PT98465B - Processo para a preparacao de derivados de ciclopenteno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A invenção refere-se a derivados de ciclopenteno, ao processo para a sua preparação, assim como à sua utilização como agentes auxiliares para ensaios farmacológicos e como medicamento. Os derivados do oiclopentano foram submetidos a um intenso trabalho de investigação nestes últimos anos porque as prostaglandinas derivadas do sistema de ciclopentano, como, por exemplo, PGA2, PGB2, PGE2, 6-OXO-PGE^, PGD2, PGF2alfa' PGI2 e os seus análogos possuem as mais diversas propriedades biológicas, por exemplo, actuam sobre o sistema circulatório, o sistema nervoso central ou o sistema imune.
A Requerente descobriu surpreendentemen te que, por introdução de uma ligação dupla na posição 9 ou 10 • (prostaglandina à escolha) do esqueleto de prostano em combina. ção com as mais diferentes características da estrutura da caN.
deia inferior, assim como na posição 11, se oobtêm análogos da prostaglandina química e metabolicamente estáveis, que estão em posição de antagonizar as propriedades farmacológicas do trombo xano-A2 (TXA2) e PGH2 instável, assim como dos seus análogos es táveis, como, por exemplo, U46619 ou U44069 sobre os receptores
Os compostos de acordo com a presente invenção constituem, portanto, agentes auxiliares valiosos para a terapia selectiva de doenças que são provocadas por um excesso de TXA2 ou de PGH2.
A invenção refere-se a derivados de ciclopenteno de fórmula geral I
zW\ ?
A D R
X.
(I) na qual entre os átomos de carbono dos centros a-b ou b-c, existe uma ligação dupla;
R representa um grupo de uma das formulas
N 0 —. c
Λ] ·Α> -ί
HN'
N
II , ou COOR .N em que R pode significar hidrogénio ou alquilo em c|“C2q eventualmente substituído por halogéneo, fenilo, alcoxi em C1-C4 ou di-alquilo em C^-C^-amino, ciclo-alquilo em aralquilo em C7-C16, fenacilo substituído por Y ou arilo em Cg-C12 ou um radical pentagonal ou hexagonal com pelo menos um átomo de N, 0 ou S, ou -CONHR , em que R pode ter a significação de átomo de hidrogénio, alquilo em C^-C^g, alcanoílo em cx”C2oz aril° em C^-C^g-sulfonilo ou alcano em C^-C^g-sulfonilo;
X significa um grupo de uma das fórmulas -(CH2)p-, -CH2-O-, ou
-ch2~s-,
Z e A, independentemente um do outro, significam uma ligação di recta ou um grupo de uma das fórmulas (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH-,
ou -C=C-, p é um número de zero a 5, n e r, independentemente um do outro, significam um número de zero a 2, . . 5 5
R significa OR ou R ,
W significa uma ligação directa, um grupo de fórmula ”HCH2) -V] -, um grupo de fórmula -(CH2)n-V-(CH2) -V-, um grupo hidroximetileno livre ou funcionalmente modificado ou um grupo da fórmula H-fv y OH livre ou funcionalmente modificado, em que
X.
o grupo hidroxi pode estar respectivamente na posição alfa ou na posição beta, q significa 1 ou 2,
D significa uma ligação directa, um grupo alquileno saturado com um a cinco átomos de carbono de cadeia linear, ou um grupo alquileno saturado de cadeia ramificada ou um grupo alquileno não saturado de cadeia linear ou ramificada com dois a cinco átomos de carbono que eventualmente pode ser substituídos por átomos de flúor, ou um grupo de uma das fórmulas -(CH9) -NH-S09· H H n Δ (CH
Wnx '
N
2'n
H
I
-<CH2>nX X XS°2- N N
H
V
H
Η H
V significa um átomo de 0 ou de S,
E significa uma ligação directa ou um grupo de uma das fórmulas 7 7 -C=C- ou -CH=CR -, em que R e hidrogénio, alquilo em C^-C^, ha logéneo ou trifluormetilo,
AWDE, em conjunto, significa uma ligação directa,
AW, em conjunto, significa uma ligação directa,
DE, em conjunto, pode ser uma ligação directa,
R e um grupo de uma das formulas
ciclo-alquilo em C3“ciq ou alquilo em c|-cjq eventualmente subs tituído por Y, m significa 1 ou 2,
2
Y e Y sao iguais ou diferentes e significam Y,
N0o, NH,
CN,
Y significa hidrogénio, halogéneo, N3, CF3, 0R~
COOR ou alquilo em C^-C^g, e
R3 significa hidrogénio, alquilo em C^-C^g eventualmente substi. tuído por halogéneo, arilo em Cg-C].2 ou araiÇ[uÍlo era C7_ci6 ef se R4 significar hidrogénio, os seus sais com bases fisiológica mente aceitáveis, assim como os seus alfa-ciclodextrina-clatratos, beta-ciclodextrina-clatratos ou gama-ciclodextrina-clatratos, assim como os compostos de fórmula I encapsulados com lipossomas.
A definição de radical heterocíclico pentagonal ou hexagonal refere-se a heterociclos que contêm pelo menos um hétero-átomo, de preferência, de azoto, oxigénio ou enxofre e são monocíclicos ou bicíclicos. Como exemplos, podem ( mencionar-se 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridi^ *_ lo, 3-piridilo, 4-piridilo, quinolilo, isoquinolilo.
4 5
Como grupos alquilo R , R , R , E e Y, interessam grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com um até dez átomos de carbono, como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercio butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo e decilo.
4 5
Os grupos alquilo R , R , R , E e Y podem ser substituídos por ãtomos de halogéneo, grupos hidroxi, grupos alcoxi em C^-C4, grupos arilo em Cg-C^2, que podem ser substituídos por halogéneo, di-(alquilo em C^-C4)-amina ou tri-(alquilo em C^C^-amónio. Preferem-se os grupos alquilo que são mono-substituídos.
Como substituintes, podem mencionar-se, por exemplo, átomos de flúor, cloro ou bromo ou radicais fenilo, dimetilamino, dietilamino, metoxi, etoxi.
4 5
Como grupos alquilo R , R , R , E e Y preferidos, podem mencionar-se os que têm um a cinco átomos de carbono, como, por exemplo, os radicais metilo, etilo, propilo, isobutilo, butilo, neopentilo, tercio butilo, cloroetilo, 1-clo ropropilo ou 2-cloropropilo, hidróxi-etilo, 1-hidroxipropilo ou 2-hidroxipropilo.
. 4 5
Como grupos arilo R e R , interessam, por exemplo, os radicais fenilo, difenilo, 1-naftilo e 2-naftilo, que podem ser substituídos por um a três ãtomos de halogéneo, um grupo fenilo, um a três grupos alquilo respectivamente com um a quatro átomos de carbono, um grupo clorometilo, flúor-metilo, carboxilo, alcoxi em C^-C4 ou hidroxi. Prefere-se a substituição na posição 3 e 4 do anel de fenilo, por exemplo, por flúor, cloro, alcoxi em C1~C4 ou trifluormetilo ou na posição 4 por hidroxi.
. 5
Os grupos ciclo-alquilo R podem conter no anel três a dez, de preferência, três a seis ãtomos de carbo no. Os anéis podem ser substituídos por grupos alquilo com um a quatro átomos de carbono. Como exemplos, podem mencionar-se os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, metil-ciclopentilo, metil-ciclo-hexilo.
Como grupos alquilo em C|“Cjq menciona’ dos sob as definições acima referida, eles podem ser grupos al• quilo de cadeia linear ou ramificada, como já se referiu para
os grupos alquilo acima mencionados.
Os grupos hidroxi em R , Y e W podem ser funcionalmente modificados, por exemplo, por eterificação ou por esterificação, casos em que os grupos hidroxi livres ou modificados em W podem estar na posição alfa ou na posição beta, preferindo-se os grupos hidroxi livres.
Como radicais éter e acilo, interessam os radicais conhecidos pelos peritos no assunto. Preferem-se os radicais éter facilmente elimináveis como, por exemplo, o radical tetra-hidropiranilo, tetra-hidrofuranilo, terc.-butil-dimetil-sililo, terc.-butil-difenil-sililo, tribenzil-sililo. Como radicais acilo, interessam, por exemplo, os radicais acetilo, propionilo, butirilo, benzoílo.
- ~ 4 5 halogeneo nas definições de R , R , E e Y significa flúor, cloro, bromo e iodo.
Os radicais alcanoílo em ci“ciq ou alcano-sulfonilo em para R^ correspondem aos grupos al.
quilo já mencionados com o mesmo comprimento, com a diferença de estarem ligados a um grupo carboxilo ou a um grupo sulfonilo. Preferem-se os grupos alcanoílo em C^-C^ e alcano-sulfonilo em Cl-C4*
Para formação dos sais com os ácidos ljL ~ Λ vres (R = H), sao apropriadas bases inorgânicas e organicas co mo são conhecidas pelos peritos no assunto para a formação de sais fisiologicamente aceitáveis. Como exemplo, podem mencionar -se hidróxidos de metais alcalinos, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, hidróxidos de metais alcalino-terrosos, como hidróxido de cálcio, amoníaco, aminas, como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metil-glucamina, morfolina, tris-(hidroximetil)-metilamina, etc..
São preferidos os compostos de fórmula geral I em que „ 4 £
R significa o grupo de uma das formulas COOR ou CONHR , . . . . - .
R significa hidrogénio, hidroxilo, alquilo em C-^-C^ eventualmente substituído por halogêneo, arilo em Cg-C32 ou aralquil° em C7-C16,
R significa hidrogénio ou aralquilo em eventualmente substituído por halogêneo, ciclo-alquilo em C5~Cg ou alquilo em
CJC1O'
R significa alcanoílo em C^-C^, aril-sulfonilo em cg“ci2 ou cano-sulfonilo em C^-C?, p significa um número compreendido entre zero e 4; e n e r, independentemente um do outro, significam 0 ou 1.
São especialmente preferidos os compostos de fórmula geral I nos quais . . . 4
R significa o grupo COOR ,
R significa hidrogénio, hidroxilo, fenilo ou feniletilo,
R significa hidrogénio ou metilo, θ
R significa metano-sulfonilo, p significa um número compreendido entre zero e 4; e n e r, independentemente um do outro, significam zero ou 1.
Os compostos de fórmula geral I de acor do com as reivindicações podem preparar-se como se descreve seguidamente de maneira mais pormenorizada:
A.
nas quais 2 3
R , R , A, E, X e Z possuem as significações acima referidas,
D significa alquileno eventualmente substituído por alquilo, ou
g
R significa hidrogénio ou bromo; e W significa -CH(OH)-.
nas quais 2 3
R , R , X, Z e Hal tem as significações acima AW e E significam uma ligação directa,
D possui uma das significações -(CH2)i-NH-SO2 mencionadas,
-CH
2’ 1
Ν'
I
H
C.
significa um éster -COOR
nas quais
3 - .
R , R , X, Z e Hal tem as significações acima mencionadas, AW e E significam uma ligação directa,
D tem uma das significações - (CH9) η-ΝΗ-30„-Χ^Άτ>- 2 Ό
Ra tem a significação de um éster -COOR
R nas quais (CH2>nV°
I
H
3
R , R , η, V, X, Z e Hal tem as significações acima mencionadas,
A e DE significam uma ligação directa,
W significa um radical de fórmula -[(CH9) -V] 1 - 4 z η n
R significa um ester -COOR .
3
R , R , η, V, W, X, Z e Hal tem as mesmas significações acima mencionadas,
A e DE são uma ligação directa,
W significa -[(CH„) -V] - , e ~ n 4
R tem a significação de um ester -COOR .
Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se de acordo com a reivindicação 3 de maneira correspondente às variantes de processo acima descritas.
As condições de realização das reacções das várias fases dos processos são:
a) II ==> III (Processo A)
A oxidação dos compostos de fórmula geral II realiza-se de acordo com processos em si conhecidos, como, por exemplo, de acordo com Swern, Collins, assim como com utilização de dicromato de piridínio ou de clorocromato de piri^ dínio no seis de dissolventes como diclorometano, éter dietílico, tetra-hidrofurano, benzeno ou tolueno, a -802 até -502C (Swern) ou até +30QC (nas restantes oxidações) durante dez minu tos a oito horas.
b) III V (Processo A, c) e d) V I (Processo A)
A reacção dos compostos de fórmula geral III com os fosfonatos de fórmula IV, assim como a subsequen te redução ou eliminação de HBr realiza-se em condições análogas às descritas no Pedido de Patente de Invenção Alemã publica do para inspecção pública DE-OS 2845770.
e) II =ΦVI (Processo B)
A reacção dos compostos de fórmula geral
II com obtenção de compostos de fórmula VI realiza-se como se descreve nos Exemplos 38a a 38c adiante referidos.
f) VI I (Processo B)
A reacção dos compostos de fórmula geral VI com os compostos de fórmula geral VII ou VIII realiza-se como se descreve no Exemplo 38.
g) IX =£ I (Processo C)
A reacção dos compostos de fórmula geral IX com obtenção de compostos de fórmula geral I realiza-se como se descreve no Exemplo 1, em que as ligações múltiplas C-C contidas em D são eventualmente hidrogenadas de acordo com méto dos conhecidos pelos peritos no assunto.
h) X XI (Processo D)
A reacção dos compostos de fórmula geral X com obtenção de compostos de fórmula geral XI realiza-se como se descreve no Exemplo 1, em que as ligações múltiplas C-C presentes em D são eventualmente hidrogenadas de acordo com métodos conhecidos pelos peritos no assunto.
i) XI=àl (Processo D)
A reacção dos compostos de fórmula geral XI com compostos de fórmula geral XII para obtenção de compostos de fórmula geral I realiza-se como se descreve no Exemplo 15.
k) XIII ·=$ I (Processo E)
A reacção dos compostos de fórmula geral XIII com obtenção de compostos de fórmula geral I realiza-se como se descreve no Exemplo 1, em que as ligações múltiplas C-C contidas em D são eventualmente hidrogenadas de acordo com métodos conhecidos pelos peritos no assunto.
A libertação dos grupos hidroxi funcio2 3 nalmente modificados em R , R e W realiza-se de acordo com métodos conhecidos pelos peritos no assunto. Por exemplo, a elimi nação de grupos de protecção éter realiza-se no seio de uma solução aquosa de um ácido orgânico, como, por exemplo, ácido acê tico, ácido propiónico, ácido cítrico, etc., ou numa solução aquosa de um ácido inorgânico, como ácido cloridríco, ou, no ca ’ so de éteres de tetra-hidropiranilo com utilização de p-tolueno • -sulfonato de piridínio, de preferência em álcoois como dissol10
ventes ou com utilização de brometo de magnésio isento de água, de preferência no seio de éter dietílico como dissolvente.
Para melhorar a solubilidade, no caso de se utilizarem condições reaccionais aquosas ácidas, adiciona -se convenientemente um dissolvente inerte miscível com ãgua. Por exemplo, são apropriados álcoois como metanol e etanol, ét£ res como dimetoxi-etano, dioxano e tetra-hidrofurano, em que se utiliza preferivelmente tetra-hidrofurano.
A eliminação dos grupos de protecção de éter de sililo realiza-se, por exemplo, com fluoreto de tetrabu tilamónio de acordo com métodos conhecidos dos peritos no assun to. Como dissolventes, são apropriados, por exemplo, tetra-hidrofurano, éter dietílico, dioxano, cloreto de metileno, etc..
A eliminação realiza-se, de preferência, a temperaturas compreendidas entre 20 e 80QC.
A saponificação dos grupos acilo e de ester em COOR dos derivados de ciclopenteno realiza-se de acor do com métodos conhecidos pelos peritos no assunto, com, por exemplo, catalisadores básicos, por exemplo, carbonatos ou hidróxidos de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, no seio de um álcool ou da solução aquosa de um álcool. Como álcoois, inte ressam álcoois alifáticos como, por exemplo, metanol, etanol, butanol, etc., sendo, no entanto, preferido o metanol. Como car bonatos e hidróxidos de metais alcalinos, podem mencionar-se os sais de lítio, sódio e potássio. Preferem-se os sais de lítio e de potássio. Como carbonatos e hidróxidos de metais alcalino-terrosos, são apropriados, por exemplo, carbonato de cálcio, hidróxido de cálcio e carbonato de bário. A reacção realiza-se geralmente a uma temperatura de -10 até +70QC, de preferência, no entanto, a +25QC.
1
A introdução do grupo ester C09R em R
4 5 z .
ou CO2R em Y, em que R e R significam um radical alquilo com um a dez átomos de carbono, realiza-se de acordo com métodos co 4 nhecidos pelos peritos no assunto. Os compostos de carboxi (R 5 = H e R = H) fazem-se reagir, por exemplo, com diazo-hidrocarbonetos de acordo com uma maneira de proceder em si conhecida.
A esterificação com diazo-hidrocarbonetos realiza-se, por exemplo, misturando uma solução de diazo-hidrocarboneto num dissol- 11
vente inerte, por exemplo, em éter dietílico, com o composto de carboxi dissolvido no mesmo dissolvente ou num outro dissolvente igualmente inerte, por exemplo, cloreto de metileno. Depois de a reacção terminar ao fim de um a sessenta minutos, elimina-se o dissolvente e purifica-se o éster procedendo de acordo com a maneira de proceder corrente. Os diazo-alcanos são conhecidos ou podem preparar-se de acordo com métodos conhecidos (Org. Reactions, Vol. 8, páginas 389-394 (1954)).
A introdução do grupo de ester CO~R em
5 4 5 2
R ou CO2R em Y, em que R e R representam um grupo alquilo substituído ou não substituído, realiza-se de acordo com métodos conhecidos pelos peritos no assunto. Por exemplo, fazem-se reagir os compostos de 1-carboxi com os correspondentes compostos de aril-hidroxi e com diciclo-hexil-carbodiimida em presença de uma base apropriada, como, por exemplo, piridina, DMAP ou trietilamina, no seio de um dissolvente inerte, como, por exemplo, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, acetato de etilo, tetra-hidrofurano, de preferência, no entanto, clorofórmio. A reacção realiza-se a temperaturas compreendidas entre -30 e +509C, de preferência, a +109C.
Os derivados de ciclopenteno de fórmula 4 5 - „
I, em que R e R tem a significação de átomos de hidrogénio, podem transformar-se em sais por reacção com quantidades apropriadas das correspondentes bases inorgânicas mediante neutrali zação. Por exemplo, obtém-se o sal inorgânico sólido dissolvendo os correspondentes ácidos em água que contém a quantidade es tequiométrica da base, evaporação da água ou adição de um dissolvente miscível com água, como, por exemplo, álcool ou acetona.
A preparação dos sais de amina realiza-se de maneira análoga. Para esse efeito, dissolve-se o ácido num dissolvente apropriado, como, por exemplo, etanol, acetona, éter dietílico ou benzeno e adicionam-se 1 a 5 equivalentes da respectiva amina a esta solução. Nestas condições, o sal precipita sob a forma sólida ou é isolado procedendo de acordo com a maneira de proceder usual, depois da evaporação do dissolvente.
A modificação funcional dos grupos hidroxi livres realiza-se de acordo com processos conhecidos pelos
peritos no assunto. Para a introdução dos grupos de protecção de éter, faz-se reagir, por exemplo, com di-hidropirano ou éter metil-vinílico no seio de cloreto de metileno ou de clorofórmio com utilização de quantidades catalíticas de um agente de condensação ácido, como, por exemplo, ácido p-tolueno-sulfónico. 0 respectivo enol-éter adiciona-se em excesso, de preferência, en tre 1,2 e 10 vezes a quantidade estequiometricamente necessária. A reacção realiza-se normalmente a uma temperatura compreendida entre -10 até +30QC e termina depois de dois a quarenta e cinco minutos.
Para a introdução de grupos de protecção de silil-éter, faz-se reagir, por exemplo, com t-butil-dife nil-cloro-silano ou com t-butil-dimetil-cloro-silano no seio de dimetil-formamida com utilização de uma base como, por exemplo, imidazol. De preferência, adiciona-se o correspondente cloreto de sililo em excesso, de preferência, entre 1,05 e 4 vezes a quantidade teoricamente necessária. A reacção realiza-se normal, mente a uma temperatura compreendida entre 0 e até 30sc e está terminada ao fim de uma a vinte e quatro horas.
A introdução dos grupos de protecção de acilo realiza-se fazendo reagir um composto de fórmula geral I de maneira em si conhecida com um derivado de ácido carboxílico, por exemplo, cloreto de ácido, anidrido de ácido, etc..
Os ciclodextrina-clatratos obtêm-se pro cedendo de maneira análoga ã descrita na patente de invenção da Organização Mundial da Propriedade Industrial WO 87/05294.
Os lipossomas preparam-se de acordo com o processo de preparação descrito em pharmazie in unserer Zeit _11, 98 (1982).
Todas as formas estéreo-isoméricas pertencem igualmente ao objecto da presente invenção.
Actividade biológica e intervalo de utilização dos novos antago nistas de TXA^
Os compostos de acordo com a presente invenção são apropriados para a terapia de doenças do sistema cardiovascular, do estômago, do pâncreas, do fígado e dos rins. Actuam na diminuição da pressão arterial e como agentes bronco- 13
dilatadores. São extremamente apropriados para inibir a activação dos trombócitos. Por consequência, os novos antagonistas de TXA2 de fórmula geral I são substâncias activas farmacêuticas valiosas. Além disso, os referidos compostos caracterizam-se por possuir uma elevada selectividade, uma actividade essencial mente mais prolongada e uma maior estabilidade, em comparação com os antagonistas de TXA2 semelhantes.
Os novos antagonistas de TXA2 possuem as propriedades típicas desta classe de compostos, como, por exemplo, diminuição da resistência dos vasos arteriais periféri cos, coronários e pulmonares, diminuição da pressão sanguínea pulmonar, diminuição da pressão sanguínea sistémica sem diminui rem simultaneamente o volume transportado por cada batida do co ração e o caudal de sangue através das coronárias, a promoção da passagem do sangue através dos rins ou da passagem do sangue através de outros orgãos periféricos, a elevação do caudal de passagem do sangue cerebral, a inibição da activação dos trombo eitos e a dissolução de trombos, a inibição da broncoconstriçãoj a inibição da secreção do estômago, a citoprotecção do coração, da mucosa do estômago e da pele, do fígado, a citoprotecção do pâncreas e dos rins, assim como propriedades anti-alérgicas. Por conseguinte, os novos antagonistas de TXA2 são apropriados, em princípio, para o tratamento dos ataques de apoplexia, para a profilaxia e a terapia de doenças coronárias do coração, por exemplo, trombose das coronárias, para o tratamento do enfarte cardíaco e de doenças das artérias periféricas, a profilaxia e a terapia de outras doenças trombo-embólicas, aterosclerose, ataques isquêmicos do sistema nervoso central e outras perturba ções da circulação através do cérebro, como, por exemplo, das enxaquecas, tratamento da hipertonia ou tratamento de doenças que derivam do aumento da resistência dos vasos pulmonares, como, por exemplo, hipertonia pulmonar ou para terapia do choque, da asma e da rinite alérgica. Podem empregar-se ainda na inibição das dores de parto e no tratamento de toxicoses da gravidez
Os novos antagonistas de TXA2 podem, além disso, ser utilizados para a melhoria do funcionamento dos órgãos depois da transplantação, por exemplo, no caso de transplantação dos rins, para diminuir as reacções de rejeição, em
vez da heparina, ou como agente auxiliar na diálise ou hemofiltração ou na conservação de constituintes do sangue, por exemplo, da conservação das plaquetas do sangue.
Os novos antagonistas de TXA2 possuem actividade antimetastática e antiproliferativa. São apropriados, em princípio, para o tratamento de neoplasias.
Os novos antagonistas de TXA2 podem ser também empregados em combinação, por exemplo, com carbaciclinas, prostaciclinas e os seus análogos, 7-oxo-prostaciclinas, prosta glandinas e os seus derivados e derivados de 6-oxo-PGE1 e 6-oxo -9-flúor-prostaglandina, com inibidores de sintetase de TXA2, com inibidores de fosfodiesterase, com antagonistas e antagoni^ tas de receptores de diferentes estimuladores de trombócitos (por exemplo, ADP, trombina, colagénio, PAF, adrenalina, seroto nina, fibrinogénio), com antagonistas do cálcio, com agentes fi^ brinolíticos e trombolíticos, por exemplo, t-PA, estreptoquinase, com heparina e outros anticoagulantes, com inibidores de ci clo-oxigenase, por exemplo, ácido acetil-salicílico, com inibidores de lipoxigenases, assim como com antagonistas de produtos de lipoxigenase, com agentes vasodilatadores, como, por exemplo, compostos nitrados, com agentes anti-hipertensivos, por exemplo, beta-bloqueadores ou com diuréticos.
A dose dos compostos a empregar está compreendida entre 0,1 e 1.000 mg/dia, de preferência, 0,1 e 500 mg/dia também em várias doses distribuídas, quando administrados a pacientes humanos. A dose unitária para o veículo farmaceuticamente aceitável está compreendida entre 0,1 e 100 mg. Para a administração por via parentérica, utilizam-se soluções aquosas ou oleosas injectáveis esterilizadas. Para a administra ção por via oral, são apropriados, por exemplo, comprimidos, drageias ou cápsulas.
A invenção refere-se também, portanto, a composições farmacêuticas à base dos compostos de fórmula geral I e de substâncias auxiliares e veiculares correntes.
As substâncias activas de acordo com a presente invenção servem, em combinação com as substâncias auxi. liares conhecidas e correntes usadas na indústria galénica, para a preparação de medicamentos para a diminuição da pressão
sanguínea.
A gama de dose unitária para ampolas é de 0,1 a 100 mg e para os comprimidos de 0,1 a 100 mg.
EXEMPLOS
Exemplo 1
7-[5(S)-(4-tolueno-sulfonilamino)-ciclo-pent-l-enil]-5(S)-heptenoato de metilo
Dissolvem-se 55 mg (139 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo la em 2,5 ml de tolueno isento de água, mistura-se com 56 microlitros de piridina isenta de água, arrefece-se sob uma atmosfera de árgon seco a -60QC e mistura-se com 42 microlitros de trifluoreto de dietilamino-enxofre. Deixa-se aquecer até 0OC durante 3,5 horas, interrompe-se a reacção por adição de 1 ml de uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, dilui-se com água e extrai-se vãrias vezes com diclorometano. Secam-se sobre sulfato de magnésio os extractos orgânicos depois de reunidos e purifica-se o resíduo obtido depois da evaporação do dissolvente por cromatografia em placas de camada fina analíticas 4. Como eluen te, serve uma mistura de n-hexano e acetona e como agente de eluição éter dietílico. Isolam-se 16 mg (40 micromoles; 38%) de 7-[(IR,2S,5R)-2-(4-tolueno-sulfonilamino)-5-flúor-ciclopentil]-5(Z)-heptanoato de metilo, assim como 20 mg (53 micromoles; 29%) do composto indicado em título, ambos respectivamente com a forma de óleo incolor.
Espectro de infravermelho (película):
3270, 3050, 3010, 2930, 2860, 1730, 1600, 1440, 1330, 1305, 1160, 1100, 950, 910, 815 e 670 cm1.
EXemplo la
7- [ (IR,2S,5S)-2-(4-Tolueno-sulfonilamino)-5-hidroxi-ciclopentil]-5(Z)-heptonoato de metilo
Mistura-se a solução de 140 mg (280 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo lb em
1,5 mililitros de metanol com 20 mg de carbonato de potássio fi_ namente pulverizado e aquece-se a 7OQC durante uma hora. Depois de se arrefecer, acidula-se com ácido cítrico saturado, dilui-se com água e extrai-se várias vezes com diclorometano. Secam-se sobre sulfato de magnésio os extractos orgânicos depois de reunidos e purifica-se o resíduo, depois da evaporação do dissol vente, por cromatografia em chapas de camada fina analíticas 2. Como eluente, utiliza-se uma mistura de n-hexano e acetato de etilo e, como agente de eluição, éter dietílico. Isolam-se 96 mg (243 micromolares, 87%) do composto indicado em título, sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelhos (película):
3600-3200, 3270, 2940, 2870, 1735, 1600, 1450, 1330, 1270, 1160, 1110, 1090, 1025, 815 e 665 cm1.
Exemplo lb
7-[(1R,2S,5S)-2-(4-Tolueno-sulfonilamino)-5-benziloxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Mistura-se a solução de 340 mg (984 micromoles) da amina preparada de acordo com o Exemplo lc em 30 ml de diclorometano isento de ãgua com 1,52 ml de trietilamina e 483 mg de cloreto de ãcido p-tolueno-sulfónico e agita-se a 23QC durante 1,5 horas sob uma atmosfera de árgon seco. Despeja -se sobre uma solução de cloreto de sódio semiconcentrada e extrai-se várias vezes com diclorometano. Secam-se sobre sulfato de magnésio os extractos orgânicos depois de reunidos e purifica-se o resíduo obtido depois da eliminação do dissolvente por cromatografia em cerca de 70 ml de gel de sílica finamente divi dido com um sistema diluente em gradiente constituído por n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 330 mg (660 micromoles, 67%) do composto indicado em título sob a forma de um óleo incolor. Espectro de Infravermelho (película):
3270, 2940, 2870, 1730, 1710, 1600, 1450, 1330, 1270, 1160, 1110, 1090, 1025, 905, 815, 710 e 665 cm1.
Exemplo lc
7-[(1R,2S,5S)-2-Amino-5-benziloxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo (A) e
7-[(1R,2S,5S)-2-triflúor-acetamido-5-benziloxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo (B)
Mistura-se a solução obtida de acordo com o Exemplo ld com 1,47 ml de ácido triflúor-acético e aquece -se a refluxo durante seis horas. Deixa-se repousar a 232C durante catorze horas, evapora-se até à secura e purifica-se o re síduo por cromatografia em cerca de 250 ml de gel de sílica finamente dividido com um sistema diluente em gradiente constitují do por diclorometano e metanol. Isolam-se 2 gramas (5,79 milimo les, 43% em relação ao educto do Exemplo le) do composto indica do em título (A), assim como 1,53 gramas (3,47 milimoles, 26% em relação ao educto do Exemplo le) do composto (B) indicado em título.
Espectro de Infravermelho (CHClg) de A:
3500-2600, 2950, 2870, 1710, 1670, 1450, 1275, 1190, 1140 e 835 cm \
Espectro de Infravermelho (película) de B:
3320, 2950, 2870, 1740-1690, 1600, 1550, 1450, 1435, 1270, 1210,
1180, 1110, 1070, 1025 e 710 cm-1.
Exemplo ld
7-[(1R,2S,5S)-2-Azidocarbonil-5-benziloxi-ciclopentil]-5(Z)-hep tenoato de metilo
Dissolve-se o resíduo obtido de acordo com o Exemplo le em 20 ml de diclorometano, arrefece-se a 3°C, mistura-se com 10 mg de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio e solução de 1,04 gramas de az ida de sódio em 3,5 ml de ãgua. Agi. ta-se durante 2,5 horas, dilui-se com diclorometano, separa-se a fase orgânica e seca-se sobre sulfato de magnésio recentemente calcinado. Utiliza-se imediatamente a solução obtida depois da filtração.
7-[(IR,2S,5S)-2-Clorocarbonil-5-benziloxi-ciclopentil]-5(Z)-hep tenoato de metilo
Sob arrefecimento em banho de gelo, mis tura-se a solução de 5 gramas (13,4 milimoles) do composto obti do de acordo com o Exemplo lf em 133 ml de diclorometano isento de ãgua com 2,13 ml de cloreto de tionilo recentemente destilado e agita-se a 23QC durante vinte horas sob uma atmosfera de árgon seco. Concentra-se até à secura e faz-se reagir o resíduo assim obtido sem sofrer qualquer purificação.
Exemplo lf
7-[(IR,2S,5S)-2-Hidroxi-carbonil-5-benziloxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Arrefece-se a -15QC a solução de 30,2 gramas (83,9 milimoles) do álcool obtido de acordo com o Exemplo lg em 725 ml de acetona, mistura-se com 44 ml de uma solução de ácido cromo-sulfúrico estandardizada (reagente de Jones), agita-se a -10QC durante três horas e decompõe-se o excesso de oxidante por adição de 13 ml de isopropanol. Dilui-se com água, extrai-se várias vezes com éter dietílico, lavam-se com ãgua os extractos orgânicos depois de reunidos e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. PurifJ. ca-se o resíduo obtido depois da filtração e da evaporação do dissolvente por cromatografia em cerca de 1 litro de gel de sílica grosseiro com um sistema eluente em gradiente constituído por n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 29,3 gramas (78,3 mi limoles, 93%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2500, 3060, 2950, 2860, 1740-1690, 1600, 1580, 1450, 1435, 1360, 1310, 1270, 1170, 1110, 1025 e 710cm_1.
Exemplo lg
7-[(1R,2S,5S)-2-Hidroximetil-5-benziloxi-ciclopentil]-5(Z)-hep19
tenoato de metilo
Mistura-se a solução de 57,9 gramas (96,7 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo lh em 124 ml de tetra-hidrofurano isento de água com 155 ml de uma solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano e agita-se durante dezassete horas à temperatura de 23QC sob uma atmosfera de árgon seco. Mistura-se com água, extrai-se várias vezes com éter dietílico, lavam-se com água os extractos orgânicos depois de reunidos e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo obtido depois da filtração e da evaporação do dissolvente por cromatografia em cerca de 2 litros de gel de sílica grossejl ro com um sistema de gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 30,2 gramas (83,8 milimoles, 87%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3060, 2940, 2860, 1735, 1710, 1600, 1580, 1360, 1310, 1275, 1170, 1110, 1070, 1025 e 715 cm1.
Exemplo lh
7-[(1R,2S,5S)-2-(Tércio butil-difenil-sililoximetil)-5-benziloxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Sob uma atmosfera de árgon seco, arrefe ce-se a 5QC a solução de 47,9 gramas (96,7 milimoles) do composs to preparado de acordo com o Exemplo li em 212 ml de piridina isenta de água, mistura-se durante trinta minutos com 29 ml de cloreto de benzoílo e agita-se durante 1,5 horas a 23QC. Despeja-se a mistura reaccional sobre 600 ml de água com gelo, extrai-se vãrias vezes com éter dietílico, lavam-se os extractos orgânicos depois de reunidos com ácido clorídrico 2 N, água e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo obtido depois da filtração e da vaporização do dissolvente por cromatografia em cerca de 2 litros de gel de sílica fino com um sistema eluente de um gradiente constituído por n-hexano e acetato de etilo. Isolam* -se 57,9 gramas (96,7 milimoles, 100%) do composto indicado em • título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3070, 3040, 3000, 2950, 2930, 2850, 1735, 1710, 1600, 1450,
1425, 1360, 1310, 1270, 1110, 820, 740 e 705 cm1.
Exemplo li
7-[(1R,2S,5S)-2-(Tercio butil-difenil-sililoximetil)-5-hidroxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Mistura-se a solução de 154 gramas do produto bruto preparado de acordo com o Exemplo lj em 150 ml de acetona com 33,4 gramas de carbonato de potássio e com 41,2 gra mas de iodeto de metilo e aquece-se a 80QC durante seis horas. Concentra-se até à secura, retoma-se em 400 ml de diclorometano, lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo obti. do depois de filtração e de vaporização do dissolvente por cromatografia em cerca de 2 litros de gel de sílica grosseiro com um sistema eluente de um gradiente constituído por n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 47,9 gramas (96,8 milimoles; 88% em relação ao educto do Exemplo lj) do composto indicado em título sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3070, 3040, 3000, 2940, 2920, 2850, 1735, 1585, 1460 1425, 1240, 1165, 1110, 1005, 820, 740 e 700 cm1.
Exemplo lj
Ãcido 7-[(IR,2S,5S)-2-(tércio-butil-difenil-sililoximetil)-5-hidroxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenóico
À emulsão de 99,7 gramas de brometo de carboxibutil-trifenil-fosfónio em 256 ml de tetra-hidrofurano isento de água e 600 ml de sulfóxido de dimetilo isento de água adiciona-se em várias porções um total de 50 gramas de tércio-butanolato de potássio finamente pulverizado, durante uma hora Agita-se durante o tempo suficiente para se obter uma solução vermelha límpida, adiciona-se exposta à acção do ar a solução de 43,8 gramas (110 milimoles) do composto obtido de acordo com o Exemplo lk em 130 ml de tetra-hidrofurano isento de água e
deixa-se reagir durante duas horas a 23QC sob uma atmosfera de árgon seco. Despeja-se a mistura reaccional em água com gelo, regula-se a um valor de pH de 4 - 5 por adição de solução saturada de ãcido cítrico e extrai-se várias vezes com diclorometano. Lava-se com ãgua e com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se sobre sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se até à secura. Faz-se reagir o resíduo assim obtido sem qualquer purificação.
Exemplo lk (IS,3 RS,5R,(S)-3-Hidroxi-6-(tércio-butil-difenil-sililoximetil)-2-oxabiciclo[3.3.0]-octano
Sob uma atmosfera de ãrgon seco, arrefjs ce-se a -70QC a solução de 45,8 gramas (116 milimoles) do composto obtido de acordo com o Exemplo 11 em 1,4 litros de tolueno isento de água, deixa-se cair durante uma hora 202 ml de uma solução 1,2 M de hidreto de di-isobutil-alumínio em tolueno e agita-se durante uma hora. Decompõe-se o excesso do reagente re dutor por adição dee 13 ml de isopropanol. Deixa-se aquecer até 02C, adicionam-se gota a gota 100 ml de água e agita-se a 23QC durante o intervalo de tempo necessário para se formar um prec/ pitado fino. Separa-se por filtração sob sucção, lava-se com di clorometano e, depois de se evaporar o dissolvente, isolam-se 43,8 gramas (110 milimoles; 95%) do composto indicado em título, sob a forma de um óleo incolor,
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3070, 3050, 2940, 2850, 1590, 1465, 1425, 1390, 1360, 1260, 1110, 1010, 940, 820, 740 e 700 cm-1.
Exemplo 11 (1S,5R,6S)-3-0XO-6-(tércio-butil-difenil-sililóxi-metil)-2-oxabiciclo[3.3.0]octano
Mistura-se a solução de 67 gramas (119 milimoles) do tosilato obtido de acordo com o Exemplo lm em 1,3 litros de dimetoxi-etano com 136 gramas de iodeto de sódio, 118 gramas de pó de zinco e 79 ml de ãgua e aquece-se a refluxo du22
rante horas. Depois de se arrefecer, separam-se por filtração os resíduos insolúveis, concentra-se o filtrado até cerca de 200 ml, mistura-se com água e extrai-se várias vezes com éter dietílioo. Lavam-se os extractos orgânicos, depois de reunidos, com solução de hidrógeno-sulfato de sódio a 10%, com água e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo obtido por filtração e evaporação do dissolvente por cromatografia em cerca de 2 litros de gel de sílica grosseiro com um sistema dissolvente em gradiente constituído por n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 45,8 gra mas (116 milimoles, 98%) de composto indicado em título sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3070, 3050, 2950, 2930, 2850, 1775, 1590, 1470, 1425, 1165, 1110, 1005, 820, 740 e 705 cm-1.
Exemplo lm (IS,5R,6S,7R)-3-0ΧΟ-6-(tércio-butil-difenil-sililoximetil)-7-tolueno-sulfoniloxi-2-oxabiciclo[3.3.0]-octano
Mistura-se a solução de 67,3 gramas (164 milimoles) do álcool preparado de acordo com o Exemplo ln em 260 ml de piridina isenta de água com 62,8 gramas de cloreto de ácido p-tolueno-sulfónico e agita-se sob uma atmosfera de ár gon seco a 50QC durante vinte e sete horas. Concentra-se até ã secura, mistura-se com água e extrai-se com diclorometano. Lava -se com água e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo obtido depois da filtração e da evaporação do dissolvente por cromatogra fia em cerca de 2 litros de gel de sílica grosseiro com um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 67 gramas (119 milimoles) 72%) do composto indicado em título sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (CHCl^):
3070, 3030, 2960, 2930, 2860, 1770, 1600, 1470, 1425, 1365,
1190, 1175, 1110, 1040, 980, 960, 895, 875, 820, e 700 cm1.
(1S,5R,6S,7R)-3-Oxo-6-(tércio-butil-difenil-sililoximetil)-7-hidroxi-2-oxabiciclo[3.3.0]octano
Mistura-se a solução de 129 gramas (251 milimoles) de (lS,5R,6S,7R)-3-oxo-6-(têrcio-butil-difenil-sililoximetil)-7-benziloxi-2-oxabiciclo[3.3.0]octano em 1 litro de metanol com 14,9 gramas de carbonato de potássio e agita-se sob uma atmosfera de árgon seco a 23°C durante três horas. Mistura-se com água, neutraliza-se por adição cuidadosa de ácido clorí. drico 2 N, concentra-se até ã secura e extrai-se várias vezes com diclorometano. Lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo, obtido depois da filtração e vaporização do dissolvente, por cromatografia em cerca de 2 litros de gel de síli. ca fino com um sistema em gradiente constituído por n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 97 gramas (236 milimoles, 94%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3070, 3050, 2940, 2960, 1770, 1590, 1430, 1240, 1170 1115, 1075, 825, 745, 705, 615 e 510 cm1.
Exemplo 2
Ãcido 7-[5(S)-(4-tolueno-sulfonilamino)-ciclo-pent-l-enil]-5(z)·
-heptenóico
Mistura-se a solução de 20 mg (58 micro moles) do composto obtido de acordo com o Exemplo 1 em 1 ml de metanol com 0,5 ml de uma solução de hidróxido de lítio a 5% e agita-se a 23QC durante 1,5 horas. Acidula-se por adição de áci do cítrico saturado, dilui-se com água e extrai-se várias vezes com diclorometano. Lava-se com ãgua e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo obtido depois da filtração e da vaporização do dissolvente por cromatografia numa placa de cromatografia em ca mada fina analítica. Como agente corrente, serve uma mistura de diclorometano e metanol e como agente da eluição uma mistura de clorofórmio e isopropanol. Isolam-se 12 mg (34 micromoles, 59%)
do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3270, 3050, 3010, 2930, 2860, 1710, 1600, 1440, 1330, 1305, 1160, 1095, 950, 910, 815, 665, 575 e 550 cm-1.
Exemplo 3
7-[5(S)-(Benzeno-sulfonilamino)-ciclo-pent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Fazem-se reagir 80 mg (210 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 3a de maneira anã Ioga ã que se descreveu no Exemplo 1 e depois de processamento e purificação, isolam-se 23 mg (63 micromoles, 30%) de 7—[5(S)— -(benzeno-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo, assim como 26 mg (68 micromoles, 32%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3270, 3050, 3010, 2930, 2860, 1730, 1450, 1330, 1160, 1095, 755, 720 e 690 cm X.
Exemplo 3a
7-[(1R,2S,5S)-2-Benzeno-sulfonilamino-5-hidroxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Fazem-se reagir 270 mg (556 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 3b procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo la e, depois do processamento e da purificação, obtêm-se 212 mg (556 micromoles; 100%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3260, 3060, 2930, 2850, 1725, 1445, 1320, 1265, 1160, 1090, 1020 e 735 cm-1.
Exemplo 3b
7-[(1R,2S,5S)-2-Benzeno-sulfonilamino-5-benziloxi-ciclopentil]-5 (Z)-heptenoato de metilo
Fazem-se reagir 250 mg (724 micromoles)
do composto preparado de acordo com o Exemplo lc de maneira anã Ioga à que se descreveu no Exemplo lb, com cloreto de ãcido ben zeno-sulfónico e, depois de processamento e de purificação, iso lam-se 270 mg (556 micromoles) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3270, 3060, 3000, 2950, 2860, 1730, 1715, 1600, 1585, 1450,
1330, 1315, 1270, 1160, 1110, 990, 1025, 910, 755, 715 e 690 cm
Exemplo 4
Ãcido 7-[5(S)-(benzeno-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenõico
Saponificam-se 23 mg (63 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 3 de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 22 mg (63 micromoles; 100%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDClg):
= 1,35 - 2,4 (m, 10H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 2,75 - 2,9 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,9 (s, NH), 5,3 - 5,55 (m, 3H), 7,45 - 7,6 (m, 3H), 7,9 (m, 2H).
Exemplo 5
7-[5(S)-(4-Flúor-benzil-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 84 mg (210 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 5a e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 26 mg (65 micromoles, 31%) de 7-[(1R,2S,5R)-2-(4-flúor-benzeno-sulfonilamino)-5-flúor -ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo, assim como 25 mg (66 micromoles; 31%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor respectivamente.
Espectro de Infravermelho (película):
3270, 3050, 2930, 2860, 1730, 1600, 1440, 1330, 1225, 1160,
Exemplo 5a
7-[(1R,2S,5S)-2-(4-Fluorbenzeno-sulfonilamino)-5-hidroxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lb, fazem-se reagir 240 mg (477 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 5b e, depois de se processar e se purificar, isolam-se 175 mg (438 micromoles, 98%) do composto indicado em título sob a forma de óleo in color.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3310, 3060, 3020, 2940, 2860, 1730, 1610, 1596,
1490, 1440, 1325, 1250, 1160, 835, 790, 740 e 700 cm1.
Exemplo 5b
7-[(1R,2S,5S)-2-(4-Fluorbenzeno-sulfonilamino)-5-benziloxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Fazem-se reagir 250 mg (724 micromoles) do composto, preparado de acordo com o Exemplo lc de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lb, com cloreto do ácido 4-fluorbenzeno-sulfónico e isolam-se, depois do processamento e da purificação, 243 mg (483 micromoles, 67%) do composto indi cado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3270, 3060, 3000, 2950, 2870, 1730, 1710, 1590, 1570, 1490, 1450, 1335, 1270, 1165, 1150, 1090, 1025, 910, 715 e 670 cm1.
Exemplo 6
Acido 7-[5(S)-(4-fluorbenzeno-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenóico
Saponificam-se 25 mg (66 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 5, procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 2, e, depois de pro cessamento e de purificação, isolam-se 22 mg (60 micromoles,
91%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^):
= 1,35 - 2,4 (m, 10H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 2,8 - 2,9 (m, 1H) , 4,25 (m, 1H), 4,98 (d, NH), 5,3 - 5,55 (m, 3H), 7,2 (m, 2H),
7,9 (m, 2H).
Exemplo 7
7-[5(S)-(Quinon-8-il-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 74 mg (171 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 7a e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 19 mg (44 micromoles, 25%) de 7-[(IR,2S,5R)-2-(quinon-8-il-sulfonilamino)-5-flúor-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo, assim como 29 mg (70 micromoles, 41%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3280, 3010, 2940, 2850, 1730, 1610, 1595, 1560, 1490, 1430, 1330, 1210, 1165, 1140, 1060, 835, 790 e 680 cm-1.
Exemplo 7a
7- [ (1R,2S,5S)-2-(Quinon-8-il-sulfonilamino)-5-hidroxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Fazem-se reagir 339 mg (632 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 7b de maneira aná Ioga à que se descreveu no Exemplo la e, depois do processamento e purificação, isolam-se 259 mg (596 micromoles, 94%) do com posto indicado em título sob a forma de õleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3280, 3060, 3000, 2940, 2860, 1730, 1665, 1610,
1595, 1565, 1490, 1435, 1325, 1215, 1165, 1145, 1090, 835 e 790 cm1.
'íWJrkU
Exemplo 7b
7- [ (IR,2S,5S)-2-(Quinon-8-il-sulfonilamino)-5-benziloxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lb, fazem-se reagir 250 mg (724 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo lc com cloreto do ácido quinon-8-il-sulfónico e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 339 mg (632 micromoles, 87%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3270, 3060, 2950, 2860, 1730, 1710, 1675, 1600, 1565, 1490, 1435, 1330, 1270, 1245, 1165, 1145, 1110, 1070, 1045, 1025,
900, 835, 790 e 715 cm1.
Exemplo 8
Ácido 7-[5(S)-(quinon-8-il-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenõico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 29 mg (70 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 7 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 24 mg (61 micromoles, 87%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor Espectro de Infravermelho (película):
2600-2400, 3280, 3010, 2940, 2850, 1710, 1610, 1600, 1560,
1490, 1430, 1330, 1210, 1160, 835, 790 e 680 cm-1.
Exemplo 9
7-[5(S)-(Benzeno-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil]-heptanoato de metilo
Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 109 mg (284 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 9a e, depois do processamento e purificação, isolam-se 34 mg (88 micromoles, 31%) de 7-[(1R,2S,5R)-2-(benzeno-sulfonilamino)-5-flúor-ciclopentil]-heptanoato de metilo, assim como 42 mg (115 micromoles,
40%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor, Espectro de Infravermelho (película):
3270, 3060, 2930, 2850, 1730, 1455, 1325, 1160, 1090, 755, 720 -1 e 6 9 0 cm
Exemplo 9a
7-[(1R,2S,5S)-2-(Benzeno-sulfonilamino)-5-hidroxi-ciclopentil]-5(Z)-heptanoato de metilo
Dissolvem-se 132 mg (346 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 3a em 5 ml de acetato de etilo, mistura-se com 50 mg de pd/C (a 5%) e hidrogena-se a 1 atmosfera até se ter absorvido a quantidade teoricamente calculada de hidrogénio. Filtra-se, depois lava-se e concentra-se até à secura. Isolam-se 109 mg (284 micromoles, 82%) do com posto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3260, 2930, 2850, 1725, 1445, 1320, 1265, 1160, 1095, 1020 e 735 cm1.
Exemplo 10
Ácido 7-[5(S)-(benzeno-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil]-heptanóico
Saponificam-se 42 mg (115 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 9, procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 2 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 37 mg (105 micromoles, 92%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^):
$ = 1,1 - 2,3 (m, 14H), 2,35 (t, 2H) , 4,23 (m, 1H), 4,5 (d, NH), 5,48 (d, 1H), 7,45 - 7,6 (m, 3H), 7,9 (m, 2H).
Exemplo 11
7-[5(S)-(4-Flúor-benzeno-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil]-hepta noato de metilo
Fazem-se reagir 120 mg (299 micromoles)
do composto preparado de acordo com o Exemplo 11a, de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 33 mg (82 micromoles, 27%) de 7-[(IR,2S,5R)-2-(4—fluorbenzeno-sulfonilamino)-5-flúor-ciclopen til]-heptanoato de metilo, assim como 44 mg (115 micromoles, 38%) do composto indicado em título, qualquer deles sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3270, 3060, 2930, 2850, 1730, 1590, 1490, 1435, 1330, 1230, 1155, 1095, 840, 735 e 670 cm-1.
Exemplo 11a
7-[(1R,2S,5S)-2-(4-Fluorbenzeno-sulfonilamino)-5-hidroxi-ciclopentil]-5(Z)-heptanoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 9a, hidrogenam-se 141 mg (355 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 5a e, depois do processamento, isolam-se 120 mg (300 micromoles, 84%) do compojs to indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3270, 2930, 2850, 1730, 1660, 1600, 1445, 1320, 1260, 1160,
1095, 1020, 925, 840 e 820 cm'1.
Exemplo 12
Ãcido 7-[5(S)-(4-fluorbenzeno-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil]-heptanóico
Procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 44 mg (115 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 11 e, depois de processamento e purificação, isolam-se 38 mg (103 micromoles, 89%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^):
£ = 1,18 (m, 14H), 2,38 (t, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,52 (d, NH),
5,48 (d, 1H), 7,2 (t, 2H), 7,9 (m, 2H).
Exemplo 13
7- [5(S)-(Quinon-8-il-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil]-heptanoato de metilo
Fazem-se reagir 78 mg (179 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 13a procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 2 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 19 mg (43 micromoles, 24%) de 7-[(IR,2S,5R)-2-(quinon-8-il-sulfonilamino)-5-flúor-ciclopentil]-heptanoato de metilo, assim como 24 mg (57 micromoles, 32%) do composto indicado em título, ambos sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3280, 3040, 2930, 2850, 1730, 1610, 1595, 1560, 1490, 1430,
1330, 1165, 1145, 1065, 835, 790 e 680 cm1.
Exemplo 13a
7-[(1R,2S,5S)-2-(Quinon-8-il-sulfonilamino)-5-hidroxi-ciclopentil]-5(Z)-heptanoato de metilo
Procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 9a, hidrogenam-se 149 mg (344 micromoles) do composto preparado de acordo coom o Exemplo 7a e, depois do processamento, isolam-se 142 mg (327 micromoles, 95%) do compos; to indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3520, 3410, 3280, 2940, 2850, 1725, 1665, 1595, 1490, 1455, 1430, 1320, 1160, 1140, 1020, 890, 840, 790, 735 e 675 cirf
Exemplo 14
Ãcido 7-[5(S)-(Quinon-8-il-sulfonilamino)-ciclopent-l-enil]-heptanóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 74 mg (177 micromoles) dc composto preparado de acordo com o Exemplo 13 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 61 mg (152 micromoles, 86%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDC13):
8= 0,98 - 2,2 (m, 14H) , 2,32 (t, 2H) , 4,3 (m, 1H) , 5,43 (d, 1H) 6,14 (d, NH), 7,56 (dd, 1H), 7,65 (t, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H) , 8,45 (dd, 1H) , 9,02 (dd, 1H) .
Exemplo 15
Ãcido 7-[(4RS,5S)-4-fenil-5-benziloximetil-ciclopent-l-enil]-5(E/Z)-heptenóico
Misturam-se 32 mg (102 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 15a com 0,42 ml de uma solução de KOH a 50%, 265 microlitros de cloreto de benzilo e 4 mg de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio e agita-se intensamente a 23QC durante dezoito horas. Despeja-se a mistura reaccional em água com gelo, extrai-se várias vezes com dicloro metano, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e eli mina-se o excesso de cloreto de benzilo por cromatografia em guatro placas de cromatografia em camada fina analítica. Como agente auxiliar, serve uma mistura de n-hexano e acetato de eti lo e, como agente eluente, clorofórmio. Saponifica-se o resíduo assim obtido procedendo de maneira análoga â gue se descreveu no Exemplo 2 e isolam-se, depois do processamento e da purifica ção, 11 mg (28 micromoles, 28%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3060, 3020, 2930, 2850, 1710, 1600, 1495, 1455, 1405 1240, 1100, 1070, 1030, 755, 735 e 700 cm_1.
Exemplo 15a
Ãcido 7-[(4RS,5S)-4-fenil-5-hidroximetil-ciclopent-l-enil]-5(E/Z)-heptenóico
Mistura-se a solução de 365 mg (660 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 15b em 7,8 ml de tetra-hidrofurano isento de água com 1,59 ml de solução 1 M de fluoreto de tetrabutilamónio em tetra-hidrofurano e agita-se durante três horas a 23QC sob uma atmosfera de árgon seco. Mistura-se com água, extrai-se várias vezes com éter die33
tílico, lavam-se com água os extractos orgânicos depois de reunidos e, depois, com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo obtido depois da filtração e da eliminação do dissolvente, por cromato grafia em cerca de 30 ml de gel de sílica fino com um sistema de um gradiente constituído por n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 165 mg (524 micromoles, 80%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3060, 3020, 2920, 1730, 1450, 1375, 1255, 1150, 965, 760 e 700 cm \
Exemplo 15b
7- [ (4RS,5S)-4-Fenil-5-(tércio-butil-difenil-sililoximetil)-ciclopent-l-enil]-5(E/Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 742 mg (1,3 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 15c e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 294 mg (532 micromoles, 41%) do composto indicado em título, assim como 337 mg (588 micromoles, 45%) de 7-[(IR,2S,3RS,5R)-2-(tércio-butil-difenil-sililoximetil)-3-fenil-5-flúor-ciclopentil]-5(E/Z)-heptenoato de metilo sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3070, 3030, 2960, 2860, 1735, 1600, 1590, 1425, 1110, 820, 740 -1 e 700 cm
Exemplo 15c
7-[(1R,2S,3RS,5S)-2-(Tércio-butil-difenil-sililoximetil)-3-fenil-5-hidroxi-ciclopentil]-5(E/Z)-heptenoato de metilo (A) e
7-[(1R,2S,3RS,5R)-2-(tércio-butil-difenil-sililoximetil)-3-fenil-5-hidróxi-ciclopentil]-5(E/Z)-heptenoato de metilo (B)
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 1,97 gramas (3,47 mili moles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 15d e, de- 34
pois do processamento e da purificação, isolam-se 742 mg (1,30 milimoles, 37%) do composto indicado em título A, assim como 925 mg (1,62 milimoles, 47%) do composto indicado em título B, ambos sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película) do composto A:
3600-3200, 3070, 3020, 2950, 2850, 1735, 1600, 1585, 1450,
1425, 1110, 820, 760, 740 e 700 cm1.
Espectro de Infravermelho (película) do coomposto B:
3600-3200, 3060, 3020, 2950, 2920, 2850, 1730, 1600, 1590,
1450, 1425, 1265, 1110, 820, 740 e 700 cm-1.
Exemplo 15d
7-[(lR,2S,3 RS)-2-(Têrcio-butil-difenil-sililoximetil)-3-fenil-5-oxo-ciclopentil3-5(E/Z)-heptenoato de metilo
Mistura-se a solução de 11,82 gramas (24 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 15e no seio de 120 ml de tetra-hidrofurano isento de água com 500 mg de acetato de cobre(II) e arrefece-se até -78QC sob uma atmosfera de árgon seco. Adicionam-se 3,04 ml de trimetil-clorossilano e, em seguida, 12,8 ml de uma solução 3 M de brometo de fenil-magnésio em éter dietílico. Depois de decorridos quarenta e cinco minutos, despeja-se a mistura reaccional em solução saturada de cloreto de amónio e extrai-se várias vezes com diclorometano. Secam-se os extractos orgânicos, depois de reuni, dos, sobre sulfato de magnésio e purifica-se o resíduo obtido por eliminação do dissolvente mediante cromatografia em cerca de 200 ml de gel de sílica finamente dividido. Como agente eluente, serve um sistema em gradiente de n-hexano e de acetato de etilo. Isolam-se 9,78 gramas (17,2 milimoles, 72%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3070, 3030, 2950, 2850, 1735, 1600, 1465, 1450, 1425, 1110, 1055, 820, 780, 740 e 700 cm_1.
Exemplo 15e
7-[(IR,2S)-2-(Tércio butil-difenil-sililoximetil)-5-oxo-ciclo·
pent-3-enil]-5(E/Z)-heptenoato de metilo
Sob uma atmosfera de árgon seco, arrefe ce-se a 3ec a solução de 5,84 gramas (11,5 milimoles) do compo£ to preparado de acordo com o Exemplo 15f em 52 ml de piridina isenta de água, adicionam-se gota a gota 2,17 ml de cloreto de ácido metano-sulfónico e agita-se a 3QC durante mais duas horas. Mistura-se com gelo, dilui-se com água e extrai-se várias vezes com diclorometano. Secam-se os extractos orgânicos, depois de reunidos, sobre sulfato de magnésio e purifica-se o resíduo obti do após a eliminação do dissolvente mediante cromatografia em cerca de 200 ml de gel de sílica fino. Como eluente, serve um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 4,93 gramas (10 milimoles, 87%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3070, 3040, 2950, 2930, 2850, 1735, 1705, 1585, 1425, 1110,
820, 740 e 700 cm-1.
Exemplo 15f
7-[(1R,2S,3R)-2-(Tércio-butil-difenil-sililoximetil)-3-(tetra-hidropiran-2-ilõxi)-5-oxo-ciclopentil]-5(E/Z)-heptenoato de metilo
Fazem-se reagir 11,9 gramas (20 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 15g proceden do de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lf e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 9,39 gramas (15,8 milimoles, 79%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3070, 3040, 2940, 2850, 1740, 1590, 1425, 1110, 1030, 970, 820, 740 e 700 cm1.
Exemplo 15g
7-[(1R,2S,3R,5S)-2-(Tércio-butil-difenil-sililoximetil)-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-hidroxi-ciclopentil]-5(E/Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo lj, fazem-se reagir 22,4 gramas (47,8 mili^ moles) de (1S,3RS,5R,6S,7R)-7-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-6-(tér cio-butil-difenil-sililoximetil)-2-oxa-biciclo[3.3.0]octan-3-ol com utilização de tércio-butanoato de potássio contendo KOH e, depois do processamento e da esterificação com uma solução etérea de diazometano, isolam-se, depois de purificação por cromatografia em cerca de 1,3 litros de gel de sílica fino com um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo, 21,6 gramas (36,3 milimoles, 76%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3070, 3040, 2940, 2850, 1730, 1595, 1425, 1110, 1075 1025, 970, 820, 740 e 700 cm1.
Exemplo 16
Ãcido 7-^(4RS,5S)-4-fenil-5-[2-(4-flúor-fenoxi)-etoximetil]-ciclopent-l-enil^-5(E/Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 30 mg (95 micromoles) do composto preparado de acordo coom o Exemplo 15a com utilização de 2-bromo-4-(flúor-fenoxi)-etano e isola-se, depois do pro cessamento e da purificação, 11 mg (25 micromoles, 26%) do composto indicado em título com a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3080, 3050, 3020, 2920, 2860, 1710, 1600, 1505, 1455 1250, 1210, 1130, 825, 755, 745 e 700 cm1.
Exemplo 17
Ãcido 7-[(4RS,5S)-4-fenil-5-(3-metil-benziloximetil)-ciclopent-1-enil]-5(E/Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 24 mg (76 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 15a com utilização de brometo de 3-metil-benzilo e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 20 mg (49 micromoles, 65%) do compos- 37
to indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3030, 2920, 2850, 1705, 1605, 1495, 1455, 1360, 1240, 1160, 1110, 1090, 970, 780, 755 e 700 cm1.
Exemplo 18
Ãcido 7-[(4RS,5S)-4-fenil-5-(4-ciano-benziloximetil)-ciclopent-1-enil]-5(E/Z)-heptenõico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 25 mg (80 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 15a com utilização de brometo de 4-ciano-benzilo e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 12 mg (29 micromoles, 36%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3050, 3020, 2930, 2850, 2230, 1705, 1600, 1490, 1455, 1435, 1360, 1290, 1240, 1150, 1110, 1090, 970, 795, 760, 700 e 690 cm .
Exemplo 19
Ãcido 7-[(4RS,5S)-4-fenil-5-(3,5-bis-trifluormetil-benziloximetil)-ciclopent-l-enil]-5(E/Z)-heptenõico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 26 mg (83 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 15a com utilização de brometo de 3,5-bis-(trifluormetil)-benzilo e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 23 mg (44 micromoles, 53%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3080, 3060, 3030, 2930, 2860, 1710, 1625, 1600, 1496,
1455, 1380, 1355, 1280, 1175, 1135, 970, 885, 845, 755, 700 e -1
680 cm
Exemplo 20
Ãcido 7-[(4RS,5S)-4-fenil-5-(1-naftil-metoximetil)-ciclopent-138
-enil]-5(E/Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 24 mg (76 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 15a com utilização de 1-bromometil-naftaleno e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 16 mg (36 micromoles, 48%) do composto indicado em titulo sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3050, 3020, 2930, 2850, 1705, 1600, 1455, 1280, 1235, 1165, 1100, 800, 790, 775, 760 e 700 cm1.
Exemplo 21
Ãcido 7-[(4RS,5R)-4-fenil-5-benziloximetil-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 43 mg (137 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 21a e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 18 mg (46 micromoles, 34%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3090, 3060, 3030, 2930, 2860, 1710, 1600, 1495, 1455, 1410, 1360, 1240, 1205, 1100, 1075, 1025, 755, 740 e 700 cm1.
Exemplo 21a
Ãcido 7-[(4RS,5R)-4-fenil-5-hidroximetil-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenõico
Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 15a, fazem-se reagir 2,27 gramas (4,11 milimoles) de 7-[(4RS,5R)-4-fenil-5-(tércio-butil-difenil-sililoximetil)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo, obtido a partir de (lR,5S,6R,7S)-3-oxo-6-(tércio-butil-difenil-sililoximetil)-7-benzoiloxi-2-oxabiciclo[3.3.0]octano, procedendo de ma neira anãloga à que se descreveu nos Exemplos 15b a 15g e nos Exemplos lj a ln e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 1,28 gramas (4,07 milimoles, 99%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3060, 3030, 2920, 2850, 1710, 1605, 1455, 1405, 1110, 1070, 1030, 755, 735 e 700 cm1.
Exemplo 22
Ãcido 7-^(4RS,5R)-4-fenil-5-[2-(4-flúorfenoxi)-etoximetil]-ciclopent-l-enil^-5(Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga à gue se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 43 mg (137 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 21a, com utilização de 2-bromo-(4-flúor-fenóxi)-etano e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 15 mg (34 micromoles, 25%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3080, 3050, 3030, 2930, 2870, 1710, 1600, 1505, 1455, 1250, 1210, 1130, 830, 760, 745 e 700 cm1.
Exemplo 23
Ãcido 7-[(4RS,5R)-4-fenil-5-(3-metil-benziloximetil)-ciclopent-1-enil]-5(Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 43 mg (137 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 21a, com utilização de brometo de 3-metil-benzilo e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 27 mg (67 micromoles, 49%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3080, 3030, 2930, 2860, 1710, 1605, 1495, 1455, 1410, 1360, 1240, 1155, 1010, 985, 780, 760 e 700 cm1.
Exemplo 24
Ãcido 7-[(4RS,5R)-4-fenil-5-(4-ciano-benziloximetil)-ciclopent-1-enil]-5(Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 43 mg (137 micromoles)
do composto preparado de acordo com o Exemplo 21a com utilização de brometo de 4-ciano-benzilo e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 28 mg (67 micromoles, 49%) de composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3080, 3060, 3030, 2930, 2850, 2230, 1710, 1610, 1455, 1415, 1360, 1240, 1125, 1110, 820, 760 e 700 cm-1.
Exemplo 25
Acido 7-[(4RS,5R)-4-fenil-5-(3-ciano-benziloximetil)-ciclopent-1-enil]-5(Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 43 mg (137 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 21a, com utilização de brometo de 4-cianobenzilo e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 33 mg (79 micromoles, 58%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor,
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3080, 3060, 3030, 2930, 2850, 2230, 1710, 1600, 1490, 1455, 1435, 1410, 1360, 1240, 1150, 1115, 1090, 795, 760, 700 e 690 cm 1.
Exemplo 26
7- -[(4RS, 5R) -4-Fenil-5- [ (3RS, 4S) -3-hidroxi-4-metil-non-l (E) -en-6-inil]-ciclopent-l-eniiy-5(Z)-heptenoato de metilo
Sob uma atmosfera de árgon seco, arrefe ce-se até -40QC a solução de 206 mg (476 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 26a, dissolvidos em 6 ml de metanol isento de água e mistura-se com um total de 105 mg de boro-hidreto de sódio adicionado em várias porções. Deixa-se reagir durante mais quinze minutos, decompõe-se o excesso de agente redutor por adição de 180 microlitros de ácido acético, mistura-se com água e extrai-se várias vezes com diclorometano. Lava-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo obtido depois da filtração e da eliminação do dissolvente por cromato41
grafia em cerca de 30 ml de gel de sílica fino com utilização de um sistema em gradiente constituído por n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 175 mg (403 micromoles, 85%) do composto in dicado em título com a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3050, 3020, 2960, 2920, 2850, 1735, 1600, 1490, 1450, 1435, 1315, 1240, 1150, 1020, 970, 755 e 700 cm1.
Exemplo 26a
7-^(4RS,5R)-4-FEnil-5-[3-oxo-4S-metil-non-l(E)-en-6-inil]-ciclopent-l-enilj-5(Z)-heptenoato de metilo
A uma suspensão de 36,5 mg de dispersão de hidreto de sódio (a 55%) em 1,4 ml de tetra-hidrofurano isen to de ãgua, adiciona-se gota a gota, à temperatura de -10QC, sob uma atmosfera de árgon seco, a solução de 205 mg de (2-oxo-3S-metil-oct-5-inil)fosfonato de dimetilo em 1,13 ml de tetra-hidrofurano e agita-se durante quinze minutos. Adiciona-se gota a gota a solução de 273 mg (748 micromoles) do aldeído prepa rado de acordo com o Exemplo 26b em 1,68 ml de tetra-hidrofurano e agita-se a 5QC durante 1,5 horas. Mistura-se com ácido acé tico e extrai-se várias vezes com éter dietílico. Lavam-se com solução diluída de hidrogeno-carbonato de sódio os extractos or gânicos depois de reunidos, seca-se sobre sulfato de magnésio e purifica-se o resíduo, obtido depois da eliminação do dissolven te, por cromatografia em cerca de 30 ml de gel de sílica fino com um sistema em gradiente constituído por n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 206 mg (476 micromoles, 64%) do composto in dicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3060, 3030, 2970, 2930, 1730, 1690, 1665, 1625, 1490, 1450, 1430, 1360, 1170, 1040, 980, 760 e 700 cm1.
Exemplo 26b
7-[(4RS,5R)-4-Fenil-5-formil-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Sob uma atmosfera de árgon seco, sobre
a solução previamente arrefecida a -60QC de 190 microlitros de cloreto de oxalilo recentemente destilado em 3,04 ml de dicloro metano isento de água, deixa-se cair gota a gota uma solução de 348 microlitros de sulfõxido de dimetilo em 1,22 ml de diclorometano, deixa-se reagir durante quinze minutos e, em seguida, mistura-se com a solução de 470 mg (1,5 milimoles) do álcool pre parado de acordo com o Exemplo 21a no seio de 3 ml de diclorome tano. Deixa-se reagir durante três horas, mistura-se com 596 mi crolitros de trietilamina, despeja-se em água com gelo e extrai -se várias vezes com diclorometano. Secam-se os extractos orgânicos depois de reunidos sobre sulfato de magnésio. Faz-se reagir o resíduo obtido depois da filtração e da vaporização do dissolvente sem se proceder a qualquer purificação.
Exemplo 27
Ãcido 7-^(4RS,5R)-4-fenil-5-[(3RS,45)-3-hidroxi-4-metil-non-1(E)-en-6-inilj-ciclopent-l-enil-5(Z)-heptenoico
Saponificam-se 175 mg (403 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 26, procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 2 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 143 mg (340 micromoles, 84%) do composto indicado em título sob a forma de óleo in color.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3080, 3030, 2960, 2930, 2860, 1710, 1600, 1460, 1290, 1270, 1070, 1010, 970, 760 e 700 cm1.
Exemplo 28
7-^(4RS,5R)-4-Fenil-5-[(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-fenil-pent-l(E)-enil]-ciclopent-l-enilJ-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 26, fazem-se reagir 279 mg (630 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 28a e, depois de processamento e da purificação, isolam-se 239 mg (537 micromoles, 85%) do composto indicado em título sob a forma de óleo in color.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3050, 3020, 2950, 2930, 2850, 1730, 1600, 1490, 1450 1260, 1150, 1010, 970, 755, 740 e 700 cm1.
Exemplo 28a
7-{(4RS,5R)-4-Fenil-5-[(4RS)-3-oxo-4-fenil-pent-l(E)-enil]-ciclopent-l-enil^-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 26a, fazem-se reagir 273 mg (748 micromoles) do coomposto preparado de acordo com o Exemplo 26b com uti lização de dimetil-(2-oxo-3-fenil-butil)-fosfonato e, depois de processamento e da purificação, isolam-se 279 mg (630 micromoles, 84%) do composto indicado em título sob a forma de óleo in color.
Espectro de INfravermelho (película):
3060, 3020, 2950, 2930, 2850, 1730, 1710, 1690, 1615, 1490, 1260, 1160, 1070, 1025, 980, 755, 735 e 700 cm1.
Exemplo 29
Ãcido 7-{(4RS,5R)-4-fenil-5-[(3RS,4RS)-3-hidroxi-4-fenil-pent-1(E)-enil]-ciclopent-l-enilJ-5(Z)-heptenoico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 239 mg (538 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 28 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 175 mg (406 micromoles, 76%) do composto indicado em título sob a forma de óleo in color.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3080, 3060, 3030, 2960, 2930, 2860, 1710, 1670, 1600 1500, 1450, 1240, 980, 760 e 700 cm1.
Exemplo 30
7-^(4RS,5R)-4-Fenil-5-[3(RS)-hidroxi-oct-1(E)-enil]-ciclopent-1-enil^-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga â que se ^«•fSEBBUMWí descreveu no Exemplo 26, fazem-se reagir 174 mg (426 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 30a e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 173 mg (421 micromoles, 99%) do composto indicado em título sob a forma de óleo in color.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3030, 2920, 2850, 1735, 1455, 1260, 1150, 1025, 970, 740 e 700 cm”1.
Exemplo 30a
7-[(4RS,5R)-4-Fenil-5-[3-oxo-oct-l(E)-enil]-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira anãloga â que se descreveu no Exemplo 26a, fazem-se reagir 245 mg (784 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 26b com utilização de dimetil-(2-oxo-heptil)-fosfonato e, depois do proces. sarnento e da purificação, isolam-se 174 mg (426 micromoles, 54%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Infravermelho (película):
3030, 2950, 2930, 2850, 1735, 1690, 1670, 1620, 1450, 1430,
1365, 1240, 1160, 1025, 860, 755 e 700 cm”1.
Exemplo 31
Ãcido 7-«[(4RS, 5R) -4-fenil-5- [3 (RS) -hidroxi-oct-1 (E) -enil] -ciclo pent-1-eni 1*^-5 (Z) -heptenóico
Procedendo de maneira anãloga â que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 173 mg (421 micromoles) do composto obtido de acordo com o Exemplo 30 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 100 mg (252 micromoles, 60%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3060, 3030, 2940, 2860, 1710, 1605, 1455, 1410, 1240, 970, 760 e 700 cm”1.
Exemplo 32
7-|(4S,5R)-4-hidroxi-5-[(E/Z)-difenil-metoximinometil]-ciclopent-l-eniljy-5 (Z)-heptenoato de metilo
Misturam-se 46 mg (89 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 32a com 2 ml de uma mistura de ácido acético, água e tetra-hidrofurano (65 : 25 :
10) e agita-se a 23QC durante dezoito horas. Concentra-se, elimina-se a parte restante de ácido acético por destilação azeotrópica repetida com tolueno e purifica-se o resíduo por cromatografia em 10 ml de gel de sílica fino. Isolam-se 33 mg (76 mi cromoles, 86%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3060, 3030, 3010, 2930, 2860, 1735, 1600, 1495, 1455, 1240, 1080, 1030, 1020, 935, 740 e 700 cm1.
Exemplo 32a
7-^(1S,2R,3S,5S)-2-[(E/Z)-Difenil-metoximinometil]-3-(tetra-hidropiran-2-ilóxi)-5-flúor-ciclopentil}-5(Z)-heptenoato de metilo (A) e
7-^(5R,4S)-5-[(E/Z)-Difenil-metoximinometil]-4-(tetra-hidropiran-2-ilóxi)-ciclopent-l-enil}-5(Z)-heptenoato de metilo (B)
Procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 252 mg (471 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 32b e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 72 mg (134 micromoles, 28%) do composto indicado em título A, assim como 58 mg (112 mi cromoles, 24%) do coomposto indicado em título B, cada um deles sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3060, 3030, 3010, 2940, 2870, 1730, 1600, 1455, 1245, 1020, 935, 870, 820, 745 e 700 cm1.
Exemplo 32b
7-/(15,2R,35,5R)-2-[(E/Z)-Difenil-metoximinometil]-3-(tetra-hi46
medropiran-2-iloxi)-5-hidroxi-ciclopentilj-5(Z)-heptenoato de tilo
Mistura-se a solução de 257 mg (493 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 32c em 10 ml de diclorometano com uma solução etérea de diazometano e concentra-se até à secura depois de a reacção ter terminado. Isolam-se 262 mg (489 micromoles, 99%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película);
3600-3200, 3070, 3030, 3010, 2950, 2870, 1740, 1455, 1440, 1350, 1200, 1130, 1080, 1025, 975, 910, 870, 815, 745 e 705 cm1.
Exemplo 32c
Ãcido 7-j(IS,2R,3S,5R)-2-[(E/Z)-difenil-metoximinometil]-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-hidroxi-ciclopentiljp5(Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 569 mg (889 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 32d e, depois de processamento e da purificação, isolam-se 399 mg (765 micromoles, 86%) do composto indicado em título sob a forma de óleo in color.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3070, 3030, 3010, 2940, 270, 1730, 1710, 1605, 1495, 1445, 1345, 1245, 1205, 1185, 1130, 1080, 1020, 975, 920, 870, 810, 745 e 705 cm”1.
Exemplo 32d
7-^(lS,2R,3S,5R)-2-[(E/Z)-Difenil-metoximinometil]-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-benzoiloxi-ciclopentilJ-5(Z)-heptenoato de metilo
Mistura-se a solução incolor de 300 mg (654 micromoles) do composto preparado de acordo coom o Exemplo 32e em 16 ml de etanol isento de água com 120 microlitros de pi ridina isenta de água e com 176 mg de difenil-metoxiamina e aquece-se a 50QC durante 3,5 horas sob uma atmosfera de árgon seco. Concentra-se, retoma-se o resíduo em diclorometano, lava47
-se com água e com solução saturada de cloreto de sódio e purifica-se o resíduo obtido depois de secagem sobre sulfato de maç[ nésio, filtração e concentração, mediante cromatografia em cerca de 50 ml de gel de sílica com uma mistura de n-hexano/acetato de etilo. Isolam-se 268 mg (453 micromoles, 69%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3380, 3210, 3100, 3010, 2950, 2870, 1735, 1715, 1690, 1600, 1535, 1450, 1360, 1320, 1275, 1115, 1070, 1030, 970, 870, 815, 760, 715 e 695 cm1.
Exemplo 32e
7-[(1S,2R,5R)-2-Formil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-benzoiloxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 26b, fazem-se reagir 1,2 gramas (2,61 mili^ moles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 32f e, depois do processamento, isolam-se 1,2 gramas (2,61 milimoles, 100%) do composto indicado em título que se faz reagir posteriormente sem sofrer qualquer purificação.
Exemplo 32f
7-[(IS,2R,3S,5R)-2-Hidroximetil-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-benzoiloxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lg, fazem-se reagir 2,16 gramas (3,09 mili_ moles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 32g e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 1,2 gramas (2,61 milimoles, 85%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3060, 3000, 2940, 2860, 1735, 1710, 1600, 1585, 1450 1355, 1310, 1270, 1110, 1070, 1025, 865, 810 e 710 cm1.
Exemplo 32g
7-[(1S,2R,3S,5R)-2-(Tercio-butil-difenil-sililoximetil)-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-benzoiloxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo lh, fazem-se reagir 59,4 gramas (99,9 miljL moles) de 7-[(1S,2R,3S,5R)-2-(tércio-butil-difenil-sililoximetil)-3-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-5-hidroxi-ciclopentil]-5(Z) -heptenoato de metilo e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 62,5 gramas (89,4 milimoles; 90%) do composto in dicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3070, 3050, 3010, 2950, 2860, 1740, 1715, 1600, 1585, 1450,
1425, 1275, 1110, 1025, 970, 870, 825, 790, 710, 690, 610 e 500 cm
Exemplo 33
Ãcido 7-^(4S,5R)-4-hidroxi-5-[(E/Z)-difenil-metoximinometil]-ciclopent-l-enilj -5(Z)-heptenoico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 25 mg (58 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 32 e, depois de processamento e da purificação, isolam-se 19,5 mg (46 micromoles, 80%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3090, 3060, 3030, 3010, 2930, 2860, 1710, 1600, 1495, 1455, 1240, 1080, 1030, 1020, 935, 745 e 700 cm-1.
Exemplo 34
7-[(4S,5R)-4-Hidroxi-5-(3-metil-benziloximetil)-ciclopent-1-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 32, fazem-se reagir 212 mg (478 micromoles) do composto B preparado de acordo com o Exemplo 34a, e depois de processamento e da purificação, isolam-se 92 mg (257 micromoles,
54%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3010, 2950, 2920, 2860, 1735, 1610, 1590, 1440, 1360, 1245, 1155, 1085, 1035, 780, 740 e 695 cm1.
Exemplo 34a
7-[(1S,2R,3S,5S)-2-(3-Metil-benziloximetil)-3-(tetra-hidropiran
-2-iloxi)-5-flúor-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo (A) e
7-[(5R,4S)-5-(3-metil-benziloxi-metil)-4-(tetra-hidropiran-2-iloxi)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo (B)
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 800 mg (1,74 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 34b e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 201 mg (436 micromoles, 25%) do composto indicado em título A, assim como 212 mg (480 micromoles, 28%) do composto indicado em título B, cada um deles sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3010, 2940, 2850, 1730, 1610, 1440, 1360, 1250, 1225, 1155, 1095, 870, 815, 780, 745 e 695 cm1.
Exemplo 34b
7-[(IS,2R,3S,5R)-2-(3-Metil-benziloximetil)-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-5-hidroxi-ciclopentil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 15, fazem-se reagir 1,23 gramas (2,75 mil/ moles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 32f e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 1,18 gramas (2,56 milimoles, 93%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3300, 3010, 2940, 2860, 1740, 1610, 1595, 1440, 1355, 1250, 1200, 1155, 1115, 1075, 1020, 975, 905, 870, 815, 780, 745 e 695 cm 1.
Ãcido 7-[(4S,5R)-4-hidroxi-5-(3-metil-benziloximetil)-ciclopent
-1-enil]-5(Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 34 mg (95 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 34 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 17 mg (49 micromoles,
52%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3010, 2930, 2860, 1710, 1610, 1590, 1455, 1405, 1355, 1240, 1155, 1080, 780, 745 e 695 cm1.
Exemplo 36
7-[5R-(3-Metil-benziloximetil)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Mistura-se a solução de 61 mg (115 micromoles) do tosilato obtido de acordo com o Exemplo 36a em 0,9 ml de dimetoxietano com 89,5 mg de hidreto de sódio, 77 mg de pó de zinco e com 670 microlitros de ãgua e aguece-se a refluxo durante 3,5 horas. Depois de se arrefecer, separam-se por filtração os resíduos insolúveis, dilui-se o filtrado com éter die tílico, mistura-se com ãgua e extrai-se várias vezes com éter dietílico. Lavam-se os extractos orgânicos, depois de reunidos, com solução a 10% de hidrogeno-sulfato de sódio, com ãgua e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo obtido após filtração e elimina ção do dissolvente, por cromatografia em cerca de 20 ml de gel de sílica com um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 32,9 mg (91 micromoles, 79%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3010, 2950, 2860, 1740, 1610, 1590, 1440, 1360, 1245, 1220, 1160, 1105, 1090, 780, 745 e 695 cm1.
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Exemplo 36a
7-[(4S,5R)-4-Tolueno-sulfoniloxi-5-(3-metil-benziloximetil)-ciclopent-l-enil]-5 (Z)-heptenoato de metilo
Mistura-se a solução de 58,3 mg (154 mi cromoles) do álcool preparado de acordo com o Exemplo 34 em 1 ml de piridina isenta de água com 122 mg de cloreto do ácido p-tolueno-sulfónico e agita-se durante 1,5 horas sob uma atmosfe ra de árgon seco, a 55QC. Concentra-se, mistura-se com água e extrai-se várias vezes com diclorometano. Lava-se com ãgua e com solução saturada de cloreto de sódio e seca-se sobre sulfato de magnésio. Purifica-se o resíduo, obtido após filtração e eliminação do dissolvente, por cromatografia em cerca de 20 ml de gel de sílica com um sistema em gradiente em n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 61 mg (115 micromoles, 74%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3010, 2950, 2860, 1735, 1600, 1440, 1360, 1190, 1175, 1095,
990, 885, 840, 815, 785, 695 e 665 cm-1.
Exemplo 37
Ãcido 7-[5R(3-metil-benziloximetil)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 24 mg (67 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 36 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 21,6 mg (62 micromoles, 93%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Infravermelho (película):
3600-2400, 3010, 2930, 2860, 1710, 1610, 1590, 1455, 1435, 1360, 1240, 1160, 1105, 1090, 955, 780, 745 e 695 cm1.
Exemplo 38
6-[(5S)-(2-Nitrofenil-sulfonilamino-metil)-ciclopent-l-enil]-4(Z)-hexenoato de metilo
Mistura-se a solução de 55 mg (máximo
125 micromoles) da amina preparada de acordo com o Exemplo 38a no seio de 0,4 ml de diclorometano isento de água, com 125 microlitros de trietilamina e com 38 mg de cloreto do ácido 2-nitrobenzeno-sulfónico e agita-se a 232C durante 0,5 hora sob uma atmosfera de árgon seco. Despeja-se a mistura reaccional sobre uma solução semiconcentrada de cloreto de sódio e extrai-se várias vezes com diclorometano. Secam-se os extractos orgânicos, depois de reunidos, sobre sulfato de magnésio e purifica-se o resíduo obtido depois da evaporação do dissolvente, por cromato grafia em duas placas de cromatografia em camada fina analíticas. Como diluente, serve uma mistura de n-hexano e acetato de etilo e, como agente eluente, diclorometano. Isolam-se 22 mg (54 micromoles, 43%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^):
$= 1,6 - 1,75 (m, 1H), 2 - 2,4 (m, 6H), 2,55 - 2,8 (m, 3H) , 2,97 (dd, 1H), 3,2 - 3,3 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 5,32 - 5,54 (m, 3H), 7,74 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 8,13 (m, 1H).
Exemplo 38a
6-[(5S)-(Aminometil)-ciclopent-l-enil]-4(Z)-hexonoato de metilo
Mistura-se a solução de 392 mg (1,57 mi limoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 38b em 13 ml de tetra-hidrofurano com 495 mg de trifenil-fosfina e agi ta-se sob uma atmosfera de ãrgon seco, a 23QC, durante dezassete horas. Em seguida, mistura-se com 2,5 ml de água e aquece-se a 80°C durante uma hora. Concentra-se, retoma-se com diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio e purifica-se o resíduo obtido depois da filtração e eliminação do dissolvente mediante filtração através de cerca de 100 ml de gel de sílica grosseiro com um sistema em gradiente de diclorometano, etanol e trietilamina. Isolam-se 621 mg (máximo 1,57 milimoles) de amina ainda impura que se faz reagir sem submeter a posterior purificação.
Exemplo 38b
6-[(5S)-(Azidometil)-ciclopent-l-enil]-4(Z)-hexenoato de metilo
Mistura-se a solução de 523 mg (1,82 mi limoles) do brometo preparado de acordo com o Exemplo 38c em 39 ml de dimetil-formamida com 502 mg de azida de sódio e aquece-se a 60QC sob uma atmosfera de árgon seco durante 2,5 horas. Despeja-se a mistura reaccional em água com gelo, extrai-se várias vezes com éter dietílico, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e purifica-se o resíduo, obtido depois da filtração e da evaporação do dissolvente, por cromatografia em cerca de 70 ml de gel de sílica fino com utilização de um siste ma em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 392 mg (1,57 milimoles, 86%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de INfravermelho (película):
2950, 2930, 2850, 2100, 1735, 1435, 1265 e 1160 cm1.
Exemplo 38c
6-[(5S)-(Bromometil)-ciclopent-l-enil]-4(Z)-hexenoato de metilo
Mistura-se a solução de 680 mg (2,78 mi limoles) do composto B preparado de acordo com o Exemplo 38d em 20 ml de acetonitrilo com 1,87 ml de colidina, 4,62 gramas de tetrabromometano e 3,65 gramas de trifenil-fosfina e agita-se a 23QC sob uma atmosfera de árgon seco durante sete horas. Concen tra-se até ã secura e purifica-se o resíduo obtido por cromatografia em cerca de 200 ml de gel de sílica fino com utilização de um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 682 mg (2,37 milimoles, 85%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
2950, 2850, 1735, 1440, 1245, 1215 e 1160 cm1.
Exemplo 38d
6-[(1R,2S,5R)-2-Hidroximetil-5-flúor-ciclopentil]-4(Z)-hexenoato de metilo (A) e
6-[(5S)-5-hidroxi-ciclopent-l-enil]-4(Z)-hexenoato de metilo (B)
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lg, fazem-se reagir 3,69 gramas da mistura
de substâncias preparadas de acordo com o Exemplo 38e e, depois do processamento e da purificação, isolara-se 943 mg (4,20 milimoles, 40%) do composto indicado em título B como componente não polar, assim como 758 mg (3,10 milimoles, 30%) do composto indicado em título A como componente polar, ambos sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película) de A:
3200-3600, 3050, 2950, 2870, 1735, 1435, 1360, 1165, 1040,
945 e 875 cm1.
Espectro de Infravermelho (película) de B:
3200-3600, 3050, 2940, 2850, 1735, 1435, 1360, 1200, 1160 e 1025 cm1.
Exemplo 38e
6- [(IR,2S,5R)-2-Tércio-butil-difenil-sililoximetil-5-flúor-ciclopentil]-4(Z)-hexenoato de metilo e
6- [ (5S)-5-(tércio-butil-difenil-sililoximetil)-ciclopent-1-enil]-4(Z)-hexenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, fazem-se reagir 5 gramas (10,4 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 38f e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 3,81 gramas de uma mistura dos dois compostos indicados em título sob a forma de óleo incolor.
Exemplo 38f
6-[(IR,2S,5S)-2-Tércio-butil-difenil-sililoximetil-5-hidroxi-ciclopentil]-4(Z)-hexenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 32b, fazem-se reagir 62,6 gramas (máximo 58,3 milimoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 38g e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 26,8 gramas (55,7 milimoles, 96%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3600-3200, 3070, 3040, 2950, 2930, 2850, 1735, 1585, 1460, 1425,
β»*’
1240, 1160, 1110, 1005, 820, 740 e 700 cm1.
Exemplo 38g
Ãcido 6-[(1R,2S,5S)-2-tércio-butil-difenil-siloloximetil-5-hidroxi-ciclopentil]-4(Z)-hexenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo lj, fazem-se reagir 23,1 gramas (58,3 mili, moles) do composto preparado de acordo com o Exemplo lk com uti_ lização de brometo de carboxipropil-trifenil-fosfónio e, depois do processamento, isolam-se 62,6 gramas do composto indicado em título como produto bruto, que se faz reagir de novo sem qualquer purificação.
Exemplo 39
Ãcido 6-[(5S)-(2-nitrofenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-1-enil]-4(Z)-hexenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 22 mg (54 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 38 e, depois doo processamento e da purificação, isolam-se 18 mg (46 micromoles,
85%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^):
£ = 1,55 - 1,68 (m, 1H), 1,9 - 2,4 (m, 7H), 2,5 - 2,8 (m, 3H),
2,92 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 5,19 (dd, 1H), 5,25 - 5,5 (m, 3H), 7,67 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 8,06 (m, 1H).
Exemplo 40
6-[(5S)-(4-Fluorfenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-l-enil]-4(Z)
-hexenoato de metilo
Fazem-se reagir 55 mg (máximo, 125 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 38a, pro cedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 38 com utilização de cloreto de ãcido 4-flúor-benzeno-sulfónico e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 19 mg (50 micromoles, 40%) do composto indicado em título sob a forma de
óleo incolor.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^): í> = 1,63 - 1,75 (m, 1H), 1,95 - 2,4 (m, 7H), 2,5 - 2,78 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 4,79 (dd, 1H), 5,32 - 5,5 (m, 3H), 7,19 (m, 2H), 7,89 (m, 2H).
Exemplo 41
Ãcido 6-[(5S)-(4-fluorfenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-1-enil]-4(Z)-hexenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 19 mg (50 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 40 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 17 mg (46 micromoles,
93%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protõnica (CDCl^):
S = 1,5 - 1,65 (m, 1H), 1,87 - 2,4 (m, 7H), 2,45 - 2,72 (m, 3H), 2,8 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 4,78 (dd, 1H) , 5,3 - 5,44 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,8 (m, 2H).
Exemplo 42
6-[(5S)-(Fenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-l-enil]-4(Z)-hexenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 38, fazem-see reagir 55 mg (máximo, 125 mi cromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 38a, com utilização de cloreto de ácido benzeno-sulfõnico e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 19 mg (52 micromoles, 42%) do composto indicado em título sob a forma de óleo in color.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^):
= 1,63 - 1,75 (m, 1H), 1,95 - 2,4 (m, 6H), 2,48 - 2,75 (m,
3H), 2,88 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,69 (dd, 1H), 5,32 - 5,5 (m, 3H), 7,48 - 7,62 (m, 3H), 7,88 (m, 2H).
Exemplo 43
Ácido 6-[(5S)-(fenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-l-enil]-4(Z)-hexenóico
Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 19 mg (52 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 42 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 16 mg (46 micromoles,
88%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^): í = 1,52 - 1,64 (m, 1H), 1,87 - 2,7 (m, 9H), 2,8 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 4,72 (dd, 1H), 5,25 - 5,45 (m, 3H), 7,4 - 7,56 (m, 3H), 7,8 (m, 2H).
Exemplo 44
6-[(5S)-(4-Metil-fenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-l-enil]-4(Z)-hexenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 38, fazem-se reagir 55 mg (máximo, 125 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 38a, com utilização de cloreto do ácido 4-tolueno-sulfónico e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 20 mg (53 micromoles, 42%) do composto indicado em título sob a forma de óleo in color.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDClg):
£ = 1,66 - 1,79 (m, 1H), 2 - 2,45 (m, 6H), 2,49 - 2,8 (m, 3H) , 2,91 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 5,07 (dd, 1H), 5,35 - 5,5 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (dd, 1H), 7,98 (d, 1H).
Exemplo 45
Ácido 6-[(5S)-(4-metil-fenil-sulfonimalinometil)-ciclopent-1-enil]-4(Z)-hexenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 20 mg (53 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 44 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 18 mg (50 micromoles,
93%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^):
& = 1,5 - 1,63 (m, 1H) , 1,86 - 2,4 (m, 10H) , 2,45 - 2,7 (m, 3H), 2,76 (m, 1H), 3 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,67 (dd, 1H), 5,27 - 5,42 (m, 3H), 7,22 (d, 2H), 7,68 (d, 2H).
Exemplo 46
6- [ (5S)-(3,4-Diclorofenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-l-enil]-4(Z)-hexenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 38, fazem-se reagir 55 mg (máximo, 125 micromoles) do coOmposto preparado de acordo com o Exemplo 38a, com utilização de cloreto do ãcido 3,4-diclorobenzeno-sulfõnico e, depois doo processamento e da purificação, isolam-se 21 mg (49 micromoles, 39%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^): í = 1,65 - 1,78 (m, 1H), 2 - 2,45 (m, 7H), 2,48 - 2,82 (m, 3H),
2,92 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 5,08 (dd, 1H), 5,35 - 5,5 (m, 3H), 7,6 (d, 1H), 7,7 (dd, 2H), 7,98 (d, 1H).
Exemplo 47
Ãcido 6-[(5S)-(3,4-diclorofenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-1-enil]-4(Z)-hexenóico
Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 21 mg (75 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 46 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 15 mg (36 micromoles, 48%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^):
£ = 1,55 - 1,68 (m, 1H), 1,92 - 2,4 (m, 8H), 2,45 - 2,75 (m,
3H), 2,82 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 4,94 (dd, 1H), 5,3 - 5,45 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H).
Exemplo 48
6- [(5S)-(4-Clorofenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-l-enil]-4(Z)-hexenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 38, fazem-se reagir 55 mg (máximo, 125 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 38a, com utilização do cloreto de ãcido 4-clorobenzeno-sulfónico e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 25 mg (63 micromoles, 50%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^):
& = 1,62 - 1,74 (m, 1H), 1,96 - 2,4 (m, 7H), 2,5 - 2,77 (m, 3H), 2,88 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,8 (dd, 1H), 5,35 - 5,5 (m, 3H), 7,49 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
Exemplo 49
Ãcido 6-[(5S)-(4-Clorofenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-1-enil]-4(Z)-hexenóico
Procedendo de maneira anãloga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 25 mg (63 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 48 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 18 mg (47 micromoles,
74%) do composto indicado em titulo sob a forma de óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^):
£= 1,58 - 1,7 (m, 1H), 1,95 - 2,45 (m, 7H), 2,53 - 2,78 (m, 3H) 2,86 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 4,84 (dd, 1H), 5,35 - 5,5 (m, 3H), 7,49 (d, 2H), 7,8 (d, 2H).
Exemplo 50
7- [ (5S)- (2,4-Difluorfenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira anãloga ã que se descreveu no Exemplo 38, fazem-se reagir 143 mg (mãximo, 246 mi cromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 50a, com utilização de cloreto do ãcido 2,4-diflúor-benzeno-sulfóni60
^SuSSSaURsxsisiisirsa;,,, ®®®5Β8»β,
co e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 12 mg (29 micromoles, 12%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3200-3350, 3010, 2950, 2850, 1730, 1590, 1490, 1435, 1330, 1235, 1170, 1150, 1095, 840 e 670 cm1.
Exemplo 50a
7-[(5S)-(Aminometil)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Mistura-se a solução de 765 mg (3,07 mi limoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 50b em 26 ml de tetra-hidrofurano com 969 mg de trifenil-fosfina e aquece-se a 50QC durante 3,5 horas sob uma atmosfera de árgon seco. Em seguida, mistura-se com 3,3 ml de água e aquece-se a refluxo durante uma hora. Concentra-se até à secura, retoma-se o resíduo com diclorometano, seca-se sobre sulfato de magnésio e, depois da filtração e da eliminação do dissolvente, isolam-se 1,79 gramas (máximo 3,07 milimoles) de amina impurificada com trifenil-fosfina e trifenil-fosfinóxido, que se faz reagir seguidamente sem qualquer purificação.
Exemplo 50b
7-[(5S)-(Azidometil)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Mistura-se a solução de 933 mg (3,09 mi limoles) do brometo preparado de acordo com o Exemplo 50c em 67 ml de dimetil-formamida com 853 mg de azida de sódio e aquece-se a 60QC durante três horas sob uma atmosfera de árgon seco. Despeja-se a mistura reaccional em ãgua com gelo, extrai-se várias vezes com éter dietílico, seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e purifica-se o resíduo, obtido depois da filtração e da eliminação do dissolvente, por cromatografia em cerca de 200 ml de gel de sílica fino com utilização de um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 765 mg (2,90 milimoles, 94%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
2950, 2850, 2100, 1735, 1435, 1355, 1260 e 1160 cm1.
Exemplo 50c
7-[(5S)-(Bromometil)-ciclopent-l-enil]-5 (Z)-heptenoato de metilo
Mistura-se a solução de 941 mg (3,95 mi limoles) de 7-[(5S)-5-hidroxi-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo, que se prepara de maneira análoga à que se descreveu nos Exemplos 38d a 38g e no Exemplo lj, com utilização de brome to de carboxibutil-trifenil-fosfónio, em 29 ml de acetonitrilo com 2,66 ml de colidina, 6,56 gramas de tetrabromometano e 5,18 gramas de trifenil-fosfina e agita-se durante seis horas a 23QC sob uma atmosfera de árgon seco. Concentra-se até à secura e pu rifica-se o resíduo assim obtido por cromatografia em cerca de 200 ml de gel de sílica fino com utilização de um sistema em gradiente de n-hexano e acetato de etilo. Isolam-se 933 mg (3,25 milimoles, 82%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
2950, 2850, 1735, 1435, 1245, 1215 e 1160 cm1.
Exemplo 51
Ãcido 7-[(5S)-(2,4-difluorfenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-1-enil]-5(Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 12 mg (30 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 50 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 4 mg (10 micromoles, 33%) do composto indicado em título sob a forma de õleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^): β = 1,6 - 1,75 (m, 3H), 1,95 - 2,4 (m, 8H), 2,5 - 2,8 (m, 3H) , 2,97 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 5,03 (dd, 1H), 5,37 - 5,54 (m, 3H),
6,93 - 7,05 (m, 2H), 7,92 (m, 1H).
Exemplo 52
7-[(5 S)-(3,4-Dimetoxifenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-162
-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 38, fazem-se reagir 144 mg (máximo, 246 mi cromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 50a com utilização de cloreto do ácido 3,4-dimetoxi-benzeno-sulfónico e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 14 mg (32 micromoles, 13%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^):
| δ = | 1,5 · | - 1,72 (m, | 3H) , | , 1,85 - 2,5 (m, 8H), | 2, | 56 - 2,74 | (m, 2H) |
| 2,86 | (m, | 1H), 2,98 | (m, | 1H), 3,65 (s, 3H), 3 | ,83 | (s, 3H), | 3,87 |
| (s, | 3H) , | 4,8 (dd, | 1H) , | 5,28 - 5,45 (m, 3H), | 6, | 86 (d, 1H) | , 7,29 |
| (d, | 1H) , | 7,4 (dd, | 1H) , |
Exemplo 53
Ãcido 7-[(5S)-(3,4-dimetoxifenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-1-enil]-5(Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 11 mg (34 micromoles) do composto obtido de acordo com o Exemplo 52 e, depois de processamento e purificação, isolam-se 8 mg (19 micromoles, 56%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^): í = 1,49 - 1,7 (m, 3H), 1,87 - 2,48 (m, 8H), 2,59 - 2,73 (m,
2H), 2,85 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,88 (s, 3H),
4,8 (dd, 1H), 5,28 - 5,45 (m, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,3 (d, 1H) , 7,42 (dd, 1H).
Exemplo 54
7-[(5S)-(4-Eluorfenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 38, fazem-se reagir 143 mg (máximo, 246 mi cromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 50a, com utilização de cloreto do ãcido 4-flúor-benzeno-sulfónico e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 35 mg (88
micromoles, 36%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3200-3400, 3010, 2940, 2850, 1730, 1590, 1490, 1435, 1330, 1235, 1175, 1150, 1090, 840 e 670 cm1.
Exemplo 55
Acido 7-[(5S)-(4-fluorfenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-1-enil]-5(Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 28 mg (73 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 54 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 14 mg (37 micromoles,
50%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protõnica (CDCl^):
£ = 1,5 - 1,7 (m, 3H), 1,85 - 2,52 (m, 11H), 2,55 - 2,7 (m, 2H) , 2,85 (m, 1H), 3 (m, 1H), 5 (m, 1H), 5,25 - 5,45 (m, 3H), 7,12 (m, 2H), 7,82 (m, 2H).
Exemplo 56
7-[(5S)-(2-Nitrofenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 38, fazem-se reagir 143 mg (máximo, 246 mi cromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 50a, com utilização de cloreto de ácido 2-nitrobenzeno-sulfõnico e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 32 mg (76 micromoles, 31%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3200-3400, 3090, 3010, 2940, 2850, 1730, 1590, 1540, 1435, 1410, 1360, 1340, 1170, 850, 780, 740, 730 e 655 cm1.
Exemplo 57
Acido 7-[(5S)-(2-nitrofenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-164
-enil]-5(Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 32 mg (76 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 56 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 19 mg (47 micromoles,
61%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^):
S = 1,6 - 1,75 (m, 3H), 1,95 - 2,4 (m, 7H), 2,53 - 2,83 (m, 3H), 2,99 (m, IH), 3,24 (m, IH), 5,26 (dd, IH), 5,33 - 5,55 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 7,87 (m, IH), 8,12 (m, IH).
Exemplo 58
7-[(5S)-(3,4-Diclorofenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenoato de metilo
Procedendo de maneira anãloga à que se descreveu no Exemplo 38, fazem-se reagir 143 mg (máximo, 246 mi cromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 50a, com utilização de cloreto de ácido 3,4-diclorobenzeno-sulfónico e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 34 mg (76 micromoles, 31%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor.
Espectro de Infravermelho (película):
3200-3350, 3010, 2940, 2850, 1730, 1450, 1370, 1335, 1160, 1030, 820 e 675 cm 5
Exemplo 59
Ãcido 7-[(5S)-(3,4-diclorofenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-1-enil]-5(Z)-heptenóico
Procedendo de maneira análoga â que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 34 mg (76 micromoles) do composto obtido de acordo com o Exemplo 58 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 19 mg (44 micromoles, 58%) do composto indicado em titulo sob a forma de óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDCl^):
S = 1,5 - 1,72 (m, 3H), 1,88 - 2,5 (m, 9H), 2,58 - 2,73 (m, 2H) 2,88 (m, IH), 3,03 (m, IH), 5,02 (dd, IH), 5,27 - 5,45 (m, 3H),
7,52 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,9 (d, 1H) .
Exemplo 60
7-((5S)-(Fenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-hepte noato de metilo
Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 38, fazem-se reagir 143 mg (máximo, 246 mi cromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 50a, com utilização de cloreto do ácido benzeno-sulfónico e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 31 mg (85 micromoles, %) do composto indicado em título sob a forma de óleo inco lor.
Espectro de Infravermelho (película):
3200-3350, 3010, 2940, 2850, 1730, 1445, 1325, 1160, 1090, 755, 720 e 690 cm
Exemplo 61
Ácido 7-[(5S)-(fenil-sulfonilaminometil)-ciclopent-l-enil]-5(Z)-heptenôico
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 2, saponificam-se 31 mg (85 micromoles) do composto preparado de acordo com o Exemplo 60 e, depois do processamento e da purificação, isolam-se 20 mg (55 micromoles,
65%) do composto indicado em título sob a forma de óleo incolor. Espectro de Ressonância Magnética Nuclear Protónica (CDClg):
£ = 1,45 - 1,7 (m, 3H), 1,85 - 2,5 (m, 8H), 2,57 -2,7 (m, 2H), 2,83 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 4,83 (dd, 1H), 5,26 - 5,45 (m, 3H), 7,4 - 7,57 (m, 3H), 7,8 (m, 2H).
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES- lã Processo para a preparação de derivados de ciclopenteno de fórmula I na qual entre os átomos de carbono dos centros a-b ou b-c existe uma li gação dupla,R1 representa um grupo de uma das fórmulas N.hn-n ou COOR ,4 — r em que R pode significar hidrogénio ou alquilo em Cl“C10 eventualmente substituído por halogeneo, fenilo, alcóxi em C^-C^ ou di-(alquilo em C1-C4)-amino, cicloalquilo em C3~C10, aralquilo em C^-C^g, fenacilo substituído por Y ou arilo em ou um radical pentagonal ou hexagonal com pelo menos um átomo de N, 0 ou S, ou -CONHR em que R pode ter a significação de átomo de hidrogénio, alquilo em C^-C^q, alcanoílo em arilo emCi-CiQ-sulfonilo ou alcanoílo em Cl“C10;X significa um grupo das fórmulas -(CH2)p-, -CE^-O- ou -CH2~S-, Z e A, independentemente um do outro, significam um grupo das fórmulas (Z)-CH=CH-, (E)-CH=CH- ou -C=C-, p é um número de 0 a 5;n e r, independentemente um do outro, significam um número de 0 a 2 j
- 2 5 5R significa OR ou R ;W significa uma ligação directa ou um grupo de fórmula -[(CH2)n-V] -, um grupo de fórmula - (CH2) n~V-(CH2) g-V-, um grupo hidroximetileno livre ou funcionalmente modificado ou um grupo de fórmula livre ou funcionalmente modificado, em que o grupo hidroxi pode estar respectivamente na posição o( ou na posição β ;q significa 1 ou 2;D significa uma ligação directa, um grupo alquileno saturado de cadeia linear com 1-5 átomos de C, um grupo alquileno saturado de cadeia ramificada ou um grupo alquileno não saturado de cadeia linear ou ramificada com 2-5 átomos de C que eventualmente podem ser substituídos por átomos de flúor, ou grupos de fórmulas H (CH2)n“NH SO2“'-Wn Z-(CH2>n „AN' iH ouCH so„z *V significa um átomo de 0 ou de S;E significa uma ligação directa ou um grupo de fórmula -C=C- ou 7 7 - -CH=CR - em que R e hidrogénio, alquilo em C^-C^, halogeneo ou trifluormetilo;AWDE em conjunto significa uma ligação directa;AW em conjunto pode ser uma ligação directa;DE em conjunto pode ser uma ligação directa;R pode ser um grupo de formulasE-(CH2)r cicloalquilo em ou alquilo em C^-C^g eventualmente substituído por Y; m significa 1 ou 2;1 2 ...Y e Y sao iguais ou diferentes e significam Y;- - 5 5Y significa hidrogénio, halogeneo, N3,CF3,OR ,N02,NH2,CN,COOR ou alquilo em r5 significa hidrogénio, alquilo em C^-C^g eventualmente substjL tuído por halogéneo, arilo em Cg-C^2 ou aralquilo em C^-C^g e, se significa hidrogénio, os seus sais com bases fisiologicamente aceitáveis, assim como os seus -ciclodextrinaclatratos, @ -ciclodextrinaclatratos ou -ciclodextrinaclatratos assim co mo os compostos de fórmula I encapsulados com lipossomas, caracterizado por se fazer reagir um composto de hidroxi de fór mula II na qual (II) ,12R , R , X e Z tem as significações acima referidas e1 4 4R representa um grupo de ester de formula -COOR em que R tem as significações acima referidas com a excepção de hidrogénio, depois de oxidação com cloreto de oxalilo/DMSO, com um fosfonato de dimetilo de fórmula VII (H3CO)2PR~ (V) na qual
- 3 . .D, E e R possuem as significações acima citadas, em presença de hidreto de sódio ou hidreto de sódio/bromo, em seguida, se reduzir e eventualmente se libertar brometo de hidrogénio ou, depois da bromação, formação de azida e redução, se fazer reagir a amina intermediária de fórmula VI (VI) com um composto de fórmula VII ou de fórmula VIIIHal-SO2-R3 (VII) ou O=C=N-R3 (VIII) nas quaisHal e R têm as significações acima citadas ou se fluorar um composto de fórmula IX ou de fórmula X eventualmente com um composto de fórmula XII ,3HAl-R' (xii) na qualHal e R tem as significações acima referidas, eventualmente se hidrogenarem ligações múltiplas C-C e se saponificar os ésteres obtidos, se transformar nos sais, se transformar em ciclodextrãÍ naclatrato ou se encapsular com lipossomas.- 2ã Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar um ou maisJ. * compostos de fórmula I, quando preparados de acordo com a reivindicaçãoo 1, nas substâncias auxiliares, veiculares e aditivos farmaceuticamente usuais.A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 27 de Julho de 1990, sob o N°. P 40 24 345.1.Lisboa, 26 de Julho de 1991.
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1995
- 1995-12-12 GR GR950403488T patent/GR3018360T3/el unknown
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