[go: up one dir, main page]

LT4958B - Heterocikliniai aromatiniai junginiai naudingi kaip augimo hormonų išskyrimą didinantys preparatai - Google Patents

Heterocikliniai aromatiniai junginiai naudingi kaip augimo hormonų išskyrimą didinantys preparatai Download PDF

Info

Publication number
LT4958B
LT4958B LT2001087A LT2001087A LT4958B LT 4958 B LT4958 B LT 4958B LT 2001087 A LT2001087 A LT 2001087A LT 2001087 A LT2001087 A LT 2001087A LT 4958 B LT4958 B LT 4958B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
chiral
alkyl
mmol
aryl
compound according
Prior art date
Application number
LT2001087A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2001087A (lt
Inventor
Jeffrey Robl
Joseph A. Tino
Andres S. Hernandez
James J. Li
Jun Li
Stephen G. Swartz
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of LT2001087A publication Critical patent/LT2001087A/lt
Publication of LT4958B publication Critical patent/LT4958B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Išradime pateikti heterocikliniai aromatiniai junginiai, kurie tinka augimo hormono endogeninei produkcijai arba išsiskyrimui stimuliuoti ir nutukimui, osteoporozei (gerina kaulų tankį) gydyti bei reumens masei ir raumens jėgai padidinti. Šie heterocikliniai aromatiniai junginiai turi struktūrą (I), įskaitant jų farmaciškai priimtinas druskas ir visus jų izomerus, kuriuose Xa yra heteroarilas, geriausia (a), (b) arba (c), o R1, R1a, R6, Y, Xb, A, B, Z, R3, R4, R4a, R5 ir R5a turi aprašyme nurodytas reikšmes.ą

Description

Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs su naujais heterocikliniais aromatiniais junginiais, kurie stimuliuoja augimo hormono endogeninę produkciją ir/arba išsiskyrimą ir su nutukimo gydymo būdais, kaulų tankio pagerinimu (gydyti osteoporozei), raumens masės ir raumens jėgos padidinimo stimuliavimu, naudojant tokius junginius.
Išradimo prielaidos
Hipofizės liauka išskiria augimo hormoną kuris stimuliuoja galinčių augti kūno audinių augimą ir veikia metabolinius procesus, padidindamas baltymų sintezės greitį ir mažindamas karbohidratų sintezės greitį ląstelėse. Augimo hormonai taip pat didina laisvųjų riebalų rūgščių atpalaidavimą ir laisvųjų riebalų rūgščių panaudojimą energijai.
Iki šiol yra žinoma daug patentų/paraiškų, kuriose aprašomi junginiai, tinkantys naudoti kaip augimo hormono sekreciją skatinantys agentai.
Toliau duotuose patentuose/paraiškose aprašomi benzokondensuoti laktamai, kurie, kaip teigiama, tinka augimo hormono išsiskyrimui skatinti:
JAV patentai Nr.Nr. 5,206,235; 5,283,741; 5,284,841; 5,310,737; 5,317,017; 5,374,721; 5,430,144; 5,434,261; 5,438,136; 5,545,735;
5,583,130; 5,606,054; 5,672,596 ir 5,726,307; WO 96-05195 ir WO 9516675.
Toliau duotuose patentuose/paraiškose aprašomi įvairūs chemotipai, kurie tinka augimo hormono išsiskyrimui skatinti:
JAV patentai Nr.Nr. 5,536,716; 5,578,593; 5,622,973; 5,652,235; 5,663,171; WO 94-19367; WO 96-22997; WO 97-24369 ir WO 98-58948.
Išradimo santrauka
Šiame išradime yra pateikiami nauji heterocikliniai aromatiniai junginiai, kurie yra augimo hormono sekreciją skatinantys agentai ir turi struktūrą:
X,
Rla Ri
Xb (O.
(įskaitant farmaciškai priimtinas jų druskas, jų provaistinius esterius ir visus jų stereoizomerus) kurioje
Ri yra alkilas, arilas, alkenilas, alkinilas, arilalkilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, alkoksialkilas, arilalkiloksialkilas, ariloksialkilas, heteroarilas, cikloalkilalkoksialkilas, heteroarilalkilas, cikloheteroalkilas arba cikloheteroalkilalkilas (kur aukščiau duotos grupės yra apibūdintos žemiau), ir šiose grupėse gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, -OR8, -OC(O)R8, alkilo, fenilo, fenoksigrupės, halogenfenilo, -CF3, -OCF3, -N(R8a)C(O)(R8) arba -N(R8)(R8a);
R1a yra H, alkilas arba cikloalkilas;
Xa yra heteroarilas, ir tinkamiausi yra
A yra deguonis, siera, -NH-, -N-R5 arba -NC(O)-R2;
B yra -CR5b arba -N-;
Z yra jungtis arba -S-;
G yra deguonis arba siera;
U yra deguonis, siera, -NH- arba -N-R5b;
R2 yra alkilas, arilas, alkenilas, alkinilas, arilalkilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, alkoksialkilas, ariloksialkilas, heteroarilas arba heteroarilalkilas, (kur aukščiau duotos grupės yra apibūdintos žemiau), ir šiose grupėse gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, -OR8b, OC(O)R8b, alkilo, fenilo, fenoksigrupės, halogenfenilo, -CF3, -OCF3, N(R8c)C(O)(R8b) arba -N(R8c)(R8b);
R3 yra H, halogenas, alkilas, arilas, alkenilas, alkinilas, alkarilas, alkoksigrupė, ariloksigrupė arba J,, ir kur alkile, arile, alkenile, alkinile, arilalkile, alkoksigrupėje arba ariloksigrupėje gali būti nuo 1 iki 3 pakaitų J,;
R4 ir R4a yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito yra H, halogenas, -CF3, alkilas arba arilas;
R5 yra H, alkilas, arilas, alkenilas, arilalkenilas, alkinilas, arilalkilas, arilalkinilas, cikloalkilalkilas, alkoksialkilas, ariloksialkilas, arilalkiloksialkilas, heteroarilas, cikloalkilalkoksialkilas, -SO2Ti, -SO2N(Tia)Ti arba heteroarilalkilas, ir kur alkile, arile, alkenile, arilalkenile, alkinile, arilalkile, arilalkinile, cikloalkilalkile, alkoksialkile, ariloksialkile, arilalkiloksialkile, heteroarile, heteroariloksialkile, cikloalkilalkoksialkile arba heteroarilalkile gali būti nuo 1 iki 3 nepriklausomų pakaitų J<
R5a ir RSb yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito yra H, alkilas, arilas, alkenilas, arilalkenilas, alkinilas, arilalkilas, arilalkinilas, cikloalkilalkilas, alkoksialkilas, ariloksialkilas, arilalkiloksialkilas, heteroarilas, cikloalkilalkoksialkilas, heteroarilalkilas arba J1t ir kur alkile, arile, alkenile, arilalkenile, alkinile, arilalkile, arilalkinile, cikloalkilalkile, alkoksialkile, ariloksialkile, arilalkiloksialkile, heteroarile, heteroariloksialkile, cikloalkilalkoksialkile arba heteroarilalkile gali būti nuo 1 iki 3 nepriklausomų pakaitų J<
Y yra
(Ch2)x—ę=ę—(ch2)2— ?7 —X— (CH2)X—C— (CH2)y — į arba
R7a kur x ir y nepriklausomai vienas nuo kito yra 0-3, o z yra 1-3;
Xc yra jungtis, -N-R6a arba -O-;
R7 ir R7a yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai H, alkilas, CF3, fenilas, arilas, arilalkilas ir cikloalkilas; arba vienas arba abu iš R7 ir R7a gali būti nepriklausomai sujungti su viena arba abiem R9 ir Rw grupėmis (Xb), susidarant alkileno tilteliams iš 1-5 anglies atomų; arba R7 ir R7a yra sujungti tarpusavyje, susidarant žiedui iš 3-7 anglies atomų;
Re, R6a, R6b, R6c, Rs, Rea, Rsb> R8c, Red, Ree, Ref, Reg, Reh, Rei, Rek, Rei ir R8m yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito yra H, alkilas, cikloalkilas, alkenilas arba arilas;
R8j yra H, alkilas, arilas, hidroksilas arba -OC(O)R8k;
—N arba
Xb yra
Rg ir R10 yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito yra pasirinkti iš H, alkilo ir pakaitų turinčio alkilo, kuriame pakaitais gali būti 1-3 hidroksilai, 1-3 Ci-Ci0-alkanoiloksigrupės, 1-3 Ci-C6-alkoksigrupės, fenilas, fenoksigrupė, CvCe-alkoksikarbonilas; arba R9 ir R10 kartu gali sudaryti -(CH2)tXd(CH2)u-, kur Xd yra C(R8h)(R8j), -O- arba -N(R6b), t ir u nepriklausomai vienas nuo kito yra 1-3;
Rn yra H, Ci-C6-alkilas, -CF3, arilalkilas arba arilas, ir alkilo ir arilo grupėse, kaip pakaitai, gali būti 1-3 hidroksilai, 1-3 CvC^-alkanoiloksigrupės, 1-3 Ci-C6-alkoksigrupės, fenilas, fenoksigrupė arba Ci-C6-alkoksikarbonilas;
R12 ir R13 nepriklausomai vienas nuo kito yra H, Ci-C6-alkilas, -CF3, arilas arba halogenas, ir alkilo ir arilo grupėse, kaip pakaitai, gali būti 1-3 hidroksilai, 1-3 Ci-Ci0-alkanoiloksigrupės, 1-3 Ci-C6-alkoksigrupės arba C)C6-alkoksikarbonilas;
fel4958 B
Ji yra nitrogrupė, -(CH2)vN(T1a)C(O)Ti, -(CH2)V' (CH2)vN(T1a)C(O)OT1(
-(CH^NiTuJCiOJNiLbJT!, -(CH^NCT^SChK -(CH^CCOjNCUJK -(CH2)vC(O)OT1, -(CHzJvOCiOJOT!, -(CH^OCįOK (CH2)vOC(O)N(T1a)·!-!,
-(CHJvNiLJSOzNiT^K -(CH2)vOT,, -(CH^SO/h, (CHzKSOaNiTu)?!,
-(CH2)vC(O)T1, -(CH2)vCH(OH)T1, cikloheteroalkilas arba aukščiau apibūdintas heteroarilas, kur v yra 0-5;
L, T1a ir Tib yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito yra H, alkilas, alkenilas, alkinilas, žemesnysis alkiltioalkilas, alkoksalkilas, arilas, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, cikloheteroalkilas arba cikloalkilas, ir kiekviename iš jų kaip pakaitai gali būti 1, 2 arba 3 tokios grupės: halogenas, hidroksilas, -NR8fC(O)NR8gR8i, -C(O)NR8fR8g, NR8fC(O)R8g, -CN,
-N(R8f)SO2Ri4, -OC(O)R8f, -SO2NR8fR8g, -SORu, -SO2Ri4, alkoksigrupė, -COOH, cikloheteroalkilas arba -C(O)ORi4; arba Ti ir T1a arba Ti ir Tib kartu gali sudaryti -(CH2)wXe(CH2)z-, kur Χθ yra -C(R8m)(R8i), -0-, -S-, -S0-, S02-NC(0)0Ri4a, -NC(O)NR14aRi4b, -NC(O)Ri4a arba -N(R6c), kur kiekvienas iš w ir z nepriklausomai vienas nuo kito yra 1-3; su išlyga, kad G negali būti vandenilis, kai jis yra prijungtas prie karbonilo arba sieros, kaip -C(O)Ti arba SO2Ti grupėse;
R14, Ri4a ir Ri4b nepriklausomai vienas nuo kito yra Ci-C6-alkilas, heteroarilas arba arilas, ir kiekviename iš jų kaip pakaitas gali būti (CH2)SOH, kur s yra 0-5;
ΛΛΛ/'
i.
n;
su išlyga, kad kur Xa yra NN ^5 (1) kai vienas arba abu iš R7 ir R7a ir vienas arba abu iš R9 ir Ri0 sudaro alkileno tiltelį, tada kai R5 yra -(CH2)C(O)N(T1a)Ti, tai bent vienas iš Tia ir T -t- H; arba (2) kai Rt yra arilalkilas, o Ria yra H ir Rs yra -(CH2)C(0)N(T1a)T1t tai T1a arba Ή yra kitoks nei —C-CO-alkilas —C-COOH
(3) kai kiekvienas iš Rt ir R7 yra 2-naftil-CH2-, tai R5 a fenetilas.
Visi pastarojo išradimo junginiai turi bent vieną asimetrinį centrą, I struktūrinėje formulėje pažymėtą žvaigždute. Priklausomai nuo įvairių molekulėje esančių pakaitų prigimties, šioje molekulėje gali būti ir daugiau asimetrinių centrų. Kiekvienas toks asimetrinis centras duos du optinius izomerus ir turima omenyje, kad visus tokius optinius izomerus, kaip atskirtus, grynus arba dalinai išgryninus optinius izomerus arba jų raceminius mišinius, apima šis išradimas. I formulėje žvaigždute pažymėto asimetrinio centro atveju, aktyvesnė ir todėl labiau tinkama yra R konfigūracija, nustatyta pagal R/S taisykles, kai R1a yra H. Izomerai gali būti atskirti įprastais būdais, pavyzdžiui, chromatografiškai arba panaudojant frakcinį kristalinimą.
Šio išradimo I formulės junginių farmaciškai priimtinos druskos apima šarminių metalų druskas, tokias kaip ličio, natrio arba kalio, žemės šarminių metalų druskas, tokias kaip kalcio arba magnio, o taip pat cinko ir aliuminio, bei kitų katijonų, kaip antai amonio, cholino, dietanolamino, etilendiamino, tbutilamino, t-oktilamino, dehidroabietilamino, o taip pat ir farmaciškai priimtinus anijonus, tokius kaip fosfatas, mandelatas, chloridas, bromidas, jodidas, tartratas, acetatas, metansulfonatas, maleatas, sukcinatas, glutaratas, ir gamtines aminorūgštis, tokias kaip argininas, lizinas, alaninas ir panašias, bei jų provaistinius esterius.
Apart to, šiame išradime yra pateikiamas endogeninio augimo hormono kiekio padidinimo arba endogeninės produkcijos padidinimo arba augimo hormono atpalaidavimo būdas, kuriame yra skiriamas terapiškai efektyvus kiekis aukščiau apibūdintos I formulės junginio.
Be to, šiame išradime yra pateikiamas osteoporozės profilaktikos arba gydymo (kaulų tankio ir/arba stiprumo pagerinimo), arba nutukimo gydymo būdas, arba raumens masės ir/arba raumens jėgos padidinimo būdas, arba pagyvenusių žmonių raumens jėgos ir funkcijos išlaikymo būdas, arba pagyvenusių žmonių silpnumo prevencijos arba sugrąžinimo į pradinę būklę būdas, kuriame yra skiriamas terapiškai efektyvus kiekis aukščiau apibūdintos I formulės junginio.
Smulkus išradimo aprašymas
Jeigu nepažymėta kitaip konkrečiais atvejais, šiame aprašyme yra naudojami tokie terminai.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “žemesnysis alkilas”, “alkilas” arba “alk”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, apima ir tiesiosios, ir šakotosios grandinės angliavandenilius, turinčius 1-40 anglies atomų, geriau 1-20 anglies atomų, dar geriau - 1-6 anglies atomus normalioje grandinėje, tokius kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butiias, t-butilas, izobutilas, pentilas, heksilas, izoheksilas, heptilas, 4,4dimetiipentilas, oktilas, 2,2,4-trimetilpentilas, nonilas, decilas, undecilas, dodecilas, įvairius jų šakotosios grandinės izomerus ir panašius, o taip pat tokias grupes, turinčias 1-3 pakaitus, įskaitant alkilą arilą alkenilą alkinilą hidroksilą arilalkilą cikloalkilą cikloalkilalkilą alkoksigrupę, arilalkiloksigrupę, alkanoilą aminogrupę, halogenarilą CF3, OCF3, ariloksigrupę, heteroarilą cikloalkilalkoksialkilą arba cikloheteroalkilą.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “cikloalkilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, apima sočiųjų arba dalinai nesočiujų (turinčias 1 arba 2 dvigubuosius ryšius) ciklinių angliavandenilių grupes, turinčias 1-3 žiedus, įskaitant monociklinį alkilą biciklinį alkilą ir triciklinį alkilą turinčius iš viso 3-20 žiedus sudarančių anglies atomų, geriau 4-7 žiedą sudarančius anglies atomus, ir jos gali būti kondensuotos su 1 aromatiniu žiedu, kuris yra aprašytas apibūdinant arilą šios grupės apima ciklopropilą ciklobutilą ciklopentilą cikloheksilą cikloheptilą ciklooktilą ciklodecilą ciklododecilą cikloheksenilą
ir kiekvienoje iš šių grupių gali būti 1-3 pakaitai, tokie kaip apibūdinti aprašant alkilą.
Čia naudojamas terminas “arilas”, vienas arba kaip kitos grupės dalis, reiškia monociklines ir biciklines aromatines grupes, turinčias 6-10 anglies' atomų žiedo dalyje, (tokias kaip fenilas arba naftilas) ir taip pat gali turėti 1-3 papildomus žiedus, kondensuotus su “arilu” (tokius kaip arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedus), bei taip pat prie prieinamų anglies atomų kaip pakaitus gali turėti 1, 2 arba 3 grupes, pasirinktas iš vandenilio, halogeno, halogenalkilo, alkilo, alkoksigrupės, halogenalkoksigrupės, alkenilo, trifluormetilo, trifluormetoksigrupės, alkinilo, cikloalkilalkilo, fluorenilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, ariloksigrupės, ariloksialkilo, arilalkoksigrupės, ariltiogrupės, arilazogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloksigrųpės, hidroksilo, nitrogrupės, oksogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakaitų turinčios aminogrupės, kurioje yra 1 arba 2 pakaitai (kurie yra alkilas, arilas arba bet kuris iš apibrėžimuose paminėtų arilinių junginių), tiolinės grupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės, heteroariltiogrupės, ariltioalkilo, alkoksiariltiogrupės, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, alkilaminokarbonilo, arilaminokarbonilo, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkilkarboniloksigrupės, arilkarboniloksigrupės, alkilkarbonilaminogrupės, arilkarbonilaminogrupės, arilsulfinilo, arilsulfinilalkilo, arilsulfonilaminogrupės arba arilsulfonilaminokarbonilo, arba geriau grupes iš bet kurių aukščiau nurodytų arilo pakaitų.
Tinkamiausios arilo grupės yra fenilas, bifenilas arba naftilas.
Čia naudojamas terminas “aralkilas”, “arilalkilas arba “aril-žemesnysis alkilas”, vienas arba kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau apibūdintas alkilo grupes, turinčias arilo pakaitą tokias kaip benzilas arba fenetilas, arba naftilpropilas, o arilas yra toks, kaip apibūdinta aukščiau.
Čia naudojamas terminas “žemesnysis alkoksilas, “alkoksnSS” aroa aralkoksigrupė”, atskira arba kaip kitos grupės dalis, apima bet kurią iš aukščiau minėtų alkilo, aralkilo arba arilo grupių, prijungtų prie deguonies atomo.
Čia naudojamas terminas “aminogrupė, viena arba kaip kitos grupės dalis, gali turėti vieną arba du pakaitus, tokius kaip alkilas, arilas, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, cikloheteroalkilas, cikloheteroalkilalkilas ir/arba. cikloalkilas.
Čia naudojamas terminas “žemesnioji alkiltiogrupė”, “alkiltiogrupė” arba “aralkiltiogrupė”, atskira arba kaip kitos grupės dalis, apima bet kurią iš aukščiau minėtų alkilo, aralkilo arba arilo grupių, prijungtų prie sieros atomo.
Čia naudojamas terminas “žemesnioji alkilaminogrupė”, “alkilaminogrupė”, arilaminogrupė” arba “arilalkilaminogrupė”, atskira arba kaip kitos grupės dalis, apima bet kurią iš aukščiau minėtų alkilo, aralkilo arba arilo grupių, prijungtų prie azoto atomo.
Čia naudojamas terminas “acilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia bet kokį organinį radikalą prijungtą prie karbonilo (C=O) grupės; acilo grupių pavyzdžiais yra alkanoilas, alkenoilas, aroilas, aralkanoilas, heteroaroilas, cikloalkanoilas ir panašios.
Čia naudojamas terminas “alkanoilas”, vienas arba kaip kitos grupės dalis, reiškia alkilą prijungtą prie karbonilo grupės.
Jeigu nenurodyta kitaip, terminas “žemesnysis alkenilas” arba “alkenilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės radikalus iš 2-20 anglies atomų, geriau 3-12 anglies atomų, o geriausia 2-6 anglies atomų normalioje grandinėje, kuriame yra nuo vieno iki šešių dvigubųjų ryšių normalioje grandinėje, tokius kaip vinilas, 2propenilas, 3-butenilas, 2-butenilas, 4-pentenilas, 3-pentenilas, 2-heksenilas,
3-heksenilas, 2-heptenilas, 3-heptenilas, 4-heptenilas, 3-oktenilas, 3nonenilas, 4-decenilas, 3-undecenilas, 4-dodecenilas, 4,8,12tetradekatrienilas ir panašius, ir juose gali būti 1-4 pakaitai, būtent, halogenas, halogenalkilas, alkilas, alkoksigrupė, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, cikloalkilas, aminogrupė, hidroksilas, heteroarilas, cikloheteroalkilas, alkanoilaminogrupė, alkilamidogrupė, arilkarbonilaminogrupę, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė, alkiltiogrupė arba bet koks aukščiau paminėtas alkilo grupės pakaitas.
Jeigu nenurodyta kitaip, terminas žemesnysis alkinilas” arba “alkinilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia tiesiosios arba šakotosios grandinės radikalus iš 2-20 anglies atomų, geriau 2-12 anglies atomų, o geriausia 2-8 anglies atomų normalioje grandinėje, kuriame yra vienas trigubasis ryšys normalioje grandinėje, tokius kaip 2-propinilas, 3-, butinilas, 2-butinilas, 4-pentinilas, 3-pentinilas, 2-heksinilas, 3-heksinilas, 2heptinilas, 3-heptinilas, 4-heptinilas, 3-oktinilas, 3-noninilas, 4-decinilas, 3undecinilas, 4-dodecinilas, ir panašius, ir juose gali būti 1-4 pakaitai, būtent, halogenas, halogenalkilas, alkilas, alkoksigrupė, alkenilas, alkinilas, arilas, arilalkilas, cikloalkilas, aminogrupė, heteroarilas, cikloheteroalkilas, hidroksilas, alkanoilaminogrupė, alkilamidogrupė, arilkarbonilaminogrupę, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė ir/arba alkiltiogrupė arba bet koks aukščiau paminėtas alkilo grupės pakaitas.
Čia naudojamas terminas “alkilenas, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia aukščiau apibūdintas alkilo grupes, turinčias viengubuosius ryšius kitoms grupėms prijungti prie dviejų skirtingų anglies atomų, ir taip pat gali turėti aprašant “alkilą” nurodytų pakaitų.
Čia naudojamas terminas “alkenilenas” ir “alkinilenas”, atskiri arba kaip kitos grupės dalis, atitinkamai reiškia aukščiau apibūdintas alkenilo grupes ir aukščiau apibūdintas alkinilo grupes, turinčias viengubuosius ryšius kitoms grupėms prijungti prie dviejų skirtingų anglies atomų.
(CH2)x, (CH2)y, (CH2)w, (CH2)v, (CH2)s, (CH2)t, (CH2)u arba (CH2)2 grupių (kuriose gali būti čia apibūdintų alkileno, alkenileno arba alkinileno grupių ir 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip apibūdinti aprašant alkilo grupę) pavyzdžiais yra tokios grupės:
ch3 _(CH2)2_, — (CHj),-. — (CHj)4-. -(CH2)2-C-CH2CH2-, -CHjCH-, CH3 CH3
-ch2chch2- , I -chch2- , -chch2ch2- , -chchch2
c2h5 ch3 c2h5 ch3 ch3
F Cl
I I
-(CH2)2-C-CH2-, -CH2-CH-CH2-, -(CH2)2-CH-, f CH3
CH,
I
-CHo-C-CHo-,
I
CH3 ch3 ch3
I I
-ch2-ch—c— in3
-CH2-CH - CH-CH2 -, -CH2-CH - CH-CH2 II II ch2 ch2 ch3 ch3 ch3
-(Lh-ch2ch2arba
-(CH2)3-CF3.
Čia naudojamas terminas “halogenas arba “hal, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia chlorą bromą fluorą ir jodą o taip pat CF3; tinkamiausi yra chloras arba fluoras.
Terminas “metalo jonas” reiškia šarminių metalų jonus, tokius kaip natrio, kalio arba ličio, ir žemės šarminių metalų jonus, tokius kaip magnio ir kalcio, o taip pat cinko ir aliuminio jonus.
Čia naudojamas terminas. “heterociklinis”, “heterociklo” arba “heterociklas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia heteroarilo” grupes arba “cikloheteroarilo” grupes.
Čia naudojamas terminas “cikloheteroalkilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia 4-, 5-, 6- arba 7-narį sotų arba dalinai nesotų žiedą kuriame yra 1-2 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis ir/arba siera, prijungti per anglies atomą arba, jeigu galima, per heteroatomą arba per galimąjungę (CH2)P (kuri yra apibūdinta aukščiau), tokį kaip
f°>. °xlr° ''\ėJ ir panašias. Aukščiau paminėtose grupėse gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip alkilas, halogenas, okso ir/arba bet kuris iš aukščiau apibūdintų arilo pakaitų. Be to, bet kuris iš aukščiau parodytų žiedų gali būti kondensuotas su cikloalkilo, arilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedu.
Čia naudojamas terminas “heteroarilas”, atskiras arba kaip kitos grupės dalis, reiškia 5- arba 6-narį aromatinį žiedą kuriame yra 1,2,3 arba 4 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis arba siera, ir tokie žiedai yra kondensuoti su arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedu (pvz., benzotiofenilo, indolilo) ir apima galimus N-oksidus, tokie kaip
ir panašios.
Heteroarilo grupėse taip pat gali būti 1-4 pakaitai, tokie kaip bet kuris iš aukščiau nurodytų arilo pakaitų. Be to, kiekvienas iš aukščiau parodytų žiedų gali būti kondensuotas su cikloalkilo, arilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedu.
Terminas I formulės junginių “provaistiniai esteriai” apima hidroksilų ir fenolių esterius, tokius kaip acetatas, benzoatas, pivolatas, stearoilatas, izobutiratas ir panašius žinomus esterius.
Bendrosios sintezės schemos
Šio išradimo junginiai gali būti pagaminami pagal toliau duodamas bendrąsias sintezės schemas bei pagal atitinkamas literatūroje aprašytas metodikas, kurias naudoja šios srities specialistai. Toliau ir darbiniuose pavyzdžiuose yra pateikti šioms reakcijoms reikalingų reagentų ir jų metodikų pavyzdžiai. Jeigu nenurodyta kitaip, įvairūs junginiuose esantys pakaitai yra apibrėžti tokiu pačiu būdu, kaip ir šio išradimo I formulės junginiuose.
Tolimesnėse reakcijose amidinio ryšio sudarymo (peptidinio kopuliavimo) reakcijos yra vykdomos pagal žinomas standartines peptidinio kopuliavimo reakcijas. Optimaliu atveju reakcijos yra vykdomos tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas (DMF) nuo 0 °C iki kambario temperatūros, naudojant 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)karbodiimidą ((EDAC) arba (WSC)),
1-hidroksibenzotriazolo hidratą (HOBt) arba 1-hidroksi-7-azabenzotriazolą (HOAt) ir bazę, pavyzdžiui 4-dimetilaminopiridiną(DMAP) arba Hunig’o bazę.
Negamtinės blokuotos aminorūgštys gali būti gaunamos arba pagaminamos standartiniais žinomais būdais. Chiralinė sintezė aprašyta Meyers, A.G. et ai., J. Am. Chem. Soc., 119, 656-673 (1997). O-alkilinto serino dariniai gali būti gaunami iš serino žinomais būdais, Maligres, P. E. et ai., Tetrahedron, 53, 10983-10992(1997).
Ciklizacija į benzimidazolus arba benzoksazolus 1, 1a ir 1b schemose gali būti vykdoma standartinėmis žinomomis sąlygomis. Tinkamos ciklizacijos metodikos yra aprašytos Nestor, Jr., J.J., J. Med. Chem., Tį_, 320-5 (1984); optimaliausia šildyti (60-90 °C) rūgštiniame tirpiklyje, tokiame kaip acto rūgštis. Benzotiazolai gali būti pagaminti pagal Spitulnik, M.J., Synthesis, 730 (1976) arba kitais žinomais būdais.
Toliau duodamose schemose blokavimas ir deblokavimas gali būti vykdomas pagal paprastai žinomas metodikas. Žr. pavyzdžiui, T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, 1991. PG toliau duodamose schemose reiškia azotą apsaugančią grupę, geriausia BOC.
BOC grupė gali būti atskelta rūgštinėse sąlygose, geriausia HCI arba trifluoracto rūgštimi.
Nitrogrupės redukcija 1c ir 1d schemose gali būti vykdoma žinomais būdais. Optimaliausia redukciją vykdyti H2, esant katalizatoriaus (paladžio arba platinos).
Arilinimo reakcija, parodyta 2 schemoje, gali būti vykdoma literatūroje žinomo Suzuki kopuliavimo sąlygomis arba kitokiomis žinomomis sąlygomis, naudojant metalinį cinką arba alavą. Jeigu Rxyra chloras, kopuliavimą galima vykdyti pagal Indolese, A.F., Tet. Lett., 38, 3513-3516 (1997) arba Shen, W.
Tet. Lett., 38, 5575-5578 (1997) aprašytomis sąlygomis, naudojant nikelio katalizatorių.
Tetrazolo sudarymo reakcija, randama 3 schemoje, gali būti vykdoma· žinomomis standartinėmis sąlygomis. Tinkamas metodikas aprašė Duncia et ai. J. Org. Chem., 56, 2395 (1991).
Triazolo sudarymo reakcija, randama 4 schemoje, gali būti vykdoma žinomomis standartinėmis sąlygomis. Tinkamas metodikas aprašė Sung, K. et ai. Heterocyc. Chem., 29, 1101 (1992), Shukla, J.S. et ai. Indian J. Chem.,
30B, 332 (1991) ir VVilson, M.W. et ai. Molecular Diversity, 3, 95 (1998).
Kiti heterociklai gali būti pagaminti šios srities specialistams žinomais būdais ir būdais, kuriuos galima rasti A. Katritzky, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 1 and Volume 2, Elsevier. Oksazolai gali būti sudaryti pagal Hamada, Y. et ai. Tet. Lett., 23, 235-6 (1982). Oksazolai taip pat gali būti pagaminti pagal Zhang, X. et ai. J. Heterocyclic Chem., 34, 10614 (1997) ir jame pacituotus literatūros šaltinius. Tiazolai gali būti pagaminti pagal Bredenkamp, M.W. et ai., Synth. Commun., 2235-2249 (1990) arba Aguilar, E., Tet. Lett., 2473-2476 (1994) aprašytas metodikas. Oksadiazolai gali būti pagaminti pagal Borg, S. et ai. J. Org. Chem., 60, 3112-3120 (1995).
Alkoholių 69 transformacija į azido-junginius 70 ir 75 į 76 (5 ir 5a schemose) gali būti vykdoma žinomais būdais. Optimaliausia transformacija yra Thompson, A.S. et ai. J. Org. Chem., 58, 886 (1993) aprašyta metodika, neišskirant tarpiniųjunginių.
Imidazolai, parodyti 5 ir 5a schemose, gali būti pagaminami pagal Chadwick, D.J . et ai. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 481 (1984) Iddon, B., Heterocycles, 23, 117 (1985) duotas metodikas.
Tetrazolo sudarymo reakcija, parodyta 6 schemoje, gali būti vykdoma ant kietafazės dervos.
Tamsūs rutuliukai schemose ir toliau duodamuose pavyzdžiuose žymi kietafazę dervą pavyzdžiui
Derva gali būti Merrifield’o tipo derva.
Tarpiniai junginiai 28 ir 42 gali būti toliau transformuojami kaip parodyta anksčiau 3 schemose. Kitu atveju, tarpiniai junginiai 28 ir 42 gali būti veikiami prie dervos, tokios kaip Merrifield’o arba Rink’o, prijungta rūgštimi, gaunant prie dervos prijungtus amidus, kuriuos atskėlus, gaunami VI ir IX junginiai. 6 schemoje pavaizduota karbamatinės dervos jungė yra tik vienas iš galimų kandidatų (Hernandez, A. et al. J. Org. Chem., 62, 3153 (1997)).
Visose schemose, išskyrus 1b, parodyti junginiai su galine -NH-R9 liekana gali būti transformuojami žinomais būdais, tokiais kaip redukcinis ,R9 —N amininimas arba alkilinimas, į Rw formos junginius.
schema nh2
PePtidinis
R,-Xn-PG + R3-5P J JS-OPMliavima^ I
COOH R4 R4a
Ri- ^6
Ri
R R6 K1a 10 >N-PG >NH
Ri R1a ?6
Į>N-PG (Χ-ΝΗ R3 r4 R4a ciklizacija
Yjf^N deblokavimas
V
R3 '-I-' R4a R4 _ a N
Rs^-I-^ R4a R4 peptidinis kopuliavimas rT
Y-N-PG
COOH
Ri NYY r6
L>N-^XVSk1xR9 R1a Ί’ υΛν ”
H
R4a r4
N-PG
Rg deblokavimas peptidinis kopuliavimas
Y-Xb
COOH
6a ; = o, sh, nh2 a = O, S, NH 'G = apsauganti grupė
Ya ,N ti
Ή-“7 R4a r4 ii
R4
HA
R9 kur R9 ir R10 N—R10 nėra vandenilis arba
NR11
1a schema '1a I ° R
N-PG deblokavimas
Ri'^>co2ch3
Re • NH
Rla ι·-ήί>·Ι CO2CH3 peptidinis kopuliavimas
Y-N-PG
COOH
Rla
RiS
MeO
R6
Ri
R Rfi 'la 10
HO •NV^Yxm'PG Π Νχ o r9 peptidinis kopuliavimas
Ri
R R6 f'la i0 .N
V VPG O R9 deblokavimas
Ya^N
R3<|^R4a
R4
X = O, SH, NH2 Ya = O, S, NH
-PG hidrolizė -►R9 ciklizacija
1b schema
Ri ^ia R
N-PG deblokavimas
Rla
1·^>R6
NH
CO2CH3
CO2CH3 peptidinis kopuliavimas Y-X2
COOH 6a
Rla
RiS
N
MeO
Re 'ΝγΥ^χ2 hidrolizėj O
Ri
O.
HO
-Νν/Υχ
Y **>
O
12a peptidinis kopuliavimas
11a
Ila
X = O, SH, NH2 Ya = O, S, NH
Xb ,R9
-N-R10 kur Rg ir R10 arbg nėra vandenilis;
N- R c schema
kurioje R3 yra nitrogrupė (NO2)
1) debiokavimas
-►
2) peptidinis kopuliavimas
6a rūgštis
llla
,r9 kur R9 ir R10 Xb = 5—N-R10 nėra vandenilis arba / N R12
N— R
Ya = o, S, NH Z = -CO, -SO2
1d schema
1) deblokavimas 2) peptidinis kopuliavimas rūgštis
1) redukcija
2) acilatas arba sulfonilatas ->
R5COCI arba R5SO2CI
3) deblokavimas kurioje R3 yra nitrogrupė (NO2)
kur Rx yra nitrogrupė (NO2) Ya = O, S, NH Z = -CO, -SO2 , ,R9
Xb = —N-R10 kur R9 ir R10 arba nėra vandenilis
1e schema
Z = -CO, -SO2
1) deblokavimas ->.
2) peptidinis kopuliavimas, 6a rūgštis
Ya = O, S, NH Z = -CO, -SO2
Xb
R9 kur Rg ir R!o —N-R10 nėra vandenilis arba
1) deblokavimas -1
2) peptidinis kopuliavimas, rūgštis kur R3 yra Hal (Cl, Br, I)
deblokavimas
1) deblokavimas
-—......>.
2) peptidinis kopuliavimas, 6a rūgštis
Ya = O, S, NH
Xb = —N-R10 kurR9irR10 arba nėra vandenilis
Z
R-13
R11 schema: Tetrazolas
R 1^6 K1a l° peptidinis
Ri
R ^6 K1a i0
1.N-PG
Ri^N-PG + R5NH2-^P-Uliavima^ n-A COOH n3;
Mitsunobu.
Ri
NH i
Rs
R1
R Rr K1a i0 deblokavimas
R,aVSN H Re n^n-r5
N=N
VI
R ^6 K-la l >N~PG n^n-r5 » I 3
N-N
ĮŠjl-Į peptidinis kopuliavimas
N^N-Rg
N=N
Rg
Y-N-PG
COOH
1a
N A ^9 deblokavimas
Re
N^N-R5
N=N
Rę peptidinis kopuliavimas
Y-Xb
COOH
6a
N=N
VIA
R9 kur Rg ir R10 Xb = l—N-R10 nėra vandenilis arba
Mi
NRn
3aschemaLTetrazolas
Rla >N-PG deblokavimas
Rla *?6 >N-PG fr n-r5 N=N kur R5 yra apsauganti grupė PGx rr nh N=N
R5X (31a) alkilinimas
Rla ?6 R1-J>N-PG nqn n^n^r5
Ri
1a • NH deblokavimas peptidinis kopuliavimas
Rg
Y-N-PG
COOH
deblokavimas
-►
peptidinis kopuliavimas
Ri °γΥΎ
1a I
6a rūgštis ,r9 kur R9 ir R10 Xb ~ |—N-R10 nėra vandenilis arba
ΝΩΝ i$4T^r5
VIIA
Ϊ. -/ K13
NR11
3b schema
Rla i
Re
Ri
1a >N-PG 1 deblokavimas <N-RS N^N-R=
NH2 peptidinis
N~N kur R5 yra apsauganti grupė PGx
N=N kopuliavimas^
Rs
Y-N-PG i
COOH
deblokavimas
-►
r.YY >N. Rg Re rr nh N=N
R5OH (39) ->
Mitsunobu
R1 r°tYg >-N. Rg R6
ΝΛΛΝ nYTRs deblokavimas
-►
R1 peptidinis kopuliavimas
6a rūgštis
R ΥΥ r<1a I H •Ns.
nAn
4ΥΛΝ nYTr5
VIII
Ri
Rla I
-N
Re n^n-r5
1) deblokavimas
R·.
Y
1a I
Yx
Re
N=N VIIIA kur R5 yra apsauganti grupė
2) ROH (39), Mitsunobu
ΝΛΛΝ
34a
Rg kurR9irR10 arba Xb - 5 N-R10 nėra vandenilis / 'N.,Rl2
N13
R
3c schema
Ri
R1a Rs 1. Hidrolizė Rt,
1\ i>N-PG 2.T1(T1a)NH (40), peptidinis kopuliavimas Ri<
n^n-r5 N=N 27 arba T^JNH (40)* N-N 41
KCN
R6 'PG •-Λ kur R5= -CH2(CH2)nCO2Rx n=0-4, Rx=alkilas, alkarilas, alkenilas
Ti
N-T1a (CH2)nRt
1a
F6 .NH
Ti >-T1a
N-N (CH2)n^
N^N peptidinis kopuliavimas
Y-N-PG i
COOH
peptidinis kopuliavimas 6a rūgštis
Rt debiokavimas .Rl.°rYYPG .N
N^N
Tt . , χ N-T1a
N=N (CH2)n-^v
O Z R9 kur Rg ir R-io —N-R-įo nėra vandenilis arba
M13
IX
0V
3d schema
R, r„Vypg n^n-r5 v / 3
N~N
1.Hidrolizė
2-T1(T1a)NH (40), Ri peptidinis kopuliavimas arba T-i(T1a)NH (40),*
KCN • Nx Rg Re
Tl deblokavimas
IX kur R5= -CH2(CH2)nCO2Rx n=0-4 x N-T1a
N=N \cH2)n43 '0
Ri Rl,Yx
-N.
'Rf
IV n-r5 N=N
29a kur R5= -CH2(CH2)nCO2Rx n=0-4
1. Hidrolizė
2. T1(T1a)NH(40), peptidinis kopuliavimj arba T^T^NH (40)*
KCN
T 1.N-T1a X0
R9 kur Rg ir
Xb = ξ—N-R10 nėra vandenilis arba
N' II N
R
3e schema
Ri->Ll5-N^R R9 n^n-r5
N=N
1. Deblokavimas
2. T1CO2H (40e), peptidinis kopuliavimas arba Τ,ΘΟΟΙ (40I) * n^N r,.WPG
Rl^J>Nx Rg
Rf kur R5= -CH2(CH2)n.N(T1a)-PGx n=0-4, PGX = blokuojanti grupė in—\
N=N (CH2)n-Ns 43e
V~T1 deblokavimas
-► IX
1a
R,.V\ m* • N.
Rf iv n-r5 N=N
29a
1. Deblokavimas
2. T1CO2H (40d), peptidinis kopuliavimas arba GCOCI (40I)
R,.V'X>
-N.
'RP kur R5= -CH2(CH2)n-N(T1a)-PGx n=0-4, PGX = blokuojanti grupė
O.
y-r,
N-N (CH2)n-Nx
ΙΧΒ
1a
R9 kurRgirRio Xb = —N-Rjo nėra vandenilis arba / A,R12 k x ' u K1
N'11
3f schema
n=0-4, PGX = blokuojanti grupė | R6 rr n-r5
1. Deblokavimas Ria 1 b
2. T1(T1a)NH2(40), Ri-*-N’ trifosgenas
N=N arba (40) ir fosgenas
29a kur R5= -CH2(CH2)n-N(T1a)-PGx n=0-4, PGX = blokuojanti grupė
Re
N ' N—\
N=N (CH2)n-Nx T1a Tla IXC
O T-i
Xn
R9 kur R9 ir R10 Xb ~ —N-R10 nėra vandenilis arba / .N.R12
XJr,3
N—15
R
3g schema
YK^PG RlYvpe ' 1 .Deblokavimas _ Rla n R9 2· /Υμω ''Βδ θ
01(00)0½^^^02 l rf
Nx N-R5 N=N
β.-ησ^ΝΗ, (40) kur R5= -CH2(CH2)n-O-PGx n=0-4, PGX = blokuojanti grupė
Ras 3,
ΥΎ*5
29a
O.
,Ti deblokavimas n ,n-a
N=N (CH2)n-0 T-ι a
43g
1.Deblokavimas
CI(CO)O^~^-NO2 ->3.T1(T1a)NH2(40)
R,Y^
M'
-N.
*RP
o.
.T1 y n 1
N=N (CH2)n-0 T1a i\r n
IX kur R5= -CH2(CH2)n-O-PGx n=0-4, PGX = blokuojanti grupė
IXD
R9 kur Rg ir R10 Xb = |—N-R-10 nėra vandenilis arba
Z 'N,R12 N—
R
3h schema
tr N-R5 i t 0
N=N
1. Deblokavimas
2. Χ-η alkilinimas arba HO-T! Mitsunobu (T·) yra arilas)
deblokavimas •->
O-T,
43h
IX kur R5= -CH2(CH2)n-O-PGx n=0-4, PGX = blokuojanti grupė
Ri • N.
*Rf r n-r5 i I 3
N=N
29a
1. Deblokavimas
2. Χ-η alkilinimas arba HO-T·, Mitsunobu (T·, yra arilas)
Ri °VYxx
Rla I Xb .N.
Rf
N'
N=N (CH^-O-T!
kur R5= -CH2(CH2)n-O-PGx n=0-4, PGX = blokuojanti grupė
Xh =
ΙΧΕ
R9 kur R9 ir R10 -N-R10 nėra vandenilis arba
N11
7RR13 (jL schema: Triazolai
Rla f?6
R R6 K1a lb
-NH blokavimas
R1
R R6 K1a l°
*.N-PG
MeOH
COOH gali būti bet kokia gamtinė arba negamtinė a-aminorūgštis
0^0—Me
O^O-Me
Ri
R R6 Kla l b >N-PG ο^ήηνη2 r5-ncs (49) acetilatas
R>
Rla
Ri
R,a
*.N-PG
Rla I
Re .NH
N^N-Rg
SH 0 K Y r5 peptidinis R1a kopuliavimas Rr 50 l6X
Y-N-PG N^N-R 1 PG
COOH
N=<
SH nh2nh2 peptidinis kopuliavimas^
1a
R6
Xh
6a rūgštis xn-r5
K
SH
XA
N^N-Rfi
N=<
SH deblokavimas deblokavim^g
R9
Ri
1a .N
N^N-R5 'NK
SH iz
R9 kurRgirR-io Xb = ?—N-R-io nėra vandenilis arba f N R12
Vsl
XR
R
4a schema
R1a ?6JL
Rla • N'
N N-R5 r
V' 9
N.
/ PG
1. H2O2
2. Deblokavimas
1a
SH
Re
-N
O
ML
Ri
1a
Re .N
X, b HoO
2^2 rr n-r5 1 t 14=7
O
ML
XI xb
F\T N~R5
K
SH
53a f'T n-r5 ' / xb = zNRn irR
ΧΙΑ
4b schema
R ?6 ? r<1a 1
-N' rr n-r5 N:
Y \
Ns / PG r9
R5aX (56) alkilinimas
Rla • N'
SH
R,a TJL tr n-r, N=(
S R5e
N-PG
Rg • N' deblokavimas
N N-R5
N=<
S Rsa
XII
1a .N'
N N-R5 N=<
53a SH
RsaX (56) alkilinimas* N» N_Rs
Xh
Va
Xh - N. R'3
N:
ΧΙΙΑ
S Rsa R1.
4c schema
rūgštinis deblokavimas
Me^Me
-N' n^n-r5 /S Me“/ Me Me
XIII
Ri
1a
Xh rūgštis
S/’
H
Re
Rla |6JLN'
Xh ru n-r5 N:
53a
SH
Me^Me
Xh = ,r9 kurRgirR10 -N-R-io nėra vandenilis arba
N N-R5
N=<
ZS
Μβτ<
Me Me
ΧΙΙΙΑ
N.,R12 TR13
Z .n.R fjL
4d schema
Re 2 1a I JI— ,N
Rr
YPG'
R5aX(56)
N^N-R5 Rg alkilinimas N^N-(CH2)nCO2Me hidrolizė
SH
N:
S Rsa
R5 yra -(CH2)nCO2Me pavyzdys:
R5 yra -(CH2)nCO2Me
R., j’6JLv .Rf
YPG'
HX1-T!
(62)
Rla Ι6Λγ β* .N pg:n
N N-(CH2)n^OH < Y
S-R5a 0 61 deblokavimas
1a
R1^J>N 6X
YXb
N N-(CH2)nCO2Me
N=( θ Rsa 60a pavyzdys:
R5 yra -(CH2)nCO2Me
X1 yra NH, O T·! nėra H kopuliavimas R” *9 M) YNH
N^SN-(CH2)n^X1-T1 κ Z
S-R5a U 63 χ1 yra NH, O
TU nėra H
Nz N-(CH2)n.^X1-T1 N=( V
S“ Rsa XIV
1. Hidrolizė
2. HX1-T-| (62) kopuliavimas
Rla f JL
N'
YXb
Ν^Ν-ίΟΗ^η^Χ1N=<
S Rsa
XIVA ’Y' o
Xb = kur Rg ir R10 •N-R-io nėra vandenilis arba
Z „N.R12 s R9
NR11 schema: Imidazolai
N^NH 0 .Rsbi X-S-N.
*'5b2 (66) R5b R5a alkilinimas Rsb
R4 ir R4a nepriklausomai vienas nuo kito yra H, halogenas, alkilas, arilas, alkoksigrupė, ariloksialkilas arba J-)
R^N3
X ° Rsb1
N* N-S-N (PhO)2P(O)N3 ->arba
1. MsCI
2. NaN3 >=< O R5b2 R5b R5a
Re
YR5b
X ° R <,n-s-n
M n
PG ,R5b1
N-S-N
II
1. Metalinimas
O R5b2 2. R^HO R5a (68) redukcija n deblokavimas
R^OH
X θ Rsb1
N-S-N 11 V-,
O R
R5b R5a
5b2 R5a
5b2
O hA
7^ Kopuliavimas
Nx 'Nnh2 i ^'n-s-n
R5b
R,
O R5b2 R5a kopuliavimas
Rg ’
Y-N-PG
COOH
O hJLv
Y-N
N-'nJ MR5b1 n n-s-N /\ A R5b2
-N
5b
R5a
XV r9 Y-Xb
U ,R5b1 •S-N II O
Xb =
R9 kur Rg ir R10 -N-R10 nėra vandenilis ) ( Rsb2
6a rūgštis R5b R5a
XVA
R5bi ir R5b2 nepriklausomai vienas nuo kito yra alkilas arba arilas arba
N</ R13
5a schema LT 4958 B
(PhO)2P(O)N3
-►arba
1. MsCI
2. NaN3
kopuliavimas
Y-N-PG
COOH
I
PG deblokavimas
R1
tfa N-R5 r
K5b Rsa
XVI kopuliavimas^ 6a rūgštis R,.i o
hX
YNz 'N-R5
Xb )—( ^5b R,R9 kur R9 ir R10 ξ—N-R-ιο nėra vandenilis arba
5a
XVIA fa:
N13
R schema:
NH2
I
Rs peptidinis kopuliavimas
TMSN3
Mitsunobu rūgštis
->
atskėlimas nuo dervos
peptidinis kopuliavimas
rūgštis
->.
atskėlimas nuo dervos
VI
Kitu atveju, kai R5 yra -CH2(CH2)nCO2Rx
TJ^NH^O)
Re N'N z ''°υΝχαΛν'ν
Me Me^Rj Rl V(CH2)n-CO2R
82a
Rx yra alkilas, alkarilas, alkenilas n yra 0-4
-CN, šiluma
rūgštis dervos
1. Peptidinis kopuliavimas
2. Rūgštinis atskėlimas
Rla >NH
ST N
N=N
N-T1a kaip 3c schemoje
Čia aprašytos sąlygos kiekvienos bendrųjų sintexės schemų stadijos vykdymui yra įprastos ir jas galima keisti plačiose ribose. Jos yra pateiktos tik iliustraciniams tikslams ir neturi būti laikomos apribojančiomis išradimą.
Galutiniai junginiai gali būti lengvai išgryninti perkristalinant, chromatografuojant per silikagelį arba atvirkštinių fazių preparatinės HPLC metodu. Tais atvejais, kai yra naudojama atvirkštinių fazių preparatinė HPLC, yra naudojamas tirpiklio A (10 % MeOH/90 % H2O/0,2 % TFA) ir tirpiklio B (90 % MeOH/10 % H2O/0,2 % TFA) mišinys.
Tinkamiausiais šio išradimo I formulės junginiais yra tokios struktūros junginiai, kuriuose Xa yra toks:
R1a R®
xb
IA
^4a
Xr
IB
IC
Rla
Ri-c'n'cxY'
N^Rg
R P6 K1a I
R^N^Y·.
R5-,An °
Xb
R,
5a
Tinkamiausiais šio išradimo I struktūros junginiais yra tie, kuriuose R! yra arilalkilas, arilalkiloksialkilas, ariloksialkilas, cikloheteroalkilalkilas, heteroarilalkilas, pavyzdžiui,
Ria yra H arba alkilas;
Z ir (1) Xa yra Rs , kur Rs yra alkilas, alkenilas arba heteroariloksialkilas, ir kiekviename iš jų kaip pakaitas yra J1f o Jt yra -(CH2)vOC(O)N(Tia)(T1), -(CH2)vCN arba heteroarilas, arba
kur A yra NH, R4 ir R4a yra H, o R3 yra Jų arba
(3) Xa yra R5ai kur B yra -N-; Z yra jungtis arba -S-; R5a yra H, alkilas, arba arilalkilas, ir kiekviename jų, kaip pakaitai, yra 1-3 J< R5 yra alkilas, galintis turėti pakaitą J<
Re yra H;
—X-(CH2)x-ę-(CH2)y—
Y yra , kur x ir y yra O, Xc yra jungtis, o
R7 ir R7a, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas;
ξ—N
Xb yra Rio ;
R8j yra hidroksilas arba -OC(O)R8k, kur R8k yra alkilas arba arilas;
Rs ir R10, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H ir pakaitų turintis alkilas, kur pakaitais gali būti 1 arba 2 hidroksilai;
J! yra -(CH2)VCN, -(CH^Nfr^SO^, -(CH2)vC(O)N(T1a)Ti, -(0^)^(^3)0(0)^, -(CH2)v0C(0)N(T1a)T,, -(0^)^(^)0(0)^^ arba heteroarilas, kur v yra 0-4;
Ti, Tia ir Tib, nepriklausomai vienas nuo kito, yra alkilas, žemesnysis alkiltioalkilas, alkoksialkilas, arilas, arilalkilas, heteroarilalkilas, cikloheteroalkilas arba cikloalkilas, ir kiekviename iš jų kaip pakaitai gali būti -0C(0)R8f,
-C(O)NR8R8a, -(CH2)SOH, kur s yra 0-2, -SO2NR8R8a, -SO2R14 arba alkoksigrupė; arba ir T1a arba Ή ir T1b kartu gali sudaryti -(CH2)wXe(CH2)z-, kur Xe yra C(R8m)(R8,);
R14 yra Ci-C6-alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti -(CH2)VOH, kur v yra 0-2.
Tinkamiausiais šio išradimo junginiais yra tokie junginiai:
Chiralinis ,h3Cch3
Chiralinis
Chiralinis
H3C ch3
N
H
Chiralinis
/“* ki i r OI ί rt! O
Chiralinis
OH »
Ν=Ν ° ΝΠ2
ΓΎ ° γ Μβ ο \ I Ο Ν Ν=Ν
LT 4958 Β
Chiralinis
Ο
X
Ν
Ο
X 'Ν .CH·,
Chiralinis
ΟΗ
I
Chiralinis
p.p Ν'ζ\/δ\/ζχΟΗ
Dar tinkamesni šio išradimo junginiai yra tokie:
Chiralinis
Chiralinis
Chiralinis
ΌΗ
H j? NH2 °J Me o
N Ν Ζ-ο ΛΝΑ/^°/' N=N H o
Me
O
OH
Augimo hormoną atpalaiduojantys I formulės junginiai gali būti skiriami gyvūnams, įskaitant žmogų, augimo hormonui atpalaiduoti in vivo. Pavyzdžiui, junginiai gali būti duodami komerciškai svarbiems gyvuliams, tokiems kaip kiaulės, galvijai, avys ir pan., jų augimo greičio ir apimties padidinimui ir tokių gyvūnų pieno kiekio padidinimui.
Į šio išradimo sferą patenka farmacinės kompozicijos, kuriose, kaip veiklusis ingredientas, yra bent vienas I formulės junginys derinyje su farmaciniu nešikliu arba skiedikliu. Jeigu pageidaujama, šios farmacinės kompozicijos veiklusis ingredientas, apart bent vieno I formulės junginio, gali būti augimą skatinantis agentas arba kita kompozicija, kuri turi kitokį aktyvumą pvz. antibiotikas arba kita farmaciškai veikli medžiaga.
Augimą skatinantys agentai yra, bet jais neapsiribojama, TRH, . dietilstilbestrolis, teofilinas, enkefalinas, E serijos prostaglandinai, JAV patente Nr. 3,239,345 aprašyti junginiai, pvz. zeranolis, ir JAV patente Nr. 4,036,979 aprašyti junginiai, pvz. sulbenoksas, arba JAV patente Nr. 4,411,890 aprašyti peptidai.
Dar kitas aprašytų šio išradimo I formulės junginių panaudojimas yra derinyje su kitais augimo hormono sekreciją skatinančiais agentais, tokiais kaip GHRP-6, GHRP-1, aprašytais JAV patente Nr. 4,411,890 ir WO 89/07110 ir WO 89/07111 publikacijose, ir B-HT920 arba augimo hormoną atpalaiduojančiu faktoriumi ir jo analogais, arba augimo hormonu ir jo analogais, arba somatomediniais preparatais, įskaitant IGF-1 ir IGF-2. Dar kitas aprašytų šio išradimo I formulės junginių panaudojimas yra derinyje su paratiroidiniu hormonu arba bisfosfonatu, kaip antai MK-217 (alendronatu) osteoporozės gydymui.
Dar kitas aprašytų ! formulės junginių panaudojimas yra derinyje su estrogenu, testosteronu, selektyviu estrogeno receptoriaus moduliatoriumi, tokiu kaip tamoksifenas arba raloksifenas, arba selektyviu androgeno receptoriaus moduliatoriumi, tokiu kaip aprašytas Edvvards, J.P. et ai., Biomed. Chem. Let., 9, 1003-1008 (1999) ir Hamann, L.G. et ai., J. Med.
Chem., 42, 210-212 (1999), metabolinio sindromo aspektų gydymui, pagyvenusių žmonių raumenų jėgos ir funkcijos palaikymui, pagyvenusių žmonių silpnumo prevencijai arba sugrąžinimui į pradinę būklę, raumens masės ir raumens jėgos padidinimo stimuliavimui, baltymų katabolinio atsako po sunkios operacijos arba traumos sumažinimui; išsekimo ir baltymų nuostolių dėl chroniškų susirgimų, tokių kaip vėžys arba AIDS, sumažinimui, raumens judrumo padidinimui ir odos storio palaikymui.
Specialistams yra gerai žinoma, kad augimo hormono Tinomrlr potencialūs panaudojimo atvejai yra labai įvairūs ir labai platūs. Taigi, šio išradimo junginių įvedimas endogeninio augimo hormono atpalaidavimo stimuliavimo tikslams gali turėti tuos pačius efektus arba panaudojimo atvejus kaip ir pats augimo hormonas. Šie įvairūs augimo hormono panaudojimo atvejai gali būti apibendrinti taip: augimo hormono atpalaidavimo stimuliavimas pagyvenusiems žmonėms; raumenų jėgos ir funkcijos palaikymas pagyvenusiems žmonėms, pagyvenusių žmonių silpnumo prevencija arba sugrąžinimas į pradinę būklę, gliukokortikoidų katabolinio šalutinio poveikio prevencija, osteoporozės gydymas, raumens masės ir raumens jėgos stimuliavimas ir padidinimas, imuninės sistemos stimuliavimas, žaizdų gijimo pagreitinimas, lūžusio kaulo atsistatymo pagreitinimas, inkstų pakenkimo arba nepakankamumo, sukeliančio augimo sulėtėjimą gydymas, fiziologinio žemaūgiškumo, įskaitant augimo hormono deficitą turinčius vaikus, gydymas, žemaūgiškumo, susijusio su chroniškomis ligomis, gydymas, nutukimo ir su nutukimu susijusio augimo sulėtėjimo gydymas, susijusio su Praderio-VViIlisO sindromu ir Turner'o sindromu augimo sulėtėjimo gydymas; apdegusių pacientų išgijimo pagreitėjimas ir hospitalizacijos laiko sumažinimas; augimo gimdoje sulėtėjimo, skeleto displazijos, hiperkortizolizmo ir Kušingo sindromo gydymas; augimo hormono pulsuojančio atpalaidavimo indukcija; augimo hormono pakeitimas stresą patyrusiems pacientams; osteochondrodisplazijų, Noonan’o sindromo, šizofrenijos, depresijos, Alchaimerio ligos, sulėtėjusio žaizdų gijimo ir psichosocialinio neprisitaikymo gydymas; plaučių funkcijos sutrikimo ir ventiliacinio priklausomumo gydymas; baltymų katabolinio atsako po sunkios operacijos arba traumos sumažinimas; išsekimo ir baltymų nuostolių dėl chroniškos ligos, tokios kaip vėžys arba AIDS, sumažinimas; hiperinsulinemijos, įskaitant nesidioblastozę, gydymas; pagalbinis gydymas ovuliacijai sukelti; timinio vystymosi stimuliavimas ir timinės funkcijos susijusių su amžiumi nukrypimų prevencija; imunodeficitinių pacientų gydymas; raumenų judrumo pagerinimas, odos storio, metabolinės homeostazės, silpnų pagyvenusių žmonių inkstų homeostazės išlaikymas; osteoblastų, kaulų performavimo ir kremzlių augimo stimuliavimas; bandos gyvūnų imuninės sistemos stimuliavimas ir bandos gyvūnų senėjimo sutrikimų gydymas; naminių gyvulių augimo skatinimas; ir avių vilnų augimo stimuliavimas.
Be to, naudojant šio išradimo junginius, gali būti gydomos būklės, ligos ir susirgimai, kolektyviai vadimami “sindromu X arba metaboliniu sindromu, aprašytu Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).
Šio išradimo junginiai yra agentai, kurie yra augimo hormono sekreciją . skatinantys agentai, ir gali būti skiriami įvairiems žinduoliams, kaip anatai beždžionėms, šunims, katėms, žiurkėms, žmonėms ir t.t., kuriems yra reikalingas toks gydymas. Šie agentai gali būti skiriami sisteminiu būdu, tokiu kaip peroralinis arba parenterinis.
Šio išradimo junginiai gali būti įterpiami į įprastą sisteminę dozuotą formą, tokią kaip tabletė, kapsulė, eleksyras arba injekcijoms skirta vaisto forma. Į aukščiau minėtas dozuotas formas taip pat įeis reikalingas fiziologiškai priimtinas nešiklis, pagalbinė medžiaga, tepalas, buferis, priešbakterinė medžiaga, tūrį duodantis agentas (toks kaip manitolis), antioksidantai (askorbo rūgštis arba natrio rūgštusis sulfitas) arba panašūs. Tinkamiausios yra peroralinės dozuotos formos, nors gana geros yra ir parenterinės, į nosį įvedamos arba aerozolinės formos.
Skiriama dozė turi būti kruopščiai pritaikyta pagal paciento amžių, masę ir būklę, o taip pat ir vartojimo būdą dozuotą formą ir režimą bei norimą gauti rezultatą. Bendru atveju, aukščiau aprašytos dozuotos formos gali būti vartojamos nuo maždaug 0,0001 iki maždaug 100 mg/kg kūno masės kiekiais arba nuo maždaug 1 iki maždaug 1000 mg per dieną geriausia nuo maždaug 5 iki maždaug 500 mg per dieną kiekiais kaip vienkartinė dozė arba padalinta dozė nuo vieno iki keturių kartų per dieną.
Toliau duodami pavyzdžiai atstovauja tinkamiausius išradimo įgyvendinimo variantus. Jeigu nenurodyta kitaip, visos temperatūros yra °C laipsniais.
Bendroji eksperimentinė dalis
Terminas HPLCa reiškia Shimadzu didelio efektyvumo skysčių chromatografiją (HPLC), naudojant 4 minučių 0-100 % tirpiklio B [MeOH:H2O:0,2 % H3PO4] gradientą su 1 min. sulaikymu, ultravioletinį (UV) detektorių su nustatytu 220 nm bangos ilgiu ir naudojant kolonėlę (4,6 x 50 mm), užpildytą YMC C18 5 mikronų derva. Terminas HPLCb reiškia Shimadzu HPLC, naudojant 4 minučių 0-100 % tirpiklio B [MeOH:H2O:0,1 % TFA] gradientą su 1 min. sulaikymu, ultravioletinį (UV) detektorių su nustatytu 220 nm bangos ilgiu ir naudojant kolonėlę (4,6 x 50 mm), užpildytą YMC C18 5 mikronų derva. Tirpiklio A (10 % MeOH/90 % H2O/0,2 % TFA) ir tirpiklio B (90 % MeOH/10 % H2O/0,2 % TFA) mišinys yra naudojamas preparatinėje atvirkštinių fazių HPLC su automatizuota Shimadzu sistema. Preparatinės kolonėlės užpildytos YMC ODS C18 5 mikronų derva.
pavyzdys nh2
A.
NH
į O °C temperatūros
16,9 mmol, Sigma), dianilino N02 (2,3 g, 15 mmol, Aldich) ir 1hidroksiazabenzotriazolo (HOAt) (2,5 g, 18 mmol) tirpalą DMF (48 ml) azoto' atmosferoje pridedama 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimido (EDAC arba EDCI) (3,25 g, 17 mmol), po to diizopropiletilamino (2,95 ml, 17 mmol). Reakcijos mišnys paliekamas lėtai sušilti iki kambario temperatūros per naktį. Po 18 vai. reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas praskiestu vandeniniu natrio rūgščiuoju karbonatu, vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentravus vakuume
NH-Boc
NH
i. wA 7“’N°2 gaunamas n2,N \==/ , kuris yra raudonos spalvos alyva (5,47 g), turinti pradinio dianilino (čia vadinamas negrynu junginiu). Aukščiau aprašytas negrynas junginys buvo naudojamas tolimesnėje reakcijoje negrynintas. HPLCb si = 3,19 min.
Dalis aukščiau aprašyto negryno junginio (1,25 g, < 2,9 mmol) ištirpinama acto rūgštyje (45 ml) ir kaitinama 69 °C temperatūroje 4,5 vai. Pamaišius kambario temperatūroje per naktį, lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir gaunamas negrynas norimas junginys raudonos spalvos alyvos formoje, kuris gali būti naudojamas negrynintas. Kitu atveju, ši raudona alyva ištirpinama etilacetate, ir organiniai sluoksniai ekstrahuojami tris kartus 1N vandeniniu vandenilio chloridu, vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinami natrio sulfatu, ir sukoncentravus vakuume gaunamas grynas norimas junginys (0,92 g), kuris yra tamsios spalvos alyvingos putos. HPLCa si = 3,99 min.
Negrynas A dalies junginys (< 450 mg, < 1,04 mmol) veikiamas vandenilio chlorido tirpalu dioksane (6 ml, 4N), ir po 45 min. iš tirpalo iškrenta ruda kieta medžiaga. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir po 2 vai. gaunama tamsios spalvos kieta medžiaga. Ši liekana trinama tris kartus su
karštu etilacetatu ir gaunamas negrynas junginys N°2, kuris yra ruda kieta medžiaga (338 mg). Šis negrynas junginys naudojamas tolimesnėje reakcijoje negrynintas. HPLCa si = 2,93 min.
[ 0 °C temperatūros Boc-metilalanino karboksirūgšties (256 mg, 1,26 mmol, Aldrich), aukščiau aprašyto negryno junginio (338 mg, < 0,97 mmol) ir HOAt (207 mg, 1,52 mmol) tirpalą DMF (5 ml) azoto atmosferoje pridedama EDAC (245 mg, 1,28 mmol), o po to diizopropiletilamino (0,39 ml, 2,25 mmol). Reakcijos mišnys paliekamas lėtai sušilti iki kambario temperatūros per naktį. Po 18 vai. reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu. Organinis sluoksnis ekstrahuojamas praskiestu vandeniniu natrio rūgščiuoju karbonatu, 1N vandenilio chloridu, vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu, ir sukoncentravus vakuume gaunama tamsios spalvos alyva (564 mg). Ši negryna liekana sumaišoma su medžiaga iš kitos reakcijos (0,10 mmol) ir gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (SiO2, 40 g), eliuuojant 3,5 % metanoliu/dichlormetane; gaunamas norimas junginys, kuris yra oranžinės spalvos alyva (305 mg). HPLCb si = 4,20 min; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 499 (M+H).
C.
θΥ-Me
NH-Boc 1—Me
Į Me
B dalies junginio (100 mg, 0,2 mmol) tirpalas metanolyje (2 ml), turintis 10 % paladžio ant anglies (15 mg), prapučiamas vandeniliu ir maišomas vandenilio atmosferoje (iš baliono) 2 vai. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per nailono fritą, gerai perplaunama metanoliu, ir nugarinus tirpiklius gaunamas
NH-Boc aminas nh2, kuris yra oranžinė putų pavidalo medžiaga (82 mg, 88 % negrynos medžiagos išeiga), pagal HPLCa ~80 % grynumo, si = 3,0 min. Šis aminas tolimesnėje reakcijoje buvo naudojamas negrynintas. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 468 (M+H).
Į negryno amino (82 mg, 0,18 mmol) ir trietilamino (35 μΙ, 0,25 mmol) tirpalą dichlormetane (1,8 ml) azoto atmosferoje pridedama metansulfonilchlorido (18 μΙ, 0,23 mmol). Po 2 vai. reakcijos mišinys praskiedžiamas etilacetatu, ir organinis sluoksnis ekstrahuojamas vandeniu, sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu ir sukoncentruojamas vakuume. Negryna liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (SiO2, 10 g), eliuuojant 5,25 % metanoliu dichlormetane, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra oranžinės spalvos kieta medžiaga (30,7 mg). HPLCa si = 3,37 min.
Į gryną C dalies junginį (31 mg, 56,8 pmol) pridedama vandenilio chlorido (0,8 ml, 4N tirpalas dioksane), ir mišinys maišomas 2,5 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume ir du kartus nugarinama, pridedant dichlormetano; gaunama gelsvai ruda kieta medžiaga. Ši negryna liekana sumaišoma su medžiaga iš kitos reakcijos (39,8 pmol) ir neutralizuojama, ištirpinant 9 % metanolyje/dichlormetane, turinčiame amonio hidroksido. Gauta suspensija gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (SiO2, 5 g), eliuuojant 9 %metanoliu dichlormetane, turinčiu 0,9 % amonio hidroksido, ir gaunama stiklo pavidalo kieta medžiaga (35 mg). Liekana ištirpinama metanolyje (2,5 ml) ir veikiama trifluoracto rūgštimi (4,5 μΙ). Po 15 min. lakios medžiagos nugarinamos vakuume, ir gaunamas norimas junginys (43 mg), kuris yra gelsvai ruda kieta medžiaga. HPLCb si =2,43 min. MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 446 (M+H).
A.
CN
Į atšaldytą iki -18 °C N-Boc-O-benzilserino (2,91 g, 9,84 mmol, Sigma) tirpalą THF (14,0 ml) pridedama N-metilmorfolino (1,08 ml, 9,83 mmol) ir izobutilo chlorformiato (1,27 ml, 9,80 mmol). Pamaišius mišinį 0,5 vai. -18 °C temperatūroje, supilamas -14 °C temperatūros 3-aminopropionitrilo (0,73 ml,
9,89 mmol) ir N-metilmorfolino (1,08 ml, 9,83 mmol) tirpalas THF (6,0 ml), ir per 5,25 vai. gautam mišiniui leidžiama sušilti iki -6 °C temperatūros. Mišinys nufiltruojamas ir tirpalas beveik sausai nugarinamas. Liekana ištirpinama EtOAc (70 ml) ir plaunama 5 % NaHCO3 (2 x 60 ml), vandeniu (60 ml) ir sočiu NaCi tirpalu (60 ml). Organinis tirpalas džiovinamas (Na2SO4), nugarinamas ir chromatografuojamas (230-240 mešų SiO2, 1/1 heksanai/EtOAc); gaunamas norimas junginys (3,33 g, 97 % išeiga): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z
348 (M+H).
B.
l atšaldytą iki 0 °C A dalies junginio (3,33 g, 9,60 mmol), trifenilfosfino (2,52 g, 9,61 mmol) ir diizopropiletilamino (0,42 ml, 2,41 mmol) tirpalą THF (30 ml) pridedama dietilazodikarboksilato (1,51 ml, 9,59 mmol) ir azidotrimetilsilano (1,27 ml, 9,57 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį ir po to atšaldomas iki 0 °C. Pridedamas dar kitas ekvivalentas trifenilfosfino (2,52 g), dietilazidokarboksilato (1,51 ml) ir azidotrimetilsilano (1,27 ml), ir maišoma dar 28 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišnys atšaldomas iki 0 °C ir sumaišomas su vandeniniu amonio cerio(IV) nitrato tirpalu (2,63 g/100 ml). Vandeninis mišinys ekstrahuojamas CH2CI2 (3 x 150 ml), sumaišytos organinės fazės džiovinamos (MgSO4), nugarinama, ir po chromatografijos (230-400 mešųSiO2, 1/1 heksanai/EtOAc) gaunamas tetrazolas (3,5 g, su 1,2-dikarbetoksihidrazino priemaiša) ir A dalies junginys (1,47 g su trifenifosfino oksido priemaiša). Šis užterštas tetrazolas ištirpinamas CHCI3, ir pridėjus eterio nusėda norimas junginys (2,08 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: MS (elektronų srautas, -«-jonai) m/z 373 (M+H).
Į B dalies junginio (354 mg, 0,95 mmol) tirpalą CH2CI2 (2,0 ml) pridedama 4M HCI/dioksane tirpalo (3,0 ml), ir sumaišytiems tirpalams leidžiama pastovėti 1,25 vai. Tirpikliai nugarinami sumažintame slėgyje, ir liekana ištirpinama i-PrOH (1,5 ml). Pridedama sotaus NaCi tirpalo (25,0 ml) ir pridedant 1M K2CO3 vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH 10. Šis vandeninis tirpalas ekstrahuojamas CH2CI2 (3 x 40 ml), sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (Na2SO4), ir nugarinus gaunamas norimas aminas (258 mg), kuris yra bespalvė alyva. Tolimesnėje reakcijoje ši medžiaga yra naudojama negryninta. 1H BMR δ (CDCI3, m.d.) 7,31 (m, 5H), 4,80 (m, 2H), 4,54 (m, 3H), 3,88 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 1,82 (platus s, 2H).
Me
MexMe °C temperatūroje sumaišomi N-Boc-metilalaninas H°2C NH Boc (285 mg, 1,40 mmol, Sigma), EDAC (272 mg, 1,42 mmol), HOAt (190 mg, 1,40 mmol), 1,2-dichloretanas (1,2-DCE) (1,6 ml) ir DMF (250 μΙ) ir maišoma 15 min. Gautas drumstas tirpalas švirkštu suleidžiamas įO °C temperatūros negryno C dalies amino (258 mg, 0,95 mmol) tirpalą 1,2-DCE (1,4 ml), ir mišinys maišomas 20 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc (75 ml) ir plaunamas sočiu NaHCO3 (2 x 40 ml), vandeniu (40 ml) ir sočiu NaCi tirpalu (40 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4), nugarinamas, ir po chromatografijos (230-400 mešų SiO2, 1/1 heksanai/EtOAc) gaunamas norimas junginys (338,5 mg), kuris yra bespalvė alyva: 1H BMR δ (CDCI3> m.d.) 7,36 (m, 6H), 5,55 (mMf|)4g^ B (platus s, 1H), 4,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,51 (2d, J = 12 Hz, 2H), 4,02 (dd, J =
9,2, 5,8 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,98 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,41 (s,
3H), 1,32 (s, 9H).
D dalies junginys (181 mg, 0,40 mmol) veikiamas 15 % TFA (4,0 ml) 2,2 vai., nugarinama vakuume, likusi TFA nugarinama vis pridedant CH2CI2 (5 x 6 ml). Alyvos pavidalo negryna liekana ištirpinama CHžCh/MeOH (keletas lašų), ir pridėjus eterio nusodinamas norimas junginys (157 mg), kuris yra balta kieta medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 352 (M+H).
HN XN N=N
A.
nes lunaimo
Į atšaldytą iki 0 °C temperatūros 2 pavyzdžio A dalieš junginio O
C+T
HN '0
NC (3,33 g, 9,60 mmol), trifenilfosfino (2,52 g, 9,61 mmol) ir diizopropiletilamino (0,42 ml, 2,41 mmol) tirpalą THF (30 ml) pridedama dietilazidokarboksilato (1,51 ml, 9,59 mmol) ir azidotrimetilsilano (1,27 ml, 9,57 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį, ir po to atšaldomas iki 0 °C. Pridedamas dar kitas ekvivalentas trifenilfosfino (2,52 g), dietilazidokarboksilato (1,51 ml) ir azidotrimetilsilano (1,27 ml), ir maišoma dar 28 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišnys atšaldomas iki 0 °C ir sumaišomas su vandeniniu amonio cerio(IV) nitrato tirpalu (2,63 g/100 ml). Vandeninis mišinys ekstrahuojamas CH2CI2 (3 x 150 ml), sumaišytos organinės fazės džiovinamos (MgSO4), nugarinama, ir po chromatografijos (230-400 mešų SiO2, 1/1 heksanai/EtOAc) gaunamas negrynas 2 pavyzdžio B dalies junginys (3,5 g). Ši priemaišų turinti liekana, kurioje yra 2 pavyzdžio B dalies junginio, ištirpinama CHCI3. 2 pavyzdžio B dalies junginys (2,08 g) nusodinamas pridedant eterio, ir filtratas sukoncentruojamas. Gauta liekana, turinti daugiau 2 pavyzdžio B dalies junginio, ištirpinama THF (12 ml), pilama 1M NaOH ir papildomas kiekis THF, kol išnyksta 2 pavyzdžio B dalies junginys (kontroliuojama TLC, 1/1 heksanai/EtOAc). Galutinis reakcijos mišinys praskiedžiamas sočiu NaCI tirpalu (70 ml) ir plaunamas eteriu (60 ml) ir CHCI3 (2 x 50 ml). Pridedant 1M H3PO4i vandeninis sluoksnis parūgštinamas iki pH 3, ir tirpalas ekstrahuojamas EtOAc (3 x 60 ml). Sumaišytos organinės fazės plaunamos fosfatiniu buferiu (2 x 40 ml, pH 3) ir sočiu NaCI tirpalu (40 ml), džiovinamos (Na2SO4), ir nugarinus gaunamas norimas junginys (571 mg): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 320 (M+H).
Į maišomą A dalies junginio (115 mg, 0,36 mmol) ir cezio karbonato (258 mg, 0,79 mmol) suspensiją CH3CN (1,0 ml) pridedama benzilo bromido (54 μΙ, 0,45 mmol), ir mišinys maišomas 18 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas CH2CI2 (20 ml) ir plaunamas vandeniu (8 ml). Vandeninė fazė vėl ekstrahuojama CH2CI2 du kartus, sumaišyta organinė fazė džiovinama (Na2SC>4), nugarinama ir chromatografuojama (230-400 mešų SiO2, 3/1 heksanai/EtOAc); gaunamas norimas junginys, kuris yra N1/N-2 tetrazolo izomerų mišinys (122 mg): LC/MS (elektronų srautas, +jonai)
Me m/z410(M+H).
C.
B dalies izomerų mišinys (122,2 mg, 0,30 mmol) veikiamas 15 % TFA (3,0 ml) 2,0 vai. ir nugarinamas. Į liekaną pridedama i-PrOH (2 ml) ir sotaus NaCI tirpalo (15,0 ml), ir pridedant 1M K2CO3 vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH 10. Vandeninis tirpalas ekstrahuojamas CH2CI2 (3 x 25 ml), sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (Na2SO4) ir nugarinus gaunamas norimas aminas (94 mg). Šis aminas naudojamas tolimesnėje reakcijoje negrynintas. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 310 (M+H).
°C temperatūroje sumaišomi N-Boc-metilalaninas (79 mg, 0,39 mmol), EDAC (75 mg, 0,39 mmol), HOAt (53 mg, 0,40 mmol), 1,2-DCE (0,7 ml) ir DMF (60 μΙ) ir maišoma 15 min. Gautas drumstas tirpalas švirkštu supilamas į.0 °C temperatūros negryno amino (94 mg, 0,30 mmol) tirpalą 1,261
DCE (0,6 ml), ir mišinys maišomas 24 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc (30 ml) ir plaunamas sočiu NaHCO3 (2 x 20 ml), vandeniu (20 ml) ir sočiu NaCi tirpalu (20 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4), nugarinamas ir po chromatografijos (230-400 mešų S1O2, 7/3 CHCI3/eteris) gaunamas norimas junginys (44,6 mg). LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 495 (M+H).
C dalies junginys (44,6 mg, 0,09 mmol) veikiamas ~2M HCI/CH2CI2, MeOH, MeOAc (3,0 ml, pagamintas pridedant AcCI į 8/1 C^Ch/MeOH) 2,3 vai. ir nugarinamas. Liekana toliau džiovinama giliame vakuume, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra bespalvė kieta medžiaga (41,1 mg): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 395 (M+H).
A.
/
0,36 mmol) ir cezio karbonato (258 mg, 0,79 mmol) suspensiją CH3CN (1,0 ml) pridedama benzilo bromido (54 μΙ, 0,45 mmol), ir mišinys maišomas 18 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas CH2CI2 (20 ml) ir plaunamas vandeniu (8 ml). Vandeninė fazė vėl ekstrahuojama CH2CI2 du kartus, sumaišytos organinės fazės džiovinamos (Na2SO4), nugarinama ir po chromatografijos (230-400 mešų SiO2, 3/1 heksanai/EtOAc) gaunamas norimas junginys, kuris yra N-1/N-2 tetrazolo izomerų mišinys (122 mg): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 410 (M+H).
Me
A dalies izomerų mišinys (122,2 mg, 0,30 mmol) veikiamas 15 % TFA (3,0 ml) 2,0 vai. ir nugarinamas. Į liekaną pridedama i-PrOH (2 ml) ir sotaus NaCI tirpalo (15,0 ml), ir pridedant 1M K2CO3 vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH 10. Vandeninis tirpalas ekstrahuojamas CH2Cl2 (3 x 25 ml), sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (Na2SO4) ir nugarinus
aminas (94 mg). Ši medžiaga naudojamas tolimesnėje reakcijoje negryninta. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 310 (M+H).
O °C temperatūroje sumaišomi N-Boc-metilalaninas (79 mg, 0,39 mmol), EDAC (75 mg, 0,39 mmol), HOAt (53 mg, 0,40 mmol), 1,2-DCE (0,7 ml) ir DMF (60 μΙ) ir maišoma 15 min. Gautas drumstas tirpalas švirkštu supilamas į0 °C temperatūros negryno amino (94 mg, 0,30 mmol) tirpalą 1,2DCE (0,6 ml), ir mišinys maišomas 24 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc (30 ml) ir plaunamas sočiu NaHCO3 (2 x 20 ml), vandeniu (20 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (20 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4), nugarinamas ir po chromatografijos (230-400 mešų S1O2, 7/3 CHCI3/eteris) gaunamas norimas junginys (81,0 mg), kuris yra balta kieta medžiaga. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 495 (M+H).
MeOH, MeOAc (3,0 ml, pagamintas pridedant AcCI į 8/1 C^Cb/MeOH) 2,3 vai. ir nugarinamas. Liekana toliau džiovinama giliame vakuume, ir gaunamas norimas junginys (72,4 mg), kuris yra gelsva kieta medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 395 (M+H).
pavyzdys
MeO2C
Me
Me
ir i-PrOH (0,50 ml), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 13 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas sočiu NaCI tirpalu (30 ml), ir pridedant 1M H3PO4 vandeninis tirpalas parūgštinamas iki pH 3. Vandeninis tirpalas ekstrahuojamas CH2CI2 (3 x 50 ml), sumaišyta organinė fazė džiovinama (Na2SO4) ir nugarinus gaunamas norimas junginys (234 mg): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 405 (M+H).
Me
Į atšaldytą iki 0 °C (+)-metil-L-mandelato (56 mg, 0,34 mmol, Aldrich), A dalies junginio (118,5 mg, 0,29 mmol) ir trifenilfosfino (87 mg, 0,33 mmol) tirpalą CH2CI2 (0,9 ml) pridedama diizopropiletilamino (10 μΙ, 57 pmol) ir dietilazodikarboksilato (53 μΙ, 0,34 mmol). Pamaišius mišinį kambario
temperatūroje 34 vai., pridedami papildomi reagentų (trifenilfosfino *99*mg), (+)-metil-L-mandelato (56 mg) ir dietilazodikarboksilato (53 μΙ)) kiekiai. Mišinys maišomas kambario temperatūroje dar 24 vai. ir sukoncentruojamas vakuume. Gauta liekana chromatografuojama (230-400 mešų SiO2, 4/1 CH2Cl2/eteris), ir gaunamas mišinys, turintis norimo junginio (57,5 mg) su 1,2dikarbetoksihidrazido priemaišomis. Šis mišinys gryninamas chromatografuojant (230-400 mešų SiO2, 95/5 CHCb/MeOH) ir gaunamas norimas junginys (49,2 mg, 1/1 diastereomerų mišinys), kuris yra bespalvė alyva: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 553 (M+H).
C.
B dalies junginys (49,2 mg, 89 μιτιοΙ) veikiamas ~2M HCI/CH2CI2, MeOH, MeOAc (3,0 ml, pagamintas pridedant AcCI į 8/1 CH2CI2/MeOH) 2,3 vai. ir nugarinamas. Liekana toliau džiovinama giliame vakuume, ir gaunamas norimas junginys (42,7 mg, 1/1 diastereomerų mišinys), kuris yra balta kieta medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 453 (M+H).
pavyzdys
MeO· nh2 'Me • HCI
Į atšaldytą iki O °C (+)-metil-L-mandelato (56 mg, 0,34 mmol, Aldrich), 5 Me
mmol) ir trifenilfosfino (87 mg, 0,33 mmol) tirpalą CH2CI2 (0,9 ml) pridedama diizopropiletilamino (10 μΙ, 57 μίτιοΙ) ir dietilazodikarboksilato (53 μΙ, 0,34 mmol). Pamaišius mišinį kambario temperatūroje 34 vai., pridedami papildomi reagentų (trifenilfosfino (99 mg), (+)-metil-L-mandelato (56 mg) ir dietilazodikarboksilato (53 μΙ)) kiekiai. Mišinys maišomas kambario temperatūroje dar 24 vai. ir sukoncentruojamas vakuume. Gauta liekana chromatografuojama (230-400 mešų S1O2, 4/1 CH2CI2/eteris), ir gaunamas norimas junginys (70,6 mg, 1/1 diastereomerų mišinys), kuris yra bespalvė alyva: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 553 (M+H).
B.
A dalies junginys (70,6 mg, 0,13 mmol) veikiamas ~2M HCI/CH2CI2, MeOH, MeOAc (3,0 ml, pagamintas pridedant AcCI į 8/1 CH2CI2/MeOH) 2,3 vai. ir nugarinamas. Liekana toliau džiovinama giliame vakuume, ir gaunamas norimas junginys (61,9 mg, 1/1 diastereomerų mišinys), kuris yra balta kieta medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 453 (M+H).
1160 ml atšaldyto metanolio 0 °C temperatūroje lėtai pridedama acetilo chlorido (10 g, 128 mmol). Pamaišius 0 °C temperatūroje 15 min., pridedama
Ο-Λ X=/ O-\
V-nh2 0=\
O-benzil-D-serino OH (5 g, 25,6 mmol), ir tirpalas virinamas su grįžtamu šaldytuvu 2 dienas. Tirpiklis nugarinamas, ir išdžiovinus liekaną giliame vakuume gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (6,29 g, 100 %). HPLCa si = 1,90 min.
B.
į A dalies junginio (3,65 g, 14,9 mmol) tirpalą 100 ml sauso metileno chlorido pridedama di-t-butilkarboksimato (3,89 g, 17,8 mmol), o po to trietilamino (2,52 g, 22,3 mmol). Reakcijos mišinys maišomas per naktį, skaldomas 50 ml vandens ir ekstrahuojamas metileno chloridu (3 x 100 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCi tirpalu, džiovinami Na2SO4 ir sukoncentravus gaunamas negrynas norimas produktas, kuris yra alyva (5,01 g). HPLCb si = 3,24 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 310 (M+H).
C. nhnh2
Į negryno B dalies junginio (0,98 g, 3,17 mmol) tirpalą 10 ml sauso metilo alkoholio pridedama hidrazino (0,447 g, 13,9 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 3 vai. ir pavirinamas su grįžtamu šaldytuvu 5 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir išdžiovinus liekaną giliame vakuume gaunamas norimas junginys, kuris yra alyva (0,96 g, 98 %). HPLCb si = 3,21 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 310 (M+H).
Į negryno C dalies junginio (0,53 g, 1,72 mmol) tirpalą 10 ml sauso etilo alkoholio pridedama benzilo izotiocianato (307 mg, 2,06 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 4 vai. Mišiniui leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros ir vakuume nugarinamas tirpiklis. Po to liekana veikiama 1N NaOH, ir gautas mišinys kaitinamas 109 °C temperatūroje 4 vai. Atšaldžius iki kambario temperatūros, susidariusios baltos nuosėdos nufiltruojamos. Kieta medžiaga perplaunama vandeniu, ir išdžiovinus giliame vakuume gaunamas norimas junginys, kuris yra balta kieta medžiaga (0,36 g, 62 %). HPLCb si = 3,29 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 341 (M+H).
E.
NHBoc
Į D dalies junginio (153 mg, 0,45 mmol) tirpalą 4 ml DMF kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama Boc-metilalaninkarboksirūgšties (96 mg, 0,47 mmol, Sigma), HOAt (64 mg, 0,47 mmol), EDAC (91 mg, 0,47 mmol) ir diizopropiletilamino (61 mg, 0,47 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 20 vai. ir skaldomas vandeniu (10 ml). Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 20 ml), organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, ir sukoncentravus vakuume gaunama negryna geltona alyva. Ši negryna liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant heksanu/etilacetatu (2:1), ir gaunamas norimas junginys, kuris yra alyva (153 mg, 65 %). HPLCb si = 4,13 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 526 (M+H).
F.
E dalies junginys (133 mg, 0,25 mmol) veikiamas 2 ml TFA/CH2CI2 (1:3) kambario temperatūroje 1 vai., tirpiklis nugarinamas ir liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (Shimadzu, 30-100 % B, 30 min. gradientas, 5 min. sulaikymas, 220 nm); gaunamas norimas junginys (80 mg, 59 %). HPLCb si = 3,25 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 425 (M+H).
pavyzdys
O
pavyzdžio E dalies junginys (133 mg, 0,25 mmol) veikiamas 2 ml TFA/CH2CI2 (1:3) kambario temperatūroje 1 vai., tirpiklis nugarinamas ir liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (Shimadzu, 30-100 % B, 30 min. gradientas, 5 min. sulaikymas, 220 nm), ir gaunamas norimas junginys (42 mg, 28 %). HPLCb si = 3,80 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 481 (M+H).
pavyzdys pavyzdžio E dalies junginio (78 mg, 0,15 mmol) tirpalas 7,5 ml THF supilamas į vandenilio peroksidą (0,33 ml, 30 m/m %). Pamaišius kambario temperatūroje 2 dienas, tirpiklis nugarinamas. Po to liekana veikiama 3 ml TFA/CH2CI2 (1:3) kambario temperatūroje 1 vai., tirpiklis nugarinamas, ir išgryninus liekaną preparatinės HPLC metodu (Shimadzu, 20-100 % B, 30 min. gradientas, 5 min. sulaikymas, 220 nm) gaunamas norimas junginys (59 mg, 79 %). HPLCb si = 2,99 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 394 (M+H).
į imidazolo (19,08 g, 0,28 mol) suspensiją 300 ml sauso benzeno pridedama dimetilchlorsulfonamido (26 ml, 0,24 mol) ir trietilamino (36 ml, 0,26 mol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje azoto atmosferoje 24 vai., mišinys nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas. Gautas negrynas produktas distiliuojamas sumažintame slėgyje (0,03 mm Hg), ir gaunamas norimas junginys (36,4 g, 86 %). HPLCb si = 0,64.min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 176 (M+H).
B.
Į A dalies junginio (1,88 g, 10,75 mmol) suspensiją 100 ml sauso THF -78 °C temperatūroje azoto atmosferoje įlašinama n-BuLi (4,60 ml, 2,5 M heksane, 11,51 mmol). Reakcijos mišinys maišomas -78 °C temperatūroje 1 pik ,H vai. ir po to iš karto pridedama 4-fenilbutiraldehido 0 20 ml sauso eterio. Mišinys pamaišomas -78 °C temperatūroje 5 min., po to leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Palaikius 3 vai. kambario temperatūroje, reakcijos mišinys skaldomas sočiu NH4CI tirpalu. Mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 20 ml), organinis sluoksnis džiovinamas natrio sulfatu, ir sukoncentravus vakuume gaunama negryna geltona alyva. Ši negryna liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant heksanu/etilacetatu (1:3) ir gaunamas norimas junginys, kuris yra alyva (3,24 g, 93 %). HPLCb si = 3,44 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 324 (M+H).
į B dalies junginio (3,2 g, 9,91 mmol) ir difenilfosforazido (3,27 g, 11,89 mmol) mišinį 17 ml sauso tolueno 0 °C temperatūroje azoto atmosferoje pridedama 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (1,81 g, 11,89 mmol). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. 0 °C temperatūroje, o po to 20 vai. kambario temperatūroje. Gautas dvifazinis mišinys skaldomas vandeniu ir ekstrahuojamas etilacetatu (3 x 20 ml). Organinis sluoksnis plaunamas sočiu NaCI tirpalu, džiovinamas natrio sulfatu, sukoncentruojamas vakuume ir gryninamas sparčiosios chromatografijos metodu, naudojant 3:1 heksaną/etilacetatą; gaunamas norimas junginys, kuris yra alyva (1,64 g, 48 %). HPLCb si = 4,15 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 349 (M+H).
C dalies junginio (232 mg, 0,67 mmol) ir 5 % Pd/C (50 mg) mišinys 3 ml EtOH hidrinamas 1 atmosferos vandenilio slėgyje. Po 9 vai. kieta medžiaga nufiltruojama, ir vakuume sukoncentravus filtratą gaunamas D dalies junginys, kuris yra alyva (200 mg, 93 %). HPLCb si = 3,10 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 323 (M+H).
į D dalies junginio (172 mg, 0,53 mmol) ir Bocmetilalaninkarboksirūgšties (114 mg, 0,56 mmol, Sigma) tirpalą 3 ml acetonitrilo pridedama benzotriazol-1 -iloksi-bis(dimetilamin)fosfonio
heksafluorfosfato (BOP) (248 mg, 0,56 mmol). Pamaišius 20 min temperatūroje, pridedama trietilamino (56,6 mg, 0,56 mol), ir reakcijos mišinys maišomas 5 vai. kambario temperatūroje. Tirpiklis nugarinamas, ir išgryninus liekaną sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant heksanu/etilacetatu (1:1); gaunamas E dalies junginys, kuris yra alyva (238 mg, 88 %). HPLCb si = 4,13 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 508 (M+H).
F.
Me
E dalies junginys (167 mg, 0,33 mmol) veikiamas 2 ml TFA/CH2CI2 (1:3) kambario temperatūroje 1 vai., tirpiklis nugarinamas ir liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (Shimadzu, 30-100 % B, 30 min. gradientas, 5 min. sulaikymas, 220 nm); gaunamas norimas junginys (137 mg). HPLCb si = 3,33 min.; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 408 (M+H).
Toliau duodami junginiai buvo pagaminti naudojant aukščiau aprašytas metodikas ir darbinius pavyzdžius.
Pavyzdžio
Nr.
M+H teigiami jonai n nh
11-45 pavyzdžiai Struktūra
O
N
H
Chiralinis
387
Cl
H C H
n=n n-ch3
Chiralinis
319
421
H3C h2n
421
440
440
488
O
Chiralinis
488
488
Chiralinis
488
488
488
526
526
469
423
416
4ųr 4958 B
463
519
449
505
510
NH CH3
Chiralinis
401
Nx N \ / N=N
N4/
N
II
-N
514
N
H
Chiralinis
N
H
514
481
478
Chiralinis
512 //
461
N
537
O
494
H3Cx
570 pavyzdys
O NH
A
CC^Me
Į atšaldytą iki -18 °C N-Boc-O-benzil-D-serino (6,73 g, 2U,49Č8B Sigma) tirpalą THF (35 ml) pridedama N-metilmorfolino (2,5 ml) ir izobutilo chlorformiato (2,88 ml, 22,8 mmol). Pamaišius mišinį 0,5 vai. -18 °C temperatūroje, supilamas metilo 4-aminobutirato hidrochlorido
H2Nx^x\s^CO2Me (3 53 g, 23 mm0Q jr N-metilmorfolino (5 ml) tirpalas THF (15 ml) ir DMF (25 ml), reakcijos temperatūrą laikant žemiau -10 °C. Gautas mišinys maišomas 5 vai. -10 °C - -15 °C temperatūrų intervale.· Mišinys nufiltruojamas, perplaunama etilacetatu ir tirpalas nugarinamas sumažintame slėgyje. Liekana ištirpinama EtOAc (160 ml) ir plaunama 5 % NaHCO3 (2 x 40 ml), vandeniu (50 ml) ir sočiu NaCi tirpalu (50 ml). Organinis tirpalas džiovinamas (MgSO4), nugarinamas ir po chromatografijos (230-400 mešų SiO2, 4 % metanolis dichlormetane) gaunamas norimas junginys (8,5 g), kuris yra bespalvė sirupo pavidalo medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 395 (M+H).
į 0 °C temperatūros A dalies junginio (8,5 g, 21,6 mmol), trifenilfosfino (5,7 g, 21,6 mmol) ir diizopropiletilamino (1 ml, 5,4 mmol) tirpalą THF (70 ml) pridedama dietilazodikarboksilato (13,4 ml, 21,6 mmol) ir azidotrimetilsilano (2,87 ml, 21,6 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai., po to atšaldomas iki 0 °C. Pridedama po kitą ekvivalentą trifenilfosfino (5,7 g), dietilazodikarboksilato (13,4 ml) ir azidotrimetilsilano (2,87 ml) ir maišoma dar 48 vai. kambario temperatūroje. Po to reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume iki vieno trečdalio pradinio tūrio, praskiedžiamas etilacetatu (200 ml) ir po to atšaldomas iki 0 °C. Pridedama vandeninio amonio cerio(IV) nitrato tirpalo (65 g/250 ml), ir mišinys maišomas 15 min. Organinis sluoksnis atskiriamas, vandeninis mišinys ekstrahuojamas etilacetatu (150 ml) ir sumaišyta organinė fazė džiovinama (Na2SO4). Sukoncentravus vakuume, liekana chromatografuojama (230-400 mešų SiO2, 40 % etilacetatas heksanuose); gaunamas kietas norimas junginys (5,5 g, turintis mažiau polinę priemaišą) ir regeneruojamas A dalies junginys (5,5 g, turintis trifenilfosfino oksido priemaišų). Priemaišų turintis norimas junginys gali būti naudojamas tolimesnėje reakcijoje. Kitu atveju, dalis negryno norimo junginio (4,2 g) chromatografuojama (230-400 mešų SiO2, 25 % etilo eteris dichlormetane) ir gaunamas kietas norimas junginys (3,5 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 420 (M+H).
Į B dalies junginio (3,5 g, 8,48 mmol) tirpalą dichlormetane (20 ml) pridedama 4M HCI/dioksane tirpalo (5 ml). Po 3 vai. dar pridedama 4M HCI/dioksane tirpalo (4 ml) ir iš viso po 5 vai. lakios medžiagos nugarinamos vakuume, gaunant sirupo pavidalo medžiagą. Liekana ištirpinama dichlormetane (200 ml), plaunama 1N NaOH (75 ml), sočiu NaCI tirpalu (2 x 80 ml), džiovinama (natrio sulfatu), ir sukoncentravus gaunamas norimas junginys, kuris yra sirupo pavidalo medžiaga. Tolimesnėje reakcijoje ši medžiaga naudojama negryninta: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 320 (M+H).
dalies junginio (2,46 g, 7,7 mmol), HOAT (1,17 g, 8,5 mmol) ir EDAC (1,62 g, 8,5 mmol) tirpalas DMF (30 ml) maišomas kambario temperatūroje 20 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume ir liekana ištirpinama dichlormetane (200 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (3 x 100 ml), džiovinamas magnio sulfatu ir sukoncentruojamas vakuume. Liekana chromatografuojama (230-400 mešų SiO2), eliuuojant 40 % eteriu dichlormetane, ir gaunamas norimas junginys (3,14 g), kuris yraltXs$i^® ® alyva: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 505 (M+H).
Į D dalies junginio (1,4 g, 2,78 mmol) tirpalą THF (8 ml) pridedama vandeninio ličio hidroksido tirpalo (143 mg, 6 mmol, 2 ml vandens), ir mišinys maišomas 20 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys 1N vand. HCI (5 ml) parūgštinamas iki pH 1-2, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas etilacetatu (200 ml). Organinis sluoksnis plaunamas vandeniu (60 ml), sočiu NaCI tirpalu (100 ml), džiovinamas (magnio sulfatu), ir sukoncentravus vakuume gaunamas norimas junginys (1,32 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga. Tolimesnėje reakcijoje ši medžiaga naudojama negryninta: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 491 (M+H).
F.
Į triptaminą dichlormetano (1 ml) ir E dalies junginio (50 mg, 0,1 mmol), EDAC (28,8 mg,
0,15 mmol) ir dimetilaminopiridino (18,3 mg, 0,15 mmol, DMAP) tirpalo DMF (0,5 ml). Reakcijos mišinys purtomas 20 vai., po to praskiedžiamas metanoliu (5 ml). Gautas tirpalas perleidžiamas per SCX dervos kolonėlę (1 g), eliuuojant metanoliu (15 ml), ir vakuume sukoncentravus eliuentą, gaunamas tarpinis amidas:
Gauta liekana ištirpinama HCI tirpale dichlormetane/metanolyje (1,5 ml, pagamintas ištirpinant acetilo chloridą (10,2 ml) 3/2 dichlormetane/metanolyje (40 ml), 3,5 M), maišoma kambario temperatūroje 4 vai. ir sumažintame slėgyje nugarinamos lakios medžiagos. Gauta liekana gryninama preparatinės HPLC metodu, ir gaunamas norimas junginys, kuris yra tamsios spalvos putų pavidalo medžiaga (44 mg): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 533 (M+H).
Panašiu būdu, kaip ir gaminant 46 pavyzdžio junginį, iš 46 pavyzdžio E dalies junginio (0,1 mmol) ir atitinkamo amino (0,15-0,2 mmol) buvo pagaminti toliau duodamoje lentelėje išvardinti 47-91 pavyzdžių junginiai. 47-50 pavyzdžiuose, gaminant galutinius produktus, vietoj HCI, buvo veikiama trifluoracto rūgštimi (0,4 ml) ir tioanizolu (0,05 ml) dichlormetane (1 ml). Visi, išskyrus 70 pavyzdžio junginį, buvo gryninami preparatinės HPLC metodu, eliuuojant metanolio ir vandens su 0,2 % trifluoracto rūgšties gradientine sistema. Visi junginiai buvo išskirti trifluoracto rūgšties druskų pavidalu.
Toliau duodamose junginių lentelėse ženklas Xi reiškia konkrečios R liekanos prijungimo vietą prie likusios molekulės dalies.
Pavyzdžio N r.
47-91 pavyzdžiai
X12R
M+H teigiami jonai
47 Xi
48
49
50 >
51
52
53 Xl>
54 X·,.
55 Xi-
56 Xi
57 )
58
59
Χί
O 5(feT 4958 B
472
480
494
446
460
504
490
476 ‘462
448
481
495
481
506
46^ 4958 B
510
545
558
510
497
486
573
447
462
443
476
434
4UT 4958 B
478
494
448
462
490
475
502
515
503
464
478
496
510
526
508
462
A.
Į atšaldytą iki 5 °C prie dervos prijungto (tret-alkoksikarbonil)imidazolo
θ (8,68 g, įkrova 0,72 mmol/g) [pastaba: ši metodika buvo paimta ir pritaikyta iš Hernandez and Hodges, J. Org. Chem. 1997, 62, 3153] suspensiją sausame 1,2-DCE (60,0 ml) pridedama metiltriflato (1,30 ml, 11,5 mmol). Mišinys maišomas 20 min. šioje temperatūroje ir dar 15 min., per kurias sušyla iki kambario temperatūros. Pridėjus DMAP (2,96 g, 24,2 mmol), maišoma dar 10 min.
[ O-benzil-D-serino (3,54 g, 18,1 mmol) suspensiją DMF (21 ml) pridedama N,O-bis(trimetilsilil)acetamido (4,48 ml, 18,1 mmol), ir mišinys maišomas 30 min. kambario temperatūroje. Gautas tirpalas švirkštu suleidžiamas į maišomą dervos suspensiją. Šis mišinys purtomas 8 vai. kambario temperatūroje ir nufiltruojamas. Derva su prijungtu O-benzil-Dserinu perplaunamas DMF (3 kartus), 5 % AcOH/DMF, MeOH (3 kartus, iš viso 100 ml), THF (3 kartus), CH2CI2 (3 kartus) ir išdžiovinama: 9,58 g; IR 1717 (plati) cm'1; Analizė. Rasta: C 80,78; H 8,00; N 0,94. įkrova pagal N kiekį: 0,65 mmol/g.
Dalis šios dervos (27 mg) veikiama 10 % TFA/CH2CI2 (1,0 ml) 4,5 vai. ir nufiltruojama. Derva perplaunama CH2CI2 (3 kartus) ir MeOH (2 kartus), filtratas nugarinamas ir išdžiovinus (vakuume per naktį) vėl gaunamas Obenzil-D-serinas TFA druskos pavidalu (4,4 mg): LC-MC 100 % plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 196 (M+H). [krova pagal prie dervos prijungto
O-benzil-D-serino atskeltą kiekį: 0,53 mmol/g.
į A dalies dervą su prijungtu O-benzil-D-serinu (1,75 g, 1,14 mmol) įpilama β-alanino metilo esterio hidrochlorido (315 mg, 2,27 mmol), diizopropiletilamino (0,39 ml, 2,24 mmol) ir HOAT (308 mg, 2,26 mmol) tirpalo DMF (3,0 ml), o po to EDAC (433 mg, 2,26 mmol) tirpalo DMF (5,5 ml). Mišinys siūbuojamas 24 vai. kambario temperatūroje ir nufiltruojamas. Polimeras plaunamas po tris kartus DMF, THF ir CH2CI2, ir gaunama derva su prijungtu O-benzil-D-serin-2-metoksikarboniletilamidu.
į dervą su prijungtu amidu įpilama trifenilfosfino (955 mg, 3,64 mmol) tirpalo 1,2-DCE (3,0 ml) ir atšaldyto iki 0 °C trimetilsililazido (0,48 ml, 3,62 mmol) ir dietilo azodikarboksilato (DEAD) (0,57 ml, 3,62 mol) tirpalo 1,2-DCE (3,0 ml). Mišinys siūbuojamas 24 vai. kambario temperatūroje ir nufiltruojamas. Derva plaunama DMF (3 kartus) ir CH2CI2 (6 kartus) ir vėl leidžiama į aukščiau aprašytą Mitsunobu reakciją du kartus. Po to polimeras plaunamas DMF (3 kartus), THF (3 kartus) ir CH2CI2 (3 kartus), ir gaunama derva su prijungtu 1-(2-metoksikarboniletil)tetrazolu.
Į tetra-n-butilamonio cianido (40 mg, 0,15 mmol) tirpalą MeOH (0,3 ml) pridedama B dalies dervos su prijungtu metilo esteriu (307 mg, < 0,20 mmol) n-butilamine (2,0 ml), ir mišinys šildomas 50 °C temperatūroje 3,6 vai.
Nufiltravus, polimeras perplaunamas po tris kartus DMF, MeOH, THF ir
CH2CI2 ir gaunama derva su prijungtu amidu.
Ši derva veikiama ~3M HCI/CH2CI2, MeOH, metilacetatu (4,0 ml, pagamintas pridedant acetilchlorido (AcCI) į 3/2 CH2CI2/MeOH tirpalą) 4,5 vai. ir nufiltruojama. Derva perplaunama CH2CI2 (3 kartus) ir MeOH (2 kartus), ir nugarinus filtratus gaunama tarpinio junginio amino druska. Ši medžiaga ištirpinama izopropanolyje (1,5 ml) ir sočiame NaCI (20 ml). Pridedant 1M K2CO3, vandeninė fazė pašarminama iki pH 10, ir tirpalas ekstrahuojamas CH2CI2 (3 x 30 ml). Sumaišytos organinės fazės džiovinamos (Na2SO4) ir. sukoncentravus gaunamas laisvas aminas, turintis trifenilfosfino oksido priemaišų (30,7 mg).
N-Boc-izosviesto rūgštis (36 mg, 0,18 mmol), EDAC (34 mg, 0,18 mmol), HOAT (25 mg, 0,18 mmol), 1,2-DCE (0,3 ml) ir DMF (30 μΙ) maišomi 0 °C temperatūroje 15 min. Gautas tirpalas supilamas į 0 °C temperatūros negryno amino (30,7 mg, .< 0,09 mmol) tirpalą 1,2-DCE (0,2 ml). Mišinys maišomas 22 vai. kambario temperatūroje ir praskiedžiamas EtOAc (25 ml). Tirpalas plaunamas sočiu NaHCO3 (2 x 20 ml), vandeniu (20 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (20 ml), džiovinamas, ir nugarinus gaunamas negrynas C dalies junginys (44,4 mg). Po preparatinės HPLC (B tirpiklis: pradžioje 30 %, gale 90 %; gradiento laikas: 15 min; srauto greitis 20 ml/min; bangos ilgis 220 nm; kolonėlė YMC S5 ODS 20x100 mm) gaunamas C dalies junginys (19,0 mg): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 532 (M+H).
C dalies junginys (19,0 mg, 0,036 mmol) veikiamas ~ 3M HCI CH2CI2, MeOH, MeOAc (2,0 ml, pagamintas pridedant AcCI į 3/2 CH2CI2/MeOH tirpalą) 2,2 vai. ir sukoncentruojamas. Liekana toliau džiovinama (vakuume, 2 vai.) ir gaunamas norimas junginys (16,6 mg), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC-MS 96 % plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 432 (M+H).
A.
Į atšaldytą iki 10 °C prie dervos prijungto (tret-alkoksikarbonil)imidazolo
° (5,06 g, įkrova 0,70 mmol/g) suspensiją sausame 1,2-DCE (30,0 ml) pridedama metiltriflato (0,80 ml, 7,11 mmol). Mišinys maišomas 20 min. šioje temperatūroje ir dar 10 min., kol sušyla iki kambario temperatūros. Pridėjus Et3N (2,40 g, 17,2 mmol), maišoma dar 10 min. Metilo 2aminoizobutirato (1,14 g, 7,42 mmol) ir Et3N (0,98 ml, 7,04 mmol) suspensija DMF (13 ml) nufiltruojama ir švirkštu suleidžiama į maišomą dervos suspensiją, šis mišinys purtomas 5,5 vai. kambario temperatūroje ir nufiltruojamas. Derva su prijungtu A dalies junginiu perplaunama THF (3 kartus), 1/1 THF/MeOH, THF (3 kartus), CH2CI2 (3 kartus) ir išdžiovinama: IR 1728 cm'1; Analizė. Rasta: C 82,02; H 7,96; N 0,89. įkrova pagal N kiekį: 0,64 mmol/g.
B.
Ant A dalies junginio (2,63 g, įkrova 0,64 mmol/g) užpilama 3/2 dioksano/0,25 M KOH tirpalo (40 ml), ir suspensija šildoma 75 °C temperatūroje 4,5 vai. Nufiltravus, polimeras perplaunamas DMF (3 kartus), 5 % AcOH/DMF (3 kartus, iš viso 50 ml), MeOH (3 kartus), THF (3 kartus) ir CH2CI2 (3 kartus), džiovinama ir gaunamas B dalies junginys (2,50 g).
Dalis šios dervos (53 mg) veikiama 10 % TFA/CH2CI2 (1,5 ml) 5 vai. ir nufiltruojama. Derva perplaunama CH2CI2 (3 kartus) ir MeOH (2 kartus), filtratai nugarinami, ir išdžiovinus (vakuume per naktį) gaunama gryna 2aminoizosviesto rūgštis TFA druskos pavidalu (6,3 mg): 1H BMR δ (CD3OD, m.d.) 1,55 (s, 6H). įkrova pagal prie dervos prijungtos 2-aminoizosviesto rūgšties atskeltą kiekį: 0,53 mmol/g.
į 92 pavyzdžio B dalies junginio suspensiją fenetilamine (1,40 ml) pridedama tetra-n-butilamonio cianido (22 mg, 0,08 mmol) tirpalo MeOH (0,3 ml), ir mišinys šildomas 60-65 °C temperatūroje 3 vai. Nufiltravus, polimeras perplaunamas po 3 kartus DMF, 1/1 THF/MeOH, THF ir CH2CI2, ir gaunama derva su prijungtu amidu.
Ši derva veikiama ~3M HCI CH2CI2, MeOH, MeOAc (3,0 ml, pagamintas pridedant AcCI į 3/2 CH2CI2/MeOH tirpalą) 5 vai. ir nufiltruojama. Derva perplaunama CH2CI2 (3 kartus) ir MeOH (2 kartus) ir nugarinus filtratus,
gaunamas tarpinis junginys o (69,3 mg).
Šis tarpinis junginys (69,3 mg, 0,18 mmol) ir A dalies junginys (400 mg, įkrova 0,53 mmol/g) sumaišomi su EDAC (115 mg, 0,60 mmol), HOAT (83 mg, 0,60 mmol) tirpalu DMF (3,0 ml), ir gauta suspensija siūbuojama kambario temperatūroje 24 vai. Nufiltravus, derva perplaunama DMF (3 kartus) ir dioksanu (3 kartus). Derva išbrinkinama 3/2 dioksane/H2O, siūbuojama per naktį, nufiltruojama ir perplaunama THF (3 kartus) ir CH2CI2 (3 kartus).
Ši derva veikiama ~3M HCI CH2CI2, MeOH, MeOAc (4,0 ml, pagamintas pridedant AcCI į 3/2 CH2CI2/MeOH tirpalą) 6 vai. ir nufiltruojama. Derva perplaunama CH2CI2 (2 kartus) ir MeOH, ir nugarinus filtratus, gaunamas negrynas norimas junginys. Šis mišinys ištirpinamas acetonitrile/MeOH, perleidžiamas per anijonitinį patroną (3,0 g, CHQAX), eliuuojant acetonitrilu (18 ml) ir gaunamas aminas (22,2 mg). Toliau eliuuojant 1/1 acetonitrilu/MeOH (20 ml), gaunamas papildomas kiekis amino (29,8 mg). Sumaišyti aminai vėl gryninami preparatinės HPLC metodu (B tirpiklis: pradžioje 30 %, gale 80 %; gradiento laikas: 20 min; srauto greitis 20 ml/min; bangos ilgis 220 nm; kolonėlė YMC S5 ODS 20x100 mm) ir gaunamas norimas junginys (20,7 mg): HPLC 100 plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 480 (M+H).
ir 95 pavyzdžiai
į atšaldytą iki 0 °C cinamoilacetonitrilo (1,0 g, 5,84 mmol, Maybridge) tirpalą 4/1 MeOH/H2O (30 ml) pridedama natrio borhidrido (110 mg, 2,92 mmol), ir mišinys maišomas 1,5 vai. Sušildžius iki kambario temperatūros, kas 45 min. pridedamos nedidelės porcijos natrio borhidrido, kol reakcija pilnai įvyksta (dar 90 min.). Nugarinus vakuume didžiąją dalį MeOH, pridedama kalio fosfato buferio (pH 3, 45 ml), ir mišinys maišomas 15 min. Pridedama 5 % NaHCO3 (45 ml), ir vandeninis mišinys ekstrahuojamas CH2CI2. Organinės fazės sumaišomos, džiovinamos (Na2SO4) ir sukoncentruojamos. Liekana chromatografuojama (230-400 mešųSiO2, 1/1 heksanas/EtOAc), ir gaunamas
A dalies junginys (842,5 mg), kuris yra geltonas skystis: LC/MS 98 % plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 156 (M-OH).
Į atšaldytą iki 0 °C A dalies alkoholio (198 mg, 1,14 mmol), 5 pavyzdžio Me
(360 mg, 0,89 mmol) ir Ph3P (303 mg, 1,15 mmol) tirpalą CH2CI2 (2,6 ml) pridedama diizopropiletilamino (31 μΙ, 0,18 mmol) ir dietilazodikarboksilato (0,18 ml, 1,14 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. ir nugarinamas. Liekana chromatografuojama (230-400 mešųSiO2, 1/1 heksanas/EtOAc) ir gaunamas B dalies N-1 pakeisti tetrazolai (98,3 mg, 20 % išeiga, 2 diastereomerai): HPLC 98 % diastereomerų mišinio plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 560 (M+H).
B dalies junginio (72 mg, 0,13 mmol, 2 diastereomerai) ir tioanizolo (45 μΙ, 0,38 mmol) tirpalas CH2CI2 (1,5 ml) veikiamas 4M HCI/dioksane tirpalu (1,5 ml) 1,2 vai. ir sukoncentruojamas. Po preparatinės HPLC (B tirpiklis: pradžioje %, gale 90 %; gradiento laikas: 30 min; srauto greitis 20 ml/mlrX^?i§§® θ ilgis 220 nm; kolonėlė YMC S5 ODS 20x100 mm) gaunamas norimas 94 pavyzdžio junginys (23,8 mg, 32 % išeiga, vienas diastereomeras), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC/MS 100 % plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 460 (M+H) ir norimas 95 pavyzdžio junginys (26,7 mg, 36 % išeiga, kitas diastereomeras), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC/MS 100 % plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 460 (M+H).
Toliau duodami junginiai buvo pagaminti pavyzdžiuose aprašytas metodikas.
naudojant 96-101
Pavyzdžio
Nr.
Struktūra
Chiralinis
M+H teigiami jonai
405
NH2
0.O400
405
o
Toliau duodami pavyzdžiuose aprašytas metodikas.
Pavyzdžio
Nr.
102 junginiai buvo pagaminti naudojant 102-117 metodikas ir darbiniuose pavyzdžiuose detalizuotas
Struktūra M+H teigiami jonai
ML) Chiralinis nh2 460
0>J-
Ό
103
104
NH ίΓ^ο·
105
106
N
460
448
448
462
107
108
109
110
462
462
462
512
111
112
Chiralinis 5y 4958 B
530
113
416
114
115
HN'
OH \ ,NY N=N
N
Chiralinis
NH2
372 era
N/ 'N \ / N=N
N
Chiralinis
448
NH,
n; xn w /
N-N
7-o
100
118 pavyzdys
nh2
dalyje aprašytą metodiką) (7,84 g, 25,37 mmol) tirpalą 150 ml sauso etilo alkoholio pridedama metilizotiocianato (2,04 g, 27,91 mmol). Reakcijos mišinys virinamas su grįžtamu šaldytuvu 6 vai. Reakcijos mišiniui leidžiama atvėsti iki kambario temperatūros ir garintuvu nugarinamas tirpiklis. Po to
101 liekana veikiama 1N NaOH (70 ml), gautas mišinys virinamas sfrlirį^ĮSS® ® šaldytuvu (alyvos vonios temperatūra 113 °C) 12 vai. Reakcijos mišinys atvėsinamas iki kambario temperatūros ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Liekana veikiama 300 ml metilo chlorido/metanolio (100:7,5). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai. ir nufiltruojamas. Filtratas sukoncentruojamas, ir nugarinus, pridedant tolueno, gaunamas negrynas norimas junginys (7,54 g). HPLCb sulaikymo laikas (si) = 2,37 min. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 265 (M+H).
Į A dalies junginio (7,54 g, 28,6 mmol) ir Bocmetilalaninkarboksirūgšties (6,96 g, 34,3 mmol, Sigma) tirpalą kambario temperatūroje azoto atmosferoje 100 ml DMF pridedama HOAt (5,05 g, 37,1 mmol) ir EDAC (8,21 g, 42,8 mmol), ir reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį. Tirpiklis nugarinamas vakuume ir liekana praskiedžiama vandeniu (100 ml). Mišinys ekstrahuojamas 1/1 etilacetatu/eteriu (3 x 200 ml), organinis sluoksnis džiovinamas magnio sulfatu ir nufiltruojamas. Filtratas laikomas 0 °C temperatūroje, susidariusi kieta medžiaga nufiltruojama, ir gaunamas B dalies junginys (1,45 g). Tada gautas filtratas sukoncentruojamas, ir liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu, eliuuojant heksanu/etilacetatu (2:1), ir dar gaunama B dalies junginio, kuris yra balta kieta medžiaga (6,92 g). HPLCb sulaikymo laikas (si) = 3,19 min. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 450 (M+H).
C.
102
Į B dalies junginio (67,4 mg, 0,15 mmol) tirpalą 1 ml sauso cnoksano kambario temperatūroje pridedama trietilamino (30,3 mg, 0,3 mmol) ir 2cianobenzilbromido (58,8 mg, 0,3 mmol). Reakcijos mišinys purtomas per naktį, ir, vakuume nugarinus tirpiklį, gaunamas tarpinis o , .0 γρ°ύ
A'Me
NHHNjunginys
Tada liekana veikiama
TFA/dichlormetanu (1 ml, 1:3) kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas ir reakcijos mišinys gryninamas leidžiant per SCX kolonėlę (2 g) tokiu būdu: Kolonėlė kondicionuojama plaunant metanoliu (10 ml). Reakcijos mišinys 1 ml metanolio supilamas į kolonėlę, o po to užpilama metanolio (30 ml). Tada produktas eliuuojamas 2N amoniaku metanolyje (7 ml). Naudojant vakuuminį rotorių, iš mėginio nugarinamas tirpiklis ir gaunamas norimas junginys (53 mg, 76 %), kuris yra alyva: HPLCb si = 3,15 min. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 465 (M+H).
119 pavyzdys
Į 118 pavyzdžio B dalies junginio (67,4 mg, 0,15 mmol) tirpalą 1 ml sauso dioksano kambario temperatūroje pridedama trietilamino (30,3 mg, 0,3 mmol) ir 4-(2-bromizovaleril)morfolino (75 mg, 0,3 mmol). Reakcijos mišinys purtomas per naktį, po to pridedama kalio karbonato (103 mg, 0,75 mmol) ir reakcijos mišinys toliau purtomas dar 24 vai. Kieta medžiaga nufiltruojama, filtratas surenkamas ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Tada liekana veikiama TFA/metileno chloridu (1 ml, 1:3) kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas, ir reakcijos mišinys gryninamas leidžiant per SCX kolonėlę (2 g)
103 tokiu būdu: Kolonėlė kondicionuojama plaunant metanoliu (10 ml). Reakcijos mišinys 1 ml metanolio supilamas į kolonėlę, o po to užpilama metanolio (30 ml). Tada produktas eliuuojamas 2N amoniaku metanolyje (7 ml). Naudojant vakuuminį rotorių, iš mėginio nugarinamas tirpiklis ir gaunamas norimas junginys (41 mg, 53 %), kuris yra alyva: HPLCb si = 3,06 min. LC/MŠ (elektronų srautas, +jonai) m/z 519 (M+H).
120 pavyzdys o
į 118 pavyzdžio B dalies junginio (67,4 mg, 0,15 mmol) tirpalą 1 ml sauso dioksano kambario temperatūroje pridedama trietilamino (30,3 mg, 0,3 mmol) ir 2-brombutirolaktono (49,5 mg, 0,3 mmol). Reakcijos mišinys purtomas per naktį, po to pridedama kalio karbonato (103 mg, 0,75 mmol) ir reakcijos mišinys toliau purtomas dar 24 vai. Kieta medžiaga nufiltruojama, filtratas surenkamas ir tirpiklis nugarinamas vakuume. Reakcijos mišinys gryninamas leidžiant per trumpą silikagelio kolonėlę (2 g) tokiu būdu: Kolonėlė kondicionuojama perplaunant etilacetatu (10 ml). Reakcijos mišinys 1 ml metanolio supilamas į kolonėlę, o po to užpilama etilacetato (7 ml). Tirpalas surenkamas, ir vakuminiu rotoriumi iš mėginio nugarinamas tirpiklis. Liekana veikiama TFA/metilo chloridu (1 ml, 1:3) kambario temperatūroje 2 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume ir gaunama norimo junginio TFA druska (47,1 mg, 57 %): HPLC si = 2,56 min. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 434 (M+H).
Panašiu būdu, kaip aprašyta 118-120 junginių gavimo atveju, iš 118 pavyzdžio B dalies junginio (0,15 mmol) ir atitinkamo bromido (0,3 mmol) buvo pagaminti toliau duodamoje lentelėje išvardinti 121-172 junginiai. 159172 pavyzdžiuose, prieš deblokuojant TFA, buvo reikalingas papildomas
104 apdorojimas. Keli pavyzdžiai buvo gryninti preparatinės HPLC metodu, eliuuojant metanolio ir vandens su 0,2 % trifluoracto rūgšties gradientine sistema. 121-172 pavyzdžiai buvo išskirti kaip trifluoracto rūgšties druskos arba kaip laisvos bazės.
121-172 pavyzdžiai
R
Pavyzdžio Nr. Xi-R M+H teigiami jonai
121 Xl °'ch3 498
122 F F 508
123 N-O“ 0 ch3 545
124 /—0 ch3 h3c 450
125 °y^Xl HC> 408
126 0 Xi v h3c-o 422
105
4&Τ 4958 B
436
448
480
450
454
554
461
484
544
106
497
462
675
460
478
492
508
475
490
501
107
147
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
ssLT 4958 B
571
498
516
465
465
485
470
389
406
463
108
169
109
170
171
172
6cfeT 4958 B
526
547
Tolimesnėje lentelėje surašyti 173-216 pavyzdžių junginiai buvo pagaminti analogišku būdu kaip ir 118-172 pavyzdžių junginiai.
Nx N
N
173-216 pavyzdžiai
N-LMe
NH2
O//
R
XrR
Pavyzdžio
Nr.
173
174
Xį-R
N=
M+H teigiami jonai
472
531
110
17R v
O
562
574
585
556
567
660
651
564
111
183 6JęT 4958 B
184
185
186
187
188
189
582
531
551
551
564
529
190
536
112
191
192
193
194
195
196
197
198
199
200
531
558
531
517
474
560
491
564
473
574
113
201
202
203
204
205
206
207
208
209
°ΜΧ’ χ—O CH3 h3c h3c-o
O X!
Q /~CH3 q y-o
61LT 4958 B
516
488
574
620
546
610
563
528
I l*t
210
O
5I5T 4958 B
741
624
628
526
544
564
217 pavyzdys
115
A.
Į atšaldytą iki -18 °C temperatūros N-Boc-O-benzil-D-serino (5 g, 16,9 mmol, Chemlmpex) tirpalą THF (35 ml) azoto atmosferoje pridedama Nmetilmorfolino (1,86 ml, 16,9 mmol) ir izobutilchlorformiato (2,19 ml, 16,9' mmol). Pamaišius mišinį 0,5 vai. -18 °C temperatūroje, supilamas N-Cbz-1,3HCI
diaminbutano hidrochlorido υ (4,14 g, 16,9 mmol) ir
N-metilmorfolino (1,86 ml, 16,9 mmol) tirpalas DMF (10 ml), ir gautas mišinys paliekamas sušilti per 4 vai. iki -5 °C. Mišinys nufiltruojamas ir tirpalas beveik sausai nugarinamas. Liekana ištirpinama EtOAc ir plaunama 5 % NaHCO3 (3 x 50 ml), vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis tirpalas džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinus gaunamas A dalies junginys (7,84 g, 97 % išeiga): LC/Ms (elektronų srautas, +jonai) m/z 486 (M+H).
[ atšaldytą iki 0 °C temperatūros A dalies junginio (7,92 g, 16,3 mmol) ir trifenilfosfino (4,28 g, 16,8 mol) tirpalą THF (60 ml) azoto atmosferoje pridedama dietilazodikarboksilato (2,57 ml, 16,3 mmol) ir azidotrimetilsilano (2,16 ml, 16,3 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį ir po to atšaldomas iki 0 °C. Pridedamas kitas ekvivalentas trifenilfosfino (4,28 g), dietilazodikarboksilato (2,57 ml) ir azidotrimetilsilano (2,16 ml) ir maišoma dar 24 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 0 °C, pridedama amonio cerio(IV) nitrato (2,63 g/100 ml) vandeninio tirpalo (75 ml) ir maišoma 1 vai. Vandeninis mišinys ekstrahuojamas CH2CI2, organinė fazė džiovinama (Na2SO4), nugarinama ir po chromatografijos (230-400 mešų
116
S1O2, 1/1 heksanai/EtOAc) gaunamas negrynas B dalies junginys. Priemaišų turintis tetrazolas ištirpinamas CHCI3l ir pridėjus eterio nusėda B dalies junginys (2,6 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC/Ms (elektronų srautas, +jonai) m/z 511 (M+H).
Į B dalies junginio (2,5 g, 4,80 mmol) tirpalą CH2CI2 pridedama 4M HCI/dioksane tirpalo (14,7 ml) ir maišoma 3 vai. Tirpikliai nugarinami sumažintame slėgyje, liekana sukoncentruojama nugarinant CH2CI2 ir ištirpinama minimaliame kiekyje i-PrOH. Pridedama sotaus NaCI tirpalo (150 ml) ir pridedant 1M K2CO3 vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH 10. Šis vandeninis tirpalas ekstrahuojamas CH2CI2, džiovinamas (Na2SO4) ir
kuris tolimesnėje reakcijoje naudojamas negrynintas.
N-Boc-metilalaninas (1,49 g, 7,35 mmol, Sigma), EDAC (1,14 g, 7,35 mmol), HOAt (1 g, 7,35 mmol), 1,2-DCE ir DMF (1,29 ml) sumaišomi 0 °C temperatūroje ir maišoma 15 min. Gautas tirpalas supilamas į 0 °C temperatūros negryno tarpinio amino (pagamintas aukščiau) tirpalą 1,2-DCE, ir mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc ir plaunamas sočiu NaHCO3, vandeniu ir sočiu NaCI tirpalu. Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4), nugarinamas ir po chromatografijos (230-400 mešų SiO2, 1/1 heksanai/EtOAc) gaunamas C dalies junginys (1,58 g), kuris yra bespalvė alyva: LC/Ms (elektronų srautas, +jonai) m/z 596 (M+H).
117
D.
C dalies junginio (100 mg, 0,17 mmol) metanolinis tirpalas (3 ml) ir 5 % paladis ant anglies (50 mg) hidrinami 1 vai., esant 310 kPa vandenilio slėgiui. Reakcijos mišinys nufiltruojamas per celitą ir sukoncentravus gaunamas
Me Me ^-O^Me
CX037eMe tarpinis junginys n=n (68,1 mg). Gauta liekana gali būti gryninama autopreparatinės HPLC metodu ir gaunamas grynas tarpinis junginys (47,6 mg): LC/Ms (elektronų srautas, +jonai) m/z 462 (M+H).
Kambario temperatūroje ir azoto atmosferoje supilamas hidantoino H°YVnh
O HNθ (25,3 mg, 0,16 mmol), EDAC (31,3 mg, 0,16 mmol) ir dimetilaminopiridino (DMAP) (20,4 mg, 0,16 mmol) tirpalas CH2CI2 (1 ml) ir DMF (0,5 ml) į tarpinio junginio (75 mg, 0,16 mmol) tirpalą CH2CI2 (1 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje per naktį ir lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Gauta liekana ištirpinama metanolyje, perleidžiama per SCX dervos kolonėlę ir gaunamas D dalies junginys (72 mg): LC/Ms (elektronų srautas, +jonai) m/z 602 (M+H).
E.
118
D dalies junginio (64,3 mg, 0,107 mmol) tirpalas CH2CI2 veikiamas HC' tirpalu (3,0 ml; 10,2 ml AcCI 40 ml 3/2 ChLCL/MeOH) 3 vai. ir nugarinamas vakuume. Liekana nugarinama keturis kartus pridedant CH2CI2 ir gaunamas norimas junginys (51,4 mg), kuri yra balta kieta medžiaga: LC/Ms (elektronų srautas, +jonai) m/z 602 (M+H).
218 pavyzdys
Į atšaldytą iki -20 °C temperatūros N-Boc-O-benzil-D-serino (6 g, 20,3 mmol, Chemlmpex) tirpalą THF (30 ml) azoto atmosferoje pridedama Nmetilmorfolino (2,23 ml, 20,3 mmol) ir izobutilchlorformiato (2,64 ml, 20,3 mmol). Pamaišius mišinį 45 min. -20 °C temperatūroje, supilamas etanolamino (1,3 g, 21,4 mmol) tirpalas THF (20 ml), ir gautas mišinys paliekamas sušilti per 4 vai. iki kambario temperatūros. Pamaišius per naktį mišinys nufiltruojamas ir tirpalas beveik sausai nugarinamas. Liekana gryninama sparčiosiso chromatografijos metodu (silikagelis), eliuuojant heksanais:etilacetatu (1:4) ir gaunamas B dalies junginys (7,3 g): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 339 (M+H).
į A dalies junginio (3,60 g, 10,7 mmol) tirpalą CH2CI2 (20 ml) kambario temperatūroje azoto atmosferoje pridedama piridino (3,44 ml, 42,6 mmol) ir
119 acto rūgšties anhidrido (1,1 ml, 11,7 mmol). Po 14 vai. lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Gauta liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (silikagelis), eliuuojant heksanais:etilacetatu (2:1) ir gaunamas B dalies junginys (3,85 g): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 381 (M+H).
Į B dalies junginio (3,83 g, 10,1 mmol) tirpalą THF (30 ml) pridedama trifenilfosfino (2,64 g, 10,1 mmol), dietilazodikarboksilato (1,24 ml, 10,1 mmol) ir azidotrimetilsilano (1,34 ml, 10,1 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai. ir po to pridedamas kitas ekvivalentas trifenilfosfino (2,64 g), dietilazodikarboksilato (1,24 ml) ir azidotrimetilsilano (1,34 ml) ir maišoma dar 24 vai. kambario temperatūroje. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume ir po sparčiosios chromatografijos (230-400 mešų S1O2, 8/1 heksanai/EtOAc) gaunamas šiek tiek negrynas tarpinis junginys
Į šį tarpinį junginį (2,71 g, <6,69 mmol) pridedama 4M HCI/dioksane tirpalo ir maišoma 1,5 vai. Tirpikliai nugarinami sumažintame slėgyje, ir nugarinus liekaną pridedant du kartus tolueno ir metanolio mišinio, gaunamas C dalies junginys (2,28 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 381 (M+H).
D.
120 ί C dalies junginio (2,28 g, 6,7 mmol) tirpalą CH2CI2 (25 ml) pridedama diizopropiletilamino (2,33 ml, 13,4 mmol), N-Boc-metilalanino (2,04 g, 10 mmol, Chemlmpex), HOAt (1,36 g, 10 mmol) ir EDAC (1,92 g, 10 mmol) ir mišinys maišomas per naktį kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys skaldomas sočiu amonio chloridu ir vandenins sluoksnis tris kartus plaunamas CH2CI2. Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami (Na2SO4), ir nugarinus gaunamas tarpinis junginys
reakcijai.
Šio tarpinio junginio tirpalas THF/MeOH (20 ml, 20/1) veikiamas 2N ličio hidroksidu (10 ml) 1 vai. Atšaldžius iki 0 °C, reakcijos mišinys neutralizuojamas iki pH 7 ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH2CI2 (3 kartus, 100 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai džiovinami (MgSO4), nufiltruojami ir sukoncentruojami vakuume. Liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (230-400 mešų SiO2, 1/1 heksanai/EtOAc) ir gaunamas D junginys (1,69 g): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 449 (M+H).
Į D dalies junginio (1,34 g, 3,0 mmol) tirpalą THF (20 ml) 0 °C temperatūroje pridedama piridino (0,53 ml, 6,6 mmol). Po 3 min. pridedama para-nitrofenilchlorformiato (1,33 g, 6,6 mmol) tirpalo THF (10 ml), ir mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai. ir kambario temperatūroje 2 vai. Po to reakcijos mišinys nufiltruojamas ir filtratas sukoncentruojamas vakuume. Gauta liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (230-400
121 mešų SiO2, 1/1 heksanai/EtOAc), ir gaunamas E dalies junginys (1,69 g): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 614 (M+H).
Į E dalies junginio (3,4 g, 5,55 mmol) tirpalą THF (20 ml) pridedama (0,74 g, 8,32 mmol), ir po 3 vai. kambario temperatūroje lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Gauta liekana gryninama sparčiosios chromatografijos metodu (230-400 mešų SiO2, 1/2 heksanai/EtOAc, nuo 4/1 iki 1/1) ir gaunamas grynas F dalies junginys (2,325 g), o taip pat ir šiek tiek mažiau grynos medžiagos: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 564 (M+H).
F dalies junginys (1,59 g, 2,82 mmol) veikiamas 4N HCI/dioksane tirpalu (15 ml) 1,5 vai. Lakios medžiagos nugarinamos vakuume ir gaunamas norimas junginys (1,44 g), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 464 (M+H).
Aukščiau aprašytas tarpinis junginys veikiamas 4N HCI/dioksane tirpalu 3 vai. ir nugarinama vakuume. Liekana gryninama preparatinės HPLC metodu ir gaunamas norimas junginys (85 mg), kuris yra balta kieta medžiaga: MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 566 (M+H).
218 pavyzdžio F dalies tarpinis junginys gali būti pagaminamas modifikuotomis sąlygomis, kaip aprašyta 219 pavyzdyje.
122
į atšaldytą iki 1 °C temperatūros 218 pavyzdžio B dalies junginio (47,0 g, 120 mmol) tirpalą THF (250 ml) pridedama trifenilfosfino (32,6 g, 123 mmol) ir diizopropiletilamino (5,4 ml, 32 mmol). Per 15 min., palaikant temperatūrą žemiau 5 °C, sulašinamas dietilazodikarboksilatas (19,6 ml, 123 mmol, DEAD), o po to pridedama azidotrimetilsilano (16,5 ml, 123 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 24 vai, po to, kaip ir anksčiau, pridedamas kitas ekvivalentas trifenilfosfino (32,6 g), DEAD (19,6 ml) ir azidotrimetilsilano (16,8 ml) ir maišoma dar 24 vai. kambario temperatūroje. Kaip ir anksčiau, pridedamas kitas ekvivalentas trifenilfosfino (32,6 g), DEAD (19,6 ml) ir azidotrimetilsilano (16,8 ml) ir maišoma dar 24 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 1 °C ir per 45 min. skaldomas amonio cerio(IV) nitrato (136 g) tirpalu vandenyje (500 ml). Gautas mišinys nufiltruojamas per celitą, sukoncentruojamas vakuume ir ekstrahuojamas du kartus etilacetatu (250 ml). Sumaišyti organiniai ekstraktai plaunami sočiu NaCI tirpalu, džiovinami magnio sulfatu ir sukoncentravus vakuume gaunama oranžinė alyva (236 g). Ši alyva ištirpinama metilo t-butilo eteryje (1 I, MTBE), plaunama du kartus 1N NaOH (500 ml), vieną kartą vandeniu (500 ml) ir vieną kartą sočiu NaCI tirpalu (500 ml), džiovinama magnio sulfatu ir sukoncentravus vakuume gaunama geltona kieta medžiaga (166 g). Ši kieta medžiaga gryninama chromatografuojant per silikagelio sluoksnį (500 g, 230400 mešų), eliuuojant 15-40 % etilacetatu heksanuose, ir gaunamas tarpinis
123
acetatas, kuris yra geltona alyva išeiga).
Į šio tarpinio junginio (106,6 g, 263 mmol, sumaišyto iš kelių reakcijų) tirpalą CH2CI2 (600 ml) pridedama 4M HCI/dioksane tirpalo (325 ml) ir. maišoma per naktį. Tirpikliai nugarinami vakuume, liekana du kartus nugarinama, pridedant tolueno ir metanolio mišinio, ir gaunamas norimas junginys (89,3 g, 100 % išeiga), kuri yra ruda putų pavidalo medžiaga: LC/MS (elektronų srauras, +jonai) m/z 381 (M+H).
Į A dalies junginio (80,0 g, 262 mmol) tirpalą CH2CI2 (1 I) pridedama diizopropiletilamino (120 ml, 262 mmol), N-Boc-metilalanino (80,0 g, 393 mmol), HOAt (53,3 g, 393 mmol) ir EDAC (75,3 g, 393 mmol), ir mišinys maišomas 1 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys plaunamas vandeniu (500 ml), 0,5 M HCI (500 ml) ir sočiu NaHCO3 (500 ml), džiovinamas (MgSO4), ir nugarinus gaunamas tarpinis junginys, kuris yra geltona putų
pakankamai grynas tolimesnei reakcijai.
Šio tarpinio junginio tirpalas THF/MeOH (1,25 I, 4/1) įdedamas į vandens vonią ir per 15 minučių, palaikant vidinę temperatūrą žemiau 25 °C, veikiamas 2N ličio hidroksidu (65 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1 vai. Reakcijos mišinys sukoncentruojamas vakuume iki
124 alyvos/kietos medžiagos mišinio, kuris ištirpinamas vandenyje (500 ml) ir 1N HCI (40 ml) neutralizuojamas iki pH 5,5. Pridedama dichlormetano (500 ml) ir mišinys maišomas 30 min. Organinis sluoksnis atskiriamas, ir vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH2CI2 (250 ml). Sumaišyti organiniai sluoksniai plaunami vandeniu (400 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (400 ml), džiovinami (MgSO4), nufiltruojami, ir sukoncentravus vakuume gaunamas D dalies junginys (123,2 g), kuris yra gelsva putų pavidalo medžiaga: LC/MS (elektronų srauras, +jonai) m/z 449 (M+H).
Į B dalies junginio (123 g, 260 mmol) tirpalą CH2CI2 (350 ml) 0 °C temperatūroje pridedama piridino (32,0 ml, 391 mmol). Po 10 min. per 1 vai. pridedama para-nitrofenilchlorformiato (63,0 g, 313 mmol) tirpalo CH2CI2 (150 ml), ir mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 1 vai. ir kambario temperatūroje 1 vai. Reakcijos mišinys plaunamas vandeniu (300 ml), 1N HCI (300 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (300 ml), džiovinamas (MgSO4) ir sukoncentruojamas vakuume iki rudos alyvos (187,3 g). Ši negryna medžiaga gryninama chromatografuojant per silikagelio sluoksnį (500 g, 230-400 mešų), eliuuojant 30-50 % etilacetatu heksanuose, ir gaunamas C dalies junginys, kuris yra nevisai balta putų pavidalo medžiaga (130,98 g, 81,9 % išeiga): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 614 (M+H).
Į C dalies junginio (117,5 g, 190 mmol) tirpalą THF (600 ml), esantį vandens vonioje, per 30 min. sulašinamas aminobutanolis
125 (19,4 g, 210 mmol) ir po 1 vai. kambario temperatūroje dar pridedama papildoma alikvota 4-amino-1 -butanolio (1,7 ml, 18 mmol). Pamaišius dar 30 min. kambario temperatūroje, lakios medžiagos nugarinamos vakuume. Gauta liekana ištirpinama EtOAc (600 ml) ir plaunama 1N HCI (200 ml), sočiu NaHCO3 (1 x 400 ml ir 2 x 200 ml), emulsija) ir sočiu NaCI tirpalu (3 x 200 ml, lėtai atsiskiria sluoksniai), džiovinama (MgSO4), ir sukoncentravus vakuume gaunama alyva. Ši alyva ištirpinama MTBE (1 I) ir plaunama 1N NaOH (500 ml) ir vandeniu. Organinis sluoksnis vėl plaunamas 1N NaOH (500 ml), ir sumaišyti plovimui naudoti NaOH tirpalai ekstrahuojami MTBE (400 ml). Sumaišyti MTBA sluoksniai plaunami vandeniu (500 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (500 ml), džiovinami (MgSO4) ir sukoncentravus vakuume gaunamas grynas D dalies junginys, kuris yra gelsva alyva (103,08 g, 95,5 % išeiga): LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 564 (M+H).
220-352 pavyzdžių junginiai buvo pagaminti analogišku būdu kaip ir šio išradimo aukščiau aprašyti junginiai ir pagal žinomus metodus.
126
220-352 pavyzdžiai
OH
-R
M+H teigiami jonai 466
478
505
505
418
415
434
127
O
4UT 4958 B
482
476
475
590
474
544
518
462
442
447
434
O
128
O
464
448
502
479
511
574
485
462
463
349
524
496
448
434
462
O
129
254
o
H 4958 B
.UT4958B
518
510
496
510
391
524
489
543
492
506
131
279
280
281
O
282
283
284
285
286
287
288
289 o
II
O
U 4958 B
527
582
553
520 .
476
448
462
476
450
464
O
132
290
291
292
293
294
295
296
297
298
299
O
H
N
O
480
478
432
510
510
524
562
562
630
512
133
300
301
302
303
304
305
306
307
308
309
310
ΛΤ 4958 Β
524
524
462
524
462
573
552
478
492
506
134
O
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
NH2
H
N
NH
H
-N.
O
Λ ,NH NH2
OH
H
N O
T
O
520
482
524
504
539
553
532
518
518
554
135
ΌΗ
136
137
507
556
494
549
542
531
549
377
439
138
Pavyzdžio
Nr.
351
Struktūra
M+H teigiami jonai 508
352
477
Į 218 pavyzdžio F dalies junginio (929 mg, 1,65 mmol) tirpalą bevandeniame CH2CI2 (8 ml) pridedama piridino (40 μΙ, 4,95 mmol) ir DMAP
139 (40 mg, 0,33 mmol), o po to benzoilo chlorido (287 μΙ, 2,48 mmol). Pamaišius 5 vai. kambario temperatūroje, tirpiklis nugarinamas vakuume, o liekana gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu (SiO2, 20 % - 50 % EtOAc heksanuose) ir gaunamas norimas produktas (1,09 g, 99 % išeiga).
į A dalies junginio (580 mg) tirpalą CH2CI2 (3 ml) pridedama 4N HCI dioksane (3 ml). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 1,5 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume ir gaunamas norimas produktas (469 mg, 89 % išeiga). LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 567 (M+H).
353 pavyzdys, kitas gavimo būdas
Į 219 pavyzdžio junginio (102,66 g, 182 mmol) tirpalą bevandeniame CH2CI2 (650 ml) pridedama piridino (37,0 ml, 455 mmol) ir DMAP (2,23 g, 18,2 mmol). Kolba įmerkiama į vandens vonią ir per 20 min. sulašinamas benzoilo chloridas (25 ml, 219 mmol). Pamaišius 2 vai. kambario temperatūroje, dar įlašinama benzoilo chlorido (6,0 ml, 54 mmol) ir reakcijos mišinys toliau maišomas kambario temperatūroje per naktį. Reakcijos mišinys plaunamas 1N HCI (300 ml), sočiu NaHCO3 (300 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (300
140 ml), džiovinamas (MgSO4), sukoncentruojamas vakuume ir liekana gryninama filtruojant per silikagelio sluoksnį (SiO2, 650 g, 10 % - 85 % EtOAc heksanuose); gaunamas norimas junginys (116,34 g, 97 % išeiga), kuris yra bespalvė putų pavidalo medžiaga.
į A dalies junginio (116,0 g, 174 mmol) tirpalą CH2CI2 (700 ml) per 30 min. sulašinama 4N HCI dioksane (218 ml, 870 mmol). Reakcijos mišinys maišomas kambario temperatūroje 4 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume. Liekana ištirpinama vandenyje (500 ml) ir plaunama MTBE (250 ml). Vandeninis sluoksnis sumaišomas su CH2CI2 (300 ml) ir 1N NaOH (190 ml) pašarminamas iki pH 11. CH2CI2 sluoksnis atskiriamas, o vandeninis sluoksnis ekstrahuojamas CH2CI2 (300 ml). Sumaišyti CH2CI2 sluoksniai plaunami sočiu NaCI tirpalu (2 x 300 ml), džiovinami (MgSO4) ir sukoncentravus vakuume gaunamas norimas produktas (92,8 g, 94 % išeiga), kuris yra geltona alyva. LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 567 (M+H).
A.
141
Į 219 junginio (100 mg, 0,18 mmol) tirpalą 1,2-dichloretane (250 μΙ) 0 °C temperatūroje supilamas 2-fenilpropiono rūgšties (50 μΙ, 0,37 mmol),
EDAC (69 mg, 0,36 mmol) ir DMAP (44 mg, 0,36 mmol) tirpalas 1,2dichloretane (250 μΙ). Reakcijos mišinys maišomas 36 vai. kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc (50 ml) ir plaunamas sočiu NaHCO3 (2 x 25 ml), vandeniu (25 ml) ir sočiu NaCi tirpalu (25 ml), džiovinamas (Na2SO4), ir nugarinus gaunamas negrynas produktas (128 mg)..
Ši medžiaga gryninama sparčiosios kolonėlių chromatografijos metodu, eliuuojant 1:1 heksanais:EtOAc, ir gaunamas produktas (122,4 mg, 99 % išeiga).
A dalies junginys (122 mg, 0,18 mmol) maišomas 10 % TFA tirpale CH2CI2 (4,0 ml) 2,5 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume. Likusi TFA pašalinama nugarinant su CH2CI2 (4x3 ml) ir MeOH (2x3 ml). Liekana ištirpinama MeOH ir šildoma 60 °C temperatūroje 8 vai. Tirpiklis nugarinamas vakuume, liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (20 % -100 % B, 12 min. gradientas, 20 ml/min., YMCS5 ODS 20x100 mm), ir gaunamas norimas produktas (115,4 mg, 93 % išeiga). LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 596 (M+H).
Analogišku būdu, kaip aprašyta 353 ir 354 pavyzdžiuose, iš 218 pavyzdžio F dalies junginio ir atitinkamos rūgšties arba chloranhidrido buvo pagaminti toliau duotoje lentelėje surašyti 355-392 pavyzdžių junginiai.
142
355-392 pavyzdžiai
365 = XrR
M+H teigiami jonai 534
548
582
610
506
548
520
586
604
636
582
143
Xr
596
582
596
644
598
626
603
548
562
582
588
644
144
6W 4958 B
618
660
660
574
560
546
594
574
560
636
652
650
534
546
145
Toliau duodamose lentelėse surašyti 393-424 pavyzdžių junginiai buvo pagaminti analogišku būdu kaip ir 353 ir 354 junginiai.
393-424 pavyzdžiai
400
606
146
410
544
147
411
412
X,
-CH,
o
A =*1-R O R M+H teigiami jonai 568
596
CH,
ch3
413 Ah3 582
414 n 630
X< v
415 H3c. x/CH3 625
x< xxnh2
416
597
417 ?H3
X1'x^NH2 ch3 <1
644
665
660
610
650
648
148
423
424 h3c χΓ η ch3 ch3
Me Me q
XnA>
LT, 4958 B
636
A.
Į metilo
HO
Me
Jį-Me Me
R-(+)-3-BOC-2,2-dimetil-4-oksazolidinkarboksilato
Me Me n y n Me
ΝΛΧ-Me υ Me
O
O
Μθ (2,05 g, 7,75 mmol, Aldrich, 98 %) tirpalą THF (24,0 ml) pridedama šviesi kalcio chlorido (4,37 mg, 3,94 mmol) suspensija EtOH (16,5 ml), ir gautas tirpalas atšaldomas iki 0 °C. Pridedama natrio borhidrido, ir mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 2 vai. ir kambario temperatūroje 4 vai. Galutinis mišinys atšaldomas iki 0 °C ir pridedama kalio fosfato buferio (pH 3, 40 ml). Vandeninis mišinys maišomas 30 min. kambario temperatūroje, po to ekstrahuojamas CH2CI2 (3 x 70 ml). Sumaišytos organinės fazės džiovinamos (Na2SO4) ir nugarinamos iki negrynos liekanos, kuri chromatografuojama (230-400 mešų SiO2, nuo 3/2 iki 1/1 heksanai/EtOAc), ir gaunamas pradinis esteris (409 mg, regeneruota 20 %) ir norimas alkoholis (1,46 g, 80 % išeiga): 1H BMR δ (CDCIs, m.d., rotamerai) 4,18-3,56 (4m, 6H), 1,55 ir 1,50 (2s, 15H).
149
Me Me q
9XJ!<Λ>
Me ^į-Me
Me
Į A dalies junginio (2,90 g, 12,5 mmol), 2-hidroksipiridino (1,54 g, 15,7 mmol) ir trifenilfosfino (4,11 g, 15,7 mmol) tirpalą THF (27 ml) įlašinama dietilazodikarboksilato (2,47 ml, 15,7 mmol). Tirpalas maišomas kambario temperatūroje 13,5 vai., po to dalinai nugarinamas. Likęs tirpalas perleidžiamas per SiO2 (230-400 mešų) kolonėlę, eliuuojant 7/3 heksanais/EtOAc, ir gaunamas norimas junginys (1,88 g, 49 % išeiga), kuris yra kieta medžiaga: 1H BMR δ (CDCb, m.d., rotamerai) 8,15 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,25-3,95 ( keli m, 4H), 1,61-1,45 (keli s, 15H).
n O Me °γ Y_Me
NH Me
HO
B dalies junginio (434 mg, 1,41 mmol) ir p-toluensulfonrūgšties monohidrato (295 mg, 1,55 mmol) tirpalas sausame MeOH (14,1 ml) šildomas 35 °C temperatūroje 7 vai. ir po to maišomas kambario temperatūroje 3,8 vai. Atšaldžius iki 0 °C, pridedama 1M K2CO3 tirpalo (0,8 ml), ir mišinys nugarinamas vakuume iki 4 ml. Pridedama sotaus NaCI tirpalo (50 ml) ir, pilant 1M K2CO3, vandeninis tirpalas pašarminamas iki pH 10. Ekstrahuojama CH2CI2 (4 x 50 ml), džiovinama (Na2SO4), nugarinama ir po negrynos liekanos chromatografavimo (230-400 mešų SiO2, 1/1 heksanai/EtOAc) gaunamas pradinis B dalies junginys (93 mg, 21 % regeneravimas) ir norimas alkoholis (249 mg, 66 % išeiga), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC-MS 99 % plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 269 (M+H).
150
D.
o
Į atšaldytą iki 0 °C temperatūros C dalies junginio (1,34 g, 5,00 mmol) ir . trifenilfosfino (1,58 g, 6,02 mmol) tirpalą CH2CI2 (34,0 ml) įlašinama dietilazodikarboksilato (0,95 ml, 6,03 mmol), ir mišinys maišomas kambario temperatūroje 3,75 vai. Mišinys nugarinamas vakuume iki 8 ml, likęs tirpalas perleidžiamas per SiO2 (230-400 mešų) kolonėlę, eliuuojamą 7/3 heksanais/EtOAc, ir gaunamas norimas junginys (862 mg, 70 % išeiga), kuris yra geltona alyva: 1H BMR δ (CDCI3) m.d.) 8,13 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 11,6, 4,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 11,6, 5,5 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,22 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).
Me
Me
NH Me
NC
E.
į D dalies junginio (97 mg, 0,39 mmol) ir kalio cianido (51 mg, 0,78 mmol) suspensiją DMSO (2,6 ml) pridedama vandens (7 μΙ), ir mišinys kaitinamas 30-40 °C temperatūroje 11 vai. Maišoma dar 9 vai. kambario temperatūroje ir mišinys praskiedžiamas 9/1 heksanais/EtOAc (60 ml). Tirpalas plaunamas vandeniu (2 x 30 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (30 ml), džiovinamas (Na2SO4) ir nugarinus gaunama 92 mg negrynos medžiagos. Chromatografuojant (230-400 mešų SiO2, 7/3 heksanai/EtOAc) gaunamas pradinis aziridinas (8,0 mg, 8 % regeneravimas) ir norimas junginys (75,6 mg, 72 % išeiga), kuris yra bespalvė kieta medžiaga: LC-MS 100 % plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 278 (M+H).
151
Į kolbą su E dalies junginiu (199 mg, 0,72 mmol) ir tioanizolu (254 μΙ, 2,16 mmol) įpilama 15 % TFA tirpalo (6,0 ml), ir susidaręs tirpalas laikomas kambario temperatūroje 4 vai. Tirpalas nugarinamas ir likusi TFA pašalinama nugarinant su CH2CI2 (2x5 ml) ir MeOH (3x5 ml) ir džiovinant giliame
ό vakuume 1 vai. Amino druska naudojama tolimesnėje reakcijoje negryninta.
N-Boc-O-benzil-D-serinas (298 mg, 1,00 mmol), EDAC (194 mg, 1,01 mmol), HOAT (137 mg, 1,01 mmol), 1,2-DCE (0,47 ml) ir DMF (940 μΙ) sumaišomi 0 °C temperatūroje ir maišoma 15 min. Susidaręs drumstas tirpalas švirkštu suleidžiamas į 0 °C temperatūros aukščiau aprašyto negryno amino tirpalą 1,2-DCE (400 μΙ) ir DMF (470 μΙ), ir mišinys maišomas 10 min. 0 °C temperatūroje. Pridedama diizopropiletilamino ir toliau maišoma kambario temperatūroje 36 vai. Reakcijos mišinys praskiedžiamas EtOAc (80 ml) ir plaunamas sočiu NaHCO3 (2 x 40 ml), vandeniu (40 ml) ir sočiu NaCi tirpalu (40 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4), nugarinamas, chromatografuojamas (230-400 mešųSiO2, 1/1 heksanai/EtOAc) ir gaunamas norimas junginys (311 mg, 95 % išeiga), kuris yra bespalvė alyva: 1H BMR δ (CDCI3, m.d.) 8,17 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30 (m, 5H), 6,94 (m, 1H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 4,52 (m, 5H), 4,31 (platus s, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
152
G.
Μθ
0'
[ F dalies junginio (311 mg, 0,69 mmol) ir trifenilfosfino (217 mg, 0,83 mmol) tirpalą CH2CI2 (1,4 ml) pridedama dietilazodikarboksilato (131 μΙ, 0,83 mmol, DEAD) ir azidotrimetilsilano (110 μΙ, 0,83 mmol). Mišinys maišomas kambario temperatūroje 22 vai. ir vėl pridedama trifenilfosfino (217 mg), DEAD (131 μΙ) ir azidotrimetilsilano (110 μΙ). Maišoma dar 24 vai. kambario temperatūroje ir galutinis mišinys perleidžiamas per SiO2 (230-400 mešų) kolonėlę, eliuuojant nuo 3/2 iki 1/1 heksanais/EtOAc; gaunamas norimas junginys (248 mg, 76 %), kuris yra tiršta bespalvė alyva: 1H BMR δ (CDCb, m.d.) 8,11 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,20 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,44 (m, 2H), 4,73 (dd, J = 11,6, 4,9 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 11,6, 8,3 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 8,3, 5,5 Hz, 1H), 3,58 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 17,0, 7,1 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 17,0, 7,1 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).
H.
Me
Me
Me
153
Į kolbą su G dalies junginiu (227 mg, 0,47 mmol) ir tioanizolu (166 μΙ, 1,41 mmol) pridedama 5 % TFA tirpalo (6,2 ml), ir gautas tirpalas paliekamas stovėti kambario temperatūroje 4 vai. Tirpalas nugarinamas ir likusi TFA pašalinama nugarinant su CH2CI2 (2x8 ml) ir MeOH (3x8 ml) ir džiovinant giliame vakuume 1 vai. Liekana kaitinama 60 °C temperatūroje MeOH (25 ml) ir tirpalas sukoncentruojamas. Gautas naudojamas tolimesnėje reakcijoje
aminas negrynintas. N-Boc-metilalaninas
HO2C nh-Boc (125 mg> o,62 mmol), EDAC (117 mg, 0,61 mmol), HOAT (84 mg, 0,62 mmol), 1,2-DCE (350 μΙ) ir DMF (700 μΙ) sumaišomi 0 °C temperatūroje ir pamaišoma 15 min. Gautas tirpalas švirkštu suleidžiamas įO °C temperatūros aukščiau aprašyto negryninto amino tirpalą 1,2-DCE (300 μΙ) ir DMF (400 μΙ), ir mišinys maišomas 0 °C temperatūroje 15 min. Pridedama diizopropiletilamino (205 μΙ, 1,18 mmol) ir toliau maišoma 25 vai. kambario temperatūroje. Galutinis mišinys praskiedžiamas EtOAc (75 ml) ir plaunamas sočiu NaHCO3 (2 x 30 ml), vandeniu (30 ml) ir sočiu NaCI tirpalu (30 ml). Organinis sluoksnis džiovinamas (Na2SO4), nugarinamas ir po chromatografijos (230-400 mešų SiO2, nuo 3/2 iki 2/3 heksanų/EtOAc) gaunamas norimas junginys (175,4 mg, 66 % išeiga), kuris yra bespalvė putų pavidalo medžiaga: 1H BMR δ (CDCI3, m.d.) 8,13 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,73 (dd, J = 11,6, 5,5 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 11,6, 7,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,52 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 17,1,6,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 17,0, 7,7 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
154
H dalies junginys (492 mg, 0,87 mmol) veikiamas 15 % TFA (14,0 ml) 2,5 vai. ir tirpalas sukoncentruojamas vakuume. Likusi TFA nugarinama pridedant CH2CI2 (3 x 10 ml) ir MeOH (2 x 10 ml) ir džiovinant giliame vakuume 1 vai. Liekana kaitinama 60 °C temperatūroje MeOH (40 ml) 10 vai., ir sukoncentravus tirpalą gaunamas negrynas norimas junginys. Kelis kartus nusodinant iš MeOH/eterio, gaunamas norimas junginys (418 mg). Pokristalizacinis skystis nugarinamas, liekana gryninama preparatinės HPLC metodu (Shimadzu, 10-100 % B (MeOH:H2O;0,1 % TFA), 30 min. gradientas, 20 ml/min. srauto greitis, 220 nm, YMC S5 ODS 20 x 100 mm) ir gaunamas papildomas kiekis norimo junginio (67,6 mg): sumaišytų medžiagų išeiga 96 %; LC-MS 99 % plotas; LC/MS (elektronų srautas, +jonai) m/z 465 (M+H).
Toliau duodami junginiai buvo pagaminti naudojant aukščiau aprašytas metodikas ir darbinius pavyzdžius.
426-477 pavyzdžiai
155
427
428
429
430
431
432
433
434
435
χι-Ν^Λ νη2 Xi~Nx^\0.CH3
Χι-N.
CH,
O ΧΓ^ Λ
N ΧΗ3
Χγ-Ν
ΝΗ,
Ο
ΝΗ,
LT 4958 Β
490
462
504
449
450
480
477
463
523 .
436
437
438
439
440
Xr-hk
Χγ-Ν„ 'CH,
500
466
575
504
464
156
441
442
443
444
445
446
447
448
449
450
451
452
O ch3 χ,-ΝγΧ,ΥεΗ, ch3
sbJ 4958 B
490
478
157
453
454
455
456
457
458
ΟΗ
’Ό,
ΟΗ
476
459
462
460
Χ-Ν.
ΝγΟΗ3
503
461
462
Ο
546
546 Χχ’
Ν < Ί °«° ch3
463
567
158
U 4958 B
464
159
552
622
565
579
607
478-498 pavyzdžiai
M+H teigiami jonai 566
160
566
552
519
532
572
510
523
574
573
460
516
161
fW 4958 B
488
501
474
523
574
473
544
508
162
Pavyzdžio
Nr.
499
500
501
502
503
M+H teigiami jonai 464
525
496
532
511
504
496
163
505
506
507
508
509
510
511
512
513
532
511
544
483
455
482
524
496
565
514
450
164
482
497
518
Χι
497
539
510
546
525
482
496
496
165
526
527
528
529
530
482
512
512
511
525
Pavyzdžio Nr.
531
X
532
533
531-554 pavyzdžiai
Xi
OH
X1
M+H teigiami jonai 581
450
464
497
534
166
Ιΐϊ 4958 B
h3c
O
462
476
490
405
344
464
536
536
557
557
506
167
547 5kT 4958 B
370
521
583
465
426
535
554
480
168
555-583 pavyzdžiai
OH
M+H teigiami jonai 453
489
511
525
483
465
169
Pvz. N r.
561
Struktūra
Chiralinis
M+H teigiami jonai
481
562 nh2 r£>
Chiralinis
416
563
564
H,C
Chiralinis
OH
Chiralinis
HqC
F
500
498
170
565
Chiralinis
U84958 B
566
602
567
568
H,C
Chiralinis
H3C
Π nh2 o
N N-Q
O
Chiralinis
H,C
O
601
615
171
569
570
571
Chiralinis
539
553
662
572
573
595
604
574
699
172
575
576
N NN=
447
495
-O
H,C
577
N N* NH,C
N
O
CH3 nh2
-OH Chiralinis
509
H,C
578
OH Chiralinis
579
580
H,C
N
CH3 nh2
507 ra
K s
H,C O'
h3c
N
Nx N-y
N=^
S
H,C
CH3 nh2
Chiralinis
610 nh2
ch3
N N\ / N=N n-Vh>
517
173
581
LT, 4958 B
582
583
0'
O .... Chiralinis n NH,
N I LZ 2 ' h3c ch3
ΌΗ

Claims (25)

  1. Išradimo apibrėžtis
    1. Junginys, kurio struktūra:
    xa o įskaitant farmaciškai priimtinas jo druskas, jo provaistinius esterius ir visus jo stereoizomerus, kurioje
    Ri yra alkilas, arilas, alkenilas, alkinilas, arilalkilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, alkoksialkilas, arilalkiloksialkilas, ariloksialkilas, heteroarilas, cikloalkilalkoksialkilas, heteroarilalkilas, cikloheteroalkilas arba cikloheteroalkilalkilas, ir šiose grupėse gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, -OR8l -OC(O)R8, alkilo, fenilo, fenoksigrupės, halogenfenilo,
    -CF3, -OCF3, -N(R8a)C(O)(R8) arba -N(R8)(R8a); Ria yra H, alkilas arba cikloalkilas;
    Xa yra heteroarilas, kuris yra
    X*
    A
    X1 r5
    NxR4
    M
    Re;
    υγΝ
    R5a h=N ΟγΝ Rs °'.ARC
    A yra deguonis, siera, -NH-, -N-R5 arba -NC(O)-R2; B yra -CRsb arba -N-;
    Z yra jungtis arba -S-;
    175
    G yra deguonis arba siera; LT 4958 B
    U yra deguonis, siera, -NH- arba -N-R5t>;
    R2 yra alkilas, arilas, alkenilas, alkinilas, arilalkilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, alkoksialkilas, ariloksialkilas, heteroarilas arba heteroarilalkilas, ir šiose grupėse gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, pasirinkti iš halogeno, -ORsb, -OC(O)R8b, alkilo, fenilo, fenoksigrupės, halogenfenilo, -CF3,
    -OCF3, -N(R8c)C(O)(R8b) arba -N(R8c)(R8b);
    R3 yra H, halogenas, alkilas, arilas, alkenilas, alkinilas, alkarilas, alkoksigrupė, ariloksigrupė arba Ji, ir kur alkile, arile, alkenile, alkinile, arilalkile, alkoksigrupėje arba ariloksigrupėje gali būti nuo 1 iki 3 pakaitų Jų
    R4 ir Rzo yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito yra H, halogenas, -CF3, alkilas arba arilas;
    Rs yra H, alkilas, arilas, alkenilas, arilalkenilas, alkinilas, arilalkilas, arilalkinilas, cikloalkilalkilas, alkoksialkilas, ariloksialkilas, arilalkiloksialkilas, heteroarilas, cikloalkilalkoksialkilas, -SO2T1, -SO2N(Tia)Ti arba heteroarilalkilas, ir kur alkile, arile, alkenile, arilalkenile, alkinile, arilalkile, arilalkinile, cikloalkilalkile, alkoksialkile, ariloksialkile, arilalkiloksialkile, heteroarile, heteroariloksialkile, cikloalkilalkoksialkile arba heteroarilalkile gali būti nuo 1 iki 3 nepriklausomų pakaitų Jų
    Rsa ir Rsb yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito yra H, alkilas, arilas, alkenilas, arilalkenilas, alkinilas, arilalkilas, arilalkinilas, cikloalkilalkilas, alkoksialkilas, ariloksialkilas, arilalkiloksialkilas, heteroarilas, cikloalkilalkoksialkilas, heteroarilalkilas arba Ji, ir kur alkile, arile, alkenile, arilalkenile, alkinile, arilalkile, arilalkinile, cikloalkilalkile, alkoksialkile, ariloksialkile, arilalkiloksialkile, heteroarile, heteroariloksialkile, cikloalkilalkoksialkile arba heteroarilalkile gali būti nuo 1 iki 3 nepriklausomų pakaltųjų
    Y yra c5! R7
    MCH2)x—(CH2)y\^ į—X—(CH2)x—C—(CH2)y—į arba
    R7a (Ch2)x—c=ę— (Ch2)z—
    Red Ree i
    kur x ir y nepriklausomai vienas nuo kito yra 0-3, o z yra 1-3;
    176
    Xc yra jungtis, -N-R6a arba -0-;
    R7 ir R 7a yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai H, alkilas,
    -CF3, fenilas, arilas, arilalkilas ir cikloalkilas; arba vienas arba abu iš R7 ir R7a gali būti nepriklausomai sujungti su viena arba abiem Rg ir R10 grupėmis (Xb), susidarant alkileno tilteliams iš 1-5 anglies atomų; arba R7 ir R7a yra sujungti tarpusavyje, susidarant žiedui iš 3-7 anglies atomų;
    R6i R6a, Rsbi Rsci Rs, Rsai Rebi R8c, Red, R8ei R8fi R8g, R8hi Rsl Rek, Rsi ir RSm yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito yra H, alkilas, cikloalkilas, alkenilas arba arilas;
    Rą yra H, alkilas, arilas, hidroksilas arba -OC(O)R8k;
    arba
    R9 ir R10 yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito yra pasirinkti iš H, alkilo ir pakaitų turinčio alkilo, kuriame pakaitais gali būti 1-3 hidroksilai, 1-3 Ci-Cio-alkanoiloksigrupės, 1-3 Ci-C6-alkoksigrupės, fenilas, fenoksigrupė, Ci-C6-alkoksikarbonilas; arba R9 ir R10 kartu sudaro -(CH2)tXd(CH2)u-, kur Xd yra C(R8h)(R8j), -O- arba -N(R6b), t ir u nepriklausomai vienas nuo kito yra 1-3;
    R11 yra H, Ci-C6-alkilas, -CF3, arilalkilas arba arilas, ir alkilo ir arilo grupėse, kaip pakaitai, gali būti 1-3 hidroksilai, 1-3 Ci-Cio-alkanoiloksigrupės, 1-3 Ci-C6-alkoksigrupės, fenilas, fenoksigrupė arba Ci-C6-alkoksikarbonilas;
    R12 ir Ri3 nepriklausomai vienas nuo kito yra H, Ci-C6-alkilas, -CF3, arilas arba halogenas, ir alkilo ir arilo grupėse, kaip pakaitai, gali būti 1-3 hidroksilai, 1-3 Ci-Ci0-alkanoiloksigrupės, 1-3 Ci-C6-alkoksigrupės arba C1C6-alkoksikarbonilai;
    Ji yra nitrogrupė, -(CH2),N(Tia)C(0)Ti, -(CH2)VCN, -(0(^(^)0(0)07 -(CH2),N(Tia)C(O)N(Tib)Ti,-(CH2)vN(T1a)SO2T1, -(CH2)vC(0)N(T1a)T1, -(CH2),C(O)O17 -(CH2),0C(0)0T,, -(CH2),0C(0)17
    -(CH2),0C(0)N(T1a)Ti, -(CH2),N(T1a)SO2N(T1b)Ti, -(CH2),OTi, -(CH2),SO2Ti
    -(CH2),S02N(Tia)17 -(CH2),C(O)17 -(CH2)vCH(0H)17 cikloheteroalkilas arba aukščiau apibūdintas heteroarilas, kur v yra 0-5;
    177
    Τι, Tia ir Tib yra vienodi arba skirtingi ir nepriklausomai vienas nuo kito yra H, alkilas, alkenilas, alkinilas, žemesnysis alkiltioalkilas, alkoksalkilas, arilas, arilalkilas, heteroarilas, heteroarilalkilas, cikloheteroalkilas arba cikloalkilas, ir kiekviename iš jų kaip pakaitai gali būti 1, 2 arba 3 tokios grupės: halogenas, hidroksilas, NR8fC(O)NR8gR8i, -C(O)NR8fR8g,
    -NR8fC(O)R8g, -CN, N(R8f)SO2R14, -OC(O)R8f, -SO2NR8fR8g, -SOR14, -SO2R14, alkoksigrupė, -COOH, cikloheteroalkilas arba -C(O)ORi4; arba Ti ir T1a arba Ti ir Tib kartu gali sudaryti -(CH2)wXe(CH2)z-, kur Xe yra -C(R8m)(R8i), -0-, -S-,
    -S0-, -S02-, -NC(0)0Ri4a, -NC(O)NRi4aRi4b, -NC(0)Ri4a arba -N(R6c), kur kiekvienas iš w ir z nepriklausomai vienas nuo kito yra 1-3; su išlyga, kad T1 negali būti vandenilis, kai jis yra prijungtas prie karbonilo arba sieros, kaip -C(0)Ti arba -SO2Ti grupėse;
    Ri4, Ri4a ir Ri4b nepriklausomai vienas nuo kito yra Ci-Ce-alkilas, heteroarilas arba arilas, ir kiekviename iš jų kaip pakaitas gali būti -(CH2)SOH, kur s yra 0-5;
    su išlyga, kad kur Xg yra N”N R5 (1) kai vienas arba abu iš R? ir R7a ir vienas arba abu iš R9 ir R10 sudaro alkileno tiltelį, tada kai R5 yra -(CH2)C(0)N(Tia)Ti, tai bent vienas iš Tia ir T* H; arba (2) kai R! yra arilalkilas, o R1a yra H ir R5 yra -(CH2)C(O)N(Tia)Ti, tai Tia arba T1 yra kitoks nei —C-CO-alkilas —C-COOH arba arba (3) kai kiekvienas iš R! ir R7 yra 2-naftil-CH2-, tai R5 * fenetilas.
  2. 2. Junginys pagal 1 punktą kuriame Xa yra
    Vi 4
    K R4 vi
    178 \=ii-R4
    M
    R5 ^5a =N
  3. 3. Junginys pagal 1 punktą turintis struktūrą:
    R
    I II
    Λ°
    A
    A r3-<|J>r4, r4
    R,.
    Ri-'C'N'C-'Y'X6
    Λ o N'?N
    N-(Cr5 arba
    R,a ?6
    Μ'Ύ x>
    Rs-^An ° }=B
    5a
  4. 4. Junginys pagal 1 punktą turintis struktūrą
    Rla Ri'C'N'CYxXb
    X δ
    N/^N
    N^R5
  5. 5. Junginys pagal 1 punktą kuriame Ri yra aralkilas, arilalkiloksialkilas, cikloheteroalkilalkilas, ariloksialkilas arba heteroarilalkilas.
  6. 6. Junginys pagal 1 punktą kuriame Ria yra H arba alkilas.
  7. 7. Junginys pagal 1 punktą kuriame Ri yra arilalkiloksialkilas, o R1a yra
    H.
  8. 8. Junginys pagal 1 punktą kuriame R6 yra H.
  9. 9. Junginys pagal 7 punktą kuriame — N Ά
    N./,sN /'N r5 (1) Xa yra K5 _ kur R5 yra alkilas arba alkenilas, arba heteroariloksialkilas, ir kiekviename iš jų yra pakaitas Ji, o Ji yra -(CH2)vOC(O)N(Tia)T1, -(CH2)vCN arba heteroarilas; arba
    179 (2) Xa yra kur A yra NH, R4 ir R4a yra H, o R3 yra
    Ji; arba i— K __ (3) Xa yra Η59] kur B yra -N- arba CRsbl Z yra jungtis arba -S-;
    Rs yra alkilas, kuriame kaip pakaitas gali būti Jų o R5a yra H, alkilas arba aralkilas, kuriuose gali būti 1-3 pakaitai Jf
    R6 yra H.
  10. 10. Junginys pagal 1 punktą kuriame Y yra į— X— (CH2)x-ę- (CH2)y —i R7a kur X ir y yra 0, Xc yra jungtis, o R7 ir R?a nepriklausomai vienas nuo kito yra alkilas.
    —N
  11. 11. Junginys pagal 1 punktą kuriame Xb yra Riū; Rg ir R10 yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš H ir pakaitų turinčio alkilo, kuriame pakaitais gali būti 1 arba 2 hidroksilai.
  12. 12. Junginys pagal 1 punktą kuriame Ji yra-(CH2)VCN, -(CH2)vC(O)N(Tia)Ti, -(CH2)vN(Tia)C(O)Ti, -(ΟΗ^ΟΟ^ΝίΤ^Ό, -(CH2)vN(Tia)C(O)N(Tib)Ti arba heteroarilas, kur vyra 0-4;
    Τι, Tia ir Tib yra vienodi arba skirtingi ir yra nepriklausomai pasirinkti iš alkilo, žemesniojo alkiltioalkilo, alkoksialkilo, arilo, arilalkilo, heteroarilalkilo arba cikloheteroalkilo, ir kiekviename iš jų kaip pakaitai gali būti -OC(O)R8f, -C(O)NR8fR8g, -(CH2)sOH, kur s yra 0-2, -SO2NR8fR8g arba -SO2Ri4; arba T1 ir T1a arba T1 ir T1b kartu gali sudaryti -(CH2)wXe(CH2)z-, kur Xe yra C(R8m)(Rei);
    R8f yra alkilas arba arilas.
  13. 13. Junginys pagal 1 punktą turintis tokią struktūrą:
    180
    Chiralinis
    181
    H3C 9^3 N-N Chiralinis
    182
    1,14958 B
    183
    Chiralinis
    184 h3c-VCH3
    CHq
    Chiralinis
    H3C-0 /V ch3 h3c ch3
    Chiralinis
    N
    185
    Chiralinis
    186
    Chiralinis o
    Λ
    NH
    CH3 i_i O CH,
    RJL4-CH3 nh2
    Nx Nch3 O
    N=N
    187
    Chiralinis
    188
    Chiralinis
    189 cr°X
    Nx N N=N /
    N H _ nh2-tfa nOXC
    N=N
    NH2
    Chiralinis
    YV cr°x
    0' '0' iyu
    Chiralinis
    191
    Chiralinis Chiralinis
    192
    O.
    1-N
    N
    H-N
    HO
    193
    Π -Tl
    194
    195
    Λι // tf=o /
    θ’ /1 .ΟΗ \_/Χι η2Υο h3c-o λ~λ
    Ο X!
    h3c θ'
    Χ1 ο
    196
    197 o
    o
    198 o
    199 o
    200
    201
    Chiralinis
    OH
    202
    Chiralinis v
    n
    Chiralinis
    N=N nh2-hci Me
    203
    N=N
    NH
    ΝΗ2· HCI Me
    Me r'H. LT 4958 B
    Me
    204
    205
    206
    207 \1 v \ ,O
    N-S
    CH,
    NH,
    O
    CH3
    208
    Xi-R =
    O n'CH3 ch3 /-<OH q-Nj
    X<-N.
    'CHc
    Xl“N
    OH
    Χ-1-Ν
    NH,
    Xi-N\^s^CH3 x’_n^nh2
    X-|—N.
    O
    K
    N CH3
    ΌΗ
    209 χ^ν·^^όη χ,--Ο XlN/SVX XOH
    Χ-,-Ν
    O'
    210
    211
    Xi-R ch3
    T
    X<ch3 Xi CH3 h3c><ch3 qh3
    X ch3
    212
    Xi-R = χΐχ^/Νγ°^^ο
    O
    X
    213
    Struktūra:
    Chiralinis
    214 °v.
    klLJ Chiralinis NH2
    NH
    Nz N—\ NH
    N-N
    O
    Chiralinis
    CH,
    CH,
    O
    CK3
    I
    215
    Chiralinis
    Ο
    VοΛ/*Γ«
    Ν=Ν Η
    H^/CH, Nhį
    Chiralinis :V 'F
    O' o
    0 O
    N N
    H,C
    -π. T i ' '
    ISFN
    R°
    H
    Chiralinis
    Ra
    CH, u r Chiralinis hR
    Ά Λ 0 o 0 O N=N H
    H,C
    Chiralinis
    Chiralinis
    Chiralinis
    Chiralinis
    Chiralinis
    Nz NH,C
    N
    CH,
    Nhį
    Nl-fe oA-ch,
    N
    Chiralinis
    N=<
    S
    H3C O hNCT o
    Ό
    216 h3c
    A ch3 nh2
    Chiralinis
    N=/ O
    ΌΗ
    NNH, alinis f\T N\ / N=N
    O nu Chiralinis II s* ' H3C CH3
    N N\ i
    N=N
    CH,
    Λ
    -CH,
    ĮĮ zNH2 (Ti* '* ch3
    I
    Chiralinis
    A.
    N N CH3
    -CH,
    N .O
    O r
    ch3 arba jo farmaciškai priimtina druska.
  14. 14. Junginys pagal 1 punktą turintis tokią struktūrą:
    217 ) ’
    218
    LT
    Chiralinis
    219
    Chiralinis HH3Cv CH3
    Zn“
    N=N
    OH
    O
    NH,
    Chiralinis
    II 714712
    HN SS-H •θ'-γ h3c ch3h γΛν—OYN^S<^'
    N=N O .OH
    Chiralinis
    220
    Me
    N=N
    ΗΚΤΧ'Μθ %rMe o
    o
    221
  15. 15. Junginys pagal 1 punktą turintis tokią struktūrą;
    222
    Chiralinis HH3CCH3
    Ir „ JLĮ 4958 B
    N~N nh2 hn^^/-ch3 h3c h N^N - -N N=N
    OH hHjCCHj
    AAA
    N=N 0 ii
    H
    Chiralinis f
    NZ N^O-^N/XZV H h^Vch, °V°
    JL/Nh2
    HhTV-Me j Me o
    T !V-\An^
    Chiralinis
    N Ν-λ N=N Q
    ApA'CHj cl Ά o
    Chiralinis
    R.F F
    H3C
    CH,
    Chiralinis
    Nhfe 0 O \ ( N=N
    V-0
    N-N<°
    N-N
    N arba jo farmaciškai priimtina druska.
    223
  16. 16. Junginys pagal 15 punktą, turintis tokią struktūrą:
    Chiralinis arba jo farmaciškai priimtina druska.
  17. 17. Junginys pagal 15 punktą, turintis tokią struktūrą:
    Chiralinis O arba jo farmaciškai priimtina druska.
  18. 18. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad į ją įeina junginys pagal 1 punktą ir farmaciškai priimtinas jo nešiklis.
  19. 19. Junginys pagal 1 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti endogeninio augimo hormono kiekio padidinimui tokio poveikio reikalingam pacientui.
  20. 20. Junginys pagal 1 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti nutukimo, osteoporozės, inkstų ligos, širdies miopatijos, kacheksijos, išsekinančio ŽIV sindromo, ilgalaikės kritinės būklės, sarkopenijos gydymui ir/arba žaizdų gijimo ir/arba imuninės sistemos
    224 stimuliavimui, arba raumens masės ir/arba raumens jėgos padidinimui tokio poveikio reikalingam pacientui, arba pagyvenusių žmonių raumens jėgos ir funkcijos išlaikymui, arba pagyvenusių žmonių silpnumo prevencijai arba sugrąžinimui į pradinę būklę.
  21. 21. Junginys pagal 1 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti X sindromo gydymui tokio gydymo reikalingam pacientui.
  22. 22. Junginys pagal 1 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti diabeto profilaktikai ir/arba gydymui ir/arba liesosios kūno masės padidinimui tokio gydymo reikalingam pacientui.
  23. 23. Junginys pagal 1 punktą terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti osteoporozės profilaktikai arba gydymui tokio gydymo reikalingam pacientui.
  24. 24. Junginys pagal 1 punktą derinyje su paratiroidiniu hormonu arba bisfosfonatu terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti osteoporozės gydymui tokio gydymo reikalingam pacientui.
  25. 25. Junginys pagal 1 punktą derinyje su estrogenu, testosteronu, selektyviu estrogeno receptoriaus moduliatoriumi arba selektyviu androgeno receptoriaus moduliatoriumi terapiškai efektyviame kiekyje, skirtas panaudoti X sindromo, kacheksijos, išsekinančio ŽIV sindromo, ilgalaikės kritinės būklės arba sarkopenijos gydymui ir/arba raumens jėgos padidinimui tokio poveikio reikalingam pacientui, arba pagyvenusių žmonių raumens jėgos ir funkcijos išlaikymui, arba pagyvenusių žmonių silpnumo prevencijai arba sugrąžinimui į pradinę būklę.
LT2001087A 1999-03-12 2001-08-24 Heterocikliniai aromatiniai junginiai naudingi kaip augimo hormonų išskyrimą didinantys preparatai LT4958B (lt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12413199P 1999-03-12 1999-03-12
US15491999P 1999-09-21 1999-09-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2001087A LT2001087A (lt) 2002-04-25
LT4958B true LT4958B (lt) 2002-10-25

Family

ID=26822239

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2001087A LT4958B (lt) 1999-03-12 2001-08-24 Heterocikliniai aromatiniai junginiai naudingi kaip augimo hormonų išskyrimą didinantys preparatai

Country Status (26)

Country Link
US (5) US6518292B1 (lt)
EP (1) EP1175213A4 (lt)
JP (1) JP2002539141A (lt)
KR (1) KR20020088343A (lt)
CN (1) CN1344160A (lt)
AR (1) AR029157A1 (lt)
AU (1) AU3512500A (lt)
BG (1) BG105843A (lt)
BR (1) BR0008937A (lt)
CA (1) CA2367461A1 (lt)
CO (1) CO5280063A1 (lt)
CZ (1) CZ20013254A3 (lt)
EE (1) EE200100479A (lt)
GE (1) GEP20033080B (lt)
HU (1) HUP0201787A3 (lt)
IL (1) IL144592A0 (lt)
LT (1) LT4958B (lt)
LV (1) LV12752B (lt)
NO (1) NO20014407L (lt)
PE (1) PE20001590A1 (lt)
PL (1) PL364046A1 (lt)
RU (1) RU2001127848A (lt)
SK (1) SK12272001A3 (lt)
TR (1) TR200102780T2 (lt)
UY (1) UY26056A1 (lt)
WO (1) WO2000054729A2 (lt)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
AU3673300A (en) * 1999-04-07 2000-11-14 Santen Pharmaceutical Co. Ltd. N-substituted-n'-substituted urea derivative and use thereof as tnf-alpha production inhibitor
JP2004507456A (ja) 2000-05-11 2004-03-11 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬として有用なテトラヒドロイソキノリン類縁体
WO2002057241A1 (en) * 2000-12-22 2002-07-25 Bayer Pharmaceuticals Corporation 8-(AMINOALKOXYMINO)-8H-DIBENZO[a,e]TRIAZOLO[4,5-c]CYCLOHEPTENES AS GROWTH HORMONE SECRETAGOGUES
HU228783B1 (en) * 2001-07-26 2013-05-28 Greenearth Cleaning Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent
AU2002357692A1 (en) 2001-11-09 2003-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
WO2004065372A1 (en) * 2003-01-20 2004-08-05 Medigene Aktiengesellschaft Tetrazole-functionalized amino acids, their production and use
CA2527039C (en) 2003-05-29 2013-07-09 Theratechnologies Inc. Grf analog compositions and their use
WO2006042408A1 (en) * 2004-10-20 2006-04-27 Theratechnologies Inc. Gh secretagogues and uses thereof
US7318925B2 (en) * 2003-08-08 2008-01-15 Amgen Fremont, Inc. Methods of use for antibodies against parathyroid hormone
DE60325906D1 (de) 2003-08-08 2009-03-05 Amgen Fremont Inc Antikörper gegen parath-hormon (pth) und ihre verwendungen
EP1675610A4 (en) * 2003-10-20 2010-04-28 Theratechnologies Inc USE OF GROWTH HORMONE RELEASE FACTOR ANALOGUE IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH EXCEPTION
DK1689757T3 (en) 2003-11-12 2014-12-08 Sino Med Internat Alliance Inc HETEROCYCLIC DRY ACID COMPOUNDS
TW200530181A (en) * 2004-01-13 2005-09-16 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
US7453002B2 (en) 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
EP1781311A4 (en) 2004-08-18 2010-02-17 Elixir Pharmaceuticals Inc WACHSTUMSHORMONSEKRETAGOGE
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7502229B2 (en) * 2004-10-15 2009-03-10 Alcatel Lucent Heat dissipation system for multiple integrated circuits mounted on a printed circuit board
US7829589B2 (en) 2005-06-10 2010-11-09 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds and uses thereof
RU2415134C9 (ru) * 2005-08-15 2011-05-27 Этерна Центарис ГмбХ Способ лечения или профилактики физиологических и/или патофизиологических состояний, опосредуемых рецепторами, стимулирующими секрецию гормона роста, триазолы и фармацевтическая композиция на их основе
EP1757290A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
JP5140604B2 (ja) 2006-01-24 2013-02-06 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしての２−置換ベンズイミダゾール誘導体
BRPI0807046A2 (pt) 2007-02-09 2015-05-26 Tranzyme Pharma Inc Composto, composição farmacêutica, métodos de tratar um distúrbio, uma doença cardiovascular e um paciente que sofre de motilidade gastrointestinal reduzida ou disfuncional e, kit.
EP1958631A1 (en) * 2007-02-14 2008-08-20 AEterna Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ligands of G-protein coupled receptors
EP2003119A1 (de) * 2007-06-13 2008-12-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Acetamide als Modulatoren des EP2-Rezeptors
UA100527C2 (en) * 2007-10-10 2013-01-10 Астразенека Аб Benzothiazoles as ghrelin receptor modulators
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
WO2010050445A1 (ja) 2008-10-27 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
US20100131210A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Fingerhut Martin Method and system for non-destructive inspection of a colony of stress corrosion cracks
DK3222277T3 (da) 2009-03-31 2020-05-11 Ligand Pharm Inc Biphenylsulfonamidendothelin- og angiotensin II-receptorantagonist til behandling af glomerulosklerose og IgA-induceret nefropati
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
US9675587B2 (en) 2013-03-14 2017-06-13 Allergan Holdings Unlimited Company Opioid receptor modulator dosage formulations
US12369722B2 (en) 2018-05-23 2025-07-29 L&P Property Management Company Method of disassembling pocketed spring assembly with dimensionally stabilizing substrate
US11013340B2 (en) 2018-05-23 2021-05-25 L&P Property Management Company Pocketed spring assembly having dimensionally stabilizing substrate

Citations (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5206235A (en) 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5283741A (en) 1990-06-08 1994-02-01 Valeo Electronique Control apparatus for a vehicle power steering system
US5317017A (en) 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
WO1994019367A1 (en) 1992-12-11 1994-09-01 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
US5374721A (en) 1992-10-14 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
WO1995016675A1 (en) 1993-12-13 1995-06-22 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5430144A (en) 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5434261A (en) 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5438136A (en) 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
WO1996005195A1 (en) 1994-08-17 1996-02-22 Novo Nordisk A/S Novel n-substituted naphthofused lactams
WO1996022997A1 (en) 1995-01-27 1996-08-01 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US5545735A (en) 1993-10-04 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5606054A (en) 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
US5622973A (en) 1993-12-23 1997-04-22 Merck & Co., Inc. Treatment of osteoporosis with substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines in combination with bisphosphonates
WO1997024369A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Pfizer Inc. Growth-hormone secretagogues
US5652235A (en) 1992-12-11 1997-07-29 Merck & Co., Inc. Method of using spiro piperidines to promote the release of growth hormone
US5663171A (en) 1993-11-24 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Acyclic compounds promote release of growth hormone
US5672596A (en) 1992-08-28 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
WO1998058948A1 (en) 1997-06-25 1998-12-30 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3239345A (en) * 1965-02-15 1966-03-08 Estrogenic compounds and animal growth promoters
US4411890A (en) * 1981-04-14 1983-10-25 Beckman Instruments, Inc. Synthetic peptides having pituitary growth hormone releasing activity
US4036979A (en) * 1974-01-25 1977-07-19 American Cyanamid Company Compositions containing 4,5,6,7-tetrahydrobenz[b]thien-4-yl-ureas or derivatives and methods of enhancing growth rate
GB8829296D0 (en) * 1988-12-15 1989-01-25 Ici Plc Anti-tumour compounds
ZA913730B (en) * 1990-05-30 1992-02-26 Ici Plc Anti-tumor compounds
GB9200245D0 (en) 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
US5430150A (en) 1992-12-16 1995-07-04 American Cyanamid Company Retroviral protease inhibitors
US5284841A (en) 1993-02-04 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
AU7597596A (en) * 1995-11-06 1997-05-29 University Of Pittsburgh Inhibitors of protein isoprenyl transferases
DE69637855D1 (de) * 1995-12-22 2009-04-16 Novo Nordisk As Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften
US6114310A (en) 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6852725B1 (en) 1998-06-12 2005-02-08 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S. A. S. Imidazolyl derivatives
CA2336625A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Louis Stanley Chupak Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
EP1228061A4 (en) * 1999-11-12 2004-12-15 Guilford Pharm Inc DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV INHIBITORS; METHODS OF MANUFACTURE AND USE OF SAID INHIBITORS

Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5283741A (en) 1990-06-08 1994-02-01 Valeo Electronique Control apparatus for a vehicle power steering system
US5206235A (en) 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5310737A (en) 1991-03-20 1994-05-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5672596A (en) 1992-08-28 1997-09-30 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5583130A (en) 1992-09-25 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5317017A (en) 1992-09-30 1994-05-31 Merck & Co., Inc. N-biphenyl-3-amido substituted benzolactams stimulate growth hormone release
US5374721A (en) 1992-10-14 1994-12-20 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5726307A (en) 1992-10-14 1998-03-10 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5536716A (en) 1992-12-11 1996-07-16 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
WO1994019367A1 (en) 1992-12-11 1994-09-01 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
US5652235A (en) 1992-12-11 1997-07-29 Merck & Co., Inc. Method of using spiro piperidines to promote the release of growth hormone
US5434261A (en) 1993-07-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5430144A (en) 1993-07-26 1995-07-04 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5545735A (en) 1993-10-04 1996-08-13 Merck & Co., Inc. Benzo-Fused Lactams promote release of growth hormone
US5438136A (en) 1993-11-02 1995-08-01 Merck & Co., Inc. Benzo-fused macrocycles promote release of growth hormone
US5663171A (en) 1993-11-24 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Acyclic compounds promote release of growth hormone
WO1995016675A1 (en) 1993-12-13 1995-06-22 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams promote release of growth hormone
US5606054A (en) 1993-12-14 1997-02-25 Merck & Co., Inc. Heterocyclic-fused lactams promote release of growth hormone
US5622973A (en) 1993-12-23 1997-04-22 Merck & Co., Inc. Treatment of osteoporosis with substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines in combination with bisphosphonates
WO1996005195A1 (en) 1994-08-17 1996-02-22 Novo Nordisk A/S Novel n-substituted naphthofused lactams
WO1996022997A1 (en) 1995-01-27 1996-08-01 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
WO1997024369A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Pfizer Inc. Growth-hormone secretagogues
WO1998058948A1 (en) 1997-06-25 1998-12-30 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of a substituted dipeptide as growth hormone secretagogue

Also Published As

Publication number Publication date
PE20001590A1 (es) 2001-04-01
LT2001087A (lt) 2002-04-25
LV12752B (en) 2003-10-20
AR029157A1 (es) 2003-06-18
NO20014407L (no) 2001-11-08
HUP0201787A2 (en) 2002-09-28
PL364046A1 (en) 2004-12-13
TR200102780T2 (tr) 2002-08-21
CO5280063A1 (es) 2003-05-30
BG105843A (en) 2002-05-31
US20040029935A1 (en) 2004-02-12
AU3512500A (en) 2000-10-04
RU2001127848A (ru) 2004-01-27
CN1344160A (zh) 2002-04-10
WO2000054729A2 (en) 2000-09-21
US20040002525A1 (en) 2004-01-01
BR0008937A (pt) 2002-09-24
US6518292B1 (en) 2003-02-11
US7053110B2 (en) 2006-05-30
GEP20033080B (en) 2003-10-27
JP2002539141A (ja) 2002-11-19
EP1175213A4 (en) 2007-04-11
NO20014407D0 (no) 2001-09-11
IL144592A0 (en) 2002-05-23
UY26056A1 (es) 2000-10-31
CZ20013254A3 (cs) 2002-06-12
EE200100479A (et) 2002-12-16
US6660760B1 (en) 2003-12-09
US6908938B2 (en) 2005-06-21
KR20020088343A (ko) 2002-11-27
US6969727B2 (en) 2005-11-29
SK12272001A3 (sk) 2002-10-08
CA2367461A1 (en) 2000-09-21
WO2000054729A3 (en) 2001-01-11
HUP0201787A3 (en) 2004-12-28
EP1175213A2 (en) 2002-01-30
US20040072881A1 (en) 2004-04-15
LV12752A (lv) 2001-11-20
WO2000054729A8 (en) 2002-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4958B (lt) Heterocikliniai aromatiniai junginiai naudingi kaip augimo hormonų išskyrimą didinantys preparatai
ES2252230T3 (es) Analogos de tetrahidroisoquinolina utiles como secretores de la hormona del crecimiento.
DE69331197T2 (de) Die freisetzung von wachstumshormon stimulierende benzoverknüpfte lactame
DE69213318T2 (de) Neue Benzo-kondensierte Lactame welche die Freigabe von Wachstumshormon befördern
US6649606B1 (en) Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
US7214804B2 (en) Heterocyclic compounds useful as growth hormone secretagogues
AU2001259592A1 (en) Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
ES2287185T3 (es) Inhibidores de tripeptidil peptidasa.
CZ296915B6 (cs) Slouceniny inhibující proteázy retroviru
JPH09502961A (ja) 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ−縮合ラクタム
DE69718469T2 (de) Verbindungen mit wachtumshormon freisetzenden eigenschaften
US6525203B1 (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6380184B1 (en) Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
CA3146109A1 (en) Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease
MXPA01009106A (en) Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20040302