RU2738886C2 - Novel pharmaceutical composition for preventing and/or treating urinary incontinence - Google Patents
Novel pharmaceutical composition for preventing and/or treating urinary incontinence Download PDFInfo
- Publication number
- RU2738886C2 RU2738886C2 RU2017111848A RU2017111848A RU2738886C2 RU 2738886 C2 RU2738886 C2 RU 2738886C2 RU 2017111848 A RU2017111848 A RU 2017111848A RU 2017111848 A RU2017111848 A RU 2017111848A RU 2738886 C2 RU2738886 C2 RU 2738886C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- urinary incontinence
- pharmaceutical composition
- compound
- treatment
- prevention
- Prior art date
Links
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 title claims abstract description 78
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- MQXWPWOCXGARRK-UHFFFAOYSA-N reldesemtiv Chemical compound C1=C(C(=O)N)C=CN1C(C=N1)=CN=C1NCC1(C=2C(=CC=CN=2)F)CC(F)C1 MQXWPWOCXGARRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 claims description 43
- -1 3-fluoropyridin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 abstract description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 46
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 39
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 20
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 19
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 14
- 102000004903 Troponin Human genes 0.000 description 12
- 108090001027 Troponin Proteins 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 11
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 10
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 9
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 4
- 210000003903 pelvic floor Anatomy 0.000 description 4
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010053236 Mixed incontinence Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 3
- 102000010825 Actinin Human genes 0.000 description 2
- 108010063503 Actinin Proteins 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 2
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 2
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000009975 Urodyn Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003365 myofibril Anatomy 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 208000012287 Prolapse Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 102000034356 gene-regulatory proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006104 gene-regulatory proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002070 germicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229950004211 nisoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004345 peroneal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002235 sarcomere Anatomy 0.000 description 1
- 210000001908 sarcoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 230000012232 skeletal muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому применению соединения с быстрой активацией тропонина скелетных мускулов в качестве фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи.The present invention relates to a novel pharmaceutical use of a compound with rapid activation of troponin in skeletal muscle as a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of urinary incontinence.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИLEVEL OF TECHNOLOGY
"Недержание мочи" - состояние, воспринимаемое объективно, при котором происходит непроизвольное выделение мочи и которое является одновременно социальной и гигиенической проблемой (J. Clin. Pharm. Ther., 25 (4), 251-263 (2000)). Типичными типами недержания мочи являются ургентное недержание мочи, стрессовое недержание мочи и смешанное недержание мочи, которое представляет собой смесь этих двух типов."Urinary incontinence" is an objectively perceived condition in which an involuntary flow of urine occurs and which is both a social and a hygienic problem (J. Clin. Pharm. Ther., 25 (4), 251-263 (2000)). Typical types of urinary incontinence are urge incontinence, stress urinary incontinence, and mixed urinary incontinence, which is a mixture of the two.
Наиболее распространенным типом недержания мочи является стрессовое недержание мочи, и, как сообщается, порядка 50% женщин, страдающих недержанием мочи, имеют стрессовое недержание мочи (Int. Urogynecol. J., 11 (5), 301-319 (2000)). "Стрессовое недержание мочи" - это состояние, при котором непроизвольное выделение мочи происходит в результате повышения внутрибрюшного давления, связанного с кашлем, чиханием, движением или т.п., независимо от сокращения мочевого пузыря. Существует две основные причины стрессового недержания мочи. Одной из причин являются гиперчувствительность шейки мочевого пузыря и гипермобильность уретры, при которых наблюдаются неполная передача внутрибрюшного давления на уретру вследствие опущения шейки мочевого пузыря, вызываемого расслаблением мускулов тазового дна, и подъем внутрипузырного давления при подъеме внутрибрюшного давления без повышения уретрального давления, приводящий к выделению мочи. Другая причина заключается в снижении функции сфинктера вследствие недостаточности внутреннего сфинктера уретры, приводящей к выделению мочи при повышении внутрибрюшного давления. Возникновение стрессового недержания мочи с высокой вероятностью связано с охрупчиванием мускулов тазового дна и/или снижением функции сфинктера вследствие возраста или родов. В частности, травма таза вследствие беременности или вагинальных родов является известным фактором риска возникновения постоянного стрессового недержания мочи, а частота стрессового недержания мочи в течение 5 лет после первых родов составляет порядка 30% (Neurourol. Urodyn., 21 (1), 2-29 (2002)).The most common type of urinary incontinence is stress urinary incontinence, and it is reported that about 50% of women with urinary incontinence have stress urinary incontinence (Int. Urogynecol. J., 11 (5), 301-319 (2000)). "Stress urinary incontinence" is a condition in which the involuntary flow of urine occurs as a result of increased intra-abdominal pressure associated with coughing, sneezing, movement or the like, regardless of the contraction of the bladder. There are two main causes of stress urinary incontinence. One of the reasons is a hypersensitivity of the bladder neck and hypermobility of the urethra, in which there is an incomplete transfer of intra-abdominal pressure to the urethra due to prolapse of the bladder neck caused by relaxation of the pelvic floor muscles, and an increase in intravesical pressure when intra-abdominal pressure rises without increasing urethral pressure, leading to the release of urine. ... Another reason is a decrease in sphincter function due to a failure of the internal urethral sphincter, leading to the release of urine with increased intra-abdominal pressure. Stress urinary incontinence is more likely to be associated with embrittlement of the pelvic floor muscles and / or decreased sphincter function due to age or childbirth. In particular, pelvic injury due to pregnancy or vaginal delivery is a known risk factor for persistent stress urinary incontinence, and the incidence of stress urinary incontinence within 5 years after the first birth is in the order of 30% (Neurourol. Urodyn., 21 (1), 2-29 (2002)).
"Ургентное недержание мочи" - это состояние, при котором непроизвольное выделение мочи происходит вследствие внезапного, непреодолимо сильного позыва к мочеиспусканию (неотложный позыв к мочеиспусканию). "Смешанное недержание мочи" - это состояние, при котором наблюдается комбинация различных типов недержания мочи, и которое в большинстве случаев представляет собой комбинацию ургентного недержания мочи и стрессового недержания мочи."Urge incontinence" is a condition in which an involuntary flow of urine occurs due to a sudden, overpowering urge to urinate (urge to urinate). "Mixed urinary incontinence" is a condition in which there is a combination of different types of urinary incontinence, and in most cases it is a combination of urge incontinence and stress urinary incontinence.
Недержание мочи оказывает большое влияние на качество жизни (QOL). Пациенты, адекватно осознающие симптомы недержания, имеют ограниченный диапазон физической активности и чувствуют себя социально изолированными и одинокими.Urinary incontinence has a major impact on quality of life (QOL). Patients who are adequately aware of the symptoms of incontinence have a limited range of physical activity and feel socially isolated and lonely.
Лекарственные средства, которые, как сообщается, оказывают терапевтическое воздействие на стрессовое недержание мочи, представляют собой препараты, обладающие ингибирующим эффектом обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI), препараты, обладающие селективным эффектом ингибирования обратного захвата норадреналина (NRI) и т.п. Внезапное повышение внутрибрюшного давления и внутрипузырного давления при кашле, чихании, движении или т.п. приводит к сокращению наружного уретрального сфинктера за счет спинального рефлекса, а норадреналин и серотонин повышают возбудимость интраспинального ядра Онуфа, являющегося ядром начала соматического двигательного нерва, управляющего наружным уретральным сфинктером. В частности, препараты SNRI и NRI, по сообщениям, вызывают возбуждение пудендального нерва, содержащего соматический двигательный нерв, и увеличение сокращения наружного уретрального сфинктера за счет ускорения возбудимости ядра Онуфа (непатентные документы 1 и 2).Drugs that have been reported to have a therapeutic effect on stress urinary incontinence are drugs having a serotonin-norepinephrine reuptake inhibiting effect (SNRI), drugs having a selective norepinephrine reuptake inhibiting effect (NRI), and the like. Sudden increase in intra-abdominal pressure and intravesical pressure when coughing, sneezing, moving, or the like. leads to a contraction of the external urethral sphincter due to the spinal reflex, and norepinephrine and serotonin increase the excitability of the Onuf intraspinal nucleus, which is the nucleus of the beginning of the somatic motor nerve that controls the external urethral sphincter. In particular, SNRI and NRI preparations have been reported to induce excitation of the pudendal nerve containing the somatic motor nerve and an increase in the contraction of the external urethral sphincter by accelerating the excitability of the Onuf nucleus (Non-Patent Documents 1 and 2).
По сообщениям, в ходе клинических исследований была установлена эффективность SNRI-дулоксетина при стрессовом недержании мочи, однако сообщалось и о нежелательных побочных лекарственных реакциях, таких как попытки суицида. Страны, в которых дулоксетин разрешен к применению в качестве терапевтического средства против недержания мочи, ограничиваются только Европой. По сообщениям, в ходе доклинических исследований была установлена способность NRI-нисоксетина повышать внутреннее давление уретры и эффективно влиять на недержание, вызываемое чиханием (непатентный документ 2), однако для стрессового недержания мочи клинические исследования этого препарата не проводились. Сообщается, что в ходе клинических исследований была установлена способность NRI(S,S)-peбoкетина повышать уретральную резистентность и была отмечена его эффективность для стрессового недержания мочи (непатентные документы 3 и 4), однако разрешения на маркетинг в качестве терапевтического средства против недержания мочи этот препарат еще не получил.Clinical trials have reportedly found SNRI-duloxetine to be effective in stress urinary incontinence, but adverse drug reactions such as attempted suicide have also been reported. Countries in which duloxetine is approved for use as a therapeutic agent for urinary incontinence are limited to Europe. NRI-nisoxetine has been reported to be able to increase internal urethral pressure and to be effective in sneezing incontinence in preclinical studies (Non-Patent Document 2), however, no clinical trials have been conducted on this drug for stress urinary incontinence. Clinical trials have reported that NRI (S, S) -peboketin has been shown to increase urethral resistance and has been shown to be effective for stress urinary incontinence (
Препараты, обладающие агонистическим воздействием на α1-рецепторы, вызывают сокращение уретры через α1-рецепторы, присутствующие в гладких мускулах уретры, и в ходе клинических исследований была установлена их эффективность против стрессового недержания мочи, однако разрешения на маркетинг в качестве терапевтических средств против стрессового недержания мочи эти препараты еще не получили по причине побочных лекарственных реакций сердечно-сосудистой системы, таких как повышенное кровяное давление (непатентный документ 5).Α1-receptor agonistic drugs cause urethral contraction via α1-receptors present in urethral smooth muscle and have been shown to be effective against stress urinary incontinence in clinical trials, but marketing authorization as a therapeutic agent for stress urinary incontinence these preparations have not yet been obtained due to adverse drug reactions of the cardiovascular system, such as high blood pressure (Non-Patent Document 5).
Как отмечалось ранее, повышение уретральной резистентности для поддержания контроля за недержанием мочи представляется эффективным в качестве лекарственной терапии против стрессового недержания мочи, и были изучены препараты на основе нескольких механизмов действия. Однако вследствие проблем, таких как побочные лекарственные реакции, ни одно терапевтическое средство против недержания мочи не получило разрешения к применению во всем мире, и разработка терапевтического средства против стрессового недержания мочи на основе нового механизма действия представляется крайне целесообразной.As noted earlier, increasing urethral resistance to maintain control of urinary incontinence appears to be effective as a drug therapy for stress urinary incontinence, and drugs based on several mechanisms of action have been studied. However, due to problems such as adverse drug reactions, no therapeutic agent for urinary incontinence has received approval for use worldwide, and the development of a therapeutic agent for stress urinary incontinence based on a new mechanism of action seems highly advisable.
Мускулы наружного уретрального сфинктера и мускулы тазового дна, поддерживающие мочевой пузырь и мочеиспускательный канал и т.п., представляют собой тип скелетных мускулов. Миофибриллы, которые являются сократительным органом скелетных мускулов, соединяют между собой структурные единицы, называемые саркомерами, содержащими тонкие актиновые филаменты и толстые актиновые филаменты. Сокращение скелетных мускулов вызывается скольжением актининового филамента и миозинового филамента друг относительно друга в результате их повторяющегося взаимодействия.The external urethral sphincter muscles and the pelvic floor muscles supporting the bladder and urethra and the like are a type of skeletal muscle. Myofibrils, which are the contractile organ of skeletal muscles, interconnect structural units called sarcomeres, which contain thin actin filaments and thick actin filaments. Skeletal muscle contraction is caused by the sliding of the actinin filament and myosin filament relative to each other as a result of their repeated interaction.
Сократительный отклик скелетных мускулов обусловлен высвобождением ионов кальция из внутриклеточноого саркоплазматического ретикулама в ответ на возбуждение соматического двигательного нерва, управляющего каждым скелетным мускулом. Внутриклеточные ионы кальция, связывающиеся с тропониновым комплексом, который является однокомпонентным белком актининового филамента, изменяют структуру тропонинового комплекса и обеспечивают возможность взаимодействия актинового филамента с миозиновым филаментом. Таким образом, тропониновый комплекс служит в актиновом филаменте в качестве белка-регулятора, являющегося посредником сократительного отклика скелетных мускулов, который зависит от концентрации ионов кальция.The contractile response of skeletal muscles is due to the release of calcium ions from the intracellular sarcoplasmic reticulum in response to stimulation of the somatic motor nerve that controls each skeletal muscle. Intracellular calcium ions, which bind to the troponin complex, which is a single-component protein of the actinin filament, change the structure of the troponin complex and allow the actin filament to interact with the myosin filament. Thus, the troponin complex serves in the actin filament as a regulator protein that mediates the contractile response of skeletal muscles, which depends on the concentration of calcium ions.
Скелетные мускулы разделяются на быстрые мускулы и медленные мускулы, причем быстрые мускулы функционально характеризуются более высокой скоростью сокращения и более высокой мускульной регидностью, чем медленные мускулы. Тропониновые комплексы сочетают в себе различные изоформы тропонина в быстрых и медленных мускулах и образуют быстрые и медленные мускульные тропониновые комплексы.Skeletal muscles are divided into fast muscles and slow muscles, and fast muscles are functionally characterized by a higher rate of contraction and higher muscular rigidity than slow muscles. Troponin complexes combine various troponin isoforms in fast and slow muscles to form fast and slow muscle troponin complexes.
Известно, что препараты с быстрой активацией тропонина скелетных мускулов действуют на быстрые мускульные тропониновые комплексы и за счет повышения чувствительности тропониновых комплексов к внутриклеточным ионам кальция усиливают сократительную силу быстрых мускулов (непатентный документ 6).It is known that drugs with rapid activation of skeletal muscle troponin act on fast muscle troponin complexes and, by increasing the sensitivity of troponin complexes to intracellular calcium ions, increase the contractile force of fast muscles (Non-Patent Document 6).
1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид (далее именуемый как "Соединение А") представляет собой соединение с быстрой активацией тропонина скелетных мускулов (патентный документ 1). Было показано, что в длинном вытягивающем мускуле у крысы, включающем в себя быстромышечный компонент, и в миофибриллах диафрагмы крысы соединение А смещает кривую концентрационного отклика концентрации внутриклеточных ионов кальция и мускульной регидности влево (патентный документ 2, 3). Кроме того, как сообщается, соединение А усиливает сократительный отклик диафрагмы крысы, вызываемый трансмуральной электрической стимуляцией in vitro, а также сократительный отклик длинного вытягивающего мускула в результате электрической стимуляции перонеального нерва крысы in vivo (Патентные документы 2 и 3).1- [2 - ({[trans-3-fluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) cyclobutyl] methyl} amino) pyrimidin-5-yl] -1H-pyrrole-3-carboxamide (hereinafter referred to as " Compound A ") is a compound with rapid activation of skeletal muscle troponin (Patent Document 1). Compound A has been shown to shift the concentration response curve of intracellular calcium ion concentration and muscular rigidity to the left in the rat extensor muscle including the fast muscle component and in the myofibrils of the rat diaphragm (
Сообщается также, что мускулы внешнего уретрального сфинктера и мускулы тазового дна представляют собой скелетные мышцы, включающие в себя быстрые мышечные компоненты (непатентные документы 7 и 8).It is also reported that the muscles of the external urethral sphincter and the muscles of the pelvic floor are skeletal muscles that include fast muscle components (Non-patent documents 7 and 8).
ДОКУМЕНТЫ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИPREVIOUS TECHNOLOGY DOCUMENTS
ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫPATENT DOCUMENTS
Патентный документ 1: Международная патентная заявка №WO2011/133888Patent Document 1: International Patent Application No. WO2011 / 133888
Патентный документ 2: Международная патентная заявка №WO2013/155262Patent Document 2: International Patent Application No. WO2013 / 155262
Патентный документ 3: Международная патентная заявка №WO2013/151938Patent Document 3: International Patent Application No. WO2013 / 151938
НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫNON-PATENT DOCUMENTS
Непатентный документ 1: Int. Urogynecol. J., 14 (6), 367-372 (2003)Non-Patent Document 1: Int. Urogynecol. J., 14 (6), 367-372 (2003)
Непатентный документ 2: Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 292 (2), 639-646 (2007) Непатентный документ 3: J. Urol., 181 (6), 2628-2633 (2009)Non-Patent Document 2: Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 292 (2), 639-646 (2007) Non-Patent Document 3: J. Urol., 181 (6), 2628-2633 (2009)
Непатентный документ 4: American Urological Association, poster 1667 (2008) Непатентный документ 5: Urology, 62 (4 Suppl.l), 31-38 (2003)Non-Patent Document 4: American Urological Association, poster 1667 (2008) Non-Patent Document 5: Urology, 62 (4 Suppl.l), 31-38 (2003)
Непатентный документ 6: Nat. Med., 18 (3), 452-455 (2012)Non-Patent Document 6: Nat. Med., 18 (3), 452-455 (2012)
Непатентный документ 7: Acta Neuropathol., 60 (3-4), 278-282 (1983)Non-Patent Document 7: Acta Neuropathol., 60 (3-4), 278-282 (1983)
Непатентный документ 8: Neurourol. Urodyn., 17 (3), 197-205 (1998)Non-Patent Document 8: Neurourol. Urodyn., 17 (3), 197-205 (1998)
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ SUMMARY OF THE INVENTION
ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯOBJECTIVES OF THE INVENTION
Задача, которую должно решить настоящее изобретение, состоит в создании новой фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи, отличной от обычных лекарств и представляющей собой в одном варианте осуществления фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи.The problem to be solved by the present invention is to create a new pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of urinary incontinence, which is different from conventional drugs and is, in one embodiment, a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of stress urinary incontinence, and in another variant - a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of mixed urinary incontinence.
СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИMEANS FOR SOLVING THE PROBLEM
В результате интенсивных исследований, направленных на решения этих задач, авторами настоящего изобретения была установлена целесообразность использования фармацевтической композиции, содержащей 1-[2-({{транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид или его соли в качестве активного ингредиента для профилактики и/или лечения недержания мочи и, таким образом, было создано настоящее изобретение.As a result of intensive studies aimed at solving these problems, the authors of the present invention have established the expediency of using a pharmaceutical composition containing 1- [2 - ({{trans-3-fluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) cyclobutyl] methyl } amino) pyrimidin-5-yl] -1H-pyrrole-3-carboxamide or a salt thereof as an active ingredient for the prevention and / or treatment of urinary incontinence, and thus the present invention has been completed.
В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи, представляющей собой в одном варианте осуществления фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, содержащую 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид или его соль и фармацевтически приемлемый эксципиент или его соль.In particular, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of urinary incontinence, which is, in one embodiment, a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of stress urinary incontinence, and in another embodiment, a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment mixed urinary incontinence, containing 1- [2 - ({[trans-3-fluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) cyclobutyl] methyl} amino) pyrimidin-5-yl] -1H-pyrrole-3-carboxamide or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable excipient or a salt thereof.
Настоящее изобретение также относится к терапевтическому средству для профилактики и/или лечения недержания мочи, представляющему собой в одном варианте осуществления терапевтическое средство для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - терапевтическое средство для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, содержащее 1-[2-({[транс-3- фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид или его соль.The present invention also relates to a therapeutic agent for preventing and / or treating urinary incontinence, which is, in one embodiment, a therapeutic agent for preventing and / or treating stress urinary incontinence, and in another embodiment, a therapeutic agent for preventing and / or treating mixed incontinence urine containing 1- [2 - ({[trans-3-fluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) cyclobutyl] methyl} amino) pyrimidin-5-yl] -1H-pyrrole-3-carboxamide or its salt.
Настоящее изобретение также относится к терапевтическому средству для профилактики и/или лечения недержания мочи, представляющему собой в одном варианте осуществления терапевтическое средство для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - терапевтическое средство для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, содержащее 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид или его соль и фармацевтически приемлемый эксципиент.The present invention also relates to a therapeutic agent for preventing and / or treating urinary incontinence, which is, in one embodiment, a therapeutic agent for preventing and / or treating stress urinary incontinence, and in another embodiment, a therapeutic agent for preventing and / or treating mixed incontinence urine containing 1- [2 - ({[trans-3-fluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) cyclobutyl] methyl} amino) pyrimidin-5-yl] -1H-pyrrole-3-carboxamide or its salt and pharmaceutically acceptable excipient.
Настоящее изобретение также относится к использованию 1-[2-({{транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида или его соли для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи, представляющей собой в одном варианте осуществления фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи; к использованию 1-[2-{{транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил) амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида или его соли для профилактики и/или лечения недержания мочи в одном варианте осуществления для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи; к 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамиду или его соли для профилактики и/или лечения недержания мочи, используемому или используемой в одном варианте осуществления для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте - для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи; и к терапевтическому способу профилактики и/или лечения недержания мочи, представляющему в одном варианте осуществления терапевтический способ профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте -терапевтический способ профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, и содержащему или заключающемуся во введении эффективной дозы 1-[2-({{транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамида или его соли пациенту. При этом термин "пациент" относится к человеку или другому живому существу, нуждающемуся в профилактике и/или лечении недержания мочи, которое в одном варианте изобретения является человеком, нуждающимся в профилактике и/или лечении недержания мочи.The present invention also relates to the use of 1- [2 - ({{trans-3-fluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) cyclobutyl] methyl} amino) pyrimidin-5-yl] -1H-pyrrole-3- a carboxamide or a salt thereof for the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of urinary incontinence, which, in one embodiment, is a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of stress urinary incontinence, and in another embodiment, a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of mixed urinary incontinence; to the use of 1- [2 - {{trans-3-fluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) cyclobutyl] methyl) amino) pyrimidin-5-yl] -1H-pyrrole-3-carboxamide or its salt for prevention and / or treatment of urinary incontinence in one embodiment for the prevention and / or treatment of stress urinary incontinence, and in yet another embodiment for the prevention and / or treatment of mixed urinary incontinence; to 1- [2 - ({[trans-3-fluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) cyclobutyl] methyl} amino) pyrimidin-5-yl] -1H-pyrrole-3-carboxamide or its salt for prevention and / or treatment of urinary incontinence, used or used in one embodiment for the prevention and / or treatment of stress urinary incontinence, and in another embodiment for the prevention and / or treatment of mixed urinary incontinence; and to a therapeutic method for preventing and / or treating urinary incontinence, which, in one embodiment, is a therapeutic method for preventing and / or treating stress urinary incontinence, and in yet another embodiment, a therapeutic method for preventing and / or treating mixed urinary incontinence, and comprising or comprising introduction of an effective dose of 1- [2 - ({{trans-3-fluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) cyclobutyl] methyl} amino) pyrimidin-5-yl] -1H-pyrrole-3-carboxamide or its salt to the patient. In this case, the term "patient" refers to a human or other living being in need of prevention and / or treatment of urinary incontinence, which in one embodiment is a human in need of prevention and / or treatment of urinary incontinence.
ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯEFFECTS OF THE INVENTION
Соединение А или его соль, которое или которая является активным ингредиентом фармацевтической композиции, согласно настоящему изобретению, как предполагается, является активным ингредиентом фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи, представляющей собой в одном варианте осуществления фармацевтической композицией для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте осуществления - фармацевтическую композицию для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, ввиду того, соединение А обеспечивает усиление сократительного отклика внешнего уретрального сфинктера, вызываемого трансмуральной электрической стимуляцией экстрагированной уретры крысы и реакции повышения внутреннего давления уретры в результате электрической стимуляции пудендального нерва крысы.Compound A or a salt thereof, which or which is an active ingredient of a pharmaceutical composition according to the present invention, is intended to be an active ingredient in a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of urinary incontinence, which, in one embodiment, is a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment stress urinary incontinence, and in another embodiment, a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of mixed urinary incontinence, since compound A enhances the contractile response of the external urethral sphincter caused by transmural electrical stimulation of the extracted rat urethra and the response of increasing internal urethral pressure in as a result of electrical stimulation of the rat pudendal nerve.
Это описание включает в себя содержание описания, формулы изобретения и чертежей заявки №2014-183434 на патент Японии, которая является приоритетным документом для настоящей заявки.This description includes the contents of the specification, claims and drawings of Japanese Patent Application No. 2014-183434, which is the priority document for this application.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS
На фиг. 1 представлен график, показывающий результаты примера 1. Вертикальная ось показывает процентное соотношение (%) (среднее значение ± стандартная ошибка) сократительного отклика внешнего уретрального сфинктера, вызванного трансмуральной электрической стимуляцией экстрагированной уретры крысы, после добавления тестируемого вещества к отклику до добавления тестируемого вещества. Одна звездочка * указывает на значительное отличие от группы с добавлением растворителя, обнаруженное при испытании на статистическом уровне ниже 5% с использованием процедуры множественного сравнения Даннета (р<0,05), а две звездочки ** - на значительное отличие от группы с добавлением растворителя, обнаруженное при испытании на статистическом уровне ниже 1% с использованием той же процедуры (р<0,01).FIG. 1 is a graph showing the results of Example 1. The vertical axis shows the percentage (%) (mean ± standard error) of the contractile response of the external urethral sphincter caused by transmural electrical stimulation of the extracted rat urethra after addition of the test substance to the response before addition of the test substance. One asterisk * indicates a significant difference from the solvent-added group found when tested at a statistical level below 5% using Dunnett's multiple comparison procedure (p <0.05), and two stars ** indicate a significant difference from the solvent-addition group found when tested at a statistical level below 1% using the same procedure (p <0.01).
На фиг.2 представлен график, показывающий результаты примера 2. Вертикальная ось показывает процентное соотношение (%) (среднее значение ± стандартная ошибка) реакции повышения внутреннего давления уретры, вызванного электрической стимуляцией пудендального нерва крысы, после введения тестируемого вещества к реакции до введения тестируемого вещества. Одна звездочка * указывает на значительное отличие от группы с добавлением растворителя, обнаруженное при испытании на статистическом уровне ниже 1% с использованием процедуры множественного сравнения Даннета (р<0,01), а две звездочки ** - на значительное отличие от группы с добавлением растворителя, обнаруженное при испытании на статистическом уровне ниже 0,1% с использованием той же процедуры (р<0,001).Figure 2 is a graph showing the results of Example 2. The vertical axis shows the percentage (%) (mean ± standard error) of the response to the increase in internal urethral pressure caused by electrical stimulation of the rat pudendal nerve after the test substance was administered to the response before the test substance was administered. ... One asterisk * indicates a significant difference from the solvent added group found when tested at a statistical level below 1% using Dunnett's multiple comparison procedure (p <0.01), and two stars ** indicate a significant difference from the solvent added group found when tested at a statistical level below 0.1% using the same procedure (p <0.001).
ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯMODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Ниже приводится подробное описание настоящего изобретения.The following is a detailed description of the present invention.
Как описано ранее, соединение А имеет химическое название 1-[2-({[транс-3-фтор-1-(3-фторпиридин-2-ил)циклобутил]метил}амино)пиримидин-5-ил]-1Н-пиррол-3-карбоксамид и представляет собой химический продукт, описанный в примере 14 патентного документа 1, цитированного ранее. Химическая структура соединения А выражается следующим образом.As previously described, compound A has the chemical name 1- [2 - ({[trans-3-fluoro-1- (3-fluoropyridin-2-yl) cyclobutyl] methyl} amino) pyrimidin-5-yl] -1H-pyrrole -3-carboxamide and is the chemical described in Example 14 of Patent Document 1 cited earlier. The chemical structure of compound A is expressed as follows.
В настоящем описании "недержание мочи" - это состояние, при котором происходит непроизвольное выделение мочи и примеры которого включают в себя стрессовое недержание мочи, ургентное недержание мочи, смешанное недержание мочи, функциональное недержание мочи и рефлекторное недержание мочи.As used herein, "urinary incontinence" is a condition in which urinary incontinence occurs, and examples of which include stress urinary incontinence, urge incontinence, mixed urinary incontinence, functional urinary incontinence, and reflex urinary incontinence.
"Стрессовое недержание мочи" - это состояние, при котором непроизвольное выделение мочи происходит в результате повышения внутрибрюшного давления, связанного с кашлем, чиханием, движением или т.п., независимо от сокращения мочевого пузыря, а "ургентное недержание мочи" - это состояние, при котором непроизвольное выделение мочи происходит вследствие внезапного, непреодолимо сильного позыва к мочеиспусканию (неотложный позыв к мочеиспусканию). "Смешанное недержание мочи" - это состояние, при котором наблюдается как стрессовое недержание мочи, так и ургентное недержание мочи."Stress urinary incontinence" is a condition in which the involuntary flow of urine occurs as a result of increased intra-abdominal pressure associated with coughing, sneezing, movement or the like, regardless of the contraction of the bladder, and "urge incontinence" is a condition in which the involuntary flow of urine occurs due to a sudden, overpowering urge to urinate (an urgent urge to urinate). "Mixed urinary incontinence" is a condition in which both stress urinary incontinence and urge incontinence occur.
Фармацевтическая композиция, согласно настоящему изобретению, для применения против недержания мочи предназначена в одном варианте осуществления против стрессового недержания мочи или смешанного недержания мочи, в еще одном варианте - против стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте осуществления -против смешанного недержания мочи. Кроме того, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению предназначена для применения против заболеваний, которые можно предотвратить или лечить усилением сокращения наружного уретрального сфинктера.The pharmaceutical composition according to the present invention for use against urinary incontinence is intended, in one embodiment, against stress urinary incontinence or mixed urinary incontinence, in yet another embodiment against stress urinary incontinence, and in yet another embodiment against mixed urinary incontinence. In addition, the pharmaceutical composition of the present invention is intended for use against diseases that can be prevented or treated by increasing the contraction of the external urethral sphincter.
Ниже рассмотрены некоторые варианты осуществления настоящего изобретения.Some embodiments of the present invention are discussed below.
(1) Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения недержания мочи, содержащая соединение А и фармацевтически приемлемый эксципиент. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, содержащая соединение А и фармацевтически приемлемый эксципиент. В еще одном варианте осуществления фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, содержащая соединение А и фармацевтически приемлемый эксципиент.(1) A pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of urinary incontinence, comprising Compound A and a pharmaceutically acceptable excipient. In one embodiment, a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of stress urinary incontinence, comprising Compound A and a pharmaceutically acceptable excipient. In another embodiment, a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of mixed urinary incontinence, comprising Compound A and a pharmaceutically acceptable excipient.
(2) Средство для профилактики и/или лечения недержания мочи, содержащее соединение А. В одном варианте осуществления средство для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, содержащее соединение А. В еще одном варианте осуществления средство для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, содержащее соединение А.(2) An agent for preventing and / or treating urinary incontinence, comprising compound A. In one embodiment, an agent for preventing and / or treating stress urinary incontinence, containing compound A. In another embodiment, an agent for preventing and / or treating mixed incontinence urine containing compound A.
(3) Использование соединения А для изготовления фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи. В одном варианте осуществления использование соединения А для изготовления фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи. В еще одном варианте осуществления использование соединения А для изготовления фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи.(3) Use of Compound A for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of urinary incontinence. In one embodiment, the use of Compound A for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of stress urinary incontinence. In yet another embodiment, the use of Compound A for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of mixed urinary incontinence.
(4) Использование соединения А для профилактики и/или лечения недержания мочи. В одном варианте осуществления использование соединения А для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи. В еще одном варианте осуществления использование соединения А для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи.(4) Use of Compound A for the prevention and / or treatment of urinary incontinence. In one embodiment, the use of Compound A for the prevention and / or treatment of stress urinary incontinence. In yet another embodiment, the use of Compound A for the prevention and / or treatment of mixed urinary incontinence.
(5) Соединение А для профилактики и/или лечения недержания мочи. В одном варианте осуществления соединение А для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи. В еще одном варианте осуществления соединение А для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи.(5) Compound A for the prevention and / or treatment of urinary incontinence. In one embodiment, Compound A is for the prevention and / or treatment of stress urinary incontinence. In another embodiment, Compound A is for the prevention and / or treatment of mixed urinary incontinence.
(6) Терапевтический способ профилактики и/или лечения недержания мочи, включающий в себя или заключающийся во введении эффективной дозы соединения А пациенту. В одном варианте осуществления - терапевтический способ профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, включающий в себя или заключающийся во введении эффективной дозы соединения А пациенту. В еще одном варианте осуществления - терапевтический способ профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи, включающий в себя или заключающийся во введении эффективной дозы соединения А пациенту.(6) A therapeutic method for preventing and / or treating urinary incontinence, comprising or comprising administering an effective dose of Compound A to a patient. In one embodiment, a therapeutic method for the prevention and / or treatment of stress urinary incontinence comprising or comprising administering an effective dose of Compound A to a patient. In yet another embodiment, a therapeutic method for the prevention and / or treatment of mixed urinary incontinence comprising or comprising administering an effective dose of Compound A to a patient.
Соединение А или его соль можно получить способом, описанным в Примере 14 патентного документа 1, цитированного ранее (международная патентная заявка №WO2011/133888), или по модификации этого способа.Compound A or a salt thereof can be produced by the method described in Example 14 of Patent Document 1 previously cited (International Patent Application No. WO2011 / 133888), or by modification of this method.
"Соль соединения А" относится к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли соединения А; в частности, к кислотно-аддитивной соли с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота, или с органической кислотой, такой как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, винная кислота, аскорбиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, стеариновая кислота или салициловая кислота. При этом "соединение А или его соль" включает в себя сольваты соединения А, в частности, например, гидрат или этанолат; и кислотно-аддитивные соли сольватов соединения А."Compound A salt" refers to a pharmaceutically acceptable acid addition salt of Compound A; in particular to an acid addition salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, or with an organic acid such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, malic acid , oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, tartaric acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, stearic acid or salicylic acid. In this case, "compound A or its salt" includes solvates of compound A, in particular, for example, hydrate or ethanolate; and acid addition salts of the solvates of compound A.
При этом в одном варианте осуществления "соединение А или его соль" представляет собой соединение А.However, in one embodiment, "Compound A or a salt thereof" is Compound A.
Фармацевтическую композицию, содержащую соединение А или его соль, можно получить общепринятым способом с использованием эксципиента, обычно используемого в данной области; то есть эксципиента лекарственного средства, носителя лекарственного средства или т.п.A pharmaceutical composition containing Compound A or a salt thereof can be prepared in a conventional manner using an excipient commonly used in the art; that is, a drug excipient, a drug carrier or the like.
Композицию можно вводить путем перорального дозирования с использованием таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, жидкостей или т.п., или любым парентеральным способом, таким как с использованием внутрисуставных, внутрипузырных, внутривенных, внутримышечных или других инъекций, суппозиториев, трансдермальных растворов, мазей, трансдермальных пластырей, трансмукозальных растворов, трансмукозальных пластырей или ингалянтов.The composition can be administered by oral dosing using tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids or the like, or by any parenteral route such as using intra-articular, intravesical, intravenous, intramuscular or other injections, suppositories, transdermal solutions, ointments, transdermal patches, transmucosal solutions, transmucosal patches or inhalants.
В качестве твердой композиции для перорального введения используют таблетки, порошки, гранулы или т.п. В таких твердых композициях один или несколько активных ингредиентов смешивают в соответствии с обычными способами, по меньшей мере, с одним инертным эксципиентом. Композиция может содержать инертные добавки, такие как смазки или разрыхлители, стабилизаторы или солюбилизаторы,. При необходимости таблетки или капсулы могут быть покрыты сахаром или пленкой желудочно - или кишечно-растворимого вещества.As the solid composition for oral administration, tablets, powders, granules or the like are used. In such solid compositions, one or more active ingredients are mixed in accordance with conventional methods with at least one inert excipient. The composition may contain inert additives such as lubricants or disintegrants, stabilizers or solubilizers. If necessary, tablets or capsules can be coated with sugar or a film of a gastro- or enteric-soluble substance.
Жидкая композиция для перорального введения содержит фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры или т.п.и может содержать обычно используемые инертные разбавители, такой как очищенная вода или этанол. Помимо инертных разбавителей жидкая композиция может также содержать такие добавки, как солюбилизаторы, смачивающие агенты, суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые добавки, ароматизаторы или консерванты.The liquid composition for oral administration contains pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, or the like, and may contain commonly used inert diluents such as purified water or ethanol. In addition to inert diluents, the liquid composition may also contain additives such as solubilizers, wetting agents, suspending agents, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents, or preservatives.
Инъекция для перорального введения содержит стерильный водный или неводный растворитель, суспензию или эмульсию. Водный растворитель включает в себя, например, дистиллированную воду для инъекций или физиологический раствор. Неводные растворители включают в себя, например, спирты, такие как этанол. Такая композиция может также содержать изотонизирующий агент, консервант, смачивающий агент, эмульгатор, дисперсант, стабилизатор или солюбилизатор. При изготовлении композицию подвергают стерилизации, например, путем фильтрации через бактерицидный фильтр или путем облучения. Композиция также может быть также изготовлена в виде стерильной твердой композиции и перед использованием подвергнута растворению или суспендированию в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекций.The oral injection contains a sterile aqueous or non-aqueous vehicle, suspension, or emulsion. The aqueous solvent includes, for example, distilled water for injection or physiological saline. Non-aqueous solvents include, for example, alcohols such as ethanol. Such a composition may also contain an isotonizing agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifier, a dispersant, a stabilizer, or a solubilizer. During manufacture, the composition is sterilized, for example, by filtration through a germicidal filter or by irradiation. The composition can also be formulated as a sterile solid composition and dissolved or suspended in sterile water or sterile injectable vehicle prior to use.
В случае обычного перорального дозирования подходящая суточная доза для однократного или раздельного двух-четырехкратного приема в пересчете на массу тела составляет приблизительно 0,001-100 мг/кг, в предпочтительном варианте - 0,01-30 мг/кг, а в еще более предпочтительном варианте - 0,1-10 мг/кг. В случае внутривенного введения суточная доза для однократного или раздельного приема в пересчете на массу тела составляет 0,0001-10 мг/кг. В качестве трансмукозного агента суточная доза для однократного или раздельного приема в пересчете на массу тела составляет порядка 0,001-100 мг/кг. Доза может быть соответствующим образом определена в зависимости от конкретных условий с учетом симптомов, возраста, пола пациента и т.п.For typical oral dosing, a suitable daily dosage for single or divided two to four doses, based on body weight, is about 0.001-100 mg / kg, preferably 0.01-30 mg / kg, and in an even more preferred embodiment 0.1-10 mg / kg. In the case of intravenous administration, the daily dose for single or separate administration in terms of body weight is 0.0001-10 mg / kg. As a transmucosal agent, the daily dose for single or separate administration in terms of body weight is of the order of 0.001-100 mg / kg. The dose can be appropriately determined depending on the specific conditions taking into account the symptoms, age, sex of the patient, and the like.
В зависимости от способа введения лекарственной формы, места введения и типа эксципиента и добавок фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит в качестве активного ингредиента 0,01-99 мас. % соединения А или его соли и составляет в некоторых вариантах осуществления 0,01-50 мас. %.Depending on the method of administration of the dosage form, the site of administration and the type of excipient and additives, the pharmaceutical composition according to the present invention contains 0.01-99 wt. % of compound A or its salt, and in some embodiments, the implementation of 0.01-50 wt. %.
Фармацевтическая композиция, согласно настоящему изобретению, может быть использована в комбинации с различными типами терапевтических средств, которые считаются эффективными при недержании мочи, особенно при стрессовом недержании мочи или смешанном недержании мочи. Терапевтическое средство можно вводить одновременно, непосредственно после или через произвольный временной интервал. В случае одновременного введения это терапевтическое средство может представлять собой компаундирующий агент фармацевтической композиции или отдельно приготовленный агент.The pharmaceutical composition of the present invention can be used in combination with various types of therapeutic agents that are considered effective in urinary incontinence, especially stress urinary incontinence or mixed urinary incontinence. The therapeutic agent can be administered simultaneously, immediately after, or at an arbitrary time interval. When administered simultaneously, the therapeutic agent may be a compounding agent of a pharmaceutical composition or a separately formulated agent.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Фармакологические эффекты фармацевтической композиции, согласно настоящему изобретению, были подтверждены следующими примерами.The pharmacological effects of the pharmaceutical composition according to the present invention were confirmed by the following examples.
Пример 1Example 1
Тест для оценки усиливающего действия соединения А на сократительный отклик наружного уретрального сфинктера, вызванный трансмуральной электрической стимуляцией, с использованием экстрагированной уретры крысы.Test to evaluate the enhancing effect of compound A on the contractile response of the external urethral sphincter induced by transmural electrical stimulation using the extracted rat urethra.
Способ проведения экспериментаExperiment method
У 10-недельных крыс-самок SD (Japan SLC, Inc.) была экстрагирована уретра. Экстрагированная уретра была разрезана в продольном направлении и затем нарезана на образцы в виде полосок шириной порядка 3 мм, которые были подвергнуты перфузии в 10 мл ванночках для тканей, заполненных буфером Krebs Henselite, с рециркуляцией. Затем буфер Krebs Henseleite был аэрирован в атмосфере 95% О2, 5% СО2 и выдержан при 37°С. Регистрацию изометрического сокращения проводили при статической регидности порядка 0,5 г с использованием датчика регидности (ТВ-611Т, Nihon Kohden), усилителя (AP-621G, Nihon Kohden) и интерфейса (PowerLab 8/30; AD Instruments). После стабилизации статической регидности был подтвержден сократительный отклик (мг) внешнего уретрального сфинктера в результате трансмуральной электрической стимуляции (напряжение стимуляции: 20 В, длительность импульса: 30 мкс, частота стимуляции: 0,2 Гц, время стимуляции: 15 с). В отсутствие тестируемого вещества был осуществлен троекратный вызов сократительного отклика внешнего уретрального сфинктера с интервалом в 30 секунд в результате трансмуральной электрической стимуляции (напряжение стимуляции: 20 В, длительность импульса: 30 мкс, частота стимуляции: 20 Гц, время стимуляции: 1 с), после чего в ванночки для тканей был добавлен раствор (диметилсульфоксид: DMSO) или раствор соединения А в растворителе DMSO в количестве, позволяющем достичь конечной концентрации 10 или 30 мкмоль/л, и через 15 минут был осуществлен троекратный вызов сократительного отклика внешнего уретрального с интервалом в 30 секунд в результате трансмуральной электрической стимуляции при тех же условиях. Было рассчитано среднее значение сократительного отклика в результате троекратной электрической стимуляции до и после добавления тестируемого вещества, и для каждой группы пациентов было вычислено процентное отношение сократительного отклика после добавления тестируемого вещества к сократительному отклику перед добавлением тестируемого вещества. После проведения теста для n = 6 в каждой группе было проведено сравнение группы с добавлением соединения А с группой с добавлением раствора по методу множественного сравнения Даннетта, которое указало на значительное отличие, составившее р<0,05.Urethra was extracted from 10 week old female SD rats (Japan SLC, Inc.). The extracted urethra was cut longitudinally and then cut into strips about 3 mm wide, which were perfused in 10 ml tissue baths filled with Krebs Henselite buffer with recirculation. Then the Krebs Henseleite buffer was aerated in an atmosphere of 95% O 2 , 5% CO 2 and kept at 37 ° C. Isometric contraction was recorded at a static regidity of about 0.5 g using a regidity sensor (TB-611T, Nihon Kohden), an amplifier (AP-621G, Nihon Kohden), and an interface (PowerLab 8/30; AD Instruments). After stabilization of static stiffness, the contractile response (mg) of the external urethral sphincter was confirmed as a result of transmural electrical stimulation (stimulation voltage: 20 V, pulse duration: 30 μs, stimulation frequency: 0.2 Hz, stimulation time: 15 s). In the absence of the test substance, the contractile response of the external urethral sphincter was called three times with an interval of 30 seconds as a result of transmural electrical stimulation (stimulation voltage: 20 V, pulse duration: 30 μs, stimulation frequency: 20 Hz, stimulation time: 1 s), after whereby a solution (dimethyl sulfoxide: DMSO) or a solution of compound A in a solvent DMSO was added to the tissue bath in an amount to achieve a final concentration of 10 or 30 μmol / L, and after 15 minutes the contractile response of the external urethral was called three times with an interval of 30 seconds as a result of transmural electrical stimulation under the same conditions. The mean contractile response from triple electrical stimulation before and after the addition of the test substance was calculated, and the percentage of the contractile response after addition of the test substance to the contractile response before the addition of the test substance was calculated for each patient group. After testing for n = 6 in each group, the Compound A supplemented group was compared with the solution supplemented group by Dunnett's multiple comparison method, which indicated a significant difference of p <0.05.
Эффектthe effect
Как показано на фиг. 1, соединение А усиливало сократительный отклик наружного уретрального сфинктера.As shown in FIG. 1, compound A enhanced the contractile response of the external urethral sphincter.
ПРИМЕР 2EXAMPLE 2
Тест для оценки усиливающего действия соединения А на реакцию повышения внутриуретрального давления в результате электрической стимуляции пудендального нерва крысыTest for Evaluating the Enhancing Effect of Compound A on the Response to Increased Intraurethral Pressure as a Result of Electrical Stimulation of the Rat Pudendal Nerve
Способ проведения экспериментаExperiment method
Крысы-самки SD (Japan SLC, Inc.), имеющие массу тела 200-350 г, были подвергнуты анестезии уретаном (1,2 г/кг, sc; Sigma-Aldrich) и в яремную вену для введения тестируемого вещества был введен катетер (РЕ-50; Becton Dickinson). Была выполнена лапаротомия, и для слива мочи из мочевого пузыря был вскрыт купол мочевого пузыря. Для измерения внутриуретрального давления через внешнее уретральное отверстие в направлении мочевого пузыря был вставлен катетер с чипом датчика давления (3.5 Fr; Millar Instruments). Крыс укладывали в положение лежа, задняя часть была расчленена, левый или правый пудендальные нервы были изолированы и на них были размещены стимулирующие электроды. Катетер с чипом датчика давления был соединен с усилителем (AP-601G, Nihon Kohden) и интерфейсом (PowerLab 8/30; AD Instruments), а датчика давления внутри уретры была зафиксирован на участке вблизи участка наибольшего внутриуретрального давления (на расстоянии порядка 10-15 мм от уретрального отверстия). Затем была осуществлена электрическая стимуляция пудендальных нервов (напряжение стимуляции: максимум 10 В, длительность импульса: 50 мкс, частота стимуляции: 20 Гц, время стимуляции: 400 мс), проводившаяся с интервалом в одну минуту, а после подтверждения стабилизации реакции повышения внутриуретрального давления (мм рт. ст.) было осуществлено внутривенное введение раствора (13,3% DMSO, 13,3% полиэтиленгликоля 400, 13,3% Tween 20 и 60% дистиллированной воды) или раствора соединения А в растворителе в количестве, позволяющем достичь конечной концентрации 3 или 10 мг/кг, в дозе 1 мл/кг. Было рассчитано среднее значение реакции повышения внутриуретрального давления в результате троекратной электрической стимуляции до введения тестируемого вещества в качестве уровня до введения тестируемого вещества, и для каждой группы пациентов было вычислено процентное отношение значения реакции повышения внутриуретрального давления в результате электрической стимуляции приблизительно через три минуты после введения тестируемого вещества к реакции повышения внутриуретрального давления перед введением тестируемого вещества. После проведения теста для n = 6 в каждой группе было проведено сравнение группы с введением соединения А с группой с введением раствора по методу множественного сравнения Даннетта, которое указало на значительное отличие, составившее р<0,05.Female SD rats (Japan SLC, Inc.) weighing 200-350 g were anesthetized with urethane (1.2 g / kg, sc; Sigma-Aldrich) and a catheter was inserted into the jugular vein for administration of the test substance ( PE-50; Becton Dickinson). A laparotomy was performed and the dome of the bladder was opened to drain urine from the bladder. To measure intraurethral pressure, a catheter with a pressure transducer chip (3.5 Fr; Millar Instruments) was inserted through the external urethral opening towards the bladder. The rats were placed in a prone position, the hindquarters were dissected, the left or right pudendal nerves were isolated and stimulating electrodes were placed on them. A catheter with a pressure sensor chip was connected to an amplifier (AP-601G, Nihon Kohden) and an interface (PowerLab 8/30; AD Instruments), and a pressure sensor inside the urethra was fixed at a site near the site of the highest intraurethral pressure (at a distance of about 10-15 mm from the urethral opening). Then, electrical stimulation of the pudendal nerves was carried out (stimulation voltage: maximum 10 V, pulse duration: 50 μs, stimulation frequency: 20 Hz, stimulation time: 400 ms), carried out with an interval of one minute, and after confirmation of the stabilization of the reaction of increasing intraurethral pressure ( mm Hg), intravenous administration of a solution (13.3% DMSO, 13.3% polyethylene glycol 400, 13.3% Tween 20 and 60% distilled water) or a solution of compound A in a solvent in an amount that allows reaching the
Эффектthe effect
Как показано на фиг. 2, соединение А усиливало реакции повышения внутриуретрального давления в результате электрической стимуляции пудендального нерва крысы.As shown in FIG. 2, Compound A enhanced responses to increased intraurethral pressure as a result of electrical stimulation of the rat pudendal nerve.
Из приведенного выше описания следует, что соединение А явно повышает внутриуретральное давление в результате усиления сократительной силы внешнего уретрального сфинктера за счет стимуляции доминирующего нерва внешнего уретрального сфинктера, что указывает на возможность контроля недержания в результате повышения уретральной резистентности. Следовательно, ожидается, что соединение А с быстрой активацией тропонина мускулов может быть использовано в качестве терапевтического и/или профилактического средства против недержания мочи, в частности, против стрессового недержания мочи или смешанного недержания мочи.From the above description, it follows that compound A clearly increases intraurethral pressure as a result of increased contractile force of the external urethral sphincter by stimulation of the dominant nerve of the external urethral sphincter, which indicates the possibility of controlling incontinence as a result of increased urethral resistance. Therefore, it is expected that compound A with rapid activation of muscle troponin can be used as a therapeutic and / or prophylactic agent against urinary incontinence, in particular against stress urinary incontinence or mixed urinary incontinence.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬINDUSTRIAL APPLICABILITY
Ожидается, что соединение А или его соль, которая является активным ингредиентом фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, может быть использовано в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения недержания мочи в одном варианте осуществления для профилактики и/или лечения стрессового недержания мочи, а в еще одном варианте осуществления - для профилактики и/или лечения смешанного недержания мочи.It is expected that Compound A or a salt thereof, which is an active ingredient in a pharmaceutical composition of the present invention, can be used as an active ingredient in a pharmaceutical composition for the prevention and / or treatment of urinary incontinence, in one embodiment, for the prevention and / or treatment of stress urinary incontinence, and in yet another embodiment, for the prevention and / or treatment of mixed urinary incontinence.
Все публикации, патенты и патентные заявки, приведенные в данном документе, включены в настоящее описание посредством ссылок во всей своей полноте.All publications, patents and patent applications cited in this document are incorporated into this description by reference in their entirety.
Claims (9)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2014-183434 | 2014-09-09 | ||
| JP2014183434 | 2014-09-09 | ||
| PCT/JP2015/075567 WO2016039367A1 (en) | 2014-09-09 | 2015-09-09 | Novel pharmaceutical composition for urinary incontinence prevention and/or treatment |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017111848A RU2017111848A (en) | 2018-10-08 |
| RU2017111848A3 RU2017111848A3 (en) | 2019-07-17 |
| RU2738886C2 true RU2738886C2 (en) | 2020-12-18 |
| RU2738886C9 RU2738886C9 (en) | 2021-12-06 |
Family
ID=55459111
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017111848A RU2738886C9 (en) | 2014-09-09 | 2015-09-09 | Novel pharmaceutical composition for urinary incontinence prevention and/or treatment |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9987279B2 (en) |
| EP (1) | EP3192512B1 (en) |
| JP (1) | JP6573618B2 (en) |
| KR (1) | KR102460731B1 (en) |
| CN (1) | CN106687115B (en) |
| AU (1) | AU2015313221B2 (en) |
| BR (1) | BR112017004505A2 (en) |
| CA (1) | CA2957804C (en) |
| ES (1) | ES2750751T3 (en) |
| IL (1) | IL250919B (en) |
| MX (1) | MX2017002853A (en) |
| PH (1) | PH12017500436A1 (en) |
| PL (1) | PL3192512T3 (en) |
| PT (1) | PT3192512T (en) |
| RU (1) | RU2738886C9 (en) |
| SG (1) | SG11201701019UA (en) |
| WO (1) | WO2016039367A1 (en) |
| ZA (1) | ZA201701671B (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR081626A1 (en) | 2010-04-23 | 2012-10-10 | Cytokinetics Inc | AMINO-PYRIDAZINIC COMPOUNDS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM AND USE OF THE SAME TO TREAT CARDIAC AND SKELETIC MUSCULAR DISORDERS |
| EP2560488B1 (en) | 2010-04-23 | 2015-10-28 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
| AR081331A1 (en) | 2010-04-23 | 2012-08-08 | Cytokinetics Inc | AMINO- PYRIMIDINES COMPOSITIONS OF THE SAME AND METHODS FOR THE USE OF THE SAME |
| PL3413892T3 (en) | 2016-02-12 | 2022-06-13 | Cytokinetics, Incorporated | Tetrahydroisoquinoline derivatives |
| BR112020013020A2 (en) * | 2017-12-26 | 2020-11-24 | Cytokinetics, Incorporated | methods for preparing compounds, and, compounds |
| TW202233587A (en) | 2020-11-06 | 2022-09-01 | 美商胞質動力學公司 | Bicyclic 1,4-diazepanones and therapeutic uses thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080009538A1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-01-10 | Phil Skolnick | Methods and compositions for the treatment of urinary incontinence |
| WO2011133888A1 (en) * | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use |
| WO2013151938A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Cytokinetics, Inc. | Methods for improving diaphragm function |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2005229331B2 (en) | 2004-03-05 | 2011-10-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminopyrimidines as P2X3 and P2X2/3 antagonists |
| JP2007176933A (en) * | 2005-11-29 | 2007-07-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Pharmaceutical composition |
| JP2007290970A (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-08 | Astellas Pharma Inc | Therapeutic agent for stress or mixed type urinary incontinence |
| US20100113484A1 (en) | 2006-12-13 | 2010-05-06 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Treating agent of uropathy |
| PL2216021T3 (en) | 2007-11-02 | 2013-03-29 | Astellas Pharma Inc | Pharmaceutical composition for treating overactive bladder |
| JP5553547B2 (en) | 2009-07-14 | 2014-07-16 | 俊一 梶岡 | Troponin-containing pharmaceutical composition |
| EP2836590A4 (en) * | 2012-04-11 | 2016-04-13 | Cytokinetics Inc | Methods for improving resistance to skeletal muscle fatigue |
-
2015
- 2015-09-09 SG SG11201701019UA patent/SG11201701019UA/en unknown
- 2015-09-09 WO PCT/JP2015/075567 patent/WO2016039367A1/en active Application Filing
- 2015-09-09 ES ES15839636T patent/ES2750751T3/en active Active
- 2015-09-09 MX MX2017002853A patent/MX2017002853A/en active IP Right Grant
- 2015-09-09 CA CA2957804A patent/CA2957804C/en active Active
- 2015-09-09 PT PT158396366T patent/PT3192512T/en unknown
- 2015-09-09 US US15/509,394 patent/US9987279B2/en active Active
- 2015-09-09 JP JP2016547468A patent/JP6573618B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-09 PL PL15839636T patent/PL3192512T3/en unknown
- 2015-09-09 KR KR1020177009425A patent/KR102460731B1/en active Active
- 2015-09-09 AU AU2015313221A patent/AU2015313221B2/en not_active Ceased
- 2015-09-09 RU RU2017111848A patent/RU2738886C9/en active
- 2015-09-09 CN CN201580048573.4A patent/CN106687115B/en not_active Expired - Fee Related
- 2015-09-09 BR BR112017004505-2A patent/BR112017004505A2/en not_active Application Discontinuation
- 2015-09-09 EP EP15839636.6A patent/EP3192512B1/en active Active
-
2017
- 2017-03-02 IL IL25091917A patent/IL250919B/en active IP Right Grant
- 2017-03-08 ZA ZA2017/01671A patent/ZA201701671B/en unknown
- 2017-03-08 PH PH12017500436A patent/PH12017500436A1/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080009538A1 (en) * | 2005-03-21 | 2008-01-10 | Phil Skolnick | Methods and compositions for the treatment of urinary incontinence |
| WO2011133888A1 (en) * | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyrimidines, compositions thereof, and methods for their use |
| WO2013151938A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-10 | Cytokinetics, Inc. | Methods for improving diaphragm function |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL3192512T3 (en) | 2020-03-31 |
| IL250919A0 (en) | 2017-04-30 |
| ES2750751T3 (en) | 2020-03-27 |
| JP6573618B2 (en) | 2019-09-11 |
| RU2738886C9 (en) | 2021-12-06 |
| US9987279B2 (en) | 2018-06-05 |
| BR112017004505A2 (en) | 2018-01-23 |
| US20170273979A1 (en) | 2017-09-28 |
| EP3192512B1 (en) | 2019-08-14 |
| AU2015313221A1 (en) | 2017-03-09 |
| PH12017500436A1 (en) | 2017-07-31 |
| ZA201701671B (en) | 2019-06-26 |
| EP3192512A1 (en) | 2017-07-19 |
| PT3192512T (en) | 2019-10-29 |
| RU2017111848A (en) | 2018-10-08 |
| EP3192512A4 (en) | 2018-02-07 |
| AU2015313221B2 (en) | 2019-11-21 |
| RU2017111848A3 (en) | 2019-07-17 |
| KR20170045353A (en) | 2017-04-26 |
| KR102460731B1 (en) | 2022-10-28 |
| CN106687115B (en) | 2019-07-19 |
| CA2957804C (en) | 2023-04-04 |
| JPWO2016039367A1 (en) | 2017-06-15 |
| CN106687115A (en) | 2017-05-17 |
| SG11201701019UA (en) | 2017-03-30 |
| CA2957804A1 (en) | 2016-03-17 |
| IL250919B (en) | 2019-10-31 |
| MX2017002853A (en) | 2018-01-12 |
| WO2016039367A1 (en) | 2016-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2738886C2 (en) | Novel pharmaceutical composition for preventing and/or treating urinary incontinence | |
| AU2016321254A1 (en) | Compounds and formulations for treating ophthalmic diseases | |
| US20180280541A1 (en) | Methods and compositions for modulating gene expression | |
| EP2806867A1 (en) | Method of treating tourette's disorder with gaba-aminotransferase inactivators | |
| ZA200309632B (en) | Medicinal composition for treatment of interstitial cystitis. | |
| JP2019531286A (en) | Treatment of multiple sclerosis with CHS-131 | |
| US11622954B2 (en) | Estrogen receptor ligands, compositions and methods related thereto | |
| JPWO2009013846A1 (en) | Pharmaceutical composition for ameliorating lower urinary tract symptoms associated with prostatic hypertrophy | |
| US20150368220A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating or preventing stress urinary incontinence or mixed urinary incontinence, and method for screening compound comprised in said pharmaceutical composition | |
| RU2635766C2 (en) | Drug from gastroesophageal reflux disease | |
| US11974992B2 (en) | Use of serotonin 5-HT1A receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy | |
| KR20090130052A (en) | New preventive and / or therapeutic agents for diabetic neuropathy | |
| TWI356699B (en) | Agent for treating interstitial cystitis and agent | |
| US20090221610A1 (en) | Compositions and Methods for Treating Cognitive Disorders | |
| JP2012102069A (en) | Treatment agent for early ejaculation | |
| WO2023144166A1 (en) | Use of serotonin 5-ht1a receptor agonists to treat diseases associated with sudden unexpected death in epilepsy | |
| JP2007290970A (en) | Therapeutic agent for stress or mixed type urinary incontinence | |
| EA042675B1 (en) | GABA-A RECEPTOR LIGAND | |
| CN115364102A (en) | Application of pyrrolopyrimidine compound | |
| Birder | Expression of functional nicotinic acetylcholine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| TK49 | Information related to patent modified |
Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL 35-2020 FOR INID CODE(S) (54) |