[go: up one dir, main page]

TW202515531A - 兩親性ｔｌｒ７／８佐劑及其用途 - Google Patents

兩親性ｔｌｒ７／８佐劑及其用途 Download PDF

Info

Publication number
TW202515531A
TW202515531A TW113124885A TW113124885A TW202515531A TW 202515531 A TW202515531 A TW 202515531A TW 113124885 A TW113124885 A TW 113124885A TW 113124885 A TW113124885 A TW 113124885A TW 202515531 A TW202515531 A TW 202515531A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
antigen
amino
quinolin
imidazo
Prior art date
Application number
TW113124885A
Other languages
English (en)
Inventor
德瑞克 巴特雷
佐爾坦 貝克
安德魯 費森
馬克 佛蘭根
麥可 普瑞德
Original Assignee
美商輝瑞股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商輝瑞股份有限公司 filed Critical 美商輝瑞股份有限公司
Publication of TW202515531A publication Critical patent/TW202515531A/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A61K47/551—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds one of the codrug's components being a vitamin, e.g. niacinamide, vitamin B3, cobalamin, vitamin B12, folate, vitamin A or retinoic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明關於式(I)化合物

Description

兩親性ＴＬＲ７／８佐劑及其用途
本發明關於新穎兩親性類鐸受體7 (TLR7)、類鐸受體8 (TLR8)及類鐸受體7/8 (TLR7/8)佐劑化合物。本發明亦關於化合物之製備及在該製備中所使用之中間物、含有該化合物之組成物、及該化合物之用途，包括作為用於關注之抗原的佐劑。
現今已顯著地增加關於作為疫苗組分之佐劑用途的研究和探究。佐劑為增強免疫系統活化及疫苗活性組分辨識之化合物，尤其關於基於亞單位之疫苗。 佐劑係藉由增強先天免疫系統的反應幅度、廣度及持久性來起作用。佐劑的高效力係與其通過樣式辨識受體(PRR)辨識為病原體/異物的能力密切相關。預期辨識出疫苗的活性組分，由此觸發通過後天免疫系統發動之特異性及持續性免疫反應(Excler等人之Nat. Med., 27 (2021), pp. 591-600)。 類鐸受體(TLR)為跨膜蛋白質家族，其辨識源自於病原體且為病原體獨有的結構保守性分子，稱為病原體相關分子樣式(PAMP)，PRR之子類別。就此而言，TLR係在哺乳動物免疫系統中作為病原體相關分子樣式的前線感測器起作用，檢測入侵病原體的存在(Takeuchi和Akira之2010 Cell 140:805-820)。TLR與前哨免疫細胞之接合引起選定的細胞激素(例如第I型干擾素)之生物合成、共刺激分子之誘發及抗原呈現能力之增強。該等為活化先天及後天免疫反應之重要的分子機制。據此，TLR之促效劑及拮抗劑可找出在調節免疫反應之用途。TLR促效劑通常用於刺激免疫反應，而TLR拮抗劑通常用於抑制免疫反應(Gosu等人之2012. Molecules 17:13503-13529)。 人類基因組含有10種已知的功能性TLR，該等為TLR3、TLR7、TLR8和TLR9有義核酸及其降解產物。TLR7、TLR8和TLR9的分布侷限於細胞的核內體隔室，且該等優先地表現在免疫系統的細胞中。在活化之二聚體受體組態中，TLR7和TLR8係在一個配體結合位點上辨識單股RNA，及在第二個配體結合位點上分別辨識核糖核苷降解產物鳥苷和尿苷(以及具有相關的結構基序之小分子配體)(Zhang等人之2016 Immunity 45(4);737-748；Tanji等人之2015 Nat Struct Mol Biol 22: 109-115)。TLR7與漿細胞樣樹突細胞之接合導致第I型干擾素之誘發，其在控制後天免疫反應方面發揮不可或缺的功能(Bao和Liu之2013 Protein Cell 4:40-5)。TLR8於骨髓樣樹突細胞、單核球及源自單核球之樹突細胞之接合誘發顯著的促發炎細胞激素分布，其以增加的腫瘤壞死因子α、介白素-12及IL-18生產為特徵(Eigenbrod等人之J Immunol, 2015, 195,1092-1099)。因此，事實上所有主要類型的單核球及樹突細胞皆可以TLR7和TLR8促效劑活化，成為高效的抗原呈現細胞，由此促進有效的先天和後天免疫反應。大多數的抗原呈現細胞類型僅表現該兩種受體中之一者，據此，對TLR7和TLR8受體兩者皆具有高效力的促效劑活性之小分子可能為比僅對該等TLR中之一者具有特異性之促效劑更有效的免疫佐劑。因此，具有雙重生物活性之TLR7/TLR8 (TLR7/8)小分子促效劑可在更廣泛的抗原呈現細胞及其他關鍵的免疫細胞類型(包括漿細胞樣和骨髓樣樹突細胞、單核球及B細胞)中引起先天免疫反應(van Haren等人之2016 J Immunol 197:4413-4424；Ganapathi等人之2015 Plos One 10(8).e0134640)。 已對作為淋巴結靶向之藥物遞送的天然載體之白蛋白進行廣泛的研究(Adv. Drug Delivery Rev. 2018, 130, 73-89)。首先，白蛋白(約7 nm大小)為血液中最豐富的蛋白質，達到40 mg/mL之濃度，但是在組織間液中維持相對較低的濃度，約14 mg/mL。此濃度差異傾向驅動白蛋白至淋巴管而非毛細血管。第二，白蛋白具有非常長的半生期且在肝臟中不斷合成用於循環。第三，已發現天然配體(諸如長脂族脂肪酸和疏水性分子)與白蛋白結合，其具有亦解析為複雜的晶體結構。搭上淋巴結靶向之白蛋白首先以與脂質及天然疏水性分子(如膽甾醇)共軛之TLR9配體得到證實(Nature 507, 519-522, 2014)。最近，此方法已應用於經由多分散性PEG鍵聯子鍵聯至膽甾醇之TLR7/8促效劑(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 9467-9473)。 Schotsaert及其同事(Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 9467-9473、WO2022076723)已描述TLR7/8佐劑，以通過多分散性PEG鍵聯子與非天然膽甾醇醯胺共軛之咪唑并喹唑啉作為白蛋白黏合劑舉例說明。 該領域需要的是靶向淋巴結中的聚積物之TLR7/8促效劑，以(a)活化淋巴結中的免疫細胞以佐劑化疫苗抗原，同時(b)對TLR7/8促效劑的全身性暴露減至最少以避免全身性發炎。 本發明關於通過簡單的單體(單分散性)聚乙二醇(PEG)鍵聯子與脂質共軛之高效力雙重TLR7/8促效劑之用途。單分散性PEG鍵聯子系統比多分散性PEG更有優勢。單分散性PEG鍵聯子系統之佐劑為單一均質的分子結構，而經多分散性PEG衍生之佐劑係由許多具有不同豐度的跨分子量分布之分子所組成。單分散性PEG鍵聯子之單一分子結構在製造投予個體的一致性產品方面提供優勢，具有對調配和遞送、藥物動力學和分布、及藥理學具有進一步優勢之單一組物理性質。 據此，對靶向淋巴結中的聚積物之改進的佐劑仍有需求，以(a)活化淋巴結中的免疫細胞以佐劑化疫苗抗原，同時(b)對TLR7/8促效劑的全身性暴露減至最少以避免全身性發炎。
本發明部分地提供式(I)化合物及其醫藥上可接受的鹽。此等化合物可促效或調節TLR7及/或TLR8活性且可用作為疫苗佐劑。本發明亦提供醫藥組成物，其包含單獨或與附加治療劑組合之本發明化合物或鹽。本發明亦部分地提供用於製備本發明之此等化合物、醫藥上可接受的鹽及組成物之方法，及使用前述者之方法。提供此發明內容以簡化的形式介紹一些概念的選擇，該等概念於下文詳細的發明內容中進一步描述。此發明內容無意於鑑定所請求之主題的關鍵特徵或基本特徵，亦無意於單獨用作為確定所請求之主題範圍的輔助。 根據本發明之實施態樣，其提供式(I)化合物 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 A為白蛋白結合部分； L為鍵聯子； X為-C=O或-CH 2； Y為-O-或-CH 2；且 p為0至1的整數。 下文描述本發明之實施態樣，其中為了方便起見，實施態樣1 (E1)係與上文提供之式(I)的實施態樣相同。 應理解上文的一般描述及下列的詳細描述僅為示例性和解釋性，而不是對所請求之本發明的限制。 本發明之詳細說明 咸信本發明之化合物、組成物及方法具有一或多項優點，諸如經由白蛋白運輸以遞送TLR7/8佐劑至淋巴結，其在遍及全身性循環的淋巴結中具有持續的暴露分布。這很重要，因為經全身性投予之TLR7/8促效劑可導致不必要的毒性機制。經由白蛋白運輸以滯留佐劑在淋巴結中將提供持續的暴露及伴隨的免疫系統刺激，以容許對疫苗抗原的最適化免疫反應。 本發明可藉由參考本發明之實施態樣及本文所包括的實施例之下列詳細描述而更容易地理解。應理解本發明不限於提出之具體的合成方法，其當然可以改變。亦應理解本文所使用之術語僅以描述具體的實施態樣為目的且無意於限制。 E1  一種如上文所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽。 E2  實施態樣E1之化合物，其中 A為膽甾醇或生育酚，及 進一步地其中 若A為膽甾醇，則p為0；且 若A為生育酚，則p為1。 E3  實施態樣E2之化合物，其中生育酚係選自由下列所組成之群組： (i) α-生育酚 ； (ii) β-生育酚 ； (iii) γ-生育酚 ；及 (iv) δ-生育酚 。 E4  實施態樣E1之化合物，其具有式(Ia) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 L為鍵聯子； X為-C=O或-CH 2；且 Y為-O-或-CH 2。 E5  實施態樣E4之化合物，其中L具有下式結構： 或 ， 其中 m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。 E6  實施態樣E5之化合物，其具有式(Ia(i)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為-O-或-CH 2；且 n為0至30的整數。 E7  實施態樣E5之化合物，其具有式(Ia(ii)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為-O-或-CH 2， m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。 E8  實施態樣E5之化合物，其具有式(Ia(iii)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為-O-或-CH 2；且 n為0至30的整數。 E9  實施態樣E5之化合物，其具有式(Ia(iv)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為-O-或-CH 2； m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。 E10 實施態樣E2之化合物，其具有式(Ib) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 L為鍵聯子； X為-C=O或-CH 2；且 Y為-O-或-CH 2。 E11 實施態樣E8之化合物，其中L具有下式結構： 或 ， 其中 m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。 E12 實施態樣E11之化合物，其具有式(Ib(i)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為-O-或-CH 2；且 n為0至30的整數。 E13 實施態樣E11之化合物，其具有式(Ib(ii)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為-O-或-CH 2； m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。 E14 實施態樣E11之化合物，其具有式(Ib(iii)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為-O-或-CH 2；且 n為0至30的整數。 E15 實施態樣E11之化合物，其具有式(Ib(iv)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為-O-或-CH 2； m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。 E16 一種式(I)化合物 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 A為白蛋白結合部分； L為鍵聯子； X為C=O或CH 2； Y為O或CH 2；且 p為0至1的整數。 E17 實施態樣E16之化合物，其中 A為膽甾醇或生育酚，及 進一步地其中 若A為膽甾醇，p為0；且 若A為生育酚，p為1。 E18 實施態樣E17之化合物，其中生育酚係選自由下列所組成之群組： (i) α-生育酚 ； (ii) β-生育酚 ； (iii) γ-生育酚 ；及 (iv) δ-生育酚 。 E19 實施態樣E16之化合物，其具有式(Ia) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 L為鍵聯子； X為C=O或CH 2；且 Y為O或CH 2。 E20 實施態樣E19之化合物，其中L具有下式結構： 或 ， 其中 m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。 E21 實施態樣E20之化合物，其具有式(Ia(i)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為O或CH 2；且 n為0至30的整數。 E22 實施態樣E20之化合物，其具有式(Ia(ii)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為O或CH 2； m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。 E23 實施態樣E20之化合物，其具有式(Ia(iii)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為O或CH 2；且 n為0至30的整數。 E24 實施態樣E20之化合物，其具有式(Ia(iv)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為O或CH 2； m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。 E25 實施態樣E2之化合物，其具有式(Ib) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 L為鍵聯子； X為C=O或CH 2；且 Y為O或CH 2。 E26 實施態樣E25之化合物，其中L具有下式結構： 或 ， 其中 m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。 E27 實施態樣E26之化合物，其具有式(Ib(i)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為O或CH 2；且 n為0至30的整數。 E28 實施態樣E26之化合物，其具有式(Ib(ii)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為O或CH 2； m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。 E29 實施態樣E26之化合物，其具有式(Ib(iii)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為O或CH 2；且 n為0至30的整數。 E30 實施態樣E26之化合物，其具有式(Ib(iv)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 Y為O或CH 2； m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。 E31 實施態樣E16至E19中任一者之化合物，其中L為可切割的鍵聯子。 E32 實施態樣E16至E19或E31中任一者之化合物，其中L為具有醯胺鍵之可切割的鍵聯子。 E33 實施態樣E16至E19或E31至E32中任一者之化合物，其中L具有下式結構： ， 其中 R為CH 3或 ；且 Z為CH 2O。 E34 實施態樣E16至E19或E31至E32中任一者之化合物，其中L具有下式結構： ， 其中 R為CH 3或 。 E35 實施態樣E1至E34中任一者之化合物，其中化合物係選自由下列所組成之群組： {91-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,91-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46, 49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88-二十八氧雜-16-氮雜九十一烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； N-{75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48, 51,54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺； {127-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,127-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46, 49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88,91,94,97,100, 103,106,109,112,115,118,121,124-四十氧雜-16-氮雜一百二十七烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； {127-[4-(3-{4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,127-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37, 40,43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88,91,94,97,100,103,106,109,112,115,118,121,124-四十氧雜-16-氮雜一百二十七烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； {91-[4-(3-{4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,91-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40, 43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88-二十八氧雜-16-氮雜九十一烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； {55-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,55-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40,43, 46,49,52-十六氧雜-16-氮雜五十五烷-1-基}胺甲酸(3β,20R)-膽甾-5-烯-3-酯； {63-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60-二十氧雜六十三烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； {151-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75,151-二側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42, 45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,79,82,85,88,91,94,97,100, 103,106,109,112,115,118,121,124,127,130,133,136,139,142,145,148-四十八氧雜-76-氮雜一百五十一烷-1-基}胺甲酸(3β,20R)-膽甾-5-烯-3-酯； {75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51, 54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； (2-{3-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]丙氧基}乙基)胺甲酸(3β,20R)-膽甾-5-烯-3-酯； {167-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,91,167-三側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40,43, 46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88,95,98,101, 104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134,137,140,143,146,149,152,155,158,161,164-五十二氧雜-16,92-二氮雜一百六十七烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； {15-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-1-基}胺甲酸(3β,20R)-膽甾-5-烯-3-酯； {55-[4-(3-{4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,55-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40, 43,46,49,52-十六氧雜-16-氮雜五十五烷-1-基}胺甲酸(3β,20R)-膽甾-5-烯-3-酯； {51-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48-十六氧雜五十一烷-1-基}胺甲酸(3β,20R)-膽甾-5-烯-3-酯； {31-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15-側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28-八氧雜-16-氮雜三十一烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60, 63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {91-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15-側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55, 58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88-二十八氧雜-16-氮雜九十一烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； [2-(2-{3-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]丙氧基}乙氧基)乙基]胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {27-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-27-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十七烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {39-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-39-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-十二氧雜三十九烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {39-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-十二氧雜三十九烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {15-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12-四氧雜十五烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {27-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十七烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； N-{111-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-111-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48, 51,54,57,60,63,66,69,72,75,78,81,84,87,90,93,96,99,102, 105,108-三十六氧雜一百一十一烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺； N-{39-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-39-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-十二氧雜三十九烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺； N-{75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60, 63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺； {(2S,5S)-1-((4-((4-(3-(4-胺基-2-丁基-1-(3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基)-5-異丙基-2-甲基-1,4,7-三側氧基-9,12-二氧雜-3,6-二氮雜十四烷-14-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； 4-(3-(4-胺基-2-丁基-1-(3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙基)哌𠯤-1-甲酸4-((12S,15S)-1-(((3β)-膽甾-5-烯-3-基)氧基)-12-異丙基-1,10,13-三側氧基-15-(3-脲基丙基)-5,8-二氧雜-2,11,14-三氮雜十六烷-16-醯胺基)苯甲酯；及 ((6S,9S)-1-胺基-6-((4-((4-(3-(4-胺基-2-丁基-1-(3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)胺甲醯基)-9-異丙基-1,8,11-三側氧基-13,16-二氧雜-2,7,10-三氮雜十八烷-18-基)胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； 或其醫藥上可接受的鹽。 E36 一種化合物，其為{91-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,91-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25, 28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88-二十八氧雜-16-氮雜九十一烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯或其醫藥上可接受的鹽。 E37 一種化合物，其為N-{75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27, 30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺或其醫藥上可接受的鹽。 E38 一種{91-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,91-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40, 43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88-二十八氧雜-16-氮雜九十一烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯之醫藥上可接受的鹽。 E39 一種N-{75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39, 42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺之醫藥上可接受的鹽。 E40 一種化合物，其為{91-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,91-二側氧基-3,6,9,12,19,22, 25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88-二十八氧雜-16-氮雜九十一烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯。 E41 一種化合物，其為N-{75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27, 30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺。 E42 一種醫藥組成物，其包含根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。 E43 一種誘發個體對關注之抗原的免疫反應之方法，其包含對個體投予實施態樣E42之醫藥組成物及包含關注之抗原的致免疫性組成物。 E44 一種使個體免疫以對抗由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症之方法，其包含對個體投予實施態樣E42之醫藥組成物及包含關注之抗原的致免疫性組成物。 E45 一種預防個體由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症之方法，其包含對個體投予實施態樣E42之醫藥組成物及包含關注之抗原的致免疫性組成物。 E46 一種治療個體由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症之方法，其包含對個體投予實施態樣E42之醫藥組成物及包含關注之抗原的致免疫性組成物。 E47 一種增強個體對關注之抗原的免疫反應之方法，其包含對個體投予實施態樣E42之醫藥組成物及包含關注之抗原的致免疫性組成物。 E48 實施態樣E43至E47中任一者之方法，其中關注之抗原為傳染病抗原。 E49 實施態樣E43至E48中任一者之方法，其中關注之抗原為病毒抗原、細菌抗原、真菌抗原或寄生蟲抗原。 E50 E49之方法，其中關注之抗原為肺炎鏈球菌多醣。 E51 E49之方法，其中關注之抗原為肺炎鏈球菌血清型3多醣。 E52 E49之方法，其中關注之抗原為經共軛之肺炎鏈球菌血清型3多醣。 E53 E52之方法，其中肺炎鏈球菌血清型3多醣係與CRM 197或鏈球菌C5a肽酶(SCP)共軛。 E54 E49之方法，其中關注之抗原為RSV蛋白質或編碼RSV蛋白質之RNA。 E55 E49或E54之方法，其中關注之抗原為RSV F蛋白質或編碼RSV F蛋白質之RNA。 E56 E49或E54至E55之方法，其中關注之抗原為亞型A的RSV F蛋白質或編碼亞型A的RSV F蛋白質之RNA、及亞型B的RSV F蛋白質或編碼亞型B的RSV F蛋白質之RNA。 E57 E55至E56中任一項之方法，其中RSV F蛋白質包含突變T103C、I148C、S190I和D486S。 E58 E49或E54至E57之方法，其中關注之抗原為包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2之序列的RSV蛋白質或包含SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4之序列的RSV蛋白質。 E59 E49或E54至E58之方法，其中關注之抗原為二價RSV包含：包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2之序列的RSV蛋白質及包含SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4之序列的RSV蛋白質。 E60 實施態樣E43至E47中任一者之方法，其中關注之抗原為癌抗原。 E61 實施態樣E43至E60中任一者之方法，其中醫藥組成物及致免疫性組成物係同時投予個體。 E62 實施態樣E43至E60中任一者之方法，其中醫藥組成物係在投予致免疫性組成物之前投予個體。 E63 實施態樣E43至E60中任一者之方法，其中醫藥組成物係在投予致免疫性組成物之後投予個體。 E64 實施態樣E43至E63中任一者之方法，其中醫藥組成物及致免疫性組成物係以相同的投予途徑投予個體。 E65 實施態樣E64之方法，其中投予途徑為皮下或肌肉內。 E66 實施態樣E43至E60或E62至E63中任一者之方法，其中醫藥組成物及致免疫性組成物係以不同的投予途徑投予個體。 E67 實施態樣E43至E66中任一者之方法，其中醫藥組成物及致免疫性組成物係投予個體之相同區域。 E68 實施態樣E43至E67中任一者之方法，其中對關注之抗原的免疫反應比未投予根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物或實施態樣E42之醫藥組成物而對關注之抗原的免疫反應高至少10%、至少25%、至少30%、至少40%或至少50%。 E69 實施態樣E68之方法，其中免疫反應為體液免疫反應。 E70 實施態樣E68之方法，其中免疫反應為細胞免疫反應。 E71 實施態樣E43至E70中任一者之方法，其中個體為人類。 E72 根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物，其係作為藥物。 E73 根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物，其係用於誘發個體對關注之抗原的免疫反應。 E74 根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物，其係用於使個體免疫以於該個體對抗由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症。 E75 根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物，其係用於預防個體由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症。 E76 根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物，其係用於治療個體由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症。 E77 根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物，其係用於增強個體對關注之抗原的免疫反應。 E78 根據實施態樣E73至77中任一者之化合物，其中個體為人類。 E79 根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物於製造藥物之用途，該藥物係用於誘發個體對關注之抗原的免疫反應。 E80 根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物於製造藥物之用途，該藥物係用於使個體免疫以對抗由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症。 E81 根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物於製造藥物之用途，該藥物係用於預防個體由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症。 E82 根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物於製造藥物之用途，該藥物係用於治療個體由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症。 E83 根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物於製造藥物之用途，該藥物係用於增強個體對關注之抗原的免疫反應。 E84 根據實施態樣E79至E83中任一者之用途，其中個體為人類。 E85 一種包含根據實施態樣E1至E41中任一者之化合物或其醫藥上可接受的鹽之晶體。 此外，本文所述之實施態樣中之各者設想在其範圍內的本文所述之化合物的醫藥上可接受的鹽。 定義 除非本文另有其他定義，否則關於本發明所使用之科學及技術術語具有熟習本技術領域的普通技能者一般理解的意義。 本文所述之本發明可在本文未具體地揭示之任何要素不存在適當地實施。 「本發明化合物」包括式(I)、(Ia)、(Ia(i))、(Ia(ii))、(Ia(iii))、(Ia(iv))、(Ib)、(Ib(i))、(Ib(ii))、(Ib(iii))、(Ib(iv))化合物及用於其製備之新穎中間物。熟習本技術領域的普通技能者應認知本發明化合物包括構形異構物(例如順式和反式異構物)及所有光學異構物(例如鏡像異構物和非鏡像異構物)、消旋物、此等異構物的非鏡像異構物性和其他混合物、其互變異構物，在彼等可能存在的情況下。熟習本技術領域的普通技能者亦應認知本發明化合物包括溶劑合物、水合物、同晶形物、多晶形物、酯、鹽形式、前藥、衍生物及其經同位素標記之型式，在彼等可能形成的情況下。 如本文所使用之單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個參考物，除非另有其他指示。例如，「一」取代基包括一或多個取代基。 當如本文所使用之術語「約」用於修飾數字定義之參數(例如XXX之劑量)時，其意指參數可以比該參數的規定數值低或高多達10%。例如，約5 mg之劑量意指5 mg±10%，亦即其可在4.5 mg與5.5 mg之間變化。 若取代基被描述為「獨立地選自」一群組，則各取代基彼此為獨立地選擇的。各取代基因此可與其他取代基相同或不同。 「視需要的」或「視需要地」意指隨後描述的事件或狀況可能但不一定發生，且該描述包括其中事件或狀況發生的事例及其不發生的事例。 術語「視需要地經取代」及「經取代或未經取代」可互換使用，表示所述之特定基團可能不具有非氫取代基(亦即未經取代)或基團可能具有一或多個非氫取代基(亦即經取代)。若沒有另外具體的說明，則可存在的取代基總數等於所述之基團的未經取代之形式上存在的H原子數目。在視需要的取代基經由雙鍵連接的情況下，諸如側氧基(=O)取代基，該基團佔據兩個可用的效價，因此所包括的其他取代基的總數減少兩個。在其中視需要的取代基獨立地選自替代物名單的例子中，所選擇的基團可相同或不同。在整個揭示內容中，應理解視需要的取代基的數目及性質受限於此等取代對熟習本技術領域的普通技能者來說達到化學意義的程度。 「羥基」係指-OH基團。 「側氧基」係指雙鍵結之氧(=O)。 「烷基」係指具有指定的碳原子數目之飽和單價脂族烴基，包括直鏈或支鏈基團。烷基可含有但不限於1至12個碳原子(「C 1‑C 12烷基」)、1至8個碳原子(「C 1‑C 8烷基」)、1至6個碳原子(「C 1‑C 6烷基」)、1至5個碳原子(「C 1‑C 5烷基」)、1至4個碳原子(「C 1‑C 4烷基」)、1至3個碳原子(「C 1‑C 3烷基」)或1至2個碳原子(「C 1‑C 2烷基」)。實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基及類似者。烷基可視需要地經取代、未經取代或經取代，如本文進一步的定義。 「烷氧基」係指單鍵結至氧原子的如本文所定義之烷基。烷氧基與分子的連接點係通過氧原子。烷氧基可描繪為烷基-O-。烷氧基可含有但不限於1至8個碳原子(「C 1-C 8烷氧基」)、1至6個碳原子(「C 1-C 6烷氧基」)、1至4個碳原子(「C 1-C 4烷氧基」)或1至3個碳原子(「C 1-C 3烷氧基」)。烷氧基包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丁氧基及類似者。 「烷氧基烷基」係指經如本文所定義之烷氧基取代的如本文所定義之烷基。實例包括但不限於CH 3OCH 2-和CH 3CH 2OCH 2-。 「烯基」係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵所組成的如本文所定義之烷基。例如，如本文所使用之術語「C 2-C 6烯基」意指2至6個碳原子的直鏈或支鏈不飽和基團，包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基及類似者。 「炔基」係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳參鍵所組成的如本文所定義之烷基。實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基及類似者。 「環烷基」係指具有指定的碳原子數目之完全飽和烴環系統，其可為通過環烷基環的碳原子與基礎分子連接之單環、橋接或稠合雙環或多環的環系統。環烷基可含有但不限於3至12個碳原子(「C 3-C 12環烷基」)、3至8個碳原子(「C 3-C 8環烷基」)、3至6個碳原子(「C 3-C 6環烷基」)、3至5個碳原子(「C 3-C 5環烷基」)或3至4個碳原子(「C 3-C 4環烷基」)。實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基及類似者。環烷基可視需要地經取代、未經取代或經取代，如本文進一步的定義。 「環烷氧基」係指單鍵結至氧原子的如本文所定義之環烷基。環烷氧基與分子的連接點係通過氧原子。環烷氧基可描述為環烷基-O-。環烷氧基可含有但不限於3至8個碳原子(「C 3-C 8環烷氧基」)、3至6個碳原子(「C 3-C 6環烷氧基」)和3至4個碳原子(「C 3-C 4環烷氧基」)。環烷氧基包括但不限於環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基及類似者。 「胺基」係指未經取代之基團-NH 2。在胺基被描述為經取代或視需要地經取代的情況下，該術語包括形式 -NRxRy之基團，其中Rx和Ry中之各者係如本文進一步所述來定義。例如，「烷基胺基」係指基團-NRxRy，其中Rx和Ry中之一者為烷基部分及另一者為H，及「二烷基胺基」係指-NRxRy，其中Rx和Ry兩者為烷基部分，其中烷基部分具有指定的碳原子數目(例如-NH(C 1‑C 4烷基)或 -N(C 1‑C 4烷基) 2)。 「胺基烷基」係指經1、2或3個如本文所定義之胺基取代的如本文所定義之烷基。 術語「醫藥上可接受的」意指本發明之物質(例如本文所述之化合物)及其任何鹽，或含有該物質或鹽之組成物適合投予個體或患者。 本發明化合物具有不對稱碳原子。本發明化合物的碳-碳鍵在本文可使用實線( )、楔形實線( )或楔形虛線( )來描繪。使用實線描繪與不對稱碳原子的鍵意在指示包括在該碳原子之所有可能的立體異構物(例如特定的鏡像異構物、消旋性混合物等)。使用楔形實線或虛線描繪與不對稱碳原子的鍵意在指示僅包括所示之立體異構物。可能的是式(I)化合物可含有一個以上的不對稱碳原子。在該等化合物中，使用實線描繪與不對稱碳原子的鍵意在指示包括所有可能的立體異構物。例如，除非另有其他陳述，否則意欲使式(I)化合物可作為鏡像異構物和非鏡像異構物或作為消旋物及其混合物存在。使用實線描繪與式(I)化合物中的一或多個不對稱碳原子的鍵及使用楔形實線或虛線描繪與同一化合物中的其他不對稱碳原子的鍵意在指示非鏡像異構物之混合物的存在。 鹽 在術語「醫藥上可接受的鹽」內涵蓋的鹽係指通常藉由使游離鹼或游離酸分別與適合的有機或無機酸，或適合的有機或無機鹼反應來製備之本發明化合物，以提供適合投予個體或患者之本發明化合物的鹽。 另外，式I化合物亦可包括此等化合物的其他鹽，其不一定為醫藥上可接受的鹽，其可用作為下列中之一或多者的中間物：1)製備式I化合物；2)純化式I化合物；3)分離式I化合物之鏡像異構物；或4)分離式I化合物之非鏡像異構物。 適合的酸加成鹽係自形成無毒鹽之酸形成。實例包括但不限於乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、蔗糖酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、1,5-萘二磺酸鹽和羥萘甲酸鹽(xinofoate)。 適合的鹼鹽係自形成無毒鹽之鹼形成。實例包括但不限於鋁鹽、精胺酸鹽、苄星(benzathine)鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺(diolamine)鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺(meglumine)鹽、乙醇胺(olamine)鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺丁三醇鹽和鋅鹽。 亦可形成酸及鹼的半鹽，例如半硫酸鹽和半鈣鹽。 對適合的鹽之綜述，參閱Paulekun, G. S.等人之Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection Based on Analysis of the Orange Book Database,  J. Med. Chem. 2007; 50(26), 6665-6672。 本發明化合物之醫藥上可接受的鹽可以熟習本技術領域者熟知的方法製備，包括但不限於下列程序： (i)   使本發明化合物與所欲酸或鹼反應； (ii)  自本發明化合物之適合的前驅物移除酸或鹼不穩定性保護基或使適合環狀前驅物(例如內酯或內醯胺)使用所欲酸或鹼開環；或 (iii) 使本發明化合物的一種鹽轉化成另一種鹽。這可藉由與適合的酸或鹼反應或藉助於適合的離子交換程序來完成。 該等程序通常在溶液中進行。可沉澱出所得鹽且其可以過濾收集或可以蒸發溶劑來回收。 溶劑合物 本發明化合物及其醫藥上可接受的鹽可以非溶劑化及溶劑化形式存在。術語「溶劑合物」在本文用於描述包含本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽及一或多種醫藥上可接受的溶劑分子(例如乙醇)之分子複合物。當該溶劑為水時，使用術語「水合物」。 另外，式I化合物亦可包括此等化合物的其他溶劑合物，其不一定為醫藥上可接受的溶劑合物，其可用作為下列中之一或多者的中間物：1)製備式I化合物；2)純化式I化合物；3)分離式I化合物之鏡像異構物；或4)分離式I化合物之非鏡像異構物。 目前公認的有機水合物之分類系統為定義經隔離之位置、通道或金屬離子配位水合物之系統-參閱K. R. Morris之Polymorphism in Pharmaceutical Solids (H. G. Brittain編輯，Marcel Dekker, 1995)。經隔離之位置水合物為其中水分子藉由插入有機分子而隔離，免於彼此直接接觸之水合物。在通道水合物中，水分子係位於使其鄰接其他水分子之晶格通道內。在金屬離子配位水合物中，水分子係與金屬離子鍵結。 當溶劑或水緊密結合時，複合物可具有與濕度無關的明確定義之化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時，如在通道溶劑合物和吸濕性化合物中，水/溶劑含量可取決於濕度及乾燥條件而定。在此等情況下，以非化學計量為標準。 複合物 在本發明之範圍內亦包括多組分複合物(除鹽及溶劑合物以外)，其中藥物及至少一種其他組分係以化學計量或非化學計量的量存在。此類型之複合物包括晶籠化合物(clathrate)(藥物-主體包合複合物(inclusion complex))及共晶體。後者通常經定義為通過非共價交互作用結合在一起的中性分子成分之晶體複合物，例如經氫鍵結之複合物(共晶體)可以中性分子或鹽形成。共晶體可藉由熔融結晶、自溶劑再結晶或組分一起經物理研磨來製備-參閱O. Almarsson和M. J. Zaworotko之Chem Commun, 17;1889-1896 (2004)。關於多組分複合物之一般綜述，參閱Haleblian之J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 (1975年八月)。 固體形式 本發明化合物可以自完全非晶形至完全結晶為範圍的連續固態存在。術語「非晶形」係指其中材料缺乏以分子層級之長範圍有序性且取決於溫度而可能展現固體或液體之物理性質的狀態。此等材料通常不給出獨特的X-射線繞射圖案，且雖然展現固體性質，但更正式地被描述成液體。一經加熱後，發生自固體性質改變成液體性質，其係以狀態改變為特徵，典型為二級改變(「玻璃轉變」)。術語「結晶」係指其中材料具有以分子層級之規則有序的內部結構且給出具有明確的峰之獨特的X-射線繞射圖案之固相。當經充分加熱時，此等材料亦展現液體性質，但是自固體改變成液體係以相改變為特徵，典型為一級改變(「熔點」)。 當經受適合的條件時，本發明化合物亦可以介晶態(中間相或液晶)存在。介晶態為介於真正結晶態與真正液態(熔融或溶液)之間的中間態且由分子層級之二維有序性所組成。由於溫度改變所引起之介晶現象被描述成「熱致性(thermotropic)」，及起因於加入第二組分(諸如水或另一溶劑)之介晶現象被描述成「溶致性(lyotropic)」。具有形成溶致性中間相的可能性之化合物被描述成「兩親性(amphiphilic)」，且由具有離子性極性頭端基團(head group)(諸如-COO -Na +、-COO -K +或-SO 3 -Na +)或非離子性極性頭端基團(諸如-N -N +(CH 3) 3)之分子所組成。關於更多資訊，參閱N. H. Hartshorne和A. Stuart之第4版Crystals and the Polarizing Microscope (Edward Arnold, 1970)。 立體異構物 本發明化合物可成為二或更多種立體異構物存在。化合物的立體異構物可包括順式和反式異構物(幾何異構物)、光學異構物，諸如R和S鏡像異構物、非鏡像異構物、旋轉異構物、阻轉異構物和構形異構物。例如，含有一或多個不對稱碳原子之本發明化合物可以二或更多種立體異構物存在。在本發明化合物含有烯基或伸烯基的情況下，有可能為幾何順式/反式(或Z/E)異構物。飽和環亦可能以順式/反式異構物存在。 本發明化合物之醫藥上可接受的鹽亦可含有具有光學活性(例如d-乳酸鹽或l-離胺酸)或消旋性(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸)之平衡離子。 順式/反式異構物可以那些熟習本技術領域者熟知的常規技術分離，例如層析法及分步結晶。 用於製備/分離個別的鏡像異構物之常規技術包括自適合的光學純前驅物之手性合成或使用例如手性高壓液相層析法(HPLC)之消旋物(或鹽或衍生物之消旋物)拆分。另一選擇地，消旋物(或消旋性前驅物)可與適合的光學活性化合物(例如醇)反應，或在本發明化合物含有酸或鹼部分的例子中與鹼或酸(諸如1-苯基乙胺或酒石酸)反應。所得非鏡像異構物混合物可以層析法、分步結晶或使用該兩種技術分離，且非鏡像異構物中之一或兩者可以技術人員熟知的方式轉化成對應的純鏡像異構物。本發明之手性化合物(及其手性前驅物)可使用層析法(通常為HPLC)以鏡像異構物濃化形式獲得。以濃縮溶析液供給濃化之混合物。可利用使用亞臨界及超臨界流體之手性層析法。在本發明之一些實施態樣中有用的手性層析方法為本技術中已知(參閱例如Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography with Packed Columns), pp. 223-249，及其中所引用的參考文獻)。 當任何消旋物結晶時，可能有兩個不同類型的晶體。第一類型為上文述及之消旋性化合物(真正消旋物)，其中產生含有等莫耳量的兩種鏡像異構物之一種均質形式的晶體。第二類型為消旋性混合物或晶團，其中產生具有等莫耳量的兩種晶體形式，各晶體包含單一鏡像異構物。雖然在消旋性混合物中存在的兩種晶體形式具有相同的物理特性，但是與真正消旋物相比，彼等可能具有不同的物理性質。消旋性混合物可以那些熟習本技術領域者已知的常規技術分離，參閱例如E. L. Eliel和S. H. Wilen之Stereochemistry of Organic Compounds (Wiley, 1994)。 互變異構現象(tautomerism) 在結構異構物係經由低能屏障而互相轉換的情況下，可能出現互變異構物的異構現象(「互變異構現象」)。這在含有例如亞胺基/胺基、酮基/烯醇或肟/亞硝基、內醯胺/內醯亞胺之本發明化合物中可能呈質子互變異構現象的形式，或在含有芳族部分之化合物中可能呈所謂的價互變異構現象的形式。由此得出單一化合物可能展現一種類型以上的異構現象。 必須強調的是雖然為了簡明起見，本發明化合物在本文已以單一互變異構物形式繪製，但是所有可能的互變異構物形式皆包括在本發明之範圍內。 同位素 本發明包括所有醫藥上可接受的經同位素標記之本發明化合物，其中將一或多個原子經具有相同的原子數，但原子質量或質量數不同於自然界中佔優勢的原子質量或質量數之原子置換。 適合於內含在本發明化合物中之同位素的實例包括下列之同位素：氫，諸如 2H和 3H；碳，諸如 11C、 13C和 14C；氯，諸如 36Cl；氟，諸如 18F；碘，諸如 123I和 125I；氮，諸如 13N和 15N；氧，諸如 15O、 17O和 18O；磷，諸如 32P；及硫，諸如 35S。 特定的經同位素標記之本發明化合物(例如那些併入放射性同位素者)可用於藥物或受質組織分布研究中之一或兩者中。放射性同位素氚(亦即 3H)及碳-14(亦即 14C)係鑑於彼之易併入性及現成的檢測方式而對此目的特別有用。 以氘(亦即 2H)取代可起因於更大的代謝穩定性而供給特定的治療優勢。 以正子發射同位素(諸如 11C、 18F、 15O和 13N)取代可用於檢查受質受體佔有率之正子放射斷層攝影術(PET)研究。 經同位素標記之本發明化合物通常可以那些熟習本技術領域者已知的常規技術或以類似於那些在所附實施例和製法中所述之方法使用適當的經同位素標記之試劑代替先前所使用的未經標記之試劑來製備。 依照本發明之醫藥上可接受溶劑合物包括那些其中結晶溶劑可經同位素取代(例如D 2O、d 6-丙酮、d 6-DMSO)之溶劑合物。 代謝物 在本發明之範圍內亦包括本發明化合物之活性代謝物，亦即在藥物投予後時常藉由氧化或脫烷化而於活體內所形成之化合物。依照本發明之代謝物的一些實例包括但不限於 (i) 在本發明化合物含有烷基的情況下，其羥烷基衍生物(-CH ＞ -COH)； (ii) 在本發明化合物含有烷氧基的情況下，其羥基衍生物(-OR -＞ -OH)； (iii) 在本發明化合物含有三級胺基的情況下，其二級胺基衍生物(-NRR ’-＞ -NHR或-NHR ’)； (iv) 在本發明化合物含有二級胺基的情況下，其一級衍生物(-NHR -＞ -NH 2)； (v) 在本發明化合物含有苯基部分的情況下，其酚衍生物(-Ph -＞ -PhOH)； (vi) 在本發明化合物含有醯胺基的情況下，其羧酸衍生物(-CONH 2-＞ COOH)；及 (vii) 在本發明化合物含有羥基或羧酸基團的情況下，化合物可經共軛代謝，例如與葡萄糖醛酸形成葡萄糖醛酸化物(glucuronide)。有其他的共軛代謝途徑存在。該等路徑常被稱為第2期代謝且包括例如硫酸化或乙醯化。其他的官能基(諸如NH基團)亦可進行共軛。 鍵聯子 在一些實施態樣中，在本文所揭示之TLR 7/8促效劑分子中的鍵聯子為聚乙二醇(PEG)鍵聯子。在一些實施態樣中，在本文所揭示之TLR 7/8促效劑分子中的鍵聯子為單分散性PEG鍵聯子。在一些實施態樣中，在本文所揭示之TLR 7/8促效劑分子中的鍵聯子為聚乙二醇(PEG)鍵聯子，其中在鍵聯子結構中的PEG重複數目為介於約1與約100之間的整數。在一些實施態樣中，在本文所揭示之TLR 7/8促效劑分子中的鍵聯子為PEG鍵聯子，其中在鍵聯子結構中的PEG重複數目為介於約1與約35之間的整數。在一些實施態樣中，在本文所揭示之TLR 7/8促效劑分子中的鍵聯子為PEG鍵聯子，其中在鍵聯子結構中的PEG重複數目為介於約1與約65之間的整數。例如，在一些實施態樣中，在鍵聯子結構中的PEG重複數目為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64或65。 在一些實施態樣中，在本文所揭示之TLR 7/8促效劑分子中的鍵聯子為可切割的鍵聯子。在一些實施態樣中，在本文所揭示之TLR 7/8促效劑分子中的鍵聯子為包含醯胺、疊氮化物、胺甲酸酯、雙硫、酯或肽鍵之可切割的鍵聯子。在特別的實施態樣中，在本文所揭示之TLR 7/8促效劑分子中的鍵聯子為包含醯胺鍵之可切割的鍵聯子。 醫藥組成物 在另一實施態樣中，本發明包含醫藥組成物。出於醫藥組成物的目的，化合物本身或其醫藥上可接受的鹽簡稱為本發明化合物。 「醫藥組成物」係指作為活性成分之本發明化合物或其醫藥上可接受鹽、溶劑合物或水合物中之一或多者與至少一種醫藥上可接受的賦形劑之混合物。 術語「賦形劑」係於本文用於描述除了本發明化合物以外的任何成分。賦形劑的選擇很大程度取決於下列因素：諸如投予模式、賦形劑對溶解度和穩定性的影響及劑型的性質。 如本文所使用之「賦形劑」包括生理上可相容的任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑、載劑、稀釋劑及類似物。賦形劑的實例包括下列中之一或多者：水、鹽水、磷酸鹽緩衝鹽水、右旋糖、甘油、乙醇及類似物、以及其組合，且可包括在組成物中的等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇，諸如甘露醇或山梨醇。賦形劑的實例亦包括多種有機溶劑(諸如水合物和溶劑合物)。若必要時，醫藥組成物可含有額外的賦形劑，諸如矯味劑、黏合劑/結合劑(binder/binding agent)、潤滑劑、崩解劑、甜味劑或矯味劑、著色劑或染料及類似者。例如，用於經口投予之含有多種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與多種崩解劑(諸如澱粉、藻酸和特定的複合矽酸鹽)及與黏合劑(諸如蔗糖、明膠和阿拉伯膠)一起使用之錠劑。賦形劑的實例包括而不限於碳酸鈣、磷酸鈣、多種糖和澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。另外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石)時常可用於製錠目的。類型類似的固體組成物亦可用於軟和硬填充之明膠膠囊中。賦形劑的非限制性實例因此亦包括乳糖(lactose和milk sugar)及高分子量聚乙二醇。當希望以水性懸浮液或酏劑用於經口投予時，可將其中的活性化合物與多種甜味劑或矯味劑、著色劑或染料及若必要時與額外的賦形劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)一起的乳化劑或懸浮劑組合。 賦形劑的實例亦包括醫藥上可接受的物質，諸如潤濕劑或少量輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、防腐劑或緩衝劑，其增強化合物的保質期或有效性。 本發明之組成物可呈多種形式。該等形式包括例如液體、半固體和固體劑型，諸如液體溶液(例如可注射和可輸注溶液)、分散液或懸浮液、錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、脂質體、脂質奈米粒子和栓劑。該形式係取決於意欲投予模式及治療應用而定。 典型的組成物係呈可注射或可輸注溶液的形式，諸如類似於通常以抗體用於人類之被動免疫接種的形式。一種投予模式為腸胃外(例如靜脈內、皮下、腹膜內、肌肉內)。在另一實施態樣中，化合物係經靜脈內輸注或注射來投予。在又另一實施態樣中，化合物係經肌肉內或皮下注射來投予。 經口投予之固體劑型可例如以離散單位呈現，諸如硬或軟膠囊、丸劑、扁囊劑、口含錠或錠劑，各含有預定量的至少一種本發明化合物。在另一實施態樣中，經口投予可呈粉末或顆粒形式。在另一實施態樣中，經口劑型為舌下劑型，諸如例如口含錠。在此等固體劑型中，本發明化合物通常與一或多種佐劑組合。此等膠囊或錠劑可包含控制釋放型調配物。在膠囊、錠劑和丸劑的例子中，劑型亦可包含緩衝劑或可以腸溶包衣製備。 在另一實施態樣中，經口投予可呈液體劑型。用於經口投予之液體劑型包括例如含有本技術中常使用的惰性稀釋劑(例如水)之醫藥上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。此等組成物亦可包含佐劑，諸如潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、矯味劑(例如甜味劑)及/或芳香劑中之一或多者。 在另一實施態樣中，本發明包含腸胃外劑型。「腸胃外投予」包括例如皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌肉內注射、胸骨內注射和輸注。可注射製劑(亦即無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知的技術使用適合的分散劑、潤濕劑或懸浮劑中之一或多者調配。 在另一實施態樣中，本發明包含局部用劑型。「局部投予」包括例如皮膚和透皮投予(諸如經由透皮貼片或電離子透入器材)、眼球內投予、或鼻內或吸入投予。用於局部投予之組成物亦包括例如局部用凝膠、噴霧、軟膏和乳膏。局部用調配物可包括增強活性成分通過皮膚或其他受感染區域的吸收或穿透之化合物。當本發明化合物係以透皮器材投予時，投予係使用儲集器及多孔膜類型或固體基質種類中任一者之貼片完成。出於此目的之典型的調配物包括凝膠、水凝膠、洗液、溶液、乳膏、軟膏、散布劑、敷料、發泡體、膜、皮膚貼片、粉片、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳液。亦可使用脂質體。典型的賦形劑包括醇、水、礦物油、液態礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可併入穿透增強劑，參閱例如B. C. Finnin和T. M. Morgan之J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999。 適合於局部投予睛眼之調配物包括例如眼滴劑，其中將本發明化合物溶解或懸浮於適合的賦形劑中。適合於經眼或耳投予之典型的調配物可呈在等滲、pH經調整之無菌鹽水中的微粉化懸浮液或溶液之滴劑形式。適合於經眼及耳投予之其他調配物包括軟膏、生物可降解(亦即可吸收的凝膠海綿、膠原蛋白)和非生物可降解(亦即聚矽氧)植入物、粉片、鏡片及微粒或囊泡系統，諸如泡囊體(niosome)或脂質體。聚合物(諸如經交聯之聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或異元多醣聚合物(例如結蘭膠(gelan gum))可與防腐劑(諸如羥基氯苯胺(benzalkonium chloride))一起併入。此等調配物亦可以電離子透入法遞送。 用於鼻內投予之本發明化合物係以來自由患者擠壓或泵吸之泵噴霧容器的溶液或懸浮液形式，或以來自使用適合的推進劑之施壓容器或氣霧器的氣溶膠噴霧呈現而方便地遞送。適合於鼻內投予之調配物通常係呈來自乾粉吸入器的乾粉形式(單獨、以例如與乳糖乾燥摻合之混合物、或以例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合之混合型組分粒子)，或呈來自使用或不使用適合的推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)之施壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力產生細霧之霧化器)或氣霧器的氣溶膠噴霧形式投予。用於鼻內的粉劑可包含生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。 在另一實施態樣中，本發明包含直腸劑型。此直腸劑型可呈例如栓劑形式。可可脂為傳統的栓劑基底，但是可視情況使用各種替代物。 亦可使用醫藥技術中已知的其他賦形劑及投予模式。本發明之醫藥組成物可以熟知的藥學技術中任一者製備，諸如有效的調配及投予程序。上述關於有效的調配及投予程序的考量為本技術中所熟知且於標準教科書中描述。藥物的調配於例如Hoover, John E.之Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975；Liberman等人編輯之Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Kibbe等人編輯之Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999中討論。 可接受的賦形劑在所使用的劑量及濃度下對個體無毒性，且可包含下列中之一或多者：1)緩衝劑，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽和其他的有機酸；2)鹽，諸如氯化鈉；3)抗氧化劑，諸如抗壞血酸和甲硫胺酸；4)防腐劑，諸如氯化十八烷基二甲基苯甲銨、氯化六甲雙銨(hexamethonium chloride)、羥基氯苯胺、氯化本索寧(benzethonium chloride)、酚、丁醇或苯甲醇；5)對羥基苯甲酸烷酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、兒茶酚、間苯二酚、環己醇、3-戊醇和間甲酚；6)低分子量(少於約10個殘基)多肽；7)蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；8)親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；9)胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；10)單醣、雙醣或其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；11)螯合劑，諸如EDTA；12)糖，諸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；13)鹽形成平衡離子，諸如鈉、金屬複合物(例如Zn-蛋白質複合物)；或14)非離子性界面活性劑，諸如聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆(poloxamer)或聚乙二醇(PEG)。 含有本發明化合物之脂質體可以本技術中已知的方法製備(參閱例如，Chang, H.I.; Yeh, M.K.之Clinical development of liposome-based drugs: formulation, characterization, and therapeutic efficacy; Int J Nanomedicine 2012; 7; 49-60)。特別有用的脂質體可藉由逆相蒸發方法以包含磷脂醯膽鹼、膽甾醇及經PEG衍生之磷脂醯乙醇胺(PEG-PE)之脂質組成物來產生。脂質體經擠壓通過限定孔徑大小的過濾器以產出具有所欲直徑之脂質體。 包含本發明化合物之脂質奈米粒子(LNP)可以本技術中已知的方法製備。脂質奈米粒子(LNP)構成其他微粒系統(諸如乳液、脂質體、膠胞、微粒子及/或聚合物奈米粒子)之替代物，用於遞送活性成分(諸如寡核苷酸、RNA和小分子藥物)及本發明之佐劑化合物。已於先前揭示LNP及用於遞送寡核苷酸之其用途。參閱美國專利號7,691,405和11,406,706；美國專利申請公開號：US 2006/0083780、US 2006/0240554、US 2008/0020058、US 2009/0263407和US 2009/0285881；及國際專利申請公開號：WO 2009/ 086558、WO2009/127060、WO2009/132131、WO2010/ 042877、WO2010/054384、WO2010/054401、WO2010/ 054405和WO2010/054406。亦參閱Semple等人之2010, Nat. Biotechnol. 28:172-176。已於先前揭示LNP及用於遞送RNA疫苗之其用途。參閱國際專利申請公開號：WO2021213924和WO2023019181。亦已於先前揭示作為藥物載劑的基於脂質之奈米粒子。參閱Puri等人之2009, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 26:523-580。陽離子脂質揭示於美國專利申請公開號US 2009/0263407、US 2009/0285881、US 2010/0055168、US 2010/0055169、US 2010/0063135、US 2010/0076055、US 2010/0099738和US 2010/0104629，及美國專利號10,166,298中。脂質奈米粒子膠囊描述於美國專利申請公開號2013/0017239中。可將本發明化合物嵌入LNP之脂質層中，使包含活性成分(亦即寡核苷酸、RNA、小分子等)之LNP經由本發明化合物之TLR7/8部分靶向淋巴結。 亦可將本發明化合物截留在例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合所製備之微膠囊中，例如分別在膠體藥物遞送系統(例如脂質體、脂質奈米粒子，白蛋白微球、微乳液、奈米粒子和奈米膠囊)或粗滴乳液中的羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此等技術揭示於Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing (2000)中。 可使用持續釋放型製劑。持續釋放型製劑之適合的實例包括含有本發明化合物之固體疏水性聚合物的半透性基質，該基質係呈成形物件的形式，例如膜或微膠囊。持續釋放型基質的實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯、L-麩胺酸與7-L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物(諸如那些在長效懸浮液(depot suspension)(由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸柳菩林(leuprolide acetate)所組成之可注射微球)之乙酸柳菩林中所使用者)、蔗糖乙酸異丁酯及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。 用於靜脈內投予之調配物必須為無菌的。這係藉由例如通過無菌過濾薄膜過濾而輕易地完成。通常將本發明化合物放入具有無菌出入口的容器中，例如具有以皮下注射針可刺穿的塞子之靜脈內溶液袋或小瓶。 適合的乳液可使用商業上可取得的脂肪乳劑(諸如包含大豆油之脂質乳劑、用於靜脈內投予之脂肪乳劑(例如包含在水中的紅花子油、大豆油、卵磷脂和甘油)、含有大豆油和中鏈三酸甘油酯之乳劑、及棉籽油之脂質乳劑)製備。可將活性成分溶解在預混合之乳劑組成物中，或另一選擇地可將其溶解在油中(例如大豆油、紅花子油、棉籽油、芝麻油、玉米油或杏仁油)且在與磷脂(例如卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)及水混合時形成乳液。應認知可添加其他成分(例如甘油或葡萄糖)以調整乳液的滲壓性。適合的乳液通常含有至多20%之油，例如介於5與20%之間。脂肪乳劑可包含介於0.1與1.0 μm之間，特別為0.1與0.5 μm之間的脂肪小滴，且具有5.5至8.0之範圍的pH。 例如，乳液組成物可為那些藉由將本發明化合物與包含大豆油或其組分(大豆油、卵磷脂、甘油和水)之脂質乳劑混合而製備之組成物。 用於吸入或吹入之組成物包括在醫藥上可接受的水性或有機溶劑或其混合物中的溶液和懸浮液、及粉劑。液體或固體組成物可含有如上文闡述之適合的醫藥上可接受的賦形劑。在一些實施態樣中，組成物係經口或鼻呼吸途徑投予以達局部或全身性效應。在較佳的醫藥上可接受的無菌溶劑中之組成物可藉由使用氣體而氣霧化。氣霧化溶液可自氣霧化器材直接吸入或氣霧化器材可附著至面罩、塞條(tent)或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉劑組成物可自以適當的方式遞送調配物之器材投予，較佳地經口或鼻。 藥產物中間物(DPI)為部分加工之材料，其在成為原料藥(bulk drug product)之前必須經過進一步的加工步驟。本發明化合物可調配成含有比晶形更高的自由能形式之活性成分的藥產物中間物DPI。使用DPI的一個原因為改進經口吸收特徵，由於低溶解度、緩慢溶解、通過鄰近上皮細胞的黏液層之改進的質量轉運，且在一些例子中由於生物學屏障(諸如代謝和轉運蛋白)的限制。其他原因可包括改進的固態穩定性和下游可製造性。在一個實施態樣中，藥產物中間物含有經分離且穩定的非晶態(例如非晶形固態分散體(ASD))之本發明化合物。有許多本技術中已知用於製造ASD之技術，其生產適合於整合至原料藥中的材料，例如經噴霧乾燥之分散體(SDD)、熔融擠出物(時常稱為HME)、共沉澱物、非晶形藥物奈米粒子和奈米吸附物。在一個實施態樣中，非晶形固態分散體包含本發明化合物及聚合物賦形劑。其他賦形劑以及該賦形劑及本發明化合物的濃度為本技術中所熟知且描述於標準教科書中。參閱例如Navnit Shah等人之“Amorphous Solid Dispersions Theory and Practice”。 投予及給藥 如本文中所使用之術語「治療(treating、treat或treatment)」涵蓋預防性(亦即防治性)及緩和性(亦即減輕、緩解或減慢患者的疾病(或病況)進展或與該疾病相關聯的任何組織損傷)治療兩者。 如本文所使用之術語「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者」可互換地使用，其係指任何動物，包括哺乳動物。根據本發明之哺乳動物包括犬、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、嚙齒動物、兔類動物、靈長類動物、人類和類似動物，且涵蓋未出生之哺乳動物。在一實施態樣中，人類為適合的個體。人類個體可為任何性別且處於任何發育階段。 如本文所使用之短語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引發由研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫師探尋的生物或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量，其可包括下列中之一或多者： (1) 預防疾病；例如預防可能易患疾病、病況或病症，但尚未經歷或顯現疾病之病理學或症狀學的個體中之疾病、病況或病症； (2) 抑制疾病；例如抑制正經歷或顯現疾病、病況或病症之病理學或症狀學的個體中之疾病、病況或病症(亦即遏制(或減慢)病理學或症狀學或兩者之進一步發展)；及 (3) 改善疾病；例如改善正經歷或顯現疾病、病況或病症之病理學或症狀學的個體中之疾病、病況或病症(亦即逆轉病理學或症狀學或兩者)。 本發明化合物通常以有效治療如本文所述之病況的量投予。本發明化合物可以化合物本身或另一選擇地以醫藥上可接受的鹽投予。出於投予及給藥之目的，化合物本身或其醫藥上可接受的鹽簡稱為本發明化合物。 本發明化合物係由任何適合的途徑以適合於此途徑之醫藥組成物形式及對意欲治療有效的劑量投予。本發明化合物可經口、直腸、陰道、腸胃外、局部，鼻內或以吸入投予。 本發明化合物可經口投予。經口投予可包含吞服，使得化合物進入胃腸道，或可使用頰內或舌下投予，藉此使化合物自嘴巴直接進入血流中。 在另一實施態樣中，本發明化合物亦可經腸胃外投予，例如直接投予血流中、肌肉中或內部器官中。適合於腸胃外投予之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內和皮下。適合於腸胃外投予之器材包括針(包括微針)注射器、無針注射器和輸注技術。 在另一實施態樣中，本發明化合物亦可經局部投予皮膚或黏膜，亦即經皮膚或透皮。在另一實施態樣中，本發明化合物亦可經鼻內或以吸入投予。在另一實施態樣中，本發明化合物亦可經直腸或陰道投予。在另一實施態樣中，本發明化合物亦可直接投予眼或耳。 本發明化合物或含有該化合物之組成物的劑量方案係基於多種因素，其包括患者類型、年齡、體重、性別和醫學病況；病況的嚴重程度；投予途徑；及所使用之特定化合物的活性。因此，劑量方案可廣泛地改變。在一個實施態樣中，用於治療本文所討論的適應病況之本發明化合物的每日總劑量通常為約0.01至約100 mg/kg (亦即mg本發明化合物/公斤體重)。在另一實施態樣中，本發明化合物的每日總劑量為約0.1至約50 mg/kg，且在另一實施態樣中為約0.5至約30 mg/kg。本發明化合物在一天內重複投予複數次(通常不超過4次)並非不常見。若必要時，通常每天可使用多次劑量以增加每日總劑量。 治療方法及用途 本發明化合物可促效或調節TLR7及/或TLR8活性且可用作為疫苗佐劑。 包含本發明化合物之佐劑調配物可與免疫原(亦即治療劑或關注之抗原)一起使用以獲得致免疫性組成物，例如疫苗。致免疫性組成物可包含天然生成或人工生產之蛋白質、重組蛋白、醣蛋白、肽、碳水化合物、核酸、半抗原、完整病毒、細菌、原蟲或類病毒顆粒、或其共軛物作為免疫原。致免疫性組成物可適合地用作為下列之疫苗：水痘或帶狀疱疹、人類呼吸系融合細胞病毒感染(RSV)、細胞巨大病毒感染(CMV)、人類間質肺炎病毒、第1型或第3型人類副流感病毒、萊姆病(Lyme disease)、肺炎鏈球菌、困難梭狀芽孢桿菌(Clostridioides difficile)、大腸桿菌或克雷伯氏肺炎桿菌、流行性感冒、HIV-1、A型肝炎、B型肝炎、人類乳頭狀瘤病毒、A型腦膜炎球菌腦膜炎、B型腦膜炎球菌腦膜炎、C型腦膜炎球菌腦膜炎、破傷風、白喉、百日咳、小兒麻痺症、B型流感嗜血桿菌、登革熱、手足口病、傷寒、肺炎球菌、日本腦炎病毒、炭疽、帶狀疱疹、瘧疾、諾羅病毒或癌症。致免疫性組成物可適合地用於治療或預防個體由與傳染病相關聯的病原體所引起的疾病或感染之方法中，較佳地其中個體為人類，其中該病原體係選自鮑曼氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii)、無形體屬(Anaplasma genus)、嗜吞噬細胞無形體(Anaplasma phagocytophilum)、巴西鉤蟲(Ancylostoma braziliense)、十二指腸鉤蟲(Ancylostoma duodenale)、溶血隱秘桿菌(Arcanobacterium haemolyticum)、蛔蟲(Ascaris lumbricoides)、曲黴菌屬(Aspergillus genus)、星狀病毒科(Astroviridae)、焦蟲屬(Babesia genus)、炭疽桿菌(Bacillus anthracis)、臘狀桿菌(Bacillus cereus)、漢賽巴爾通體(Bartonella henselae)、BK病毒、人芽囊原蟲(Blastocystis hominis)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis)、博氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、疏螺旋體屬(Borrelia genus)、疏螺旋體屬(Borrelia spp)、布魯氏菌屬(Brucella genus)、馬來絲蟲(Brugia malayi)、布尼亞病毒科(Bunyaviridae family)、洋蔥伯克氏菌(Burkholderia cepacia)及其他伯克氏菌種、鼻疽伯克氏菌(Burkholderia mallei)、類鼻疽伯克氏菌(Burkholderia pseudomallei)、杯狀病毒科(Caliciviridae family)、彎曲桿菌屬(Campylobacter genus)、白色念珠菌(Candida albicans)、念珠菌屬(Candida spp)、沙眼披衣菌(Chlamydia trachomatis)、肺炎嗜衣原體(Chlamydophila pneumoniae)、鸚鵡披衣菌(Chlamydophila psittaci)、CJD普里昂蛋白、華支睪吸蟲(Clonorchis sinensis)、肉毒桿菌(Clostridium botulinum)、困難梭狀芽孢梭菌(Clostridium difficile)、產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)、產氣莢膜梭菌、芽孢梭菌屬(Clostridium spp)、破傷風梭菌(Clostridium tetani)、球孢子菌屬(Coccidioides spp)、冠狀病毒、白喉棒狀桿菌(Corynebacterium diphtheriae)、伯納特氏柯克斯氏體(Coxiella burnetii)、克里米亞-岡果出血熱病毒(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)、新型隱球菌(Cryptococcus neoformans)、隱孢子蟲屬(Cryptosporidium genus)、細胞巨大病毒(CMV)、登革熱病毒(DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4)、脆弱雙核阿米巴(Dientamoeba fragilis)、埃博拉病毒(Ebolavirus)(EBOV)、棘球屬(Echinococcus genus)、查菲艾利希體(Ehrlichia chaffeensis)、尤溫艾利希體(Ehrlichia ewingii)、艾利希體屬(Ehrlichia genus)、痢疾阿米巴(Entamoeba histolytica)、腸球菌屬(Enterococcus genus)、腸病毒屬(Enterovirus genus)、腸病毒(主要為柯薩奇A病毒(Coxsackie A virus)及腸病毒71 (EV71))、表皮癬菌屬(Epidermophyton spp)、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr Virus)(EBV)、大腸桿菌O157:H7、大腸桿菌0111和0104:H4、大腸桿菌菌毛抗原H、肝片吸蟲(Fasciola hepatica)和巨大肝蛭(Fasciola gigantica)、FFI普里昂蛋白、絲蟲總科超家族(Filarioidea superfamily)、黃病毒屬(Flaviviruses)、土倫病法蘭西斯桿菌(Francisella tularensis)、細梭菌屬(Fusobacterium genus)、念珠狀地絲菌(Geotrichum candidum)、梨形鞭毛蟲(Giardia intestinalis)、頷口蟲屬(Gnathostoma spp)、GSS普里昂蛋白、瓜納瑞托病毒(Guanarito virus)、杜克雷嗜血桿菌(Haemophilus ducreyi)、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)、幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)、亨尼帕病毒(Henipavirus)(亨德拉病毒尼帕病毒(Hendra virus Nipah virus))、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、D型肝炎病毒、E型肝炎病毒、第1型和第2型單純疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)、莢膜組織胞漿菌(Histoplasma capsulatum)、HIV (人類免疫不全病毒)、威尼克外瓶黴(Hortaea werneckii)、人類波卡病毒(Human bocavirus)(HBoV)、第6型人類疱疹病毒(HHV-6)和第7型人類疱疹病毒(HHV-7)、人類間質肺炎病毒(hMPV)(包括hMPV A和hMPV B、hMPV F蛋白質)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、人類副流感病毒(HPIV)、日本腦炎病毒、JC病毒、胡寧病毒(Junin virus)、金氏金氏菌(Kingella kingae)、肉芽腫克雷伯氏桿菌(Klebsiella granulomatis)、克雷伯氏肺炎桿菌、庫魯普里昂蛋白(Kuru prion)、拉沙病毒(Lassa virus)、退伍軍人症嗜肺桿菌(Legionella pneumophila)、利什曼原蟲屬(Leishmania genus)、鉤端螺旋體屬(Leptospira genus)、李斯特單胞菌(Listeria monocytogenes)、淋巴球性脈絡叢腦膜炎病毒(Lymphocytic choriomeningitis virus)(LCMV)、馬丘波病毒(Machupo virus)、馬拉色菌屬(Malassezia spp)、馬堡病毒(Marburg virus)、麻疹病毒(Measles virus)、橫川後殖吸蟲(Metagonimus yokagawai)、微孢子門(Microsporidia phylum)、傳染性軟疣病毒(Molluscum contagiosum virus)(MCV)、腮腺炎病毒(Mumps virus)、麻瘋分枝桿菌(Mycobacterium leprae)和彌漫型麻瘋分枝桿菌(Mycobacterium lepromatosis)、結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)、潰瘍分枝桿菌(Mycobacterium ulcerans)、肺炎黴漿菌(Mycoplasma pneumoniae)、變形纖毛蟲(Naegleria fowleri)、美洲鉤蟲(Necator americanus)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)、腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)、星形土壤絲菌(Nocardia asteroides)、土壤絲菌屬(Nocardia spp)、人蟠尾絲蟲(Onchocerca volvulus)、恙蟲東方體(Orientia tsutsugamushi)、正黏病毒科(Orthomyxoviridae family)(流行性感冒)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、並殖吸蟲屬(Paragonimus spp)、衛氏並殖吸蟲(Paragonimus westermani)、副流感病毒(PIV)(包括PIV1、PIV2、PIV3和PIV4、PIV1 F蛋白質、PIV3 F蛋白質)、小病毒B19 (Parvovirus B19)、巴氏桿菌屬(Pasteurella genus)、瘧原蟲屬(Plasmodium genus)、傑氏肺囊蟲(Pneumocystis jirovecii)、小兒麻痺病毒、狂犬病毒(Rabies virus)、呼吸系融合細胞病毒(RSV)、鼻病毒(Rhinovirus)、鼻病毒(rhinoviruses)、痘立克次體(Rickettsia akari)、立克次體屬(Rickettsia genus)、普氏立克次體(Rickettsia prowazekii)、落磯山熱立克次體(Rickettsia rickettsii)、傷寒立克次體(Rickettsia typhi)、裂谷熱病毒(Rift Valley fever virus)、輪狀病毒(Rotavirus)、德國麻疹病毒(Rubella virus)、薩比亞病毒(Sabia virus)、沙門氏菌屬(Salmonella genus)、疥蟎(Sarcoptes scabiei)、SARS冠狀病毒、住血吸蟲屬(Schistosoma genus)、志賀氏桿菌屬(Shigella genus)、辛諾柏病毒(Sin Nombre virus)、漢他病毒(Hantavirus)、申克孢子絲菌(Sporothrix schenckii)、葡萄球菌屬(Staphylococcus genus)、葡萄球菌屬、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)、糞擬圓蟲(Strongyloides stercoralis)、絛蟲屬(Taenia genus)、有鉤條蟲(Taenia solium)、蜱傳腦炎病毒(Tick-borne encephalitis virus)(TBEV)、犬蛔蟲(Toxocara canis)或貓蛔蟲(Toxocara cati)、弓蟲(Toxoplasma gondii)、梅毒螺旋體(Treponema pallidum)、旋毛蟲(Trichinella spiralis)、陰道毛滴蟲(Trichomonas vaginalis)、髮癬菌屬(Trichophyton spp)、毛首鞭形線蟲(Trichuris trichiura)、布氏錐蟲(Trypanosoma brucei)、克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)、溶尿尿素黴漿菌(Ureaplasma urealyticum)、水痘-帶狀疱疹病毒(Varicella-zoster virus)(VZV)、大天花病毒(Variola major)或小天花病毒(Variola minor)、vCJD普里昂蛋白、委內瑞拉馬腦炎病毒(Venezuelan equine encephalitis virus)、霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、西尼羅河病毒(West Nile virus)、西部馬腦炎病毒(Western equine encephalitis virus)、潘氏絲狀蟲(Wuchereria bancrofti)、黃熱病病毒(Yellow fever virus)、小腸大腸炎耶氏桿菌(Yersinia enterocolitica)、鼠疫耶氏桿菌(Yersinia pestis)和假結核耶氏桿菌(Yersinia pseudotuberculosis)。 在一些實施態樣中，包含本文所揭示之化合物的佐劑調配物可與RSV抗原一起使用以獲得致免疫性組成物。在一些實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含RSV抗原，其包含RSV F蛋白質。在一些實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含RSV抗原，其包含亞型A的RSV F蛋白質。在一些實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含RSV抗原，其包含亞型B的RSV F蛋白質。在一些實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含RSV抗原，其包含亞型A的野生型RSV F蛋白質之突變體。在一些實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含RSV抗原，其包含編碼亞型A的野生型RSV F蛋白質之突變體的核酸，例如編碼亞型A的野生型RSV F蛋白質之突變體的modRNA。在一些實施態樣中，RSV突變體係呈三聚物的形式。在特別的實施態樣中，RSV突變體係呈融合前構形。在另一特別的實施態樣中，突變體係呈融合前構形且呈三聚物的形式。 在一些實施態樣中，RSV抗原揭示於WO2009/ 079796、WO2010/149745、WO2011/008974、WO2014/ 160463、WO2014/174018、WO2014/202570、WO2015/ 013551、WO2015/177312、WO2017/005848、WO2017/ 174564、WO2017/005844、WO2017/109629、WO2022/ 002894或WO2018/109220之一者中。在一個實施態樣中，RSV抗原為亞型A的野生型RSV F蛋白質之突變體，其包含突變T103C、I148C、S190I和D486S。在另一實施態樣中，RSV抗原為編碼亞型A的野生型RSV F蛋白質之突變體(包含突變T103C、I148C、S190I和D486S)的核酸，例如modRNA。 在一些實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含RSV抗原，其包含亞型B的野生型RSV F蛋白質之突變體。在一些實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含RSV抗原，其包含編碼亞型B的野生型RSV F蛋白質之突變體的核酸，例如編碼亞型B的野生型RSV F蛋白質之突變體的modRNA。在一些實施態樣中，突變體係呈三聚物的形式。在一些實施態樣中，突變體係呈融合前構形。在一些實施態樣中，突變體係呈融合前構形且呈三聚物的形式。在一些實施態樣中，RSV抗原揭示於WO2009/079796、WO2010/149745、WO2011/008974、WO2014/160463、WO2014/174018、WO2014/202570、WO2015/013551、WO2015/177312、WO2017/005848、WO2017/174564、WO2017/005844、WO2017/109629、WO2022/002894或WO2018/109220之一者中。在一個實施態樣中，RSV抗原為亞型B的野生型RSV F蛋白質之突變體，其包含突變T103C、I148C、S190I和D486S。在另一實施態樣中，RSV抗原為編碼亞型B的野生型RSV F蛋白質之突變體(包含突變T103C、I148C、S190I和D486S)的核酸，例如modRNA。 在一些實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含RSV抗原，其包含亞型A的野生型RSV F蛋白質之突變體，及RSV抗原，其包含亞型B的野生型RSV F蛋白質之突變體。在一些實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含RSV抗原，其包含編碼亞型A的野生型RSV F蛋白質之突變體的核酸(例如編碼亞型A的野生型RSV F蛋白質之突變體的modRNA)，及RSV抗原，其包含編碼亞型B的野生型RSV F蛋白質之突變體的核酸(例如編碼亞型B的野生型RSV F蛋白質之突變體的modRNA)。在一些實施態樣中，亞型A或B之突變體係呈三聚物的形式。在一些實施態樣中，亞型A或B之突變體係呈融合前構形。在一些實施態樣中，亞型A或B之突變體係呈融合前構形且呈三聚物的形式。在一些實施態樣中，亞型A或B之RSV抗原揭示於WO2009/079796、WO2010/149745、WO2011/008974、WO2014/160463、WO2014/174018、WO2014/202570、WO2015/013551、WO2015/177312、WO2017/005848、WO2017/174564、WO2017/005844、WO2017/109629、WO2022/002894或WO2018/109220之一者中。在一個實施態樣中，致免疫性組成物包含RSV抗原，其為亞型A的野生型RSV F蛋白質之突變體(其包含突變T103C、I148C、S190I和D486S)，及RSV抗原，其為亞型B的野生型RSV F蛋白質之突變體(其包含突變T103C、I148C、S190I和D486S)。在另一實施態樣中，致免疫性組成物包含RSV抗原，其為編碼亞型A的野生型RSV F蛋白質之突變體(其包含突變T103C、I148C、S190I和D486S)的核酸(例如modRNA)及編碼亞型B的野生型RSV F蛋白質之突變體(其包含突變T103C、I148C、S190I和D486S)的核酸(例如modRNA)。 在一些實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含亞型A 之RSV F蛋白質，其包含SEQ ID NO：1之序列。在一些實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含亞型A 的RSV F蛋白質，其包含SEQ ID NO：2之序列。在特別的實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含亞型A 的RSV F蛋白質，其包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2之序列。 在一些實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含亞型B的RSV F蛋白質，其包含SEQ ID NO：3之序列。在一些實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含亞型B的RSV F蛋白質，其包含SEQ ID NO：4之序列。在特別的實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含亞型B的RSV F蛋白質，其包含SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4之序列。 在另外特別的實施態樣中，包含本文所揭示之佐劑化合物的致免疫性組成物進一步包含亞型A 的RSV F蛋白質，其包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2之序列；及亞型B的的RSV F蛋白質，其包含SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4之序列。 SEQ ID NO：1：RSV F蛋白質亞型A，F2胺基酸序列(Ontario菌株)；殘基26至109 (T103C突變體) SEQ ID NO：2：RSV F蛋白質亞型A，F1胺基酸序列(Ontario菌株)，殘基137至513 (I148C、S190I和D486S突變體) SEQ ID NO：3：RSV F蛋白質亞型B，F2胺基酸序列(Buenos Aires菌株)，殘基26至109 (T103C突變體) SEQ ID NO：4：RSV F蛋白質亞型B，F1胺基酸序列(Buenos Aires菌株)，殘基137至513 (I148C、S190I和D486S突變體) 在一些實施態樣中，包含本文所揭示之化合物的佐劑調配物可與肺炎鏈球菌抗原一起使用以獲得致免疫性組成物。在其他的實施態樣中，包含本文所揭示之化合物的佐劑調配物可與肺炎鏈球菌多醣抗原一起使用以獲得致免疫性組成物。在其他的實施態樣中，包含本文所揭示之化合物的佐劑調配物可與肺炎鏈球菌血清型3多醣抗原一起使用以獲得致免疫性組成物。在一些實施態樣中，包含本文所揭示之化合物的佐劑調配物可與1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多種肺炎鏈球菌多醣抗原一起使用。 在一些實施態樣中，包含本文所揭示之化合物的佐劑調配物可與經共軛之肺炎鏈球菌抗原一起使用以獲得致免疫性組成物。在其他的實施態樣中，包含本文所揭示之化合物的佐劑調配物可與經共軛之肺炎鏈球菌多醣抗原一起使用以獲得致免疫性組成物。在其他的實施態樣中，包含本文所揭示之化合物的佐劑調配物可與經共軛之肺炎鏈球菌血清型3多醣抗原一起使用以獲得致免疫性組成物。在一些實施態樣中，包含本文所揭示之化合物的佐劑調配物可與1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多種經共軛之肺炎鏈球菌多醣抗原一起使用。在一些實施態樣中，肺炎鏈球菌多醣抗原係與CRM 197載體共軛。在一些實施態樣中，肺炎鏈球菌多醣抗原係與來自鏈球菌(SCP)載體之C5a肽酶共軛。在特別的實施態樣中，致免疫性組成物包含本文所揭示之佐劑化合物及與CRM 197載體共軛之肺炎鏈球菌血清型3多醣抗原。在另一特別的實施態樣中，致免疫性組成物包含本文所揭示之佐劑化合物及與SCP載體共軛之肺炎鏈球菌血清型3多醣抗原。 本發明提供包含免疫原及如本文所揭示之本發明化合物之致免疫性組成物。 共同投予 本發明化合物可單獨或與一或多種治療劑組合使用。本發明提供如本文所定義之用途、方法或組成物中任一者，其中本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽係與本文所討論的一或多種治療劑組合使用。 二或更多種化合物「組合」投予意指所有的化合物係在足夠接近的時間內投予，對個體的治療發生作用。二或更多種化合物可取決於治療方案而經由相同或不同的投予途徑、以相同或不同的投予時間表及有或沒有特定的時間限制同時或依序投予。另外，同時投予可藉由在投予前混合化合物或藉由在相同的時間點但以單獨的劑型在相同或不同的投予位點上投予化合物來進行。「組合」的實例包括但不限於「並行投予」、「共同投予」、「同時投予」、「依序投予」及「同時地投予」。 本發明化合物及一或多種治療劑可作為活性成分的固定或非固定組合投予。術語「固定組合」意指本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽及一或多種治療劑兩者以單一組成物或劑量同時投予個體。術語「非固定組合」意指本發明化合物或其醫藥上可接受的鹽及一或多種治療劑調配成單獨的組成物或劑量，使得彼等可同時或在具有可變的間隔時間限制之不同時間投予有其需要的個體，其中此等投予在個體體內提供二或更多種化合物的有效水平。 該等劑及本發明化合物可與醫藥上可接受媒劑(諸如鹽水、 林格氏液、右旋糖溶液及類似者)組合。特定的劑量方案(亦即劑量、時序及重複)係取決於特定的個體及該個體的醫療史而定。 套組 本發明之另一態樣提供套組，其包含本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組成物。除了本發明化合物或其醫藥組成物以外，套組可包括診斷劑或治療劑。套組亦可包括用於診斷或治療方法之用法說明。在一些實施態樣中，套組包括化合物或其醫藥組成物及診斷劑。在其他的實施態樣中，套組包括化合物或其醫藥組成物及一或多種治療劑。 在又另一實施態樣中，本發明包含適用於執行本文所述之治療方法的套組。在一個實施態樣中，套組含有以足夠的量進行本發明之方法的本發明化合物中之一或多者的第一劑型。在另一實施態樣中，套組包含以足夠的量進行本發明之方法的一或多種本發明化合物及用於劑量的容器。 合成方法 本發明化合物可以包括類似於那些化學技術中熟知的方法之合成途徑合成，特別依照本文涵蓋的描述。起始材料通常可自商業來源取得或可使用熟習本技術領域者熟知的方法製備。本文所使用之許多化合物係與其中已出現科學關注或商業需求中之一或多者的化合物有關或可衍生自該化合物。據此，此等化合物可為下列中之一或多者：1)商業上可取得；2)在文獻中報導或3)由熟習本技術領域者使用已於文獻中報導的材料自其他常用物質製得。 出於例證之目的，下文描述之反應流程提供合成本發明化合物以及關鍵中間物的可能途徑。關於各個反應步驟的更詳細描述，參考下文的實施例章節。熟習本技術領域者應認知可使用其他途徑來合成本發明化合物。儘管下文討論特定的起始材料及試劑，但可以其他起始材料及試劑取代以提供多種衍生物或反應條件中之一或多者。另外，以下文所述之方法製備的許多化合物可依照本揭示使用熟習本技術領域者熟知的常規化學進一步修飾。 技術人員應認知在隨後的流程中提出的實驗條件為適合於實現所示之轉變的條件之例證，且可能有必要或希望改變用於製備本發明化合物的精確條件。應進一步認知可能有必要或希望以不同於流程中所述之順序進行轉變，或修飾轉變中之一或多者以提供本發明之所欲化合物。 在本發明化合物的製備中，值得注意的是可用於製備本文所述之化合物的一些製備方法可能需要保護遠端官能基(例如在本發明化合物之前驅體中的一級胺、二級胺、羧基等)。對此等保護的需求係取決於遠端官能基的性質及製備方法的條件而改變。對此等保護的需求係由熟習本技術領域者容易地確定。此等保護/去保護方法的使用亦在本技術的範圍內。關於保護基及其用途的一般描述，參閱March之第8版Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure。 例如，若化合物含有胺或羧酸官能基，則此等官能基若處於未保護時可能干擾在分子的其他位置上之反應。據此，此等官能基可以在後續步驟中可移除之適當的保護基(PG)保護。適合於胺及羧酸保護之官能基包括常用於肽合成中的那些官能基(諸如用於胺之 N-三級丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)和9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)及用於羧酸之低碳烷酯或苯甲酯)，其在所述之反應條件下通常不具有化學反應性且通常可以不經化學改變本發明化合物中的其他官能基而移除。 一般實驗細節 在例證本發明及在說明書中闡述的非限制性實施例和製備例及下列流程中，可以參考下列縮寫、定義及分析程序： 1H核磁共振(NMR)光譜係在400 MHz Bruker上記錄，且在所有例子中皆與提出之結構一致。特徵化學位移(δ)係以參考來自所使用之氘化溶劑(對於 1H-NMR)之殘餘峰而以百萬分點給出，使用主峰名稱的常規縮寫：例如s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；p，五重峰；sept，六重峰；dd，兩組雙重峰；dt，兩組三重峰；tt，三組三重峰。下列的縮寫已用於常見的溶劑：CDCl 3，氘代氯仿；DMSO-d 6，氘代二甲亞碸；及CD 3OD，氘代甲醇。所有觀察到的偶合常數J係以赫茲(Hz)報告。在適當的情況下，互變異構物可記錄在NMR數據內；且不總是觀察到一些可交換質子。 質譜MS (m/z)係使用電噴灑離子化(ESI)或大氣壓力化學離子化(APCI)記錄。在相關及除非另有其他陳述的情況下，對同位素 19F、 35Cl、 79Br和 127I提供m/z數據。 用於實施例中所提出之化合物的液相層析法/質譜法(LCMS)純度及特徵包括： i)方法A： 擷取方法：D:\方法\ 5-95AB_1.5min_220&254_1500_Shimadzu.lcm MS離子化：ESI 儀器&管柱：LCMS-AO(4-220) Chromolith. Flash RP-18e 25-3 mm；及 ii)方法B： 擷取方法：D:\方法\ 5-95AB_1.5min_220&254_1500_Shimadzu.lcm MS離子化：ESI 儀器&管柱：LCMS-AH(4-220) Pursult 5 C18 20*2.0 mm,S/N 508907。 縮寫 °2q為度2θ； AcCl為乙醯氯； AcOH為乙酸； ADH-101為醇脫氫酶101； APCI為大氣壓力化學離子化； Atm為大氣壓力； aq為水性； BH 3Me 2S為(二甲硫)硼烷((dimethyl sulphide) trihydroboron)； BINAP為(1,1’-聯萘-2,2’-二基)雙(二苯基膦)； Bn為苯甲基； Boc為三級丁氧基羰基； Boc 2O為二碳酸二-三級丁酯； br為寬峰； tBu為三級丁基； tBuOH為三級丁醇； tBuOK為三級丁醇鉀； tBuXPhos為2-二-三級丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯； tBuXPhos-Pd Gen-3為甲磺酸[(2-二-三級丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)-2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)； °C為攝氏度； CDCl 3為氘代氯仿； CDI為1,1’-羰基二咪唑； Cs 2CO 3為碳酸銫； CuI為碘化銅(I)； δ為化學位移； d為雙重峰； dd為兩組雙重峰； ddd為三組雙重峰(doublet of doublet of doublets)； dt為兩組三重峰； DCE為1,2-二氯乙烷； DCM為二氯甲烷(dichloromethane)；二氯甲烷(methylene chloride)； DIAD為偶氮二甲酸二異丙酯； (-)-DIP-Chloride™為(-)-B-氯二異松蒎基硼烷 (chlorodiisopinocampheylborane)； DIPEA為N-乙基二異丙胺；亦稱為N,N-二異丙基乙胺； DMA為N,N-二甲基乙醯胺； DME為1,2-二甲氧基乙烷； DMAP為4-二甲基胺基吡啶； DMF為N,N-二甲基甲醯胺； DMSO為二甲亞碸； DMSO-d 6為氘代二甲亞碸； DPPP為1,3-雙(二苯基膦基)丙烷； EDC為N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺； EDC.HCl為N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽； ESI為電噴灑離子化； Et 2O為二乙醚； EtOAc為乙酸乙酯； EtOH為乙醇； Et 3N為三乙胺； g為克； HATU為六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物； HCl為鹽酸； HPLC為高壓液相層析法； HOBt為1-羥基苯并三唑水合物； h(s)為小時； IPA為異丙醇； iPrOAc為乙酸異丙酯； Ir[dF(CF 3)ppy] 2(dtbpy)PF 6為六氟磷酸[4,4’-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2’-聯吡啶- N1, N1’]雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基- N]苯基-C]銥(III)； K 2CO 3為碳酸鉀； KRED101為酮還原酶101酵素； L為升； LCMS為液相層析質譜法； m為多重峰； M為莫耳濃度； m-CPBA為3-氯過氧苯甲酸； MeCN為乙腈； MeMgBr為溴化甲基鎂； MeNHOMe HCl為N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽； MeOD-d 4為氘化甲醇； MeOH為甲醇； 2-MeTHF為2-甲基四氫呋喃； mg為毫克； MHz為百萬赫； min(s)為分鐘； mL為毫升； mmol為毫莫耳； mol為莫耳； MS (m/z)為質譜峰； MsCl為甲磺醯氯； MTBE為三級丁基甲醚； NADP+為菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸； NH 4HCO 3為碳酸氫銨； NiCl 2•glyme為氯化鎳(II)乙二醇二甲醚複合物； NMR為核磁共振； ODS為十八烷基二氧化矽； ORTEP為橡樹嶺熱橢圓體繪圖(Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot)； Pd(tBu 3P) 2為雙(三-三級丁基膦)鈀(0)； Pd/C為鈀/碳； Pd 2(dba) 3為鈀參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)； Pd(dppf)Cl 2為[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)； Pd(PPh 3) 4為肆(三苯基膦)鈀(0)； 石油醚為由脂肪族烴所組成及在35至60℃之沸點範圍內的石油餾分； PMB為對甲氧基苯甲基； PMB-NH 2為對甲氧基苯甲胺； Polycat 5 ®為雙(2-二甲基胺基乙基)(甲基)胺 PPh 3為三苯基膦； pH為氫離子強度； ppm為百萬分點； PSD為位置靈敏檢測器； psi為每平方吋磅； Pt/C為鉑/碳； PXRD為粉末X射線繞射； q為四重峰； rt為室溫； RT為滯留時間； s為單峰； SEM-Cl為2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯； SFC為超臨界流體層析法； t為三重峰； T 3P為丙基膦酸酐； TBAF為氟化三級丁基銨； TBAI為碘化四丁基銨； TBDMSCl為三級丁基二甲基氯矽烷； TFA為三氟乙酸； THF為四氫呋喃； TLC為薄層層析法； TMEDA為 N,N,N’N’-四甲基乙二胺； TMSCl為三甲基氯矽烷； TMSCN為三甲基氰矽烷； TMSCHN 2為(重氮甲基)三甲基矽烷； TsCl為對甲苯磺醯氯； Ts 2O為對甲苯磺酸酐； µL為微升； µmol為微莫耳；及 Xantphos為4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 下文所述之流程意欲提供製備本發明化合物所使用之方法的一般描述。本發明之一些化合物含有單一手性中心。在下列流程中，顯示用於製備消旋物或鏡像異構物濃化形式之化合物的一般方法。由熟習本技術領域者顯而易見的是所有的合成轉變皆可以精確的類似方式進行，無論材料是否為鏡像異構物濃化形式或消旋物形式。而且，所欲光學活性材料之拆分可使用熟知的方法(諸如本文所述或在化學文獻中)在程序中的任何所欲點上發生。 本發明化合物可根據下列流程I至V製造，儘管亦可使用替代的方法。熟習本技術領域者應認知可利用流程及實施例中所例證之反應條件的替代反應條件，在其被認為是適當時。可適當地改變適合於給出之目標化合物的溶劑、添加劑(諸如酸性或鹼性催化劑)、偶合劑及實際上反應順序的選擇。 一般方法： 除非另有其他陳述，否則在流程I至V中的變型具有與本文所定義者相同的意義。 在一些例子中，式(I)、(Ia)、(Ia(i))、(Ia(ii))、(Ia(iii))、(Ia(iv))、(Ib)、(Ib(i))、(Ib(ii))、(Ib(iii))或(Ib(iv))化合物可含有保護基，其可在合成程序的附加步驟中使用本技術中的已知條件附加或移除(March之第8版Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure或Protecting Groups, 10 Georg Thieme Verlag, 1994)。在每一步驟之化合物可以標準技術純化，例如管柱層析法、結晶或反相SFC或HPLC。變型A、L、R、X、Y、Z、m、n和p係如本文之實施態樣、流程、實施例及申請專利範圍中所定義。 其中白蛋白結合部分為膽甾醇或其衍生物之本發明的實施例可根據流程I至IV進行。 可將氯化物(a)與(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基(dioxan-5-yl))甲胺在適合的溶劑中(諸如二氯甲烷)以鹼(諸如三乙胺)反應以供給芳基胺(b)。接著可將硝基芳族中間物(b)在適合的溶劑中(例如四氫呋喃或乙醇)例如經適合的催化劑(諸如鉑)之催化氫化反應還原以供給苯胺衍生物(c)。亦可應用替代的還原條件，諸如溶解金屬(在乙酸中的鐵)。接著可將苯胺(c)醯化(醯基氯、酸酐、羧酸及偶合劑)以供給醯胺(d)，其隨後可在鹼性條件下(在乙醇中的NaOH)環化以供給三環(e)。以間氯過氧苯甲酸之氧化反應供給中間物(f)，可將其以氫氧化銨及活化劑(諸如對甲苯磺醯氯)處理以供給胺(g)。化合物(g)與4-(丙-2-炔-1-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯在過渡金屬催化下偶合以形成乙炔中間物(h)，可將其在溶劑中(如四氫呋喃)經催化劑(諸如鈀/碳)之催化氫化反應還原以供給經還原之中間物(i)。在標準的酸性條件下(如在乙酸乙酯、甲醇及二氯甲烷中的鹽酸)移除保護基以給出胺(j)，接著可將其與經選擇保護之PEG胺基酸(k)在適合的偶合條件下(例如HATU及胡尼格氏鹼(Hunig’s base)(N,N-二異丙基乙胺))在適合的溶劑中反應以給出經保護之中間物(l)。接著末端胺在標準的酸性條件下(諸如在二氯甲烷中的三氟乙酸)之去保護可供給所欲化合物(m)。 可將膽甾醇氯甲酸酯(n)與經選擇保護之PEG胺基酸(o)以鹼(諸如三乙胺)及在溶劑(如二氯甲烷)中反應以給出胺甲酸酯(p)，將其在標準的酸性條件下(諸如在二氯甲烷中的三氟乙酸)去保護以供給羧酸(q)。酸(q)與胺(m)在適當的偶合條件下(例如在二甲基甲醯胺中的HATU及胡尼格氏鹼(N,N-二異丙基乙胺))之後續反應供給所欲產物(r)。 可將酸(q)與胺中間物(s)在標準的偶合條件下(如在二甲基甲醯胺中的HATU與N,N-二異丙基乙胺)反應以形成苯甲醇中間物(t)。可將溶劑(如二氯甲烷及乙腈)中的苯甲醇中間物(t)隨後與碘化納反應，接著在二氯甲烷中與三甲基氯矽烷反應以提供碘中間物(u)。藉由碘中間物(u)與胺(j)在標準的SNAr條件下反應，如在二甲基甲醯胺中的碳酸鉀與N,N-二異丙基乙胺可給出所欲產物(v)。 可將苯甲醇中間物(t)與碳酸雙(4-硝苯基)酯在標準的SNAr條件下反應，如在二甲基甲醯胺中的N,N-二異丙基乙胺以形成硝基中間物(w)。接著可將硝基中間物(w)與胺(j)在標準的SNAr條件下反應，諸如與三乙胺在二氯甲烷及二甲基甲醯胺中，以4-二甲基胺基吡啶催化以給出所欲產物(x)。 其中白蛋白結合部分為生育酚或其衍生物之本發明的實施例可根據流程V進行。 可將生育酚(y)在鹼性條件下與4-溴丁酸三級丁酯反應以供給醚(z)，接著將其在標準的酸性條件下(諸如在二氯甲烷中的三氟乙酸)去保護以給出酸(aA)。可將酸(aA)與經保護之PEG胺基酸(o)通過標準的醯胺偶合條件(如在二甲基甲醯胺中的HATU及N,N-二異丙基乙胺)反應以供給醯胺中間物(bB)。醯胺中間物(bB)之去保護可通過酸性條件(諸如在二氯甲烷中的三氟乙酸)發生以提供酸(cC)。接著可將酸(cC)與胺(m)以偶合劑(諸如HATU)在鹼(如胡尼格氏鹼(N,N-二異丙基乙胺))的存在下反應以供給目標生育酚衍生物(dD)。 如上文流程中所定義之具有式a、b、c、d、e、f、g，h、i、j、k、l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w、x、y、z、aA、bB、cC和dD之合成中間物可用於製備本發明化合物且提供作為本發明進一步的態樣。 在執行本發明化合物的合成時，熟習本技術領域者以常見的方法監測反應，其包括薄層層析法(TLC)、液相層析法/質譜法(LCMS)和核磁共振(NMR)。 熟習本技術領域者亦應認知本發明化合物可製備成非鏡像異構物或幾何異構物(例如環烷環上的順式和反式取代)之混合物。該等異構物可以標準的層析技術分離，諸如在矽膠上的正相層析法、反相製備性高壓液相層析法或超臨界流體層析法。熟習本技術領域者亦應認知一些本發明化合物為手性且因此可製備成鏡像異構物之消旋性或非消旋性混合物。有幾種方法可用於分離鏡像異構物且為熟習本技術領域者所熟知的。
為了更好地理解本發明，提出下列實施例。該等實施例僅以例證為目的且不應被解釋為以任何方式限制本發明的範圍。 下文所述之化合物及中間物係使用由ACD Labs版本12 (ACD Labs，Toronto, Ontario, Canada)所提供的命名約定命名。由ACD Labs版本12所提供的命名約定為熟習本技術領域者所熟知的，且咸信由ACD Labs版本12所提供的命名約定通常符合有機化學命名法及CAS索引規則之IUPAC (國際純粹與應用化學聯合會)建議。除非另有其他註明，否則所有的反應物皆於商業上獲得而無需進一步純化或使用文獻中已知的方法製備。 實施例1 {91-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,91-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55, 58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88-二十八氧雜-16-氮雜九十一烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯(化合物1) 步驟(i)：1-[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]-1-側氧基-5,8,11,14-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-酸三級丁酯 將DCM中的氯甲酸膽甾酯(CAS：7144-08-3，5 g，11.1 mmol)之溶液在0℃及氮氛圍下以三乙胺(Et 3N)(1.69 g，16.7 mmol)處理。接著將反應混合物在0℃下以1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸三級丁酯(CAS：581065-95-4，3.58 g，11.1 mmol)逐滴處理。容許反應混合物溫熱至rt且攪拌16 h。將反應混合物以DCM (50 mL)稀釋，以鹽水(50 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以給出無色殘餘物，將其以管柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，100：0至9：1)純化以給出成為無色油的標題化合物(7.33 g，89%)。 1H NMR (400MHz，CDCl 3) δ 5.38 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.50 (br s, 1H), 3.73 (t, 2H), 3.61-3.70 (m, 12H), 3.57 (t, 2H), 3.35-3.40 (m, 2H), 2.53 (t, 2H), 2.24-2.42 (m, 2H), 1.93-2.07 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 3H), 1.49-1.64 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.23-1.39 (m, 5H), 1.07-1.19 (m, 7H), 0.91-1.04 (m, 5H), 0.84-0.90 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 6H), 0.69 (s, 3H)。 步驟(ii)：1-[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]-1-側氧基-5,8,11,14-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-酸 將DCM (100 mL)中的1-[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]-1-側氧基-5,8,11,14-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-酸三級丁酯(7.33 g，9.98 mmol)之溶液以TFA (40 mL)處理。將反應混合物在rt下攪拌2 h。接著將反應以DCM (100 mL)稀釋且在真空中濃縮以給出黃色膠。將粗製產物凍乾以給出成為黃色膠的標題化合物(7.78 g，＞99%)。材料無需進一步純化而用於下一步驟中。 1H NMR (400MHz，CDCl 3) δ 6.43 (br s, 1H), 5.28-5.32 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 3.74 (t, 2H), 3.56-3.68 (m, 14H), 3.49-3.56 (t, 2H), 3.29-3.32 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.26 (br s, 2H), 1.67-1.99 (m, 5H), 0.82-1.58 (m, 29H), 0.75-0.82 (m, 6H), 0.60 (s, 3H)。 3個額外的H 步驟(iii)：7-溴-3-硝基-N-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]喹啉-4-胺 將DCM (478 mL)中的7-溴-4-氯-3-硝基喹啉(CAS：723280-98-6，28.1 g，97.7 mmol)及三乙胺(Et 3N)(19.8 g，195 mmol)之懸浮液在10℃下以DCM (15 mL)中的(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲胺(CAS：4933-20-4，15.5 g，97.7 mmol)之溶液處理。將反應混合物在rt下攪拌3 h。將反應混合物以DCM (300 mL)稀釋，以鹽水(2 x 200 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。將所得殘餘物懸浮在DCM/石油醚(1：2，150 mL)中且在rt下攪拌20 min。以過濾收集固體以給出成為黃色固體的標題化合物(35.9 g，89%)。材料無需進一步純化而用於下一步驟中。 MS(ES+)：411.9 (M+H +)。 步驟(iv)：7-溴-N-4-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]喹啉-3,4-二胺 以兩個批次進行反應：將5%之Pt/C (4.92 g，1.26 mmol)添加至THF (300 mL)中的7-溴-3-硝基-N-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]喹啉-4-胺(34.5 g，84.1 mmol)之懸浮液。將反應混合物在rt下於氫氣球(1大氣壓)下攪拌20 h。將兩個反應混合物合併且通過小塊矽藻土墊過濾，以THF (1.2 L)清洗。將過濾物在真空中濃縮，將所得殘餘物懸浮在MeCN (120 mL)中且在rt下攪拌15 min。以過濾收集固體且以MeCN (2 x 10 mL)清洗。將固體在減壓下乾燥以給出成為黃綠色固體的標題化合物(45.2 g，71%)。材料無需進一步純化而用於下一步驟中。 MS(ES+)：382.1 (M+H +)。 步驟(v)：N-(7-溴-4-{[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]胺基}喹啉-3-基)戊醯胺 將DCM (70 mL)中的7-溴-N-4-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]喹啉-3,4-二胺(50.5 g，133 mmol)之溶液在0℃下以戊醯氯(16 g，133 mmol)逐滴處理。容許反應混合物經2 h緩慢地溫熱至rt。將反應混合物倒入飽和水性碳酸氫鈉(1.2 L)中且以DCM (2 x 400 mL)萃取。將合併的有機層以鹽水(500 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物通過以乙酸乙酯(EtOAc)/石油醚(1：2，500 mL，接著1：1，500 mL)，隨後以乙酸乙酯(EtOAc)(6 L)溶析之矽膠短塞過濾。將過濾物在真空中濃縮以給出成為灰白色固體的標題化合物(55.5 g，90%)。 MS(ES+)：465.9 (M+H +)。 步驟(vi)：7-溴-2-丁基-1-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉 將乙醇(EtOH)(500 mL)中的N-(7-溴-4-{[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]胺基}喹啉-3-基)戊醯胺(55.5 g，119 mmol)之混合物以氫氧化鈉(59.8 g，179 mmol)處理。將反應混合物在油浴中的90℃下攪拌20 h (註：反應混合物的內部溫度為78℃)。將反應混合物在真空中濃縮以移除大部分的乙醇，以水(300 mL)稀釋且在rt下攪拌10 min。以過濾收集固體且以水(3 x 10 mL)清洗。將濾餅以EtOAc/石油醚(2：1，150 mL)稀釋且在rt下攪拌40 min。以過濾收集固體且以EtOAc (3 x 10 mL)清洗。將濾餅以MeCN (10 mL)稀釋且在真空中濃縮，以給出成為淺黃色固體的標題化合物(50 g，93%)。材料無需進一步純化而用於下一步驟中。 MS(ES+)：447.9 (M+H +)。 步驟(vii)：7-溴-2-丁基-1-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物 在兩個單獨的圓底燒瓶中，將DCM (500 mL)中的7-溴-2-丁基-1-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉(25 g，56 mmol)之溶液以 m-CPBA (24.2 g，112 mmol)處理且在rt下攪拌36 h。將反應混合物合併，以DCM (500 mL)進一步稀釋，以飽和水性碳酸氫鈉(1.2 L)及鹽水(500 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥且過濾。在減壓下移除有機溶劑且將所得殘餘物以DCM/EtOAc/石油醚(20 mL/20 mL/100 mL)稀釋且在rt下攪拌1 h。以過濾收集產物且將固體以EtOAc/石油醚(1：1，50 mL)清洗。接著將濾餅懸浮在MeCN (120 mL)中且在rt下攪拌20 min。以過濾收集固體且在減壓下乾燥，以給出成為黃色固體的標題化合物(24 g，46 %)。材料無需進一步純化而用於下一步驟中。 MS(ES+)：463.9 (M+H +)。 步驟(viii)：7-溴-2-丁基-1-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺 將DCM (505 mL)中的7-溴-2-丁基-1-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉5-氧化物(36.0 g，77.8 mmol)之溶液在0℃下以氫氧化銨(101 mL)處理，隨後以甲苯磺醯氯(TsCl)(17.8 g，93.4 mmol)處理。容許反應混合物溫熱至rt且攪拌3 h。接著將反應混合物以DCM (600 mL)稀釋且以飽和水性碳酸氫鈉(2 x 800 mL)清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以EtOAc (100 mL)稀釋且在rt下攪拌20 min。以過濾收集產物且以EtOAc (2 x 20 mL)清洗。將濾餅在減壓下乾燥以給出成為淺黃色固體的標題化合物(30.8 g，86%)。材料無需進一步純化而用於下一步驟中。 MS(ES+)：463.0 (M+H +)。 步驟(ix)：4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙-2-炔-1-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 將Pd(PPh 3) 4(2.58 g，2.23 mmol)、CuI (850 mg，4.46 mmol)及Cs 2CO 3(36.4 g，112 mmol)添加至DMF (200 mL)中的7-溴-2-丁基-1-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-4-胺(10.3 g，22.3 mmol)及4-(丙-2-炔-1-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(CAS：199538-99-3，6.01 g，26.8 mmol)之溶液中。將混合物以氬氣脫氣且在85℃下攪拌16 h。將反應混合物冷卻至rt，以水(800 mL)處理且攪拌15 min。以過濾收集固體且以水(2 x 50 mL)清洗。丟棄水性過濾物且將濾餅以DCM (100 mL)沖洗。將所得過濾物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以給出棕色膠。將粗製產物懸浮在MeCN (50 mL)中且攪拌15 min。以過濾收集固體且以額外的MeCN (2 x 5 mL)清洗，以給出成為灰白色固體的標題化合物(8.0 g，59%)。材料無需進一步純化而用於下一步驟中。 MS(ES+)：605.4 (M+H +)。 步驟(x)：4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯 將THF (30 mL)中的4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙-2-炔-1-基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(1.2 g，2.0 mmol)及10%之Pd/C (400 mg)之混合物以氫氣脫氣三次，接著在氫氣球(1大氣壓)下攪拌20 h。將反應混合物通過矽膠塞過濾，以MeOH (250 mL)清洗。將過濾物濃縮且使用管柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，100：0至9：1)純化，以給出成為棕色固體的標題化合物(1.2 g，＞99%)。 MS(ES+)：609.4 (M+H +)。 步驟(xi)：2-({4-胺基-2-丁基-7-[3-(哌𠯤-1-基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}甲基)-2-甲基丙-1,3-二醇 將EtOAc中的HCl溶液(4 M，100 mL)添加至DCM (50 mL)及MeOH (50 mL)中的4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[(2,2,5-三甲基-1,3-二氧-5-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(9.4 g，15.4 mmol)之溶液中。將混合物在rt下攪拌4 h。將反應混合物在真空中濃縮以給出成為淺黃色固體的標題化合物(9.7 g)。材料無需進一步純化而用於下一步驟中。 MS(ES+)：469.2 (M+H +)。 步驟(xii)：{75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42, 45,48,51,54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}胺甲酸三級丁酯 將DMF (50 mL)及DCM (10 mL)中的2,2-二甲基-4-側氧基-3,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50,53,56,59, 62,65,68,71,74,77-二十五氧雜-5-氮雜八十烷-80-酸(1.5 g，1.2 mmol)及2-({4-胺基-2-丁基-7-[3-(哌𠯤-1-基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}甲基)-2-甲基丙-1,3-二醇(717 mg，1.32 mmol)之溶液在0℃下以HATU (503 mg，1.32 mmol)及DIPEA (1.09 g，8.42 mmol)處理。將反應混合物溫熱至rt且攪拌16 h。將反應混合物在真空中濃縮且溶解在乙酸乙酯(EtOAc)(30 mL)中。將溶液通過以額外的乙酸乙酯(EtOAc)(200 mL)，隨後以DCM/MeOH (9：1，100 mL)溶析之小矽膠墊過濾。將過濾物丟棄。將矽膠塞以DCM/MeOH/氫氧化銨(10：1：0.3)沖洗，其引起自矽膠溶析出所欲產物。將過濾物在真空中濃縮以給出成為黃色油的標題化合物(2.6 g，＞99%)。 MS(ES+)：799.4 (M-Boc/2+H +)。 步驟(xiii)：1-胺基-75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39, 42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-75-酮 將DCM (35 mL)中的{75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33, 36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}胺甲酸三級丁酯(2.6 g，1.3 mmol)之溶液以TFA (15 mL)處理。將反應混合物在rt下攪拌1 h且接著在真空中濃縮。將粗製產物經72 h凍乾以給出粗製黃色油(3 g)。材料無需進一步純化而用於下一步驟中。 MS(ES+)：533.1 (M/3+H +), 799.4 (M/2+H +)。 步驟(xiv)：{91-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,91-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37, 40,43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88-二十八氧雜-16-氮雜九十一烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯(化合物1) 將HATU (577 mg，1.52 mmol)在0℃下添加至DMF (15 mL)中的1-[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]-1-側氧基-5,8,11,14-四氧雜-2-氮雜十七烷-17-酸(來自實施例1，步驟ii)(1.15 g，1.40 mmol)及1-胺基-75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48, 51,54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-75-酮(3.0 g，1.55 mmol)之溶液中，接著添加DIPEA (1.87 g，14.5 mmol)。容許反應混合物溫熱至rt且攪拌16 h。將反應混合物在真空中濃縮且將殘餘物使用prep HPLC (Boston Prime C18 150*30 mm*5 uM，以A：水(10 mM氫氧化銨)/B：(MeCN/THF，1：1)，A/B：53/47至33/77經8 min溶析，25 mL/min，26次注射)純化。將所欲產物使用prep HPLC (Phenomenex Gemini NX C18 150*30 mm*5 um，以A：水(10 mM NH 4HCO 3)/B：(MeCN/THF (1：1))，A/B：60/40至5/95溶析，每次注射30 mg)再純化，以給出成為白色固體的標題化合物(340 mg，10%)。 MS(ES+)：753.4 (M/3+H +)，1129.3 (M/2+H +)。 1H NMR (400MHz，DMSO- d 6) δ 8.42 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.96-7.16 (m, 2H), 6.38 (br s, 2H), 5.33 (br s, 1H), 4.97 (br s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.25-4.36 (m, 1H), 3.47-3.64 (m, 112H), 3.42-3.46 (m, 6H), 3.32-3.42 (m, 16H), 3.11 (q, 2H), 3.20 (q, 3H), 2.96 (br s, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.15-2.39 (m, 10H), 1.70-2.00 (m, 9H), 0.87-1.58 (m, 34H), 0.82-0.90 (m, 6H), 0.65 (s, 3H), 0.55 (s, 3H)。 實施例2 ((6S,9S)-1-胺基-6-((4-((4-(3-(4-胺基-2-丁基-1-(3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)胺甲醯基)-9-異丙基-1,8,11-三側氧基-13,16-二氧雜-2,7,10-三氮雜十八烷-18-基)胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯 步驟(i)：2-(2-(2-[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]羰基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙酸三級丁酯 將氯甲酸膽甾酯(CAS：7144-08-3，6.14 g，13.7 mmol)添加至0至5℃及氮氛圍下的DCM (90 mL)中的2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙酸三級丁酯(CAS：1122484-77-8，3.00 g，13.7 mmol)及Et 3N (2.77 g，27.4 mmol)之溶液中。將反應溫熱至rt且攪拌16 h。將反應混合物以鹽水(100 mL)稀釋，接著以DCM萃取。將有機層在真空中濃縮以給出白色膠殘餘物，將其以管柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，100：0至9：1)純化，以給出成為白色膠的標題化合物(8.52 g，98%)。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 5.32-5.39 (m, 1H), 5.14-5.20 (m, 1H), 4.43-4.55 (m, 1H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.62-3.66 (m, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.37 (q, 2H), 2.21-2.41 (m, 2H), 1.74-2.02 (m, 6H), 1.64 (s, 1H), 1.51-1.58 (m, 3H), 1.46-1.49 (m, 9H), 1.21-1.45 (m, 5H), 0.92-1.20 (m, 14H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (dd, 6H), 0.67 (s, 3H)。 步驟(ii)：2-(2-(2-[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]羰基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙酸 將DCM (100 mL)中的2-(2-(2-[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]羰基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙酸三級丁酯(8.52 g，13.5 mmol)之溶液在rt及在氮氛圍下以TFA (50 mL)處理。將反應混合物在rt下攪拌3 h，接著在真空中濃縮。接著將深綠色膠以水(100 mL)稀釋，接著攪拌20 min。綠色膠變成黃色固體，將其過濾，接著將濾餅凍乾以給出成為淺黃色固體的標題化合物(7.32 g，94%)。材料無需進一步純化而用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz，CDCl 3) δ 5.33-5.45 (m, 1H), 5.02-5.12 (m, 1H), 4.43-4.58 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.74-3.77 (m, 2H), 3.64-3.68 (m, 2H), 3.59 (t, 2H), 3.32-3.42 (m, 2H), 2.21-2.49 (m, 2H), 1.76-2.05 (m, 5H), 0.94-1.62 (m, 24H), 0.91 (d, 3H), 0.86 (dd, 6H), 0.67 (s, 3H)。 步驟(iii)：((6S,9S)-1-胺基-6-((4-(羥甲基)苯基)胺甲醯基)-9-異丙基-1,8,11-三側氧基-13,16-二氧雜-2,7,10-三氮雜十八烷-18-基)胺甲酸[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]酯 將HATU (0.106 g，0.278 mmol)及接著DIPEA (215 mg，1.67 mmol)在0℃及氮氛圍下添加至DMF (5 mL)中的(S)-2-((S)-2-胺基-3-甲基丁醯胺基)-N-(4-(羥甲基)苯基)-5-脲基戊醯胺(CAS：2247291-44-5，105 mg，0.278 mmol)及2-(2-(2-[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]羰基)胺基)乙氧基)乙氧基)乙酸(0.200 g，0.278 mmol)之溶液中。將反應溫熱至rt，接著攪拌16 h。將混合物在真空中濃縮。將殘餘物逐滴添加至冰水(10 mL)中，其引起固體形成。將固體過濾，接著以水(5 mL)清洗且在真空中濃縮以給出白色固體殘餘物。將殘餘物以管柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，100：0至4：1)純化以給出成為白色固體的標題化合物(0.130 g，50%)。 MS(ES+)：959.6 [(M+1) + 23] 步驟(iv)：((6S,9S)-1-胺基-6-((4-(碘甲基)苯基)胺甲醯基)-9-異丙基-1,8,11-三側氧基-13,16-二氧雜-2,7,10-三氮雜十八烷-18-基)胺甲酸[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]酯 在0℃下，將碘化納(62.4 mg，0.416 mmol)添加至DCM (4 mL)中的((6S,9S)-1-胺基-6-((4-(羥甲基)苯基)胺甲醯基)-9-異丙基-1,8,11-三側氧基-13,16-二氧雜-2,7,10-三氮雜十八烷-18-基)胺甲酸[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]酯(0.130 g，0.139 mmol)之溶液，隨後緩慢地添加在DCM (0.5 mL)中的TMSCl (45.2 mg，0.416 mmol)之溶液。將反應溫熱至rt，接著攪拌2 h。將混合物以水(10 mL)稀釋且以DCM (10 mL x 2)萃取。將合併的有機層在真空中濃縮成黃色固體，將其溶解在MeCN (4 mL)中且攪拌20 min。將混合物過濾，接著以MeCN清洗以給出成為黃色固體的標題化合物(0.120 g，83%)。材料無需進一步純化而用於下一步驟中。 步驟(v)：((6S,9S)-1-胺基-6-((4-((4-(3-(4-胺基-2-丁基-1-(3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)胺甲醯基)-9-異丙基-1,8,11-三側氧基-13,16-二氧雜-2,7,10-三氮雜十八烷-18-基)胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯 反應係以兩個批次進行且接著合併用於純化。將K 2CO 3(28.7 mg，0.208 mmol)及DIPEA (26.8 mg，0.208 mmol)添加至DMF (2 mL)中的2-({4-胺基-2-丁基-7-[3-(哌𠯤-1-基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}甲基)-2-甲基丙-1,3-二醇(來自實施例1，步驟xi)(0.030 g，0.052 mmol)、((6S,9S)-1-胺基-6-((4-(碘甲基)苯基)胺甲醯基)-9-異丙基-1,8,11-三側氧基-13,16-二氧雜-2,7,10-三氮雜十八烷-18-基)胺甲酸[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]酯(120 mg，0.069 mmol)之混合物中。將反應加熱至80℃且攪拌5 h。將冰水(5 mL)添加至反應中，其引起固體形成。將固體殘餘物過濾，接著以水清洗且在真空中濃縮以提供白色固體。第二批次的相同反應係以2-({4-胺基-2-丁基-7-[3-(哌𠯤-1-基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}甲基)-2-甲基丙-1,3-二醇(來自實施例1，步驟xi)(25 mg，0.043 mmol)進行。將批次合併，接著在真空中濃縮以形成黃色固體，將其以prep HPLC (C18，150*30 mm*5 um，以A：水(10 mM NH 4HCO 3)，B：MeCN/THF (1：1)溶析；A%/B%：60/40至35/65經16 min，在100%之B下固定7 min，流速30 mL/min，8次注射)純化且凍乾以給出成為白色固體的標題化合物(61.7 mg，47%)。 MS(ES+)：1388.1 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz，MeOD-d 4) δ 8.53 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.48-7.56 (m, 3H), 7.17-7.32 (m, 3H), 5.29-5.37 (m, 1H), 4.90-4.97 (m, 2H), 4.49-4.67 (m, 4H), 4.27-4.38 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.88-3.94 (m, 1H), 3.52-3.77 (m, 9H), 3.49 (s, 2H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.01-3.25 (m, 4H), 2.76 (t, 2H), 2.37-2.61 (m, 7H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, 1H), 1.66-2.04 (m, 12H), 1.29-1.63 (m, 14H), 0.85-1.26 (m, 31H), 0.60-0.72 (m, 6H)。 實施例3 4-(3-(4-胺基-2-丁基-1-(3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙基)哌𠯤-1-甲酸4-((12S,15S)-1-(((3β)-膽甾-5-烯-3-基)氧基)-12-異丙基-1,10,13-三側氧基-15-(3-脲基丙基)-5,8-二氧雜-2,11,14-三氮雜十六烷-16-醯胺基)苯甲酯 步驟(i)：((6S,9S)-1-胺基-9-異丙基-6-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)胺甲醯基)-1,8,11-三側氧基-13,16-二氧雜-2,7,10-三氮雜十八烷-18-基)胺甲酸[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]酯 在0至5℃下，將碳酸雙(4-硝苯基)酯(CAS：5070-13-3，0.828 g，2.72 mmol)，隨後DIPEA (0.293 g，2.27 mmol)在氮氛圍下添加至DMF (20 mL)中的((6S,9S)-1-胺基-6-((4-(羥甲基)苯基)胺甲醯基)-9-異丙基-1,8,11-三側氧基-13,16-二氧雜-2,7,10-三氮雜十八烷-18-基)胺甲酸[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]酯(來自實施例2，步驟iii)(0.850 g，0.907 mmol)之攪拌溶液中。將黃色澄清反應在rt下攪拌16 h。將混合物倒入冰水中，接著以DCM (20 mL x 2)萃取。將合併的有機層以鹽水清洗，接著將有機層在真空中濃縮以給出黃色膠殘餘物。將殘餘物以管柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，100：0至4:1)純化以給出成為白色固體的標題化合物(0.670 g，67%)。 MS(ES+)：1102.6 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.12 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.30 (dt, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.56 (dt, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.03 (t, 1H), 5.99 (t, 1H), 5.42 (br s, 2H), 5.28-5.32 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.21-4.45 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.50-3.65 (m, 4H), 3.41 (t, 2H), 3.12 (q, 2H), 2.87-3.08 (m, 2H), 2.12-2.39 (m, 2H), 1.83-2.07 (m, 3H), 1.57-1.80 (m, 5H), 1.40-1.53 (m, 6H), 1.26-1.39 (m, 6H), 1.15-1.25 (m, 1H), 0.94-1.14 (m, 9H),0.90-0.94 (m, 3H), 0.85-0.89 (m, 6H), 0.79-0.84 (m, 10H), 0.62 (s, 3H)。 步驟(ii)：4-(3-(4-胺基-2-丁基-1-(3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙基)哌𠯤-1-甲酸4-((12S,15S)-1-(((3β)-膽甾-5-烯-3-基)氧基)-12-異丙基-1,10,13-三側氧基-15-(3-脲基丙基)-5,8-二氧雜-2,11,14-三氮雜十六烷-16-醯胺基)苯甲酯 在0℃下，將DMAP (33.8 mg，0.277 mmol)，隨後Et 3N (0.119 g，1.18 mmol)在氮氛圍下添加至DCM (2 mL)及DMF (2 mL)中的((6S,9S)-1-胺基-9-異丙基-6-((4-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)苯基)胺甲醯基)-1,8,11-三側氧基-13,16-二氧雜-2,7,10-三氮雜十八烷-18-基)胺甲酸[(3β)-膽甾-5-烯-3-氧基]酯(0.15 g，0.14 mmol)之溶液中。將2-({4-胺基-2-丁基-7-[3-(哌𠯤-1-基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}甲基)-2-甲基丙-1,3-二醇(來自實施例1，步驟xi)(0.080 g，0.14 mmol)在0℃下添加至反應混合物中。將反應溫熱至rt且攪拌16 h。將混合物以水(10 mL)淬滅，接著以DCM (10 mL x 2)萃取。將合併的有機層在真空中濃縮且將殘餘物以prep HPLC純化兩次。第一次純化係以prep HPLC (C18，150*30 mm*5 um，以A：水(10 mM NH 4HCO 3)，B：MeCN/THF (1：1)溶析；A%/B%：55/45至30/70經16 min，以100%之B固定8 min，流速30 mL/min，10次注射)且凍乾以給出成為白色固體的標題化合物(160 mg，81%)。第二次純化係以prep HPLC (Boston Prime C18，150*30 mm*5 um，以A：水(10 mM NH 4HCO 3)，B：MeCN/THF (1：1)溶析；A%/B%：55/45至30/70經8 min，以100%之B固定3 min，流速30 mL/min，8次注射)以給出成為白色固體的標題化合物(90 mg，49%)。將固體再以SFC (DAICEL CHIRALPAK ID，250*30 mm*10 um，以A：MeOH，B：MeCN；A%/B%：60/40溶析。流速80 mL/min，100次注射)純化以給出成為白色固體的標題化合物(45 mg，23%)。 MS(ES+)：1431.8 (M+H +)。 1H NMR (400 MHz，DMSO- d 6) δ 10.04 (s, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 8.31-8.37 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 2H), 6.99-7.07 (m, 2H), 6.32 (s, 2H), 5.94-6.01 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.27-5.32 (m, 1H), 4.92-5.03 (m, 4H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.23-4.49 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.50-3.64 (m, 4H), 3.38-3.43 (m, 2H), 3.07-3.15 (m, 3H), 2.88-3.08 (m, 5H), 2.63-2.73 (m, 2H), 2.26-2.36 (m, 6H), 1.83-2.27 (m, 6H),1.56-1.82 (m, 10H), 1.16-1.52 (m, 17H), 0.78-1.14 (m, 34H), 0.63 (s, 3H), 0.54 (s, 3H)。 實施例4 N-{75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54, 57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺(化合物2) 步驟(i)：4-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)丁酸三級丁酯 將DMF (80 mL)中的(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-醇(CAS：59-02-9，4.0 g，9.3 mmol)、Cs 2CO 3(9.08 g，27.9 mmol)、TBAI (343 mg，0.929 mmol)之混合物以4-溴丁酸三級丁酯(CAS：110661-91-1，4.2 g，18.8 mmol)處理。將反應混合物在85℃下加熱4 h。將反應混合物倒入水(240 mL)中，接著以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層以1N HCl (3 x 30 mL)，接著以飽和水性碳酸氫鈉(NaHCO 3)(30 mL)及鹽水(40 mL)清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮。將殘餘物使用管柱層析法(二氧化矽，石油醚/EtOAc，100：0至95：5)純化以給出成為黃色膠的標題化合物(5.4 g，＞99%)。 1H NMR (400MHz，CDCl 3) δ 3.66 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.51 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.04-2.10 (m, 5H), 1.70-1.88 (m, 2H), 1.49-1.59 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.34-1.44 (m, 5H), 1.25-1.34 (m, 5H), 1.24 (s, 3H), 1.01-1.22 (m, 8H), 0.89 (s, 3H), 0.84-0.89 (m, 4H), 0.83-0.86 (m, 4H)。 步驟(ii)：4-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)丁酸 將DCM (10 mL)中的4-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)丁酸三級丁酯(5.4 g，9.42 mmol)之溶液以TFA (50 mL)處理且在rt下攪拌1.5 h。將反應混合物在真空中濃縮且凍乾以給出成為灰白色固體的標題化合物(4.4 g，90%)。材料無需進一步純化而用於下一步驟中。 1H NMR (400MHz，CDCl 3) δ 3.70 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.07-2.18 (m, 11H), 1.71-1.87 (m, 2H), 1.49-1.61 (m, 3H), 1.25-1.49 (m, 10H), 1.21-1.26 (m, 4H), 1.00-1.22 (m, 8H), 0.84-0.90 (m, 12H)。 步驟(iii)：17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-酸三級丁酯 將胡尼格氏鹼(DIPEA)(3.1 g，24 mmol)添加至DMF (35 mL)中的1-胺基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-15-酸三級丁酯(4.4 g，8.1 mmol)及HATU (3.1 g，8.1 mmol)之混合物中，隨後添加在DMF (10 mL)中成為溶液的4-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)丁酸(2.6 g，8.1 mmol)。將反應混合物在rt下攪拌16 h且倒入水(15 mL)中。將產物以乙酸乙酯(EtOAc)(3 x 50 mL)萃取。將合併的有機層以1 N HCl (2 x 20 mL)，接著以飽和碳酸鈉(2 x 20 mL)及鹽水(2 x 20 mL)清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且將殘餘物使用管柱層析法(二氧化矽，DCM/MeOH，100：0至90：10)純化，以給出成為黃色膠的標題化合物(6.04 g，91%)。 1H NMR (400MHz，CDCl 3) δ 6.35 (br s, 1H), 3.63-3.73 (m, 16H), 3.58 (br t, 2H), 3.48 (q, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.46-2.53 (m, 4H), 2.03-2.20 (m, 13H), 1.71-1.85 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.33-1.43 (m, 5H), 1.24-1.32 (m, 6H), 1.23 (s, 3H), 1.01-1.19 (m, 8H), 0.82-0.90 (m, 13H)。 步驟(iv)：17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-酸 將DCM (10 mL)中的17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-酸三級丁酯(6.0 g，7.4 mmol)之溶液以TFA (35 mL)處理且在rt下攪拌1.5 h。將反應混合物在真空中濃縮且凍乾。將粗製材料溶解在乙酸乙酯(EtOAc)(40 mL)中，接著以水(4 x 20 mL)清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮以給出成為黃色膠的標題化合物(5.9 g，＞99%)。材料無需進一步純化而用於下一步驟中。 1H NMR (400MHz，DMSO- d 6) δ 7.94 (t, 1H), 3.50-3.62 (m, 5H), 3.46-3.50 (m, 11H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.20 (q, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.29 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.87-1.95 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 1.44-1.56 (m, 3H), 1.31-1.41 (m, 4H), 1.17-1.29 (m, 7H), 1.16 (s, 3H), 0.97-1.14 (m, 7H), 0.77-0.88 (m, 12H)。 步驟(v)：N-{75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36, 39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺(化合物2) 反應係以兩個批次進行且接著合併用於純化。在圓底燒瓶中，將DMF (25 mL)中的17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-酸(1.0 g，1.3 mmol)之溶液冷卻至0℃，且以HATU (498 mg，1.31 mmol)處理，接著以1-胺基-75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33, 36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-75-酮(來自實施例1，步驟xiii)(5.08 g，1.31 mmol)、DIPEA (3.72 g，28.8 mmol)及額外的DMF (25 mL)處理。將反應混合物在rt下攪拌16 h。第二批次的反應係1-胺基-75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60, 63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-75-酮(來自實施例1，步驟xiii)(1.02 g，0.262 mmol)進行。將合併的反應倒入水(200 mL)中，接著以DCM/MeOH (10：1，3 x 300 mL)萃取。將合併的有機層在真空中濃縮且將殘餘物以prep HPLC (Boston Prime 150*30 mm*5 um，以A：水(10 mM NH 4HCO 3)，B：MeCN/THF (1：1)溶析；A%/B%：53/47至70/30經21 min。流速30 mL/min，17次注射)純化以給出成為白色固體的標題化合物(1.2 g，39%)。 MS(ES+)：586.7 (M/4+H +), 781.9 (M/3+H +), 1172.3 (M/2+H +)。 1H NMR (400MHz，DMSO- d 6) δ 8.41 (d, 1H), 7.92 (td, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.35 (br s, 2H), 4.97 (t, 2H), 4.74 (br s, 1H), 4.43 (br s, 1H), 3.54-3.70 (m, 5H), 3.46-3.53 (m, 112H), 3.37-3.41 (m, 5H), 3.15-3.22 (m 5H), 2.87-3.10 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 10H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.88-1.94 (m, 2H), 1.66-1.85 (m, 6H), 1.30-1.55 (m, 9H), 1.17-1.29 (m, 7H), 1.16 (s, 3H), 0.97-1.14 (m, 7H), 0.93 (t, 3H), 0.78-0.87 (m, 12H), 0.54 (s, 3H)。 表1中的化合物係使用一般方法或根據/類似於流程I至V及實施例1至4之方法(包括在適當時的修飾)來製備。 實施例5 通過還原胺化製備哌𠯤衍生物 {63-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60-二十氧雜六十三烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯(化合物7) 步驟(i)：(63-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30, 33,36,39,42,45,48,51,54,57,60-二十氧雜六十三烷-1-基)胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯 將DCM (5 mL)中的(63-羥基-3,6,9,12,15,18,21,24,27, 30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60-二十氧雜六十三烷-1-基)胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯(210 mg，0.153 mmol)(類似於實施例1，步驟ii製造)及戴斯-馬丁高碘酸鹽(Dess-Martin Periodinane)(84.6 mg，0.199 mmol)之溶液在rt下攪拌2 h。將反應混合物通過濾紙過濾且在真空下濃縮。將粗製產物使用以DCM/MeOH溶析(100：0至85：15)之管柱層析法純化以給出成為白色膠的標題化合物(180 mg，86%)。 1H NMR (400MHz，CDCl 3) δ 9.81 (s, 1H), 5.35-5.39 (m, 1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 3.83 (t, 2H), 3.58-3.72 (m, 78H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.32-3.40 (m, 2H), 2.69 (td, 2H), 2.32-2.40 (m, 1H), 2.21-2.32 (m, 1H), 1.67-2.06 (m, 8H), 1.02-1.63 (m, 21H), 0.95-1.03 (m, 6H), 0.92 (d, 3H), 0.86 (d, 6H), 0.68 (s, 3H)。 步驟(ii)：{63-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51, 54,57,60-二十氧雜六十三烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯(化合物7) 將甲醇(MeOH)(4 mL)中的2-({4-胺基-2-丁基-7-[3-(哌𠯤-1-基)丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基}甲基)-2-甲基丙-1,3-二醇(60.9 mg，0.105 mmol)及乙酸鉀(31.0 mg，0.316 mmol)之混合物在rt下攪拌30 min。接著將反應混合物以(63-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45, 48,51,54,57,60-二十氧雜六十三烷-1-基)胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯(180 mg，0.11 mmol)及氰基硼氫化鈉(26.5 mg，0.421 mmol)處理，且將所得混合物在rt下攪拌72 h。將反應混合物以冷(0℃)水(1 mL)淬滅且在真空下濃縮。將粗製產物使用prep HPLC (Boston Prime C18 150*30 mm*5μm，以A：水(10 mM NH 4HCO 3)/ B：乙腈(MeCN)/THF (1：1)溶析，A/B：52：48至27：73經8 min，30 mL/min)純化且凍乾以給出成為黃色膠的標題化合物(83.6 mg，44%)。 MS(ES+)：910.7 (M/2+H +)(方法 A) 1H NMR (400MHz，CD 3OD) δ 8.54 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.36 (br. s., 1H), 4.54-4.66 (m, 1H), 4.33-4.43 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 68H), 3.55-3.59 (m, 4H), 3.48-3.52 (m, 6H), 3.39-3.48 (m, 2H), 3.30-3.33 (m, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.00-3.23 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.22-2.68 (m, 12H), 1.73-2.05 (m, 11H), 1.32-1.63 (m, 12H), 0.97-1.30 (m, 16H), 0.94 (d, 3H), 0.88 (d, 6H), 0.70 (s, 3H), 0.66 (s, 3H)。 生物測試 實施例6：hTLR7及hTLR8試管內功能檢測法 為了確定試驗化合物活化人類類鐸受體7(hTLR7)或人類類鐸受體8(hTLR8)的能力，利用基於細胞之報告基因系統。在與五個NF-kB及AP-1結合位點融合之IFN-b最小啟動基因的控制下穩定地過度表現hTLR7或hTLR8與含有最適化分泌之胚胎鹼性磷酸酶基因(SEAP)之報告基因的HEK293 細胞係自Invivogen獲得(HEK-Blue™ hTLR7，cat# Hkb-htlr7；HEK-Blue™ hTLR8，cat# Hkb-htlr8)。刺激在該等細胞中的hTLR7或hTLR8以活化NF-kB及AP-1且誘發SEAP的產生，其可使用鹼性磷酸酶檢測試劑量化。 將細胞根據製造商建議維持在含有熱失活(10%)、Glutamax (2 mM)、青黴素/鏈黴素、殺稻瘟菌素(Blasticidin) (10 ug/ml)、吉歐黴素(Zeocin)(100 ug/ml)及諾莫黴素(Normocin)(100 ug/ml)之DMEM生長培養基中。在檢定的第一天，化合物係使用自10 mM DMSO儲備溶液的11點半對數連續稀釋來製備，且將50 nL點樣在384孔盤中(PerkinElmer，cat# 6007480)。亦將陽性和陰性對照組點樣在檢定盤內且用於測定分析法期間的效應百分比。在再懸浮於含有熱失活之FBS (10%)、Glutamax (2 mM)及青黴素/鏈黴素之DMEM檢定培養基之後，將10,000個細胞/20 ul/孔添加至先前製備之化合物盤中。將盤在37℃下於5%之CO 2環境中培育隔夜(16至20 hr)。使用預潤濕之Microclime蓋(Labcyte，LLS-0310)防止蒸發。在檢定的第二天，QUANTI-Blue™檢測試劑係藉由以100 ml之無菌水重組QUANTI-Blue™粉末(InvivoGen，Rep-qb1)來製備，且容許在37℃下平衡15分鐘。將20 ul之QUANTI-Blue™檢測試劑添加至各孔中且將盤在室溫培育180 min。在培育結束時，在Envision (Perkin Elmer)讀盤器上讀取盤，捕獲在650 nm的吸光度。 使用陽性(工具化合物)和陰性(DMSO)對照組，各樣品的效應百分比(%)係使用以下公式計算： 效率% = 100-100 * ((樣品-陽性)/(陰性-陽性)) 化合物的各濃度之效應%係利用ABase套裝軟體(IBDS)計算，且與包含在各檢定盤內的陽性和陰性對照孔中所產生的SEAP量相關。試驗化合物的濃度及效應%值係使用ABase中的4參數邏輯模式擬合，且計算產生50%反應之化合物濃度(EC 50)。 實施例7：AMP佐劑在雌性BALB/c小鼠中之淋巴結定位 試驗化合物係在磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)+0.1%之聚山梨醇酯80中製備成40 uM濃度，且將各50 uL (2 nmol)經肌肉注射投予雌性BALB/c小鼠的右後腿肌肉(腓肚肌)中。在注射後4 h和48 h收集來自每組5隻小鼠之淋巴結(膕窩、鼠蹊)，在液態氮中速凍且儲存在-80℃下直至分析。亦在注射後4 h和48 h經由心臟穿刺收集血液，且在EDTA包覆之試管中離心以得出血漿，將其儲存在-80℃下直至分析。在各樣本中的AMP佐劑濃度係以液相層析質譜法(LC-MS)量化。 在以蛋白質沉澱萃取之前，含有試驗化合物的標準曲線係在對照小鼠血漿中製得。將肌肉樣本秤重且以4x60：40之異丙醇(IPA)：水稀釋。取得的淋巴結樣本為1 mg且在49 mL之60：40之IPA：水中稀釋50倍。將鋯珠添加至組織樣本中，隨後在微珠震碎機中震盪以產出組織勻漿。添加用於血漿分析的20 ml之試驗樣本或標準物，隨後添加120 ml之含有內標準物(辛伐他汀(Simvastatin)，300 ng/ml)之乙腈。用於分析之組織勻漿係使用混合基質方法製備，其中將試驗組織樣本(20 ml)與對照血漿經基質匹配及將血漿標準曲線與對照小鼠組織經基質匹配。如上述添加內標準物。將樣品渦旋1 min，接著以3000 rpm離心5 min。移出50 ml之上清液且轉移至乾淨的96孔座中，添加150 ml之水中的0.1%之甲酸，將孔座渦旋，離心且將15 ml注入LC/MS中用於分析。 分離係以Waters Acquity UPLC HSS管柱(2.1*50 mm，1.8 mm)及在水中的0.1%之甲酸(流動相A)和在乙腈中的0.1%之甲酸(流動相B)梯度以0.6 mL/min之流速達成。5%之B的初始流動相組成係在2.0分鐘內上升至95%，在95%維持0.3分鐘及接著回到初始5%之B經0.3分鐘再平衡。各樣品的總分析時間為3分鐘。 數據係在使用正Turbo IonSpray TM電噴灑離子化(ESI)及多反應監測(MRM)模式之AB Sciex API6500 (QTRAP)質譜儀上收集。典型的熱源條件：加熱毛細管溫度、氣體1、氣體2及氣簾分別設定為600C、50、50和10。化合物1、化合物2及內標準辛伐他汀的轉換分別為：化合物1之m/z 1129® 923、化合物2之m/z 1172® 956及內標準辛伐他汀之m/z 419® 285。數據擷取及處理係使用Analyst軟體1.7版進行。 結果： 化合物1 在注射後4 h和48 h，在膕窩淋巴結中的化合物1濃度分別為45700±30700 ng/g和27600±12600 ng/g。在注射後4 h和48 h，在鼠蹊淋巴結中的化合物1濃度分別為18300±3160 ng/g和17300±7400 ng/g。在注射後4 h和48 h，在血漿中的化合物1濃度分別為268±59.6 ng/mL和12.5± 3.82 ng/mL。 化合物2 在注射後4 h和48 h，在膕窩淋巴結中的化合物2濃度分別為35300±16800 ng/g和23200±7820 ng/g。在注射後4 h和48 h，在鼠蹊淋巴結中的化合物2濃度分別為16600±6920 ng/g和17000±3320 ng/g。在注射後4 h和48 h，在血漿中的化合物2濃度分別為1100±305 ng/mL和BLQ (＜25 ng/mL)。 活體內免疫原性 實施例8 在兩項獨立的活體內免疫原性研究中，將雌性BALB/c小鼠以0.5 μg單獨或與2 nmol之實施例1佐劑(化合物1)混合之RSV抗原經肌肉內免疫接種兩次，相隔三週(第0天和第21天)。在第35天收集血清以測定RSV中和抗體滴度(nAb)。所測試的RSV抗原為二價，其包含：包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2之序列的亞型A之RSV F蛋白質，以及包含SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4之序列的亞型B之RSV F蛋白質。 相對RSV (幾何平均滴度，GMT)的50%之中和抗體滴度(nAb)顯示於表3中。針對RSV A菌株(M37)的50%之nAb反應係在第2劑量後2週以RSV微中和檢定法測量。 實施例9 在此研究中，在小鼠模式中評估經佐劑化之肺炎鏈球菌(S. pneumoniae)血清型3之免疫原性。如以下表4中所示，所評估之佐劑包括磷酸鋁(AlPO 4)、實施例1之佐劑(化合物1)、實施例4之佐劑(化合物2)及游離TLR 7/8促效劑分子(包含化合物1和2之TLR 7/8促效劑部分但沒有連接之膽甾醇或生育酚基團之分子)。所測試之抗原為與CRM 197載體共軛之肺炎鏈球菌血清型3多醣。 在表4中所示之小鼠研究係如下完成。簡言之，將每組6至8週齡的15隻雌性Swiss-Webster小鼠(Taconic Bioscines TM)在第0週和第3週經肌肉內(IM)免疫接種。小鼠接受50 µl之0.1 µg肺炎鏈球菌血清型3抗原與表4列出的4種佐劑中之一者。在初次免疫接種後5週，將所有的小鼠在麻醉下同時經末端放血，且收集血清，在肺炎鏈球菌血清型3特異性調理吞噬活性(OPA)檢定法中評估。 設計OPA檢定法以測量存在於收集之血清中的功能性肺炎鏈球菌血清型3特異性抗體。簡言之，將熱失活之小鼠血清在以0.1%之明膠及鈣/鎂補充之Hank氏平衡鹽水溶液(Gibco TM)中連續稀釋2.5倍。將目標細菌添加至檢定盤中且在25℃或37℃下在震盪器上培育30 min。在此培育期間，細菌被抗體包覆。接著將3至4週齡及12%、9%或6%之預定最終濃度的幼兔補體(Pel-Freez ®Biologicals)以及分化之HL-60細胞(ATCC ®)添加至各孔中，且將檢定盤在37℃+/-CO2下以震盪培育45分鐘。在第二次培育期間，效應細胞被吞噬且殺死調理之細菌。在檢定結束時，將檢定反應混合物的等分樣本鋪在小菌落過濾盤上，在37℃及5%之CO2下培育隔夜。接著將所得菌落以Coomassie ®亮藍染色。將菌落在Cellular Technology Limited (CTL) ImmunoSpot ®分析儀上成像及計數。 內插之OPA抗體滴度為稀釋度之倒數，當與不含血清的對照孔相比時，其得出減少50%之細菌菌落數量。將自此研究所獲得的OPA幾何平均滴度(GMT)顯示於以下表5中。 在此研究中，將化合物1和2對佐劑肺炎鏈球菌血清型3的能力與磷酸鋁及游離TLR 7/8促效劑分子(不含膽甾醇或生育酚基團之TLR 7/8促效劑分子)比較。在表5中所示的結果證明化合物1和化合物2比磷酸鋁以及TLR 7/8促效劑分子引發更高的平均OPA幾何平均滴度。據此，結論出化合物1和2在小鼠模式中佐劑化肺炎鏈球菌血清型3之免疫反應方面為有效的。 由熟習本技術領域者顯而易見的是可在本發明中進行多種修飾及改變而不背離本發明之範圍或精神。本發明之其他實施態樣係自考慮本文所揭示之本發明的說明書及實施例而為熟習本技術領域者顯而易見。意欲使說明書及​​實施例被視為示例性而已，本發明之真實範圍及精神係由下列申請專利範圍指出。 將本文所引用的所有參考文獻(包括專利、專利申請案、論文、教科書及類似物)以及其中尚未達引用程度的參考文獻以其完整內容特此併入以供參考。在併入的文獻及類似資料中之一或多者與本申請不同或矛盾的情況下，包括但不限於定義的術語、術語用法、描述的技術或類似者，則以本申請案為準。
TW202515531A_113124885_SEQL.xml

Claims (59)

  1. 一種式(I)化合物 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物，其中 A為白蛋白結合部分； L為鍵聯子； X為C=O或CH 2； Y為O或CH 2；且 p為0至1的整數。
  2. 如請求項1之化合物，其中 A為膽甾醇或生育酚，且 進一步地其中 若A為膽甾醇，則p為0；且 若A為生育酚，則p為1。
  3. 如請求項2之化合物，其中該生育酚係選自由下列所組成之群組： (i) α-生育酚 ； (ii) β-生育酚 ； (iii) γ-生育酚 ；及 (iv) δ-生育酚 。
  4. 如請求項1之化合物，其具有式(Ia) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物。
  5. 如請求項4之化合物，其中L具有下式結構： 或 ， 其中 m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。
  6. 如請求項5之化合物，其具有式(Ia(i)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物。
  7. 如請求項5之化合物，其具有式(Ia(ii)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物。
  8. 如請求項5之化合物，其具有式(Ia(iii)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物。
  9. 如請求項5之化合物，其具有式(Ia(iv)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物。
  10. 如請求項2之化合物，其具有式(Ib) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物。
  11. 如請求項10之化合物，其中L具有下式結構： 或 ， 其中 m為1至35的整數；且 n為0至30的整數。
  12. 如請求項11之化合物，其具有式(Ib(i)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物。
  13. 如請求項11之化合物，其具有式(Ib(ii)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物。
  14. 如請求項11之化合物，其具有式(Ib(iii)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物。
  15. 如請求項11之化合物，其具有式(Ib(iv)) 或其醫藥上可接受的鹽、互變異構物或立體異構物。
  16. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中L為可切割的鍵聯子。
  17. 如請求項1至4及16中任一項之化合物，其中L為具有醯胺鍵之可切割的鍵聯子。
  18. 如請求項1至4及16至17中任一項之化合物，其中L具有下式結構： ， 其中 R為CH 3或 ；且 Z為CH 2O。
  19. 如請求項1至4及16至17中任一項之化合物，其中L具有下式結構： ， 其中 R為CH 3或 。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群組： {91-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,91-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46, 49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88-二十八氧雜-16-氮雜九十一烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； N-{75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48, 51,54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏(chromen)-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺； {127-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,127-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46, 49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88,91,94,97,100, 103,106,109,112,115,118,121,124-四十氧雜-16-氮雜一百二十七烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； {127-[4-(3-{4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,127-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40, 43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88,91,94,97,100,103,106,109,112,115,118,121,124-四十氧雜-16-氮雜一百二十七烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； {91-[4-(3-{4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,91-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40, 43,46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88-二十八氧雜-16-氮雜九十一烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； {55-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,55-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46, 49,52-十六氧雜-16-氮雜五十五烷-1-基}胺甲酸(3β,20R)-膽甾-5-烯-3-酯； {63-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60-二十氧雜六十三烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； {151-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75,151-二側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42, 45,48,51,54,57,60,63,66,69,72,79,82,85,88,91,94,97,100, 103,106,109,112,115,118,121,124,127,130,133,136,139,142,145,148-四十八氧雜-76-氮雜一百五十一烷-1-基}胺甲酸(3β,20R)-膽甾-5-烯-3-酯； {75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51, 54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； (2-{3-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]丙氧基}乙基)胺甲酸(3β,20R)-膽甾-5-烯-3-酯； {167-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,91,167-三側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40,43, 46,49,52,55,58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88,95,98,101, 104,107,110,113,116,119,122,125,128,131,134,137,140,143,146,149,152,155,158,161,164-五十二氧雜-16,92-二氮雜一百六十七烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； {15-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15-側氧基-3,6,9,12-四氧雜十五烷-1-基}胺甲酸(3β,20R)-膽甾-5-烯-3-酯； {55-[4-(3-{4-胺基-2-(乙氧基甲基)-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,55-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40,43, 46,49,52-十六氧雜-16-氮雜五十五烷-1-基}胺甲酸(3β,20R)-膽甾-5-烯-3-酯； {51-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48-十六氧雜五十一烷-1-基}胺甲酸(3β,20R)-膽甾-5-烯-3-酯； {31-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15-側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28-八氧雜-16-氮雜三十一烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60, 63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {91-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15-側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55, 58,61,64,67,70,73,76,79,82,85,88-二十八氧雜-16-氮雜九十一烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； [2-(2-{3-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]丙氧基}乙氧基)乙基]胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {27-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-27-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十七烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {39-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-39-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-十二氧雜三十九烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {39-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-十二氧雜三十九烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {15-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12-四氧雜十五烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； {27-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24-八氧雜二十七烷-1-基}胺甲酸(20R)-膽甾-5-烯-3β-酯； N-{111-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-111-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48, 51,54,57,60,63,66,69,72,75,78,81,84,87,90,93,96,99,102, 105,108-三十六氧雜一百一十一烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺； N-{39-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-39-側氧基-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-十二氧雜三十九烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺； N-{75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60, 63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-1-苯并哌喃-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺； {(2S,5S)-1-((4-((4-(3-(4-胺基-2-丁基-1-(3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)胺基)-5-異丙基-2-甲基-1,4,7-三側氧基-9,12-二氧雜-3,6-二氮雜十四烷-14-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； 4-(3-(4-胺基-2-丁基-1-(3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基)丙基)哌𠯤-1-甲酸4-((12S,15S)-1-(((3β)-膽甾-5-烯-3-基)氧基)-12-異丙基-1,10,13-三側氧基-15-(3-脲基丙基)-5,8-二氧雜-2,11,14-三氮雜十六烷-16-醯胺基)苯甲酯；及 ((6S,9S)-1-胺基-6-((4-((4-(3-(4-胺基-2-丁基-1-(3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4,5-c]-111-喹啉-7-基)丙基)哌𠯤-1-基)甲基)苯基)胺甲醯基)-9-異丙基-1,8,11-三側氧基-13,16-二氧雜-2,7,10-三氮雜十八烷-18-基)胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯； 或其醫藥上可接受的鹽。
  21. 一種化合物，其為{91-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-15,91-二側氧基-3,6,9,12,19,22,25,28,31,34,37,40,43,46,49,52,55,58,61,64, 67,70,73,76,79,82,85,88-二十八氧雜-16-氮雜九十一烷-1-基}胺甲酸(3β)-膽甾-5-烯-3-酯或其醫藥上可接受的鹽。
  22. 一種化合物，其為N-{75-[4-(3-{4-胺基-2-丁基-1-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙基]-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-7-基}丙基)哌𠯤-1-基]-75-側氧基-3,6,9,12,15, 18,21,24,27,30,33,36,39,42,45,48,51,54,57,60,63,66,69,72-二十四氧雜七十五烷-1-基}-17-側氧基-20-({(2R)-2,5,7,8-四甲基-2-[(4R,8R)-4,8,12-三甲基十三烷基]-3,4-二氫-2H-𠳭唏-6-基}氧基)-4,7,10,13-四氧雜-16-氮雜二十烷-1-醯胺或其醫藥上可接受的鹽。
  23. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽及至少一種醫藥上可接受的賦形劑。
  24. 一種誘發個體對關注之抗原的免疫反應之方法，其包含對該個體投予如請求項23之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含該關注之抗原。
  25. 一種使個體免疫以對抗由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症之方法，其包含對該個體投予如請求項23之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含該關注之抗原。
  26. 一種預防個體由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症之方法，其包含對該個體投予如請求項23之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含該關注之抗原。
  27. 一種治療個體由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症之方法，其包含對該個體投予如請求項23之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含該關注之抗原。
  28. 一種增強個體對關注之抗原的免疫反應之方法，其包含對該個體投予如請求項23之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含該關注之抗原。
  29. 如請求項24至28中任一項之方法，其中該關注之抗原為傳染病抗原。
  30. 如請求項24至29中任一項之方法，其中該關注之抗原為病毒抗原、細菌抗原、真菌抗原或寄生蟲抗原。
  31. 如請求項30之方法，其中該關注之抗原為肺炎鏈球菌多醣。
  32. 如請求項30之方法，其中該關注之抗原為肺炎鏈球菌血清型3多醣。
  33. 如請求項30之方法，其中該關注之抗原為經共軛之肺炎鏈球菌血清型3多醣。
  34. 如請求項33之方法，其中該肺炎鏈球菌血清型3多醣係與CRM 197或鏈球菌C5a肽酶(SCP)共軛。
  35. 如請求項30之方法，其中該關注之抗原為RSV蛋白質或編碼RSV蛋白質之RNA。
  36. 如請求項30或35之方法，其中該關注之抗原為RSV F蛋白質或編碼RSV F蛋白質之RNA。
  37. 如請求項30或35至36之方法，其中該關注之抗原為亞型A的RSV F蛋白質或編碼亞型A的RSV F蛋白質之RNA、及亞型B的RSV F蛋白質或編碼亞型B的RSV F蛋白質之RNA。
  38. 如請求項36至37中任一項之方法，其中該RSV F蛋白質包含突變T103C、I148C、S190I和D486S。
  39. 如請求項30及35至38中任一項之方法，其中該關注之抗原為包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2之序列的RSV蛋白質或包含SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4之序列的RSV蛋白質。
  40. 如請求項30及35至39中任一項之方法，其中該關注之抗原為二價RSV且包含：包含SEQ ID NO：1和SEQ ID NO：2之序列的RSV蛋白質及包含SEQ ID NO：3和SEQ ID NO：4之序列的RSV蛋白質。
  41. 如請求項24至28中任一項之方法，其中該關注之抗原為癌抗原。
  42. 如請求項24至41中任一項之方法，其中該個體對該關注之抗原的該免疫反應比該個體對包含該關注之抗原但不含如請求項1至22中任一項之化合物之組成物的該免疫反應高至少10%、至少25%、至少30%、至少40%或至少50%。
  43. 如請求項42之方法，其中該免疫反應為體液免疫反應。
  44. 如請求項42之方法，其中該免疫反應為細胞免疫反應。
  45. 如請求項24至44中任一項之方法，其中該個體為人類。
  46. 如請求項1至22中任一項之化合物，其係作為藥物。
  47. 如請求項1至22中任一項之化合物，其係用於誘發個體對關注之抗原的免疫反應。
  48. 如請求項1至22中任一項之化合物，其係用於使個體免疫以於該個體對抗由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症。
  49. 如請求項1至22中任一項之化合物，其係用於預防個體由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症。
  50. 如請求項1至22中任一項之化合物，其係用於治療個體由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症。
  51. 如請求項1至22中任一項之化合物，其係用於增強個體對關注之抗原的免疫反應。
  52. 如請求項47至51中任一項之化合物，其中該個體為人類。
  53. 一種如請求項1至22中任一項之化合物於製造藥物之用途，該藥物係用於誘發個體對關注之抗原的免疫反應。
  54. 一種如請求項1至22中任一項之化合物於製造藥物之用途，該藥物係用於使個體免疫以於該個體對抗由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症。
  55. 一種如請求項1至22中任一項之化合物於製造藥物之用途，該藥物係用於預防個體由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症。
  56. 一種如請求項1至22中任一項之化合物於製造藥物之用途，該藥物係用於治療個體由關注之抗原引起或與關注之抗原相關聯的疾病或病症。
  57. 一種如請求項1至22中任一項之化合物於製造藥物之用途，該藥物係用於增強個體對關注之抗原的免疫反應。
  58. 如請求項53至57中任一項之用途，其中該個體為人類。
  59. 一種包含如請求項1至22中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽之晶體。
TW113124885A 2023-07-07 2024-07-03 兩親性ｔｌｒ７／８佐劑及其用途 TW202515531A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202363512402P 2023-07-07 2023-07-07
US63/512,402 2023-07-07
US202463660632P 2024-06-17 2024-06-17
US63/660,632 2024-06-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202515531A true TW202515531A (zh) 2025-04-16

Family

ID=91898522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW113124885A TW202515531A (zh) 2023-07-07 2024-07-03 兩親性ｔｌｒ７／８佐劑及其用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20250135006A1 (zh)
TW (1) TW202515531A (zh)
WO (1) WO2025012756A1 (zh)

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005251403B2 (en) 2004-06-07 2011-09-01 Arbutus Biopharma Corporation Cationic lipids and methods of use
WO2007086881A2 (en) 2005-02-14 2007-08-02 Sirna Therapeutics, Inc. Cationic lipids and formulated molecular compositions containing them
US7404969B2 (en) 2005-02-14 2008-07-29 Sirna Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle based compositions and methods for the delivery of biologically active molecules
EP4206231A1 (en) 2007-12-24 2023-07-05 ID Biomedical Corporation of Quebec Recombinant rsv antigens
WO2009086558A1 (en) 2008-01-02 2009-07-09 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids
CA2721333C (en) 2008-04-15 2020-12-01 Protiva Biotherapeutics, Inc. Novel lipid formulations for nucleic acid delivery
US20090263407A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic Lipids and Uses Thereof
US20100055169A1 (en) 2008-04-16 2010-03-04 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
US20100055168A1 (en) 2008-04-16 2010-03-04 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
US20100104629A1 (en) 2008-04-16 2010-04-29 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
US20100076055A1 (en) 2008-04-16 2010-03-25 Abbott Laboratories Cationic Lipids and Uses Thereof
US20090285881A1 (en) 2008-04-16 2009-11-19 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009132131A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Amino lipid based improved lipid formulation
US20100099738A1 (en) 2008-09-10 2010-04-22 Abbott Laboratories Polyethylene glycol lipid conjugates and uses thereof
TW201019963A (en) 2008-09-10 2010-06-01 Abbott Lab Polyethylene glycol lipid conjugates and uses thereof
EP3225621A1 (en) 2008-10-09 2017-10-04 Arbutus Biopharma Corporation Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids
US8722082B2 (en) 2008-11-10 2014-05-13 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Lipids and compositions for the delivery of therapeutics
CN102361650B (zh) 2008-11-10 2016-04-20 阿尔尼拉姆医药品有限公司 用于递送治疗剂的脂质和组合物
PT2445526T (pt) 2009-06-24 2016-08-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Antigénios de rsv recombinantes
EP4218800A1 (en) 2009-07-15 2023-08-02 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Rsv f protein compositions and methods for making same
ES2384060B1 (es) 2010-03-24 2013-09-23 Lipotec S.A. Cápsulas de nanopartículas lipídicas.
KR20250023601A (ko) 2013-03-13 2025-02-18 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 선융합(prefusion) RSV F 단백질 및 이의 용도
SMT201900138T1 (it) 2013-04-25 2019-05-10 Janssen Vaccines & Prevention Bv Polipeptidi f di rsv pre-fusione solubili stabilizzati
WO2014202570A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Crucell Holland B.V. Stabilized soluble pre-fusion rsv f polypeptides
EP3677279A1 (en) 2013-07-25 2020-07-08 Calder Biosciences Inc. Conformationally stabilized rsv pre-fusion f proteins
US10821175B2 (en) 2014-02-25 2020-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems
EP2974739A1 (en) 2014-07-15 2016-01-20 Novartis AG RSVF trimerization domains
KR20180026734A (ko) 2015-07-07 2018-03-13 얀센 백신스 앤드 프리벤션 비.브이. 안정화된 가용성 융합-전 rsv f 폴리펩티드
WO2017005844A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Vaccine against rsv
CN108368028B (zh) 2015-10-28 2021-09-03 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型脂质和脂质纳米颗粒制剂
KR102505354B1 (ko) 2015-12-23 2023-03-02 화이자 인코포레이티드 Rsv f 단백질 돌연변이체
CN109069612A (zh) 2016-04-05 2018-12-21 扬森疫苗与预防公司 针对rsv的疫苗
CA3043790A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Institute For Research In Biomedicine Novel recombinant prefusion rsv f proteins and uses thereof
JP7287708B2 (ja) * 2019-02-08 2023-06-06 プロジェニア インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ受容体７または８アゴニストとコレステロールの結合体およびその用途
US11339159B2 (en) * 2019-07-17 2022-05-24 Pfizer Inc. Toll-like receptor agonists
TWI860474B (zh) 2020-04-22 2024-11-01 德商拜恩迪克公司 冠狀病毒疫苗
WO2022002894A1 (en) 2020-06-29 2022-01-06 Janssen Vaccines & Prevention B.V. Vaccine combination against respiratory syncytial virus infection
US20230373997A1 (en) 2020-10-08 2023-11-23 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Imdq-peg-chol adjuvant and uses thereof
WO2023019181A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Modernatx, Inc. Sars-cov-2 lipid nanoparticle vaccine formulations
WO2023079428A1 (en) * 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist

Also Published As

Publication number Publication date
US20250135006A1 (en) 2025-05-01
WO2025012756A1 (en) 2025-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112262122B (zh) 化合物或其盐及脂质颗粒
CN114728016B (zh) 脂质组合物
JP7241869B2 (ja) 脂質組成物
TW202425987A (zh) 作為免疫調節劑之雜環化合物
CA3061187A1 (en) 2-amino-quinoline derivatives
KR20050057408A (ko) 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 및 이를 유효 성분으로하는 약제
CN105164102A (zh) 用于传递活性成分的脂质和脂质组合物
JPWO2017222016A1 (ja) カチオン性脂質
KR20100134060A (ko) 신규 치환된 이미다조퀴놀린
AU2013326486A1 (en) Acylaminopyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and further diseases
JP2016538243A (ja) 小分子セクリニンおよびノルセクリニン類似体、これら類似体の癌、炎症性疾病および感染症への使用
JP2025508807A (ja) 新規イオン化可能カチオン性脂質
KR20170042711A (ko) 치환된 비시클릭 화합물
CN120265611A (zh) 脂质化合物及其用途
CN113698390B (zh) 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
EP4497752A1 (en) Pyrimido-pyridazinone compound as toll-like receptor agonist
JP7597710B2 (ja) 置換インドール二量体の化合物
KR102856089B1 (ko) Tlr8 아고니스트
TW202515531A (zh) 兩親性ｔｌｒ７／８佐劑及其用途
WO2022022448A1 (zh) 神经氨酸酶抑制剂类化合物、其药物组合物及其用途
JP7274415B2 (ja) ウイルス感染症および他の疾患を処置するためのピリミジンプロドラッグ
WO2024078614A1 (zh) 用于递送生物活性成分的氨基脂质化合物和脂质纳米颗粒
WO2025096619A1 (en) Dual functioning immune modulating compounds, formulations, and uses thereof
WO2023211940A1 (en) Sting agonists, formulations, and uses thereof