TR2024008180T2

TR2024008180T2 - EXTENDED RELEASE CAPSULE COMPOSITION CONTAINING DONEPEZIL AND MEMANTINE

Info

Publication number: TR2024008180T2
Application number: TR2024/008180
Authority: TR
Inventors: Ce Oncel Hat; Pinarba Li Onur; Tah B Lg N Fer; Sarraco Lu Nagehan; Atilgan Nurdan; Do Anay Asuman; Stan Pel N Gurbeto Lu Gul
Original assignee: İlko İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇
Filing date: 2021-12-28
Publication date: 2024-08-21

Abstract

Mevcut buluş, etkin madde olarak hemen salım sağlayan donepezil veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve uzatılmış salım sağlayan memantin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren sabit dozlu bir kapsül formülasyonu elde etmekle ilgilidir. Söz konusu kapsülün hazırlanması için, sert jelatin kapsüllerin birleştirilmiş farklı malzemelerle doldurulması için iyileştirilmiş bir sistem sağlamak üzere granüllerin/ peletlerin partikül boyutu dağılımının belirli kriterlerine sahip bir yöntem geliştirilmiştir.The present invention relates to obtaining a fixed dose capsule formulation containing immediate release donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and extended release memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients. For the preparation of said capsule, a method with certain criteria of particle size distribution of granules/pellets has been developed to provide an improved system for filling hard gelatin capsules with combined different materials.

Description

TARiFNAME DONEPEZIL VE MEMANTIN IÇEREN UZATILMIS SALIM SAGLAYAN KAPSÜL BILESIMI Teknik alan: Mevcut bulus, donepezil ve memantin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini birlikte içeren bir farmasötik bilesim olup, söz konusu farmasötik bilesimin hazirlanmasi için bir islem ve kapsül dolum verimliligini artirarak söz konusu bilesimi içeren kapsüllerin üretimi için bir partikül boyutu dagilimi iliskisi ile ilgilidir. Önceki Teknik: Donepezil, Alzheimer hastaliginda (AD) hafiza bozuklugunu tedavi etmek için kullanilan asetilkolinesteraz enziminin geri dönüsümlü bir inhibitörüdür. Kimyasal adi (RS)-2-[(1- Benzyl-4-piperidyl) methyl]-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one olup moleküler formülü C24H29N03'tür. Donepezil hidroklorür beyaz kristal bir tozdur ve kloroformda serbestçe çözünür, suda ve buzlu asetik asitte çözünür, etanol ve asetonitril içinde hafifçe çözünür ve pratik olarak etil asetat ve n-hekzan içinde çözünmez. Donepezil kolinesterazlari baglar ve geri dönüsümlü olarak inaktive eder, böylece asetilkolinin hidrolizini inhibe eder. Bu, kolinerjik sinapslardaki asetilkolin konsantrasyonlarini artirir. Alzheimer hastaliginin tedavisinde kullanilan bir diger molekül olan memantin, demans üzerinde etkili olan N-metil-D-aspartat reseptörünün (NMDA reseptörü olarak da bilinir) antagonisti olan nöroprotektif bir ilaçtir. NMDA reseptör antagonistleri, NMDA reseptörünün etkisini antagonize etmek veya inhibe etmek için çalisan bir anestezik sinifidir. Kimyasal adi 3,5-dimethyladamantan-1-amine olup moleküler formülü CisziN'dir. Memantin HCI, ince beyaz ila kirli beyaz bir toz olarak ortaya çikar ve suda çözünür. Memantin, NMDA reseptörlerini bloke ederek glutamaterjik sistem üzerinde etkili olan yeni bir Alzheimer hastaligi ilaçlari sinifinin ilkidir. Donepezil ve memantinin kimyasal yapilari asagida gösterilmistir. Donepezil Memantin Donepezil, Alzheimer tipi demansin tedavisi için 1996 yilinda Amerika Birlesik Devletleri'nde tibbi kullanim için onaylanmistir, 5 ve 10 mg konvansiyonel hemen salimli tabletler olarak mevcuttur. 2019 yilinda, 5 milyondan fazla reçete ile Amerika Birlesik Devletleri'nde en sik reçete edilen 120. ilaç olmustur. Donepezilin uzatilmis salimli formu 2014 yilinda Memantin ile birlikte onaylanmistir. Alzheimer hastaliginin ilerlemesini degistirmese de donepezil, iliskili demans semptomlarini yönetmede etkilidir. Alzheimer tipi orta ila siddetli demans tedavisinde kullanilan donepezil ve memantin kombinasyonu, Namzaric® Extended Release (ER) Capsule (Allergan Sales LLC) ticari adi altinda piyasada bulunmaktadir. Memantin HCI uzatilmis salim ve donepezil HCI hemen salimdan olusan bir kapsül formülasyonudur. NMDA reseptör antagonisti, istenmeyen yan etkileri azaltirken NMDA reseptör antagonistinin terapötik faydasini en üst düzeye çikarmak için arzu edilen sekilde kontrollü veya uzatilmis salimli bir formda ve hemen salimli bir bilesenle saglanir. Dört doz olarak mevcuttur: Sirasiyla 7mg/10mg, dozlari seklinde. Daha yüksek etkinlik, halihazirda memantin HCI (günde iki kez 10 mg IR tablet veya günde bir kez 28 mg ER kapsül) ve donepezil HCI 10 mg ile stabilize edilmis hastalarda kullanim içindir. Daha düsük etkinlik sadece memantin HCI (günde iki kez 5 mg IR tablet veya günde bir kez 14 mg ER kapsül) ve donepezil 10 mg ile stabilize edilmis ciddi böbrek yetmezligi olan hastalarda kullanim içindir. Günde bir kez sabit doz kombinasyon rejimi olarak uygulanan kombine ürün, uygulamayi basitlestirebilir, tedaviye uyumu ve bagliligi artirabilir ve böylece hastalar ve tibbi göreviler için fayda saglayabilir. EP1509232B1 dokümani orta ila siddetli Alzheimer ile baglantili olarak hafif bilissel bozuklugu veya demansi tedavi etmek için asetilkolinesteraz inhibitör(ler)i ve NMDA- antagonist(ler)i içeren bir bilesimin kullanimini açiklamaktadir. Donepezil ve memantinin kombine kullanimi bu dokümanda belirtilmistir. EP1874282B1 dokümani Alzheimer hastaligi gibi MSS ile ilgili durumlarin memantin ve bir asetilkolinesteraz inhibitörü (AChel) kullanilarak tedavi edilmesine yönelik yöntem ve bilesimlerle ilgilidir; burada söz konusu AChel, uzatilmis bir salim dozaj formunda saglanan donepezil, rivastigmin, galantamin, takrin, metrifonat veya huperzin-A arasindan seçilir. Öte yandan, iki veya daha fazla çesit etkin madde içeren sabit dozlu bir bilesim söz konusu oldugunda, bu maddeler birbirlerinden farkli çözünürlüklere ve pKa degerlerine sahip olabilirler. Bu nedenle, ayni tedavi alaninda kullanilan ilaçlari kombine bir dozaj formunda birlestirmek, uyumsuzluk sorunlari nedeniyle her zaman mümkün olmamaktadir. Bilimsel literatürde, farkli farmakokinetik özelliklere sahip bilesiklerin ayni endikasyonlari tedavi etmek için birlikte kullanildiginda basarisiz sonuçlarin elde edildigi örnekler bulunmaktadir. Iki veya daha fazla farkli etkin maddenin tek bir dozaj formunda birlestirilebilmesi için etkin maddelerin birbirleriyle uyumlu olmasi veya uyumlu olacak sekilde formüle edilmesi gerekmektedir ki istenen oranda homojen içerige, çözünme profiline ve stabiliteye sahip ürünler elde edilebilsin. Donepezil ve memantin kombinasyonu ve tibbi endikasyonlari zaten bilinmektedir. Bununla birlikte, tek tip ve stabil kombine formülasyonlari formüle etmek için az sayida çalisma mevcuttur. Bu kombinasyonla ilgili temel zorluk, bu aktif maddelerin çözünürlükleri ve çözünme hizlari arasindaki farktir. Memantinin çözünürlügü donepezilin çözünürlügünden çok daha yüksektir. Bu fark, özellikle biyoyararlanimda, tutarsiz, verimsiz ve homojen olmayan dagilimla ilgili birçok istenmeyen sonucu beraberinde getirir. Bu durum ayni zamanda bu iki aktif ajanin kombinasyondaki sinerjik etkisini de kisitlamaktadir. Bu tür kombine ürün formülasyonlarinda ortaya çikan bir sorun, bilesenlerin içerik homojenligi ile ilgilidir. Bazi bilesenler jelatin kapsüllere dolduruldugunda sorun yaratmaktadir. Kombine üründeki aktif maddeleri içeren farkli parçalar her zaman ayni miktarda ve ayni granül boyutlarinda olmayabilir. Bu aktif bilesenler, gerekli yardimci maddelerle birlikte, farkli boyutlarda tozlar, granüller veya peletler seklinde elde edilebilir, bu da içerik açisindan tek tip dozaj formlari üretmeyi çok zorlastirir. Aslinda bu durum, nihai dozaj formlarinin üretimi sirasinda bazen ciddi bir içerik homojenligi sorunu olusturabilir. Bu bulusta, uzatilmis salim saglayan memantin HCI peletlerini ve hemen salim saglayan donepezil HCI granüllerini içeren, içerigi homojen dozaj formuna sahip bir farmasötik sabit doz kapsül bilesimi elde edilmesi amaçlanmistir. Elde edilen uzatilmis salimli pelletler ve hemen salimli granüller arasindaki partikül boyutu farkliliklari nedeniyle kapsül dolum islemi sirasinda yukarida bahsedilen sorunlar yasanmistir. Bu durum, bitmis ürünün içerigindeki etkin madde miktarinin istenen miktarda olmamasi nedeniyle uygun olmayan içerik homojenligine sahip ürünlerin elde edilmesi seklinde zayif kapsül dolum verimliligi sorunlarina neden olmaktadir. Bu nedenle, oral dozaj farmasötik ürünlerin, özellikle de farkli partikül boyutlarina sahip pelet ve granüllerden kapsül ürünlerin üretiminde dogru dozaj miktarlarinin saglanmasi için gelistirilmis bir sistem ve yöntem elde edilmesi amaçlanmistir. Mevcut bulus bu sorunu ele almakta ve buna bir çözüm sunmaktadir. Bu sekilde, mevcut bulus sahipleri, uzatilmis salim saglayan memantin HCI peletlerinin ve aninda salim saglayan donepezil HCI granüllerinin spesifik partikül boyutu dagilimina sahip olan ve kapsül dolum verimliligini artiran bir kapsül formülasyonu gelistirmistir. Bulusun Tanimi: Bu bulus, etkin madde olarak hemen salim saglayan donepezil veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve uzatilmis salim saglayan memantin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve farmasötik olarak kabul edilebilir en az bir yardimci maddeyi içeren bir farmasötik sabit doz kombinasyon ilaç ürünü ile ilgilidir. Bu bulusun ana amaci, içerik homojenligi sorunlarinin üstesinden gelmek için sertjelatin kapsüllerin birlestirilmis farkli malzemelerle doldurulmasi için gelistirilmis bir sistem saglamak üzere granüllerin/peletlerin partikül boyutu dagiliminin belirli kriterlerine sahip aktif maddeler olarak hemen salimli donepezil veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ve uzatilmis salimli memantin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren sabit dozlu bir kapsül formülasyonu elde etmektir. Bu bulus, hemen salim saglayan donepezil veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu ile uzatilmis salim saglayan memantin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir farmasötik sabit doz kombinasyon ilaç ürünü saglar, söz konusu sabit doz kombinasyon dozaj formunun, donepezil granüllerini ve memantin peletlerini formüle edilebilir hale getirmek için çesitli kosullara sahip olmasi gerekir, a) granüllerin/ peletlerin partikül boyutu dagilimi, her iki aktif maddenin yüzeyleri arasindaki boslugu etkili bir sekilde doldurabilecek sekilde ayarlanmalidir, b) granüllerin Hausner faktörü, kapsülleri etkili bir sekilde doldurabilmek için ayarlanmalidir, c) ve sonuç olarak donepezil hemen salim granüllerinin ve memantin uzatilmis salim peletlerinin kalitatif ve kantitatif bilesimi, kapsülün çözünmesinden sonra donepezil ve memantinin istenen salim oranina izin verecek sekilde ayarlanmalidir. Bu bulus, sertjelatin kapsüllerin doldurulmasi için gelistirilmis bir sistem saglamak üzere donepezil granüllerinin partikül boyutu dagilimi 200 um < D90 < 500 um olan hemen salimli donepezil HCI granülleri ve uzatilmis salimli memantin HCI peletlerini içeren sabit doz kapsül formülasyonunun elde edilmesiyle ilgilidir. Tercihen, donepezil granüllerinin partikül boyutu dagilimi 250 um < D90 < 500 um, daha tercihen sert jelatin kapsüllerin doldurulmasi için gelistirilmis bir sistem saglamak üzere 250 um < D90 < 400 um arasindadir. Bu bulus, sertjelatin kapsüllerin doldurulmasi için gelistirilmis bir sistem saglamak üzere memantin peletlerinin partikül boyutu dagilimi 800 um < D90 < 1500 um olan hemen salimli donepezil HCI granülleri ve uzatilmis salimli memantin HCI peletlerini içeren sabit doz kapsül formülasyonunun elde edilmesiyle ilgilidir. Tercihen, memantin peletlerinin partikül boyutu dagilimi 900 um < D90 < 1400 um, daha çok tercihen sert jelatin kapsüllerin doldurulmasi için gelistirilmis bir sistem saglamak üzere 1000 um < D90 < 1400 um arasindadir. Mevcut bulus ayrica, içerik homojenligi problemlerinin üstesinden gelmek amaciyla sert jelatin kapsüllerin birlesik farkli malzemelerle doldurulmasi için gelistirilmis bir sistem saglamak üzere donepezil granüllerinin Hausner faktörü 1,5'in altinda, tercihen 1,4'ün altinda olan hizli salimli donepezil HCI granülleri ve uzatilmis salimli memantin HCI peletlerini içeren sabit doz kapsül formülasyonu elde etmekle ilgilidir. Mevcut bulusun bir diger amaci, hizlandirilmis ve uzun süreli stabilite kosullarinda yüksek stabiliteye sahip donepezil ve memantin kombinasyon formülasyonlari elde etmektir. Bu bulusun amaci, 12 saat içinde %75'ten fazla çözünme oranina sahip uzatilmis salimli memantin ve 15 dakika içinde %85'ten fazla çözünme oranina sahip hemen salimli donepezil içeren bir oral dozaj formülasyonu saglamaktir. Tercih edilen bir düzenlemeye göre, donepezil HCI miktari toplam bilesimin agirlikça %1- 'u arasindadir. Tercih edilen bu düzenlemeye göre, memantin HCI miktari toplam bilesimin agirlikça Bir düzenlemeye göre, donepezil HCI toplam bilesimde 5 ila 20 mg miktarinda bulunur. Bu düzenlemeye göre, memantin HCI toplam bilesimde 3 ila 50 mg arasinda bir miktarda Çesitli farmasötik ürünler, oral dozaj ve farmasötik olarak aktif bir bilesimin bireyin vücudunda kontrollü salimi için kapsül dozaj formundadir. Tipik olarak bir sert jelatin kapsül, biri önce formülasyonla doldurulan, ardindan kapsülü kapatmak için digeri buna baglanan iki parçali kapsül kabugundan olusan tiptedir. Tipik bir kapsül doldurma isleminde, kapsüllere doldurulacak partikül malzeme, partikül, pelet veya granül kaynagi yerçekimi ile bir hazneden bir dozatöre aktarilir. Dozajlayici gerekli miktarda partikülü açik bir kapsüle (örnegin kapsülün açik bir kabuk kismina) aktarir ve açik kapsül daha sonra kapatilir (örnegin partiküllerle dolu açik kabuk kisminin üzerine bir kabuk kapagi yerlestirilerek). Oral dozaj ürünü için kapsül dolumu yapilacak partiküllerin fiziksel özelliklerine bagli olarak (örnegin partikül boyutundaki farkliliklar, partiküllü malzemenin yapiskanligi, partikül yüzey geometrilerindeki düzensizlikler, vb) partiküllerin hazneden dozatöre aktarilmasinda sorunlar yasanabilir. Kapsül dolumu zor olan, özellikle de akiskanlik sorunlari olan bir farmasötik malzeme kullanildiginda, haznede daha önce dozatöre aktarilan partiküller tarafindan isgal edilen yerlerde bosluklar olusabilir ve hazne içinde kalan partikül malzeme bu bosluklari kolayca dolduramayabilir. Bu, örnegin kapsüllere doldurulacak partiküllerin partikül boyutlarinda farkliliklar oldugunda, partiküller hazneden dozatöre yerçekimiyle beslenirken partiküllerin birbirleri üzerinden akmak yerine sürtünerek birbirlerine yapismasina neden olan önemli bir sorun olabilir. Hazne içinde bosluklarin olusmasi, dozatöre ve dolayisiyla üretilen farmasötik kapsüllere aktarilan partikül miktarinda önemli ve istenmeyen sapmalara yol açar. Kapsüllere doldurulmasi zor olan partiküllü malzeme ile ürün kapsülleri hazirlanirken, kapsüller üretim süreci boyunca dolum agirliginda azalma egilimindedir ve doldurulmamis bosluklarin boyutu, hazneden dozatöre çok az partikül aktarilana veya hiç aktarilmayana Parçacik boyutu, sekli, yogunlugu, yapiskanligi, elektrostatik yüklenebilirligi ve parçaciklarin diger yüzey kosullari gibi birçok faktör granüllerin/ peletlerin/ tozlarin akiskanligini etkiler. Özellikle, partikül boyutu ve sekli akiskanlik için en önemli faktörlerdir. Akiskanlik sorunlarinin ortaya çikmasi ve bunun sonucunda kapsül üretimi ve ilaç ürününün içerik homojenligi ile ilgili sorunlar, uzatilmis salimli memantin HCI peletlerinin ve hemen salimli donepezil HCI granüllerinin spesifik partikül boyutu dagiliminin belirlenmesi ile mevcut bulusa uygun olarak en aza indirilir veya ortadan kaldirilir. Donepezil granülleri ve memantin peletlerinin sabit doz kombinasyon dozaj formunda formüle edilebilir hale getirilmesi için, özellikle asagidaki kosullar yerine getirilmelidir: a) granüllerin/ peletlerin partikül boyutu dagilimi, her iki aktif maddenin yüzeyleri arasindaki boslugu etkili bir sekilde doldurabilecek sekilde ayarlanir, b) granüllerin Hausner faktörü kapsülleri etkili bir sekilde doldurabilecek sekilde ayarlanir, c) ve sonuç olarak donepezil hemen salimli granüllerin ve memantin uzatilmis salimli peletlerin kalitatif ve kantitatif bilesimi, kapsülün çözünmesinden sonra donepezil ve memantinin istenen salim oranina izin verecek sekilde ayarlanir. tedavisi veya önlenmesinde farmakolojik aktivite veya baska bir dogrudan etki saglamasi veya insan veya diger hayvanlarin vücudunun yapisini veya herhangi bir islevini etkilemesi amaçlanan herhangi bir bilesen anlamina gelir. Mevcut bulusta, aktif bilesenler donepezil ve memantin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, esterleri ve solvatlaridir. Özellikle, mevcut bulusta aktif bilesenler donepezil hidroklorür monohidrat (donepezil HCI veya donepezil) ve memantin hidroklorürdür (memantin HCI veya memantin). veya kombinasyonunun, bu tür bir tedaviye ihtiyaç duyan bir denege uygulandiginda, burada tanimlandigi sekilde tedaviyi etkilemek için yeterli olan miktarini ifade eder. yönteminde veya ticari bir ürün için üretici tarafindan 30 dakika içinde aktif farmasötik bilesenin %80'inden (Q) fazlasinin çözündügü bir aktif farmasötik bilesen formülasyonunu ifade eder. Mevcut bulusta, çözünme hizi donepezilin en az %85'inin 15 dakika içinde salimini saglayacak kadar hizlidir. Burada kullanilan "uzatilmis salim dozaj formu", "kontrollü salim dozaj formu" ve "sürekli salim dozaj formu" terimleri ve benzer ifadeler birbirinin yerine kullanilir ve aktif ilaç maddesinin veya maddelerinin terapötik bilesikten uzun bir süre boyunca salim sagladigi dozaj formlarini içerir. Mevcut bulusta, çözünme hizi memantinin, bir tuzunun veya bir solvatinin en az %75'inin 12 saat sonra çözünmesini saglayacak kadar yavastir. Mevcut bulusta, memantin, bir tuzu veya bir solvati 1 saat sonra en fazla %25 oraninda serbest birakacak; 6 saat içinde %50-85 arasinda serbest birakacak, tercihen 6 saat içinde %60- 85 oraninda serbest birakacak ve 12 saat içinde en az %75 oraninda serbest birakacaktir. Burada kullanildigi sekliyle "içerik homojenligi", formülasyondan sonra kapsüller gibi birim dozaj formlari arasinda donepezil ve memantin içeriginin homojenligini ifade eder. partikül çapinin D-degeri (örnegin D90-degeri) ile ilgilidir. Partikül boyutu dagilimi testi, kuru bir dispersiyon sisteminde (Malvern Mastersizer- 2000) lazer difraksiyon ile uygulanir. Lazer kirinimi, bir lazer isini dagilmis bir partikül numunesinden geçerken isik yogunlugunu saçarak açisal degisimi ölçerek partikül boyutu dagilimlarini ölçmeyi saglar. Büyük partiküller isigi lazer isinina göre küçük açilarda saçarken, küçük partiküller isigi büyük açilarda saçar. Açisal saçilma yogunlugu verileri daha sonra Mie isik saçilmasi teorisi kullanilarak saçilma modelini olusturmaktan sorumlu partiküllerin boyutunu hesaplamak için analiz edilir. Parçacik boyutu, hacim esdegeri küre çapi olarak rapor edilir. Entegre hacim dagiliminin DX degeri (örnegin D90-degeri) olarak da adlandirilan ortalama partikül çapi, ayni sekilde partiküllerin tam olarak %90'inin en az belirtilen çapa sahip oldugu ve partiküllerin %10'unun belirtilen degerden daha büyük bir çapa sahip oldugu partikül çapi olarak tanimlanir. Benzer sekilde, D10-degeri partiküllerin %10'unun belirtilen çap degerine sahip oldugu degeri belirlerken, D50 degeri partikül çaplarinin medyan degerini verir. Böylece, bu parametreler partikül boyutu dagiliminin bir degerlendirmesini saglar. Partikül boyutu dagilimi özellikle hassas birtesttir ve belirli bir granül/pelet için akiskanlik sorunlarinin ele alinmasi açisindan çok öngörücüdür. Granül/peletlerin hedef partikül boyutu dagilimi (PSD) seçilebilir ve ilaç ürün kalitesini kontrol etmek ve üretim tutarliligini saglamak için uygun partikül boyutu spesifikasyonlari olusturulmalidir. Granüllerin/peletlerin bu hedef partikül boyutu dagilimi, kapsül doldurma islemi için farkli granüller/peletler için spesifiktir ve bilesime göre degisir. Bu nedenle, mevcut bulusta, etkin kapsül dolum islemi için uzatilmis salimli memantin HCI peletlerinin ve hemen salimli donepezil HCI granüllerinin spesifik partikül boyutu dagiliminin belirlenmesi amaçlanmistir. Sasirtici bir sekilde, bulus sahipleri D90 degerinin partikül özellikleri için çok hassas bir gösterge oldugunu tespit etmistir. Partiküllerin boyutu çok büyük veya çok küçük oldugunda, olumsuz etkiler ortaya çikabilir. Çesitli uygulamalar için, kapsüle aktarilmadan önce nihai pelet/ partikül granülleri için boyut gereksinimleri karsilanmalidir. Partikül büyüklügü dagilimina ek olarak, yigin yogunlugu (bulk density) ve sikistirilmis yogunluk (tapped density) USP 24, Test 616 "Yigin Yogunlugu ve Sikistirilmis Yogunluk"a göre belirlenir. Toz/granül formülasyonlarinda partikül büyüklügü dagilimi, yigin yogunlugu ve sikistirilmis yogunluk özellikleri, kapsüllerin homojen bir sekilde doldurulmasini garanti etmek amaciyla toz akiskanligini artirmak için önemlidir. sikistirilabilirliginin bir ölçüsüdür. Genellikle, yüksek bir Hausner faktörü, tabletlerin/kapsüllerin agirlik farkliliklarina ve dolayisiyla aktif bilesen içeriginin degismesine yol açan düsük akiskanliga isaret eder. Bu, farmasötik ilaçlar için çok önemli bir faktördür, çünkü uygun dozaj ve dolayisiyla standart formülasyonlarla biyoesdegerlik her zaman saglanmalidir. Aktif maddelere ek olarak, baglayici, seyreltici, dagitici, kaydirici, yüzey aktif maddeler, çözündürücü maddeler, renklendirici maddeler vb. gibi baska yardimci maddeler de mevcuttur. Baglayicilara örnek olarak, bunlarla sinirli olmamak üzere, akasya, kitre, aljinik asit, sodyum aljinat, karbomer, karboksimetilselüloz sodyum, karragenan, selüloz asetat ftalat, seratonya, kopovidon, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, metilselüloz, etilselüloz, karboksimetil selüloz, hidroksipropil metil selüloz, hidroksietil selüloz; hidroksietilmetil selüloz; hidroksipropil selüloz; hidroksipropil nisasta; hipromelloz,jelatin, nisasta, sükroz, laktoz, magnezyum alüminyum silikat, maltodekstrin, maltoz, mikrokristalin selüloz, polivinil pirolidon, poliakrilamid, povidon ve prejelatinize nisasta yer alir. Seyrelticilere örnek olarak, bunlarla sinirli olmamak üzere, amonyum aljinat, kalsiyum karbonat, kalsiyum fosfat dibazik, kalsiyum fosfat tribazik, kalsiyum sülfat, selüloz, selüloz asetat, sikistirilabilir seker, dekstratlar, dekstrin, dekstroz, eritritol; etilselüloz, fruktoz, fumarik asit, gliseril palmitostearat, laktitol, laktoz, mannitol, magnezyum karbonat, magnezyum oksit, maltodekstrin, maltoz, mikrokristalin selüloz, polidekstroz, polimetakrilatlar, sodyum klorür, sorbitol, nisasta, sakaroz, Arbocel A300®; Ludipress®; ve Super Tab®. Bazi örneklerde, sürekli salim kismi memantin, bir tuz, bir solvat veya bunlarin bir karisiminin mikrokristalin selüloz (örn. Celphere® CP708) ve yukarida tarif edildigi gibi en az bir baska matris polimeri ile karistirilarak memantin içeren granüller veya peletler olusturmak üzere hazirlanir. Daha sonra, memantin içeren peletlerin her biri, yukarida tarif edilen en az bir matris polimer (örn. Eudragit®), bir seyreltici (örn. talk) ve bir stabilizatör (örn. trietil sitrat) içeren bir sürekli salim dolgusu ile kaplanarak sürekli salim kismi veya SR kismi olusturulur. Dagiticilara örnek olarak, bunlarla sinirli olmamak üzere, çapraz bagli polivinil pirolidon veya krospovidon, karboksi metil selüloz ve selüloz türevleri gibi nisasta türevleri; kalsiyum aljinat; karboksimetilselüloz kalsiyum; karboksimetilselüloz sodyum; kroskarmeloz sodyum; dokusat sodyum; hidroksipropilselüloz; magnezyum alüminyum silikat; metiIseIüIoz; polakrilin potasyum; sodyum aljinat; sodyum nisasta glikolat ve prejelatinize nisasta yer alir. Adsorban örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, alüminyum hidroksit ek maddesi; alüminyum oksit; alüminyum fosfat ek maddesi; attapulgit; bentonit; toz selüloz; kolloidal silikon dioksit; hektorit; kaolin; magnezyum alüminyum silikat; magnezyum karbonat; mikrokristalin selüloz; pektin; polikarbofil; ve saponit bulunmaktadir. Asagidaki örnekler, mevcut bulusun belirli yönlerini göstermek ve bu bulusun uygulanmasinda teknikte uzman kisilere yardimci olmak için verilmistir. Bu örneklerin hiçbir sekilde bulusun kapsamini sinirladigi düsünülmemelidir. Örnek 1. Üretim Yöntemleri Formülasyon gelistirme çalismalarina etken maddelerin fiziksel özellikleri, kimyasal özellikleri, çözünürlükleri ve farmakokinetik özelliklerinin incelenmesi ile baslanmistir. Bu bulusta, uzatilmis salimli (ER) Memantin HCI kismi ve hemen salimli Donepezil HCI kismi farkli proseslerle ayri ayri üretilmistir. Memantin HCl'nin uzatilmis salimini saglamak için kontrollü salima sahip peletlerin gelistirilmesi amaçlanmistir. Hemen salimli Donepezil HCI için granülasyon yöntemleri ve direkt karistirma yöntemleri test edilmistir. Üretilen formülasyon asagidaki inaktif bilesenleri içermektedir: povidon, talk, hipromelloz, polietilen glikol, etilselüloz, oleik asit, orta zincirli trigliseritler, amonyum hidroksit, laktoz, mikrokristalin selüloz, misir nisastasi, kolloidal silikon dioksit ve magnezyum stearat. Sert jelatin kapsüller titanyum dioksit, jelatin, gomalak sir ve siyah demir oksit içerir; renklendiriciler FD&C Mavi 1 ve sari demir oksittir. ER kismi bir memantin peleti olusturularak üretilmistir; ardindan elde edilen memantin peletleri her peletin disina uzatilmis salim kaplamasi (yani ER kaplamasi) ile kaplanmistir. Etilselüloz polimeri farmasötik kaplamada, özellikle modifiye salim dozaj formlari üretilirken yaygin olarak kullanilmaktadir. Ilaç salim hizi, farkli miktarlardaki kaplama seviyelerinden sonra optimum degerler belirlenerek kontrol edilmistir. Hemen salimli donepezil kismi için kuru granülasyon iyi akiskanlik ve uygun içerik homojenligi göstermistir. Elde edilen kontrollü salimli memantin HCI kapli pelletler ve hemen salimli donepezil HCI granülleri jelatin kapsüllere doldurularak bitmis ürün elde edilmistir. Örnek 2. Partikül Boyutu Dagilimi Analizi Donepezil granüllerinin ve memantin peletlerinin partikül büyüklügü dagiliminin kapsül dolum sürecine etkisini incelemek amaciyla, elde edilen granüller/peletler (Örnek 1) büyüklüklerine göre gruplandirilmis ve kapsül dolum süreci gelistirilmistir. Donepezil granülleri Memantin peletleri D3 350 um < D90 < 500 um D4 500 um < D90 Elde edilen ve partikül büyüklükleri yukarida belirtilen granüller/pelletler iIe kapsül dolumu gerçeklestirilmis, doz için gerekli miktarda birinci etkin madde doIduruIduktan sonra, kapsül dqumuna gerekli miktarda ikinci etkin madde ile devam edilmistir. Eger birinci etkin madde donepeziI granülü ise ikinci etkin madde memantin peIIeti, birinci etkin madde memantin peIIeti ise ikinci etkin madde donepeziI granülüdür. Akis Problemi Içerik Tekdüzeligi Problemi D1 Evet X D2+M1 Hayir Hayir D2+M2 Hayir Hayir D3+M1 Hayir Hayir D3+M2 Hayir Hayir D4+M1 Hayir Evet D4+M2 Hayir Evet X.' Uygulama yapilmadi Partikül boyutu dagilimi 200 um'den küçük olan donepeziI granülleri (D1), elde edilen donepeziI granüllerinin zayif akiskanligi nedeniyle kapsül dqum isleminde basarisiz olmaktadir. Öte yandan, D4+M1 ve D4+M2 ilaç ürünlerinde içerik homojenligi sorunlari mevcuttur. D2+M1, D2+M2, D3+M1, D3+M2 ilaç ürünü biIesimIeri iyi akiskanlik özelliklerine sahiptir ve sonuç olarak donepeziI ve memantin aktif maddelerinin uygun içerik homojenligi sonuçlarina sahiptir. Spesifik partikül boyutu dagilimi ile elde edilen kapsüIIer yüksek içerik homojenligi sergilemektedir. partikül boyutu dagilimina sahip donepezil granülleri için sikistirilmis yogunluk ve yigin yogunlugu ölçümleri yapilmistir. Hausner faktörü, sikistirilmis yogunlugun yigin yogunluguna oranidir. Ilgili tozun sikistirilabilirliginin bir ölçüsüdür. Sonuçlar, donepezil granüllerinin, içerik homojenligi sorunlarinin üstesinden gelmek amaciyla sert jelatin kapsüllerin birlesik farkli malzemelerle doldurulmasina yönelik gelismis bir sistem saglamak için Hausner faktörünün 1,5'in altinda, tercihen 1,4'ün altinda olmasi gerektigini göstermistir. Örnek 3. Çözünme Profilleri Karsilastirmali çözünme testleri, donepezil HCI/ Memantin HCI Uzatilmis Salimli Kapsül için önerilen FDA çözünme yöntemleri temel alinarak gerçeklestirilmistir. Önerilen FDA Test ürününün IR/SR kapsülünün in vitro çözünme profili simüle gastrik kosul altinda elde edilmistir. Çözünme testleri 0.1 N HCl-pH 1.2 çözeltisi içinde 37°C sicaklikta gerçeklestirilmistir. Çözünme ortami örnekleri önceden belirlenmis araliklarla toplanmis ve yüksek performansli sivi kromatografisi (HPLC) ile analiz edilmistir. D2+M1, D2+M2, D3+M1, D3+M2'nin çözünme sonuçlari kendi aralarinda oldukça benzerdir ve ayrica uygun f2 degerlerine sahip referans ürün ile benzer profiller göstermektedir. Bir ilaç maddesinin stabilitesi, güvenli ve etkili farmasötik ürünlerin üretiminde önemli bir faktördür. Stabilite çalismalarinin, yeni bir farmasötik ürün için onay almak isteyen her basvuru sahibi tarafindan sunulmasi gerekmektedir. Yürürlükteki kurallar (örnegin, Avrupa Ilaç Ajansi EMEA tarafindan yayinlanan "Yeni Ilaç Ürünlerindeki Safsizliklara Iliskin Kilavuz Notu" CPMP/ICH/2738/99) safsizliklar için kati sinirlamalar getirmektedir, ancak yine de hastalarin maddelere maruz kalmasini önlemek için bozulmayi önlemek veya mümkün oldugunca azaltmak daha iyidir. Bir farmasötik dozaj formunun stabilitesi, depolandiginda, yani belirli bir kap ve ortamda fiziksel, kimyasal, mikrobiyolojik, terapötik ve toksikolojik özelliklerinin korunmasi ile ilgilidir. Stabilite sorunlari nem, sicaklik ve benzeri çevresel faktörlerden kaynaklanabilir. Hizlandirilmis stabilite testleri, bir ürünün stres kosullarinda depolanmasiyla gerçeklestirilir. Bu testler, ürünün normal depolama kosullarinda saklanacagi yillar boyunca raf ömrünün tahmin edilmesini saglar. Bu durumda hizlandirilmis stabilite testi, EMEA Stabilite Testi Kilavuzuna (CPMP/QWP/122/02, rev 1) göre, yani ürünün kabinda alti ay boyunca 40°C ± 2°C sicaklikta ve %75 ± 5 bagil nemde tutulmasiyla gerçeklestirilmistir. Böylece, kapsül formunun gelistirilmesinde, basvuru sahibi test ve referans ürünler için hem hizlandirilmis hem de ortam stabilitesi çalismalari yürütmüstür. Hizlandirilmis stabilite kosulu 6 aya kadar 40°C ± 2°C sicaklik ve %75 ± 5°C bagil nem, ortam stabilitesi kosulu ise 24 aya kadar 25°C±2°C sicaklik ve %60 ± 5 bagil nemdir. Test ürünü kapsül formülasyonlari Alu-Alu kaplarda paketlenmis ve stabilite kabinlerinde bekletilmistir. Her stabilite asamasi araliginda numuneler alinmis ve analiz edilmistir. Sonuçlar asagidaki Tablo 1'de özetlenmistir. Buna ek olarak, mevcut bilesimler ve formülasyonlar yüksek depolama stabilitesi sergilemektedir, uzun süreli depolama nemde 24 ay boyunca tespit edilmistir (Tablo 2). TR TR TR TR TR DESCRIPTION EXTENDED RELEASE CAPSULE COMPOSITION CONTAINING DONEPEZIL AND MEMANTININE Technical field: The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising donepezil and memantine or pharmaceutically acceptable salts thereof together, and to a process for preparing said pharmaceutical composition and a particle size distribution relationship for the manufacture of capsules containing said composition, thereby increasing capsule filling efficiency. Prior Art: Donepezil is a reversible inhibitor of the enzyme acetylcholinesterase used to treat memory impairment in Alzheimer's disease (AD). Its chemical name is (RS)-2-[(1-Benzyl-4-piperidyl) methyl]-5,6-dimethoxy-2,3-dihydroinden-1-one and its molecular formula is C24H29NO3. Donepezil hydrochloride is a white crystalline powder that is freely soluble in chloroform, soluble in water and glacial acetic acid, slightly soluble in ethanol and acetonitrile, and practically insoluble in ethyl acetate and n-hexane. Donepezil binds and reversibly inactivates cholinesterases, thereby inhibiting the hydrolysis of acetylcholine. This increases acetylcholine concentrations at cholinergic synapses. Memantine, another molecule used in the treatment of Alzheimer's disease, is a neuroprotective drug that is an antagonist of the N-methyl-D-aspartate receptor (also known as the NMDA receptor) that is effective in dementia. NMDA receptor antagonists are a class of anesthetics that work to antagonize or inhibit the action of the NMDA receptor. Its chemical name is 3,5-dimethyladamantan-1-amine and the molecular formula is CisziN. Memantine HCl occurs as a fine white to off-white powder and is soluble in water. Memantine is the first of a new class of Alzheimer's disease medications that act on the glutamatergic system by blocking NMDA receptors. The chemical structures of donepezil and memantine are shown below. Donepezil Memantine Donepezil was approved for medical use in the United States in 1996 for the treatment of Alzheimer's dementia and is available as 5 and 10 mg conventional immediate-release tablets. In 2019, it was the 120th most frequently prescribed medication in the United States, with over 5 million prescriptions. An extended-release form of donepezil was approved in 2014 in combination with memantine. While it does not alter the progression of Alzheimer's disease, donepezil is effective in managing the associated dementia symptoms. The combination of donepezil and memantine for the treatment of moderate to severe dementia of the Alzheimer's type is available under the trade name Namzaric® Extended Release (ER) Capsule (Allergan Sales LLC). It is a capsule formulation consisting of memantine HCl extended-release and donepezil HCl immediate-release. The NMDA receptor antagonist is supplied in a controlled- or extended-release form with an immediate-release component, as desired, to maximize the therapeutic benefit of the NMDA receptor antagonist while reducing unwanted side effects. It is available in four doses: 7 mg/10 mg, respectively. Greater efficacy is for use in patients already stabilized on memantine HCl (10 mg IR tablets twice daily or 28 mg ER capsules once daily) and donepezil HCl 10 mg. Less effective only in patients with severe renal impairment stabilized on memantine HCl (5 mg IR tablets twice daily or 14 mg ER capsules once daily) and donepezil 10 mg. The combined product administered as a once-daily fixed-dose combination regimen may simplify administration, improve compliance and adherence, and thus benefit patients and healthcare professionals. Document EP1509232B1 describes the use of a combination containing an acetylcholinesterase inhibitor(s) and an NMDA-antagonist(s) to treat mild cognitive impairment or dementia associated with moderate to severe Alzheimer's disease. The combined use of donepezil and memantine is not specified in this document. Document EP1874282B1 relates to methods and compositions for treating CNS conditions such as Alzheimer's disease using memantine and an acetylcholinesterase inhibitor (AChel), where the AChel is selected from donepezil, rivastigmine, galantamine, tacrine, metrifonate, or huperzine-A in an extended-release dosage form. However, when a fixed-dose formulation contains two or more active ingredients, these ingredients may have different solubilities and pKa values. Therefore, combining drugs used in the same therapeutic area in a combined dosage form is not always possible due to incompatibility issues. There are examples in the scientific literature of unsuccessful results when compounds with different pharmacokinetic properties were used together to treat the same indications. To combine two or more different active ingredients in a single dosage form, the active ingredients must be compatible or formulated to be compatible, resulting in products with the desired uniformity of content, dissolution profile, and stability. The combination of donepezil and memantine and their medical indications are already well known. However, few studies have been conducted to formulate uniform and stable combined formulations. The main challenge with this combination is the difference in solubility and dissolution rates of these active ingredients. Memantine has a much higher solubility than donepezil. This difference leads to numerous undesirable consequences, particularly regarding bioavailability, inconsistent, inefficient, and non-uniform distribution. This also limits the synergistic effect of these two active agents in the combination. A problem that arises in such combination product formulations relates to the homogeneity of the ingredients. Some ingredients present problems when filled into gelatin capsules. The different components containing the active ingredients in a combination product may not always be present in the same quantity and granule size. These active ingredients, along with the necessary excipients, can be obtained as powders, granules, or pellets of varying sizes, making it very difficult to produce dosage forms with uniform content. In fact, this can sometimes create a serious content homogeneity problem during the production of final dosage forms. This invention aimed to produce a pharmaceutical fixed-dose capsule composition with a homogeneous dosage form containing extended-release memantine HCl pellets and immediate-release donepezil HCl granules. Due to the differences in particle size between the resulting extended-release pellets and immediate-release granules, the aforementioned problems were experienced during the capsule filling process. This situation results in poor capsule filling efficiency, resulting in products with inadequate content homogeneity due to the lack of desired active ingredient content in the finished product. Therefore, the aim was to develop an improved system and method for ensuring accurate dosage amounts in the production of oral dosage pharmaceutical products, particularly capsule products made from pellets and granules with varying particle sizes. The present invention addresses this problem and provides a solution. Thus, the present inventors have developed a capsule formulation that has the specific particle size distribution of extended-release memantine HCl pellets and immediate-release donepezil HCl granules, improving capsule filling efficiency. Description of the Invention: The present invention relates to a pharmaceutical fixed dose combination drug product comprising immediate-release donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and extended-release memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients and at least one pharmaceutically acceptable excipient. The main objective of the present invention is to obtain a fixed-dose capsule formulation containing immediate-release donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and extended-release memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients having certain criteria of particle size distribution of granules/pellets to provide an improved system for filling hard gelatin capsules with combined different materials to overcome content homogeneity problems. The present invention provides a pharmaceutical fixed dose combination drug product comprising immediate release donepezil or a pharmaceutically acceptable salt thereof and extended release memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, said fixed dose combination dosage form must have various conditions to make it formulatable into donepezil granules and memantine pellets, a) the particle size distribution of the granules/pellets must be adjusted to effectively fill the space between the surfaces of both active ingredients, b) the Hausner factor of the granules must be adjusted to effectively fill the capsules, c) and consequently the qualitative and quantitative composition of the donepezil immediate release granules and memantine extended release pellets must be adjusted to allow the desired release rate of donepezil and memantine after dissolution of the capsule. The present invention relates to obtaining a fixed dose capsule formulation comprising immediate-release donepezil HCl granules and extended-release memantine HCl pellets having a particle size distribution of donepezil granules of 200 µm < D90 < 500 µm to provide an improved system for filling hard gelatin capsules. Preferably, the particle size distribution of donepezil granules is between 250 µm < D90 < 500 µm, more preferably between 250 µm < D90 < 400 µm to provide an improved system for filling hard gelatin capsules. The present invention relates to obtaining a fixed dose capsule formulation comprising immediate-release donepezil HCl granules and extended-release memantine HCl pellets having a particle size distribution of the memantine pellets of 800 µm < D90 < 1500 µm to provide an improved system for filling hard gelatin capsules. Preferably, the particle size distribution of the memantine pellets is between 900 µm < D90 < 1400 µm, more preferably between 1000 µm < D90 < 1400 µm to provide an improved system for filling hard gelatin capsules. The present invention also relates to providing a fixed dose capsule formulation comprising immediate-release donepezil HCl granules and extended-release memantine HCl pellets having a Hausner factor of donepezil granules below 1.5, preferably below 1.4, in order to provide an improved system for filling hard gelatin capsules with combined different materials in order to overcome content homogeneity problems. Another object of the present invention is to provide donepezil and memantine combination formulations having high stability under accelerated and long-term stability conditions. The object of the present invention is to provide an oral dosage formulation comprising extended-release memantine having more than 75% dissolution rate in 12 hours and immediate-release donepezil having more than 85% dissolution rate in 15 minutes. According to a preferred embodiment, the amount of donepezil HCl is between 1-20% by weight of the total composition. According to this preferred embodiment, the amount of memantine HCl is between 5 and 20 mg by weight of the total composition. According to this embodiment, the memantine HCl is between 3 and 50 mg by weight of the total composition. Various pharmaceutical products are in capsule dosage form for oral dosing and for the controlled release of a pharmaceutically active ingredient in the body of an individual. Typically, a hard gelatin capsule is of the type consisting of a two-piece capsule shell, one of which is first filled with the formulation and the other attached to close the capsule. In a typical capsule filling process, a source of particulate material, particles, pellets or granules to be filled into capsules is transferred by gravity from a hopper to a dosator. The dosing device transfers the required amount of particles into an open capsule (e.g., an open capsule shell), which is then closed (e.g., by placing a cap over the open, particle-filled shell). Depending on the physical properties of the particles being filled into capsules for oral dosage products (e.g., differences in particle size, stickiness of the particulate material, irregularities in particle surface geometry, etc.), problems may arise in transferring particles from the hopper to the dosing device. When using a pharmaceutical material that is difficult to fill capsules, particularly one with flow problems, voids may form in the hopper where particles previously transferred to the dosing device once occupied them. The remaining particulate material in the hopper may not readily fill these voids. This can be a significant problem, for example, when the particles to be filled into capsules vary in size, causing them to rub together and stick together rather than flowing over each other as they are gravity-fed from the hopper to the dosing machine. The formation of voids within the hopper leads to significant and undesirable variations in the amount of particles transferred to the dosing machine and, consequently, to the pharmaceutical capsules being produced. When product capsules are prepared with particulate material that is difficult to fill, the capsules tend to lose fill weight throughout the production process, and the size of the unfilled voids can lead to little or no particle transfer from the hopper to the dosing machine. Many factors, including particle size, shape, density, cohesiveness, electrostatic chargeability, and other particle surface conditions, influence the flowability of granules/pellets/powders. In particular, particle size and shape are the most important factors for flowability. The occurrence of flowability problems and the resulting problems with capsule production and content homogeneity of the drug product are minimized or eliminated in accordance with the present invention by determining the specific particle size distribution of extended-release memantine HCl pellets and immediate-release donepezil HCl granules. In order for donepezil granules and memantine pellets to be formulated into a fixed dose combination dosage form, the following conditions must in particular be met: a) the particle size distribution of the granules/pellets is adjusted so as to effectively fill the space between the surfaces of both active substances, b) the Hausner factor of the granules is adjusted so as to effectively fill the capsules, c) and consequently the qualitative and quantitative composition of donepezil immediate-release granules and memantine extended-release pellets is adjusted so as to allow the desired release rate of donepezil and memantine after capsule dissolution. any ingredient intended to provide pharmacological activity or any other direct effect in the treatment or prevention of or affecting the structure or any function of the body of man or other animals. In the present invention, the active ingredients are donepezil and memantine or their pharmaceutically acceptable salts, esters and solvates. Specifically, in the present invention, the active ingredients are donepezil hydrochloride monohydrate (donepezil HCl or donepezil) and memantine hydrochloride (memantine HCl or memantine). or the combination thereof, when administered to a subject in need of such treatment, refers to an amount sufficient to effect treatment as defined herein. method or, for a commercial product, refers to a formulation of the active pharmaceutical ingredient in which more than 80% (Q) of the active pharmaceutical ingredient is dissolved within 30 minutes by the manufacturer. In the present invention, the dissolution rate is rapid enough to release at least 85% of the donepezil within 15 minutes. As used herein, the terms "extended release dosage form," "controlled release dosage form," and "sustained release dosage form" and similar expressions are used interchangeably and include dosage forms in which the active drug substance or substances are released from the therapeutic compound over an extended period of time. In the present invention, the dissolution rate is slow enough to ensure that at least 75% of the memantine, a salt, or a solvate is dissolved after 12 hours. In the present invention, the memantine, a salt, or a solvate will release no more than 25% after 1 hour, 50-85% within 6 hours, preferably 60-85% within 6 hours, and at least 75% within 12 hours. As used herein, "content homogeneity" refers to the uniformity of the Donepezil and memantine content among unit dosage forms, such as capsules, after formulation. It relates to the D-value (e.g., D90-value) of the particle diameter. Particle size distribution testing is performed by laser diffraction in a dry dispersion system (Malvern Mastersizer-2000). Laser diffraction allows particle size distributions to be measured by measuring the angular change in scattered light intensity as a laser beam passes through a dispersed particle sample. Large particles scatter light at small angles relative to the laser beam, while small particles scatter light at large angles. The angular scattering intensity data are then analyzed using Mie light scattering theory to calculate the particle sizes responsible for the scattering pattern. Particle size is reported as the volume-equivalent sphere diameter. The mean particle diameter, also called the integrated volume distribution DX value (e.g., D90-value), is defined as the particle diameter at which exactly 90% of the particles have at least the specified diameter and 10% of the particles have a diameter greater than the specified value. Similarly, the D10-value determines the value at which 10% of the particles have the specified diameter, while the D50 value provides the median value of particle diameters. Thus, these parameters provide an assessment of particle size distribution. Particle size distribution is a particularly sensitive test and is highly predictive of flowability issues for a given granule/pellet. A target particle size distribution (PSD) of the granule/pellet can be selected, and appropriate particle size specifications should be established to control drug product quality and ensure manufacturing consistency. This target particle size distribution of granules/pellets is specific for different granules/pellets for capsule filling and varies with the composition. Therefore, the present invention aimed to determine the specific particle size distribution of extended-release memantine HCl pellets and immediate-release donepezil HCl granules for effective capsule filling. Surprisingly, the inventors found that the D90 value is a very sensitive indicator of particle properties. When the particle size is too large or too small, adverse effects may occur. For various applications, the size requirements for the final pellet/particle granules must be met before being transferred to the capsule. In addition to particle size distribution, bulk density and tapped density are determined according to USP 24, Test 616, "Bulk Density and Taped Density." In powder/granule formulations, particle size distribution, bulk density, and compacted density are important to improve powder flowability to ensure homogeneous capsule filling. It is a measure of compressibility. Generally, a high Hausner factor indicates low flowability, which leads to weight variations in tablets/capsules and, consequently, to variations in the active ingredient content. This is a crucial factor for pharmaceutical drugs, as proper dosage and, consequently, bioequivalence with standard formulations must always be ensured. In addition to the active ingredients, other excipients are also present, such as binders, diluents, dispersants, lubricants, surfactants, solubilizers, coloring agents, and so on. Examples of binders include, but are not limited to, acacia, tragacanth, alginic acid, sodium alginate, carbomer, carboxymethylcellulose sodium, carrageenan, cellulose acetate phthalate, serotonin, copovidone, dextrates, dextrin, dextrose, methylcellulose, ethylcellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose; hydroxyethylmethyl cellulose; hydroxypropyl cellulose; hydroxypropyl starch; hypromellose, gelatin, starch, sucrose, lactose, magnesium aluminum silicate, maltodextrin, maltose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylamide, povidone, and pregelatinized starch. Examples of diluents include, but are not limited to, ammonium alginate, calcium carbonate, calcium phosphate dibasic, calcium phosphate tribasic, calcium sulfate, cellulose, cellulose acetate, compressible sugar, dextrates, dextrin, dextrose, erythritol; ethylcellulose, fructose, fumaric acid, glyceryl palmitostearate, lactitol, lactose, mannitol, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, maltose, microcrystalline cellulose, polydextrose, polymethacrylates, sodium chloride, sorbitol, starch, sucrose, Arbocel A300®; Ludipress®; and Super Tab®. In some examples, the sustained-release portion is prepared by mixing memantine, a salt, a solvate, or a mixture thereof with microcrystalline cellulose (e.g., Celphere® CP708) and at least one other matrix polymer as described above to form granules or pellets containing memantine. Each of the memantine-containing pellets is then coated with a sustained-release filler comprising at least one matrix polymer as described above (e.g., Eudragit®), a diluent (e.g., talc), and a stabilizer (e.g., triethyl citrate) to form the sustained-release portion or SR portion. Examples of disintegrants include, but are not limited to, cross-linked polyvinyl pyrrolidone or crospovidone, starch derivatives such as carboxy methyl cellulose and cellulose derivatives; calcium alginate; carboxymethylcellulose calcium; carboxymethylcellulose sodium; croscarmellose sodium; docusate sodium; hydroxypropylcellulose; magnesium aluminum silicate; methylcellulose; polacrilin potassium; sodium alginate; sodium starch glycolate, and pregelatinized starch. Examples of adsorbents include, but are not limited to, aluminum hydroxide adduct; aluminum oxide; aluminum phosphate adduct; attapulgite; bentonite; powdered cellulose; colloidal silicon dioxide; hectorite; kaolin; magnesium aluminum silicate; magnesium carbonate; microcrystalline cellulose; pectin; polycarbophil; and saponite. The following examples are presented to illustrate certain aspects of the present invention and to assist those skilled in the art in the practice of the invention. These examples should not be construed as limiting the scope of the invention in any way. Example 1. Manufacturing Methods Formulation development studies initiated with the investigation of the physical properties, chemical properties, solubility and pharmacokinetic properties of the active ingredients. In this invention, extended-release (ER) Memantine HCl fraction and immediate-release Donepezil HCl fraction were produced separately by different processes. The aim was to develop controlled-release pellets to provide extended release of Memantine HCl. Granulation methods and direct mixing methods were tested for immediate-release Donepezil HCl. The produced formulation contained the following inactive ingredients: povidone, talc, hypromellose, polyethylene glycol, ethylcellulose, oleic acid, medium-chain triglycerides, ammonium hydroxide, lactose, microcrystalline cellulose, corn starch, colloidal silicon dioxide and magnesium stearate. Hard gelatin capsules contained titanium dioxide, gelatin, shellac glaze, and black iron oxide; the colorants were FD&C Blue 1 and yellow iron oxide. The ER portion was produced by forming a memantine pellet, which was then coated with an extended-release coating (i.e., ER coating) on the outside of each pellet. Ethylcellulose polymer is widely used in pharmaceutical coatings, particularly in the production of modified-release dosage forms. The rate of drug release was controlled by determining optimum values after varying coating levels. Dry granulation for the immediate-release Donepezil portion demonstrated good flowability and adequate content homogeneity. The resulting controlled-release memantine HCl-coated pellets and immediate-release Donepezil HCl granules were filled into gelatin capsules to obtain the finished product. Example 2. Particle Size Distribution Analysis In order to investigate the effect of particle size distribution of donepezil granules and memantine pellets on the capsule filling process, the obtained granules/pellets (Example 1) were grouped according to their sizes and a capsule filling process was developed. Donepezil granules Memantine pellets D3 350 µm < D90 < 500 µm D4 500 µm < D90 Capsule filling was carried out with the granules/pellets obtained with the particle sizes indicated above. After filling the required amount of the first active substance for the dose, the capsule filling was continued with the required amount of the second active substance. If the first active substance is donepezil granule, the second active substance is memantine pellet, and if the first active substance is memantine pellet, the second active substance is donepezil granule. Flow Problem Content Uniformity Problem D1 Yes X D2+M1 No No D2+M2 No No D3+M1 No No D3+M2 No No D4+M1 No Yes D4+M2 No Yes X.' Not applied Donepezi granules (D1) with a particle size distribution smaller than 200 µm fail in the capsule forming process due to the poor flowability of the obtained donepezi granules. On the other hand, there are content homogeneity problems in D4+M1 and D4+M2 drug products. D2+M1, D2+M2, D3+M1, D3+M2 drug product compositions have good flow properties and as a result, they have suitable content homogeneity results of donepezi and memantine active ingredients. Capsules obtained with specific particle size distribution exhibit high content homogeneity. Compacted density and bulk density measurements were performed for donepezil granules having a particle size distribution. The Hausner factor is the ratio of compacted density to bulk density. It is a measure of the compressibility of the corresponding powder. The results showed that donepezil granules should have a Hausner factor below 1.5, preferably below 1.4, to provide an improved system for filling hard gelatin capsules with combined different ingredients to overcome content homogeneity problems. Example 3. Dissolution Profiles Comparative dissolution tests were performed based on the recommended FDA dissolution methods for donepezil HCl/Memantine HCl Extended-Release Capsule. The in vitro dissolution profile of the IR/SR capsule of the recommended FDA Test product was obtained under simulated gastric condition. Dissolution tests were performed in a 0.1 N HCl-pH 1.2 solution at 37°C. Dissolution medium samples were collected at predetermined intervals and analyzed by high-performance liquid chromatography (HPLC). The dissolution results of D2+M1, D2+M2, D3+M1, and D3+M2 were highly comparable among themselves and also showed similar profiles to the reference product with appropriate f2 values. The stability of a drug substance is an important factor in the production of safe and effective pharmaceutical products. Stability studies are required to be submitted by every applicant seeking approval for a new pharmaceutical product. Current regulations (e.g., "Guidance Note on Impurities in New Pharmaceutical Products," CPMP/ICH/2738/99, published by the European Medicines Agency (EMEA)) impose strict limits on impurities, but it is still best to prevent or minimize deterioration as much as possible to prevent patient exposure. The stability of a pharmaceutical dosage form relates to the retention of its physical, chemical, microbiological, therapeutic, and toxicological properties during storage, i.e., in a specific container and environment. Stability issues can arise from environmental factors such as humidity, temperature, and similar. Accelerated stability tests are performed by storing a product under stress conditions. These tests allow the shelf life of the product to be estimated over the years it would be stored under normal storage conditions. In this case, the accelerated stability test was conducted according to the EMEA Stability Test Guideline (CPMP/QWP/122/02, rev 1), i.e., by holding the product in a container for six months at 40°C ± 2°C and 75% ± 5% relative humidity. Thus, in developing the capsule form, the applicant conducted both accelerated and ambient stability studies for the test and reference products. The accelerated stability condition is 40°C ± 2°C and 75% ± 5°C relative humidity for up to 6 months, and the ambient stability condition is 25°C ± 2°C and 60% ± 5% relative humidity for up to 24 months. The test product capsule formulations were packaged in Alu-Alu containers and stored in stability cabinets. Samples were taken and analyzed at each stability stage. The results are summarized in Table 1 below. In addition, the present compositions and formulations exhibit high storage stability, with long-term storage at humidity levels of 24 months (Table 2).

Claims

1.