[go: up one dir, main page]

SK15512001A3 - 6-Alkenyl, 6-alkinyl- a 6-epoxyepotilonové deriváty, spôsob ich prípravy a použitie vo farmaceutických prostriedkoch - Google Patents

6-Alkenyl, 6-alkinyl- a 6-epoxyepotilonové deriváty, spôsob ich prípravy a použitie vo farmaceutických prostriedkoch Download PDF

Info

Publication number
SK15512001A3
SK15512001A3 SK1551-2001A SK15512001A SK15512001A3 SK 15512001 A3 SK15512001 A3 SK 15512001A3 SK 15512001 A SK15512001 A SK 15512001A SK 15512001 A3 SK15512001 A3 SK 15512001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
dihydroxy
dione
ethenyl
tetramethyl
methyl
Prior art date
Application number
SK1551-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286858B6 (sk
Inventor
Ulrich Klar
Wolfgang Schwede
Werner Skuballa
Bernd Buchmann
Jens Hoffmann
Rosemarie Lichtner
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19921086A external-priority patent/DE19921086A1/de
Priority claimed from DE19954228A external-priority patent/DE19954228A1/de
Priority claimed from DE10015836A external-priority patent/DE10015836A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of SK15512001A3 publication Critical patent/SK15512001A3/sk
Publication of SK286858B6 publication Critical patent/SK286858B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka derivátov epotilonu, spôsobu ich prípravy a ich farmaceutického použitia.
Doteraj ši , stav techniky
V Angew. Chem, 1956, 108, 1671-1673 je autormi Hôfle a kol., opísaný cytotoxický účii atóm vodíka) a epotilonu všeobecného vzorca
ľ)k prírodných látok epotilonu A (R = B (R = metylová skupina) nasledujúceho .'Y; č*' °X R ·«
..nί
OH
Π I II O OH o skupina zlúčenín je obzvlášť zaujímavá liečenie malígnych nádorov vzhladom na vykazujú selektivitu in vitro proti
Táto nová štruktúrna pre liečivá použiteľné na to, že tieto zlúčeniny prsníkovým a črevným bunkovým líniám, ďalej proti taxolu, citeľne vyššiu účinnosť proti P-glykoproteín-tvorným multirežistentným nádorovým líniám a nakoniec proti taxolu zlepšené fyzikálne vlastnosti, napríklad tridsaťkrát vyššiu rozpustnosť vo vode.
Tieto prírodné látky nie sú ako chemicky, tak aj metabolický dostatočne stabilné pre vývoj liečiv. Ak sa má tento nedostatok odstrániť, je potrebné tieto prírodné látky modifikovať. Také modifikácie sa môžu uskutočniť len výlučne syntetickou cestou a predpokladajú sa syntézne stratégie, ktoré umožnia širokú rozsiahlu modifikáciu prírodnej látky. Cieľom týchto štruktúrnych zmien je tiež zlepšiť terapeutický rozsah uvedených prírodných látok. To sa môže dosiahnuť zlepšením selektivity účinku alebo/a zvýšením účinnosti alebo/a obmedzením nežiaducich vedľajších účinkov, ako sú opísané v Proc. Natl. Acad. Sci USA 1998, 95, 9642-9647.
Úplná syntéza epotilonu A je opísaná Schinzerom a kol. v Chem. Eur. J. 1996, 2, č. 11, 1477-1482 a v Angew. Chem. 1997, 109, č. 5, str. 543-544. Deriváty epotilonu už opísal Hófle a kol. vo WO 97/19086. Tieto deriváty sa pripravili z prírodného epotilonu A alebo B. Ďalej, epotilony C a D (dvojitá väzba medzi atómami uhlíka 12 a 13: epotilon C = deoxyepotilon A; epotilon D = deoxyepotilon B) sú opísané ako možné východiskové produkty na tieto ciele.
Ďalšie syntézy epotilonu a epotilonových derivátov opísal Nicolau a kol., v Angew. Chem. 1997, 108, č. 1/2, str. 170-172. Ďalej Nicolau a kol. opísali syntézu epotilonu A a B a niekoľkých epotilonových analógov v Náture, diel 387, 1997, str. 268-272; a syntézu epotilonu A a jeho derivátov v J. Am. Chem. Soc., diel 119, č. 34, 1997, str. 7960-7973 a tiež syntézu epotilonu A a B a niekoľkých epotilonových analógov v J. Am. Chem. Soc., diel 119, č. 34, 1997, str. 7974-7991.
Nicolau a kol. taktiež opísali v Angew. Chem. 1997, 109, č. 19, str. 2181-2187 prípravu epotilonu A prostredníctvom kombinatorickej syntézy v pevnej fáze. Tu sú tiež opísané niektoré analógy epotilonu B.
Epotilonové deriváty, v niektorých prípadoch tiež epotilon C a D, sú tiež opísané v patentových prihláškach WO 99/07692, WO 99/02514, WO 99/01124, WO 99/67252, WO 98/25929, WO 97/19086, WO 98/38192, WO 99/22461 a WC 99/58534.
V skôr známych epotilonových derivátoch sa nenachádza žiadna alkenylová skupina, alkinylová skupina alebo epoxyskupina na atóme uhlíka 6 (pozri skôr uvedený vzorec) epotilonového skeletu .
Podstata vynálezu
Cieľom vynálezu je poskytnúť nové deriváty epotilonu, ktoré by boli dostatočne chemicky a metabolický stabilné pre vývoj nových liečiv a ktoré by boli lepšie ako prírodné deriváty, ak ide o terapeutický rozsah, selektivitu účinku alebo/a nežiaduce toxické účinky a/alebo ich aktívnu účinnosť.
Na základe štúdie opisu vynálezu a pripojených nárokov budú pre odborníka zrejmé ďalšie možnosti a výhody predloženého vynálezu .
Vynález zahŕňa nové epotilonové deriváty a zlúčeniny všeobecného vzorca I,
kde
Rla, Rlb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, alebo spoločne skupinu - (CH2)m_ kde m = 1, 2, 3, 4 alebo 5 alebo skupinu - (CH2)-O-(CH2)-,
R2a znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, - (CH?) ra-CsC- (CH2) pa-R26a, - (CH2) ra-C=C- (CH2)pa-R26a,
Q-ÍCH.I., R2b znamená _R26b —9 -(ΟΙ.;—- -L (Cm,;—n· ·· ja
-(CH,);
-*CH .'i skupinu - (CH2) rb-C=C-(CH2)pb-R26b, - (CH2) rb-C=C- (CH2) pb_
^?6b
í;
n znamená 0 až 5, ra pa rb sú rovnaké pb sú rovnaké alebo rôzne alebo rôzne znamenajú znamenajú až až
4,
3,
R3a znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované,
R14 znamená vodík, OR14a, halogén,
R3b znamená OH alebo OPG14,
R4 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované halogénom, OR25, CN,
R25 znamená vodík, ochrannú skupinu PG5,
R26a, R26b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú pripadne substituované, acylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo ak pa alebo pb > 0, skupinu OR27,
R27 znamená vodík, ochrannú skupinu PG6,
R5 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované alebo skupinu (CH2)s~Tz pričom s znamená 1, 2, 3 alebo 4,
T znamená OR22 alebo halogén,
R22 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PG4,
R5, R7 každý znamená atóm vodíka alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu alebo atóm kyslíka,
G znamená skupinu X=CR8-, bi- alebo tricyklickú arylovú skupinu,
R3 znamená vodík, halogén, CN, alkylovú skupinu, s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú. skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky môžu byť substituované,
X znamená .atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR23, C2-Ci0-alkylén-a, ίϋ-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, H/ORS alebo skupinu CRl0Rn, kde
R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, prípadne, substituovanú,
R9 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PGX ,
Rl0, R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6' až.12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, alebo Ri0 a R11 tvoria spolu s metylénovým atómom uhlíka 5- až 7-členný karbocyklický kruh,
3-E znamená skupinu -CH2-CH2-, -O-CH2-,
A-Y znamená skupinu O-C(=O), O-CH2, CH2C(=O), NR29 -C(=O), NR29 SO2,
R9 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka,
Z znamená atóm kyslíka alebo H/OR12 , pričom
R12 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG2,
Hal znamená atóm halogénu, výhodne fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Príprava nových epotilonových derivátov a zlúčenín sa môže uskutočniť spojením troch čiastkových zvyškov Af, Bľ- a C£, pričom postup je ďalším aspektom vynálezu. Spojenia medzi zvyškami sú indikované troma čiarami, ktoré križujú väzby vo všeobecnom vzorci ľ i . R,<-ľ .R ~ ΎνΎγ : R14 z r:
R'1
A znamená zvyšok s 1 až 6 atómami uhlíka (systém číslovania epotilonu) všeobecného vzorca A-l alebo A-2
R:\ R'5' R ’ —i
X T R'4 0
2a· 'R2“ (a-i:
rX s lf
R‘d. R1 R \ Γ R2'1' .X (A-2) kde
Rla', Rlb', Rza' a R2' majú význam uvedený pre Ria, RiD, Rľa a Rzc a R13 znamená CH2OR13a, CH2-Kal, CHO, CO2R13b, COHal,
14b
14,
13a znamená vodík, 0R~a , Hal, OSO2R
R14a znamená vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl alebo spoločne skupinu -(CH2)0- alebo spoločne skupinu CR15aR15b,
R13b, R14d znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom každá skupina je prípadne substituovaná,
R15a, R15b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú sku7 pinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, alebo spoločne skupinu
-(CH2)q, o znamená 2 až 4, q znamená 3 až 6,
R30 znamená vodík,
R31 znamená hydroxylovú skupinu, alebo
R30, R31 spolu znamenajú atóm kyslíka alebo C2-Cio-alkylénovú α,ω-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo
R30, R31 nezávisle znamenajú alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka , vrátane všetkých steroizomérov a tiež ich zmesí a voľné hydroxylové skupiny v Rlj, R14' a R31 môžu byť eterifikované alebo esterifikované, voľné karbonylové skupiny môžu byť ketalizované v A-l alebo A-2 a R13, konvertované na enolétery alebo redukované a voľné formy kyseliny v A-l alebo A-2 môžu byť konvertované do svojich solí so zásadami.
Bf znamená zvyšok (systém číslovania epotilonu) všeobecného vzorca ,-D\_
R
(Ef) kde D, E, R3a', R4' a R5' majú význam uvedený pre D, E, R3a, R4 a R:, a
V znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR17, C2-C10 _alkylénovú a, ň?-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo H/OR10,
W znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR15, Cz-Cio-alkylénovú a, úi-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo H/OR18,
R16, R18 nezávisle navzájom znamenajú vodík alebo ochrannú skupinu PG1,
R17, R±9 nezávisle navzájom znamenajú prípadne substituovanú alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka,
Cf znamená zvyšok C13 až 16 (systém číslovania epotilonu) všeobecného vzorca
kde
G' znamená skupinu X-CR8'-, bicyklickú alebo tricyklickú arylovú skupinu,
R3' má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I pre R8,
R7' znamená atóm vodíka,
R20 znamená halogén, N3, NR23, hydroxyskupinu, chránenú hydroxyskupinu O-PG2, chránenú aminoskupinu NR29PG2, alkylsulfonyloxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne perfluorovaná, benzoyloxyskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinou, chlórom alebo bromom, skupinu NR SO2CH3, .skupinu NR29C (=0) CH3, skupinu CH2-C (=0)-CH3,
R^1 znamená hydroxyskupinu, halogén, chránenú hydroxyskupinu OPG3, fosfonim halogénovú s kupinu PPh3THal' (Ph je fenylová skupina; Hal = ľ, Cl, Br, I), fosfonátovú skupinu P(0)(OQ;2 (Q = alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylcvá skupina) alebo fosfínoxidovú skupinu P(O)Ph2 (Ph = fenylová skupina),
X znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR23, C2-Cio-aikylénovú a, ίυ-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo roz9 vetveným reťazcom, alebo H/OR9, alebo skupinu CR10Rn, kde
R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka,
R9 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PG3,
R10, R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom každá skupina môže byť prípadne substituovaná alebo R10 a R11 spolu s atómami uhlíka metylénovej skupiny tvoria 5- až 7-členný karbocyklický kruh.
Ako alkylové skupiny Rla, Rlb, R2a, R2b, R3a, R4, R5, R8, R10,
13b
R19, R23, R26a.
RUa, R-u, RRZOĽ a Rzs môžu byť uvažované alkylové skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúce 1 až 20 atómov uhlíka, ako je napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, izopropylová skupina, butylová skupina, izobutylová skupina, terc-butylová skupina, pentylová skupina, izopentylovú skupina, neo-pentylová skupina, heptylová skupina, hexylová skupina a deRU, ,28b
R13a, R ,29
R15'0, R17, cylová s kupina.
,ib ,2a ,2b ,3a ,13
Alkylové skupiny Rla, RiC, Rza, R°, Rja, R“, R3, Ra, RiU, R11, r13s ^13b ^14a pi5a j^-5b ^1? R^ R^^ j^26a j^26b j^28a ^28b môžu byť perfluorované alebo môžu byť substituované 1 až 5 atómami halogénu, hydroxyskupinami, alkoxyskupinami s 1 až 4 atómami uhlíka, arylovými skupinami so 6 až 12 skupinami (ktoré môžu byť substituované 1 až 3 atómami halogénu).
,11
Ako arylové skupiny uvedené skôr a ďalej, najmä Rla, Rib, R2a,
2b
3a
R4, R5, R8, R10,
R13a
13b ,14a ,14b
15a
15b
6a ,26b
R
28b sa uvádzajú substituované a nesubstituované karbocyklické alebo heterocyklické skupiny s jedným alebo viacerými heteroatómami, ako sú napríklad fenylová skupina, naftylová skupina, furylová skupina, tienylová skupina, pyridylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrimídinylová skupina, oxazolylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, chinolylová skupina, tiazolylová skupina, benzotiazolylová skupina a benzoxazolylová skupina, ktoré môžu byť substituované v jednom alebo viacerých miestach halogénom, OH, skupinou O-alkyl, CO2H, CO2~alkyl, -NH?, -NO?, -N3, -CN, alkylovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka, acylovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka, acyloxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka.
Ako bi- a tricyklické arylové skupiny G alebo G' sú vhodné substituované a nesubstituované, karbocyklické alebo heterocyklické skupiny s jedným alebo viacerými heteroatómami, ako' je naftylová skupina, antrylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, benzoxazinylová skupina, benzofuranylová skupina, indolylová skupina, indazolylová skupina, chinoxalinylové skupina, tetrahydroizochinolinylová skupina, tetrahydrochinolinylová skupina, tienopyridinylová skupina, pyridopyridinylová skupina, benzopyrazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, dihydroindolylová skupina, kcoré môžu byť substituované v jednom alebo viacerých miestach halogénom, OH, skupinou O-alkyl, CO2H, CO2-alkyl, -NH2, -NO2, -N3, -CN, alkylovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka, acylovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka, acyloxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka.
Aralkylové skupiny vo význame R , R , R , R
RJ
J^13b RlMG R±Jci R±JiJ R/Dct P/Ofl 3 R môžu obsahovať v kruhu (kruhoch) až 14 atómov uhlíka, výhodne 6 až 10 a v alkylovej skupine 1 až 8 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy. Vhodné aralkylové skupiny sú napríklad benzylová skupina, fenyletylová skupina, naftyimetylová skupina, naftyletylová skupina, furyimetylová skupina, tienyletylová skupina a pyridinylpropylová skupina. Kruhy môžu byť substituované v jednom alebo viacerých miestach halogénom, OH, skupinou O-alkyl, CO2H, CO2-alkyl, -NO2, -N3, -CN, alkylovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka, acylovou skupinou s 1 až 20 atómami uhlíka, acyloxyskupinou s 1 až 20 atómami uhlíka.
R8, R10,
R11, R13a, ,14a ,14b ,15a ,15b ,26a ,26b ,26a
8b
Alkoxylové skupiny, ktoré sú obsiahnuté v R30, R31 a X vo všeobecnom vzorci I obsahujú v každom prípade 1 až 20 atómov uhlíka, pričom výhodná je metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina a terc-butyloxyskupina.
Ako predstavitelia všetkých ochranných skupín PG (to znamená každej PG skupiny, vrátane skupín v nadpise) sa uvádzajú alkyla/alebo arylsubstituovaná silylová skupina, alkylová skupina s 1 až 20 atómami uhlíka, cykloalkylová skupina so 4 až 7 atómami uhlíka, ktorá môže ďalej obsahovať atóm kyslíka v kruhu, arylová skupina, aralkylová skupina so 7 až 20 atómami uhlíka, acylová skupina s 1 až 20 atómami uhlíka, aroylová skupina a alkoxykarbonylová skupina s 1 až 20 atómami uhlíka. Ďalšie ochranné skupiny sú známe v stave techniky a môžu sa použiť ako je známe.
Ako alkylové skupiny, silylové skupiny'a acylové skupiny pre ochranné skupiny PG sa môžu použiť skupiny, ktoré sú odborníkovi známe. Výhodné sú alkylové alebo silylové skupiny, ktoré sa môžu lahko štiepiť zo zodpovedajúcich alkyl a silyléterov, ako je napríklad metoxyrnetylová skupina, metoxyetylová skupina, etcxyetylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová skupina, trimetylsilylová skupina, trietyisilylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina, benzylová skupina, para-nitrobenzylová skupina, para-metoxybenzylová skupina a tiež alkylsulfonylové skupina a arylsulfonylová skupina. Ako acylové skupiny sú vhodné formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, izopropionylová skupina, pivaloylová skupina, butyrylová skupina alebo benzoylová skupina, ktoré môžu. byť substituované amino a/alebo hydroxyskupinami.
Ako amínové ochranné skupiny sú vhodné skupiny, ktoré sú odborníkovi známe. Napríklad sa uvádzajú Aloc-, Boe-, Z-, benzyl, f-Moc, Troc, Stabase alebo Benzostabase.
Acylové skupiny PG môžu obsahovať 1 až 20 atómov uhlíka, pričom výhodné sú formylová skupina, acetylová skupina, propio nylová skupina, izopropionylová skupina a pivaloylová skupina.
Index m v alkylénovej skupine tvorenej z Rla a Rlb je výhodn 1, 2, 3 alebo 4.
Cz-Cio-alkylén-čz, <y-dioxys kupina, ktorá je možná pre R'°, R31 0, V, W a X je výhodne etylénketalová skupina alebo neopentylke talová skupina.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú nasledujúce zlúčeniny:
(4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(E) } -4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S (E),1S,10R,11R, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8, 8, 12,16-1etrámety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7 R, 8S, 9S, 13E/E, 16S (E) ) - 4, 8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl) -l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,3S(E),7 S,10R,11R,12 S,16R/S)-Ί,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-i-yl)-3- (2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S (E))-4, 8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cykiohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,35(E), 7S,10R, 11R, 12S, 16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S (E))-4, 8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/R, 3S(E) , 7S, 10R, UR, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (but-3-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,1713
-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 79,8S, 9S, 13 E/Z,16 S(E) )-4,8-Dihydroxy-16-(1-mety1-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E) ,1 S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(1-mety1-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7.9, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-16- (2 - (2-pyridyl) etenyl) -l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,109,119,12S,169/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(2-(2-pyridyl)eteny1)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,79,8S,9S,13£/Z,16 S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9,3S(£), 7S,109,119,12S,169/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,1β-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,79, 8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlór-2-(2-pyridyl) etenyl·)-l-oxa-5,5,9,13-cetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/9,3S(£) , 7S, 109,119,12 S,169/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l
-yl)-3-(1-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, ÍR (RS) , 8S,9S,13£/Z,16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-16- (l-metyl-2- (2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9,3S(£),7 S,109(9S) ,119,12 S,169/S)-7,1l-Dihydroxy-10-(2-oxacyklcpropyl-l-etyl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16~tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, ÍR(RS) , 8S, 9S, 13E/Z, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)14 etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, {1S/R, 3S(E),7S,10R(RS], 11£, 12S, 16Ä/S) -7 , ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl) -3-(2- (2-pyridyl)etenyl)-8, 8,12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, ~IR(RS) , 8S, 9S, 13E/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (ÍS/P, 3S(£) , 7S, 10R(RS) , 11£, 12S, 162?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ΊR(RS), 8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) )-4,3-Dihydroxy-16-(l-chlór-2- (2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E) ,1S, lORtRS) ,112?, 12 S, 1617/S) -7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, Ί R, Q S, 9S,13E!Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-metyl-2-(2-pyridyl·) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/H, 3S(£) , 7S, 10B, IIP, 12S, 162?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-3,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekén-5,9-dión, (4S, 1R,8S, 9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)etenyl) -l-oxa-5,5,9,13-tetrame~yl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/2?, 3S(£) ,7S, 10£, IIP, 12S, L62?/S) -7 , ll-Dihydroxy-10- (prop-2-in-1-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-3,3,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-díón, (4S,ÍR,8S,9S,13£/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (E),1 S,10R,11 E,12S,16R/S)-7 , ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in
-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4 , 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R, 8S, OS,13 E/Z,16S (E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-pyri dyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E) ,1 S, 10R, 11R, 12S, 16E/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-in -1-yl)-3-(l-chlór-2 - (2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9rdión, (4S, 1R,QS, OS, 13E/Z, 16S(E) ) -4 , 8-Dihydroxy-16- (l-metyl-2- (2-p.yri dyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E),7S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en -1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8, 8 ,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7E,8S, OS,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)etenyl) -l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E),7S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en -1-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxa bicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7E,8S,OS, 13E/ Z,16S (E)) - 4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyri dyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E),1S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en -1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, 8S,OS,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-pyri dyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-l3-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E),7S,10E,11R,12S, 16E/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en -1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl16
-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,1R(RS), 8 S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E) , 7 S, 10í? (ES) , 11E, 12 S, 16E/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyklopropylmetyl )-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8, 8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,1R(RS),8S,9S,13E/E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,3S(E),7S,10R(RS} , 11 E, 12S, 16E/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetramety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,1R(RS), 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£) , 7S,10E(ES),11E,12S,16E/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,1 R(RS),8 S,95,13E/Z,16S(E))-4, 8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl )cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S (E),7S, 10E(ES), 11E, 12S, 16E/S)-7 , ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,ÍR,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3 S(E),15,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8, 12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (45,1R,8S, 9S, 13E/Z, 16S(£))-4, 8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-417
-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10£,ll£,12S,16£/$)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l -yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8, 12,16-tetrametyl-4,17 -dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7£,8S,9S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5, 5, 9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£), 7S,10K,IIP,12S,16P/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l -yl)-3-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetráme tyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7£,8S,9S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (lS/£, 3S(£),7S,10£,11£,12S,16£/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l -yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetráme tyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7£, 8S,9S,13£/£,165(£))-4, 8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (lS/£, 3S(£) , 1S, 10£, 11£, 12$, 16R/S) -7ll-Dihydroxy-10- (bur-3-en-l -yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetráme tyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4$, 7£, 8S,9S,13E/Z,165(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4 -yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (lS/£,3S(£),1S,10£,11£,12S,16F/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17 -dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7£,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,ÍR,8S,9S,13£/Z,16 S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-mety1tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3 S (E} ,7 S, 10 R, HR, 12 S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (but-3-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R(RS) , 8S, 9S, 13E/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-l6- (l-metyl-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/R,3 S(E), 7S, 10R(RS) ,11R,12 S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyi-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7R(RS),8 S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8, 12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7R(RS),8 S,9S,13E/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklchexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S,ÍOR(RS),11R,12 S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R(RS) , 8S, 9S, 13E/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E) ,7S, IOR[RS) , 11E, 12S, 16R/S) -7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropy1-1-etyl)-3-(1-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 1β-tetrámetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7E, 8S, 9S, 13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£) , 7S,10E,11E,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 85, 9S,13E/Z,16S(E)) - 4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyltiazol-4 -yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-pn-2,6-dión, (1S/R, 3S(E) , 7S, 10E,11R,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámetv1-4 ,17-dioxabicyklo[14.1.01heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluór-2-(2-metyl· tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£) , 1S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Díhydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E) , 1S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-retra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, 8S, 9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E) , 7S, 10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en20
-1-yl)-3-(1-mety1-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S, ~1R, 8 5,9S,135/5,16S(5))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenylj-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklo hexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105,IIP,12S, 165/5)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en—1—yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, 8S, 9S,135/5,165(5))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyl tiäzol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5, 3S(5),75,105,115,125,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45, ÍR, 85,95,135/5,165(5))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5, 3S (5) , 7S, 10 R, 11R, 12S, 165/5) -7, ll-Dihydroxy-10 - (prop-2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra mety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 1R(RS),85,95,135/5,165(5))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)eoenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklo propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5, 3S(5) , 7 5,105 (5S) , 115, 125, 165/5) -7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrámety1-4,17-oioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 5, 75(55) , 8 5, 95, 135/5, 165(5) )-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5,35(5),75,105(5S),115,12S,165/5)-7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 1R(RS) , 8 S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-16- (1-f luór-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5, 5, 9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (IS/R, 3S(£),1S,10R(RS),11R,12S, 16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 1R(RS) , 85, 95, 135/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-l6- (l-chlór-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (IS/R, 3S(£),15,10R(RS),11R, 12S, 16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-meryltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, 8S,9S,13E/Z,16S(£))-4, 8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2', 6-dión, (IS/R, 3S(E),1 S,10R,IIP,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-lyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,ÍR, 8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),1S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8, 8, 12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, ÍR, 8S,9S,13£/Z,16S(£))-1,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),1S,10R,HR,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8, 8, 12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,ÍR, QS,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)22
-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£), 7S, 10P, IIP, 12S,16P/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl) - 3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,QS,OS,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-mety1-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrámetyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S, 10P,IIP,12S,16P/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl) -3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 3R,QS, OS,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10P,IIP,12S,16P/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 3 R, 8S, OS,13E/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,0,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/P,3S(£),3 S,10P,IIP,12S,16P/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 3R, QS, OS, Y3E/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/P, 3S(£),3S,10P,IIP,12S,16P/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl) -3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7P(PS) ,QS,OS,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/P, 3S(£),3 S,10P(PS),IIP,12S,16P/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxa23 cyklopropyl-l-etyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S,7R(R$),8 S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/7?, 3S(£) ,7S, 1O7?(7?S) , IIP, 12S, 167?/S) -7, ll-Dihydroxy-ÍO-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametýl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 77?(RS) , 8S, 9S, 13E/Z, 16S(E)) -4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2- (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyk lopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/7?, 3S(E) , 7S, ÍQR(RS) , 117?, 12S> 167?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S, 77? (7?S) , 8 S, 9S, 13E/E, 16S (E) ) -4, 8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-ľ-(2-oxacyk lopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/7?, 3S(E) , 7S, 107?(7?S) , 117?, 12S, 167?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (2-oxacyklopropyl-1-etyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 77?, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(E) ) - 4, 8-Dihydroxy-l6- (l-metyl-2- (2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-ľ-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/7?,3S(£) , 7 S, 107?, 117?, 12 S, 16 R/S) -7 , ll-Dihydroxy-10 - (prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-zetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 77?, 8S, 9S, 13E/Z, 16 S (E) ) -4,8-Dihydroxy-l 6- (2 - (2-metyloxazol-4 -yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-ľ-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/2?, 3S(E) , Ί S, 10R, 112?, 12S, 1.62?/S) -7, 1 l-Dihydroxy-10- (prop-2-in-1-y1)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8, 8, 12,16-tetramety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45, 7í?, 8 S, 9S, 13E/Z, 16S(£) ) - 4,8-Dihydroxy-16- (l-fluór-2- (2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£),75,10í?,IIR,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8, 12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S,7£,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/2?,3S(£),7S,10í?,11R,12 S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-chlór-2- (2-mecyloxazol-4-yl) etenyl) -8,8, 12, 16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (45, 7 í?, 8S,9S,13E/Z,16S(£);-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (IS/ί?, 35(£) , 7 S, 10í?, 11 í?, 125,162?/S) - 7, ll-Dihydroxy-10 - (prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxszol-4-yl) etenyl) -8,8,12, 16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7í?, 8S, 9S,13 E/Z, 16S(E)]-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyloxazol-4 -yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R, 3S (E) , 7S, 10í?, 11í?, 125,16í?/5) -7, ll-Dihydroxy-10 - (prop-2-en-1-yl)-3-(2-(2-metyloxazcl-4-yl)etenyl) -8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, ÍR, 8 5, 9S,13£/Z,165(£) -4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,5-dión, (15/R, 3 S (£) ,7 S, 10 R, 11í?, 125,162?/S) -7, ll-Dihydroxy-10 - (prop-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-mezyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7 R, Q S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-chlór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (IS/R, 3 S(E), T S,10 R,1ÍR,12 S,16 R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en— 1 —yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 1R{RS} , 8S,9 S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacykio propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10£(£S) , 11£,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8, 12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7£(£S), 8S, 9S, 13£/£, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10f?(RS) , 11£, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyk lopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8, 8, 12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,1R(RS) , 8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-l6- (1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacykio propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10£(RS),11£,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 1R(RS},8 S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacykio propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),Ί5,10R(RS),IIP,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7£, 8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-pyri26 dyl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(but-3-in-l-yl)
-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E) , 7 S, 10/?, 11 E, 12 S, 16/?/S) -7, ll-Dihydroxy-10 - (but-3-in-l -yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7/?, 8 S, 9 S, 13E/Z, 16 S (E) ) - 4, 8-Dihydroxy-16- (l-fluór-2- (2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E) , 7S, 10/?, 11/?, 12S, 16R/S]-Ί, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7/?, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2- (2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 35(E) , 7S, 10/?, 11/?, 12S, 16/?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (prcp-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7/?(/?S) , 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15//?, 3S(£) ,7S, 10/? (RS) , 11/?, 12S, 16/?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyklopropylmetyl)-3-(l-fluór-2- (2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 5, 7/?, 85, 95, 13E/Z, 165 (E) ) -4 , 8-Dihydroxy-16- (l-metyl-2- (2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2 -in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E) , 7S, 10/?, 11/?, 12S, 16E/5) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7/?, 8S,9S,13E/Z, 16S(E) ) - 4,8-Dihydroxy-l6- (l-fluór-2 - (2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2 -in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (£),7S,10R,IIP,12S,16R/S)-7,1l-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8, 8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7£,8S, 9S,13£/Z,16S(£) ) - 4, 8-Dihydroxy-16- (2 - (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R,3S(£),7 S,10R,11R,12S,168/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7£(£S) , 8 S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-16- (1-f luór-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£), 7S,10£(£S),IIP,12 S,16£/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8„8-trimetyl'én-12, 16-dimetyl-4, 17-dioxabicyklo [14.1.0] heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7£, 8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) -4 ,-8-Dihydroxy-l 6- (2- (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7 -(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (lS/£,3S(£) , 7S,10£,11£,12S,1 OR/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7£, 8S, 9 S, 13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E), 7S,10£,11£,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in— 1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8, 8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7 R, 8S,9 S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (lS/£, 3S(£),7 S,10£,11£,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en28
-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (45, 77?, 8S,9S, 13 E/ Z, 16 S (E} ) — 4,8-Di hydroxy-16- (1-f luór-2- (2 -metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2 -en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (IS/R, 35 (£) , 7S, 107?, 117?, 125, 167?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-en-1-yl)-3-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 77?(7?5) , 8S, 9S, 13£/Z, 165(£) ) -4,8-Dihydroxy-16- (2- (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimety1-7-(oxacyk lopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2 , 6-dión, (15/7?, 3S(£) , 7S, 107? {RS) , 117?, 12S, 167?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyk lopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,'9-dión, (4S, 77?(7?5) , 8S, 95,13E/Z, 165(5) ) -4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/7?, 3S(£) , 7S, 107?(7?5) , 117?, 12S, 167?/5) -7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl) -8,8-tri metylén-12, 16-dimetvl-4 , 17-dioxabicyklo [ 14.1·. 0 ] heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R,8 S,9S,13£/Z,16S (£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec -13-én-2,6-dión, (1S/7?, 3S(£) , 7S, 107?, 117?, 12S, 167?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-en—1—yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 77?, 8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) -4, 8-Dihydroxy-l6- (2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec -13-én-2,6-dión, (1S/7?, 35 (£) , 7S, 107?, 117?, 12S, 167?/S) -7 , ll-Dihydroxy-10- (prop-2-in— 1 — yΣ)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-y1)-8,8,12,16-tetráme29 tyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, ÍR, 8 S,9 S,13E/Z,16S (E))-4 , 8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E),7S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-1-yl) -3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, QS, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E),7S, 10R,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, QS,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-metylbenzoxazol—5—yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrámety1-7-(3-metyIbut-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E),7S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-meryl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklc[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, QS, 9S, 13E/Z, 1QS(E) } -4, 8-Dihydroxy-l6- (2-metylbenzotia.zol—5—yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E),7 S,10 E,11R,12 S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, QS, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6- (2-metylbenzotiazol—5—yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E) , 75, 10E, HR, 12S, 16R/S) -Ί, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, QS, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol30
-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10R,11R,12S, 16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en— 1—yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12, 16-tetrame ty1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,ÍR, QS,9 S,13E/Z,16S(£))-4, 8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol -5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£) ,7S, 10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in— 1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl) -8, 8, 12, 16-tetrame ty1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S,7£,8S,9S,13£/£,16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-16- (2-metylbenzotiazol -5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E),7S, 1OR,11R,12S,16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S, 10R,11R,12 S, 16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4, 8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyi-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8, 8, 12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,8S,9S,13E/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetŕametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R, 11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-1—yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0] heptadekán-5,(9-dión, (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (E) , 1S, 10R, UR, 12S, 16R/S) -7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl) -8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, · (4S,7R,8S,9S,13£/Z, 16S(£) ) — 4,8-Dihydroxy-16- (2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec 13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R, UR, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-en-1—yl) -3- (l-metyl-2- (2-metylbenzoxazol-5-yl) -8,8,.12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S, 13E/Z, 16S(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-16 - (2-metylbenzoxazoi-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec 13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) ,7S, 10R, UR, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2- (2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R, UR, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (but-3-en-l -yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl) -8,8,12,16-tetrametyl
-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,ÍR, 8S,OS,13E/Z, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E),1 S,1OR,IIP,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7í?,8S,9S,13£/Z,16S(£)) - 4,8-Dihydroxy-l6-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E),T S,10E, 11E,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7í?,8S,9S, 13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (lS/í?, 3S (E) , T S, 10R, 11í?, 12S, 16í?/S) -7, ll-Dihydroxy-10 - (prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,1 R,QS, OS,13E/Z,10 S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotia zol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E),7 S,10 R, 1ÍR,12 S, 16R/S)-1,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, ; 4S, 7í?, 8S, OS, 13E/Z, 16S (E) ) - 4 , 8-Dihydroxy-l6- (2-metylbenzotiazol-5—yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión,
HS/R, 3S(E) , 7S, 10E, 11E, 12S, 10R/S) -7,1l-Dihydroxy-10- (but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetramezyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, [4S,7R,QS, OS,13E/Z, 16S(E})-4,8-Dihydroxy-l6-(2-metylbenzotiazol33
-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5, 3S(£) , 7 S, 105, 115, 12S, 165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7R,8 S,9S, 135/5, 165(5))-4 , 8-Dihydroxy-l6-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 3S(5) , 7S, 105,115,12S, 165/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (3-m'etylbut-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,8S,9S,135/5,16S(5) ) - 4,8-Dihydroxy-l 6 - (chinolin-2-yl) -1-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 3S(5) , 7S, 105, 115, 12S, 165/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,8S,9S,13£/5,16S(S))-4,8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, ' .
(1S/5,35(5),7S, 105,115,125,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,8S,9S,135/5,16S(5) ) - 4,8-Dihydroxy-16- (chinolin-2-yl) -1-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3S(£),7 S, 105, 115,125,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,75,8S,9S, 135/5, 16S(5))-4,8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9, 3S(E),7S,109,119,12S,169/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl) - 3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8, 8, 12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, 8S,9S,13E/Z,16S (E))-4,8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl) -1-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9, 3S(£),7S,109,119,12S,169/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4 -aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45, 79, 8S,9S,13E/Z,16S(£))-4, 8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9,3S(E) ,7S,109,119,12S,169/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l -yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza -17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7 9, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl) -l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklchexadec-13 -én-2,6-dión, (15/R, 3S(E),7S,109,119,12S,169/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l -yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, .
(45, 79, 8S,9S, 13E/Z,165(5))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9, 3S(E),7S,109,119,12S,169/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l -yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza -17-oxabicyklo [ 14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 79, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cykiohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9, 3S(£) , 7S, 109, 119,12S, 169/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (but-3-in-l -yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza
-17-oxabicyklo[14.1. O]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7£, 8S,9S,13E/2,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S,10E,11E,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)etenyl) -l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£), 7S,10£,IIP,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, QS, 9S, 13E/Z, 16S(£) ) -4, 8-Dihydroxy-l 6- (l-fluór-2- (2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (ÍS/E, 3S (£) , 7S, 10E,11H,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7£,8S,9S,13£/Z,16S(£) ) - 4,8-Dihydroxy-16- (l-chlór-2 - (2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (lS/£, 3S(£), 7S,10£,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7£(£S) , 8S,9S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 1S, 10£(£S) , 11E, 12S, 16E/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R(RS} , 8S,9S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)36 etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametýl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(E),1S,ÍOE(ES),11E,12S, 16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7E (ES) , 8S, 9S, 13E/Z, 16S (E) ) -4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5, 5, 9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(E),1S,10E(ES),11E,12S, 16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7E(ES),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(£) ,7S,10E(ES),11E,12 S, 16E/S)-7,1l-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl) -3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7E, 8S,9S, 13£/Z, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetramety1-7 -(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(£),ΊS,10E,11 E,12S,16E/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7E,8S, 9S, 13£/Z,16S(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-l 6- (2 - (2-pyridyl) etenyl) -l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S (£),7 S, 10 R,11E,12 S,16E/S)-Ί , ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7E,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-pyridyl) etenyl) -l-aza-5, 5, 9, 13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7,ll-Dihydroxy-10- (prop-2-in-1-yl)-3-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-1-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in— 1—yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R, 8S,9S, 13£/Z, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,8S,9S, 13£/Z, 16S (£) ) -4,8-Dihydroxy-l6- (2 - (2-pyridyl) etenyl) -l-aza-5,5,9, 13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R, 11R,12S,16R/S)-Ί,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R, 11R, 12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7R, 8S, 9S, 13£/Z, 16S (£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-pyridyl) etenyl) -l-aza-5, 5, 9, 13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en— 1—yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyl-438
-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 1R(RS) , 8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (£), 7 5,10R(RS),HR,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8, 8,12,16-tetráme tyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R(RS),8 S,95,13£/Z,16S(E))-4 , 8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)-etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,35(£),7 S,10R(RS),11R,12 S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R(RS),8 S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2.-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S,10R(RS),11R,12 S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R(RS),8S,9S,13£/Z, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyi)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(£),7S,10R(RS),11R,12 S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(Oxacyklopropylmetyl) -3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4, 8-Dihydroxy-16- (l-metyl-2 - (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S,10R,11R,12 S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8, 8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 5, 7R, 8 5, 9S, 13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyltiazol-439
-yl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3$ (E) ,7 S,1QR,11R,12S,167?/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7 R, 8S,9S,13E/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/7?, 3S(£),7S,1QR,117?,125,167?/S)-7,ll-Dihydroxy-ÍO-(but-3-in-l-yl) -3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, QS,9S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S,107?,IIP,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S,9S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrámety1-7-(but-3-en-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, {1S/R, 3S (£) , 7 S, 107?, 117?, 12 S, 167?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (but-3-en-l-yl) - 3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-y1)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 77?, 8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-l6- (2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cykiohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/7?, 3S(£) , 7 5, 107?, 117?, 12S, 167?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrame~yl-4-aza-17-cxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,QS, QS,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-i-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S (E),1S, 10E, 11E, 12S, 16E/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7E,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4 , 8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl) etenyl) -1-aza-5., 5, 9, 13-tetrametyl-7- (but-3-en-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(£),7S,10E,11E, 12S, 16E/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ~!R(RS} , 8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-16- (l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1-aza-5,5, 9, 13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/E,3S(£),7S,10E(ES) , 11E, 12S, 16E/S)-7, 11-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7E(ES) , 8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) -4, 8-Dihydroxy-l6- (2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-1-aza-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10E(ES) , 11E, 12S, 16E/S) -7,ll-Dihydrcxy-10- (2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S,7R(RS],8S,9S, 13£/Z, 16S(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(£),7S, iOE(ES) , 11E, 12S, 16E/S)-7, ll-Dihydrcxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7E(ES) , 8 S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-l6- (l-chlór-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (15/R, 3 S {E) ,7 S, 10 R {RS) , 117?, 12 S, 167?/5) - 7, ll-Dihydroxy-10 - (2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7R, QS, 9 S,13 E/Z,16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5, 9, 13-tetrámetyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (£) , 7S, 10R, 117?, 125, 167?/S) -7, ll-Dihydroxy-10 - (prop-2-in-1—yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 77?, 8 S, 9S, 13E/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/7?, 3S(£) , 75, 107?, 117?, 125, 167?/5) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-in— 1—y1)-3 - (2-(2-metyltiazol-4-y1)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7 7?,8S,9S,13E/Z,16S(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5, 9, 13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/7?, 35 (£), 7S, 107?, 117?, 12S, 167?/S) -7 , ll-Dihydroxy-10- (prop-2-in— 1—yl)-3-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl) etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 77?, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (£) ) - 4,8-Dihydroxy-16- (l-chlór-2 - (2-mety 1tiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5, 5,9,13-tetrametyl-7-(próp-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/7?, 3S(£) , 7S, 107?, 117?, 12S, 167?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-in— 1—yΣ)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl) etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,77?,8S,9S, 13£/Z, 165 (E) ) -4, 8-Dihydroxy-l 6- (l-metyl-2 - (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/7?, 3S(£) , 75, 107?, 117?, 12S, 167?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-en42
-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8, 8, 12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7R, Q S, 9 S,13£/Z,16S(E) )-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyltiazol-4 -yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10E,ll£,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S,7£,8S,9S,13E/Z, 16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10£,11E,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, TR, 8S, 9S,13£/Z,16S(£))-4, 8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E),TS,10£,11R,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8, 8,12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, TR(RS),8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacykio propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (IS/R, 3S(£) , 7S, 10R(RS) , 11R, 12S, 16E/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8, 12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, T R{RS), 8S,9 S,13E/E,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 35 (E),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 1R(RS) ,8S,9S,13E/Z,16S(E) ) — 4, 8-Dihydroxy-16- (l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (E),1S,10E(ES),11R,12S,16E/S)-7,1l-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7E(ES),8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E) , 7S, 10R(RS) , 11E, 12S, 16E/S) -7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7E, 8 S,9S,13E/E,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E),7 S,10E,11E,12S, 16E/5)-7,il-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazoi-4-yl)etenyl) -8,8, 12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7 E, 8 S, 9S, 13 E/Z, l&SI.E'} ) - 4,8-Dihydroxy-16- (2 - (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyi-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(£),7 S,10E,11E,12S, 16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)erenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7 R, 8S,9S,13E/E,16S(E) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tezrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£) , 7S, 10E, 11E, 12S, 16E/5)-7,il-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl) - 3-(l-fluór-2-(2-metyloxazoi-4-yi)etenyl)- 8, 8, 12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R, 8S, 9S,13E/E,16S(E) )-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)44
-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/P, 3S(E), 7S, 10P,IIP, 12S, 16P/S) -7 ,1l-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7P,8S, 9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5, 5, 9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/P, 3S(£),IS,10P,IIP, 12S, 16P/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl) etenyl) -8,8,12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7P,QS,OS,Y3E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/P, 3S(£) , 7 S, 10P,IIP,12S, 16P/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl) etenyl) - 8,8, 12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7P,8S,OS,13E/Z,165 (£))-4 , 8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 3S(E),7S,10P,IIP,12 5, 16P/S) - 7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8, 8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7P,8S,OS,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/P,3S(£),7S, 10P, IIP, 12S, 16P/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8, 8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7P (PS) , 8S, 95, 13£/Z, 165 (£) )-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/P, 3S(£),7S,10P(PS),IIP, 12S, 16P/S)-7 , ll-Dihydroxy-10-(2-oxa45 cyklopropyl-l-etyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8.12.16- tetrametyi-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S, 7R(RS) , 8S, 9S, 13E/Z, 16S(£) ) - 4 , 8-Dihydroxy-l6- (2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl) -8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R(RS),8S, 9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8.12.16- tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R(RS} , 8S, 9S, 13E/Z, 16S(£) ) - 4 , 8-Dihydroxy-l6- (l-chlór-2 - (2-metyloxazol-4-yl) etenyl) -l-aza-5,5, 9,.13-tetrametyl-7- (2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S,10R(RS),11R, 12S, 16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l— -yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 5,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in—1—yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 5,7 R,8S,95,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 35 (£),75,10R,11R,125,16R/5)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8, 8,12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,85, 95, 13£/Z, 165(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-16- (l-chlór-2 - (2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 35 (£),7 S,10R,11R,12 S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl·)-8,8,12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 5, 7R, 85,9S,13£/Z, i6S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 35 (£) , 75,10R, HR, 125, 16R/S) -Ί, ll-Dihydroxy-10 - (prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl) - 8, 8,12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabizyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45, 7R, 85,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4 -yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 35(£) , 75, 10R, HR, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-en-1-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 85,95,13£/Z,16S(£))—4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 35 (£) , 7 S, 10R, HR, 125, 16R/S) -7 , ll-Dihydroxy-10 - (prop-2-en-1-yl)-3-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S,7£,8S,9S,13£/Z, 16S(£) ) -4, 8-Dihydroxy-16- (l-chlór-2- (2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (IS/R, 3 S (E) , 7 S, 10 R, IIP, 12 S, 1.6R/S) -7, ll-Dihydroxy-10 - (prop-2-en— 1-yl)-3-(l-chlór-2 - (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7£(£S),8S,9S,13E/Z, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklo propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E) ,7S, ÍOR(RS) ,11R,12S, 16R/S) -7 , ll-Dihydroxy-10- (oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicykio[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R(RS),8S,9S,13 E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl) -3- (2- (2-metyioxazoi-4-y].) etenyl·) -8,8, 12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7£(£S) , 8S, 9S, 13E/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-16- (l-fluór-2- (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklo propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (ÍS/R, 3S(£),7S,10R(RS) ,11R,12S,loR/S}-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R(RS) , 8S,9S,13 E/ Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklo propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) ,7 S, 10R(RS} , 11R, 12S, 16E/S) -7 , 1 l-Dihydroxy-10- (oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S,7£,8S, 9S,13£/Z,16S(£) ) - 4,8-Dihydroxy-16- (l-metyl-2- (2-pyri48 dyl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl) - 8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9, 13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),Ί S,10 R,11 R,12 S,16R/S}-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8, 8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R, QS, 9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-flučr-2-(2-pyridyl) etenyl) -l-aza-5,5-trimetylén’-9,13-dimetyl-7- (prop-2-en-l-yl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, 1 (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R,11R,12S, 16R/S)-7, 11-Dihydroxy-lC-(prop-2-en-1-yl)-3-(1-fluór-2-(2-pyridýl)etenyl)-3, 8-trimetyién-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicykio[14.1.0]heptadekán-5,9-dičn, (4S,7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5, 5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R(RS),11R, 12S, 16R/S)-7 , 1l-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8, 8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0] heptadekán-5, 9-d_ión, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-lC-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltíazol-4-yl)etenyl)-8, 8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklc- [14.1.0] heptadeké.n-5, 9-dión, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E),Ί S, 10E,11 E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7E,8S,9S,13£/E,16S(E))-4, 8-Dihydroxy-l 6 - (2 - (2-metyltiazol-4 -yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(E),7S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-di metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 1R(RS) , 8S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9, 13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£) , 7S, 10E(ES), 11E, 12S, 16E/S) -7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyi)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-tri metylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9 -dión, (4S, ÍR, QS, 9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4 -yl)etenyl)-i-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimety1-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E) , 7S, 10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-y1)—3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-di metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7E,8S,9S,13£/£, 16S(£))— 4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2 -in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 35(E) , 75,10 E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45, 7R, 8S,9 S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyl oxazol-i-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2 -en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3 S(E),75,10E,11E,12 S,16E/5)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en50
-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75, 8S, 95, 135/5, 16S(5))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,l3-dimetyl-7-(prop-2 -en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3S(5),75,105,115,12 S,165/5)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en—1—yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75(5S),8S,9S, 135/5,16S (E) )-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimety1-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5, 35(5),7S,105(55),115,125,165/S)-7,11-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 75(5S) , 8S, 9S, 135/5,16S(5))-4,8-Dihydroxy-16-(1-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 35(5) , 7S,105(5S),115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-tri metylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9 -dien, (4S, 75, 85, 95, 135/5, 16S(5))-4, 8-Díhydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,35'5),7 S,105,115,12 S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut 2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 5, 75, 8 5, 9S, 135/5, 16S(5))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)etenyl) -l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3S(5),7S,105,115,12S,165/S)-7,1l-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámetyl-4,1751
-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 79,8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) - 4 , 8-Di hydroxy-16- (l-fluór-2 - (2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9, 35(5),7S,109,119,12S, 169/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 79, 8S,.9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9, 35(5),7S,109,119,12S, 169/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4 , 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 79,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4, 8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-án-2,6-dión, (1S/9, 3S(£),7S,109,119,12S,169/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 79, 8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydrcxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9, 35(5),7S,109,119,12S, 169/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(3-meťylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-~etyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,79,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydrcxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5, 5, 9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadeo-13-én-2,6-dión, (1S/9,35(5),7S,109,119,12S, 169/S)-7 , ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 79, 8S, 9S, 13£/Z, 16S (£) ) - 4 , 8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyl52 tíazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E),1S,10R,11R,12S,16R/S)-7,1l-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-1etrámety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S, 7R, 8S,9 S,13R/Z,16S{E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydróxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R, 8S,9S,13E/Z,16S{E)) - 4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R, 8 S,9S,13E/Z,16S<£))-4,8-Dihydroxy-l6-(i-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-l3-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, · (4S, 7R, 8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklc[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, 8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E),7 S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-16 - (2 - (2-pyridyl) etenyl) -l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (E),7S,10R,11R,12 S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrameťyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S,'9S, 13E/Z, 16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-í-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (lS/R,3S(£),7S,10R,llR,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S, 9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E),Ί S,10R,11R,125,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S, 9 S,13£/Z,16S (E) )-4,3-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4—yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrame54 tyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7 R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (IS/R, 3S(£),7 S, 10R,11R, 12S, 16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R, 8S,9S,13£/Z,16S(£))-4 , 8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5, 5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrámetyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S, 10R,11R, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(3-metyibut-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metyIbut-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S, 10R,11R, 12S, 16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl) etenyl)-8, 8, 12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£,/Z,16S(£) ) - 4,8-Dihydroxy-16- (l-fluór-2 - (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S,7R,8 S,9S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyl55 oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(E),7 S,10E,11E,12 S, 16E/S) - 7, ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión,
Príprava čiastkových zvyškov Af
Čiastkové zvyšky (zložky syntézy) všeobecného vzorca A-l sa môžu získať z prekurzorov opísaných vo WO 99/07692, ako je napríklad A-I. Tento spôsob je ďalej vysvetlený príkladom uvedeným v schéme 1.
Schéma 1 r'j R”’
R1d R'' r'j' R’ cp;
PG O OPG
O CPG
A-ll
AR,z R'y
Ru R c
.....— >
.. Oh ' ä
Píľ'O OPG1
PG'O OPG8'· ,,· R
A-tV
A-V r’3' r'R'1 R' R4 =>-V
A-VI
A-VII
Stupeň a (A-I —» A-II) ;
Hydroxylová skupina, ktorá je chránená skupinou PG7 v A-l sa uvoľní. Ako ochranná skupina PG7 sa môže použiť ktorákoľvek zo skupín, opísaných skôr a ktoré sú odborníkovi známe, napríklad metoxymetylová skupina, metoxyetylová skupina, etoxyetylová skupina, tetrahydropyranylová skupina, tetrahydrofuranylová sku56 pina, trimetylsilylová skupina, trietylsilylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina, benzylová skupina, para-nitrobenzylová skupina, para-metoxybenzylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, izopropionylová skupina, pivaloylová skupina, butyrylová skupina alebo benzoylová skupina. Prehlad je možné nájsť napríklad v „Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Green, John Wiley and Sons.
Výhodné sú tie ochranné skupiny, ktoré sa môžu štiepiť pôsobením fluoridu, ako je napríklad trimetylsilylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina alebo triizopropylsilylová skupina.
Zvlášť výhodné sú terc-butyldimetylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina a terc-butyldifenylsilylová skupina.
Ako ochranné skupiny PG8a a PG8b sa môžu použiť už uvedené skupiny pre PG7 a skupina -CR28aR28b, kde ' R28a a R28b môžu byť rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu sc 7 až 20 atómami uhlíka.
Výhodné sú tie skupiny -CR28aR28b, kde R28a a R28b znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka alebo RíSa znamená vodík a R28b znamená arylovú skupinu.
Zvlášť výhodná je skupina -Ο(ΟΗ3)2.
Ochranná skupina PG' sa štiepi podlá postupu, ktorý je odborníkovi známy. V prípade silyléteru sa štiepenie vhodne uskutoční reakciou s fluoridmi, ako je napríklad tetrabutylamóniumfluorid, komplex fluorovodík-pyridín, fluorid draselný alebo použitím zriedenej minerálnej kyseliny, použitím katalytického množstva kyseliny, ako je napríklad para-toluénsulfónová kyseli57 na, para-toluénsulfónová kyselina-pyridíniová sol, gáforsulfónová kyselina v alkoholových roztokoch, výhodne v etanole alebo izopropanole.
Stupeň b (A-II -> A-III):
Oxidácia primárneho alkoholu v A-II na aldehyd A-III sa uskutoční metódami, ktoré sú odborníkovi známe. Napríklad oxidáciou s pyridíniumchlórchrománom, pyridíniumdichrománom, komplexom oxid chromitý-pyridín, oxidáciou podlá Swerna alebo príbuznými spôsobmi, napríklad s použitím oxalylchloridu v dimetylsulfoxide, použitím Dess-Martinovho jodistanu, použitím oxidov dusíka, ako je napríklad W-metylmorfolino-W-oxid v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad tetrapropylamóniumrutenistanu v inertných rozpúšťadlách. Výhodná je oxidácia podlá Swerna a tiež s W-metylmorfolino-W-oxidmi s použitím tetrapropylamóniumrutenistanu.
Stupeň c (A-III -> A-IV):
Reakcie aldehydov A-III na alkoholy A-IV sa uskutočňujú crganokovovými zlúčeninami teoretického vzorca M-CHR2R2a', kde M znamená indium, alkalický kov, výhodne lítium alebo dvojmocný kov MX, kde X znamená halogén, a skupina R2a' má význam uvedený skôr. Ako dvojmocný kov je výhodný horčík a zinok, ako halogén X je výhodný chlór, bróm a jód.
I
Stupeň d (A-IV —> A-V) :
Oxidácia sekundárneho alkoholu v A-IV na ketón A-V sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré sú uvedené v stupni b). Výhodná je oxidácia s W-metylmorfolín-W-oxidom s použitím tetrapropylamóniumrutenistanu.
Stupeň e (A-V —> A-VI) ;
Pre prípadné zavedenie skupiny R2b', ktorá môže mať význam (okrem vodíka) uvedený skôr, sa ketón všeobecného vzorca A-V prevedie na enolát s M vo význame protikatiónu, s použitím silných zásad, ako je výhodne lítiumdiizopropylamid.
Stupeň f (A-VI -> A-VII):
Enolát všeobecného vzorca A-VI reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca X-R2b', kde X znamená halogén alebo ďalšiu odštiepujúcu sa skupinu, ako je napríklad alkylsulfonát alebo arylsulfonát. Ako halogén je X výhodne chlór, bróm a jód.
Čiastkové zvyšky (zložky syntézy) všeobecného vzorca A-2 sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, ako sú napríklad opísané v Angew. Chemie 1996, 108, 2976-2978. Ďalšie postupy sú uvedené v schéme 2.
Schéma 2
R1·. R1|J
-, 12 -, I Ľ r% , R
OH OPGU vru
R13·, R'“' i
A-X c
-►M- VI
A-iX
R1\ R’0' ,ď
R'1 OH
R R
RX. Λ Y3. II R O
R’Y R^' \ i
A-XI
R’· O
A-XIII
Stupeň a (A-VIII -> A-IX)
Oxidácia primárneho alkoholu v A-VIII na aldehyd A-IX sa uskutoční podľa metód, ktoré sú opísané v schéme 1, stupeň b. Oxidácia podľa Swerna s A7-metylmorfolino-W-oxidom s použitím rutenistanu je výhodné.
Stupeň b (A-IX A-X) :
Karbonylová skupina talovú skupinu metódami, na kev A-±X sa môže prípadne previesť ktoré sú odborníkovi známe.
Stupeň C (A-X -> A-XI):
Hydroxylová skupina, ktorá je chránená v A-X skupinou PG9 sa uvolní. Ako ochranné skupiny PG9 sú vhodné ochranné skupiny opísané v schéme 1 stupeň a. Výhodné sú tie ochranné skupiny, ktoré sa môžu štiepiť pôsobením fluoridu, ako je napríklad trimetylsilylová skupina, terc-butyldimetylsilylová skupina, terc-butyldifenylsilylová skupina, tribenzylsilylová skupina alebo triizopropylsilylová skupina.
Zvlášť výhodná je terc-butyldimetylsilylová skupina, triizopropylsilylová skupina a terc-butyldifenylsilylová skupina.
Stupeň d (A-XI -> A-XII):
Oxidácia primárneho alkoholu v A-IX na aldehyd A-XII sa uskutoční podlá metód, ktoré sú' opísané v schéme 1, ’ stupeň b. Oxidácia podľa Swerna s W-metylmorfolino-V-oxidom s použitím rutenistanu je výhodná.
Stupeň e (A-XII -> A-XIII):
Zavedenie skupín R2a' a/alebo R2b' a príprava ketónu A-XIII sa uskutoční ako je opísané v schéme 1, v stupni c až f.
Príprava čiastkových zvyškov BrČiastkové zvyšky (zložky syntézy) všeobecného vzorca Bf sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, ako je opísané vo WO 99/07692.
Príprava čiastkových zvyškov Cf:
Čiastkové zvyšky (zložky syntézy) všeobecného vzorca Cf sa môžu pripraviť ako je opísané v DE 197 51 200.3, DE 199 07 480.1 a WO 99/07692 a tiež v PCT/EP00/01333 a v príklade 21.
Príprava čiastkových zvyškov Af, Bf a Cf a ich cyklizácia na I sa tiež uskutoční analogicky k postupu, opísanom vo WO 99/07692 pre rad epotilonových derivátov, s tým rozdielom, že v polohe 6 u známych derivátov nie je nenasýtená skupina. V pri60 hláske WO 99/07692 sa uvádza všeobecná použiteľnosť syntézy, ktorá je opísaná ďalej pre zlúčeniny podlá vynálezu. Ďalej, rad syntéznych zložiek všeobecných vzorcov Af, Bf a Cf je opísaný vo WO 99/07692, z ktorých, prípadne v modifikovanej forme v prípade substitúcie podlá vynálezu na uhlíku 6, môžu byť pripravené ďalšie nárokované zlúčeniny všeobecného vzorca I. Syntézne zložky všeobecného vzorca Cf, v ktorom vo význame R8 sa použije halogén, najmä fluór, chlór alebo bróm, sú predmetom DE 199 07 480.1 a tiež PCT/EP00/01333.
Čiastkové zvyšky všeobecného vzorca AB R,.->
V
5/Λ/Ο[:
,R4a . R Y--OPG'4 p'a r -Rol alebo v R'’ ''
RH
R14 Z R
Ú, T
R·'
RJL' Ž R23
AB-1
AB-2
2a/ n2b/ ,3a D30 ,31 kde Rla', Rlb', Rza', R^', Rja, R“, R3, RiJ, Riq, RJU, RJi, V a Z majú význam uvedený skôr a PG14' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG , sa môžu pripraviť zo skôr uvedených · zvyškov Af a Bf podľa postupu, opísaného v schéme 3.
Schéma 3
R
R·'
Ví-D.
+ V aa
AB-1
A-1
B;
r~> 10
Γ\ r-iit!' r->2a' , \ R R >31 \/
R·'*0 Ó
R:
R5'
J12 n + X~d'e aa Rs^A.^D r33 r,^R'1 <OPG14 X, >R Si
A-2
B;
T 1
R3'3 2 R2í
AB-2 •R‘
Stupeň aa (Af + Bf —> AB) :
Zlúčenina Bf, kde W znamená atóm kyslíka a kde sú prípadne prítomné ďalšie karbonylové skupiny chránené, sa alkyluje enolátom karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca Af. Enolát sa získa pôsobením silnej zásady, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, lítiumhexametylsilazán, pri nízkych teplotách. Čiastkové zvyšky všeobecného vzorca BC RT R0'· RÍ
X „D.r (BC) ,
G,
A, X
3a
X,
R-'· kde R3a, R4, R5, R6, R7, R20, D, E, G a W majú význam uvedený skôr, sa získajú zo skôr opísaných zvyškov Bf a Cf podľa postupu uvedeného v schéme 4.
Schéma 4
G1
R ab i y 1 ' R20 R C;
Rx R5 ·\ΧοΈ θ ,> R'X w
12, ,R
3a
Stupeň ab (Bf + Cf -» BC) :
CB
U zlúčeniny Cf, kde R21 znamená Wittigovu soľ a prípadne prítomné ďalšie karbonylové skupiny sú chránené, sa odstráni ochranná skupina vhodnou zásadou, ako je napríklad n-butyllítium, lítiumdiizopropylamid, terc-butanolát draselný, lítiumhexametyldisilazid sodný. Zlúčenina Cf reaguje so zlúčeninou Bf, kde V znamená kyslík a W znamená dve alkoxyskupiny OR19, C2-Cio_alkylén-a,ú?-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo znamená H/OR18.
Čiastkové zvyšky všeobecného vzorca ABC (AB + Cf r7 RV5 r\X-D·, „u.
R
FC'
Z.
Y íYrX RVľY
R14 Z R
OPG
R‘
1·'.'
I r r. Q
R R \
R 'r-opg‘
Z, Vr r Y
Vj’
.. X A
Lr 5
R”'· Z R
ZV
Za'
ABC-1 alebo
ABC-2 kde Rla', Rlbl , R , R“, R , R°, R', R , R , R , RJ\ D, E, G a Z majú význam uvedený skôr a PG14' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG, sa môžu pripraviť zo skôr uvedených zvyškov AB a C podľa postupu, opísaného v schéme 5 a schéme 6.
Schéma 5 b 0
R5'-'' ·'· E i /R
Ά X
R'
R' * * X* ŕ.
Ja
OPG’'
G..
.3=
R
W' i· χ^“···. .X'·» —x b
R1·' '1 i R'·4 Z R24 . y ľ,·,
R“ R”.
I D4Ä / R p-OPG'
R°j ‘ ' í-l
R'
V Y!'R‘
V Z Ŕ2,1
2?'
AB-1
C
ABC-1
V «X / , R* R R\ X ,.D.t
3a ^η'ίΓ'^Ρΰ14
R a R -ŕ \ / R V\Aŕ!
i?..·) 4 A-3
R Z R „Rr ac
R‘
Rr
-.H R'
J. ?; p'f R ' \ rX >
‘-'OP G
.. Vi?'
R Z R2“
AB-2
ABC-2
Stupeň ac (AB + Cf —> ABC) :
U zlúčeniny Cf, kde R21 má význam Wittigovej soli a pripadne prítomné ďalšie karbonylové skupiny sú prípadne chránené,·sa odstránia ochranné skupiny vhodnou zásadou, ako je napríklad n-butyllítium, lítiumdiizopropylamid, terc-butanolát draselný, sodík alebo lítiumhexametyldisilazid a zlúčenina reaguje ďalej so zlúčeninou AB, kde V znamená atóm kyslíka.
Schéma 6
R'\/V- rŔ Ó o5 rL?'· r
G.
R‘
A-1
BC
-A p’ r5'· Rľ' E R33 s '-opc’“ r-r,; , 12 X' ·,.R
ΙΛ
R ' Z ABC-1
-RR“ 'ιΧ Ύοr
R30 O .7 R'. R’ x R\ R“ R\ X ,D.
C., r x*·
C-.
-x
RiJ
R23 R‘\
R- V.0PG‘
A-2
BC
R Z ABC-2
Stupeň ad (At + BC -> ABC):
Zlúčenina BC, v ktorej W znamená atóm kyslíka a prípadne prítomné ďalšie hydroxylové skupiny sú chránené, sa aikyluje s enolátom karbonylovej zlúčeniny všeobecného vzorca Af. Enolát sa získa pôsobením silnej zásady, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, lítiumhexametyldisilazán pri nízkej teplote.
Stupeň ae (ABC -» I) :
Zlúčeniny ABC-1, v ktorých R13 znamená skupinu karboxylovej kyseliny CO2H a R20 znamená hydroxylovú skupinu alebo aminoskupinu reagujú spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe pre tvorbu veľkých makrolidov alebo makrolaktámov a vznikajú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A-Y znamená skupinu 0-(C=0) alebo NR29-C(=O). Napríklad výhodná pre tvorbu laktámov je metóda, ktorá je opísaná v „Reagents for Organic Synthesis, diel 16, str. 353” s použitím chloridu 2,4,6-trichlórbenzoovej kyseliny a vhodnej zásady, ako je napríklad trietylamín, 4-dimetylaminopyridín, hydrid sodný. Napríklad výhodná pre tvorbu laktámu je reakcia aminokyseliny (R13 je skupina karboxylovej kyseliny CO2H a R20 je skupina NHR29) s difenylfosforylazidom v prítomnosti zásady.
Stupeň af (ABC-1 -> I) :
Zlúčeniny ABC-1, kde R13 znamená skupinu CH2OH a R20 znamená hydroxylovú skupinu, môžu reagovať výhodne s použitím trifenylfosfínu a azodiesterov, ako je napríklad dietylester azodikarboxylovej kyseliny na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A-Y znamená skupinu O-CH2.
Zlúčeniny ABC, kde R13 znamená skupinu CH2Hal alebo CH2OSO2-alkyl alebo CH2OSO2-aryl alebo CH2OSO2-aralkyl a R20 znamená hydroxylovú skupinu, sa môžu po odstránení ochrannej skupiny vhodnými zásadami, ako sú napríklad hydrid sodný, n-butyllítium,
4-dimetylaminopyridín, Húnigova zásada, alkylhexametyldisilazány, cyklizovať na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde A-Y znamená O-CH2 skupinu.
Stupeň ag (ABC-2 -> 1) :
Zlúčeniny ABC-2, kde R30 a R31 spolu znamenajú atóm kyslíka a R20 znamená skupinu NR29SO2CH3,. sa môžu cyklizovať pri nízkej teplote na sulfónamid I, kde A-Y znamená skupinu NR29SO2, pôsobením silnej zásady, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, lítiumhexametyldisilazán.
Stupeň ah (ABC-2 —> 1) :
Zlúčeniny ABC-2, kde RJ° a Rjl spolu znamenajú atóm kyslíka a R20 znamená skupinu O-C(=O)CH3 sa môžu cyklizovať pri nízkej teplote na laktón I, kde A-Y znamená skupinu 0-C(=0), pôsobením silnej zásady, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo hexametyldisilazán alkalického kovu.
Stupeň ah (ABC-2 —» I) :
Zlúčeniny ABC-2, v ktorých R30 a R31 spolu znamenajú atóm kyslíka a R20 znamená skupinu CH2C(=O)CH3 sa môžu cyklizovať pri nízkej teplote na laktón I, kde A-Y znamená skupinu CH2C(=O), pôsobením silnej zásady, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid, hexametyldisilazán alkalického kovu.
Zavedenie dusíkovej skupiny R20
Aminoskupina NHR29 môže byť zavedená do C;-zvyšku, BC-zvyšku alebo ABC-zvyšku spôsobmi, ktoré sú odborníkovi známe. Výhodná je príprava z azidu (R20 = N3) , ktorý sa najskôr prevedie na fosfaimín spôsobmi, ktoré .sú odborníkovi známe, výhodne s použitím fosfínu, ako je napríklad trifenylfosfin; ŕosfaimín sa potom prevedie v prítomnosti vody na amín (R20 = NHR^9) , ktorý sa prípadne chráni pre ďalší priebeh reakcie. Zavedenie azidovej skupiny sa môže uskutočniť použitím Mitsunobovej reakcie v prítomnosti azidov alkalického kovu, výhodne azidu sodíka alebo cínu alebo substitúciou vhodnej odštiepujúcej sa skupiny, ako je napríklad atóm chlóru, brómu alebo jódu, alkylsulfonyloxyskupina, perfluorovaná alkylsulfonyloxyskupina, arylsulfonyloxyskupina alebo aralkylsulfonyloxyskupina azidmi.
Ľahká funkcionalizácia opísaných zložiek Af, Bf a Cf tiež zabezpečuje rad sekvencií, ktoré sa odchyľujú od skôr uvedených postupov a ktoré vedú k zložkám ABC. Tieto postupy sú uvedené v nasledujúcej tabulke:
Možné väzby Metódy vzniku a až e Nevyhnutné podmienky
Af + Bf —> Af - Bf a: Aldol(pozri schéma 3) Z = W = kyslík
Bf + Cf —> Bf “ Cf b: Wittig (analogicky sché- U = kyslík a R2' = Wit-
me 4) tigova sol, fosfínoxid
e: McMurry alebo fosfonát
U = V = kyslík
Af + Cf —> Af - Cf c: Esterifikácia (napríklad R13 = CO2R13b alebo COHal
2,4,6-trichlórbenzoylchlorid a 4-dimetylaminopyridín) a R20 = hydroxyl
d: Esterifikácia (napríklad R13 = CH2OH a R2' = hyd-
podľa Mitsunobua) roxyl alebo OSCb-alkyl
alebo OSO2-aryl alebo
OSO2-aralkyl
f: Tvorba amidu (napríklad R13 = CO2Ri3b alebo COHal
s (PhO)?P(0)N2) v pritom- a R20 = NHR29
nosti zásady v inertnom rozpúšťadle R20 = CH2C(=O)CH2 a R30,
g: Tvorba ketónu aldolovou R31 = kyslík
reakciou so silnou zásadou R20 = NR2-SO2CH; a R3',
h: Tvorba sulfónamidu R31 = kyslík
v prítomnosti silnej zásady R20 = NR29C(=O)CH- a R3:,
i: Tvorba amidu v prítomnosti silnej zásady R31 = kyslík
Podlá týchto postupov sa môžu viazať zložky Af, Bf a Cf ako je znázornené v schéme 7:
b or e AfBf-Cf c- d, f. g. h or i ^x.
x' X ľ
Schéma 7
Af + B, At-Bf + Cf d, f, g, h or i CfArBf bOre c, d, f, g, h or i
A, + Cf-► C,-A, + Bf
C(-Af-B, h b or e 'X
Bf + C, bore
X b or c
Bf-CrA;
C,-B.-A, . , .
1 \ c,d,f,g,hori
X^
C,-Bf + Af \
c, d, t, g, h or i X·
AfC,-B,
Voľné hydroxylové skupiny v I, Af, B:-, Cf, AB, BC, ABC sa môžu ďalej funkčne modifikovať eterifikáciou alebo esterifikáciou, voľné karboxylové skupiny ketalizácieu, tvorbou enoléteru alebo redukciou.
Predložený vynález sa týka tiež stereoizomérov týchto zlúčenín a tiež ich zmesí.
Vynález sa týka tiež všetkých preliečivých formulácií týchto zlúčenín, to znamená všetkých zlúčenín, ktoré uvoľňujú in vivo bioaktívnu aktívnu zložku všeobecného vzorca I.
Biologické pôsobenie a použitie nových derivátov
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I sú cennými farmaceutickými činidlami. Vzájomne reagujú s tubulincm stabilizáciou mikrotubulov, ktoré sa tvoria a tak sú schopné ovplyvňovať bunkové štiepenie fázovo-špecifickým spôsobom. Podľa toho sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú pri liečbe ochorení alebo stavov spojených s bunkovým rastom, delením a/alebo proliferáciou. Majú zvláštne využitie pre rýchlo rastúce neoplastické bunky, ktorých rast sa nedá ovplyvniť medzibunkovými regulačnými mechanizmami. Aktívne zložky majúce vlastnosti tohto typu, zahŕňajúce zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na liečbu malígnych nádorov. Môžu sa použiť napríklad pri liečbe vaječníkov, žalúdka, hrubého čreva, adenómu, prsníkov, pľúc, karcinómov hlavy a krku, malígneho melanómu akútnej lýmfocytickej a myelocytickej leukémie, najmä proti nádorom spojeným s nimi. Zlúčeniny podľa vynálezu sú ďalej vhodné vzhľadom na ich vlastnosti na terapiu angiogenézy a tiež na liečbu chronických zápalových ochorení, ako sú napríklad psoriáza, skleróza multiplex alebo artritída. Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu využiť analogicky ako známe epotilonové deriváty diskutované skôr, ale s výhodami uvedenými skôr a ďalej. Nové zlúčeniny sa môžu, rovnako ako známe epotilony podávať spôsobom, ktorý je analogickým u známych liečiv, ako je taxol, ale modifikovaným vzhľadom na ich zvláštne vynikajúce vlastnosti.
V ďalšom uskutočnení, aby nedochádzalo k neregulovanej proliferácii buniek a/alebo k dosiahnutiu lepšej kompatibility lekárskych implantátov, môžu byť nové zlúčeniny alebo farmaceutické formulácie, ktoré ich obsahujú, aplikované alebo zavedené do polymérnych materiálov, ktoré sa používajú na tieto ciele.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať samotné, alebo v kombinácii s ostatnými látkami a triedami látok, ktoré sa môžu používať v terapii rakoviny na dosiahnutie ďalšieho, synergického pôsobenia. Ako príklad môže byť uvedená kombinácia s platinovými komplexami, ako je napríklad cis-platina alebo karbopiatina, interkalačnými látkami, napríklad z triedy antracyklínov, ako je napríklad doxorubicín alebo z triedy antrapyrazolov, ako je napríklad Cl-941, substanciami, ktoré reagujú s tubulínom, napríklad z triedy vinka-alkaloidov, ako je napríklad vinkristín, vinblastín alebo z triedy taxánov, ako je napríklad taxol, taxoter alebo z triedy makrolidov, ako je napríklad rizoxín alebo iné zlúčeniny, ako je napríklad kolchicín, kombretastatín A-4, discodermolid a jeho analógy, inhibítormi DNA topoizomerázy, ako je napríklad kamtotecín, etopozid, topotekán, tenipozid, folátovými alebo pyrimidínovými antimetabolitmi, ako je napríklad lometrexol, gemcitubín,
DNA-alkylačnými zlúčeninami, ako je napríklad adozelezín, dystamycín A, inhibítormi rastových faktorov (napríklad PDGF, EGF, TGFb, EGF) , ako je napríklad somatostatín, suramín, bombezínoví antagonisty, inhibítormi proteínovej tyrozínkinázy alebo proteínovej kinázy A alebo C, ako je napríklad erbstatín, ger.isteín, staurosporín, ilmofozín, 8-Cl-cAMP, antihormónmi z triedy antigestagénov, ako je napríklad mifepriston, onapriston alebo z triedy antiescrogénov, ako je napríklad tamoxifén alebo z triedy antiandrcgénov, ako je napríklad cyproterónacetát, so zlúčeninami inhibujúcimi metastázy, napríklad z triedy eikozanoidov, ako je napríklad PG12, PGE:, 6-oxo-PGľ; a tiež ich stabilnejšie deriváty (napríklad iloprosr, cicaprost, mizoprostol), inhibítormi onkogénnych proteínov RAS s ovplyvňovaním mitotického prenosu signálu, ako sú napríklad inhibítory farnezyl-proteín-transferázy, prírodnými alebo synteticky získanými protilátkami, ktoré sú namierené proti faktorom alebo ich receptorom, ktoré podporujú bunkový rast, ako je napríklad protilátka erbB2.
Vynález sa týka tiež farmaceutických činidiel, ktoré sú založené na farmaceutický kompatibilných zlúčeninách, to znamená zlúčeninách všeobecného vzorca I, ktoré sú netoxické v použitej dávke, pripadne použité spolu s pomocnými látkami a vehikulami.
V ďalšom uskutočnení môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu zapuzdrené s lipozónmi alebo môžu byť zapravené do a, β alebo y-cyklodextrínklatrátov.
Podľa galenických metód, ktoré sú známe v stave techniky sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu spracovať do farmaceutických preparátov na enterálne, perkutánne, parenterálne alebo miestne podanie. Môžu sa podávať napríklad vo forme tabliet, potiahnutých tabliet, želatínových kapsúl, granulátov, čapíkov, implantátov, injektovatelných sterilných, vodných alebo olejových roztokov, suspenzií alebo emulzií, mastí, krémov alebo gélov.
V tomto prípade sa aktívna zložka alebo aktívne zložky môžu zmiešať s pomocnými látkami, ktoré sú obvykle používané v galenických metódach, ako je napríklad arabská guma, mastenec, škrob, manitol, metylcelulóza, laktóza, povrchovo aktívne činidlá, ako sú Tweeny alebo Myrj, stearát horečnatý, vodné alebo nevodné vehikulá, parafínové deriváty, čistiace činidlá, dispergačné činidlá, emulgátory, konzervačné a aromatizačné činidlá na úpravu chuti (napríklad éterické oleje).
Vynález sa týka tiež farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku aspoň jednu zlúčeninu podlá vynálezu. Dávková jednotka bude výhodne obsahovať asi 0,1 až 100 mg aktívnej zložky (zložiek). U ľudí je denná dávka zlúčenín podľa vynálezu výhodne asi 0,1 až 1000 mg.
Ďalej uvedené príklady sú určené na podrobnejšie vysvetlenie vynálezu, v žiadnom prípade však neobmedzujú rozsah vynálezu.
Úplné opisy všetkých prihlášok, patentov a publikácií citovaných skôr alebo ďalej a zodpovedajúca nemecká prihláška
č. 199 21 086.1, podaná 30. apríla 1999 a 199 54 228.7, podaná
4. novembra 1999 sú tu uvedené ako odkaz.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Predpokladá sa, že odborník môže za použitia predloženého opisu využiť vynález v celej šírke. Nasledujúce príklady majú len ilustratívny charakter a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah vynálezu.
Všetky teploty uvedené skôr 'a v nasledujúcich príkladoch sú nekorigované v stupňoch Celzia; ak nie je uvedené inak, všetky časti a percentá sú hmotnostné.
Príklad '1 (4S,ÍR,8S,9S,13Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-{l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión,
Príprava (4S ( 4E, 5S, 6S, 10E/Z, 13S, 14E) ) - 4- (13-hydroxy-5- (tetrahydro-2E-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl) -4-(but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl) -2,2-dimetyl [1,3]dioxánu; Variant I:
Príklad la (3ES, 4S) -4- (2-Metyl-3-hydroxy-8-(trimetylsilyl)okt-7-in-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxán
Roztok 6,33 g (34 mmol) (4S)-4-(2-metyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-dimetyl—[1,3]dioxánu, ktorý sa získa analogickým postupom ako je opísané v DE 197 51 200.3, v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa mieša po častiach pod atmosférou suchého argónu s roztokom obsahujúcim celkom 50 mmol 5-trimetylsilylpent-4-in-l-ylmagnéziumbromidu v tetrahydrofuráne, zahreje sa na 60°C a mieša sa
1,5 hodiny. Potom sa naleje do vody a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa nad síranom sodným. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 6,22 g (19 mmol, 56%) chromatograficky oddeliteľných 3R- a 3S-epimérov zlúčeniny uvedenej v názve a 1,35 g (4S)-4-(2-metyl-l-hydroxyprop-2-yl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxánu, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ = 0,14 (9H), 0,73 + 0,88 (3H) , 0,91 (3H), 1,28-1,93 (12H), 2,21-2,33 (2H), 3,40-3,72 (2H), 3,80-4,03 (3H) ppm.
Príklad lb (45)-4-(2-Metyl-3-oxo-8-(trimetylsilyl)okt-7-in-2-yl)-2,2-dimetyl [1,3]dioxán
Roztok 6,22 g (19 mmol) zmesi zlúčenín pripravených podľa príkladu la v 200 ml bezvodého dichlórmetánu sa zmieša s molekulárnymi sitami (4A, asi 20 peliet) , 4,01 g W-metylmorfolino-W-oxidu, 335 mg tetrapropylamóniumrutenistanu a mieša sa 16 hodín pri 23°C pod atmosférou suchého argónu. Roztok sa koncentruje odparením, takto získaný surový produkt sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 5,17 g (15,9 mmol, 84%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
\H-NMR (CDCI3) : δ = 0,15 (9H), 1,07 (3H) , 1,13 (3H), 1,28-1,36 (1H), 1,33 (3H), 1,41 (3H), 1, 5 3-1, 81 . ( 3H) , 2,22 (2H), 2,62 k2H), 3,85 (1H), 3,97 (1H), 4,06 (1H) ppm.
Príklad lc (45(4E,55,65,10E5))-4-(5-Hydroxy-2,6-dimetyl-3-oxo-4-(4-(trimetylsilyl) -but-3-in-l-yl)-10-[[difenyl(1,1-dimetyletyl)silyl]-oxy]undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[1,31dioxán (A) a (4S(4S,5E,6S,10ES))-4-(5-Hydroxy-2,6-dimetyl-3-oxo-4-(4-(trimetylsilyl) -but-3-in-l-yl)-10-[[difenyl(1,1-dimetyletyl)silyl]73
-oxy]undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxán (B)
Roztok 1,33 ml diizopropylamínu v 35 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa ochladí pod atmosférou suchého argónu na -30°C, zmieša sa so 4,28 ml 2,4 molárneho roztoku n-butyllítia v n-hexáne a mieša sa ďalších 15 minút. Pri teplote -78°C sa pridá po kvapkách roztok 2,87 g (8,84 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu lc v 35 ml tetrahydrofuránu a zmes sa nechá reagovať 1 hodinu. Potom sa zmes pomaly mieša s roztokom 3,93 g (10,3 mmol) (2S,6RS)-2-metyl-6-(terc-butyldifenylsilyloxy)heptanalu, ktorý sa získal analogickým postupom ako je opísané v DE 197 51 200.3 v 35 ml tetrahydrofuránu a po 1 hodine sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho. Zmes sa zriedi vodou a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické .extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa nad síranom sodným a koncentrujú sa odparením vo vákuu. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu sa získa okrem východiskových materiálov 2,40 g (3,39 mmol, 38%) zlúčeniny A a 1,52 g (2,15 mmol, 24%) diastereoméru B.
^-NM R (CDC :l3) A: δ = 0,16 (9H) , 0,83 (3H), 1,00 (3H), 1,02 (3H)
1,04 (9H) , 1,10-1,77 (10H ), 1, 28 (3H), 1,31 (3H), 1,37 (3H)
1,83- 2,03 (2H), 2,19- 2,38 (2H) , 3,52 (IH), 3,62 (1H) , 3,7 3-3, 9
(2H) , 3, 98 (1H), 4,23 (IH) , 7,30 -7,46 (6H), 7,67 (4.H) ppm.
XH-NM R (CDC :l3) B: δ = 0,13 (9H) , 0,86+0,92 (3H), 0, 95-1, 77’ (16H)
1, 03 (9H) , 1,21 + 1,25 (3H) , 1,32 (3H), 1,40 (3H), 1,88-2,09 (2H)
2,26 (IH) , 2,39 (IH), 3,29 -3, 54 (2H) , 3,77-3,90 (2H), 3,96 (IH)
4, 18 (IH) , 7,31-7,46 (6H) , 7,67 (4H) ppm.
Príklad ld
S ( 4 R, 5S, Q S, 10RS) - 4-(2, 6-Dimetyl-3-oxo-4-(4-(trimetylsilyl)-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-but-3-in-l-yl)-10-[[difenyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxán
Roztok 2,35 g (3,32 mmol) zlúčeniny A, pripravenej podlá príkladu lc, v 55 ml bezvodého dichlórmetánu sa zmieša pod atmosférou suchého argónu s 3,04 ml 3,4-dihydro-2H-pyránu, 0,67 g p-toluénsulfónovej kyseliny a mieša sa 48 hodín pri teplote 23°C. Potom sa naleje do nasýteného hydrogenuhličitanu sodného, organická fáza sa oddelí a suší sa na sírane sodnom. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na jemnom silikagéli zmesou, ktorá sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 2,29 g (2,89 mmol, 87%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDC13) : δ = 0,05 (9H), 0,88-2, 15 (28H) , 1,03 (9H), 1,41 (3H), 1,59 (3H), 2,21-2,48 (1H), 3,31-4,53 (9H), 7,30-7,45 (6H), 7,69 (4H) ppm.
Príklad le (4 S(4R,5S,6S,10RS))-4-(2,6-Dimetyl-10-hydroxy-3-oxo-5-(tetrahydro-2#-pyran-2-yloxy)-4-(but-3-in-l-yl)undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl [1,3]dioxán
Roztok 2,48 g (3,13 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu ld v 25 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa zmieša pod atmosférou suchého argónu s 12,5 ml 1 molárneho roztoku tetrabutylamóniumfluoridu v tetrahydrofuráne a mieša sa 4 hodiny pri teplote 23°C. Potom sa zmieša s nasýteným rozokom hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného a suší' sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 1,41 g (2,93 mmol, 94%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad lf (4S(4R, 55,6S,10RS))-4-(2,6-Dimetyl-3,10-dioxo-5-(tetrahydro-2#-pyran-2-yloxy)-4-(but-3-in-l-yl)undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl75
Analogickým postupom, ako je opísané v príklade lb sa nechá reagovať 1,27 g (2,63 mmol) zlúčeniny pripravenej podlá postupu le a potom sa spracuje a čistí, pričom sa izoluje 1,14 g (2,38 mmol, 91%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,95-2,48 (29H) , 0,98 + 1,01 (3H), 1,42 (3H),
2,13 (3H), 3,29-3, 47 (2H), 3,64-4,04 (4H), 4,20+4,32 (1H), 4,39 + +4,50 (1H) ppm.
Príklad lg (4S(4E, 5 S,6S,10E/Z,135, 14£))-4-(13-[[Difenyl(1, 1-dimetyletyl)silyl] oxy]-5-(tetrahydrc-2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4- (but-3-in-l-yl)undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxán
Suspenzia 2,87 g (3,57 mmol) (5£,3S)-[3-[[(1,1-dimetyletyl)difenylsilyl]oxy]-4-metyl-5-(2-pyridyl)-pent-4-en-l-yl]trífeny1fosfóniumjodídu, ktorý sa pripraví analogickým postupom ako je opísané v DE 197 51 200.3, v 11 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa zmieša pri 0°C pod atmosférou suchého argónu s 2,72 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v n-hexáne a zahrieva sa na teplotu 23°C. Roztok 1,14 g (2,38 mmol·) zlúčeniny, pripravenej podľa postupu opísanom v príklade lf v 11 ml tetrahydrofuránu sa pomaly pridá po kvapkách k červenému roztoku a mieša sa 2 hodiny, potom sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa sušia na sírane sodnom a koncentrujú sa odparením vo vákuu. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu sa získa okrem 20% východiskového materiálu 860 mg (0,98 mmol, 41%) zlúčeniny uvedenej v názve.
X-NMR (CDCI3) : δ = 0,32-2,41 (41H), 1,05 (9H), 2,00 (3H), 3,23-3,45 (2H), 3,60-4,02 (3H), 4,08-4,51 (3H), 4,92-5,24 (1H),
6,16-6,76 (1Η), 6,92-7,08 (2H), 7,21-7,43 (6H), 7,49-7,72 (5H),
8,55 (1Η) ppm.
Príklad lh
Variant I: (4S(4R, 5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-Hydroxy-5-(tetrahydro-2E-pyran-2-yloxy) -2, 6, 10, 14-tetrametyl-3-oxo-15- (2—pyridyl) -4-(but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxán
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lb sa nechá reagovať 482 mg (550 μπιοί) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu lg a potom sa spracuje a čistí, pričom sa izoluje 256 mg (401 μπιοί, 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,88-2,48 (35H), 1,42 (3H), 1, 64 + 1,72 (3H), 2,08 (3H), 3,29-3,47 (2H), 3,64-4,04 (4H), 4,12-4,35 (2H), 4,41+ + 4,'51 (1H), 5,20 (1H), 6,59 (1H), 7,09 (1H) , 7,23 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Príprava (4 S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14 E))-4 -(13-hydroxy-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxánu; Variant II:
Príklad li (4S(4R,5S,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Difenyl(1, l-dimetyletyl) silyl]oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-(trimetylsilyl)-but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxán (A) a (4S(4S,5E,6S,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Difenyl(1,l-dimetyletyl) sily 1] oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-trimetylsilyl)-but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxán (B)
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lc sa nechá reagovať 2,85 g (8,78 mmol) zlúčeniny pripravenej podlá príkladu lb s 3,62 g (6,71 mmol) (2S,6£/Z,9S,10£)-2,6,10-trimetyl-9-[[difenyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-1-oxo-ll-(2-pyridyl)undeka-6, -10-diénu, ktorý sa pripraví analogickým postupom, ako je opísané v DE 197 51 200.3 a potom sa spracuje a čistí a okrem východiskového materiálu sa izoluje 1,28 g (1,48 mmol, 22%) zlúčeniny A uvedenej v názve a tiež 1,73. g (2,00 mmol, 30%) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) A: δ = 0,13 (9H), 0,86-2,52 (36H), 1,08 (9H),
1,42 + 1,58 (3H), 2,01 (3H) , 3, 32-4,85 (9H), 5,·0 (1H), 6,23 (1H),
6,97-7,09 (2H), 7,21-7,45 (6H), 7,57 (1H), 7,61-7,75 (4H), 8,56 (1H) ppm.
^-NMR (CDCI3) B: δ = 0,12 (9H), 0,77-2,53 (36H), 1,08 (9H),
1,38+1,62 (3H), 2,00 (3H), 3,23-4,86 (9H), 5,02 (1H), 6,23 (1H), 6,96-7,09 (2H), 7,19-7,47 {6H), 7,53-7,76 (5H), 8,57 (1H) ppm.
Príklad lj (4S(49, 5S, 6S, 10£/Z, 13S, 14£) ) ) -4- (13-[ [ Dif enyl (1,1-dimetyletyl) silyl]oxy]-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-2,6,10, 14-tetrametyl-3-0X0-15-(2-pyridyl)-4-(4-trimetylsilyl)-but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxán
Analogickým postupom ako je opísané v príklade ld sa nechá reagovať 1,16 g (1,34 mmol) zlúčeniny pripravenej podlá príkladu li a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,12 g (1,18 mmol, 88%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ = 0,13 (9H), 0,86-2,52 (39H), 1,08 (9H), 2,01 (3H), 3,32-4,85 (9H)', 5,00 (1H), 6,22 (1H), 6,96-7,09 (2H) , 7,21-7,44 (6H), 7,56 (1H), 7,61-7,75 (4H), 8,56 (1H) ppm.
Príklad lh; Variant II (4S(49,5S,6S,10£/Z,13S,14£))-4-(13-Hydrexy-5-(tetrahydro-2£jpyran-2-yloxy)-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(but-3-in-l-yl)-undec-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxán
Analogickým postupom ako je opísané v príklade le sa nechá reagovať 1,12 g (1,18 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu lj a po spracovaní a čistení sa izoluje 654 mg (1,03 mmol, 87%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja. 1H-NMR spektrum je zhodné so spektrom opísaným v príklade lh, variant I.
Príklad lk (3S, 6R, 7S, 8S, 12£/Z, 15S, 16£) -1, 3,7,15-Tetrahydroxy-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Roztok 654 mg (1,03 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu lh v 27 ml bezvodého metanolu sa· zmieša pod atmosférou suchého argónu s 588 mg mcnohydrátu. kyseliny p-toluénsulfónovej a zmes sa mieša 3.hodiny pri teplote 23°C. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšok chromatografuje na jemnom silikagéli so zmesou n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 484 mg (942 pimol, 91%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDC13) : δ = 0,90 + 0,92 (3H), 1,07 (3H), 1,11-2,16 (14H),
1,29 (3H), 1,63+1,42 (3H), 2,00+2,02 (3H), 2,20-2,60 (4H), 2,98 (1H), 3,48-3,67 (2H), 3,78-3,93 (2H), 4,06-4,23 (3n), 5,16+5,24 (1H), 6,52+6,57 (1H), 7,11 (1H), 7,30 (1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Príklad 11 (3S, 6R, 7S, QS, 12E/Z, 15S, 16£) -1,3,7, 15-Tetrakis- [ [dimetyl (1, 1-dimetyl etyl )silyl]oxy]-4,4,8,12, 16-pentametyl-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Roztok 673 mg (1,31 mmol) zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príklade lk v 37 ml bezvodého dichlórmetánu sa ochladí pod atmosférou suchého argónu na -78°C, zmieša sa s 2,14 ml 2,6-lutidínu, 2,41 ml terc-butyldimetylsilylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny a zahrieva sa 2 hodiny na 0°C a mieša sa ďalšie 2 hodiny. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát s dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa sušia na sírane sodnom a koncentrujú sa odparením vo vákuu. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu sa izoluje 1,11 g (1,29 mmol, 99%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDC13) : δ = -0,1-0,12 (24H) , 0,82-2,33 (55H), 1,08 (3H),
1,22 (3H), 1,60+1,68 (3H), 2,05 (3H), 3,22 (1H), 3,51-3,73 (2H), 3,81 (1H), 3,92 (1H), 4,11 (1H) , 5,18 (1H), 6,47 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H), 7,61 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Príklad lm (35, 6R, 75, 85, 125/Z, 15S, 165) -l-Hydroxy-3,7,15-tris- [ [dimetyl (1, 1-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Roztok 1,10 g (1,13 mmol) zlúčeniny získanej podľa postupu opísaného v príklade 11 v zmesi 14 mi dichlórmetánu a 14 ml metanolu sa zmieša pri teplote 23°C pod a.tmosférou suchého argónu s 312 mg gáfor-10-sulfónovej kyseliny a zmes sa mieša 2 hodiny. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát s dichlórmetánom. Spojené organické extrakty sa sušia na sírane sodnom a koncentrujú sa odparením vo vákuu. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu sa izoluje 814 mg (950 pmol, 84%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,01-0,13 (18H), 0,83-2,33 (47H), 1,12 (3H) ,
1,23 (3H), 1,61+1,68 (3H), 2,05 (3H), 3,28 (1H), 3,68 (2H), 3,84 (1H), 4,02-4,18 (2H), 5,18 (14), 6,48 (1H), 7,08 (1H), 7,22 (1H), 7,61 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Príklad ln (3S,6R, T S, 8 S, 12E/Z,15S,16£)-3, 7,15-Tris-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-dienal
Roztok 0,129 ml oxalylchloridu v 6,3 ml bezvodého dichlórmetánu sa ochladí pod atmosférou suchého argónu na -70°C, zmieša sa s 209 μΐ dimetylsulfoxidu a roztokom 814 mg (950 pmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade lm v 6,3 ml bezvodého dichlórmetánu a mieša sa 0,5 hodiny. Potom sa zmieša so 646 pl trietylaminu a nechá sa reagovať pri -30°C počas 1 hodiny a zmieša sa s n-hexánom a nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí, vodná fáza sa extrahuje niekoľkokrát s n-hexánom, spojené organické extrakty sa premyjú s vodou a sušia sa nad síranom horečnatým. Zvyšok získaný po filtrácii a odstránení rozpúšťadla ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad lo (3S,6R, T S, 8 S, 12Z, 15 S,16£)-3,7, 15-Tris-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (A) a (3S, 6R, 7S, 8S, 12£, 15S, 16£) -3,7, 15-Tris- [ [dimetyl (1,1-dimetyletyl) silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (B)
Roztok 852 mg (max. 950 pmol) zlúčeniny, pripravenej postupom ako je opísané v príklade ln, v 23 ml acetónu sa ochladí na -30°C, zmieša sa s 1,19 ml štandardizovaného, 8N roztoku kyseliny chrómsírovej a mieša sa 1 hodinu. Zmes sa potom naleje do zmesi vody a dietyléteru, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a suší sa na sírane sodnom. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 298 mg (342 pmol, 36% vzhladom k eduktu v príklade 11) zlúčeniny A uvedenej v názve a 234 mg (269 pmol, 28% vzhladom k eduktu 11) zlúčeniny B uvedenej v názve, obidve zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) A: δ = -0,02-0,15 (18H), 0,81-0,99 (30H), 1,05-2,3
(15H), 1, 12 (3H), 1,24 (3H), 1,71 (3H), 1,92 (3H) , 2,38 (1H) ,
2,51 (1H) , 3,27 (1H), 3,80 (1H), 4,17 (1H) , 4,43 (1H) , 5,23
(1H) , 6,67 ( 1H), 7,18 (1H), 7,36 (1H), 7,72 (1H) , 8,62 (1H) ppm.
XH-NMR (CDC1 3) B: δ = -0,01-0,19 (18H), 0,80-0 , 96 ( 30H) , 1,00-
-2,45 (16H), 1,13 (3H), 1,27 (3H) , 1,57 (3H) , 1,94 (3H) , 2,54
(1H) , 3,28 (1H), 3,88 (1H), 4,13 (1H), 4,40' (1H) , 5,12 (1H) ,
6,49 ( 1H) , 7 ,18 (1H), 7,38 (1H), 7,71 (1H) , 8,62 (1H) ppm.
Príklad lp (3S, 6R,7S,8S,12Z,15S,16E) -15-Hydroxy-3,7-bis- [ [dimetyl (1, 1-dimetyletyl) silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12, 16-diénová kyselina
Analogickým postupom ako je opísané v príklade le sa nechá reagovať 298 mg (342 pmol) zlúčeniny A, pripraveným postupom podľa príkladu lo a po spracovaní sa izoluje 294 mg (max. 342 μπιοί) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme surového produktu, ktorý ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad lq (4 S,ÍR, Q S, OS,13 Z,16S (£))-4,8-Bi s-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oxy]-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Roztok 294 mg (max. 342 μιηοΐ) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade lp, v zmesi, ktorá sa skladá z 2,6 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 30 ml toluénu sa zmieša pod atmosférou suchého argónu s 284 μΐ trietylamínu, 268 μΐ 2,4,6-trichlórbenzylchloridu a mieša sa 20 minút. Tento roztok sa pridá po kvapkách v priebehu 4,5 hodiny k roztoku 434 mg 4-dimetylaminopyridínu v 132 ml toluénu a zmes sa mieša počas 0,5 hodiny pri 23°C.
Potom sa zmes koncentruje odparením, prenesie sa do malého množstva dichlórmetánu a čistí sa chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý obsahuje n-hexán a etylacetát. Izoluje sa 136 mg (184 pmol, 54%) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ = -0,08 (3H ), 0,13 (9H), 0,30-2,32 (12H), 0,85
(9H), 0,94 (9H), 0, 99 ( 3H) , 1, 15 (3H), 1,24 (3H), 1, 68 (3H) ,
2,13 (3H), 2,47 ( 1H), 2,59-2, 89 (3H) , 3,11 (1K), 4,00 (1H) , 4,06
(1H), 5,00 (1H), 5,18 ( 1H) , 6,57 (1H), 7,10 (1H), 7,26 (1H) ,
7,63 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Príklad lr (4S, 1 R, 8 S,95,13Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl) -l-oxa-5,5, 9, 13-tetrametyl-7- (but-3-in-l-yl·) cyklohexadec—13-én-2, 6-dión
Roztok 20 mg (27 pmol) zlúčeniny pripravenej postupom ako je opísané v príklade lp, v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa zmieša pod atmosférou argónu po častiach s celkom 0,57 ml komplexu HF-pyridín' a zmes sa mieša pri 23°C počas 24 hodín. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje sa niekolkokrát s dichlórmetánom a spojené organické extrakty sa sušia na sírane sodnom. ?o filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa získaný zvyšok čistí szĺpcovou chromatografiou na jemnom silikagéli zmesou, ktorá sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 9,1 mg (17,9 mmol, 66%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja a mg monosilyléteru.
1H-NMR (CDC13 ) : δ = 1,09 (6H), 1,19-2,12 (11H), 1, 38 (3H) , 8,9
(3H) , 2,06 ( :3h: ), 2,21-2,41 (3H), 2,50 (1H) , 2,63 (1H) , 2,68
(1H) , 3,53 ( 1H) , 3,70 (1H), 4,42 (1H), 4,59 ( : ih) , 5, 12 (1H) ,
5,22 (1H), 6, 61 (1H), 7,13 (1H), 7,29 (1H) , 7,68 (1H) , 8,53 (1H)
ppm.
Príklad 2 (4 S, 3 R, 8S, 9S, 13Z, 16S(£) ) - 4 ,-8-Dihydroxy-6- (l-metyl-2 - (2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 2a (4S,3 R, QS,OS,13Z,16S(£))-4,8-Bis-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Roztok 25 mg (34 pmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade lq v 3 ml etanolu sa zmieša s 25 μΐ pyridínu, katalytickým množstvom paládia na sírane bárnatom (10%) a hydrogenizuje sa pod tlakom 0,101 MPa vodíka. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistí chromatografiou na tenkej vrstve. Ako mobilné rozpúšťadlo sa použije zmes n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 13 mg (18 pmol·, 52%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
:H-NMR (CDC13) δ = -0,10 . (3H), 0,06 (3H) , 0,11 (6H), 0,80-2,20 (11H), 0,83 (9H), 0,92 (9H), 0,98 (3H), 1,12 (3H), 1,19 (3H), 1,67 (3H), 2,12 (3H), 2,43 (1H), 2,55-2,82 (3H), 3,07 (1H), 4,00 (1H) , 4,03. (1H), 4,90-5,03 (3H), 5,18 (1H), 5,72 (1H), 6,57 (1H), 7,09 (1H), 7,25 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Príklad 2b (4S, 3.R, QS, OS, 13Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-16- (l-metyl-2- (2-pyridvl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 1 sa nechá reagovať 10,3 mg (14 pmol) zlúčeniny pripravenej postupom podía príkladu 2a a po spracovaní a čistení sa izoluje 5,7 mg (11 pmol, 80%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,04 (3H), 1,09 (3H) , 0,25-2,38 (13H), 1,36
(3H), 1,70 (3H) , 2,07 (3H) , 2,48 (1H) , 2,63 (1H) , 2,74 (1H) ,
3,31 (1H) , 3, 69 (1H) , 4,38 (1H) , 4,61 (1H) , 4, 97 (1H) , 5,02
(1H) , 5, 11 (1H) , 5, 19 (1H) , 5,77 (1H) , 6, 60 (1H) , 7,13 (1H) ,
7,29 (1H) , 7,68 (1H), 8, 54 (1H) ppm.
Príklad 3 (4S,ÍR, 8S, 9 S,13E,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 3a (3S, 6R, 7S, 8 S,12£,15S,16£)-15-Hydroxy-3, Ί-bis-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(but-3-in-l-yl)heptadeka-12, 16-diénová kyselina
Analogickým postupom ako je opísané v príklade le sa nechá reagovať 234 mg (269 μπιοί) zlúčeniny B pripravenej postupom podľa príkladu lo a po spracovaní sa izoluje 229 mg (max. 269 umol) zlúčeniny uvedenej v názve ako surový produkt, ktorý sa použije ďalej bez čistenia.
Príklad 3b (4S,7R,8S,9S,13£,16S(£))-4,8-Bis-[[dimetyl(1,1-dimeryleryl)sily 1] oxy] -16- (l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9, 13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lq sa nechá reagovať 229 mg (max. 269 μπιοί) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 3a a po spracovaní a čistení sa izoluje 112 mg (152 μτηοΐ, 56%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,05 (3H) , 0, 11 (6H) , 0,15 (3H) , 0,80-2,30
(33H), 1,13 (3H), 1,21 (3H) , 1, 62 (3H) , 2,61 (3H) , 2,40-2,72
(4H) , 3,10 (1H), 3,91 ( ÍH) , 4,46 (1H) , 5,22 (1H) , 5,30 (1K),
6,56 (1Η), 7,09 (1H), 7,20 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Príklad 3c (4 S, 7E, 8S,9S,13E,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 1 sa nechá reagovať 72 mg (98 μπιοί) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 3b a po spracovaní a čistení sa izoluje 32 mg (63 μπιοί, 64%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) ; δ = 1,00 (3H), 1,04 (3H) , 1,30-2,71 ' (16H),
1, 32 (3H), 1,61 (3H), 2,10 (3H), 3, 63 (1H) , 3,70 (1H), 3,86
(1H) , 3,99 (1H), 4,48 (1H), 5,10 (1H) , 5,41 (1H), 6,58 (1H) ,
7,13 ( 1H), 7,33 ( 1H) , 7,68 (1H), 8, 54 (1H ) ppm.
Príklad 4 (1S,3S(£),1S,10E,11S,12S,16E)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (IE, 3S (£),7 S,10E,11 S,12S,16S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14 .1. 0] heptadekán-5, 9-dión (B)
Roztok 5 mg (10 μπιοί) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 1, v 1 ml dichlórmetánu sa zmieša pod atmosférou suchého argónu pri -20°C s 11,3 μΐ 20% roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne a 5,6 mg m-chlórperbenzoovej kyseliny (60%). Zmes sa mieša 18 hodín pri -18°C, naleje sa do nasýteného roztoku tiosíranu sodného, extrahuje sa niekoľkokrát s dichlórmetánom, spojené organické extrakty sa premyjú roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa nad síranom horečnatým. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatograficky na tenkej vrstve. Ako mobilná fáza a eluent sa použije zmes zložená z dichlórmetánu a etanolu. Izoluje sa 1,3 mg (2,5 pmol, 25%) zlúčeniny A uvedenej v názve (alebo B) a 2,0 mg (3,8 μπιοί, 39%) zlúčeniny B uvedenej v názve (alebo A) , v obidvoch prípadoch vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) A (alebo B) : δ = 1, 01 (3H> , 1,07 (3H) , 1,23 -2,20
(13H), 1,30 (3H) , 1,46 (3H) , 2,10 (3H) , 2,26 (1H) , 2,40 (1H) ,
2,58 (1H) , 2,82 (1H) , 2,97 (1H) , 3, 63 (2H) , 4,39 (1H) , 5,22
(1H) , 5, 47 (1H) , 6, 61 (1H) , 7,15 (1H) , 7,28 (1H) , 7, 69 (1H) ,
8,55 (1H) ppm.
^-NMR (CDCI3) B (alebo A) : δ = 0,98 (3H) , 1,08 (3H) , 1,27 -2,19
(13H), 1,32 (3H) , 1,43 (3H) , 2,12 (3H) , 2,30 (1H) , 2,48 (1H) ,
2,70 (1H) , 2,96 (1H) , 3,15 (1H) , 3,47 (1H) , 3,57 (1H) , 4,01
(1H) , 4,49 (1H) , 5,50 (1H) , 6, 67 (1H) , 7, 12 (1H),. 7,27 (1H) ,
7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Príklad 5 (1S,3S(£),1S,10K,11S,12S,16R)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8, 8, 12, 16-tetrámety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (1£, 3S(£) , 7S, 10R, 11S,12 S,16S)-7,il-dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 4, reaguje 6,6 mg (13 μπιοί) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 2 a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,4 mg (2,7 mmol, 20%) zlúčeniny A uvedenej v názve (alebo B) a 0,9 mg (1,7 μπιοί, 13%) zlúčeniny B uvedenej v názve (alebo A), v obidvoch prípadoch vo forme bezfarebnej peny.
\H-NMR (CDC13) A (alebo B) : δ = 1,00 (3H), 1,07 (3H), 1,21-2,05 (12H), 1,30 (3H), 1,40 (3H), 2,10 (3H), 2,16 (1H), 2,38 (1H),
2,57 (1H), 2,81 (1H), 2,97 (1H), 3,44 (1H), 3,63 (1H), 4,38
(1H) , 4, 98 (1H) , 5,02 (1H) , 5,28 (1H) , 5, 45 (1H) , 5,77 (1H) ,
6, 62 (1H) , 7, 18 (1H), 7, 31 (1H ), 7,71 (1H) , 8,56 (1H) ppm.
^-NMl R (CDC :i3) .B (alebo A) : δ = 0,94 (3H) , 1,05 ’ (3H) , 1,13 -2,17
(13H) , 1,31 o oh: ), 1,38 (3H) , 2,12 (3H) , 2,48 (1H) , 2,62 (1H) ,
2,95 (1H) , 3,28 (1H) , 3,30 (1H) , 3,50 (1H) , 3, 96 (1H) , 4,41
(1H) , 4,95 (1H) , 5,00 (1H) , 5,52 (1H) , 5,25 (1H) , 6,73 (1H) ,
7,18 (1H) , 7,33 (1H), 7, 71 (1H ), 8,58 (1H) ppm.
Príklad β (1S,3S(£),7S,10E,11S,12S,16S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8, 8, 12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14 . 1. 0] heptadekán-5, 9-dión (A) a (IE,3S(£),1S,10E,11 S,12S, 16E)-7, ll-dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl) -8, 8, 12, 16-tetrámety1-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión' (B)
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 4, reaguje 14 mg (27 pmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 3 a po spracovaní a čistení sa izoluje 7,8 mg (15 pmol, 55%) zlúčeniny A uvedenej v názve (alebo B) a 4,7 mg (9 pmol, 33%) zlúčeniny B uvedenej v názve (alebo A), v obidvoch prípadoch vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) A (alebo B) : δ = 0,93 (3H), 1,04 (3H), 1,23-2,19
(13H), 1,29 (3H) , 1,42 (3H) , 2,13 (3H) , 2,28 (1H), 2,48-2,65
(2H) , 2,71 (1H), 2,89 (1H) , 3,57 (1H), 3,83 (1H), 4,36 (1H),
4,47 (1H), 5,51 (1H) , 6, 63 (1H), 7,12 (1H), 7,28 (1H), 7,67
(1H) , 8,57 (1H) ppm.
^-NMR (CDC13) B (alebo A) : δ = 0,96 (3H), 1,10 (3H), 1,21-2,18
(13H), 1,26 (3H) , 1,40 (3H) , 2,10 (3H), 2,29 (1H), 2,61 (2H),
2,86 (1H), 2,99 (1H) , 3, 58 (1H), 3,79 (2H), 4,37 (1H), 5,46
(1H) , 6,61 (1H), 7,12 (1H), 7,26 (1H), 7,66 (1H) , , 8,57 (1H) ppm.
Príklad 7 (4S, ÍR, 8S,9S,13E,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 2a sa nechá reagovať 14 mg (27 pmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 3 a po spracovaní a čistení sa izoluje 4,1 mg (8 pmol, 29%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,30 (3H) , 1,36-2,68 (16H), 1,61 (3H), 2,09 (3H), 3,43 (1H), 3,70 (1H) , 4,17 (1H), 4,45 (1H), 4,94 (1H), 5,00 (1H), 5,09 (1H), 5,39 (1H), 5,72 (1H), 6,58 (1H), 7,12 (1H), 7,35 (1H), 7,67 (1H), 8,52 (1H) ppm.
Príklad 8 (1S, 3S(£),1S,10E,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-i-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4, 17-dioxabicyklo [ 14 .1. 0 ] heptadekán-5, 9-dión (A) a (IE, 3S(E),1 S,10E,11S,12S,16E)-7,ll-dihydroxy-10-(but-3-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Analogickým .postupom ako je opísané v príklade 4, reaguje 4,1 mg (8 pmol) zlúčeniny pripravenej podlá príkladu 7 a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,7 mg (3,2 pmol, 40%) zlúčeniny A uvedenej v názve (alebo B) a 0,4 mg (0,8 pmol, 9%) zlúčér.iny B uvedenej v názve (alebo A), v obidvoch prípadoch vo forme bezfarebnej peny.
1H-NMR (CDC13) A (alebo B) : δ = 0,91 (3H) , 1,02 (3H), 1,13 -2,17
(15H), 1,28 (3H) , 1,38 (3H) , 2,11 (3H) , 2,53 (2H), 2,87 (1H) ,
2,96 (1H) , 3,38 (1H) , 3,78 (1H) , 4,35 (1H), 4,37 (1H), 4,95
(1H) , 5,00 (1H) , 5,50 (1H) , 5,76 (1H) , 6, 64 (1H), 7,12 (1H) ,
7,30 (1H), 7,67 (1H), 8,57 (1H) ppm.
XH-NMR (CDC13) B (alebo A) : δ = 0,92 (3H) , 1,09 (3H) , 1,18-2,13
(15H), 1,26 (3H) , 1,38 (3H) , 2,08 (3H) , 2,49-2,60 (2H), 2,85-
-2,99 (2H) , 3, 39 (1H) , 3,72 (1H) , 3,89 (1H), 4,28 (1H), 4,92-
-5,06 (2H) , 5, 45 (1H) , 5,76 (1H) , 6, 60 (1H), 7,12 (1H), 7,26
(1H) , 7, 68 (1H), 8 ,57 (1H) ppm
Príklad 9 (4 S, 75, 8S,9S,135,16S(5) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 9a (355, 4S)-4-(2-Metyl-3-hydroxyhept-6-en-2-yl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxán
Analogickým postupom ako je opísané v príklade la reaguje
5,5 g (30 mmol) (45)-4-(2-metyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxánu, ktorý sa pripraví analogickým postupom ako je opísané v DE 197 51 200.3, s but-3-en-l-ylmagnéziumbromidom a po spracovaní a čistení sa izoluje 3,84 g (15,8 mmol, 53%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 9b (45)-4-(2-Metyl-3-oxohept-6-en-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3] dioxán
Analogickým spôsobom ako je opísané v príklade lb, reaguje 3,84 g (15,8 mmol) zlúčeniny pripravenej podlá príkladu 9a a po spracovaní a čistení sa izoluje 3,0 g (12,5 mmol, 79%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Z-NMR (CDC13) : δ = 1,07 (3H), 1,14 (3H), 1,33 (4H) , 1,41 (3H), 1,62 (1H), 2,29 (2H), 2,60 (2H) , 3,86 (1H), 3,97 (1H), 4,05 (1H), 4,96 (1H), 5,02 (1H), 5,81 (1H) ppm.
Príklad 9c (45(45, 55,65,105/5,135,145) )-4- (13-[[Dimetyl(1,1-dimetyletyl)sily 1] oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-metyltiazol90
-4-yl)-4-(prop-2-en-l-yl)pentadec-2-yl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxán (A) a (4S(4S, 5R,6S,10E/Z,13S, 14£) ) -4- (13- [[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl] oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-metyltiazol—4—yl)-4-(prop-2-en-l-yl)pentadec-2-yl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxán (B)
Analogickým spôsobom ako je opísané v príklade lc, reaguje 2,07 g (8,61 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9b s 2,01 g (4,61 mmol) (2 S, QE/Z, 9 S, 10£) -2 , 6, 10-t rimetyl-9- [ [dimetyl-(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-1-oxo-ll-(2-metyltiazol-4-yl)undeka-6,10-diénu, ktorý sa pripraví analogickým postupom, opísaným v DE 197 51 200.3 a po spracovaní a čistení sa okrem východiskového materiálu izoluje 995 mg (1,47 mmol, 32%) zlúčeniny A uvedenej v názve a tiež 784 mg (1,16 mmol, 25%) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) A: δ = 0,01 (3H), 0,07 (3H) , 0,85 (3H), 0,90 (9H) , 0,98 (3H), 1,00-2,33 (12H), 1,23 (3H), 1,33 (3H), 1,39 (3H),
1,60+1,67 (3H), 2,00 (3H), 2,46 (IH), 2,72 (3H), 2,99 (IH), 3,34 (IH), 3,49 (IH), 3,87 (IH), 3,98 (IH), 4,09 (IH), 4,13 (IH),
4,98 (IH), 5,03 (IH), 5,13 (IH), 5,71 (IH), 6,44 (IH), 6,93 (IH) ppm.
1H-NMR (CDCI3) B 1,03-1,72 (7 H) ,
1,60 + 1,68 (3H), (3H), 2,74+2,87 (IH), 4,03-4,17 (IH), 6,64 (IH), δ = 0,00 (3H), 0,03 (3H), 0,88 (9H), 0,94 (9H),
1,08 (3H) , 1,17 (3H), 1,31 (3H) , 1,39 (3H) ,
1,89-2, 08 (2 H) , 1, 99 (3H), 2, 17-2,51 (4H) , 2,71
(IH) , 3, 31 (IH) , 3,57 (IH) , 3,84 (IH) , 3,95
(2H) , 4,98 (IH) , 5,03 (IH) , 5,13 (IH) , 5,73
6,92 (IH) ppm.
Príklad 9d (3 S,6R,7 S,8S,12£/Z,15S,16£)-15-[[Dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-1,3,7-trihydroxy-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-meryltiazol—4—yl)—6—(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12, 16-dien-5-ón
Analogickým spôsobom ako je opísané, v príklade Ik reaguje 1,33 g (1,97 mmol) zlúčeniny pripravenej podlá príkladu 9c a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,02 g (1,60 mmol, 81%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0, 01 (3H), 0 ,07 (3H) , 0,89 (12H) , 1,00-2,38
(12H), 1,40+1,07 (3H), 1, 23+1,25 (3H) , 1,6 0+1,68 (3H) , 1,97+1,99
(3H) , 2,52 (1H), 2,67-2,8 9 (1H), 2,73 + 2,77 (3H) , 3,01 (1H), 3,33
(1H) , 3,40-3,53 (1H), 3,7 4-3,93 (3H) , 4,03 -4,19 (2H) , 5,00 (1H),
5,06 ( 1H), 5,10+5,20 (1H), , 5,71 ( 1H) , 6, 42 (1H) , 6, 93 (1H) ppm.
Príklad 9e (3S, 6R, 75, 85, 12E/Z, 155,165) -1,3,7, 15-Tetrakis- [ [dimetyl (1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Analogickým spôsobom ako je opísané v príklade 11 reaguje 1,02 g (1,60 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9d a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,46 g (1,49 mmol, 93%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ = 0,00-0,11 (24H), 0,83 -0,98 (39H) , 1,01 -1, 62
(8H) , 1,07 (3H! i, 1,20 (3H), 1,59+1,67 (3H) , 1,97 (1H) , 2, 00
(3H) , 2,19-2,34 (3H), 2,48 (1H), 2,72 (3H) , 3, 13 (1H) , 3; 57
(1H) , 3,67 (1H) , 3,78 (1H), 3,87 (1H) , 4,09 (1H) , 4, 93 (1H ) ,
4,99 (1H), 5,15 (1H), 5,77 (1H ), 6,64 (1H) , 6,91 (1H) ppm.
Príklad 9f (3S, 6R,TS,SS,12E/Z,15S,16£)-l-Hydroxy-3,7,15-tris[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-4,4,8,12,16-péntametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Analogickým spôsobom1 ako je opísané v príklade lm reaguje 1,45 g (1,48 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9e a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,19 g (1,37 mmol, 93%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,01-0,14 (18H), 0,82-0,97 (30H) , 1,04-1,70
(7H), 1,09 (3H) , 1,19 (3H), 1,59+1,68 (3H), 1,84-2,08 (3H) , 2,00
(3H), 2,18 -2,36 (3H), 2,47 (1H), 2,71 (3H) , 3, 13 (1H) , 3,66
(2H), 3,80 (1H) , 4,40 (1H) , 4,10 (1H), 4,96 (1H) , 5,01 (1H) ,
5,14 (1H), 5,77 (1H), 6,46 ( 1H), 6,92 (1H) ppm.
Príklad 9g (3 S, 65, 7 5,8S,125/5,15S,165)-3,7,15-Tris-[[dimetyl(1, l-dimetyletyl) silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-5-OXO-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dienal
Analogickým spôsobom ako je opísané v príklade ln reaguje 1,18 g (1,37 mmol) zlúčeniny pripravenej podlá príkladu 9f a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,25 g (max. 1,37 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 9h (3S, 6R,7S,8S,125,15S, 165) -3,7,15-Tris- [ [dimetyl (1, l-dimetyletyl) si lyl] oxy] -4, 4, 8,12, 16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-5-oxo-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-dicnová kyselina a (3S, 6R, 75, 8S, 125,155,165)-3,7,15-Tris- [ [dimetyl (1, l-dimetyletyl) si lyl] oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-5-OXO-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-diónová kyselina
Analogickým spôsobom ako je opísané v príklade lo reaguje 1,25 g (max. 1,37 mmol) zlúčeniny pripravenej podlá príkladu 9g a po spracovaní a čistení sa izoluje 302 mg (0,34 mmol, 25%) zlúčeniny A uvedenej v názve a 230 mg (0,26 mmol, 19%) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDCI3) A: δ = -0,02-0,15 (18H), 0,82-0,97 (30H) , 1,05-2,53 (14H), 1,12 (3H), 1,17 (3H), 1,70 (3H), 1,96 (3H), 2,71 (3Η) , 3,17 (1Η) , 3,72 (1Η), 4,16 (1Η), 4,37 (1H), 4,94 (1H),
4,99 (1H), 5,20 (1H), 5,73 (1H), 6,66 (1H), 6,93 (1H) ppm.
1H-NMR (CDC13) B: δ = -0,03-0,15 (18H), 0,81-0,95 (30H), 1,01-2,50 (13H), 1,12 (3H), 1,18 (3H), 1,57 (3H) , 1,95 (3H), 2,60 (1H), 2,70 (3H), 3,22 (1H), 3,79 (1H), 4,08 (1H), 4,32 (1H) , 4,94 (1H), 5,00 (1H), 5,11 (1H), 5,74 (1H), 6,46 (1H), 6,93 (1H) ppm.
Príklad 9i (3S, 6R, 7S, 8S,12Z,15S,16£)-3,7-Bis-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)sily 1] oxy]-15-hydroxy-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-5-OXO-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým spôsobom ako je opísané v príklade le reaguje 302 mg (0,34 mmol) zlúčeniny A pripravenej podľa .príkladu ,.9h a po spracovaní sa izoluje 296 mg (max. 0,34 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltého oleja,· ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 9j (4S, 7£,8S,9S, 13Z,16S(£) ) -4,8-Bis- [ [dimetyl (1, 1-dimetyletyl) silyl]oxy]-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-i-yl-cyklohexadec-13-én-2, 6-dión
Analogickým spôsobom ako je opísané v príklade la reaguje 296 mg (max. 0,34 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9i
a po spracovaní a čistení sa izoluje 166 mg (0,22 mmol, 65%)
zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13)B: δ = -0,10 (3H) , 0,09 (3H), 0,11 (3H), 0,13 <3H) ,
0,86 (9H), 0,80-2,85 (13H), 0,94 (9H), 1,00 (3H), 1,10 (3H) ,
12,0 (3H), 1,68 (3H), 2,10 (3H), 2,71 (3H), 3,11 (1H), 4,01
(2H), 4,85-5,03 (3H), 5,16 (1H) , 5,78 (1H) , 6,57 (1H) , 6,98 (1H) ppm.
Príklad 9k (4 S, 7 R, 8 S, 9 S, 13 Z, 16S(E) ) - 4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-ylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým spôsobom ako je opísané v príklade 1 reaguje 25 mg (34 pmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 9j a po spracovaní a čistení sa izoluje 10 mg (19 pmol, 57%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13)B: Ô = 1,03 (3H), 1,05 (3H) , 1,20-2,74 (14H), 1,30 (3H) , 1,69 (3H) , 2,07 (3H) , 2,69 (3H) , 3,33 (1H), 3,69 (1H),3,72 (1H), 4,23 (1H), 5,02 (1H), 5,07 (1H), 5,12 (1H), 5,21 (1H), 5,76 (1H), 6,57 (1H), 6,96 (1H) ppm.
Príklad 10 (1S, 3 S(E),7 S,10R,11S,12S,16E)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8, 12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (IE, 3 S (E) , 7S, 10E, llS,12S,16S)-7, ll-dihydroxy-10 - (prop-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-y1)etenyl-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión (B)
Roztok 8,0 mg (15,5 pmol) zlúčeniny, pripravenej ako je opísané v príklade 9 v 1 ml acetonitrilu sa zmieša s 89 μΐ IM roztoku etyléndiamíntetraacetátu sodného, ochladí sa na 0°C a zmieša so 148 μΐ 1, 1, 1-trifluóracetónu a tiež so zmesou, ktorá sa skladá z 22 mg oxónu a 41 mg hydrogénuhličitanu sodného. Zmes sa nechá reagovať počas 5 hodín, naleje sa do roztoku tiosírar.u sodného a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na tenkej vrstve. Ako mobilné rozpúšťadlo sa použije zmes n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 3,2 mg (6 pmol, 39%) zlúčeniny A uvedenej v názve a 1,0 mg (2 pmol, 12%) zlúčeniny B uvedenej v názve v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) A: δ = 1,00 (3H), 1,02 (3H), 1,21-1,82 (7H) , 1,29
(3H) , 1,36 (3H) , 1,95-2,06 (2H), 2,11 (3H), 2,30 (1H) , 2,40
(1H) , 2,48-2,62 (2H), 2,72 (3H), 2,81 (2H) , 3,50 (1H) , 3, 69
(1H), 4,27 (1H) 5,72 (1H), 6,59 , 4,52 (1H), 5,01 (1H), 5,06 (1H), (1H), 6,99 (1H) ppm. 5,46 (1H) ,
1H-NMR (CDCI3) B: δ = 0,96 (3H), 1,00 (3H), 1,20-1,91 (8H) , 1,29
(3H) , 1,34 (3H) , 2,04 (1H), 2,09 (3H), 2,33 (1H), 2,42-2,61
(3H) , 2,76 (3H) , 2,93 (1H), 2,96 (1H), 3,38 (1H), 3,68 (1H) ,
3, 99 (1H), 4,29 (1H), 4,98 (1H), 5,01 (1H), 5,57 1 (1H),· 5,74
(1H), 6,69 (1H), 7,01 (1H) ppm.
Príklad 11 (4S,79,8S, 9S, 13£, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl-cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 11a (35,69,7S,8S,12£, 15S, 16£) -3,7-Bis-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)si- lyl]oxy]-15-hydroxy,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)-5-OXO-6-(prop-2-en-l-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým postupom ako je opísané v príklade le -reaguje 230 mg (0,26 mmol) zlúčeniny B, ktorá sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 9h a po spracovaní sa izoluje 214 mg (max. 0,26 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltého oleja, ktorý ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad 11b (45,79,8S,9 S,13£,16S(£) )-4,8-Bis-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl] oxy]-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lq reaguje 214 mg (max. 0,26 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 11a a po spracovaní a čistení sa izoluje 114 mg (0,15 pmol, 59%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,05 (3H) , 0,08 (3H), 0, 10 (3H) , 0, 13 (3H) ,
0,82-0,94 (21H), 1,12 (3H) , 1-,15-2,62 ( 13H) , 1,21 (3H) , 1,59
(3H), 2,11 (3H), 2,71 (3H) , 3,03 (1H), 3, 87 (1H) , 4,30 (1H) ,
4,99 (1H), 5,03 (1H) , 5,21 (1H), 5,28 (1H) , 5,79 (1H) , 6, 51
(1H), 6,91 (1H) ppm.
Príklad 11c (4 S, 7 R, QS, 9 S, 13 E, 15 S, 16S (£) ) -4,8-:Dihydroxy-16- (l-metyl-2 - (2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9, 13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 1 reaguje 15 mg (20 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 11b a po spracovaní a čistení sa izoluje 7,3 mg (14'pmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ = 0,80-2, 62 (13H), 0,99 (3H), 1,01 (3H), 1,26 (3H), 1,60 (3H), 2,04 (3H) , 2, 69 (3H) , 3,49 (1H), 3,73 (1H),
4,01 (1H), 4,12 (1H), 4,42 (1H), 4,95-5,10 (3H), 5,37 (1H), 5,71 (1H), 6,56 (1H), 6,99 (1H) ppm.
Príklad 12 (ÍR, 3S (£) , 7 S, 10R, 11S,12 S,16R)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (1S, 3S(£) , 7S, 10R, HS, 12S, 16S) - 7, ll-Dihydroxy-10 - (prop-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-y1)etenyl-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Analogickým postupom opísaným v príklade 10 sa nechá reagovať 7,3 mg (14 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podlá príkladu 11 a po spracovaní a čistení sa izoluje 2,3 mg (4,3 pmol, 31%) zlúčeniny A uvedenej v názve (alebo B) a 2,0 mg (3,7 pmol, 27%) zlúčeniny B uvedenej v názve (alebo A) vo forme bezfarebného oleja.
LH-NMR (CDC13) A (alebo B) : δ = 0,90-2,34 (10H), 0,95 (3H), 1,01
(3H) , 1,29 (3H), 1,38 (3H) , 2,10 (3H) , 2,47-2,62 (3H), 2,72
(3H) , 2,88 (2H), 3,48 (1H) , 3, 80 (1H) , 4,19 (1H), 4,32 (1H),
5,02 (1H), 5,07 (1H), 5 ,48 (1H), 5, 77 (IH] 1, 6,63 (1H) , 7,00 (1H)
ppm.
^-NMR (CDCI3) B (alebo A) : δ = 0,97 (3H) , 1,06 (3H) , 1,20-2,12
(9H) , 1,25 (3H), 1,34 (3H) , 2,08 (3H) , 2,28 (1H), 2,46-2,62
(3H) , 2,72 (3H), 2,92 (2H) , 3, 40 (1H) , 3,68 (1H), 3,75 (1H),
4,28 (1H) , 5,01 (1H), 5,06 (1H) , 5,44 (1H), 5,72 (1H), 6,62
(1H) , 6, 99 (1H) ppm.
Príklad 13 (4S,3R, 8S, 9S, 13Z, 16S (£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión
Príklad 13a (3RS,4S)-4-(2-Metyl-3-hydroxy-8-(trimetylsilyl)-hept-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxán
Analogickým postupom ako je opísané v príklade la sa nechá reagovať 7,0 g (37 mmol) (4S)-4-(2-metyl-l-oxoprop-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxánu, ktorý sa pripraví podlá postupu opísaného v DE 197 51 200.3, so 4-trimetylsilylbut-3-in-l-ylmagnéziumbromidom a po spracovaní a čistení sa izoluje 4,9 g (15,7 mmol, 42%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 13b (4 S) - 4-(2-Metyl-3-οχο-8-(trimetylsilyl)hept-6-in-2-y1)-2,2-dimetyl- [1,3]dioxán
Analogickým postupom opísaným v príklade lb sa nechá reagovať 4,87 g (15,6 mmol) zlúčeniny, ktoré sa pripraví podlá príkladu 13a a po spracovaní a čistení sa izoluje 4,10 g (13,2 mmol, 85%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ = 0,13 (9H), 1,08 (3H), 1,13 (3H), 1,32 (1H), 1,34 (3H), 1,41 (3H), 1,61 (1H), 2,45 (2H) , 2,73 (2H) , 3,84 (1H), 3,96 (1H), 4,02 (1H) ppm.
Príklad 13c (4S(4R, 5S, OS,10E/Z,13S,14E))-4-(13-[[Dimetyl(1,i-dimetyletyl)silyl] oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-(trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)pentadec-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]ďioxán (A) a (4S(4S, SR,OS,10 E/Z,13S,1-4 E))-4-(13-[[Dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl] oxy]-5-hydroxy-2,6,10,14-tetrametyl-3-oxo-15-(2-pyridyl)-4-(4-(trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)pentadec-2-yí) -2,2-dimetyl-[l,3]dioxán (B)
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lc sa nechá reagovať 2,74 g (8,82 mmol) zlúčeniny pripravenej podlá príkladu 13b s 3,02 g (7,27 mmol) (2S, OE/Z,OS,10E)-2, 6,10-trimetyl-9-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-1-oxo-ll-(2-pyridyl)undeka-6,10-diénu, ktorý sa pripraví analogickým postupom, ako' je opísané v DE 197 51 200.3 a potom sa spracuje a čistí a okrem 50% východiskového materiálu sa izoluje 1,63 g (2,2 mmol, 31%) zlúčeniny A uvedenej v názve a 0,50 g (0,69 mmol, 9%) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) A: δ = 0,00-0,20 (15H), 0,83-0,95 (12H), 1,00-1,80 (20H), 1,60 + 1,68 (3H), 1,90-2,10 (1H), 2,05 (3H), 2,28 (2H) ,
2,41 (1H), 2,55 (1H), 3,03 + 3,09 (1H), 3,46 (1H), 3,52 (1H),
3,78-4,20 (4Η), 5,18 (1Η), 6,49 (1H), 7,09 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H), 8,60 (1Ή) ppm.
1H-NMR (CDC13) B: δ = 0,00-0,20 (15H) , 0,86-1,00 (12H), 1,00-1,76 (19H) , 1,61 + 1,70 (3H), 1,90-2,10 (2H), 2,06 (3H), 2,29 (2H) ,
2,53 (2H), 3,04 (1H), 3,43 (1H), 3,61 (1H), 3,80-4,18 (4H), 5,18 (1H), 6,48 (1H), 7,09 (IK), 7,23 (1H), 7,62 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Príklad 13d (3S, 6R, 7S, 8S, 12E/Z, 15S, 16£) -15- [ [Dimetyl (1, 1-dimetyletyl)silyl]-oxy] -1, 3,7-trihydroxy-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-pyridyl)-6-(3-(trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Analogickým postupom opísaným v príklade lk sa nechá reagovať 2,25 g (3,10 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 13c a po spracovaní a čistení sa izoluje okrem východiskového materiálu 1,31 g (1,91 mmol, 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,00-0,19 (9H), 0,85-0,98 (12H), 1,03-2,43 (25H), 1,60+1,69 (3H), 2,00+2,02 (3H), 2,69 (1H), 3,01+3,10 (1H), 3,31-3,60 (3H), 3,S4 (2H), 4,02-4,26 (2H), 5,10+5,26 (1H), 6,41 (1H), 7,13 (1H), 7,22 (1H), 7,68 (1H), 8,61 (1H) ppm.
Príklad 13e (3 S, 6R, 7 S, 8 S, 12 E/Z, 15S, 16Σ) -1,3,7,15- Te t rak i s- [ [dimetyl (1, 1-dimetyletyl )silyl]oxy]-4,4,3,12,16-pentametyl-17-(2-pyridyl)-6-(3-(trimetylsilyl)-prcp-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Analogickým postupom opísaným v príklade 11 sa nechá reagovať 1,49 g (2,17 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podlá príkladu 13d a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,95 g (1,90 mmol, 87%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ = 0,00-0,18 (33H), 0,86-0,98 (39H), 1,01-1,73 (7H), 1,08 (3H), 1,26 (3H), 1,61+1,69 (3H), 1,90-2,09 (2H), 2,05
100 (3Η) , 2,29 (2Η) , 2,51 (2Η) , 3,29 (1Η), 3,53-3,71 (2Η) , 3,79 (1Η), 3,89 (1Η), 4,11 (1Η), 5,17 (1Η), 6,48 (1Η), 7,09 (1Η),
7,23 (1Η), 7,61 (1Η), 8,60 (1Η) ppm.
Príklad 13f (3S, 6R,Ί S,8 S,12E/Z,15S,16 E)-l-Hydroxy-3, 7,15-tris-[[dimetyl-(1,l-dimetyletyl)silylj oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-17-(2-pyridyl) -6-(3-(trimetylsilyl)-prop-2-in-l-yl)heptadeka-12 , 16-dien-5-ón
Analogickým postupom opísaným v príklade lm sa nechá reagovať 1,95 g (1,89 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 13e a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,56 g
(1,71 mmol, 90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebné-
ho oleja.
^-NMR (CDC13) : δ = 0,00-0,17 (27H) , 0,86-0,99 (30H) , 1,07-1,78
(8H), 1,11 (3H) , 1,26 (3H), 1,60 + 1,69 (3H), 1,90-2,09 (2H), 2,04
(3H), 2,29 (2H) , 2,48 (1H), 2,68 (1H), 3,27 (1H) , 3,66 (2H) ,
3,80 (1H), 4,11 (2H), 5,18 (1H), 6,49 (1H), 7,09 (1H) , 7,22
(1H), 7,62 (1H) , 8,60 (1H) ppm.
Príklad 13g
(3S, 6R, IS, 8S, 12E/Z, 15S, 16E) -3,7, 15-Tris- [ [dimetyl (1, 1-dimetyletyl) silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(3-trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-dienal
Analogickým postupom opísaným v príklade ln sa nechá reagovať 1,56 g (1,71 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 13f a po spracovaní sa izoluje 1,61 g (max. 1,71 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja, ktorý ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad 13h (3S,6R,7S,8S,12Z,15S, 16£)-3,7, 15-Tris- [ [dimetyl (1, 1-dimetyletyl) silyl ] oxy ] -4 , 4 , 8 , 12 , 16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6101
-(3-trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (A) a (3S, 6R, Ί S, 8S,12£,15S,16£)-3,7, 15-Tris-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(3-trimetylsilyl)prop-2-in-1-y1)heptadeka-12,16-diénová kyselina (B)
Roztok 1,51 g (max. 1,60 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa príkladu 13g v 57 ml terc-butanolu sa zmieša so 47 ml 2-metyl-2-buténu, ochladí sa na 2°C, zmieša sa s 12,9 ml vody, 685 mg dihydrofosforečnanu sodného, 1,16 g chloridu sodného, zmes sa zahrieva na 23°C a mieša sa 3 hodiny. Zmes sa naleje do nasýteného roztoku tiosíranu sodného, zriedi sa vodou a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa sušia na sírane sodnom a zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 749 mg (807 pmol, 50%) zlúčeniny A uvedenej v názve a 579 mg (623 pmol, 39%) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ = -0,02-0, 17 (27H) , 0,76-1,72 (6H), 0,88 ( 27H) ,
0, 94 ( 3H), 1,10 (3H), 1,29 (3H), 1, 68 (3H), 1,91-2,60 (H) , 2,02
(3H) , 2,91 (IH), 3,39 (IH), 3,81 (IH), 4,11 (IH), 4,31 (IH) ,
5,18 (IH), 6,51 (IH), 7,09 (IH), 7, 23 (IH), 7,62 (IH) , 8,60 (IH)
ppm. ’-H-NMR (CDCI3) : δ = 0,00-0, 17 (27H) , 0,80-0,98 (30H) , 0,98 -1, 68
(6H) , 1,08 (3H), 1,30 (3H), 1,60 (3H), 1,83-2,85 (SH) , 2,05
(3H) , 3,39 (IH), 3,79 (IH), 4,11 (IH), 4,30 (IH), 5, 18 (IH) ,
6,48 (IH), 7,08 (IH), 8,22 (IH), 7,62 (IH), 8,60 (IH) ppm.
Príklad 13i (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16£)-15-Hydroxy-3,1-bis-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl] oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
102
Analogickým postupom opísaným v príklade le sa nechá reagovať 726 mg (782 pmol) zlúčeniny A, ktorá sa pripraví podlá príkladu 13h a po spracovaní sa izoluje 657 mg (max. 782 pmol) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad 13j (4S,1 R, 8S, 9S, 13Z,16S(E))-4,8-Bis-[[dimetyl(1, l-dimetyletyl)silyl]oxy]-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9, 13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom opísaným v príklade lq sa nechá reagovať 657 mg (max. 782 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podlá príkladu 13i a po spracovaní a čistení sa izoluje 300 mg (414 pmol, 53%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ = -0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,15 (3H), 0,19 (3H), 0,81-2,20 (8H), 0,86 (9H), 0,95 (9H), 1,02 (3H), 1,14 (3H), 1,23 (3H), 1,68 (3H), 2,14 (3H) , 2,33-2,82 (6H), 3,12 (1H), 4,06 (1H), 4,11 (1H), 5,02 (1H), 5,19 (1H), 6,58 (1H), 7,11 (1H),
7,26 (1H), 7,63 (1H), 8,59 (1H) ppm.
Príklad 13k (4S,7R, 8S,9S, 13Z, 16S(£) ) - 4, 8-Dihydroxy-l6- (l-metyl-2 - (2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom opísaným v príklade 1 sa nechá reagovať 140 mg (193 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podlá príkladu 13j a po spracovaní a čistení sa izoluje 52 mg (105 pmol, 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ = 1,08 (3H), 1,10 (3H), 1,20-1,92 (6H), 1,42 (3H), 1,68 (3H), 2,02 (1H), 2,08 (3H), 2,22-2,72 (7H) , 2,86 (1H), 3,43 (1H), 3,78 (1H), 4,37 (1H), 4,54 (1H), 5,12 (1H),
5,20 (1H), 6,61 (1H), 7,13 (1H), 7,30 (1H), 7,69 (1H), 8,55 (1H)
103 ppm.
Príklad 14 (4S,7R,QS, OS, 13£, 16S(£) )-4, 8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl) -l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 14a (3S, 6R,7S, 8S,12E,15S,16£) -15-Hydroxy-3,7-bis-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl]oxy]-4,4,8,12,16-pentametyl-5-oxo-17-(2-pyridyl)-6-(prop-2-in-l-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým postupom opísaným v príklade le sa nechá reagovať 534 mg (575 μπιοί) zlúčeniny B, ktorá sa pripraví podlá príkladu 13h a po spracovaní sa izoluje 434 mg (max. 585 μπιοί) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad 14b (4S, 7 R,QS,9 S,13£,16S(£))-4,8-Bis-[[dimetyl(1, 1-dimetyletyl) sily!] oxy] -16- (l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom opísaným v príklade lq sa nechá reagovať 434 mg (max. 585 μπιοί) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 14a a po spracovaní a čistení sa izoluje 382 mg (527 μπιοί, 90%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,04 (3H) , 0,07-0,12 (9H) , 0, 8 5 (9H) , 0,88
(9H) , 0, 93 ( 3h: 1, 1,00-2,20 i (8H), 1,14 (3H) , 1,22 (3H) , 1,58
(3H), 2,00 (ih: >, 2,12 (3H), 2,44-2,62 (5H) , 3,19 (1H) , 3,91
(1H) , 4,41 (1H) , 5,19 (1H), 5,29 (1H), 6, 53 (1H) , 7,09 (1H) ,
7,18 ( 1H) , 7, 62 (1H), 8,59 (1H ) ppm.
Príklad 14c (4S,1 R, 8 S, 9S,13E,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom opísaným v príklade 1 sa nechá reagovať 110 mg (152 μπιοί) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podlá príkladu
104
14b a po spracovaní a čistení sa izoluje 48 mg (97 μπιοί, 64%)
zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja
XH-NMR (CDC13) : δ = 0,89-1,80 (5H) , 1,01 (3H), 1,06 (3H) , 1, 35
(3H), 1,61 (3H), 1,93 (1H), 2,00 (1H), 2,10 (3K) , 2,17 (1H) ,
2,38-2,66 (6H), 3,58 (1H), 3,79 (2H), 3,88 (1H), 4,44 (1H) , 5, 10
(1H), 5,40 (1H), 6,59 (1H), 7,13 (1H) , 7,33 (1H), 7, 68 (1H) ,
8,56 (1H) ppm.
Príklad 15 (45, ÍR, 85,95,13Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 15a (45,1 R,85,9S,13 Z,165(£))-4,Q-Bis-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)sily 1] oxy] -16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl) - l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión (A) a (4 5,1R,8S, 95,13Z,16S(RS))-4,8-Sis-[[dimetyl(1, i-dimetyleryl)silyl]oxy]-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl) - l-oxa-5,5, 9, 13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión (B)
Roztok 150 mg (207 μπιοί) zlúčeniny pripravenej podľa postupu opísaného v príklade 13j v 16 ml etylacetátu sa zmieša s katalytickým množstvom paládia na sírane bárnatom, 153 μΐ pyridínu a zmes sa hydrogenizuj e pri 23°C pod atmosférou vodíka. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa zvyšok čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Okrem východiskového materiálu sa izo105 luje 66 mg (91 μπιοί, 44%) zlúčeniny A uvedenej v názve a 64 mg (88 μπιοί, 42%) zlúčeniny B uvedenej v názve v každom prípade vo forme oleja.
*H-NMR (CDCl3) A: δ = -0,09 (3H), 0,07 (3H) , 0,11 (6H) , 0,78-1,82 (7H), 0,84 (9H), 0,92 (9H), 0,98 (3H) , 1,09 (3H), 1,18 (3H) , 1,67 (3H), 2,06-2,82 (7H) , 2,13 (3H), 3,11 (1H), 4,02 (1H), 4,85-5,03 (3.Η), 5,18 (1H) , 5,78 (1H), 6,57 (1H), 7,09 (1H), 7,25 (1H), 7,62 (1H) , 8,59’· (1H) ppm.
Príklad 15b (4S,75,8S,9S,135,16S (E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 1 sa nechá reagovať 65,6 mg (90 mmol) zlúčeniny A, pripravenej postupom podľa príkladu 15a a po spracovaní a čistení sa izoluje 24,6 mg (49 μπιοί, 55%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
iH-NMR (CDCI3) : δ = U D5 (6H) , 1,19 -1,89 (5H) , 1, 32 (3H) , 1,69
(3H) , 2,05 (3H) , 2,13 -2, 57 (6H) , 2, 64 (IH) , 2,82 (IH) , 3,33
í IH) , 3, 71 (2H) , 4,34 (IH) , 4, 62 (IH) , 5,01 (IH) , 5,05 (IH) ,
5, 12 (IH) , 5, 19 (IH) , 5,75 (IH), . 6, 60 (IH) , 7,12 (IH) , 7,29
(1H), 7,68 (1H), 8,52 (IH) ppm.
Príklad 16 (4S, 75, 8S, 9S,13£, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-16- (l-metyl-2 - (2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramezyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 16a (4 S,75,8S,9S,13£,16S( £))-4,8-Bi s-[[dimetyl(1, 1-dimetyletyl)silyl] oxy] -16- (l-metyl-2- (2-pyridyl) etenyl) - l-oxa-5, 5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
106
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 15a sa nechá reagovať príkladu (9 4 pmo1, oleja.
114 mg (157 pmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa 14b a po spracovaní a čistení sa izoluje 68 mg 60%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného 1H-NMR (CDC13) : δ = 0,04 (3H), 0,08 (3H), 0,10 (3H), 0,13 (3H),
0,83-0,98 (24H), 1,11 (3H), 1,15-1,96 (6H), 1,20 (3H), 2,08-2,65 (7H) , 2,14 (3H), 3,03 (1H), 3,88 (1H), 4,31 (1H), 4,98 (1H),
5,02 (1H), 5,22 (1H), 5,29 (1H), 5,79 (1Η), 6,54 (1H), 7,09 (1H), 7,20 (1H), 7,62 (1H), 8,60 (1H) ppm.
Príklad 16b (4S,ÍR, QS, 9S,13£,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2- (2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 1 sa nechá reagovať 67,7 mg (93 pmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa príkladu 16a a po spracovaní a čistení sa izoluje 36,8 mg (74 pmol, 80%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,96-2,66 (13H), 0,99 (6H), 1,28 (3H), 1,62 (3H), 2,10 (3H), 3,49 (1H), 3,72 (1H), 4,01 (2H), 4,43 (1H),
4,91-5,13 (3H), 5,39 (1H), 5,71 (1H), 6,58 (1H), 7,12 (1H), 7,34 (1H), 7,66 (1H), 8,53 (1H) ppm.
Príklad 17 (1S/1R, 3S(E) , 1S, 10R(RS) , 11 S, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(2,3-epcxyprop-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-W-oxidopyridyl)etenyl-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 10 sa nechá reagovať 36 mg (74 pmol) zlúčeniny pripravenej postupom podľa
107 príkladu 16 a po spracovaní a čistení sa získa 12 mg (22 pmol, 30%) zmesi dvoch diastereomérov A a B a 20 mg (37 pmol, 50%) zmesi dvoch diastereomérov C a D zlúčenín uvedených v názve, ktoré sa izolujú vo všetkých prípadoch vo forme bezfarebného oleja.
MS (FAB) : m/e = 546 (M+ + 1).
Príklad 18 (1S,3S(£),7S,10£(B alebo S) , 11 S, 12S, 16B)-7,1l-Dihydroxy-10- (2,3-epoxyprop-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-W-oxidopyridyl)etenyl-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (ÍR,3S(£),1S,1QR(R alebo S),11 S, 12S, 16S)-7, ll-Dihydroxy-10-(2,3-epoxyprop-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-W-oxidopyridyl)etenyl-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (3)
Roztok 20 mg (37 pmol) zmesi zlúčenín C a D, pripravený postupom ako je opísané v príklade 17 v 3,1 ml bezvodého trichlórmetánu sa zmieša s molekulárnym sitom (4A), 789 ml izopropanolu, 14,2 mg tetrametylamóniumrutenistanu a mieša sa 5 hodín pri teplote 55°C pod atmosférou suchého argónu. Zmes sa potom koncentruje odparením a získaný surový produkt sa čistí chromatografiou na tenkej vrstve. Ako mobilné rozpúšťadlo sa použije zmes etanolu a etylacetátu; ako eluent sa použije zmes dichlórmetánu a etanolu. Izoluje sa 4,6 mg (8,7 pmol, 23%) zlúčeniny A alebo B uvedenej v názve a 3,3 mg (6,2 pmol, 17%) zlúčeniny B alebo A uvedenej v názve, vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) A alebo B: δ = 0,96 (3H) , 1,06 (3H), 1,12-2,03 (11H), 1,22 (3H), 1,30 (3H), 2,11 (3H), 2,22 (1H), 2,58 (2H) ,
2,76 (1H), 3,44 (1H), 3,52 (1H), 2,73-3,91 (2H), 4,08-4,21 (2H), 4,47 (1H), 5,59 (1H), 6,59 (1H), 7,11 (1H), 7,23 (1H), 7,63 (1H), 8,59 (1H) ppm.
XH-NMR (CDC13) B alebo A; δ = 0,96 (3H), 1,05 (3H), 1,11-1,96 (9H), 1,23 (3H), 1,31 (3H), 2,12 (3H), 2,19-2,35 (3H), 2,50-2,66
108 (2Η) , 2,78 (1Η), 3,50-3,69 (3H) , 3,93 (1H), 4,16 (1H) , 4,25 (1H), 4,41 (1H), 5,59 (1H), 6,60 (1H), 7,12 (1H), 7,22 (1H),
7,64 (1H) , 8,59. (1H) ppm.
Príklad 19 (1S/1R, 3S(£) , 7S, 10R(S alebo R) , 11 S, 12S, 16R/S) -7,ll-Dihydroxy-10-(2,3-epoxyprop-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-N-oxidopyridyl)etenyl-8,8,12,16-tetrámetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 18 sa nechá reagovať 6,3 mg (12 μπιοί) zlúčeniny A a B pripravenej postupom podlá príkladu 17 a po spracovaní a čistení sa izoluje 2,4 mg (4,5 μπιοί, 38%) zmesi zlúčenín uvedených v názve vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDC13): δ = 0, 95-2,22 (11H), 1,01 (3H), 1,10 (3H) , i, 27
(3H) , 1,31 (3H), 2,11 (3H), 2,34 (1H) , 2,45-2,57 (2H) , 2, 90
(1H) , 3, 39-3, 87 (4H), 4,01-4,37 (3H) , 5,49 (1H), 6,62 (1H) , 7, 13
(1H) , 7,24 (1H), 7,66 (1H), 8,58 (1H) ppm.
Príklad 20 (4S, 7R, 8S,9S,132,16S(R alebo S)-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión (A) a (4S, 7R, 8S,9S,13Z,16S(S alebo R))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión (B)
Analogickým postupom opísaným v príklade 1 sa nechá reagovať 7,0 mg (9,6 μπιοί) zlúčeniny B, ktorá sa pripraví podľa príkladu 15a a po spracovaní a čistení sa izoluje 1,4 mg (2,8 μπιοί, 29%) zlúčeniny uvedenej v názve A a 1,7 mg (3,4 μπιοί, 35%) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
109
XH-NMR (CDCI3) A: δ = 0,88 (1H), 0,92 (3H) , 1,04 (3H) , 1,07 (3H)
1,18-2,57 (14H), 1,30 (3H), 1,68 (3H), 2,91 (1H) , 3, 17 (1H)
3,28 (1H), 3,68 (1H), 4,47 (1H), 4,91-5,10 (4H) , 5,70 (1H)
r r
7,13-7,22 (2H), 7,68 (2H), 8,46 (1H) ppm.
^-NMR (CDC13) B: δ = 1,00 (6H) , 1,05 (3H), 1,10-2,59 (15H) (3H), 1,63 (3H), 2,93 (1H), 3,11 (1H), 3,28 (1H), 3,63
4,44 (1H), 4,91-5,12 (4H), 5,79 (1H), 6,39 (1H), 7,18 (2H) (1H), 8,46 (1H) ppm.
1,33 (1H) ,
7, 67
Príklad 21 (4S,7R,8S,9S,135,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl) -l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 21a
Etylester (2£/Z)-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-2-prcpénovej kyseliny
Suspenzia 58 g (346 mmol) 5-chlór-2-metylbenzoxazolu, 200 ml dimetylformamidu, 57 g jodidu sodného a 16,2 g. bromidu nikelnatého sa zahrieva 4 hodiny na 150°C. Po ochladení sa zmes zmieša so 42 ml etylesteru kyseliny akrylovej, 53 ml trietylamínu, 988 mg tris(dibenzylidénacetón)dipaládia(0), 36,4 g trifenylfosfínu a zmes sa zahrieva tri dni na 150°C. Ochladená zmes sa naleje do vody, okyslí sa a extrahuje niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chlori-: du sodného, sušia sa na sírane sodnom a zvyšok získaný po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 6,4 g (28 mmol, 8%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštalickej pevnej látky.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,33 (3H), 2,64 (3H), 4,28 (2H) , 6,42 (1H), 7,47 (2H), 7,78 (1H), 7,81 (1H) ppm.
110
Príklad 21b (2-Metylbenzoxazol-5-yl)karbaIdehyd
Roztok 9,5 g (41 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21a v ml tetrahydrofuránu sa zmieša s ml vody, ml 2,5% roztoku oxidu osmičelého v terc-butanole, g jodistanu draselného a zmes sa mieša 6 hodín pri teplote 23°C. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku tiosíranu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa na sírane sodnom a zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 4,86 g (30 mmol, 74%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštalickej pevnej látky.
1H-NMR (CDC13) : δ = 2,69 (3H), 7,60 (1H), 7,90 (1H), 8,16 (1H),
10,08 (1H) ppm.
Príklad 21c (3ES)-3-(2-Metylbenzoxazol-5-yl)-1-[(4S, 5E)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxypropyl-l-ón ml 2,4 molárneho roztoku n-butyllítia v n-hexáne sa pridá po kvapkách pri teplote -3CC pod atmosférou suchého argónu k roztoku 14,1 ml diizopropylamínu v 670 ml bezvodého tetrahydrofuránu, zmes sa mieša 20 minút, ochladí sa na teplotu -70°C a mieša sa 4,5 hodiny s roztokom 19,8 g (4S,5E)-3-acetyl-4-metyl-5-fenyloxyzolidin-2-ónu v 670 ml tetrahydrofuránu. Po 1 hodine sa pridá po kvapkách v priebehu 1,5 hodiny roztok 4,86 g (30,1 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa postupu opísaného v príklade 21b v 175 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote -70°C. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa niekolkokrát s etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po fil111 trácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 11,3 g (29,7 mmol, 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 21d (35)-3-(2-Metylbenzoxazol-5-yl)-1-[(4 S,59)-4-metyl-5-fenylcxazolidin-2-on-3-yl]-3-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-propyl-1-ón (A) a (39)-3-(2-Metylbenzoxazol-5-yl)-1-[(4S,59)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-propyl-1-ón (B)
Roztok 12,5 g (32,8 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21c v 110 ml bezvodého dichlórmetánu sa ochladí pod atmosférou suchého argónu na teplotu -70°C, zmieša sa so 7,8 ml 2,6-lutidínu a 13,9 ml terc-butyldimetylsilylesteru trifluórmetánsulfónovej kyseliny a zmes sa mieša 1 hodinu. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, extrahuje sa niekoľkokrát dichlórmetánom, spojené organické extrakty sa premyjú s nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa oddelí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu, etylacetátu a etanolu. Izoluje sa 8,9 g (18,0 mmol, 55%) zlúčeniny A uvedenej v názve vo forme kryštalickej pevnej látky a 2,9 g (5,9 mmol, 18%) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) A: δ - . -0,19 (3H) , 0, 02 (3H) , 0,82 (9H) , 0,88
(3H) , 2,61 (3H), 3, 19 (1H) , 3,51 (1H) , 4,69 (1H) , 5,36 (1H) ,
5,55 (1H), 7,21-7,44 (7H ), 7, 64 (1H) ppm.
1H-NMR (CDC13) B: δ = - -0,19 (3H) , 0,04 (3H) , 0, 85 (9H) , 0,88
(3H) , 2,63 (3H)„ 3, 04 (1H) , 4,67 (1H) , 4,77 (1H) , 5, 39 (1H) ,
5, 63 ( 1H), 7,21-7,46 (7H ), 7, 67 (1H) ppm.
112
Príklad 21e
Etylester (3S)-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-3-[[dimetyl(1,1-dimetyietyl)silyl]oxy]propiónovej kyseliny
Roztok 13,9 g (28,2 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21d, v 140 ml bezvodého etanolu sa zmieša pri 23°C pod atmosférou suchého argónu so 7,1 ml tetraetylátu titánu a zmes sa zahrieva 3 hodiny na 85°C. Zmes sa koncentruje odparením a zvyšok sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 10,1 g (27,8 mmol, 99%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ = -0,20 (3H), 0,02 (3H), 0,82 (9H), 1,26 (3H),
2,55 (1H), 2,62 (3H), 2,76 (1H), 4,12 (2H) , 5,26 (1H), 7,29 (1H), 7,40 (1H), 7,62 (1H) ppm.
Príklad 21f (3S)-3- (2-Metylbenzoxazol-5-yl)-3-[[dimetyl (T, 1-dimetyletyl)silyl] oxy]propán-l-ol v
Roztok 10,1 g (27,8 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21e v ml bezvodého dichlórmetánu sa ochladí pod atmosférou argónu na teplotu -78°C, zmieša sa s 58 ml 1,2 molárneho roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne a zmes sa mieša 1 hodinu. Zmes sa zmieša so 16 ml izopropanolu, 32.ml vody, zahreje sa na teplotu 23°C a mieša sa pokial sa tvorí jemná zrazenina. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa izoluje
7,2 g (22,4 mmol, 81%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ = -0,18 (3H) , 0,07 (3H), 0,89 (9H), 1,97 (2H) ,
2,35 (1H), 2,66 (3K), 3,73 (2H) , 5,06 (1H), 7,28 (1H), 7,42 (1H), 7,60 (1H) ppm.
Príklad 21g
113 (3S)-3-(2-Metylbenzoxazol-5-yl)-3-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl] oxy] -1-jódpropán
Roztok 2,83 g trifenylfosfínu v 40 ml bezvodého dichlórmetánu sa zmieša pri teplote 23°C pod atmosférou suchého argónu so 737 mg imidazolu, 2,71 g jódu a za miešania sa po kvapkách a za chladenia pridá roztok 2,65 g (8,2 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21f v 30 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša 1 hodinu a čistí sa priamo chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 2,3 g (5,3 mmol, 65%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
:H-NMR (CDC13) : δ - -0,20 (3H), 0,06 (3H), 0,85 (9H), 2,10 (1H), 2,21 (1H), 2,61 (3H), 3,11 (1H), 3,23 (1H), 4,82 (1H) , 7,22 (1H), 7,39 (1H), 7,59 (1H) ppm.
Príklad 21h (3S)-3-(2-Metylbenzoxazol-5-yl)-3-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl ] oxy]propán-l-trifenylfosfóniumj odid
2,3 g (5,3 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21g sa zmieša s 2,9 ml etyldiizopropylamínu, 17,5 g trifenylfosfínu a zmes sa zahrieva 4 hodiny na teplotu 85°C. Olejovitý zvyšok sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 3,3 g (4,8 mmol, 89%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštalickej pevnej látky.
'H-NMR (CDCI3) : δ = -0,19 (3H), 0,12 (3H), 0,84 (9H), 1,89 (1H),
2,09 (1H), 2,60 (3H), 3,41 (1H), 4,06 (1H), 5,37 (1H), 7,38 (1H), 7,49 (1H), 7,59 (1H), 7,62-7,84 (15H) ppm.
Príklad 21i (2S,6Z/Z,9S)-9-[[Dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-9-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6-dimetyl-non-6114
-én
Roztok 2,3 g (3,3 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21h v 15 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa zmieša pod atmosférou suchého argónu pri teplote 0°C s- 5 ml 1,0 molárneho roztoku hexametvldisilazánu sodného v tetrahydrofuráne, po kvapkách sa pridá roztok 513 mg (2,25 mmol) (2S)-2-metyl-6-oxoheptán-1-(tetrahydropyran-2-yloxy) , ktorý sa pripraví analogickým postupom ako je opísané v DE 197 51 200.3 v 15 ml tetrahydrofuránu a zmes sa zahrieva na teplotu 23°C počas viac ako 3 hodín. Zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 506 mg (1,0 mmol, 44%) zlúčeniny uvedenej v názve s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 3,3 g (4,8 mmol, 89%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDCI3) : δ = -0,15 (3H), 0,01 (3H) , 0,80-0,92 (12H), 1,02
(IH), 1,19-1,97 (12H), 1,46+1,62 (3H) , 2,21-2,48 (2H) , 2, 60
(3H), 3,10+3,19 (IH), 3,40-3,61 (2H) , 3,82 (IH), 4,53 (IH) , 4, 69
(IH), 5,11 (IH), 7,22 (IH), 7,37 (IH), 7,57 (IH) ppm.
Príklad 21j (2S, 6£/Z,9S)-9-[[Dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-9-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-hydroxy-2,6-dimetyl-non-6-én
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lk sa nechá reagovať 447 mg (0,37 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 21i a pc spracovaní a čistení sa izoluje 298 mg (0,69 mmol, 79%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDC13) : δ = -0,12 (3H), 0,01 (3H) , 0,82-0,92 (12H) , 1,01
115 (1Η), 1,16-1,67 (4H), 1,44 + 1,63 (3H) , 1,83-1,98 (·2Η) , 2,18 (1Η), 2,33 (1Η), 2,44 (1Η), 2,62 (3Η), 3,31-3,53 (2Η) , 4,71 (1Η),
5,07+5,13 (1Η), 7,24+7,29 (1Η), 7,39 (1Η), 7,53+7,58 (1Η) ppm.
Príklad 21k (2S,6£/Z,9S)-9-[[Dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl]oxy]-9-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxo-2,6-dimetyl-non-6-én
Analogickým postupom ako je opísané v príklade ln sa nechá reagovať 272 mg (0,63 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podlá príkladu 21j a po spracovaní a čistení sa izoluje 236 mg (0,55 mmol, 87%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : Ô = - 0,16 (3H), 0,01 (3H) , 0, 84 (9H), 1,02+1,05
(3H) , 1,13-2,50 (9H), 1,44+1,61 (3H) , 2, 61 (3H) , 4,71 (1H), 5,13
(1H) , 7,21 (1H), 7,37 (1H), 7,55 (1H) , 9, 54 (1H) ppm.
Príklad 211 (4S(4R, 5S,6S,10£/£,13S))-4-(13-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]-4-(prop-2-en-l-yl)-13-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimetyl-tridec-10-en-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]-dioxán (A) a (4S(4S, 5£,ÔS,10£/Z,13S))-4-(13-[[(1, 1-dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]-4-(prop-2-en-l-yl)-13-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimetyl-tridec-10-en-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]-dioxán (B)
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lc sa nechá reagovať 236 mg (0,55 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví pódia príkladu 21k so 433 mg (1,80 mmol) (4S)-4-(2-metyl-3-oxo-hept-6-en-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxánu, ktorý sa pripraví analogickým postupom ako je opísané v DE 197 51 200.3 a po spracovaní a čistení sa izoluje okrem východiskového materiálu 221 mg (0,33 mmol, 60%) zlúčeniny A a 72 mg (0,11 mmol, 20%) .zlúčeniny A uvedenej v názve a 72 mg (0,1i mmol, 20%) zlúčeniny B.uvedenej
116 v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ = -0,13 (3H), 0,01 (3H), 0,78-0,88 (12H), 0, 96
(3H) , 1,04 (1H) , 1,11-2,52 (12H), 1,23 (3H), 1,31 t 3H) , 1, 39
(3H) , 1,47+1,64 (3H), 2,62 (3H), 2,90+2,98 (1H), 3,32 (1H) , 3, 47
(1H) , 3,87 (1H) , 3,97 (1H), 4,13 (1H), 4,70 (1H), 4, 98 (1H) ,
5,03 (1H), 5,12 (1H), 5,71 (1H), 7,22 (1H), 7,38 (1H), 7,56 (1H) ppm.
Príklad 21m (3S,6R, 7S,8 S,12£/Z,15S)-15-[[(1,1-Dimetyletyl)dimetylsilyl]-oxy]-6-(prop-2-en-l-yl)-1,3,7-trihydroxy-4,4,8,12-tetrametyl-15-(2-metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-en-5-ón
Analogickým postupom ako je opísané v príklade Ik sa nechá reagovať 221 mg (0,33 mmol) zlúčeniny A, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 211 a po spracovaní a čistení sa izoluje 163 mg (0,26 mmol, 78%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
‘H-NMR (CDC13) : δ = -0,15 (3H), 0,01 (3H), 0,79-0,90 (12H), 1,05 (3H), 1,17-2,59 (13H), 1,20+1,24 (3H), 1,43+1,62 (3H), 2,62+2,64 (3H), 2,81+3,07 (1H), 3,25-3,70 (3H), 3,86 (2H), 4,08 (2H), 4,68 (1H), 4,92-5,19 (3H), 5,69 (1H), 7,25+7,29 (1H), 7,39 (1H), 7,48+7,52 (1H) ppm.
Príklad 21n (3S, 6R,7S, 8S, 12£/Z, 15S) -6-(Prop-2-en-l-yl)-1,3,7,15-tetrakís-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4,4,8,12-tetrametyl-15-(2metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-en-5-ón
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 11 sa nechá reagovať 163 mg (0,26 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 21m a po spracovaní a čistení sa izoluje 236 mc (0,24 mmol, 93%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
117 XH-NMR (CDC13) : δ = -0,06 (3H), -0,04-0,08 (21H) , 0,79-0,93 (39Η), 0,96-1,66 (7Η) , 1,01 (3Η), 1,17 (3Η)., 1,47 + 1, 62 (3Η),
1,88 (2Η), 2,18-2,52 (4Η), 2,61 (3Η), 3,11 (1Η), 3,53 (1Η), 3,63 (1Η), 3,73 (1Η), 3,84 (1Η) , 4,68 (1Η), 4,91 (1Η), 4,97 (1Η), 5,12 (1Η), 5,72 (1Η), 7,21 (1Η), 7,36 (1Η), 7,56 (1Η) ppm.
Príklad 21ο (3S, 6R,7 S, BS,12E/Z,15S)-1-Hydroxy-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7,15-tris[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4,4,8,12-tetrametyl-15-(2-metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-l2-en-5-ón
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lm sa nechá reagovať 236 mg (0,24 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví ' postupom podlá príkladu 21n a po spracovaní a čistení sa izoluje 146 mg (0,17 mmol, 71%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 21p (3S, 6R,TS,8 S,12 E/Z, 155)-5-Oxo-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7,15-tris-[[(1, 1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4,4,8,12-tetrametyl-15-(2-metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-enal
Analogickým postupom ako je opísané v príklade ln sa nechá reagovať 146 mg (0,17 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 2io a po spracovaní a čistení sa izoluje 143 mg (0,17 mmol, 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 21q (3S,6R,7S,8S,12Z,15S)-5-Oxo-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7,15-tris-[[(1, 1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4,4,8,12-tetrametyl-15-(2-metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-énová kyselina (A) a (3S, 6R, T S, 3S,12E,15S)-5-Oxo-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7,15-trrs-[[(1, 1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4,4,8,12-tetrametyl-15-(2-metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-énová kyselina (B)
118
Roztok 143 mg (0,17 mmol) zlúčeniny pripravenej postupom opísaným v príklade 21p v 5 ml terc-butanolu sa zmieša pri 0°C s roztokom 1,1 ml 2-metyl-2-buténu v 3,6 ml tetrahydrofuránu,
1,3 ml vody, 67 mg dihydrogenfosforečnanu sodného, 11 mg chloridu sodného a zmes sa mieša 2 hodiny. Zmes sa naleje do nasýteného roztoku tiosíranu sodného, extrahuje sa niekolkokrát s etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa oddelí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 58 mg (66 pmol, 39%) zlúčeniny A uvedenej v názve a 52 mg (60 pmol, 35%) zlúčeniny B,
v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) A: δ = -0,13 <3H), -0,02 (6H), 0,04 (6H) , 0, 12
(3H), 0,80-0,92 (27H), 0,96 (3H), 1,06 (3H), 1,09- •1, 96 {7H) ,
1,15 (3H), 1,70 (3H), 2,13-2,60 (7H), 2,62 (3H), 3,20 (1H) , 3,66
(1H), 4,43 (1H), 4,72 (1H), 4,92 (1H), 4,99 1 :ih) , 5, 26 (1H) ,
5,70 (1H), 7,34 (1H), 7,40 (1H), 7,89 (1H) ppm.
XH-NMR (CDCI3) B: δ = -0,11 (3H), 0,02 (6H), 0,07 (3H) , 0, 10
(3H), 0,16 (3H), 0,86-0,94 (30H), 0,90-2,05 ( 8H) , 1,12 (3H) ,
1,19 (3H), 1,39 (3H), 2,23-2,60 (6H), 2,63 (3H), 3,21 (1H) , 3,79
(1H), 4,36 (1H), 4,68 (IH), 4,98 (1H), 5,01 (1H) , 5, 10 (1H) ,
5,77 (1H), 7,36 (1H), 7,41 (1H), 7,54 (IH) ppm.
Príklad 21r (3S, 6E, 7S,QS,12Z,15S)-15-Hydroxy-5-oxo-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7-bis[[(1,1-dimetylezy1)dimetylsilyl]oxy]-4,4,8, 12-tetramety1-15-(2-metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-énová kyselina
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lp sa nechá reagovať 58 mg (66 pmol) zlúčeniny A, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 21q a po spracovaní sa izoluje 52 mg (max. 66 pmol) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa ďalej použije bez čistenia.
119
Príklad 21s (4S, 7R, 8S, OS,13Z,16S)-4,8-Bis-[[dimetyl(1, l-dimetyletyl)silyl]-oxy]-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-7-(prop-2-en-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako'je opísané v príklade lq sa nechá reagovať 52 mg (max. 66 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 21r a po spracovaní a čistení sa izoluje 42 mg (57 μπιοί, 86%) zlúčeniny uvedenej v názve ako bezfarebný olej.
^-NMR (CDC13) : δ = -0,08 (3H), 0,09 (6H) , 0,14 (3H), 0,77-1,88
(7H), 0,85 (9H), .0,93 (9H), 1,01 (3H), 1,09 (3H) , 1,15 (3H) ,
1,71 (3H), 2,10-2,75 (6H), 2,62 (3H) 1, 2,91 (1H) , 3,11 (1H) , 4,00
(1H), 4,92 (1H), 4,99 (1H), 5,19 (1H), 5,57 (1H) , 5,79 (1H) ,
7,32 (1H), 7,44 (1H), 7,68 (1H) ppm.
Príklad 21t (4S,7R,8S,OS,13Z,16S) -4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-7-(prop-2-en-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 1 sa nechá reagovať 42 mg (57 μπιοί) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 21s a po spracovaní a čistení sa izoluje 19 mg (37 μπιοί, 65%) zlúčeniny uvedenej v názve ako bezfarebný olej.
XH-NMR (CDCI3) : δ = 1,02 (3H), 1,08 (3H)., 1,14-1,97 (6H), 1,22 (3H), 1,70 (3H), 2,22-2,60 (7H), 2,62 (3H), 2,78-2,95 (2H), 3,36 (1H), 3,78 (1H) , 4,10 (1H), 5,03 (1H), 5,09 (1H), 5,19 (1H),
5,76 (1H), 5,85 (1H), 7,28 (1H), 7,43 (1H), 7,63 (1H) ppm.
Príklad 22 (4S, ÍR, 8S,OS,13E,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-7-(prop-2-en-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
120
Príklad 22a (3S, 6R, 7S, QS, 12E,15S)-15-Hydroxy-5-oxo-6-(prop-2-en-l-yl)-3,7-bís[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-4,4,8,12-tetrametyl-15-(2-metylbenzoxazol-5-yl)pentadec-12-énová kyselina
Analogickým postupom opísaným v príklade Ip sa nechá reagovať 52 mg (60 pmol) zlúčeniny B, ktorá sa pripraví podlá príkladu 21q a po spracovaní sa izoluje 46 mg (60 pmol) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad 22b (4 S,7R,Q S, 9S,13 E,16S)-4,Q-Bi s-[[dimetyl(1, 1-dimetyletyl)silyl]-oxy]-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-7-(prop-2-en-l-yl)-l-oxa-5, 5, 9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lq sa nechá reagovať 46 mg (max. 60 pmol) zlúčeniny, ktorý sa pripraví postupom podlá príkladu 22a a po spracovaní a čistení sa izoluje 32 mg (43 pmol, 72%) zlúčeniny uvedenej v názve ako bezfarebný olej .
XH-NMR (CDC13 ) : δ = 0,03-0,11 (12H), 0,89 (9H) , 0, 91 (9.4), 0,94-
-1,96 (6H) , 0, 98 (3H) , 1,12 (3H) , 1,21 (3H) ,. 1, 59 (3H) , 2,10-
-2,76 (7H) , 2,63 (3H) , 3,08 (1H) , 3, 91 (1H) , 4,31 (1Η) , 5,02
(1H) , 5, 07 (1H) , 5,29 (1H) , 5,79 (1H) , 5,89 (1H) , 7,30 (1H) ,
7,42 (1H), 7,62 (1H) ppm.
Príklad 22c (4S, ÍR, QS,9S,13£,16S)-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl) -7-(prop-2-en-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom opísaným v príklade 1 sa nechá reagovať 32 mg (43 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 22b a po spracovaní a čistení sa izoluje 15 mg (29 pmol, 68%) zlúče121 niny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
’Ή-ΝΜΕ (CDCI3) : δ - 0,99 (3H), 1,02 (3H), 1,27 (3H), 1,38-1,99 (6H), 1,64 (3H), 2,18 (IH), 2,23-2,76 (6H), 2,62 (3H), 3,34 (IH), 3,49 <2H) , 3,75 (IH), 4,32 (IH), 4,96-5, 08 (3H), 5,73 (3H), 5,98 (IH), 7,23 (IH), 7,42 (IH), 7,67 (IH) ppm.
Príklad 23 (4 5, 75,8 5, 9S,132,16S(2/)-4, 8-Dihydroxy-16- (l-fluór-2 - (2-metyl tia zol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 23a (4 S (4R, 5S, 6S, 105/2, 135,142) ) -4- (13- [ [ (1,1-Dimetyletyl) dimetylsilyl] oxy]-4-(prop-2-in-l-yl)-14-fluór-15-(2-metyltiazol-4-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimetylpentadeka(10,14-dien-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxán (A) a (4S(45, 55, 65, 105/2, 135,142) )—4 — (13 — [ [ (1, 1-Dimetyletyl) dimetylsilyl] oxy] -4- (prop-2-in-l-yl)-14-fluór-15-(2-metyltiazol-4-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimetylpentadeka(10, 14-dien-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxán (B)
Analogickým postupom opísaným v príklade lc sa· nechá reagovať 2,89 g (6,57 mmol) (2S, 65/Z, 95, 10Z)-9-[ [dimetyl (1, 1-dimetyletyl)silyl]oxy]-10-fluór-11-(2-metyl-4-tiazolyl)-2, 6-dimetylundeka-6,10-dienal, ktorý sa pripraví analogickým postupom'ako je opísané v DE 19907480.1, s 5,09 g (16,4 mmol) (45)-4-(2-metyl-3-oxo-7-trimetylsilylhept-6-in-2-yl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxánom, ktorý sa pripraví postupom opísaným v DE 19751200.3 a po spracovaní a čistení sa izoluje okrem východiskového materiálu 3,26 g (4,35 pmol, 66%) zlúčeniny A uvedenej v názve a 602 mg (0,80 mmol, 12%) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) A: Ô = 0,03-0,13 (15H), 0,82-0,92 (12H), 0,97-2,08 (12H) , 1,06 (3H), 1,30 (6H), 1,38 (3H), 1,58 + 1,65 (3H), 2,33122
-2,47 (3Η), 2,55 (1Η), 2,70 (3H) , 3,44 (1H), 3,52 (1H), 3,80-4,28 (2H), 5,13 (1H), 6,03 (1H), 7,32 (1H) ppm.
1H-NMR (CDC13) B: δ = 0,05-0,65 (15H), 0,88-0,99 (12H), 1,02-1,73 (8H) , 1,18 (6H), 1,32 (3H) , 1,41 (3H), 1,60 + 1,69 (3H), 1,90-2,08 (2H), 2,33-2,58 (4H), 2,70 (3H), 3,43 (1H), 3,60 (1H), 3,79-4,26 (4H), 5,18 (IH), 6,95 (1H), 7,33 (1H) ppm.
Príklad 23b ' ' (3S,6R,7 S,Q S,12E/Z,15S,16Z)-15-[[(1, 1-Dimetyletyl)dimetylsilyl] oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)prop-2-in-1-y1)-16-fluór-1,3,7-trihydroxy-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lk sa nechá reagovať 3,26 g (4,35 mmol) zlúčeniny A, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 23a a po spracovaní a čistení sa izoluje okrem východiskového materiálu 2,44 g (3,43 pmol, 79%) zlúčeniny (12H), 0,98-2,08
2,31-2,49 (3H),
3,42 . (1H), 3,47 (IH), 7,33 (1H) ppm.
Príklad 23c (3S,6R,7 S, 8 S,12E/Z,15S, 16Z)-16-Fluór-l,3,7,15-tetrakis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl·]oxy]-6-(3-trimetylsilyl) prop-2-in-1-yl) )-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón uvedenej v nazve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,03-0,15 (15H), 0,85-0,95 (8H), 1,14 (3H), 1,26 (3H), 1,58+1,67 (3H),
2,59-2,76 (2H), 2,72 (3H), 2,89 (IH), 3,06 (IH), 3,58 (2H), 3,88 (2H) , 4,08-4,22 (2H), 5,11 + 5,18
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 11 sa nechá reagovať 2,77 g (3,90 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23b a po spracovaní a čistení sa izoluje 3,48 g (3,31 μιηοΐ, 85%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bez123 farebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ = 0,00-0,15 (33H), 0,83-0,97 (39H), 1,00-1,75 (7H), 1,07 (3H), 1,27 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,88-2,03 (2H),
2,31-2,48 (2H), 2,51 (2H), 2,70 (3H), 3,29 (1H), 3,52-3,71 (2H),
3,29 (1H), 3,89 (1H), 4,19 (1H), 5,15 (1H), 6,06 (1H), 7,33 (1H) ppm.
Príklad 23d · (3S, 6E,7S, 8S, 12E/Z, 15S, 16 Z) -16-Fluór-l-hydroxy-3,7, 15-trls-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)-prop-2-in-1-yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-y1)heptadeka-12, 16-dien-5-ón
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lm sa nechá reagovať 3,48 g (3,31 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23c a po spracovaní a čistení sa izoluje
2,36 g (2,5 mmol, 76%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,00-0,18' (27H) , 0,83-0, 99 (30H), 1,01-1,80 (7H), 1,12 (3H), 1,27 (3H), 1,60+1,68 (3H), 1,86-2,07 (3H), 2,83-2,52 (3H), 2,64 (1H), 2,70 (3H), 3,26 (1H), 3,66 (2H), 3,80 (1H), 4,10 (1H), 4,20 (1H), 5,16 (1H), 6,06 (1H), 7,32 (1H) ppm.
Príklad 23e (3S,6E,7 S,8 S,12E/Z,15S,16Z)-16-Fluór-5-oxo-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-dienal
Analogickým postupom ako je opísané v príklade ln sa nechá reagovať 2,36 g (2,51 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 23d a po spracovaní a čistení sa izoluje 2,25 g (2,40 mmol, 96%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
124
Príklad 23f (3S, 6E, 1S, 8S,12Z,15S, 16Z)-16-Fluór-5-oxo-3,7, 15-trís-[[(1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)prop-2-in-1-yl)-4,4,8, 12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (A) a (3S, 6E, 7 S,8S,12 E,15 S, 16Z)-16-Fluór-5-oxo-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)-4,4,8, 12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (B)
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 22q sa nechá reagovať 2,25 g (2,40 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23e a po spracovaní a čistení sa izoluje 960 mg (1,01 mmol, 42%) zlúčeniny A uvedenej v názve a 937 mg (0,98 mmol, 41%) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
^-NMR (CDC13) A: δ = -0,02-0,17 (27H) , 0, 89 (27H), 0,94 (3H),
1,08-1,67 (6H), 1,18 (3H), 1,22 (3H), 1,70 (3H), 1,89 (1H), 2,12 (1H); 2,28-2,53 (5H), 2,61 (1H), 2,69 (3H), 3,31 (1H), 3,71 (1H), 4,20 (1H), 4,38 (1H), 5,18 (1H), 6,40 (1H), 7,36 (1H) ppm.
ľH-NMR (CDCI3) B: δ - -0,01-0,18 (27H) , 0,84-0, 97 (30H), 1,00-1,55 (6H), 1,20 (3H), 1,23 (3H), 1,59 (3H), 1,82-2,05 (2H) , 2,25-2,60 (4H), 2,65 (1H), 2,70 (3H), 3,33 (1H) , 3,76 (1H), 4,16 (1H), 4,38 (1H), 5,13 (1H), 6,12 (1H), 7,38 (1H) ppm.
Príklad 23g (3S, 6R, 7S,8S,12Z,15S, 16Z)-16-Fluór-5-oxo-3, Ί-bis-[ [ (1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl]oxy]-15-hydroxy-6-(prop-2-in-1-yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12, 16-diénová kyselina
Analogickým postupom ako je opísané v príklade le sa nechá reagovať 960 mg (1,01 mmol) zlúčeniny A, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23f a po spracovaní sa izoluje 898 mg (max.
125
1,01 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 23h (4S,7R,8S,9S,13Z,16S(2))-4,8-Bis-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)-sily 1] oxy]-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lq sa nechá reagovať 896 mg (max. 1,01 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 23b a po spracovaní a čistení sa izoluje 480 mg (0,64 mmol, 64%) zlúčeniny uvedenej v názve ako bezfarebný olej .
XH-NMR (CDCI3) : δ = -0,10 (3H), 0,12 (3H), 0,15 (3H) , 0,19 (3H),
0,80-1,83 (6H), 0,85 (9H), 0,94 (9H), 1,01 (3H) , 1, 18 (3H), 1,.23
(3H), 1,68 (3H), 2,08 (1H), 2,22-2,89 ( 7H) ,. 2, 69 (3H), 3,09
(1H), 4,00-4,12 (2H), 5,07-5,21 (2H), 6,13 (1H) , 7,36 (1H) ppm.
Príklad 23i (4S, 7R, 8S,9S,13Z,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl) etenyl) -7- (prop-2-in-l-yl) -l-oxa-5, 5, 9, 13-tetrametylcyklohecadec-13-én'-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 1 sa nechá reagovať 60 mg (80 pmci) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 23h a po spracovaní a čistení sa izoluje 28 mg (54 μπιοί, 67%) zlúčeniny uvedenej v názve ako bezfarebný olej.
1H-NMR (CDC13) : δ = 1,05 (3H) , 1,11 (3H), 1, 18-1,42 (3H) , 1,38 (3H), 1,56-1,97 (3H), 1,90 (3H), 2,05 (1H), 2,28 (1H), 2,33-2,66 (6H), 2,69 (3H), 2,79 (1H), 3,30 (1H), 3,38 (1H), 3,79 (1H),
4,21 (1H), 5,12 (1H), 5,46 (1H), 6,19 (1H), 7,36 (1H) ppm.
Príklad 24 (4S, 7R, 8S, 9S, 13£,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyl126 tiazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohecadec-13-én-2,6-dión
Príklad 24a (3S, 6R, 7S, 8S, 12E, 15S, 16Z) -16-Fluór-5-oxo-3, Ί-bis- [ [ (1,1-dirr.etyletyl)dimetyísilyl]oxy]-15-hydroxy-6-(prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyltiazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým postupom ako je opísané v príklade le sa nechá reagovať 937 mg (0,98 mmol) zlúčeniny B, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 23f a po spracovaní sa izoluje 914 mg (max. 0,98 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 24b (4S, ÍR, 8S, QS,13£,16S(Z))-4,8-Bis-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl·] oxy]-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-y1)etenyl)-7-íprop-2-in-1-yl) -l-oxa-5,5,9, 13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2, 6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade Iq sa nechá reagovať 914 mg (max. 0,98 mmol) zlúčeniny, ktorá sa prepraví postupom podlá príkladu 24a a po spracovaní a čistení sa izoluje 451 mg (603 μπιοί, 62%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
^H-NMR (CDC13) ; δ = 0,02-0,12 (12H ), 0,79-1,73 (5H), 0 ',89 18H) ,
0, 96 i (3H), 1,12 (3H)] 1,22 (3H) r 1,58 (3H) , 1, 91 (IH) , 2,01
(IH) , 2,11 (IH), 2,39-2,80 (6H) , , 2,69 (3H) , 3, 15 (IH) , 3, 91
(IH) , 4,33 (IH), 5,17 (IH), 5, 42 ( IH), 6,12 (IH) 7,36 (IH) ppm.
Príklad 24c (4S,7R,8S,9S,l3ŕľ, 16S(Z) ) - 4,8-Dihydroxy-l6- (l-fluór-2 - (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrarzetylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
127
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 1 sa nechá reagovať 451 mg (603 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom pódia príkladu 24b a po spracovaní a čistení sa izoluje 170 mg (327 μπιοί, 54%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : Ô = 0,86 (IH), 1,00 (3H), 1,03 (3H), 1,26-2,23 (7H), 1,33 (3H), 1,60 (3H), 2,41-2,62 (6H), 2,69 (3H) , 3,59 (IH), 3,79 (IH), 4,02-4,19 (2H) , 4,39 (IH), 5,11 (IH), 5,54 (IH), 6,17 (IH), 7,37 (IH) ppm.
Príklad 25 (1S,3S(Z) ,7S,105,11 S,12 S,165)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluór-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl)-10-(prop-2-in-1-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (15, 3S(2) , 7S, 105,11S, 12S, 16S) -7,ll-Dihydrox.y-3-(l-fluór-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl)-10-(prop-2-in-1-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Roztok 50 mg (96 μπιοί) zlúčeniny, pripravenej ako je opísané v príklade 23 v 4,5 ml acetonitrilu sa zmieša pri teplote 0°C s 554 μΐ 0,1 M vodného roztoku etyléndiamíntetraacetátu sodného, 638 μΐ trifluóracetónu, 260 mg hydrogenuhličitanu sodného, 150 mg oxónu a mieša sa 1,5 hodiny pri teplote 23°C. Zmes sa zmieša s roztokom tiosíranu sodného a extrahuje sa niekoľkokrát s etylacetátom. Spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia nad síranom sodným a zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na tenkej vrstve. Ako mobilné rozpúšťadlo sa použije zmes dichlórmetánu a izopropanolu; ako eluent sa použije zmes, ktorá sa skladá z dichlórmetánu a metanolu. Izoluje sa 29 mg (54 μπιοί, 56%)' zlúčeniny A uvedenej v názve a 9 mg (2 μπιοί, 18%) zlúčeniny B uvedenej v názve v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
128
1H-NMR (CDCI3) A: δ = 1,01 (3H), 1,08 (3H) , 1,22-1,81 (7H) , 1,28
(3H) , 1,39 (3H), 2,01 (1H), 2,04 (1H), 2,19 (1H), 2,40 -2,76
(5H) , 2,69 (3H), 2,91 (1H), 3,60 (1H), 3,80 (1H), 4,19 (1H) ,
4,31 (1H), 5,70 (1H), 6,23 (1H), 7,38 (1H) ppm.
XH-NMR (CDCI3) B: δ = 0,97 (3H), 1,08 (3H) , 1,19-1,96 (8H) , 1,25
(3H) , 1,42 (3H), 1,99 (1H), 2,28 (1H), 2,42-2,62 (4H) , 2,70
(3H) , 2,98 (1H), 3,04 (1H), 3,49 (1H), 3,62 (1H), 4,04 (1H) ,
4,23 (1H), 5,80 (1H), 6,21 (1H), 7,38 (1H) ppm.
Príklad 26 (1S, 3S(Z),7S,10R,11S,12S,16S)-7,11-Dihydroxy-3-(l-fluór-2-(2-metyl-4-tiazolyl)etenyl)-10-(prop-2-in-l-yl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (A) a (IE,3S (Z),7 S,10E,11S,12S,16E)-7,11-Dihydroxy-3-(l-fluór-2-(2-metyl -4-tiazolyl)etenyl)-10-(prop-2-in-1-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B) a (1SE, 3S(Z) , 7S, 10E, 11S, 12S,16SE)-7,ll-Dihydroxy-3-(1-fluór-2-(2-metyl-4-(N-oxidc)tiazolyl)etenyl)-10-(prop-2-in-1-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión (C)
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 2 sa nechá reagovať 80 mg (154 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 24 a po spracovaní a čistení sa izoluje 21 mg (39 pmol, 25%) zlúčeniny uvedenej v názve A, 31 mg (58 pmol, 38%) zlúčeniny uvedenej v názve B a tiež 3 mg (6 pmol, 4%) zlúčeniny. C uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
X-NMR (CDC13) A alebo B: δ = 0,96 (3H), 1,08 (3H), 1,18-1,85
(7H) , 1,22 (3H) , 1, 38 (3H) , 1,99 (1H) , 2,09 (1H) , 2,20 (1H) ,
2,40 (1H) , 2,51-2,72 (3 H), 2, 68 (3H), 2, 99 (1H), 3,13 (1H), 3,53
(1H) , 3,75 (1H) , 3, 82 (1H) , 4,30 (1H) , 5,66 (1H) , 6, 21 (1H) ,
7,37 (1H) ppm.
^-NMR (CDC13) B alebo A: δ = 0,93 (3H), 1,04 (3H), 1,11-1,81
129 (7Η), 1,28 (3Η), 1,41 (3Η), 1,99 (1Η), .2,06-2,23 (2H) , 2,43 (1H), 2,51-2,72 (4H), 2,69 (3H) , 2,87 (1H), 3,55 (1H), 3,85 (1H), 4,19 (1H), 4,31 (1H), 5,66 (1H), 6,24 (1H), 7,39 (1H) ppm.
A-NMR (CDC13) C: δ = 0,95 + 0,99 (3H), 1,08 + 1,10 (3H), 1,13-2,77 (14H), 1,22+1,26 (3H), 1,45+1,51 (3H), 2,59 (3H) , 2,95 (1H), 3,52-3,86 (2H), 4,13+5,41 (1H), 4,43-4,70 (2H), 5,63+5,72 (1H),
6,56+6,59 (1H), 7,41+7,46 (1H) ppm.
Príklad 27 (4S, 7R, 8S, 9S, 135; 16S(5) ) -4,8-Dihydroxy-16- (l-fluór-2- (2-nietyloxazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 27a
4-(2-metyloxazolyl)karbaldehyd
Roztok 36,6 g (236 mmol) etylesteru 4-(2-metyloxazolyl)karboxylovej kyseliny v 795 ml bezvodého dichlórmetánu sa ochladí v atmosfére suchého argónu na teplotu -78°C, zmieša sa s '378 ml 1,0 molárneho roztoku diizobútylalumíniumhydridu v n-hexáne a zmes sa mieša ďalej počas 1 hodiny. Zmes sa zmieša s 96 ml izopropanolu, 160 ml vody a zahreje sa na 23°C a mieša sa pokiaľ sa tvorí jemná zrazenina. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa izoluje 24,7 g (222 mmol, '94%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme žltého oleja.
^-NMR (CDC13) : δ = 2,53 (3H) , 8,17 (1H), 9,90 (1H) ppm.
Príklad 27b
Etylester (25)-3-(2-metyloxazol-4-yl)-2-fluór-2-propénovej kyseliny (A) a Etylester (2£)-3-(2-metyloxazol-4-yl)-2-fluór-2-propénovej kyseliny (B)
Roztok 106 g trietylesteru 2-fluór-2-fosfónooctovej kyseliny v 224 ml dimetyléteretylénglykolu sa pridá po kvapkách pod at130 mosférou suchého argónu pri teplote 0°C k 19,1 g 55% disperzie hydridu sodného v 224 ml bezvodého dimetyléteretylénglykolu a zmes sa mieša ďalšiu hodinu. Potom sa zmieša s roztokom 26,4 g (238 mmol) zlúčeniny, pripraveným podlá príkladu 27a v 224 ml dimetyléteretylénglykolu a zahrieva sa 1 hodinu na teplotu 23°C. Zmes sa potom naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 24,8 g (125 mmol, 52%) zlúčeniny A uvedenej v názve ako kryštalická pevná látka a 12,5 g (63 mmol, 26%) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) A: δ = 1,37 (3H), 2,49 (3H), 4,32 (2H) , 6,91 (1H) , 7,94 (1H) ppm.
XH-NMR (CDCI3) B: δ = 1,39 (3H) , 2,47.(3H), 4,36 (2H) , 6,75 (1H),
8,53 (1H) ppm.
Príklad 27c
Etylester (22)-3-(2-metyloxazol-4-yl)-2-fluór-2-propénovej kyseliny
Roztok 24,4 g (123 mmol) zlúčeniny B, pripravenej podía postupu opísaného v príklade 27b v 130 ml bezvodého toluénu sa zmieša s 5,3 ml tiofenolu a zmes sa mieša 2 dni pod atmosférou suchého argónu pri teplote 23°C. Zmes sa potom naleje do 5% roztoku hydroxidu sodného, extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa nad síranom horečnatým. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa čistí chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu a etylacetátu. Izoluje sa 19,5 g
131 (98 mmol, 80%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme kryštalickej pevnej látky.
Príklad 27d (2 Z)-3-(2-Metyloxazol-4-yl)-2-fluór-2-propenal
Roztok 26,2 g (131 mmol) zlúčeniny A, získanej postupom opísaným v príklade 27b alebo 3c v 380 ml bezvodého toluénu sa ochladí pod atmosférou suchého argónu na teplotu -78°C, zmieša sa so 180 ml 1,2 M roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne a mieša sa 8 hodín. Zmes sa zmieša s vodou, extrahuje sa niekoľkokrát etylacetátom, spojené extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa izoluje 20,1 g (128 mmol, 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja, ktorý ďalej reaguje bez čistenia.
1H-NMR (CDC13) : δ = 2,51 (3H) , 6,69 (1H), 8,07 (1H), 9,32 (1H) ppm.
Príklad 27e (3S,4Z)-5-(2-Metyloxazol-4-yl) -1-[(4S, 59) - 4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-fluór-4-pehten-í-ón (A) a (39,4Z)-5-(2-Metyloxazol-4-yl) -1-[(4S, 59) -4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-hydroxy-4-fluór-4-penten-l-ón (B)
136 ml 2,4 molárneho roztoku n-butyllítia v n-hexáne sa pri-, dá po kvapkách pri teplote -30°C pod atmosférou suchého argónu k roztoku 45,8 ml diizopropylamínu v 2 1 bezvodého tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 20 minút, ochladí sa na -70°C a mieša sa 4 hodiny s roztokom 64,2 g (4S, 59)-3-acetyl-4-metyl-5-fenyloxazolídin-2-ónu vil tetrahydrofuránu. Po 1 hodine sa pridá ,po kvapkách v priebehu 2 hodín roztok 15,1 g (97,6 mmol) zlúčeniny pripravenej podľa postupu opísaného v príklade 27d v 650 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša 16 hodín pri teplote -70°C. Zmes sa naleje do nasýteného roztoku chloridu amónneho, extrahu132 je sa niekoľkokrát etylacetátom, spojené organické extrakty sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného a sušia sa na sírane sodnom. Zvyšok, ktorý sa získa po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa oddelí opakovanou chromatografiou na jemnom silikagéli s gradientovým systémom, ktorý sa skladá z n-hexánu, etylacetátu a etanolu. Izoluje sa 19,9 g (53 mmol, 54%) zlúčeniny A uvedenej v názve vo forme pevnej kryštalickej látky a 8,2 g (22 mmol, 22%) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebnej peny.
XH-NMR (CDC13) A: δ = 0,92 (3H), 2,47 (3H), 3,33 (1H), 3,50 (1H), 3,70 (1H), 4,73-4,88 (2H), 5,71 (1H), 5,97 (1H), 7,26-7,48 (5H), 7,75 (1H) ppm.
ľH-NMR (CDCI3) B: δ = 0,93 (3H), 2,48 (3H), 3,40 (1H), 4,73-4,90 (2H), 5,70 (1H), 5,98 (1H), 7,24-7, 49 (5H), 7,76 (1H) ppm.
Príklad 27f (3S, 4Z) -5-(2-Metyloxazol-4-yl)-1-[(4S,5 B)-4-metyl-5-fenyloxazolidin-2-on-3-yl]-3-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-4-fluór-4-penten-l-ón (A)
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 11 sa nechá reagovať 16,2 g (43,5 mmol) zlúčeniny A, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27e a po spracovaní a čistení sa izoluje
15,9 g (32,5 mmol, 75%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
X-NMR (CDCI3) : δ = 0,11 (6H), 0,88 (9H), 0,90 (3H), 2,46 (3H),
3,24 (1H), 3,52 (1H), 4,77 (1H), 4,89 (1H), 5,66 (1H), 5,83 (1H) , 7,23-7,48 (5H), 7,74 (1H) ppm.
Príklad 27g
Etylester (3S, 4Z)-5-(2-metyloxazol-4-yl)-3-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl) silyl ] oxy ] -4-fluór-4-penténovej kyseliny
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 22e sa nechá
133 reagovať 15,6 g (32,6 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27f a po spracovaní a čistení sa izoluje
11,4 g (32 mmol, 98%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,08 (6H), 0,88 (9H), 1,26 (3H) , 2,43 (3H) ,
2,67 (2H), 4,13 (2H), 4,71 (1H), 5,80 (1H), 7,72 (1H) ppm.
Príklad 27h (3S, 4Z)-5-(2-Metyloxazol-4-yl)-3-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-4-fluór-4-penten-l-ol
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 22f sa nechá reagovať 11,4 g (31,9 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27g a po spracovaní a čistení sa izoluje 9,16 g (29 mmol, 91%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ = 0,07 (6H) , 0,10 (9H), 0,90 (9K) , 1,94 (2H) , 2,08 (1H) , 2,43 (3H) , 3,73 (1H), 3,80 (1H), 4,49 (1H), 5,80 (1H), 7,71 (1H) ppm.
Príklad 27i (3S, 4 Z) -5-(2-Metyloxazol-4-yl)-3-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)sily 1] oxy]-1-jód-4-fluór-4-penten-l-ol
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 22g sa nechá reagovať 7,16 g (22,7 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27h a po spracovaní a čistení sa izoluje 8,06 g (18,9 mmol, 83%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,09 (3H), 0,15 (3H) , 0,91 (9H), 2,20 (2H) ,
2,46 (3H), 3,23 (2H), 4,33 (1H), 5,80 (1H), 7,73 (1K) ppm.
Príklad 27j (3S, 4Z)-5-(2-Metyloxazol-4-yl)-3-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)si134 lyl]oxy]-4-fluór-4-pentén-l-trifenylfosfóniumjodid
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 22h sa nechá reagovať 8,06 g (18,9 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27i a po spracovaní a čistení sa izoluje 10,7 g (15,6 mmol, 82%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ = 0,10 (3H), 0,18 (3H) , 0,87 (9H), 1,97 (IH), 2,10 (IH), 2,42 (3H), 3,48 (IH), 3,97 (IH), 4,86 (IH), 5,93 (IH), 7,63-7,88 (16H) ppm.
Príklad 27k (2S, 6£/Z,9 S,10Z)-9-[[Dimetyl(1, l-dimetyletyl)s i lyl]oxy]-10-fluór-11-(2-metyloxazol-4-yl)-1-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2,6-dimetylundeka-6,10-dién
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 22i sa nechá reagovať 3,20 g (14,0 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27j a po spracovaní a čistení sa- izoluje
3,53 g (6,9 mmol, 49%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ = 0,08' (6H), 0,84-0,97 -2,04 (12H), 1,59+1,68 (3H), 2,30-2,49
-3,27 (IH), 3, 42-3, 62 (2H) , 3,86 (IH),
5,12 (IH), 5,73 (IH), 7,71 (IH) ppm.
(12H), (2H) , 4,19
1,09
2,44 (IH) , (IH) , <3H) , 4,55
1,223,06(1H) ,
Príklad 271 (2S,6£/Z,9S,10Z)-9-[[Dimetyl(1,l-dimetyletyl)silyl]oxy]-10-fluór-11-(2-metyloxazol-4-yl)-l-hydroxy-2, 6-dimetylundeka-6,10-dién
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lk sa nechá reagovať 3,48 g (6,83 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27k a po spracovaní a čistení sa izoluje 2,28 g (5,36 mmol, 78%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
135 1H-NMR (CDCI3) : δ = 0,08 (6H), 0,83-0, 94 (12H), 1,03 (1H), 1,21-1,70 (5H), 1,58+1,68 (3H), 1,91-2,05 (2H), 2,27-2,50 (2H), 2,44 (3Η), 3,37-3,52 (2Η), 4,19 (1Η), 5,12 (1Η), 5,72 (1Η), 7,72 (1Η) ppm.
Príklad 27m (2S, 6£/Z, 9S,10Z)-9-[[Dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]-10-fluór-11-(2-metyloxazol-4-yl)-2,6-dimetylundeka-6,10-dienal
Analogickým postupom ako je opísané v príklade ln sa nechá reagovať 2,28 g (5,36 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 271 a po spracovaní a čistení sa izoluje 2,27 g (5,36 mmol, 100%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ = 0,06 (6H) , 0,90 (9H), 1,03 + 1,08 (3K), 1,21-1,46 (4H), .1,57+1,66 (3H), 2,00 (2H), 2,21-2,42 (3H), ,2,45 (3H), 4,19 (1H), 5,14 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (IH), 9,59 (1H) ppm.
Príklad 27n (45, (4£, 55, 65,10£/Z, 13S, 14Z) -4 - (13- [ [ (1, 1-Dimetyletyl)dimetylsilyl] oxy] -4- (prop-2-in-l-yl)-14-fluór-15-(2-metyloxazol-4-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimetylpentadeka-10, 14-dien-2-yl)-2,2-dimetyl-[1, 3] dioxán (A) a (45, (45, 5R, 6 S, 105/Z,135,14Z) - 4-(13-[[(1, 1-Dimetyletyl)dimetylsilyl] oxy]-4-(prop-2-in-l-yl)-14-fluór-15-(2-metyloxazol-4-yl)-3-oxo-5-hydroxy-2,6,10-trimetylpentadeka-10, 14-dien-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxán (B)
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lc sa nechá reagovať 1,87 g (4,41 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 27m so (45)-4-(2-metyl-3-oxo-7-trimetylsilyl-hept-6-in-3-yl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxánu, ktorý sa pripraví podlá postupu opísanom v DE 19751200.3 a po spracovaní a čistení sa okrem východiskového materiálu izoluje 1,37 g (1,87 mmol, 42%)
136 zlúčeniny Ά uvedenej v názve a 190 mg (0,26 mmol, 6%) zlúčeniny
B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) A: δ = 0,02-0,16 (15H) , 0,81-0,93 (13H), 1,06 (3H), 1,39, (3H), 1, 58 + 1, 67 (3H) ,
2,30-2,48 (3H), 2,44 (3H), 2,55 (1H), 3,03 (1H) (1H), 3,88 (1H), 3,99 (1H), 4,08-4,23 (2H) , (1H), 7,72 (1H) ppm.
XH-NMR (CDCI3) B: δ = 0,01-0,12 (15H), (9H), 1,17 (3H), 1,40 (3H), 1,58+1,67
2,28-2,57 (3H), 2,42 (3H), 3,41 (1H), 3,59
4,18 (1H), 5,11 (1H), 5,72 (1H), 7,70 (1H) (12H), 0,97-1,78 1,91-2,08 (2H),
3,45 (1H), 3,52 5,12 (1H), 5,72
0,89 (2H) , (3H) ,
0,82-1,73 (18H), (3H), 1,88-2,05 (1H), 3,79-4,05 ppm.
Príklad 27o (3S, 6R,7 S, 8S,12£/Z,15S,16Z)-15-[ [ (1, 1-Dimety let yl) dimetylsilyl] -oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)-16-fluór-i, 3,7-trihydroxy-4, 4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-dien-5-ón
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lk sa nechá reagovať 2,16 g (2,94 mmol) zlúčeniny A, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 27n a po spracovaní a čistená sa izoluje
1,47 g (2,12 mmol, 72%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,03 (6H), 0,15 (9H), 0,85-0,95 (12H), 0,98-1,80 (7H), 1,15 (3H), 1,27 (3H), 1,57+1,66 (3E), 1,90-1,08 (2H), 2,30-2,45 (3H), 2,49+2,51 (3H), 2,58-2,72 (2H) , 2,90+3,03 (1H), 3,37-3,72 (3H), 3,88 (2H), 4,07-4,22 <2H), 5,11 (1H),
5,63+5,70 (1H), 7,71 (1H) ppm.
Príklad 27p (3S,6R,7 S,8 S,12E/Z, 15S,16Z)-16-Fluór-l,3,7,15-tetrakis-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16137
-dien-5-ón
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 11 sa nechá reagovať 1,47 g (2,12 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 27o a po spracovaní a čistení sa izoluje
2,13 g (2,05 mmol, 97%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ = 0,00-0, 15 (33H), 0,83-0,98 (39H), 1,00-1,72 (7H), 1,07 (3H), 1,26. (3H), 1,59 + 1, 67 ' ( 3H), 1,94 (2H), 2,27-2,43 (2H), 2,43 (3H), 2,51 (2H), 3,28 (1H), 3,52-3,71 (2H), 3,78 (1H), 3,88 (1H), 4,18 (1H), 5,12 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H) ppm.
Príklad 27q (3S, 6R, 7S, 8S, 12F/2, 15S, 162) -16-Fluór-l-hydroxy-3,7,15-tris- [ [ (1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl] oxy] -6- (3- (trimetylsilyl) -prop- '' -2-in-1-yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12, 16-dien-5-ón
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lm sa nechá reagovať 2,13 g (2,05 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 27p a po spracovaní a čistení sa izoluje
1,47 g (1,60 mmol, 78%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) : δ = 0,00-0,15 (27H) , 0, 83-0, 98 (30H), 1,02-1,77 (7H), 1,10 (3H), 1,27 (3H), 1,59+1,68 (3H), 1,89-2,07 (3H), 2,30-2,52 (3H), 2,45 (3H), 2,68 (1H), 3,27 (1H), 3,60-3,71 (2H) ,. 3,79 (1H), 4,05-4,23 (2H), 5,13 (1H), 5,73 (1H), 7,70 (1H) ppm.
Príklad 27r (3S,OR, 1S, QS,12E/Z,15S,162)-16-Fluór-5-oxo-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyletyl)dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)-prop-2-in-lyl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-dienal
Analogickým postupom ako je opísané v príkladu ln sa nechá
138 reagovať 1,47 g (1,60 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27q a po spracovaní sa izoluje 1,62 g (max.
1,60 mmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) čistenej vzorky: δ = -0,01-0,11 (27H), 0,83-0,98 (30H), 1,00-1,56 (5H), 1,11 (3H), 1,28 (3H), 1,59+1,68 (3H), 1,88-2,02 (2H), 2,29-2,50 (4H), 2,43 (3H), 2,58-2,71 (2H), 3,26 (1H), 3,78 (1H), 4,18 (1H), 4,50 (1H), 5,12 (1H), 5,73 (1H), 7,71 (1H), 9,77 (1H) ppm.
Príklad 27s (3S,6R,7S,8S,12Z,15S,16Z) -16-Fluór-5-oxo-3,7,15-tris- [ [ (1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)-prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (A) a (3S,6R,7 S,8 S,12£,15S,16Z)-16-Fluór-5-oxo-3,7,15-tris-[[(1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl]oxy]-6-(3-(trimetylsilyl)-prop-2-in-l-yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina (B)
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 22q sa nechá reagovať 1,6.0 g (max. 1,60 mmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 27r a po spracovaní a čistení sa izoluje 601 mg (642 pmol, 40%) zlúčeniny A uvedenej v názve a 500 mg (534 pmol, 33%) zlúčeniny B uvedenej v názve, v každom prípade vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) A 1,05-2,53 (13H),
2,63 (1H), 3,32 (1H), 6,08 (1H), δ = -0,04-0,19 (27H),
1,19 (3H), 1,26 (3H), (1H), 3,71 (1H), 4,61
7,73 (1H) ppm.
0,89 (27H), 0, 96 (3H) ,
1,69 (3H) , 2,46 (3H) ,
(1H) , 4,39 (1H) , 5, 18
XH-NMR (CDCI3) B: δ = -0,02-0,18 (27H) , 0,90 (14H), 1,21 (6H), 1,58 (3H), 2,46 (3H), 3,32 4,13 (1H), 4,36 (1H), 5,10 (1H), 5,79 (1H), 7,72 (30H), 0,99-2,67 (1H), 3,74 (1H), (1H) ppm.
139
Príklad 27t (35, 6R, 7S,8S,12Z,15S,16Z)-16-Fluór-5-oxo-3,Ί-bis-[[(1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl]oxy]-15-hydroxy-6-(prop-2-in-l-yl )-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým postupom ako je opísané v príklade le sa nechá reagovať 601 mg (642 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu. 27s a po spracovaní sa izoluje 657 mg (max. 642 pmol) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja, ktorý ďalej reaguje bez čistenia.
Príklad 27u (4S, 7 R, 8S, 9S,13Z,16S(Z))-4,8-Bis-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl[ silyl] o'xy] -16- (1-fluór-2 - (2-metyloxazol-4-yl) etenyl) -7 - (prop-2-in—1—yl))-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lq sa nechá reagovať 657 mg (max. 642 pmol) zlúčeniny,, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27u a po spracovaní a čistení sa izoluje 91 mg (124 pmol, 19%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 27v (4S, 7R, 8S, 9S, 13Z, 16S(Z) ) -4, 8-Dihydroxy-16- (1-f luór-2- (2-me.tyloxazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 1 sa nechá reagovať 91 mg (124 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 27u a po spracovaní a čistení sa izoluje 45 mg (89 pmol, 73%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDC13) : δ = 1,05 (3H), 1,10 (3H), 1,20-1,42 (4H), 1,37
140 (3Η), 1,58-1,94 (2Η), 1,69 (3Η), 2,04 (IH), 2,20-2,84 (8H), 2,45 (3H), 3,20 (IH), 3,38 (IH), 3,78 (IH), 4,20 (IH), 5,11 (IH),
5,43 (IH), 5,90 (IH), 7,73 (IH) ppm.
Príklad 28 (4S,7 R, 8S,OS,13£,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-1-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Príklad 28a (3S,6R,7 S, Q S,12E,15S,16Z)-16-Fluór-5-oxo-3,7-bis-[[(1,1-dimetyletyl) dimetylsilyl]oxy]-15-hydroxy-6-(prop-2-in-1-yl)-4,4,8,12-tetrametyl-17-(2-metyloxazol-4-yl)heptadeka-12,16-diénová kyselina
Analogickým postupom ako je opísané v príklade le sa nechá reagovať 500 mg (534 μπιοί) zlúčeniny B, ktorá sa pripraví postupom podlá príkladu 27f a po spracovaní sa izoluje 517 mg (max. 534 μπιοί) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme surového produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 28b (4S,7R,QS, OS,13£,16S(Z))-4,8-Bis-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl] oxy]-16-(l-fluór-2-(2-metyioxazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-1-yl))-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade lq sa nechá reagovať 517 mg (534 μπιοί) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 28a a po spracovaní a čistení sa izoluje 128 mg (175 μπιοί, 33%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
Príklad 28c (4S,7£,8S,9S,13£,16S(Z))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyl141 oxazol-4-yl)etenyl)-7-(prop-2-in-l-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametylcyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 1 sa nechá reagovať 128 mg (175 μπιοί) zlúčeniny, ktorá sa pripraví postupom podľa príkladu 28b a po spracovaní a čistení sa izoluje 54 mg (107 μπιοί, 61%) zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDC13) : δ = 0,89 (1H), 0,98 (3H), 1,02 (3H), 1,20-1,23 (7H), 1/33 (3H), 1,59 (3H), 2,40-2,61 (6H), 2,42 (3H), 3,57 (1H), 3,77 (1H), 3,82 (1H), 3,87 (1H), 4,33 (1H), 5,08 (1H),
5,53 (1H), 5,87 (1H), 7,72 (IK) ppm.
Príklad 29 (45, 79, 8S, 9S, 13Z,'16S(£) ) -4, 8-Dihydroxy-16- (2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 21 sa získa z
5-chlór-2-metylbenzotiazolu 41,4 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR (CDCI3) : δ = 1,04 (3H)·, 1,07 (3H) , · 1,24 (3H) , 1,72 (3H) ,
1,3-1,8 (3H), 1,89 (1H), 2,26-2,63 (7H) , 2,84 (3H) , 2,90 (2H) ,
3,36 (1H), 3,78 ( 1H), 4,12 (1H), 5,05 (1H) , 5,07 (1H) , 5,19
(1H), 5,76 (1H), 5, 88 (1H), 7,34 (1H) , 7,80 (1H) (1H-) ppm.
Príklad 30 (45,79,8S,9S,13£,16S(£))-4, 8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 22 sa získa z
5-chlór-2-metylbenzotiazolu 108,2 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
142
XH-NMR (CDC13) : δ = 1,00 (3H), 1,05 (3H) , 1,24 (3H) , 1, 66 (3H) ,
1,5-1,97 (3H), 1, 75-1,99 (2H) , 2,09 -2,58 (7H) , 2,79 (1H) , 2,83
(3H), 3,56 (1H), 3,80 (1H), 3,86 (1H) , 4,08 (1H) , 4,49 (1H) ,
4,93 (1H), 5,00 (1H), 5,01 (1H) , 5,73 (1H) , 6, 03 (1H) , 7,28
(1Η), 7,77 (1H), 8,00 (1H) ppm.
Príklad 31 (1S, 3S (Z),7 S,10E,11S,12S,16E)-7,ll-Dihydroxy-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14 . 1 . 0] heptadekán-5, 9-dión (A) a (1R, 3S (Z),7S,10 R,11S,12S,16S)-7,ll-Dihydroxy-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Analogickým postupom ako .je opísané v príklade 10 sa· získa 13,6 mg zlúčeniny A uvedenej v názve a 4,5 mg zlúčeniny B uvedenej v názve z 25,0 mg zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa pripraví v príklade 29.
XH-NMR (CDCI3) zlúčeniny A uvedenej v názve: δ = 0,98 (3H) , 1,02
(3H), 1,23 (3H) , 1,32 (3H), 1,2-1,8 (7H) , 2,18 (2H) , · 2,27 (1H) ,
2,43-2,69 (4H), 2,84 (3H), 2,93 (1H), 3,60 (1H), 3,69 (1H) , 4,21
(1H), 4,44 (1H), 5,02 (1H), 5,06 (1H), 5,72 (1H), 6, 19 (1H) ,
7,36 (1H), 7,82 (1H), 7,94 (1H) ppm.
XH-NMR (CDCI3) zlúčeniny B uvedenej v názve: δ = 0,98 (3H) , 1,00
(3H) , 1,31 (3H) , 1,34 (3H) , 1,1-1,75 (6H), 1,83 (1H) , 2,0 -2, 65
(6H) , 2,84 (3H) , 3,03 (1H), 3,06 (1H), 3,28-3,43 (2H) , 4,03
(1H) , 4,31 (1H) , 4, 98 (1H), 5,03 (1H), 5,75 (1H), 6, 27 (1H) ,
7,36 (1H), 7,81 (1H), 7,97 (1H) ppm.
Príklad 32 (1S, 3S(Z) , 7S, 10E, 11S, 12S, 16S) -7, ll-Dihydroxy-3- (2-metylbenzotiazol-5-yl)-10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14 . 1 . 0] heptadekán-5, 9-dión (A) a
143 (ÍR, 3S(Z),7 S, 10R, 11S, 12S, 16R)-7,ll-Dihydroxy-3-(2-metylbenzotiazol-5-yl) -10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 10 sa získa 17,7 mg zlúčeniny A uvedenej v názve a 14,6 mg zlúčeniny B uvedenej v názve zo 60,0 mg zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa pripraví v príklade 30, čistením dosky zmesou, ktorá sa skladá z metylénchloridu a etylacetátu v pomere 6:4.
1H-NMR (CDC13) zlúčeniny A uvedenej v názve: δ - 0,96 (3H), 1,01
(3H) , 1,31 (3H), 1,38 (3H), 1,2-1,9 (7H), 2,01-2,15 (1H), 2,21-
-2,35 (3H), 2,46-2,65 (3H), 2,83 ( 3H), 2,93 (1H), 3,47 (1H),
3,83 ( 1H), 4,20-4,34 (2H), 5,02 (1H) , 5,07 (1H), 5,79 (1H), 6,13
,(1H), 7,36 (1H), 7,81 (1H), 7,96 (1H) ppm.
XH-NMR' (CDCI3) zlúčeniny B uvedenej v názve: Ô = 1,01 (3H) , 1,04 (3H), 1,14 (3H), 1,33 (3H), 1,1-1,75 (6H), 2,05-2,37 (4H),
2,42-2,65 (3H), 2,84 (3H), 2,88 (1H), 3,03 (1H), 3,42 (1H), 3,49 (1H), 3,79 (1H), 4,26 (1H), 5,02 (1H), 5,06 (1H), 5,74 (1H),
6,12 (1H), 7,32 (1H), 7,80 (1H), 7,94 (1H) ppm.
Príklad 33 (IS,3S(Z) ,7 S,10 R,11S, 12 S, 16 S) -7,ll-Dihydroxy-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl) -10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14 . 1.0]heptadekán-5,9-dión (A) .a (ÍR, 3S(Z),7 S,10R,11S, 12S, 16R)-7,ll-Dihydroxy-3-(2-metylbenzoxazol-5-yl) -10-(prop-2-en-l-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión (B)
Analogickým postupom ako je opísané v príklade 10 sa nechá reagovať 20 mg (39 pmol) zlúčeniny, ktorá sa pripraví podľa príkladu 21 a po spracovaní a čistení sa izoluje 11,2 mg (21 pmol, 54%) zlúčeniny A uvedenej v názve a 2,9 mg (5,5 pmol, 14%) zlúčeniny B uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
XH-NMR (CDCI3) zlúčeniny A uvedenej v názve: δ =
0,98 (3H), 1,02
144
(3H) , 1,19-1,78 (7H) , 1,22 {3H) , 1,30 (3H) , 2, 15 (2H) , 2,28
(1H) , 2,33-2,60 (4H) , 2,64 (3H) , 2,92 (1H) , 3, 58 (1H) , 3, 69
(1H) , 4,18 (1H) , 4,29 (1H) , 5,01 (1H) , 5,08 (1H) , 5,72 (1H) ,
6, 14 (1H), 7,31 (1H), 7, 47 (1H ), 7, 64 (1H) ppm.
Príklad 34
In vitro aktivita epotilonových derivátov na ľudské nádorové bunkové línie
a) Hodnoty IC50 pre inhibiciu rastu ľudských MCF-7-prsníkových a NCl/ADR-rakovinových bunkových línií, ktoré sú odolné proti mnohým liečivám pre epotilonové deriváty s 135-nenasýteným v skúške kryštálovej violeti v porovnaní s Taxolom.
Tabulka 1
Zlúčenina MCF-7 NC1/ADR Selektivita’
Taxol 3,5 > 100 > 28, 6
Príklad 1 30 75 2,5
Príklad 2 25 70 2,8
Príklad 9 17 41 2,4
Príklad 13 34 n. d.
Príklad 15 25 n. d.
Príklad 21 32 n. d.
Príklad 23 11 62 5, 6
Príklad 27 25 41 1,6
novené
Selektivita = IC50 - (NC1/ADR: IC50 - (MCF-7); n.d. ešte nesta145
Zlúčeniny podľa vynálezu majú podstatne vyššiu účinnosť v porovnaní s Taxolom. Všetky zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sa testovali, vykazujú účinok na NC1/ADR bunkové línie odolné proti mnohým liečivám, kde je Taxol neúčinný.
b) Hodnoty I.C50 [nM] pre inhibíciu rastu ľudských MCF-7-prsníkových a proti mnohým liečivám odolným NC1/ADR rakovinovým bunkovým líniám pre epotilonový derivát s 13,14-α-epoxidom, ktorý sa pripravil z 13-Z-konfigurovanej dvojitej väzby v skúške kryštálovej violeti v porovnaní s Taxolom.
Tabulka 2
Zlúčenina MCF-7 NC1/ADR Selektivita*
Taxol 3, 5 > 100 > 29
Príklad 4A 1,3 9,1 7,0
Príklad 5A . 3'1 3, 8 1,2
Príklad 10A 1,2 3, 6 3,0
Príklad 25 2,3 11 4,8
Selektivita = IC50 “ (NC1/ADR : IC50 - (MCF-7)
Na rozdiel od taxolu, všetky zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú účinnosť na bunkové línie NC1/ADR, odolné proti· mnohým liečivám.
c) Hodnoty IC5o[nM] pre inhibíciu rastu ľudských MCF-7-prsníkových a proti mnohým liečivám odolným NC1/ADR rakovinovým bunkovým líniám pre epotilonový derivát s 13,14-epoxidom, ktorý sa pripravil z 13-£-konfigurovanej dvojitej väzby v skúške kryštálovej violeti v porovnaní s Taxolom.
146
Tabulka 3
Zlúčenina MCF-7 NC1/ADR Selektivita*
Taxol 3,5 > 100 > 29
Príklad 6A alebo 6B 4,3 68 15,8
Príklad 12A alebo B 40 61 1,5
Príklad 12B alebo A CO 53 11,0
Príklad 26A alebo B 18 60 3,3
* Selektivita = IC50 ~ (NC1/ADR : IC50 - (MCF-7)
Na rozdiel od taxolu, všetky zlúčeniny vykazujú aktivitu na bunkové línie NC1/ADR odolné proti mnohým liečivám.
Predchádzajúce príklady sa môžu opakovať s podobným výsledkom substitúciou všeobecne alebo špecificky opísaných reakčných zložiek a/alebo pracovných podmienok podľa vynálezu, ktoré sa použili v predchádzajúcich príkladoch.
Na základe skôr uvedeného opisu, môže odborník ľahko zistiť základné charakteristiky predloženého vynálezu a. bez toho, aby sa odchýlil od myšlienky a rozsahu vynálezu, môže uskutočniť zmeny a .modifikácie vynálezu' a prispôsobiť .ich rôznemu použitiu a podmienkam.
147
ΎΡ ifSSf-'ZOa'j

Claims (3)

PATENTOVÉ NÁROKY
1, ktoré obsahuje ucelené jednotky, ktoré poskytujú, in vivo, zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1.
24. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým,, že zahŕňa: cyklizáciu zlúčeniny všeobecného vzorca ABC-1 alebo ABC-2 kde alebo
R5, R6, R7 v nároku 1,
ABC-2 a G majú význam uvedený
Ria,, Rib,, R2a, a R2b,, majú význam uvedený pre Rla, Rlb, R2a a R2b a v nároku 1,
R13 znamená CH2OR13a, CH2-Hal, CHO, CO2R13b, COHal,
R13a znamená vodík, ’SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-aralkyl alebo spolu skupinu -(CH2)0- alebo spolu skupinu CR15aR15b,
R13b znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom každá skupina je prípadne substituovaná,
R15a, R15b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, alebo spolu skupinu - (CH2) q,
PG14' znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu,
R20 znamená halogén, N3, NHR29, hydroxyskupinu, chránenú hydroxy196 skupinu O-PG2, chránenú aminoskupinu NR29PG2, alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá je prípadne perfluorovaná, benzyloxyskupinu, ktorá je prípadne substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinou, atómom chlóru alebo brómu, skupinu NR29SC>2CH3, skupinu NR29C (=0) CH2, skupinu CH2-C (=0)-CH3,
R30 znamená vodík,
R31 znamená hydroxylovú skupinu, alebo
R30, R31 spolu znamenajú atóm kyslíka alebo C2-C10 alkylénovú a, ίϋ-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo
R30, R31 nezávisle znamenajú alkoxyskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka .
25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca ABC-1 alebo ABC-2 pripraví reakciou medziproduktu AB-1 alebo AB-2
AB-1 alebo AB-2 so zvyškom Cf, alebo reakciou medziproduktu BC
197 so zvyškom A-l alebo A-2
A-l alebo kde
V znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR17, C2-Ci0 alkylénovú a,čy-dióxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo H/OR16,
W znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR19, C2- Cio alkylénovú čZ'čy-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo H/OR18,
G' znamená skupinu X=CR8'-, bicyklickú alebo tricyklickú arylovú skupinu,
R8' má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I pre R8,
R7' znamená atóm vodíka,
R13a znamená vodík, SO2-alkyl, SO2-aryl, SO2-arylalkyl alebo spolu skupinu -(CH2)0- alebo spolu skupinu CR15aR15b ,
R13b znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované,
R15a a R15b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka alebo spolu skupinu
198
- (CH2) q,
X znamená atóm kyslíka, dve alkoxylové skupiny OR23, C2-Ci0 alkylén-α,ču-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, H/OR9 alebo skupinu CR10R11, kde
R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka,
R9 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PG3,
R10 a R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované alebo R10 a R11 spolu s metylénovým atómom uhlíka tvoria 5- až 7-členný karbocyklický kruh, a
R21 znamená hydroxyskupinu, halogén, chránenú hydroxyskupinu OPG3, fosfonín halogénovú skupinu PPh3+Hal (Ph je fenylová skupina; Hal = P, Cl, Br, I), fosfonátovú skupinu P(O)(OQ)2 (Q = alkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka alebo fenylová skupina) alebo fosfínoxidovú skupinu P(O)Ph2 (Ph = fenylová skupina),
R14' znamená vodík, OR14a, Hal, OSO2R14b,
R14a znamená vodík, SC>2-aikyl, SO2-aryl, SO2-arylalkyl alebo spolu skupinu -(CH2)o - alebo spolu skupinu CR15aR15b ,
R14b znamená vodík, .alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom tieto skupiny sú prípadne substituované, o znamená 2 až 4, q znamená 3 až 6 a premenné majú význam uvedený skôr.
26. Spôsob podľa nároku 25, vyznačujúci sa tým, že medziprodukty AB-1 a AB-2 sa pripravia reakciou zvyškov A-l,
199
A-2 alebo Cf so zvyškom Bf
1. Epotilonová zlúčenina všeobecného vzorca I, (i:
kde
R1 >2a
Rlb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, alebo spoločne skupinu -(CH2)m- s m = 1, 2, 3, 4 alebo 5 alebo skupinu - (CH2) -O- (CH2) -, znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, - (CH2) ra-OC-(CH2) pa-R26a, - (CH2) ra-C=C-(CH2)3a-R26a, n<R.C
-(CH,;
-O ra
-L(CH.) pa
2b znamená skupinu - (CH2) r3-C=C- (CH?) pb-R26b, - (CH2) rb-C=C-(CH2) pb_^26b >2 G:
-(CH,) rb n znamená 0 až 5, ra, rb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú 0 až 4,
148 pa, pb sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú 0 až 3,
R3a znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované,
R3b znamená OH alebo OPG14, kde PG14 je ochranná skupina,
R14 znamená vodík, OR14a alebo halogén, kde R14a je vodík,
SO2~alkyl, SO2-aryl alebo SO2-aralkyl,
R4 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované halogénom, OR25, CN,
R25 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PG5,
R26a, R26b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, acylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka alebo ak pa alebo pb > 0, ďalej skupinu OR27,
R27 znamená vodík, ochrannú skupinu PG6,
R5 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované alebo skupinu (CH2)S -T, pričom s znamená 1, 2, 3 alebo 4,
T znamená OR2 alebo halogén,
R22 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PG4,
R6, R7 každý znamená atóm vodíka alebo spolu tvoria ďalšiu väzbu alebo atóm kyslíka,
G znamená skupinu X=CRS-, bi- alebo tricyklickú arylovú skupinu,
149
R8 znamená vodík, halogén, CN, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka, aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky môžu byť substituované,
X znamená atóm kyslíka, dve alkoxyskupiny OR23, C2-Cio-alkylén-a, <2>-dioxyskupinu, ktorá môže byť s priamym alebo rozvetveným reťazcom, H/OR9 alebo skupinu CR10R11, kde
R23 znamená alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka,
R9 znamená vodík alebo ochrannú skupinu PG* ,
R10, R11 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodík, alkylovú skupinu s 1 až 20 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 12 atómami uhlíka alebo aralkylovú skupinu so 7 až 20 atómami uhlíka, pričom všetky skupiny sú prípadne substituované, alebo R10 a R11 tvoria spolu s metylénovým atómom uhlíka 5- až 7-členný karbocyklický kruh,
D-E znamená skupinu -CH2-CH2-, -O-CH2-,
A-Y znamená skupinu O-C(=O), O-CH2, CH2C(=O), NR29 -C(=O), NR29-so2,
R29 znamená vodík, alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka,
Z znamená atóm kyslíka alebo H/OR12 , pričom
R12 znamená atóm vodíka alebo ochrannú skupinu PG2;
Hal znamená atóm halogénu.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R2a znamená atóm vodíka.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Rlä a Rlb v každom prípade znamenajú metylovú skupinu alebo spolu tvoria dimetylénovú alebo trimetylénovú skupinu.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde G znamená
150 skupinu X=CR8-, kde R8 znamená atóm halogénu alebo nitri.lovú skupinu.
5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde R8 znamená atóm fluóru.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vybraná zo skupiny, ktorá zahŕňa:
(4S, ~1R, 8S, 9S, 13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 3S(£),7S,105,115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl) -3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 75, 8S,9S,13£/5,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl) -l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 3S(£),7S,105,115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámety1-4,17-dioxabicyklo [ 14 .1. 0] heptadekán-5,9-dión, (4S,75,8S,9S,13£/5,16S(£) ) - 4,8-Dihydroxy-16- (l-fluór-2 - (2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 3S(£) , 7S, 105, 115, 12.S, 165/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (but-3--in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,8S,9S, 13£/5,16S(£) ) - 4 , 8-Dihydroxy-16 - (l-chlór-2 - (2-pyridyl) etenyl) -l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 3S(£),7S, 105,115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl) -3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 75, 8S, 9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyri151 dyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3S(5),7S,105,115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 75, 8 S, 9S, 13E/Z,16S(E) ) - 4,8-Dihydroxy-16- (2 - (2-pyridyl) etenyl) -l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3S(5), 7S,105,115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 75, 8S, 9S, 13E/Z,165(5))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl )etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,35(5),75,105,115,125,165/5)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)- 3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,75,85,95,135/Z,165(5))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 35(5),75,105,115,125,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 5, 75(55) , 8 5, 95,135/Z, 16S(5) ) -4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/5, 3S(5) , 7 5,105 (RS) , 115,12S, 165/S) -7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl) - 3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 75(RS),8S,9S,135/Z,16S(5))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión,
152 (1S/E,3S(£), 7S, ÍOE(ES), 11E, 12S, 16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S, 1R(RS) ,QS,9S, 13E/Z, 16S(E}} -4, 8-Dihydroxy-l 6- (1-f luór-2- (2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(£),7S,10E(ES),11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,1R(RS},8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£) ,7S, 10E(ES) , 11E, 12S, 16E/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (2-'oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8, 12,16-tetrámety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, QS, 9S, 13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrámetyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£),7S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in—1—yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7E,8S,9S,13£/Z,16S(£) ) - 4,8-Dihydroxy-l 6- (2 - (2-pyridyl) etenyl) -l-oxa-5, 5,9,l3-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(£),7S,10E,llE,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8, 12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, ; 4 S, 7E, 8 S, 9 S, 13£/Z, 16S (£) ) - 4, 8-Dihydroxy-l6- (l-fluór-2 -(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, !1S/R,3S(£),7 S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámetyl153
-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7R,8 S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-pyri dyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E),1S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in -1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyri dyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£) ,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en -1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8, 8, 12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9 S,13E/Z,16S(£))-4, 8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl) -l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en -1-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxa bicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyri dyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-eň-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en -1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7R,8S,9S,13E/Z,16S (£) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyri dyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E),7S, 10R, 11R,12S, 16 R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en -1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7R(RS),8 S,9S,13E/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2154
-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E),7S, 10R(RS), 11R, 12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R(RS), QS,QS, 13E/ Z, 16S (E))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10R (RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3- (2- (2-pyridyl)etenyl)-8, 8, 12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7R (RS) , 8 S, 9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£), 7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3-(1-fluór-2-(2-pyridyl) etenyl)-8, 8,12, 16-tetráme tyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S, 1R(RS), 8S,QS,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E), 7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,8S,QS,13E/Z,16S(E})-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3 S(E),7 S,10 R,11 R,12 S,16R/S)-7 , ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl) -3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl) etenyl)-8,8, 12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, ÍR, 8S,QS,13E/Z,16S (E))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión,
155 (1S/R, 3S(E} ,1S,10í?,11£,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl) -3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo [ 14 .1 .'0 ] heptadekán-5, 9-dión, (4S, ÍR, 8S,9S,13£/2,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10í?,IIP,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)- 3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7í?, 8S,9S,13£/2,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (lS/í?, 3S(£),7S,10í?,11£,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl- 4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR,QS, OS,13E/Z,10S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrámetyl-7-(but-3-en-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E),1 S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl) -3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl^4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, T R, 8S,OS,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyltiazol-4-yl) etenyl) -l-oxa-5, 5,9,13-tetrametyl-7- (but-3-en-l-yl) -cy.klohexadec-13-én-2,6-dión, (IS/R, 3S(£),1S, 10R, llR,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l—yl)—3 — (2 —(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,i 6-1etrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, QS, OS,13E/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (IS/R, 3S(£),1S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)- 3-(l-fluór-2 - (2-met.yltiazol-4-yl) etenyl) - 8,8,12, 16-tet ráme156 tyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7R,8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl) -8,8,12,16-tetráme tyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R(RS),8S, 9S, 13£/Z, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyk lopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7R(RS) , 8 S, 9 S, 13£/Z, 16 S (£) ) - 4, 8-Dihydroxy-16 - (2 - (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R(RS) , 11R, 12S, 16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S, 1R(RS) , 8S, 9S) 13£/Z, 16S(£) ) -4 ,'8-Dihydroxy-16- (1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyk lopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R(RS) , 11R, 12S, 16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7 R(RS) ,8S,9S, 13E/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-16- (l-chlór-2 - (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyk lopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S, 10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)157
-8,8,12,16-tetramety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7R,8 S,9S,13E/5,16S(£))-4 , 8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,3S (E),7 5,10 R,11R,12S, 16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7R,8 S,9S,13E/5,165(E) )-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyltiazol-4 -yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrámety1-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,35(£),75,10R,11R,125,16R/5)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7R,8 S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E),7S, 10R,11 R,12S,16R/S)-Ί, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8, 12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, 8 S, 95, 13E/2, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-16- (l-chlór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35(E),75,10R,11R,125, 16R/5)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S, 9S,13E/Z,16S (E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£) , 75,10R,11R,125,16R/5)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión,
158 (4S, ΊR, QS, 9S,13 E/Z,16S (£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklo hexadec-13-én-2,6-dión, (IS/R, 3S(£),7 S,10 R,11 R,12 S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7 R, 8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/B, 3S(E), 7 S,10B,IIP,12 S,16B/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra mety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7B, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(£) ) - 4,8-Dihydroxy-16- (l-chlór-2 - (2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/B, 3S(£),7S,10B,11B,12S,16B/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8, 12, 16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7B(BS),8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklo propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/B, 3S(£) , 7S, ÍOB(BS) , IIP, 12S,16B/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8, 8,12, 16-tetrámetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7B(BS), QS, 9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiažol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/B, 3S(£),7 S,10B(BS),IIP,12S,16B/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7B(BS),8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklo
159 propylmetyl) cykl'ohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S, 10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7R(RS) , 8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-l6- (l-chlór-2- (2- . -metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R(RS) , 11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-lyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, .(4 S, 7R,8S,9S,13£/Z,16S(£) ) - 4 , 8-Dihydroxy-l 6- (2 - (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5, 5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S, 10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl) - 3-(2 - (2-metyloxazol-4-yl) etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,.17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, QS, 9S, 13E/Z, 16S(£))-4 , 8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l160
-yl) -3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrame ty1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 5, 7R,85,95, 13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 3S(£),75,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrame ty1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S,7R,85,95,13E/Z,16S(E)) - 4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4 -yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,3S (E),75, 10R,11R,12S,16R/5)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetramety1-4,17 -dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 85, 95, 13£/Z,165(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,3S(£),7S,10R,11R,125,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl) -3-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrame tyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (45, ÍR, 8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 75,10R, 11R, 12S, 16R/5)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrame tyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7 R{RS) ,8 5, 9S, 13 E/Z, 165 (E) ) - 4, 8-Dihydroxy-16- (l-metyl-2- (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramétyl-7-(2-oxacyk lopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 3S(£) ,7S, 10R(RS) , 11R, 12S, 16R/5) -7, ll-Dihydroxy-10- (2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9161
-dión, (4 S, 7R(RS),8S,QS,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,ÍOR(RS),11R,12S, 16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, , (4 S, ~IR(RS) , 8 S, QS, 13E/Z, 16S(E) ) -4,8-Dihydroxy-16- (1-f luór-2- (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E),1S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl) -8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 5, 1R(RS),QS,QS,13E/Z,16S(E))-4 , 8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (15/R, 35(E) , 75,10R(RS),11R,12S, 16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,8S,QS,13E/Ž,16S(E))-4,8-Dihydroxy-ľ6-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,35 (E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8, 12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R, 85,QS,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (15/R,3S(E),7S,10R,11R,125,16R/5)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl )-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl162
-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7 R, 8S, 9S, 13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3 S(£),7 S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl) - 8, 8, 12, 16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (£) , 75, 10R, HR, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10 - (prop-2-in-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8, 12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S,7R,8 S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrámetyl-7-(prop-2-en-l-yl)'cykiohexadec-l3-én-2,6-dión, (1S/R,3S (£),7 S,10R,11R,12S,16R/S)-Ί,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en— 1 —yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl) - 8, 8, 12,16-tetra í
metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4 -yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetramety1-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) ,75, 10R, HR, 125, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-'2-en-1-yl)-3-(2-(2-metyloxazcl-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.01heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))—4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cykiohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,125,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl) - 3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyl
163 oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10£,11£,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra mety1-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R(RS),8S,OS,13E/Z, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklo propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/R, 3S(£) ,7 S, 10R(RS) , 11£, 12S, 162?/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl )-8,8,12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7£(£S) , 8S,OS,13E/Z,16S (£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/P, 3S(£) , 7S, ÍQR(RS') , HR, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyk lopropylmetyl)-3-(2- (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R(RS),QS,OS,13£/Z, 16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yi)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklo propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (lS/£, 3S {£),7S,ÍOR(RS),11/?,12S,16/?/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo'[ 14.1.0] heptadekán-5,9-dión., (4S, 7R(RS),QS, OS,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklo propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, {1S/R, 3S(£),7S,IQR(RS),11/?,12S,16B/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl) -8,8,12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R, QS, OS, Y3E/Z, 16S(E) ) -4,8-Dihydroxy-16- (l-metyl-2- (2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(but-3-in-l-yl)
-cyklohexadec-13-én-2,6-dión,
164 (1S/9,3S(E),1S,109,119,12S, 169/S) -7 , ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l
-yl)-3 - (l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl) - 8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 79, 8 S, 9S,T3£/ Z, 16S (E) ) -4,8-Dihydroxy-16- (1-f luór-2 - (2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9,35(5),7S,109,119,12S, 169/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl) - 8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,79, 8S,9S,13E/Z,16S (5))-4 , 8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9, 3S(E),7S,109,119,12S, 169/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyŕidyl)etenyl)-8,8-trimeťylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 79 (9S) , 8S, 9S,139/Z,165(5))-4, 8-Dihydroxy-l6-(i-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9, 3S(£) , 7S,109(RS) , 119, 12S, 169/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,79,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2 -in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/9,3S(E),7S,10R,119,12S, 169/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8, 8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,79,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4, 8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5, 5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2 -in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9,3S(£),7S,109,119,12S, 169/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén165
-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7E,8S,9S,13E/Z, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(E),7 S,10E,11 E,12S, 16E/S)-7 , ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl) - 8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7E(ES) , 8 S, OS, 13E/Z, 16S(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-l 6- (1-f luór-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/E,3S(£),7S, 10í? (ES), 11E, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3 -(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14 . 1.0] heptadekán-5,9-dión, ’ (4 S,7R, Q S,9S, 13E/Z, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(£) ,7S, 10E,11E,12S,16E/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl) -8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R,QS, OS, Y3E/Z, 16S(E} ) -4 , 8-Dihydroxy-l 6- (1-f luór-2 - (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9, 13-dimetyl-7-(prop-2in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(E),7 S,10E,11E,12S,16E/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in— 1—yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl) etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R, 8S,OS,13E/Z,16S(E) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2- (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9, 13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(E),7S,10E,11E,12S,16E/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3- (l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl) etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0] heptadekán-5,9-dión,
166 (4S, ÍR,8S,9 S,13E/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2
-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E) , 7S,10R,11E,12 S,16E/S)-7,11-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7E(ES) , 8S, 9S, 13E/Z, 16S(E) ) -4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyk lopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£) , 7S, 10E(ES)., 11E, 12S, 16E/S) -7, 11-Dihydroxy-10- (oxacyk lopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8, 8-trimetylén-12, 16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R(RS),8S,9S,13 E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 3S(£) , 7S, 10E(ES) , 11E, 12S,16E/S)-7,11-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-tri metylén-12,16-dimetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7E,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec -13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E),7S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-i-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7E,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16- (2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec -13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E) , 7S, 10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7E,8S,9S,13E/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol167
-5-yl) -l-oxa-5, 5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 35 (E),7S,10E,11E,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 35(E),75,10E,11R,125,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R, 8S, 9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl) -l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,125,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7R,85,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),75,10R,11R,125,16R/5) -7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S (£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cvklohexadec-13-én-2,6-dión>
(15/R, 35(E),7 5,10 R,11R,125,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in—1—yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión,
168 (1S/5,3S(£),7S,105,115,12S, 165/S) -7, 1l-Dihydroxy-10-(but-3-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8, 12, 16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 75,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4, 8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3S(£),7 S,105,115,12 S, 165/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in—1—yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S,75,8S,9S,13£/S,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3S(£),7S,105,115,12S,165/S)-1, ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,75,8S,9 S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 3S(£),7S, 105,115,12S, 165/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8, 8 ,12,16-tetrámetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S,75,8S,9S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3S(£),7S,105,115,12S,165/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8, 8, 12,16-tetrámetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 75,8S,9S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 3S(£),7S, 105,115,12S, 165/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-i-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8, 8,12,16-tetrametyl-4,17169
-dioxabicyklo[14.1,0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S, ÍR, B S, 9S,13E/Z,16 S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S,10R,11R,12 S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R, 8S,9S,13£/Z,16S(£))-4, 8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-aza-5,'5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10R,11R,12 S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,8S,9S,13£/2,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-metylbenzoxazol—5—yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S, 9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-metylbenzoxazol—5—yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol170
-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S,9 S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzoxazol-5-yl)-l-äza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzoxazol-5-yl) -8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R, 8S,9S,13 E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8, 12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S,9 S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8, 12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-metylbenzotiazol—5—yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S,1OR,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl) -3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R, 8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión,
171 (1S/R, 3S(5),1S,105,115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbenzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 75, 8S,9S,135/Z,16S(5) )-4,8-Dihydroxy-16-(2-metylbenzotiazol-5-y1)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 3 S(5),7S,105,115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metylbehzotiazol-5-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 75, 8S,9S,135/Z,16S(5) )-4,8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1- -aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3S (5),7 S,105,115,12 S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 75, 8S,9S,135/Z,16S(5))-4,8-Dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-1-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/5, 3S(E},7S,105,115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 75, 8S,9S,135/Z,16S(5) )-4,8-Dihydroxy-16-(chinolin-2-yl)-1-aza-5, 5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 3S(5),7S,105,115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 75, 8S,9 S,135/Z,16S(E) )-4,8-Dihydroxy-l6-(chinolin-2-yl)-1-aza-5, 5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 3S(5),7S,105,115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4-aza172
-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S, 9S, 13E/Z, 16S(£) ) - 4,8-Dihydroxy-16- (chinolin-2-yl) -1-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(chinolin-2-yl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13E/Z,16S(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),3 S,10R,11R, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8, 12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) - 4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl) -l-aza-5, 5, 9,13-tetrametyl-7- (but-3-in-l-yl)'-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),is,10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-pyridyl)eteny1)-8,8,12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-16- (l-fluór-2 - (2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10R,11R, 12S, 16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,d S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrámetyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R, HR, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (but-3-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S, 9S,13£/Z, 16 S (£) ) -4,8 -Dihydroxy-16- (l-metyl-2 - (2-pyri173 dyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£) ,7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8, 8,12,16-tetrametyl-4-aza -17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S, 9S, 13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)etenyl) -l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13 -én-2,6-dión, (1S/R,3S(£) ,7S, 10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7R, 8 S, 9S, 13E/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-l 6- (1-f luór-2- (2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5, 5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E) , 7S, 10R, 11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámetyl-4-aza -17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R, 8S, 9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8, 8, 12,16-tetrámetyl-4-aza -17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R(RS),8S, 9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2- (2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S, 10R(RS),11R,12S,16R/S)-7 , ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl) -3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl) - 8,8, 12,16-1etrámetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R(RS) , 8S, 9S, 13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión,
174 (15/R, 3S(£) , 7 5, ÍOR(RS) , 11R, 125,16R/5) -7, ll-Dihydroxy-10- (2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45, 7R ( RS) , 8S, 9S, 13£/Z, 165 (£) )-4 , 8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 3S(£) ,7S,10R(RS),11R,125,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl) -8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S, 7R (RS) , 8 S, 95, 13£/Z, 16S (£) ) -4 , 8-Dihydroxy-16- (l-chlór-2- (2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3- (l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8, 8, 12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 5, 7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrámety1-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 3S(£) , 75,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl) -l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 75,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1—yl)—3—(2—(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S,13E/Z, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 35(£) , 7S,10R,11R,125,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1—yl)-3-(1-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4175
-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S,7B,8S, 9S,13£/Z,165(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/B,3S(£),7 S, 10B,IIP,12S,16B/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámety1-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7B,8S,95,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/B,3S(£),7S,10B,IIP,12S,16B/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl) -3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 5, 7B,8S,9S, 13£/Z,16S(£) ) - 4, 8-Dihydroxy-16- (2 - (2-pyridyl) etenyl) -l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/B, 3S(£),7S,10B,IIP,12S,16B/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en—1—yl)—3—(2—(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7B,8S, 9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/B,3S(£) ,7S,10B, IIP,12S,16B/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (45, 7B, 8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/B, 3S(£),7S,10B,IIP,12S,16B/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7B(B5) , 8S, 9S, 13£/Z, 16S(£).) -4,8-Dihydroxy-16- (l-metyl-2- (2176
-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7 S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8, 12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 5, 7R(R5) , 8 S, 9S, 13 E /£, 16 S (£) ) - 4,8-Dihydroxy-16- (2 - (2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 35(£) , 7S, 10R(RS) , 11R, 125,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R(RS),8S,95,13E/Z,165 (£))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2- (2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),75,10R(RS),11R,125,16R/5)-7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R(RS),8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 35(£),7S,10R(R5),11R, 12S,16R/5)-7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3- (l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S,9S,13£/Z,165(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 35(£),7S,10R,11R,125,16R/5)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8, 8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 5, 7R, 8 5, 95,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión,
177 (15/9,3S(£),7 S,109,119,12S,169/S) -7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S, 79, 8 S, 9S,.13£/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9, 3S(£) ,7S,109,119,12S, 169/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 79,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9,3S(£), 7S,109,119,12S,169/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetramety1-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 79,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9,3S(£),7S,109,119,12S,169/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4 -a za- 17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 79, 8 S, 9S,13£/Z, 16S (E) ) - 4, 8-Dihydroxy-16- (2 - (2-metyltiazol-4~ -yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9, 3S(£),7S,109,119,12S,169/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,79,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/9, 3S(£) , 7S, 109,119,12S, 169/S)·-7, ll-Dihydroxy-10- (but-3-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetráme178 tyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7R, QS,9 S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8, 8, 12, 16-tetrame tyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 1R(RS},QS,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyk lopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E), 7S, 10R(RS),11R, 12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9 -dión, (4S, 7R(RS), 8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R(RS) , 8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) -4, 8-Dihydroxy-16- (1-f luór-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyk lopropyl-l-etyl)cyklchexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9 -dión, (4S, 7R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyk lopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) ,7S,10R(RS),11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)179
-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, QS, 9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrámetyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£),1S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl) - 3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0] hep'tadekán-5, 9-dión, (4S,7E,8S,9S,13£/Z,16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-l6- (2 - (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£),7S,10E,11E,12S,16E/S)-7,1l-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 1R,QS, 9S, Y3EÍZ, 16S (£) ) -4,8-Dihydroxy-16- (1-fluór-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrámetyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£),7S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in—1—yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7E, 8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) -4, 8-Di’hydroxy-16- (l-chlór-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£),1S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7E, 8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrámety1-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£),7S,10E,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetráme tyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión,
180 (4S,ÍR,QS,QS,135/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,Q,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 3 5 (£),7 5,10R,11R,125,16R/5) -7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl) -8,8,12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45, 7R, 8 5, QS, 13E/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(£),7S,10R,11R,125, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-y1) etenyl) - 8, 8,12,16-tetráme tyl-4-aza-17-oxabicyklo [14.1.0] heptadekán-5,9-dión, (4 S,7R,8 S,QS,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yljetenyl)-l-aza-5,5,9, 13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),75,10R,11R,12S,16R/5) -7 , ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en— 1—yl)—3—(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl) etenyl)-8, 8, 12,16-tetráme tyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0] heptadekán-5,9-dión, (4S,1R(RS), 8S,QS,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2 - (2-metyltiazol-4-y1)etenyl)-l-aza-5,5, 9, 13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (15/R,3S(£),7S, 10R(RS),11R,125,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyklopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 5, 7R(R5) , 85, 95, 13£/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-l6- (2 - (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R,3S(£),75,10R(R5),11R,125,16R/5) -7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl)-3-(2-(2-metyitiazoi-4-yl) etenyl) -8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 5, 7R(R5) , 8 S, QS, 13E/Z, 16S(£) ) -4,8-Dihydroxy-16- (1-f luór-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9, 13-tetrametyl-7-(oxacyklo181 propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (£) , 7 S, 102? (RS) , 11/?, 12 S, 16 R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyklopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7/?(/?S) , 8S, OS, 13E/Z, 16S(£)) -4 , 8-Dihydroxy-l6- (l-chlór-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R(RS) , 11/?, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyklopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0] heptadekán-5,9-dión, (4S, 7/?,8S,9S,13£/Z, 16S(£) ) -4, 8-Dihydroxy-16- (l-metyl-2 - (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5, 5, 9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10/?, 11/?, 12S, 16/?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,8S, OS, 13E/Z, 16S(E) ) -4, 8-Dihydroxy-16- (2- (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S//?, 3S(E) , 7S, 10/?, 11/?, 12S, 16/?/S) -7, ll-Dihydroxy-10 - (but-3-in-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl) -8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión,.
(4S, 7/?, 8S, 9S,13£/Z, 16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5, 9, 13-tetrametyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (ÍS/R, 3S (£) , 7S, 10/?, 11/?, 12S, 16/?/S) - 7, ll-Dihydroxy-10- (but-3-in-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl) etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,QS, OS,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2- (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5, 9,13-tetrametyl-7-(but-3-in-1-yl)-cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S//?, 3S(£) ,7 S, 10/?, 11/?, 12S, 16/?/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (but-3-in-l182
-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8, 8,12,16-tetrame tyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R, 8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) - 4,8-Dihydroxy-l6- (l-metyl-2 - (2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (£) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8, 12, 16-tetrame tyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, QS, 9 S, 13£/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyloxazol-4 -yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S, 16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R, 8S,9S, 13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S,10R,11R,12S, 16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl)-3-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrame tyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R, 8S, 9S, 13£/Z, 16S(£) ) - 4, 8-Dihydroxy-l6- (l-chlór-2 - (2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(but-3-en-l-yl) -cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/R, 35(£),75,10R,11R,125, 16R/5) -7,ll-Dihydroxy-10-(but-3-en-l -yl) - 3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8, 8, 12, 16-tetrame tyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R(RS) , 8S,9S,13£/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(1-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyk lopropyl-i-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (£), 7S, 10R (RS) , 11R, 12S, 16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl) etenyl)-8,
8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9183
-dión, (4 S, 1R(RS),8S,OS,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropy1-1-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E) , 7S, 10E(ES) , 11E, 12S, 16E/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (2-ox.acyklopropyl-l-etyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7E(ES) , 8S, OS,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10E(ES) , 11E, 12S, 16E/S) -7,1l-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropy1-1-etyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl) -8, 8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 1R(RS) , 8S, OS, 13E/Z, 16S(E) ) -4,8-Dihydroxy-1.6- (l-chlór-2- (2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£) , 7S, 10E(ES),11E,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(2-oxacyklopropyl-l-etyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-ýi)etenyl)-8, 8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R, 8S,OS,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(£) ,7S, 10K,11E,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra-. metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, ÍR, 8S,OS,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E, 3S(E), 7S,10E,11E,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4184
-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(1-fluór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrámetyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3 S(£),7S,105,115,12 S, 165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl) - 8, 8,12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5, 5, 9,13-tetrametyl-7-(prop-2-in-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3S(£),7S,105,115,12S, 165/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,8S,9S,13£/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/5, 3S(£),7S,105,115,12S, 165/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8, 8,12,16-tetra metyl-4-aža-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 75,8S,9S,13£/Z,16S(£) ) - 4,8-Dihydroxy-16- (2 - (2-metyloxazol-4 -yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3S(£),7S,105,115,12S, 165/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrámety1-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,75,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4 , 8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/5,3S(£),7S,105,115,12S, 165/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en—1—yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,75,8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyl
185 oxazoi-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(£),7S,10£,11£,12S,16E/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,1R(RS),8 S,9S,'13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklo propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (IS/R, 3S(£) , 7S, 10E(RS) , 11£, 12S, 16E/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S,7£(£S),8 S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (IS/R, 3S(£) , 7S, 10E(ES) , 1'IE, 12S, 16E/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyk lopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-ýl)etenyl)-8,8,12,16-tetra metyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S, 1R(RS),8 S,9S,13£/£,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(oxacyklo propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/E, 3S(£) , 7S, 10E(ES) , 11E, 12S, 10R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyi-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,1R(RS),8S,9S,13E/Z,16S(£))-4 , 8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl) etenyl) -l-aza-5,5, 9,13-tetramet.yl-7- (oxacyklo propylmetyl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/E,3S(£),7S, 10E(ES),11£,12S,16E/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12, 16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,ÍR, QS, OS,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5-ťrimetylén-9,13-dimetyl-7-(but-3-in-l-yl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión,
186 (1 S/R, 3 S(E), 7 S,10 R,11R,12 S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(but-3-in-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S,95,13E/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (E), Ί S,10 R,11 R,12 S,16R/S)-7,11-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo [ 14 .1'. 0] heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R,8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1 S/R, 3S(E),7S,10R,llR,12S,16R/S)-7,1l-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2 - (2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-a za-17-oxabicyklo [14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 1R(RS), 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluór-2- (2-pyridyl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (E),7S,10R(RS) ,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl) - 8, 8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R, 85,9 S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S (E),7S,10R,11R,12 S,16R/S)-7,1l-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén187
-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.O]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7R, Q S, 9S,13 E/Z,16 S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 35 (E) ,.7S, 10R, 11R, 125, 16R/.S) -Ί, ll-Dihydroxy-10- (prop-2-en-1-yl)-3—(2—(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R(RS) , 8 5, 95, 13E/Z, 16,S(E) ) -4 ,.8-Dihydroxy-16- (1-f luór-2- (2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/R, 35(£) , 7S, 10R(RS) , 11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(oxacyklopropylmetyl) -3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8 5, 95,13E/Z, 165(E) ) -4, 8-Dihydroxy-16- (2 - (2-metyloxazol-4-yl) etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E), 7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimety 1-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,8S,9S,13E/Z,16S(£) )-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9, 13-dimetyl-7-(prop-2-in-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E) , 7S,10R,11R,125,16R/5)-7,ll-Dihydroxy-10-(prop-2-in-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45, 7R, 85,95,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9, 13-dimetyl-7-(prop-2-en-l-yl)cyklohexadec-l3-én-2,6-dión, (15/R, 35 (E) , 75, 10R, HR, 125,16R/5) -7, ll-Dihydrcxy-10- (prop-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión,
188 (4S,7R,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-l 6- (1-f luór-2 - (2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(prop-2
-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3 S(E),7 S,10 R,11R,12 S, 16R/S) - 7, ll-Dihydroxy-10-(prop-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8, 8-trimetylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R(RS),8S,9S,13£/Z,16S(£))-4, 8-Dihydroxy-l6-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R(RS),11R, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl) etenyl) -8,8-trimetylén-12,16-dimety1-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R(RS),8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5-trimetylén-9,13-dimetyl-7-(oxacyklopropylmetyl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R(RS) , 11R, 12S, 16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(oxacyk lopropylmetyl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8-tri metylén-12,16-dimetyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9 -dión, (4S, ÍR,8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R, HR, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10- (3-met.ylbut -2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyi-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S,7R,8 S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl) -l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3 S (£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-1-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8, 12,16-tetrámetyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7R,8S,9S, 13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-pyri189 dyl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R, 11R, 12S, 16R/S) -7, ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4 , 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4 S,7R,8 S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl.) etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4, 17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R, 8S,9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-meťylbut-2-en-l-yl) cyklohexadec-13-én-2, 6-dión', (1S/R, 3S(E),7 S,10R,11R,12S,16R/S)-7 , ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-1-yl) - 3- (l-metyl-2 - (2-metyltiazol-4-yl) etenyl) -8,8,1.2,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S,9S, 13£/Z, 16S (£) )-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4 -yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R,3S(E) ,7S, 10R, 11R, 12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-l-yl)-3- (2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/R, 3S(E),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-y1)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R,8S,9S, 13£/Z,16S(£) ) - 4,8-Dihydroxy-16 - (l-chlór-2 - (2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión,
190 (1S/R,3S (£),7 S,10R,11R,12 S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3 S(E),7 S,10 R,11 R,12 S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 7R, 8 S, 9 S, 13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(E) , 7 S, 10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5, 9-dión, (4S, 7R, 8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-l-oxa-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2, 6-dión, (1S/R, 3S(£) , 7S, 10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-y1)etenyl) - 8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S,9S,13E/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl) etenyl) -l-oxa-5,5, 9,13-tetrametyl-7- (3-metylbu.t-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7 S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4,17-dioxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7R, 8S, 9S, 13E/Z, 16S(£) ) -4 , 8-Dihydroxy-16- (l-metyl-2- (2-p.yridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/R, 3S(£),7S,10R,11R,12S,16R/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-1-yl)-3-(l-metyl-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrame191 tyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,7 R, Q S, 9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-pyridyl)etenyl) -l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/B,35(£),75,10B, IIP,12 S,16B/5) -7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-1-yl)-3-(2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 7B, 8S,9S,13E/Z,16S(E))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/B,3S(£), 7S,10B,IIP,12S,16B/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-1-yl)-3-(l-fluór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7B,8S, 9S,13£/Z,16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-chlór-2-(2-pyridyl) etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/B,3S(£),7S,10B,IIP,12S,16B/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-pyridyl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S,7B,8S,95,13E/Z, 165(£))-4,8-Dihydroxy-16-(l-metyl-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/B, 3S (E),7S,10B,IIP,12S,16B/5)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-meťyibut -2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyltiazol-4-y1)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45, 7B,8 S,9S,13E/Z, 16S(£))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyltiazol-4 -yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-1-yl) cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (15/B,35(£),7S,10B,IIP,125,16B/5)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metyibut -2-en-l-yl)-3-(2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (45,7B,8S,9S,13E/Z,165(£))-4,8-Dihydroxy-16-(1-fluór-2-(2-metyl
192 tiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3 S(E),7 S,105,115,12 S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-l-yl)-3-(l-fluór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S, 75, 8 S,9S,135/Z,16S(E)) - 4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyl tiazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3 S(5),7 S,105,115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyltiazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4 S,75,8S,9S,135/Z,16S(5))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-metyl-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3S(5),7S,105,115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-l-yl)-3-(l-metyl-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 75, 8S,9S, 135/Z,16S(5))-4,8-Dihydroxy-16-(2-(2-metyloxazol-4 -yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5,3S(5),7S,105,115,12S,165/S)-7,1l-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-l-yl)-3-(2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 75, 8S,9S,135/Z,16S(5))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-fluór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión, (1S/5, 3S(5) , 7S, 105,115,12S,165/S)-7,ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut -2-en-1-yi)-3-(l-fluór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión, (4S, 75, 8S,9S, 135/Z,16S(5))-4,8-Dihydroxy-l6-(l-chlór-2-(2-metyl oxazol-4-yl)etenyl)-l-aza-5,5,9,13-tetrametyl-7-(3-metylbut-2-en-l-yl)cyklohexadec-13-én-2,6-dión,
193 (1S/R,3S(£),75,10R,11R,12S,16R/S)-7, ll-Dihydroxy-10-(3-metylbut-2-en-l-yl)-3-(l-chlór-2-(2-metyloxazol-4-yl)etenyl)-8,8,12,16-tetrametyl-4-aza-17-oxabicyklo[14.1.0]heptadekán-5,9-dión,
7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde Z znamená kyslík.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podía nároku 1, kde Rla ä Rlb spolu tvoria trimetylénovú skupinu.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R2a znamená vodík.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde R2a znamená vodík a R2b znamená alylovú skupinu, prop-2-inylovú skupinu, but-3-inylovú skupinu alebo but-3-enylovú skupinu.
H. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R3a a R3b sú spolu H/OH.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca Σ podľa nároku 1, kde R4 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, n-butylovú skupinu, izobutylovú skupinu, terc-butylovú · skupinu alebo benzylovú skupinu.
13. Zlúčenina všeobecného vzorca Ϊ podlá nároku 1, kde R5 znamená H, alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka alebo skupinu -(CH2)s _T, kde T je OH, F alebo Cl a s je 1 alebo 2.
14. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde G znamená bicyklickú heteroarylovú skupinu s aspoň jedným atómom dusíka v bicyklickom kruhu.
194
15. Zlúčenina podlá nároku 14, kde G znamená 2-metylbenzoxazol-5-ylovú skupinu alebo 2-metylbenzotiazol-5-ylovú skupinu.
16. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde G je skupina X=CR8-, kde R8 je alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, vodík, F, Cl alebo Br a X je skupina CR10Rn , kde jedno z R10 a R11 je vodík a zostávajúce je heterocyklická arylová skupina.
17. Zlúčenina podľa nároku 16, kde heterocyklická arylová skupina je 2-metyltiazol-4-ylová skupina alebo 2-pyridylová skupina .
18. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde -A-Y- je -0-C(=0) alebo -NR29-C(=O), kde R29 je vodík alebo alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka.
19. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a aspoň jednu farmaceuticky prijateľnú pomocnú látku alebo vehikulum.
20. Prostriedok podľa nároku 19, vo forme dávkovej jednotky obsahujúcej 0,1-100 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
21. Spôsob liečenia ochorení alebo stavov spojených s rastom, delením a/alebo proliferáciou buniek, vyznačuj ú c i sa tým, že zahŕňa podanie zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca I podá človeku v dávke 0, 1-100 mg/deň.
195
23. Preliečivo pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, pódia nároku
3.V (Bf) kde R3a', R4' a R5' majú význam uvedený pre R3a, R4 a R5.
SK1551-2001A 1999-04-30 2000-05-01 6-Alkenyl, 6-alkinyl- a 6-epoxyepotilonové deriváty, spôsob ich prípravy a použitie vo farmaceutických prostriedkoch SK286858B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19921086A DE19921086A1 (de) 1999-04-30 1999-04-30 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19954228A DE19954228A1 (de) 1999-11-04 1999-11-04 6-Alkenyl-und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE10015836A DE10015836A1 (de) 2000-03-27 2000-03-27 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
PCT/IB2000/000657 WO2000066589A1 (en) 1999-04-30 2000-05-01 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15512001A3 true SK15512001A3 (sk) 2002-05-09
SK286858B6 SK286858B6 (sk) 2009-06-05

Family

ID=27213767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1551-2001A SK286858B6 (sk) 1999-04-30 2000-05-01 6-Alkenyl, 6-alkinyl- a 6-epoxyepotilonové deriváty, spôsob ich prípravy a použitie vo farmaceutických prostriedkoch

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP1173441B1 (sk)
JP (2) JP4024003B2 (sk)
KR (1) KR100721488B1 (sk)
CN (1) CN100368415C (sk)
AR (1) AR023792A1 (sk)
AT (1) ATE440847T1 (sk)
BG (1) BG65601B1 (sk)
BR (1) BR0010190A (sk)
CA (2) CA2371226C (sk)
CY (1) CY1109768T1 (sk)
CZ (1) CZ299653B6 (sk)
DE (1) DE60042821D1 (sk)
DK (1) DK1173441T3 (sk)
EA (1) EA011502B1 (sk)
EE (1) EE05292B1 (sk)
ES (1) ES2331506T3 (sk)
HK (1) HK1046681B (sk)
HR (1) HRP20010892A2 (sk)
HU (1) HUP0201010A3 (sk)
IL (1) IL145938A0 (sk)
ME (1) MEP13908A (sk)
MX (1) MXPA01011039A (sk)
NO (1) NO328149B1 (sk)
NZ (1) NZ514989A (sk)
PE (1) PE20010116A1 (sk)
PL (1) PL210762B1 (sk)
PT (1) PT1173441E (sk)
RS (1) RS51023B (sk)
SI (1) SI1173441T1 (sk)
SK (1) SK286858B6 (sk)
TW (2) TWI294292B (sk)
WO (1) WO2000066589A1 (sk)
ZA (1) ZA200109859B (sk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT873341E (pt) 1995-11-17 2004-02-27 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados de epotilona preparacao e utilizacao
PT1367057E (pt) 1996-11-18 2008-12-04 Biotechnolog Forschung Gmbh Epotilonas e e f
US6204388B1 (en) 1996-12-03 2001-03-20 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
EP1386922B1 (en) 1996-12-03 2012-04-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereof, analogues and uses thereof
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6399638B1 (en) 1998-04-21 2002-06-04 Bristol-Myers Squibb Company 12,13-modified epothilone derivatives
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6518421B1 (en) * 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates
DE10020899A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Schering Ag 9-Oxa-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
UA75365C2 (en) 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
BRPI0206509B8 (pt) 2001-01-25 2021-05-25 R Pharm Us Operating Llc processo para formular, para administração parenteral, um análogo de epotilona, preparação farmacêutica, processo para formar uma composição farmacêutica para administração parental, composição farmacêutica e uso de um análogo de epotilona na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de câncer
CA2434566A1 (en) 2001-01-25 2002-08-15 Timothy M. Malloy Parenteral formulation containing epothilone analogs
WO2002058699A1 (en) * 2001-01-25 2002-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical forms of epothilones for oral administration
RU2003128311A (ru) 2001-02-20 2005-03-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Способ лечения резистентных опухолей с применением аналогов эпотилона
RU2003128312A (ru) 2001-02-20 2005-02-10 Бристол-Маерс Сквибб Компани (Us) Производные эпотилона, используемые для лечения резистентных опухлей
CA2440555A1 (en) 2001-03-14 2002-09-19 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
US6800653B2 (en) 2001-06-01 2004-10-05 Bristol-Myers Squibb Compnay Epothilone derivatives
EP1340498A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-03 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of brain diseases associated with proliferative processes
AU2003218107A1 (en) 2002-03-12 2003-09-29 Bristol-Myers Squibb Company C12-cyano epothilone derivatives
ES2337134T3 (es) 2002-03-12 2010-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de c3-ciano-epotilona.
TW200403994A (en) 2002-04-04 2004-03-16 Bristol Myers Squibb Co Oral administration of EPOTHILONES
TW200400191A (en) 2002-05-15 2004-01-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions and methods of using C-21 modified epothilone derivatives
AU2003243561A1 (en) 2002-06-14 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of epothilone analogs and chemotherapeutic agents for the treatment of proliferative diseases
RS20050235A (en) 2002-09-23 2007-06-04 Bristol Myers Squibb Company, Methods for the preparation, isolation and purification of epothilone b, and x-ray crystal structures of epothilone b
DE10361794B3 (de) * 2003-12-31 2005-10-06 Schering Ag Optisch aktive heteroaromatische ß-Hydroxy-Ester und Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Zwischenprodukte bei der Epothilon-Totalsynthese
EP1559447A1 (en) 2004-01-30 2005-08-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
EP1640004A1 (en) * 2004-09-24 2006-03-29 Schering Aktiengesellschaft Use of epothilones in the treatment of bone metastases and bone tumors or cancers
US20060121511A1 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Hyerim Lee Biomarkers and methods for determining sensitivity to microtubule-stabilizing agents
EP1674098A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-28 Schering Aktiengesellschaft Stable and tolerable parental formulations of highly reactive organic drug substances with low or no solubility in water
CN100384419C (zh) * 2005-12-02 2008-04-30 菏泽睿鹰制药集团有限公司 一种埃坡霉素缓释植入组合物及应用
DE102007016046A1 (de) 2007-03-30 2008-10-23 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von Epothilonderivaten durch selektive katalytische Epoxidierung
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
EP2070521A1 (en) 2007-12-10 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Surface-modified nanoparticles
DE102007059752A1 (de) 2007-12-10 2009-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone
EP2210584A1 (en) 2009-01-27 2010-07-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Stable polymeric composition comprising an epothilone and an amphiphilic block copolymer
WO2011146638A1 (en) 2010-05-18 2011-11-24 Cerulean Pharma Inc. Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases
US9764038B2 (en) 2011-12-23 2017-09-19 Innate Pharma Enzymatic conjugation of antibodies
US10132799B2 (en) 2012-07-13 2018-11-20 Innate Pharma Screening of conjugated antibodies
US10036010B2 (en) 2012-11-09 2018-07-31 Innate Pharma Recognition tags for TGase-mediated conjugation
US10611824B2 (en) 2013-03-15 2020-04-07 Innate Pharma Solid phase TGase-mediated conjugation of antibodies
US10071169B2 (en) 2013-06-20 2018-09-11 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
CN105517577A (zh) 2013-06-21 2016-04-20 先天制药公司 多肽的酶促偶联
WO2019092148A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Innate Pharma Antibodies with functionalized glutamine residues

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54115320A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Soda Aromatic Novel unsaturated keto acid and its manufacture
JP2653663B2 (ja) * 1988-02-15 1997-09-17 財団法人微生物化学研究会 １．３―ジヒドロキシ―８―デセン―５―オンを含む免疫賦活剤及び制癌剤
EP0469480A3 (en) * 1990-08-01 1993-03-10 Hoechst Aktiengesellschaft Process for stereoselective preparation of 5-substituted delta-lactones and their use
CZ298027B6 (cs) * 1997-02-25 2007-05-30 Gesellschaft Fuer Biotechnologische Forschung Mbh(Gbf) Zpusob prípravy epothilon-N-oxidu a N-oxidy epothilonu
ES2290993T3 (es) * 1997-08-09 2008-02-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Nuevos derivados de epotilona, proceso para su produccion y su utilizacion farmaceutica.

Also Published As

Publication number Publication date
AR023792A1 (es) 2002-09-04
CY1109768T1 (el) 2014-09-10
NO20015278L (no) 2001-12-21
KR20020005737A (ko) 2002-01-17
HRP20010892A2 (hr) 2008-06-30
TWI294292B (en) 2008-03-11
PL351491A1 (en) 2003-04-22
HK1046681B (zh) 2008-08-29
PT1173441E (pt) 2009-11-06
ZA200109859B (en) 2003-02-28
ATE440847T1 (de) 2009-09-15
EA011502B1 (ru) 2009-04-28
NO20015278D0 (no) 2001-10-29
IL145938A0 (en) 2002-07-25
EE200100568A (et) 2003-02-17
JP4024003B2 (ja) 2007-12-19
CA2651653A1 (en) 2000-11-09
TW200711679A (en) 2007-04-01
RS51023B (sr) 2010-10-31
JP2002543203A (ja) 2002-12-17
TWI280962B (en) 2007-05-11
NO328149B1 (no) 2009-12-21
MEP13908A (en) 2010-06-10
CZ299653B6 (cs) 2008-10-08
DE60042821D1 (de) 2009-10-08
KR100721488B1 (ko) 2007-05-23
WO2000066589A1 (en) 2000-11-09
CA2651653C (en) 2012-02-14
EE05292B1 (et) 2010-04-15
JP4886578B2 (ja) 2012-02-29
CN100368415C (zh) 2008-02-13
ES2331506T3 (es) 2010-01-07
CA2371226C (en) 2011-11-29
BG65601B1 (bg) 2009-02-27
BR0010190A (pt) 2002-01-08
CA2371226A1 (en) 2000-11-09
EA200101025A1 (ru) 2002-06-27
YU77601A (sh) 2005-07-19
SK286858B6 (sk) 2009-06-05
NZ514989A (en) 2004-02-27
BG106053A (en) 2002-05-31
JP2007224038A (ja) 2007-09-06
CN1349534A (zh) 2002-05-15
HK1046681A1 (zh) 2003-01-24
PL210762B1 (pl) 2012-02-29
EP1173441A1 (en) 2002-01-23
HUP0201010A2 (en) 2002-08-28
DK1173441T3 (da) 2009-12-07
EP1173441B1 (en) 2009-08-26
SI1173441T1 (sl) 2010-01-29
MXPA01011039A (es) 2003-06-30
PE20010116A1 (es) 2001-02-15
CZ20013885A3 (cs) 2002-04-17
HUP0201010A3 (en) 2005-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK15512001A3 (sk) 6-Alkenyl, 6-alkinyl- a 6-epoxyepotilonové deriváty, spôsob ich prípravy a použitie vo farmaceutických prostriedkoch
EP1150980B1 (de) 16-halogen-epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US20100168179A1 (en) 6-alkenyl-, 6-alkinyl- and 6-epoxy-epothilone derivatives, process for their production, and their use in pharmaceutical preparations
EP1847540A1 (de) Neue Epothilonderivate, Herstellungsverfahren dafür und ihre pharmazeutische Verwendung
DE10015836A1 (de) 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE10041470A1 (de) 12,13-Cyclopropyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19954228A1 (de) 6-Alkenyl-und 6-Alkinyl-Epothilon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten
DE19921086A1 (de) 6-Alkenyl- und 6-Alkinyl-Epothilon Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130501