[go: up one dir, main page]

RU2193556C2 - Циклические тиозамещенные производные амида ациламинокислоты и способ их получения - Google Patents

Циклические тиозамещенные производные амида ациламинокислоты и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2193556C2
RU2193556C2 RU99121844/04A RU99121844A RU2193556C2 RU 2193556 C2 RU2193556 C2 RU 2193556C2 RU 99121844/04 A RU99121844/04 A RU 99121844/04A RU 99121844 A RU99121844 A RU 99121844A RU 2193556 C2 RU2193556 C2 RU 2193556C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
ness
aryl
phenyl
formula
Prior art date
Application number
RU99121844/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU99121844A (ru
Inventor
Синтия Анне ФИНК
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU99121844A publication Critical patent/RU99121844A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2193556C2 publication Critical patent/RU2193556C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к циклическим тиозамещенным производным амида ациламинокислоты формулы I, в которой R означает (низш.)алкил, циклоалкил, фенил, тиенил, пиридил, моно- или ди(фенил, тиенил или пиридил) (низш. )алкил; R1 означает (низш. )алкил, циклоалкил, арил, выбранный из группы, включающей фенил, бифенил, тиенил, пиридил (фенил, тиенил или пиридил) (низш. )алкил; R2 означает водород (низш.)алкил, (низш.)алкокси, арил (низш. )алкил, арил (низш.)алкокси, причем арил означает фенил; R3 означает водород, (низш. )алкил, арил (низш.)алкил, причем арил означает фенил, R4 означает водород или ацил; R5 означает ацил, (низш.)алкилсульфонил, арил (низш. )алкил, где арил означает фенил. Описан также способ их получения и способы лечения зависящих от ФНО-альфа и матриксных металлопротеиназ заболеваний и состояний, например воспалительных заболеваний, остеоартрита, ревматоидного артрита и опухолей у млекопитающих, с использованием указанных соединений. 2 с. и 7 з.п.ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к новым тио-замещенным циклическим производным амида ациламинокислоты, описанным ниже, в качестве ингибиторов активности разрушающих матрикс металлопротеиназ и ФНО-альфа (фактора-альфа некроза опухоли), к способам их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способу ингибирования активности ФНО-альфа и разрушающей матрикс металлопротеиназы и к способу лечения зависимых от ФНО-альфа и матриксной металлопротеиназы заболеваний или состояний у млекопитающих, отвечающих на ингибирование матриксной металлопротеазы и ФНО-альфа, с использованием таких соединений или фармацевтических композиций, содержащих такие соединения по изобретению.
Настоящее изобретение относится к циклическим производным тио-замещенного амида ациламинокислоты формулы I
Figure 00000003

где
R означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, бициклоалкил, адамантил, арил, биарил или моно- либо ди(циклоалкил, арил или биарил) (низш.)алкил, ди[(низш. )алкил либо арил(низш. )алкил]амино(низш.)алкил или (пиперидино, морфолино, пирролидино)(низш.)алкил;
R1 означает водород, (низш. )алкил, циклоалкил, арил, биарил или (циклоалкил, арил или биарил) (низш.)алкил;
R2 означает водород, (низш. )алкил, (низш.)алкокси, арил(низш.)алкил, арил(низш. )алкокси, амино, моно- либо ди[(низш.)алкил или арил(низш.)алкил] амино, ациламино или [(низш.)алкил либо арил(низш.)алкил] (тио, сульфинил или сульфонил);
R3 означает водород, (низш.)алкил, циклоалкил, арил(низш.)алкил, циклоалкил (низш.)алкил или С2-С7алкил, прерванный S, SO, SO2, О или N-R5;
R4 означает водород или ацил;
R5 означает водород, (низш.)алкил, арил(низш.)алкил, ацил или [(низш. )алкил, арил либо арил(низш.)алкил]сульфонил;
А вместе с углеродом, к которому он присоединен, образует цикл и означает бивалентный радикал формулы (СН2)р, который может прерываться S, SO, SO2, О или N-R5;
n означает целое число от 0 до 4;
р означает целое число от 2 до 6;
к любым их фармацевтически приемлемым солям и к дисульфидам, соответствующим указанным соединениям формулы I, где R4 означает водород.
Соединения по изобретению в зависимости от природы заместителей имеют один или несколько асимметрических углеродных атомов. Кроме того, заместитель R2 в цикле, содержащем А, находится в цис- или транс-положении по отношению к амидной группе. Образующиеся диастереоизомеры, энантиомеры и геометрические изомеры включены в объем настоящего изобретения.
Предпочтительными являются те соединения по изобретению, у которых конфигурация асимметрического углеродного атома в концевом остатке амида аминокислоты соответствует таковой в L-аминокислотном предшественнике и является (S)-конфигурацией.
Более предпочтительными являются соединения формулы I, у которых А-содержащий цикл означает, например, циклогексан, в котором заместитель R2 находится в положении 4 и предпочтительно занимает цис-положение относительно амидной группы.
Соединения, у которых R4 означает ацил, представляют собой ацилсодержащее пролекарство, и предпочтительно такие соединения образуются из органической угольной кислоты, органической карбоновой кислоты или карбаминовой кислоты.
Ацил, который образуется из органической карбоновой кислоты, представляет собой, например, (низш.)алканоил, фенил(низш.)алканоил или незамещенный либо замещенный ароил, такой как бензоил.
Ацил, который образуется из органической угольной кислоты, представляет собой, например, алкоксикарбонил, прежде всего (низш.)алкоксикарбонил, который не замещен или замещен карбоциклическим или гетероциклическим арилом, или представляет собой циклоалкоксикарбонил, прежде всего С3-С7-циклоалкилоксикарбонил, незамещенный или замещенный (низш.)алкилом.
Ацил, который образуется из карбаминовой кислоты, представляет собой, например, аминокарбонил, который замещен (низш.)алкилом, карбоциклическим или гетероциклическим арил(низш. )алкилом, карбоциклическим или гетероциклическим арилом, (низш.)алкиленом или (низш.)алкиленом, прерванным О или S.
Фармацевтически приемлемыми солями любых кислотных соединений по изобретению являются соли с основаниями, а именно катионные соли, такие как соли щелочных и щелочно-земельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний, а также аммониевые соли, такие как соли аммония, триметиламмония, диэтиламмония и трис(гидроксиметил)метиламмония.
Аналогичным образом возможно образование кислотно-аддитивных солей, таких как соли с минеральными кислотами, органическими карбоновыми кислотами, органическими сульфокислотами, например хлористоводородной кислотой, метансульфокислотой, малеиновой кислотой, за счет основной группы, такой как пиридил, который является фрагментом общей структуры.
Если не указано иное, общие понятия, используемые в описании настоящего изобретения, имеют следующие значения.
Термин "(низш. )" выше и далее по тексту относится к органическим радикалам или соединениям, определяемым соответственно как разветвленные или неразветвленные и содержащим до 7, предпочтительно до 4, преимущественно один или два углеродных атома.
(Низш. )алкил означает неразветвленный или разветвленный радикал, содержащий 1-7 атомов углерода, предпочтительно 1-4 атома углерода, и означает, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил или изобутил. (Низш.)алкил для R1 означает предпочтительно С2-С5алкил, преимущественно С2-С4алкил.
(Низш. )алкилен обычно означает либо линейный, либо разветвленный алкилен, содержащий 1-7 атомов углерода, предпочтительно линейный алкилен, содержащий 1-4 атома углерода, например метилен, этилен, пропилен или бутилен, или вышеупомянутый метилен, этилен, пропилен или бутилен, монозамещенные С1-С3алкилом (преимущественно метилом) либо дизамещенные по тому же или разным атомам углерода С1-С3алкилом (преимущественно метилом), причем общее число атомов углерода составляет не более 7.
(Низш. )алкилендиокси означает предпочтительно этилендиокси или метилендиокси.
Этерифицированный карбоксил означает, например, (низш.)алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил.
Амидированный карбоксил означает, например, аминокарбонил, моно- либо ди(низш.)алкиламинокарбонил.
Алкилен, прерванный О, S, SO, SO2 или N-R5 (представляющий собой бивалентный радикал А), предпочтительно означает бутилен или пентилен, прерванный О, S, SO, SO2 или N-R5.
(Низш. )алкокси (или алкилокси) предпочтительно содержит 1-4 атома углерода и означает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или изобутокси.
Галоген (или гало) предпочтительно означает хлор или фтор, но может также означать бром или иод.
Арил представляет собой карбоциклический или гетероциклический арил.
Карбоциклический арил означает моноциклический или бициклический арил, например фенил или фенил, моно-, ди- либо тризамещенный одним, двумя или тремя радикалами, выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, (низш. )алкокси, гидрокси, галоген, амино, моно- либо ди(низш.)алкиламино, циано, карбоксил, этерифицированный карбоксил, амидированный карбоксил, трифторметил, трифторметоксиметил, (низш.)алкилендиокси, (низш.)алкил(тио, сульфинил или сульфонил) и окси-(С2-С3)алкилен, или означает 1- либо 2-нафтил. (Низш. )алкилендиокси означает двухвалентный заместитель, связанный с двумя соседними углеродными атомами фенила, например метилендиокси, этилендиокси. Окси(С2-С3)алкилен также означает двухвалентный заместитель, связанный с двумя соседними углеродными атомами фенила, например оксиэтилен или оксипропилен. Примером окси(С2-С3)алкиленфенила является 2,3-дигидробензофуран-5-ил.
В качестве карбоциклического арила предпочтительны фенил или фенил, монозамещенный (низш.)алкоксигруппой, галогеном, (низш.)алкилом или трифторметилом, прежде всего фенил или фенил, монозамещенный (низш. )алкоксигруппой, галогеном или трифторметилом, в частности фенил.
Гетероциклический арил означает моноциклический либо бициклический гетероарил, например пиридил, хинолинил, изохинолинил, бензотиенил, бензофуранил, бензопиранил, бензотиопиранил, фуранил, пирролил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, тиенил или любой из вышеупомянутых радикалов, замещенный, прежде всего моно- либо дизамещенный, например, (низш.)алкилом или галогеном. Пиридил представляет собой 2-, 3- или 4-пиридил, преимущественно 3- или 4-пиридил. Тиенил представляет собой 2- или 3-тиенил, преимущественно 2-тиенил. Хинолинил представляет предпочтительно 2-, 3- или 4-хинолинил, преимущественно 2-хинолинил. Бензопиранил, бензотиопиранил предпочтительно представляют собой 3-бензопиранил или 3-бензотиопиранил соответственно. Тиазолил предпочтительно представляет 2- или 4-тиазолил, преимущественно 4-тиазолил. Триазолил предпочтительно означает 1-, 2- или 5-(1,2,4-триазолил). Тетразолил предпочтительно означает 5-тетразолил. Имидазолил предпочтительно означает 4-имидазолил.
Гетероциклический арил предпочтительно означает пиридил, хинолинил, пирролил, тиазолил, изоксазолил, триазолил, тетразолил, пиразолил, имидазолил, тиенил или любой из вышеупомянутых радикалов, замещенный, прежде всего моно- либо дизамещенный, (низш.)алкилом или галогеном, и прежде всего пиридил.
Биарил предпочтительно означает карбоциклический биарил, например бифенил, а именно 2-, 3- или 4-бифенил, преимущественно 4-бифенил, каждый из которых необязательно замещен, например, (низш.)алкилом, (низш. )алкоксигруппой, галогеном, трифторметилом или цианогруппой.
Циклоалкил означает насыщенный циклический углеводород, необязательно замещенный (низш. )алкилом и содержащий от 3 до 10 атомов углерода в цикле, преимущественно циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, необязательно замещенные (низш.)алкилом.
Бициклоалкил означает борнил, норборнил и т.п.
Карбоциклический арил(низш.)алкил предпочтительно означает линейный или разветвленный арил(С1-С4)алкил, в котором карбоциклический арил имеет значения, указанные выше, например бензил или фенил(этил, пропил или бутил), каждый из которых незамещен или замещен в фенильном кольце, как указано выше для карбоциклического арила, преимущественно необязательно замещенный бензил.
Гетероциклический арил(низш.)алкил предпочтительно означает линейный или разветвленный гетероциклический арил(С1-С4)алкил, в котором гетероциклический арил имеет значения, указанные выше, например 2-, 3- или 4-пиридилметил либо (2-, 3- или 4-пиридил) (этил, пропил или бутил), или 2-или 3-тиенилметил либо (2- или 3-тиенил)(этил, пропил или бутил), 2-, 3- или 4-хинолинилметил либо (2-, 3- или 4-хинолинил)(этил, пропил или бутил), или 2- или 4-тиазолилметил либо (2- или 4-тиазолил)(этил, пропил или бутил).
Циклоалкил(низш.)алкил означает, например, (циклопентил или циклогексил) (метил или этил).
Ацил образуется из органической карбоновой кислоты, органической угольной кислоты и карбаминовой кислоты.
Ацил означает, например, (низш.)алканоил, карбоциклический арил(низш. )алканоил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алкокси(низш.)алканоил, ароил, ди(низш. )алкиламинокарбонил, ди(низш.)алкиламино(низш.)алканоил, (пиперидино, морфолино или пирролидино)карбонил или (пиперидино, морфолино или пирролидино)(низш.)алканоил. Предпочтительно ацил означает (низш.)алканоил.
(Низш. )алканоил означает, например, С1-С7алканоил, включая формил, предпочтительно С2-С4алканоил, такой как ацетил или пропионил.
Ароил означает, например, бензоил или бензоил, моно- либо дизамещенный одним или двумя радикалами, выбранные из группы, включающей (низш.)алкил, (низш. )алкокси, галоген, циано и трифторметил, или означает 1-либо 2-нафтоил, а также гетероциклический ароил, например пиридилкарбонил.
(Низш. )алкоксикарбонил предпочтительно означает С1-С4алкоксикарбонил, например этоксикарбонил.
Предпочтительны соединения формулы I, где цикл, содержащий группу А, представляет собой циклопропан, циклопентан, циклогексан, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, пирролидин или пиперидин.
В одном из конкретных вариантов осуществления изобретение относится к соединениям формулы II
Figure 00000004

где R, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные выше,
R1' означает циклоалкил, арил или биарил и
Y означает CHR2, S, SO, SO2, O или NR5.
Кроме того, одним из объектов изобретения являются соединения формулы III
Figure 00000005

где R' означает карбоциклический или гетероциклический арил, карбоциклический или гетероциклический арил(низш. )алкил, циклоалкил или (низш. )алкил,
R1'' означает карбоциклический или гетероциклический арил либо биарил,
R2' означает водород, (низш.)алкил или (низш.)алкокси,
R3' означает водород, (низш.)алкил или карбоциклический арил(низш.)алкил и
R4' означает водород, (низш.)алканоил, арил(низш.)алканоил или ароил.
Предпочтительным является вышеупомянутое соединение формулы III, у которого R2 находится в положении 4 циклогексанового кольца.
Предпочтительны далее соединения формулы IV
Figure 00000006

где R2 и амидная цепь находятся относительно друг друга в цис-положении, a R, R1, R2, R3 и R4 имеют значения, указанные выше.
В свою очередь предпочтительны вышеупомянутые соединения формулы IV, где R означает моноциклический карбоциклический или гетероциклический арил, R1 означает моноциклический карбоциклический арил, R2 означает (низш.)алкокси, R3 означает водород, а R4 означает водород или (низш.)алканоил.
Соединения по изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами при введении млекопитающим, включая человека.
Соединения по изобретению ингибируют разрушающую матрикс металлопротеиназу, такую как желатиназа, стромелизин, коллагеназа (включая коллагеназу 1 и 3), металлоэластаза макрофагов и матриксные металлопротеиназы мембранного типа (ММП-МТ), такие как ММП-МТ 1 и 2. Эти соединения прежде всего могут найти применение в качестве ингибиторов коллагеназы-3. Кроме того, соединения по изобретению являются ингибиторами ФНО-альфа-конвертирующего фермента (ФНО-альфа-конвертазы) и, таким образом, ингибируют активность ФНО-альфа, например, подавляя продуцирование и/или выброс ФНО-альфа, являющегося важным медиатором воспалительной реакции и роста ткани.
Таким образом, соединения по изобретению ингибируют деградацию матрикса и могут использоваться при лечении патологических состояний у млекопитающих, зависимых от желатиназы, стромелизина, коллагеназы, ФНО-альфа, ММП-МТ 1 и 2 и металлоэластазы макрофагов. Такие состояния включают злокачественные и незлокачественные опухоли (действие состоит в торможении роста опухоли, опухолевого метастазирования, опухолевой прогрессии или инвазии и/или опухолевого ангиогенеза), которые включают, например, рак молочной железы, легких, мочевого пузыря, толстой кишки, яичников и кожи. Другие состояния, подлежащие лечению соединениями по изобретению, включают ревматоидный артрит, остеоартрит, заболевания бронхов (при астме терапевтический эффект состоит в торможении деградации эластина), атеросклеротические состояния (излечение происходит за счет ингибирования отрыва атеросклеротических бляшек), а также острый коронарный синдром, сердечные приступы (сердечная ишемия), внутримозговое кровоизлияние (церебральный ишемиаз), рестеноз после ангиопластики и, кроме того, язвы сосудов, эктазия и аневризмы.
Соединения по изобретению могут найти применение также при лечении ряда других заболеваний, таких как воспалительная демиелинизация нервных волокон, вызванная разрушением или утратой миелина (например, множественный склероз), ретробульбарный неврит, оптикомиелит (синдром Дэвика), диффузный склероз нервной системы (болезнь Шильдера) и острый рассеянный энцефаломиелит, а также демиелинизирующая периферическая невропатия, такая как синдром Лэндри-Гийена-Барре-Штроля при поражении двигательного нерва, язвообразование (эпидермальное или желудочное), аномальное ранозаживление, периодонтальные заболевания, заболевания костной ткани (например, болезнь Педжета и остеопороз), а также эндометриоз, септический шок, воспаления кишечника, болезнь Крона и т.п.
Применение соединений по изобретению в офтальмологии включает лечение воспаления глаз, роговичной язвы, птеригия, кератита, кератоконуса, открытоугольной глаукомы, ретинопатии, а также эти соединения показаны при хирургической коррекции зрения (с помощью лазера или путем надреза) с целью сведения к минимуму побочных эффектов.
Наибольшее применение соединения по изобретению могут найти при лечении воспалительных состояний, остеоартрита, ревматоидного артрита и опухолей.
Полезные свойства обычно определяют посредством фармакологических испытаний, известных в данной области техники, включая способы и методы тестирования in vitro и in vivo, описанные в заявке WO 97/22587.
Ингибирующую активность в отношении коллагеназы-3 определяют по следующей методике.
Готовят 1 нМ маточный раствор субстрата (MCA-Pro-Leu-Gly-Dpa-Ala-Arg-NH2, J. Biol. Chem. 271, 1544-1550 (1996)) и 10 нМ маточный раствор ингибитора в ДМСО. При необходимости их разбавляют буфером для анализа (20 нМ трис, рН 7,5, содержащий 10 мМ CaCl2, 0,002% азида натрия). Рекомбинантную проколлагеназу-3 активируют 1 мМ АФМА (аминофенилмеркуриацетат) и после полного диализа в противотоке с буфером для анализа хранят в том же буфере. Раствор рекомбинантного фермента (0,05 мл, 1,3 нМ) смешивают с 0,05 мл раствора ингибитора при различных концентрациях в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляют 0,025 мл 8 мкМ раствора субстрата и измеряют флуоресценцию в непрерывном режиме (λвозб=325, λисп=405) при комнатной температуре. Процент ингибирования активности коллагеназы-3 определяют по воздействию ингибитора при различных концентрациях на изменение флуоресценции, величину IС50 определяют графически.
Действие на сосудистые аневризмы, т.е. ингибирование образования аневризм, определяют на модели, такой как трансгенные мыши линии Аро-Е и/или обездвиженные мыши, дефектные по рецептору ЛНП (LDL).
Соединения формулы I проявляют требуемые свойства в опытах in vitro и in vivo. Например, соединения формулы I имеют IC50 в диапазоне от примерно 10 нМ до примерно 5 мкМ, в частности от 10 нМ до 500 нМ, при определении ингибирующей активности в отношении стромелизина по модифицированному методу Harrison и др. (Harrison R.A., Teahan J. и Stein R., A semicontinuous, high performance chromatography based assay for stromelysin, Anal. Biochem., 180, 110-113 (1989)); в диапазоне от примерно 50 нМ до примерно 5 мкМ, в частности от 50 нМ до 500 нМ, при повторных определениях ингибирующей активности в отношении коллагеназы-1 и в диапазоне от примерно 5 нМ до примерно 100 нМ при определении ингибирующей активности в отношении коллагеназы-3.
Соединения по изобретению наиболее пригодны для терапии млекопитающих в качестве противовоспалительных агентов при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и в качестве противоопухолевых агентов при лечении и предупреждении роста опухоли, метастазирования, инвазии или прогрессии, а также в качестве противосклеротических агентов при лечении и предупреждении отрыва атеросклеротических бляшек.
Соединения по изобретению могут быть получены конденсацией в основной среде реакционноспособного промежуточного соединения формулы V
Figure 00000007

где R, R1, R2, R3, n и А имеют значения, указанные выше, Х означает уходящую группу, например реакционноспособную этерифицированную гидроксильную группу [такую как бром или (арил- либо алкил)-сульфонилокси], с соединением формулы VI
R4''-SH (VI)
или его солью с металлом, где R4'' означает S-защитную группу, например ацил, трет-бутил или необязательно замещенный бензил, с последующим превращением полученного соединения формулы VII
Figure 00000008

где R4'' означает трет-бутил или необязательно замещенный бензил в соответствующее соединение формулы I, где R4 означает водород, при необходимости с временной защитой любой(ых) мешающей(их) реакционноспособной(ых) группы(групп) с последующим получением соединения по изобретению и, если это необходимо или целесообразно, превращением полученного соединения в другое соединение по изобретению и/или превращением полученного соединения в его соль или превращением полученной соли в свободное соединение или в другую соль и/или разделением смеси изомеров или рацематов на отдельные изомеры или рацематы и/или при необходимости разделением рацематов на оптические антиподы.
Реакционноспособная этерифицированная гидроксильная группа в соединении формулы V представляет собой гидроксил, этерифицированный сильной кислотой, прежде всего сильной неорганической кислотой, такой как галогенводородная кислота, прежде всего хлористоводородная, бромистоводородная и иодистоводородная кислота, или сильной органической кислотой, прежде всего сильной органической сульфокислотой, такой как алифатическая или ароматическая сульфокислота, например метансульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота или 4-бромбензолсульфокислота. Упомянутыми реакционноспособными этерифицированными производными прежде всего являются галогенпроизводные, например хлор, бром или иод, или алифатические либо ароматические сульфонилоксипроизводные, например метансульфонилокси, 4-метилбензолсульфонилокси(тозилокси) или трифторметансулфонилокси.
Вышеуказанный способ синтеза соединений по изобретению проводят по известным в данной области техники реакциям с использованием обычных растворителей, например инертных растворителей, и соответствующих защитных групп, например, как описано в заявке WO 97/22587.
В свою очередь исходное соединение формулы V может быть получено из соответствующего соединения формулы VIII
Figure 00000009

по известным в данной области техники методам, например взаимодействием с метансульфонилхлоридом в инертном растворителе (таком, как метиленхлорид) в присутствии основания, такого как триэтиламин.
Промежуточное соединение формулы VIII в свою очередь может быть получено конденсацией соединения формулы IX
Figure 00000010

или его реакционноспособного производного, где R6 означает О-защитную группу (такую, как бензил), с соединением формулы Х
Figure 00000011

в условиях, хорошо известных в области пептидного синтеза.
Конденсацию свободной карбоновой кислоты формулы IX проводят преимущественно в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид или N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, в присутствии гидроксибензотриазола, 1-гидрокси-7-азабензотриазола, 1-гидрокси-, бензотриазола или бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфата (БОФ-реагента) и триэтиламина или N-метилморфолина в инертном полярном растворителе, таком как диметилформамид или метиленхлорид, предпочтительно при комнатной температуре.
Реакционноспособными функциональными производными карбоновых кислот формулы IX предпочтительно являются галоидангидриды (например, хлорангидриды) и смешанные ангидриды, такие как пивалоил или изобутиоксикарбонилангидрид, или активированные сложные эфиры, такие как эфиры с бензотриазолом, 7-азабензотриазолом или гексафторфенилом.
Конденсацию с реакционноспособным функциональным производным кислоты формулы IX в форме галоидангидрида, преимущественно хлорангидрида, или смешанного ангидрида проводят в инертном растворителе, таком как толуол или метиленхлорид, преимущественно в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат калия, или органического основания, такого как триэтиламин, N-метилморфолин или пиридин, предпочтительно при комнатной температуре.
Что касается синтеза промежуточного соединения формулы IX, то его получают конденсацией соединения формулы XI
Figure 00000012

где COOR7 означает этерифицированный карбоксил, например (низш. )алкоксикарбонил, например, с соединением формулы XII
Figure 00000013

где R6 означает O-защитную группу (такую, как бензил), а Х означает реакционноспособный этерифицированный карбоксил, такой как гало- или алкилсульфонилокси, в присутствии сильного безводного основания, такого как диэтиламид лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Описанный выше процесс конденсации для получения промежуточных соединений формулы IX (когда R2 не является водородом), который может привести к получению цис- и транс-изомеров, проводят стереоселективно. Например, конденсация 4-R2-замещенных эфиров циклогексанкарбоновой кислоты, например бензилоксиметилхлорида, приводит главным образом к получению промежуточных соединений, у которых R2 и карбоксильная группа находятся в цис-положении. Затем из таких цис-изомеров получают целевые соединения формулы IV (с указанной стереохимией) последующей конденсацией с амидом L-аминокислоты.
Исходные соединения формул X, XI и XII известны в данной области техники или могут быть получены по аналогичным известным в данной области техники методам.
По альтернативной методике соединения формулы I получают конденсацией соединения формулы XIII
Figure 00000014

или его реакционноспособного производного, где A, n, R2 и R3 имеют значения, указанные выше, a R4' означает S-защитную группу, такую как трет-бутил или необязательно замещенный бензил, с соединением формулы Х
Figure 00000015

где R и R1 имеют значаения, указанные выше.
Этот способ используется преимущественно для получения соединений, где R3 не является водородом.
В свою очередь промежуточные соединения формулы XIII получают взамодействием соединения формулы
Figure 00000016

где А, X, n, R2 и R3 имеют значения, указанные выше, a COOR7 означает этерифицированный гидроксил, например (низш.)алкоксикарбонил, с соединением формулы VI
R4''-SH (VI)
или его солью с металлом, где R4'' имеет значения, указанные выше.
Спиртовые предшественники исходных соединений формулы XIV могут быть получены в основном по методикам, описанным выше для синтеза промежуточных соединений формулы IX с последующим деблокированием соотвествующих О-R6-защищенных промежуточных соединений.
Спиртовые предшественники промежуточных соединений формулы XIII, где n равно 0, целесообразно получать конденсацией соединения формулы XI
Figure 00000017

где COOR7 является этерифицированным карбоксилом, с альдегидом формулы XV
R3-CHO (XV)
в безводной основной среде, например, в присутствии диэтиламида лития, с образованием соединения формулы XVI
Figure 00000018

из которого в свою очередь получают соответствующий реакционноспособный промежуточный продукт формулы XIV, где n равно 0.
Вышеуказанные реакции проводят по известным методикам. Предпочтительные растворители, катализаторы и условия реакции приведены в примерах, иллюстрирующих изобретение.
Кроме того, изобретение включает любые варианты описанных выше способов, согласно которым промежуточное соединение, которое получено на любой из стадий, используется в качестве исходного и с которым проводятся остальные стадии, или согласно которым исходные соединения образуются in situ в условиях реакции, или согласно которым компоненты реакции используются в форме солей или оптически чистых антиподов.
Кроме того, соединения по изобретению и промежуточные соединения могут быть превращены друг в друга по общеизвестным методам.
Свободные меркаптаны могут быть превращены в S-ацильные производные взаимодействием с реакционноспособным производным карбоновой кислоты (соответствующим ацильной группе R4 в формуле I), таким как ангидрид или хлорангидрид, предпочтительно в присутствии хлорида кобальта (СоСl2) в инертном растворителе, таком как ацетонитрил или метиленхлорид.
Свободные меркаптаны, где R4 означает водород, могут быть окислены в соответствующие дисульфиды, например, кислородом воздуха или под действием мягких окислителей, таких как спиртовой раствор иода. Напротив, дисульфиды могут быть восстановлены в соответствующие меркаптаны, например, под действием восстанавливающих реагентов, таких как боргидрид натрия, цинк в уксусной кислоте или трибутилфосфин.
Сложные эфиры могут быть получены из карбоновых кислот конденсацией, например, с галоидалкилами (соответствующими R2-OH), в присутствии основания или с избытком спирта в присутствии кислотного катализатора по известным в данной области техники методам.
Сложные эфиры и S-ацильные производные могут быть гидролизованы, например, водной щелочью, например, карбонатами или гидроксидами щелочных металлов.
Кроме того, изобретение относится к любым новым исходным материалам и способам их получения.
В зависимости от выбора исходных соединений и способов новые соединения могут быть получены в виде одного из возможных изомеров или их смеси, например в виде практически чистых геометрических (цис- и транс-) изомеров, оптических изомеров (антиподов) или их смесей. Вышеупомянутые возможные изомеры или их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Любые образующиеся смеси изомеров могут быть разделены благодаря различным физико-химическим свойствам их составляющих на чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.
Любые образующиеся рацематы конечных или промежуточных соединений могут быть разделены на оптические антиподы известными методами, например разделением диастереоизомерных солей с помощью оптически активной кислоты или основания и отделением оптически активного кислотного или основного целевого соединения. Таким образом, промежуточные карбоновые кислоты могут быть разделены на оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией d- или l-солей (с альфа-метилбензиламином, цинхонидином, цинхонином, хинином, хинидином, эфедрином, дегидроабиетиламином, бруцином или стрихнином). Кроме того, рацематы могут быть разделены хиральной хроматографией, например жидкостной хроматографией высокого давления на хиральном адсорбенте.
И, наконец, соединения по изобретению получают либо в свободной форме, либо в виде соли, если в нем имеется солеобразующая группировка.
Кислотные соединения по изобретению могут быть переведены в соли с фармацевтически приемлемыми основаниями, например, водными гидроксидами щелочных металлов, преимущественно в присутствии простого эфира или спирта, такого как низший спирт. Из этих растворов соли осаждают простыми эфирами, в том числе диэтиловым эфиром. Полученные соли могут быть превращены в свободные основания обработкой кислотами. Кроме того, эти и прочие соли могут использоваться для очистки полученных соединений.
Соединения по изобретению, имеющие основные группы, могут быть превращены в кислотно-аддитивные соли, прежде всего в фармацевтически приемлемые соли. Например, такие соли получают с неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, например серная кислота, фосфорная кислота или галогенводородная кислота, либо с органическими кислотами, такими как (С1-С4)алканкарбоновые кислоты, например замещенными или незамещенными галогеном, например, с уксусной кислотой, такими как насыщенные или ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например щавелевая, янтарная, малеиновая или фумаровая, такими как гидроксикарбоновые кислоты, например гликолевая, молочная, яблочная, винная или лимонная, такими как аминокислоты, например аспарагиновая или глутаминовая кислота, или с органическими сульфокислотами, такими как (С1-С4)алкилсульфокислоты (например, метансульфокислота) или арилсульфокислоты, незамещенными или замещенными (например, галогеном). Предпочтительны соли с хлористоводродной кислотой, метансульфокислотой и малеиновой кислотой.
С учетом схожести свойств соединений в свободной форме и в виде солей, когда в тексте настоящего описания упоминается какое-либо соединение, под соединением по изобретению следует также понимать его соответствующую соль при условии, что ее образование возможно или уместно в конкретных обстоятельствах.
Кроме того, соединения, включая их соли, могут быть получены в форме гидратов или могут включать другие растворители, применявшиеся при кристаллизации.
Фармацевтическими композициями по изобретению являются таковые, которые пригодны для энтерального, например орального или ректального, трансдермального, местного и парэнтерального введения млекопитающим, включая человека, с целью ингибирования ФНО-альфа-конвертирующего фермента и разрушающих матрикс металлопротеиназ, а также для лечения связанных с этим расстройств и которые представляют собой действующее количество фармакологически активного соединения по изобретению отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
Например, изобретение включает фармацевтические композиции, препараты, комбинации с другими терапевтическими агентами, дозировки, дозируемые формы и способы применения, как описано в заявке WO 97/22587. Соответствующие положения WO 97/22587, например, указанные выше, включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают его объем. Все температуры указаны в градусах Цельсия. Если не указано иное, все процессы упаривания проводят при пониженном давлении (умеренном вакууме), предпочтительно при давлении примерно 15-100 мм рт. ст. (что соответствует 20-133 мбар). Строение конечных продуктов, промежуточных и исходных соединений подтверждаются обычными аналитическим методами, например микроанализом и спектральными характеристиками (в том числе МС, ИК, ЯМР). Использованные сокращения известны в данной области техники. При указании [α]D концентрация приводится в мг/мл.
Пример 1
(а) К раствору N-фениламида 2-[N-(1-метансульфонилоксиметил-4-метоксициклогексанкарбонил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты (1,63 г, 2,68 ммоля) в ацетонитриле (50 мл) добавляют тиоацетат калия (0,61 г, 5,36 ммоля). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч, а затем охлаждают. Органическую фазу промывают солевым раствором, обесцвечивают и удаляют растворитель, получая остаток в виде масла. Масло очищают экспресс-хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат, 1% метанола), получая N-фениламид (S)-2-[N-(1-(ацетилмеркаптометил)-цис-4-метоксициклогексан-карбонил)-амино] -3-фенилпропионовой кислоты в виде твердого вещества.
1H-ЯМР (СDСl3): d 7,75 (s, 1H), 7,32 (m, 9H), 7,10 (t, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,75 (q, 1H), 3,30 (s, 3Н), 3,16 (m, 3Н), 3,08 (s, 2H), 2,22 (s, 3Н), 2,12-1,80 (m, 4H), 1,30 (m, 4H).
Полученное соединение соответствует соединению формулы IV, где R означает фенил, R1' означает фенил, R2 означает метокси, R3 означает Н, a R4 означает ацетил.
Исходные соединения получают по следующей методике.
К перемешиваемому раствору N-BOC-L-фенилаланина (20 г, 75,4 ммоля) в метиленхлориде (200 мл) добавляют анилин (7,0 мл, 75,4 ммоля), дициклогексилкарбодиимид (15,5 г, 75,4 ммоля) и 1-гидрокси-7-азабензотриазол (10,3 г, 75,4 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывают, фильтрат промывают 5%-ной лимонной кислотой (50 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая целевой продукт в виде светло-коричневого твердого вещества. Твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата, получая N-ВОС-L-фенилаланин-N-фениламид в виде твердого белого вещества (11 г).
Через раствор N-ВОС-L-фенилаланин-N-фениламида (1,7 г, 5 ммолей) в метиленхлориде (75 мл) продувают сухой газообразный НС1 в течение 15 мин. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая целевое соединение в виде белой пены, tпл 215-216oС.
1Н-ЯМР (AMCO-d6): d 10,9 (s, 1H), 8,5 (ушир. s, 3Н), 7,4-7,1 (m, 10Н), 4,3 (t, 1H), 3,15 (m, 2H).
К раствору диизопропиламина (7,27 г, 72 ммоля) в тетрагидрофуране (100 мл) при -50oС добавляют 2,5 М н-бутиллитий (28,8 мл, 72 ммоля). Смесь нагревают до 0oС и перемешивают в течение 10 мин. Раствор охлаждают до -50oС и по каплям добавляют метиловый эфир 4-метоксициклогексилкарбоновой кислоты (10,33 г, 60 ммолей). Смесь медленно нагревают до 0oС и перемешивают в течение 30 мин.
Смесь вновь охлаждают до 0oС, а затем по каплям добавляют бензилхлорметиловый эфир (11,3 г, 72 ммоля). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют гексан. Органическую фазу примывают 1 н. НСl, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме, получая остаток в виде масла. Масло растворяют в этаноле (70 мл) и воде (70 мл) и добавляют гидроксид калия (6,84 г, 120 ммолей). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч и затем концентрируют в вакууме. Затем добавляют 1 н. раствор гидроксида натрия, водную фазу промывают эфиром, а затем подкисляют конц. НСl. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Твердое вещество промывают гексаном и сушат при 50oС, получая цис-1-бензилоксиметил-4-метоксициклогексанкарбоновую кислоту в виде белого твердого вещества.
К раствору цис-1-бензилоксиметил-4-метоксициклогексанкарбоновой кислоты (1,39 г, 5 ммолей) в метиленхлориде (50 мл) добавляют L-фенилаланин-N-фениламид (1,38 г, 5 ммолей), триэтиламин (0,51 г, 5 ммолей), 1-гидрокси-7-азабензотриазол (0,82 г, 6 ммолей) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (1,15 г, 6 ммолей). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, 5%-ной лимонной кислотой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. В результате получают N-фениламид (S)-2-[N-(1-бензилоксиметил-цис-4-метокси-циклогексанкарбонил)амино] -3-фенилпропионовой кислоты в виде масла.
Раствор N-фениламида (S)-2-[N-(1-бензилоксиметил-цис-4-метоксициклогексанкарбонил)амино] -3-фенилпропионовой кислоты (2,40 г, 4,8 ммоля) в этаноле (75 мл) и конц. НСl (0,5 мл) гидрируют в присутствии 10%-ного Pd/C (0,24 г) в аппарате Парра в течение 90 мин при давлении 60 фунтов/кв.дюйм (1,7•104 дин/см2, 13 мм рт. ст. ). Катализатор отделяют фильтрованием и фильтрат концентрируют в вакууме, получая N-фениламид (S)-2-[N-(1-гидроксиметил-4-метокси-циклогексанкарбонил)амино] -3-фенилпропионовой кислоты в виде масла.
1H-ЯМР (СDСl3): d 8,35 (s, 1H), 7,25 (m, 10Н), 7,06 (t, 1H), 4,3 (t, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,88 (q, 1H), 3,46 (dq, 2H), 3,29 (s, 3Н), 3,16 (d, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,22 (m, 4H).
К раствору N-фениламида (S)-2-[N-(1-гидроксиметил-цис-4-метоксициклогексанкарбонил)амино] -3-фенилпропионовой кислоты (1,1 г, 2,68 ммоля) в метиленхлориде (50 мл) добавляют триэтиламин (1,78 мл, 13,4 ммоля) и мезилхлорид (1,53 г, 13,4 ммоля). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем удаляют органическую фазу. Остаток растворяют в метиленхлориде (100 мл) и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, 5%-ной лимонной кислотой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают экспресс-хроматографией (SiO2, гексан:этилацетат:метанол в соотношении 2,2:0,5). Таким путем получают N-фениламид (S)-2-[N-(1-метансульфонилоксиметил-цис-4-метоксициклогексанкарбонил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты в виде прозрачного масла.
Аналогично методам, описанным выше в примере 1, из соответствующих исходных соединений получают соединения формулы IV. (Таблица 1)
Пример 33
(а) К дегазированному раствору N-фениламида (S)-2-[N-(1-ацетилмеркаптометил-цис-4-метоксициклогексанкарбонил)амино] -3-фенилпропионовой кислоты (0,60 г, 1,28 ммоля) в метаноле (30 мл) при перемешивании в токе азота при комнатной температуре добавляют дегазированный 1н. NaOH (2,50 мл, 2,56 ммоля). Полученный раствор перемешивают в течение 1 ч, а затем подкисляют до рН 1 1н. НСl. Метанол удаляют в вакууме, при этом получают суспензию желтого твердого вещества в воде. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат в вакууме при 50oС в течение 16 ч, получая N-фениламид (S)-2-[N-(1-меркаптометил-цис-4-метоксициклогексанкарбонил)амино1-3-фенилпропионовой кислоты, tпл 171-172oС.
1H-ЯМР (СDСl3): d 7,94 (s, 1H), 7,30 (m, 9H), 7,09 (t, 1H), 4,3 (t, 1H), 6,43 (d, 1H), 4,95 (q, 1H), 3,30 (s, 3Н), 3,23 (dd, 2H), 3,16 (m, 2H), 2,67 (m, 2Н), 2,13 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,33 (m, 4H).
Элементный анализ:
рассч.: С 67,58, Н 7,09, N 6,57%,
обнар.: С 67,39, Н 7,08, N 6,48%.
Полученное соединение соответствует соединению формулы IV, где R означает фенил, R1' означает фенил, R2 означает метокси, R3 и R4 означают водород.
Аналогично методам, описанным выше в примере 33, из соответствующих исходных соединений получают следующие соединения формулы IV'. (см. Таблица 2)
Аналогично методам, описанным выше в примере 33, из соответствующих исходных соединений получают следующие соединения формулы IV.
Пример 77
N-Метиламид (S)-2-[N-(1-меркаптометил-цис-4-метоксициклогексанкарбонил)амино]-фенилуксусной кислоты, tпл 84-86oС.
Пример 78
N-Метиламид (S)-2-[N-(1-меркаптометил-3-метоксициклогексанкарбонил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты, в виде масла.
Пример 79
N-Метиламид (S)-2-[N-(4-меркаптометил-1-ацетилпиперидил-4-карбонил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты, tпл 76-78oС.
Пример 80
N-Метиламид (S)-2-[N-(4-меркаптометил-1-метилсульфонилпиперидил-4-карбонил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты, tпл 73-74oC.
Пример 81
N-Метиламид (S)-2-[N-(4-меркаптометил-1-бензилпиперидил-4-карбонил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты, tпл 45oC.
Пример 82
N-Метиламид (S)-2-[N-1-(3-меркаптопропил)-цис-4-метоксициклогексанкарбонил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты, tпл 101-102oС.
Пример 83
N-Метиламид (S)-2-[N-(1-меркаптометил)-циклогептанкарбонил)амино] -3-фенилпропионовой кислоты, tпл 128-129oС.
Пример 84
Изготовление 3000 капсул, содержащих 25 мг действующего вещества, например N-фениламида 2-[N-(1-ацетилмеркаптометил)-4-метоксициклогексанкарбонил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты:
действующее вещество - 75,00 г
лактоза - 750,00 г
микрокристаллическая целлюлоза - 300,00 г
поливинилпирролидон - 30,00 г
очищенная вода - q.s.
стеарат магния - 9,0 г
Действующее вещество просеивают через ручное сито 30. Действующее вещество, лактозу, целлюлозу и поливинилпирролидон смешивают в течение 15 мин в смесителе. Смесь гранулируют в присутствии достаточного количества воды (примерно 500 мл), подсушивают в сушильном шкафу при 35oС в течение ночи и просеивают через сито 20.
Стеарат магния просеивают через сито 20, добавляют к гранулированной смеси и полученную смесь перемешивают в смесителе в течение 5 мин. Смесь помещают в твердые желатиновые капсулы 0 таким образом, что каждая капсула содержит количество смеси, эквивалентное 10 мг действующего вещества.
Данные по испытаниям биологической активности приведены в таблице 3.

Claims (9)

1. Циклические тиозамещенные производные амида ациламинокислоты формулы I
Figure 00000019

в которой R означает (низш. )алкил, циклоалкил, фенил, тиенил, пиридил, моно- или ди(фенил, тиенил или пиридил) (низш. )алкил;
R1 означает (низш. )алкил, циклоалкил, фенил, бифенил, тиенил, пиридил, (фенил, тиенил или пиридил) (низш. ) алкил;
R2 означает водород, (низш. )алкил, (низш. )алкокси, арил (низш. )алкил, арил (низш. )алкокси, причем арил означает фенил;
R3 означает водород, (низш. )алкил, арил (низш. )алкил, причем арил означает фенил,
R4 означает водород или ацил;
R5 означает ацил, (низш. )алкилсульфонил, арил (низш. )алкил, где арил означает фенил;
А вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, образует кольцо и означает бивалентный радикал формулы (СН2)р, который может быть прерван N-R5;
n означает целое число от 0 до 4;
р означает целое число от 2 до 6;
при этом "(низш. )алкил" означает разветвленный или неразветвленный алкил, содержащий 1-7 атомов углерода, "(низш. )алкокси" означает разветвленный или неразветвленный алкокси, содержащий 1-7 атомов углерода, "ацил" является группой, производной от органической карбоновой кислоты,
или фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1 формулы II
Figure 00000020

где R, R3, R4 и R5 имеют значения, указанные выше,
R1' означает циклоалкил, арил, выбранный из группы, включающей фенил, тиенил, пиридил;
Y означает NR5.
3. Соединение по п. 1 формулы III
Figure 00000021

где R' означает карбоциклический или гетероциклический арил, выбранный из группы, включающей фенил, тиенил, пиридил; карбоциклический или гетероциклический арил(низш. )алкил, выбранный из группы, включающей фенил или тиенил, циклоалкил или (низш. )алкил,
R1'' означает карбоциклический или гетероциклический арил, выбранный из группы, включающей фенил, тиенил, пиридил, либо бифенил;
R2' означает водород, (низш. )алкил или (низш. )алкокси;
R3' означает водород, (низш. )алкил или карбоциклический арил(низш. )алкил, причем арил означает фенил;
R4' означает водород, (низш. )алканоил, арил(низш. )алканоил или ароил.
4. Соединение по п. 2, где конфигурация асимметрического углеродного атома в концевом остатке амида аминокислоты соответствует таковой в L-аминокислотном предшественнике и является (S)-конфигурацией.
5. Соединение по п. 3, где R2 находится в положении 4 циклогексанового кольца.
6. Соединение по п. 1 формулы IV
Figure 00000022

где R2 и амидная цепь находятся относительно друг друга в цис-положении;
а R, R1, R2 и R4 имеют значения, указанные в п. 1;
асимметрический углеродный атом в концевом остатке амида аминокислоты имеет (S)-конфигурацию.
7. Соединение по п. 6, где R означает моноциклический карбоциклический или гетероциклический арил, выбранный из группы, включающей фенил, тиенил или пиридил; R1 означает моноциклический карбоциклический арил, где арил означает фенил, R2 означает (низш. )алкокси, R3 означает водород, а R4 означает водород или (низш. )алканоил.
8. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей
N-метиламид-2-[N-(1-меркаптометил-4-этоксициклогексанкарбонил)амино] -3-фенилпропионовой кислоты,
N-фениламид(S)-2-[N-(1-меркаптометил-цис-4-метоксициклогексанкарбонил)амино] -3-фенилпропионовой кислоты,
N-метиламид(S)-2-[N-(1-(1-меркапто-3-фенилпропил)циклогексанкарбонил)амино] -3-фенилпропионовой кислоты,
N-метиламид(S)-2-[N-(1-меркаптометил-цис-4-этоксициклогексанкарбонил)амино] -3-фенилпропионовой кислоты.
9. Способ получения соединения по п. 1, включающий конденсацию в основной среде реакционноспособного промежуточного соединения формулы V
Figure 00000023

где R, R1, R2, R3, n и А имеют значения, указанные выше;
Х означает уходящую группу, например реакционноспособную этерифицированную гидроксигруппу (такую, как бром или (арил- либо алкил)сульфонилокси),
с соединением формулы VI
R4''-SH (VI)
или его солью с металлом,
где R4'' означает S-защитную группу, например ацил, трет-бутил или необязательно замещенный бензил,
с последующим превращением полученного продукта формулы VII
Figure 00000024

где R4'' означает трет-бутил или необязательно замещенный бензил,
в соответствующее соединение формулы I, где R4 означает водород, и при необходимости временную защиту любой(ых) мешающей(их) реакционноспособной(ых) группы(групп) с последующим получением соединения по изобретению и, если это необходимо или целесообразно, превращение соединения по изобретению в другое соединение по изобретению, и/или при необходимости превращение полученного свободного соединения по изобретению в соль или полученной соли в свободное соединение по изобретению или в другую соль, и/или разделение полученной смеси изомеров или рацематов на индивидуальные изомеры или рацематы, и/или при необходимости разделение рацематов на оптические антиподы.
RU99121844/04A 1997-03-20 1998-03-18 Циклические тиозамещенные производные амида ациламинокислоты и способ их получения RU2193556C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3984597P 1997-03-20 1997-03-20
US60/039,845 1997-03-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU99121844A RU99121844A (ru) 2001-07-20
RU2193556C2 true RU2193556C2 (ru) 2002-11-27

Family

ID=21907632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU99121844/04A RU2193556C2 (ru) 1997-03-20 1998-03-18 Циклические тиозамещенные производные амида ациламинокислоты и способ их получения

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6034136A (ru)
EP (1) EP0966439B1 (ru)
JP (1) JP4275743B2 (ru)
KR (1) KR20000076428A (ru)
CN (1) CN1264817C (ru)
AT (1) ATE242209T1 (ru)
AU (1) AU734967B2 (ru)
BR (1) BR9808030A (ru)
CA (1) CA2283643C (ru)
CZ (1) CZ293706B6 (ru)
DE (1) DE69815307T2 (ru)
DK (1) DK0966439T3 (ru)
ES (1) ES2201480T3 (ru)
HU (1) HU226645B1 (ru)
ID (1) ID23808A (ru)
IL (1) IL131752A (ru)
NO (1) NO314079B1 (ru)
NZ (1) NZ337558A (ru)
PL (1) PL195389B1 (ru)
PT (1) PT966439E (ru)
RU (1) RU2193556C2 (ru)
SK (1) SK284127B6 (ru)
TR (1) TR199902303T2 (ru)
WO (1) WO1998042662A1 (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262277B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6329372B1 (en) 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) * 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9812088D0 (en) 1998-06-05 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821061D0 (en) 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
JP2004502762A (ja) 2000-07-07 2004-01-29 セルテック　アール　アンド　ディ　リミテッド 二環性ヘテロ芳香環を含有するインテグリンアンタゴニストとしてのスクエア酸誘導体
EP1305291A1 (en) 2000-08-02 2003-05-02 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
PT1243262E (pt) * 2001-03-20 2006-10-31 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Nova utilizacao de uma classe de compostos peptideos para o tratamento da dor inflamatoria nao neuropatica
SE0103836D0 (sv) * 2001-11-16 2001-11-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
AU2003294917A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
GB0310724D0 (en) * 2003-05-09 2003-06-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP2041181B1 (en) * 2006-06-08 2011-05-18 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
WO2009070497A1 (en) * 2007-11-28 2009-06-04 Smithkline Beecham Corporation SEH AND 11 β-HSD1 INHIBITORS AND THEIR USE
WO2019210160A1 (en) * 2018-04-26 2019-10-31 Brandeis University Antibacterial compounds, compositions and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1361143A1 (ru) * 1985-07-12 1987-12-23 Пермский фармацевтический институт Способ получени фенилкарбамоилметиловых эфиров ароилтиоуксусных кислот
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
WO1995012603A1 (en) * 1993-11-04 1995-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors________________________________

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4595700A (en) * 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
GB8729804D0 (en) * 1987-12-22 1988-02-03 Beecham Group Plc Novel compounds
JPH0592948A (ja) * 1991-02-06 1993-04-16 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd プロピオン酸アミド誘導体およびその医薬用途
GB9323165D0 (en) * 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
US5432186A (en) * 1993-11-16 1995-07-11 Ciba-Geigy Corporation Cyclic amino acid derivatives
CA2201639A1 (en) * 1994-10-05 1996-04-18 John Montana Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteases
US5831004A (en) * 1994-10-27 1998-11-03 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1361143A1 (ru) * 1985-07-12 1987-12-23 Пермский фармацевтический институт Способ получени фенилкарбамоилметиловых эфиров ароилтиоуксусных кислот
WO1991009840A1 (en) * 1989-12-22 1991-07-11 Schering Corporation Mercaptocycloacyl aminoacid endopeptidase inhibitors
WO1995012603A1 (en) * 1993-11-04 1995-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors________________________________

Also Published As

Publication number Publication date
BR9808030A (pt) 2000-03-08
PL195389B1 (pl) 2007-09-28
HU226645B1 (en) 2009-05-28
EP0966439A1 (en) 1999-12-29
JP2001524959A (ja) 2001-12-04
DE69815307D1 (en) 2003-07-10
EP0966439B1 (en) 2003-06-04
JP4275743B2 (ja) 2009-06-10
CZ293706B6 (cs) 2004-07-14
TR199902303T2 (xx) 1999-12-21
CZ332599A3 (cs) 1999-12-15
PL335607A1 (en) 2000-05-08
NZ337558A (en) 2001-06-29
SK284127B6 (sk) 2004-09-08
AU7037298A (en) 1998-10-20
ES2201480T3 (es) 2004-03-16
ID23808A (id) 2000-05-11
NO314079B1 (no) 2003-01-27
AU734967B2 (en) 2001-06-28
IL131752A (en) 2004-09-27
NO994482D0 (no) 1999-09-16
CN1251092A (zh) 2000-04-19
IL131752A0 (en) 2001-03-19
CA2283643A1 (en) 1998-10-01
US6201133B1 (en) 2001-03-13
HUP0002122A3 (en) 2001-12-28
NO994482L (no) 1999-09-16
SK127599A3 (en) 2000-03-13
CA2283643C (en) 2008-09-23
CN1264817C (zh) 2006-07-19
US6034136A (en) 2000-03-07
PT966439E (pt) 2003-10-31
DK0966439T3 (da) 2003-09-22
ATE242209T1 (de) 2003-06-15
KR20000076428A (ko) 2000-12-26
DE69815307T2 (de) 2004-04-29
HUP0002122A2 (hu) 2001-05-28
WO1998042662A1 (en) 1998-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2193556C2 (ru) Циклические тиозамещенные производные амида ациламинокислоты и способ их получения
EP0603873B1 (en) Aminoketone derivatives
JP3190431B2 (ja) ケトン誘導体
US5646167A (en) Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
NZ324287A (en) Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors
HRP20030748A2 (en) Derivatives of n-(arylsulfonyl)beta-aminoacids comprising a substituted aminomethyl group, the preparation method thereof and the pharmaceutical compositions containing same
US6812237B2 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
CZ276092A3 (en) Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides
JP4921167B2 (ja) メタロプロテイナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体
JP4313678B2 (ja) ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とするｍｍｐ阻害剤
KR20020038951A (ko) 베타 이치환된 메탈로프로테아제 저해제
KR20010042567A (ko) 매트릭스 메탈로프로테이나제 저해제의 제조에 유용한장애 설폰아미드의 알킬화 방법
EP1283825B1 (en) N-substituted peptidyl nitriles as cysteine cathepsin inhibitors
JPH0665214A (ja) 置換された（ベンゾチアゾリル−およびキノキサリル−メトキシ）フエニル−酢酸誘導体類
MXPA99008527A (en) Certain cyclic thio substituted acylaminoacid amide derivatives
JPH10204054A (ja) フェニルスルホンアミド誘導体
CA2238633C (en) Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors
JPH09249628A (ja) フェノール誘導体
JPH01254654A (ja) スルホン酸の誘導体及びその塩
MXPA01007649A (en) Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as tace inhibitors
MXPA06001865A (en) Derivatives of hydroxamic acid as metalloproteinase inhibitors
HK1011536B (en) Alpha-substituted arylsulphonamido hydroxamic acids as tnf-alpha and matrix metalloproteinase inhibitors