PT1258484E - Novos compostos de isoxazol e de tiazol e sua utilização enquanto fármacos - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO
"NOVOS COMPOSTOS DE ISOXAZOL E DE TIAZOL E SUA UTILIZAÇÃO ENQUANTO FÁRMACOS"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção diz respeito a novos compostos de isoxazol e de tiazol (doravante designados por "composto azol") ou um seu sal. O composto azol da presente invenção é útil como um antagonista do receptor do ácido lisofosfatidico (LPA) e também como agente terapêutico ou preventivo contra doenças proliferativas celulares, doenças inflamatórias, doenças renais e distúrbios cerebrais ou dos nervos periféricos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O ácido lisofosfatidico (LPA) é um lisofosfolípido bioactivo que existe nos organismos em quantidades muito pequenas, sendo produzido e libertado quanto se dá a estimulação de diversas células, incluindo as plaquetas, por substâncias bioactivas, tais como as citoquinas (J. Biol. Chem. 270: 12949 (1995); J. Biol. Chem. 267: 10988 (1992)). Sendo assim, pensa-se que a concentração de LPA é elevada nos locais onde ocorrem inflamações, hemorragias ou semelhantes. Na verdade, concluiu-se que há entre 2 μΜ e 20 μΜ de LPA no soro sanguíneo e que, num modelo de hemorragia intracerebral, as concentrações de LPA no fluido cerebrospinal tinham aumentado até cerca de 3 μΜ (J. Neurochem. 67: 2300 (1996)). Recentemente, também foi descrita uma concentração elevada de LPA em lesões arterioscleróticas humanas (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96: 2 6931 (1999)). Além disso, também foi descrita uma concentração elevada de LPA em ascites de pacientes com carcinoma dos ovários com disseminação peritoneal e no sangue de pacientes que sofrem de mieloma múltiplo (Lipids 34: 17 (1999); Gynecol. Oncol. 98: 71 (364)). Embora, até ao momento presente, ainda não tenha sido bem determinado um local de acção do LPA, identificou-se recentemente o receptor especifico para o LPA (Biochem. Biophys. Res. Commun. 231: 619 (1997)), tendo-se concluído que há diversas actividades biológicas do LPA, por exemplo, proliferação celular, migração/invasão e agregação plaquetária, que têm lugar através de um receptor da membrana celular. No caso da actividade promotora da proliferação celular, o efeito do LPA foi já descrito, por exemplo, em células dos músculos lisos (Am. J. Physiol. 267: C204 (1994); Atherosclerosis 130: 121 (1997)), células mesangiais renais (Clinicai Sei. 96: 431 (1999)), células estreladas hepáticas (Biochem. Biophys. Res. Commun. 191: 675 (1998)), fibroblastos (Naunyn-Schmiedeberg's Arch
Pharmacol 355: 1 (1997)) e diversas células de carcinomas, supondo-se que a proliferação anormal de tais células provocada pelo LPA está associada à evolução da doença. Além do mais, observou-se a aceleração da actividade migratória em monócitos (J. Biol. Chem. 270: 25549 (1995)), a activação de NF-KB em fibroblastos (J. Biol. Chem. 274: 3828 (1999)), uma melhor ligação da fibronectina à superfície das células (J. Biol. Chem. 274: 27257 (1999); J Biol. Chem. 268: 23850 (1993)), um aumento da invasão das células de carcinomas (Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 497 (1993)) e semelhantes. Assim, foi já sugerido uma associação entre diversas doenças inflamatórias e a invasão 3 e a formação de metástases de carcinomas. Além disso, foi ainda descrito que o LPA é um agente causador na retracção da neurite e na morte celular em células neurais e, em particular, a possível associação entre o LPA e a neurodestruição após uma hemorragia (J. Neurochem. 61: 340 (1993); J. Neurochem. 70: 66 (1998)). 0 documento US 5 861 359, S. Rajappa et al. na obra Indian J. Chem., 1969, páginas 103 a 105, e G. K.
Khisamutdinov et al., na obra Pharm. Chem. J. (tradução inglesa), 1968, páginas 388 a 389, descrevem alguns oxazoles e tiazoles substituídos com carbamato. Não há nenhuma referência a nenhuma actividade antagonística do receptor de LPA.
Considera-se que a pesquisa de um agente para inibir a activação celular induzida por LPA um dos elementos fundamentais para a prevenção e para o tratamento de restenose após uma angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP), arteriosclerose, obstruções arteriais, doenças proliferativas benignas e malignas, diversas doenças inflamatórias, doenças renais, proliferação de células tumorais, invasão e formação de metástases de carcinomas, distúrbios cerebrais ou dos nervos periféricos e semelhantes. Sendo assim, até ao presente momento, não foi descrito nenhum composto de baixo peso molecular que possua tais actividades inibitórias.
Constitui o objecto da presente invenção proporcionar um novo composto azol que possua uma excelente acção antagoní stica do receptor de LPA e a sua aplicação a fármacos. 4
DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO
Os inventores da presente invenção realizaram estudos focados no desenvolvimento de um novo agente para inibir doenças provocadas pelo LPA e consequentemente descobriram que há um novo composto azol que poderia inibir as acções que têm lugar através de um receptor de LPA. Isso levou à realização da presente invenção.
De uma forma especifica, a presente invenção compreende o que a seguir se descreve.
De acordo com o primeiro aspecto de uma variante, a presente invenção proporciona o composto azol representado pela fórmula estrutural [2], ou um seu sal: R4
em que o simbolo RI representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo(Οχ-Οε) de cadeia linear ou ramificada, facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por: (I) alquiloxi, (II) alquiltio, (III) alquilamino, (IV) ciano, 5 (V) nitro, (VI) amino cíclico e (VII) um átomo de halogéneo; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada ou um halogeneto de alquilo; o símbolo R4 representa um grupo fenilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (I) um átomo de halogéneo, (II) alquilo(C1-C6) de cadeia linear ou ramificada facultativamente halogenado, (III) alquiloxi facultativamente halogenado, (IV) alquiltio facultativamente halogenado, (VIII) acilamino, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo e (XXV) amino cíclico; cada um dos símbolos Y e Z representa independentemente um átomo de carbono ou um átomo de azoto e cada um dos substituintes R5, R6, R7, R8 e R9 é seleccionado independentemente entre (I) um átomo de hidrogénio; (II) um átomo de halogéneo; (III) um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino ou dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (16) alquilureído 6 ou arilureído, (IV) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino cíclico e (21) um átomo de halogéneo; (IV) alquiloxi facultativamente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (XVII) alquilureído ou arilureído, (XVIII) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoilo, (XXIV) monoalquilcarbamoilo ou dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico e (XXVI) alquilsulfonilo ou arilsulfonilo; desde que, no caso de o símbolo Y representar um átomo de azoto, então o substituinte R6 esteja ausente e no caso de o símbolo Z representar um átomo de azoto, então o substituinte R7 esteja ausente.
De acordo com outra variante, a presente invenção proporciona o composto azol representado pela fórmula estrutural [2], ou um seu sal, em que o símbolo RI representa um grupo metilo ou etilo; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo; alquiloxi (III) o símbolo R4 representa um grupo fenilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (I) um átomo de halogéneo, (II) alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada facultativamente halogenado, 7 facultativamente halogenado, (IV) alquiltio facultativamente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (XVII) alquilureído ou arilureído, (XVIII) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico e (XXVI) alquilsulfonilo ou arilsulfonilo; os símbolos Y e Z representam um átomo de carbono e pelo menos um dos subst ituintes R6 e R7 é um átomo de halogéneo ou um grupo clorometilo, hidroximetilo, ciano, trifluorometoxi ou um grupo representado pela fórmula estrutural [3]:
em que o símbolo n representa um número entre 0 e 5/ o símbolo Q representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo sulfinilo ou sulfonilo e o substituinte RIO é seleccionado entre o conjunto constituído por um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino ou dialquilamino, ariloxi, ariltio, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico e heterociclo, ou um grupo representado pela fórmula estrutural [4]:
em que cada um dos símbolos nem representa um número entre 0 e 5 e cada um dos substituintes Rll e R12 é seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino ou dialquilamino, ariloxi, ariltio, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico e heterociclo; ou os substituintes Rll e R12 podem ser considerados em conjunto para formar um heterociclo com cinco a nove membros que contém, para além de uma átomo de azoto, 1 a 3 átomos de oxigénio, e cada um dos substituintes R5, R8, R9 e facultativamente um dos substituintes R6 e R7 é seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por (I) um átomo de hidrogénio; (II) um átomo de halogéneo; (III) um grupo alquilo (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por: (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) mono- 9 alquilamino ou dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (16) alquilureído ou arilureído, (17) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino cíclico e (21) um átomo de halogéneo; (IV) alquiloxi facultativamente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (XVII) alquilureído ou arilureído, (XVIII) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico e (XXVI) alquilsulfonilo ou arilsulfonilo.
De acordo com uma outra variante, a presente invenção proporciona o composto azol representado pela fórmula estrutural [5], ou um seu sal: m
em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; 10 o símbolo R2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo (Cx-Ce) de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (I) alquiloxi, (II) alquiltio, (III) alquilamino, (IV) ciano, (V) nitro, (VI) amino cíclico e (VII) um átomo de halogéneo; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cx-Ce) de cadeia linear ou ramificada ou um halogeneto de alquilo; o símbolo R4 representa um grupo fenilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (I) um átomo de halogéneo, (II) alquilo(Οχ-Οδ) de cadeia linear ou ramificada facultativamente halogenado, (III) alquiloxi facultativamente halogenado, (IV) alquiltio facultativamente halogenado, (VIII) acilamino, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo e (XXV) amino cíclico; cada um dos símbolos Y e Z representa independentemente um átomo de carbono ou um átomo de azoto e cada um dos substituintes R5, R6, R7, R8 e R9 é seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por (I) um átomo de hidrogénio; (II) um átomo de halogéneo; (III) um grupo alquilo inferior facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) 11 alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino ou dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (16) alquilureido ou arilureido, (17) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino ciclico e (21) um átomo de halogéneo; (IV) alquiloxi facultativamente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido ou arilureido, (XVIII) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxi-carbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoilo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoilo, (XXV) amino ciclico e (XXVI) alquilsulfonilo ou arilsulfonilo; desde que, no caso de o símbolo Y representar um átomo de azoto, então o substituinte R6 esteja ausente e no caso de o símbolo Z representar um átomo de azoto, então o substituinte R7 esteja ausente.
Ainda de acordo com outra variante, a presente invenção proporciona o composto azol representado pela fórmula estrutural [5], ou um seu sal, em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; o símbolo R2 representa um grupo metilo ou etilo; 12 o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo; o símbolo R4 representa um grupo fenilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (I) um átomo de halogéneo, (II) alquilo (Οχ-Οε) de cadeia linear ou ramificada facultativamente halogenado, (III) alquiloxi facultativamente halogenado, (IV) alquiltio facultativamente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (XVII) alquilureído ou arilureído, (XVIII) alquiloxi-carbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (XIX) alquil- aminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxi- carbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico e (XXVI) alquilsulfonilo ou arilsulfonilo; cada um dos símbolos Y e Z representa independentemente um átomo de carbono e pelo menos um dos substituintes R6 e R7 é um átomo de halogéneo ou um grupo clorometilo, hidroximetilo, ciano, trifluorometoxi ou um grupo representado pela fórmula estrutural [3]:
C3 3 em que o símbolo n representa um número entre 0 e 5/ 13 o símbolo Q representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo sulfinilo ou sulfonilo e o substituinte RIO é seleccionado entre o conjunto constituído por um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino ou dialquilamino, ariloxi, ariltio, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico e heterociclo, ou um grupo representado pela fórmula estrutural [4]:
em que cada um dos símbolos nem representa um número entre 0 e 5 e cada um dos substituintes Rll e R12 é seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino ou dialquilamino, ariloxi, ariltio, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico e heterociclo; ou os substituintes Rll e R12 podem ser considerados em conjunto para formar um heterociclo com cinco a nove membros que contém, para além de uma átomo de azoto, 1 a 3 átomos de oxigénio ou átomos de enxofre, e cada um dos substituintes R5, R8, R9 e facultativamente um dos substituintes R6 e R7 é seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por: 14 (I) um átomo de hidrogénio; (II) um átomo de halogéneo; (III) um grupo alquilo (Οχ-Οε) de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por: (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquil-amino ou dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (16) alquilureido ou arilureido, (17) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino ciclico e (21) um átomo de halogéneo; (IV) alquiloxi facultativamente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido ou arilureido, (XVIII) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxi-carbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoilo, (XXIV) monoalquilcarbamoilo ou dialquilcarbamoilo, (XXV) amino ciclico e (XXVI) alquilsulfonilo ou arilsulfonilo; desde que, no caso de o símbolo Y representar um átomo de azoto, então o substituinte R6 esteja ausente e no caso de o símbolo Z representar um átomo de azoto, então o substituinte R7 esteja ausente. 15 A presente invenção proporciona o composto azol representado por uma das fórmulas estruturais [2] ou [5], ou um seu sal, em que o simbolo R4 representa um grupo fenilo não substituído, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo ou 2-fluorofenilo.
De acordo com o segundo aspecto, a presente invenção proporciona um antagonista do receptor do ácido lisofosfatídico (LPA), o qual compreende o novo composto azol descrito antes, ou um seu sal, enquanto ingrediente activo.
De acordo com o terceiro aspecto, a presente invenção proporciona um agente terapêutico ou preventivo para doenças celulares proliferativas, o qual compreende o novo composto azol descrito antes, ou um seu sal, enquanto ingrediente activo.
De acordo com o quarto aspecto, a presente invenção proporciona um agente terapêutico ou preventivo para doenças inflamatórias, o qual compreende o novo composto azol descrito antes, ou um seu sal, enquanto ingrediente activo.
De acordo com o quinto aspecto, a presente invenção proporciona um agente terapêutico ou preventivo para doenças renais, o qual compreende o novo composto azol descrito antes, ou um seu sal, enquanto ingrediente activo.
De acordo com o sexto aspecto, a presente invenção proporciona um agente terapêutico ou preventivo para distúrbios cerebrais ou dos nervos periféricos, o qual compreende o novo composto azol descrito antes, ou um seu sal, enquanto ingrediente activo.
De acordo com o sétimo aspecto, a presente invenção proporciona um agente terapêutico ou preventivo para 16 obstruções arteriais, o qual compreende o novo composto azol descrito antes, ou um seu sal, enquanto ingrediente activo.
De acordo com o oitavo aspecto, a presente invenção proporciona um agente antitumoral, o qual compreende o novo composto azol descrito antes, ou um seu sal, enquanto ingrediente activo.
DESCRIÇÃO ABREVIADA DOS DESENHOS
As figuras IA a II mostram as estruturas do composto 103 ao composto 169 (descritos nos exemplos 103 a 169, infra) . A figura 2A e a figura 2B mostram a acção inibitória do composto 115 contra a proliferação de células de carcinomas criadas em cultura provocada pelo LPA. A figura 2A mostra a inibição da proliferação de células de tumores cerebrais humanos e a figura 2B mostra a inibição da proliferação de células do carcinoma dos ovários humano.
DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO O termo "facultativamente substituído", aqui utilizado, significa que o grupo relevante pode possuir facultativamente um ou vários substituintes. O termo "facultativamente halogenado" significa que o grupo relevante pode ser facultativamente substituído pelo menos por um átomo de halogéneo.
Como exemplos de átomos de halogéneo, grupos e substituintes diversos de acordo com a presente invenção aqui utilizados refere-se os seguintes. 17
Como exemplos de um átomo de halogéneo refere-se um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.
Como exemplos de um grupo alquilo refere-se um grupo alquilo (C1-C20) de cadeia linear ou ramificada, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo e icosilo.
Como exemplos de grupos cicloalquilo refere-se os grupos cicloalquilo(C3-C6), tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo.
Como exemplos de grupos alcoxi refere-se os grupos alcoxi (C1-C20) de cadeia linear ou ramificada, tais como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi e octiloxi.
Como exemplos de grupos arilo refere-se fenilo, tolilo e naftilo.
Como exemplos de grupos ariloxi refere-se os grupos aril-O-, tais como fenoxi, toliloxi e naftiloxi.
Como exemplos de heterociclos refere-se os heterociclos aromáticos e os heterociclos não aromáticos, por exemplo, heterociclos que possuem entre quatro e sete membros ou heterociclos fundidos, que contenham pelo menos um heteroátomos seleccionado entre o conjunto constituído por um átomo de oxigénio, um átomo de azoto e um átomo de enxofre, tais como azetidinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furazanilo, pirrolidinilo, 18 pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3, 4-tiadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, tetrazolilo, tiatriazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, morfolinilo, 1,2,4-triazinilo, benzotienilo, naftotienilo, benzofurilo, isobenzofurilo, cromenilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftilizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo, acridinilo, isocromanilo, cromanilo, indolinilo, isoindolinilo, benzoxazolilo, triazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo, tetrazolopirimidinilo, tiazolopiridazinilo, tiadiazolo-piridazinilo, triazolopiridazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzotiadiazolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroquinolilo, imidazo[1,2-b][1,2,4]-triazinilo e quinuclidinilo.
Como exemplos de grupos acilo refere-se os grupos acilo, tais como formilo, alcanoílo (C2-C12) , tal como acetilo ou propionilo, aroílo, tal como benzoílo ou naftoílo, e carbonilo heterocíclico, tal como nicotinoílo, tenoílo, pirrolidino-carbonilo ou furoílo.
Como exemplos de grupos monoalquilamino ou dialquilamino refere-se os grupos alquil(Ci-Cô)-amino que possuem uma ou duas cadeias lineares ou então são ramificados, tais como metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, etilmetilamino, metil-n-propilamino e butiletilamino. 19
Como exemplos de grupos amino cíclicos refere-se os grupos amino cíclicos que possuem entre cinco e nove membros e que contêm facultativamente, para além de um átomo de azoto, 1 a 3 heteroátomos, tal como um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre, por exemplo, pirrolidino, piperidino, morfolino e iomorfolino.
Como exemplos de grupos alquilo de cadeia curta refere-se os grupos alquilo(Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo e pentilo. 0 sal do composto da presente invenção compreende um sal convencional, por exemplo, o sal de um grupo básico, tal como amino, ou um sal de um acídico, tal como carboxilo. Como exemplos de um sal de um grupo básico refere-se: um sal obtido com um ácido mineral, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico; um sal obtido com um ácido carboxílico orgânico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico e ácido tartárico, e o sal obtido com um ácido sulfónico, tal como ácido metano-sulfónico, ácido benzeno-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico e ácido naftaleno-sulfónico. Como exemplos de um sal de um grupo acídico refere-se: um sal obtido com um metal alcalino, tal como sódio e potássio; um sal obtido com um metal alcalino-terroso, tal como cálcio e magnésio; um sal de amónio e um sal obtido com uma base orgânica que contenha azoto, tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N,N-dimetilanilina, N-metil-piperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclo-hexilamina, dibenzilamina, piridina, guanidina, hidrazina e 20 quinina. De preferência, o sal do composto da presente invenção compreende um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido cítrico ácido sulfónico e ácido tartárico.
Seguidamente, descrever-se-á o método para a preparação do composto de azol da presente invenção. [2] ou [5] . O composto de azol representado por qualquer uma das fórmulas estruturais [2] ou [5] pode ser preparado recorrendo ao rearranjo de Curtius representado no esquema de reacção (I) sequinte.
De acordo com tal método, dissolveu-se o material de partida, que é um ácido azol-carboxílico, num solvente adequado (v.g., tolueno), e fez-se reagir com um composto azida (v.g., difenil-fosforil-azida) para se obter um isocianato. A seguir, fez-se reagir o isocianato com um álcool adequado para se obter o carbamato (esquema (I) de reacção).
Esquema (I) de reacção
No esquema (I) de reacção, os símbolos Rl, R2, R3 e R4 possuem as significações definidas antes em qualquer uma 21 das fórmulas estruturais [2] ou [5] ou a propósito de qualquer uma destas. 0 material de partida, que é necessário para a síntese do composto da presente invenção, encontra-se comercialmente disponível ou então pode ser preparado pelo esquema (II) de reacção a seguir apresentado (Synthesis, 1994, (9), 898 e seguintes e Heterocycles, 1995, (41), 175 e seguintes) ou por um método convencional apresentado no esquema (III) de reacção.
Esquema (II) de reacção
No esquema (II) de reacção, os símbolos RI e R2 possuem as significações definidas antes e o símbolo R13 representa um grupo alquilo de cadeia curta linear ou ramificada.
Esquema (III) de reacção
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No esquema (III) de reacção, os símbolos Rl, R2 e R13 possuem as significações definidas antes.
Os compostos e os seus sais de acordo com a presente invenção são úteis como antagonistas do receptor do ácido lisofosfatídico (LPA) e exibem actividades excelentes enquanto agentes preventivos e terapêuticos para restenose após angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP), arteriosclerose, obstruções arteriais, doenças proliferativas benignas e malignas, diversas doenças inflamatórias, doenças renais, proliferação de células tumorais, invasão e formação de metástases de carcinomas, distúrbios cerebrais ou dos nervos periféricos e semelhantes. No que diz respeito à relação entre o LPA e o estado da doença, é possível fazer referência à literatura citada na secção intitulada ANTECEDENTES DA INVENÇÃO.
No caso de o composto da presente invenção ser utilizado como fármaco, então é possível misturar-lhe adequadamente auxiliares farmacêuticos, tais como um excipiente, um veículo e um diluente, que sejam normalmente utilizados para a preparação de formulações. O composto pode ser administrado por via oral ou parentérica em formas convencionais, por exemplo, comprimidos, pós, granulado, pílulas, suspensões, cápsulas, xaropes, emulsões, formulações líquidas, formulações pulveriformes, supositórios, unguentos, emplastros ou injecções. É possível seleccionar adequadamente o método de administração, a dosagem e a frequência de administração, consoante a idade, o peso e os sintomas do paciente. De um modo geral, a administração pode ser efectuada por via oral ou parentérica (por exemplo, por injecção, infusão por gotejamento, administração percutânea ou administração 23 rectal) em quantidades compreendidas entre 0,1 mg e 5000 mg e de preferência compreendidas entre 1 mg e 1000 mg a um adulto, por dia, numa dose única ou em diversas doses separadas.
Os diversos agentes descritos antes são formulados de acordo com métodos convencionais. Por exemplo, no caso de se pretender obter formulações sólidas para administração oral, tais como comprimidos, pós e grânulos, como veiculos aqui utilizáveis refere-se: excipientes, tais como lactose, sacarose, cloreto de sódio, glicose, amido, carbonato de cálcio, caolino, celulose cristalina, hidrogeno-fosfato de cálcio e ácido algínico; aglutinantes, tais como xarope, glicose liquida, uma solução de amido, uma solução de gelatina, álcool polivinilico, éter polivinilico, polivinil-pirrolidona, carboximetil-celulose, goma-laca, metil-celulose, etil-celulose, alginato de sódio, goma arábica, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxipropil-celulose, água e etanol; agentes desintegradores, tais como amido anidro, ácido algínico, gelose pulveriforme, amido, polivinil-pirrolidona reticulada, carboximetil-celulose sódica reticulada, carboximetil-celulose de cálcio e glicolato de amido de sódio; inibidores da desintegração, tais como álcool estearílico, ácido esteárico, manteiga de cacau e óleo hidrogenado; agentes indutores da absorção, tais como sal de amónio quaternário e lauril-sulfato de sódio; absorventes, tais como amido, lactose, caolino, bentonite, anidrido silícico, dióxido de silício hidratado, alumino-metassilicato de magnésio e sílica coloidal, e lubrificantes, tais como talco purificado, estearato e polietileno-glicol. 24
Se necessário, é ainda possível aplicar revestimentos convencionais à preparação de comprimidos, por exemplo, um comprimido revestido com açúcar, um comprimido encapsulado em gelatina, um comprimido com revestimento gástrico, um comprimido com revestimento entérico ou um comprimido revestido com uma película solúvel em água. A forma de cápsula pode ser preparada por mistura com diversos veículos, conforme referido antes, seguindo-se a introdução numa cápsula de gelatina dura, numa cápsula mole ou semelhante. A formulação líquida pode ser uma suspensão aquosa ou oleaginosa, uma solução, um xarope ou um elixir e pode ser preparada de acordo com métodos convencionais, utilizando aditivos convencionais.
No caso da formulação sob a forma de um supositório é possível adicionar como veículo um agente indutor da absorção adequado, por exemplo, polietileno-glicol, manteiga de cacau, lanolina, um álcool superior, ésteres de álcoois superiores, gelatina, glicéridos semi-sintéticos ou Witepsol (marca registada: 'Dynamite Novel').
No caso da formulação em forma injectável, refere-se como exemplos de veículos aqui utilizáveis: diluentes, tais como água, álcool etílico, macrogol, propileno-glicol, ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, ácido láctico, lactato de sódio, ácido sulfúrico e hidróxido de sódio; substâncias para ajustar o pH e tampões, tais como citrato de sódio, acetato de sódio e fosfato de sódio, e estabilizadores, tais como pirossulfito de sódio, ácido etilenodiaminatetracético, ácido tioglicólico e ácido tioláctico. Neste caso, é possível incorporar sal, glicose, manitol ou glicerina numa formulação médica, numa 25 quantidade suficiente para se obter uma solução isotónica, sendo ainda possível acrescentar um agente solubilizador convencional, um agente calmante, um anestésico local ou semelhante.
No caso da formulação sob a forma de unguentos, por exemplo, pastas, cremes e geles, j unta-se normalmente uma base, um estabilizador, um agente humectante, um conservante e semelhantes, de acordo com um método convencional, e depois mistura-se e prepara-se os unguentos.
Como exemplos de bases aqui utilizáveis refere-se a fracção alvar do petróleo, polietileno, parafina, glicerina, derivados celulósicos, polietileno-glicol, silício e bentonite. Como conservantes aqui utilizáveis refere-se os seleccionados entre p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de metilo e p-hidroxibenzoato de propilo.
Seguidamente, descrever-se-á a presente invenção mais minuciosamente tomando como referência os exemplo seguintes.
EXEMPLOS
Na descrição subsequente, os compostos que não estão de acordo com a invenção foram marcados com
Exemplo 1 Síntese do composto 1: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil) -carbamato de 3-furilmetilo # 26
Dissolveu-se ácido 5-metil-3-fenil-4-isoxazol- carboxílico (50 mg) em tolueno anidro (1,0 mL) . Depois, adicionou-se azida de difenilfosforilo (81 mg) e trietilamina (30 mg) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura a 120°C durante 1 hora. Depois de se manter a mistura em repouso à temperatura ambiente, adicionou-se 3-furanometanol (24 mg) e agitou-se a mistura novamente a 120°C durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, deixou-se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se água destilada. A seguir, extraiu-se o produto de reacção por separação em fase liquida utilizando clorofórmio e lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se o produto sobre sulfato de sódio para se concentrar e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, utilizando um sistema de eluição de hexano-acetona. Assim obteve-se o composto 1 em epigrafe (29 mg, rendimento de 40,0%). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,39-7, 65 (5H, m) , 6,23- 6,47 (2H, m) , 4,55-4,58 (3H, m) , 1,61 (3H, s)
Espectrometria de massa (FD-MS): 298 (M+)
Exemplo 2
Sintese do composto 2: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de benzilo 27
0 composto 2 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,61 (7H, d, J = 6,83 Hz), 7,39 (2H, m) , 4,91 (3H, sl) , 2,17 (3H, sl)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 309 (M++l)
Exemplo 3 Síntese do composto 3: N-(3-metil-5-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
Dissolveu-se acetaldoxima (500 mg) em dimetilformamida (2 mL) e, sob arrefecimento com gelo, adicionou-se, gota a gota, N-bromossuccinimida (1,66 g) dissolvida em dimetilformamida (4 mL) . Agitou-se a mistura a 0°C durante 30 minutos, adicionou-se uma solução de metanol que continha benzoí1-acetato de etilo (3,26 g) e sódio metálico (700 mg) e agitou-se a mistura à mesma temperatura durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, adicionou-se água destilada, extraiu-se o produto de reacção por separação em fase líquida utilizando acetato de etilo e lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se o produto sobre sulfato de sódio para se concentrar e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna "flash", utilizando um sistema de eluição de hexano-acetato de etilo. Assim, 28 obteve-se um intermediário útil, isto é, 3-metil-5-fenil-4-isoxazol-carboxilato de etilo (1,45 g, rendimento de 74,4%).
Dissolveu-se 3-metil-5-fenil-4-isoxazol-carboxilato de etilo (1,45 g) , obtido na reacção anterior, em etanol (45 mL) e água destilada (15 mL) , adicionou-se hidróxido de potássio (1,3 g) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura sob aquecimento ao refluxo durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, concentrou-se a mistura para remover o etanol, adicionou-se água destilada e acidificou-se a mistura (pH = 4), utilizando uma solução aquosa de ácido cloridrico a 1%. Depois extraiu-se por separação em fase liquida utilizando diclorometano e lavou-se com uma solução salina saturada. Secou-se o produto sobre sulfato de sódio, depois concentrou-se e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna através de gel de silica, utilizando um sistema de eluição de clorofórmio-metanol. Assim obteve-se o ácido 3-metil-5-fenil-4-isoxazol-carboxílico (215 mg, rendimento de 16,9%), um composto de partida para a reacção de Curtius, descrita no Exemplo 1.
Dissolveu-se ácido 3-metil-5-fenil-4-isoxazol-carboxílico (70 mg) em tolueno anidro (0,7 mL) . Depois, adicionou-se azida de difenilfosforilo (89 μύ) e trietilamina (58 μΕ) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura a 120°C durante 1 hora. Depois de se manter em repouso a mistura à temperatura ambiente, adicionou-se álcool 2-cloro-a-metil-benzílico (46 μύ) e agitou-se novamente a mistura a 120°C durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, manteve-se a mistura em repouso à temperatura ambiente e adicionou-se água destilada. A seguir, extraiu-se o produto de reacção por separação em 29 fase líquida utilizando clorofórmio e lavou-se com uma solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se o produto sobre sulfato de sódio para se concentrar e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando um sistema de eluição de hexano-acetona. Assim, obteve-se o composto 3 em epígrafe (18 mg, rendimento de 14,6%). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7, 00-7,85 (9H, m) , 6,15- 6,25 (2H, m) , 2,23 (3H, s), 1,30-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (FD-MS): 356 (M+)
Exemplo 4 Síntese do composto 4: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 4 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,25-7, 80 (9H, m) , 6,19 (1H, sl), 5,88 (1H, sl), 2,40 (3H, s), 1,52-1,65 (3H, m) Espectrometria de massa (FD-MS): 356 (M+)
Exemplo 5 Síntese do composto 5: N-[5-metil-3-(4-metilfenil)-4- isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
30 0 composto 5 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 3. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,20-7,70 (8H, m), 6, 18 (1H, sl), 5,87 (1H, sl) , 2,40 (3H, s), 2,39 (3H, s), 1 0 LO \—1 1,64 (3Η, m)
Espectrometria de massa (FD-MS): 371 (M+)
Exemplo 6 Síntese do composto 6: N-[5-metil-3-(4-nitrofenil)-4- isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 6 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 3.
Espectrometria de massa (FD-MS): 401 (M+)
Exemplo 7 Síntese do composto 7: N-(3-metil-5-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de benzilo O composto 7
obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 3. 31 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,40-7, 80 (10H, m) , 6,00 (1H, sl), 5,22 (2H, s), 2,27 (3H, s)
Espectrometria de massa (FD-MS): 308 (M+)
Exemplo 8 Síntese do composto 8: N-[3-[4-(hidroximetil)-fenil]-5-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
0 composto 8 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 3. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,00-7,70 (8H, m) , 6,18 (1H, sl), 5,96 (1H, sl) , 4,73 (2H , s), 2,39 (3H, s), 1,50- 1,78 (3H, m)
Espectrometria de massa (FD-MS): 386 (M+)
Exemplo 9 Síntese do composto 9: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de (IR)-1-feniletilo
O composto 9 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 32 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7, 00-7,70 (10H, m) , 5,85 (1H, sl), 2,37 (3H, s), 1,58 (3H, sl)
Espectrometria de massa (FD-MS): 322 (M+)
Exemplo 10 Síntese do composto 10: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de (IS)-1-feniletilo
O composto 10 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,00-7,70 (10H, m) , 5,85 (1H, sl), 2,37 (3H, s), 1,58 (3H, sl)
Espectrometria de massa (FD-MS): 322 (M+)
Exemplo 11 Síntese do composto 11: N-[5-metil-3-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 11 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 3. ^-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,00-7,80 (8H, m) , 6,18 (1H, sl), 5,87 (1H, sl), 2,41 (3H, s), 1,50-1,65 (3H, m) Espectrometria de massa (FD-MS): 440 (M+) 33
Exemplo 12 Síntese do composto 12: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-feniletilo
0 composto 12 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7, 00-7,70 (10H, m) , 5,85 (1H, sl), 2,38 (3H, s), 1,52-1,66 (3H, m)
Espectrometria de massa (FD-MS): 322 (M+)
Exemplo 13 Síntese do composto 13: N-[3-(3-bromofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 13 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 3. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,85 (1H, s) , 7,26-7,60 (7H, M), 6,18 (1H, sl), 5,88 (1H, sl), 2,40 (3H, s), 1,50-1,65 (3H, m)
Espectrometria de massa (FD-MS): 436 (M+) 34
Exemplo 14 Síntese do composto 14: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-metilfenil)-etilo
0 composto 14 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 3. ^-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,00-7,70 (9H, m) , 6, 05 (1H, sl), 5,84 (1H, sl) , 2,38 (3H, s), 2,38 (3H, s) , 1,54 (3H, sl)
Espectrometria de massa (FD-MS): 336 (M+)
Exemplo 15 Síntese do composto 15: N-[5-metil-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 15 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 3. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,98 (1H, s) , 7,86 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,20-7,58 (5H, m) , 6,19 (1H, sl), 5,89 (1H, sl), 2,42 (3H, s) , 1, 50-1, 65 (3H, m) Espectrometria de massa (FD-MS): 424 (M+) 35
Exemplo 16 Síntese do composto 16: N-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
0 composto 16 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 3. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,07-7,70 (8H, m) , 6,18 sl), 5,85 (1H, sl) , 2,40 (3H, s), 1,50-1,65 (3H, m)
Espectrometria de massa (FD-MS): 374 (M+)
Exemplo 17 Síntese do composto 17: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de (IR)-1-(2-clorofenil)-etilo
0 composto 17 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,00-7,72 (9H, m) , 6,19 (1H, sl), 5,88 (1H, sl), 2,41 (3H, s), 1,52-1,65 (3H, m)
Espectrometria de massa (FD-MS): 356 (M+)
Exemplo 18 Síntese do composto 18: N-(3-metil-5-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de (IR)-1-(2-clorofenil)-etilo 36
0 composto 18 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 3.
Espectrometria de massa (FD-MS): 356 (M+)
Exemplo 19 Síntese do composto 19: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2 — fluorofenil)-etilo
idêntico ao descrito no Exemplo 1.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 6, 80-7,70 (9H, m) , 6, OS (1H, sl), 5,87 (1H, sl), 2,37 (3H, s), 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 341, 342 (M++l)
Exemplo 20 Síntese do composto 20: N-[3-(2-fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 37
0 composto 20 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 3. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,16-7,65 (8H, m) , 6,05- 6,15 (2H, m) , 2,41 (3H, s), 1,50-1,58 (3H, m)
Espectrometria de massa (FD-MS): 374 (M+)
Exemplo 21 Síntese do composto 21: N-[3-(3-fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 21 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 3. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7, 00-7,50 (8H, m) , 6,18 (1H, sl), 5,89 (1H, sl), 2,40 (3H, s), 1,50-1,65 (3H, m) Espectrometria de massa (FD-MS): 374 (M+)
Exemplo 22 Síntese do composto 22: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil) carbamato de (IR)-1-(2-bromofenil)-etilo
*Sr° ff % H 0
38 0 composto 22 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) : δ 6, 75-7,70 (9H, m) , 6,06 (1H, sl), 5,81 (1H, sl), 2,33 (3H, s), 1,20-1,70 (3H, m) Espectrometria de massa (FD-MS): 400, 402 (M+)
Exemplo 23 Síntese do composto 23: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-bromofenil)-etilo
O composto 23 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 6, 80-7,70 (9H, m) , 6,11 (1H, sl), 5,86 (1H, sl), 2,38 (3H, s), 1,45-1,62 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 403 (M++l)
Exemplo 24 Síntese do composto 24: N-[3-cloro-5-(2-clorofenil)-4-isotiazolil]-carbamato de (IR)-1-(2-bromofenil)-etilo #
O composto 24 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,10-7,52 (8H, m) , 6,21 (1H, sl), 5,99 (1H, q, J = 6,5 Hz), 1,40-1,50 (3H, m) Espectrometria de massa (FD-MS): 470, 472 (M+) 39
Exemplo 25 Síntese do composto 25: N-[3-cloro-5-(2-clorofenil)-4-isotiazolil]-carbamato de 1-feniletilo #
0 composto 25 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,20-7, 60 (9H, m) , 6,21 (1H, sl), 5,73 (1H, q, J = 6,6 Hz), 1,40-1,50 (3H, m) Espectrometria de massa (FD-MS): 392 (M+)
Exemplo 26 Síntese do composto 26: N-[3-cloro-5-(2-clorofenil)-4- isotiazolil]-carbamato de 1-(2 — fluorofenil)-etilo
O composto 26 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6, 98-7,50 (8H, m) , 5,97 (1H, q, J = 6,6 Hz), 1,45-1,52 (3H, m)
Espectrometria de massa (FD-MS): 410 (M+)
Exemplo 27 Síntese do composto 27: N-[3-metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo 40
Dissolveu-se 3-oxobutanoato de metilo (29,4 g) em metanol (30 mL) , depois adicionou-se, gota a gota, uma solução de metilamina a 40%-metanol (32 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, concentrou-se a solução de reacção tal qual e depois secou-se utilizando uma bomba de vácuo para se obter 3-(metilamino)-2-butenoato de metilo (31,8 g, rendimento de 97%). A seguir, dissolveu-se 3-(metilamino)-2-butenoato de metilo (1,0 g) em tetra-hidrofurano (15 mL) e adicionou-se, gota a gota, piridina (0,63 mL) à temperatura ambiente. Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se, gota a gota, cloreto de m-toluilo (1,22 mL) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, adicionou-se água destilada, extraiu-se o produto de reacção por separação em fase liquida utilizando éter e depois lavou-se com uma solução salina saturada. Secou-se o produto sobre sulfato de sódio para se concentrar e secou-se o resíduo utilizando uma bomba de vácuo. A seguir, dissolveu-se o resíduo em ácido acético (15 mL). Depois, adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (0,54 g) à temperatura ambiente e aqueceu-se o produto ao refluxo durante 30 minutos. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio para neutralizar o sistema de reacção e extraiu-se o produto por separação em fase líquida utilizando éter. Lavou-se a camada orgânica 41 resultante com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio para se concentrar. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando um sistema de eluição de hexano-acetona, para se obter 3-metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazol-carboxilato de metilo (183 mg, rendimento de 10,2%) .
Dissolveu-se 3-metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazol-carboxilato de metilo (183 mg) em tetra-hidrofurano/água destilada = 4/1 (2 mL) . Adicionou-se hidróxido de lítio (66,5 mg) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 20 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico a 5% para acidificar o sistema, extraiu-se o produto de reacção por separação em fase líquida utilizando clorofórmio e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se o produto sobre sulfato de sódio para se concentrar e secou-se o resíduo utilizando uma bomba de vácuo. Assim, obteve-se um intermediário útil, isto é, o ácido 3-metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazol-carboxílico (169 mg, rendimento de 98%).
Dissolveu-se o ácido 3-metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazol-carboxílico (80 mg) em tolueno anidro (2,0 mL) . A seguir, adicionou-se azida de difenilfosforilo (95 μύ) e trietilamina (62 μύ) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura a 120°C durante 1 hora. Depois de se manter o produto em repouso à temperatura ambiente, adicionou-se 1-fenil-etanol (67 μύ) e agitou-se novamente a mistura a 120°C durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, deixou-se arrefecer o produto de reacção até à temperatura ambiente, adicionou-se água destilada, extraiu-se o produto 42 por separação em fase liquida utilizando clorofórmio e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se o produto sobre sulfato de sódio para se concentrar e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica, utilizando um sistema de eluição de hexano-acetona. Assim, obteve-se o composto 27 em epígrafe (65,9 mg, rendimento de 53,3%). 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,20-7, 60 (9H, m) , 5,89 (2H, sl), 2,36 (3H, s) , 2,23 (3H, s) , 1,50-1, 65 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 337 (M++l)
Exemplo 28 Síntese do composto 28: N-[3-metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 28 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7, 23-7,65 (8H, m) , 6,18 — 6,28 (1H, m ), 5,98 (1H, sl), 2,38 (3H, s) , 2,26 (3H, s), 1,50-1,57 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 371 (M++l)
Exemplo 29 Síntese do composto 29: N-[5-(3-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo 43
0 composto 29 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 7,10-7,60 (9H, m) , 6,22 (1H, q, J = 6, 5 Hz), 6,03 (1H, sl) , 2,25 (3H, s) , 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 341 (M++l)
Exemplo 30 Síntese do composto 30: N-[5-(3-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 30 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7, 09-7,58 (8H, m) , 5,87 (1H, q, J = 6,6 Hz), 2,22 (3H, s) , 1,50-1, 69 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 375 (M++l)
Exemplo 31 Síntese do composto 31: N-[5-(2-furil)-3-metil-4- isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo # 44 44
0 0 composto 31 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,50 (1H, s) , 7,23-7,40 (5H, m) , 6,82 (1H, s) , 6, 45-6, 60 (1H, m) , 6,26 (1H, sl) , 5,87 (1H, q, J = 6,6 Hz), 2,24 (3H, s), 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 313 (M++l)
Exemplo 32 Síntese do composto 32: N-[5-(2-furil)-3-metil-4- isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo #
O O composto 32 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,53-7,57 (1H, m) , 7,20- 7,40 (4H, m) , 6,86 (1H, s) , 6,53 (1H, dd, J = 1,7 Hz, J = 3,4 Hz), 6,21 (1H, q, J = 6,5 Hz), 2,27 (3H, s) , 1,50-1,60 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 347 (M++l)
Exemplo 33 Síntese do composto 33: N-[5-(3-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de (IR)-1-(2-bromofenil)-etilo 45
0 composto 33 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 7,06-7,60 co m) , 6,16 (1H, í* C-i II 6, 5 Hz), 6,08 (1H, sl) , 2,25 (3H, s) , 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 419, 421 (M++l)
Exemplo 34 Síntese do composto 34: N-[5-(3-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2 — fluorofenil)-etilo
0 composto 34 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7, 00-7, 60 (8H, m) , 6,00- 6,18 (2H, m) , 2,24 (3H, s) , 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 359 (M++l)
Exemplo 35 Síntese do composto 35: N-[5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo 46
O composto 35 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27 • 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 7,00-7,80 (9H, m) , 5,85 1—> r> C-| II 6,6 Hz) , 2,21 (3H, s), 1,45-1,65 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 407 (M++l)
Exemplo 36 Síntese do composto 36: N-[5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 36 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,72 (2H, sl) , 6,80-7,50 (6H, m) , 6,15 (1H, q, J = 6,5 Hz), 5,90 (1H, sl) , 2,19 (3H, s), 1,42-1,60 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 441 (M++l)
Exemplo 37 Síntese do composto 37: N-[3-metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo 47
0 composto 37 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 7, 62 (2H, sl), 7,15-7,45 (7H, m) , 5,80-5,92 (2H, m) , 2,39 (3H , s), 2,21 (3H, s), 1,50-1, 67 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 337 (M++l)
Exemplo 38 Síntese do composto 38: N-[3-metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
0 composto 38 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,65 (2H, sl), 6,90-7,60 (6H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,4 Hz), 5,98 (1H, sl) , 2,40 (3H, s), 2,24 (3H, s), 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 371 (M++l)
Exemplo 39 Síntese do composto 39: N-[5-(3-clorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 48
0 composto 39 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) : δ 7,71 (1H, s) , 7,20-7,65 (7H, m) , 6, s), 1,40-1, 16 (1H, q, J 60 (3H, m) = 6,6 Hz), 5,91 (1H, sl) , 2,19 (3H,
Espectrometria de massa (ESI-MS): 391 (M++l)
Exemplo 40 Síntese do composto 40: N-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo
O composto 40 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) : δ 7,70 (2H, sl), 7,00-7,50 (7H, m) , 5, 80-5, 95 (2H, m) , 2,22 (3H, s)l,50-l,65 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 341 (M++l)
Exemplo 41 Síntese do composto 41: N-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 49
0 composto 41 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,75 (2H, sl), 6,80-7,60 (6H, m) , 6,22 (1H, q, J = 6,5 Hz), 5,96 (1H, sl) , 2,25 (3H, s) , 1,50-1, 65 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 375 (M++l)
Exemplo 42 Síntese do composto 42: N-[5-(2-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo
O composto 42 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7, 64-7,70 (1H, m) , 7,13- 7,50 (8H, m) , 6,18 (1H, sl) , 5,82 (1H, q, J = 6,6 Hz), 2,27 (3H, s), 1,56 (3H, sl)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 341 (M++l)
Exemplo 43 Síntese do composto 43: N-[5-(2-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 50
O composto 43 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 7,65-7,72 (1H, m) , 7,15- (7H, m) , 6,12-6,25 (2H, m) , 2,29 (3H, s) , 1,50-1,60 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 375 (M++l)
Exemplo 44 Síntese do composto 44: N-[3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4-isoxazolil]-carbamato de (IR)-1-(2-bromofenil)- etilo
O composto 44 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,72 (2H, sl), 6,90-7,55 (6H, m), 6,10 (1H, q, J = 6,6 Hz), 5,91 (1H, sl) , 2,19 (3H, s), 1,40-1,60 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 485 (M++l) 51
Exemplo 45 Síntese do composto 45: N-[3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2 — fluorofenil)-etilo
0 composto 45 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,65-7,80 (2H, m) , 6, 90- 7,45 (6H, m) , 6,06 (1H, q, J = 6,7 Hz) , 5,89 (1H, sl) , 2,18 (3H, s), 1,43-1, 65 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 425 (M++l)
Exemplo 46 Síntese do composto 46: N-[5-(4-cianofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo
O composto 46 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,75-7,85 (2H, m) , 7,63-7,68 (3H, m) , 7,25-7,50 (4H, m) , 5,99 (1H, sl) , 5,86 (1H, q, J = 6,6 Hz), 2,24 (3H, s), 1,50-1, 67 (3H, m) 52
Espectrometria de massa (ESI-MS): 348 (M++l)
Exemplo 47 Síntese do composto 47: N-[5-(4-cianofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 47 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. -NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,20-7,95 co m) , 6,22 (1H, q, J = 6, 6 Hz), 6,02 (1H, sl) , 2,27 (3H, s) , 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (FD-MS): 381 (M+)
Exemplo 48 Síntese do composto 48: N-[3-metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]-carbamato de (IR)-1-(2-bromofenil)-etilo
0 composto 48 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 53 53 m) , 6,13 2,23 (3H, 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 6, 90-7,76 (8H, (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,01 (1H, sl), 2,39 (3H, s), semelhante a s), 1,53-1,72 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 415 (M++l)
Exemplo 49 Síntese do composto 49: N-[3-metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2 — fluorofenil)-etilo
0 composto 49 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27 • 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6, 90-7,75 (8H, m) , 6,15 (1H, q, J = 6, 4 Hz), 6,02 (1H, sl) , 2,39 (3H, s), 2,24 (3H, s) , 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 355 (M++l)
Exemplo 50 Síntese do composto 50: N-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 50 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 54 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,68 (2H, sl), 7,20-7,55 (4H, m) , 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,95 (1H, sl) , 3,83 (3H, s), 2,21 (3H, s), 1,35-1,65 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 387, 389 (M++l)
Exemplo 51 Síntese do composto 51: N-[5-(2-bromofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 51 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7, 65-7,70 (1H, m) , 7,16- 7,50 (7H, m) , 6, 12 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6, 00-6,25 (1H, m) , 2,28 (3H, s) , 1,52 (3H, sl)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 435, 437 (M++l)
Exemplo 52 Síntese do composto 52: N-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo #
O composto 52 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 55 ΧΗ- -NMR (CDCI3, 4 0 0 ΜΗ z): δ 6,90-7,60 (5H 1—1 d, J : = 8,3 Hz) , 6,20 (1H, q, J = 6, 5 Hz) (3H, m) , 2, 22 (3H, s ), 1,35-1,70 (3H, m) m) , 6,84 5,98-6,08
Espectrometria de massa (ESI-MS): 401 (M++l)
Exemplo 53 Síntese do composto 53: N-[3-metil-5-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 53 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,55-7, 68 (2H, m) , 7,18-7,50 (6H, m) , 6,16 (1H, q, J = 6,5 Hz), 5,92 (1H, sl) , 2,19 (3H, s), 1,40-1,60 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 441 (M++l)
Exemplo 54 Síntese do composto 54: N-[3-metil-5-(4-nitrofenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo
O composto 54 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 56 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : : 5 8,13-8 ,18 (2H, m) , 7,75 7,85 (2H, m) , 7,00-8,00 (5H, m) , 5,92 (1H, sl) , 5,80 (1H q, J = 6,6 Hz), 2,19 (3H , s) , 1,40-1,65 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 368 (M++l)
Exemplo 55 Síntese do composto 55: N-[3-metil-5-(4-nitrofenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
0 composto 55 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 8,18-8,23 (2H, m) , 7,80-7,90 (2H, m) , 7,15-7,50 (4H, m) , 6,16 (1H, q, J = 6,6 Hz), 2,22 (3H, s), 1,40-1,62 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 402 (M++l)
Exemplo 56 Síntese do composto 56: N-[3-metil-5-(2-tienil)-4- isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo #
O composto 56 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 57 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7, 08-7, 60 (8H, m) , 5,65- 6,00 (2H, m), 2,22 (3H, s), 1,52-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 329 (M++l)
Exemplo 57 Síntese do composto 57: N-[3-metil-5-(2-tienil)-4- isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo #
O composto 57 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 7,00-7,65 (7H, m) , 6,22 (1H, q, J = 6, 6 Hz), 5,98 (1H, sl) , 2,25 (3H, s) , 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 363 (M++l)
Exemplo 58 Síntese do composto 58: N-[3-metil-5-(3-nitrofenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo
O composto 58 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,59-8, 62 (1H, m) , 8,20- 8,27 (1H, m) , 8, 00-8,05 (1H, m) , 7,58 (1H, dd, J = 8,1 Hz), 58 7,20-7,40 (5Η, m) , 6,00 (1H, sl) , 5,85 (1H, q, J = 6,6 Hz), 2,24 (3H, s), 1,45-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 368 (M++l)
Exemplo 59 Síntese do composto 59: N-[3-metil-5-(3-nitrofenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 59 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 8, 58 (1H, dd, J = 2,0 Hz) , 8,18-8,23 (1H, m), 8,00 -8,05 (1H, m) , 7,56 (1H, dd, J : = 8,0 Hz), 7,15-7,35 (4H, m) , 6, 16 (1H, q, J = 6,6 Hz), 2,22 (3H, s) , 1,30-1, 67 (3H; m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 402 (M++l)
Exemplo 60 Síntese do composto 60: N-[5-(2,4-difluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 60 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 59 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,61-7,69 (1H, m) , 7,20- 7,50 (4H, m) , 6, 86-7,03 (2H, m) , 6,14 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6, 05-6,20 (1H, m) , 2,26 (3H, s) , 1,45-1, 65 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 393 (M++l)
Exemplo 61 Síntese do composto 61: N-[3-metil-5-(4-piridil)-4- isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo
O composto 61 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,66 (2H, d, J = 5,2 Hz), 7,57 (2H, sl) , 7,25-7,50 (5H, m) , 6,05 (1H, sl) , 5,87 (1H, q, J = 6,5 Hz), 2, 25 (3H, s), 1,50-1,70 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 324 (M++l)
Exemplo 62 Síntese do composto 62: N-[3-metil-5-(4-piridil)-4- isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 62 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 60 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 8,69 (2H, d, J = 5, 6 Hz), 7,25-7,70 (6H, m) , 6,23 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,14 (1H, sl) , 2,28 (3H, s), 1,55-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 358, 360 (M++l)
Exemplo 63 Síntese do composto 63: N-[5-(6-cloro-3-piridil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 63 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8,79 (1H, s) , 7, 92 O O OO 1 (1H, m) , 7, 25-7,50 (5H, m) , 6,19 (1H, II t) σ 6, 5 Hz) , 5, 99 (1H, CM 1—1 ω ,25 (3H, s) , LO (—1 1 LO \—1 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 392, 394 (M++l)
Exemplo 64 Síntese do composto 64: N-[5-(4-butilfenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo
61 0 composto 64 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) : δ 7,18- -7,70 (9H, m) , 5, 65 6, 00 (2H, m) , 2, 62 (2H, t, J = 7, 7 Hz) , 2,19 (3H, s) , 1,29 1,70 (7H, m) , 0,92 (3H, t, J = 7, 3 Hz) Espectrometria de massa (ESI -MS) : 379 (M++l)
Exemplo 65 Síntese do composto 65: N-[5-(4-butilfenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
0 composto 65 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. ^-NMR (CDC13, 400 MHz): δ 6,90-7, 70 (8H, m) , 6,15 (1H q, J = 6,4 Hz), 5,91 (1H, sl), 2,58 (2H, t, J = 7,7 Hz) 2,18 (3H, s) , 1,20-1,60 (7H, m) , 0,87 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 413, 415 (M++l)
Exemplo 66 Síntese do composto 66: N-[3-metil-5-(3-metil-2-tienil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo #
62 0 composto 66 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) : δ 7,25-7,50 (6H, m) , 6,72- 6,78 (1H, m), 5,80-5,95 (1H, m), 2,50 (3H, semelhante a s), 2,20 (3H, s), 1,5-1,68 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 343 (M++l)
Exemplo 67 Síntese do composto 67: N-[3-metil-5-(3-metil-2-tienil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo #
O composto 67 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz): δ 7, 00-7, 65 (5H, m) , 6,75- 6,80 (1H, m) , 6,22 (1H, q, J = 6,5 Hz), 5,94 (1H, sl) , 2,58 (3H, semelhante a s), 2,23 (3H, s), 1,55-1,65 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 377, 379 (M++l)
Exemplo 68
Sintese do composto 68: N-[5-(3-furil)-3-metil-4- isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo #
63 0 composto 68 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,76 (1H, sl), 7,10-7,50 (5H, m) , 6,66 (1H, sl) , 6,15 (1H, q, J = 6,6 Hz), 5,86 (1H, sl), 2,16 (3H, s), 1,54 (3H, sl)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 347 (M++l)
Exemplo 69 Síntese do composto 69: N-[3-metil-5-(5-metil-2-tienil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo #
O composto 69 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,20-7,55 (5H, m) , 6,93 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,21 (1H, q, J = 6,5 Hz), 5,95 (1H, s), 2,49 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,50-1,60 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 377 (M++l)
Exemplo 70 Síntese do composto 70: N-[5-[3-(clorometil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 70 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 64 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,20-7,85 (8H, m) , 6,23 (1H, q, J = 6,8 Hz), 6,04 (1H, sl), 4,58 (2H, s), 2,26 (3H, s) , 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 405, 407 (M++l) Exemplo 71 Síntese do composto 71: N-[5-(2-cloro-4-piridil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 71 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : : δ 8 ,39 (1H, d, J = 5,4 Hz) 7,20 -7,55 (5H, m), 7,62 (1H, s) , 6,16 (1H, q, J = 6,6 Hz) 6, 00 (1H, sl), 2,21 (3H, s) , 1,35- -1, 65 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI- -MS) : 392, 394 (M++l)
Exemplo 72 Síntese do composto 72: N-[5-(3-fenil-5-metil-4- isoxazolil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1—(2 — clorofenil)-etilo #
O composto 72 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 65 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 87,10-7,50 (9H, m) , 5,85-5,95 (1H, m) , 5,17 (1H, sl) , 2,44 (3H, s) , 2,16 (3H, s) , 1,36 (3H, d, J = 6,3 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 438, 439 (M++l) Exemplo 73 Síntese do composto 73: N-[5-(5-bromo-2-furil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo #
O composto 73 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,20-7,55 (4H, m) , 6,75- 6,80 (1H, m) , 6,43 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,20 (1H, q, J = 6,5 Hz), 2,24 (3H, s), 1,45-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 427 (M++l)
Exemplo 74 Síntese do composto 74: N-[5-[4-(clorometil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 74 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 66 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,69 (2H, sl), 6,75-7,50 (6H, m) , 6,15 (1H, q, J = 6,4 Hz), 5,95 (1H, sl) , 4,53 (2H, s), 2,18 (3H, s), 1,45-1, 62 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 405 (M++l)
Exemplo 75 Síntese do composto 75: N-[3-metil-5-(3-tienil)-4- isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo #
O composto 75 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,75 (1H, sl) , 7,00-7,60 (6H, m), 6,22 (1H, q, J = 6,4 Hz), 5,98 (1H, sl), 2,24 (3H, s) , 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 361 (M++l)
Exemplo 76 Síntese do composto 76: N-(3-etil-5-fenil-4-isoxazolil) carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 7 6 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 67 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 6, 75-7,85 (9H, m) , 6,12-6,25 (1H, m) , 5,97 (1H, sl) , 2,64 (2H, m) , 1,52-1, 65 (2H, m) , 1,28 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 371 (M++l)
Exemplo 77 Síntese do composto 77: N-[5-(4-cianofenil)-3-etil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 77 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,85 (2H, sl) , 7,69 (H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,55 (4H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,01 (1H, sl), 2,67 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 394, 396 (M+-l) Exemplo 78 Síntese do composto 78: N-[3-(metoximetil)-5-fenil-4- isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 78 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 68 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,20-7,78 (9H, m) , 6,05- 6,19 (1H, m) , 4,43-4, 60 (2H, m) , 3,31 (3H, s) , 1,40-1,50 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 387, 389 (M++l)
Exemplo 79 Síntese do composto 79: N-[3-metil-5-[4-(fenoximetil)-fenil]-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 7 9 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,76 (2H, sl) , 7,43-7,55 (3H, m) , 7,25-7,43 (6H, m) , 6, 95-7,02 (2H, m) , 6,22 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,00 (1H, sl) , 5,11 (1H, s) , 4,60 (1H, s) , 2,56 (3H, s), 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 463 (M++l)
Exemplo 80 Síntese do composto 80: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 2,2,2-triflúor-l-feniletilo
69 0 composto 80 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,18-7,60 (10H, m) , 6,00- 6,15 (2H, m) , 2,33 (3H, s)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 375 (M++l)
Exemplo 81 Síntese do composto 81: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-fenilalilo #
O composto 81 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7, 00-7,75 (10H, m) , 5,00- 6,30 (4H, m) , 2,37 (3H, s)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 335 (M++l)
Exemplo 82 Síntese do composto 82: N-[5-(4-[[ (4-fluorobenzil)-oxi]-metil]-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1—(2 — clorofenil)-etilo #
O composto 82 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 70 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 6, 90-7,80 (12H, m) , 6,15-6,25 (1H, m) , 5,98 (1H, sl) , 4,50-4,58 (4H, m) , 2,13-2,17 (3H, s), 1,20-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 495 (M++l)
Exemplo 83 Síntese do composto 83: N-[5-(4-[[ (2,6-difluorobenzil)-oxi]-metil]-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo #
O composto 83 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6, 85-7, 80 (11H, m) , 6,19 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,65 (2H, s), 4,59 (2H, s) , 2,23 (3H, s) , 1,47-1, 65 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 513 (M++l)
Exemplo 84 Síntese do composto 84: N-(5-[4-[(2-furilmetoxi)metil]-fenil]-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 71
O composto 84 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6,80-7,80 (9H, m) , 6, 31- 6,36 (2H, m) , 6,20 (1H, q, J = 6, 5 Hz) , 5, 98 (1H, sl) , 4,56 (2Η, s), 4,50 (2Η, s) , 2,23 (3H, s), 1,48-1, 65 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 467 (M++l)
Exemplo 85 Síntese do composto 85: N-(5-[4-[(3-furilmetoxi)-metil]-fenil]-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 6, 43 (3H, 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 6, 80-7, 80 (10H, m) , (1H, s), 6,20 (1H, q, J = 6,5 Hz), 4,54 (3H, s) , 4,43 s), 2,23 (3H, s), 1,45-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 467 (M++l) 72
Exemplo 86 Síntese do composto 86: N-[5-(4-cianofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 2,2,2-triflúor-l-feniletilo
0 composto 86 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7, 00-7, 80 (9H, m) , 6,22 (1H, sl), 6,06 (1H, q, J = 6,7 Hz), 2,20 (3H, s) Espectrometria de massa (ESI-MS): 402 (M++l)
Exemplo 87 Síntese do composto 87: N-[5-[4-(metoximetil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 87 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6, 80-7,75 (8H, m) , 6,15 (1H, q, J = 6,5 Hz), 5,93 (1H, sl), 4,43 (2H, s) , 3,35 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,30-1,60 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 401 (M++l) 73
Exemplo 88 Síntese do composto 88: N-[3-metil-5-[4-(morfolinometil)-fenil]-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 88 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 6, 98-7,80 (8H, m) , 6,00- 6,25 (2H, m) , 3,71 (4H, t, J = 4,4 Hz) , 3, 52 (2H 2,47 (2H, m) , 2,24 (3H, s) , 1,35-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 454 (M++l)
Exemplo 89 Síntese do composto 89: N-(5-[4-[(2,6-dimetilmorfolino)-metil]-fenil]-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1— (2 — clorofenil)-etilo
O composto 8 9 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 6,95-7,80 co m) , 5,95- (2H, m) , 3,64-3,74 (2H, m) , 3,49 (2H, s) , 2,64-2,72 74 (2Η, m) , 2,24 (3H, s), 1,55-1,82 (5H, m) , 1,13 (6H, d, J = 6,4 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 484 (M++l)
Exemplo 90 Síntese do composto 90: N-(3-metil-5-[4-[ ( [2-(2-piridil)-etil]-amino)-metil]-fenil]-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
O composto 90 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 8,49-8,55 (1H, m) , 6,95-7,80 (11H, m) , 6,50 (1H, sl) , 6,21 (1H, q, J = 6,3 Hz), 3,85 (2H, s), 2,97-3,10 (4H, m) , 2,23 (3H, s) , 1,62 (3H, sl) Espectrometria de massa (ESI-MS): 491, 493 (M++l)
Exemplo 91 Síntese do composto 91: N-[3-metil-5-(4-[[(tetra-hidro-2-furanilmetil)-amino]-metil]-fenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 75
0 composto 91 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6, 95-7,80 (8H, m) , 6,53 (1H, sl), 6,21 (1H, q. J = 6,2 Hz), 3,99-4,07 (1H, m) , 3, 80-3, 87 (3H, m) , 3, 70 -3,78 (1H, m) , 2,59-2,73 (2H, m) , 2,23 (3Η, s), 1,83-2,00 (4H, m) , 1,35-1,75 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 470, 472 (M++l)
Exemplo 92 Síntese do composto 92: N-[3-metil-5-(4-[[(2-piridilmetil)-amino]-metil]-fenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1—(2 — clorofenil)-etilo
O composto 92 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 8,54-8,58 (1H, m) , 6,90- 7,75 (11H, m) , 6,64 (1H, sl) , 6,21 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,91 (2H, s), 3,86 (2H, s) , 2,22 (3H, s) , 1,30-1,70 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 477, 479 (M++l) 76
Exemplo 93 Síntese do composto 93: N-[5-(4-[[(2-furilmetil)-amino]-metil]-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
0 composto 93 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 27. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz) : δ 6, 95-7, 80 (8H, m) , 5,98-6,35 (4H, m) , 3,81 (2H, s) , 3,79 (2H, s) , 2,24 (3H, s) , 1,30-1,75 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 466, 468 (M++l)
Exemplo 94 Síntese do composto 94: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 2-ciclo-hexilo #
um modo (3H, m), O composto 94 em epígrafe foi obtido de idêntico ao descrito no Exemplo 1. ^-NMR (CDC13, 400 MHz): 7,60 (2H, m) , 7,36 2,34 (3H, s), 1,59 (9H, m)
Espectrometria de massa (FD-MS): 298 (M+) 77
Exemplo 95 Síntese do composto 95: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 2-metilfenetilo #
0 composto 95 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1.
1H-NMR (CDCls, 400 MHz) : 7,59 (2H, dd, J = 4,17 Hz, J = 5,61 Hz), 7,38 (2H, dd, J = 3,42 Hz, J = 5,61 Hz), 7,09 (5H, m) , 3,78 (2H, t, J = 6,83 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,83 Hz), 2,34 (3H, sl), 2,27 (3H, s)
Espectrometria de massa (FD-MS): 336 (M+)
Exemplo 96 Síntese do composto 96: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)- carbamato de fenetilo #
O composto 96 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDCls, 400 MHz): 7,37 (2H, m) , 7,25 (2H, m) , 7,18 (6H, m) , 3,80 (2H, t, J = 6,59 Hz), 2,81 (2H, t, J = 6,59 Hz), 2,32 (3H, s) , 2,18 (3H, sl)
Espectrometria de massa (FD-MS): 322 (M+) 78
Exemplo 97 Síntese do composto 97: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 2,3-di-hidro-lH-l-indenilo #
0 composto 97 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1.
Espectrometria de massa (FD-MS): 334 (M+)
Exemplo 98 Síntese do composto 98: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-naftalenilo #
0 composto 98 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1.
Espectrometria de massa (FD-MS): 348 (M+)
Exemplo 99 Síntese do composto 99: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de pentilo #
0 composto 99 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1.
Espectrometria de massa (FD-MS): 288 (M+) 79
Exemplo 100 Síntese do composto 100: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de isopentilo #
O composto 100 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,61 (2H, sl), 7,39 (3H, m) , 4,11 (2H, m) , 3,36 (3H, s) , 1,49 (3H, m) , 0,83 (6H, sl) Espectrometria de massa (FD-MS): 288 (M+)
Exemplo 101 Síntese do composto 101: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-metilpentilo #
O composto 101 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,59 (2H, sl), 7,36 (3H, m) , 4,65 (1H, m) , 2,33 (3H, s) , 1,21 (8H, m) , 0,77 (4H, m)
Espectrometria de massa (FD-MS): 302 (M+)
Exemplo 102 Síntese do composto 102: N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 4-pentenilo # 80
ιΙ Ο composto 102 em epígrafe foi obtido de um modo idêntico ao descrito no Exemplo 1. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,61 (2H, sl) , 7,39 (3H, m) , 4,93 (3H, m) , 4,09 (2H, m) , 2,36 (3H, s) , 2,10 (2H, m) , 1,73 (2H, m)
Espectrometria de massa (FD-MS): 286 (M+)
Exemplo 103 Síntese do composto 103: N-{3-metil-5-[4-({[2-(2-piridil)-etil]-amino}-metil)-fenil]-4-isoxazolil}-carbamato de 1—(2 — clorofenil)-etilo
Dissolveu-se 3-oxobutanoato de metilo (29,4 g) em metanol (30,0 mL) e adicionou-se, gota a gota, uma solução de metilamina a 40%-metanol (32,0 mL) à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 1 hora. Depois de se completar a reacção, concentrou-se a solução de reacção tal qual e depois secou-se utilizando uma bomba de vácuo. Assim, obteve-se 3-(metilamino)-2-butenoato de metilo (31,8 g, rendimento de 97%). Subsequentemente, dissolveu-se 3-(metilamino)-2-butenoato de metilo (5,38 g) em tetra-hidrofurano (100 mL) e adicionou-se, gota a gota, piridina (5,0 mL) à temperatura ambiente. Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se, gota a gota, cloreto de p-clorometil-benzoílo (8,0 g) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 4 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se água destilada, extraiu-se o produto por separação em fase líquida utilizando éter e lavou-se então 81 com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se o produto sobre sulfato de sódio para se concentrar e secou-se o residuo utilizando uma bomba de vácuo. Subsequentemente, dissolveu-se o residuo em ácido acético (30,0 mL). Adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (2,8 g) à temperatura ambiente e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora e 30 minutos. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio para neutralizar o sistema de reacção e extraiu-se o produto por separação em fase liquida utilizando éter. Lavou-se a camada orgânica resultante com uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio para se concentrar. Purificou-se o residuo através de uma coluna, utilizando um sistema de eluição de hexano-acetona. Assim, obteve-se 5-[4-(clorometil)-fenil]-3-metil-4-isoxazol-carboxilato de metilo (5,42 g, rendimento de 49,0%).
Dissolveu-se 5-[4-(clorometil)-fenil]-3-metil-4-isoxazol-carboxilato de metilo (5,418 g) em tetra-hidrofurano/água destilada = 2/1 (100,0 mL) , adicionou-se hidróxido de litio (1,9 g) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 7 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se uma solução aquosa de ácido clorídrico a 5% para acidificar o sistema, extraiu-se o produto por separação em fase liquida utilizando clorofórmio e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se o produto sobre sulfato de sódio para se concentrar e secou-se o residuo utilizando uma bomba de vácuo. Assim, obteve-se um intermediário útil, isto é, o ácido metil-5-[4-(clorometil)-fenil]-3-metil-4-isoxazol-carboxilico (4,82 g, rendimento de 94,0%). 82
Dissolveu-se ácido metil-5-[4-(clorometil)-fenil]-3-metil-4-isoxazol-carboxílico (4,82 g) em tolueno anidro (100,0 mL) . Subsequentemente, adicionou-se azida de difenilfosforilo (5,0 mL) e trietilamina (2,9 mL) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura a 120°C durante 30 minutos. Depois de se manter o produto em repouso à ta, adicionou-se 1-(2-clorofenil)-1-etanol (2,9 mL) e agitou-se novamente a mistura a 120°C durante 2 horas. Depois de se completar a reacção, deixou-se arrefecer o produto até à temperatura ambiente, adicionou-se então água destilada, extraiu-se o produto por separação em fase liquida utilizando clorofórmio e depois lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Secou-se o produto sobre sulfato de sódio para se concentrar e purificou-se o resíduo através de uma coluna, utilizando um sistema de eluição de hexano-acetona. Assim, obteve-se N-5-[4-clorometil]-fenil]-3-metil-4-isoxazolilcarbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo (3,81 g, rendimento de 49,0%).
Subsequentemente, dissolveu-se o N-5-[4-clorometil]-fenil]-3-metil-4-isoxazolilcarbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo resultante (100 mg) em cloreto de metileno (3,0 mL). Adicionou-se então trietilamina (205,0 μΑ) e 2-(2-piridil)-1-etanolamina (100 μΑ) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura a essa temperatura durante 12 horas. Depois de se completar a reacção, adicionou-se água destilada, extraiu-se o produto de reacção por separação em fase líquida utilizando clorofórmio e lavou-se então com uma solução salina saturada. Secou-se o produto sobre sulfato de sódio para se concentrar e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna através de gel de sílica. Assim, obteve-se o composto 103 em epígrafe (77 mg, 63,6%). 83 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8, 51 (1H, d, J = 4, 9 Hz) , 7,00-7,69 (11H, m) , 6,50 (1H, sl) r 6,21 (1H, q, J = 6,3 Hz), 3,85 (2H, s) , 2,99-3,01 (4H, m) , 2,23 (3H, s), 1,40- 1,70 (3Η, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 491 (M++l)
Exemplos 104 a 169
Os compostos 104 a 169 seguintes foram obtidos de um modo idêntico ao utilizado no exemplo 103. As estruturas destes compostos estão apresentadas na figura 1.
Composto 104 N-[3-Metil-5-(4-{[(tetra-hidro-2-furanilmetil)-amino]-metil}-fenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7, 00-7, 80 (8H, m) , 6,53 (1H, sl), 6,21 (1H, q, J = 6,2 Hz), 3, 99-4,06 (2H, m) , 3,70-3, 85 (3H, m) , 2, 60-2,73 (2H, m), 2,26 (3H, s), 1,50-2,00 (7H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 470, 472 (M++l) Composto 105 N-[3-Metil-5-(4 —{ [(2-piridilmetil)-amino]-metil}-fenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,53-8,58 (1H, m) , 7,00- 7,80 (11H, m) , 6,64 (1H, sl) , 6,21 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,91 (2H, s), 3,86 (2H, s) , 2,22 (3H, s) , 1,30-1,70 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 477, 479 (M++l) 84
Composto 106 N-[5-(4-{([(2-Furilmetil)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,00-7,80 (9H, m) , 6,00- 6,34 (4H, m) , 3,81 (3H, s) , 3,79 (3H, s) , 2,24 (3H, s) , 1,35-1,75 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 466, 468 (M++l) Composto 107 N-[5-(4 — { [(2-Furilmetil)-sulfanil]-metil}-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,72 (1H, sl), 7,25-7,60 m) , 6, 32-6, 34 (1H, m) , 6,22 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,15- 6,18 (1H, m) , 3,71 (2H, s) , 3,59 (2H, s) , 2,25 (3H, s) , 1,35-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 483 (M++l)
Composto 108 m) , 6,21 2,43 (2H, 1,24 (3H, N- (5 —{4 —[(Etilsulfanil)-metil]-fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,00-7,73 (8H, (1H, q, J = 6,2 Hz), 6,09 (1H, sl) , 3,73 (2H, s) , q, J = 7,3 Hz), 2,24 (3H, s), 1,30-1,70 (3H, m) , t, J = 7,3 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 431 (M++l)
Composto 109 N-(3-Metil-5-{4-[(pentilamino)-metil]-fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7, 00-7,75 (8H, m) , 6,46 (1H, sl), 6,21 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,81 (2H, s), 2,62 (2H, 85 t, J = 7,3 Hz), 2,23 (3H, s) , 1,25-1, 62 (9H, m) , 0,89 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 456 (M++l)
Composto 110 N-{3-Metil-5-[4-({[2-(3-piridil)-etil]-amino}-metil)-fenil]-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 8,42-8,47 (2H, m) , 7,70 (2H, sl), 7, 00-7,55 (8H, m) , 6,50 (1H, sl) , 6,19-6,25 (1H, m) , 3,83 (2H, s) , 2,79-2, 92 (4H, m) , 2,24 (3H, s) , 1,30- 1,75 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 491, 493 (M++l)
Composto 111 N-{3-Metil-5-[4-({[2-(4-piridil)-etil]-amino}-metil)-fenil]-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,47-8,49 (2H, m) , 7,70
(2H, sl), 7, 00-7,55 (8H, m) , 6,46 (1H, sl) , 6,21 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,82 (2H, s) , 2,78-2, 95 (4H, m) , 2,24 (3H, s) , 1,30-1,75 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 491, 493 (M++l) Composto 112 N-[5-(4 —{ [(2-Fluoroetil)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,72 (2H, sl) , 7,00-7,50 (6H, m) , 6,22 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,10 (1H, sl) , 4,63 (1H, t, J = 4,8 Hz), 4,51 (1H, t, J = 4,7 Hz), 3,88 (1H, s) , 2,96 (1H, t, J = 4,8 Hz), 2,89 (1H, t, J = 4,8 Hz), 2,25 (3H, s), 1,30-1,75 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 432, 434 (M++l) 86
Composto 113 3 - ({4 - [4 - ({ [1- (2-Clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-amino)-propanoato de etilo 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,20-7,75 (8H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,00 (1H, sl) , 4:16 (2H, q, J = 7,2
Hz), 3:85 (2H, s) , 2,89 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,54 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,25 (3H, s) , 1,63 (3H, sl) , 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 486, 488 (M++l)
Composto 114 N-{3-Metil-5-[4-({[(5-metil-2-pirazil)-metil]-amino}-metil)-fenil]-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo # 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,47 (1H, s) , 8,41 (1H, s), 7,20- -7,72 (8H, m) , 6, 15-6, 25 (1H, m) , 6,00 (1H, sl), 3,94 (2H, s), 3,89 (2H, s) , 2,56 (3H, s) , 2,25 (3H, s), 1,00- 1,75 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 492, 494 (M++l)
Composto 115 3-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanoato de metilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,71 (2H, sl), 7,25-7,55 (6H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,15 (1H, sl), 3,75 (2H, s), 3,68 (3H, s), 2,66-2,71 (2H, m) , 2,54-2, 60 (2H, m) , 2,24 (3H, s), 1,25-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 489 (M++l)
Composto 116 N-(5 —{4 —[(Etilamino)-metil]-fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 87 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,70 (2H, sl) , 7,20-7,50 (6H, m) , 6,32 (1H, sl) , 6,21 (1H, q, J = 6,6 Hz), 3,84 (3H, s), 2,75 (2H, q, J = 7,0 Hz), 2,23 (3H, s), 1,35-1,70 (3H, m) , 1,21 (3H, q, J = 7,1 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 414, 416 (M++l)
Composto 117 N- (3-Metil-5-{4-[ (propilsulfanil)-metil]-fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 7, ,71 (2H, sl) , 7, 20-7,50 (6H, m) , 6,21 (1H, q, J = = 6,4 Hz) , 6,08 (1H, sl) , 3, 71 (2H, s) , 2,40 (2H, t, J = 7,3 Hz) , 2,24 (3H, s), 1,30- -1, 65 (5H, m) , 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 445 (M++l)
Composto 118 2— ({4—[4—({[1-(2-Clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acetato de metilo ^-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,72 (2H, l—1 CO 7,25-7,55 (6H, m), 6,21 (1H, q, J = 6,5 Hz) , 6, 11 1—1 w \—1 3,84 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,07 (3H, m) (2H, s), 2,24 (3H, S) , 1,35-1,70
Espectrometria de massa (ESI-MS): 475 (M++l)
Composto 119 2 - ({4 - [4 - ({[1- (2-Clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acetato de etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,72 (2H, sl), 7,20-7,55 (6H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,1 Hz), 6,15 (1H, sl) , 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,85 (2H, s) , 3,05 (2H, s) , 2,24 (3H, s) , 1,35-1,70 (3H, m), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz) 88
Espectrometria de massa (ESI-MS): 489 (M++l)
Composto 120 N- [5- (4 — { [(2-Hidroxietil)-sulfanil]-metil}-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo # 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,71 (2H, sl), 7,20-7,60 (6H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,10 (1H, sl) , 3,74 (2H, s) , 3,69 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,63 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,24 (3H, s), 2,11 (1H, sl), 1,35-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 447 (M++l)
Composto 121 Ácido 2-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acético 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6, 90-7,70 (9H, m) , 6,14 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,64 (2H, sl) , 3,09 (2H, sl) , 2,16 (3H, s), 1,30-1, 60 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 483 (M++23)
Composto 122 N—{5—[4—({ [(2R)-2-Amino-3-etil-3-butenil]-sulfanil}-metil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo # 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 57,72 (2H, sl) , 7,00-7,55 (6H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,15-4,25 (2H, m) , 3,76 (2H, s), 3,57 -3, 62 (1H, m) , 2,79-2,85 (1H, m) , 2,62-2,70 I—1 2,24 (3H, s), 1,35-1,80 (3H, m), 1, 26 (3H, t, J = 7,1 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 518 (M++l) 89
Composto 123 N-(5 —{4 —[(Alilsulfanil)-metil]-fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo # 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,00-7,80 (8H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,4 Hz), 6,09 (H, sl), 5, 74-5, 88 (1H, m) , 5,05-5,18 (2H, s), 3,67 (2H, s) , 3,02 (2H, d, J = 7,1 Hz), 2,24 (3H, s), 1,30-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 465 (M++23) , 443 (M++l) Composto 124 N-(3-Metil-5-{4-[(fenetilsulfanil)-metil]-fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,10-7,80 (13H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,70 (2H, s), 2,82-2,88 (2H, m) , 2,63-2,69 (2H, m) , 2,23 (3H, s) , 1,25-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 529 (M++23)
Composto 125 N- (5-(4-[(Butilsulfanil)-metil]-fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo
Espectrometria de massa (ESI-MS): 481, 483 (M++23)
Composto 126 Ácido 3-({4-[4-({ [1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanóico 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6, 80-7,75 (8H, m) , 6,38 (1H, sl), 6,19 (1H, q, J = 6,1 Hz), 3,71 (2H, s), 2,50-2,70 (4H, m), 2,22 (3H, s), 1,30-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 497 (M++23) 90
Composto 127 Ácido N-[2-({4-[4-({[l-(2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}- amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanoíl]- carbâmico # ΧΗ- -NMR (CDCI3, 400 MHz ) : δ 7,00 -7,75 (8H, m) , 6, 17 (1H, q, J = 6,4 Hz) , 3, 25-3, 80 (3H, m) , 2,96-3,20 (2H, m) , 2,18 (3H, s) , 1, r 38 (3H, s) , 1,38 (3H, d, J = 6,4 Hz) , 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 554 (M++23)
Composto 128 N-{5-[3-(Metoximetil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,20-7,75 (8H, m) , 6,17- 6,25 (1H, m) , 4,46 (2H, s) , 3,38 (3H, s) , 2,24 (3H, s) , 1,40-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 423 (M++23)
Composto 129 N-{5-[3-(Etoximetil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,20-7,80 (8H, m) , 6,20 (1H, q, J = 6,6 Hz), 4,50 (2H, s) , 3,53 (2H, q, J = 7,1 Hz), 2,24 (3H, s), 1,47-1,55 (3H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz) Espectrometria de massa (ESI-MS): 437 (M++23)
Composto 130 2 - ({3 - (4 - ({ [1- (2-Clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acetato de metilo 91 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,00-7,75 (8H, m) , 6,24 (1H, sl), 6,15 (1H, q, J = 6,5 Hz), 3,76 (2H, s), 3,60 (3H, s), 2,98 (2H, s), 2,20 (3H, s) , 1,45-1,60 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 497 (M++23)
Composto 131 N-[5-(3-{[(2-Hidroxietil)-sulfanil]-metil}-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo # 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6,90-7,75 00 m) , 6,16 (1H, q, J = 6,4 Hz) , 3, 6 6 (2H, s) , 3,54-3,62 (2H, m) , 2,52 (2 H, sl), 2, 19 (3H, s) , 1,35-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 469 (M++23)
Composto 132 N- (5—{3— [ (Etilsulfanil)-metil]-fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 7,00-7, 80 co m) , 6,21 (1H, q, J = 6, 1 Hz), 6,00 (1H, sl), 3,70 (2H, s), 2,39 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,23 (3H, s), 1,30-1,70 (3H, m), 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 454 (M++23)
Composto 133 2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfonil)-acetato de metilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,80 (2H, s) , 7,57 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,00-7,45 (4H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6, 4 Hz) 6, 08 (1H, sl) , 4,56 (2H, s) , 3, 87 (3H, s), 3,80 (2H, s) 2,26 (3H, s), 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 529 (M++23) 92
Composto 134 2-({ 4-[4-({[1-(2-Clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfinil)-acetato de metilo 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,10-7,80 (8H, m) , 6,15 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,03 (1H, sl) , 4,21 (1H, d, J = 13,1 Hz), 4,05 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,74 (3H, s), 3,54 (1H, d, J = 13,0 Hz), 3,44 (1H, d, J = 13,0 Hz), 2,19 (3H, s) , 1,53 (3H, sl)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 513 (M++23)
Composto 135 N—[5—(4—{[(2,3-Di-hidroxipropil)-sulfanil]-metil}-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo # ^-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7 ,72 (2H, sl) , 7,20-7,60 (6H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,5 Hz) , 6, 11 (1H, sl) , 3,76 (3H, s) , 3,45- -3,75 (2H, m) , 2,50-2,70 (3H, m) , 2,24 (3H, s), 2,02 (1H, sl), 1,60 (3H, sl)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 499 (M++23)
Composto 136 N-(3-Metil-5-{4-[(1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)-metil]-fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,09 (1H, s) , 7,20-7,75 (8H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,11 (1H, sl) , 4,36 (2H, s), 2,24 (3H, s), 1,30-1,75 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 492 (M++23)
Composto 137 N-[3-Metil-5-(4-{ [(1-metil-1H-1,2,3, 4-tetrazol-5-il) -sulfanil]-metil}-fenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1—(2 — clorofenil)-etilo # 93 1H-NMR (CDC13 400 MHz) : δ 7,72 (2H, sl), 7,25-7,55 (6H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,5 Hz), 5,99 (1H, sl) , 4,56 (2H, s), 3,94 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,30-1,70 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 507 (M++23)
Composto 138 N-{3-Metil-5-[4-({[2-(metilamino)-2-oxoetil]-sulfanil}-metil)-fenil]-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,73 (2H, sl) , 7,20-7,55 (6H, m) , 6,54 (1H, sl) , 6,21 (1H, q, J = 6,5 Hz), 6,12 (1H, sl), 3,74 (2H, s), 3,12 (2H, s) , 2,75 (3H, d, J = 4,9 Hz), 2,25 (3H, s), 1,30-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 474 (M++l), 496 (M++23)
Composto 139 N—(5—{4—[ ({2 — [ (2-Furilmetil)-amino)-2-oxoetil}-sulfanil)-metil]-fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1—(2 — clorofenil)-etilo # 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,20-7,75 (9H, m) , 6,83 (1H, sl), 6,10-6,26 (4H, m) , 4,32 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,64 (2H, s), 3,05 (2H, s) , 2,17 (3H, s) , 1,30-1, 65 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 562 (M++23)
Composto 140 2— ({3—[4— ({[1- (2-Clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acetato de etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 7 ,00-7,80 (8H, m) , 6, 32 (1H, sl) , 6, .20 (1H, q, J = 6,4 Hz) , 4,05-4,20 (2H, m) , 3, 81 (2 H, s) , 3, 02 (2 H, s) , 2,24 (3H, s), 1,30- 1,70 (3H, m) , 1,24 (3H, t, . J = 7, 2 Hz) 94
Espectrometria de massa (ESI-MS): 487 (M+-l), 511 (M++23) Composto 141 N-(5 —{3 —[(Alilsulfanil)-metil]-fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo # 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7, 00-7,75 (8H, m) , 6,16 (1H, q, J = 6,6 Hz), 5,95 (1H, sl) , 5, 65-5, 77 (1H, m) , 4,97-5,10 (2H, m) , 3,60 (2H, s) , 2,95 (2H, dt, J = 7,1 Hz, J = 1,1 Hz), 2,19 (3H, s), 1,45-1,60 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 441 (M+-l), 465 (M++23)
Composto 142 N- (3-Metil-5-{3-[(fenetilsulfanil)-metil]-fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo ^-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,00-7,75 (13H, m) , 6,15 (1H, q, J = 6,4 Hz), 5,90 (1H, sl) , 3,64 (2H, s) , 2,76 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,19 (3H, s) , 1,45-1,52 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 505 (M+-l), 529 (M++23) Composto 143 N-(3-Metil-5-{3-[(1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)-metil]-fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6, 00-8,00 (11H, m) , 4,23 (2H, s), 2,23 (3H, s), 1,00-1,65 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 468 (M+-l), 492 (M++23)
Composto 144
Etanotioato de 4-[4-({[1-(2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzilo 95 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,20-7,75 (8H, m) , 6,05-6,15 (2H, m) , 4,04 (2H, s) , 2,28 (3H, s) , 2,15 (3H, s) , 1,25-1, 65 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 445 (M++l)
Composto 145 N-{5-[4-({[2-(Acetilamino)-etil]-sulfanil}-metil)-fenil]-3- metil -4 -isoxazolil}- carbamato de 1- (2-cloro: fenil) -etilo # 1H- -NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 6, 80- -7,75 (8H, m) , 6, 54 (1H, sl ), 6,13 (1H, q, J = 6, 3 Hz) , 5, 84 (1H, sl) , 3, 64 (2H, s) , 3,24 (2H, d, J = 5 ,8 Hz), 2 ,46 (2H, t J = 5, 8 Hz) , 2, 16 (3H, s), 1 ,86 (3H, ss) , 1,25- 1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 488 (M++l), 510 (M++23)
Composto 146 3— ({4— [4— ({ [1- (2-Clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-etil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanoato de metilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,00-7,80 (8H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,4 Hz), 5,97 (1H, sl) , 3,75 (2H, s) , 3,69 (3H, s), 2,54-2,73 (6H, m) , 1,50-1,70 (3H, m) , 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 503 (M++l), 525 (M++23) Composto 147 Ácido 3- ({4-[4 - ({[1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-etil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanóico H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 6,70-7,75 co m) , 6,00- (2H, m) , 3, 67 (2H, s) , 2,49-2, 64 (6H, m) , 1,16-1,60 (6H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 489 (M++l), 511 (M++23) 96
Composto 148 Ácido 2-({4-[4-({ [1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanóico # 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,64 (2H, si), 6,80-7,50 (6H, m) , 6,14 (1H, q, J = 6,5 Hz), 3,86 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,74 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,21 (1H, q, J = 7,3 Hz), 2,17 (3H, s), 1,30-1, 60 (3H, m) , 1,33 (3H, d, J = 7,3 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS) : 475 (M++l), 497 (M++23)
Composto 149 N-(3-Metil-5-{4-[({2-[ΙΗ-2-pirrolilcarbonil)-amino]-etil}-sulfanil)-metil]-fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo # 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,68 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,00-7,55 (7H, m) , 6,89 (1H, sl) , 6,52 (1H, s) , 5,95-6,40 (3H, m), 3,76 (2H, s) , 3,45 (1H, sl) , 3,11 (1H, sl) , 2,63 (2H, s), 2,25 (3H, s) , 1,59 (3H, s)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 539 (M++l)
Composto 150 N- [5- (4 — { [(2-Cloroetil)-sulfanil]-metil}-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 7,71 (2H, sl), 7,00-7,60 (6H, m) , 6,20 (1H, q, J = 6,5 Hz), 5,96 (1H, sl), 3,72 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3, 09 (2H, t , J = 7,2 Hz) , 2,23 (3H, s), 1,30- -1,70 (3H, m) Espectrometria de massa (ESI-MS): 417, 419 (M++l) , 441 (M++2 3) 97
Composto 151 Ácido 2 - ({4 - [4 - ({ [1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-1-etano-sulfónico # 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 9,44 (1H, s) , 7,40-8,00 (8H, m) , 6,05 (1H, q, J = 6,4 Hz), 4,57 (1H, s) , 3,85 (1H, s), 3,25-3,30 (2H, m) , 2,70 (3H, s) , 2,15-2,25 (2H, m) , 1,30-1,45 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 509, 511 (M+-l) Composto 152 Ácido 3-(4-[4-({[1-(2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-1-propano-sulfónico # ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 9,70 (1H, s), 7,30 (8H, m) , 5,90-6,05 (1H, m) , 4,52 (1H, s), 3,76 (1H, 3,14-3,23 (2H, m) , 2,48 -2,53 (3H, m) , 2,09-2,17 (2H, 1,75-1, 90 (2H, m) , 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz) Espectrometria de massa (ESI-MS): 523 (M+-l)
Composto 153 2 - ({4-[4 - ({[1- (2-Clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-etil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acetato de metilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,25-7,80 (8H, m) , 6,21 (1H, q, J = 6,6 Hz), 5,97 (1H, sl) , 3,85 (2H, s) , 3,73 (3H, s), 3,07 (2H, s), 2,66 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,50-1,70 (3H, m) , 1,30 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 511 (M++23)
Composto 154 Ácido 2-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)-etoxi]-carbonil]-amino)-3-etil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acético 98 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 6, 75-7, 60 (9H, m) , 6,03 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,40-3, 65 (2H, m) , 3,02 (2H, sl), 2,40-2,55 (2H, m) , 1,10-1,46 (6H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 497 (M++23)
Composto 155 N-{5-[4-(Clorometil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-fluorofenil)-etilo ^-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,74 (2H, sl) , 6,90-7,50 (6H, m) , 6,13 (1H, q, J = 6,6 Hz), 6,02 (1H, sl) , 4,60 (2H, s), 2,24 (3H, s), 1,50-1,70 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 387 (M+-l)
Composto 156 3-({4—[4—({[1-(2-Fluorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanoato de metilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7 ,64 (2H, 1—1 co 6,80-7,40 (6H, m) , 6,06 (1H, q, J = 6,6 Hz) , 5, 99 (1H, sl) , 3,68 (2H, s) , 3, 61 (3H, s), 2,59 -2,60 (2H, m) , 2,47 -2,52 (2H, m) , 2,16 (3H, s), 1,48- -1, 65 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 495 (M++23)
Composto 157 Ácido 3—({4—[4—({[1—(2-fluorofenil)-etoxi]-carbonil}- amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanóico 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,62 (2H, sl) , 6,70-7,50 (6H, m) , 6,12 (1H, sl) , 6,05 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,67 (2H, s), 2,48-2, 65 (4H, m) , 2,16 (3H, s) , 2,10 (2H, s), 1,16-1, 64 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 481 (M++23) 99
Composto 158 Ácido 2-({3-[4-({ [1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-1-etano-sulfónico # ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 6, 90-8,20 (8H, m) , 6,00-6,20 (2H, m) , 4,43 (1H, sl) , 3,57 (2H, s) , 2,55-3,20 (4H, m) , 2,09 (3H, s) , 1, 00-1,75 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 509, 511 (M++l)
Composto 159 Ácido 3-({3-[4-({ [1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanóico 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7, 00-7, 90 (8H, m) , 6,28 (1H, sl), 6,18 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,67 (2H, s) , 2,45-2,65 (4H, m), 2,20 (3H, s), 1,40-1,60 (3H, m)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 473 (M-l) 497 (M++23)
Composto 160 N-{5-[4-(Clorometil)-fenil]-3-etil-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2 — fluorofenil)-etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,71 (2H, sl) , 6,90-7,50 (6H, m) , 6,10 (1H, q, J = 6,6 Hz), 5,95 (1H, sl) , 4,58 (2H, s), 2,63 (2H, q, J = 7,6 Hz), 1,50-1,70 (3H, m) , 1,27 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 401 (M+-l)
Composto 161 N-{5-[4-(Clorometil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil}-carbamato de 2,2,2-triflúor-l-feniletilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 7,69 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,20-7, 60 (7H, m) , 6,32 (1H, sl) , 6,10-6,20 (1H, m) , 4,59 (2H, s), 2,24 (3H, s) 100
Espectrometria de massa (ESI-MS): 425 (M++l), 445, 447 (M++23)
Composto 162 3-{ [4 - (3-metil-4-{[(2,2,2-triflúor-l-feniletoxi)-carbonil]-amino}-5-isoxazolil)-benzil]-sulfanil}-propanoato de metilo 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,20-7,75 (9H, m) , 6,25 (1H, sl), 6,10-6,20 (1H, m) , 3,75 (2H, s) , 3,69 (3H, s) , 2, 66-2,72 (2H, m) , 2,53-2,59 (2H, m), 2,24 (3H, s)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 531, 532 (M++23)
Composto 163 Ácido 3-{ [4-(3-metil-4-{ [ (2,2,2-triflúor-l-feniletoxi)- carbonil]-amino}-5-isoxazolil)-benzil]-sulfanil}-propanóico ^-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,20-7,75 (9H, m) , 6,54 (1H, sl), 6,10-6,20 (1H, m) , 3,72 (2H, s) , 2,50-2,80 (4H, m) , 2,23 (3H, s)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 493 (M+-l)
Composto 164 N-{5- [4- (Clorometil)-fenil]-3-etil-4-isoxazolil}-carbamato de 2,2,2-triflúor-l-feniletilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,00-7,75 (9H, m) , 6,16- 6,26 (1H, m) , 6,00-6,12 (1H, m) , 4,52 (2H, s) , 2,57 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,21 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 437 (M+-l)
Composto 165 3- ({4-[3-Etil-4 - ({[1-(2-fluorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanoato de metilo 101 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 6,80-7 ,75 CO m) , 6,06 (1H, q, J = 6, 6 Hz) , 5,90 (1H, sl) , 3, 68 (2H, - s) , 3,62 (3H, s) , 2,54-2,65 (4H, m) , 2,47-2 , 53 (2H, m) , 1,30- -1,65 (3H, m) , 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS) : 485 (M+-l), 509 (M++23)
Composto 166 3-{ [4-(3-Etil-4-{[ (2,2,2-triflúor-l-feniletoxi)-carbonil]-amino}-5-isoxazolil)-benzil]-sulfanil}-propanoato de metilo ^-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,10-7,70 (9H, m) , 6,20 (1H, sl), 6,00-6,13 (1H, m) , 3,67 (2H, s) , 3,61 (3H, s) , 2,46-2,64 (6H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,4 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 521 (M+-l), 545 (M++23)
Composto 167 Ácido 3-({4-[3-etil-4-({[1-(2 — fluorofenil)-etoxi]- carbonil}-amino)-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanóico 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 6, 80-7,70 (8H, m) , 6,05 (1H, q, J = 6,6 Hz), 5,94 (1H, sl) , 3,69 (2H, s) , 2,49-2,65 (6H, m) , 1,25-1,70 (3H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,6 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 471 (M+-l), 495 (M++23)
Composto 168 2-({4-[4-({[1-(2-Clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-oxi)-acetato de etilo 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : δ 7,75 (2H, 1—1 CO 7:25-7,55 (6H, m) , 6,22 (1H, q, J = 6,5 Hz) , 6,03 (1H, sl) , 4,67 (2H, s) , 4,24 (2H, q, J = 7, 2 Hz) , 4, 12 (2H, s), , 2,25 (3H, s), 1,40 -1,70 (3H, m), 1,30 (3H, t , J = 7,2 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 495 (M++23) 102
Composto 169 2-{ [4-(3-Metil-4-{ [ (2,2,2-triflúor-l-feniletoxi)-carbonil]-amino}-5-isoxazolil)-benzil]-oxi}-acetato de etilo 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 7,65-7, 75 (2H, m), 7 ,20 7, 60 (7H, m) , 6,44 (1H, sl) , 6, 10-6,20 (1H, m) , 4,66 (2H s) , 4,25 (2H, q, J = 7, 2 Hz) , 4,13 (2H, s) , 2,23 (3H, s) 1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Espectrometria de massa (ESI-MS): 491 (M+-l)
Exemplo 170
Obtenção de uma linhagem de células HepG2 que expressam o EDG-2 humano
Por PCR (reacção em cadeia com polimerase) , obteve-se um fragmento de ADN com cerca de 360 pb, correspondente ao que foi descrito por An et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun. 231: 619 (1997)), a partir da biblioteca de ADNc do cérebro humano (Clontech Laboratories Inc., E.U.A.). Determinou-se a sequência nucleotidica total, utilizando um sequenciador de ADN, e confirmou-se que a sequência correspondia totalmente à descrita por An et al. (Biochem. Biophys. Res. Commun.231: 619 (1997)). Introduziu-se ADNc do EDG-2 humano clonado em pEFneo, o qual é um vector de expressão animal (Proc. Natl. Acad. Sei. USA 91: 158 (1994)), para se obter um plasmideo de expressão de EDG-2 humano. O plasmideo de expressão de EDG-2 humano foi introduzido em células HepG2 por electroporação. Após a introdução, manteve-se as células em cultura, ao mesmo tempo que se substituía os meios selectivos a cada intervalo de 3 a 4 dias, obtendo-se assim uma colónia expressa. A propósito de tais células, pesquisou-se o influxo de Ca e a proliferação celular provocados por LPA, 103 o nível de ligação de LPA a [3H] e semelhantes para se seleccionar uma linhagem celular com uma elevada expressão de EDG-2 humano (EDG-2 humano/HepG2). A linhagem celular obtida foi utilizada para testar a actividade nos exemplos 104 e 105 a seguir descritos.
Exemplo 171
Ensaio da actividade inibitória sobre a activação celular (acção de aumento do nível intracelular de Ca2+)
Lavou-se células de EDG-2 humano/HepG2 e depois colocou-se em suspensão em tampão HEPES que continha 0,1% de BSA (albumina do soro de bovino) . Adicionou-se um indicador fluorescente, fura-2/ΑΜ (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 45 minutos, de tal forma que o indicador seja incorporado na célula. Lavou-se novamente as células, depois colocou-se em suspensão em tampão HEPES que continha 0,1% de BSA e determinou-se o nível intracelular de Ca2+, utilizando um dispositivo FDSS2000 (Hamamatsu Photonics). Os compostos obtidos nos exemplos 1 a 102 foram utilizados como compostos de ensaio para os compostos nos 1 a 102, Adicionou-se cada composto de ensaio à suspensão de células, seguindo-se a adição de LPA, para assim se pesquisar a actividade inibitória do composto de ensaio sobre a função desempenhada pelo LPA no aumento do nivel intracelular de Ca2+. Determinou-se que o aumento do nível intracelular de Ca2+ pelo LPA sem adição de compostos de ensaio representava 100% e que o nível de Ca2+ em repouso antes da adição de LPA representava 0%, determinando-se assim que o valor da concentração inibitória a 50% para o aumento do nivel intracelular de Ca2+ (valor CI50) . Quanto 104 mais baixo for o valor CI50, tanto mais elevada será a actividade antagonística sobre o receptor de LPA. Os resultados estão agrupados no quadro 1,
Quadro 1
Composto n° IC50 (μΜ) Composto 1 100 # Composto 2 30 a 100 Composto 3 3 Composto 4 3 Composto 5 10 a 30 Composto 6 10 Composto 7 30 Composto 8 3 a 10 Composto 9 10 a 30 Composto 10 100 a Composto 11 10 a 30 Composto 12 30 a 100 Composto 13 30 Composto 14 30 a 100 Composto 15 30 Composto 16 3 a 10 Composto 17 3 Composto 18 3 Composto 19 3 a 10 Composto 20 3 Composto 21 3 Composto 22 3 a 10 Composto 23 10 105 (continuação)
Composto n° IC50 (μΜ) Composto 24 100 # Composto 25 30 a 100 # Composto 26 100 # Composto 27 30 Composto 28 10 a 30 Composto 29 10 Composto 30 3 a 10 Composto 31 10 # Composto 32 3 # Composto 33 3 a 10 Composto 34 10 Composto 35 3 a 10 Composto 36 3 a 10 Composto 37 30 Composto 38 10 Composto 39 10 Composto 40 10 Composto 41 3 a 10 Composto 42 10 Composto 43 3 a 10 Composto 44 3 Composto 45 3 Composto 46 3 a 10 Composto 47 1 Composto 48 3 a 10 Composto 49 10 a 30 Composto 50 10 a 30 106 (continuação)
Composto n° IC50 (μΜ) Composto 51 10 a 30 Composto 52 30 # Composto 53 30 Composto 54 10 a 30 Composto 55 3 a 10 Composto 56 3 a 10 # Composto 57 3 # Composto 58 10 Composto 59 3 a 10 Composto 60 1 a 3 Composto 61 3 a 10 Composto 62 3 Composto 63 30 Composto 64 10 a 30 Composto 65 10 a 30 Composto 66 10 # Composto 67 3 # Composto 68 3 a 10 # Composto 69 3 a 10 # Composto 70 1 a 3 Composto 71 3 Composto 72 10 a 30 # Composto 73 1 a 3 # Composto 74 1 a 3 Composto 75 3 a 10 # Composto 76 1 a 3 107 (continuação)
Composto n° IC50 μΜ) Composto 77 1 a 3 Composto 78 30 Composto 79 3 Composto 80 1 a 3 Composto 81 30 a 100 # Composto 82 10 a 30 # Composto 83 10 # Composto 84 3 a 10 Composto 85 3 a 10 Composto 86 1 a 3 Composto 87 3 Composto 88 3 a 10 Composto 89 10 a 30 Composto 90 10 Composto 91 10 a 30 Composto 92 10 a 30 Composto 93 3 a 10 Composto 94 30 a 100 # Composto 95 30 a 100 # Composto 96 30 a 100 # Composto 97 30 a 100 # Composto 98 30 a 100 # Composto 99 30 a 100 # Composto 100 30 a 100 # Composto 101 30 a 100 # Composto 102 30 a 100 # Composto 103 10 108 (continuação)
Composto n° IC50 (μΜ) Composto 104 10 a 30 Composto 105 10 a 30 Composto 106 3 a 10 Composto 107 3 a 10 Composto 108 3 a 10 Composto 109 10 a 30 Composto 110 10 a 30 Composto 111 10 a 30 Composto 112 10 a 30 Composto 113 10 a 30 Composto 114 10 a 30 # Composto 115 1 a 3 Composto 116 30 a 100 Composto 117 3 a 10 Composto 118 1 a 3 Composto 119 3 a 10 Composto 120 3 a 10 # Composto 121 3 a 10 Composto 122 3 a 10 # Composto 123 3 a 10 # Composto 124 10 a 30 Composto 125 10 a 30 Composto 126 3 a 10 Composto 127 3 a 10 # Composto 128 3 a 10 Composto 129 3 a 10 Composto 130 3 a 10 109 (continuação)
Composto n° IC50 μΜ) Composto 131 3 # Composto 132 3 Composto 133 10 Composto 134 3 a 10 Composto 135 3 a 10 # Composto 136 3 a 10 Composto 137 3 a 10 # Composto 138 3 a 10 Composto 139 10 # Composto 140 3 a 10 Composto 141 3 a 10 # Composto 142 3 a 10 Composto 143 3 a 10 Composto 144 1 a 3 Composto 145 3 a 10 # Composto 146 3 a 10 Composto 147 3 a 10 Composto 148 10 a 30 # Composto 149 10 a 30 # Composto 150 3 Composto 151 3 a 10 # Composto 152 3 a 10 # Composto 153 3 a 10 Composto 154 3 a 10 Composto 155 3 a 10 Composto 156 10 110 (continuação)
Composto n° 1—1 O cn o (μΜ) Composto 157 3 Composto 158 3 a 10 # Composto 159 3 Composto 160 3 a 10 Composto 161 3 a 10 Composto 162 3 a 10 Composto 163 3 a 10 Composto 164 3 a 10 Composto 165 3 a 10 Composto 166 10 Composto 167 3 a 10 Composto 168 3 a 10 Composto 169 3 a 10
Conforme se pode observar a partir do quadro 1 anterior, a maior parte dos compostos testados exibia um valor CI50 de 100 μΜ ou inferior e em particular os compostos n 03 3, 4, 6, 8, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 73, 74, 75, 76, 77, 79, 80, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 90, 93, 103, 106 a 108, 115, 117 a 123, 126 a 147 e 150 a 169 exibiam um valor CI50 de 10 μΜ ou inferior. Tal indica que a acção antaqonística sobre o receptor de LPA é elevada. 111
Exemplo 172
Ensaio da actividade inibitória sobre a incorporação de [3H] -timidina
Utilizou-se células de EDG-2 humano/HepG2, suspensas em DMEM (meio de Eagle modificado por Dulbecco) que continha 10% de soro de bovino, introduziu-se numa placa de 96 cavidades e, no dia seguinte, substituiu-se o meio por DMEM isento de soro. Decorridas 24 horas, substituiu-se o meio por DMEM que continha LPA ou DMEM que não continha LPA, cultivaram-se as células em cultura durante mais 16 horas e depois adicionou-se [3H]-timidina. Decorridas 8 horas em cultura após a adição de [3H]-timidina, lavou-se as células com PBS (soluto salino tamponado com fosfato) e t o determinou-se a quantidade de [ H]-timidina incorporada nas células, utilizando um sistema de contagem por filtração Betaplate (Amersham Pharmacia Biotech). A diferença entre a quantidade de [3H]-timidina incorporada na cavidade à qual se adicionou LPA e a quantidade de [3H]-timidina incorporada na cavidade que não continha nenhum LPA representa a quantidade de incorporação de [3H]-timidina acelerada pelo LPA. Determinou-se que o aumento de incorporação de [3H]-timidina sem adição de compostos de ensaio representava 100% e determinou-se a concentração de composto que inibia em 50% o aumento da incorporação de [3H]-timidina (valor CI5o) . Os compostos de ensaio foram adicionados imediatamente antes da adição de LPA. Os resultados estão apresentados no quadro 2, 112
Quadro 2
Composto n° Inibição da proliferação, IC5o (μΜ) Composto 4 1 Composto 20 1 Composto 32 1 # Composto 47 0,3 Composto 62 3 Composto 67 1 # Composto 71 1 Composto 103 0,3 Composto 104 3 Composto 105 1 Composto 106 1 a 3 Composto 107 0,03 a 0,1 Composto 108 0,1 a 0,3 Composto 109 1 a 3 Composto 110 0,3 a 1 Composto 111 1 a 3 Composto 112 0,3 a 1 Composto 113 0,1 a 0,3 Composto 114 0,3 a 1 # Composto 115 0,01 a 0,03 Composto 116 0,3 a 1 Composto 117 0,03 a 0,1 Composto 118 0,1 a 0,3 Composto 119 0,1 a 0,3 Composto 120 0,1 a 0,3 # Composto 121 0,03 a 0,1 113 (continuação)
Composto n° Inibição da proliferação, IC5o (μΜ) Composto 122 0,1 a 0,3 # Composto 123 0,1 a 0,3 # Composto 124 0,1 a 0,3 Composto 125 0,1 a 0,3 Composto 126 0,01 a 0,03 Composto 127 0,1 a 0,3 # Composto 128 0,1 a 0,3 Composto 129 0,3 a 1 Composto 130 0,3 a 1 Composto 132 0,3 a 1 Composto 133 0,1 a 0,3 Composto 134 0,1 a 0,3 Composto 135 0,1 a 0,3 # Composto 136 0,1 a 0,3 Composto 137 0,1 a 0,3 # Composto 138 0,1 a 0,3 Composto 139 0,03 a 0,1 # Composto 140 0,3 a 1 Composto 141 0,3 a 1 # Composto 142 0 ,3 Composto 143 0,1 a 0,3 Composto 144 0,03 a 0,1 Composto 145 0,3 a 1 # Composto 146 0,03 a 0,3 Composto 147 0,03 a 0,1 Composto 148 0,1 a 0,3 # 114 (continuação)
Composto n° Inibição da proliferação, IC50 (μΜ) Composto 149 0,03 # Composto 150 0,1 a 0,3 Composto 151 0,1 # Composto 152 0,3 # Composto 153 0,3 Composto 154 0,1 a 0,3 Composto 156 0,3 a 1 Composto 157 0,3 a 1 Composto 158 1 # Composto 159 0,3 Composto 161 1 a 3 Composto 162 0,03 a 0,1 Composto 163 0,03 a 0,1 Composto 164 0,3 a 1 Composto 165 0,1 a 0,3 Composto 166 0,1 Composto 167 0,03 a 0,1 Composto 168 1 Composto 169 1 a 3
Conforme se pode observar a partir do quadro 2 anterior, os compostos da presente invenção inibem significativamente a incorporação de [3H]-timidina nas células. Tal indica que os compostos da presente invenção possuem uma propriedade inibitória da proliferação celular. Os compostos apresentados no quadro 2 são meramente exemplos representativos. Há outros compostos apresentados 115 •ο no quadro 1 que também inibem a incorporação de [ H] — timidina de um modo semelhante ao descrito antes.
Exemplo 173
Avaliação da função face a um modelo de distúrbio circulatório periférico induzido pelo ácido láctico
De um modo geral, as obstruções arteriais periféricas, incluindo a arteriosclerose obliterante clinica (ASO), são doenças crónicas, que provocam frequentemente a ulceração ou necrose dos membros inferiores, sendo as lesões agravadas por enfartes trombóticos arteriais a montante das lesões. Sendo assim, o objectivo dos tratamentos das doenças anteriores consiste em inibir a sua evolução e em eliminar os sintomas isquémicos. Para tal, são frequentemente utilizados fármacos antiplaquetários e anticoagulantes. Sabendo-se que os ácidos lisofosfatidicos (LPA) são libertados a partir de plaquetas activadas, prevê-se que os compostos de acordo com a presente invenção exibam efeitos terapêuticos suficientes sobre as doenças anteriores. Como exemplo selecciona-se o composto ID3016511 (composto 115), que é um dos compostos de acordo com a presente invenção, o qual é administrado diariamente a um modelo em rato de um distúrbio circulatório periférico induzido por ácido láctico utilizado como modelo animal de obstrução arterial periférica para testar o efeito terapêutico do fármaco.
Foram utilizados ratos (machos) da estirpe Wister com a idade de 13 semanas, distribuídos por grupos de ensaio com 10 ratos. Cada um dos ratos foi colocado de barriga para cima, sob anestesia com pentobarbital de sódio, administrado por via intraperitoneal à razão de 40 mg/kg. 116
Depois fez-se uma incisão na região femoral esquerda e administrou-se 0,1 mL de uma solução de ácido láctico a 5% na artéria femoral. Para estancar o sangue no local de administração do ácido láctico, foram aplicados adesivos, gota a gota. A seguir, adicionou-se, gota a gota, uma solução de penicilina G para evitar infecções e suturou-se a incisão. Colocou-se o composto de ensaio ID3016511, o qual se apresenta sob a forma de um pó branco e possui uma fraca solubilidade em água, em suspensão numa solução aquosa de carboximetil-celulose sódica a 0,5% (CMC-Na a 0,5%), e preparou-se soluções de ensaio com uma dosagem máxima de 60 mg/5 mL/kg (peso corporal) e uma dosagem minima de 20 mg/5 mL/kg (peso corporal). Tanto o solvente como a solução de ensaio foram administrados por via oral. A administração teve lugar 2 horas antes da administração do ácido láctico e subsequentemente teve lugar duas vezes por dia, pelo menos com um intervalo de 7 horas, repetidamente durante 13 dias. Utilizou-se como material de controlo positivo ticlopidina (Sigma), na dosagem de 300 mg/5 mL/kg (peso corporal), com o auxilio de uma solução aquosa de CMC-Na a 0,5%. O material de controlo positivo foi administrado 3 horas antes da administração de ácido láctico e depois foi administrado repetidamente por via oral, duas vezes por dia, durante 13 dias, de um modo idêntico ao descrito antes a propósito do composto de ensaio. A evolução da lesão nas pernas e nos pés foi observada ao 3o, 7o e 14° dias após a administração do ácido láctico, tendo sido atribuída uma classificação aos resultados entre 0 e 4, com base nos critérios seguintes: (classificação) 117 Ο: ausência de lesão 1: pigmentação negra limitada à ponta do dedo 2: pigmentação negra que atinge o pé 3: necrose do dedo 4: exfoliação do dedo
Atribuiu-se uma classificação a cada dedo e determinou-se que a soma das classificações atribuídas a cada dedo constituía um índice de lesão. Quando as lesões atingiam a planta do pé, eram adicionados 5 pontos.
Os resultados deste ensaio estão apresentados no quadro 3. Os resultados do ensaio são indicados sob a forma de média ± erro padrão. Testou-se a diferença significativa entre o grupo de controlo e o grupo do material de ensaio, recorrendo ao teste não paramétrico de Dunnet. Testou-se a diferença significativa entre o grupo de controlo e o grupo do material de controlo positivo, recorrendo ao teste não paramétrico de Wilcoxon . 0 índice de lesão do grupo de controlo era de 2,5 ± 0,5 ao terceiro dia após a administração de ácido láctico, de 4,3 ± 0,9 ao sétimo dia após a administração e de 7,7 ± 1,5 ao décimo quarto dia após a administração. No grupo ao qual se administrou repetidamente uma dose de 20 mg/kg de ID3016511 durante 14 dias, observou-se um nível de evolução da lesão equivalente ao do grupo de controlo. No grupo ao qual se administrou repetidamente uma dose de 60 mg/kg de ID3016511, observou-se uma tendência inibitória no índice de lesão logo ao fim de 3 dias após a administração de ácido láctico e verificou-se uma inibição significativa do índice de lesão decorridos 14 dias após a administração de ácido láctico. Verificou-se que uma dose única de 300 mg/kg de 118 ticlopidina, que constituía o material de controlo positivo, inibia significativamente o índice de lesão decorridos 3 dias após a administração de ácido láctico.
Conforme é evidente a partir dos resultados anteriores, o composto ID3016511 (composto 115), de acordo com a presente invenção, inibiu a evolução das lesões nos pés e nas pernas numa dose de 60 mg/kg. Há outros compostos que estão apresentados no quadro 1, os quais são estruturalmente semelhantes ao composto 115, sobre os quais se considera que exibem acções semelhantes.
Quadro 3 Efeitos de ID3016511 e de ticlopidina sobre o distúrbio circulatório periférico induzido por ácido láctico em ratos
Classificação da lesão Fármaco Dosagem Número Número de dias após a injecção de (mg/kg, duas de ácido láctico vezes/dia) animais 3 7 14 Controlo,a) 10 2,5 ± 0,5 4,3 ± 0,9 7,7 ± 1,5 ID3016511 20 10 2,6 ± 0,8 4,3 ± 1,0 6, 9 ± 1,4 60 10 1,1 ± 0,4 1, 9 ± 0, 5 3,2 ± 0,7* Ticlopidina(b) 300 10 0,4 ± 0,2** 1,2 ± 0, 4* 1,6 0, 4## a) : CMC-Na a 0,5% (5 mL/kg, p.o.) b) : a ticlopidina foi administrada de uma só vez, decorridas 3 horas após o tratamento com ácido láctico
Cada um dos valores representa a média ± e.p. *: diferença significativa relativamente ao controlo (P < 0,05) (teste não paramétrico de Dunnett) # e ##: diferença significativa relativamente ao controlo (P < 0,05 e P < 0,01, respectivamente) (teste de Wilcoxon)
Exemplo 174 119
Ensaio da actividade inibitória da incorporação de BrdU
Numa placa de 96 cavidades, introduziu-se células de tumores cerebrais humanos (U87 MG) e células de carcinoma do ovário (SK0V3), suspensas em DMEM isento de soro. Decorridas 24 horas, adicionou-se composto 115 e LPA (3 μΜ) , manteve-se a mistura em cultura durante 16 horas e depois adicionou-se BrdU. Manteve-se sob cultura durante mais 3 horas a partir da adição de BrdU. A seguir, testou-se a incorporação de BrdU nas células, com base na absorvência a 450 nm, utilizando o sistema de proliferação celular ELISA (RPN250, Amersham LIFE SCIENCE). Os resultados obtidos estão ilustrados nas figuras 2A e 2B.
Conforme é evidente a partir destas figuras, o composto 115 inibiu a proliferação das células de carcinoma, de um modo dependente da concentração, numa concentração de 0,3 μΜ ou superior.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL A presente invenção proporciona uma formulação que compreende um composto azole que possui uma acção antagonistica sobre um receptor do LPA e um seu sal farmaceuticamente aceitável. A formulação exibe propriedades preventivas e terapêuticas excelentes contra a restenose após angioplastia coronária transluminal percutânea (ACTP), arteriosclerose, obstruções arteriais, doenças proliferativas benignas e malignas, diversas doenças inflamatórias, doenças renais, proliferação de células tumorais, invasão e formação de metástases de carcinomas, distúrbios cerebrais ou dos nervos periféricos e semelhantes. 120
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • US 5861359 A [0003]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção J. Biol. Chem., 1995, vol. 270, 12949 [0002] J. Biol. Chem., 1992, vol. 267, 10988 [0002] J. Neurochem, 1996, vol. 67, 2300 [0002]
Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1999, vol. 96, 6931 [0002] Lípíds, 1999, vol. 34, 17 [0002]
Gynecol. Oncol., vol. 98, 71 [0002]
Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, vol. 231, 619 [0002] Am. J. Physiol., 1994, vol. 267, C204 [0002] Atherosclerosis, 1997, vol. 130, 121 [0002]
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Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, vol. 191, 675 [0002] Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol, 1997, vol. 355 [0002] J. Biol. Chem., 1995, vol. 270, 25549 [0002] J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, 3828 [0002] J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, 27257 [0002] J Biol. Chem., 1993, vol. 268, 23850 [0002] 121 • Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, vol. 193, 497 [0002] • J. Neurochem., 1993, vol. 61, 340 [0002] • J. Neurochem, 1998, vol.70, 66 [0002] • S. RAJAPPA et al. Indian J. Chem., 1969, 103-105 [0003] • G. K. KHISAMUTDINOV et al. Pharm. Chem. J. (Engl. Transi., 1968, 388-389 [0003] • Synthesis, 1994, vol. 9, 898 [0038] • Heterocycles, 1995, vol. 41, 175 [0038] • AN et al. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1997, vol. 231, 619 [0330] [0330] • Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 1994, vol. 91, 158 [0330]
Lisboa 25/03/2009
Claims (14)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto ou um seu sal, em que o composto é representado pela fórmula estrutural [2]:
C 2} em que o símbolo RI representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo(Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada, facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por: (I) alquiloxi, (II) alquiltio, (III) alquilamino, (IV) ciano, (V) nitro, (VI) amino cíclico e (VII) um átomo de halogéneo; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada ou um halogeneto de alquilo; o símbolo R4 representa um grupo fenilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (I) um átomo de halogéneo, (II) alquilo (Ci-Ce) de cadeia linear ou ramificada facultativamente halogenado, (III) alquiloxi 2 facultativamente halogenado, (IV) alquiltio facultativamente halogenado, (VIII) acilamino, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo e (XXV) amino cíclico; cada um dos símbolos Y e Z representa independentemente um átomo de carbono ou um átomo de azoto e cada um dos substituintes R5, R6, R7, R8 e R9 é seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por (I) um átomo de hidrogénio; (II) um átomo de halogéneo; (III) um grupo alquilo (Οχ-Οε) de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino ou dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (16) alquilureído ou arilureído, (17) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino cíclico e (21) um átomo de halogéneo; (IV) alquiloxi facultativamente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, 3 (XVII) alquilureído ou arilureído, (XVIII) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico e (XXVI) alquilsulfonilo ou arilsulfonilo; desde que, no caso de o símbolo Y representar um átomo de azoto, então o substituinte R6 esteja ausente e no caso de o símbolo Z representar um átomo de azoto, então o substituinte R7 esteja ausente.
2. Composto ou um seu sal, em que representado pela fórmula estrutural [2]: o composto é m
tal em que o símbolo RI representa um grupo metilo ou etilo; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo; o símbolo R4 representa um grupo fenilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (I) um átomo de halogéneo, (II) alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada facultativamente halogenado, (III) alquiloxi facultativamente halogenado, (IV) alquiltio 4 facultativamente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (XVII) alquilureído ou arilureído, (XVIII) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico e (XXVI) alquilsulfonilo ou arilsulfonilo; os símbolos Y e Z representam átomos de carbono e pelo menos um dos subst ituintes R6 e R7 é um átomo de halogéneo ou um grupo clorometilo, hidroximetilo, ciano, trifluorometoxi ou um grupo representado pela fórmula estrutural [3]:
GH—Ci em que o símbolo n representa um número entre 0 e 5/ o símbolo Q representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo sulfinilo ou sulfonilo e o substituinte RIO é seleccionado entre o conjunto constituído por um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino ou dialquilamino, ariloxi, ariltio, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, 5 carbamoílo, monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico e heterociclo, ou um grupo representado pela fórmula estrutural [4]:
em que cada um dos símbolos nem representa um número entre 0 e 5 e cada um dos substituintes Rll e R12 é seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino ou dialquilamino, ariloxi, ariltio, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico e heterociclo; ou os substituintes Rll e R12 podem ser considerados em conjunto para formar um heterociclo com cinco a nove membros que contém, para além de uma átomo de azoto, 1 a 3 átomos de oxigénio ou átomos de enxofre, e cada um dos substituintes R5, R8, R9 e facultativamente um dos substituintes R6 e R7 é seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por (I) um átomo de hidrogénio; (II) um átomo de halogéneo; (III) um grupo alquilo (Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por: (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, 6 (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino ou dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (16) alquilureido ou arilureido, (17) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino ciclico e (21) um átomo de halogéneo; (IV) alquiloxi facultativamente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido ou arilureido, (XVIII) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoilo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoilo, (XXV) amino ciclico e (XXVI) alquilsulfonilo ou arilsulfonilo.
3. Composto ou um seu sal, em que o composto é representado pela fórmula estrutural [5]: m
em que 7 o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; o símbolo R2 representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo(Ci~Ce) de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (I) alquiloxi, (II) alquiltio, (III) alquilamino, (IV) ciano, (V) nitro, (VI) amino cíclico e (VII) um átomo de halogéneo; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada ou um halogeneto de alquilo; o símbolo R4 representa um grupo fenilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (I) um átomo de halogéneo, (II) alquilo(C1-C6) de cadeia linear ou ramificada facultativamente halogenado, (III) alquiloxi facultativamente halogenado, (IV) alquiltio facultativamente halogenado, (VIII) acilamino, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo e (XXV) amino cíclico; cada um dos símbolos Y e Z representa independentemente um átomo de carbono ou um átomo de azoto; cada um dos substituintes R5, R6, R7, R8 e R9 é seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por (I) um átomo de hidrogénio; (II) um átomo de halogéneo; 8 (III) um grupo alquilo (Cq-Ce) de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino ou dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (16) alquilureído ou arilureido, (17) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino ciclico e (21) um átomo de halogéneo; (IV) alquiloxi facultativamente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (XVII) alquilureido ou arilureido, (XVIII) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoilo, (XXIV) monoalquilcarbamoilo ou dialquilcarbamoilo, (XXV) amino ciclico e (XXVI) alquilsulfonilo ou arilsulfonilo; desde que, no caso de o simbolo Y representar um átomo de azoto, então o substituinte R6 esteja ausente e no caso de o simbolo Z representar um átomo de azoto, então o substituinte R7 esteja ausente. 9
4. Composto ou um seu sal, em que o composto é representado pela fórmula estrutural [5]: m
em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre; o símbolo R2 representa um grupo metilo ou etilo; o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou trifluorometilo; o símbolo R4 representa um grupo fenilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (I) um átomo de halogéneo, (II) alquilo (C1-C6) de cadeia linear ou ramificada facultativamente halogenado, (III) alquiloxi facultativamente halogenado, (IV) alquiltio facultativamente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XV) arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (XVII) alquilureído ou arilureído, (XVIII) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico e (XXVI) alquilsulfonilo ou arilsulfonilo; 10 cada um dos símbolos Y e Z representa independentemente um átomo de carbono e pelo menos um dos substituintes R6 e R7 é um átomo de halogéneo ou um grupo clorometilo, hidroximetilo, ciano, trifluorometoxi ou um grupo representado pela fórmula estrutural [3]:
£33 em que o símbolo n representa um número entre 0 e 5/ o símbolo Q representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo sulfinilo ou sulfonilo e o substituinte RIO é seleccionado entre o conjunto constituído por um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino ou dialquilamino, ariloxi, ariltio, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, carbamoilo, monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino cíclico e heterociclo, ou um grupo representado pela fórmula estrutural [4]:
em que cada um dos símbolos nem representa um número entre 0 e 5 e cada um dos substituintes Rll e R12 é seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por um átomo 11 de hidrogénio ou um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alquiloxi, alquiltio, monoalquilamino ou dialquilamino, ariloxi, ariltio, hidroxi, ciano, nitro, carboxilo, alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, carbamoílo, monoalquilcarbamoilo ou dialquilcarbamoílo, acilo, arilo, amino ciclico e heterociclo; ou os substituintes Rll e R12 podem ser considerados em conjunto para formar um heterociclo com cinco a nove membros que contém, para além de uma átomo de azoto, 1 a 3 átomos de oxigénio ou átomos de enxofre, e cada um dos substituintes R5, R8, R9 e facultativamente um dos substituintes R6 e R7 é seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por: (I) um átomo de hidrogénio; (II) um átomo de halogéneo; (III) um grupo alquilo(Ci -Cê ) de cadeia linear ou ramificada facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por: (1) hidroxi, (2) amino, (3) alquiloxi, (4) alquiltio, (5) alquilsulfinilo, (6) alquilsulfonilo, (7) monoalquilamino ou dialquilamino, (8) aciloxi, (9) acilamino, (10) ariloxi, (11) ariltio, (12) arilsulfinilo, (13) arilsulfonilo, (14) arilamino, (15) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (16) alquilureído ou arilureído, (17) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (18) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (19) ciano, (20) amino cíclico e (21) um átomo de halogéneo; (IV) alquiloxi facultativamente halogenado, (V) cicloalquilo, (VI) arilo, (VII) ariloxi, (VIII) acilamino, (IX) aciloxi, (X) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XV) 12 arilamino, (XVI) alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, (XVII) alquilureído ou arilureído, (XVIII) alquiloxicarbonilamino ou ariloxicarbonilamino, (XIX) alquilaminocarboniloxi ou arilaminocarboniloxi, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo, (XXIII) carbamoílo, (XXIV) monoalquilcarbamoílo ou dialquilcarbamoílo, (XXV) amino cíclico e (XXVI) alquilsulfonilo ou arilsulfonilo; desde que, no caso de o símbolo Y representar um átomo de azoto, então o substituinte R6 esteja ausente e no caso de o símbolo Z representar um átomo de azoto, então o substituinte R7 esteja ausente.
5. Composto ou um seu sal, de acordo com uma das reivindicações 2 ou 4, em que o símbolo R4 representa um grupo fenilo facultativamente substituído com um ou vários substituintes seleccionados entre o conjunto constituído por (I) um átomo de halogéneo, (II) alquilo de cadeia curta facultativamente halogenado, (III) alquiloxi facultativamente halogenado, (IV) alquiltio facultativamente halogenado, (VII) acilamino, (IX) hidroxi, (XI) nitro, (XII) ciano, (XIII) amino, (XIV) monoalquilamino ou dialquilamino, (XX) alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, (XXI) acilo, (XXII) carboxilo e (XXV) amino cíclico.
6. Composto ou um seu sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o símbolo R4 representa um grupo fenilo não substituído, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo ou 2-fluorofenilo. 13
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o composto é seleccionado entre N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de benzilo; N- (3-metil-5-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1—(2 — clorofenil)-etilo; N- (5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1—(2 — clorofenil-etilo; N- [5-metil-3- (4-metilfenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-metil-3-(4-nitrofenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-(3-metil-5-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de benzilo; N-[3-[4-(hidroximetil)-fenil]-5-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N- (5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de (1R)-1- feniletilo; N- (5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de (1S)-1- feniletilo; N-[5-metil-3-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-feniletilo; N-[3-(3-bromofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2- metilfenil)-etilo; N-[5-metil-3-[3-(trifluorometil)-fenil]-4-isoxazolil] -carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de (IR)-1-(2-clorofenil)-etilo; 14 N-(3-metil-5-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de (IR)-1-(2- clorofenil)-etilo; N- (5-metil-3-fenil-4-isoxasolil)-carbamato de 1-(2- fluorofenil)-etilo; N-[3-(2-fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[3-(3-fluorofenil)-5-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de (IR)-1-(2- bromofenil)-etilo; N- (5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2- bromofenil)-etilo; N- [3-metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo; N- [3-metil-5-(3-metilfenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-(3-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo; N-[5-(3-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-(3-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de (IR)-1-(2-bromofenil)-etilo; N-[5-(3-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-fluorofenil)-etilo; N-[5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo; N-[5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de l-(2-clorofenil)-etilo; N-[3-metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]carbamato de 1-feniletilo; 15 N-[3-metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-(3-clorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-(4-fluorofenil-4-isoxazolil]-carbamato de 1- feniletilo; N-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-(2-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo; N-[5-(2-fluorofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4-isoxazolil]-carbamato de (IR)-1-(2-bromofenil)-etilo; N-[3-metil-5-[4-(trifluorometoxi)-fenil]-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-fluorofenil)-etilo; N-[5-(4-cianofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo; N-[5-(4-cianofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[3-metil-5- (4-metilfenil)-4-isoxazolil]-carbamato de (IR)-1-(2-bromofenil)-etilo; N-[3-metil-5-(4-metilfenil)-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2 — fluorofenil)-etilo; N-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-(2-bromofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[3-metil-5-[3-(trifluorometoxi)-fenil]-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; 16 N-[3-metil-5-(4-nitrofenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo; N-[3-metil-5-(4-nitrofenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[3-metil-5-(3-nitrofenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo; N-[3-metil-5-(3-nitrofenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-(2,4-difluorofenil)-3-metil]-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[3-metil-5-(4-piridil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo; N-[3-metil-5-(4-piridil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1—(2 — clorofenil)-etilo; N-[5-(6-cloro-3-piridil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1- (2-clorofenil)-etilo; N-[5-(4-butilfenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-feniletilo; N-[5-(4-butilfenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-[3-(clorometil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-(2-cloro-4-piridil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1- (2-clorofenil)-etilo; N-[5-[4-(clorometil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N- (3-etil-5-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2- clorofenil)-etilo; N- [5-(4-cianofenil)-3-etil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; 17 Ν-[3-(metoximetil)-5-fenil-4-isoxazolil]-carbamato de 1—(2 — clorofenil)-etilo; N-[3-metil-5-[4-(fenoximetil)-fenil]-4-isoxazolil] -carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-carbamato de 2,2,2-trifluoro-l-feniletilo; N-(5-[4-[(2-furilmetoxi)-metil]-fenil]-3-metil-4 isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-(5-[4-[(3-furilmetoxi)-metil]-fenil]-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-(4-cianofenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 2,2,2-trifluoro-l-feniletilo; N-[5-[4-(metoximetil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[3-metil-5-[4-(morfolinometil)-fenil]-4-isoxazolil] -carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-(5-[4-[(2,6-dimetilmorfolino)-metil]-fenil]-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-(3-metil-5-[4-[([2-(2-piridil)-etil]-amino)-metil]-fenil]-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[3-metil-5-(4-[[(tetra-hidro-2-furanilmetil)-amino]-metil]-fenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[3-metil-5-(4-[[(2-piridilmetil)-amino]-metil]fenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-(4-[[(2-furilmetil)-amino]-metil]-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-{3-metil-5-[4-({[2-(2-piridil)-etil]-amino}-metil)-fenil]-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; 18 N- [3-metil-5 - (4 - { [ (tetra-hidro-2-furanilmetil) -araino] -metil}-fenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[3-metil-5-(4 —{ [(2-piridilmetil)-amino]-metil}-fenil)-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-(4 — { [(2-furilmetil)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-[5-(4 — { [(2-furilmetil)-sulfanil]-metil}-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N- (5 —{4 —[(etilsulfanil)-metil]-fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N- (3-metil-5-{4-[(pentilamino)-metil]-fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-{3-metil-5-[4-({[2-(3-piridil)-etil]-amino}-metil)-fenil]-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-{3-metil-5-[4-({[2-(4-piridil)-etil]-amino}-metil)-fenil]-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N- [5- (4 — {[(2 — fluoroetil)-amino]-metil}-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; 3 - ({4 - [4 - ({[1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-amino)-propanoato de etilo; 3- ({4-[4 - ({[1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanoato de metilo; N-(5 —{4 —[(etilamino)-metil]-fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N- (3-metil-5-{4-[(propilsulfanil)-metil]-fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; 2 - ({4-[4 - ({ [1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acetato de metilo; 2 - ({4-[4 - ({ [1-(2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acetato de etilo; 19 ácido 2- ({4-[4 - ({[1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acético; N- (3-metil-5-{4-[(feniletilsulfanil)-metil]-fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N- (5-{4-[(butilsulfanil)-metil]-fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; ácido 3-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanóico; N-{5-[3-(metoximetil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-{5-[3- (etoximetil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; 2 - ({3 - [4 - ({ [1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acetato de metilo; N- (5 —{3 —[ (etilsulfanil)-metil]-fenil}-3-metil-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; 2 - ({4 - [4 - ({ [1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil]-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfonil)-acetato de metilo; 2 - ({4 - [4 - ({ [1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfinil)-acetato de metilo; N-(3-metil-5-{4-[(1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)-metil]-fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-{3-metil-5-[4-({[2-(metilamino)-2-oxoetil]-sulfanil}-metil)-fenil]-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; 2 - ({3 - [4 - ({[1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acetato de etilo; N- (3-metil-5-{3-[(fenetilsulfanil)-metil]-fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; N-(3-metil-5-{3-[(1H-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)-metil]-fenil}-4-isoxazolil)-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; 20 etanotioato de 4-[4-({ [1-(2-clorofenil)-etoxi)-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzilo; 3-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-etil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanoato de metilo; ácido 3-({4-[4-({[1-(2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-etil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanóico; N-[5-(4 — {[(2-cloroetil)-sulfanil]-metil}-fenil)-3-metil-4-isoxazolil]-carbamato de 1-(2-clorofenil)-etilo; 2 - ({4 - [4 - ({ [1- (2-clorofenil)-etoxi)-carbonil}-amino)-3-etil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acetato de metilo; ácido 2—((4—[4—({[1-(2-clorofenil)-etoxi)-carbonil}-amino)-3-etil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-acético; N-{5-[4-(clorometil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-fluorofenil)-etilo; 3—({4—[4—({[1-(2-fluorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanoato de metilo; ácido 3 — ({4—[4—({[1—(2-fluorofenil)-etoxi]-carbonil}- amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanóico; ácido 3-({3-[4-({ [1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanóico; N-{5-[4-(clorometil)-fenil]-3-etil-4-isoxazolil}-carbamato de 1-(2-fluorofenil)-etilo; N-{5-[4-(clorometil)-fenil]-3-metil-4-isoxazolil}-carbamato de 2,2,2-trifluoro-l-feniletilo; 3-{[4-(3-metil-4-[(2,2,2-trifluoro-l-feniletoxi)-carbonil]-amino}-5-isoxazolil)-benzil]-sulfanil}-propanoato de metilo; ácido 3 —{ [4 —(3-metil-4-{ [ (2,2,2-trifluoro-l-feniletoxi)-carbonil]-amino}-5-isoxazolil)-benzil]-sulfanil}-propanóico; N-(5-[4 - (clorometil)-fenil]-3-etil-4-isoxazolil}-carbamato de 2,2,2-trifluoro-l-feniletilo; 21 3-({4-[3-etil-4-({[1-(2-fluorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanoato de metilo; 3- ( [4 - (3-etil-4-{ [ (2,2,2-trifluoro-l-feniletoxi)-carbonil]-amino}-5-isoxazolil)-benzil]-sulfanil}-propanoato de metilo; ácido 3-({4-[3-etil-4-({[1-(2-fluorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-5-isoxazolil]-benzil}-sulfanil)-propanóico; 2— ({4—[4— ({[1- (2-clorofenil)-etoxi]-carbonil}-amino)-3-metil-5-isoxazolil]-benzil}-oxi)-acetato de etilo e 2-{[4-(3-metil-4-{[(2,2,2-trifluoro-l-feniletoxi) -carbonil]-amino}-5-isoxazolil)-benzil]-oxi}-acetato de etilo ou seus sais.
8. Antagonista do receptor do ácido lisofosfatidico (LPA), o qual compreende, enquanto ingrediente activo, o composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
9. Agente terapêutico ou preventivo para doenças proliferativas celulares, o qual compreende, enquanto ingrediente activo, o composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
10. Agente terapêutico ou preventivo para doenças inflamatórias, o qual compreende, enquanto ingrediente activo, o composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
11. Agente terapêutico ou preventivo para doenças renais, o qual compreende, enquanto ingrediente activo, o composto 22 ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
12. Aqente terapêutico ou preventivo para distúrbios cerebrais ou dos nervos periféricos, o qual compreende, enquanto inqrediente activo, o composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
13. Aqente terapêutico ou preventivo para obstruções arteriais, o qual compreende, enquanto inqrediente activo, o composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
14. Agente antitumoral, o qual compreende, enquanto ingrediente activo, o composto ou um seu sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7. Lisboa, 25/03/2009
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