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TW419473B - Process for the preparation of 4-acetoxy-2<alpha>-benzoyloxy-5<beta>, 20-epoxy-1, 7<beta>, 10<beta> -trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13<alpha>-yl (2R, 3S)-3-tert-butoxy-carbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate trihydrate - Google Patents

Process for the preparation of 4-acetoxy-2<alpha>-benzoyloxy-5<beta>, 20-epoxy-1, 7<beta>, 10<beta> -trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13<alpha>-yl (2R, 3S)-3-tert-butoxy-carbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate trihydrate Download PDF

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Publication number
TW419473B
TW419473B TW084106974A TW84106974A TW419473B TW 419473 B TW419473 B TW 419473B TW 084106974 A TW084106974 A TW 084106974A TW 84106974 A TW84106974 A TW 84106974A TW 419473 B TW419473 B TW 419473B
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TW
Taiwan
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months
epoxy
butoxy
trihydroxy
hydroxy
Prior art date
Application number
TW084106974A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Rene Authelin
Jacques Doveze
Elie Fouque
Bernadette Mandard
Isabelle Taillepied
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9465183&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW419473(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
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Description

.Γ二 A194T3 第84106974號專利申請 中文說明書修正頁(89”年 五、發明説明（ 本發明係關於4-乙醯氧基_2 α -苯甲醯氧基-5万，20-環 氧基-1，7乃，10石-三羥基_9_氧基-紫杉_n烯-13α -基 (2R，3S)-3-第三丁氧基_羰基胺基_2_羥基·3_苯基丙酸酯三 水合物之方法。 歐洲專利ΕΡ_0 253,738及£1&gt;_〇 336 841號敘述過具顯著 抗癌及抗白血病性質的4-乙醯氧基_2 α -苯甲醯氧基 办，2〇-環氧基-1，7点，10卢-三羥基-9-氧基-紫杉-11-烯-13 α ·基（2R,3S)-3-第三丁氧基-羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙 酸酯及其製備。 現已發現4_乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5召，20-環氧基-，10召-三羥基-9_氧基-紫杉-基（2R 3S)_ 3-第三丁氧基-羰基胺基-2_羥基_3_苯基丙酸酯三水合物 較無水產物有較大的安定性。 根據本發明’ 4-乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5办，20-環氧 基-1，7/3，1〇Α -三羥基 _9_氧基·紫杉 _η_缔 _13 α -基（2R，3S)· 3-第三丁氧基·羰基胺基-2_羥基-3_苯基丙酸酯三水合物可 由在水及含1至3個碳原子的脂肪醇之混合物中結晶4-乙醯 氧基-2〇：-苯甲醯氧基_50，2〇-環氧基_1，7/?,1〇々-三羥基-9-氧基-紫杉-11烯-13α -基（2R,3S)-3 -第三丁氧基-羰基胺 基-2-羥基-3-苯基丙酸酯，再於約40。(：溫度、約4及7 kPa 間之壓力及具相對濕度約80%之大氣下乾燥製備。 實行本發明製法時，特別有利的是 ―先將4-乙醯氧基·2α -苯甲醯氧基，2〇-環氧基. 1，7冷，10冷-三羥基-9-氧基-紫杉-11-烯-13 α 基 本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS &gt; A4規格（210X297公釐） ----------裝------訂------0 (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 -iU. 419473 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) (2R，3S)-3 -第三丁氧基-羰基胺基_2_羥基_3 -苯基丙酸酿 作色層分析純化，再於較佳爲4 〇至6 〇 1的溫度溶於含1炱 3個硬原子的脂肪醇中， --視需要於減壓下行共蒸餾 移除殘餘的色層分析落劑7夂2 純醇代替移除的溶劑的容積， --視需要於同一溫度加純化的水， …然後在開始結晶並冷至約〇 »C後，分離所得4 _乙醯氧 基- 2α -苯甲醯氧基-5卢，20-環氧基-1，7卢，10卢-乒羥基 9-氧基-紫杉_1丨_烯_13々-基（2r，3S)_3_第三丁氧基- 默基胺基-2 -輕基_ 3 -苯基丙酸酯三水合物，然後在控制的 濕度大氣下乾燥。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一般而言，純化的4 -乙醯氧基苯甲醯氧基_5/? ，20 -環氧基- l，7冷，10/?-三羥基_9 -氧基-紫杉-11-烯-13 基（2R，3S)_3_第三丁氧基-羰基胺基-2_羥基_3_苯基 两酸醋係溶於過量的脂肪醇内。較佳是醇的量係界於所用 4_乙酷氧基-苯甲醯氧基- 5/? ,20 -環氧基-1,7卢 /?-三羥基-9-氧基-紫杉•烯·13ίϊ -基（2R/，3S)-3 -第 三丁氧基-羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙重量的8至1 2 份之間。 一般而言，醇的蒸餾是在減壓下於約4 〇 °c溫度.進行，直 至成難以攪拌的稠漿。較佳是重複此過程數次。這樣可移 除含於所用純化產物内的殘餘溶劑。 殘餘溶劑完全除去後，一般將所得的漿溶於4 -乙醯氧基 2λ -苯甲醯氧基_5/?，20_環氧基-17/3，1〇/5 -三羥基- -5- 一请先閱讀背面之泣意事項弄填寫本 i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐）
4'9在了3 第841〇6974號專利申遍 五、發明説明（3 9-氧基-紫杉-11-烯_13〇;-基（2R3S)3•第三丁氧基_羰基 胺基-2-¾基-3-苯基丙酸酯重量的3 5至6份的量的醇 内。 視需要以過濾分離不溶解的雜質後’加水，使水；醇 的重量比為約2:1。根據較佳實施例，所用的水為純化的 形式。乙醇是較佳的醇。 開始結晶後將溫度緩慢冷至約〇 〇C。 分離結晶的4-乙醯氧基_2 ^ -苯甲醯氧基_5点，20-環氧 基-1，7召，10 /5 -三羥基-9·氧基-紫杉·丨I·烯·13 α -基 (2R，3S)-3-第三丁氧基_羰基胺基_2•羥基_3_笨基丙酸酯三 水合物’較佳是以過濾或離心分離，然後乾燥。乾燥是 在4至7千帕減壓下於控制的濕度大氣下進行，相對濕度 為約80%。 實行本製法時，較佳是在有高度1 %以重量計之抗壞 血酸之存在下結晶，抗壞血酸是在溶解視需要純化過 的4-乙醯氧基_2〇；-苯甲醯氧基-5冷，20 -環氧基-1，7 冷，1〇冷-三羥基-9-氧基-紫杉-1卜烯-13^-基（211，35)-3-第三丁氧基-羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸酯於醇時 加於醇内。 4-乙醯氧基·2 α -苯甲醯氧基-5点，20-環氧基_l，7 yS ,10 冷-三羥基-9-氧基-紫杉-1卜烯-13 α -基（2R，3S)-3-第三丁 氧基-羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸酯的三水合物構造係 藉X-光衍射、藉熱解重量分析及藉差示掃描量熱法確 定。 __ - fi - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----J---Ί--政------ΪΤ------^ (請先閲讀背面之注$項再填窍本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 i Ο 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（4 ) 熱解重量分析顯示於140 °C時有6.1 %至40的質量損失 ，此損失相當於每一分子4 -乙醯氧基-2 λ -苯甲醯氧基-5 卢，20-環氧基-1，7冷，10/5 -三羥基-9 -氧基-紫杉-11-烯-13α-基（2R，3S)-3 -第三丁氧基-羰基胺基-2-羥基-3-苯 基丙酸酯的三分子水。 就體積水及水合水作的差示掃描量熱法分析顯示無體積 水的存在，於1 3 2.6 °C的内熱信號對應於水合物的分解。 4 -乙醯氧基-2α -苯甲醯氧基- 5/? ,20 -環氧基-1，7/? ‘ ，1〇/?-三羥基-9-氧基-紫杉-11-烯-13以-基（211,35)-3-第三丁氧基-羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸酯的三水合物 已不再展現吸濕特性。 安定性研究顯示4 -乙醯氧基-2π -苯甲醯氧基-5 20- 每乳基-1,7/3，10；5 -三經基-9 -氧基-紫杉-11-缔_13 α _ 基（2R，3S)-3-第三丁氧基-羰基胺基-2-羥基-3-笨基两酸 酯三水合物於4 °C、2 5 X、及3 5 °C在相對濕度9 0 %大氣不 安定達1 8個月，無結晶形狀的改變。 在相同條件下，無水4-乙酸氧基-2&lt;y -笨甲酶氣基_5卢* ，20-環氧基-1，7/?，10/?-三羥基-9-氧；|^紫杉-11_埽_13 基（2R，3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基_3_苯基 丙酸酯，肴不同的結晶形式，慢慢變成三水合物形式。 下述實例説明本發明。 實例1 將303克滴定度爲92.4 %的4 -乙醯氧基- 2or -笨曱酿氧 基- 5/5 ,20-環氧基-1,7/?，10/?-三羥基-9-氧基-紫杉_ 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐1 77] ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ，-° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7____ 五、發明説明（5 ) 11-烯-13 α -基（2R，3S)-3 -第三丁氧基-羰基胺基-2-羥 基-3-苯基丙酸酯（0.314)莫耳及2.875公斤純乙醇 (d = 0.79)引入不見光的反應器内。將混合物於40°C加熱 至4·乙醯氧基-2β -苯甲醯氧基-50 ,20 -環氧基_丨，7万 ,10冷-三羥基-9-氧基-紫杉-11-烯-13«-基（211，33)-3-第二丁乳基_幾_基胺基-2 -控基· 3 -本基丙酸醋冗全溶解。· 然後於近_1 2千帕的壓力下蒸餾乙醇至攪拌限度的漿。此漿 内加0.9 8 3公斤乙醇，再於相同條件下蒸餾乙醇。所得漿· 内再加1.257公斤乙醇再於50 °C加熱至完全溶解。將混合 物趁熱過濾，再加4.3 9公斤純化水，費時1小時，同時維 持溫度於5 0 °C。結晶開始後，將混合物冷至〇。(：超過4小 時。過濾分離所得結晶，用0.9 0 9公斤，再用0.6 0 6公斤乙 醇-水混合物（1 - 2重量比）洗，然後於3 8 °C在相對濕度爲 8 〇 %的大氣下減壓乾燥4 8小時。即製得2 6 6.5克4 -乙醯 乳基-2 α -豕曱酿氧基- 5/? ,20 -壤氧基-1，7；5，1〇7?-三瘦 基-9-氧基-紫相-11-歸-13 π -基（2R，3S)-3 -第三丁氧基 -羰基胺基-2 -羥基-3-苯基丙酸酯三水合物。貪析顯示其* 高效液體色層分析滴定度爲9 8.7 % (乾&gt;準），水含量爲 6.15%。 實例2 將1 1 0.0克滴定度爲9 2 · 5 %的4 -乙醯氧基_ 2 α -苯甲醯 氧基-5々，20-環氧基,10/?-三輕基_9_氧基·紫杉-ll-#-13a -基（2R，3S)-3 -第三丁氧基羰基胺基_2·羥 基-3-苯基丙酸酯及02224克抗壞血酸於約35 的溫度溶 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公i ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 訂 -8 - A7 B7 五、發明説明（6 ) 於1340立万公分乙醇内。於減懕（8 + 战坚（8千秘）下約20X：溫度蒸 館去約7 0 %的引入的乙醇。將此混入弘* ^ m 0物加熱至5 0。(：然後 過濾°過濾器用7 0 5立方公分的乙醇峰 刀呷/先3次，在用15分鐘 以上時間於5 0°C加8 6 0 . 5立方公分妯仆^ „人 上乃a刀純化水。混合物中種進 幾粒4 -乙醯氧基·2α-苯甲醯氧基_5万，2〇_環氧基·i 第三丁氧基-羰基胺基· 2 ·羥基_ 3 _苯基丙酸酯三水合物結 晶，再攪拌3 0分鐘。再於5 〇。〇用3小時以上時間加8 6 〇 5 . ϋ方公分純化水，然後用3小時以上時間冷卻至約〇。匚。過 濾所得泥樣物，濾餅用3 3 0克水_乙醇混合物（2J重量比） 洗，在用2 2 0克同樣混合物洗，然後於3 8 在相對濕度爲 8〇%的大氣下減壓（5千帕）乾燥。得11〇2克4_乙醯氧基_ 2^-笨甲醯氧基_5召，2〇-環氧基_1，7/?;10召_三羥基_9_ 氧基-紫杉-11-烯-13α-基（2R，3S)-3 -第三丁氧基-羰基 胺基-2-羥基-3-苯基丙酸酯三水合物，產出率98 %。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) rrc 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 第84106974號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年3月） 申請專利範圍 1· 一種製備4-乙醯氧基_2α -苯甲醯氧基，20-環氧基-l，7yS，10/S -三羥基·9·氧基·紫杉-11-烯-13α -基 (2R，3S)-3-第三丁氧基-羰基胺基-2-羥基-3-笨基丙酸酯 三水合物的方法，此方法包括自水及含1至3個碳原予 的脂系醇的混合物中結晶製備4-乙醯氧基-2 α -苯甲醯 氧基-5占，20-環氧基-1,7 /5 ,1〇点-三羥基-9-氧基-紫杉-1 1-烯-13 α -基（2R，3S)-3-第三丁氧基-羰基胺基-2-羥 基-3 -苯基丙酸酯，然後在约40 °C之溫度，於4至7kPa 壓力下，並在相對濕度約80%的大氣下進行。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中水：醇的重量 比為約2 : 1。 3‘根據申請專利範圍第1項之方法，其中醇是乙酵。 4.根據申請專利範圍第1項之製法，其中結晶過程是在 高至1 %以重量計之抗壞血酸之存在下進行。 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )戍4说格（210X297公釐） __ | ---， 第84106974號專利申請案 中文補充說明書(88年4月） f驗報告 樣品A :含1.4%水份之docetaxel 樣品B ·· docetaxel三水合物（含6 4%水份) 1-貯存條件：4°C 樣品A 篆品B 起始結果 9個月 12個月 起始結果 9個月 12個月 水含量(％) 1.4 2.1 2.2 6.4 (三水合物） 5.8 6.1 主要降解產物％ &lt;0-1 0.2 2.3 &lt;0.2 &lt;0.2 &lt;0.2 2-貯存條件：25°C 樣品A 樣品B 水含量(％) 起始結果 Γ 1 9個月 12個月 起始結果 9個月 12個月 1.4 2.0 2.5 6.4 (三水合物） 5.85 6.1 主要降解產物％ &lt;0.1 2.3 3 &lt;0.2 &lt;0.2 &lt;0.2 ^•lT\'PEW**CKll»VAG'-4H〇.DOC 3-貯存條件：35t/90%相對溼度 象品A 彖品B 起始結果 9個月 12個月 起始結果 9個月 12個月 水含量(％) 1.4 5.1 5.5 6.4 (三水合物） 5.85 6.1 主要降解產物％ &lt;0.1 0.5 0.5 &lt;0.2 0.2 &lt;0.2 水含量係藉Karl-Fischer儀計算 主要降解產物之％係藉HPLC計算 U ·Τ1'ΡΕ'\νΓΚ'·WAG'-U：GDOC -2-
    .Γ二 A194T3 第84106974號專利申請 中文說明書修正頁(89”年 五、發明説明（ 本發明係關於4-乙醯氧基_2 α -苯甲醯氧基-5万，20-環 氧基-1，7乃，10石-三羥基_9_氧基-紫杉_n烯-13α -基 (2R，3S)-3-第三丁氧基_羰基胺基_2_羥基·3_苯基丙酸酯三 水合物之方法。 歐洲專利ΕΡ_0 253,738及£1&gt;_〇 336 841號敘述過具顯著 抗癌及抗白血病性質的4-乙醯氧基_2 α -苯甲醯氧基 办，2〇-環氧基-1，7点，10卢-三羥基-9-氧基-紫杉-11-烯-13 α ·基（2R,3S)-3-第三丁氧基-羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙 酸酯及其製備。 現已發現4_乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5召，20-環氧基-，10召-三羥基-9_氧基-紫杉-基（2R 3S)_ 3-第三丁氧基-羰基胺基-2_羥基_3_苯基丙酸酯三水合物 較無水產物有較大的安定性。 根據本發明’ 4-乙醯氧基-2 α -苯甲醯氧基-5办，20-環氧 基-1，7/3，1〇Α -三羥基 _9_氧基·紫杉 _η_缔 _13 α -基（2R，3S)· 3-第三丁氧基·羰基胺基-2_羥基-3_苯基丙酸酯三水合物可 由在水及含1至3個碳原子的脂肪醇之混合物中結晶4-乙醯 氧基-2〇：-苯甲醯氧基_50，2〇-環氧基_1，7/?,1〇々-三羥基-9-氧基-紫杉-11烯-13α -基（2R,3S)-3 -第三丁氧基-羰基胺 基-2-羥基-3-苯基丙酸酯，再於約40。(：溫度、約4及7 kPa 間之壓力及具相對濕度約80%之大氣下乾燥製備。 實行本發明製法時，特別有利的是 ―先將4-乙醯氧基·2α -苯甲醯氧基，2〇-環氧基. 1，7冷，10冷-三羥基-9-氧基-紫杉-11-烯-13 α 基 本紙浪尺度適用中國國家橾準（CNS &gt; A4規格（210X297公釐） ----------裝------訂------0 (請先閩讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚 -iU.
    4'9在了3 第841〇6974號專利申遍 五、發明説明（3 9-氧基-紫杉-11-烯_13〇;-基（2R3S)3•第三丁氧基_羰基 胺基-2-¾基-3-苯基丙酸酯重量的3 5至6份的量的醇 内。 視需要以過濾分離不溶解的雜質後’加水，使水；醇 的重量比為約2:1。根據較佳實施例，所用的水為純化的 形式。乙醇是較佳的醇。 開始結晶後將溫度緩慢冷至約〇 〇C。 分離結晶的4-乙醯氧基_2 ^ -苯甲醯氧基_5点，20-環氧 基-1，7召，10 /5 -三羥基-9·氧基-紫杉·丨I·烯·13 α -基 (2R，3S)-3-第三丁氧基_羰基胺基_2•羥基_3_笨基丙酸酯三 水合物’較佳是以過濾或離心分離，然後乾燥。乾燥是 在4至7千帕減壓下於控制的濕度大氣下進行，相對濕度 為約80%。 實行本製法時，較佳是在有高度1 %以重量計之抗壞 血酸之存在下結晶，抗壞血酸是在溶解視需要純化過 的4-乙醯氧基_2〇；-苯甲醯氧基-5冷，20 -環氧基-1，7 冷，1〇冷-三羥基-9-氧基-紫杉-1卜烯-13^-基（211，35)-3-第三丁氧基-羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸酯於醇時 加於醇内。 4-乙醯氧基·2 α -苯甲醯氧基-5点，20-環氧基_l，7 yS ,10 冷-三羥基-9-氧基-紫杉-1卜烯-13 α -基（2R，3S)-3-第三丁 氧基-羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸酯的三水合物構造係 藉X-光衍射、藉熱解重量分析及藉差示掃描量熱法確 定。 __ - fi - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----J---Ί--政------ΪΤ------^ (請先閲讀背面之注$項再填窍本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 第84106974號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(89年3月） 申請專利範圍 1· 一種製備4-乙醯氧基_2α -苯甲醯氧基，20-環氧基-l，7yS，10/S -三羥基·9·氧基·紫杉-11-烯-13α -基 (2R，3S)-3-第三丁氧基-羰基胺基-2-羥基-3-笨基丙酸酯 三水合物的方法，此方法包括自水及含1至3個碳原予 的脂系醇的混合物中結晶製備4-乙醯氧基-2 α -苯甲醯 氧基-5占，20-環氧基-1,7 /5 ,1〇点-三羥基-9-氧基-紫杉-1 1-烯-13 α -基（2R，3S)-3-第三丁氧基-羰基胺基-2-羥 基-3 -苯基丙酸酯，然後在约40 °C之溫度，於4至7kPa 壓力下，並在相對濕度約80%的大氣下進行。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中水：醇的重量 比為約2 : 1。 3‘根據申請專利範圍第1項之方法，其中醇是乙酵。 4.根據申請專利範圍第1項之製法，其中結晶過程是在 高至1 %以重量計之抗壞血酸之存在下進行。 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )戍4说格（210X297公釐） __ | ---， 第84106974號專利申請案 中文補充說明書(88年4月） f驗報告 樣品A :含1.4%水份之docetaxel 樣品B ·· docetaxel三水合物（含6 4%水份) 1-貯存條件：4°C 樣品A 篆品B 起始結果 9個月 12個月 起始結果 9個月 12個月 水含量(％) 1.4 2.1 2.2 6.4 (三水合物） 5.8 6.1 主要降解產物％ &lt;0-1 0.2 2.3 &lt;0.2 &lt;0.2 &lt;0.2 2-貯存條件：25°C 樣品A 樣品B 水含量(％) 起始結果 Γ 1 9個月 12個月 起始結果 9個月 12個月 1.4 2.0 2.5 6.4 (三水合物） 5.85 6.1 主要降解產物％ &lt;0.1 2.3 3 &lt;0.2 &lt;0.2 &lt;0.2 ^•lT\'PEW**CKll»VAG'-4H〇.DOC
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