PL205544B1

PL205544B1 - Preformulacja farmaceutyczna do tabletkowania zawierająca sprzężone końskie estrogeny oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number: PL205544B1
Application number: PL368730A
Authority: PL
Inventors: Bernd Thumbeck; Ingo Bonnacker; Martina Lerch
Original assignee: Solvay Pharm Gmbh
Priority date: 2001-12-14
Filing date: 2002-12-12
Publication date: 2010-04-30
Also published as: CN1298313C; JP2005516923A; WO2003051337A1; CN1977862A; MXPA04005767A; EP1458363A1; PL368730A1; HK1104220A1; TW200408400A; TWI332400B; US20120237666A1; ES2403218T3; US20050009800A1; CA2470209A1; AU2002358682A1; JP4695838B2; AR037642A1; BR0214954A; EP1458363B1; CN1607944A

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy preformulacji farmaceutycznej w postaci suchego ekstraktu naturalnych mieszanin sprzężonych końskich estrogenów, zwłaszcza mieszanin sprzężonych estrogenów uzyskanych z moczu ciężarnych klaczy. Te suche ekstrakty wytwarza się jako preformulacje tych naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów, odpowiednie do wytwarzania stałych form galenowych, np. do tabletkowania. Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania tych preformulacji w postaci suchego ekstraktu.

Estrogeny stosuje się w medycynie do zastępczej terapii hormonalnej. W szczególności, mieszaniny estrogenów stosuje się do leczenia i profilaktyki występujących u kobiet dolegliwości klimakterium po naturalnej lub sztucznej menopauzie. Naturalne mieszaniny sprzężonych końskich estrogenów, takie jak występują w moczu ciężarnych klaczy, okazały się szczególnie skuteczne i dobrze tolerowane.

Rozpuszczona zawartość substancji stałych w moczu ciężarnych klaczy ( = pregnant mares' urine, dalej w skrócie „PMU”) może naturalnie wahać się w szerokich zakresach i zawierać się na ogół w zakresie 40 do 90 g substancji suchej na litr. Obok mocznika i pozostałych typowych składników moczu są zawarte wśród stałych składników PMU składniki fenolowe, np. krezole i, znany jako HPMF, dihydro-3,4-bis[(3-hydroksyfenylo)metylo]-2(3H)-furanon. Zawarta w PMU naturalna mieszanina estrogenów występuje w znacznym stopniu w formie sprzężonej, np. jako sól sodowa półestru kwasu siarkowego (dalej w skrócie „sól siarczanowa”). Zawartość sprzężonych estrogenów (= conjugated estrogen, dalej w skrócie „CE”), obliczona jako sól siarczanowa estrogenu i odniesiona do substancji suchej, może wynosić między 0,3 i 1% wag.

Przez oddzielenie niepożądanych substancji towarzyszących, takich jak mocznik, a zwłaszcza krezole i HPMF, uzyskuje się zwykle z PMU ekstrakty, które zawierają w rozpuszczonej postaci sprzężone estrogeny z moczu ciężarnych klaczy (PMU) (ekstrakty rozpuszczalnikowe). W nowszych metodach uzyskuje się naturalne mieszaniny tych sprzężonych estrogenów (CE) przez ekstrakcję mieszaniny sprzężonych estrogenów z moczu ciężarnych klaczy w fazie stałej np. na żelu krzemionkowym RP (WO 98/08525) lub na semipolarnych, zwłaszcza niejonowych semipolarnych, polimerowych żywicach adsorbcyjnych (WO 98/08526). Przy użyciu tych metod można oddzielić z PMU niepożądane substancje towarzyszące w wydajny i skuteczny sposób i uzyskać wodne ekstrakty rozpuszczalnikowe CE dobrej jakości; jednak stężenie CE w ekstrakcie rozpuszczalnikowym ulega pewnym, nieuniknionym wahaniom, ponieważ PMU stosowane do uzyskiwania CE jako naturalny materiał wyjściowy per se ulega naturalnym wahaniom jakości ze względu na pochodzenie, składowanie, transport i ewentualną wstępną obróbkę itp.

W stanie techniki znane są preparaty farmaceutyczne zawierają ce estrogeny. W opisie patentowym EP 0322 020 opisane są preparaty farmaceutyczne do podawania doustnego zawierające estrogeny. Opisane tu tabletki wytwarzane są w wieloetapowym procesie obejmującym:

- mieszanie laktozy, skrobi, mikrokrystalicznej celulozy (MCC) i hydroksypropylometylocelulozy (HPMC),

- granulowanie wytworzonej mieszaniny z dodatkiem okreś lonego alkoholowego roztworu i wodnego roztworu sprzężonych estrogenów,

- suszenie, rozdrabnianie, dodanie ś rodków smarnych i tabletkowanie. MCC speł nia w tym procesie rolę środka wiążącego i/lub napełniacza.

W publikacji WO97/04752 opisano stałe farmaceutyczne preparaty do podawania doustnego, zawierające estrogeny. Sprzężone estrogeny natryskiwane są na tworzące żele substancje pomocnicze (np. HPMC), ewentualnie także w kombinacji z dalszą substancją hydrofilową (np. hydroksypropylocelulozą).

Przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych naturalnych mieszanin sprzężonych końskich estrogenów z ekstraktów rozpuszczalnikowych zawierających CE trzeba zapewnić niezmienną jakość i moc dawkowania preparatu. Występujące w zależności od wydajności i jakości materiału wyjściowego naturalne wahania zawartości sprzężonych końskich estrogenów w ekstraktach rozpuszczalnikowych stosowanych do wytwarzania preparatów farmaceutycznych należy zatem wyrównać poprzez odpowiednie podjęte kroki, aby przygotować materiał stałej jakości i o określonej charakterystyce dla dalszego przetwarzania galenowego.

Istnieje zatem pilna potrzeba opracowania odpowiedniego ulepszonego sposobu możliwie najbardziej chroniącego produkt do przeprowadzenia wodnych ekstraktów rozpuszczalnikowych zawierających CE

PL 205 544 B1 uzyskanych przez przetwarzanie PMU w stałą galenową preformulację, która zawiera naturalną mieszaninę sprzężonych końskich estrogenów jako składników czynnych w określonej postaci i stężeniu jak również w jednorodnym rozkładzie i która następnie może być zastosowana jako zawierający substancję czynną stały surowiec farmaceutyczny („suchy ekstrakt”) w prosty sposób dla dalszego galenowego przetwarzania do form stałych, jak np. do tabletkowania lub bezpośredniego tabletkowania. Naturalna mieszanina sprzężonych końskich estrogenów musi przy tym występować w postaci, która zapewnia chemiczną stabilność hormonów, tzn. zawartych w mieszaninach sprzężonych estrogenów, i która umożliwia przetwarzanie tych hormonów w stałą formę galenową, np. w tabletkę.

Zadaniem niniejszego wynalazku jest zatem dostarczenie stałego, swobodnie płynącego surowca farmaceutycznego (suchy ekstrakt) jako materiału wyjściowego dla galenowego wytwarzania środków farmaceutycznych w stałej postaci zawierających CE, np. przez tabletkowanie lub bezpośrednie tabletkowanie, przy czym surowiec przygotowany jako materiał wyjściowy do galenowego przetwarzania zawiera na nośniku farmaceutycznym naturalną mieszaninę sprzężonych końskich estrogenów uzyskaną z moczu ciężarnych klaczy jako składnik czynny w określonej postaci, o jednorodnym rozkł adzie jak również o okreś lonej, standaryzowanej zawartoś ci substancji czynnej.

Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że uzyskane przez przetwarzanie z PMU wodne ekstrakty rozpuszczalnikowe, które zawierają mieszaninę naturalnych sprzężonych końskich estrogenów (CE), mogą być w prosty sposób nanoszone jako składniki substancji czynnej na fluidyzowany w warstwie fluidalnej stały nośnik farmaceutyczny z jednorodnym rozkładem i o określonym, standaryzowanym stężeniu, przy czym powstają powlekane substancją czynną cząstki o określonej postaci przy czym substancja czynna, tzn. naturalna mieszanina sprzężonych końskich estrogenów, jest związana w stałej postaci w sposób bardzo trwały. Tę farmaceutyczną preformulację w postaci stałego, swobodnie płynącego proszku i/lub granulatopodobnego suchego ekstraktu wysokiej jakości można dalej wygodnie galenowo przetwarzać, zwłaszcza przez tabletkowanie lub bezpośrednie tabletkowanie, do postaci stałych preparatów farmaceutycznych.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc preformulacja farmaceutyczna do tabletkowania, charakteryzująca się tym, że

a) zawiera substancję czynną mieszaniny naturalnych sprzężonych końskich estrogenów z moczu ciężarnych klaczy, przy czym zawartość substancji czynnej (i) jest określona w odniesieniu do ilości farmaceutycznego nośnika i (ii) jest standaryzowana w odniesieniu do głównych składników hormonów obejmujących estron, ekwilinę, 17-a-dihydroekwilinę i ewentualnie 17-a-estradiol i 17-e-dihydroekwilinę, każdorazowo w ich wolnych lub sprzężonych postaciach

b) i substancja czynna, jest naniesiona przez rozpylanie roztworu wodnego zawierającego mieszaninę naturalnych sprzężonych końskich estrogenów, na proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny z grupy celuloz mikrokrystalicznych lub mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, oraz

c) ma postać stałego, swobodnie płynącego suchego ekstraktu oraz

a) zawartość substancji czynnej - jako substancji suchej (TS) - ekstraktu zawierającego mieszaninę naturalnych sprzężonych końskich estrogenów z moczu ciężarnych klaczy (całkowita zawartość hormonów włączając wolne estrogeny i pozostałe substancje stałe) określona jest w odniesieniu do ilości nośnika farmaceutycznego w preformulacji i mieści się w zakresie 0,25 do 0,70 g TS/g nośnika, korzystnie w zakresie 0,28 do 0,64 g TS/g nośnika

b) jako mieszanina naturalnych końskich sprzężonych estrogenów (CE) odniesiona jest do ilości nośnika farmaceutycznego w preformulacji i mieści się w zakresie 35 do 100 mg CE/g nośnika, korzystnie w zakresie 43 do 90 mg CE/g nośnika,

c) jest obliczana jako całkowita zawartość hormonów (suma wszystkich sprzężonych i wolnych hormonów) mieści się w zakresie około 35 do 100 mg na 1 g nośnika farmaceutycznego, korzystnie w zakresie około 43 do 90 mg na 1 g nośnika farmaceutycznego.

Korzystnie omówiona preformulacja farmaceutyczna zawiera resztkową wilgoć w ilości maksymalnie 3,0% wag., korzystnie maksymalnie 1,0% wag., w odniesieniu do całej preformulacji jako 100% wag.

W preformulacji farmaceutycznej standaryzowana na główne składniki hormonów zawartość substancji czynnej zawiera w następujących ilościach: 52,5 do 61,5% soli sodowej siarczanu estronu, 22,5 do 30,5% soli sodowej siarczanu ekwiliny, 13,5 do 19,5% soli sodowej siarczanu 17 -α-dihydroekwiliny, 2,5 do 9,5% soli sodowej siarczanu estradiolu, 0,5 do 4,0% soli sodowej siarczanu 17-e-dihydroekwiliny.

PL 205 544 B1

W preformulacji farmaceutycznej zawartość wolnych hormonów okreś lona w odniesieniu do cał kowitej zawartości hormonów (suma wszystkich sprzężonych i wolnych hormonów) w substancji czynnej preformulacji wynosi poniżej 5% wag., korzystnie poniżej 2% wag.

Zawarty w preformulacji farmaceutycznej nośnik farmaceutyczny jest celulozą mikrokrystaliczną lub mieszaniną celuloz mikro-krystalicznych, korzystnie nośnik farmaceutyczny jest mieszaniną celulozy mikrokrystalicznej z laktozą.

Korzystnie w preformulacji farmaceutycznej według wynalazku stosunek wagowy celulozy mikrokrystalicznej do laktozy mieści się w zakresie 8:2 do 6:4, korzystnie w zakresie około 7,5:2,5 do 6,5:3,5, a zwłaszcza wynosi około 7:3.

Preformulacja farmaceutyczna ma korzystnie średnią objętość nasypową w zakresie 1,8 do 3,0 ml/g a średni ciężar nasypowy (gęstość nasypowa) preformulacji mieści się w zakresie 0,3 do 0,6 g/ml.

Preformulacja farmaceutyczna wykazuje uzyskany przez analizę sitową jako procentową sumę przesiewową w zależności od wielkości oczek sita rozkład wielkości cząstek scharakteryzowany przez

100% wag. cząstek przy wielkości oczek 500 μm, co najmniej 98% wag. cząstek przy wielkości oczek 250 μm, około 65 do 99,5% wag. cząstek przy wielkości oczek 160 μm, około 35 do 87% wag. cząstek przy wielkości oczek 125 μm, i frakcję drobnych cząstek poniżej 23% wag. przy wielkości oczek 63 μm, każdorazowo odniesione do całkowitej sumy przesiewanych frakcji jako 100% wag. korzystnie preformulacja wykazuje uzyskany przez analizę sitową w zależności od wielkości oczek sita wykazuje rozkład wielkości cząstek scharakteryzowany przez około 0,15 do maksymalnie 2% wag. cząstek większych niż wielkość oczka 250 μm, około 3 do 31% wag. cząstek większych niż wielkość oczka 160 μm, około 8 do 36% wag. cząstek większych niż wielkość oczka 125 μm i frakcję drobnych cząstek około 3 do maksymalnie 23% wag. przy wielkości oczek 63 μm, każdorazowo odniesione do całkowitej sumy przesiewanych frakcji jako 100% wag.

Średnia (przeciętna) wielkość cząstek preformulacji mieści się w zakresie 50 do 250 μm, korzystnie w zakresie 75 do 150 μm.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania preformulacji farmaceutycznej do tabletkowania określonej powyżej, charakteryzujący się tym, że

a) proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny wybrany z grupy celuloz mikrokrystalicznych lub mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, fluidyzuje się w w urządzeniu ze złożem fluidalnym,

b) rozpyla się na fluidyzowany farmaceutyczny nośnik roztwór wodny, zawierający jako substancję czynną mieszaninę naturalnych sprzężonych końskich estrogenów z moczu ciężarnych klaczy, przy czym wodny roztwór rozpyla się w ilości, która odpowiada ilości żądanej w preformulacji farmaceutycznej, określonej w odniesieniu do ilości farmaceutycznego nośnika i odpowiadającej w odniesieniu do głównych składników hormonu zawierających estron, ekwilinę, 17-a-dihydroekwilinę i ewentualnie 17-a-estradiol i 17-e-dihydroekwilinę, każdorazowo w ich wolnych lub sprzężonych postaciach standaryzowanej zawartości substancji czynnej,

c) otrzymane cząsteczki substancji czynnej suszy się i

d) otrzymuje się farmaceutyczna preformulację w postaci stałego, swobodnie płynącego suchego ekstraktu. Korzystnie roztwór wodny zawierający zastosowaną substancję czynną zawiera obok wody jako dodatkowy rozpuszczalnik jeszcze jeden lub więcej mieszalnych z wodą organicznych rozpuszczalników, korzystnie niższych alkoholi, korzystnie roztwór wodny zawierający zastosowaną substancję czynną jest w znacznym stopniu czysto wodnym roztworem mieszaniny naturalnych sprzężonych końskich estrogenów.

W sposobie według wynalazku zastosowany roztwór wodny zawiera substancję czynną w ilości

a) - która obliczona jest jako substancja sucha - mieszaniny naturalnych końskich sprzężonych estrogenów (całkowita zawartość hormonów włączając wolne estrogeny i pozostałe substancje stałe) i mieści się w zakresie około 3,5 do 20% wag. określonym w odniesieniu do roztworu wodnego jako 100% wag. lub

b) jest obliczona jako całkowita zawartość hormonów (włączając wolne estrogeny) i mieści się w zakresie 10 do 4 0 mg na 1 g wodnego roztworu.

Zastosowany roztwór wodny jest korzystnie koncentratem o zawartości substancji czynnej - która a) obliczona jest jako sucha substancja - mieszaniny naturalnych sprzężonych końskich estrogenów (całkowita zawartość hormonów włączając wolne estrogeny i pozostałe substancje stałe) i wynosi ponad 20% wag. w odniesieniu do koncentratu jako 100% wag. lub

PL 205 544 B1

b) obliczona jest mieszanina naturalnych końskich sprzężonych estrogenów (CE) i w odniesieniu do ilości koncentratu wynosi ponad 40 mg na 1 g.

Całkowita zawartość hormonów (włączając wolne estrogeny) w użytym roztworze wodnym odniesiona do zawartej w nim substancji suchej jako 100% wag. mieści się w zakresie 18 do 31% wag.

Temperatura produktu-preformulacji fluidyzowanej w urządzeniu ze złożem fluidalnym, regulowana przez temperaturę powietrza zużytego, mieści się w zakresie 25 do 60°C, korzystnie jest w zakresie 45 do 55°C. Wilgotność procesu w urządzeniu ze złożem fluidalnym regulowana przez względną wilgotność powietrza odprowadzanego, mieści się w zakresie 50 do 80% wilgotności względnej.

W sposobie według wynalazku korzystnie roztwór wodny zawierający zastosowaną substancję czynną jest rozpylany na nośnik farmaceutyczny z szybkością rozpylania 20 do 50 g/min.

Zastosowany proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny, zwłaszcza celuloza mikrokrystaliczna wykazuje uzyskany, przez analizę sitową jako procentową sumę przesiewową w zależności od wielkości oczek sita rozkład wielkości cząstek scharakteryzowany przez 100% wag. cząstek przy wielkości oczek 500 μm, co najmniej 99% wag. cząstek przy wielkości oczek 250 μm, około 85 do 95% wag. cząstek przy wielkości oczek 160 μm, około 70 do 80% wag. cząstek przy wielkości oczek 125 um, i frakcję drobnych cząstek do około 50% wag. przy wielkości oczek 63 μm, każdorazowo odniesione do całkowitej sumy przesiewanych frakcji jako 100% wag.

Zastosowany proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny, zwłaszcza celuloza mikrokrystaliczna, wykazuje średnią (przeciętną) wielkość cząstek w zakresie 50 do 130 um a ciężar nasypowy (gęstość nasypowa) w zakresie około 25 do 35 g/ml.

Zastosowany proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny, zwłaszcza celuloza mikrokrystaliczna, zawiera wodę (straty przy suszeniu) w ilości maksymalnie około 6% wag.

Sprzężone końskie estrogeny są mieszaniną różnych sprzężonych form estrogenów, które otrzymuje się z moczu ciężarnych klaczy.

Dwa zasadnicze główne składniki to sól sodowa siarczanu estronu i sól sodowa siarczanu ekwiliny. Trzecim istotnym składnikiem jest siarczan 17-a-dihydroekwiliny. Ponadto znaczenie mają także sól sodowa siarczanu 17-a-estradiolu i sól sodowa siarczanu 17-e-dihydroekwiliny. Sprzężone estrogeny (CE) zawierają zwykle 52,5 do 61,5% wag. soli sodowej siarczanu estronu, 22,5 do 30,5% wag. soli sodowej siarczanu ekwiliny, 13,5 do 19,5% wag. soli sodowej siarczanu 17-a-dihydroekwiliny, 2,5 do 9,5% wag. soli sodowej siarczanu 17-a-estradiolu i 0,5 do 4% wag. soli sodowej siarczanu 17-β-dihydroekwiliny. Całkowity udział soli sodowej siarczanu estronu i soli sodowej siarczanu ekwiliny sodu zwykle mieści się w zakresie 79,5 do 88% wag. Całkowita zawartość wolnych estrogenów, takich jak estron, ekwilina i 17-a-dihydroekwilina, zwykle nie jest większa niż 1,3% wag. Powyższe dane procentowe odnoszą się do tak zwanej „Labeled Content”, którą w zwykły sposób według European Pharmacopoeia 2001 lub analogicznie USP (United States Pharmacopoeia) można wyznaczyć i obliczyć z profili z chromatografii gazowej w porównaniu z roztworami odniesienia.

Zawartość substancji czynnej hormonów zawartych w mieszaninie naturalnych sprzężonych końskich estrogenów zwykle jest standaryzowana w stosunku do głównych składników hormonów, przy czym z reguły jest nastawiona na sumę trzech głównych składników: estronu, ekwiliny i 17-a-dihydroekwiliny, a niekiedy także na sumę złożoną z tych trzech głównych składników oraz dodatkowo 17-a-estradiolu i 17-e-dihydroekwiliny (każdorazowo sprzężone i wolne hormony).

Po suszeniu przez rozpylanie zawartości substancji czynnej CE z roztworu wodnego na proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny z grupy celuloz mikrokrystalicznych lub na mieszaninę co najmniej jednej z tych celuloz mikrokrystalicznych z laktozą otrzymana preformulacja farmaceutyczna zależnie od wytwarzania może wciąż zawierać niewielką zawartość resztek wilgoci. Zwykle zawartość resztek wilgoci mieści się w zakresie wartości typowych maksymalnych dla zastosowanej metody suszenia. Zatem resztkowa wilgoć w preformulacji farmaceutycznej wynosi zwłaszcza maksymalnie około 3,0% wag., korzystnie maksymalnie około 1,0% wag., odniesione do całej preformulacji jako 100% wag. (suma złożona z zawartości substancji czynnej obliczonej jako substancja sucha, nośnika farmaceutycznego i uwzględnienia udziału resztek wilgoci).

Korzystnie w preformulacji farmaceutycznej według wynalazku sumaryczny udział wolnych hormonów w preformulacji mieści się w zakresie maksymalnie około 2 do 3 mg na 1 g nośnika farmaceutycznego. Korzystnie udział wolnych hormonów w ilości substancji czynnej preformulacji odniesiona do całkowitej zawartości hormonów (suma wszystkich sprzężonych i wolnych hormonów) wynosi poniżej 5% wag. W zależności od przetwarzania wodnego ekstraktu rozpuszczalnikowego zawierającego hormony zastosowanego do wytwarzania preformulacji farmaceutycznej według wynalazku zawartość

PL 205 544 B1 wolnych hormonów odniesiona do całkowitej zawartości hormonów może także wyraźnie być niższa, np. wynosić poniżej 2% wag.

Okazało się nieoczekiwanie, że przez rozpylanie uzyskanego z PMU ekstraktu rozpuszczalnikowego CE techniką warstwy fluidalnej na określone nośniki farmaceutyczne, takie jak celulozy mikrokrystaliczne lub mieszaniny tych celuloz mikrokrystalicznych z laktozą, mogą być nanoszone na te nośniki jednorodnie sprzężone hormony i że tak otrzymany stały, swobodnie płynący suchy ekstrakt korzystnie nadaje się, do wytwarzanie stałych form galenowych, takich jak np. tabletki. W szczególności można rozprowadzać i sprasowywać jednorodnie w tabletkę, korzystnie w tabletkę matrycową farmaceutyczne preformulacje według wynalazku w postaci suchego ekstraktu, przy czym można osiągnąć pożądane profile uwalniania.

Nieoczekiwanie okazało się także, że przez wybór nośnika farmaceutycznego lub mieszaniny nośników w zależności od ich rozpuszczalności w wodzie można korzystnie wpływać na szybkość uwalniania sprzężonych hormonów występujących w sprasowanej w tabletce matrycowej. W szczególności, rodzaj i skład nośnika farmaceutycznego względnie mieszaniny nośnika, np. rodzaj i właściwości mikrokrystalicznej celulozy i laktozy, wielkość cząstek i porowatość granulatu substancji czynnej oraz rozkład wielkości cząstek korzystnie wpływają na jakość zdolności tłoczenia preformulacji farmaceutycznej otrzymanej zgodnie z wynalazkiem i - w konsekwencji - na profil uwalniania sprzężonych hormonów z tabletki matrycowej wytworzonej przy pomocy tej preformulacji farmaceutycznej. Ponadto mogą występować w preformulacji farmaceutycznej według wynalazku obok wyżej wspomnianych zgodnie z wynalazkiem wybranych nośników farmaceutycznych lub mieszanin nośników niewielkie ilości dalszych typowych substancji pomocniczych do tabletkowania względnie środków stabilizujących, przez co umożliwia się dalszy wpływ na profil uwalniania hormonów jak również na ich stabilność w preformulacji farmaceutycznej lub wytworzonych z niej stałych preparatach farmaceutycznych, takich jak tabletki, zwłaszcza tabletki matrycowe. Takie substancje pomocnicze do tabletkowania to np. wypełniacze, substancje rozsadzające, substancje sprzyjające rozpadowi lub je przyspieszające, środki wiążące na sucho, środki suszące lub środki adsorpcyjne, substancje poślizgowe (np. środki regulujące płynięcie, smarne lub środki ułatwiające oddzielanie od formy). Te przykładowo wspomniane substancje pomocnicze tabletkowania, lub także dalsze znane specjaliście i zwykle przy wytwarzaniu tabletek stosowane substancje pomocnicze, mogą być domieszane do preformulacji według wynalazku maksymalnie w takich ilościach, w których one także powinny być obecne w gotowej tabletce matrycowej.

Pomyślne zastosowanie preformulacji według wynalazku do wytwarzania stałych form galenowych naturalnych mieszanin sprzężonych końskich estrogenów, zwłaszcza np. tabletek lub korzystnie tabletek matrycowych, stanowi istotny cząstkowy etap przy wytwarzaniu właściwej stałej formy galenowej dla terapeutycznego względnie profilaktycznego podawania pacjentom i obok innych czynników także zależy od rodzaju wybranych zgodnie z wynalazkiem proszko- i/lub granulatopodobnych nośników farmaceutycznych, mianowicie zwłaszcza farmaceutycznych nośników z grupy celuloz mikrokrystalicznych i ewentualnie w mieszaninie z celulozą mikrokrystaliczną zastosowanej laktozy. Jeśli nośnikiem farmaceutycznym w preformulacji farmaceutycznej według wynalazku jest celuloza mikrokrystaliczna, może to być jeden typ celulozy mikrokrystalicznej lub też mieszanina różnych typów celuloz mikrokrystalicznych. Inny wariant wynalazku zawiera mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, które każdorazowo są w postaci proszko- i/lub granulatopodobnej.

W wariantach preformulacji wedł ug wynalazku, w której wystę pują mieszaniny z jednej z celuloz mikrokrystalicznych z laktozą jako nośnik, można ich stosunek w mieszaninie zmieniać w szerokich zakresach, przy czym należy jednak uważać, by ilość celulozy mikrokrystalicznej nie była poniżej 60% wag., korzystnie nie była poniżej 80% wag., a ilość laktozy nie była powyżej 40% wag., korzystnie nie była powyżej 20% wag. Korzystne stosunki celulozy mikrokrystalicznej i laktozy w mieszaninie są wówczas gdy stosunek wagowy celulozy mikrokrystalicznej do laktozy mieści się w zakresie 8:2 do 6:4, korzystnie w zakresie 7,5:2,5 do 6,5:3,5. W przykładowej postaci preformulacji według wynalazku stosunek celulozy mikrokrystalicznej do laktozy w mieszaninie wynosi około 7:3 (jako stosunek wagowy).

Różne celulozy mikrokrystaliczne są dostępne w handlu jako surowiec farmaceutyczny, np. jako Avicel^® (np. Firma Lehmann & Voss & Co., Hamburg, Niemcy), zwłaszcza jako typy Avicel^® PH 101, PH 102, PH 102 SCG lub PH 103. Celulozy mikrokrystaliczne do celów farmaceutycznych dostępne w handlu jako Avicel^® mają zwykle np. następującą ogólną charakterystykę: zawartość wody poniżej 5% wag. (Typ PH 103: poniżej 3% wag.); popioły poniżej 10; indeks załamania 1,55; pH (dyspersja) 5,5 do 7,0; średnie wielkości ziarna dla

PL 205 544 B1

Typ	PH 101 50 nm	PH 102 100 nm	PH 102 SCG 130 nm	PH 103 50 nm;
i rozkład wielkości cząstek:
Typ		PH 101	PH 102	PH 102 SCG	PH 103
250 nm		< 1%	< 8%	< 8%	< 1%
150 nm				> 23%
75 nm		< 30%	> 45%	> 63%	< 30%

Dalsza, stosowana zgodnie z wynalazkiem, dostępna w handlu celuloza mikrokrystaliczna do celów farmaceutycznych jest rozprowadzana pod nazwą handlową Vivapur^®, np. jako typ Vivapur^® 101 lub Vivapur® 12, (np. z firmy J. Rettenmaier & Sohne GmbH + Co, Rosenberg, Niemcy). Vivapur® ma zwykle np. następującą ogólną charakterystykę: straty przy suszeniu maksymalnie 6% wag.; Stopień polimeryzacji (Tożsamość) < 350; Gęstość nasypowa 0,26 do 0,32 g/ml; wielkości ziarna: d₁₀: < 30 nm, d₅₀: 40 do 70 nm, d₉₀: > 80 nm; analiza sitowa (Pozostałość na sicie powietrznym strumieniowym): > 250 nm maksymalnie 1% wag., > 75 nm maksymalnie 30% wag., > 32 nm co najmniej 50% wag.; pH 5,0 do 7,0; popioły siarczanowe maksymalnie 0,05 % wag. Vivapur^® 12 zwykle ma np. następującą ogólną charakterystykę: straty przy suszeniu maksymalnie 6% wag.; Gęstość nasypowa około 0,35 g/ml; objętość w stanie ubitym około 1,9 ml/g; średnia wielkość ziarna 160 nm; rozkład wielkości ziarna: d10: < 30 nm, d50: 40 do 70 nm, d90: > 80 nm; Analiza sitowa (Pozostałość na sicie powietrznym strumieniowym): 400 nm maksymalnie 1% wag., 160 nm maksymalnie 50% wag., 50 nm co najmniej 70% wag.

Laktoza jest również dostępna w handlu jako surowiec farmaceutyczny, w postaci białego, przesianego, krystalicznego, bezzapachowego proszku, w wodzie łatwo rozpuszczalnego i praktycznie nierozpuszczalnego w etanolu, np. jako Capsulac^® (Firma Meggle), zwłaszcza jako Capsulac^® 60 lub Capsulac^® 200. Laktoza do celów farmaceutycznych dostępna w handlu jako Capsulac^® 60 ma zwykle następującą charakterystykę: kwaśnie lub alkalicznie reagujące substancje maksymalnie 0,4 ml 0,1 n ługu sodowego; skręcalność właściwa 54,4° do 55,9°; Woda (DAB) 4,5 do 5,5% wag.; straty przy suszeniu maksymalnie 0,5% wag.; popioły siarczanowe maksymalnie 0,1% wag.; pozostałość przy wyżarzaniu maksymalnie 0,1% wag.; Rozkład wielkości ziarna (sito wibracyjne, 25 g, 10 min): < 100 nm maksymalnie 10% wag., < 630 nm co najmniej 97% wag. Laktoza do celów farmaceutycznych dostępna w handlu jako Capsulac^® „ 200 (Typ EP D 80) zwykle ma następującą charakterystykę: kwaśnie lub alkalicznie reagujące substancje maksymalnie 0,19 ml 0,1 n ługu sodowego; skręcalność właściwa 55,4°; Całkowita zawartość wody 5,39% wag.; straty przy suszeniu 0,17% wag.; popioły siarczanowe 0,04% wag.; pozostałość przy wyżarzaniu 0,04% wag.; rozkład wielkości ziarna (sito powietrzne strumieniowe, 10 g, 2 min)): < 32 nm 45 do 75% wag., < 100 nm co najmniej 90% wag.

W korzystnych wykonaniach preformulacje według wynalazku są scharakteryzowane dalszymi parametrami takimi, jak np. rozkład wielkości cząstek, średnią względnie przeciętną wielkość cząstek, porowatość cząstek, średni ciężar nasypowy (gęstość nasypowa) i/lub średnią objętość nasypową.

W sposobie według wynalazku można zastosować zawierające CE wodne ekstrakty rozpuszczalnikowe uzyskane z PMU dowolnego pochodzenia w szerokim zakresie zmiennych stężeń CE, które mogą być otrzymane sposobami przetwarzania PMU opisanymi dalej według stanu techniki, zwłaszcza przez opisany w WO 98/08526 lub podobny sposób przy zastosowaniu semipolarnych, korzystnie niejonowych semipolarnych żywic adsorbujących. W zależności od do stężenia CE i w danym przypadku występujących w tych ekstraktach substancji towarzyszących, można te wodne ekstrakty w celu użycia w sposobie niniejszego wynalazku zatężać przez dalsze usuwanie rozpuszczalnika lub też przez dodanie dalszej ilości wody względnie mieszalnych z wodą rozpuszczalników organicznych jak np. niższych alkoholi alifatycznych nastawiać na żądaną zawartość substancji czynnych.

Korzystnie w sposobie według wynalazku zastosowany wodny roztwór zawierający substancję czynną może obok wody zawierać jeszcze inne, mieszalne z wodą rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza jeszcze jeden lub więcej z niższych alkoholi alifatycznych, jako dodatkowy rozpuszczalnik. Odpowiednie niższe alkohole alifatyczne to zwłaszcza takie, o jednym do czterech atomów węgla, np. metanol, etanol, izopropanol lub n-butanol. Korzystne są metanol, etanol lub izopropanol. Rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza alkohole, mogą być także dodane do roztworu wodnego w postaci ich mieszaniny jako dodatkowy rozpuszczalnik. Mieszalny z wodą rozpuszczalnik organiczny, zwłaszcza alkohol, może być zawarty w wodnym roztworze w takich zakresach, jak wskazano jako odpowiednie

PL 205 544 B1 w WO 98/08526. W WO 98/08526 opisano również inne, ewentualnie odpowiednie, rozpuszczalniki mieszalne z wodą, takie jak ketony lub rozpuszczalne w wodzie etery.

Korzystnie w sposobie według wynalazku stosuje się jednak roztwory wodne zawierające substancję czynną, tzn. roztwory lub koncentraty ekstraktów CE, które są roztworem wodnym w znacznym stopniu pozbawionym rozpuszczalnika organicznego, odpowiednim do dalszej obróbki galenowej, tzn. zasadniczo roztworem wodnym, CE lub w znacznym stopniu pozbawionym rozpuszczalników organicznych koncentratem CE. Bardzo korzystne są czyste roztwory wodne lub koncentraty naturalnej mieszaniny sprzężonych estrogenów.

Korzystnie zawartość substancji czynnej - obliczona jako substancja sucha - naturalnej mieszaniny sprzężonych końskich estrogenów w roztworze wodnym jest w zakresie około 3,5 do 14,5% wag. (odniesiona do roztworu wodnego jako 100% wag). Jeśli zawartość substancji czynnej wodnego roztworu stosowanego zgodnie z wynalazkiem w sposobie jest obliczana jako całkowita zawartość hormonów (włączając wolne estrogeny), to zastosowany roztwór wodny zawiera substancję czynną w zakresie 10 do 100 mg na 1 g wodnego roztworu, korzystnie w zakresie 10 do 40 mg na 1 g wodnego roztworu.

Sposób według wynalazku wytwarzania zgodnych z wynalazkiem suchych ekstraktów względnie preformulacji naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów, zwłaszcza mieszanin sprzężonych estrogenów uzyskanych z moczu ciężarnych klaczy, można przeprowadzać w dowolnych per se, typowych urządzeniach do suszenia z użyciem warstwy fluidalnej, zwłaszcza takich dla stosowania w fabryce farmaceutycznej. Odpowiednimi urządzeniami z warstwą fluidalną są np. urządzenia z warstwą fluidalną „Strea I”. W sposobie według wynalazku proszko- lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny, np. celuloza mikrokrystaliczna lub mieszanina celulozy mikrokrystalicznej z laktozą jest podawanym do urządzenia z warstwą fluidalną w uprzednio obliczonej ilości i fluidyzowany przy pomocy strumienia powietrza. Następnie, naturalną mieszaninę sprzężonych estrogenów w ilości, która odpowiada zawartości substancji czynnej żądanej w preformulacji, rozpyla się na nośnik i suszy się zawierające substancję czynną otrzymane cząstki.

Sposób można przeprowadzać zarówno w sposób ciągły jak i periodyczny w trybie wsadowym; ponadto, oprócz wyboru rodzaju i ilości zastosowanego nośnika względnie oprócz rodzaju, ilości i zawartoś ci substancji czynnej użytego roztworu wodnego, specjalista z dziedziny techniki warstwy fluidalnej może sterować znanymi parametrami procesowymi, takimi jak np. temperaturą powietrza dopływającego i odprowadzanego, ilością doprowadzanego i odprowadzanego strumienia powietrza, szybkością rozpylania roztworu wodnego jak również - w przypadku ciągłego procesu - także szybkością wprowadzania substancji stałej i wyprowadzania produktu względnie czasu przebywania produktu w urządzeniu z warstwą fluidalną.

W korzystnych wariantach sposobu wytwarzania wedł ug wynalazku zgodnych z wynalazkiem suchych ekstraktów względnie preformulacji naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów, zwłaszcza mieszanin sprzężonych estrogenów, uzyskanych z moczu ciężarnych klaczy, stosuje się proszkoi/lub granulatopodobne nośniki, które są znamienne określonymi właściwościami cząstek a zatem mogą być stosowane do ukierunkowanego sterowania właściwości cząstek produktu - suchego ekstraktu względnie preformulacji. Jako odpowiednie parametry właściwości cząstek użytych proszkowzględnie granulatopodobnych nośników można przytoczyć również - jak dla scharakteryzowania wytworzonych na tej podstawie produktów suchego ekstraktu względnie preformulacji - np. rozkład wielkości cząstek, średnią względnie przeciętną wielkość cząstek, porowatość cząstek lub średni ciężar nasypowy, jak również dalsze parametry uznane przez specjalistę w konkretnym przypadku jako celowe.

Według sposobu według wynalazku przygotowuje się w korzystny sposób materiał wyjściowy służący do wytwarzania środków farmaceutycznych, zawierających jako składniki czynne naturalną mieszaninę sprzężonych estrogenów z PMU, który nadający się jako suchy ekstrakt względnie preformulacja znakomitej jakości, korzystne do dalszej obróbki przez bezpośrednie tabletkowanie.

Sposób według wynalazku oraz preformulacja według wynalazku wykazują szereg zalet zwłaszcza także względem innych sposobów postępowania. Można poddawać przetwarzaniu wodne ekstrakty zawierające CE o niewielkim stężeniu hormonów. W przeciwieństwie do obserwacji w przypadku konwencjonalnego suszenia rozpryskowego takich ekstraktów zawierających CE, w sposobie według wynalazku w warstwie fluidalnej nie obserwuje się niepożądanego przywierania np. do dyszy. Wpływ temperatury na wartościowe składniki hormonów użytych wodnych ekstraktów jest w przypadku sposobu według wynalazku w warstwie fluidalnej bardzo niewielkie. Właściwości klejące, np. zbrylanie

PL 205 544 B1 wodnego ekstraktu zawierającego CE występują w mniejszym stopniu niż w przypadku innych metod suszenia jak np. w technice „Single-Pot”. W stosunku do sposobów pracy w suszarkach próżniowych itd. sposób według wynalazku jest sposobem realizowalnym w sposób ciągły, przy tym - zarówno w przypadku ciągłego jak i także nieciągłego sposobu postępowania - umożliwia nanoszenie większych ilości cieczy, także bez przewilgocenia. W sposobie według wynalazku można przetwarzać szerokie spektrum ekstraktów zarówno ze względu na stężenie hormonów jak i stężenie substancji towarzyszących. Dzięki temu sposób ten rozwiązuje problemy związane z naturalnymi wahaniami materiału wyjściowego PMU napotykane w praktyce w dużej skali technologicznej. Okazało się, że przez rozpylanie koncentratu hormonu przy pomocy techniki warstwy fluidalnej na nośniki stosowane zgodnie z wynalazkiem, takie jak celuloza mikrokrystaliczna lub ewentualnie mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, sprzężone hormony mogą być jednorodnie nanoszone na nośniki. Preformulacje wytworzone sposobem według wynalazku w postaci stałych, swobodnie płynących suchych ekstraktów są to bardzo trwałe proszko- względnie cząstkopodobne produkty zawierające hormony, które zaskakująco dobrze mogą być jednorodnie rozprowadzone i sprasowywane w postaci tabletek matrycowych. Tak więc ze zgodnych z wynalazkiem farmaceutycznych preformulacji można w prosty sposób sporządzać tabletki matrycowe o żądanym profilu uwalniania.

Poniższe przykłady objaśniają bliżej wynalazek, jednak bez ograniczania jego zakresu.

Przykłady

P r z y k ł a d 1:

Suszenie względnie wytwarzanie preformulacji z substancją czynną zawierającą hormony w urządzeniu z warstwą fluidalną oraz bilans hormonów

Przeprowadzono szereg prób w celu opracowania zawierającej hormony substancji czynnej przez suszenie hormonów z koncentratu moczu ciężarnych klaczy. Sprzężone hormony należało przy tym przeprowadzić w postać, która zapewnia chemiczną stabilność hormonów i umożliwia przetwarzanie hormonów do postaci tabletki. Zastosowano koncentrat moczu (stężony roztwór wodny moczu ciężarnych klaczy = PMU) z kampanii zbierania w Azji, charakteryzowany przez ilość substancji suchej i stężenie hormonów. Koncentrat moczu przed zastosowaniem przetworzono sposobem według WO 98/08526, aby oddzielić niepożądane substancje towarzyszące, takie jak mocznik, HPMF i krezole.

W próbach tych okazało się, że przez rozpylanie na nośniki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna lub mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, koncentratu hormonu techniką warstwy fluidalnej sprzężone hormony można było nanosić jednorodnie na substancje pomocnicze.

Przygotowany po kampanii zbierania koncentrat moczu rozpylono na celulozę mikrokrystaliczną lub na mieszaninę celulozy mikrokrystalicznej i laktozy i dzięki temu naniesiono hormony na nośnik lub mieszaninę nośnika. Proces ten przeprowadzono w granulatorze z warstwą fluidalną. Wielkość cząstek i porowatość granulatu substancji czynnej regulowano przez temperatury powietrza doprowadzanego i odprowadzanego oraz szybkość rozpylania. Jako parametry procesu służyły temperatura produktu (regulowana przez temperaturę powietrza zużytego), nastawiona w zakresie 25 do 55°C, jak również wilgotność procesu (regulowana przez względną wilgotność powietrza zużytego), nastawiona w zakresie 50 do 80% względnej wilgotności powietrza. Szybkość rozpylania wybrano odpowiednio, tak aby utrzymywać wyżej wspomniane zakresy.

Do wytwarzania suchych ekstraktów naturalnych mieszanin sprzężonych estrogenów zastosowano w tych próbach aparat z warstwą fluidalną (Strea 1), przy użyciu którego można wytworzyć ok. 1 kg suchego ekstraktu na recepturę. Wodny ekstrakt rozpuszczalnikowy, zawierający naturalną mieszaninę sprzężonych estrogenów, wprowadzono do aparatu z warstwą fluidalną metodą Top-Spray. Dalszy sprzęt techniczny obejmował:

- wagę Sartorius / 6,2 kg / Typ LC6200S-OD2,

- pompę perystaltyczną Masterflex 07523-27 z głowicą pompy 7518-10,

- przyrząd do pomiaru wilgotności typu HR 73 (Mettler Toledo).

Próby w urządzeniu z warstwą fluidalną przeprowadzono z wodnymi ekstraktami rozpuszczalnikowymi, zawierającymi naturalną mieszaninę sprzężonych estrogenów, pochodzącymi z kampanii zbierania w Azji, przetworzonymi sposobem według WO 98/0852 6, przy czym wodne ekstrakty zawierające hormony wykazały następujące zawartości hormonów:

próba 1: TS = 9,2% wag. próba 2: TS = 15,9% wag. próba 3: TS = 19,3% wag. próba 4: TS = 9,2% wag.

PL 205 544 B1

W dalszych próbach zastosowano zawierające CE wodne ekstrakty rozpuszczalnikowe o TS = 11,8% wag. (próba 5) względnie TS = 9,9% wag. (próba 6). Wszystkie wodne ekstrakty rozpuszczalnikowe wykazywały krystaliczny lub oleisty osad, który jednak istotnie nie wpłynął na jednorodne przetwarzanie. Wodne ekstrakty rozpuszczalnikowe miały tylko względnie niską zawartość hormonów, dlatego ekstrakty suszone ustawiono na teoretyczną żądaną zawartość 45 mg sprzężonych estrogenów na 1 g ekstraktu suszonego. Jako nośniki dla naturalnej mieszaniny sprzężonych estrogenów zastosowano:

- Avicel PH 102,

- Capsulac 60.

PRZEPROWADZENIE PRÓB

Wytwarzanie suchego ekstraktu o zawartości 45 mg sprzężonych estrogenów na 1 g suchego ekstraktu przy podaniu 570 do 680 g nośnika.

Próba 1:

Użyty ekstrakt: 4023,1 g; TS = 9,2% wag.;

Gęstość: 1,0365 g/l; CE = 12,14 g/l

Nośnik: 677,0 g Avicel PH 102

Szybkość rozpylania: 40-50 g/min (przybliżona wartość średnia)

Względna wilgotność powietrza zużytego: 70-80%

Temperatura powietrza zużytego: 32-34°C

Próba 2:

Użyty ekstrakt: 2400,0 g; TS = 15,9% wag.;

Gęstość: 1,0662 g/l; CE = 20,86 g/l

Nośnik: 661,9 g Avicel PH 102

Szybkość rozpylania: 40-50 g/min (przybliżona wartość średnia)

Względna wilgotność powietrza zużytego: 70-80%

Temperatura powietrza zużytego: 32-34°C

Próba 3:

Użyty ekstrakt: 1904,6 g; TS = 19,3% wag.;

Gęstość: 1,0662 g/l; CE = 20,86 g/l

Nośnik: 574,8 g Avicel PH 102

Szybkość rozpylania: 40-50 g/min (przybliżona wartość średnia)

Względna wilgotność powietrza zużytego: 70-80%

Temperatura powietrza zużytego: 32-34°C

Wszystkie 3 próby przebiegły bez problemów. Czasy rozpylania wyniosły w przypadku próby 1-83 min, w przypadku próby 2-46 min i w przypadku próby 3-35 min.

Próba 4:

Użyty ekstrakt: 4023,1 g; TS = 9,2% wag.;

Gęstość: 1,0365 g/l; CE = 12,14 g/l

Nośnik: 677,0 g Avicel PH 102

Szybkość rozpylania: 40-50 g/min (przybliżona wartość średnia)

Względna wilgotność powietrza zużytego: 50-60%

Temperatura powietrza zużytego: 35-40°C

Próba ta była powtórzeniem próby 1, przez co chciano zbadać, czy przez zmniejszenie szybkości rozpylania może być wytworzony drobniejszy suchy ekstrakt. Suchy ekstrakt okazał się w analizie sitowej bardziej drobny względem suchego ekstraktu otrzymanego w próbie 1 (patrz podsumowanie wyników prób).

Dalsze próby przeprowadzono w sposób postępowania analogiczny do prób 1 do 3 z Avicel PH 102 (próba 5) lub z mieszaninami Avicel PH 102 i Capsulac 60 (stosunek wagowy 7:3; próba 6).

WYNIKI PRÓB

Szczegółowe wyniki bilansu hormonów w tych próbach 1 do 4 zestawiono w Tablicach I do IV.

Zasadniczo ustalono, że w przypadku wsadu 570 g do 680 g Avicel PH 102 jako nośnika jest możliwe ciągłe i szybkie nanoszenie ekstraktu (próby 1 do 3). Dla zastosowanych ilości ekstraktów, zmieniających się od 1900 do 4023 g, czasy rozpylania dla tych prób wyniosły między 35 i 83 min. Uzyskano tu nanoszone ilości 0,55 g do 0,64 g substancji stałej z ekstraktu na 1 g Avicel (wartość średnia: 0,59 g). Aby w dalszej próbie (próba 5) utrzymać uprzednio podaną żądaną zawartość 45 mg sprzężonych estrogenów na 1 g suchego ekstraktu względnie określić granice dla maksymalnych

PL 205 544 B1 ilości nanoszonej substancji czynnej, w tej próbie wsad Avicel PH 102 obniżono na 342,5 g - względem poprzednich prób 1 do 4 obniżenie wyniosło zatem prawie 50%. Nanoszone miało być 4640 g ekstraktu. Do ok. 1600 g rozpylanego ekstraktu nie wystąpiły żadne problemy, ponieważ do tej ilości, tak jak w poprzednich próbach 1 do 4, znów przypadało 0,56 g nanoszonej ilości substancji stałej z ekstraktu na 1 g Avicel. Przy ok. 2000 g rozpylanego ekstraktu nanoszona ilość wyniosła 0,68 g, a przy ok. 2500 g - 0,86 g substancji stałej z ekstraktu na 1 g Avicel. Do tej nanoszonej ilości ekstrakt dawał się w znacznym stopniu bez problemów rozpylać. Następnie szybkość rozpylania silnie obniżono, ponieważ począwszy od tej ilości substancja stała z ekstraktu przekroczyła ilość nośnika i produkt od tego punktu wykazywał tendencję do sklejania. Proces następnie wciąż prowadzono przy względnej wilgotności < 25%, ponieważ filtry powietrza zużytego uległy zatkaniu; ilość powietrza nie była już wystarczająca, aby utrzymywać złoże fluidalne. Czysty czas rozpylania wyniósł ponad 5 godz.

Podsumowując można zatem stwierdzić, że do nanoszenia 0,6 g substancji stałej z ekstraktu na 1 g Avicel należy przetwarzać cały ekstrakt. Przy nanoszeniu około 0,86 g substancji stałej z ekstraktu występuje górna granica ilości, którą Avicel PH 102 może przyjąć bez uszczerbku. Potem jest wymagane obniżenie nanoszenia przez rozpylanie i odpowiednie dopasowanie pozostałych parametrów.

Próba 4 stanowi powtórzenie próby 1. W tym przypadku przez zmianę parametrów (niższa szybkość rozpylania i stąd wyższa temperatura powietrza zużytego oraz mniejsza wilgotność powietrza zużytego) jest wytworzone drobniejsze roztarcie. W przypadku dodatkowej próby 6 nastąpiło jak w próbie 4 obniżenie wsadu, aby można było ustawić 45 mg sprzężonych estrogenów na 1 g roztarcia (obniżenie > 60% względem próby 1 i próby 2).

Ponadto zastosowano tu także laktozę (Stosunek Avicel do laktozy = 7 do 3).

W tej próbie począwszy od nanoszonej ilości 0,6 g substancji stałej z ekstraktu na 1 g mieszaniny Avicel/laktoza było wymagane obniżenie szybkości rozpylania z 20 g/min na < 9 g/min (w przypadku V-140 granica była przy 0,86 g substancji stałej).

Napylona ilość ekstraktu wyniosła w tym punkcie czasowym ok. 40% wag. (< 1600 g). Od ok. 1800 g wystąpiła także tu, jak już zaobserwowano w próbie 4, tendencja do sklejania.

Próbę przerwano po naniesieniu 70% ilości ekstraktu, ponieważ dalsze obniżenie szybkości rozpylania (< 9 g/min) nie było możliwe ze względu na urządzenia.

PL 205 544 B1

Tablica I

Bilans hormonów dla próby 1

Estrogeny	Ogółem estrogeny	Wolne estrogeny
ekstrakt rozpuszczalnikowy	suchy ekstrakt	ekstrakt rozpuszczalnikowy	suchy ekstrakt
[mg/g]	r%i¹)	[mg/g]	f%l¹⁾	[mg/g]	[%1²>	[mg/g]	[%]²⁾
17-a-estradiol	0,455	4,34	1,856	4,31	0,047		0,196
17-P-estradiol	0,646	6,17	2,631	6,12	0,082		0,344
17-a-DH-ekwilina	1,270	12,12	5,160	11,99	0,098	0,94	0,405	0,94
17-P-DH-ekwilina	0,322	3,07	1,323	3,08	0,019		0,077
17-a-DH-ekwilenina	0,057	0,54	0,229	0,53	0,007		0,021
17-P-DH-ekwilenina	0,031	0,30	0,215	0,50	0,000		0,000
Estron	6,193	59,12	25,371	58,97	0,247	2,36	1,015	2,36
Ekwilina	2,236	21,34	9,312	21,64	0,057	0,54	0,229	0,53
6-8,9-Dehydroestron	0,293	2,80	1,223	2,84	0,022		0,076
Ekwilenina	0,124	1,18	0,515	1,20	0,000		0,000
Całkowita zawartość hormonów	11,627		47,835		0,579		2,363
Suma głównych hormonów³)	10,476		43,022		0,468		1,922

1) odniesione do 17-a-estradiolu, 17-a-DH-ekwiliny, 17-p-DH-ekwiliny, estronu i ekwiliny

2) odniesione do sumy 17-a-estradiolu, 17-a-DH-ekwiliny, 17-p-DH-ekwiliny, estronu i ekwiliny z całości estrogenów

3) suma hormonów: 17-a-estradiol, 17-a-DH-ekwilina, 17-p-DH-ekwilina, estron, ekwilina

Tablica II

Bilans hormonów dla próby 2

Estrogeny	Ogółem estrogeny	Wolne estrogeny
ekstrakt rozpuszczalnikowy	suchy ekstrakt	ekstrakt rozpuszczalnikowy	suchy ekstrakt
[mg/g]	[%]¹>	[mg/g]	[%]¹>	[mg/g]	[%]²>	[mg/g]	[%]2)
17-a-estradiol	0,826	4,46	2,085	4,49	0,087		0,223
17-p-estradiol	1,220	6,58	3,074	6,62	0,163		0,417
17-a-DH-ekwilina	2,302	12,42	5,824	12,54	0,177	0,96	0,437	0,94
17-p-DH-ekwilina	0,634	3,42	1,506	3,24	0,036		0,087
17-a-DH-ekwilenina	0,124	0,57	0,298	0,64	0,012		0,030
17-p-DH-ekwilenina	0,103	0,56	0,242	0,52	0,000		0,000
Estron	10,835	58,47	27,056	58,28	0,423	2,28	1,056	2,27
Ekwilina	3,934	21,23	9,957	21,45	0,092	0,50	0,223	0,50
6-8,9-Dehydro estron	0,529	2,85	1,348	2,90	0,016		0,079
Ekwilenina	0,220	1,19	0,543	1,17	0,000		0,000
Całkowita zawartość hormonów	20,727		51,933		1,006		2,562
Suma głównych hormonów³)	18,531		46,428		0,815		2,036

PL 205 544 B1

Tablica III

Bilans hormonów dla próby 3

Estrogeny	Ogółem estrogeny	Wolne estrogeny
ekstrakt rozpuszczalnikowy	suchy ekstrakt	ekstrakt rozpuszczalnikowy	suchy ekstrakt
[mg/g]	[%1¹>	[mg/g]	[%1¹⁾	[mg/g]	[%]²>	[mg/g]
17-a-estradiol	1,003	4,64	2,208	4,57	0,102		0,227
17-p-estradiol	1,402	6,49	3,072	6,36	0,166		0,365
17-a-DH-ekwilina	2,678	12,40	5,984	12,39	0,207	0,96	0,463	0,96
17-p-DH-ekwilina	0,633	2,93	1,432	2,96	0,038		0,091
17-a-DH-ekwilenina	0,118	0,55	0,232	0,48	0,021		0,031
17-P-DH-ekwilenina	0,045	0,21	0,057	0.12	0,000		0,000
Estron	12,713	58,87	28,105	58,18	0,492	2,28	1,083	2,24
Ekwilina	4,569	21,16	10,582	21,90	0,107	0,50	0,241	0,50
δ-8,9-Dehydro estron	0,539	2,50	1,265	2,62	0,021		0,113
Ekwilenina	0,222	1,03	0,492	1,02	0,000		0,000
Całkowita zawartość hormonów	23,922		53,429		1,154		2,614
Suma głównych hormonów³)	21,596		48,311		0,946		2,105

3) suma hormonów: 17-a-estradiol, 17-a-DH-ekwilina, 17-p-DH-ekwilina, estran, ekwilina

Tablica IV

Bilans hormonów dla próby 4

Estrogeny	Ogółem estrogeny	Wolne estrogeny
ekstrakt rozpuszczalnikowy	suchy ekstrakt	ekstrakt rozpuszczalnikowy	suchy ekstrakt
[mg/g]	[%l^ł>	[mg/g]¹)	[%]	[mg/g]	E%]²)	[mg/g]	[%]²>
17-a-estradiol	0,646	4,56	2,284	4,56	0,057		0,201
17-p-estradiol	1,093	7.71	3,798	7,58	0,151		0,531
17-a-DH-ekwilina	1,876	13,23	6,367	12,71	0,134	0,94	0,484	0,97
17-p-DH-ekwilina	0,523	3,69	1,768	3,53	0,018		0,109
17-a-DH-ekwilenina	0,070	0,49	0,274	0,55	0,008		0,030
17-p-DH-ekwilenina	0,000	0,00	0,103	0,21	0,000		0,000
Estron	8,022	56,57	28,947	57,77	0,282	1,99	1,038	2,07
Ekwilina	3,114	21,96	10,743	21,44	0,068	0,50	0,229	0,46
S-8,9-Dehydroestron	0,381	2,69	1,339	2,67	0,022		0,083
Ekwilenina	0,119	0,84	0,543	1,08	0,000		0,000
Całkowita zawartość hormonów	15,844		56,166		0,740		2,705
Suma głównych hormonów³)	14,181		50,109				2,057

PL 205 544 B1

OCENA WYNIKÓW PRÓB

Wytwarzanie suchego ekstraktu w urządzeniu z warstwą fluidalną, także z nośnikami o różnych wielkościach rozkładu ziarna, jest bezproblemowe. Określenie wydajności wyniosło w przypadku wszystkich prób między 90 i 95%. Rozkład hormonów, odniesiony do 17-a-DH-ekwiliny, estronu i ekwiliny, pozostaje w ekstrakcie jak i w postaci roztartej taki sam. Proces suszenia nie ma zatem żadnego wpływu na stabilność hormonów. Resztkowa zawartość wilgoci wyniosła między 3 i 6% wilgotności względnej.

Jak pokazują próby, jest możliwe, by duże ilości ekstraktów zawierających hormony od 2 do 4 kg przerabiać w krótkim czasie, tzn. nanosić na nośniki i odpowiednio suszyć. Jako szczególnie godne podkreślenia są wyznaczone nanoszone ilości (g substancji stałej z ekstraktu na g nośnika, np. Avicel), które maksymalnie mogą być nanoszone bez problemów. Ustalono, że np. przy wsadzie Avicel jako nośnika nanoszenie do około 0,6 g suchej substancji czynnej z zawierającego hormony wodnego ekstraktu rozpuszczalnikowego na g Avicel jest w pełni bezproblemowe (próby 1, 2 i 3 przykładu 1).

P r z y k ł a d 2:

Wytwarzanie suchych ekstraktów przy zastosowaniu wodnych ekstraktów rozpuszczalnikowych hormonów o zmieniającej się zawartości hormonów

Przeprowadzono dalsze próby rozpylania, w których wodny ekstrakt rozpuszczalnikowy, zawierający naturalne mieszaniny końskich sprzężonych estrogenów w różnych stężeniach, nanoszono na wybrany nośnik farmaceutyczny z grupy celuloz mikrokrystalicznych. Próby rozpylania w aparacie rozpylającym z warstwą fluidalną z 6 różnymi wodnymi ekstraktami rozpuszczalnikowymi A do F były analogiczne do przykładu 1. Właściwości użytych wodnych ekstraktów rozpuszczalnikowych A do F (roztwory substancji czynnej) jak również każdorazowo stosowane parametry procesowe podano w Tablicy V. Dalsze właściwości farmaceutycznych preformulacji otrzymanych w postaci stałego, swobodnie płynącego suchego ekstraktu podano w Tablicy VI.

Farmaceutyczne preformulacje otrzymane w postaci stałego, swobodnie płynącego suchego ekstraktu poddawano wciąż analizie sitowej. Analizę sitową przeprowadzono przy użyciu przesiewacza Retscha przy poniżej podanych warunkach: 5 min. przesiewania, czas impulsu 3 s, amplituda wahań 1,50 mm, wielkość próbki każdorazowo ok. 20 g. Zastosowano sita o wielkości oczek od 1000 um. Wyniki analizy sitowej podano w Tablicy VII.

PL 205 544 B1

TO*

ro σ

0= i

Ł2

TO

Φ $

O (Λ

O.

N φ

TO

N ot

W >»

JO

-O $

Ό

C

Φ

O)

OT

Φ

O

N oy

CL

OT jc

O

W 'C

O _!ć a>

ę ‘c

TO

N

OT o

E

TO^

C ra o

&

eF φ

$

TO

N

Jji

OT

Φ

O

O)

Φ

-C o

OT

Φ 'o

TO

Tablica V

Φ

Έ

TO ΰ

TO

Ll_	CD CO	CN CN CD CO	00 CN	LL s-	D> ID CO CO CN	\| 0‘00SS	O ID 1 CD	87-116 45-50 28-36	o ¹⁰ O ? CN _z ^m § 8	05 CN
UJ	6,6	16,229	24,59	UJ >	2321,61	12224,0	45-50	96-120 43-46 24-32	co o 22 co ~ o , ś § §	2,5
Q	14,5	26,274	18,12	V-D-2	2265,40	7760,0	45-50	86-118 44-46 19-29	Eo A [t <A *- CM § O	2,5
Q :>	2265,40	7760,0	55	94-117 50-53 17-19	o CN S ID V A H o o ·*- τι- V- o	2,5
O	12,7	33,451	26,34	V-C-2	2166,23	5504,4	45-50	106-120 43-45 25-31	CN ID O 05 CO _ II·· Z O O CN CO 00 O	2,6
i.-0-Λ	2295,08	5833,2	45-50	102-121 38-46 21-36	ID O O 1 9 * z CD O CN CO 00 O	X CN
ffl		17,655	23,9	CO ώ	2295,08	11049,0	45-50	118-121 39-48 22-35	co § co 7 V 7 _z t A Tt « § °	x CN
CN ώ	2295,08	11049,0	45-50	100-119 39-47 19-29	CD § O A - _z« § ®	2,5
ώ	2295,08	11049,0	45-50	91-119 42-47 21-29	ra § m c? ° A L_ O A CN « § °	CN
<	3,5	10,726	30,65	ε-ν-Λ	986,56	8278,0	45-50	112-120 42-43 27-31	ID tD CO 00 CN τ- o CN X O	X CN
CN i	2300,00	18227,0	09	114-121 50-57 14-17	O § C- CO “ τ- , 0 A <N ^Η CN § -	3,2
	1 < >	O o o o co CN	18227,0	45-50	117-121 43-45 23-36	O § 00 7 V w H Ν’ ' h- co § o	2,7
Roztwory substancji czynnej	[%] sil	.ra CD E, UJ O	\|CE/TS[%]	\| TEF Ch.-B.:	\|Wsad[gj:	\| Stęż, roztw.ekstr.. [g]	\|Temp. prod. [°C]	Temp.pow.dopł. [°C] temp. pow. zuż.. [°C] Wilgotność powietrza zużytego [% r.F.j	Szybkość rozpylania [g/min] Ilość powietrza [m³ /h] Czas rozpyl. [h:m] z przerwaniem procesu [T/N]	o\ TO $ N OT 2 d) §

PL 205 544 B1

Tablica VI

Właściwości preformulacji farmaceutycznych otrzymanych według Przykładu 2, zawierających naturalną mieszaninę sprzężonych końskich estrogenów w postaci stałej, swobodnie płynącej frakcji suchego ekstraktu

Próba Nr.	TS [%] CE [mg/g] CE/TS [%]	g suchej substancji / 1 g nośnika (Vivapur 101)	mg zawartości CE na g nośnika	Objętość nasypowa [ml/g]	Gęstość nasypowa [g/ml]
V-A-1	3,5	277,3	85	2,36	0,42
V-A-2	10,726			2,12	0,47
V-A-3	30,65	293,6	90	2,16	0,46
V-B-1	7,4	355,6	85	2,48	0,4
V-B-2	17,655			2,5	0,4
V-B-3	23,9			2,68	0,37
V-C-1	12,7 33,451	322,8	85	2,84	0,35
V-C-2	26,34	322,7		2,44	0,41
V-D-1	14,5 26,274	496,7	90	2,28	0,44
V-D-2	18,12			2,12	0,47
V-E	6,6 16,229 24,59	347,5	90	2,28	0,44
V-F	13,6 38,224 28,11	320,2	90	2,4	0,42

PL 205 544 B1

1) DG = suma przesiewowa / 2) SR = Pozostałość na sicie

PL 205 544 B1

P r z y k ł a d 3:

Orientacyjne próby tabletkowania

W celu zbadania możliwości dalszego przetwarzania galenowego suchych ekstraktów względnie preformulacji wytworzonych w przykładzie 1 techniką warstwy fluidalnej, zmieszano suche ekstrakty względnie preformulacje z dalszymi substancjami pomocniczymi przy tabletkowaniu i tłoczono do postaci tabletek matrycowych. Okazało się, że mieszaniny można było w tabletce matrycowej jednorodnie rozprowadzić i sprasować. Nieoczekiwanie okazało się, że przez wybór nośnika i dalszych substancji pomocniczych tabletkowania w zależności od rozpuszczalności w wodzie mieszaniny nośnika i substancji pomocniczych tabletkowania, można decydująco wpływać na szybkość uwalniania sprzężonych hormonów tłoczonych w tabletkach matrycowych, i że można w ten sposób ustawiać żądane, zadane profile uwalniania. Także skład materiału nośnika stosowanego jako nośnik dla sprzężonych estrogenów, np. mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą, wielkość cząstek i porowatość granulatu substancji czynnej, jak i rozkład wielkości cząstek wpływają na jakość zdolności do tłoczenia i profilu uwalniania z matrycy hormonów.

Claims

1. Preformulacja farmaceutyczna do tabletkowania, znamienna tym, że

b) i substancja czynna, jest naniesiona przez rozpylanie roztworu wodnego zawierającego mieszaninę naturalnych sprzężonych końskich estrogenów, na proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny z grupy celuloz mikrokrystalicznych lub mieszaniny celulozy mikrokrystalicznej z laktozą i

c) ma postać stałego, swobodnie płynącego suchego ekstraktu oraz zawartość substancji czynnej (a) - jako substancji suchej (TS) - ekstraktu zawierającego mieszaninę naturalnych sprzężonych końskich estrogenów z moczu ciężarnych klaczy (całkowita zawartość hormonów włączając wolne estrogeny i pozostałe substancje stałe) jest określona w odniesieniu do ilości nośnika farmaceutycznego w preformulacji i mieści się w zakresie 0,25 do 0,70 g TS/g nośnika, korzystnie w zakresie 0,28 do 0,64 g TS/g nośnika,

b) jako mieszaniny naturalnych końskich sprzężonych estrogenów (CE) określona jest w odniesieniu do ilości nośnika farmaceutycznego w preformulacji i mieści się w zakresie 35 do 100 mg CE/g nośnika, korzystnie w zakresie 43 do 90 mg CE/g nośnika,

c) jest obliczona jako całkowita zawartość hormonów (suma wszystkich sprzężonych i wolnych hormonów) i mieści się w zakresie około 35 do 100 mg na 1 g nośnika farmaceutycznego, korzystnie w zakresie około 43 do 90 mg na 1 g nośnika farmaceutycznego.

2. Preformulacja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że preformulacja zawiera resztkową wilgoć w ilości maksymalnie 3,0% wag., korzystnie maksymalnie 1,0% wag., w odniesieniu do całej preformulacji jako 100% wag.

3. Preformulacja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że standaryzowana na główne składniki hormonów zawartość substancji czynnej zawiera w następujących ilościach: 52,5 do 61,5% soli sodowej siarczanu estronu, 22,5 do 3 0,5% soli sodowej siarczanu ekwiliny, 13,5 do 19,5% soli sodowej siarczanu 17-a-dihydroekwiliny, 2,5 do 9,5% soli sodowej siarczanu estradiolu, 0,5 do 4,0% soli sodowej siarczanu 17-e-dihydroekwiliny.

4. Preformulacja farmaceutyczna według jednego z zastrz. 1 do 3, znamienna tym, że zawartość wolnych hormonów określona w odniesieniu do całkowitej zawartości hormonów (suma wszystkich sprzężonych i wolnych hormonów) w substancji czynnej preformulacji wynosi poniżej 5% wag., korzystnie poniżej 2% wag.

5. Preformulacja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że nośnik farmaceutyczny jest celulozą mikrokrystaliczną lub mieszaniną celuloz mikrokrystalicznych.

PL 205 544 B1

6. Preformulacja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że nośnik farmaceutyczny jest mieszaniną celulozy mikrokrystalicznej z laktozą.

7. Preformulacja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że stosunek wagowy celulozy mikrokrystalicznej do laktozy mieści się w zakresie 8:2 do 6:4, korzystnie w zakresie około 7,5:2,5 do 6,5:3,5, a zwłaszcza wynosi około 7:3.

8. Preformulacja farmaceutyczna według jednego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że średnia objętość nasypowa preformulacji mieści się w zakresie 1,8 do 3,0 ml/g.

9. Preformulacja według jednego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że średni ciężar nasypowy (gęstość nasypowa) preformulacji mieści się w zakresie 0,3 do 0,6 g/ml.

10. Preformulacja farmaceutyczna według jednego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że preformulacja wykazuje uzyskany przez analizę sitową jako procentową sumę przesiewową w zależności od wielkości oczek sita rozkład wielkości cząstek scharakteryzowany przez 100% wag. cząstek przy wielkości oczek 500 μm, co najmniej 98% wag. cząstek przy wielkości oczek 250 μm, około 65 do 99,5% wag. cząstek przy wielkości oczek 160 μm, około 35 do 87% wag. cząstek przy wielkości oczek 125 μm, i frakcję drobnych cząstek poniżej 23% wag. przy wielkości oczek 63 μm, każdorazowo odniesione do całkowitej sumy przesiewanych frakcji jako 100% wag.

11. Preformulacja farmaceutyczna według jednego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że preformulacja wykazuje uzyskany przez analizę sitową w zależności od wielkości oczek sita wykazuje rozkład wielkości cząstek scharakteryzowany przez około 0,15 do maksymalnie 2% wag. cząstek większych niż wielkość oczka 250 μm, około 3 do 31% wag. cząstek większych niż wielkość oczka 160 μm, około 8 do 36% wag. cząstek większych niż wielkość oczka 125 μm i frakcję drobnych cząstek około 3 do maksymalnie 23% wag. przy wielkości oczek 63 μm, każdorazowo określony w odniesieniu do całkowitej sumy przesiewanych frakcji jako 100% wag.

12. Preformulacja według jednego z poprzednich zastrz., znamienna tym, że średnia (przeciętna) wielkość cząstek preformulacji mieści się w zakresie 50 do 250 um, korzystnie w zakresie 75 do 150 urn.

13. Sposób wytwarzania preformulacji farmaceutycznej do tabletkowania określonej w jednym z zastrz. 1 do 12, znamienny tym, że

b) rozpyla się na fluidyzowany farmaceutyczny nośnik roztwór wodny, zawierający jako substancję czynną mieszaninę naturalnych sprzężonych końskich estrogenów z moczu ciężarnych klaczy, przy czym wodny roztwór rozpyla się w ilości, która odpowiada ilości żądanej w preformulacji farmaceutycznej, określonej w odniesieniu do ilości farmaceutycznego nośnika i odpowiadającej w odniesieniu do głównych składników hormonu zawierających estron, ekwilinę, 17-a-dihydroekwilinę i ewentualnie 17-a-estradiol i 17-e-dihydroekwilinę, każdorazowo w ich wolnych lub sprzężonych postaciach, standaryzowanej zawartości substancji czynnej,

c) otrzymane cząsteczki substancji czynnej suszy się i

d) otrzymuje się farmaceutyczną preformulację w postaci stałego, swobodnie płynącego suchego ekstraktu.

14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że roztwór wodny zawierający zastosowaną substancję czynną zawiera obok wody jako dodatkowy rozpuszczalnik jeszcze jeden lub więcej mieszalnych z wodą organicznych rozpuszczalników, korzystnie niższych alkoholi.

15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że roztwór wodny zawierający zastosowaną substancję czynną jest w znacznym stopniu czysto wodnym roztworem mieszaniny naturalnych sprzężonych końskich estrogenów.

16. Sposób według jednego z zastrz. 13 do 15, znamienny tym, że zastosowany roztwór wodny zawiera substancję czynną w ilości

PL 205 544 B1

17. Sposób według jednego z zastrz. 13 do 15, znamienny tym, że zastosowany roztwór wodny jest koncentratem o zawartości substancji czynnej - która

a) obliczona jest jako sucha substancja - mieszaniny naturalnych sprzężonych końskich estrogenów (całkowita zawartość hormonów włączając wolne estrogeny i pozostałe substancje stałe) i wynosi ponad 20% wag. w odniesieniu do koncentratu jako 100% wag. lub b) obliczona jest jako mieszanina naturalnych końskich sprzężonych estrogenów (CE) i w odniesieniu do ilości koncentratu wynosi ponad 40 mg na 1 g.

18. Sposób według jednego z zastrz. 13 do 17, znamienny tym, że całkowita zawartość hormonów (włączając wolne estrogeny) w użytym roztworze wodnym w odniesieniu do zawartej w nim substancji suchej jako 100% wag. mieści się w zakresie 18 do 31% wag.

19. Sposób według jednego z zastrz. 13 do 17, znamienny tym, że temperatura produktupreformulacji fluidyzowanej w urządzeniu ze złożem fluidalnym, regulowana przez temperaturę powietrza zużytego, mieści się w zakresie 25 do 60°C, korzystnie jest w zakresie 45 do 55°C.

20. Sposób według jednego z zastrz. 13 do 17, znamienny tym, że wilgotność procesu w urządzeniu ze złożem fluidalnym regulowana przez względną wilgotność powietrza odprowadzanego, mieści się w zakresie 50 do 80% wilgotności względnej.

21. Sposób według jednego z zastrz. 13 do 17, znamienny tym, że roztwór wodny zawierający zastosowaną substancję czynną jest rozpylany na nośnik farmaceutyczny z szybkością rozpylania 20 do 50 g/min.

22. Sposób według jednego z zastrz. 13 do 21, znamienny tym, że zastosowany proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny, zwłaszcza celuloza mikrokrystaliczna wykazuje uzyskany, przez analizę sitową jako procentową sumę przesiewową w zależności od wielkości oczek sita rozkład wielkości cząstek scharakteryzowany przez 100% wag. cząstek przy wielkości oczek 500 um, co najmniej 99% wag. cząstek przy wielkości oczek 250 um, około 85 do 95% wag. cząstek przy wielkości oczek 160 um, około 70 do 80% wag. cząstek przy wielkości oczek 125 um, i frakcję drobnych cząstek do około 50% wag. przy wielkości oczek 63 um, każdorazowo określone w odniesieniu do całkowitej sumy przesiewanych frakcji jako 100% wag.

23. Sposób według jednego z zastrz. 13 do 21, znamienny tym, że zastosowany proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny, zwłaszcza celuloza mikrokrystaliczna, wykazuje średnią (przeciętną) wielkość cząstek w zakresie 50 do 130 um.

24. Sposób według jednego z zastrz. 13 do 21, znamienny tym, że zastosowany proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny, zwłaszcza celuloza mikrokrystaliczna, wykazuje ciężar nasypowy (gęstość nasypowa) w zakresie około 25 do 35 g/ml.

25. Sposób według jednego z zastrz. 13 do 21, znamienny tym, że zastosowany proszko- i/lub granulatopodobny nośnik farmaceutyczny, zwłaszcza celuloza mikrokrystaliczna, zawiera wodę (straty przy suszeniu) w ilości maksymalnie około 6% wag.