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TW202506204A - Psma靶向放射性藥物及dna損傷反應抑制劑之組合療法 - Google Patents

Psma靶向放射性藥物及dna損傷反應抑制劑之組合療法 Download PDF

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TW202506204A
TW202506204A TW113113803A TW113113803A TW202506204A TW 202506204 A TW202506204 A TW 202506204A TW 113113803 A TW113113803 A TW 113113803A TW 113113803 A TW113113803 A TW 113113803A TW 202506204 A TW202506204 A TW 202506204A
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TW
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mammal
inhibitor
radiopharmaceutical
cancer
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TW113113803A
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約翰 Ｒ 福伯斯
布莉姬特 麗絲 瑟里奧特
雪可妃 艾爾瑪西
維沙爾 蘇布拉莫尼 加亞斯里
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加拿大商融合製藥公司
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Abstract

本發明係關於組合療法，其包含投與PSMA靶向放射性藥物及DNA損傷反應抑制劑。

Description

PSMA靶向放射性藥物及DNA損傷反應抑制劑之組合療法
DNA單股斷裂及雙股斷裂之出現有各種原因，包括細胞暴露於諸如放射性藥物之外源性DNA損傷劑，或由於包括BRCA、PTEN及ATR蛋白之路徑中之基因突變。此等DNA斷裂係透過多個路徑修復，且經由投與DNA損傷修復抑制劑(DNA Damage Repair inhibitor；DDRi)來抑制此等修復路徑引起單股及/或雙股斷裂之累積。基於此機制，已研究將DDRi作為癌症治療劑，因為DNA損傷增加引起癌細胞中之細胞死亡速率增加。DDRi之實例包括PARP抑制劑(PARPi)、ATM抑制劑(ATMi)、ATR抑制劑(ATRi)及DNA-PK抑制劑(DNA-PKi)。
然而，在癌細胞中能夠進行DDRi單藥療法之突變亦可存在於非癌性體細胞中，其會使得此等治療產生非所需之正常組織毒性。此外，許多DDRi僅在用作單藥療法時展現適當之活體內功效，且其用途可受限於在DNA修復能力之一些態樣中已存在缺陷之癌症類型(例如，用於治療BRCA1/2缺陷型癌症之PARPi)。
因此，需要針對癌症之改良治療。特定言之，需要提昇功效而不增強患者中之毒性。
本揭示涵蓋以下理解：以組合方式使用DNA損傷修復機制之抑制及使DNA斷裂特異性地靶向癌細胞(而非正常組織)之療法可產生具有改良功效之較佳療法。放射性衰變可對構成細胞之生物分子造成直接物理損傷(諸如單股或雙股DNA斷裂)或間接損傷(諸如旁觀者效應(by-stander effect)或交叉火力效應(crossfire effect))。放射性藥物係將放射性同位素遞送至癌細胞之藥物且由此提供一種在抗癌治療作用下產生DNA損傷之機制。本揭示提供 225Ac-放射性藥物，特定言之靶向用錒-225標記之前列腺特異性膜抗原(Prostate Specific Membrane Antigen；PSMA)陽性腫瘤的基於小分子之放射性藥物與DDRi之組合，其用以治療或改善癌症。
更特定言之，提供治療患有表現前列腺特異性膜抗原(PSMA)之癌症之哺乳動物的方法，該方法包含： (i) 向哺乳動物投與 225Ac-放射性藥物，其中哺乳動物已接受或正接受DNA損傷反應抑制劑(DDRi)； (ii) 向哺乳動物投與DDRi，其中哺乳動物已接受或正接受 225Ac-放射性藥物；或 (iii) 向哺乳動物投與DDRi，同時向該哺乳動物投與 225Ac-放射性藥物， 其中該 225Ac-放射性藥物在每次出現時包含與式I化合物或其立體異構物螯合之 225Ac： 。
在一些實施例中，該方法包含向哺乳動物投與DDRi，其中哺乳動物已接受或正接受 225Ac-放射性藥物。
在一些實施例中，該 225Ac-放射性藥物包含與以下結構螯合之 225Ac： 。
在一些實施例中，DDRi為PARP抑制劑。在某些實施例中，PARP抑制劑為小分子PARP抑制劑。在某些實施例中，小分子PARP抑制劑係選自由以下組成之群：尼帕尼(niparib)、尼拉帕尼(niraparib)、奧拉帕尼(olaparib)、薩魯帕尼(saruparib)、塔拉若帕尼(talazoparib)、帕米帕尼(pamiparib)、盧卡帕尼(rucaparib) (樟腦磺酸鹽(camsylate))及維利帕尼(veliparib)及其類似物。在某些實施例中，小分子PARP抑制劑為奧拉帕尼。
在一些實施例中，DDRi為ATR或ATM抑制劑。在某些實施例中，ATR或ATM抑制劑為小分子ATR或ATM抑制劑。在某些實施例中，小分子ATR或ATM抑制劑係選自由以下組成之群：AZ20、AZD0156、AZD1390、AZD6738、BAY-1895344 (亦稱為伊利塞替布(elimusertib))、EPT-46464、M3541、M4344、M6620 (先前稱為VE-922或VX-970)、NU6027及VE-821，或其類似物。在某些實施例中，小分子ATR或ATM抑制劑為AZD1390、BAY-1895344 (亦稱為伊利塞替布)，或其類似物。
在一些實施例中，DDRi為DNA蛋白激酶(DNA-PK)抑制劑、WEE1抑制劑、Chk1抑制劑或Chk2抑制劑。在某些實施例中，DDRi為選自由以下組成之群的DNA-PK抑制劑：AZD7648、KU-0060648、NU7026、NU7441 (KU-57788)、PI-103、PIK-75 HCI、PP121及SF2523，或其類似物。在某些實施例中，DNA-PK抑制劑為AZD7648或其類似物。
在一些實施例中，哺乳動物為人類。
在一些實施例中，該 225Ac-放射性藥物係以低於1 MBq/kg該哺乳動物體重之劑量投與。
在一些實施例中，該 225Ac-放射性藥物係以低於250 kBq/kg該哺乳動物體重之劑量投與。
在一些實施例中，該 225Ac-放射性藥物係以低於100 kBq/kg該哺乳動物體重之劑量投與。
在一些實施例中，該 225Ac-放射性藥物係以低於15 MBq之單位劑量投與該哺乳動物。
在一些實施例中，該 225Ac-放射性藥物係以低於10 MBq之單位劑量投與該哺乳動物。
在一些實施例中，該 225Ac-放射性藥物係以低於5 MBq之單位劑量投與該哺乳動物。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：結腸直腸癌、胰臟導管腺癌、小細胞肺癌、前列腺癌、乳癌、腦脊髓膜瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、胸膜間皮瘤、頭頸癌、非小細胞肺癌、胃腸道基質瘤、子宮平滑肌瘤及皮膚T細胞淋巴瘤。
在一些實施例中，該癌症為結腸直腸癌或胰臟導管腺癌。
在一些實施例中，該投與使得腫瘤體積減小、腫瘤體積穩定或腫瘤體積增加之速率減小。
在一些實施例中，該投與使得復發或癌轉移之發生率降低。
相關申請案之交互參照
本申請案主張2023年4月14日申請之U.S.S.N. 63/496,279之權利及優先權，其內容以引用之方式併入本文中。
本揭示係關於組合療法，其用於以組合方式使用某些放射性藥物及DNA損傷反應抑制劑來治療或改善癌症。特定言之，放射性藥物為靶向前列腺特異性膜抗原(PSMA)之 225Ac螯合之小分子。
放射性標記之靶向部分(亦稱為放射性藥物)經設計以靶向蛋白質或受體(例如PSMA)，該蛋白質或受體在疾病狀態中上調及/或對病變細胞(例如腫瘤細胞)具有特異性以遞送放射性有效負載來損傷及殺傷所關注之細胞。
定義 化學術語如本文中所使用，術語「異構物」意謂任何化合物之任何互變異構物、立體異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物。應認識到，式I化合物具有一或多個對掌性中心，且因此可以立體異構物形式存在，諸如非鏡像異構物(例如鏡像異構物(亦即(+)或(-)))。除非另外指出，否則本文中所描繪之化學結構涵蓋所有對應之立體異構物，亦即立體異構純形式(例如幾何純、鏡像異構純或非鏡像異構純)以及鏡像異構及立體異構混合物(例如外消旋物)兩者。通常可藉由熟知方法將化合物之鏡像異構及立體異構混合物拆分為其組分鏡像異構物或立體異構物，該等方法諸如對掌性相氣相層析法、對掌性相高效液相層析法、使化合物結晶成對掌性鹽複合物或使化合物在對掌性溶劑中結晶。亦可藉由熟知不對稱合成方法自立體異構性或鏡像異構性純中間物、試劑及催化劑獲得鏡像異構物及立體異構物。
如本文中所使用，術語「立體異構物」係指化合物(例如本文中所描述之任何化學式之化合物)可具有的所有可能之不同異構以及構形形式，特定言之基本分子結構的所有可能之立體化學及構形異構形式、所有非鏡像異構物、鏡像異構物及/或構形異構物。一些化合物可以不同互變異構形式存在，所有該等不同互變異構形式均包括於本揭示之範疇內。
如本文中所使用，術語「非鏡像異構物」意謂不為彼此之鏡像且不可彼此重疊之立體異構物。
如本文中所使用，術語「鏡像異構物」意謂各個別光學活性形式之化合物，其具有至少80% (亦即至少90%之一種鏡像異構物及至多10%之另一鏡像異構物)、較佳至少90%且更佳至少98%之光學純度或鏡像異構物過量(藉由此項技術中之標準方法所測定)。
生物術語ATM表示共濟失調毛細管擴張突變基因 ATR表示共濟失調毛細血管擴張及Rad3相關之基因 BRCA表示乳癌基因 Chk1表示檢查點激酶1 Chk2表示檢查點激酶2 DDR表示DNA損傷反應 DNA表示去氧核糖核酸 DNA-PK表示DNA依賴型蛋白激酶 NTSR1表示神經調壓素受體1 PARP表示聚ADP核糖聚合酶 PTEN表示染色體10上缺失之磷酸酶及張力蛋白同源物 WEE1表示WEE1 G2檢查點激酶
其他術語除非另外指示或自上下文推斷，否則如本文中所使用，術語「約」或「大致」係指相對於所列舉之定量值之±10%變化(且包括所列舉之定量值本身)。舉例而言，除非另外說明或自上下文推斷，否則約100 kBq/kg之劑量指示100±10% kBq/kg (亦即90 kBq/kg至110 kBq/kg ) (包括端點)之劑量範圍。
如本文中所使用，術語「以組合方式投與」、「組合投與」或「共同投與」意謂同時或在一間隔內向個體投與兩種或更多種藥劑，從而使各藥劑對患者之作用可重疊。因此，以組合方式投與之兩種或更多種藥劑不必一起投與。在一些實施例中，彼等投與係在90天內(例如在80、70、60、50、40、30、20、10、5、4、3、2或1天內)、在28天內(例如在14、7、6、5、4、3、2或1天內)、在24小時(例如12、6、5、4、3、2或1小時)內，或在約60、30、15、10、5或1分鐘內。在一些實施例中，藥劑之投與相互間隔得足夠近，以便實現組合作用。
如本文中所使用，向個體「投與」藥劑包括使該個體之細胞與藥劑接觸。
術語「癌症」係指任何由惡性贅生性細胞增殖引起之癌症，諸如腫瘤、贅瘤、癌瘤、肉瘤、白血病及淋巴瘤。「實體腫瘤癌」為包含異常組織塊之癌症，例如肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。如在本文中可互換地使用，「血液學癌症」或「液體癌」為存在於體液中之癌症，例如淋巴瘤及白血病。
如本文中所使用，術語「螯合物」係指有機化合物或其部分，其可在兩個或更多個點處與中心金屬或放射性金屬原子結合。
如本文中所使用，術語「結合物」係指含有螯合基或其金屬錯合物、連接基團且視情況含有治療部分或靶向部分之分子。
如本文中所使用，術語「化合物」意謂包括所描繪之結構的所有立體異構物、幾何異構物及互變異構物。
本文中所描述之化合物可為不對稱的(例如具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則意欲涵蓋所有立體異構物，諸如鏡像異構物及非鏡像異構物。含有經不對稱取代之碳原子的本揭示之化合物可以光學活性或外消旋形式分離。如何自光學活性起始物質製備光學活性形式之方法為此項技術中已知的，諸如藉由解析外消旋混合物或藉由立體選擇性合成來製備。本文中所描述之化合物中亦可存在烯烴、C=N雙鍵及其類似物之許多幾何異構物，且所有此類穩定異構物均涵蓋於本揭示中。描述本揭示之化合物之順式及反式幾何異構物且可以異構物混合物形式或以分開之異構形式分離。
本揭示之化合物亦包括互變異構形式。互變異構形式係由單鍵與相鄰雙鍵之調換以及伴隨之質子遷移而產生。互變異構形式包括質子轉移互變異構物，其為具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。質子轉移互變異構物之實例包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對及其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置的環狀形式，諸如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-三唑、2H-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚以及1H-吡唑及2H-吡唑。互變異構形式可處於平衡狀態或藉由適當取代而在空間上鎖定為一種形式。
在本說明書中之各個位置處，本揭示之化合物的取代基係以群組或範圍形式揭示。特定言之，本揭示意欲包括此類群組及範圍之成員中之各及每一個別子組合。舉例而言，術語「C 1 - 6烷基」尤其意欲個別地揭示甲基、乙基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基及C 6烷基。在本文中，「視情況經取代之X」(例如視情況經取代之烷基)形式之片語意欲等效於「X，其中X視情況經取代」(例如「烷基，其中該烷基視情況經取代」)。其並不意欲意謂特徵「X」(例如烷基)本身為視情況存在的。
如本文中所使用，術語「降低(decrease)」、「降低(decreased)」、「增加(increase)」、「增加(increased)」或「減少(reduction)」、「減少(reduced)」(例如，提及治療結果或作用)具有相對於參考水平之含義。在一些實施例中，參考水平為在實驗動物模型或臨床試驗中藉由使用該方法在對照下所確定之水平。在一些實施例中，參考水平為治療開始之前或開始時同一個體中之水平。在一些實施例中，參考水平為未藉由該治療方法治療之群體中之平均水平。
如本文中所使用，術語藥劑(例如前述結合物中之任一者)之「有效量」為足以實現有益或所需結果(諸如臨床結果)之量，且因此「有效量」視應用其之情形而定。
當作為與藥劑(例如治療劑)結合使用之術語時，術語「較低有效劑量」係指如下之藥劑劑量，該藥劑劑量在本揭示之組合療法中為治療有效的且比當藥劑在參考實驗中用作單藥療法時或藉助於其他治療指導已確定為治療有效之劑量低。
如本文中所使用，術語「醫藥組合物」表示使用醫藥學上可接受之賦形劑調配的含有本文中所描述化合物的組合物。在一些實施例中，在政府監管機構之批准下製造或銷售醫藥組合物作為用於治療哺乳動物中之疾病的治療方案之部分。醫藥組合物可例如經調配成用於以單位劑型(例如錠劑、膠囊、膜衣錠、膠囊錠或糖漿)經口投與；用於體表投與(例如以乳膏、凝膠、乳液或軟膏形式)；用於靜脈內投與(例如呈不含粒子狀栓塞且含於適合靜脈內使用之溶劑系統中之無菌溶液形式)；或呈本文中所描述之任何其他調配物形式。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之賦形劑」係指除本文中所描述之化合物以外且在患者中具有無毒性及無發炎性之特性的任何成分(例如，能夠使活性化合物懸浮或溶解之媒劑)。賦形劑可包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣、壓製助劑、崩解劑、染料(顏料)、潤膚劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、調味劑、芳香劑、助滑劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、放射保護劑、吸附劑、懸浮或分散劑、甜味劑或水合用之水。例示性賦形劑包括但不限於：抗壞血酸、組胺酸、磷酸鹽緩衝液、丁基化羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(二鹼價)、硬脂酸鈣、交聯羧甲纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聯聚維酮(crospovidone)、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露糖醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥基苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮(povidone)、預糊化澱粉、對羥基苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥基乙酸澱粉鈉、山梨糖醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」表示彼等在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無不當毒性、刺激或過敏反應之本文中所描述之化合物的鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中熟知的。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽描述於：Berge等人, J . Pharmaceutical Sciences66:1-19, 1977中及 Pharmaceutical Salts : Properties , Selection , and Use, (P.H. Stahl及C.G. Wermuth編), Wiley-VCH, 2008中。鹽可在本文中所描述之化合物之最終分離及純化期間，於原位製備，或藉由使游離鹼基與適合之有機酸反應來分離。
化合物可具有可電離基團，以便能夠以醫藥學上可接受之鹽形式製備。此等鹽可為涉及無機酸或有機酸之酸加成鹽，或在化合物之酸性形式的情況下，該等鹽可由無機鹼或有機鹼製備。通常，以製備為醫藥學上可接受之酸或鹼之加成產物的醫藥學上可接受之鹽形式製備或使用化合物。適合之醫藥學上可接受之酸及鹼為此項技術中熟知的，諸如用於形成酸加成鹽之鹽酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、乳酸、檸檬酸或酒石酸，以及用於形成鹼性鹽之氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨、咖啡鹼或各種胺。用於製備適合之鹽的方法為此項技術中公認的。
代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫代氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽以及其他。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂，以及無毒性銨、四級銨及胺陽離子，包括但不限於銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺及乙胺。
如本文中所使用，術語「放射性藥物」或「放射性結合物」係指包括放射性同位素或放射性核種(諸如本文中所描述之放射性同位素或放射性核種中之任一者)之任何化合物或結合物。
如本文中所使用，術語「放射性核種」係指能夠進行放射性衰變之原子(例如 3H、 14C、 15N、 18F、 35S、 47Sc、 55Co、 60Cu、 61Cu、 62Cu、 64Cu、 67Cu、 75Br、 76Br、 77Br、 89Zr、 86Y、 87Y、 90Y、 97Ru、 99Tc、 99mTc、 105Rh、 109Pd、 111In、 123I、 124I、 125I、 131I、 134Ce、 149Pm、 149Tb、 153Sm、 166Ho、 177Lu、 186Re、 188Re、 198Au、 199Au、 203Pb、 211At、 212Pb、 212Bi、 213Bi、 223Ra、 225Ac、 227Th、 229Th、 66Ga、 67Ga、 68Ga、 82Rb、 117mSn、 201Tl)。術語放射性核種(radioactive nuclide)、放射性同位素(radioisotope)或放射性同位素(radioactive isotope)亦可用於描述放射性核種(radionuclide)。放射性核種可用作偵測劑。在一些實施例中，放射性核種為α-發射放射性核種。可用於本揭示中之例示性放射性核種包括但不限於 64Cu、 67Cu、 68Ga、 90Y、 149Tb、 153Sm、 177Lu、 211At、 212Bi、 212Pb、 213Bi、 223Ra、 225Ac及 227Th。
如本文中所使用及如在此項技術中較好理解，「治療(to treat)」病況或病況(例如本文中所描述之病況，諸如癌症)之「治療(treatment)」為用於獲得有益或所需結果(諸如臨床結果)之方法。有益或所需結果可包括但不限於緩解或改善一或多種症狀或病況；減輕疾病、病症或病況之程度；使疾病、病症或病況之狀態穩定(亦即不惡化)；預防疾病、病症或病況之擴散；延遲或減緩疾病、病症或病況之進展；改善或緩和疾病、病症或病況；及緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵測。在癌症治療之情形下，「改善」可包括例如降低癌轉移之發生率、減小腫瘤體積、減少腫瘤血管形成及/或降低腫瘤生長速率。「緩和」疾病、病症或病況意謂與在不存在治療之情況下的程度或時程相比，疾病、病症或病況之程度及/或非所需之臨床表現減輕及/或進展之時程減緩或拉長。
DNA 損傷及修復抑制劑 ( DDRi ) 如本文中所揭示，術語「DNA損傷反應抑制劑」及「DNA損傷及修復抑制劑」可互換地使用。在各種實施例中，DNA損傷及修復抑制劑(DDRi)與放射性藥物共同投與。
DNA修復涉及修復DNA單股斷裂(例如PARP路徑)及雙股斷裂(例如BRCA及其他基因，諸如ATR/ATM)的多個分子路徑。PARP抑制(PARPi)導致單股斷裂無法修復，其進一步造成雙股斷裂。可獲得之PARP抑制劑係透過PARP酶抑制及DNA捕獲兩者起作用。具有BRCA及/或PTEN突變之腫瘤細胞對PARPi敏感。ATR抑制(ATRi)導致雙股斷裂無法修復—雙股斷裂之累積造成細胞死亡。此等抑制劑係藉由阻止同源重組及非同源末端接合機制來起作用。
本揭示係關於使用放射性藥物以及DNA損傷及修復抑制劑之組合療法。已發現，此類型之組合療法在癌症治療中，尤其在預期不會對DDRi有反應之癌症中產生出人意料的改善。
在一些實施例中，DDRi為PARP抑制劑(PARPi)。在一些實施例中，PARPi係選自由以下組成之群：尼帕尼、尼拉帕尼、奧拉帕尼、薩魯帕尼、帕米帕尼、盧卡帕尼(樟腦磺酸鹽)、塔拉若帕尼及維利帕尼及其類似物。在一些實施例中，PARPi為阿達替布(adavosertib)、AZD2811或其類似物。
在一些實施例中，DDRi為ATM/ATR抑制劑。在一些實施例中，ATM/ATR抑制劑係選自由以下組成之群：AZ20、AZD0156、AZD1390、AZD6738、BAY-1895344 (亦稱為伊利塞替布)、EPT-46464、M3541、M4344、M6620 (先前稱為VE-922或VX-970)、NU6027及VE-821或其類似物。在某些實施例中，ATM/ATR抑制劑為AZD1390或其類似物。
在一些實施例中，DDRi為WEE1抑制劑、Chk1抑制劑或Chk2抑制劑。WEE1抑制劑、Chk1抑制劑或Chk2抑制劑之實例包括該領域中已知之抑制劑。
在一些實施例中，DDRi為DNA依賴型蛋白激酶(DNA-PK)抑制劑。DNA-PK抑制劑之非限制性實例包括但不限於AZD7648、KU-0060648、NU7026、NU7441 (KU-57788)、PI-103、PIK-75 HCI、PP121、SF2523及其類似物。在某些實施例中，DNA-PK抑制劑為AZD7648或其類似物。
個體 在一些所揭示之方法中，向個體投與療法(例如包含治療劑)。在一些實施例中，個體為哺乳動物，例如人類。
在一些實施例中，個體已接受或正接受另一療法。舉例而言，在一些實施例中，個體已接受或正接受放射性藥物。在一些實施例中，個體已接受或正接受DDRi。
在一些實施例中，個體患有癌症或處於發展癌症之風險中。舉例而言，個體可能已診斷出患有癌症。癌症可為原發性癌症或轉移性癌症。個體可患有任何階段之癌症，例如I期、II期、III期或IV期，具有或不具有淋巴結受累及具有或不具有癌轉移。所提供之組合物可防止或減少癌症之進一步生長及/或以其他方式改善癌症(例如防止或減少癌轉移)。在一些實施例中，個體未患癌症，但已確定處於發展癌症之風險中，例如因為存在一或多種風險因素，諸如環境暴露、存在一或多種基因突變或變異體、家族病史等。在一些實施例中，個體尚未診斷出患有癌症。
在一些實施例中，癌症為實體腫瘤。
在一些實施例中，實體腫瘤癌為乳癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、胰臟癌、頭頸癌、前列腺癌、結腸直腸癌、肉瘤、腎上腺皮質癌、神經內分泌癌、尤文氏肉瘤、多發性骨髓瘤，或急性骨髓性白血病。
在一些實施例中，癌症為非實體(例如液體(例如血液))癌症。
投與及劑量 有效及較低有效劑量本揭示提供組合療法，其中各治療劑之量本身可為治療有效的或可不為治療有效的。舉例而言，提供包含以一起有效治療或改善病症(例如癌症)之量投與第一療法及第二療法的方法。在一些實施例中，以較低有效劑量向個體投與第一及第二療法中之至少一者。在一些實施例中，以較低有效劑量投與第一及第二療法兩者。
在一些實施例中，第一療法包含放射性藥物且第二療法包含DDRi。
在實施例中，放射性藥物為 225Ac-放射性藥物，其包含與具有以下結構之化合物螯合的 225Ac： 。
在一些實施例中，第一療法包含DDRi且第二療法包含放射性藥物。
在一些實施例中，如本文中所揭示之治療組合係以足以治癒或至少部分地遏制病症及其併發症之症狀的方式(例如，給藥量及時序)投與個體。在單一療法(「單藥療法」)之情況下，將足以實現此目的之量定義為「治療有效量」(化合物足以實質上改善至少一種與疾病或醫學病況相關之症狀的量)。「治療有效量」通常視治療劑而變化。對於已知的治療劑，相關治療有效量可為熟習此項技術者已知或輕易地確定。
舉例而言，在癌症治療中，減少、預防、延遲、抑制或遏制疾病或病況之任何症狀的藥劑或化合物為治療有效的。治療有效量之藥劑或化合物並不需要治癒疾病或病況，但應提供治療疾病或病況從而在個體中延遲、阻礙或預防該疾病或病況之發作，或改善該疾病或病況症狀，或改變該疾病或病況之時期，或例如嚴重程度減輕或恢復加快。舉例而言，若治療使得癌消退或癌生長減緩，則其可為治療有效的。
對此等用途有效之給藥方案(例如各治療劑之量、療法之相對時序等)可視疾病或病況之嚴重程度以及個體之體重及整體狀態而定。舉例而言，包含應用於哺乳動物(例如人類)之治療劑的特定組合物的治療有效量可由一般技術者在考慮哺乳動物之年齡、體重及病況之個體差異的情況下確定。由於本揭示之某些結合物展現增強之靶向癌細胞及殘餘化之能力，此等化合物之劑量可低於(例如小於或等於約90%、75%、50%、40%、30%、20%、15%、12%、10%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.1%之)所需等效劑量以實現未結合藥劑之治療作用。治療有效及/或最佳量亦可由熟習此項技術者憑經驗確定。因此，較低有效劑量亦可由熟習此項技術者確定。
可使用治療醫師所選擇之劑量水平及模式進行放射性藥物或組合物(例如包含治療劑或放射性藥物之醫藥組合物)之單次或多次投與。可基於個體之疾病或病況的嚴重程度來確定及調整劑量及投與時程，其在整個治療過程中可根據臨床醫師通常實踐之方法或本文中所描述之方法來監測。
在所揭示之組合療法方法中，可依序或並行地向個體投與第一及第二療法。舉例而言，可依序或並行地向個體投與包含第一治療劑之第一組合物及包含第二治療劑之第二組合物。或者，可向個體投與包含第一治療劑及第二治療劑之組合的組合物。
在一些實施例中，以單次劑量投與放射性藥物。在一些實施例中，投與放射性藥物超過一次，亦即多次劑量。當投與放射性藥物超過一次時，各次投與之劑量可相同或不同。
在一些實施例中，以單次劑量投與DDRi。在一些實施例中，投與DDRi超過一次，例如至少兩次、至少三次等。在一些實施例中，根據常規或半常規時程投與DDRi多次，例如大致每兩週一次、一週一次、一週兩次、一週三次或一週超過三次。當投與DDRi超過一次時，各次投與之劑量可相同或不同。舉例而言，可以初始劑量之量投與DDRi，且接著DDRi之後續劑量可高於或低於初始劑量之量。
在一些實施例中，DDRi之第一劑量係與放射性藥物之第一劑量同時投與。在一些實施例中，在放射性藥物之第一劑量之前投與DDRi之第一劑量。在一些實施例中，在放射性藥物之第一劑量之後投與DDRi之第一劑量。在一些實施例中，投與DDRi之後續劑量。
在一些實施例中，本揭示提供包含向哺乳動物投與劑量為約1至100 mg/kg (例如約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg及約100 mg/kg)之DDRi的方法。在一些實施例中，本揭示提供包含向哺乳動物投與劑量為約5 mg/kg、約20 mg/kg、約40 mg/kg、約50 mg/kg或約100 mg/kg之DDRi的方法。
在一些實施例中，本揭示提供包含向哺乳動物投與劑量低於2 MBq/kg (例如低於1.5 MBq/kg、低於1 MBq/kg、低於500 kBq/kg、低於400 kBq/kg、低於300 kBq/kg、低於250 kBq/kg、低於200 kBq/kg、低於150 kBq/kg、低於100 kBq/kg或低於50 kBq/kg)該哺乳動物體重之 225Ac-放射性藥物的方法。各劑量可向哺乳動物投與多次。
在一些實施例中，本揭示提供包含向哺乳動物投與劑量為約0.1 MBq/kg至約1.0 MBq/kg (例如0.1 MBq/kg、0.2 MBq/kg、0.3 MBq/kg、0.4 MBq/kg、0.5 MBq/kg、0.6 MBq/kg、0.7 MBq/kg、0.8 MBq/kg、0.9 MBq/kg及1.0 MBq/kg)該哺乳動物體重之 225Ac-放射性藥物的方法。在一些實施例中，本揭示提供包含向哺乳動物投與劑量為約0.5 MBq/kg該哺乳動物體重之 225Ac-放射性藥物的方法。
在一些實施例中，本揭示提供包含向哺乳動物投與劑量為約1 MBq/kg至約10 MBq/kg該哺乳動物體重之 225Ac-放射性藥物的方法。在一些實施例中，本揭示提供包含向哺乳動物投與劑量為約1 MBq/kg至約5 MBq/kg該哺乳動物體重之 225Ac-放射性藥物的方法。在一些實施例中，本揭示提供包含向哺乳動物投與劑量為約1 MBq/kg至約2 MBq/kg該哺乳動物體重之 225Ac-放射性藥物的方法。各劑量可向哺乳動物投與一次或多次。在一些實施例中，本揭示提供包含向哺乳動物投與劑量為約1 MBq/kg該哺乳動物體重之 225Ac-放射性藥物的方法。各劑量可向哺乳動物投與一次或多次。
在一些實施例中，該 225Ac-放射性藥物係以低於250 kBq/kg (例如約240 kBq/kg、約220 kBq/kg、約200 kBq/kg、約180 kBq/kg、約160 kBq/kg、約150 kBq/kg、約140 kBq/kg、約130 kBq/kg、約120 kBq/kg、約110 kBq/kg或約100 kBq/kg)該哺乳動物體重之劑量投與。各劑量可向哺乳動物投與多次。
在一些實施例中，該 225Ac-放射性藥物係以低於100 kBq/kg (例如約90 kBq/kg、約80 kBq/kg、約70 kBq/kg、約60 kBq/kg、約50 kBq/kg、約40 kBq/kg、約30 kBq/kg、約20 kBq/kg或約10 kBq/kg)該哺乳動物體重之劑量投與。各劑量可向哺乳動物投與多次。
在一些實施例中，該 225Ac-放射性藥物係以低於15 MBq (例如約14 MBq、約13 MBq、約12 MBq、約11 MBq、約10 MBq、約9 MBq、約8 MBq、約7 MBq、約6 MBq、約5 MBq、約4 MBq、約3 MBq、約2 MBq、約1 MBq)之單位劑量投與該哺乳動物。各單位劑量可向哺乳動物投與多次。
在一些實施例中，該 225Ac-放射性藥物係以低於10 MBq之單位劑量投與該哺乳動物。各單位劑量可向哺乳動物投與多次。
在一些實施例中，該 225Ac-放射性藥物係以低於5 MBq之單位劑量投與該哺乳動物。各單位劑量可向哺乳動物投與多次。
在一些實施例中，放射性藥物(或其組合物)及DDRi (或其組合物)係在彼此投與之28天內(例如在14、7、6、5、4、3、2或1天內)投與。
在一些實施例中，放射性藥物(或其組合物)及DDRi (或其組合物)係在彼此投與之90天內(例如在80、70、60、50、40、30、20、10、5、4、3、2或1天內)投與。在各種實施例中，DDRi係與放射性藥物同時投與。在各種實施例中，在第一次投與放射性藥物之後多次投與DDRi。
在一些實施例中，針對放射治療計劃或診斷目的投與組合物(諸如包含放射性藥物之組合物)。當出於放射治療計劃或診斷目的投與時，可依診斷有效劑量及/或可有效確定治療有效劑量之量向個體投與組合物。在一些實施例中，依對放射治療計劃有效之量投與所揭示之結合物或其組合物(例如醫藥組合物)之第一劑量，隨後投與包括如本文中所揭示之結合物及另一治療劑的組合療法。
可調配包含一或多種藥劑(例如放射性藥物及/或DDRi)之醫藥組合物，供根據所揭示之方法及各種藥物遞送系統中之系統使用。組合物中亦可包括一或多種生理學上可接受之賦形劑或載劑以供適當調配。適合之調配物之實例見於 Remington ' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA,第17版, 1985中。對用於藥物遞送之方法的簡要綜述參見例如Langer ( Science249:1527-1533, 1990)。
調配物醫藥組合物可經調配用於各種投與途徑中之任一者，包括但不限於非經腸、鼻內、體表、經口或局部投與，諸如藉由經皮方式，用於預防性及/或治療性治療。醫藥組合物可非經腸投與(例如藉由靜脈內、肌內或皮下注射)，或藉由口服攝取，或藉由體表施用或在受血管或癌症病況影響之區域處進行關節內注射。其他投與途徑之實例包括血管內、動脈內、瘤內、腹膜內、心室內、硬膜內，以及經鼻、經眼、鞏膜內、眶內、經直腸、體表或氣霧劑吸入投與。亦明確涵蓋藉由諸如儲槽式注射液或可侵蝕植入物或組分之方式進行持續釋放投與。適合之組合物包括藥劑(例如，如本文中所揭示之化合物)溶解或懸浮於可接受之載劑(較佳水性載劑，例如水、緩衝之水、鹽水或PBS等)中的組合物，例如用於非經腸投與。組合物可含有醫藥學上可接受之輔助物質(諸如pH調節劑及緩衝劑、張力調節劑、濕潤劑或清潔劑等)以接近生理病況。在一些實施例中，組合物經調配以用於經口遞送；例如，組合物可含有惰性成分，諸如用於調配單位劑型(諸如錠劑或膠囊)之黏合劑或填充劑。在一些實施例中，組合物經調配以用於局部投與；例如，組合物可含有惰性成分，諸如用於調配乳膏、軟膏、凝膠、糊狀物或滴眼劑之溶劑或乳化劑。
組合物可例如藉由習知滅菌技術滅菌或無菌過濾。水溶液可經包裝以按原樣使用或凍乾，經凍乾之製劑在投與之前與無菌水性載劑組合。製劑之pH通常將在3與11之間，更佳在5與9之間或在6與8之間，且最佳在6與7之間，諸如6至6.5。在一些實施例中，呈固體形式之組合物係以多個單次劑量單位形式包裝，各單位含有固定量之上文所提及之一或多種藥劑，諸如以錠劑或膠囊之密封包裝形式。在一些實施例中，靈活量之呈固體形式之組合物包裝於容器中，諸如包裝於經設計以用於可體表施用之乳膏或軟膏的可擠壓管中。
作用 在一些實施例中，本揭示之方法產生治療作用。
在一些實施例中，治療作用包含腫瘤體積減小、腫瘤體積穩定或腫瘤體積增加之速率減小。在一些實施例中，治療作用包含復發或癌轉移之發生率降低。在一些實施例中，治療作用包含腫瘤消退。
其他藥劑 在一些實施例中，所揭示之方法進一步包括投與抗增生劑、放射敏化劑或免疫調控劑(immunoregulatory agent)或免疫調節劑(immunomodulatory agent)。
如在本文中可互換地使用，「抗增生」或「抗增生劑」意謂任何抗癌劑，包括表1中所列舉之此等抗增生劑，其任一者可與放射性藥物組合使用以治療病況或病症。抗增生劑亦包括有機鉑衍生物、萘醌及苯醌衍生物、大黃根酸及其蒽醌衍生物。
如在本文中可互換地使用，「免疫調控劑(immunoregulatory agent)」或「免疫調節劑(immunomodulatory agent)」意謂任何免疫調節劑，包括表1中所列舉之調節劑，其任一者可與本文中所提供之放射性藥物組合使用。
如本文中所使用，「放射敏化劑」包括增加癌細胞對放射療法之敏感度的任何藥劑。放射敏化劑可包括但不限於5-氟尿嘧啶、鉑(例如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin))之類似物、吉西他濱(gemcitabine)、EGFR拮抗劑(例如西妥昔單抗(cetuximab)、吉非替尼(gefitinib))、法呢基轉移酶抑制劑、COX-2抑制劑、bFGF拮抗劑及VEGF拮抗劑。
表1
烷基化劑 白消安(Busulfan) 達卡巴嗪(dacarbazine) 異環磷醯胺 六甲基三聚氰胺 噻替派(thiotepa) 達卡巴嗪 洛莫司汀(lomustine) 環磷醯胺 氮芥苯丁酸(Chlorambucil) 丙卡巴肼(procarbazine) 六甲蜜胺 雌莫司汀磷酸酯(estramustine phosphate) 甲基二(氯乙基)胺 鏈脲佐菌素(streptozocin) 替莫唑胺(temozolomide) 司莫司汀(Semustine)
鉑劑 螺鉑(spiroplatin) 四鉑(tetraplatin) 奧馬鉑(ormaplatin) 異丙鉑(iproplatin) 吡鉑(picoplatin) 奧沙利鉑 卡鉑 洛鉑(lobaplatin) (Aeterna) 賽特鉑(satraplatin) (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) 米鉑(Miriplatin) AP-5280 (Access) 順鉑
抗代謝物 氮雜胞苷 氟尿苷 2-氯去氧腺苷 6-巰基嘌呤 6-硫代鳥嘌呤 阿糖胞苷 2-氟去氧胞苷 甲胺喋呤 拓優得(tomudex) 氟達拉濱(fludarabine) 雷替曲塞(raltitrexed) 三甲曲沙(trimetrexate) 去氧助間型黴素(deoxycoformycin) 噴司他丁(pentostatin) 羥基脲 地西他濱(decitabine) (SuperGen) 氯法拉濱(clofarabine) (Bioenvision) 伊洛福芬(irofulven) (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) 乙炔基胞苷(Taiho) 吉西他濱 卡培他濱(capecitabine)
拓樸異構酶(topoisomerase)抑制劑 安吖啶(amsacrine) 表柔比星(epirubicin) 依託泊苷(etoposide) 替尼泊苷(teniposide)或米托蒽醌(mitoxantrone) 7-乙基-10-羥基-喜樹鹼 右雷佐生(dexrazoxanet) (TopoTarget) 匹蒽醌(pixantrone) (Novuspharma) 蝴蝶黴素(rebeccamycin)類似物(Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) 盧比替康(rubitecan) (SuperGen) 伊立替康(irinotecan) (CPT-11) 拓樸替康(topotecan) 甲磺酸依喜替康(exatecan mesylate) (Daiichi) 曲馬德(quinamed) (ChemGenex) 吉馬替康(gimatecan) (Sigma-Tau) 二氟替康(diflomotecan) (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) 依沙蘆星(elsamitrucin) (Spectrum) 艾特咔林(Edotecarin) 可司替康(Cositecan) 貝洛替康(Belotecan) 羥基喜樹鹼(SN-38)
抗腫瘤抗生素 戊柔比星(valrubicin) 吡柔比星(therarubicin) 艾達黴素(idarubicin) 柔紅黴素苯腙(rubidazone) 普卡黴素(plicamycin) 泊非羅黴素(porfiromycin) 米托蒽醌(novantrone) 胺萘非特(amonafide) 阿那非德(azonafide) 蒽吡唑(anthrapyrazole) 吡咯蒽醌(oxantrazole) 洛索蒽醌(losoxantrone) 薩巴比星(Sabarubicin) 表柔比星 米托蒽醌 多柔比星(doxorubicin)
抗有絲分裂劑 秋水仙鹼(colchicine) 長春鹼(vinblastine) 長春地辛(vindesine) 海兔毒素10 (dolastatin 10) (NCI) 根瘤菌素(rhizoxin) (Fujisawa) 米伏布林(mivobulin) (Warner-Lambert) 西馬多丁(cemadotin) (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) 埃坡黴素B (epothilone B) (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) 念珠藻素52 (cryptophycin 52) (Eli Lilly) 長春氟寧(vinflunine) (Fabre) 奧瑞他汀PE (auristatin PE) (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) 他克普辛(taxoprexin) (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) 長春瑞濱(Vinorelbine) 曲古抑菌素A (Trichostatin A) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTAMedica) ER-86526 (Eisai) 康普瑞汀A4 (combretastatin A4) (BMS) 異高軟海綿素-B (isohomohalichondrin-B) (PharmaMar) ZD 6126 (AstraZeneca) AZ10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena) AVLB (Prescient NeuroPharma) 氮雜埃坡黴素B (azaepothilone B) (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4前藥(OXiGENE) 海兔毒素-10 (NIH) CA-4 (OXiGENE) 多西他賽(docetaxel) 長春新鹼(vincristine) 紫杉醇(paclitaxel)
芳香酶抑制劑 胺麩精 阿他美坦(atamestane) (BioMedicines) 來曲唑(letrozole) 阿那曲唑(anastrazole) YM-511 (Yamanouchi) 福美司坦(formestane) 依西美坦(exemestane)
胸苷酸合酶抑制劑 培美曲塞(pemetrexed) (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) 諾拉曲特(nolatrexed) (Eximias) CoFactor TM (BioKeys)
DNA拮抗劑 曲貝替定(trabectedin) (PharmaMar) 葡磷醯胺(glufosfamide) (Baxter International) 白蛋白+32P (Isotope Solutions) 賽美他欣(thymectacin) (NewBiotics) 艾多替德(edotreotide) (Novartis) 馬磷醯胺(mafosfamide) (Baxter International) 阿帕茲醌(apaziquone) (Spectrum Pharmaceuticals) O6苯甲基鳥嘌呤(Paligent)
法呢基轉移酶抑制劑 阿格拉賓(arglabin) (NuOncology Labs) 洛那法尼(lonafarnib) (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) 替吡法尼(tipifarnib) (Johnson & Johnson) 紫蘇醇(perillyl alcohol) (DOR BioPharma)
泵抑制劑 CBT-1 (CBA Pharma) 塔利奎達(tariquidar) (Xenova) MS-209 (Schering AG) 三鹽酸唑喹達(zosuquidar trihydrochloride) (Eli Lilly) 二檸檬酸比立考達(biricodar dicitrate) (Vertex)
組蛋白乙醯基轉移酶抑制劑 泰克地那林(tacedinaline) (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) 丁酸特戊醯氧甲酯(Titan) 酯肽(depsipeptide) (Fujisawa)
金屬蛋白酶抑制劑 新伐司他(Neovastat) (Aeterna Laboratories) 馬立馬司他(marimastat) (British Biotech) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech)
核糖核苷酸還原酶抑制劑 麥芽糖酸鎵(gallium maltolate) (Titan) 三安平(triapine) (Vion) 替紮他濱(tezacitabine) (Aventis) 地多西(didox) (Molecules for Health)
TNF α促效劑/拮抗劑 維力金(virulizin) (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) 雷維米德(revimid) (Celgene)
內皮素A受體拮抗劑 阿曲生坦(atrasentan) (Abbott) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
視黃酸受體促效劑 非瑞替尼(fenretinide) (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligand) 阿利維甲酸(alitretinoin) (Ligand)
免疫調節劑 干擾素 奧克非格(oncophage) (Antigenics) GMK (Progenics) 腺癌瘤疫苗(Biomira) CTP-37 (AVI BioPharma) IRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) synchrovax疫苗(CTL Immuno) 黑色素瘤疫苗(CTL Immuno) p21 RAS疫苗(GemVax) MAGE-A3 (GSK) 納武單抗(nivolumab) (BMS) 阿巴西普(abatacept) (BMS) 帕博利珠單抗(pembrolizumab) (Merck) dexosome療法(Anosys) 芬瑞克斯(pentrix) (Australian Cancer Technology) ISF-154 (Tragen) 癌症疫苗(Intercell) 諾瑞寧(norelin) (Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) β-阿立辛(β-alethine) (Dovetail) CLL療法(Vasogen) 伊匹木單抗(Ipilimumab) (BMS), CM-10 (cCam Biotherapeutics) 阿特珠單抗(atezolizumab) (Genentech)
激素及抗激素劑 雌激素 結合之雌激素 乙炔基雌二醇 氯烯雌酚(chlortrianisen) 雙烯雌酚(idenestrol) 己酸羥孕酮 甲羥孕酮 睪固酮 丙酸睪固酮； 氟甲睪酮 甲基睪固酮 己烯雌酚(diethylstilbestrol) 甲地孕酮(megestrol) 比卡魯胺(bicalutamide) 氟他胺(flutamide) 尼魯米特(nilutamide) 地塞米松(dexamethasone) 普賴松(prednisone) 甲基普賴蘇穠(methylprednisolone) 普賴蘇穠(prednisolone) 胺麩精 亮丙立德(leuprolide) 奧曲肽(octreotide) 米托坦(mitotane) P-04 (Novogen) 2-甲氧基雌二醇(EntreMed) 阿佐昔芬(arzoxifene) (Eli Lilly) 他莫昔芬(tamoxifen) 托莫芬(toremofine) 戈舍瑞林(goserelin) 亮丙瑞林(Leuporelin) 比卡魯胺
光動力劑 他拉泊芬(talaporfin) (Light Sciences) 塞拉克斯(Theralux) (Theratechnologies) 莫特沙芬釓(motexafin gadolinium) (Pharmacyclics) Pd-細菌去鎂葉綠素(Pd-bacteriopheophorbide) (Yeda) 莫特沙芬鎦(Motexafin lutetium) 金絲桃素(hypericin)
激酶抑制劑 伊馬替尼(imatinib) (Novartis) 來氟米特(leflunomide) (Sugen/Pharmacia) ZD1839 (AstraZeneca) 厄洛替尼(erlotinib) (Oncogene Science) 卡奈替尼(canertinib) (Pfizer) 角鯊胺(squalamine) (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) 瓦他拉尼(vatalanib) (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) 曲妥珠單抗(trastuzumab) (Genentech) OSI-774 (Tarceva TM) CI-1033 (Pfizer) SU11248 (Pharmacia) RH3 (York Medical) 金雀異黃酮(Genistein) 雷迪諾(Radicinol) Met-Mab (Roche) EKB-569 (Wyeth) 卡哈立德F (kahalide F) (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) 苯妥帝爾(Phenoxodiol) (Novogen) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone) 泰福斯汀(Tyrphostins) 吉非替尼(Gefitinib) (Iressa) PTK787 (Novartis) EMD 72000 (Merck) 大黃素(Emodin) 雷迪諾 維羅非尼(Vemurafenib) ( B-Raf酶抑制劑，Daiichi Sankyo)
SR-27897 ( CCK A抑制劑，Sanofi-Synthelabo) 托拉地新(tocladesine) (環狀AMP促效劑，Ribapharm) 阿伏西地(alvocidib) (CDK抑制劑，Aventis) CV-247 (COX-2抑制劑，Ivy Medical) P54 (COX-2抑制劑，Phytopharm) CapCell TM( CYP450刺激劑，Bavarian Nordic) GCS-100 ( gal3拮抗劑，GlycoGenesys) G17DT免疫原(胃泌素抑制劑，Aphton) 乙丙昔羅(efaproxiral) (氧合劑，Allos Therapeutics) PI-88 (肝素酶抑制劑，Progen) 替米利芬(tesmilifene) (組胺拮抗劑，YM BioSciences) 組胺(組胺H2受體促效劑，Maxim) 噻唑呋林(tiazofurin) (IMPDH抑制劑，Ribapharm) 西侖吉肽(cilengitide) (整合素拮抗劑，Merck KgaA) SR-31747 ( IL-1拮抗劑，Sanofi-Synthelabo) CCI-779 ( mTOR激酶抑制劑，Wyeth) 依昔舒林(exisulind) (PDE V抑制劑，Cell Pathways) CP-461 ( PDE V抑制劑，Cell Pathways) AG-2037 ( GARFT抑制劑，Pfizer) WX-UK1 (纖維蛋白溶酶原活化抑制劑，Wilex) PBI-1402 ( PMN刺激劑，ProMetic LifeSciences) 硼替佐米(bortezomib) (蛋白酶體抑制劑，Millennium) SRL-172 ( T細胞刺激劑，SR Pharma) TLK-286 (麩胱甘肽S轉移酶抑制劑，Telik) PT-100 (生長因子促效劑，Point Therapeutics) 米哚妥林(midostaurin) (PKC抑制劑，Novartis) 苔蘚蟲素-1 (bryostatin-1) (PKC刺激劑，GPC Biotech) CDA-II (細胞凋亡促進劑，Everlife) SDX-101 (細胞凋亡促進劑，Salmedix) 利妥昔單抗(rituximab) (CD20抗體，Genentech) 卡莫司汀(carmustine) 米托蒽醌 博萊黴素(Bleomycin) 苦艾素(Absinthin) 大黃根酸(Chrysophanic acid) 氧化銫 BRAF抑制劑， PD-L1抑制劑 MEK抑制劑 貝伐單抗(bevacizumab) 血管生成抑制劑 達拉非尼(dabrafenib) 西非拉寧(ceflatonin) (細胞凋亡促進劑，ChemGenex) BCX-1777 ( PNP抑制劑，BioCryst) 豹蛙酶(ranpirnase) (核糖核酸酶刺激劑，Alfacell) 加柔比星(galarubicin) (RNA合成抑制劑，Dong-A) 替拉紮明(tirapazamine) (還原劑，SRI International) N-乙醯半胱胺酸(還原劑，Zambon) R-氟比洛芬(R-flurbiprofen) (NF-κB抑制劑，Encore) 3CPA ( NF-κB抑制劑，Active Biotech) 西奧骨化醇(seocalcitol) (維生素D受體促效劑，Leo) 131-I-TM-601 ( DNA拮抗劑，TransMolecular) 依氟鳥胺酸(eflornithine) (ODC抑制劑，ILEX Oncology) 米諾膦酸(minodronic acid) (破骨細胞抑制劑，Yamanouchi) 依地蘇蘭(indisulam) (p53刺激劑，Eisai) 阿匹立定(aplidine) (PPT抑制劑，PharmaMar) 吉妥珠單抗(gemtuzumab) (CD33抗體，Wyeth Ayerst) PG2 (血細胞生成強化劑，Pharmagenesis )Immunol TM(三氯沙(triclosan)漱口水，Endo) 三乙醯基尿苷(尿苷前藥，Wellstat) SN-4071 (肉瘤劑，Signature BioScience )TransMID-107 TM(免疫毒素，KS Biomedix )PCK-3145 (細胞凋亡促進劑，Procyon) 多拉噠唑(doranidazole) (細胞凋亡促進劑，Pola) CHS-828 (細胞毒性劑，Leo) 反式-視黃酸(分化劑，NIH) MX6 (細胞凋亡促進劑，MAXIA) 阿樸嗎啡(apomine) (細胞凋亡促進劑，ILEX Oncology) 優諾西丁(urocidin) (細胞凋亡促進劑，Bioniche) Ro-31-7453 (細胞凋亡促進劑，La Roche) 布洛利辛(brostallicin) (細胞凋亡促進劑，Pharmacia) β-拉帕酮(β-lapachone) 白樹毒素(gelonin) 咖啡醇(cafestol) 咖啡豆醇(kahweol) 咖啡酸(caffeic acid) 酪胺酸磷酸化抑制劑AG (Tyrphostin AG) PD-1抑制劑 CTLA-4抑制劑 索拉非尼(sorafenib)
實例 實例 1 . 包含式 I 化合物之放射性藥物之合成式I化合物為靶向PSMA之小分子拮抗劑，其可用放射性核種，諸如鎦-177 ( 177Lu)或錒-225 ( 225Ac)進行放射性標記以形成放射性核種螯合之放射性藥物。式I化合物或對應之放射性核種螯合之放射性藥物的合成可參考以下文獻：Weineisen M等人, EJNMMI Research, 2014, 4:63；Weineisen M等人, J Nucl Med2015, 56:1169-1176；US 11,129,912 B1；Zacherl等人, J Nucl Med2021, 62: 669-674；及Hooijman E等人, Pharmaceutics, 2021, 13: 715。
實例 2 . 225 Ac - 化合物 I 與 奧拉帕尼 ( PARP 抑制劑 ) 治療之組合在 PC3 - PSMA 異種移植模型中的治療功效使用攜帶過度表現PSMA之PC3 (PC3-PSMA，前列腺癌)腫瘤異種移植物的小鼠模型，用 225Ac-化合物I及奧拉帕尼進行活體內組合研究。用 225Ac-化合物I治療小鼠群組(n=5隻/組)，該 225Ac-化合物I係以單次劑量(靜脈內)投與，且劑量低於單藥療法功效之最佳劑量(1.23 MBq/kg或1 µCi，基於30 g小鼠)。使用25、50或100 mg/kg之劑量範圍，連續28天每天向額外之小鼠群組(n=5隻/組)給藥奧拉帕尼(經口管飼)與 225Ac-化合物I之組合。在給藥 225Ac-化合物I的同一天開始給藥奧拉帕尼( 圖 1)。包括奧拉帕尼單藥療法及媒劑對照組(n=5隻/組)作為對照。每週進行2至3次腫瘤量測且用於計算腫瘤體積。研究持續時間為初始治療投與後的50天。
隨時間推移追蹤研究動物之腫瘤生長且表示為相對腫瘤體積(RTV；第X天之腫瘤體積除以第0天之初始腫瘤體積) ( 圖 2A 至圖 2C)。發現單一藥劑奧拉帕尼單藥療法在所有測試之劑量水平下均無效。與[ 225Ac]-化合物I單藥療法、奧拉帕尼單藥療法或媒劑對照組相比，奧拉帕尼與1.23 MBq/kg [ 225Ac]-化合物I之組合在所有測試之劑量水平下均展現增強之腫瘤生長抑制。
實例 3 . 225 Ac - 化合物 I 與 ATR 抑制劑 ( BAY - 1895344 或伊利塞替布 ) 治療之組合在 PC3 - PSMA 異種移植模型中的治療功效使用攜帶過度表現PSMA之PC3 (PC3-PSMA，前列腺癌)腫瘤異種移植物的小鼠模型，用 225Ac-化合物I及伊利塞替布進行活體內組合研究。用 225Ac-化合物I治療小鼠群組(n=5隻/組)，該 225Ac-化合物I係以單次劑量(靜脈內)投與，且劑量低於單藥療法功效之最佳劑量(1.23 MBq/kg或1 µCi，基於30 g小鼠)。使用5、20或40 mg/kg之劑量範圍，在四週之週期(服藥3天及停藥4天)內向額外之小鼠群組(n=5隻/組)給藥伊利塞替布(經口管飼，每天兩次)與 225Ac-化合物I之組合。在給藥 225Ac-化合物I的同一天開始給藥伊利塞替布( 圖 3)。包括伊利塞替布單藥療法及媒劑對照組(n=5隻/組)作為對照。每週進行2至3次腫瘤量測且用於計算腫瘤體積。研究持續時間為初始治療投與後的61天。
隨時間推移追蹤腫瘤生長且表示為相對腫瘤體積(RTV；第X天之腫瘤體積除以第0天之初始腫瘤體積) ( 圖 4A 至圖 4C)。單一藥劑伊利塞替布展現與單藥療法一樣之劑量依賴性功效。與伊利塞替布單藥療法、[ 225Ac]-化合物I單藥療法或媒劑對照組相比，伊利塞替布與1.23 MBq/kg [ 225Ac]-化合物I之組合在5、20及40 mg/kg之劑量下展現增強之腫瘤生長抑制。
實例 4 . 評估 225 Ac - 化合物 I 與奧拉帕尼 ( PARP 抑制劑 ) 治療之組合在其他 PSMA 模型 中的治療功效類似於實例2中所描述，可使用另一過度表現PSMA之腫瘤模型(例如，自發Hi-Myc PSMA模型及/或基於ST1273模型的患者來源之異種移植模型)，用 225Ac-化合物I及奧拉帕尼進行活體內組合研究。(參見例如，Simons BW等人, PSMA expression in the Hi-Myc model; extended utility of a representative model of prostate adenocarcinoma for biological insight and as a drug discovery tool. Prostate. 2019年5月;79(6):678-685及Thaysen等人, Development of a prostate cancer PDX model radioresistant to PSMA targeted radionuclide therapy. [摘要].收錄於: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023年4月14至19日; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_增刊):摘要編號5039中)。
可監測單藥療法組對比組合療法組中之腫瘤生長，且可比較各組之間所觀測到的任何抑制。
實例 5 . 評估 225 Ac - 化合物 I 與 ATR 抑制劑 ( BAY - 1895344 或伊利塞替布 ) 治療之組合在其他 PSMA 模型中的治療功效類似於實例3中所描述，可使用另一過度表現PSMA之腫瘤模型(例如，自發Hi-Myc PSMA模型及/或基於ST1273模型的患者來源之異種移植模型)，用 225Ac-化合物I及伊利塞替布進行活體內組合研究。(參見例如，Simons BW等人, PSMA expression in the Hi-Myc model; extended utility of a representative model of prostate adenocarcinoma for biological insight and as a drug discovery tool. Prostate. 2019年5月;79(6):678-685及Thaysen等人, Development of a prostate cancer PDX model radioresistant to PSMA targeted radionuclide therapy. [摘要].收錄於: Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting 2023; Part 1 (Regular and Invited Abstracts); 2023年4月14至19日; Orlando, FL. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2023;83(7_增刊):摘要編號5039中)。
可監測單藥療法組對比組合療法組中之腫瘤生長，且可比較各組之間所觀測到的任何抑制。
其他實施例熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗來確定本文中所描述之特定實施例的許多等效物。此類等效物意欲由以下申請專利範圍涵蓋。
圖 1為展示奧拉帕尼(PARP抑制劑)在PC3-PSMA異種移植模型中之給藥時程的示意圖。 圖 3為展示伊利塞替布(亦稱為BAY-1895344，一種ATR抑制劑)治療在PC3-PSMA異種移植模型中之給藥時程的示意圖。 圖 2A、 圖 2B及 圖 2C分別繪示在用奧拉帕尼治療後PC3-PSMA異種移植模型中之相對腫瘤體積及總存活期。 圖 4A、 圖 4B及 圖 4C分別繪示在用伊利塞替布(亦稱為BAY-1895344)治療後PC3-PSMA異種移植模型中之相對腫瘤體積及總存活期。

Claims (26)

  1. 一種治療患有表現前列腺特異性膜抗原(PSMA)之癌症之哺乳動物的方法，該方法包含： (i)    向該哺乳動物投與 225Ac-放射性藥物，其中該哺乳動物已接受或正接受DNA損傷反應抑制劑(DDRi)； (ii)   向該哺乳動物投與DDRi，其中該哺乳動物已接受或正接受 225Ac-放射性藥物；或 (iii)  向該哺乳動物投與DDRi，同時向該哺乳動物投與 225Ac-放射性藥物， 其中該 225Ac-放射性藥物在每次出現時包含與式I化合物或其立體異構物螯合之 225Ac： 。
  2. 如請求項1之方法，該方法包含向該哺乳動物投與DDRi，其中該哺乳動物已接受或正接受 225Ac-放射性藥物。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該 225Ac-放射性藥物包含與具有以下結構之化合物螯合的 225Ac： 。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該DDRi為PARP抑制劑。
  5. 如請求項4之方法，其中該PARP抑制劑為小分子PARP抑制劑。
  6. 如請求項5之方法，其中該小分子PARP抑制劑係選自由以下組成之群：尼帕尼(niparib)、尼拉帕尼(niraparib)、奧拉帕尼(olaparib)、薩魯帕尼(saruparib)、塔拉若帕尼(talazoparib)、帕米帕尼(pamiparib)、盧卡帕尼(rucaparib) (樟腦磺酸鹽(camsylate))及維利帕尼(veliparib)。
  7. 如請求項6之方法，其中該小分子PARP抑制劑為奧拉帕尼、薩魯帕尼，或其類似物。
  8. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該DDRi為ATR或ATM抑制劑。
  9. 如請求項8之方法，其中該ATR或ATM抑制劑為小分子ATR或ATM抑制劑。
  10. 如請求項9之方法，其中該小分子ATR或ATM抑制劑係選自由以下組成之群：AZ20、AZD0156、AZD1390、AZD6738、BAY-1895344 (亦稱為伊利塞替布(elimusertib))、EPT-46464、M3541、M4344、M6620 (過去稱為VE-922或VX-970)、NU6027及VE-821，或其類似物。
  11. 如請求項10之方法，其中該小分子ATR或ATM抑制劑為AZD1390、BAY-1895344 (亦稱為伊利塞替布)，或其類似物。
  12. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該DDRi為DNA蛋白激酶(DNA-PK)抑制劑、WEE1抑制劑、Chk1抑制劑或Chk2抑制劑。
  13. 如請求項12之方法，其中該DDRi為選自由以下組成之群的DNA-PK抑制劑：AZD7648、KU-0060648、NU7026、NU7441 (KU-57788)、PI-103、PIK-75 HCI、PP121及SF2523，或其類似物。
  14. 如請求項13之方法，其中該DNA-PK抑制劑為AZD7648或其類似物。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其中該哺乳動物為人類。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其中該 225Ac-放射性藥物係以低於約2 MBq/kg該哺乳動物體重之劑量投與。
  17. 如前述請求項中任一項之方法，其中該 225Ac-放射性藥物係以低於約250 kBq/kg該哺乳動物體重之劑量投與。
  18. 如前述請求項中任一項之方法，其中該 225Ac-放射性藥物係以低於約100 kBq/kg該哺乳動物體重之劑量投與。
  19. 如前述請求項中任一項之方法，其中該 225Ac-放射性藥物係以低於約15 MBq之單位劑量投與該哺乳動物。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中該 225Ac-放射性藥物係以低於約10 MBq之單位劑量投與該哺乳動物。
  21. 如前述請求項中任一項之方法，其中該 225Ac-放射性藥物係以低於約5 MBq之單位劑量投與該哺乳動物。
  22. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：前列腺癌、乳癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、膀胱癌、睪丸-胚胎癌、神經內分泌癌及腦癌。
  23. 如請求項22之方法，其中該癌症為前列腺癌或乳癌。
  24. 如前述請求項中任一項之方法，其中該投與使得腫瘤體積減小、腫瘤體積穩定或腫瘤體積增加之速率減小。
  25. 如請求項24之方法，其中該投與使得復發之發生率降低或癌轉移之發生率降低。
  26. 如請求項1至25中任一項之方法，其中該哺乳動物被投與、已接受或正接受較低有效劑量之該 225Ac-放射性藥物。
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