TWI454471B - 製備細胞凋亡促進劑之方法 - Google Patents
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Description
本發明尤其係關於新穎化合物及合成方法，包括適用於製備N-醯基磺醯胺細胞凋亡促進劑之彼等化合物及合成方法。
本申請案主張2008年6月20日申請之美國臨時專利申請案第61/074390號之優先權，該專利係以引用的方式全部併入本文中。
新穎N-醯基磺醯胺細胞凋亡促進劑描述於(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、美國專利7,390,799 B2(下文稱作「'799專利」)及其他文獻中。製備N-醯基磺醯胺細胞凋亡促進劑之合成途徑描述於'799專利及K.Ding等人(Synthesis
,2008,15,2398-2404)中。
本發明尤其提供製備N-醯基磺醯胺細胞凋亡促進劑之安全、有效且具有成本效益之方法。
本發明之一態樣係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸烷基酯與第一鹼反應’以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、第二鹼與第一矽烷基醚保護基試劑反應，以提供第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇與第一酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、第一偶合試劑與視情況選用之第一輔助偶合試劑反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
本發明之另一態樣係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸烷基酯與第一鹼反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、第二鹼與第一矽烷基醚保護基試劑反應，以提供第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇與第一酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(m)使2-氟苯磺醯氯與第一氟化物源反應，以提供2-氟苯磺醯氟，且分離或不分離該2-氟苯磺醯氟；
(n)使該2-氟苯磺醯氟、魯伯特氏試劑(Ruppert's reagent)(CH3
SiCF3
)與第二氟化物源反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與第一NH3
源反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基胺與第六鹼反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、第一偶合試劑與視情況選用之第一輔助偶合試劑反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
本發明之另一態樣係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸烷基酯與第一鹼反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、第二鹼與第一矽烷基醚保護基試劑反應，以提供第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇與第一酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(r)使第一金屬三氟甲烷亞磺酸鹽、第一芳基氟化物源與第一催化劑反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與第一NH3
源反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與第六鹼反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、第一偶合試劑與視情況選用之第一輔助偶合試劑反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
本發明之另一態樣係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；
(d)使(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
本發明之另一態樣係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；
(d)使(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(m)使2-氟苯磺醯氯與氟化四-正丁基銨反應，以提供2-氟苯磺醯氟，且分離或不分離該2-氟苯磺醯氟；
(n)使該2-氟苯磺醯氟、魯伯特氏試劑(CH3
SiCF3
)與二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
本發明之另一態樣係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；
(d)使(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(r)使三氟甲烷亞磺酸鈉、四氟硼酸雙-(2-氟苯基)錪與氧化銅(I)反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
本發明之另一態樣係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含：
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺與第一偶合試劑在有或無第四鹼及有或無輔助偶合試劑的情況下反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
本發明之另一態樣係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含：
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
本發明之另一態樣係關於一種選自(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮及(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣係關於2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
變數部分係由標識符(大寫字母以及數字及/或字母上標)表示且可經特別具體化。
如本文所用之術語「烷基」意謂C1
烷基、C2
烷基、C3
烷基、C4
烷基、C5
烷基及C6
烷基。
如本文所用之術語「C1
烷基」意謂甲基。
如本文所用之術語「C2
烷基」意謂乙基。
如本文所用之術語「C3
烷基」意謂丙-1-基及丙-2-基(異丙基)。
如本文所用之術語「C4
烷基」意謂丁-1-基、丁-2-基、2-甲基丙-1-基及2-甲基丙-2-基(第三丁基)。
如本文所用之術語「C5
烷基」意謂2,2-二甲基丙-1-基(新戊基)、2-甲基丁-1-基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、戊-1-基、戊-2-基及戊-3-基。
如本文所用之術語「C6
烷基」意謂2,2-二甲基丁-1-基、2,3-二甲基丁-1-基、2,3-二甲基丁-2-基、3,3-二甲基丁-1-基、3,3-二甲基丁-2-基、2-乙基丁-1-基、己-1-基、己-2-基、己-3-基、2-甲基戊-1-基、2-甲基戊-2-基、2-甲基戊-3-基、3-甲基戊-1-基、3-甲基戊-2-基、3-甲基戊-3-基、4-甲基戊-1-基及4-甲基戊-2-基。
如本文所用之術語「醇」意謂甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇及其類似物或其混合物。
如本文所用之術語「烷基-磺酸雙-(2-氟苯基)錪」意謂甲基磺酸雙-(2-氟苯基)錪、己烷磺酸雙-(2-氟苯基)錪、十二烷磺酸雙-(2-氟苯基)錪、三氟甲基磺酸雙-(2-氟苯基)錪、烯丙基磺酸雙-(2-氟苯基)錪、聚(乙烯基)磺酸雙-(2-氟苯基)錪及其類似物。
如本文所用之術語「芳基-磺酸雙-(2-氟苯基)錪」意謂苯磺酸雙-(2-氟苯基)錪、對甲苯磺酸雙-(2-氟苯基)錪、均三甲苯基磺酸雙-(2-氟苯基)錪、萘基磺酸雙-(2-氟苯基)錪及其類似物。
如本文所用之術語「環烷基-磺酸雙-(2-氟苯基)錪」意謂環丙基磺酸雙-(2-氟苯基)錪、環己基磺酸雙-(2-氟苯基)錪及其類似物。
如本文所用之術語「雜環-磺酸雙-(2-氟苯基)錪」意謂噻吩基磺酸雙-(2-氟苯基)錪、雙-(2-氟苯基)錪-2-吡啶基磺酸鹽、雙-(2-氟苯基)錪-3-吡啶基磺酸鹽、糠基-5-磺酸雙-(2-氟苯基)錪、吲哚基磺酸雙-(2-氟苯基)錪及其類似物。
本發明之化合物可具有一個或一個以上形成R或S構型之不對稱取代碳原子。將具有不對稱取代碳原子之富含一種構型(與另一構型相比)之化合物指定為以較大量存在、較佳富含85%至95%、更佳富含95%至99%且更佳富含99%以上之構型。因此，本發明之化合物可以對映異構物、對映異構物之混合物、具有相對立體化學之非對映異構物、具有絕對立體化學之非對映異構物、具有至少一個不對稱取代碳原子且富含一種構型以及具有至少一個不對稱取代碳原子且不富含一種構型之非對映異構物，及上述各物之混合物的形式存在。
本發明之化合物亦可具有一個或一個以上碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵。因此，本發明之化合物可以呈Z或E構型之幾何異構物或幾何異構物之混合物的形式存在。
術語「R」、「S」、「Z」及「E」係如IUPAC 1974 Recommendations,E部分，Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.(1976)45,13-10所定義。
本發明之化合物可呈酸加成鹽或鹼加成鹽形式存在，且可在其分離期間或在其純化之後製備。化合物之酸加成鹽係藉由與酸反應來製備。舉例而言，該等酸加成鹽意欲包含本發明化合物之乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、碳酸氫鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、甘油磷酸鹽、麩胺酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、伸萘基磺酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過氧硫酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。本發明化合物之鹼加成鹽可藉由與鹼反應來製備，該鹼為諸如鈣、鐵、鋰、鉀、鈉或鎂之陽離子之(諸如)氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽或磷酸二氫鹽。
如本文所用之術語「分離」意謂使化合物與溶劑、反溶劑或溶劑與反溶劑之混合物分離，以提供固體、半固體或漿液。此通常藉由諸如離心、採用或不採用真空進行過濾、在正壓下過濾、蒸餾、蒸發或其組合之方式實現。分離法可包括或不包括純化，在純化期間，分離物之化學純度、對掌性純度或化學純度及對掌性純度增加。通常藉由諸如以下方式進行純化：結晶；蒸餾；萃取；經由酸性、鹼性或中性氧化鋁過濾；經由酸性、鹼性或中性炭過濾；在裝填有對掌性固定相之管柱上進行之管柱層析；經由多孔紙、塑膠或玻璃障壁過濾；矽膠管柱層析；離子交換層析；再結晶；正相高效液相層析；逆相高效液相層析；濕磨及其類似方式。
如本文所用之短語「分離或不分離」意謂在操作本發明期間，可視情況選擇在各步驟之後且在下一步驟之前分離特定化合物。一般熟習此項技術者很容易基於穩定性、純度、下一步驟之溶劑條件等作出該決定。
使用ACD/ChemSketch 5.06版(2001年6月5日，Advanced Chemistry Development Inc.,Toronto,Ontario)或Chem Draw9.0.5版(CambridgeSoft,Cambridge,MA)對例示化合物及中間物命名。如'799專利中一般對N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺命名。
製備4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺及4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸(合成細胞凋亡促進劑過程中之中間物)之合成途徑描述於'799專利及K.Ding等人(Synthesis,
2008,15,2398-2404，下文稱為Ding參考文獻)中。'799專利描述一種使用三氟甲基碘(一種具有毒性問題之氣體)之合成方法。此外，後續氧化步驟使用RuCl3
及NaIO4
，會引起高度放熱反應。Ding參考文獻描述多個化學步驟來製備4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸且該等步驟使總產率降低。此外，極高反應溫度不易達到或對於大規模生產而言並不理想。最後，Ding參考文獻中所述之合成方法還使用相對昂貴之原料。
本發明之發明者由先前對於Ding等人參考文獻中所述之合成方法的研究已鑑別出多個問題。首先，所用化學由於氫溴酸與三氟乙酸一起使用時所產生之溴化產物而具有潛在基因毒性的傾向。此外，當使用此等或其他酸(諸如甲烷磺酸)時，產生多種無法藉由典型純化方法(諸如結晶)高效且有效移除之雜質。因此危害到產率、純度及處理時間。最後，所分離之中間物之不良物理特性使過濾緩慢且低效。
本發明避免了此等缺點。
因此，本發明之一實施例係關於一種製備經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸烷基酯與第一鹼反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；及
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、第二鹼與第一矽烷基醚保護基試劑反應，以提供第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮及(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於化合物(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203(該等專利係以引用的方式併入本文中)中所述之彼等化合物之化合物的(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於化合物(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等化合物之化合物的(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於化合物(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等化合物之化合物的(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮或其醫藥學上可接受之鹽。
美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之化合物包括4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺、4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1R)-3-(異丙基(甲基)胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺、4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((5-(((1R)-3-(異丙基(甲基)胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-4-硝基噻吩-2-基)磺醯基)苯甲醯胺、4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-苯氧基苯甲醯胺、4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)-2-(1H-吡咯幷(2,3-b)吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺及其類似物。
因此，本發明之一實施例係關於一種製備2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸烷基酯與第一鹼反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、第二鹼與第一矽烷基醚保護基試劑反應，以提供第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇與第一酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等化合物之化合物的2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
適用於實踐本發明之甲酸烷基酯之實例為甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸正丙酯、甲酸第三丁酯及其類似物。
適用於實踐本發明之第一鹼之實例為氫化鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀及其類似物。
適用於實踐本發明之第二鹼之實例為三乙胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、咪唑、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、二甲基苯胺及其類似物。
適用於實踐本發明之第一矽烷基醚保護基試劑之實例包括三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷、三異丙基氯矽烷、第三丁基氯二苯基矽烷及其類似物。
適用於實踐本發明之第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮之實例包括(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮及其類似物。
適用於實踐本發明之第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇之實例包括(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇及其類似物。
適用於實踐本發明之第一酸之實例為氟化四-正丁基銨、三氟乙酸、鹽酸、三氟甲烷磺酸、硫酸及其類似物。
步驟(a)通常係在溶劑(諸如四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺，其混合物及其類似物)中進行約6小時至約18小時。
步驟(b)通常係在溶劑(諸如四氫呋喃、DMF、甲苯、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯，其混合物及其類似物)中進行約4小時至約16小時。
步驟(c)通常係在溶劑(包括甲苯、乙醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺及其類似物或其混合物)中進行約2小時至約4小時。
步驟(d)通常係在溶劑(諸如甲苯、乙醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、水、甲醇及其類似物或其混合物)中進行約1小時至約4小時。
另一實施例係關於一種製備4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯之方法，其包含：
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離該4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯。
適用於實踐本發明之第一還原劑之實例包括三乙醯氧基硼氫化鈉及氰基硼氫化鈉。
步驟(e)通常係在溶劑(諸如二氯甲烷、乙腈、甲苯、乙醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、甲基第三丁基醚，其混合物及其類似物)中進行約10小時至約16小時。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯。
另一實施例係關於用於製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等化合物之化合物的4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於一種製備4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸之方法，其包含：
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼反應，且分離或不分離該4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸。
適用於實踐本發明之第三鹼之實例為氫氧化鈉、氫氧化鉀及其類似物。
步驟(f)通常係在溶劑(諸如乙醇、四氫呋喃、庚烷、2-甲基四氫呋喃、水，其混合物及其類似物)中進行約10小時至約20小時。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等化合物之化合物的4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本發明之另一實施例係關於一種製備(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；及
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮及(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯之方法，其包含：
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離該4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於一種製備4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸之方法，其包含：
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉反應，且分離或不分離該4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本發明之另一實施例係關於一種製備(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀在約-10℃至約0℃下反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；及
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷在約-10℃至約0℃下反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮及(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於一種製備2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀在約-10℃至約0℃下反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷在約-10℃至約0℃下反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂在約-10℃至約5℃下反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該((2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使((2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸在約5℃至約20℃下反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於一種製備4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯之方法，其包含：
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉在約15℃至約30℃下反應，且分離或不分離該4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於一種製備4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸之方法，其包含：
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉在約55℃至約75℃下反應，且分離或不分離該4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺與第一偶合試劑在有或無第四鹼及有或無輔助偶合試劑的情況下反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於一種製備細胞凋亡促進劑或其醫藥學上可接受之鹽(諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等者)的方法，其包含：
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、第一適當苯磺醯胺與第一偶合試劑在有或無第四鹼及有或無輔助偶合試劑的情況下反應，且分離或不分離該細胞凋亡促進劑。
第一偶合試劑之實例為1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳化二亞胺、1,1'-羰基二咪唑及其類似物。
第一輔助偶合試劑之實例包括4-二甲基胺基吡啶、羥基苯并三唑、1-羥基-7-氮雜-苯并三唑及其類似物。
第四鹼之實例包括1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯、第三丁醇鉀及其類似物。
細胞凋亡促進劑之實例包括4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)苯甲醯胺、4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-(((1R)-3-(異丙基(甲基)胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯基)磺醯基)苯甲醯胺、4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((5-(((1R)-3-(異丙基(甲基)胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-4-硝基噻吩-2-基)磺醯基)苯甲醯胺、4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((3-嗎啉-4-基丙基)胺基)-3-硝基苯基)磺醯基)-2-苯氧基苯甲醯胺、4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((3-硝基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基甲基)胺基)苯基)磺醯基)-2-(1H-吡咯幷(2,3-b)吡啶-5-基氧基)苯甲醯胺及其類似物。
第一適當苯磺醯胺之實例包括4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(R)-4-(4-(二甲基胺基)-1-(苯基硫基)丁-2-基胺基)-3-硝基苯磺醯胺及其類似物。
步驟(g)通常係在溶劑(諸如二氯甲烷、乙腈、二噁烷、四氫呋喃，其混合物及其類似物)中進行約36至約50小時。
另一實施例係關於一種製備細胞凋亡促進劑或其醫藥學上可接受之鹽(諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等化合物的化合物)的方法，其包含：
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、第一適當苯磺醯胺與第一偶合試劑在有或無第四鹼及有或無輔助偶合試劑的情況下反應，且分離或不分離該細胞凋亡促進劑。
另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含：
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺與第一偶合試劑在有或無第四鹼及有或無輔助偶合試劑的情況下反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於一種製備細胞凋亡促進劑或其醫藥學上可接受之鹽(諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等者)的方法，其包含：
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、第一適當胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該細胞凋亡促進劑。
另一實施例係關於一種製備細胞凋亡促進劑或其醫藥學上可接受之鹽、用於製備諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等化合物之化合物的方法，其包含：
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、第一適當胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該細胞凋亡促進劑。
另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含：
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶在約25℃至約35℃下反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於一種製備細胞凋亡促進劑或其醫藥學上可接受之鹽(諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等化合物)的方法，其包含：
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、第一適當胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶在約25℃至約35℃下反應，且分離或不分離該細胞凋亡促進劑。
另一實施例係關於一種製備細胞凋亡促進劑或其醫藥學上可接受之鹽(諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等化合物)的方法，其包含：
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉在約15℃至約30℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉在約55℃至約75℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、第一適當胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶在約25℃至約35℃下反應，且分離或不分離該細胞凋亡促進劑。
另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含：
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉在約15℃至約30℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉在約55℃至約75℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶在約25℃至約35℃下反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸烷基酯與第一鹼反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、第二鹼與第一矽烷基醚保護基試劑反應，以提供第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇；且分離或不分離該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇與第一酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、第一偶合試劑與視情況選用之第一輔助偶合試劑反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；
(d)使(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀在約-10℃至約0℃下反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷在約-10℃至約0℃下反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂在約-10℃至約5℃下反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該((2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸在約5℃至約20℃下反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉在約15℃至約30℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液在約55℃至約75℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶在約25℃至約35℃下反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本發明之一實施例係關於一種製備2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛之方法，其包含：
(h)使4,4-二甲基環己酮、氟硼酸二乙氧基碳鎓與第五鹼反應，以提供2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(i)使該2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇；及
(j)使該1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇與第二酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等化合物之化合物的2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
適用於實踐本發明之第五鹼之實例包括N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯及其類似物。
適用於實踐本發明之第二酸之實例包括鹽酸水溶液、硫酸水溶液及其類似物。
步驟(h)通常係在溶劑(諸如二氯甲烷及其類似物)中進行約1小時至約3小時。
步驟(i)通常係在溶劑(諸如四氫呋喃、乙醚，其混合物及其類似物)中進行約1小時至約3小時。
步驟(j)通常係在溶劑(諸如四氫呋喃、乙醚，其混合物及其類似物)中進行約15小時至約20小時。
因此，本發明之另一實施例係關於一種製備2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛之方法，其包含：
(h)使4,4-二甲基環己酮、氟硼酸二乙氧基碳鎓與N,N-二異丙基乙胺反應，以提供2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(i)使該2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇；及
(j)使該1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸水溶液反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本發明之另一實施例係關於一種製備2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛之方法，其包含：
(h)使4,4-二甲基環己酮、氟硼酸二乙氧基碳鎓與N,N-二異丙基乙胺在約-60℃至-90℃下反應，以提供2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(i)使該2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂在約-60℃至-10℃下反應，以提供1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇；及
(j)使該1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸水溶液在約50℃至80℃下反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(h)使4,4-二甲基環己酮、氟硼酸二乙氧基碳鎓與第五鹼反應，以提供2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(i)使該2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇；
(j)使該1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇與第二酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、第一偶合試劑與視情況選用之第一輔助偶合試劑反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(h)使4,4-二甲基環己酮、氟硼酸二乙氧基碳鎓與N,N-二異丙基乙胺反應，以提供2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(i)使該2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇；
(j)使該1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸水溶液反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(h)使4,4-二甲基環己酮、氟硼酸二乙氧基碳鎓與N,N-二異丙基乙胺在約-60℃至-90℃下反應，以提供2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(i)使該2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂在約-60℃至-10℃下反應，以提供1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇；
(j)使該1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸水溶液在約50℃至80℃下反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉在約15℃至約30℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液在約55℃至約75℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶在約25℃至約35℃下反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本發明之一實施例係關於一種製備2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛之方法，其包含：
(k)使4,4-二甲基環己酮與氧氯化磷反應，以提供2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛，且分離或不分離該2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛；及
(1)使該2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛、4-氯苯基酸、第一相轉移催化劑、第五鹼與第一鈀催化劑反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽的2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等化合物之化合物的2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
適用於實踐本發明之第一相轉移催化劑之實例包括溴化四丁基銨、溴化四丙基銨、氯化三丁基苯甲基銨、溴化四乙基銨、溴化四辛基銨、硫酸氫四丁基銨、氯化苯甲基三甲基銨、氯化苯甲基三乙基銨、乙酸四丁基銨、碘化四丁基銨及其類似物。
適用於實踐本發明之第五鹼之實例包括碳酸鉀、磷酸鉀、氟化鉀、第三丁醇鉀及其類似物。
適用於實踐本發明之第一鈀催化劑之實例包括乙酸鈀(II)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)、肆(三苯基膦)鈀(0)、(1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)及其類似物。
步驟(k)通常係在溶劑(諸如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺，其混合物及其類似物)中進行約15小時至約20小時。
步驟(1)通常係在溶劑(諸如水或水與諸如甲苯、二氯甲烷、DMF及其類似物之一或多種有機溶劑之混合物)中進行約5小時至約10小時因此，本發明之另一實施例係關於一種製備2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛之方法，其包含：
(k)使4,4-二甲基環己酮與氧氯化磷反應，以提供2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛，且分離或不分離該2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛；及
(1)使該2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛、4-氯苯基酸、溴化四丁基銨、碳酸鉀與乙酸鈀(II)反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本發明之另一實施例係關於一種製備2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛之方法，其包含：
(k)使4,4-二甲基環己酮與氧氯化磷在約20℃至45℃下反應，以提供2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛，且分離或不分離該2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛；及
(1)使該2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛、4-氯苯基酸、溴化四丁基銨、碳酸鉀與乙酸鈀(II)在約20℃至45℃下反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(k)使4,4-二甲基環己酮與氧氯化磷反應，以提供2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛，且分離或不分離該2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛；
(1)使該2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛、4-氯苯基酸、第一相轉移催化劑、第五鹼與第一鈀催化劑反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、第一偶合試劑與視情況選用之第一輔助偶合試劑反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(k)使4,4-二甲基環己酮與氧氯化磷反應，以提供2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛，且分離或不分離該2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛；
(1)使該2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛、4-氯苯基酸、溴化四丁基銨、碳酸鉀與乙酸鈀(II)反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(k)使4,4-二甲基環己酮與氧氯化磷在約20℃至45℃下反應，以提供2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛，且分離或不分離該2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛；
(l)使該2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛、4-氯苯基酸、溴化四丁基銨、碳酸鉀與乙酸鈀(II)在約20℃至45℃下反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉在約15℃至約30℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液在約55℃至約75℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶在約25℃至約35℃下反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本發明之一實施例係關於一種製備4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(m)使2-氟苯磺醯氯與第一氟化物源反應，以提供2-氟苯磺醯氟，且分離或不分離該2-氟苯磺醯氟；
(n)使該2-氟苯磺醯氟、魯伯特氏試劑(CH3
SiCF3
)與第二氟化物源反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與第一NH3
源反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與第六鹼反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其鹽的4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等化合物之化合物的4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
適用於實踐本發明之第一氟化物源之實例包括氟化四-正丁基銨及氟化鉀及其混合物。
適用於實踐本發明之第二氟化物源之實例包括二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶、氟化四-正丁基銨、氟化銫、三苯基二氟矽酸四丁基銨及三苯基二氟矽酸四丁基銨。
適用於實踐本發明之第一NH3
源之實例包括氫氧化銨水溶液、於甲醇中之氨、胺基甲酸銨、於異丙醇中之氨及六甲基二矽氮烷。
適用於實踐本發明之第六鹼之實例包括三乙胺及其類似物。
步驟(m)通常係在溶劑(諸如四氫呋喃、乙腈、水，其混合物及其類似物)中進行約30分鐘至約2小時。
步驟(n)通常係在溶劑(諸如二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯、二甲氧基乙烷、N
-甲基-2-吡咯啶酮，其混合物及其類似物)中進行約30分鐘至約2小時。
步驟(o)通常係進行約15小時至約25小時。
步驟(p)通常係在溶劑(諸如乙腈、四氫呋喃、乙酸乙酯、異丙醇、乙酸異丙酯、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、甲苯，其混合物及其類似物)中進行約30分鐘至約24小時。
步驟(q)通常係在溶劑(諸如乙酸乙酯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃，其混合物及其類似物)中進行約12小時至約24小時。
本發明之另一實施例係關於一種製備4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(m)使2-氟苯磺醯氯與氟化四-正丁基銨反應，以提供2-氟苯磺醯氟，且分離或不分離該2-氟苯磺醯氟；
(n)使該2-氟苯磺醯氟、魯伯特氏試劑(CH3
SiCF3
)與二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺’且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(m)使2-氟苯磺醯氯與氟化四-正丁基銨在約-10℃至約10℃下反應，以提供2-氟苯磺醯氟，且分離或不分離該2-氟苯磺醯氟；
(n)使該2-氟苯磺醯氟、魯伯特氏試劑(CH3
SiCF3
)與二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶在約室溫下反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸在約110℃至約130℃下反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液在約-5℃至約-60℃下反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺在約40℃至約50℃下反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(m)使2-氟苯磺醯氯與第一氟化物源反應，以提供2-氟苯磺醯氟，且分離或不分離該2-氟苯磺醯氟；
(n)使該2-氟苯磺醯氟、魯伯特氏試劑(CH3
SiCF3
)與第二氟化物源反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與第一NH3
源反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與第六鹼反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、第一偶合試劑與視情況選用之第一輔助偶合試劑反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(m)使2-氟苯磺醯氯與氟化四-正丁基銨反應，以提供2-氟苯磺醯氟，且分離或不分離該2-氟苯磺醯氟；
(n)使該2-氟苯磺醯氟、魯伯特氏試劑(CH3
SiCF3
)與二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(m)使2-氟苯磺醯氯與氟化四-正丁基銨在約0℃至約10℃下反應，以提供2-氟苯磺醯氟，且分離或不分離該2-氟苯磺醯氟；
(n)使該2-氟苯磺醯氟、魯伯特氏試劑(CH3
SiCF3
)與二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶在約室溫下反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸在約110℃至約130℃下反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液在約-5℃至約-60℃下反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺在約40℃至約50℃下反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶在約25℃至約35℃下反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
因此，本發明之一實施例係關於一種製備4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(r)使第一金屬三氟甲烷亞磺酸鹽、第一芳基氟與第一催化劑反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與第一NH3
源反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與第六鹼反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
另一實施例係關於用於製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於用於製備諸如(例如)美國專利公開案US2005/0159427A1、'799專利及美國臨時申請案61/145611、61/120275、61/181180及61/181203中所述之彼等化合物之化合物的4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
適用於實踐本發明之第一催化劑之實例包括CuI、Cu2
O、CuCl、三氟甲烷磺酸銅(I)苯錯合物、三氟甲磺酸銅、CuSCN、乙酸銅，及單獨或與諸如以下配位體組合的乙酸鈀(II)：四甲基乙二胺、4,4'-二第三丁基-2,2'-二吡啶基、1,10-菲啉、2,9-二甲基-1,10-菲啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲啉、4,7-二苯基-1,10-菲啉、2-乙醯基環己酮、N,N-二乙基柳基醯胺、三苯基膦、三-第三丁基膦、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、亞磷酸三苯酯、氧化三苯基膦、膦酸二甲基甲酯、1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-咪唑-2-亞基、1,3-雙(1-金剛烷基)咪唑-2-亞基、1,3-二-第三丁基咪唑-2-亞基及其類似物。
適用於實踐本發明之第一金屬三氟甲烷亞磺酸鹽之實例包括三氟甲烷亞磺酸鉀、三氟甲烷亞磺酸鋰、三氟甲烷亞磺酸銣、三氟甲烷亞磺酸銫及其類似物。
適用於實踐本發明之第一芳基氟化物源之實例包括三氟甲磺酸均三甲苯基-2-氟苯基錪、烷基-磺酸雙-(2-氟苯基)錪、芳基-磺酸雙-(2-氟苯基)錪、環烷基-磺酸雙-(2-氟苯基)錪、雜環-磺酸雙-(2-氟苯基)錪、四氟硼酸雙-(2-氟苯基)錪、六氟磷酸雙-(2-氟苯基)錪及其類似物。
步驟(r)通常係在溶劑(諸如N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二甲基乙醯胺、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1-甲基-2-吡咯啶酮、二乙二醇二甲醚、甲基第三丁基醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、丙酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙腈、苯甲腈、甲苯、苯、均三甲苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯、氟苯、己烷、庚烷、戊烷、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、第三丁醇、己醇、辛醇、吡啶、三丁基胺，其混合物及其類似物)中進行約10小時至約20小時。
本發明之另一實施例係關於一種製備4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(r)使三氟甲烷亞磺酸鈉、四氟硼酸雙-(2-氟苯基)錪與氧化銅(I)反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(r)使三氟甲烷亞磺酸鈉、四氟硼酸雙-(2-氟苯基)錪與氧化銅(I)在約0℃至約110℃下反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸在約110℃至約130℃下反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液在約-5℃至約-60℃下反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺在約40℃至約50℃下反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(r)使三氟甲烷亞磺酸鈉、四氟硼酸雙-(2-氟苯基)錪與第一催化劑反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與第一NH3
源反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與第六鹼反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、第一偶合試劑與視情況選用之第一輔助偶合試劑反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(r)使三氟甲烷亞磺酸鈉、四氟硼酸雙-(2-氟苯基)錪與氧化銅(I)反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應’以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(r)使三氟甲烷亞磺酸鈉、四氟硼酸雙-(2-氟苯基)錪與氧化銅(I)在約0℃至約110℃下反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸在約110℃至約130℃下反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液在約-5℃至約-60℃下反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺在約40℃至約50℃下反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶在約25℃至約35℃下反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸烷基酯與第一鹼反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、第二鹼與第一矽烷基醚保護基試劑反應，以提供第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇與第一酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(m)使2-氟苯磺醯氯與第一氟化物源反應，以提供2-氟苯磺醯氟，且分離或不分離該2-氟苯磺醯氟；
(n)使該2-氟苯磺醯氟、魯伯特氏試劑(CH3
SiCF3
)與第二氟化物源反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與第一NH3
源反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與第六鹼反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、第一偶合試劑與視情況選用之第一輔助偶合試劑反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(m)使2-氟苯磺醯氯與氟化四-正丁基銨反應，以提供2-氟苯磺醯氟，且分離或不分離該2-氟苯磺醯氟；
(n)使該2-氟苯磺醯氟、魯伯特氏試劑(CH3
SiCF3
)與二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀在約-10℃至約0℃下反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷在約-10℃至約0℃下反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂在約-10℃至約5℃下反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該((2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸在約5℃至約20℃下反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉在約15℃至約30℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液在約55℃至約75℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(m)使2-氟苯磺醯氯與氟化四-正丁基銨在約0℃至約10℃下反應，以提供2-氟苯磺醯氟，且分離或不分離該2-氟苯磺醯氟；
(n)使該2-氟苯磺醯氟、魯伯特氏試劑(CH3
SiCF3
)與二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鋶在約室溫下反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸在約110℃至約130℃下反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液在約-5℃至約-60℃下反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺在約40℃至約50℃下反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶在約25℃至約35℃下反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸烷基酯與第一鹼反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、第二鹼與第一矽烷基醚保護基試劑反應，以提供第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇與第一酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(r)使三氟甲烷亞磺酸鈉、四氟硼酸雙-(2-氟苯基)錪與第一催化劑反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與第一NH3
源反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與第六鹼反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、第一偶合試劑與視情況選用之第一輔助偶合試劑反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(r)使三氟甲烷亞磺酸鈉、四氟硼酸雙-(2-氟苯基)錪與氧化銅(I)反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例係關於一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺之方法，其包含：
(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀在約-10℃至約0℃下反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷在約-10℃至約0℃下反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；
(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂在約-10℃至約5℃下反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；及
(d)使(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸在約5℃至約20℃下反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；
(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉在約15℃至約30℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；
(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液在約55℃至約75℃下反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；
(r)使三氟甲烷亞磺酸鈉、四氟硼酸雙-(2-氟苯基)錪與氧化銅(I)在約0℃至約110℃下反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；
(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸在約110℃至約130℃下反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；
(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液在約-5℃至約-60℃下反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；
(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺在約40℃至約50℃下反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及
(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶在約25℃至約35℃下反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
另一實施例係關於如前述實施例所述製備之N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
提供以下流程及實例，以提供咸信為本發明之程序及概念態樣之最有用且易於理解之說明者。
一種此類途徑包括使4,4-二甲基環己酮(1A)與甲酸烷基酯(諸如(但不限於)甲酸乙酯)在鹼(諸如(但不限於)第三丁醇鉀)存在下反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮(1)。通常在低於室溫的溫度下，於溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃)中執行該反應，隨後使其回升至室溫且攪拌隔夜。隨後使(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮(1)與鹼(諸如(但不限於)三乙胺)及矽烷基醚保護基試劑(諸如(但不限於)三異丙基矽烷基氯)反應，以提供經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮(2)。通常在低於室溫的溫度下，於溶劑(諸如(但不限於)2-甲基四氫呋喃)中執行該反應。隨後將溴化(4-氯苯基)鎂添加至經保護醇(2)之溶液中，以提供經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇(3)。通常在低於室溫的溫度下，於溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃、甲苯或其混合物)中執行該反應。可用酸(諸如(但不限於)HCl)處理經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇(3)，以提供醛中間物(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛)(4)。
另一途徑包括使二甲基環己酮(1A)與所製備之氟硼酸二乙氧基碳鎓之溶液反應，以提供2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮(8)。通常在低於室溫的溫度下，於溶劑(諸如(但不限於)二氯甲烷)中執行該反應。隨後將溴化氯苯基鎂添加至2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己酮(8)之溶液中，以提供1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇(9)。通常在低於室溫的溫度下，於溶劑(諸如(但不限於)四氫呋喃)中執行該反應。可用酸(諸如(但不限於)HCl)處理1-(4-氯苯基)-2-(二乙氧基甲基)-4,4-二甲基環己醇(9)，以提供醛中間物(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛)(4)。
另一途徑包括使二甲基環己酮(1A)與POCl3
反應，以提供2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛(10)。通常在低於室溫的溫度下，於溶劑(諸如(但不限於)二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺或其混合物)中執行該反應。醛中間物(2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛)(4)可自2-氯-5,5-二甲基環己-1-烯甲醛(10)藉由使(10)與4-氯苯基酉朋酸、相轉移催化劑(諸如(但不限於)溴化四丁基銨)、鈀催化劑(諸如(但不限於)乙酸鈀(II))，在鹼(諸如(但不限於)K2
CO3
)存在下反應來製備。通常在高於室溫的溫度下，於溶劑(諸如(但不限於)水)中執行該反應。
另一途徑包括首先使諸如四氟硼酸雙-(2-氟苯基)錪之試劑(J.Org.Chem.2008,73,4602)與諸如三氟甲烷亞磺酸鈉之試劑在Cu(I)/Cu(III)或Pd(II)/Pd(IV)催化劑存在下反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯(13)。通常在高溫下於溶劑(諸如(但不限於)N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1-甲基-2-吡咯啶酮、二乙二醇二甲醚及CH2
Cl2
)中執行該反應。催化劑包括(但不限於)CuI、Cu2
O、CuCl、三氟甲烷磺酸銅(I)苯錯合物、CuSCN、Cu(OAc)，單獨或與諸如以下配位體組合的Pd(OAc)2
：四甲基乙二胺、4,4'-二第三丁基-2,2'-二吡啶基、菲啉、2-乙醯基環己酮、N,N-二乙基柳基醯胺、膦及其類似物。亦可證實金屬形式、鹽形式或錯合物形式之其他金屬(諸如鎳、鎘、鈷、錫、鐵、銠、銥及鉑或其組合)在此化學法中有效。
本發明之化合物可藉由合成化學方法製備，該等合成化學方法之實例展示於本文中。應瞭解，該等方法中步驟之次序可改變，可用試劑、溶劑及反應條件替代彼等特別提及者，且易受影響之部分可視需要經NH、C(O)OH、OH、SH保護基保護及去保護。
以下縮寫具有指定之含義。ADDP意謂1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶；AD-mix-β意謂(DHQD)2
PHAL、K3
Fe(CN)6
、K2
CO3
及K2
SO4
之混合物；9-BBN意謂9-硼雙環(3.3.1)壬烷；Boc意謂第三丁氧基羰基；(DHQD)2
PHAL意謂氫化奎尼丁1,4-酞嗪二基二乙基醚(hydroquinidine 1,4-phthalazinediyl diethyl ether)；DBU意謂1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯；DIBAL意謂氫化二異丁基鋁；DIEA意謂二異丙基乙胺；DMAP意謂N,N-二甲基胺基吡啶；DMF意謂N,N-二甲基甲醯胺；dmpe意謂1,2-雙(二甲基膦基)乙烷；DMSO意謂二甲亞碸；dppb意謂1,4-雙(二苯基膦基)-丁烷；dppe意謂1,2-雙(二苯基膦基)乙烷；dppf意謂1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵；dppm意謂1,1-雙(二苯基膦基)甲烷；EDAC．HCl意謂1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；Fmoc意謂茀基甲氧基羰基；HATU意謂六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N'N'N'-四甲基；HMPA意謂六甲基磷醯胺；IPA意謂異丙醇；MP-BH3
意謂大孔甲基聚苯乙烯氰基硼氫化三乙基銨；TEA意謂三乙胺；TFA意謂三氟乙酸；THF意謂四氫呋喃；NCS意謂N-氯代丁二醯亞胺；NMM意謂N-甲基嗎啉；NMP意謂N-甲基吡咯啶；PPh3
意謂三苯基膦。
將4,4-二甲基環己酮(20 g)、甲酸乙酯(15.8 g，1.35 eq)及四氫呋喃(100 ml)饋入250 ml燒瓶中，且將混合物冷卻至0-5℃。緩慢添加第三丁醇鉀(1 M於四氫呋喃中，191 mL，1.2 eq)，同時保持溫度低於0℃。將反應混合物在-5℃至+5℃下混合，且藉由GC分析監測反應完成。混合隔夜之後，未觀察到原料。緩慢添加水(140 mL)，且用庚烷(150 mL)萃取所得混合物。用6 M HCl將水層之pH值調節至pH=1-2(約40 g HCl)且用甲苯(80 mL)萃取。用20% NaCl水溶液(2×140 mL)洗滌有機層。將產物於甲苯中之溶液在12小時內(在0℃下儲存)直接用於下一步驟。
將實例1(21 g，於甲苯中之18%溶液的形式)饋入1 L燒瓶中，繼而饋入2-甲基四氫呋喃(300 mL)。將反應混合物冷卻至0-5℃之間，且饋入三乙胺(20.67 g，1.5 eq)，同時將反應溫度保持在0-5℃之間。緩慢饋入三異丙基矽烷基氯(TIPSCl)(28.9 g，1.1 eq)，同時將反應溫度保持在0-5℃之間。將反應混合物在0-5℃之間的溫度範圍內混合，且藉由GC監測反應完成。添加庚烷(430 mL)，且將溫度調節至10℃。添加水(300 mL)，同時保持內部溫度低於15℃。將反應混合物充分混合，且分離各層。用水(2×200 mL)、20% NaCl水溶液(200 mL)及20% NaCl水溶液(360 mL)洗滌有機層。將有機層蒸餾至約100 mL且追加甲苯(280 mL)。將標題化合物以甲苯溶液形式儲存於冰箱中。1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ1.03(s,6 H)1.07(d,J
=5.76 Hz,14 H)1.10(s,10 H)(具有重疊之殘餘溶劑共振)1.23(dd,J
=14.55,6.59 Hz,3 H)1.26-1.29(m,2 H)(殘餘溶劑)1.64(t,J
=7.00 Hz,2 H)2.06(s,1 H),2.26-2.28(m,2 H)2.38(t,J
=7.00 Hz,2 H)7.55(t,J
=1.92 Hz,1 H)ppm。質譜：DCI/NH3
M+1=311 amu；M+NH3
=328 amu。
在N2
下，將實例1(0.5 g，1 eq)、0.47 ml三乙胺(1.05 eq)及5 ml無水四氫呋喃於圓底燒瓶中混合在一起。在環境溫度下逐滴添加三甲基矽烷基氯(0.43 ml，1.05 eq)，且在環境溫度下將混合物攪拌18小時。用10 ml 1 N HCl及10 ml乙酸乙酯中止反應。分離有機層且濃縮，且藉由使用於乙酸乙酯中之5%庚烷之管柱層析來純化殘餘物。
將實例2(26 g，於甲苯中之溶液的形式)添加至無水四氫呋喃(65 mL)中。將所得混合物冷卻至-5℃至0℃。向單獨燒瓶中饋入無水四氫呋喃(65 mL)及溴化(4-氯苯基)鎂之1 M溶液(172 mL，2.05 eq)。將試劑混合物冷卻至-5℃至0℃。將實例2於甲苯中之混合物緩慢添加至格林納試劑(Grignard reagent)中，同時保持反應溫度低於5℃。藉由HPLC監測反應且在約一小時內測定到反應完成。用甲醇(91 mL)使反應混合物緩慢中止反應，同時保持內部溫度低於5℃。
用2 N HCl(240 mL)緩慢處理實例3之溶液，同時保持內部溫度低於20℃。將內容物在20℃下混合10-12小時，且藉由GC分析監測混合物。將乙酸異丙酯(130 mL)饋入反應混合物中，且將各層混合且分離。用水(45 mL)、1% NaHCO3
水溶液(45 mL)及20% NaCl水溶液(2×45 mL)洗滌有機層。經由與甲苯(125 g)溶劑交換來共沸乾燥產物混合物，獲得標題化合物之32%溶液。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
)δ0.95(s,6 H)1.48(t,J
=6.45 Hz,2 H)2.03(t,J
=1.92 Hz,2 H)2.53-2.57(m,J
=6.38,6.38,2.20,2.06 Hz,2 H)7.36(ddd,J
=8.75,2.54,2.30 Hz,2 H)7.47(ddd,J
=8.78,2.54,2.26 Hz,2H)9.37(s,1 H)ppm。質譜：DCI/NH3
M+1=248 amu；M+NH3
=266 amu。
將實例9溶解於50 ml四氫呋喃中，且添加40 ml 6 N HCl水溶液。將混合物加熱至65℃歷時17小時。將反應混合物冷卻，用18% Na2
CO3
中和至pH值為約7，用乙醚萃取且用NaCl水溶液洗滌。將有機物濃縮，得到標題化合物。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
)δ0.95(s,6H)1.48(t,J
=6.45 Hz,2 H)2.03(t,J
=1.92 Hz,2 H)2.53-2.57(m,J
=6.38,6.38,2.20,2.06 Hz,2 H)7.36(ddd,J
=8.75,2.54,2.30 Hz,2 H)7.47(ddd,J
=8.78,2.54,2.26 Hz,2 H)9.37(s,1 H)ppm。質譜：DCI/NH3
M+1=248 amu；M+NH3
=266 amu。
將實例10(1.00 eq)、4-氯苯基酸(1.11 eq)、溴化四丁基銨(0.99 eq)、乙酸鈀(II)(0.021 eq)、K2
CO3
(2.45 eq)及H2
O(10.0體積)添加到一起且混合。在至少三次高真空及氮氣沖洗循環下，將混合物脫氣，且隨後加溫至45℃。在45℃下在氮氣沖洗下將反應混合物攪拌約6小時。將反應混合物冷卻至室溫且用H2
O(15.0體積)稀釋。用CH2
Cl2
(9.0體積×3)萃取經稀釋混合物。合併CH2
Cl2
萃取液且用H2
O(9.0體積×3)洗滌且隨後經Na2
SO4
乾燥。濾出固體Na2
SO4
且用CH2
Cl2
(5.0體積)淋洗。合併濾液與淋洗液且濃縮。1
H NMR(400 MHz,DMSO-d6
)δ0.95(s,6 H)1.48(t,J
=6.45 Hz,2 H)2.03(t,J
=1.92 Hz,2 H)2.53-2.57(m,J
=6.38,6.38,2.20,2.06 Hz,2 H)7.36(ddd,J
=8.75,2.54,2.30 Hz,2 H)7.47(ddd,J
=8.78,2.54,2.26 Hz,2 H)9.37(s,1 H)ppm。質譜：DCI/NH3
M+1=248 amu；M+NH3
=266 amu。
在N2
下，將實例1(2.0 g，1 eq)、2.2 ml三乙胺(1.2 eq)及30 ml無水四氫呋喃於圓底燒瓶中混合在一起。在環境溫度下逐滴添加第三丁基氯二甲基矽烷(2.35 g，1.2 eq)，且在環境溫度下將混合物攪拌1小時。將混合物冷卻至0℃且緩慢添加28.6 ml於四氫呋喃中之1 M溴化4-氯苯基鎂。完成添加之後，在0℃下將反應混合物攪拌30分鐘。用90 ml 1 N HCl水溶液及90 ml乙酸乙酯中止反應。分離有機層且濃縮，且藉由使用於乙酸乙酯中之5%庚烷之管柱層析來純化殘餘物。
用三乙醯氧基硼氫化鈉(23 g)且隨後四氫呋喃(187 g)處理4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯(14 g)，攪拌15分鐘，用實例4之甲苯溶液(42.1 g，32.5%乙醛)經20-30分鐘處理且攪拌6小時，同時放出氫氣。12小時之後，藉由HPLC未偵測到原料。添加甲基第三丁基醚(70 g)，且用20%氯化銨水溶液(170 g)中止反應。再次放出氫氣。將兩層混合30分鐘且分離。用水(135 g)洗滌萃取液，濃縮至約115 ml，用四氫呋喃(125 g)稀釋，濃縮至115 ml，饋入四氫呋喃(125 g)，濃縮至115 ml且饋入乙醇(220 g)，引起固體形成。將漿液濃縮至約70 ml，饋入乙醇(165 g)且混合2-3小時(溶液濃度為3.01 mg/mL)且過濾。用乙醇(2×77 g)洗滌固體，且在真空烘箱中在40℃下乾燥10小時。將固體與四氫呋喃(41 g)之混合物在50℃下加熱30分鐘，用乙醇(146 g)處理，攪拌1小時，冷卻至20℃(溶液濃度為5.12 mg/mL)且過濾。用乙醇(73 g)洗滌固體，且在真空烘箱中在40℃下乾燥10小時。將固體與四氫呋喃(37 g)之混合物加熱至50℃歷時30分鐘，用乙醇(133 g)處理，攪拌1小時，冷卻至20℃(溶液濃度為5.1 mg/mL)且過濾。用乙醇(67 g)洗滌固體一次，且在真空烘箱中在40℃下乾燥10小時。
將2-甲基四氫呋喃(20 g)及庚烷(63 g)攪拌至均勻以用作產物淋洗液。將NaCl(48 g)溶解於水(146 g)中以用於處理。將KH2
PO4
(40 g)及NaCl(51 g)溶解於水(291 g)中以用於處理。將NaOH之溶液(13 g)溶解於水(113 g)中，用實例5及2-甲基四氫呋喃(125 g)處理，攪拌30分鐘，調節至25-30℃，用乙醇(81 g)處理，將其轉移至燒瓶，同時保持內部溫度低於35℃，調節至65±5℃，攪拌至少16小時，直至由HPLC分析觀察到反應完成(<1%實例5)，冷卻至20℃且使其沈降約30分鐘。移出下層，之後取樣檢定產物損失。將一部分單鹼性磷酸鹽溶液(219 g)轉移至反應器中，且將內容物混合30分鐘且使其沈降30分鐘。移出下層，此後取樣，在pH值測定之後檢定產物損失。將一半之25 wt% NaCl水溶液(91 g)饋入反應器中，且將內容物攪拌至少15分鐘且使其沈降15分鐘。將下層轉移至轉鼓中，之後取樣檢定產物損失，且將剩餘25 wt% NaCl溶液(約97 g)饋入反應器中。將內容物混合至少15分鐘且使其沈降至少1小時。將下層轉移至轉鼓中，之後取樣檢定產物損失。將2-甲基四氫呋喃(125 g)饋入反應器中，且將內容物攪拌至少10分鐘。將產物溶液經由耐綸(nylon)過濾器轉移至使用2-甲基四氫呋喃淋洗罐(每罐4 g 2-甲基四氫呋喃)之經淋洗反應器中，且在真空下在約40℃之夾套溫度下將其蒸餾至約214 ml。在保持真空及約214 ml之體積的同時，分數份添加2-甲基四氫呋喃(375 g)以共沸乾燥該產物溶液。在蒸餾期間對該溶液進行取樣以測定水份含量(目標<1%水)。將溶液在真空下濃縮至約73 ml，且將內部溫度調節至約45℃(目標：40℃)。將內容物攪拌1小時，用庚烷(172 g)處理30分鐘，且在約45℃(目標：40℃)下攪拌2小時且在約25℃(目標：20℃)下攪拌2小時。將產物懸浮液在真空下蒸餾至140 ml，且將內部溫度調節至約25℃(目標：20℃)。將混合物真空過濾，且將溶液回收一次以淋洗燒瓶。用一部分庚烷/2-甲基四氫呋喃溶液(41 g)淋洗濾液，使淋洗液在濾餅上保持至少15分鐘，隨後施加真空。用剩餘庚烷/2-甲基四氫呋喃溶液(約22 g)反覆淋洗，再次使淋洗液在濾餅上保持至少15分鐘，隨後施加真空。對溶液及淋洗液分別取樣以進行產物損失檢定。將過濾罐用氮氣沖洗至少2小時，且將產物轉移至乾燥器中，且在真空下在低於或等於40℃(目標：35℃)的溫度下用氮氣通氣乾燥至少12小時。
將4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(8.575 g)(實例17)、實例6(6.4 g)、4-二甲基胺基吡啶(4.4 g)、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(4.1 g)及二氯甲烷(80 g)之混合物在30℃下加熱，冷卻至室溫，用N,N-二甲基乙二胺(1.1 g)中止反應，蒸餾至30 ml，用水(5.4 g)及乙酸乙酯(97 g)處理，蒸餾至65 ml，用水(5.4 g)及乙酸乙酯(97 g)處理，蒸餾至80 ml且用10%乙酸/0.75%鹽水(182 g)及乙酸乙酯(65 g)處理。分離各層，且用10%乙酸水溶液/0.75%鹽水(182 g)、25% K2
HPO4
水溶液(180 g)及pH值為7之緩衝溶液(163 g)洗滌萃取液，濃縮至35 ml，且追加乙酸乙酯(120 g，120 g及60 g)並蒸餾，其中在每次添加之後均濃縮至35 ml。隨後用乙酸乙酯(60 g)處理萃取液，且用乙醇(71 g)稀釋該溶液，且經由聚丙烯0.5 μm過濾器精緻過濾(polish-filter)至反應器中，其中用乙酸乙酯(20 g)淋洗。在單獨反應器中，製備於乙醇(80 g)中之HCl(2.8 g)且經由單獨過濾器精緻過濾且將其置於反應器中。溶液之精緻過濾將殘餘磷酸鹽自最終萃取液中移除。將溶液濃縮至約150 ml，且在再進行乙醇追加(160 g)之同時保持該水準，在45℃下加熱，用於乙醇(1 g)中之晶種(90 mg)處理，攪拌12小時，冷卻至20℃且再攪拌4小時。濾液分析表明結晶完成。將漿液過濾，且用乙醇(2×57 g)淋洗固體。在無真空下施用漿液形式之淋洗液(每次之接觸時間為15-25分鐘)，隨後藉由真空過濾移除。對濕濾餅取樣進行雜質檢定，以確定是否需要再結晶。將固體在真空及氮氣下在50℃下乾燥3日。乾燥器樣品分析(GPAS殘餘溶劑法)展示乾燥完成。1
H NMR(400 MHz,甲醇-d 4
)δppm 1.08(s,5 H)1.57(t,J
=6.38 Hz,2 H)2.11(s,2 H)2.26-2.34(m,1 H)2.40(t,J
=5.69 Hz,2 H)3.18-3.27(m,4 H)3.42(dd,J
=14.48,4.87 Hz,2 H)3.69(s,2 H)3.87(s,2 H)4.14(s,1 H)6.99(td,J
=6.07,2.54 Hz,3 H)7.11-7.19(m,5 H)7.29-7.32(m,2 H)7.37-7.41(m,2 H)7.76(d,J
=9.06 Hz,2 H)8.07(dd,J
=9.19,2.33 Hz,1 H)8.29(d,J
=2.20 Hz,1 H)。
在約-30℃下，經15分鐘向34 ml-38℃之HC(OCH2
CH3
)3
(0.2 mol)中逐滴添加31 ml BF3
(OCH2
CH3
)2
於90 ml CH2
Cl2
(0.24 mol)中之溶液。將混合物加溫至0℃且混合10分鐘以形成氟硼酸二乙氧基碳鎓。將混合物冷卻至-78℃，且添加於40 ml CH2
Cl2
(0.1 mol)中之12.6 g二甲基環己酮，繼而經30分鐘逐滴添加52 ml N,N-二異丙基乙胺(0.3 mol)。在-78℃下將混合物攪拌1.5小時。使冷反應物於1000 g 6.5% NaHCO3
水溶液中中止反應。添加二氯甲烷(250 ml)且用力攪拌混合物10分鐘。用400 g冷的1% H2
SO4
水溶液且隨後用400 g冷水洗滌有機物。經MgSO4
乾燥有機物，過濾，且將濾液濃縮，得到標題化合物。GCMS：183(ms/z)。
將實例8溶解於200 ml四氫呋喃中，冷卻至-78℃，且經25分鐘添加195 ml 1 M溴化氯苯基鎂(0.2 mol)。將混合物在約-20℃下混合2小時。在約-7℃下用200 g 20% NH4
Cl水溶液使反應混合物中止反應，用400 ml乙酸乙酯萃取，隨後用20% NH4
Cl水溶液、5% NaHCO3
水溶液及25% NaCl水溶液洗滌。將有機物濃縮，提供標題化合物。
將N,N-二甲基甲醯胺(1.37 eq)於CH2
Cl2
(1.5體積)中之溶液冷卻至0℃，且隨後在低於25℃的溫度下，將POCl3
(1.25 eq)緩慢添加至N,N-二甲基甲醯胺溶液中。使所得溶液加溫至室溫。在低於30℃的溫度下，將4,4-二甲基環己酮(1.00 eq)於CH2
Cl2
(1.4體積)中之溶液緩慢添加至上述溶液中，且隨後在45℃下將反應混合物攪拌隔夜。在低於15℃的溫度下，使反應混合物於冷的10%乙酸鈉溶液(30.0體積)中中止反應，繼而用CH2
Cl2
淋洗(4.6體積)。攪拌中止反應之混合物，同時使其加溫至室溫。分離有機層且隨後用CH2
Cl2
(7.6體積×3)萃取水層。合併有機層與CH2
Cl2
萃取液，且濃縮得到溶液，且將該溶液不經純化即用於下一步驟中。1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ10.1(1H,s,CH
O),2.61-2.57(2H,m),2.09(2H,s),1.54-1.51(2H,m),0.95(6H,s)。
該標題化合物係自Sigma-Aldrich購得。
向100 L裝備有頂置式攪拌器、氮氣入口、溫度探頭及冰浴之圓底燒瓶中饋入2-氟苯磺醯氯(50 g)及四氫呋喃(220 g)。將溶液用冰浴冷卻至-5℃。將氟化四丁基銨(270 mL，1 M於四氫呋喃溶液中)緩慢添加至反應器中。保持內部溫度低於8℃。添加完成之後，HPLC展示反應完成。藉由緩慢添加250 g水使反應中止。隨後將430 g甲苯添加至反應混合物中。分離各層。用250 g水洗滌有機層兩次。在真空下，在48℃之浴溫下蒸餾有機層。1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ8.01-7.96(m,1H),7.76-7.83(m,1H),7.32-7.44(m,2H)。
將實例12(44.3 g)於450 ml溶液中之溶液添加至裝備有頂置式攪拌器、氮氣入口、冷水浴及溫度探頭之圓底燒瓶中。將其冷卻至12℃。一次性添加(((CH3
)2
N)3
S)+
(F2
Si(CH3
)3
)-
(亦稱為TASF)(6.1 g)。將魯伯特氏試劑(370 g，CH3
SiCF3
)緩慢饋入反應混合物中，同時保持內部溫度低於23℃。添加之後，反應完成。添加水(220 g)以中止反應，分離各層，且用220 g水洗滌有機層兩次。在真空下，在50℃之浴溫下蒸餾有機溶液。將庚烷(500 g)添加至殘餘物中，且蒸餾混合物直至溶劑已移除。1
H NMR(400 MHz,CDCl3
)δ8.01-8.05(m,1H),7.84-7.87(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.36-7.39(m1H)。
向1 L配備有磁力攪拌棒及J-化學熱電偶(J-Chemthermocouple)之三頸圓底燒瓶中饋入三氟甲烷亞磺酸鈉(9.29 g，59.5 mmol)、四氟硼酸雙-(2-氟苯基)錪(18.5 g，45.8 mmol)(J.Org.Chem.2008,73,4602)及氧化銅(1)(0.131 g，0.92 mmol)。將燒瓶用氮氣沖洗30分鐘。將經脫氣之N,N-二甲基甲醯胺(225 mL)添加至燒瓶中，且在50℃下在正氮氣氣氛壓力下將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用500 mL乙酸異丙酯稀釋且轉移至2 L分液漏斗中。用500 mL 5% K2
CO3
水溶液洗滌有機層。用水(500 mL×2)洗滌有機層，繼而用250 mL鹽水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機層，經由矽藻土過濾且在真空中濃縮，獲得標題化合物。藉由蒸餾進一步純化產物。1
H NMR(500 MHz,CDCl3
)δ8.03(t,J
=7.3,1H),7.85(dd,J
=7.5,13.2,1H),7.45(t,J
=7.7,1H),7.36(t,J
=9.1,1H)。19
F NMR(470 MHz,CDCl3
)δ77.4(d,J
=9.4,3F),d 102.7(m,1F)。HPLC：Zorbax SB-C18 4.6×150 mm，3.5 μm，方法：90%之0.1% H3
PO4
及10%之CH3
CN，經7分鐘勻變至90% CH3
CN，保持3分鐘，經1分鐘勻變至10% CH3
CN；在6.58分鐘時出峰。
將三氟甲磺酸均三甲苯基-2-氟苯基錪(Sanford M等人，JACS,2005,127,7330；及Widdowson,D.等人，Tetrahedron Letters 2000,41,5393)(0.1 g，0.204 mmol)、三氟甲烷亞磺酸鈉(0.035 g，0.224 mmol)及氧化銅(I)(2.92 mg，0.020 mmol)稱取至配備有磁力攪拌棒之反應器中。添加N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)，將反應器封蓋且在25℃下加熱24小時。粗反應混合物之HPLC分析表明形成標題化合物。
將實例13(80 g)饋入裝備有頂置式攪拌器、氮氣入口、冷凝器、洗滌器、溫度探頭及加熱浴之反應器中。經由加料漏斗緩慢添加氯磺酸(307 g)。隨後將混合物加熱至120℃且在120℃下保持22小時。將混合物冷卻至室溫。在環境溫度下，將亞硫醯氯(118 g)一次性添加至反應混合物中。在25℃下將混合物攪拌24小時。對樣品進行抽樣，且HPLC展示反應完成，且剩餘1.1%磺酸。將乙酸異丙酯(775 g)冷卻至-50℃。將水(600 g)饋入乙酸異丙酯溶液中。將反應混合物經由加料漏斗緩慢轉移至乙酸異丙酯/冰混合物中。在添加期間，內部溫度增加至0.8℃。將冷反應混合物加溫至15℃，且分離各層。將有機層不經分離即用於下一步驟(實例15)中。
將實例14之溶液饋入裝備有頂置式攪拌器、氮氣入口、溫度探頭及冷卻浴之燒瓶中。使用丙酮/乾冰浴將溶液冷卻至-50℃。將氫氧化銨(238 g)溶液經由加料漏斗緩慢添加至反應混合物中。將內部溫度保持在約-40℃。HPLC展示反應完成。將溶液冷卻至-60℃。將6 N HCl(600 g)緩慢添加至反應混合物中以保持溫度低於-35℃。將混合物加溫至室溫。分離各層，且用375 g 4 N HCl將有機層洗滌兩次。在真空下在40℃至50℃之浴溫下蒸餾有機層。將甲苯(700 g)添加至殘餘物中，且在室溫下將混合物攪拌1小時。將混合物過濾且用甲苯洗滌，獲得標題化合物。
標題化合物可如美國專利7,390,799 B2中所述製備。
標題化合物可如美國專利7,390,799 B2中所述製備。
上文意欲說明本發明且並非限制本發明。明顯之變化及改變亦意欲涵蓋於如申請專利範圍所界定之本發明之範疇內。
Claims (10)
- 一種製備N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含：(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺與第一偶合試劑在有或無第四鹼及有或無第一輔助偶合試劑的情況下反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
- 如請求項1之方法，其包含：(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸烷基酯與第一鹼反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離 或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、第二鹼與第一矽烷基醚保護基試劑反應，以提供第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；(c)使該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇；及(d)使該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇與第一酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基) 甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、第一偶合試劑與視情況選用之第一輔助偶合試劑反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
- 如請求項1之方法，其包含：(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸烷基酯與第一鹼反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、第二鹼與第一矽烷基醚保護基試劑反應，以提供第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；(c)使該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇；及(d)使該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇與第一酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2- (4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；(m)使2-氟苯磺醯氯與第一氟化物源反應，以提供2-氟苯磺醯氟，且分離或不分離該2-氟苯磺醯氟；(n)使該2-氟苯磺醯氟、魯伯特氏試劑(Ruppert's reagent)(CH3 SiCF3 )與第二氟化物源反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與第一NH3 源反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與第六鹼反應，以提供 4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、第一偶合試劑與視情況選用之第一輔助偶合試劑反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
- 如請求項1之方法，其包含：(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸烷基酯與第一鹼反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、第二鹼與第一矽烷基醚保護基試劑反應，以提供第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；(c)使該第一經保護(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇，且分 離或不分離該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇；及(d)使該第一經保護(2E)-1-(4-氯苯基)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己醇與第一酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與第一還原劑反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與第三鹼水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；(r)使第一金屬三氟甲烷亞磺酸鹽、第一芳基氟化物源與第一催化劑反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與第一NH3 源反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯 胺；(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與第六鹼反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、第一偶合試劑與視情況選用之第一輔助偶合試劑反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
- 如請求項1之方法，其包含：(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基 矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；(d)使(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5- 二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
- 如請求項1之方法，其包含：(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三 乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；(d)使(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲 基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇與鹽酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；(m)使2-氟苯磺醯氯與氟化四-正丁基銨反應，以提供2-氟苯磺醯氟，且分離或不分離該2-氟苯磺醯氟；(n)使該2-氟苯磺醯氟、魯伯特氏試劑(CH3 SiCF3 )與二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)統反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯 胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
- 如請求項1之方法，其包含：(a)使4,4-二甲基環己酮、甲酸乙酯與第三丁醇鉀反應，以提供(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；(b)使該(2E)-2-(羥基亞甲基)-4,4-二甲基環己酮、三乙胺與三甲基氯矽烷、第三丁基氯二甲基矽烷或三異丙基氯矽烷反應，以提供(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽 烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮，且分離或不分離該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮；(c)使該(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮與溴化4-氯苯基鎂反應，以提供(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇，且分離或不分離該(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己醇；(d)使(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇、(2E)-1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己醇或(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-1-(4-氯苯基)- 4,4-二甲基環己醇與鹽酸反應，以提供2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛，且分離或不分離該2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛；(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；(r)使三氟甲烷亞磺酸鈉、四氟硼酸雙-(2-氟苯基)錪與氧化銅(I)反應，以提供1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯，且分離或不分離該1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯；(o)使1-氟-2-((三氟甲基)磺醯基)苯與氯磺酸反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯；(p)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯氯與氫氧化銨水溶液反應，以提供4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；(q)使4-氟-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、(1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙胺與三乙胺反應，以提供4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3- ((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺，且分離或不分離該4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺；及(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
- 如請求項1之方法，其包含：(e)使2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛、4-哌嗪-1-基苯甲酸乙酯與三乙醯氧基硼氫化鈉反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯；(f)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯與氫氧化鈉水溶液反應，且分離或不分離4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸；及(g)使4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酸、4-(((1R)-3-嗎啉-4-基-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺、1-乙基-3-(3-(二甲基胺基)丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽與4-二 甲基胺基吡啶反應，且分離或不分離該N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺。
- 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下各物組成之群：(2E)-4,4-二甲基-2-(((三異丙基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮、(2E)-4,4-二甲基-2-(((三甲基矽烷基)氧基)亞甲基)環己酮及(2E)-2-(((第三丁基(二甲基)矽烷基)氧基)亞甲基)-4,4-二甲基環己酮。
- 一種化合物2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基環己-1-烯-1-甲醛或其醫藥學上可接受之鹽。
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