TW201840539A - (s)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉之無水結晶型 - Google Patents
(s)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉之無水結晶型 Download PDFInfo
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Abstract
本發明係關於呈無水結晶型之(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸(EMA401)鈉鹽。本發明亦揭示使用呈無水結晶型之EMA401鈉鹽來治療、預防或減弱個體之神經性病況之方法。
Description
本發明係關於(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉-羧酸鈉鹽之無水結晶型，包含該等結晶型之醫藥調配物，該等結晶型在治療中之用途以及用於製備其之方法。
US 5,246,943描述包含(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之經取代的1,2,3,4-四氫異喹啉。 (S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸亦稱為(S)-5-(苯甲氧)-2-(2,2-二苯基乙醯基)-6-甲氧-1,2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸、稱為EMA401或稱為PD 126055。EMA401之結構展示於下式(i)中：WO 2006/066361描述EMA401用於治療神經疼痛之用途且WO 2007/106938描述其在治療炎性疼痛中之用途。EMA401之鹽及溶劑合物，尤其鈉鹽描述於WO 2012/010843中。 多晶型現象表示物質存在超過一種晶體結構。多晶型物為共用同一分子式之相異固體。當相同組成的物質以不同晶格排列結晶時會出現結晶型，從而導致對於特定結晶型具有不同的特性及穩定性特異性。 熟知特定藥物之有效藥劑成份之結晶型通常為藥物之物理化學特性、其易於製備、吸濕性、穩定性、溶解性、儲存穩定性、易於調配、在腸胃體液中之溶解速率及活體內生物可用性的重要決定因素。不同多晶型物可在體內具有不同吸收速率，從而產生較低或較高的生物活性且在極端情況下可具有非所要或甚至毒性作用。然而尚不可預測特定化合物或化合物之鹽是否將形成多晶型物，任何此類多晶型物是否將適用於商業用於治療性組合物中，或哪種多晶型物將呈現此類需要特性。 化合物之多晶形式可藉由以下方法彼此區分以及與化合物之非晶相區分，該等方法包括(但不限於)X射線粉末繞射(XRPD)、紅外光譜法(IR)、拉曼光譜法(Raman spectroscopy)、差示掃描熱量測定(DSC)及固態核磁共振(ssNMR)。 EMA401之游離酸為非晶形。鹽形成為優化化合物之物理化學特性之熟知技術。鹽選擇為藥物研發中之重要步驟且在可用的陽離子相對離子中，鈉為最常用於經口劑型之一者。然而，存在與使用EMA401鈉鹽相關聯之各種問題。鈉鹽極吸濕且在58%相對濕度及高於25℃下暴露之後部分再結晶為水合物。此不僅使得難以處理，且亦意謂難以量測精確量之活性部分，此係因為存在於不同樣品中之水量可廣泛地變化。 因此需要物理穩定、在暴露於濕氣時並不敏感且容易處理之EMA401形式。
本發明提供(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸(EMA401)鈉鹽之無水結晶型。在另一態樣中，提供製備該等EMA401鈉鹽之無水結晶型之方法。 本發明進一步揭示使用本發明之(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸(EMA401)鈉鹽之無水結晶型來治療、預防或減弱個體之神經性病況之方法。 本發明進一步係關於醫藥組合物，其包含治療有效量之該等(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸(EMA401)鈉鹽之無水結晶型及至少一種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、媒劑或賦形劑。
定義
如本文中所使用，「多晶型」係指具有相同化學組成但形成晶體之分子、原子及/或離子之不同空間排列的結晶型。 如本文中所使用，「溶劑合物」係指分子、原子及/或離子之結晶型，其進一步包含併入至晶格結構中之一或多種溶劑之分子。溶劑合物中之溶劑可以常規排列及/或無序排列形式存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量之溶劑分子。舉例而言，具有非化學計量之溶劑分子之溶劑合物可能起因於來自溶劑合物之溶劑之部分損失。溶劑合物可以包含超過一種分子或化合物之二聚體或寡聚物形式出現在晶格結構內。 如本文中所使用，「非晶形」係指分子、原子及/或離子之非結晶狀的固體形式。非晶形固體不呈現確定的X射線繞射圖案。 如本文中所使用，術語「物理穩定」意謂固體形式將不會經歷自當前週期性長距離次序轉化為另一類型之週期性長距離次序。 如本文中所使用，「大體上純淨」當用於指代一種形式時，意謂按化合物之重量計，純度大於90重量%，包括大於90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%及99重量%且亦包含等於約100重量%之(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧基-5-(苯基甲氧基)-3-異喹啉-羧酸之無水結晶鈉鹽的化合物。剩餘材料包含其他形式之化合物，及/或其由製備產生之反應雜質及/或處理雜質。舉例而言，(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉-羧酸之無水結晶鈉鹽可視為大體上純淨的，此係因為其其具有如藉由此項技術中當時已知及大體上接受之方式所量測的大於90重量%之純度，其中剩餘小於10重量%之物質包含其他形式之EMA401鈉鹽及/或反應雜質及/或處理雜質。反應雜質及/或處理雜質之存在可藉由此項技術中已知之分析型技術，諸如層析、核磁共振光譜、質譜法或紅外光譜法來測定。 定義大體上純淨之另一方式如下： 如本文中所使用，關於特定多晶型形式之術語「大體上純淨」意謂該多晶型形式包括小於10重量%、較佳地小於5重量%、更佳地小於3重量%、最佳地小於1重量%之任何其他物理形式之化合物。 如本文中所使用，關於波數值，術語「約」及「大體上」指示針對個別峰之此類值可改變± 2 cm- 1
。 關於X射線繞射峰位置之術語「實質上相同」意謂考慮到典型的峰位置及強度變化。舉例而言，熟習此項技術者應瞭解峰位置(2θ)應展示一些裝置間變化，典型地多達0.1°。另外，熟習此項技術者應瞭解相對峰強度應展示裝置間變化以及歸因於結晶度、較佳定向、所製備之樣品表面及熟習此項技術者已知之其他因素之變化，且應僅視為定性量測。 藉由「神經疼痛」意謂由外周或中樞神經系統中之初級損害或功能不全引發或導致之任何疼痛症候群。神經疼痛之實例包括(但不限於)熱或機械性痛覺過敏、熱或機械性異常疼痛、糖尿病疼痛、壓迫性疼痛及其類似者。 如本文中所使用，術語「疼痛」給出其最廣泛意義且包括與實際或潛在組織損害相關聯之不適感官及情感經歷，或以此類損害術語描述且包括由刺激特定神經末梢所產生之不適、痛苦或病痛之更多或更少局部化感覺。存在許多類型之疼痛，包括(但不限於)輕度疼痛、假想疼痛、射擊疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經疼痛(neuropathic pain)、複雜區域疼痛、神經痛(neuralgia)、神經病及其類似者(Dorland's Illustrated Medical Dictionary，第28版，W. B. Saunders Company, Philadelphia, Pa.)。本發明尤其關注緩解與神經性病況相關聯之疼痛。治療疼痛之目標為減小治療個體所感知之疼痛嚴重性程度。 如本文中所使用，術語「治療有效量」典型地係指在投予個體時足以提供治療效益，例如足夠治療、預防或延緩疾病、病況或病症之發展的藥物量(例如，該量提供症狀之減輕，例如其使得至少一個與神經疼痛相關聯之症狀減輕)。晶體型
如WO 2012/010843或其等效EP 2 595 960 B1之段落[0028]中所述之(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之不同形式之物理特徵化係使用X射線粉末繞射(XRPD)來執行。 (S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽可以非晶型存在，故稱型I。此非晶型亦可展示短程次序。型I之XRPD圖案報導於圖2中。型I極吸濕且在升高之相對濕度條件(在25℃之58%相對濕度下2週)下在物理上不穩定。此外，暴露於光時，其顯示較強的化學降解。因此，提供含有型I之醫藥劑型極具挑戰性。 (S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽可以如EP 2 595 960 B1之段落[0029]中所描述之非溶合形式存在，故稱型II。非溶合鈉鹽結晶型，型II呈現包含至少一個在約9.6度2θ處之峰的XRPD圖。較佳地，結晶型II呈現包含位於約9.6度2θ處之峰且包含至少一個選自由約6.0度2θ及19.6度2θ組成之群中之峰的XRPD圖。更佳地，結晶型II呈現XRPD圖，該XRPD圖包含位於約9.6度2θ處之峰，至少一個選自由約6.0度2θ及19.6度2θ組成之群中之峰，及至少一個選自由以下組成之群中之峰：約14.0度2θ、17.9度2θ、20.6度2θ、21.8度2θ、23.3度2θ及23.9度2θ。甚至更佳地，結晶型II呈現與EP 2 595 960 B1之圖1大體上相同之XRPD圖。最佳地，非溶合結晶型II具有X射線繞射圖案，該X射線繞射圖案具有2θ = 5.5、6.0、6.9、8.5、9.6、11.0、13.3、14.0、16.1、16.7、17.9、18.4、19.6、20.6、21.8、22.3、23.3、23.9、25.5、26.3及27.6處之峰。 (S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽可以如EP 2 595 960 B1之[0031]中所描述之乙醇化物溶劑合物形式存在，故稱型III。乙醇溶劑合物，型III呈現包含位於約14.3度2θ處之峰之X射線粉末繞射(「XRPD」)圖案。較佳地，乙醇溶劑合物鈉鹽結晶型III呈現包含位於約14.7度2θ處之峰之XRPD圖。更佳地，乙醇溶劑合物鈉鹽結晶型III呈現XRPD圖，該XRPD圖包含位於包含約14.3度2θ、14.7度2θ、26.9度2θ及29.7度2θ之群中之至少兩處之峰。甚至更佳地，結晶型III呈現與EP 2 595 960 B1之圖2大體上相同之XRPD圖。最佳地，結晶型III具有X射線繞射圖案，該X射線繞射圖案具有2θ = 5.5、6.7、8.0、8.7、9.3、11.1、13.4、14.3、14.7、15.8、16.1、16.6、17.4、17.8、18.8、20.3、20.9、21.4、22.2、22.8、24.2、25.4、26.9、27.6、28.7、29.7、30.3、31.3、32.1、33.5、35.7及41.0處之峰。 (S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽可以如EP 2 595 960 B1之[0034]中所述之異丙醇溶劑合物形式存在，故稱型IV。鈉鹽結晶型IV之異丙醇溶劑合物呈現XRPD圖，該XRPD圖包含至少一個選自由以下組成之群中之峰：約26.0度2θ、26.6度2θ、27.2度2θ、28.3度2θ及29.3度2θ。較佳地，結晶型IV呈現XRPD圖，該XRPD圖包含至少兩個選自由以下組成之群中之峰：約25.0度2θ、26.0度2θ、26.6度2θ、27.2度2θ、28.3度2θ及29.3度2θ。更佳地，結晶型IV呈現XRPD圖，該XRPD圖包含至少一個選自由約26.0度2θ、26.6度2θ、27.2度2θ、28.3度2θ及29.3度2θ組成之群中之峰及至少一個選自由約10.8度2θ、14.0度2θ、21.1度2θ、21.9度2θ及22.5度2θ組成之群中之峰。甚至更佳地，結晶型IV呈現與EP 2 595 960 B1之圖3大體上相同之XRPD圖。最佳地，此異丙醇溶劑合物結晶IV型具有X射線繞射圖案，該X射線繞射圖案具有2θ = 5.4、6.6、7.9、8.6、9.2、10.8、13.4、14.0、15.9、16.4、17.3、17.6、18.6、20.0、20.5、21.1、21.9、22.5、23.0、24.0、25.0、25.5、26.0、26.6、27.2、28.3及29.3處之峰。 (S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽可以如EP 2 595 960 B1之[0037]中所述之三水合物形式存在，故稱型V。無關於水之精確量，水合物形式V可呈結晶型分離。具有三個與5個水分子之間的鈉鹽結晶型V之水合物呈現包含位於約15.2度2θ處之峰的XRPD圖。較佳地，結晶型V呈現XRPD圖，該XRPD圖包含位於約15.2度處之峰，及至少兩個選自由以下組成之群中之峰：約4.8度2θ、7.3度2θ、12.0度2θ、12.6度2θ、23.5度2θ及24.5度2θ。更佳地，結晶型V呈現與EP 2 595 960 B1之圖4大體上相同之XRPD圖。甚至更佳地，此水合物結晶型V具有X射線繞射圖案，該X射線繞射圖案具有2θ = 4.8、5.5、7.3、8.3、9.9、12.0、12.6、15.2、16.7、17.2、17.9、19.0、21.5、23.5及24.5處之峰。 (S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽可以如EP 2 595 960 B1之[0040]中所述之二水合物形式存在，故稱型VI。無關於水之精確量，具有1-2個水分子之鈉鹽結晶型之水合物呈現包含至少一個位於約19.3度2θ處之峰之XRPD圖。較佳地，結晶型VI呈現包含在約19.3度2θ及18.2度2θ處之峰之XRPD圖。更佳地，結晶型VI呈現與EP 2 595 960 B1之圖5大體上相同之XRPD圖。甚至更佳地，此水合物結晶型VI具有X射線繞射圖案，該X射線繞射圖案具有2θ = 4.8、5.5、7.3、8.2、12.1、12.8、15.8、16.9、18.2、19.3及25.6處之峰。 在WO 2012/010843中，其描述型II、III及IV在暴露於相對濕度高於40%時將轉換為水合形式，即型V及VI。其強調此等形式在暴露於至少高於40%之濕度時並不穩定。其亦描述對型V及VI之進一步乾燥將導致形成型I。此外，型II在TGA上顯示重量耗損3.5%，其逐漸損耗直至約120℃，當重量損耗愈快速，與自表示結晶型之熔融之DSC所觀測到的吸熱愈一致，如圖3中所描繪。 吾等意外地發現(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基-甲氧)-3-異喹啉羧酸(EMA401)之鈉鹽之無水(無水及溶劑)、穩定結晶型具有特別良好的醫藥特性。相較於先前已知形式，其實質上較少吸濕，由此促進醫藥處理。此外，此等形式在乾燥或在暴露於濕度高於至少40%時並不經受形式改變。其亦具有良好儲存特性且可易於調配成醫藥組合物，諸如錠劑及膠囊。在本揭示中此等晶體型亦將分別地表示為「型VII」及「型VIII」。 結晶型I至VIII之XRPD峰及特性之比較分別在表1及2中給出。 表1.型I至VIII之XRPD峰之概述(以度2θ為單位)
表2.型I至VIII之特性之概述
*＝根據EP 2 595 960 RH＝相對濕度 在第一態樣中，相較於如表2中所描繪之先前揭示之鈉鹽，本發明之EMA401之鈉鹽的無水結晶型VII具有若干有利特性且因此較適合於醫藥學及臨床研發。 EMA401之鈉鹽之無水結晶型VII具有始於約267℃之高熔融且在熔融時分解。其具有較低水及殘餘溶劑含量。 在本發明之一個實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含四個或超過四個峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰選自5.6°±0.1°、6.8°±0.1°、10.5°±0.1°、11.3°±0.1°、13.6°±0.1°、15.4°±0.1°、16.4°±0.1°、18.8°±0.1°、20.1°±0.1°、20.9°±0.1°、22.7°±0.1°、24.0°±0.1°、25.4°±0.1°、27.2°±0.1°、29.0°±0.1°、31.2°±0.1°處之峰。 在本發明之一較佳實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含五個或超過五個峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰選自5.6°±0.1°、6.8°±0.1°、10.5°±0.1°、11.3°±0.1°、13.6°±0.1°、15.4°±0.1°、16.4°±0.1°、18.8°±0.1°、20.1°±0.1°、20.9°±0.1°、22.7°±0.1°、24.0°±0.1°、25.4°±0.1°、27.2°±0.1°、29.0°±0.1°、31.2°±0.1°處之峰。 在本發明之一更佳實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含六個或超過六個峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰選自5.6°±0.1°、6.8°±0.1°、10.5°±0.1°、11.3°±0.1°、13.6°±0.1°、15.4°±0.1°、16.4°±0.1°、18.8°±0.1°、20.1°±0.1°、20.9°±0.1°、22.7°±0.1°、24.0°±0.1°、25.4°±0.1°、27.2°±0.1°、29.0°±0.1°、31.2°±0.1°處之峰。 可替代地或另外，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰在10.5°±0.1°、18.7°±0.1°及31.2°±0.1°處。 可替代地或另外，較佳地提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰在6.8°±0.1°、10.5°±0.1°、11.3°±0.1°、13.6°±0.1°、18.7°±0.1°、27.2°±0.1°及31.2°±0.1°處。 在一個實施例中，提供一種EMA401之鈉鹽之無水結晶型，其具有與圖1中所展示之X射線粉末繞射光譜實質上相同之X射線粉末繞射光譜。 EMA401之鈉鹽之無水結晶型VII亦可表徵為傅里葉轉換紅外(Fourier-Transform InfraRed，FTIR)光譜。 在一個實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含四個或超過四個IR波段之FTIR頻譜，就以cm- 1
為單位之波數而言，該等波段選自約3087、3062、3031、2986、2938、2851、1639、1594、1493、1454、1594、1422、1278、1093、1071、799、751、695處之波段。 在一較佳實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含六個或超過六個IR波段之FTIR頻譜，就以cm- 1
為單位之波數而言，該等波段選自約3087、3062、3031、2986、2938、2851、1639、1594、1493、1454、1594、1422、1278、1093、1071、799、751、695處之波段。 在一個實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，其呈現與同圖4中呈現之頻譜實質上相同之FTIR頻譜。 EMA401之鈉鹽之無水結晶型可以熱方式表徵。在一個實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，其具有展示在267℃ ± 2℃下以10℃/分鐘之加熱速率開始吸熱之差示掃描熱量測定熱分析圖(DSC)。 在一個實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，其差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖與圖5中所展示之實質上相同。 在另一實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，其熱解重量分析(TGA)圖與圖6中所展示之大體上相同。 在一個實施例中，提供一種大體上呈純淨形式之(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸(EMA401)鈉鹽之無水結晶型VII。 在一個實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VII，其含有小於0.7% (重量/重量)之水，較佳地小於0.5% (重量/重量)之水，更佳地小於0.3% (重量/重量)之水。 在另一實施例中，提供一種用於製備(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VII之方法，該方法包含以下步驟： (i) 使(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽與合適之溶劑接觸， (ii) 將(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之結晶型VII分離。在一較佳實施例中，步驟(i)之合適溶劑選自由以下組成之清單：乙酸乙酯、庚烷、己烷、戊烷、異丙基醚、環戊酮、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃及甲基四氫呋喃及甲醇。在一特定較佳實施例中，溶劑為乙酸乙酯。 在一個實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，當儲存於69%之相對濕度及25℃之溫度下2週時，其保持物理穩定。 在一個實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VII，當儲存在65%之相對濕度、50℃之溫度下2週時，其保持物理穩定。 在另一實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VII，其在暴露於光時穩定。提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VII，其在暴露於總體照度不小於120萬勒克司(lux)小時之光後含有小於1%、較佳地小於0.5%之降解產物。在另一實施例中，提供一種實質上由(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VII組成之組合物。按組合物中之無水EMA401鈉鹽之重量計，此實施例之組合物可包含至少90重量%之無水結晶型VII。 在另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VII及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。此類醫藥組合物可視情況包括一或多種選自例如由以下組成之群中之其他組分：賦形劑、載劑及其他不同分子結構之活性醫藥成分活性化學實體中之一者。在一較佳實施例中，醫藥組合物為固體經口劑型，諸如錠劑或膠囊。 此類組合物可藉由將(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽型VII與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑、稀釋劑或其類似者混合來製備。 本發明之組合物可展示如由標準穩定性試驗所指示之良好穩定性特徵，例如具有長達一、二或三年，且甚至更長之存放期穩定性。穩定性特徵可例如藉由在特定溫度，例如20℃、40℃或60℃下儲存特定時間之後藉由HPLC分析量測分解產物來測定。 在另一實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VII用於治療、預防或減弱疼痛，尤其用於治療神經疼痛或炎性疼痛之用途。 在另一態樣中，相較於先前揭示之如表3中所描繪之鈉鹽(I-VI)，本發明之EMA401鈉鹽之無水結晶型VIII具有若干有利特性，且因此較適合於醫藥學上及臨床研發。表 3 EMA401 鈉鹽型 VIII 之特性之概述
EMA401鈉鹽之無水結晶型VIII具有始於約271℃之高度熔融且在熔融時分解。其具有較低水及殘餘溶劑含量。 在本發明的一個實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含四個或超過四個峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰選自6.2°±0.1°、9°±0.1°、10.5°±0.1°、12.3°±0.1°、15.0°±0.1°、15.6°±0.1°、16.9°±0.1°、17.3°±0.1°、18.9°±0.1°、19.5°±0.1°、20.8°±0.1°、22.6°±0.1°、24.6°±0.1°、25.6°±0.1°、26.9°±0.1處之峰。 在本發明之一較佳實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含五個或超過五個峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰選自6.2°±0.1°、9°±0.1°、10.5°±0.1°、12.3°±0.1°、15.0°±0.1°、15.6°±0.1°、16.9°±0.1°、17.3°±0.1°、18.9°±0.1°、19.5°±0.1°、20.8°±0.1°、22.6°±0.1°、24.6°±0.1°、25.6°±0.1°、26.9°±0.1處之峰。 在本發明之一更佳實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含六個或超過六個峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰選自6.2°±0.1°、9°±0.1°、10.5°±0.1°、12.3°±0.1°、15.0°±0.1°、15.6°±0.1°、16.9°±0.1°、17.3°±0.1°、18.9°±0.1°、19.5°±0.1°、20.8°±0.1°、22.6°±0.1°、24.6°±0.1°、25.6°±0.1°、26.9°±0.1°處之峰。 可替代地或另外，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰在6.2°±0.1°、9.0°±0.1°及15.6°±0.1°處。 可替代地或另外，較佳地提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰在6.2°±0.1°、9.0°±0.1°、15.6°±0.1°、20.9°±0.1°、22.6°±0.1°及24.6°±0.1°處。 在一個實施例中，提供一種EMA401鈉鹽之無水結晶型，其具有與圖7中所展示之X射線粉末繞射光譜實質上相同之X射線粉末繞射光譜。 EMA401鈉鹽之無水結晶型VIII可以熱方式表徵。在一個實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，其具有展示在271℃ ± 2℃下以10℃/分鐘之加熱速率開始吸熱之差示掃描熱量測定熱分析圖(DSC)。 在一個實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，其具有與圖8中所展示之實質上相同的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。 在另一實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型，其具有與圖9中所展示之大體上相同的熱解重量分析(TGA)圖。 在一個實施例中，提供一種大體上呈純淨型之(S)-2-(二苯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸(EMA401)鈉鹽之無水結晶型VIII。 在一個實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VIII，其含有小於或等於1.1%之水、較佳地小於0.7% (重量/重量)之水，更佳地小於0.4% (重量/重量)之水，甚至更佳地小於0.3% (重量/重量)之水。 在另一實施例中，提供一種用於製備(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VIII之方法，該方法包含以下步驟： (i) 使(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽與合適之溶劑接觸， (ii) 將(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之結晶型VIII分離。在一較佳實施例中，步驟(i)之合適溶劑選自由以下組成之清單：乙酸乙酯、庚烷、己烷、戊烷、異丙基醚、環戊酮、二氯甲烷、丙酮、四氫呋喃及甲基四氫呋喃及甲醇。在一特定較佳實施例中，溶劑為乙酸乙酯。 在一個實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VIII，當儲存在40%之相對濕度下時，其保持物理穩定。 在另一實施例中，提供一種組合物，其實質上由(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VIII組成。按組合物中之無水EMA401鈉鹽之重量計，此實施例之組合物可包含至少90重量%之無水結晶型VIII。 在另一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VIII及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。此類醫藥組合物可視情況包括一或多種選自例如由以下組成之群中之其他組分：賦形劑、載劑及其他不同分子結構之活性醫藥成分活性化學實體中之一者。在一較佳實施例中，醫藥組合物為固體經口劑型，諸如錠劑或膠囊。 此類組合物可藉由將(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽型VIII與醫藥學上可接受之載劑、賦形劑、黏合劑、稀釋劑或其類似者混合來製備。 在另一實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VIII用於製備供治療、預防或減弱疼痛、尤其供治療神經疼痛或炎性疼痛用之藥物中的用途。 在另一實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽型VIII用於治療神經疼痛。 在另一實施例中，提供一種用於預防或治療神經性病況，尤其用於預防或治療神經疼痛之方法，其中該方法包含向患有神經性病況之個體投與治療有效量之(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VIII。 在另一實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VIII用於製備供治療、預防或減弱疼痛、尤其供治療神經疼痛或炎性疼痛用之藥物中的用途。 在另一實施例中，提供一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽型VIII用於治療神經疼痛。 在另一實施例中，提供一種用於預防或治療神經性病況，尤其用於預防或治療神經疼痛之方法，其中該方法包含向患有神經性病況之個體投與治療有效量之(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之無水結晶型VIII。 在一個實施例中，提供一種部件之套組，其包含(i)包含EMA401鈉鹽之無水結晶型VII之醫藥組合物及(ii)該組合物之使用說明書。 在一個實施例中，提供一種部件之套組，其包含(i)包含EMA401鈉鹽之無水結晶型VIII之醫藥組合物及(ii)該組合物之使用說明書。 除非另外定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與本揭示所屬領域的一般技術者通常所理解相同之含義。本說明書中引用之所有專利及出版物均以引用之方式併入。 各種分析方法可用於表徵EMA401鈉鹽之無水結晶型VII或型VIII。X 射線粉末繞射 量測
一般熟習此項技術者將瞭解根據所採用的量測條件，可獲得具有量測誤差之X射線繞射圖案。特定而言，大體上已知X射線繞射圖案中之強度可視所採用之量測條件而變動。應進一步理解相對強度亦可視實驗條件而變化且因此不應考慮強度之精確級。另外，習知X射線繞射圖案之繞射角之量測誤差典型地約5%或更小，且此類程度之量測誤差應關於前述繞射角來考慮。因此，應理解本發明之晶體型不限於提供與本文所揭示之附圖中描繪之X射線繞射圖案完全地相同之X射線繞射圖案之晶體型。提供與附圖中所揭示之彼等大體上相同之X射線繞射圖案的任何晶體型屬於本發明之範疇。確定X射線繞射圖案之顯著標識之能力在一般熟習此項技術者之範圍內。 使用以下方法及儀器： 差示掃描熱量測定 ( DSC )
使用以下方法及儀器：
DSC單元/樣品腔室以50 ml/min之超高純度氮氣淨化。儀器藉由高純度銦校準。使用此方法所量測的樣品溫度之準確度在約± 1℃內，且熔化熱可在約± 5%之相對誤差內量測。將樣品置放於敞開鋁DSC盤中且相對於空參考盤量測。將約10 mg樣品粉末置放於盤之底部中且輕輕地拍下以與盤接觸。準確地量測樣品之重量且記錄為百分之一毫克。儀器經程式化以在介於25℃與300℃之間的溫度範圍中以10℃/分鐘加熱。 藉由樣品重量標準化之熱流對比量測樣品溫度繪製。資料以瓦/公克(「W/g」)為單位報導。曲線經繪製具有指向下之吸熱峰。在此分析中評估吸熱熔融峰之外插起始溫度、峰溫度及熔化熱。熱解重量分析 ( TGA )
使用以下方法及儀器：
熱解重量分析係使用TA Discovery儀器針對各結晶型進行。對於各分析，單元/樣品腔室以20 ml/min之超高純度氮氣淨化。重量校準係在氮氣沖洗下使用標準重量執行。加熱速率在介於30℃與300℃之間的溫度範圍中為10℃/分鐘。重量百分比變化(重量%)係對比所量測樣品溫度繪製。FT - IR 量測
使用以下儀器：具有ATR之ThermoFisher Nicolet 6700。實例 1 - 製備 EMA401 鈉鹽
在40℃下，將例如自WO2012/010843獲得之2.0 g EMA401鈉鹽型V (異丙醇溶劑合物)溶解於30 mL水中。在50℃下在真空下，移除大部分水。在25℃下在真空下，將所得固體懸浮於50 mL MTBE (甲基第三丁基醚)中並且移除溶劑。將懸浮及蒸發方法重複4次。以90.7%產率獲得呈白色固體狀之1.63 g EMA401 Na鹽型I。實例 2 - 製備無水結晶 EMA401 Na 鹽型 VII
在50℃下將EMA401鈉鹽懸浮於無水乙酸乙酯(99.9%)中使得形成飽和溶液(漿液)。在大約30分鐘攪拌之後，無水EMA401鈉鹽結晶。由此獲得之晶體係用作晶種用於進一步製備。 在25℃下將5.0 g EMA401 Na型V (異丙醇溶劑合物) (8.5 mmol)溶解於50 mL乙酸乙酯中。過濾之後，將所獲得之澄清溶液加熱至50℃並保持0.5小時。添加少量無水EMA401鈉鹽(晶種)之後，數分鐘內結晶出大量白色固體。將所得懸浮液保持在50℃下10小時，隨後在5小時內冷卻至25℃並保持5小時。在5小時內將懸浮液進一步冷卻至0℃並保持24小時。在過濾且在40℃真空下乾燥隔夜之後，以75.3%產率獲得呈白色固體狀之3.4 g EMA401鈉鹽之無水結晶型VII。實例 3 - 製備無水結晶 EMA401 Na 鹽型 VII
在RT下，將2 g EMA401鈉型I溶解於100 mL乙酸乙酯中。在RT下使產物再結晶且隨後在RT下在真空下過濾固體。在40-45℃下在真空下乾燥物質。表 4 - 穩定性測試、 降解產物及外觀
降解產物(DP)藉由HPLC分析。其按面積%產物或相對於外部標準(1%)計算。實例 4 - 製備無水結晶 EMA401 Na 鹽型 VIII
將5.0 g EMA401 Na鹽溶解於170 mL乙醇中。在機械性攪拌下將所得溶液加熱至60℃。將所獲得澄清溶液保持在60℃下1 h，隨後在6 h內冷卻至25℃並且在25℃下保持10 h。在25℃下在真空下移除乙醇以將溶液體積減小至約20 mL。在30℃下在N2
保護下將此物質引入100 mL惰性化反應器中並且在22 min內連續地加熱至210℃並且保持2 min，隨後在11 min內冷卻至100℃，在30 min內冷卻至30℃。獲得呈白色固體狀之4.3 g EMA401鈉鹽型VIII。表 5 - 穩定性測試、降解產物及外觀 實例 5 ： 型 VII 及 VIII 相比於型 I 之優勢
不同結晶型在攝氏25度下之吸附等溫線呈現於圖10中。 在0% RH下調節樣品之後開始之不同結晶型可關於其吸濕性行為而清楚地突出。當暴露在任何相對濕度下時，型I對水分吸收極其敏感，然而型VIII僅略微受高達60% RH之影響(約1%水分吸收)，而型VII在此等條件下確實吸收小於0.5%重量/重量。型VII在彼等條件下在70%相對濕度下亦展示較小敏感行為。
圖1說明本發明之無水結晶型VII之XRPD圖。 圖2說明如WO 2012/010843中所述之型I之XRPD圖。 圖3說明如WO 2012/010843中所述之型II之熱解重量分析(TGA)及差示掃描熱量測定(DSC)。 圖4說明本發明之無水結晶型VII之FT-IR光譜。 圖5說明本發明之無水結晶型VII之差示掃描熱量測定(DSC)。 圖6說明本發明之無水結晶型VII之熱解重量分析(TGA)。 圖7說明本發明之無水結晶型VIII之XRPD圖。 圖8說明本發明之無水結晶型VIII之差示掃描熱量測定(DSC)。 圖9說明本發明之無水結晶型VIII之熱解重量分析(TGA)。 圖10說明在約25度下藉由動態氣相吸附技術的不同結晶型之吸附等溫線。
Claims (25)
- 一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽，當在約20至25℃之溫度下量測時，其呈現包含四個或超過四個峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰選自5.6°±0.1°、6.8°±0.1°、10.5°±0.1°、11.3°±0.1°、13.6°±0.1°、15.4°±0.1°、16.4°±0.1°、18.8°±0.1°、20.1°±0.1°、20.9°±0.1°、22.7°±0.1°、24.0°±0.1°、25.4°±0.1°、27.2°±0.1°、29.0°±0.1°、31.2°±0.1°處之峰。
- 一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽，當在約20至25℃之溫度下量測時，其呈現包含峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰在10.5°±0.1°、18.7°±0.1°及31.2°±0.1°處。
- 如請求項1或2之無水結晶鈉鹽，其呈現與圖1中所呈現之實質上相同之X射線粉末繞射圖案。
- 一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽，當在約20至25℃之溫度下量測時，其呈現包含四個或超過四個IR波段之傅里葉變換紅外線光譜，就以cm- 1 為單位之波數而言，該等波段選自約3087、3062、3031、2986、2938、2851、1639、1594、1493、1454、1594、1422、1278、1093、1071、799、751、695處之波段。
- 如請求項3之無水結晶鈉鹽，其呈現與圖4中所呈現之實質上相同的FTIR光譜。
- 一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽，其具有展示在267℃ ± 2℃下以10℃/分鐘之加熱速率開始吸熱之差示掃描熱量測定熱分析圖(DSC)。
- 如請求項6之無水結晶鈉鹽，其具有與圖5中所展示之實質上相同的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
- 一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽，其具有與圖6中所展示之實質上相同的熱解重量分析(TGA)圖。
- 2、4及6至8中任一項之無水結晶鈉鹽，其大體上呈純淨型。
- 2、4及6至8中任一項之無水結晶鈉鹽，其含有小於0.7%(重量/重量)之水。
- 一種用於製備如請求項1至10中任一項之無水結晶鈉鹽之方法，該方法包含以下步驟：(i) 使(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽與合適之溶劑接觸， (ii) 將(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之結晶型分離。
- 一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含四個或超過四個峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰選自6.2°±0.1°、9.0°±0.1°、10.5°±0.1°、12.3°±0.1°、15.0°±0.1°、15.6°±0.1°、16.9°±0.1°、17.3°±0.1°、18.9°±0.1°、19.5°±0.1°、20.8°±0.1°、22.6°±0.1°、24.6°±0.1°、25.6°±0.1°、26.9°±0.1°處之峰。
- 一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽，當在約20至25℃的溫度下量測時，其呈現包含峰之X射線粉末繞射圖案，就2θ值(CuKα l＝1.5418 Å)而言，該等峰在6.2±0.1°、9°±0.1°及15.6°±0.1°處。
- 如請求項12或13之無水結晶鈉鹽，其呈現與圖7中所呈現之實質上相同的X射線粉末繞射圖案。
- 一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽，其具有展示在271℃ ± 2℃下以10℃/分鐘之加熱速率開始吸熱之差示掃描熱量測定熱分析圖(DSC)。
- 如請求項15之無水結晶鈉鹽，其具有與圖8中所展示之實質上相同的差示掃描熱量測定(DSC)熱分析圖。
- 一種(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽，其具有與圖9中所展示之實質上相同的熱解重量分析(TGA)圖。
- 如請求項12、13及15至17中任一項之無水結晶鈉鹽，其大體上呈純淨型。
- 如請求項12、13及15至17中任一項之無水結晶鈉鹽，其含有小於或等於1.1% (重量/重量)之水。
- 一種用於製備如請求項12至19中任一項之無水結晶鈉鹽之方法，該方法包含以下步驟： (i) 使(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽與合適之溶劑接觸， (ii) 將(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸鈉鹽之結晶型分離。
- 一種如請求項1、2、4、6至8、12、13及15至17中任一項之(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽，其用作藥物。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10及12至19中任一項之(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
- 一種如請求項1至10及12至19中任一項之(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽在製造用於治療神經疼痛之藥物中之用途。
- 一種如請求項1、2、4、6至8、12、13及15至17之(S)-2-(二苯基乙醯基)-1,2,3,4-四氫-6-甲氧-5-(苯基甲氧)-3-異喹啉羧酸之無水結晶鈉鹽，其用於治療神經疼痛。
- 一種部件之套組，其包含(i)如請求項22之醫藥組合物， (ii)該組合物之使用說明書。
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