RU2103269C1 - Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция - Google Patents
Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- RU2103269C1 RU2103269C1 RU93058555A RU93058555A RU2103269C1 RU 2103269 C1 RU2103269 C1 RU 2103269C1 RU 93058555 A RU93058555 A RU 93058555A RU 93058555 A RU93058555 A RU 93058555A RU 2103269 C1 RU2103269 C1 RU 2103269C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- azabicyclo
- amine
- diphenylmethyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 claims description 32
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 claims description 32
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 claims description 32
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 23
- -1 Butyl-2-methoxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- IWNUVCPVRJASIF-CONSDPRKSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1N[C@@H]1[C@@](C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)(C)N2CCC1CC2 IWNUVCPVRJASIF-CONSDPRKSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000008584 quinuclidines Chemical class 0.000 claims description 5
- UYMNXIGGKXTLHU-VMPREFPWSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-(2-methoxy-5-methylphenyl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1N[C@@H]1[C@@](C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)(C)N2CCC1CC2 UYMNXIGGKXTLHU-VMPREFPWSA-N 0.000 claims description 3
- QSBHMJMADHILTB-KYJUHHDHSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-(5-ethyl-2-methoxyphenyl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound CCC1=CC=C(OC)C(N[C@@H]2[C@](N3CCC2CC3)(C)C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 QSBHMJMADHILTB-KYJUHHDHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- UQMBAZSMZOUVTF-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound NC1C(CC2)CCN2C1(C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQMBAZSMZOUVTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N n-[(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(N[C@@H]3C4CCN(CC4)C3)=O)=CC=CC2=C1 UANSQQFYKHHDJM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 2
- VGGMVUWJFXUQBN-YBZGWEFGSA-N (2S,3S)-2-benzhydryl-N-(2-methoxy-5-propan-2-ylphenyl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C(C)(C)C=1C=CC(=C(C1)N[C@@H]1[C@@](N2CCC1CC2)(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)OC VGGMVUWJFXUQBN-YBZGWEFGSA-N 0.000 claims 1
- MWCOZIKLVYQHFO-PNXDLZEOSA-N CS(=O)(=O)O.C(C)(C)C=1C=CC(=C(C1)N[C@@H]1[C@@](N2CCC1CC2)(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)OC Chemical compound CS(=O)(=O)O.C(C)(C)C=1C=CC(=C(C1)N[C@@H]1[C@@](N2CCC1CC2)(C(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C)OC MWCOZIKLVYQHFO-PNXDLZEOSA-N 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 49
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 9
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 9
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 6
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 5
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 5
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 5
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 5
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 5
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 5
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 5
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 5
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 5
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 5
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 5
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 5
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 5
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 5
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 5
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 4
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 2
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 2
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- QMMLUKRVXWXKSI-UHFFFAOYSA-J dichloromethane;titanium(4+);tetrachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Ti+4].ClCCl QMMLUKRVXWXKSI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N octan-3-amine Chemical compound CCCCCC(N)CC JASMWYNKLTULAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- JKUXARPIRNAXFU-XHDPSFHLSA-N (2S,3S)-N-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC1=C(C=CC=C1)N[C@@H]1[C@@H](N2CCC1CC2)C JKUXARPIRNAXFU-XHDPSFHLSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- MECDCHFRZHLREI-PMACEKPBSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@@H]1N2CCC(CC2)[C@@H]1N)C1=CC=CC=C1 MECDCHFRZHLREI-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- ZXKQLZMZYWXUJC-CDZUIXILSA-N (2s,3s)-2-benzhydryl-n-(5-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-2-methyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1N[C@@H]1[C@@](C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)(C)N2CCC1CC2 ZXKQLZMZYWXUJC-CDZUIXILSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECDCHFRZHLREI-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine Chemical compound NC1C(CC2)CCN2C1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MECDCHFRZHLREI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPZHOBMVPBJNKL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-propan-2-ylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C)C=C1C=O FPZHOBMVPBJNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 1
- 241000159243 Toxicodendron radicans Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJYCHKLJPKZNPH-UHFFFAOYSA-N [Ti+4].ClCCl.CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] Chemical compound [Ti+4].ClCCl.CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] XJYCHKLJPKZNPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000035873 hypermotility Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Сущность изобретения: производные хинуклидина формулы 1, в которой P-метоксигруппа, P-группа, выбираемая из изопропила, трет-бутила, метила, этила и втор-бутила, или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция, обладающая антогонистическим действием на вещество P у млекопитающего, на основе соединений формулы 1. Структура соединений формулы 1:
2 с. и 3 з.п. ф-лы.
2 с. и 3 з.п. ф-лы.
Description
Изобретение относится к новым производным хинуклидина, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений для лечения и предупреждения воспалительных расстройств и расстройств центральной нервной системы, а также некоторых других нарушений. Фармацевтически активные соединения настоящего изобретения являются антагонистами рецепторного вещества P. Это изобретение относится также к новым промежуточным соединениям, используемым для синтеза таких антагонистов вещества P.
Вещество P представляет собой встречающийся в природе ундекапептид, принадлежащий к тахикининной группе пептидов, причем последние названы так вследствие своего быстрого стимулирующего действия на ткань гладкой мышцы. Конкретнее, вещество P представляет собой фармакологически активный нейропептит, который образуется в организме млекопетающих (и первоначально был выделен из кишок) и обладает характерной аминокислотной последовательностью, которая показана в D.F. Veber et al., патент США N 460283. Широкая причастность вещества P и других тахикининов к патофизиологии многих заболеваний достаточно продемонстрирована. Например, недавно показано, что вещество P вовлекается в перенос боли или мигрени (см. В.Е.В. Sandbeog et al., Journal of Medical Chemistry, 25, 1009 (1982)), также, как и расстройств центральной нервной системы, таких как боязнь и шизофрения, в респираторные и воспалительные заболевания, такие как астма и ревматоидный артрит, соответственно, и в ревматические заболевания, такие как фиброзы, и причастен и к желудочно-кишечным нарушениям и заболеваниям ЖК-тракта, таким как неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, и т.д. (см. D. Regoli "Treuols in Cluster Headache", edited by F. Sicutery et al., Elsevier Scieutific Publishens, Amsterdam, pp. 85-95 (1987)).
Недавно предприняты попытки предложить антагонисты вещества P и других тахикининных пептидов, для того, чтобы более эффективно лечить различные нарушения и заболевания, перечисленные выше. Существует незначительное число таких до сих пор описанных антагонистов, которые, как правило, представляют собой пептидноподобные вещества по природе и, следовательно, являются слишком лабильными с точки зрения метаболизма, чтобы служить в качестве практических терапевтических средств при лечении заболевания. Непептидные антагонисты настоящего изобретения, с другой стороны, не обладают таким недостатком, будучи значительно стабильнее, с точки зрения метаболизма, чем упомянутые выше агенты.
Производные хинуклидина настоящего изобретения относятся к типу соединений в заявке по договору о патентной кооперации PCT/US 89/05338, поданной 20 ноября 1989, и в заявке на патент США N 557442, поданной 23 июля 1990, обе заявки закрепляются совместно с настоящей заявкой. Другие производные хинуклидина, которые обнаруживают активность в качестве антагонистов рецепторного вещества P, относятся к соединениям в заявке по договору о патентной кооперации PCT/US 91/02853 под заголовком "3-Амино-2-арил-хинуклидины", поданной 25 апреля 1991, и в заявке по договору о патентной кооперации PCT/US 92/03369, озаглавленной "Производные хинуклидина", и поданной 14 мая 1991. Эти заявки также закрепляются совместно с настоящей заявкой.
Производные пиперидина и родственные гетероциклические азотсодержащие соединения, которые применимы в качестве антагонистов вещества P, упоминаются в заявках на патент США N 619361, поданной 28 ноября 1990, и N 590423, поданной 28 сентября 1990, обе заявки закрепляются совместно с настоящей заявкой.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
в которой R1 представляет собой метоксигруппу, и R2 выбирают независимо из группы, состоящей из изопропила, трет-бутила, метила, этила и втор-бутила; и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений.
в которой R1 представляет собой метоксигруппу, и R2 выбирают независимо из группы, состоящей из изопропила, трет-бутила, метила, этила и втор-бутила; и к фармацевтически приемлемым солям таких соединений.
Характерными примерами соединений настоящего изобретения являются следующие соединения:
(2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-метил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-этил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-втор-бутил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2- .2.2]октан-3-амин;
и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
(2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-метил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-этил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1- азабицикло[2.2.2]октан-3-амин;
(2S, 3S)-N-(5-втор-бутил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2- .2.2]октан-3-амин;
и фармацевтически приемлемые соли таких соединений.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, выбираемого из группы, состоящей из воспалительных заболеваний (например артрита, псориаза, астмы и воспалительных кишечных заболеваний), боязни, депрессивных или дистемических нарушений, колита, психоза, боли, аллергии, такой как экзема и ринит, хронической обструкции дыхательных путей, аллергозов, таких как отравление плющом (poison ivy), гипертензии, вазоспастических заболеваний, таких как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно (Reynaud), фиброзных и коллагеновых заболеваний, таких как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторной симпатической дистрофии, такой как плечевой синдром, наркозаболеваний, таких как алкоголизм, родственных стрессу соматических расстройств, заболеваний периферической нервной системы, невралгии, невропатологических нарушений, таких как болезнь Альцгеймера, вызванной СПИДом деменции, диабетической невропатии и рассеянного склероза, расстройств, связанных с усилением и ослабление иммунитета, таких как системная красная волчанка, и ревматических заболеваний, таких как фиброзит, у млекопитающих, включая человека, содержащей количество соединений формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения или предупреждения такого состояния, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения состояния, выбираемого из группы, в которую входят воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительные кишечные заболевания), боязнь, депрессивные или дистемические нарушения, колит, психозы, боли, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергозы, такие как отравления плющом, гипертензии, вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагеновые заболевания, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, наркозаболевания, такие как алкоголизм, родственные стрессу соматические расстройства, заболевания периферической нервной системы, невралгия, невропатологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, вызванная СПИДом деменция, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, расстройства, связанные с усилением или ослаблением иммунитета, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброз, у млекопитающих, включая человека, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективно для лечения или предупреждения такого состояния.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции с антагонистическим действием на вещество P у млекопитающих, включая человека, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, оказывающем антагонистическое действие на вещество P и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу антагонистического действия на вещество P у млекопитающих, включая человека, который заключается во введении упомянутому млекопитающему соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, оказывающем антагонистическое действие на вещество P.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, появляющегося в результате избытка вещества P, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, оказывающем антагонистическое действие на вещество P, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, появляющегося в результате избытка вещества P, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве, оказывающем антагонистическое действие на вещество P.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения состояния, выбираемого их группы, в которую входят воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительное заболевание кишечника), боязнь, депрессивные или дистемические нарушения, колит, психозы, боли, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергозы, такие как отравление плющом, гипертензия, вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагенные заболевания, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, наркозаболевания, такие как алкоголизм, родственные стрессу соматические расстройства, заболевания периферической нервной системы, невралгия, невропатологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, вызванная СПИДом деменция, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, расстройства, связанные с усилением или ослаблением иммунитета, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброзит, у млекопитающего, включая человека, содержащей количество соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для оказания антагонистического действия на вещество P в местоположении его рецептора, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения состояния, выбираемого из группы, к которой относятся воспалительные заболевания (например, артрит, псориаз, астма и воспалительное заболевание кишечника), боязнь, депрессивные или дистемические нарушения, колит, психозы, боли, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергозы, такие как отравление плющом, гипертензия, вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагенные заболевания, такие как склеродермия и эозинфильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, наркозаболевания, такие как алкоголизм, родственные стрессу соматические расстройства, заболевания периферийной нервной системы, невралгия, невропатологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, вызванная СПИДом деменция, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, расстройства, связанные с усилением или ослаблением иммунитета, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброзит, у млекопитающего, включая человека, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для оказания антагонистического действия на вещество P в местоположении его рецептора.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной нейротрансмиссии вещества P, содержащей соединение формулы I, или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве, эффективном для оказания антагонистического действия на вещество P в местоположении его рецептора, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, лечение и предупреждение которого осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной трансмиссии вещества P, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для оказания антагонистического действия на вещество P в местоположении его рецептора.
Изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения или предупреждения расстройства у млекопитающего, включая человека, лечение или предупреждение которого осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной трансмиссии вещества P, содержащей количество соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективное для лечения или предупреждения такого расстройства, и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение также относится к способу лечения или предупреждения расстройства у млекопитающих, включая человека, лечение или предупреждение которого осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной трансмиссии вещества P, заключающемуся во введении упомянутому млекопитающему количества соединения формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, эффективного для лечения или предупреждения такого расстройства.
Соединения изобретения имеют хиральные центры и, следовательно, существуют в различных энантиомерных формах. Изобретение относится ко всем оптическим изомерам и ко всем стереоизомерам соединений формулы I, и к их смесям.
Соединения изобретения включают соединения, идентичные соединениям, описанным выше, но и соединения, в которых один или большее число атомов водорода, азота или углерода замещают их изотопами (например изотопы трития или углерода-14). Такие соединения являются полезными в качестве исследовательского и диагностического инструмента при изучении фармокинетики метаболизма и оценки связей. Конкретные исследовательские применения включают метод меченых атомов с использованием радиоактивного лиганда для определения связей, применение при ауторадиографических исследованиях и исследовательских связей in vivo, в то время как характерные применения в диагностической области включают исследования вещества P рецептора в головном мозге в in vivo - связи с воспалением в ткани, например клеток иммунного типа или клеток, которые непосредственно вовлечены в воспалительные нарушения в кишечнике и т.п.
Соединения изобретения могут быть получены, когда соединение формулы II
имеющие абсолютно такую же стереохимию, какая желательна для соединения формулы I, подвергают гидролитическому удалению метоксибензильной группы, чтобы получить соответствующее соединение формулы III
имеющие такую же стереохимию, и затем вводят в реакцию соединение формулы III, которое получено таким образом, с альдегидом формулы IV
в присутствии восстановителя.
имеющие абсолютно такую же стереохимию, какая желательна для соединения формулы I, подвергают гидролитическому удалению метоксибензильной группы, чтобы получить соответствующее соединение формулы III
имеющие такую же стереохимию, и затем вводят в реакцию соединение формулы III, которое получено таким образом, с альдегидом формулы IV
в присутствии восстановителя.
Гидролитическое отщепление (удаление) метоксибензильной группы осуществляют, как правило, используя сильную минеральную кислоту, такую как соляная, бромистоводородная или иодистоводородная кислота, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения кислоты с обратным холодильником. Предпочтительно проводить реакцию в бромистоводородной кислоте при температуре кипячения с обратным холодильником. Эту реакцию обычно выполняют в течение 23 ч.
С другой стороны, гидролитическое отщепление метоксибензильной группы по вышеприведенной методике может быть заменено на гидрогенолитическое отщепление такой группы. Гидрогенолитическое отщепление обычно выполняют, используя водород, в присутствии металлсодержащего катализатора, такого как платина или палладий. Эту реакцию обычно проводят в инертном относительно реакции растворителе, таком как уксусная кислота или низший спирт, при температуре от 0oC до 50oC. Метоксибензильная группа также может быть отщеплена, по другому варианту, путем обработки соединения формулы II растворенным металлом, таким как литий или натрий, в аммиаке при температуре от -30oC до 78oC, или с солью муравьиной кислоты в присутствии палладия, или с циклогексаном в присутствии палладия.
Предпочтительно отщеплять метоксибензильную группу путем обработки соединения формулы II водородом в присутствии гидроксида палладия-на-угле в метаноле, содержащем соляную кислоту, при 25oC.
Образующееся в результате соединение формулы III может быть превращено в желаемое соединение формулы IV в присутствии восстановителя. Реакцию обычно выполняют, используя такой восстановитель, как цианоборогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия, водород и металлический катализатор, цинк и соляная кислота, диметилсульфид борана или муравьиная кислота, при температуре от -60oC до 50oC. Подходящие инертные растворители для этой реакции включают низшие спирты (например метанол, этанол и изопропанол), уксусную кислоту, метиленхлорид и тетрагидрофуран (ТГФ). Предпочтительны метиленхлорид, температура 25oC и триацетоксиборогидрид натрия в качестве восстановителя.
С другой стороны, реакция соединения формулы III с соединением формулы IV может быть выполнена в присутствии осушителя или при использовании аппаратуры, позволяющей азеотропно удалять образующуюся воду, чтобы получить имин формулы V
который затем вводят в реакцию с восстановителем, как описано выше, предпочтительно - с триацетоксиборогидридом натрия, при комнатной температуре. Получение имина, как правило, осуществляют в инертном растворителе, таком как бензол, ксилол или толуол, предпочтительно - в толуоле, при температуре от 25oC до 110oC, предпочтительно - при температуре кипячения растворителя с обратным холодильником. Подходящие системы "осушитель-растворитель" включают "тетрахлорид титана - дихлорметан", "изопропоксид титана - дихлорметан" и "молекулярные сита - ТГФ". Предпочтительна система "тетрахлорид титана - дихлорметан".
который затем вводят в реакцию с восстановителем, как описано выше, предпочтительно - с триацетоксиборогидридом натрия, при комнатной температуре. Получение имина, как правило, осуществляют в инертном растворителе, таком как бензол, ксилол или толуол, предпочтительно - в толуоле, при температуре от 25oC до 110oC, предпочтительно - при температуре кипячения растворителя с обратным холодильником. Подходящие системы "осушитель-растворитель" включают "тетрахлорид титана - дихлорметан", "изопропоксид титана - дихлорметан" и "молекулярные сита - ТГФ". Предпочтительна система "тетрахлорид титана - дихлорметан".
Соединения формулы III могут быть также превращены в соединения формулы I, имеющие ту же стереохимию, посредством взаимодействия с соответствующим соединением формулы VI
в которой L представляет собой отщепляемую группу (например хлор-, бром-, йод или мезилат). Эту реакцию обычно выполняют в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, предпочтительно в дихлорметане, при температуре от 0oC до 60oC, предпочтительно - при 25oC.
в которой L представляет собой отщепляемую группу (например хлор-, бром-, йод или мезилат). Эту реакцию обычно выполняют в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ТГФ, предпочтительно в дихлорметане, при температуре от 0oC до 60oC, предпочтительно - при 25oC.
Соединения формулы III также могут быть превращены в соединения формулы I, имеющие ту же стереохимию, путем взаимодействия этих соединений с соответствующим соединением формулы VII
в которой L имеет установленные выше значения, или представляет собой имидазол, и последующим восстановлением полученного в результате амида. Эту реакцию обычно выполняют в инертном растворителе, таком как ТГФ или дихлорметан, при температуре от -20oC до 60oC, предпочтительно - в дихлорметане при 0oC. Восстановление полученного в результате амида выполняют путем обработки восстановлением, таким как комплекс дисульфида с бораном, алюмогидрид лития или гидрид диизобутилалюминия, в инертном растворителе, таком как этиловый эфир или ТГФ. Температура реакции может находиться в области от 0oC до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Предпочтительно, восстановление выполняют, используя комплекс диметилсульфида с дибораном в ТГФ при 60oC.
в которой L имеет установленные выше значения, или представляет собой имидазол, и последующим восстановлением полученного в результате амида. Эту реакцию обычно выполняют в инертном растворителе, таком как ТГФ или дихлорметан, при температуре от -20oC до 60oC, предпочтительно - в дихлорметане при 0oC. Восстановление полученного в результате амида выполняют путем обработки восстановлением, таким как комплекс дисульфида с бораном, алюмогидрид лития или гидрид диизобутилалюминия, в инертном растворителе, таком как этиловый эфир или ТГФ. Температура реакции может находиться в области от 0oC до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Предпочтительно, восстановление выполняют, используя комплекс диметилсульфида с дибораном в ТГФ при 60oC.
Новые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли являются пригодными как антагонисты вещества P, т.е. они обладают способностью оказывать антагонистическое действие на вещество P в местоположениях его рецепторов у млекопитающих, и, следовательно, способны действовать как терапевтические средства для лечения вышеупомянутых расстройств и болезней у болеющего млекопитающего.
Соединения изобретения, которые являются по природе основаниями, способны к образованию широкого ряда различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли для введения животным должны быть фармацевтически приемлемыми, на практике часто бывает желательно сначала выделить соединения формулы I из реакционной смеси как фармацевтически неприемлемую соль, и затем просто превратить последнюю в свободное основание путем обработки щелочным реагентом, и потом превратить последнее свободное основание в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты. Соли присоединения кислоты основных соединений изобретения легко получают путем обработки основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или в подходящем органическом растворителе, таком как метанол или этанол. После тщательного выпаривания растворителя легко получают нужную соль.
Те соединения формулы I, которые по природе являются кислыми, способны к образованию солей основания с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, в частности соли натрия и калия. Химические основания, которые используются в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых основных солей настоящего изобретения, являются основаниями, которые образуют нетоксичные соли основания с кислотными соединениями формул I, II и III. Такие нетоксичные основные соли включают соли, образованные такими фармакологически приемлемыми катионами, как катионы натрия, калия, кальция и магния, и т.п. Такие соли могут быть легко получены обработкой соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим нужные фармакологически приемлемые катионы, и последующим упариванием досуха полученного в результате раствора, предпочтительно - при пониженном давлении. С другой стороны, они могут быть получены также путем смешения растворов кислотных соединений в низших спиртах и нужного алкоксида щелочного металла, и последующим упариванием досуха полученного в результате раствора таким же способом, как в предыдущем случае. В любом случае предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов для того, чтобы обеспечить полноту реакции и максимальный выход нужного конечного продукта.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли обнаруживают активность связывания рецепторного вещества P, и, следовательно, представляют ценность для лечения и предупреждения широкого ряда болезненных состояний, лечение и предупреждение которых осуществляется или облегчается путем снижения промежуточной трансмиссии вещества P. Такие состояния включают воспалительные заболевания (например артрит, псориаз, астма и воспалительное заболевание кишечника), боязнь, депрессивные или дистемические нарушения, колит, психозы, боли, аллергии, такие как экзема и ринит, хроническая обструкция дыхательных путей, аллергозы, такие как отравление плющом, гипертензия, вазоспастические заболевания, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, фиброзные и коллагенные заболевания, такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, рефлекторная симпатическая дистрофия, такая как плечевой синдром, наркозаболевания, такие как алкоголизм, родственные стрессу соматические расстройства, заболевания периферической нервной системы, невралгия, невропатологические нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, вызванная СПИДом деменция, диабетическая невропатия и рассеянный склероз, расстройства, связанные с усилением или ослаблением иммунитета, такие как системная красная волчанка, и ревматические заболевания, такие как фиброзит. Следовательно, эти соединения легко приспособить к терапевтическому применению в качестве антагонистов вещества P для регуляции и/или лечения любого из вышеупомянутых клинических состояний у млекопитающих, включая человека.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут вводиться оральным, парентеральным или локальным способом. Как правило, эти соединения наиболее желательно вводить в дозах, составляющих от 0,5 мг до 500 мг в день, хотя при необходимости возможны изменения, в зависимости от веса и состояния субъекта, подлежащего лечению, и конкретного выбранного способа введения. Изменения могут иметь место в зависимости от вида животного, которое лечат, и его индивидуальной реакции на упомянутый медикамент, а также от типа выбранной фармацевтической формулировки, времени и интервала, с которыми такое введение выполняют. В некоторых случаях более, чем адекватными могут оказаться дозы ниже нижнего предела вышеупомянутой области, хотя в других случаях значительно большие дозы могут использоваться без появления каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала назначают для введения в виде нескольких небольших доз на протяжении дня.
Соединения изобретения могут вводиться одни или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из трех указанных выше способов, и такое введение может быть выполнено в виде единичной дозы или в виде множественных доз. Конкретнее, новые терапевтические средства настоящего изобретения могут вводиться в виде самых разных форм дозировки, т.е., они могут быть соединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых леденцов, порошков, аэрозолей, кремов, мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и т. д. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители и т. д. Более того, оральные фармацевтические композиции могут быть соответствующим образом подслащены и/или отдушены. Вообще, терапевтически эффективные соединения настоящего изобретения присутствуют в таких формах дозировки при уровне концентрации, лежащем в области от 5,0 до 70 мас.%.
При оральном введении таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальцийфосфат и глицин, могут быть использованы вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал (и предпочтительны кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмалы), альгиновая кислота и некоторые комплексы силикатов, вместе со связующими гранул, подобными поливинилпирролидону, сахарозе, желатину и аравийской камеди. Кроме того, смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк очень часто пригодны для целей таблетирования. Твердые композиции такого типа также могут использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительными материалами в такой связи являются также лактоза или молочный сахар, так же как и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для орального введения требуются водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент может сочетаться с различными подслащивающими агентами или отдушками, красящими веществами или красителями, и, если желательно, с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, а также с такими разбавителями как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и их различными сочетаниями.
Для парентерального введения могут быть использованы растворы терапевтического соединения настоящего изобретения либо в кунжутовом, либо в арахисовом масле, или в водном пропиленгликоле. В водные растворы должен быть введен буфер (предпочтительно, чтобы pH превышал 8), если необходимо, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим. Эти водные растворы подходят для внутренних инъекций. Масляные растворы пригодны для интраартикулярных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление таких растворов в стерильных условиях легко осуществить приемами стандартной фармацевтической техники, и эти приемы хорошо известны специалистам.
Кроме того, также возможно вводить соединения настоящего изобретения локально, при лечении воспалительных состояний кожи, и это предпочтительно осуществлять с помощью кремов, желе, гелей, паст, мазей и т.п., в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Активность соединений изобретения как антагонистов вещества P определяют по их способности ингибировать связывание вещества P в местоположениях его рецепторов в тканях хвоста коровы, используя радиоактивные лиганды для визуализации тахикининных рецепторов посредством ауторадиографии. Активность описанных здесь соединений как антагонистов вещества P может быть оценена с использованием стандартной процедуры оценки (M.A. Cascieri et al., как сообщается в Journal of Biological Chemistry, vol. 258, p. 5158, 1983). Этот способ, по существу, заключается в определении концентрации отдельного соединения, которая требуется для снижения на 50% количества помеченного радиоактивными лигандами вещества P в местоположениях его рецепторов в упомянутых изолированных тканях коровы, посредством чего даются характеристические величины IC50 для каждого испытуемого соединения.
По этой методике, ткани коровьего хвоста извлекают из морозильной камеры, температура в которой -70oC, и гомогенизируют в 50 объемах (вес/об) охлажденного льдом 50 мМ трис-гидрохлоридного буфера, имеющего pH 7,7 (трис-триметиламин, который представляет собой 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол). Гомогенат центрифугируют при 30000 х G в течение 20 мин. Осадок после центрифугирования вновь суспендируют в 50 объемах трис-буфера, снова гомогенизируют, и снова центрифугируют при 30000 х G в течение 20 мин. Осадок затем снова суспендируют в 40 объемах охлажденного льдом 50 мМ трис-буфера (pH 7,7), содержащего 2 мМ хлорида кальция, 2 мМ хлорида магния, 40 г/мл бацитрацина (bacitracin), 4 мкг/мл лейпептина (leupeptin), 2 мкг химостатина и 20 г/мл коровьего сывороточного альбумина. Эта стадия завершает приготовление тканевых препаратов.
Процедуру связывания радиолиганда затем выполняют следующим далее способом, а именно, путем инициирования реакции при добавлении 100 мкл испытуемого соединения, доведенного до концентрации 1 мкМ, добавлением вслед за этим 100 мкл радиоактивного лиганда, доведенного до концентрации 0,5 мМ, и затем, наконец, добавлением 800 мкл препарата ткани, полученного так, как описано выше. Окончательный объем составляет, таким образом, 1,0 мл, реакционную смесь затем перемешивают круговыми движениями и инкубируют при комнатной температуре (приблизительно 20oC) в течение 20 мин. Содержимое пробирок затем фильтруют, используя собиратель клеток (cell harvester), и фильтры из стекловолокна (Whatman GF/B), промывают четыре раза 50 мМ трис-буфера (pH 7,7), причем фильтры предварительно замачивают в течение двух часов перед процедурой фильтрования. Радиоактивность затем определяют бета-счетчиком при 53% эффективности подсчета, и значения IC50 вычисляют, пользуясь стандартными статистическими методами.
Антипсихотическую активность соединений настоящего изобретения в качестве нейролептических средств для регуляции различных психотических расстройств определяют, главным образом, изучая их способность подавлять индуцированную веществом P или индуцированную агонистом вещества P, гипермотильность у морских свинок. Это исследование осуществляют, вводя сначала морским свинкам контрольное соединение или соответствующее испытуемое соединение, а затем впрыскивая морским свинкам вещество P или агонист вещества P интрацеребральным введением через канюлю, и измеряя их индивидуальную двигательную реакцию на упомянутые раздражители.
Пример 1. Соль (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло [2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.
А. (2S, 3S)-2-(2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин.
Гидрируют (2S, 3S)-N-(2-метоксифенил)метил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амин (4,12 г, 10 ммоль) при комнатной температуре в смеси метанола (MeOH) (40 мл) с 6N соляной кислотой HCl (10 мл), используя 20%-ный гидроксид палладия-на-угле (0,2 г) при давлении водорода 2,5 кг/см2 в течение 60 ч. Реакционную смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют, получают сырой продукт, который кристаллизуют из этанола.
B. Соль (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.
К раствору 5-изопропил-2-метоксибензальдегида (748 мг, 4,2 ммоль) и (2S, 3S)-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амина (4 ммоль) в метиленхлориде CH2Cl2 (40 мл) добавляют частями триацетоксиборогидрид (933 мг, 4,4 ммоль). Смесь перемешивают до тех пор, пока не исчезнет амин. Раствор осторожно нейтрализуют охлажденным льдом, насыщенным раствором бикарбоната натрия (NaHCO3). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом магния (MgSO4), и концентрируют, чтобы получить продукт (1,82 г). К раствору продукта в ацетоне добавляют эквивалентное количество метансульфоновой кислоты. Затем осажденную мезилатную соль собирают и сушат в вакууме.
Соединения, названные в заголовках примеров 2-15, получают процедурой, подобной процедуре в примере 1.
Пример 2. Соль (2S, 3S)-N-(5-метил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.
Т. пл. 240oC.
ИКС (KBr) см-1: 3410, 2980, 1640, 1500, 1455, 1200, 1060, 710.
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 7,5 - 7,2 (10H, м.), 7,10 (1Н, м.), 8,40 (1Н, ш.с.), 6,63 (1Н, д. , J = 8 Гц), 6,30 (1Н, ш.с.), 4,55 (1Н, м.), 4,12 (1Н, м.), 3,80-3,30 (5Н, м.), 3,53 (3Н, с.), 3,25 (1Н, м.), 2,47 (3Н, с.), 2,42 (1Н, м.), 2,21 (3Н, с.), 2,30-2,16 (4Н, м.).
Пример 3. Соль (2S, 3S)-N-(5-этил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.
Т. пл. 151oC.
ИКС (KBr) см-1 : 3420, 2970, 1640, 1510, 1460, 1195, 1060, 785.
1Н ЯМР (CDCl3)δ: 10,9 (1Н, ш.), 8,18 (1Н, ш.), 7,85 - 7,15 (11Н, м.), 6,86 (1Н, м.), 6,68 (1Н, д., J = 8,8 Гц), 5,57 (1Н, ш.), 5,45 (1Н, м.), 5,05 (1Н, д., J = 13,2 Гц), 4,24-3,65 (5Н, м.), 3,48 (3Н, с.), 3,50-3,35 (3Н, м. ), 2,92 (1Н, м.), 2,61 (6Н, с.), 2,8-2,2 (6Н, м.), 2,54 (2Н, м.), 2,30-1,80 (2Н, м.), 1,21 (3Н, м.).
Пример 4. Соль (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2- дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.
Т. пл. 221oC.
ИКС (KBr) см-1: 3430, 2960, 1600, 1500, 1455, 1245, 1160, 1040, 710.
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,40 (1Н, ш.), 7,5-7,2 (10Н, м.), 7,06 (1Н, м.), 6,67 (1Н, д., J = 8,4 Гц), 6,56 (1Н, ш.с.), 4,58 (1Н, м.), 4,24 (1Н, м.), 3,6-3,3 (5Н, м.), 3,53 (3Н, с.), 3,24 (1Н, м.), 3,22 (1Н, м.), 2,78 (1Н, разд., J = 7 Гц), 2,48 (4Н, с.), 2,42 (1Н, м.), 2,27 (1Н, м.), 1,99 (2Н, м.), 1,76 (1Н, м.), 1,20 (6Н, д.д., J = 2,9 Гц, 7 Гц).
Пример 5. Соль (2S, 3S)-N-(5-фтор-бутил-2-метоксифенил)метил2-дифенилметил-1-азабицикло[2- .2.2]октан-3-амина и метансульфоновой кислоты.
Т. пл. 224oC.
ИКС (KBr) см-1: 3440, 2960, 1610, 1500, 1455, 1220, 1160, 1035, 755, 710, 560.
1Н ЯМР (CDCl3) δ: 8,41 (1Н, ш.), 7,5 - 7,2 (10H, м.), 7,00 (1Н, м.), 6,67 (1Н, д., J = 8,4 Гц), 6,52 (1Н, ш.с.), 4,58 (1Н, д., J = 11,7 Гц), 4,25 (1Н, м. ), 3,70-3,35 (5Н, м.), 3,53 (3Н, с.), 3,21 (2Н, м.), 2,46 (3Н, с.), 2,43 (1Н, м.), 2,26 (1Н, м.), 2,04 (1Н, м.), 2,00-1,60 (3Н, м.), 1,52 (2Н, м.), 1,18 (2Н, м.), 0,82 (3Н, м.).
Claims (5)
1. Производные хинуклидина общей формулы I
где R1 метоксигруппа;
R2 группа, выбранная из изопропила, трет.бутила, метила, этила и втор. бутила,
или их фармацевтически приемлемые соли.
где R1 метоксигруппа;
R2 группа, выбранная из изопропила, трет.бутила, метила, этила и втор. бутила,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п. 1, выбранное из группы, включающей (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил -2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амин, (2S, 3S)-N-(5 -этил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан -3-амин, (2S, 3S)-N-(5-метил-2-метоксифенил)метил -2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амин, (2S, 3S)-N-(5 -трет.бутил-2-метоксифенил)метил -2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амин, (2S, 3S)-N-(5 -втор. бутил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2] октан-3-амин и фармацевтически приемлемую соль указанных соединений.
3. Метансульфонат (2S, 3S)-N-(5-изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифениламетил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина по п. 1.
4. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим действием на вещество Р у млекопитающего, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество производного хинуклидина и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производного хинуклидина содержит соединение общей формулы I по п. 1 или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.
5. Дигидрохлорид (2S, 3S)-N-(5 -изопропил-2-метоксифенил)метил-2-дифенилметил-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-амина по п. 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70840491A | 1991-05-31 | 1991-05-31 | |
| US708404 | 1991-05-31 | ||
| PCT/US1992/003317 WO1992021677A1 (en) | 1991-05-31 | 1992-04-28 | bibNUCLIDINE DERIVATIVES |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93058555A RU93058555A (ru) | 1996-12-27 |
| RU2103269C1 true RU2103269C1 (ru) | 1998-01-27 |
Family
ID=24845673
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93058555A RU2103269C1 (ru) | 1991-05-31 | 1992-04-28 | Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5807867A (ru) |
| EP (1) | EP0587723B1 (ru) |
| JP (2) | JPH0733386B2 (ru) |
| KR (1) | KR100214905B1 (ru) |
| CN (1) | CN1048492C (ru) |
| AP (1) | AP299A (ru) |
| AT (1) | ATE135006T1 (ru) |
| AU (1) | AU657552B2 (ru) |
| BG (1) | BG61694B1 (ru) |
| BR (1) | BR9206073A (ru) |
| CA (1) | CA2102179C (ru) |
| CZ (1) | CZ281403B6 (ru) |
| DE (4) | DE122006000066I2 (ru) |
| DK (1) | DK0587723T3 (ru) |
| EG (1) | EG19944A (ru) |
| ES (1) | ES2084361T3 (ru) |
| FI (1) | FI114475B (ru) |
| GR (1) | GR3019687T3 (ru) |
| GT (1) | GT199200028A (ru) |
| HU (1) | HU217548B (ru) |
| IE (1) | IE72473B1 (ru) |
| IL (1) | IL102008A (ru) |
| IS (1) | IS1611B (ru) |
| LU (1) | LU91293I2 (ru) |
| MA (1) | MA22539A1 (ru) |
| MX (1) | MX9202554A (ru) |
| NL (1) | NL300250I2 (ru) |
| NO (2) | NO302701B1 (ru) |
| NZ (2) | NZ270673A (ru) |
| OA (1) | OA09867A (ru) |
| PL (1) | PL171379B1 (ru) |
| PT (1) | PT100546B (ru) |
| RO (1) | RO110499B1 (ru) |
| RU (1) | RU2103269C1 (ru) |
| SK (1) | SK278788B6 (ru) |
| TW (1) | TW204349B (ru) |
| UA (1) | UA27776C2 (ru) |
| UY (1) | UY23422A1 (ru) |
| WO (1) | WO1992021677A1 (ru) |
| YU (1) | YU48995B (ru) |
| ZA (1) | ZA923942B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2320659C1 (ru) * | 2004-02-02 | 2008-03-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Способы получения 1-(2s, 3s)-2-бензгидрил-n-(5-трет-бутил-2-метоксибензил)хинуклидин-3-амина в виде камфорсульфатной соли, цитратной соли и свободного основания и промежуточное соединение |
| RU2339397C2 (ru) * | 2003-01-21 | 2008-11-27 | Йеда Рисерч Энд Дивелопмент Ко.Лтд. | Сор1 для лечения воспалительных заболеваний кишечника |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE122006000066I2 (de) * | 1991-05-31 | 2007-12-06 | Pfizer | Chinuclidinderivate |
| HU221634B1 (hu) * | 1991-06-20 | 2002-12-28 | Pfizer Inc. | Nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek fluor-alkoxi-benzilamino-származékai, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| ATE208376T1 (de) * | 1992-08-19 | 2001-11-15 | Pfizer | Substituierte benzylamin-stickstoff enthaltende nichtaromatische heterocyclen |
| ES2096312T3 (es) * | 1992-11-12 | 1997-03-01 | Pfizer | Derivado de quinuclidina como antagonista de la sustancia p. |
| US5344830A (en) * | 1992-12-10 | 1994-09-06 | Merck & Co., Inc. | N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists |
| IL109646A0 (en) * | 1993-05-19 | 1994-08-26 | Pfizer | Heteroatom substituted alkyl benzylamino-quinuclidines |
| JP2822274B2 (ja) * | 1993-05-19 | 1998-11-11 | ファイザー製薬株式会社 | Ｐ物質拮抗剤としてのヘテロ原子置換アルキルベンジルアミノキヌクリジン類 |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| EP0653208A3 (en) * | 1993-11-17 | 1995-10-11 | Pfizer | Substance P antagonists for the treatment or prevention of sunburn. |
| EP0659409A3 (en) * | 1993-11-23 | 1995-08-09 | Pfizer | Substance P antagonists for the inhibition of angiogenesis. |
| EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
| IL116249A (en) * | 1994-12-12 | 2003-07-06 | Pfizer | Nk-1 receptor antagonists for the treatment of neuronal damage and stroke |
| PE8798A1 (es) * | 1995-07-17 | 1998-03-02 | Pfizer | Procedimiento de separacion de los enantiomeros del 1-azabiciclo[2.2.2] octan-3-amina, 2-(difenilmetil) -n- [[2-metoxi-5-(1-metiletil) fenil] metil] |
| TW458774B (en) | 1995-10-20 | 2001-10-11 | Pfizer | Antiemetic pharmaceutical compositions |
| IL123740A0 (en) * | 1997-03-28 | 1998-10-30 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists for the treatment of delayed emesis |
| NZ329807A (en) * | 1997-04-23 | 2000-07-28 | Pfizer | NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome |
| AR018772A1 (es) * | 1998-03-19 | 2001-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Composicion farmaceutica para prevenir o tratar depresion, inquietud, enfermedad maniaca depresiva o psicopatia, compuesto heterociclico comprendido en lamisma, prodroga obtenida a partir del anterior, metodo para producir dicho compuesto y su uso |
| US6255320B1 (en) * | 1999-06-01 | 2001-07-03 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| US6387925B1 (en) * | 1999-06-01 | 2002-05-14 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo (2.2.2) oct-3-yl amine citrate and their pharmaceutical compositions |
| US6262067B1 (en) * | 1999-06-22 | 2001-07-17 | Pfizer Inc. | Polymorphs of a crystalline azo-bicyclo 2,2,2 OCT-3-yl amine dihydrochloride and their pharmaceutical compositions |
| CA2324116A1 (en) * | 1999-10-25 | 2001-04-25 | Susan Beth Sobolov-Jaynes | Nk-1 receptor antagonists and eletriptan for the treatment of migraine |
| US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| CA2389306C (en) | 1999-11-03 | 2010-03-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin |
| IL142810A0 (en) * | 2000-05-03 | 2002-03-10 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical uses for fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles |
| BR0112350A (pt) | 2000-07-11 | 2003-06-24 | Albany Molecular Res Inc | Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico |
| US20020049211A1 (en) * | 2000-09-06 | 2002-04-25 | Sobolov-Jaynes Susan Beth | Combination treatment for depression and anxiety |
| EP1192952A3 (en) * | 2000-09-28 | 2003-03-26 | Pfizer Products Inc. | Combination, for treating depression and anxiety, containing an NK-3 receptor antagonist and a CNS penetrant NK-1 receptor antagonist |
| JP2005504029A (ja) * | 2001-07-20 | 2005-02-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | 犬の好ましくない行動を改善するためのｎｋ−１受容体アンタゴニストの使用 |
| US6686507B2 (en) | 2002-03-06 | 2004-02-03 | Pfizer Inc | Purification of 2-methoxy-5-trifluoromethoxybenzaldehyde |
| GB0220581D0 (en) * | 2002-09-04 | 2002-10-09 | Novartis Ag | Organic Compound |
| US6861526B2 (en) | 2002-10-16 | 2005-03-01 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of (S,S)-cis-2-benzhydryl-3-benzylaminoquinuclidine |
| US20050112695A1 (en) * | 2003-10-27 | 2005-05-26 | Meyer Donald W. | Method of detecting bovine spongiform encephalopathy |
| WO2005051919A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-09 | Pfizer Products Inc. | Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors |
| AU2005216706B2 (en) * | 2004-01-30 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | NK-1 receptor antagonists anesthesia recovery |
| JP5021318B2 (ja) * | 2004-01-30 | 2012-09-05 | ファイザー・プロダクツ・インク | β−シクロデキストリンを液体投薬形態に用いて多用量製剤を達成するための抗菌性防腐剤 |
| AU2005274927B2 (en) | 2004-07-15 | 2011-11-03 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
| ATE550019T1 (de) | 2005-05-17 | 2012-04-15 | Merck Sharp & Dohme | Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs |
| JP5258561B2 (ja) | 2005-07-15 | 2013-08-07 | アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド | アリール置換およびヘテロアリール置換テトラヒドロベンズアゼピンならびにノルエピネフリン、ドーパミンおよびセロトニンの再取り込みを遮断するためのその使用 |
| AU2006297443B2 (en) | 2005-09-29 | 2010-08-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| JP5489333B2 (ja) | 2006-09-22 | 2014-05-14 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法 |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| CN101190330A (zh) | 2006-11-30 | 2008-06-04 | 深圳市鼎兴生物医药技术开发有限公司 | 胆碱酯酶在拮抗速激肽药物中的应用 |
| PL2805945T3 (pl) | 2007-01-10 | 2019-09-30 | Msd Italia S.R.L. | Indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) - (parp) |
| CN101641099A (zh) | 2007-01-24 | 2010-02-03 | 葛兰素集团有限公司 | 包含3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪或r(-)-2,4-二氨基-5-(2,3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶和nk1的药物组合物 |
| CA2682727C (en) | 2007-04-02 | 2016-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoledione derivative |
| CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| CN102014631A (zh) | 2008-03-03 | 2011-04-13 | 泰格尔医药科技公司 | 酪氨酸激酶抑制剂 |
| US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
| UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
| EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
| WO2010132437A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
| ES2528404T3 (es) | 2009-05-12 | 2015-02-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Formas cristalinas de (S)-7-([1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y sus usos |
| CN102595902B (zh) | 2009-05-12 | 2015-04-29 | 阿尔巴尼分子研究公司 | 7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉及其用途 |
| NZ599343A (en) | 2009-10-14 | 2014-05-30 | Merck Sharp & Dohme | Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| WO2012018754A2 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CATENIN (CADHERIN-ASSOCIATED PROTEIN), BETA 1 (CTNNB1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP4079856A1 (en) | 2010-08-17 | 2022-10-26 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
| ES2663009T3 (es) | 2010-10-29 | 2018-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | Inhibición de la expresión génica mediada por interferencia por ARN utilizando ácidos nucleicos de interferencia cortos (ANic) |
| EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| CA2831730A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Piramal Enterprises Limited | A crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
| WO2013004766A1 (en) | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Ferrari Giulio | Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation |
| US9023865B2 (en) | 2011-10-27 | 2015-05-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| EP3453762B1 (en) | 2012-05-02 | 2021-04-21 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| US9233979B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
| WO2014078568A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-05-22 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| BR112015012295A8 (pt) | 2012-11-28 | 2023-03-14 | Merck Sharp & Dohme | Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer |
| BR112015013611A2 (pt) | 2012-12-20 | 2017-11-14 | Merck Sharp & Dohme | composto, e, composição farmacêutica |
| US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
| US20160194368A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-07 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| US10975084B2 (en) | 2016-10-12 | 2021-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | KDM5 inhibitors |
| IL312486B2 (en) | 2017-04-10 | 2025-05-01 | Chase Therapeutics Corp | NK1 antagonist combination and method for treating synucleinopathies |
| CN106977512B (zh) * | 2017-05-04 | 2019-01-01 | 海门慧聚药业有限公司 | 制备马罗匹坦游离碱的方法 |
| KR20250069704A (ko) | 2017-06-30 | 2025-05-19 | 체이스 테라퓨틱스 코포레이션 | 우울증을 치료하기 위한 nk-1 길항제 조성물 및 우울증 치료에 사용하는 방법 |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| EP3706747B1 (en) | 2017-11-08 | 2025-09-03 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| CA3091944A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain |
| KR102102109B1 (ko) * | 2018-07-10 | 2020-04-20 | 성균관대학교산학협력단 | N-벤즈히드릴 퀴뉴클리딘 유도체를 포함하는 나트륨 누출 채널 억제용 조성물 |
| EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| EP3833668B1 (en) | 2018-08-07 | 2025-03-19 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| AU2019317549A1 (en) | 2018-08-07 | 2021-02-25 | Msd International Gmbh | PRMT5 inhibitors |
| US20230134843A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-05-04 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Treatment of stem cell deficiency |
| AT527172A1 (de) | 2023-04-25 | 2024-11-15 | Vetviva Richter Gmbh | Maropitantformulierung |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX18467A (es) * | 1988-11-23 | 1993-07-01 | Pfizer | Agentes terapeuticos de quinuclidinas |
| AU648317B2 (en) * | 1990-06-01 | 1994-04-21 | Pfizer Inc. | 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE4026743A1 (de) * | 1990-08-24 | 1992-02-27 | Teves Gmbh Alfred | Blockiergeschuetzte bremsanlage fuer kraftfahrzeuge |
| US5716965A (en) * | 1991-05-22 | 1998-02-10 | Pfizer Inc. | Substituted 3-aminoquinuclidines |
| DE122006000066I2 (de) * | 1991-05-31 | 2007-12-06 | Pfizer | Chinuclidinderivate |
| ES2149767T5 (es) * | 1991-09-20 | 2005-06-16 | Glaxo Group Limited | Nuevo uso medico para antagonistas de taquiquininas. |
| GB9218334D0 (en) * | 1992-08-28 | 1992-10-14 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
| US5340826A (en) * | 1993-02-04 | 1994-08-23 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of urinary incontinence |
| US5393762A (en) * | 1993-06-04 | 1995-02-28 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical agents for treatment of emesis |
| EP0655246A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-05-31 | Pfizer Inc. | Substance P antagonists for the treatment of disorders caused by helicobacter pylori or other spiral urease-positive gram-negative bacteria |
| US5576317A (en) * | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
| US5990125A (en) * | 1996-01-19 | 1999-11-23 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists for the treatment of cancer |
| EP0785198B1 (de) * | 1996-01-19 | 2000-07-05 | Lonza Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 3-Chinuclidinol |
-
1992
- 1992-04-28 DE DE200612000066 patent/DE122006000066I2/de active Active
- 1992-04-28 CZ CS923906A patent/CZ281403B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 RO RO93-01581A patent/RO110499B1/ro unknown
- 1992-04-28 DK DK92912601.9T patent/DK0587723T3/da active
- 1992-04-28 JP JP5500353A patent/JPH0733386B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 WO PCT/US1992/003317 patent/WO1992021677A1/en active IP Right Grant
- 1992-04-28 DE DE69208877T patent/DE69208877T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 AU AU19901/92A patent/AU657552B2/en not_active Expired
- 1992-04-28 KR KR1019930703649A patent/KR100214905B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 BR BR9206073A patent/BR9206073A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-28 PL PL92301472A patent/PL171379B1/pl unknown
- 1992-04-28 HU HU9303393A patent/HU217548B/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-04-28 ES ES92912601T patent/ES2084361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 RU RU93058555A patent/RU2103269C1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-04-28 SK SK3906-92A patent/SK278788B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-04-28 AT AT92912601T patent/ATE135006T1/de active
- 1992-04-28 US US08/211,120 patent/US5807867A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 EP EP92912601A patent/EP0587723B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 DE DE1992608877 patent/DE122006000066I1/de active Pending
- 1992-04-28 UA UA93004096A patent/UA27776C2/ru unknown
- 1992-04-28 CA CA002102179A patent/CA2102179C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-28 DE DE9290063U patent/DE9290063U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-05 TW TW081103509A patent/TW204349B/zh not_active IP Right Cessation
- 1992-05-11 AP APAP/P/1992/000384A patent/AP299A/en active
- 1992-05-26 UY UY23422A patent/UY23422A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-05-26 IL IL10200892A patent/IL102008A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1992-05-29 NZ NZ270673A patent/NZ270673A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 MA MA22826A patent/MA22539A1/fr unknown
- 1992-05-29 MX MX9202554A patent/MX9202554A/es unknown
- 1992-05-29 GT GT199200028A patent/GT199200028A/es unknown
- 1992-05-29 ZA ZA923942A patent/ZA923942B/xx unknown
- 1992-05-29 NZ NZ242956A patent/NZ242956A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 PT PT100546A patent/PT100546B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-05-29 IS IS3871A patent/IS1611B/is unknown
- 1992-05-29 YU YU56492A patent/YU48995B/sh unknown
- 1992-05-30 EG EG28492A patent/EG19944A/xx active
- 1992-05-30 CN CN92104129A patent/CN1048492C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-01 IE IE921729A patent/IE72473B1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-11-26 BG BG98248A patent/BG61694B1/bg unknown
- 1993-11-29 NO NO934312A patent/NO302701B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-11-29 FI FI935297A patent/FI114475B/fi not_active IP Right Cessation
- 1993-11-30 OA OA60442A patent/OA09867A/en unknown
-
1994
- 1994-10-05 JP JP6241456A patent/JP2645225B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-01-24 US US08/377,552 patent/US6222038B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-19 GR GR960401066T patent/GR3019687T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-30 US US08/846,909 patent/US5939433A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-12-06 NL NL300250C patent/NL300250I2/nl unknown
- 2006-12-06 LU LU91293C patent/LU91293I2/fr unknown
-
2007
- 2007-03-09 NO NO2007003C patent/NO2007003I2/no unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2339397C2 (ru) * | 2003-01-21 | 2008-11-27 | Йеда Рисерч Энд Дивелопмент Ко.Лтд. | Сор1 для лечения воспалительных заболеваний кишечника |
| RU2320659C1 (ru) * | 2004-02-02 | 2008-03-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Способы получения 1-(2s, 3s)-2-бензгидрил-n-(5-трет-бутил-2-метоксибензил)хинуклидин-3-амина в виде камфорсульфатной соли, цитратной соли и свободного основания и промежуточное соединение |
| RU2320659C9 (ru) * | 2004-02-02 | 2008-07-20 | Пфайзер Продактс Инк. | Способы получения 1-(2s, 3s)-2-бензгидрил-n-(5-трет-бутил-2-метоксибензил)хинуклидин-3-амина в виде камфорсульфатной соли, цитратной соли и свободного основания и промежуточное соединение |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2103269C1 (ru) | Производные хинуклидина или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтическая композиция | |
| EP0668863B1 (en) | Quinuclidine derivative as substance p antagonist | |
| RU2114848C1 (ru) | Фторалкоксибензиламинные производные азотсодержащих гетероциклов, фармацевтическая композиция, способ ингибирования действия вещества р у млекопитающих | |
| JP2535134B2 (ja) | 縮合三環式窒素含有複素環 | |
| HK1000247B (en) | Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles | |
| IL100584A (en) | 1-alkyl-2-benzhydryl-3-arylmethylamino quinuclidinium salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1994003445A1 (en) | 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists | |
| HK1000246B (en) | Quinuclidine derivative as substance p antagonist | |
| HK1000246A1 (en) | Quinuclidine derivative as substance p antagonist |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ND4A | Extension of patent duration |
Free format text: CLAIMS: . 1, 2 4) |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20150120 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20151120 |