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TWI537258B - 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物 - Google Patents

六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物 Download PDF

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TWI537258B
TWI537258B TW100137675A TW100137675A TWI537258B TW I537258 B TWI537258 B TW I537258B TW 100137675 A TW100137675 A TW 100137675A TW 100137675 A TW100137675 A TW 100137675A TW I537258 B TWI537258 B TW I537258B
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Taiwan
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ppm
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compound
crystalline form
alkyl
Prior art date
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TW100137675A
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English (en)
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TW201242960A (en
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瑪迪亞斯 艾克哈爾德
漢斯 尤根 馬汀
馬汀 舒勒
珊德拉 席克
楊秉修
Original Assignee
百靈佳殷格翰國際股份有限公司
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Publication date
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Description

六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基-及雜環芳基羰基衍生物
本發明係關於六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉以及其作為11β-羥基類固醇去氫酶1(HSD 1)抑制劑的用途，包含該化合物的醫藥組成物以及其用於治療代謝性疾病如代謝症候群、糖尿病、肥胖和異常血脂症的用途。此外，本發明關於一種用於製備醫藥組成物的方法以及本發明的化合物。
在文獻中，對酶11β-羥基類固醇去氫酶(HSD) 1具有抑制效應的化合物被建議用於治療代謝症候群，特別是糖尿病第2型、肥胖和異常血脂症。
在Bulletin of the Chemical Society of Japan 1959，32，第1005-7頁以及Journal of Organic Chemistry 1964，29，第1419-24頁中已被揭示以下結構式的化合物：
在Journal of Organic Chemistry 1984，49，第2504-6頁中揭示一種分離雜環胺的鏡像異構物的層析方法，其中揭示以下外消旋化合物的鏡像異構物：
在Journal of Medicinal Chemistry 1981，24，第1432-7頁中揭示一種以下的化合物，其係作為中間產物以分離順式以及反式異構物：
頃令人驚訝地發現，本發明化合物不僅具有對HSD1的活體外及/或活體內的抑制作用，而且具有顯著的代謝穩定性，使其適合作為藥物。因此，本發明目的係發現具有對HSD 1的活體外及/或活體內的抑制作用且具有合適的藥理及藥理動力性質以使用作為藥物的六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉。
本發明進一步內容係提供適合用於預防及/或治療代謝疾病的新穎醫藥組成物。
本發明進一步內容係關於本發明的通式I化合物與無機或有機酸或鹼的生理上可接受鹽。
本發明進一步內容係關於一種醫藥組成物，其包含至少一種本發明通式I化合物或生理上可接受鹽，與視需要一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
本發明進一步內容係關於一種本發明通式I化合物或其生理上可接受鹽，其係用於治療或預防藉由抑制酶11β-羥基類固醇去氫酶(HSD)1可被影響的疾病或症狀，例如代謝疾病。
本發明進一步內容係關於一種至少一種本發明通式I化合物或其生理上可接受鹽的用途，其係用於製備適合用於治療或預防藉由抑制酶11β-羥基類固醇去氫酶(HSD)1可被影響的疾病或症狀(例如代謝疾病)的醫藥組成物。
直接由前述及以下評語，本發明其他目的對此技藝人士將變得顯而易見。
本發明第一內容係關於一種通式I化合物
其中R1　係選自基團R1a，其係由以下所組成：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基，其中在吡咯基、呋喃基、噻吩基以及吡啶基基團中1或2個CH基團可視需要的被N取代，以及其中在吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、以及異喹啉基基團中1至3個CH基團可視需要的被N取代，2-側氧基-1,2-二氫-吡啶基、4-側氧基-1,4-二氫-吡啶基、3-側氧基-2,3-二氫-嗒基、3,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-嗒基、2-側氧基-1,2-二氫-嘧啶基、4-側氧基-3,4-二氫-嘧啶基、1,2,3,4-四氫-2,4-二側氧基-嘧啶基、2-側氧基-1,2-二氫-吡基、2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫-吡基、二氫茚基、1-側氧基-二氫茚基、2,3-二氫-吲哚基、2,3-二氫-異吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-吲哚基、1-側氧基-2,3-二氫-異吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑基、2-側氧基-2,3-二氫-苯并唑基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基(benzo[1,3]dioxolyl)、2-側氧基-苯并[1,3]二氧雜環戊烯基，1,2,3,4-四氫-萘基，1,2,3,4-四氫-喹啉基、2-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉基、2-側氧基-1,2-二氫-喹啉基、4-側氧基-1,4-二氫-喹啉基、1,2,3,4-四氫-異喹啉基、1-側氧基-1,2,3,4-四氫-異喹啉基、1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉基、4-側氧基-1,4-二氫-啉基(cinnolinyl)、2-側氧基-1,2-二氫-喹唑啉基、4-側氧基-1,4-二氫-喹唑啉基、2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉基、2-側氧基-1,2-二氫-喹啉基、3-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉基、2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉基、1-側氧基-1,2-二氫-呔基、1,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-呔基、基(chromanyl)、香豆素基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧基(dioxinyl)、3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]基、四唑基、2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑基，以及咪唑[1,2-a]吡啶基，其中基團R1a之成員係經由芳香族碳原子連接於式I的羰基，以及其中基團R1a之成員可視需要經一個R5，一至三個相同及/或不同的R6，及/或一個R7取代，其前提是如果R1係苯基，取代基R5，R6，及/或R7不連接於與接附至式I中羰基之碳原子相鄰的碳原子；R2　係選自基團R2a，其係由以下組成：氫、鹵素、(雜)芳基、氰基、硝基、胺基、羥基、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、C2-6-烯基以及C2-6-炔基，其中在每個C1-6-烷基-，C3-6-環烷基-，C2-6-烯基-或C2-6-炔基-基團中，一個CH2基團可視需要被CO或SO2取代，一個CH2基團視需要被O或NRN取代以及一個CH基團視需要被N取代，以及其中每一個該等基團可視需要經單或多氟化，以及視需要經以下基團單取代或彼此獨立二取代：氯，C1-3-烷基，氰基，(雜)芳基，胺基，C1-3-烷基胺基，二-(C1-3-烷基)-胺基，羥基，C1-3-烷基氧基，(雜)芳基氧基，C1-3-烷基硫基，C1-3-烷基亞磺醯基，或C3-6-環烷基，其中C3-6-環烷基基團的一或二個CH2基團可視需要彼此獨立地被羰基，O或NRN取代，且一個CH基團視需要被N取代，以及其可視需要被氟或C1-3-烷基單取代或獨立地二取代；R3，R4係彼此獨立地選自基團R3/4a，其係由以下所組成：氫，鹵素，C1-3-烷基，三氟甲基，羥基，C1-3-烷基氧基，以及氰基，或R3/4a代表R3以及R4，其被結合於相鄰碳原子且連接而形成亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、或C3-5-伸烷基基團，其每個可視需要被一或二個獨立地選自氟及甲基的基團取代，或者，一起與其所連接的碳原子形成苯并環、吡啶并環、嘧啶并環、吡并環、嗒并環、吡唑并環、咪唑環、三唑并環、唑并環、噻唑并環、異唑并環、或異噻唑并環，其每個可視需要經一或兩個獨立地選自鹵素、C1-3-烷基、三氟甲基、胺基、C1-3-烷基胺基、二-(C1-3-烷基)胺基、羥基，以及C1-3-烷氧基的取代基所取代；R5　係選自基團R5a，其係由以下組成：鹵素、(雜)芳基、氰基、硝基、胺基、羥基、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、C2-6-烯基以及C2-6-炔基，其中每個基團中，一個CH2基團可視需要被CO或SO2取代，一個CH2基團視需要被O或NRN取代，以及一個CH基團視需要被N取代，以及其中每個基團可視需要經單或多氟化，以及視需要經以下基團單取代或彼此獨立二取代：氯、C1-3-烷基、氰基、(雜)芳基、胺基、C1-3-烷基胺基、二-(C1-3-烷基)-胺基、羥基、C1-3-烷基氧基、(雜)芳基氧基、C1-3-烷基硫基、C1-3-烷基亞磺醯基、或C3-6-環烷基，其中C3-6-環烷基基團中的一或二個CH2基團可視需要獨立地被羰基、O或NRN取代，以及一個CH基團視需要被N取代，以及其可視需要被氟或C1-3-烷基單取代或獨立地二取代；R6，R7　係彼此獨立選自基團R6/7a，其係由以下所組成：鹵素、C1-3-烷基、C2-3-炔基、三氟甲基、羥基、C1-3-烷基氧基以及氰基，及/或R6/7a　代表一個合併R7之R6，其被結合至相鄰碳原子，形成亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、C3-5-伸烷基基團或者與其所連接的碳原子一起形成吡唑并環、咪唑并環、唑并環、異唑并環、噻唑并環、或異噻唑并環，其每個可視需要彼此獨立地經C1-3-烷基、三氟甲基、胺基、C1-3-烷基胺基、二-(C1-3-烷基)胺基、羥基、C1-3-烷基氧基單取代或二取代；RN　係彼此獨立地選自基團RNa，其係由以下所組成：氫、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、C3-6-烯基、C3-6-炔基、(雜)芳基、C1-4-烷基羰基、(雜)芳基羰基、C1-4-烷基胺基羰基、二-(C1-3-烷基)-胺基羰基、(雜)芳基胺基羰基、C1-4-烷基氧基羰基、C1-4-烷基磺醯基以及(雜)芳基磺醯基，其中每個烷基、烯基以及炔基基團可視需要地被氟單取代或多取代以及視需要地經(雜)芳基、氰基、胺基羰基、C1-3-烷基胺基羰基、二-(C1-3-烷基)胺基羰基、羧基、C1-4-烷基氧基羰基、胺基、C1-4-烷基胺基、二-(C1-3-烷基)胺基、C1-4-烷基羰基胺基、羥基、C1-4-烷基氧基、C1-4-烷基硫基，C1-4-烷基亞磺醯基、或C1-4-烷基磺醯基單取代；(雜)芳基　係彼此獨立選自基團HAa，其係由以下所組成：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基，其中在吡咯基、呋喃基、噻吩基、以及吡啶基基團中，1或2個CH基團可視需要地被N取代，以及其中在吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，喹啉基、以及異喹啉基基團中，1至3個CH基團視需要地可被N取代，2-側氧基-1,2-二氫-吡啶基、4-側氧基-1,4-二氫-吡啶基、3-側氧基-2,3-二氫-嗒基、3,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-嗒基、2-側氧基-1,2-二氫-嘧啶基、4-側氧基-3,4-二氫-嘧啶基、2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-嘧啶基、2-側氧基-1,2-二氫-吡基、2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫-吡基、2-側氧基-2,3-二氫-吲哚基、2,3-二氫苯并-呋喃基、2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑基、2-側氧基-2,3-二氫-苯并唑基、2-側氧基-1,2-二氫-喹啉基、4-側氧基-1,4-二氫-喹啉基、1-側氧基-1,2-二氫-異喹啉基、4-側氧基-1,4-二氫-啉基、2-側氧基-1,2-二氫-喹唑啉基、4-側氧基-1,4-二氫-喹唑啉基、2,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹唑啉基、2-側氧基-1,2-二氫-喹啉基、3-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉基、2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉基、1-側氧基-1,2-二氫-呔基、1,4-二側氧基-1,2,3,4-四氫-呔基、基、香豆素基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧基、3-側氧基-3,4-二氫-苯并[1,4]基以及四唑基，以及其中上述(雜)芳基基團可視需要地被1至3個可為相同或不同的R10取代；R10　係彼此獨立地選自基團R10a，其係由以下所組成：鹵素、C1-3-烷基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、胺基羰基、C1-3-烷基胺基羰基、二-(C1-3-烷基)-胺基羰基、羧基、C1-4-烷基氧基羰基、硝基、胺基、C1-3-烷基胺基、二-(C1-3-烷基)胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羥基、C1-3-烷基氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、胺基磺醯基以及苯基，其中苯基-基團可視需要地經1或2個彼此獨立地選自氟、甲基、甲氧基、氰基、以及羥基的取代基所取代；m　代表0或1；以及其中通式I的三環核心結構的脂肪族部分被1或2個不同或相同基團取代；R8　彼此獨立地選自基團R8a，其係由氫、甲基，以及乙基所組成；其互變異構物，其立體異構物，其混合物以及其鹽，然而以下化合物被排除：
本發明進一步內容關於一種製備通式I化合物的方法，其特徵在於
通式II化合物
其中變數R2，R3，R4，以及m係如前文或後文中所定義，與通式R1-CO-Y的化合物反應，其視需要地原地製備自相對應羧酸(Y=OH)，其中R1係如前文或後文中所定義，Y係離去基團以及特別代表氟、氯、溴、氰基、C1-4-烷氧基、C2-4-烯基氧基、C2-4-炔基氧基、C1-4-烷基硫基、芳基三唑氧基、雜芳基三唑氧基、雜芳-N-基、琥珀醯基-N-氧基、C1-4-烷基羰基氧基、二-(C1-4-烷基)-胺基羰基氧基、吡咯基羰基氧基、六氫吡啶基-羰基氧基、嗎啉基羰基氧基、[三-(C1-4-烷基)-甲脒基(carbamimidoyl)]氧基、[二-(C1-4-烷基)-胺基][二-(C1-4-烷基)-iminiumyl]甲氧基{=[(C1-4-烷基)2N]2C+-O-}、(N,N’-二環己基-甲脒基)氧基、二-(C1-4-烷基氧基)-磷醯基氧基、雙[二-(C1-4-烷基)-胺基]-磷醯基氧基、[雙(吡咯啶-1-基)-磷醯基]氧基、芳基氧基、芳基磺醯基、雜磺醯基，或雜芳基氧基，而在以上離去基的定義中所提到的烷基、烯基、以及炔基基團視需要可被氟、氯、C1-3-烷基或C1-3-烷氧基單或多取代。
而在以上離去基的定義中所提到芳基，單獨或為其他基團的一部分，代表苯基或萘基，而且在上述基團的定義中提到的雜芳基，單獨或為其他基團的一部分，代表吡啶基、嘧啶基、三基、咪唑基、吡唑基、三唑基或四唑基，然而在二者情況下，芳基以及雜芳基可視需要地彼此獨立地被氟、氯、溴、C1-3-烷基、C1-3-烷基氧基、硝基、氰基、及/或二-(C1-3-烷基)胺基單取代或多取代。
視需要地，在鹼例如三級胺或芳香族胺(譬如乙基-二異丙基-胺，三乙胺，咪唑或吡啶)，或無機鹽例如碳酸鉀或氧化鈣，及/或另外添加劑例如4-二甲基胺基吡啶或1-羥基苯并三唑存在下，於溶劑中，較佳係選自四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、醚、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙腈、乙酸乙酯基、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、苯以及己烷，水性及醇性溶劑亦可用於一些以上所列的組合，較佳在-10至120℃；以及，視需要，以上所述反應中所用任何保護基團可同持或依序分開；若有需要，所得到通式I化合物被解析成為其立體異構物；若有需要，所得到通式I化合物被轉換成為其鹽，特別供醫藥用途而轉換成為其生理上可接受鹽。
發明詳細描述
除非另外陳明，基團、殘基以及取代基，特別是R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R10，RN，以及m係定義如前文以及後文中。如果殘基、取代基，或基團在化合物中出現數次，其可具有相同或不同意義。本發明化合物的基團以及取代基的一些較佳意義將在後文中敘述。
本發明較佳具體實例的特徵為以下定義：在本發明的進一步具體實例中，R1　係選自基團R1b，其係由以下所組成：苯基、萘基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基，異喹啉基，其中在吡咯基、呋喃基、噻吩基、以及吡啶基基團中，視需要地1個CH基團可被N取代，以及其中在吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基以及異喹啉基基團中，視需要地1或2個CH基團可被N取代，二氫茚基、2,3-二氫-吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-吲哚基、2,3-二氫-苯并呋喃基、2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑基、2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑基、苯并[1,3]二氧雜戊烯基、1,2,3,4-四氫萘基、1,2,3,4-四氫喹啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基、2-側氧基-1,2-二氫-喹啉基、3-側氧基-1,2,3,4-四氫-喹啉基、基、以及咪唑[1,2-a]吡啶基，其中基團R1b之成員係經由芳香族碳原子連接於式I的羰基，以及其中基團R1b之成員可視需要經一個R5，一個R6，及/或一個R7取代，其前提是如果R1係苯基，取代基R5，R6，及/或R7不連接於與接附至式I中羰基之碳原子相鄰的碳原子。
在本發明的進一步具體實例中，R1　係選自基團R1c，其係由以下所組成：苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基，其中在吲哚基、苯并呋喃基、以及苯并噻吩基基團中，1或2個CH基團視需要被N取代，二氫茚基、2,3-二氫-吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-吲哚基、2,3-二氫苯并呋喃基、2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑基、2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑基、苯并[1,3]二氧雜戊烯基、1,2,3,4-四氫喹啉基、2-側氧基-1,2-二氫-喹啉基、基、以及咪唑[1,2-a]吡啶基，其中基團R1c之成員係經由芳香族碳原子連接於式I的羰基，以及其中基團R1c之成員可視需要經一個R5，一個R6，及/或一個R7取代，其前提是如果R1係苯基，取代基R5，R6，及/或R7不連接於與接附至式I中羰基之碳原子相鄰的碳原子；在本發明的進一步具體實例中，R1　係選自基團R1d，其係由以下所組成：苯基、吲哚基、2-側氧基-2,3-二氫-吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、咪唑[1,2-a]吡啶基、2-側氧基-2,3-二氫-苯并咪唑基、2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑基、咪唑吡啶基、苯并三唑基、苯并噻唑基以及2-側氧基-1,2-二氫-喹啉基，其中基團R1d之成員係經由芳香族碳原子連接於式I的羰基，以及其中基團R1d之成員可視需要經一個R5，一個R6，及/或一個R7取代，其前提是如果R1係苯基，取代基R5，R6，及/或R7不連接於與接附至式I中羰基之碳原子相鄰的碳原子；在本發明的進一步具體實例中，R1　係選自基團R1d2，其係由以下所組成：4-羥基-苯基、4-胺基-3-甲氧基-苯基、3-氟-4-羥基-苯基、4-胺基-3-氯-苯基、3-氯-4-羥基-苯基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、1-甲基-吲哚-3-基、苯苯并咪唑-5-基、6-甲基-苯并咪唑-5-基、7-甲基-苯并咪唑-5-基、吲唑-5-基以及苯并噻唑-6-基。
在本發明的進一步具體實例中，R1　係選自基團R1e，其係為以下所組成：4-羥基-苯基、4-胺基-3-甲氧基-苯基、3-氟-4-羥基-苯基、4-胺基-3-氯-苯基、3-氯-4-羥基-苯基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、1-甲基-吲哚-3-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-5-基以及苯并噻唑-6-基。
在本發明的進一步具體實例中，R1　係選自基團R1f，其係由以下組成：苯并咪唑-5-基、6-甲基-苯并咪唑-5-基以及7-甲基-苯并咪唑-5-基。
在本發明的進一步具體實例中，R2　係選自基團R2b，其係由以下所組成：氫、鹵素、(雜)芳基、氰基、硝基、胺基、羥基、C2-6-炔基、C1-6-烷基以及C3-6-環烷基，其中在C1-6-烷基以及C3-6-環烷基基團中，一個CH2基團可視需要被CO或SO2取代，一個CH2基團視需要地被O或NRN取代，以及一個CH基團視需要地被N取代，以及其中此等基團二者可視需要地被單氟化或多氟化以及視需要地被以下單取代或彼此獨立地被二取代：氯、C1-3-烷基、氰基、(雜)芳基、胺基、C1-3-烷基胺基、二-(C1-3-烷基)-胺基、羥基、C1-3-烷基氧基、(雜)芳基氧基、C1-3-烷基硫基、C1-3-烷基亞磺醯基，及/或C3-6-環烷基，其中在C3-6-環烷基中，一或二個CH2基團可視需要地彼此獨立地被羰基、O或NRN取代，以及一個CH基團視需要地被N取代，以及其可視需要地被氟或C1-3-烷基單取代或獨立地被二取代在本發明的進一步具體實例中，R2　係選自基團R2c，其係由以下所組成：氫、氟、氯、溴、C1-3-烷基、C3-6-環烷基甲基、環丙基、(雜)芳基-甲基、C2-4-炔基、(雜)芳基、氰基-C1-3-烷基、胺基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-胺基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)-胺基羰基-C1-3-烷基、吡咯啶-1-基-羰基-C1-3-烷基、六氫吡啶-1-基-羰基-C1-3-烷基、嗎啉-4-基-羰基-C1-3-烷基、羧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氧基-羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基-胺基-C1-3-烷基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基羰基-胺基-C1-3-烷基、2-側氧基-吡咯啶-1-基-C1-3-烷基、2-側氧基-六氫吡啶-1-基-C1-3-烷基、3-側氧基-嗎啉-4-基-C1-3-烷基、羥基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氧基-C1-3-烷基、三氟甲基，二氟甲基、氰基、胺基羰基、C1-3-烷基-胺基羰基、二-(C1-3-烷基)-胺基羰基、吡咯啶-1-基-羰基、六氫吡啶-1-基-羰基、嗎啉-4-基-羰基、羧基、C1-3-烷基氧基-羰基、胺基、C1-3-烷基胺基、C1-3-烷基-羰基胺基、(雜)芳基-羰基胺基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基-羰基胺基、N-(C1-3-烷基)-(雜)芳基-羰基胺基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、2-側氧基-六氫吡啶-1-基、嗎啉-4-基、3-側氧基-嗎啉-4-基、C1-3-烷基-磺醯基胺基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基-磺醯基胺基、N-(C1-3-烷基)-(雜)芳基-磺醯基胺基、羥基、C1-4-烷基氧基、C3-6-環烷基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、四氫哌喃-3-基氧基、四氫哌喃-4-基氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(雜)芳基氧基、氰基-C1-3-烷基氧基、胺基羰基-C1-3-烷基氧基、C1-3-烷基-胺基羰基-C1-3-烷基氧基、二-(C1-3-烷基)-胺基羰基-C1-3-烷基氧基、吡咯啶-1-基-羰基-C1-3-烷基氧基、六氫吡啶-1-基-羰基-C1-3-烷基氧基、嗎啉-4-基-羰基-C1-3-烷基-氧基、羧基-C1-3-烷基氧基、C1-3-烷基氧基-羰基-C1-3-烷基氧基、羥基-C1-3-烷基氧基、C1-3-烷基氧基-C1-3-烷基氧基、四氫呋喃基-C1-3-烷基氧基、四氫哌喃基-C1-3-烷基氧基、C1-4-烷基磺醯基、C3-6-環烷基磺醯基、胺基磺醯基、C1-3-烷基-胺基磺醯基以及二-(C1-3-烷基)-胺基磺醯基，其中上述用語(雜)芳基代表苯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基，唑基、異唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、或嗒基，其全部可視需要地被R10單取代或二取代。
在本發明的進一步具體實例中R2　係選自基團R2d，其係由以下所組成：氫、氟、氯、溴、甲基、乙炔基、環丙基、C3-6-環烷基-甲基、苯基甲基、羥基-C1-3-烷基、苯基、氰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、羧基、甲氧基羰基、胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羥基、C1-3-烷基氧基、苯基氧基、以及嗒基氧基，而上述苯基以及嗒基基團可視需要地被氟、甲基、氰基，或甲氧基單取代。
在本發明的進一步具體實例中，R2　係選自基團R2e，其係由以下所組成：氫、氟、溴、環己基甲基、苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、羥基甲基、2-羥基丙-2-基、苯基、氰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、羧基、甲氧基羰基、胺基、羥基、甲氧基、4-甲氧基苯氧基、以及6-甲基-嗒-3-基氧基。
在本發明的進一步具體實例中，R2　係選自基團R2f，其係由氫以及氰基組成。
在本發明的進一步具體實例中，R3，R4係彼此獨立地選自基團R3/4b，其係由以下所組成：氫、氟、氯、C1-3-烷基、三氟甲基、氰基、羥基、以及C1-3-烷基氧基，或R3/4b代表R3以及R4，其被連接於相鄰碳原子以及被結合而形成亞甲基二氧基或伸乙基二氧基基團，或者，一起與其所連接的碳原子形成，咪唑并環、唑并環或噻唑并環，其每個可視需要地一或二個獨立選自甲基、二甲胺基、羥基、以及甲氧基取代基所取代。
在本發明的進一步具體實例中R3,R4　係彼此獨立地選自基團R3/4c，其係由以下所組成：氫、氟、氯、甲基、三氟甲基、氰基、羥基、以及甲氧基。
在本發明的進一步具體實例中，R3,R4係彼此獨立地選自基團R3/4c2，其係由氫、氟以及甲基所組成。
在本發明的進一步具體實例中R3,R4　係彼此獨立地選自基團R3/4d，其係由氫以及氟所組成。
在本發明的進一步具體實例中R5　係選自基團R5b，其係由以下所組成：氟、氯、溴、C1-4-烷基、C3-6-環烷基-C1-3-烷基、C3-6-環烷基、(雜)芳基-C1-3-烷基、(雜)芳基、氰基-C1-3-烷基、胺基羰基-C1-3-烷基、C1-3-烷基-胺基羰基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)-胺基羰基-C1-3-烷基、吡咯啶-1-基-羰基-C1-3-烷基、六氫吡啶-1-基-羰基-C1-3-烷基、六氫吡-1-基-羰基-C1-3-烷基、4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基-羰基-C1-3-烷基、嗎啉-4-基-羰基-C1-3-烷基、羧基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氧基-羰基-C1-3-烷基、胺基-C1-3-烷基、C1-3-烷基胺基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)-胺基-C1-3-烷基、吡咯啶-1-基-C1-3-烷基、六氫吡啶-1-基-C1-3-烷基、六氫吡-1-基-C1-3-烷基、4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基-C1-3-烷基、嗎啉-4-基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基胺基-C1-3-烷基、(雜)芳基羰基胺基-C1-3-烷基、2-側氧基-吡咯啶-1-基-C1-3-烷基、2-側氧基-六氫吡啶-1-基-C1-3-烷基、2-側氧基-六氫吡-1-基-C1-3-烷基、3-側氧基-六氫吡-1-基-C1-3-烷基、2-側氧基-4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基-C1-3-烷基、3-側氧基-4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基-C1-3-烷基、3-側氧基-嗎啉-4-基-C1-3-烷基、羥基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氧基-C1-3-烷基、(雜)芳基氧基-C1-3-烷基、二氟甲基、三氟甲基，2,2,2-三氟-1-羥基乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基、氰基、胺基羰基、C1-3-烷基-胺基羰基、二-(C1-3-烷基)-胺基羰基、(雜)芳基-C1-3-烷基胺基羰基、N-(C1-3-烷基)-(雜)芳基-C1-3-烷基胺基羰基、(雜)芳基胺基羰基、N-(C1-3-烷基)-(雜)芳基胺基羰基、吡咯啶-1-基-羰基、六氫吡啶-1-基-羰基、六氫吡-1-基-羰基、4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基-羰基、嗎啉-4-基-羰基、羧基、C1-3-烷基氧基-羰基、硝基、胺基、C1-3-烷基胺基、二-(C1-3-烷基)胺基、吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡-1-基、4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基、4-(C1-3-烷基羰基)-六氫吡-1-基、4-(C1-3-烷基氧基羰基)-六氫吡-1-基、4-(C1-3-烷基磺醯基)-六氫吡-1-基、嗎啉-4-基、C1-3-烷基-羰基胺基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基-羰基胺基、(雜)芳基羰基胺基、N-(C1-3-烷基)-(雜)芳基羰基胺基、(雜)芳基-C1-3-烷基-羰基胺基、N-(C1-3-烷基)-(雜)芳基-C1-3-烷基-羰基胺基、2-側氧基-吡咯啶-1-基、2-側氧基-六氫吡啶-1-基、2-側氧基-六氫吡-1-基、2-側氧基-4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基、3-側氧基-六氫吡-1-基、3-側氧基-4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基、3-側氧基-嗎啉-4-基、胺基羰基胺基、N-(胺基羰基)-C1-3-烷基胺基、C1-3-烷基-胺基羰基胺基、N-(C1-3-烷基-胺基羰基)-C1-3-烷基胺基、N-[二-(C1-3-烷基)胺基羰基]-C1-3-烷基胺基、二-(C1-3-烷基)-胺基羰基-胺基、吡咯啶-1-基-羰基胺基、六氫吡啶-1-基-羰基胺基、六氫吡-1-基-羰基胺基、4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基-羰基胺基、嗎啉-4-基-羰基胺基、C1-3-烷基氧基-羰基胺基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基氧基-羰基胺基、C1-3-烷基-磺醯基胺基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷基-磺醯基胺基、(雜)芳基磺醯基胺基、N-(C1-3-烷基)-(雜)芳基磺醯基胺基、側氧基-咪唑啶-1-基、羥基、C1-4-烷基氧基、C3-6-環烷基-C1-3-烷基氧基、(雜)芳基-C1-3-烷基氧基、C3-6-環烷基氧基、(雜)芳基氧基、氰基-C1-3-烷基氧基、胺基羰基-C1-3-烷基氧基、C1-3-烷基-胺基羰基-C1-3-烷基氧基、二-(C1-3-烷基)-胺基羰基-C1-3-烷基氧基、吡咯啶-1-基-羰基-C1-3-烷基氧基、六氫吡啶-1-基-羰基-C1-3-烷基氧基、六氫吡-1-基-羰基-C1-3-烷基氧基、4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基-羰基-C1-3-烷基氧基、嗎啉-4-基-羰基-C1-3-烷基氧基、羧基-C1-3-烷基氧基、C1-3-烷基氧基-羰基-C1-3-烷基氧基、胺基-C1-3-烷基氧基、C1-3-烷基胺基-C1-3-烷基氧基、二-(C1-3-烷基)-胺基-C1-3-烷基氧基、吡咯啶-1-基-C1-3-烷基氧基、六氫吡啶-1-基-C1-3-烷基氧基、六氫吡-1-基-C1-3-烷基氧基、4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基-C1-3-烷基氧基、嗎啉-4-基-C1-3-烷基氧基、2-側氧基-吡咯啶-1-基-C1-3-烷基氧基、2-側氧基-六氫吡啶-1-基-C1-3-烷基氧基、2-側氧基-六氫吡-1-基-C1-3-烷基氧基、3-側氧基-六氫吡-1-基-C1-3-烷基氧基、2-側氧基-4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基-C1-3-烷基氧基、3-側氧基-4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基-C1-3-烷基氧基、3-側氧基-嗎啉-4-基-C1-3-烷基氧基，羥基-C1-3-烷基氧基、C1-3-烷基氧基-C1-3-烷基氧基、四氫呋喃-3-基-氧基、四氫哌喃-3-基-氧基、四氫哌喃-4-基-氧基、四氫呋喃基-C1-3-烷基氧基、四氫哌喃-C1-3-烷基氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-3-烷基硫基-C1-3-烷基氧基、C1-3-烷基亞磺醯基-C1-3-烷基氧基、C1-3-烷基磺醯基-C1-3-烷基氧基、C1-3-烷基磺醯基、(雜)芳基磺醯基、胺基磺醯基、C1-3-烷基-胺基磺醯基、二-(C1-3-烷基)-胺基磺醯基、吡咯啶-1-基-磺醯基、六氫吡啶-1-基-磺醯基、嗎啉-4-基-磺醯基、六氫吡-1-基-磺醯基、以及4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基-磺醯基，其中上述用語(雜)芳基係如前文或後文中所定義。
在本發明的進一步具體實例中R5　係選自基團R5c，其係由以下所組成：氟、氯、C1-4-烷基、(雜)芳基-C1-3-烷基、(雜)芳基、胺基磺醯基、胺基-C1-3-烷基、C1-3-烷基胺基-C1-3-烷基、二-(C1-3-烷基)-胺基-C1-3-烷基、吡咯啶-1-基-C1-3-烷基、嗎啉-4-基-C1-3-烷基、C1-3-烷基羰基胺基-C1-3-烷基、(雜)芳基羰基胺基-C1-3-烷基、2-側氧基-吡咯啶-1-基-C1-3-烷基、3-側氧基-嗎啉-4-基-C1-3-烷基、羥基-C1-3-烷基、C1-3-烷基氧基-C1-3-烷基、2,2,2-三氟-1-羥基乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基乙基、2,2,2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基、三氟甲基、氰基、胺基羰基、C1-3-烷基-胺基羰基、二-(C1-3-烷基)-胺基羰基、(雜)芳基胺基羰基、吡咯啶-1-基-羰基、六氫吡啶-1-基-羰基、六氫吡-1-基-羰基、嗎啉-4-基-羰基、4-(C1-3-烷基)-六氫吡-1-基-羰基、羧基、C1-3-烷基氧基-羰基、胺基、C1-3-烷基胺基、二-(C1-3-烷基)胺基、吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基、六氫吡-1-基、嗎啉-4-基，2-側氧基-吡咯啶-1-基、2-側氧基-六氫吡啶-1-基、2-側氧基-六氫吡-1-基、3-側氧基-六氫吡-1-基、3-側氧基-嗎啉-4-基、C1-3-烷基-羰基胺基、(雜)芳基羰基胺基、胺基羰基胺基、C1-3-烷基-胺基羰基胺基、二-(C1-3-烷基)胺基羰基胺基、吡咯啶-1-基-羰基胺基、六氫吡啶-1-基-羰基胺基、六氫吡-1-基-羰基胺基、嗎啉-4-基-羰基胺基、C1-3-烷基氧基-羰基胺基、羥基、C1-4-烷基氧基、羥基-C1-3-烷基氧基、C1-3-烷基氧基-C1-3-烷基氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基，以及(雜)芳基氧基，其中上述用語(雜)芳基代表苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、唑基、異唑基、噻吩基、噻唑基、三唑基、二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、以及吡基、其每個視需要地被一或二個R10取代。
在本發明的進一步具體實例中R5　係選自基團R5d，其係由以下所組成：氟、氯、C1-3-烷基、羥基-C1-3-烷基、胺基羰基、C1-3-烷基-胺基羰基、胺基、C1-3-烷基胺基、C1-3-烷基-羰基胺基、羥基、C1-3-烷基氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、以及胺基磺醯基。
在本發明的進一步具體實例中，R5　係選自基團R5e，其係由以下所組成：氟、氯、甲基、胺基、羥基、以及甲氧基。
在本發明的進一步具體實例中R6,R7　係彼此獨立地選自基團R6/7b，其係由以下所組成：氟、氯、溴、C1-3-烷基、C2-3-炔基、三氟甲基、羥基、C1-3-烷基氧基、以及氰基，及/或R6/7b代表一個R6以及R7，其被連接於相鄰碳原子以及被結合而形成亞甲基二氧基、二氟亞甲基二氧基、伸乙基二氧基，或C3-5-伸烷基基團。
在本發明的進一步具體實例中，R6,R7係彼此獨立地選自基團R6/7c，其係由以下所組成：氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、羥基、甲氧基、以及乙氧基。
在本發明的進一步具體實例中R6,R7係彼此獨立地選自基團R6/7d，其係由以下所組成：氟、氯、甲基、羥基、以及甲氧基。
在本發明的進一步具體實例中R10　係彼此獨立地選自基團R10b，其係由以下所組成：氟、氯、溴、C1-3-烷基、苯基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、胺基羰基、C1-3-烷基胺基羰基、二-(C1-3-烷基)-胺基羰基、羧基、C1-4-烷基氧基羰基、硝基、胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、羥基、C1-3-烷基氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲基硫基、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、以及胺基磺醯基。
在本發明的進一步具體實例中R10　係彼此獨立地選自基團R10c，其係由以下所組成：氟、氯、甲基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基、以及三氟甲氧基。
在本發明的進一步具體實例中R10　係彼此獨立地選自基團R10d，其係由以下所組成：氟、甲基、氰基、以及甲氧基。
在本發明的進一步具體實例中RN　係彼此獨立地選自基團RNb，其係由以下所組成：氫、C1-6-烷基、C3-6-環烷基、C3-6-烯基、苯基、C1-4-烷基羰基、苯基羰基、C1-3-烷基胺基羰基、苯基胺基羰基、C1-4-烷基氧基羰基、C1-4-烷基磺醯基、以及苯基磺醯基，其中C1-6-烷基基團視需要地被氟單取代或多取代以及視需要地被苯基、氰基、胺基羰基、C1-3-烷基胺基羰基、二-(C1-3-烷基)胺基羰基、羧基、C1-4-烷氧基羰基、C1-4-烷基羰基胺基、羥基、或C1-4-烷氧基單取代。
在本發明的進一步具體實例中RN　係彼此獨立地選自基團RNc，其係由以下所組成：氫、苯基、C1-4-烷基羰基、苯基羰基、C1-3-烷基胺基羰基、苯基胺基羰基、C1-4-烷基氧基羰基、C1-4-烷基磺醯基、苯基磺醯基、以及C1-4-烷基基團，其視需要地可被單氟化或多氟化以及視需要地被羥基、C1-4-烷氧基、氰基、或苯基單取代。
在本發明的進一步具體實例中RN　係彼此獨立地選自基團RNd，其係由以下所組成：氫、甲基、苄基、苯基、乙醯基、三級丁氧基羰基、以及甲基磺醯基。
在本發明的進一步具體實例中，R8　係彼此獨立地選自基團R8b，其係由氫以及甲基所組成。
在本發明的進一步具體實例中R8　係彼此獨立地選自基團R8c，其係由氫所組成。
在本發明的進一步具體實例中，m為0。
每個R 1x 、R 2x 、R 3/4x 、R 5x 、R 6/7x 、R Nx 、R 8x 、R 10x 、m代表如以上所述相對應取代基的特徵化的個別具體實例。因此，在以上定義中，本發明第一內容的較佳個別具體實例的完全特徵為此等用語(R 1x 、R 2x 、R 3/4x 、R 5x 、R 6/7x 、R Nx 、R 8x 、R 10x 、m)，其中對每個指數x而言，個別數字被賦予從“a”至以上賦予最高字母。指數x以及m彼此獨立地變化。由括號內用語配合指數x以及m(如以上之定義)的完全交換所述所有個別具體實例將由本發明所涵蓋。
以下之表1以例示性及以第一至最後的較佳順序顯示，本發明的此類E-1至E-36具體實例被視為較佳。此意味著由表1最後一排條目所代表的具體實例E-36係最佳的具體實例。
其互變異構物、其立體異構物、其混合物以及其鹽，而排除以下化合物：
據此，E-24涵蓋式I化合物，其中R1　係選自基團R1e，其由以下所組成：4-羥基-苯基、4-胺基-3-甲氧基-苯基、3-氟-4-羥基-苯基、4-胺基-3-氯-苯基、3-氯-4-羥基-苯基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、1-甲基-吲哚-3-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-5-基以及苯并噻唑-6-基，R2　係選自基團R2e，其由以下所組成：氫、氟、溴、環已甲基、苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、羥基甲基、2-羥基丙-2-基、苯基、氰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、羧基、甲氧基羰基、胺基、羥基、甲氧基、4-甲氧基苯氧基、以及6-甲基-嗒-3-基氧基。
R3,R4係彼此獨立地選自基團R3/4d，其係由氫以及氟所組成，R8　係彼此獨立地選自基團R8c，其係由氫所組成，以及m=0，其互變異構物、其立體異構物、其混合物以及其鹽。
據此，E-28涵蓋式I化合物，其中R1　係選自基團R1e，其係由以下所組成：4-羥基-苯基、4-胺基-3-甲氧基-苯基、3-氟-4-羥基-苯基、4-胺基-3-氯-苯基、3-氯-4-羥基-苯基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、1-甲基-吲哚-3-基、苯并咪唑1-5-基、吲唑-5-基以及苯并噻唑-6-基，R2　係選自基團R2f，其係由氫以及氰基所組成，R3,R4　係彼此獨立地選自基團R3/4d，其係由氫以及氟所組成，R8　係彼此獨立地選自基團R8c，其係由氫所組成，以及m=0，其互變異構物、其立體異構物、其混合物以及其鹽。
據此，E-33涵式I化合物，其中R1　係選自基團R1d2，其係由以下所組成：4-羥基-苯基、4-胺基-3-甲氧基-苯基、3-氟-4-羥基-苯基、4-胺基-3-氯-苯基、3-氯-4-羥基-苯基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、1-甲基-吲哚-3-基、苯并咪唑-5-基、6-甲基-苯并咪唑-5-基、7-甲基-苯并咪唑-5-基、吲唑-5-基以及苯并噻唑-6-基，R2　係選自基團R2f，其係由氫以及氰基所組成，R3,R4　係彼此獨立地選自基團R3/4d，其係由氫以及氟所組成，R8　係彼此獨立地選自基團R8b，其係由氫以及甲基所組成，以及m=0，其互變異構物、其立體異構物、其混合物以及其鹽。
據此，E-36涵蓋式I化合物，其中R1　係選自基團R1f，其係由以下所組成，苯并咪唑-5-基、6-甲基-苯并咪唑-5-基以及7-甲基-苯并咪唑-5-基，R2　係選自基團R2f，其係由氫以及氰基所組成，R3,R4係彼此獨立地選自基團R3/4d，其係由氫以及氟所組成，R8　係彼此獨立地選自基團R8c，其係由氫所組成，以及m=0，其互變異構物、其立體異構物、其混合物以及其鹽。
本發明另外較佳具體實例係由式I.a所述
其中六氫吡啶次結構以及四氫萘(m=1)或二氫茚(m=0)次結構形成順組態之三環核心結構，而變數R1、R2、R3、R4以及m係如前文及後文所定義，其互變異構物、其立體異構物、其混合物以及其鹽。
本發明進一步較佳具體實例係由式I.b所敘述
其中三環核心結構係在C-10b(對m=1而言)/C-4a(對m=0而言)係R組態以及在C-4a(對m=1而言)/C-9a(對m=0而言)係S組態，而變數R1，R2，R3，R4，以及m係如前文及後文所定義，其互變異構物、其立體異構物、其混合物以及其鹽。
據此，本發明較佳化合物的一具體實例包括係由式I.b化合物，
其中R1　係選自基團R1e，其係由以下所組成：4-羥基-苯基、4-胺基-3-甲氧基-苯基、3-氟-4-羥基-苯基、4-胺基-3-氯-苯基、3-氯-4-羥基-苯基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、1-甲基-吲哚-3-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-5-基以及苯并噻唑-6-基，R2　係選自基團R2e，其係由以下所組成：氫、氟、溴、環己甲基、苯基甲基、4-甲氧基-苯基甲基、羥基甲基、2-羥基丙-2-基、苯基、氰基、胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、吡咯啶-1-基羰基、嗎啉-4-基羰基、羧基、甲氧基羰基、胺基、羥基、甲氧基、4-甲氧基苯氧基、以及6-甲基-嗒-3-基氧基。
R3,R4　係彼此獨立地選自基團R3/4d，其係由氫以及氟所組成，R8　係彼此獨立地選自基團R8c，其係由氫所組成，以及m=0，其互變異構物、其立體異構物、其混合物以及其鹽。
本發明較佳化合物的另外具體實例為式I.b化合物，其中R1　係選自基團R1e，其係由以下所組成：4-羥基-苯基、4-胺基-3-甲氧基-苯基、3-氟-4-羥基-苯基、4-胺基-3-氯-苯基、3-氯-4-羥基-苯基、吲哚-3-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、1-甲基-吲哚-3-基、苯并咪唑-5-基、吲唑-5-基以及苯并噻唑-6-基，R2　係選自基團R2f，其係由氫以及氰基所組成，R3,R4　係彼此獨立地選自基團R3/4d，其係由氫以及氟所組成，R8　係彼此獨立地選自基團R8c，其係由氫所組成，以及m=0，其互變異構物、其立體異構物、其混合物以及其鹽。
本發明較佳化合物的另外具體實例為式I.b化合物，其中R1　係選自基團R1f，其係由以下所組成：苯并咪唑-5-基、6-甲基-苯并咪唑-5-基以及7-甲基-苯并咪唑-5-基，R2　係選自基團R2f，其係由氫以及氰基所組成，R3,R4係彼此獨立地選自基團R3/4d，其係由氫以及氟所組成，R8　係彼此獨立地選自基團R8c，其係由氫所組成，以及m=0，其互變異構物、其立體異構物、其混合物以及其鹽。
關於含氮之雜芳香族基團(例如在其架構內具有一或多個氮之(雜)芳基，其在鄰接於氮的碳原子或在容許與氮行共振(mesomeric)交互作用的環的另外位置帶有羥基)之定義，這些基團可形成互變醯胺次結構，其係為本發明的一部分；得自於合併羥基及含氮的雜芳香族的互變醯胺可帶有醯胺氮上不為氫的取代基。此類雜芳香族基團的次結構的實施例(其中可形成互變醯胺)在以下的編輯中加以敘述：
其中RN係如以上所定義。這些互變異構結構可被環節化至類似雜芳香族以及芳香族基團以致於包括(雜)芳基。
在一些具體實例中，本發明教示提供以下結構式(II)結晶性化合物：
本文中所用"結晶性"指的是固體其中分子係在三度空間以有順序重覆型式排列。式(II)結晶性化合物可為單結晶形式或不同結晶形式的混合物。單結晶形式表示為單結晶或多結晶之式(II)化合物，其中每一結晶具有相同結晶形式。
在一特別具體實例中，至少一特別重量百分比之式(II)化合物為單結晶形式。特別重量百分比包含50%、52%、55%、57%、60%、62%、65%、67%、70%、72%、75%、77%、80%、82%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、或介於百分比50%與100%之間。
當特別重量百分比之式(II)化合物係定義為結晶形式，其餘的式(II)化合物係非晶形式的式(II)化合物的一些組合。當特別重量百分比之式(II)化合物係定義為單結晶形式，其餘的式(II)化合物係非晶形式的式(II)化合物及/或一或多種不是單結晶形式之式(II)化合物之結晶形式之一些組合。單結晶形式之實例包含式(II)化合物之形式I與式II，以及特徵為一或多種如本文討論之性質之單結晶形式。
在以下式(II)化合物的特別結晶形式的敘述中，本發明的具體實例可參考特別結晶“形式”式(II)化合物。然而，該特別結晶形式的特徵亦可為一或多個如本文所述結晶形式之特徵，關於或不關於特別"形式"。
形式I
在一具體實例中，式(II)化合物的單結晶形式之特徵為結晶形式I。在另一具體實例中，至少特別重量百分比式(II)化合物係結晶形式I。特別重量百分比包含50%、52%、55%、57%、60%、62%、65%、67%、70%、72%、75%、77%、80%、82%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、或介於百分比50%與100%之間。
在一些具體實例中，結晶形式之特徵為X-射線粉末繞射(本文指"XRPD")圖案，如圖1所示，例如具有如表1所列2Θ角、d-間距以及相對強度等值(使用CuKα照射所得)。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為1、2、3、4、5或6個2Θ角選自12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°與26.1°之XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為至少3個2Θ角選自12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°與26.1°之XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為至少4個2Θ角選自12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°與26.1°之XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為至少5個2Θ角選自2.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°與26.1°之XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為2Θ角選自12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°與26.1°之XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為1、2、3或4個2Θ角選自12.5°、14.8°、22.2°與26.1°之主要XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為至少3個2Θ角選自2.5°、14.8°、22.2°與26.1°之XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為2Θ角選自12.5°、14.8°、22.2°與26.1°之XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為1、2、3或4個2Θ角選自12.5°、14.8°、22.2°與26.1°之主要XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為2Θ角選自12.5°、14.8°、22.2°與26.1°之主要XRPD峰。應理解的是，特定2Θ角表示特定值±0.1°。
本文所用的"主要XRPD峰"指的是具有大於25%相對強度之XRPD峰。相對強度係以矚意峰的峰強度與最大峰的峰強度之比率而計算。
在一些具體實例中，結晶形式之特徵為顯示於圖2之13C固態核磁共振(本文稱為"SSNMR")圖案，其例如具有列示於表2之化學位移，其係使用魔角旋轉(magic angle spinning)而獲得。在特別具體實例中，該結晶形式之特徵為在選自170.3ppm、146.5ppm、142.8ppm、135.0ppm、130.6ppm、128.1ppm、122.1ppm、116.7ppm、115.6ppm、112.8ppm、109.8ppm、107.6ppm、44.6ppm、43.3ppm、41.4ppm、30.3ppm、26.3ppm與23.9ppm之化學位移的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個13C SSNMR峰。在一具體實例中、該結晶形式之特徵為選自170.3ppm、146.5ppm、142.8ppm、135.0ppm、130.6ppm、128.1ppm、122.1ppm、116.7ppm、115.6ppm、112.8ppm、109.8ppm、107.6ppm、44.6ppm、43.3ppm、41.4ppm、30.3ppm、26.3ppm與23.9ppm化學位移的至少10個13C SSNMR峰。在一具體實例中，該結晶形式之特徵為選自170.3ppm、146.5ppm、142.8ppm、135.0ppm、130.6ppm、128.1ppm、122.1ppm、116.7ppm、115.6ppm、112.8ppm、109.8ppm、107.6ppm、44.6ppm、43.3ppm、41.4ppm、30.3ppm、26.3ppm與23.9ppm化學位移的至少15個13C SSNMR峰。在一具體實例中，該結晶形式之特徵為170.3ppm、146.5ppm、142.8ppm、135.0ppm、130.6ppm、128.1ppm、122.1ppm、116.7ppm、115.6ppm、112.8ppm、109.8ppm、107.6ppm、44.6ppm、43.3ppm、41.4ppm、30.3ppm、26.3ppm與23.9ppm化學位移的13C SSNMR峰。
在一些具體實例中，該結晶形式之特徵為在微差掃描(本文指的"DSC")輪廓具有約231.7±0.5℃起始的吸熱轉移。在一些具體實例中，該結晶形式之特徵為如圖3所示DSC輪廓。輪廓繪圖以熱流為包含形式I的樣品溫度的涵數。使用10℃/分鐘掃描速率對樣品進行DSC。
形式I的特徵亦為熱重力分析(本文稱為"TGA")輪廓，如圖4所示。輪廓繪圖以樣品的重量損失百分比為溫度的涵數，溫度變化率為10℃/分鐘。輪廓顯示重量損失約2.1%，因為樣品溫度從室溫變成150℃，其顯示形式I係無水的。
形式II
在一具體實例中，式(II)化合物的單結晶形式的特徵為結晶形式II。在另一具體實例中，至少特別重量百分比式(II)化合物為結晶形式II。特別重量百分比包含50%、52%、55%、57%、60%、62%、65%、67%、70%、72%、75%、77%、80%、82%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%、或介於百分比50%與100%之間。
在一些具體實例中，結晶形式之特徵為如圖5所示之XRPD圖案，例如具有如表3所列示之2Θ角、d-間距與相對強度等值，其係使用CuKα照射而獲得。在特別具體實例中，結晶形式之特徵為1、2、3、4、5、6或7、8、9、10、11或12個2Θ角選自13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的XRPD峰。在特別具體實例中，結晶形式之特徵為至少7、8、9、10或11個2Θ角選自13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為2Θ角選自13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為2Θ角選自13.7°、17.6°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為2Θ角選自13.7°、17.6°、19.7°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的XRPD峰。在一些具體實例，結晶形式之特徵為2Θ角選自13.7°、17.6°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的XRPD峰。在一些具體實例，結晶形式之特徵為2Θ角選自13.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為2Θ角選自13.3°、13.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為2Θ角選自13.3°、13.7°、15.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為1、2、3、4、5、6或7個2Θ角選自13.7°、17.6°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的主要XRPD峰。在一些具體實例中，結晶形式之特徵為2Θ角選自13.7°、17.6°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的主要XRPD峰。
在一些具體實例中，結晶形式之特徵為如圖6所示之13C SSNMR圖案，例如具有如表4所列示之化學位移，其係使用魔角旋轉而獲得。在特別具體實例中，結晶形式之特徵為在選自172.6ppm、147.1ppm、144.1ppm、132.9ppm 129.6ppm、125.9ppm、121.2ppm、119.5ppm、117.7ppm、114.6ppm、110.2ppm、45.1ppm、42.4ppm、32.6ppm、28.3ppm與24.4ppm化學位移的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18個13C SSNMR峰。在一具體實例中，結晶形式之特徵為在選自172.6ppm、147.1ppm、144.1ppm、132.9ppm、129.6ppm、125.9ppm、121.2ppm、119.5ppm、117.7ppm、114.6ppm、110.2ppm、45.1ppm、42.4ppm、32.6ppm、28.3ppm與24.4ppm化學位移的至少10個13C SSNMR峰。在一具體實例中，結晶形式之特徵為在選自172.6ppm、147.1ppm、144.1ppm、132.9ppm、129.6ppm、125.9ppm、121.2ppm、119.5ppm、117.7ppm、114.6ppm、110.2ppm、45.1ppm、42.4ppm、32.6ppm、28.3ppm與24.4ppm化學位移的至少13個13C SSNMR峰。在一具體實例中，結晶形式之特徵為選自172.6ppm、147.1ppm、144.1ppm、132.9ppm、129.6ppm、125.9ppm、121.2ppm、119.5ppm、117.7ppm、114.6ppm、110.2ppm、45.1ppm、42.4ppm、32.6ppm、28.3ppm與24.4ppm化學位移的13C SSNMR峰。
在一些具體實例中，該結晶形式之特徵為在DSC輪廓具有約235.5±0.5℃起始的吸熱轉移。在一些具體實例中，該結晶形式之特徵為如圖7所示DSC輪廓。輪廓繪圖以熱流為包含形式II的樣品溫度的涵數。使用10℃/分鐘掃描速率對樣品進行DSC。
在一些具體實例中，結晶形式之特徵為如圖8所示之熱重力分析(本文稱為"TGA")輪廓。輪廓繪圖以樣品的重量損失百分比為溫度的涵數，溫度變化率為10℃/分鐘。輪廓顯示重量損失約0.1%，因為樣品溫度從室溫變成150℃，其顯示形式II係無水的。
其他本發明之具體實例係關於式(II)化合物的單結晶形式，其特徵為以上所述之任何本文討論之單結晶形式的特徵之組合。特徵可為所述特別結晶形式之一或多種XRPD、TGA、DSC與SSNMR之任何組合。例如，式(II)化合物的單結晶形式的特徵可為XRPD掃描中2Θ峰之任何組合及/或SSNMR光譜之化學位移峰之任何組合及/或得自於DSC測定之資訊之任何組合及/或得自於TGA的樣品重量變化。應理解本發明教示包含任何使結晶形式特徵化之分析技術之任何組合。
本發明教示亦包含一種組成物，其包含任何本文所述化合物。在一些具體實例中，本發明教示提供一種醫藥組成物，其包含任何本文所述化合物以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。在一些具體實例中，本發明教示提供一種醫藥組成物，其包含結晶式(II)化合物以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
一些在前文及後文中用於敘述本發明化合物的用語將在此作更明確地定義。
本文中未特定定義的用語應該被賦予本發明所屬技藝人士基於揭示及說明書內容而賦予的意義。然而，如在說明書中所用者，除非作相反的界定，以下用語具有所示意義及以下慣例所賦予者。
在以下所定義的基團、基或部分中，碳原子數通常被界定於基團之前，例如C1-6-烷基表示具有1至6個碳原子的烷基基團或基。一般而言，對包含二或多個次基團的基團而言，最後一個命名的次基團為基團連接點，例如，取代基"芳基-C1-3-烷基-"表示結合至C1-3-烷基的芳基，其後者被結合至核心或該取代基所連接的基團。
一般而言，給予的殘基連接於另外基團的位置係可變的，亦即在此殘基中帶有即將被置換的任何有作用的氫，可為被連接基團的連接點，除非另外指示。
除非特定指示，在本文全文以及所附申請專利範圍中，給予的化學式或名稱應包括所有可思及構成的異構物以及立體異構物，包含鏡像異構物，非鏡像異構物，順式/反式異構物，E/Z異構物等，以及其混合物，例如鏡像異構物的1：1混合物(稱為外消旋異構物)，個別鏡像異構物的不同比例的混合物，非鏡像異構物的混合物，或此異構物存在時任何前述形式的混合物，以及鹽類，包括其醫藥上可接受鹽以及其溶劑化物例如，譬如水合物，包含自由態化合物的溶劑化物或化合物鹽的溶劑化物。
本文中所用的”醫藥上可接受”係指該等化合物、材料、組成物及/或劑量形式，其在健全的醫療判斷範圍內適合用於與人體及動物組織接觸而沒有過多毒性、刺激性、過敏性反應或其他問題或併發症，以及相稱的合理利益/風險比。
本文中所用用語"經取代的"意味任何一或多個在命名原子上的氫被選自所示基團置換，其前提是不超出命名原子可用價數，以及該取代獲致穩定的化合物。
本文中所用用語"部分不飽和"意味在命名基團或部分中存在1、2、或更多個雙鍵，較佳1或2個雙鍵。較佳者，如本文中所用，用語"部分不飽和"不涵蓋完全不飽和基團或部分。
用語鹵素代表選自由F、Cl、Br、以及I所組成的組群的原子。
用語C1-n-烷基，其中n具有1至18的數值，代表具有1至n個C原子的飽和、支鏈或非支鏈烴基團。此類基團實例包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、丁基、異-丁基、二級-丁基、三級-丁基、正-戊基、異-戊基、新-戊基、三級-戊基、正-己基、異-己基等。
用語"C1n伸烷基"，其中n係1至n的整數，單獨或與其他基團結合，代表包含1至n個碳原子的非環直鏈或非支鏈的二價烷基。例如，該用語C1-4-伸烷基包含-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-，以及-C(CH3)(CH2CH3)-。
用語C2-n-烯基，其中n具有3至10的數值，代表具有2至n個碳原子以及C=C雙鍵的支鏈或非支鏈烴基團。此類基團的實例包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、3-丁烯、1-戊烯、2-戊烯、3-戊烯、4-戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯、4-己烯、5-己烯等。
用語C2-n-炔基，其中n具有3至10的數值，代表具有2至n個碳原子以及C≡C叁鍵的支鏈或非支鏈烴基團。此類基團的實例包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。除非另外陳明，炔基基團係經由位置1的碳原子連接至分子的剩餘者。因此，例如1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基等用語係相當於1-丙炔-1-基、2-丙炔1-基、1-丁炔-1-基等用語。此亦類似地應用於C2-n-烯基基團。
用語C1-n-烷氧基代表C1-n-烷基-O基團，其中C1-n-烷基係如前文中所定義。此類基團的實例包含甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、二級-丁氧基、三級-丁氧基、正-戊氧基、異-戊氧基、新-戊氧基、三級-戊氧基、正-己氧基、異-己氧基等。
用語C1-n-烷基羰基代表C1-n-烷基-C(=O)基團，其中C1-n-烷基係如前文中所定義。此類基團的實例包含甲基羰基、乙基羰基、正-丙基羰基、異-丙基羰基、正-丁基羰基、異-丁基羰基、二級-丁基羰基、三級-丁基羰基、正-戊基羰基、異-戊基羰基、新-戊基羰基、三級-戊基-羰基、正-己基羰基、異-己基羰基等。
用語C3-n-環烷基代表具有3至n個碳原子的飽和之單-，二-，三-或螺碳環。此類基團的實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二基、二環[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、降賓基(norpinyl)、降莰烷基(norbonyl)、降蒈烷基(norcaryl)、金剛烷基(adamantly)等。較佳者，用語C3-7-環烷基代表飽和之單環。
用語C5-n-環烯基代表如前文所定義的C5-n-環烷基基團以及額外地具有至少一個C=C雙鍵。
用語C3-n-環烷基羰基代表C3-n-環烷基-C(=O)基團，其中C3-n-環-烷基係如前文所定義。
用語C3-n-雜環烷基代表具有3-m至n-m個碳原子的如前文所定義的飽和之單-，二-，三-或螺碳環基團，其中m個碳原子被m個獨立地選自N、NRN、O、S、SO，以及SO2的雜原子置換。此類基團的實例包含氮丙啶基(ziridinyl)、環氧乙烷基(oxiranyl)、氮雜環丁烷基(azetidinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、六氫吡啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、六氫吡基、嗎啉基、1,3-二烷基、1,4-二烷基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基(azepanyl)、氧雜環庚烷基(oxepanyl)、硫雜環庚烷基(thiepanyl)、1-氮雜-二環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜-二環[2.2.2]辛烷等。較佳者，用語雜環烷基代表飽和單環C5-6-環烷基基團，其中一或二個碳原子被N及/或O置換。
用語三-(C1-4-烷基)甲矽烷基包含具有相同或二個或三個不同的烷基的甲矽烷基。
用語二-(C1-3-烷基)胺基包含具有二個相同或不同的烷基的胺基。
如果基團或殘基係視需要地經取代，此適用於任何形式的基團或殘基。例如，如果烷基係視需要地經氟單取代或經氟多取代，此亦包含烷基殘基，其為更大基團的一部分，例如烷氧基，烷基羰基，烷氧基烷基等，或者如果(雜)芳基係視需要地經特定取代基或一組取代基單取代或多取代，此亦包含(雜)芳基，其為更大基團的一部分，例如(雜)芳基-C1-n-烷基，(雜)芳基氧基，(雜)芳基氧基-C1-n-烷基，(雜)芳基-C1-n-烷氧基等。據上所述，如果當例如R2或R5具有，例如(雜)芳基氧基的意義，而(雜)芳基殘基係視需要地經氟單取代或多取代，以及(雜)芳基尤其代表苯基、亦包含單、二、三、四及五氟苯氧基的意義。上述者亦適用於其中基或殘被其他基團置換的基團或殘基，例如CH2基團視需要地經O，S，NRN，CO或SO2置換。例如，具有特別是羥基-C1-3-烷基意義的殘基，其中CH2基團係視需要地經CO(=羰基)置換，此亦包含羧基，羧基甲基，羥基甲基羰基，1-羥基-2-側氧基-乙基，羧基乙基，2-羧基乙基，1-羧基乙基，羥基甲基羰基甲基，1-羥基-2-側氧基-丙基，羥基乙基羰基，(2-羥基乙基)羰基，羥基-3-側氧基-丙基，1-羥基-3-側氧基-丙基，2-羥基-3-側氧基-丙基，(1-羥基乙基)-羰基，2-羥基-1-側氧基-丙-2-基，羥基-2-側氧基-丙-2-基以及3-羥基-1-側氧基-丙-2-基。類似地，例如C1-n-烷基(其中一或多個CH2基團係視需要地經，例如羰基且其係視需要地經例如羥基或胺基取代)的定義亦包含不具有CH基團及/或CH2等基團的明確殘基，例如羧氧基以及胺基羰基。
本文中所述所有原子/元素(其包含為基團一部分的原子)包括個別元素的所有安定的同位素形式。例如，當提到氫時，其為明確地或為基團如甲基的一部分，此包含氫以及元素氫之安定同位素形式氘。
本發明化合物原則上可使用習知合成方法而獲得。較佳者，該化合物係藉由後文中更詳細敘述之以下本發明方法加以製備。
獲取本發明化合物核心結構的一般途徑載於流程1中，其係使用作為三環六氫吡啶架構的三環吡啶；R2，R3，R4以及m具有前文及後文中所定義的意義。該三環吡啶可得自於2-二氫茚酮(2-indanones)(m=0)或2-四氫萘酮(m=1)以及炔丙基胺或其衍生物，其係藉由在觸媒例如金及銅之鹽或錯合物、較佳為NaAuCl4以及CuCl2之存在下、混合二種起始化合物而完成(參見J. Org. Chem. 2003，68，6959-6966)。此反應通常在醇類例如乙醇中，在經由傳統加熱或微波照射之下於20至120℃的溫度操作。所得吡啶結構可在過渡金屬觸媒例如PtO2、Pt/C、Pd/C、Rh/C、Raney-Ni或其混合物的存在下藉由以氫還原而被轉型成為六氫吡啶衍生物。醇類例如甲醇以及乙醇，乙酸乙酯，乙酸，水，醚，四氫呋喃，1,4-二烷，N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺，N-甲基吡咯啶酮，己烷，甲基環己烷或其混合物係在較佳溶劑中，在10至150℃、較佳20至80℃的溫度以及在氫壓力1至150巴、較佳1至20巴下視需要地與添加劑例如酸，例如三氟乙酸、氫氯酸，以及硫酸合併使用。或者，還原作用可在藉由以氫化物來源例如NaBH4或LiAlH4的處理、經N-烷基化、N-醯化或N-磺醯基化而將吡啶轉型成為吡錠離子之後完成。後者試劑較佳被用於烴類、醚、四氫呋喃、1,4-二烷、苯，或甲苯，而前者較佳被用於醇類例如甲醇或乙醇，以及水，其視需要地與共溶劑例如四氫呋喃、1,4-二烷或N-甲基吡咯啶酮以及添加劑例如酸(如乙酸)或鹼(例如氫氧化鈉)併用。
至流程1中所述的三環吡啶前驅物的另外可行合成途徑敘述於流程2；R2、R3、R4，以及m具有前文及後文中所定義的意義。苯基甲基(對m=0而言)或苯基乙基(對m=1而言)金屬衍生物與2,3-二鹵或假鹵吡啶的過渡金屬催化偶合提供必要的中間產物。苯基烷基金屬衍生物中的合適金屬殘基可為，例如MgCl、MgBr、B(OH)2、B(OCMe2CMe2O)、BF3K、ZnCl、ZnBr、或ZnI，以及在吡啶的合適鹵或假鹵較佳為Cl、Br、I、F3CSO3、p-TolSO3，以及MeSO3。視偶合伙伴而定，可用不同的觸媒，其絕大部分係衍生自Pd、Ni、Cu或Fe。Pd(PPh3)4、Pd[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵)]Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、Ni(PPh3)2Cl2，或碳上Pd，Pd或Fe的奈米粒子、Pd(II)、Ni(II)、Fe(II)或Fe(III)鹽，例如Pd(O2CCH3)2、PdCl2、NiCl2，或FeCl3，其視需要地結合2-(視需要經取代的苯基)苯基-二環己基或二-三級-丁基膦、三苯基膦、三甲苯基膦、三呋喃基膦、三-三級-丁基-膦、三環己基膦、1,3-二芳基咪唑錠鹽，或1,3-二芳基二氫咪唑錠鹽，為一些經常被使用的觸媒。偶合係較佳在甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮或其混合物中進行，其係視偶合伙伴而定，視需要地在-10至150℃的溫度與醇(例如甲醇)、水、鹼金屬鹽(例如LiCl、NaOH、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaO2CCH3、或K3PO4)，銨鹽(例如Bu4NCl)，或銀鹽(例如AgO3SCF3)混合。後續之苄基-或苯乙基吡啶環化成為三環吡啶結構可藉其他經過渡金屬催化的反應完成，較佳為Pd(例如衍生自Pd(O2CC3)2或Pd(O2CCMe3)2)以及膦配位體(例如二-三級-丁基-甲基-膦、三環己基膦、三苯基-膦、三(4-氟苯基)膦或2-(2-二甲基胺基苯基)苯基-二苯基-膦)。環化最佳在40至160℃下、於鉀鹽(例如K2CO3或KO2CCH3)存在下、視需要與銀鹽(例如Ag2CO3或AgO3SCF3)及/或三甲基乙酸混合於N,N-二甲基乙醯胺中進行(參見例如Tetrahedron 2008，64，6015-20以及其中所引述的文獻)。
得到流程1中所述三環吡啶前驅物的替代策略係敘述於流程3中；R2、R3、R4以及m具有前文及後文中所定義的意義。苯基金屬衍生物(金屬係例如MgCl、MgBr、B(OH)2、B(OCMe2CMe2O)、BF3K、ZnCl、ZnBr或ZnI)與吡啶-2-羧酸衍生物或經3-鹵素或假鹵素取代的吡啶-2-羧酸衍生物(m=0)或吡啶-2-基乙酸衍生物(m=1)(羧酸衍生物較佳為羧酸、羧酸酯或甲腈)的過渡金屬催化偶合，提供第一中間產物。視偶合伙伴而定，可用不同的觸媒，其較佳係衍生自Pd，例如Pd(PPh3)4、Pd[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]Cl2、Pd(PPh3)2Cl2、碳上Pd、Pd的奈米粒子、Pd(II)鹽例如Pd(O2CCH3)2或PdCl2，其視需要與2-(視需要經取代的苯基)苯基-二環己基或二-三級-丁基-膦，三苯基膦，三甲苯基膦，三呋喃基膦，三-三級-丁基-膦，三環己基膦，1,3-二芳基咪唑錠鹽或1,3-二芳基二氫咪唑錠鹽混合，視需要在鹼金屬鹽(例如LiCl、NaOH、NaO t Bu、KO t Bu、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaO2CCH3、或K3PO4)、銨鹽(例如Bu4NCl)，及/或銀鹽(例如AgO3SCF3)存在下、較佳用於甲苯、四氫呋喃、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、或其混合物中，視需要與水混合，在-10至150℃進行。後續的分子內弗利德-克拉弗特(Friedel-Crafts)醯化建立三環吡啶架構，其係在0至180°C、較佳在惰性溶劑(例如乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、烴類、硝基苯或氯苯)中以路易酸(例如氫溴酸、氫氯酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、SnCl4、FeCl3、AlBr3、AlCl3、SbCl5、BCl3、BF3、ZnCl2、蒙脫土、POCl3以及PCl5)活化羧基官能基(例如羧酸、酸酐、混合酸酐或酯、羰基氯或腈)，視羧基基團種類以及苯次結構的電子性質而定。在之後形成的酮基團的還原較佳係與氫在過渡金屬觸媒(例如Pd/C、Pd(OH)2、PtO2、Pt/C或Rh/C)存在下，在醇(例如甲醇、二醇、或乙醇、水、乙酸、乙酸乙酯、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃、1,4-二烷、醚或其混合物)中，視需要地在酸(例如氫氯酸)存在下，於0至180℃，較佳在20至120℃，以及在氫壓力1至100巴，較佳1至10巴下完成。或者，酮基團的還原可在使用氫化物(例如三乙基矽烷、硼烷、硼氫化鈉或氫化鋰鋁)，視需要地在路易酸例如BF3、AlCl3、InCl3、SnCl4、FeCl3、ZnCl2、乙酸、三氟乙酸、氫氯酸、甲烷磺酸或三氟甲烷磺酸存在下、在0至140℃完成。
流程4敘述適用於得到本發明化合物(其中m等於0；R2、R3以及R4具有前文及後文中所定義的意義)架構的策略。苯基-吡啶基結構係藉由如在流程3中所述過渡金屬催化偶合而組合。為此目的而使用親核性苯基基團(帶有M)以及親電性吡啶基團(帶有Y)，雖然可使用具有相反反應性的芳香族構件，亦即帶有Y的苯基以及帶有M的吡啶。所得化合物帶有二個潛在離去基團，較佳為氟、氯、溴、芳基磺酸酯、硝基或芳基磺醯基，鄰接於苯基-吡啶基鍵的每個(雜)芳香環上有一個。二陰離子亞甲基合成單元，例如丙二酸、丙二酸二酯、丙二腈、氰基乙酸，或氰基乙酸酯，合併鹼，例如Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3、KO t Bu、NaOEt、NaOMe、NEt3、 i Pr2NEt、1,8-二氮雜二環[5.4.0]-十一-7-烯，藉由芳香族親核性取代連續地取代二個離去基團而建立茚并吡啶架構。N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、醇(例如乙醇、異丙醇、或三級-丁醇)、水、二甲基亞碸，1,4-二烷，四氫呋喃，或其混合物為用於此轉型的較佳溶劑之中，轉型較佳在0至180℃進行。拉羧基基團之移除係藉由在水性或醇性溶液中與鹼(例如NaOH或KOH)或酸(例如HCl或H2SO4)的水解而形成會自發性脫羧基化的羧基基團或藉由在酸性或鹼性媒介中加熱而完成。此作法特別適用於帶有一或多個在苯基環上的拉電子基團的化合物。
流程5描繪本發明三環架構的組合，其係從2-二氫茚酮或2-四氫萘酮的相應吡咯啶烯胺與丙烯醯胺起始；R2，R3，R4，以及m具有前文及後文中所定義的意義。所欲為二氫吡啶酮的三環結構係得自於在60至150℃加熱該二反應伙伴。雙鍵與氫於過渡金屬(例如碳上鈀)存在下的還原，或與氫化物來源(例如三烷基矽烷，如三乙基矽烷)、硼氫化物(例如NaBH4、NaBH(O2CCH3)3或NaH3BCN)或鋁氫化物(例如LiAlH4)的還原，視需要在添加劑(例如路易酸，如乙酸、三氟乙酸、AlCl3或BF3*OEt2)存在下，則提供三環六氫吡啶酮。最終的醯胺還原較佳在0至100℃以氫化物來源(例如NaBH4)結合在1,4-二烷中的乙酸、在四氫呋喃或醚中的LiAlH4或在乙二醇二甲醚中的二氫雙(2-甲氧基乙氧基)鋁酸鈉而完成。
另一種可得到本發明化合物的核心結構的大致上可行的方案係基於親電性芳香族取代反應(流程6)；R2、R3、R4以及具有前文及後文中所定義的意義。藉此，分子的芳香族部分與六氫吡啶環的正電荷碳原子反應而形成三環架構。氮雜環中含有正電荷碳原子的反應性中間產物可藉由添加路易酸至烯烴鍵或羰基而產生，或者藉由合適定位的離去基團(例如Cl、Br、I、OH、O3SCF3、O3SMe或O3S-p-Tol)的活化而產生。數目眾多的路易酸已被描述為此種可供此處使用的典型反應。以下列舉一些更廣泛的應用：氫溴酸、氫碘酸、氫氯酸、硫酸、磷酸、P4O10、三氟乙酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、Sc(O3SCF3)3、InCl3、InBr3、SnCl4、FeCl3、AlBr3、AlCl3、SbCl5、BCl3、BF3、ZnCl2、蒙脫土、POCl3、以及PCl5。視將被取代的離去基團的傾向以及芳香環的電性質而定，必須使用或多或少的強酸觸媒。除了所提到的酸觸媒，銀鹽(例如AgO3SCF3)可用於使用鹵化物作為離去基團的反應。較佳的溶劑為烴類(例如己烷或環己烷)、氯化烴類(例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷)、全氟化烴類、硝基苯、乙腈、氯化苯、雜芳香族(例如喹啉)、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、醚、離子性液體、水、乙酸，或其混合物，雖然，并非所有此等溶劑可用於所有上述路易酸。此等反應係在介於-10以及220℃之間進行，較佳在介於20℃以及180℃之間進行。此等反應亦可在微波照射之下進行。
所呈現的合成途徑可依靠保護基團的使用。用於個別官能基的保護基團及其移除敘述於後文且可類似地被使用(亦可參考：保護基團，Philip J. Kocienski，第三版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，2004以及其中所引述的參考文獻)。
下文中，如在以上所述所得通式I化合物或其前驅物(其帶有特定官能基團以組合其他通式I化合物或其前驅物)的一些可行的衍生作用代表性簡述。此彙集絕非意味著完整而僅假設藉由實施例而給予一些可能性。
如果在本發明製備方法中，所得到的通式I化合物或其前驅物含有胺基、烷基胺基或亞胺基，其可藉由醯化或磺醯化而被轉換成為相應的通式I的醯基或磺醯基化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有羥基，其可藉由醯化或磺醯化而被轉換成為相應的通式I的醯基或磺醯基化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有羥基，其可藉由烷基化而被轉換成為相應的通式I的醚或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有胺基、烷基胺基或亞胺基基團，其可藉由烷基化或還原烷基化而被轉換成為相應的通式I的烷基化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有硝基，其可藉由還原而被轉換成為相應的胺基化合物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有亞胺基，其可藉由亞硝化及後續的還原而被轉換成為相應的N-胺基-亞胺基化合物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有C1-4-烷基氧基羰基，其可藉由酯的分離而被轉換成為相應的羧基化合物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有羧基，其可被轉換成為相應的通式I的酯或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有羧基或酯基，其可藉由與胺的反應而被轉換成為相應的通式I的醯胺或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有芳香族次結構，其可藉由親電性取代反應與與氯、溴或碘原子或硝基、磺酸、氯磺醯基或醯基的反應而被轉換成為相應的通式I的化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有連接到芳香族或雜芳香族基團的胺基，其可藉由重氮化以及後續個別以氰化物、氟化物、氯化物、溴化物、溴化物、碘化物、氫氧化物、烷基或硫化氫或疊氮取代重氮而被轉換成為相應的通式I的氰基、氟、氯、溴、碘、羥基、氫硫基或疊氮基衍生的化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有連接到芳香族或雜芳香族基團的胺基，其可藉由胺基的重氮化及後續以合適的經適合過渡金屬種類中介的芳基親核性試劑取代所得到的重氮基而被轉換成相應的通式I的芳基衍生化芳香族化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有連接到芳香族或雜芳香族基團的氯、溴或碘原子或三氟甲基磺醯基氧基，甲烷磺醯氧基或甲苯磺醯氧基，其可藉由使用過渡金屬種類中介方法以芳基、烯基、炔基或烷基取代個別基團而被轉換成為相應的通式I的芳基、烯基、炔基或烷基衍生化化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有連接到芳香族或雜芳香族基團的氯、溴或碘原子或三氟甲基磺醯基氧基，甲烷磺醯氧基或甲苯磺醯氧基，其可被氰基取代而得到相應的通式I的芳香族化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有連接到芳香族或雜芳香族基團的氯、溴或碘原子或三氟甲基磺醯基氧基，甲烷磺醯氧基或甲苯磺醯氧基，其可被氫取代而得到相應的通式I的芳香族化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有在為胺基及羥基、胺基或氫硫基的相鄰碳原子的二個雜原子，此等雜原子可經由羧基碳原子而連接形成環脒、亞胺基酯或亞胺基硫酯次結構，其可為芳香環的一部分。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有氰基，此可藉由還原被轉換成為通式I的胺基烷基衍生化化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有氰基，其可經羥基胺的處理而被轉換成為N-羥基甲脒基(N-hydryoxycarbamimidoyl)。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有N-羥基甲脒基，此可藉以羧酸或相關基團的處理而被轉換成為通式I化合物的二唑衍生化化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有胺基羰基，其可藉由脫水而被轉換成為通式I的氰基化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有酮基或醛基，其可藉由還原而被轉換成為通式I的羥基化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有羧酸或胺基羰基，其可藉由重排而被轉換成為相應的通式I的胺基衍生化化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有酮基或醛基，其可藉由還原而被轉換成為通式I的烯基衍生化化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有烯烴C=C雙鍵或C≡C叁鍵，其可藉由還原而被轉換成為相應的通式I的飽和化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有酮基或醛基，其可被轉換成為相應的通式I的三級或二級羥基化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有羧酸酯基，其可藉由添加二當量的有機金屬化合物而被轉換成為三級醇。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有一級或二級羥基，其可藉由氧化而被轉換成為相應的通式I的羰基化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有烯烴鍵，其可藉由硼氫化接著氧化而被轉換成為相應的通式I的羥基化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有烯烴鍵，其可藉由二羥基化而被轉換成為相應的通式I的1,2-二羥基化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有烯烴鍵，其可藉由臭氧分解而被轉換成為相應的通式I的羰基化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有烯烴鍵，其可藉由環氧化接著以氫化物來源開環氧乙烷而被轉換成為相應的通式I的羥基化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有烯烴鍵，其可藉由Wacker氧化而被轉換成為相應的通式I的羰基化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有烯烴鍵，其可藉由氫氰化而被轉換成為相應的通式I的氰基化合物或其前驅物。
如果所得到的通式I化合物或其前驅物含有氰基，其可藉由添加水而被轉換成為相應的通式I的胺基羰基化合物或其前驅物。
後續酯化視需要地在溶劑例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、1,4-二烷或其混合物中進行，或特別有利地於相應醇中、視需要地在酸例如氫氯酸的存在下、或脫水劑例如氯甲酸異丁基酯、亞硫醯氯、三甲基氯矽烷、硫酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化磷、N,N'-羰基二咪唑、N,N'-二環己基碳化二亞胺、三苯基膦結合四氯化碳或其組合、視需要地4-二甲基胺基吡啶及/或1-羥基苯并三唑存在下。此反應係在0以及150℃之間，較佳在0以及80℃之間進行。
酯之形成亦可在使包含羧基的化合物與相應烷基鹵在鹼存在下反應而進行。
後續的醯化或磺醯基化視需要在溶劑例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、1,4-二烷或其與相應醯基或磺醯基親電子劑的混合物存在下進行，其視需要在三級有機鹼，無機鹼或脫水劑存在下進行。例例性使用的試劑例如為氯甲酸異丁酯、亞硫醯氯、三甲基氯矽烷、硫酸、甲烷磺酸、對-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-羰基二咪唑、三苯基膦結合四氯化碳，或其組合，其可在4-二甲基胺基吡啶及/或1-羥基苯并三唑存在下於0以及150℃之間的溫度，較佳於0以及80℃之間的溫度使用。
後續的烷基化視需要地在二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、1,4-二烷，或其混合物以及烷基化試劑例如相應鹵化物或磺酸酯，例如碘甲烷、乙基溴化物、硫酸二甲酯，或苄基氯化物中，視需要地在三級有機鹼或無機鹼存在下、於0以及150℃之間的溫度，較佳於0以及100℃之間的溫度進行。
後續的還原烷基化係以相應羰基化合物例如甲醛、乙醛、丙醛、丙醛，或丁醛、於錯合金屬氫化物例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、三乙醯氧基硼氫化鈉，或氰基硼氫化鈉，方便地在pH 6-7以及環境溫度下進行，或使用氫在過渡金屬觸媒例如炭上鈀存在下，在氫壓1至5巴之下進行。甲基化也可在甲酸作為還原劑於提高溫度例如60以及120℃之間進行。
後續硝基基團的還原係在例如以氫以及觸媒例如炭上鈀、二氧化鉑或雷氏鎳進行，或使用還原劑例如氯化錫(II)、鐵、或鋅，視需要地在酸例如乙酸存在下進行。
後續的亞胺基的亞硝化基繼而還原而得到N-胺基-亞胺基化合物係例如以烷基腈例如異戊基腈而成形N-亞硝基-亞胺基化合物，然後在使用例如鋅以及在酸例如乙酸存在下被還原成N-胺基-亞胺基化合物而進行。
後續C1-4-烷基氧基羰基分裂而得到羧基係例如藉由酸例如氫氯酸或硫酸或鹼土屬氫氧化物例如氫氧化鋰、氫氧化鋰或氫氧化鉀的水解而進行。三級-丁基較佳在惰性溶劑例如二氯甲烷、1,4-二烷，或乙酸乙酯中經強酸例如三氟乙酸或氫氯酸處理而移除。
後續醯胺之形成係藉由使相應反應性羧酸衍生物與相應胺在溶劑例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、1,4-二烷，或其混合物中，或無溶劑，於過量胺中，視需要地在三級有機鹼、無機鹼、4-二甲基胺基吡啶，及/或1-羥基-苯并三唑存在下，於0以及150℃之間的溫度，較佳於0以及80℃之間的溫度進行反應。使用羧酸可能導致所欲醯胺，其係藉由以下列各物原地活化羧基官能基：例如氯甲酸異丁酯、亞硫醯氯、草醯氯、三甲基氯矽烷、三氯化磷、五氧化二磷、N,N'-羰基二咪唑、三苯基膦結合四氯化碳、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺或其組合。
後續將氯、溴、或碘原子導入芳香族次結構可藉由使芳香族化合物與個別鹵素原子的合適親電子劑反應而進行。合適的氯以及溴親電子劑可為N-鹵琥珀醯亞胺、HOCl、HOBr、三級-EuOCl、三級-BuOBr、氯、溴、二溴異三聚氰酸、吡錠二氯硼酸鹽，吡錠三溴化物、或磺醯氯，其可單獨使用或者可與酸併用，酸例如為氫氯酸、氫溴酸、四氟硼酸、三氟甲磺酸、硫酸、或乙酸，或路易酸，例如鹵化鐵(III)、三氟化硼水合物、三氟化硼合乙醚、或鹵化鋁。另外可用的組合可為LiBr以及硝酸銨鈰、KCl或KBr與或KBr以及過硼酸鈉。合適的碘親電子劑可從碘以及氧化劑例如硝酸、三氧化硫、二氧化錳、HIO3，過氧化氫、過碘酸鈉、過氧焦硫酸鹽以及。另外合適的碘親電子劑可為例如氯化碘、二氯碘酸鹽以及N-碘琥珀醯亞胺。此等碘親電子劑係視需要地與添加劑一起使用或者在酸存在下使用，酸例如為乙酸、三氟乙酸或硫酸或路易酸例如三氟化硼水合物或銅鹽。如果硝基被導入，合適的硝基親電子劑來源可為例如硝酸、乙醯基硝酸鹽、硝酸銨鈰、硝酸鈉、N2O5，硝酸烷酯以及四氟硼酸硝。雖然此等試劑中一些可在無添加劑之下使用，其中一些較佳與酸併用，酸例如為硫酸或三氟甲磺酸、乙酸酐、三氟乙酸酐、路易酸，例如三氟甲烷磺酸鐿或乙酸鐵、P2O5，或鹼。SO3H基團的導入可藉由使芳香族化合物與例如濃硫酸、SO3、ClSO3H，或ClSO2NMe2結合三氟甲磺酸銦反應。使芳香族化合物與ClSO3H反應獲得相應氯磺醯基化衍生物，其可被水解為磺酸。使芳香族部分醯化係使用醯基親電子劑進行的，醯基親電子劑可從個別醯基鹵化物產生，例如氯化物或醯基酸酐以及路易酸例如鹵化鋁、二乙基鋁鹵化物、鹵化銦、鹵化鐵(III)、鹵化錫(IV)、三氟化硼、鹵化鈦(IV)或布忍斯特酸例如硫酸或三氟甲磺酸。甲醯基較佳係使用所謂的Vilsmeier或Vilsmeier-Haack條件而被導入：二烷基甲醯胺結合光氧、亞硫醯氯、POCl3，或草醯氯。所述用於親電性取代的溶劑可能視所用親電子劑而異；以下所述為一些更常用者：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、醚、1,4-二烷、氟化烴、己烷、喹啉、以及乙腈。較佳使用溫度範圍為0至180℃。
後續取代連接於芳香族或雜芳香族基團的胺基的啟始係藉由胺基的重氮化及使用亞硝酸或亞硝鎓離子來源或等效物例如腈鹽結合酸例如亞硝酸鈉以及氫氯酸，四氟硼酸硝鎓離子或亞硝酸烷酯例如亞硝酸三級-丁酯或亞硝酸異戊酯。重氮化視需要地在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、氯苯、四氫呋喃、水、乙酸乙酯、醇、醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷或其混合物中在-10與100℃之間的溫度進行(胺基重氮化詳細內容見於，例如Angew. Chem. Int. Ed. 1976，15，251)。後續分別以氰基、氯、或溴原子及使用氰化銅、氯化物或溴化物取代重氮基團係習知的Sandmeyer反應(參考例如March’s Advanced Organic Chemistry，Michael B. Smith and Jerry March，John Wiley & Sons Inc.，6. Ed.，New Jersey，2007以及其中所引述的參考文獻)；此反應視需要地在一種上述溶劑或混合物中於-10與120℃之間進行。以氟原子取代重氮基團可使用四氟硼酸鹽或四氟硼酸以及加熱至20至160℃而完成；此反應係習知的Schiemann反應。可藉由以碘化物鹽(例如碘化鈉)處理重氮化合物而導入碘，較佳使用水或含水溶劑混合物在0與120℃之間的溫度進行。在使用水或含水溶劑混合物於0與180℃之間的溫度，重氮基團被羥基取代。此反應通常在沒有另外添加劑之下進行，但是添加氧化銅或強酸可能有利。氫硫基或烷基氫硫基可經由相應二硫化物鹽或二烷基二硫化物於0與120℃之間的溫度進行；視所用硫種類而定，以惰性溶劑或含水溶劑系統較佳(參考例如Synth. Commun. 2001，31，1857以及其中所引述的參考文獻)。
後續以芳基取代連接至芳香族或雜芳香族基團的胺基可經由如以上所述可獲得的相應重氮化合物而完成。與芳基親核劑(較佳為芳基硼酸、硼酸酯、三氟硼酸酯、鹵化鋅或錫烷)的反應係在衍生自鈀、鎳、銠、銅或鐵，較佳鈀的過渡金屬的存在下進行。活性觸媒可為過渡金屬與配位體(例如膦、亞磷酸酯、咪唑碳烯、咪唑啶碳烯、二亞苄基丙酮、烯丙基或腈)的錯合物、過渡金屬的元素形式(例如碳上鈀或奈米粒子)或鹽例如氯化物、溴化物、乙酸酯或三氟乙酸酯。重氮化合物較佳以其四氟硼酸鹽(視需要地在水、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、苯、甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯、醇、醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷，或其混合物中)、在10與180℃之間的溫度、較佳在20與140℃之間的溫度被使用。
後續的以芳基、烯基、炔基或烷基殘基取代連接於芳香族或雜芳香族基團的氯、溴或碘原子或三氟甲基磺醯基氧基、甲烷磺醯氧基或甲苯磺醯氧基較佳經衍生自鈀、鎳、銅或鐵的過渡金屬中介。此活性觸媒可為過渡金屬與配位體例如膦(例如三-三級-丁基膦、三環己基膦、2-(經取代苯基)苯基-二環己基膦、2-(經取代苯基)苯基-二-三級-丁基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三苯基膦、三甲苯基膦，或三呋喃基-膦、亞磷酸酯、1,3-二經取代咪唑碳烯、1,3-二經取代咪唑啶碳烯、二亞苄基丙酮、烯丙基，或腈)的錯合物、過渡金屬的元素形式(例如碳上鈀或鐵或鉑的奈米粒子)，或鹽例如氟化物、氯化物、溴化物、乙酸酯、三氟甲磺酸酯或三氟乙酸酯。該取代反應較佳係與即將被導入的芳基、烯基，或烷基殘基的三氟硼酸酯、硼酸或硼酸酯(Suzuki或Suzuki-型態反應)、鹵化鋅(Negishi或Negishi-型態反應)、錫烷(Stille或Stille-型態反應)、矽烷(Hiyama或Hiyama-型態反應)、鹵化鎂(Kumada或Kumada-型態反應)一起進行。末端炔基較佳可如此使用或以其乙炔鋅衍生物使用。視親電性以及親核性反應的性質而定，伙伴添加劑，例如鹵化物鹽譬如氯化鋰、氟化鉀、氟化四丁基銨、氫氧化物來源例如氫氧化鉀或碳酸鉀、銀鹽例如氧化銀或三氟甲磺酸鹽以及/或銅鹽例如氯化銅或噻吩-2-羧酸銅可為有利的或甚至係重要的。碘化銅係與末端炔(Sonogashira反應)的偶合的較佳添加劑。此偶合反應較佳係在苯、甲苯、醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、醇、水或其混合物中進行，雖然視親核性而言，其中部分較不適合或完全不適合。較佳的溫度在-10至180℃的範圍。
後續以氰基取代連接於芳香族或雜芳香族的氯、溴或碘原子或甲磺醯氧基、三氟甲基磺醯基氧基或甲苯磺醯氧基較佳經由過渡金屬中介的方法而完成。銅、鎳以及鈀係最常被用於此轉型反應的金屬以及作為元素、鹽或結合氰化物來源的錯合物。碘化銅、硫酸銅、氰化銅、氯化鎳、溴化鎳、氰化鎳、雙(三苯基膦)二氯化鎳、碳上鈀、四(三苯基膦)鈀，三(二亞苄基丙酮)二鈀、乙酸鈀、三氟乙酸鈀、氯化鈀、氰化鈀，視需要地與配位體結合，配位體例如為三環己基膦、三-三級-丁基-膦、三苯基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、二金鋼烷基-正-丁基-膦，或Xantphos，係觸媒中例行被使用者。常見的氰化物來源為氰化鈉、氰化鉀、氰化鋅、氰化銅、氰化鎳、六氰基鐵酸鉀以及丙酮氰醇。此反應較佳在N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸、吡啶、乙腈、喹啉、甲苯、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷，或其混合物中，在20至280℃，較佳在60至200℃進行。添加劑，例如鋅碳酸、碳酸鈉、碘化鉀、水以及吡啶，及/或使用微波照射對一些反應條件而言係有利的。
後續以氫原子取代連接於芳香族或雜芳香族基團的氯、溴或碘原子或三氟甲基磺醯基氧基、甲磺醯基氧基或甲苯磺醯基較佳藉由衍生自鈀、鎳、鉑或銠的過渡金屬種類中介。此活性觸媒可為過渡金屬與配位體的錯合物、元素形式或過渡金屬鹽，如上所述。Raney鎳或碳上鈀為其中較佳的觸媒種類。合適的氫來源可為氫，較佳在1至10巴的壓力，矽烷例如三烷氧基矽烷或聚甲基氫矽氧烷、硼烷、氫化物例如鹼金屬氫化硼、甲酸或甲酸鹽例如甲酸銨。反應係較佳在N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、四氫呋喃、水、乙酸乙酯、醇、醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷或其混合物中，在-10至180℃、更佳在20至140℃進行。
後續從相鄰碳原子帶有二個雜原子的化合物開始的環化反應視需要地與羧基等效物例如腈、羧酸氯化物或氟化物、羧酸、乙烯酮、羧酸酯或羧酸酯進行。總體轉型反應包括二道反應步驟：將羧基等效物連接至二個雜原子之一、接著與另一個雜原子進行環化反應。第一道步驟為與胺基官能基形成醯胺，可如前述者進行。隨後的反應步驟，與第二雜原子的環化反應，可藉由在酸例如乙酸、三氟乙酸、硫酸或氫氯酸，或鹼例如氫氧化鈉、乙氧化鈉或三級-丁氧化鈉存在下完成。使用脫水劑例如酐，例如乙酸酐或硫酯例如原甲酸三甲酯、亞硫醯氯、光氣、二光氣、三光氣、氧氯化亞磷、五氯化亞磷、二烷基碳化二亞胺、與膦之組合，例如三苯基膦或三烷基膦與二烷基偶氮二羧二烷酯、溴、碘或1,2-二鹵乙烷，例如1,2-二溴四氟乙烷，可能係有利的。此等反應較佳在惰性溶劑或其混合物例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、四氫呋喃、醚或其組合中進行，雖然，在酸或鹼存在下的環化反應亦可在水或醇例如甲醇、乙醇、異-丙醇或三級-丁醇或與此等溶劑之組合中進行。此等反應係在0以及200℃之間，較佳在20以及140℃之間的溫度進行。
後續的氰基還原而得到胺基甲基較佳與氫在過渡金屬種類或與氫化物進行。合適過渡金屬可衍生自鈀、鎳、鉑，銠，或釕例如炭上鈀、氫氧化鈀、氧化鉑，或Raney鎳，其可在1以及10巴之間氫壓力以及在0以及160℃之間的溫度下於溶劑例如乙酸乙酯、醇類例如甲醇或乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、醚、苯、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺或N-甲基吡咯啶酮中使用。添加劑例如酸(例如氫氯酸、甲烷磺酸、硫酸、或乙酸)可能對過渡金屬觸媒的還原有利。當中較佳氫化物來源為例如氫化硼，例如硼氫化鈉、硼氫化鉀三-二級-丁基、硼烷或硼氫化鋰三乙基，以及鋁氧化物，例如氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁。一些此等試劑最佳與氯化鎳或氯化鈷併用作為硼氫化鈉。這些試劑可用於例如四氫呋喃、醚、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯或甲苯；一些亦與醇性或水溶液相容。較佳的反應溫度範圍從-80至160℃，更佳從-40至80℃。
後續從氰基形成N-羥基甲脒基可以羥基胺處氰基化合物而進行。此反應較佳在水性或醇性溶劑中於0與140℃之間的溫度進行。
後續從N-羥基甲脒基形成二唑係與羧基等效物(例如腈、羧氯化或氟化物、羧酸、乙烯酮、羧酯或羧硫酯。此轉型反應係關於如上所述從兩個相鄰碳原子開始形成環且可以類似方式進行。
後續從胺基羰基形成氰基較佳係使用脫水劑，例如酸酐，譬如乙酸酐、三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐、光氣、硫醯氯、草醯氯、POCl3、PCl5、P4O10、三苯基亞磷酸酯或三苯基-或三烷基膦混合四氯甲烷、1,2-二溴四氟乙烷或溴。此等反應較佳在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、己烷、醚、1,4-二烷、苯、甲苯、乙腈、其混合物中進行，或無溶劑，於0與140℃之間的溫度進行。添加劑例如胺類，譬如吡啶或三乙胺，或N,N-二甲基甲醯胺可能係有利的。
後續酮基或醛基之還原而得到二級或一級醇可在使用錯合金屬氫化物例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、三乙基硼氫化鋰、鋁氫化二異丁基或鋁氫化鋁時進行。此還原可在例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、己烷、醚、1,4-二烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、醇類例如甲醇、水或其混合物中進行，雖然，并非所有還原劑與所有此等溶劑相容。較佳溫度範圍從-80至140℃，視試劑的還原力而定。或者，氫在過渡金屬觸媒存在下可被用於還原。
後續藉重排將羧基轉化成胺基可藉由加熱醯基疊氮而造成形成異氰酸酯(Curtius重排)。異氰酸酯可被水解而製成自由胺或分別以胺或醇處理被轉化成尿素或胺甲酸酯衍生物。醯基疊氮可得自於疊氮來源，例如譬如鈉疊氮或三甲基甲矽烷基疊氮、於溶劑例如1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N-甲基吡咯啶酮、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、苯，己烷或其混合物中、處理合適的醯基親電子劑例如醯基氯、羧性酐或羧性酯；水或醇類在特定情況下亦適用。此等反應例行地在-10與120℃之間進行。或者，醯基親電子劑可原地自酸產生以及然後被轉換成醯基疊氮：二苯基磷醯基疊氮在鹼例如三乙胺或乙基二異丙基胺存在下，於溶劑例如乙腈、苯、甲苯或醇中及在提高溫度下，經證明為此直接轉化的有效試劑。此直接轉換亦可用疊氮酸以及酸觸媒例如硫酸於例如氯仿中在提高溫度下達成(Schmidt反應)。另一種完成此總體轉型反應的方法為Lossen重排：由醯基親電子劑(例如醯基氯化物)開始，形成相對應合適的羥肟酸衍生物，接著經重排而得到異氰酸酯，且然後藉加熱及/或經鹼例如氫氧化鈉處理而得到胺(參見，例如J. Org. Chem. 1997，62，3858以及Synthesis 1990，1143以及其中所用引的參考資料)。
未經取代羧醯胺可藉由所謂的Hoffmann重排反應被轉化成胺。用於此轉型反應的合適試劑中為NaOBr、溴結合甲氧化鈉、N-溴琥珀醯亞胺以及甲氧化鈉、PhI(O2CCF3)2，以及PhI(OH)OTs(Ts為4-甲苯基磺醯基)。
後續的醛或酮官能基轉化成烯烴可藉由以下完成，例如，所謂Wittig反應以及其改良，Peterson烯烴化，以及Julia反應以及其改良。此等反應優先用於有機合成且詳述於例如March’s Advanced Organic Chemistry，Michael B. Smith以及Jerry March，John Wiley & Sons Inc.，6.Ed.，New Jersey，2007以及其中所引述的參考文獻。
後續C=C雙鍵或C≡C叁鍵的還原較佳以氫在衍生自鈀、鎳、鉑、釕或銠，較佳為Raney鎳、炭上鈀、氧化鉑以及RhCl(PPh)3的過渡金屬種類存在下進行。此等反應較佳在二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、苯、甲苯、四氫呋喃、水、乙酸乙酯、醇、醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二烷或其混合物中，於0至180℃，更佳於20至140℃，以及於氫壓力1至10巴，較佳於1至5巴下進行。
後續的醛或酮至二級或三級醇的轉型反應較佳藉添加碳親核劑例如烷基、烯丙基、烯基、芳基或炔基鋰、鎂或鈰化合物、於四氫呋喃、醚、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷或其混合物中、於-80至80℃進行。
後續的羧酯至三級羥基的轉型反應較佳係用二或多當量的碳親核劑例如烷基、烯丙基、烯基、芳基或炔基鋰、鎂或鈰化合物、於四氫呋喃、醚、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、己烷或其混合物中，於-80至80℃的溫度進行。
後續的一級或二級羥基化合物的氧化反應可由使氧化劑而完成，氧化劑例如為二甲基亞碸結合例如草醯氯、乙酸酐、SO3*吡啶或二環己基碳化二亞胺、氯鉻酸吡錠(PCC)、二氯鉻酸吡錠(PDC)、戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin periodinane)、二氧化錳、2,2,6,6-四甲基六氫吡啶-N-氧化物(TEMPO)，視需要地結合共氧化劑，或過釕酸四丙基銨(TPAP)結合共氧化劑例如N-甲基-嗎啉-N-氧化物，其係視需要地在鹼例如三乙基胺存在下，較佳在甲苯、二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中，於-70至60℃下使用。或者，此轉型反應可以例如Al(OtBu)3以及丙酮作為奧本瑙爾氧化反應(Oppenauer oxidation)進行。
後續烯烴鍵的氫硼化反應及氧化係以硼烷例如硼烷經四氫呋喃、三甲基胺或二甲基硫化物錯合、二乙基硼烷、塞基(thexyl)硼烷，9-硼二環[3.3.1]壬烷、NaBH4結合BF3或TiCl4，或二氯硼烷，較佳在四氫呋喃中使用、於-20至60℃進行。此氫硼化產物接著經例如過氧化氫以及氫氧化鈉的水溶液處理而用羥基取代中間產物中的硼基。
後續烯烴鍵的二羥基化反應較佳用四氧化鋨或鋨酸鉀結合共氧化劑例如N-甲基-嗎啉-N-氧化物或K3Fe(CN)6，較佳在水中結合三級BuOH、四氫呋喃及/或1,4-二烷，於-20至60℃進行。
後續藉臭氧分解使烯烴鍵分離係使用臭氧、較佳在二氯甲烷中於-50至-78℃進行。之後，所獲得中間產物可藉由例如二甲基硫化物、鋅結合乙酸、氫在鈀或三苯基膦存在下處理被轉型成羰基化合物。以硼氫化鈉或氫化鋁鋰處理中間產物而提供相應羥基化合物。
後續烯烴鍵的環氧化反應較佳與間-氯過氧苯甲酸(mCPBA)，過氧化氫結合甲酸或乙酸，或結合丙酮或1,1,1-三氟丙酮，較佳在二氯甲烷中於-20至40℃進行。環氧乙烷環可用氫化物來源例如氫化鋁鋰或三乙硼氫化鋰於惰性溶劑例如四氫呋喃中予以打開以得到羥基化合物。
後續烯烴鍵的Wacker氧化反應較佳用PdCl2以及CuCl或CuCl2，於氧存在下於含水溶劑中進行以提供相應羰基化合物。
後續烯烴鍵的氫氰化反應可用4-甲苯基磺醯基氰化於苯基矽烷以及鈷觸媒存在下進行(參見例如Angew. Chem. 2007，119，4603-6)。
後續形式上添加水可藉由以強酸例如硫酸或氫氯酸或鹼例如NaOH或KOH處理腈的水溶液而完成，視需要在提高溫度、較佳在0至140℃進行。或者，此轉型可在使用過渡金屬觸媒例如PdCl2於水溶液中完成。
在以上所述反應中，存在的任何反應基團例如羥基、羰基、羧基、胺基、烷基胺基或亞胺基，在反應期間可藉由傳統保護基團保護，該反應基團在反應之後會再度分離。
例如，羥基的保護基團可為三甲基甲矽烷基、三級-丁基二甲基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、乙醯基、三甲基乙醯基、苯甲醯基甲基、三級-丁基、烯丙基、三苯甲基、苄基、4-甲氧基苄基、四氫哌喃基、甲氧基甲基、乙氧基甲基或2-三甲基甲矽烷基乙氧基甲基基團，保護基團或羧基基團可為三甲基甲矽烷基、甲基、乙基、三級-丁基、烯丙基、苄基或四氫哌喃基，用於酮或醛的保護基團可分別為縮酮或縮醛，例如衍生自甲醇、乙二醇、丙烷-1,3-二醇或丙烷-1,3-二硫醇。
用於胺基、烷基胺基或亞胺基的保護基團可為甲基、甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、乙氧基羰基、三級-丁氧基羰基、苄基氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基或2,4-二甲氧基苄基，以及用於胺基額外的酞基以及四氯酞基，以及用於末端炔基的保護基團可為三甲基甲矽烷基、三異丙基甲矽烷基、三級-丁基二甲基甲矽烷基或2-羥基-丙-2-基。
任何醯基保護基團可被分離，例如在0與120℃之間、較佳在10與100℃之間的溫度下、於酸例如三氟乙酸、氫氯酸或硫酸存在下或在鹼金屬鹼例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下、在水溶液中以水解方式，例如在水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或1,4-二烷/水中進行。該轉型可以非質子方式，於-70至60℃下使用例如碘三甲基矽烷於二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中進行。三氟乙醯基亦可被分離，其係使用酸例如氫氯酸視需要地在溶劑例如乙酸中於50與120℃之間的溫度處理或藉由使用氫氧化鈉水溶液視需要地在額外溶劑例如四氫呋喃或甲醇中於0與80℃之間處理。
任何使用的縮醛或縮酮保護基團亦可被分離，例如以水解方式於水性溶劑例如水、異丙醇/水、乙酸/水、四氫呋喃/水或1,4-二烷/水中，在酸例如乙酸、三氟乙酸、氫氯酸或硫酸存在下於0與120℃之間的溫度、較佳在10與100℃之間的溫度進行。碘三甲基矽烷(於二氯甲烷中)為以非質子方式達到此轉型的一個變數。
三甲基甲矽烷基被分離，例如在水、水性溶劑混合物或醇例如甲醇或乙醇，於鹼例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、碳酸鉀甲氧化鈉存在下進行。酸例如氫氯酸三氟乙酸或乙酸亦為合適。該分離通常在相對低溫下進行，例如在-60與60℃之間。三甲基甲矽烷基以外的甲矽烷基較佳在酸例如三氟乙酸、氫氯酸或硫酸，於0與100℃之間的溫度下被分離。特別合適的甲矽烷基的分離方法係基於使用氟化物鹽例如四丁基銨氟化物、氟化氫或氟化鉀，於無機溶劑，例如，如二乙醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、苯、1,2-二氯乙烷或二氯甲烷於-20與100℃之間的溫度為基礎。
苄基、甲氧基苄基或苄基氧基羰基基團係有利地以水解方式被分離，例如使用氫於觸媒例如碳上鈀或氫氧化鈀存在下，於溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸或其混合物中，視需要地在酸例如氫氯酸存在下，於0與100℃之間的溫度，較佳在20與60℃之間的溫度，以及在氫壓力1至10巴，較佳3至5巴進行。三甲基甲矽烷基碘化物、三氯化硼或三氟化硼於去除劑例如苯甲醚、苯甲硫醚或五甲基苯中亦可與苄基醚衍生物一起使用。富含電子的苄基殘基例如甲氧基苄基亦可以氧化方式使用例如2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)或硝酸鈰銨(CAN)較佳於醇或水性溶劑中於10與120℃之間的溫度被分離。2,4-二甲氧基苄基基團較佳在三氟乙酸中於去除劑例如苯甲醚存在下被分離。
三級-丁基或三級-丁基氧基羰基較佳藉由使用酸例如三氟乙酸、硫酸或氫氯酸處理或藉由使用碘三甲基矽烷處理、視需要地使用溶劑例如二氯甲烷、1,4-二烷、甲醇、異丙醇、水或二乙醚而被分離。
位於三級胺的甲基可藉由使用氯甲酸1-氯乙酯或氯甲酸乙烯酯處理而分離。氫溴酸以及三溴化硼特別適合用於甲基醚的分離。
通式I化合物亦可如前所述地被分離成其鏡像異構物及/或非鏡像異構物。因此，例如，順式/反式混合物可被分離成為其順式以及反式異構物且外消旋化合物可被分離成為其鏡像異構物。
順式/反式混合物可例如藉由層析溶被分離為於順式及反式異構物。以外消旋體存在之通式I化合物可以本身已知之方法(參考Allinger N. L.及Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry"，Vol. 6，Wiley Interscience，1971)被分離成其光學對映體且通式I化合物的非鏡像異構物可藉由其不同的物理-化學性質利用本身習知方法例如層析術及/或部分結晶而分離成其非鏡像異構物；若之後所得化合物係外消旋物，其可如前所述被分離成鏡像異構物。
外消旋物較佳在對掌相上以管柱層析術分離，或自光學活性溶劑結晶分離，或與光學活化物質反應，形成鹽或衍生物例如與外消旋化合物之酯或醯胺而分離。對鹼性化合物而言可與鏡像異構物性純酸形成鹽且對酸性化合物而言可與鏡像異構物性純鹼形成鹽。非鏡像異構物衍生物係與鏡像異構物性純助劑化合物例如酸、其活化衍生物或其醇形成。如此獲得的非鏡像異構物混合物的鹽或衍生物的分離可利用其不同的物理-化學性質例如在溶解度的差異而達成；自由態對映體可藉由與合適試劑的作用而從純的非鏡像異構物鹽或衍生物釋出。供此目的常見用途中的光學活性酸例如為D-及L-形式之酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯基酒石酸、馬來酸、扁桃酸、樟腦磺酸、谷胺酸、門冬胺酸、或奎尼酸。可適合為輔助殘基的光學活性之醇可為例如(+)或(-)-薄荷腦以及醯胺中之光學活性之醯基，例如可為(+)-或(-)-孟基氧基羰基。
如前所述，式I之化合物可轉化成其鹽，尤其是針對醫藥用途以無機或有機酸轉化成生理上可接受之鹽。可用於該目的之酸包含例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、磷酸、富馬酸、丁二酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸或馬來酸。
如上所述，式I化合物可被轉換成為鹽類，特別用於醫藥用途而轉換成為醫藥上可接受鹽。如同在本文中所使用者，"醫藥上可接受鹽"指的是所揭示化合物的衍生物，其中母化合物係藉由製成其酸鹽或鹼鹽而被改質。醫藥上可接受鹽的實例包括，但不限於，鹼性殘基例如胺的礦物或有機酸鹽、酸性殘基例如羧酸的鹼或有機鹽以及類似者。例如，此類鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(besylates)、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石氫酸鹽、溴化物/溴化氫、依地酸鈣/依地酸鹽(Ca-edetates/edentates)、右旋樟腦磺酸(camsylates)、碳酸鹽、氯化物/氫氯酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽(edisylates)、依托鹽(estolate)、依希鹽(esylate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptates)、葡糖酸鹽、穀胺酸鹽、乙醇酸基阿散酸鹽、乙內醯胺基苯胂酸鹽(glycollylarsanilates)、己基間苯二酚鹽、水巴明(hydrabamine)、羥基順丁烯二酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、異硫代酸酯(isothionates)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、黏酸鹽(mucates)、萘磺酸鹽(napsylates)、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoates)、泛酸鹽(pantothenates)、苯基乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳醣醛酸鹽(polygalacturonates)、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、綠茶鹼酸鹽(teoclates)、甲苯磺酸鹽(tosylates)、三乙碘化物、銨、苄星(benzathines)、氯普羅卡因(procaines)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺以及普羅卡因。進一步醫藥上可接受鹽可與來自金屬例如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及類似者的陽離子形成(亦參見Pharmaceutical salts，Berge，S.M. et al.，J. Pharm. Sci，(1977)，66，1-19)。一些以上所述的鹽亦可用於純化或分離本發明化合物。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習知化學方法從含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，這類鹽可藉由使這些化合物之自由酸或鹼形式與足量之適當鹼或酸在水或有機稀釋劑如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物中反應而製備。
上述者以外之其他酸的鹽為例如有用於純化或分離本發明化合物者(例如三氟乙酸鹽)，亦構成本發明之一部分。
本發明化合物亦可有利地使用以下實施例中所述方法加以製備，其亦可與為此目的而與為此技藝人士從文獻所所習知的方法併用。
在一些具體實例中，本發明教示亦提供一種製造由以下結構式(II)所代表之化合物的結晶形式的方法：
在一些具體實例中，本發明教示亦提供一種製造由以下結構式(II)所代表之化合物的結晶形式I的方法。在一些具體實例中，本發明教示亦提供一種製造由以下結構式(II)所代表之化合物的結晶形式II的方法。
在一些具體實例中，本發明教示亦提供一種製造由以下結構式(II)所代表之化合物的結晶形式I的方法，其包含在低於約30℃的溫度將由以下結構式(III)所代表之自由鹼：
溶解於乙醇中；使用氫氯酸將溶解的自由鹼質子化(例如在水溶液中，例如呈30-40重量%水溶液，例如36.5重量%水溶液)；以及將質子化之溶解自由鹼冷卻而形成結晶形式I(例如在低於約30℃的溫度)。
例如，在一些具體實例中，該方法包含在20-30℃將自由鹼溶解於乙醇中，使用氫氯酸將溶解的自由鹼質子化(例如在水溶液中，例如呈30-40重量%水溶液，例如36.5重量%水溶液)，以及讓結晶形式I在-5°至5℃的溫度形成(或在約室溫溶解且在約0℃結晶)。在一些具體實例中，該方法包含在約室溫將自由鹼溶解於乙醇，使用氫氯酸將溶解的自由鹼質子化(例如在水溶液中，例如呈30至40重量%水溶液，例如36.5重量%水溶液)，以及讓結晶形式I在室溫下經過至少6小時，例如至少8小時，例如至少10小時而形成。在其他具體實例中，該方法包含在約高於30℃的溫度將自由鹼溶解於乙醇，在低於約30℃的溫度使用氫氯酸將溶解的自由鹼質子化(例如在水溶液中，例如呈30至40重量%水溶液，例如36.5重量%水溶液)，以及讓結晶形式I在低於約30℃的溫度形成。
在一些具體實例中，用於製造由結構式(II)所代表之化合物的結晶形式II的方法包含使由結構式(II)所代表的化合物(例如由結構式(II)所代表的化合物的結晶形式I)與乙醇(例如，200酒精度無水乙醇)接觸以形成懸浮液，以及攪拌懸浮液一段足以形成結晶形式II的時間。在一些具體實例中，一段足以形成結晶形式II的時間為至少約3天，至少約4天，至少約5天，至少約6天或至少約1週。
在一些具體實例中，製造由結構式(II)所代表化合物之結晶形式II之方法包含在高於約40℃(例如，至少約50℃或從40°至60℃)將由結構式(II)所代表的化合物溶解於乙酸乙酯；以及藉由冷卻溶解的化合物(例如，在低於約30℃或在低於約室溫之溫度)讓結晶形式II形成。
在一些具體實例中，用於製造由結構式(II)所代表化合物的結晶形式II之方法包含在高於約40℃的溫度(例如，高於約50℃，高於約60℃，或甚至在或高於約75℃)將由結構式(III)所代表的自由鹼溶解於丙醇；使用氫氯酸(例如在丙醇中)將溶解的自由鹼質子化；以及藉冷卻溶解的質子化的自由鹼(例如，在低於約15℃，低於約10℃或低於約5℃的溫度)讓結晶形式II形成。或者，在介於50°至70℃的溫度溶解自由鹼且在0°至15℃形成形式II。
在一些具體實例中，用於製造由結構式(II)所代表的化合物的結晶形式II的方法包含在高於約40℃的溫度(例如在或高於約50℃)將由結構式(III)所代表自由鹼溶解於乙醇(例如，200酒精度無水乙醇)；使用氫氯酸(例如在乙醇中，例如200酒精度無水乙醇)將溶解的自由鹼質子化；將溶解的質子化自由鹼維持在提高溫度達至少2小時以及藉冷卻溶解的質子化的自由鹼(例如在低於約15℃、低於約10℃、低於約5℃、或甚至在或低於約0℃的溫度)讓結晶形式II形成。或者，自由鹼於45°至70°被溶解，溶解的質子化自由鹼被維持在45°至70℃達2至3小時且形式II係於介於0°至25℃之間或從0°至15℃形成。
在一些具體實例中，用於製造由結構式(II)所代表的化合物的結晶形式的方法進一步包含使用一或多種種晶(例如，結晶形式I或結晶形式II的種晶)。
如所述者，本發明通式I化合物以及式(II)化合物以及其醫藥上可接受之鹽具有有用的藥理性質，特別是對酶11β-羥基類固醇去氫酶(HSD) 1具有抑制效應。
生物實施例
a)新穎化合物的生物性質(對11β-羥基類固醇去氫酶1的抑制活性)可如以下所述加以調查：
採用HTRF(均相時間解析螢光)技術(cisbio international，France)檢測由人類肝臟微粒體所產生之皮質固醇而產生的皮質醇來測定11β-HSD1由測試化合物之活體外抑制。簡言之，將化合物在含有NADPH(200微米)及皮質酮(80nM)之Tris緩衝液(20mM tris，5mM EDTA，pH 6.0)中於37℃下培育1小時。隨後用競爭性免疫分析檢測該反應中所產生之皮質醇，其涉及兩種HTRF共軛物：連接至XL665之皮質醇及用銪穴狀化合物標記之抗皮質醇抗體。用於檢測反應之培育時間通常為2小時。皮質醇之量係藉由讀取細胞之時間解析螢光(Ex 320/75奈米；Em 615/8.5奈米及665/7.5奈米)來測定。隨後計算兩個發射信號之比率(Em665*10000/Em615)。每一分析皆含有用媒劑對照而非化合物作為對照培育用於未經抑制皮質醇產生(100%CTL；「高值」)及用甘珀酸作為對照培育用於全部受抑制酵素及皮質醇背景(0% CTL；「低值」)。每一分析亦含有皮質醇之校準曲線以將螢光數據轉化為皮質醇濃度。相對於甘珀酸(carbenoxolone)信號來測定每一化合物之百分比抑制且產生IC50曲線。
如上所述經測試的本發明通式I化合物例如具有IC50值低於10000 nM，特別低於1000 nM，最佳低於500 nM。
b)　新穎化合物對11β-羥基類固醇去氫酶1的抑制活性亦可如以下所述加以調查：
基本上如先前所述量測本發明之化合物對微粒體製備11β-HSD1的抑制(K. Solly,S.S. Mundt,H.J. Zokian,G.J. Ding,A.Hermanowski-Vosatka,B.Strulovici,and W.Zheng,High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxyteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Formatat. Assay Drug Dev Technol 3(2005) 377-384)。所有反應均於室溫下在96孔透明可撓性PET Microbeta plates(PerkinElmer)中進行。該檢定以分配49 μl受質溶液(50 mM HEPES(pH 7.4)、100 mM KCl、5 mM NaCl、2 mM毫克Cl2、2 mM NADPH及160 nM[3H]皮質酮(1 Ci/mmol))且混合於1 μl先前起始於0.1 mM以半對數增量稀釋(8點)之於DMSO中的測試化合物中。10分鐘預培養後，添加50 μL含有自過度表現人類11β-HSD1之CHO細胞分離之微粒體的酶溶液(10-20 μg/毫升總蛋白質)，且將該等板於室溫下培養90分鐘。藉由添加50 μl含有10 μM 18β-甘草次酸之SPA珠粒懸浮液、塗有5毫克/毫升蛋白質A之YSi SPA珠粒(GE Healthcare)及3.3 μg/毫升於Superblock緩衝液(Bio-Rad)中之抗皮質醇抗體(East Coast Biologics)終止反應。將板於室溫下震盪120分鐘，且於Microbeta板讀取器上量測對應於[3H]皮質醇之SPA信號。
c)　新穎化合物的代謝穩定性可依以下所述加以調查：
試驗化合物的代謝降解係使用來自各種種類之混合肝微粒在37℃加以評估。最終每個時間點的100μl培育體積包含TRIS緩衝液(在室溫下pH為7.6)、氯化鎂(5mM)、微粒蛋白質(0.5毫克/毫升)以及最終濃度為1微米的試驗化合物。在37℃短暫預培育之後，藉由添加beta-煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽(還原形式(NADPH，1mM))使反應起始，以及藉由在不同時間點將等分轉移至溶劑中而終止反應。經過離心後(10000g，5分鐘)，等分上層液藉LC-MS/MS來評估母化合物。半衰期係由濃度-時間圖之半對數圖之斜率來決定。
有鑑於其抑制酶11β-羥基類固醇去氫酶(HSD)1的能力，本發明通式I化合物以及其相應醫藥上可接受鹽以及式(II)化合物理論上適合用於治療及/或預防性治療可被抑制11β-羥基類固醇去氫酶(HSD)1活性影響的所有該等病症或疾病。因此，本發明化合物特別適合用於預防或治療疾病，特別是代謝性疾病或病症例如第一型及第二型糖尿病、糖尿病併發症(例如，諸如視網膜病變、腎臟病變或神經病變、糖尿病足、潰瘍、大血管病變、傷口癒合緩慢或不佳)、代謝性酸中毒或酮症酸中毒、低血糖反應、高胰島素血症、糖代謝紊亂、胰島素阻抗、代謝症候群、不同來源的異常血脂症、動脈粥樣硬化及相關疾病、肥胖症、高血壓、慢性心臟衰竭、水腫、高尿酸血症。此等物質亦適用用於防止β-細胞變性例如諸如胰島β-細胞的壞死或凋亡。該等物質可能也有適合用於改善或復胰細胞的功能，亦增加胰β-細胞數目及大小。本發明化合物亦可為利尿劑或降血壓藥物且適合用於預防以及治療急性腎功能衰竭。
此外，抑制11β-羥基類固醇去氫酶(HSD)1已經被證明可以降低患有高眼壓症對象的眼內壓，因此該化合物可用於治療青光眼。
有鑑於11β-羥基類固醇去氫酶(HSD)1在調節用於與糖皮膚質激素受體進行相互作用的皮質醇水平的角色以及過量糖皮質激素在骨質疏鬆的習知角色，該等化合物可能具有抗骨質疏鬆症的有益效果。
應力及/或糖皮質激素業經顯示會影響認知功能，以及過量皮質醇已與腦神經元的損失或功能障礙有關聯。使用11β-羥基類固醇去氫酶(HSD)1抑制劑進行治療可能導致認知功能障礙的改良或預防。此等化合物亦可用於治療焦慮症或抑鬱症。
免疫系統與HPA(下視丘-腦垂腺-腎上腺)軸之間的動態交互作用是已知的，且糖皮質激素有助於與細胞介導的反應以及體液之間的平衡。免疫反應通常是偏向在某些疾病狀態的體液反應，例如結核病、麻風病以及牛皮癬等。更合適的將是基於細胞的反應。11β-羥基類固醇去氫酶(HSD)1抑製劑，將加強時間免疫反應與免疫，以確保獲致以細胞為主的反應，以及如此可能用於免疫調節。
特別是，根據本發明的化合物，包括生理上可接受的鹽類，係適合用於預防或治療糖尿病，尤其是第1型以及第2型糖尿病，及/或糖尿病的併發症。
本發明另一方面，本發明係關於用於治療或預防上述疾病以及病症的方法，該方法包括將有效量的通式I化合物投藥人類。在另一具體實例中，本發明教示關於用於治療或預防上述疾病以及病症的方法，該方法包括將有效量的(II)化合物投藥人類。
為了達到用於治療或預防的相應活性所需要的劑量通常視被投藥的化合物、病患、疾病或病症的性質以及嚴重程度以及投與方法及頻率以及供病患的醫生決定。方便地，劑量可從1到100毫克，較佳1至30毫克(靜脈注射途徑)，以及1至1000毫克，較佳是1到100毫克(口服的途徑)，在每個情況下每日投藥4次。
實際的藥學上有效量或治療劑量，當然要視為此技藝人士所習知的因素而定，例如病患年齡以及體重、投藥途徑及疾病嚴重程度。在任何情況下，該組合係以基於病患獨特條件下讓被輸送的藥學有效量的劑量及方式被投藥。
用於投藥式I化合物的適當製備物對熟習此技藝人士而言係顯而易見的且包括，例如錠劑、丸劑、膠囊、栓劑、錠片、片劑、溶液、糖漿、藥酒、香囊、注射劑、吸入劑、粉末等。整體而言，藥學活性化合物的內容應該在組合物之0.1至95重量%範圍，較佳在5.0到90重量%範圍。
合適的錠劑可得自於，例如藉由混合一或多種根據式I化合物與習知賦型劑例如惰性稀釋劑、載體、崩解劑、助劑、表面活性劑、粘合劑及/或潤滑劑。此等錠劑亦可由多層組成。
為此，製備於本發明的式I化合物可視需要地與一起其他活性質、一起與一或多種惰性傳統載劑及/或稀釋劑、例如與玉米澱粉、乳糖、葡萄糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、檸檬酸、酒石酸、水、聚吡咯啶酮、水/乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、丙二醇、鯨蠟基芳基醇、羧基甲基纖維素或脂肪物質，例如硬脂肪或其合適混合物加以調配。
本發明化合物亦可與其他活性物質併用，特別用於治療及/或預防上述的疾病以及病症。適合的此組合的其他活性物質包括，例如該等使本發明的11β-羥基類固醇去氫酶(HSD)1拮抗劑在關於所提到的一種適應症的治療效果係有可能的及/或使本發明的11β-羥基類固醇去氫酶(HSD)1的劑量減少。適合此種組合的治療劑包括，例如，治療糖尿病的藥物例如美弗明(metformin)、磺醯基尿素(例如格列本脲(glibenclamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)，格列美脲(glimepiride))、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑啶二酮(例如羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone))、SGLT 2抑製劑(例如多巴弗井(dapagliflozin)、列莫格列淨依碳酸鹽(remogliflozin etabonate)、舍格列淨(sergliflozin)、卡那格列淨(canagliflozin)、1-氯-4-(β-D-葡萄吡喃-1-基)-2-[4-(S)-四氫呋喃-3-基氧基]-苄基)-苯)、PPAR-γ-激動劑(例如GI262570)以及拮抗劑，PPAR-gamma/alpha調節劑(例如KRP 297)、α-葡萄糖苷酶抑製劑(例如阿卡波(acarbose)，伏格列波糖(voglibose))、DPPIV抑製劑(例如西他列汀(Sitagliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)、利拉利汀(Linagliptin))、alpha2-拮抗劑、胰島素以及胰島素類似物的GLP-1以及的GLP-1類似物(例如exendin-4)或澱粉素。名單還包括蛋白質蛋白酪氨酸磷酸酶(tyrosinephosphatase)1的抑制劑、影響肝內解除的葡萄糖製造管制的物質、例如諸如葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1,6-雙二磷酸酶的抑制劑、肝糖磷解酶、胰高血糖素受體拮抗劑以及磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶的抑制劑、肝糖合成酶激酶或丙酮酸激酶以及葡萄糖激酶的活性劑、降脂藥物例如諸如HMG-CoA-還原酶抑製劑(例如辛伐他汀，在orvastatin)、貝特類(fibrates)(例如苯扎貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate))、菸鹼酸以及其衍生物、PPAR-α激動劑、PPAR-δ激動劑、ACTA抑制劑(例如艾維茜麥伯(avasimibe))或膽固醇吸收抑制劑例如，諸如依澤替米貝(ezetimibe)、膽汁酸-結合物質例如，諸如消膽胺(cholestyramine)，回腸膽汁酸(ileac bile acid)運送抑制劑，諸如CETP抑制劑或ABC1調節劑之HDL提昇化合物或諸如諾美婷(sibutramine)或四氫脂士他汀(tetrahydrolipostatin)之用於治療肥胖症的活性物質，SDRIs、瘦素(leptin)、擬瘦素(leptin mimetics)、阿索開(axokine)、大麻鹼1受體拮抗劑、MCH-1受體拮抗劑、MC4受體激動劑、NPY5或NPY2拮抗劑或諸如SB-418790或AD-9677之β3-激動劑及5HT2c受體激動劑。
此外，該等化合物與諸如A-II拮抗劑或ACE抑制劑、ECE抑制劑、利尿劑、β-阻斷劑、Ca拮抗劑、作用於中樞的抗高血壓劑、α-2-腎上腺素受體拮抗劑、中性肽鏈內切酶抑制劑、血小板凝集抑制劑及其它藥物或其組合之用於影響高血壓、慢性心臟衰竭或動脈粥樣硬化之藥物的組合為合適的。血管收縮素II受體拮抗劑之實例為坎地沙坦(candesartan cilexetil)、洛沙坦鉀(potassium losartan)、甲磺酸依普羅沙坦(eprosartan mesylate)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、依貝沙坦(irbesartan)、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、奧美沙坦(olmesartan)、奧美沙坦酯(medoxomil)、他索沙坦(tasosartan)、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等。較佳地血管收縮素II受體拮抗劑用於治療或預防高血壓及糖尿病併發症，且通常與諸如氫氯噻嗪之利尿劑合用。
該等化合物與尿酸合成抑制劑或促尿酸排泄劑之組合適於治療或預防痛風。
該等化合物與GABA受體拮抗劑、Na通道阻斷劑、妥泰(topiramate)、蛋白激酶C抑制劑、後期糖化終產物(advanced glycation end product)抑制劑或醛糖還原酶抑制劑之組合可用於治療或預防糖尿病併發症。
以上所提及的組合搭配物之劑量有效地為通常推薦的最低劑量之1/5至高達通常推薦劑量的1/1。
因此，在另一態樣中，本發明係關於與作為組合搭配物的至少一種上述活性物質組合的根據本發明化合物或該化合物之生理上可接受的鹽的用途，用於製備一種適於治療或預防可經由抑制11β-羥基類固醇去氫酶(HSD)1受影響的疾病或病症之醫藥組合物。此等疾病較佳地為代謝疾病，特定言之以上所列之疾病或病症之一，尤其糖尿病或糖尿併發症。
根據本發明之化合物或其生理上可接受的鹽與另一活性物質之組合可同時使用，亦可交替使用，但尤其於一短時間間隔內。若其為同時投藥，則該等兩種活性物質一起給予患者；而若其為交替使用，則該等兩種活性物質於一小於或等於12小時的時期內給予患者，但尤其小於或等於6小時。
因此，在另一態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含根據本發明之化合物或該化合物之生理上可接受的鹽及作為組合搭配物的至少一種上述活性物質，且視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
因此，舉例而言，一種根據本發明之醫藥組合物包含根據本發明之化合物或該化合物之生理上可接受的鹽及至少一種血管收縮素II受體拮抗劑及視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑之一組合。
根據本發明之化合物或該化合物之生理上可接受的鹽，及待與其組合的額外活性物質可兩者一起存在於一個調配物中，例如錠劑或膠囊劑，或分別在兩個相同的或不同的調配物中，例如作為所謂的分件套組(kit-of-part)。
以下實施例意欲用於例示本發明而不予限制：
下文中，只要其二個氮之一帶有氫的苯并咪唑為分子的一部分時，意味著為二個互變結構，1H-苯并咪唑以及3H-苯并咪唑，而只明確地命名或引出其中之一。
中間產物1及2： 順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
步驟1：5,6-二氫-苯并[f]喹啉
將炔丙基胺(5毫升)加入配備攪拌棒、2-四氫萘酮(10.00克)、NaAuCl4*2H2O(0.65克)，以及乙醇(50毫升)的燒瓶(注意：之後可能產生激烈放熱反應→保持手邊有冰浴)。所得混合物在室溫下被攪拌15分鐘，然後在回流溫度下攪拌1小時。在冷卻混合物至室溫之後，蒸發溶劑且殘留物在矽膠上進行層析術(環己烷/乙酸乙酯60：40)而提供為油的標題化合物。產量：6.78克(理論值的56%)；LC(方法1)：tR=1.81分鐘；質譜(ESI+)：m/z=182[M+H]+。
或者，反應可在微波爐中以微波照射加熱10分鐘。
步驟2：順-以及反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
5,6-二氫-苯并[f]喹啉(8.78克)、PtO2(1.00克)以及乙酸的混合物於氫氣大氣(10巴)及室溫下搖晃24小時(若此時間之後轉型未完全，加入另一部分PtO2(0.20克)且持續在氫氣中搖晃直到完全為止)。藉過濾分離觸媒且蒸發溶劑。殘留物被2 M NaOH溶液吸收且所得混合物被乙酸乙酯萃取。經混合的萃取物被乾燥(MgSO4)以及濃縮。殘留物在矽膠上進行層析術(二氯甲烷/甲醇，包含1% NH3 95：5→80：20)而提供二個分離的標題化合物。
順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉：產量：6.30克(理論值的69%)；LC(方法1)：tR=1.85分鐘；質譜(ESI+)：m/z=188[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 1.30-1.45(m，2H)，1.57-1.66(m，1H)，1.66-1.76(m，1H)，1.84-1.97(m，1H)，1.99-2.10(m，1H)，2.59-2.79(m，4H)，2.83-2.92(m，1H)，3.03-3.10(m，1H)，3.27(寬s，1H以及水)，7.00-7.11(m，3H)，7.15-7.19(m，1H)。
或者，順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉可得自於J.Heterocyclic Chem. 1996，33，983-5中所述合成的分離，其係使用H2(3巴)以及10%碳上鈀於含5%乙酸的甲醇中進行烯醯胺還原而完成。
反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉：產量：0.41克(理論值的5%)；質譜(ESI+)：m/z=188[M+H]+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 1.20-1.33(m，1H)，1.67-1.89(m，3H)，1.98-2.07(m，1H)，約2.47-2.55(2H，m)置於DMSO-d5 s訊號上，2.59-2.68(m，1H)，2.70-2.80(m，2H)，2.82-2.90(m，2H)，3.12-3.20(m，1H)，7.05-7.18(m，3H)，7.25-7.31(m，1H)。
或者，反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉可得自於如J. Heterocyclic Chem. 1996，33，983-5中所述者。
或者，5,6-二氫-苯并[f]喹啉可得自於如下所述：步驟3：3-溴-2-苯乙基-吡啶
將肆(三苯基膦)鈀(0)(2.0克)加入配備攪拌棒、苯乙基溴化鋅(0.5毫莫耳/升於四氫呋喃中，100毫升)、2,3-二溴吡啶(10.50克)以及四氫呋喃(100毫升)的燒瓶中以及保持在室溫下的氬大氣中。所得混合物在室溫下被攪拌3小時以及在40℃被攪拌另外的16小時。混合物經冷卻至室溫，蒸發溶劑以及殘留物於矽膠上進行層析術(環己烷/乙酸乙酯90：10→75：25)以提供為油的標題化合物，其經醚處理後會固化。產量：9.32克(理論值的81%)；LC(方法1)：tR=4.28分鐘；質譜(ESI+)：m/z=262/264(Br)[M+H]+。
步驟4：5,6-二氫-苯并[f]喹啉
將N,N-二甲基乙醯胺(15毫升)加入配備攪拌棒、3-溴-2-苯乙基-吡啶(3.34克)、剛乾燥的K2CO3(3.52克)、乙酸鈀(II)(0.14克)以及三環己基四氟硼酸鏻(0.47克)的燒瓶以及保持在室溫下的氬大氣中。將燒瓶置入150℃熱油浴中以及將混合物在其中攪拌2小時。在將混合物冷卻至室溫後，蒸發溶劑且殘留物在矽膠上進行層析術二次(1.二氯甲烷/甲醇98：2；2.環己烷/乙酸乙酯90：10→50：50)以提供為油的標題化合物。產量：1.51克(理論值的65%)；LC(方法1)：tR=1.83分鐘；質譜(ESI+)：m/z=182[M+H]+。
中間產物3及4 順-7-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及反-7-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依照類似於中間產物1以及2的步驟1以及步驟2所述的路徑於步驟1使用5-甲氧基-2-四氫萘酮以及炔丙基胺以及於步驟2使用7-甲氧基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉而製得。
步驟1：7-甲氧基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的55%；質譜(ESI+)：m/z=212[M+H]+。
步驟2：順-7-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,610b-八氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的54%；LC(方法1)：tR=2.02分鐘；質譜(ESI+)：m/z=218[M+H]+。
反-7-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的20%；質譜(ESI+)：m/z=218[M+H]+。
中間產物5以及6
順-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及反-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依照類似於中間產物1以及2的步驟1以及步驟2所述的路徑於步驟1使用8-甲氧基-2-四氫萘酮以及炔丙基胺以及於步驟2使用10-甲氧基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉。
步驟1：10-甲氧基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的54%；LC(方法1)：tR=2.02分鐘；質譜(ESI+)：m/z=212[M+H]+。
步驟2：順-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的50%；質譜(ESI+)：m/z=218[M+H]+。
反-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的11%；質譜(ESI+)：m/z=218[M+H]+。
中間產物7以及8
順-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及反-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依照類似於步驟1以及步驟2關於中間產物1以及2所述路徑而製得。
步驟1：10b-甲基-3,5,6,10b-四氫-苯并[f]喹啉
將炔丙基胺(0.21毫升)加入配備加入攪拌棒、1-甲基-2-四氫萘酮(0.50毫升)、NaAuCl4*2H2O(27毫克)以及乙醇(3毫升)的微波爐(注意：之後可能產生激烈放熱反應可能→保持手邊有冰浴)。使所得混合物在100℃之下微波照射10分鐘。在將混合物冷卻至室溫後，蒸發溶劑以及使殘留物於矽膠上進行層析術(環己烷/乙酸乙酯25：75→0：100)以提供為油的標題化合物。產量：0.29克(理論值的50%)；LC(方法1)：tR=1.78分鐘；質譜(ESI+)：m/z=198[M+H]+。
步驟2：順-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及反-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
10b-甲基-3,5,6,10b-四氫-苯并[f]喹啉(8.78克)，10%碳上Pd(1.00克)，乙酸(0.3毫升)，以及甲醇(10毫升)的混合物在室溫下氫氣大氣(3巴)被搖晃14小時。藉過濾分離觸媒以及蒸發溶劑。殘留物被吸收於半濃Na2CO3水溶液以及用乙酸乙酯萃取所得到的混合物。經混合的萃取物經乾燥(MgSO4)以及然後經濃縮而提供約為3：1的混合物(順/反)的二種標題化合物。產量：0.24克(理論值的86%)；LC(方法1)：tR=1.92分鐘(反-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉)以及tR=2.02分鐘(順-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉)；質譜(ESI+)：m/z=202[M+H]+。
中間產物9以及10 順-9-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及反-9-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依照類似於中間產物1以及2的步驟1以及步驟2所述的路徑於步驟1使用7-甲氧基-2-四氫萘酮以及炔丙基胺以及於步驟2使用9-甲氧基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉。
步驟1：9-甲氧基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的58%；LC(方法1)：tR=1.99分鐘；質譜(ESI+)：m/z=212[M+H]+。
步驟2：順-9-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的19%；質譜(ESI+)：m/z=218[M+H]+。
反-9-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的22%；質譜(ESI+)：m/z=218[M+H]+。
中間產物11以及12 順-7,9-二氟-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及反-7,9-二氟-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依照類似於步驟1以及步驟2關於中間產物1以及2所述的路徑於步驟1使用5,7-二氟-2-四氫萘酮以及炔丙基胺以及於步驟2使用7,9-二氟-5,6-二氫-苯并[f]喹啉。
步驟1：7,9-二氟-5,6-二氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的53%；LC(方法1)：tR=2.54分鐘；質譜(ESI+)：m/z=224[M+H]+。
步驟2：順-7,9-二氟-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的38%；TLC：rf=0.37(矽膠,CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=218[M+H]+。
反-7,9-二氟-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的26%；TLC：rf=0.37(矽膠,CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=224[M+H]+。
中間產物13以及14
順-8-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及反-8-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依照類似於步驟1以及步驟2關於中間產物1以及2所述的路徑於步驟1使用6-甲氧基-2-四氫萘酮以及炔丙基胺以及於步驟2使用8-甲氧基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉。
步驟1：8-甲氧基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的14%；LC(方法1)：tR=1.95分鐘；質譜(ESI+)：m/z=212[M+H]+。
步驟2：順-8-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的52%；TLC：rf=0.22(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=218[M+H]+。
反-8-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的21%；TLC：rf=0.28(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=218[M+H]+。
中間產物15以及16 順-10-氟-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及反-10-氟-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依照類似於中間產物1以及2的步驟1以及步驟2所述的路徑於步驟1使用8-氟-2-四氫萘酮以及炔丙基胺以及於步驟2使用10-氟-5,6-二氫-苯并[f]喹啉。
步驟1：10-氟-5,6-二氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的55%；質譜(ESI+)：m/z=200[M+H]+。
步驟2：順-10-氟-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的63%；TLC：rf=0.38(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=206[M+H]+。
反-10-氟-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉；產量：理論值的13%；TLC：rf=0.46(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=206[M+H]+。
中間產物17以及18 順-8-苯基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及反-8-苯基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
步驟1：8-溴-5,6-二氫-苯并[f]喹啉
依照類似於中間產物1以及2之步驟1所述程序從6-溴-2-四氫萘酮以及炔丙基胺製備標題化合物。產量：理論值的69%；質譜(ESI+)：m/z=260/262(Br)[M+H]+。
步驟2：8-苯基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉
配備攪拌棒、8-溴-5,6-二氫-苯并[f]喹啉(0.28克)、苯基硼酸(0.24克)、2 M Na2CO3水溶液(1.1毫升)以及N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)的燒瓶在室溫下被通入氬氣10分鐘。然後加入[1,1’-雙(二苯基膦)-二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷錯合物(30毫克)以及將所得到混合物加熱至90℃且在此溫度下攪拌4小時。在將混合物冷卻至室溫之後，加入乙酸乙酯以及水且混合物經Celite過濾。分離濾液的有機相且經鹽水沖洗及經乾燥(Na2SO4)。溶劑經蒸發以及殘留物於矽膠上經層析術(環己烷/乙酸乙酯1：1)以提供為固體的標題化合物。產量：0.24克(約80%純度)；LC(方法1)：tR=3.16分鐘；質譜(ESI+)：m/z=258[M+H]+。
步驟3：順-8-苯基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及反-8-苯基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
依據類似於中間產物1以及2的步驟2所述程序從8-苯基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉製備標題化合物。
順-8-苯基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉：產量：理論值的56%；質譜(ESI+)：m/z=206[M+H]+。
反-8-苯基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉：產量：理論值的11%；質譜(ESI+)：m/z=206[M+H]+。
中間產物19以及20 順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲酯以及反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲酯
步驟1：5,6-二氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲酯
已裝填8-溴-5,6-二氫-苯并[f]喹啉(4.00克)、三乙基胺(3.0毫升)、[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀二氯甲烷錯合物(0.63克)、N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)以及甲醇(20毫升)的燒瓶被通入氬氣5分鐘以及另外通入一氧化碳5分鐘。然後在一氧化碳大氣中(4巴)加熱混合物至80℃以及在此溫度下搖晃過夜。在冷卻至室溫之後，混合物在減壓下經過濾及濃縮。殘留物被乙酸乙酯吸收且經水及鹽水沖洗以及經乾燥(Na2SO4)。溶劑經蒸發且殘留物於矽膠上經層析術(環己烷/乙酸乙酯1：1→0：1)以提供為固體的標題化合物。產量：3.16克(理論值的86%)；LC(方法1)：tR=2.18分鐘；質譜(ESI+)：m/z=240[M+H]+。
步驟2：順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲酯以及反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲酯
依照類似於中間產物1以及2的步驟2所述程序從5,6-二氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲酯製備標題化合物。
順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲酯：產量：理論值的79%；LC(方法1)：tR=1.93分鐘；質譜(ESI+)：m/z=246[M+H]+。
反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲酯：產量：理論值的10%；質譜(ESI+)：m/z=246[M+H]+。
中間產物21以及22 順-8-苄基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及順-8-環己基甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
步驟1：8-苄基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉
將苄基溴化鋅(於四氫呋喃中為0.5毫莫耳/升，7.7毫升)加入配備攪拌棒、肆(三苯基膦)鈀(0)(53毫克)以及8-溴-5,6-二氫-苯并[f]喹啉(0.20克)的燒瓶以及保持在室溫下之氬氣大氣中。所得溶液被加熱至回流溫度以及在此溫度攪拌6小時。在將溶液冷卻至室溫之後，加入NH4Cl水溶液且所得到的混合物經乙酸乙酯萃取。經混合的萃取物被鹽水沖洗以及經乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且殘留物於矽膠上進行層析術(環己烷/乙酸乙酯4：1→1：1)以提供為油之標題化合物。產量：0.17克(理論值的81%)；LC(方法1)：tR=3.08分鐘；質譜(ESI+)：m/z=272[M+H]+。
步驟2：順-8-苄基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及順-8-環己基-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依照類似於中間產物1以及2的步驟2中所述程序從8-苄基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉製備且所得為約30：70的混合物，該混合物供下一道反應步驟使用。產量：理論值的81%(約30：70的混合物)。
順-8-苄基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉：LC-MS(方法1)：tR=2.91分鐘；質譜(ESI+)：m/z=278[M+H]+。
順-8-環己基-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉：LC-MS(方法1)：tR=3.41分鐘；質譜(ESI+)：m/z=284[M+H]+。
中間產物23 順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-10-羧步驟酸甲酯
步驟1：10-溴-5,6-二氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依據類似中間產物1以及2的步驟1所述程序從8-溴-2-四氫萘酮以及炔丙基胺加以製備。產量：理論值的49%；LC(方法1)：tR=2.68分鐘；質譜(ESI+)：m/z=260/262(Br)[M+H]+。
步驟2：5,6-二氫-苯并[f]喹啉-10-羧酸甲酯標題化合物係依據類似間產物19以及20的步驟1所述程序從10-溴-5,6-二氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的84%；LC(方法1)：tR=1.95分鐘；質譜(ESI+)：m/z=240[M+H]+。
步驟3：順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-10-羧酸甲酯基
標題化合物係依據類似中間產物1以及2的步驟2所述程序從5,6-二氫-苯并[f]喹啉-10-羧酸甲酯加以製備。產量：理論值的52%；LC(方法1)：tR=2.07分鐘；質譜(ESI+)：m/z=246[M+H]+。
步驟4：順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-10-羧酸甲酯
標題化合物係依據類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-10-羧酸甲酯加以製備。產量：理論值的43%；TLC：rf=0.30(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=390[M+H]+。
中間產物24 順-10-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
步驟1：10-(4-甲氧基-苄基)-5,6-二氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依據類似中間產物21以及22的步驟1所述程序從4-甲氧基苄基氯化鋅以及10-溴-5,6-二氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的85%；LC(方法1)：tR=3.09分鐘；質譜(ESI+)：m/z=302[M+H]+。
步驟2：順-10-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依據類似中間產物1以及2的步驟2所述程序從10-(4-甲氧基-苄基)-5,6-二氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的12%；LC-MS(方法1)：tR=2.82分鐘；質譜(ESI+)：m/z=308[M+H]+。
中間產物25 順-6,6-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
步驟1：6,6-二甲基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依據類似中間產物1以及2的步驟1所述程序從4,4-二甲基-3,4-二氫-1H-萘-2-酮以及炔丙基胺加以製備。產量：理論值的49%；LC(方法1)：tR=2.40分鐘；質譜(ESI+)：m/z=210[M+H]+。
步驟2：順-6,6-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依據類似中間產物1以及2的步驟2所述程序從6,6-二甲基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的72%；LC-MS(方法1)：tR=2.38分鐘；質譜(ESI+)：m/z=216[M+H]+。
中間產物26 順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-10-羧酸
標題化合物係依據類似實施例35(除了在50℃攪拌溶液)所述程序從順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-10-羧酸甲酯加以製備基。產量：理論值的69%；質譜(ESI+)：m/z=376[M+H]+。
中間產物27 順-8-(4-甲氧基-苯氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
步驟1：順-2,2,2-三氟-1-(8-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-乙酮
將三氟乙酸酐(0.75毫升)加入順-8-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉(0.79克)以及三乙胺(0.90毫升)於二氯甲烷(10毫升)中的溶液(在冰浴中冷卻)。移除冷卻浴且在室溫下攪拌溶液整夜。然後加入水以及二氯甲烷且持續另外攪拌30分鐘。分離有機相且以及使用NaHCO3水溶液予以沖洗且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑以提供為固體的標題化合物。產量：理論值的100%；LC(方法1)：tR=4.38分鐘；質譜(ESI+)：m/z=3.14[M+H]+。
步驟2：順-2,2,2-三氟-1-(8-羥基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-乙酮
標題化合物係依據類似實施例7所述程序從順-2,2,2-三氟-1-(8-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-乙酮加以製備。產量：理論值的93%；LC(方法1)：tR=3.58分鐘；質譜(ESI+)：m/z=300[M+H]+。
步驟3：順-2,2,2-三氟-1-[8-(4-甲氧基-苯氧基)-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基]-乙酮
使順-2,2,2-三氟-1-(8-羥基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-乙酮(0.98克)、4-甲氧基苯基硼酸(1.00克)、吡啶(1.30毫升)、乙酸銅(II)(0.60克)、分子篩3(3.60克)以及二氯甲烷(15毫升)的混合物在室溫下於空氣中攪拌整夜。使用二氯甲烷稀釋混合物且經Celite過濾。濾液經濃縮且殘留物於矽膠上進行層析術(二氯甲烷/甲醇，含1%NH3 99：1→95：5)以得到為無色似樹脂固體之標題化合物。產量：1.05克(理論值的79%)；LC(方法1)：tR=5.00分鐘；質譜(ESI+)：m/z=406[M+H]+。
步驟4：順-8-(4-甲氧基-苯氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
於室溫下將1 M NaOH水溶液(10毫升)加入順-2,2,2-三氟-1-[8-(4-甲氧基-苯氧基)-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基]-乙酮(0.95克)於四氫呋喃(10毫升)中的溶液。所得到的溶液於35℃攪拌整夜以及然後經冷卻至室溫。溶液經乙酸乙酯萃取，經混合的萃取物經鹽水沖洗且經乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且殘留物於矽膠上進行層析術(二氯甲烷/甲醇，含1% NH3 95：5→70：30)以得到為無色似樹脂固體的標題化合物。產量：0.64克(理論值的88%)；LC(方法1)：tR=2.75分鐘；質譜(ESI+)：m/z=310[M+H]+。
中間產物28以及29 順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-基胺以及反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-基胺
步驟1：9-硝基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依據類似中間產物1以及2的步驟1所述程序從7-硝基-2-四氫萘酮以及炔丙基胺加以製備。產量：理論值的41%；LC(方法1)：tR=2.20分鐘；質譜(ESI+)：m/z=227[M+H]+。
步驟2：9-胺基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉
將9-硝基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉(1.90克)、10%碳上鈀(0.20克)以及甲醇(10毫升)的混合物於室溫下在氫氣大氣下被搖晃3小時。然後藉過濾分離觸媒以及過濾濾液而得到油，其被送往下一道反應而無進一步純化。產量：1.67克(粗製)；質譜(ESI+)：m/z=197[M+H]+。
步驟3：順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-基胺以及反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-基胺
標題化合物係依據類似中間產物1以及2的步驟2所述程序從9-胺基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉加以製備。
順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-基胺：產量：理論值的40%；LC(方法2)：tR=2.50分鐘；質譜(ESI+)：m/z=203[M+H]+。
反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-基胺：產量：理論值的24%；LC(方法2)：tR=2.70分鐘；質譜(ESI+)：m/z=203[M+H]+。
中間產物30 順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-甲腈
將溶於水(0.7毫升)中的亞硝酸鈉(0.12克)滴加入順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-基胺(0.36克)於半濃硫酸(0.6毫升)被冷卻至約-5℃的溶液中。在添加尿素(30毫克)之前使溶液在冷卻浴中攪拌15分鐘。將所得到的溶液加入氰化鈉(0.32克)以及氰化銅(I)(0.19克)於水(1.4毫升)中經激烈攪拌且經冷卻至約-5℃的溶液中。將混合物在冷卻浴中另外攪拌10分鐘以及然後移開冷卻浴。在室溫下攪拌10分鐘之後，將混合物加熱至70℃以及在此溫度攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫、經4 M NaOH溶液(1.5毫升)鹼化以及經二氯甲烷萃取。經混合的萃取物經乾燥(Na2SO4)以及蒸發溶劑。殘留物於矽膠上進行層析術[二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/NH4OH 50：48：2)80：20→40：60]而提供為似樹脂固體的標題化合物。產量：0.12克(理論值的31%)；質譜(ESI+)：m/z=213[M+H]+。
中間產物31 反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-甲腈
標題化合物係依據類似中間產物30中所述程序從反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-基胺加以製備。產量：理論值的22%；LC(方法1)：tR=1.64分鐘；質譜(ESI+)：m/z=213[M+H]+。
中間產物32 順-10-(6-甲基-嗒-3-基氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
步驟1：5,6-二氫-苯并[f]喹啉-10-醇
標題化合物係依據類似實施例7所述程序從10-甲氧基-5,6-二氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的94%；LC(方法1)：tR=1.48分鐘；質譜(ESI+)：m/z=198[M+H]+。
步驟2：順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-10-醇
標題化合物係依據類似中間產物1以及2的步驟2所述程序從5,6-二氫-苯并[f]喹啉-10-醇加以製備。產量：理論值的60%；LC(方法2)：tR=2.71分鐘；質譜(ESI+)：m/z=204[M+H]+。
步驟3：順-10-羥基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-羧酸三級-丁酯
在室溫下將二-三級-丁基二碳酸酯(0.69克)添加於順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-10-o1(0.64克)以及三乙胺(0.5毫升)於二氯甲烷(25毫升)中的溶液中。在室溫下攪拌溶液整夜以及然後以二氯甲烷予以稀釋。所得溶液經2 M水性檸檬酸以及鹽水沖洗,經乾燥(Na2SO4)以及濃縮。殘留物經少量甲醇處理且之後形成的沉澱物經過濾分離且經乾燥而得到為無色固體的標題化合物。產量：0.35克(理論值的37%)；LC(方法1)：tR=4.20分鐘；質譜(ESI+)：m/z=304[M+H]+。
步驟4：順-10-(6-甲基-嗒-3-基氧基)-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-羧酸三級-丁酯
在150℃將順-10-羥基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-羧酸三級-丁酯(0.40克)、3-氯-6-甲基-嗒(0.13克)、碳酸銫(0.35克)以及N-甲基吡咯啶酮(5毫升)的混合物攪拌1.5小時。在冷卻至室溫之後，混合物經乙酸乙酯稀釋且經水以及鹽水沖洗以及經乾燥(Na2SO4)。使溶劑蒸發且殘留物於矽膠上進行層析術(環己烷/乙酸乙酯3：1→1：2)而提供標題化合物。產量：0.14克(不純)；LC(方法1)：tR=4.19分鐘；質譜(ESI+)：m/z=396[M+H]+。
步驟5：順-10-(6-甲基-嗒-3-基氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
在室溫下將氫氯酸(4毫莫耳/升，於1,4-二烷中，0，7毫升)加入順-10-(6-甲基-嗒-3-基氧基)-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-羧酸三級-丁酯(0.13克)於二氯甲烷(5毫升)中的溶液中。使溶液在室溫下攪拌2小時且然後經濃縮而得到粗製的為其氫氯酸鹽的標題化合物，其供使用而不用進一步純化。產量：0.12克(粗製)；LC(方法1)：tR=1.90分鐘；質譜(ESI+)：m/z=296[M+H]+。
中 間產物33 順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
步驟1：1,3,4,9-四氫-茚并[2,1-b]吡啶-2-酮
1-(1H-茚-2-基)-吡咯啶(5.34克)以及丙烯醯胺(6.15克)的混合物於100℃在氬氣大氣中被攪拌30分鐘。然後使溫度升高至130℃，另外持續攪拌15分鐘。在冷卻至室溫之後，添加水(50毫升)以及乙酸(5滴)以及攪拌混合物30分鐘。過濾混合物以及分離濾液的有機相以及用鹽水予以沖洗。經乾燥(MgSO4)以及蒸發溶劑之後，殘留物於矽膠上進行層析術(環己烷/乙酸乙酯1：1→0：1)而得到棕色固體，其經乙酸乙酯研製以及經乾燥而提供標題化合物。產量：1.12克(理論值的21%)；質譜(ESI+)：m/z=186[M+H]+。
步驟2：順-1,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-2-酮
使1,3,4,9-四氫-茚并[2,1-b]吡啶-2-酮(1.10克)、10%碳上鈀(0.15克)、乙酸(0.75毫升)以及甲醇(20毫升)的混合物在室溫下於氫氣大氣(3巴)中搖晃6小時。然後藉由過濾分離觸媒以及使濾液濃縮。殘留物經三級-丁基甲醚研製以及經乾燥而得到為無色固體的標題化合物。產量：0.99克(理論值的89%)；LC(方法1)：tR=2.53分鐘；質譜(ESI+)：m/z=188[M+H]+。
步驟3：順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
在室溫下將氫化鋰鋁(1毫莫耳/升於四氫呋喃中，12毫升)加入順-1,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-2-酮(0.95克)於四氫呋喃(15毫升)中的溶液。所得溶液被加熱至回流溫度以及在此溫度下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，將溶液倒入冰冷水中，添加1 M NaOH水溶液以及乙酸乙酯，以及使所得到的混合物於Celite過濾。分離濾液的水相以及以乙酸乙酯萃取之，且使萃取物與濾液的有機相混合。以鹽水沖洗有機相且予以乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑而提供為無色固體的標題化合物。產量：0.83克(理論值的94%)；LC(方法1)：tR=1.29分鐘；質譜(ESI+)：m/z=174[M+H]+。
或者，中間產物33係得自於如下所述：
步驟4：9H-茚并[2,1-b]吡啶
標題化合物係依照類似中間產物1以及2的步驟1所述程序從2-茚酮以及炔丙基胺加以製備。產量：理論值的56%；質譜(ESI+)：m/z=168[M+H]+。
步驟5：順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
9H-茚并[2,1-b]吡啶(0.20克)、PtO2(70毫克)、濃水性氫氯酸(0.1毫升)以及乙醇(10毫升)的混合物在室溫下於氫大氣中搖晃16小時(如果在此時間後轉換不完全，添加另外部分的PtO2(30毫克)以及在氫氣中持續搖晃直到完全為止)。藉由過濾分離觸媒以及蒸發溶劑而得到為其氫氯酸鹽的粗製標題化合物，其在不經進一步純化之下被使用。產量：0.25克(粗製)；質譜(ESI+)：m/z=174[M+H]+。
中間產物34以及35 順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-羧酸甲酯以及順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-羧酸甲酯
步驟1：2,2,2-三氟-1-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮
標題化合物係依照類似中間產物27的步驟1所述程序從順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。產量：理論值的76%；質譜(ESI+)：m/z=270[M+H]+。
步驟2：順-1-(6-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮以及順-1-(7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮
在室溫下將溴(0.80毫升)加入2,2,2-三氟-1-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮(4.00克)於水(32毫升)中的懸浮液。將混合物加熱至70℃以及在此溫度下攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，添加Na2S2O3水溶液以及用二氯甲烷萃取所得到混合物。經混合的萃取物經乾燥(Na2SO4)以及在減壓下除去溶劑。殘留物於矽膠上進行層析術(環己烷/乙酸乙酯1：1)而得到二種標題化合物以及少量另外單溴化異構物的混合物。產量：3.40克(理論值的66%)；LC(方法1)：tR=4.70分鐘；質譜(ESI+)：m/z=348/350(Br)[M+H]+。
步驟3：順-6-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶以及順-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
標題化合物係依照類似中間產物27的步驟4所述程序從上述步驟2的化合物混合物加以製備且以異構混合物供下一道步驟使用。產量：理論值的69%。
步驟4：順-(1H-苯并咪唑-5-基)-(6-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮以及順-(1H-苯并咪唑-5-基)-(7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從上述步驟3的異構混合物加以製備且以異構混合物供下一道步驟使用。產量：理論值的85%(約85%純度)；質譜(ESI+)：m/z=396/398(Br)[M+H]+。
步驟5：順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-羧酸甲酯以及順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰
基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-羧酸甲酯標題化合物係依照類似中間產物19以及20的步驟1所述程序從上述步驟4的異構混合物加以製備且以異構混合物供下一道步驟使用。產量：理論值的80%(約90%純度)；質譜(ESI+)：m/z=376[M+H]+。
中間產物36以及37 (4a-R,9a-S)-6-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶以及(4a-R,9a-S)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
標題化合物係依照類似中間產物34以及35的步驟所述加以製備且所得異構混合物(2.2克)被呈送至對掌相上的SFC(管柱：DAICEL IC 250x20 mm，5 μm；移動相：含0.2%的二乙胺甲醇/sc二氧化碳20：80；流量：70毫升/分鐘)以得到純的(4a-R,9a-S)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚[2,1-b]吡啶[0.23克；LC(如所述的對掌SFC)：tR=16.27分鐘]以及(4a-R,9a-S)-6-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶與其鏡像異構物及另外異構物的混合物，其被呈送至在對掌相上的第二SFC(管柱：DAICEL ADH 250x20 mm，5 μm；移動相：含0.2%二乙胺異丙醇/sc二氧化碳15：85；流量：70毫升/分鐘)而提供純的(4a-R,9a-S)-6-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶[0.21克；LC(如所述的第二對掌SFC)：tR=20.30分鐘]。
中間產物38 (1H-苯并咪唑-5-基)-[(4a-R,9a-S)-6-溴-2,3,4,4 a ,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及(4a-R,9a-S)-6-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。產量：理論值的95%；LC(方法1)：tR=2.83分鐘；質譜(ESI+)：m/z=396/398(Br)[M+H]+。
中間產物39 (1H-苯并咪唑-5-基)-[(4a-R,9a-S)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及(4a-R,9a-S)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。產量：理論值的94%；LC(方法1)：tR=2.88分鐘；質譜(ESI+)：m/z=396/398(Br)[M+H]+。
中間產物40 反-10b-乙基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
步驟1：1-乙基-2-四氫萘酮
將碘乙烷(0.81毫升)加入1-(3,4-二氫-萘-2-基)-吡咯啶(2.05克)於乙腈(20毫升)中的溶液中。將溶液加熱至回流溫度以及在此溫度攪拌4小時。然後添加另外部分的碘乙烷(0.3毫升)以及持續攪拌整夜。在冷卻至室溫之後，使溶液濃縮且以水及2 M水性檸檬酸處理。將所得到的混合物加熱至50℃以及在此溫度攪拌15分鐘。在冷卻至室溫之後，以乙酸乙酯萃取混合物以及以NaHCO3水溶液及鹽水沖洗且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且殘留物於矽膠上進行層析術(環己烷/乙酸乙酯98：2→80：20)以提供為油的標題化合物。產量：0.20克(理論值的11%)：質譜(ESI+)：m/z=175[M+H]+。
步驟2：10b-乙基-3,5,6,10b-四氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依照類似中間產物7以及8的步驟1所述程序從炔丙基胺以及1-乙基-2-四氫萘酮加以製備。產量：理論值的19%；LC(方法1)：tR=2.06分鐘；質譜(ESI+)：m/z=212[M+H]+。
步驟3：反-10b-乙基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉
標題化合物係依照類似中間產物7以及8的步驟2所述程序從10b-乙基-3,5,6,10b-四氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的67%；TLC：rf=0.45(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=216[M+H]+。
中 間產物41 順-6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
步驟1：3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-甲腈
配備攪拌棒、3-氯-2-氰基吡啶(8.16克)、3-甲氧基苯硼酸(13.42克)、K3PO4(25.00克)以及甲苯(100毫升)的燒瓶被通入氬氣10分鐘。添加乙酸鈀(II)(0.13克)以及正-丁基-二-(1-金剛烷基)-膦(0.42克)以及將所得到的混合物置於100℃熱油浴中且在其中攪拌3.5小時。在冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯(250毫升)且以2M NaOH水溶液以及鹽水沖洗混合物。乾燥有機相(Na2SO4)且蒸發溶劑。殘留物經甲醇研製以及乾燥而得到為無色固體的標題化合物。產量：12.05克(理論值的97%)；LC(方法1)：tR=3.32分鐘；質譜(ESI+)：m/z=211[M+H]+。
步驟2：3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸
3-(3-甲氧基苯基)-吡啶-2-甲腈(12.00克)、15 M NaOH水溶液(40毫升)以及甲醇(60毫升)的混合物在回流溫度下被攪拌7小時。在冷卻至室溫之後，蒸發大部分甲醇以及使殘留物於冰浴中冷卻且藉由小心添加濃氫氯酸而調整至pH值約4-5。藉蒸發將所得到的混合物濃縮至約50毫升且以二氯甲烷/甲醇(9：1)萃取數次。然後使用濃氫氯酸將水相調整至pH值為2-3且再次用二氯甲烷/甲醇(9：1)予以萃取。使混合的萃取物乾燥(Na2SO4)且蒸發溶劑而得到為似發泡體固體的標題化合物。產量：11.88克(理論值的91%)；LC(方法1)：tR=1.70分鐘；質譜(ESI+)：m/z=230[M+H]+。
步驟3：3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-羰基氯化物
將亞硫醯氯(8毫升)以及N,N-二甲基甲醯胺(數滴)添加入3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(11.86克)於二氯甲烷(80毫升)中的溶液中。將混合物加熱至40℃以及在此溫度攪拌整夜。然後將溶液濃縮以及使殘留物於被甲苯吸收且再度被濃縮而得到標題化合物，其供下一道步驟使用而不要進一步純化。產量：12.80克(粗製)。
步驟4：6-甲氧基-茚并[2,1-b]吡啶-9-酮
將氯化鋁(7.33克)添加入3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-羰基氯化物(粗製，5.40克)於二氯甲烷(100毫升)中且於冰浴中冷卻的溶液中。將冷卻浴移走以及將混合物於室溫下攪拌整夜。然後將混合物倒入碎冰上以及用二氯甲烷萃取所得到的混合物。用NaHCO3水溶液沖洗混合的萃取物以及使其乾燥(Na2SO4)。使溶劑蒸發以及使用環己烷以及乙酸乙酯(1：1)的混合物研製殘留物以及使其乾燥而得到為黃色固體的標題化合物。產量：3.00克(理論值的65%)；LC(方法1)：tR=2.84分鐘；質譜(ESI+)：m/z=212[M+H]+。
步驟5：順-6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
使6-甲氧基-茚并[2,1-b]吡啶-9-酮(2.00克)、10%碳上鈀(0.30克)、4 M水性氫氯酸(6毫升)以及甲醇(100毫升)的混合物於室溫下氫氣大氣(3巴)搖晃4小時。然後添加PtO2(0.20克)以及在室溫下及氫氣大氣(1巴)搖晃36小時。藉過濾分離觸媒且使濾液濃縮。藉由添加2 M NaOH水溶液使殘留物鹼化以及用乙酸乙酯萃取所得到的混合物。用鹽水沖洗經混合的萃取物，使其乾燥(Na2SO4)，以及使溶劑蒸發。殘留物於矽膠上進行層析術(二氯甲烷/甲醇，含1% NH3 90：10→75：25)以得到為無色油的標題化合物。產量：1.00克(理論值的52%)；LC(方法1)：tR=1.50分鐘；質譜(ESI+)：m/z=204[M+H]+。
中間產物42 三氟甲烷磺酸順-1-(1-三氟甲烷磺醯基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯以及三氟-甲烷磺酸順-1-(3-三氟甲烷磺醯基-3H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯
將溶於二氯甲烷(3毫升)的三氟甲烷磺酸酐(0.60毫升)滴加入(1H-苯并咪唑1-5-基)-(順-6-羥基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮(0.45克)以及吡啶(0.40毫升)於二氯甲烷(10毫升)中冷卻至-10℃的溶液中。在冷卻浴中攪拌溶液1小時，然後用二氯甲烷予以稀釋。用水性檸檬酸及NaHCO3水溶液沖洗溶液以及使其乾燥(Na2SO4)。使溶劑蒸發而得到為混合物的二種標題化合物，其直接供下一道步驟使用。產量：0.72克(理論值的89%)；LC(方法1)：tR=4.75分鐘；質譜(ESI+)：m/z=598[M+H]+。
中間產物43 順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-基胺
步驟1：7-硝基-9H-茚并[2,1-b]吡啶
將約10℃-的硝酸(65%，1.1毫升)以及硫酸(96%，1.6毫升)的冷混合物滴加入9H-茚并[2,1-b]吡啶(2.44克)於硫酸(96%，3毫升)中且於冰浴中冷卻的溶液中。溶液在冷卻浴中被攪拌1小時以及被倒在碎冰上。藉過濾分離形成的沉澱物以及使用4 M NaOH水溶液中和濾液。藉過濾分離形成的沉澱物以及與先前分離的沉澱物混合。用丙酮研製沉澱物以及使其乾燥而得到為固體的標題化合物。產量：2.64克(理論值85%)；LC(方法1)：tR=2.93分鐘；質譜(ESI+)：m/z=213[M+H]+。
步驟2：順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-基胺
將7-硝基-9H-茚并[2,1-b]吡啶(3.25克)、10%碳上鈀(0.35克)以及甲醇(50毫升)的混合物於室溫下氫氣大氣(3巴)搖晃22小時。然後添加PtO2(0.50克)以及4 M水性氫氯酸(3.2毫升)以及持續在室溫下氫氣大氣(1巴)搖晃22小時。藉過濾分離觸媒以及使濾液濃縮而得到為其氫氯酸鹽的粗製標題化合物，其供使用而不用進一步純化，或者經由NaOH水溶液的處理而轉換成自由鹼以及被乙酸乙酯萃取。產量：4.20克(約80%純度)；LC(方法1)：tR=0.52分鐘；質譜(ESI+)：m/z=189[M+H]+。
中間產物44 順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-醇
將溶於水(0.5毫升)中的亞硝酸鈉(92毫克)滴加入順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-基胺二氫氯酸鹽(0.30克)於半濃硫酸(0.6毫升)中冰浴中冷卻的溶液中。在添加半濃硫酸(5毫升)之前使溶液在冷浴浴中攪拌15分鐘。將所得到的溶液加熱至120℃以及在此溫度下攪拌3小時。使混合物冷卻至室溫、經水稀釋以及用4 M NaOH鹼化。用乙酸乙酯萃取所得到的混合物以及使混合的萃取物乾燥(Na2SO4)。使溶劑蒸發以及使殘留物於矽膠上進行層析術[二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/NH4OH 50：48：2)80：20→40：60]以得到標題化合物。產量：0.07克(理論值的32%)；LC(方法1)：tR=0.83分鐘；質譜(ESI+)：m/z=190[M+H]+。
中間產物45 順-4-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
步驟1：4-甲基-9H-茚并[2,1-b]吡啶
標題化合物係依照類似中間產物1以及2的步驟1所述的程序從茚-2-酮以及丁-2-烯胺加以製備；該反應係在100℃的微波爐中進行12分鐘。產量：理論值的22%；LC(方法1)：tR=1.98分鐘；質譜(ESI+)：m/z=182[M+H]+。
步驟2：1-苄基-4-甲基-9H-茚并[2,1-b]吡錠溴化物
4-甲基-9H-茚并[2,1-b]吡啶(0.64克)以及苄基溴化物(0.42毫升)於丙酮(5毫升)中的混合物在回流溫度下被攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，藉過濾分離沉澱物，用少量二乙醚予以沖洗，以及使其乾燥而得到為淺褐色固體的標題化合物。產量：0.93克(理論值的75%)；LC(方法1)：tR=2.49分鐘；質譜(ESI+)：m/z=272[M-Br]+。
步驟3：1-苄基-4-甲基-2,3,9,9a-四氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
將硼氫化鈉(0.15克)添加入1-苄基-4-甲基-9H-茚并[2,1-b]吡錠溴化物(0.92克)於乙醇(10毫升)中且於冰浴中冷卻的懸浮液。移走冷卻浴以及使混合物於室溫下被攪拌1小時以及在60℃被攪拌2小時。再添加硼氫化鈉(0.18克)以及在回流溫度下持續攪拌4小時。在添加另外部分的硼氫化鈉(0.10克)之後，在回流溫度下攪拌混合物整夜。在冷卻至室溫之後，添加冰冷的水以及藉過濾分離沉澱物。將沉澱物溶於醚中，使所得到的溶液乾燥(Na2SO4)，以及使溶劑蒸發而提供粗製產物，其供使用而不用進一步純化。產量：0.66克(粗製)；質譜(ESI+)：m/z=276[M+H]+。
步驟4：順-4-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
使1-苄基-4-甲基-2,3,9,9a-四氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶(0.65克)、Pd(OH)2(200毫克)以及乙醇(10毫升)的混合物在室溫下及氫氣大氣(5巴)中搖晃16小時。然後添加另外部分的Pd(OH)2(100毫克)以及在氫氣大氣(5巴)中持續搖晃整夜。藉過濾分離觸媒以及使溶劑蒸發而得到粗製標題化合物，其供使用而不用進一步純化。產量：0.43(粗製)。
中間產物46 順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈
步驟1：2,2,2-三氟-1-(順-6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮
將三氟乙酸酐(4.5毫升)滴加入順-6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶(5.0克)、三乙基胺(5.6毫升)以及4-二甲基胺基吡啶(約5莫耳%)於二氯甲烷(60毫升)中且維持在10℃以下的溶液中。使溶液在冷卻下被攪拌1小時以及在室溫下被攪拌2小時。用二氯甲烷(100毫升)以及NaHCO3水溶液稀釋溶液以及然後激烈攪拌15分鐘。分離有機相，以1 M氫氯酸(25毫升)以及水(50毫升)予以沖洗，以及使其乾燥(MgSO4)。使溶劑蒸發而提供為油的標題化合物。產量：8.1克(定量)；LC(方法1)：tR=4.24分鐘；質譜(ESI+)：m/z=300[M+H]+。
步驟2：2,2,2-三氟-1-(順-6-羥基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮
將三溴化硼(1毫莫耳/升於庚烷中，27毫升)加入2,2,2-三氟-1-(順-6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮(8.1克)於二氯甲烷(120毫升)中且在冰浴中冷卻的溶液中。使所得到的混合物在冷卻浴中回暖至室溫達整夜。將溶液再度於冰浴中冷卻、用二氯甲烷(50毫升)稀釋以及然後小心添加25%水性K2CO3(20毫升)。攪拌混合物30分鐘，然後藉由添加4 M水性氫氯酸(60毫升)使其酸化。分離有機相、用1 M水性氫氯酸(40毫升)予以沖洗以及使其乾燥(MgSO4)。使溶劑蒸發而提供為固體的標題化合物。產量：7.3克(理論值的95%)；LC(方法1)：tR=3.43分鐘；質譜(ESI+)：m/z=286[M+H]+。
步驟3：三氟-甲烷磺酸順-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯
將三氟甲烷磺酸酐(5.6毫升)滴加入2,2,2-三氟-1-(順-6-羥基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮(7.3克)、三乙基胺(7.2毫升)以及4-二甲基胺基吡啶(50毫克)於二氯甲烷(60毫升)中且在冰浴中冷卻的溶液。使溶液在冷卻下被攪拌1小時以及在室溫下被攪拌2小時。然後添加水(100毫升)以及二氯甲烷(100毫升)且使有機相分離。用水(50毫升)沖洗有機相、使其乾燥(MgSO4)以及濃縮而得到為黑色油的標題化合物。產量：10.7克(定量)；TLC：rf=0.50(矽膠，環己烷/乙酸乙酯3：1)；質譜(ESI+)：m/z=418[M+H]+。
步驟4：順-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈
配備攪拌棒、氰化鋅(5.0克)、三氟-甲烷磺酸　順-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯(10.7克)以及N,N-二甲基甲醯胺(60毫升)的燒瓶通入氬氣5分鐘。然後添加肆(三苯基-膦)鈀(0)(4.0克)以及使所得到的混合物在100℃被攪拌2小時。在冷卻至室溫之後添加水以及用乙酸乙酯萃取所得到的混合物。用鹽水沖洗經混合的萃取物、使其乾燥(毫克SO4)以及濃縮。殘留物於矽膠上進行層析術(乙酸乙酯/環己烷1：9→4：1)而得到為固體的標題化合物。產量：5.5克(理論值的73%)；TLC：rf=0.25(矽膠，環己烷/乙酸乙酯3：1)；質譜(ESI+)：m/z=295[M+H]+。
步驟5：順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈
在室溫下使順-1-(2,2,2-三氟乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(5.50克)以及4 M NaOH溶液(5.6毫升)於甲醇(30毫升)中的溶液攪拌2小時。然後添加鹽水(150毫升)以及用乙酸乙酯(3x75毫升)萃取所得到的混合物。使經混合的萃取物乾燥(MgSO4)以及濃縮而得到為油的標題化合物，其在靜置後固化。產量：3.70克(定量)；質譜(ESI+)：m/z=295[M+H]+。
外消旋混合物可藉由在對掌相上的SFC而分離(管柱：Daicel ADH 250 x 20 mm，5 μm；移動相：包含0.2%二乙胺的異丙醇/sc二氧化碳20：80；流量：70升/分鐘)而得到1.(4a-R,9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈，產量：1.60克(理論值的43%)，LC(在對掌相上分析的SFC：管柱：Daicel ADH 250 x 4.6 mm；移動相：包含0.2%二乙胺的異丙醇/sc二氧化碳20：80；流量：4毫升/分鐘)：tR=4.05分鐘。2.(4a-S,9a-R)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈，產量：1.70克(理論值的46%)，LC(在對掌相上分析的SFC：管柱：Daicel ADH 250 x 4.6 mm；移動相：包含0.2%二乙胺的異丙醇/sc二氧化碳20：80；流量：4毫升/分鐘)：tR=2.81分鐘。
鏡像異構純(ee>99%)的中間產物46亦使用以下流程而製備：
步驟1：3-氯-吡啶-2-羧酸甲酯
真空斧被加入2,3-二氯吡啶(2.5公斤)、脫氣甲醇(12.5升)以及三乙胺(3.42公斤)。加入觸媒溶液[製備如下：燒瓶被加入乙酸鈀(19克)、1,3-雙(二苯基膦)丙烷(38.5克)以及甲醇(1升)。在20-25℃攪拌混合物直到乙酸鈀完全溶解(約30分鐘)]。在對裝置通入氮氣二次及一氧化碳二次之後，在60-65℃及一氧化碳大氣下(100 psi)攪拌混合物20小時。在冷卻至室溫之後，混合物於經Celite過濾且濾液經濃縮。
步驟2/3：3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸
將2-甲基-四氫呋喃(500毫升)加入粗製3-氯-吡啶-2-羧酸甲酯(58.0克)且用水(200毫升)以及5%氯化鈉水溶液(200毫升)沖洗所得到的溶液以及予以濃縮(至約450毫升總體積)。添加3-甲氧基苯硼酸(61.6克)以及磷酸鉀(143.3克)且對所得到的混合物通入氮氣20分鐘。添加乙酸鈀(0.76克)以及二金剛烷基-正-丁基-膦(2.42克)且對所得到的混合物加熱至80℃且在此溫度攪拌12小時。在冷卻至室溫之後，用水(300毫升)以及1毫莫耳/升NaOH水溶液(200毫升)沖洗混合物。用甲醇(100毫升)稀釋有機相以及以使溶液溫度維持在40℃以下的速率添加30% NaOH水溶液(27.04克)。在室溫下攪拌所得到的混合物2小時，然後用水(100毫升)以及甲基三級-丁基醚(100毫升)予以稀釋。分離醚層以及將濃氫氯酸(60毫升)加入水相(pH值約2-3)。用二氯甲烷(2x 250毫升)萃取水相以及用甲苯(6升)稀釋經混合的萃取物。在40℃以下使有機溶液濃縮且粗製標題化合物供作下一道步驟使用。
步驟4/5：6-甲氧基-茚并[2,1-b]吡啶-9-酮
以30分鐘於40℃下將亞硫醯氯(0.95升)加入3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-羧酸(粗製產物；2.0公斤)以及N,N-二甲基甲醯胺(34毫升)於二氯甲烷(9升L)中的溶液。添加容器被二氯甲烷(1升)潤洗以及在40℃攪拌溶液2小時。用甲苯(10升)稀釋溶液且蒸發大部分溶劑(殘留甲苯約2升)。將二氯甲烷(10升)加入以得到均質的溶液。將溶液加熱至35℃以及以30分鐘加入裝有氯化鋁(1.75公斤)以及二氯甲烷(10升L)且保持在溫和回流的容器。在40℃攪拌混合物30分鐘，然後冷卻至0℃。以使得溶液溫度維持在40℃以下的速率加入水(4升)。使用2 M NaOH水溶液將水層調整至pH值為2.5-3.5以及攪拌所得到的混合物15分鐘。分離有機層以及用二氯甲烷(2x)萃取水層。濃縮經混合的有機相(至約10升)以及將甲苯(10升)加入殘留物。使殘留量之二氯甲烷蒸發以及使沉澱物分離且用甲苯(2升)以及庚烷(4升)予以沖洗以及在真空下乾燥而得到標題化合物。
步驟6：順-6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
將硫酸(98%，6公斤)、水(6升)以及甲醇(6升)的混合物加入已裝填6-甲氧基-茚并[2,1-b]吡啶-9-酮(1.2公斤)以及濕潤10%碳上鈀(50%，0.48公斤)的真空斧。將真空斧通入氮氣然後通入氫氣(100 psi)。將混合物加熱至60℃以及維持在此溫度與氫氣壓力直到起始材料完全消耗為止(2-12小時)。將混合物冷卻至50-55℃以及經Celite過濾。用1：1水與甲醇的溫暖混合物沖洗Celite數次(總計20升)。將混合的濾液加入已裝填濕潤10%碳上鈀(50%，0.96公斤)的真空斧。對真空斧通入氮氣，然後填入氫氣(100 psi)。將混合物加熱至60℃且維持在此溫度與氫氣壓力直到中間產物完全消耗為止(12-24小時)。將混合物冷卻至環境溫度以及經Celite過濾。用甲醇與水(5升/5升)的混合物沖洗Celite。將經混合的濾液冷卻至0-10℃以及使用30% NaOH水溶液將pH值調整至10-11而同時維持溶液溫度低於40℃。加入水(10升)以及用二氯甲烷(2x 5升)萃取所得到的混合物。用10% NaCl水溶液沖洗混合的萃取物以及予以濃縮。使殘留物於甲乙酮中吸收二次且再度被濃縮而得到粗製標題化合物。
步驟7：(4a-R,9a-S)-6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
將二-p-甲苯甲醯基-D-酒石酸(403克)加入溶於甲乙酮(5.3升)的粗製順-6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶(約0.53公斤的純化合物)。將溶液加熱至50℃以及加入一些晶種。使混合物於50℃被攪拌1小時以及在15℃被攪拌整夜。使所得到的漿料過濾而得到白色固體(386克，95% de)。使固體被吸收於二氯甲烷(6升)以及加入10% NaOH水溶液。在室溫下攪拌所得到的混合物1小時。分離有機相以及使其濃縮而得到標題化合物。產量：170克(95% ee)。
步驟8：(4a-R,9a-S)-2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮
已裝填4-二甲基胺基吡啶(6.9克)、三乙胺(0.24升)、(4a-R,9a-S)-6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶(231克)以及二氯甲烷(2.3升)的容器被冷卻至10-15℃。以使溶液溫度維持在低於25℃的速率加入三氟乙酸酐(0.21升)。將混合物加熱至20-25℃以及在此溫度攪拌1小時。加入飽和的NaHCO3水溶液(1.5升)以及攪拌所得到的混合物15分鐘。分離有機層、用1 M HCl水溶液(1.2升)以及水(0.9升)沖洗、予以濃縮以及使用二氯甲烷以共沸方式乾燥而得到標題化合物。
步驟9：(4a-R,9a-S)-2,2,2-三氟-1-(6-羥基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮
將三溴化硼(0.14公斤)加入(4a-R,9a-S)-2,2,2-三氟-1-(6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮(0.34公斤)於二氯甲烷(5.7升)中冷卻至10-15℃的溶液中，加入速率使得溶液溫度維持在25℃以下。使溶液在20-25℃被攪拌5小時。將溶液倒入水(1.7升)，加入速率使得溶液溫度維持在35℃以下以及對所得到混合物攪拌30分鐘。分離有機相、用水(1.3升)沖洗以及予以濃縮。使用二氯甲烷讓殘留物以共沸乾燥而得到標題化合物。
步驟10：(4a-R,9a-S)-三氟-甲烷磺酸1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯
將三氟甲烷磺酸酐(0.23升)加入4-二甲基胺基-吡啶(6.9克)、三乙胺(0.24升)以及(4a-R,9a-S)-2,2,2-三氟-1-(6-羥基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮(0.32公斤)於二氯甲烷(3.4升)中冷卻至0-5℃的溶液中，加入速率為使得溶液溫度維持在0以及5℃之間。於0-5℃攪拌溶液30分鐘之後，以使得溶液溫度維持在0-5℃的速率加入水(1.2升)。在攪拌15分鐘之後，分離有機相、用水(1.2升)予以沖洗以及予以濃縮。使殘留物通過矽膠塞(乙酸乙酯/己烷1：2)而得到為油的標題化合物。產量：0.42公斤(理論值的98%)。
步驟11：(4a-R,9a-S)-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈
對(4a-R,9a-S)-三氟-甲烷磺酸　1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯(189克)、氰化鋅(79.8克)以及N,N-二甲基甲醯胺(1.9升)的混合物通入氮氣15分鐘。加入叁(二亞苄基-丙酮)二鈀(0)(16.6克)以及1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵(25.1克)以及在室溫下將所得到的混合物通入氮氣。將混合物加熱至80℃以及在此溫度下攪拌12小時。在冷卻至室溫之後，加入水(2升)以及乙酸乙酯(2升)以及將所得到的混合物攪拌10分鐘。分離有機相以及用乙酸乙酯萃取水相。用水(4x1升)沖洗經混合的有機相以及予以濃縮。使殘留物通過矽膠塞(己烷/乙酸乙酯2：1.5)而得到為固體的標題化合物。產量：133克(定量)。
步驟12/13：(4a-R,9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈
將2 M NaOH水溶液(300毫升)加入(4a-R,9a-S)-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(135克)於甲醇(600毫升)中的漿料，加入速率使得漿料溫度維持在40℃以下。在室溫下攪拌混合物2小時以及用水(300毫升)以及二氯甲烷(600毫升)予以稀釋。分離有機相以及用二氯甲烷(2x 500毫升)萃取水相。用10% NaCl水溶液沖洗經混合的有機相以及使其濃縮而得到為油的粗製標題化合物(90克，93-95% ee)。將在異丙醇(540毫升)中的粗製標題化合物(90克)加熱至50℃以及加入二-苯甲醯基-D-酒石酸(109克)。使所得到的混合物在90℃攪拌1小時以及在室溫下攪拌2小時。分離沉澱物以及用異丙醇(3x 50毫升)予以沖洗。使沉澱物被吸收於二氯甲烷(1升)中以及使用2 M NaOH水溶液(500毫升)處理所得到的混合物。在室溫下攪拌混合物1小時。分離有機相、用10% NaCl水溶液(500毫升)予以沖洗以及予以濃縮而得到為油的標題化合物。產量：80克(>99%ee)。
中 間產物47 順-6-苯基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
步驟1：順-2,2,2-三氟-1-(6-苯基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮
標題化合物係依照類似中間產物17以及18的步驟2所述程序從三氟-甲烷磺酸順-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯以及苯基硼加以製備。產量：理論值的70%：LC(方法1)：tR=5.02分鐘；質譜(ESI+)：m/z=346[M+H]+。
步驟2：順-6-苯基-2,3,4,4 a ,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
標題化合物係依照類似中間產物46的步驟5所述程序從順-2,2,2-三氟-1-(6-苯基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮加以製備。產量：理論值的60%；LC(方法1)：tR=2.70分鐘；質譜(ESI+)：m/z=250[M+H]+。
中間產物48 順-6-呋喃-3-基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
步驟1：順-2,2,2-三氟-1-(6-呋喃-3-基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮
標題化合物係依照類似中間產物17以及18的步驟2所述程序從三氟-甲烷磺酸　順-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯以及呋喃-3-基-硼酸加以製備。產量：理論值的61%；LC(方法1)：tR=4.60分鐘；質譜(ESI+)：m/z=336[M+H]+。
步驟2：順-6-呋喃-3-基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
標題化合物係依照類似中間產物46的步驟5所述程序從順-2,2,2-三氟-1-(6-呋喃-3-基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮加以製備。產量：理論值的93%；LC(方法1)：tR=2.27分鐘；質譜(ESI+)：m/z=240[M+H]+。
中間產物49 順-6-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
步驟1：順-2,2,2-三氟-1-[6-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-乙酮
標題化合物係依照類似中間產物17以及18的步驟2所述程序從三氟-甲烷磺酸順-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯以及1-甲基-吡唑基-4-基-硼酸加以製備。產量：理論值的32%；LC(方法1)：tR=3.88分鐘；質譜(ESI+)：m/z=350[M+H]+。
步驟2：順-6-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
標題化合物係依照類似中間產物46的步驟5所述程序從順-2,2,2-三氟-1-[6-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-乙酮加以製備。產量：定量；LC(方法1)：tR=1.70分鐘；質譜(ESI+)：m/z=254[M+H]+。
中間產物50 順-6-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
步驟1：順-2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮
在室溫下及氬氣大氣中將肆(三苯基膦)鈀(0)(17毫克)加入裝填攪拌棒、三氟甲烷磺酸順-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯(200毫克)、三甲基硼氧烴三聚物(trimethylboroxine)(81μL)、K3PO4(0.15克)以及1,4-二烷(4毫升)的燒瓶。將反應混合物加熱至100℃以及在此溫度下攪拌整夜。然後將另一部分的三甲基硼氧烴三聚物(40μL)以及肆(三苯基膦)鈀(0)(17毫克)加入以及在100℃持續攪拌。每6個小時攪拌重覆著添加另外量之三甲基硼氧烴三聚物以及肆(三苯基膦)鈀(0)直到起始材料完全消耗為止。在冷卻至室溫之後，加入水以及用乙酸乙酯萃取所得到的混合物。使經混合的萃取物乾燥(Na2SO4)以及濃縮且使殘留物於矽膠上進行層析術(二氯甲烷/甲醇1：0→9：1)而得到標題化合物。產量：50毫克(理論值的37%)；LC(方法1)：tR=4.62分鐘；質譜(ESI+)：m/z=284[M+H]+。
步驟2：順-6-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
標題化合物係依照類似中間產物46的步驟5所述程序從順-2,2,2-三氟-1-(6-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-乙酮加以製備。產量：理論值的94%；LC(方法1)：tR=1.91分鐘；質譜(ESI+)：m/z=188[M+H]+。
中間產物51 順-(3H-苯并咪唑-5-基)-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-甲酮
步驟1：1-[順-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮
對已裝填攪拌棒、三氟甲烷磺酸1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯(0.20克)、3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸酒品酯(pinacol ester)(0.23克)、碳酸銫(2毫莫耳/升於水中,0.7毫升)、四氫呋喃(4毫升)以及甲苯(1毫升)的燒瓶通入氬氣5分鐘。添加雙(1,1’-二苯基膦)二茂鐵-二氯鈀(44毫克)以及將混合物加熱至100℃。在100℃攪拌整夜之後，加入另外部分之3,6-二氫-2H-哌喃-4-硼酸酒品酯(0.05克)以及雙(1,1’-二苯基膦)二茂鐵-二氯鈀(20毫克)以及在100℃持續攪拌5小時。在冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯稀釋混合物，用NH4Cl水溶液沖洗，乾燥(Na2SO4)以及濃縮。殘留物於矽膠上進行層析術(二氯甲烷/甲醇1：0→9：1)而得到標題化合物。產量：0.16克(不純)；LC(方法1)：tR=4.36分鐘；質譜(ESI+)：m/z=352[M+H]+。
步驟2：順-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
標題化合物係依照類似中間產物46的步驟5所述程序從1-[順-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮加以製備。產量：理論值的37%；LC(方法1)：tR=1.97分鐘；質譜(ESI+)：m/z=256[M+H]+。
步驟3：順-(3H-苯并咪唑-5-基)-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。產量：理論值的69%；LC(方法1)：tR=2.65分鐘；質譜(ESI+)：m/z=400[M+H]+。
中 間產物52 順-(3H-苯并咪唑-5-基)-(6-環戊-1-烯基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
步驟1：1-(順-6-環戊-1-烯基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮
標題化合物係依照類似中間產物51的步驟1所述程序從三氟-甲烷磺酸1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯以及環戊烯基-1-硼酸酒品酯加以製備。產量：理論值的31%；LC(方法1)：tR=5.34分鐘；質譜(ESI+)：m/z=336[M+H]+。
步驟2：順-6-環戊-1-烯基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
標題化合物係依照類似中間產物46的步驟5所述程序從1-(順-6-環戊-1-烯基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮加以製備。產量：定量；LC(方法1)：tR=2.73分鐘；質譜(ESI+)：m/z=240[M+H]+。
步驟3：順-(3H-苯并咪唑-5-基)-(6-環戊-1-烯基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-6-環戊-1-烯基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。產量：理論值的49%；LC(方法1)：tR=2.64分鐘；質譜(ESI+)：m/z=384[M+H]+。
中間產物53 N-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-基)-乙醯胺
步驟1：順-7-胺基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羧酸三級-丁酯
標題化合物係依照類似中間產物32的步驟3所述程序從順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-基胺以及二-三級-丁基二碳酸酯加以製備。產量：理論值的25%；LC(方法1)：tR=2.69分鐘；質譜(ESI+)：m/z=289[M+H]+。
步驟2：順-7-乙醯基胺基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羧酸三級-丁酯
在室溫下將乙酸酐(50μL)加入順-7-胺基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羧酸三級-丁酯(140毫克)以及三乙胺(70 μL)於二氯甲烷(3毫升)中的溶液。在室溫下攪拌溶液1小時，然後加入NaHCO3水溶液。激烈攪拌混合物20分鐘，然後用二氯甲烷加以萃取。濃縮經混合的萃取物以及對殘留物進層析術(環己烷/乙酸乙酯7：3→1：9)而得到標題化合物。產量：100毫克(理論值的62%)；LC(方法1)：tR=3.60分鐘。
步驟3：N-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-基)-乙醯胺
標題化合物係依照類似中間產物32的步驟5所述程序從順-7-乙醯基胺基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羧酸三級-丁酯加以製備。產量：定量；LC(方法1)：tR=0.92分鐘；質譜(ESI+)：m/z=231[M+H]+。
中間產物54 N-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-基)-甲烷磺醯胺
步驟1：順-7-甲烷磺醯基胺基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羧酸三級-丁酯
在室溫下將甲基磺醯基氯化物(42μL)加入順-7-胺基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羧酸三級-丁酯(160毫克)以及三乙胺(76μL)於二氯甲烷(3毫升)之溶液中。在室溫下攪拌溶液以及然後加入NaHCO3水溶液。激烈攪拌混合物20分鐘以及然後用二氯甲烷進行萃取。濃縮經混合的萃取物以及使殘留物進行層析術(環己烷/乙酸乙酯7：3→1：9)而得到標題化合物。產量：120毫克(理論值的59%)；LC(方法1)：tR=3.80分鐘；質譜(ESI-)：m/z=365[M-H]-。
步驟2：N-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-基)-甲烷磺醯胺
標題化合物係依照類似中間產物32的步驟5所述程序從順-7-甲烷磺醯基胺基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羧酸三級-丁酯加以製備。產量：定量；LC(方法1)：tR=0.97分鐘；質譜(ESI+)：m/z=267[M+H]+。
中間產物55 順-7-硝基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-醇
將硝酸(65%，0.36毫升)以及硫酸(96%，0.55毫升)的約10℃冷混合物滴加入三氟-甲烷磺酸順-1-(2,2,2-三氟-乙醯基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯(2.00克)於硫酸(96%，12毫升)中於冰浴中冷卻的溶液。溶液於冷卻中攪拌1小時以及然後被倒入碎冰上。藉過濾分離沉澱以使其被甲醇(10毫升)吸收。用飽和K2CO3水溶液(或者使用NaOH)處理所得到的溶液直到三氟甲基磺醯基以及三氟乙醯基被去除(TLC或HPLC)。然後加入水且用乙酸乙酯萃取所得到的混合物。濃縮經混合的萃取物而得到粗製標題化合物，其供使用而不用進一步純化。產量：1.10克(粗製)；LC(方法1)：tR=1.44分鐘；質譜(ESI+)：m/z=235[M+H]+。
中 間產物56 順-6-甲氧基-7-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
標題化合物係依照中間產物41所述合成程序及報告從3-溴-吡啶-2-羧酸以及4-甲基-3-甲氧基硼酸加以製備；因為3-溴-吡啶-2-羧酸取代3-溴-吡啶-2-甲腈被用於Suzuki-Miyaura偶合(中間產物41的步驟1f)，省略腈之水解(中間產物41的步驟2)。LC(方法7)：tR=0.74分鐘；質譜(ESI+)：m/z=218[M+H]+。
中間產物57 順-6-甲氧基-5-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶
標題化合物係依照中間產物41所述合成程序及報告從3-溴-吡啶-2-羧酸以及2-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二硼烷(dioxaborolane)(可如WO 2001053268所述加以製備)加以製備；因為3-溴-吡啶-2-羧酸取代3-溴-吡啶-2-甲腈被用於Suzuki-Miyaura偶合(中間產物41的步驟1)，省略腈之水解(中間產物41的步驟2)。
中間產物58 三氟甲烷磺酸順-7-甲基-1-(1-三氟甲烷磺醯基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯以及三氟-甲烷磺酸順-7-甲基-1-(3-三氟甲烷磺醯基-3H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯
標題化合物係依照類似中間產物42所述程序從(1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-羥基-7-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮加以製備以及用作下一道步驟的混合物。
中間產物59 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-甲氧基-5-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-6-甲氧基-5-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。
中間產物60 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-羥基-5-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照實施例7所述程序從(1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-甲氧基-5-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮加以製備。
中間產物61 三氟甲烷磺酸順-5-甲基-1-(1-三氟甲烷磺醯基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯以及三氟-甲烷磺酸順-5-甲基-1-(3-三氟甲烷磺醯基-3H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯
標題化合物係依照類似中間產物42所述程序從(1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-羥基-5-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮加以製備以及用作下一道步驟的混合物
實施例1 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
在室溫下將2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子四氟硼酸鹽(0.50克；或者，可使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽)加入1H-苯并咪唑-5-羧酸(0.23克)以及乙基-二異丙胺(0.50毫升)於N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)中的溶液。在添加溶於N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)中的順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉(0.30克)之前，攪拌溶液20分鐘。在室溫攪拌所得到的溶液3小時。然後添加於甲醇(2毫升)中的32%水性氨(1毫升)，然後另外攪拌混合物30分鐘。用乙酸乙酯稀釋混合物以及用水以及鹽水予以沖洗，予以乾燥(Na2SO4)。使溶劑蒸發以及使殘留物於矽膠上進行層析術(二氯甲烷/甲醇，含1% NH3 95：5→80：20)而提供為似發泡體固體的標題化合物，其經醚研製以及經乾燥而得到無色固體[或者，產物可於逆相上經HPLC純化(MeOH/H2O)]。產量：0.38克(理論值的80%)；LC(方法1)：tR=2.53分鐘；質譜(ESI+)：m/z=332[M+H]+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6，2種旋轉異構物的混合物)δ1.52-1.82(m，4H)，1.82-1.94(m，1H)，2.24-約2.48(m，1.5H)，2.71-3.02(m，3H)，3.03-3.18(m，0.5H)，3.50-3.65(m，0.5H)，3.88-4.05(m，0.5H)，4.39-4.56(m，0.5H)，4.83-4.99(m，0.5H)，6.89-7.20(m，4H)，7.21-7.27(m，1H)，7.56-7.70(m，2H)，8.23-8.35(m，1H)，12.58(寬s，1H)。
實施例2 (1H-苯并咪唑-5-基)-[(4a-S,10b-R)-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基]-甲酮
標題化合物係得自於對在對掌相上的(1H-苯并咪唑-5-基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮(100毫克)的外消旋混合物進行層析術(SFC；管柱：1x ASH 250 x 10 mm，5 μm；移動相：含0.2%二乙胺的甲醇/sc二氧化碳25：75；流量：10毫升/分鐘)。產量：48毫克；LC(SFC；管柱：Daicel ASH 250 x 4.6 mm，5 μm；移動相：含0.2%二乙胺的甲醇/sc二氧化碳25：75；流量：4毫升/分鐘)：tR=2.73分鐘；質譜(ESI+)：m/z=332[M+H]+；參考實施例1的1H NMR。
實施例3 (1H-苯并咪唑1-5-基)-[(4a-R,10b-S)-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基]-甲酮
標題化合物係得自於對在對掌相上的(1H-苯并咪唑-5-基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮(100毫克)的外消旋混合物進行層析術(SFC；管柱：1x ASH 250 x 10 mm，5 μm；移動相：含0.2%二乙胺的甲醇/sc二氧化碳25：75；流量：10毫升/分鐘)。產量：45毫克；LC(SFC；管柱：Daicel ASH 250 x 4.6 mm，5 μm；移動相：含0.2%二乙胺的甲醇/sc二氧化碳25：75；流量：4毫升/分鐘)：tR=2.13分鐘；質譜(ESI+)：m/z=332[M+H]+；參考實施例1的1H NMR。
實 施例4 (1H-苯并咪唑-5-基)-(反-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的31%；TLC：rf=0.40(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%水性NH390：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=332[M+H]+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ 1.32-1.46(m，1H)，1.53-1.76(m，2H)，2.14-2.24(m，1H)，2.30-2.43(m，1H)，約2.49-2.56，被D3CSOCHD2訊號重疊(m，1H)，2.77-2.93(m，2H)，3.03-3.13(m，1H)，約3.25-3.34，被H2O訊號重疊(m，1H)，3.34-3.43(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，7.07-7.19(m，3H)，7.26-7.32(m，2H)，7.59-7.70(m，2H)，8.30(s，1H)，12.60(寬s，1H)。
實施例5 4-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-羰基)-苯甲醯胺
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從對苯醯胺酸(terephthalamic acid)以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的58%；LC(方法1)：tR=3.16分鐘；質譜(ESI+)：m/z=335[M+H]+。
實施例6 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-7-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-7-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的85%；LC(方法1)：tR=2.62分鐘；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例7 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-7-羥基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
在室溫下將三溴化硼(1毫莫耳/升，於二氯甲烷中，0.5毫升)加入(1H-苯并-咪唑-5-基)-(順-7-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮(60毫克)於二氯甲烷(5毫升)中的溶液。在室溫下攪拌所得到的溶液2小時。加入半飽和NaHCO3水溶液以及用二氯甲烷以及二氯甲烷/甲醇(95：5)萃取所得到中性的混合物。用鹽水沖洗經混合的萃取物以及使其乾燥(Na2SO4)。使溶劑蒸發以及使用二乙醚研製殘留物以及使其乾燥而得到為無色固體的標題化合物。產量：30毫克(理論值的52%)；TLC：rf=0.45(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=348[M+H]+。
實施例8 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-10-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的55%；LC(方法1)：tR=2.67分鐘；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例9 (1H-苯并咪唑-5-基)-(反-10-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及反-10-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的51%；LC(方法2)：tR=3.63分鐘；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例10 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-10b-甲基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及反-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉的異構混合物加以製備，產生實施例10以及實施例11的混合物，其於逆相上藉HPLC分離(MeOH/H2O/NH4OH)。產量：理論值的20%；LC(方法2)：tR=3.40分鐘；質譜(ESI+)：m/z=346[M+H]+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6，2種旋轉異構物的混合物)δ1.33(s，3H)，1.42-1.53(m，2H)，1.62-1.78(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)，2.27-2.35(m，1H)，2.75-2.90(m，3H)，3.07-3.18(m，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.69-3.77(m，1H)，7.04-7.18(m，3H)，7.20-7.34(m，2H)，7.56(寬s，0.75H)，7.58(寬s，0.25H)，7.67(寬s,0.75H)，7.69(寬s，0.25H)，8.29(s，1H)，12.53-12.62(m，1H).
實施例11 (1H-苯并咪唑-5-基)-(反-10b-甲基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及反-10b-甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉的異構混合物加以製備，產生實施例10以及實施例11的混合物，其於逆相上藉由HPLC分離(MeOH/H2O/NH4OH)。產量：理論值的15%；LC(方法2)：tR=3.26分鐘；質譜(ESI+)：m/z=346[M+H]+。
實施例12 (1H-苯并咪唑-5-基)-(反-7-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及反-7-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的49%；LC(方法1)：tR=2.68分鐘；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例13 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-10-羥基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例7所述程序從(1H-苯并咪唑-5-基)-(順-10-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮加以製備。產量：理論值的68%；LC(方法1)：tR=2.25分鐘；質譜(ESI+)：m/z=348[M+H]+。
實施例14 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-9-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-9-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的69%；LC(方法1)：tR=2.55分鐘；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例15 (1H-苯并咪唑-5-基)-(反-9-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及反-9-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的77%；LC(方法1)：tR=2.61分鐘；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例16 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-9-羥基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例7所述程序從(1H-苯并咪唑-5-基)-(順-9-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮加以製備。產量：理論值的58%；LC(方法1)：tR=2.08分鐘；質譜(ESI+)：m/z=348[M+H]+。
實施例17 (1H-苯并咪唑-5-基)-(反-9-羥基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物依照類似實施例7所述程序從(1H-苯并咪唑-5-基)-(反-9-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮加以製備。產量：理論值的61%；LC(方法1)：tR=2.10分鐘；質譜(ESI+)：m/z=348[M+H]+。
實施例18 (1H-苯并咪唑-5-基)-(反-10-羥基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物依照類似實施例7所述程序從(1H-苯并咪唑-5-基)-(反-10-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮加以製備。產量：理論值的14%；LC(方法1)：tR=2.33分鐘；質譜(ESI+)：m/z=348[M+H]+。
實施例19 (1H-苯并咪唑1-5-基)-(反-7-羥基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物依照類似實施例7所述程序從(1H-苯并咪唑-5-基)-(反-7-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮加以製備。產量：理論值的36%；LC(方法1)：tR=2.19分鐘；質譜(ESI+)：m/z=348[M+H]+。
實施例20 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-7,9-二氟-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-7,9-二氟-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的72%；TLC：rf=0.37(矽膠,CH2Cl2/MeOH/32%水性NH390：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=368[M+H]+。
實施例21 (1H-苯并咪唑-5-基)-(反-7,9-二氟-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及反-7,9-二氟-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的70%；TLC：rf=0.43(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=368[M+H]+。
實施例22 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-8-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-8-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的78%；LC(方法1)：tR=2,54分鐘；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例23 (1H-苯并咪唑-5-基)-(反-8-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及反-8-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的71%；LC(方法1)：tR=2.61分鐘；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例24 (1H-苯并咪唑-5-基)-(反-8-羥基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例7所述程序從(1H-苯并咪唑-5-基)-(反-8-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮加以製備。產量：理論值的48%；LC(方法1)：tR=2.07分鐘；質譜(ESI+)：m/z=348[M+H]+。
實施例25 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-8-羥基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例7所述程序從(1H-苯并咪唑-5-基)-(順-8-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮加以製備。產量：理論值的39%；LC(方法1)：tR=2.03分鐘；質譜(ESI+)：m/z=348[M+H]+。
實施例26 (1H-苯并咪唑-5-基)-(反-10-氟-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及反-10-氟-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的41%；LC(方法1)：tR=2.76分鐘；質譜(ESI+)：m/z=350[M+H]+。
實施例27 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-10-氟-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-10-氟-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的75%；LC(方法1)：tR=2.66分鐘；質譜(ESI+)：m/z=350[M+H]+。
實施例28 (1H-苯并咪唑-5-基)-(反-8-苯基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及反-8-苯基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的19%；TLC：rf=0.43(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=408[M+H]+。
實施例29 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-8-苯基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-8-苯基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的29%；TLC：rf=0.49(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=408[M+H]+。
實施例30 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(1H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的57%；LC(方法3)：tR=2.10分鐘；質譜(ESI+)：m/z=333[M+H]+。
實施例31 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-咪唑[1,2-a]吡啶-6-基-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的72%；LC(方法3)：tR=1.82分鐘；質譜(ESI+)：m/z=335[M+H]+。
實施例32 6-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-6-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的56%；LC(方法3)：tR=2.32分鐘；質譜(ESI+)：m/z=365[M+H]+。
實 施例33 順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲酯
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲酯加以製備。產量：理論值的92%；LC(方法1)：tR=2.57分鐘；質譜(ESI+)：m/z=390[M+H]+。
實施例34 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-8-羥基甲基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
將氫化鋰鋁(1毫莫耳/升於四氫呋喃中，0.5毫升)加入順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲酯(150毫克)於四氫呋喃(6毫升)中冷卻至-10℃的溶液。使所得到溶液攪拌2小時同時在冷卻浴中回暖至約-3℃。小心加入少量水以及使所得到的混合物於Celite過濾。用乙酸乙酯稀釋濾液以及使其乾燥(MgSO4)。使溶劑蒸發以及用乙酸乙酯研製殘留物以及使其乾燥而得到為固體的標題化合物。產量：56毫克(理論值的40%)；LC(方法1)：tR=2.03分鐘；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例35 順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸
在室溫下將1 M NaOH水溶液(15毫升)加入順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲酯(1.60克)於四氫呋喃(15毫升)中的溶液。在室溫下攪拌所得到的溶液5小時。在減壓下濃縮溶液以及將水(100毫升)加入殘留物。然後加入1 M水性氫氯酸(15毫升)以及藉由過濾分離沉澱物。用水以及二乙醚沖洗沉澱物以及予以乾燥而得到為固體的標題化合物。產量：1.24克(理論值的80%)；LC(方法1)：tR=2.09分鐘；質譜(ESI+)：m/z=376[M+H]+。
實施例36 順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲醯胺
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸以及甲基胺(2毫莫耳/升於四氫呋喃中)加以製備。產量：理論值的75%；LC(方法1)：tR=1.91分鐘；質譜(ESI+)：m/z=389[M+H]+。
實施例37 順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸醯胺
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸以及氨(28%，於水中)加以製備。產量：理論值的58%；LC(方法1)：tR=1.78分鐘；質譜(ESI+)：m/z=375[M+H]+。
實施例38 順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸二甲基醯胺
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸以及二甲胺(2毫莫耳/升於四氫呋喃中)加以製備。產量：理論值的20%；LC(方法1)：tR=2.08分鐘；質譜(ESI+)：m/z=403[M+H]+。
實施例39 (1H-苯并咪唑-5-基)-[順-8-(吡咯啶-1-羰基)-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基]-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸以及吡咯啶加以製備。產量：理論值的57%；LC(方法1)：tR=2.27分鐘；質譜(ESI+)：m/z=429[M+H]+。
實施例40 (1H-苯并咪唑-5-基)-[順-8-(嗎啉-4-羰基)-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基]-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸以及嗎啉加以製備。產量：理論值的63%；LC(方法1)：tR=2.05分鐘；質譜(ESI+)：m/z=445[M+H]+。
實施例41 (1H-苯并咪唑-5-基)-[順-8-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基]-甲酮
將MeMgBr[1.4毫莫耳/升於甲苯/四氫呋喃(3：1)中，1.1毫升]加入順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸甲酯(200毫克)於四氫呋喃(4毫升)中冷卻至-10℃的溶液。在冷卻下攪拌所得到的溶液3小時，加入另外部分MeMgBr[1.4毫莫耳/升於甲苯/四氫呋喃(3：1)中，0.8毫升]。使溶液在冷卻浴中回暖至室溫整夜。將溶液倒入冰冷水中以及使所得到的混合物於Celite過濾。用乙酸乙酯稀釋濾液以及分離有機相，用鹽水沖洗，以及使其乾燥(MgSO4)。使溶劑蒸發以及使殘留物於矽膠上進行層析術[二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/7 M NH3於甲醇中50：48：2) 88：12→50：50]以提供為無色固體的標題化合物。產量：59毫克(理論值的29%)；LC(方法1)：tR=2.27分鐘；質譜(ESI+)：m/z=390[M+H]+。
實 施例42 順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-甲腈
將三氟乙酸酐(0.4毫升)加入順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-8-羧酸醯胺(140毫克)以及三乙胺(0.6毫升)於二氯甲烷(4毫升)中於冰浴中冷卻的溶液。移走冷卻浴以及在室溫下攪拌溶液3小時。然後加入另外部分的三氟乙酸酐(0.4毫升)以及三乙胺(0.6毫升)以及在35℃持續攪拌整夜。用二氯甲烷稀釋溶液以及用水及鹽水予以沖洗。乾燥後(MgSO4)，蒸發溶劑以及使殘留物於矽膠上進行層析術(二氯甲烷/甲醇20：1→1：1)以提供為黃色固體的標題化合物。產量：50毫克(理論值的38%)；質譜(ESI+)：m/z=357[M+H]+。
實施例43 (2-胺基-苯并噻唑-6-基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-胺基-苯并噻唑-6-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的24%；LC(方法4)：tR=1.80分鐘；質譜(ESI+)：m/z=364[M+H]+。
實施例44 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(3-羥基-4-甲基-苯基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-羥基-4-甲基-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的77%；LC(方法4)：tR=2.00分鐘；質譜(ESI+)：m/z=322[M+H]+。
實 施例45 (3-胺基-4-甲氧基-苯基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-胺基-4-甲氧基-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的63%；LC(方法4)：tR=1.79分鐘；質譜(ESI+)：m/z=337[M+H]+。
實施例46 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的46%；LC(方法4)：tR=2.03分鐘；質譜(ESI+)：m/z=345[M+H]+。
實施例47 5-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-羰基)-1-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的15%；LC(方法4)：tR=1.92分鐘；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例48 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(1H-吲哚-6-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-吲哚-6-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的27%；LC(方法4)：tR=2.01分鐘；質譜(ESI+)：m/z=331[M+H]+。
實施例49 5-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-羰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-側氧基-2,3-二氫-1H-3哚-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的25%；LC(方法4)：tR=1.90分鐘；質譜(ESI+)：m/z=347[M+H]+。
實施例50 6-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-羰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的12%；LC(方法4)：tR=1.90分鐘；質譜(ESI+)：m/z=347[M+H]+。
實施例51 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的83%；LC(方法5)：tR=1.05分鐘；質譜(ESI+)：m/z=346[M+H]+。
實施例52 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的53%；LC(方法4)：tR=1.90分鐘；質譜(ESI+)：m/z=347[M+H]+。
實施例53 (順-7-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸以及順-7-甲氧基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的82%；LC(方法1)：tR=4.39分鐘；質譜(ESI+)：m/z=375[M+H]+。
實施例54 (3-氟-4-羥基-苯基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-氟-4-羥基-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的40%；LC(方法4)：tR=1.94分鐘；質譜(ESI+)：m/z=326[M+H]+。
實施例55 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑1-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]以及被分離為其三氟乙酸鹽。產量：理論值的59%；LC(方法4)：tR=1.64分鐘；質譜(ESI+)：m/z=346[M+H]+。
實 施例56 (4-胺基-3-氯-苯基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從4-胺基-3-氯-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的52%；LC(方法4)：tR=1.99分鐘；質譜(ESI+)：m/z=341/343(Cl)[M+H]+。
實施例57 (2-胺基-3H-苯并咪唑-5-基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-胺基-3H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用　2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]以及被分離為其三氟乙酸鹽。產量：理論值的58%；LC(方法4)：tR=1.66分鐘；質譜(ESI+)：m/z=347[M+H]+。
實施例58 苯并噻唑-6-基-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從苯并噻唑-6-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的24%；LC(方法4)：tR=1.97分鐘；質譜(ESI+)：m/z=349[M+H]+。
實施例59 (4-氯-3-羥基-苯基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從4-氯-3-羥基-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的46%；LC(方法4)：tR=1.99分鐘；質譜(ESI+)：m/z=342/344(Cl)[M+H]+。
實施例60 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]以及被分離為三氟乙酸鹽。產量：理論值的40%；LC(方法4)：tR=1.83分鐘；質譜(ESI+)：m/z=333[M+H]+。
實施例61 5-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-羰基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的14%；LC(方法4)：tR=1.89分鐘；質譜(ESI+)：m/z=348[M+H]+。
實施例62 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的91%；LC(方法4)：tR=1.65分鐘；質譜(ESI+)：m/z=346[M+H]+。
實施例63 (3-胺基-4-氟-苯基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-胺基-4-氟-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的47%；LC(方法4)：tR=1.94分鐘；質譜(ESI+)：m/z=325[M+H]+。
實施例64 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-咪唑[1,2-a]吡啶-7-基-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的95%；LC(方法4)：tR=1.59分鐘；質譜(ESI+)：m/z=332[M+H]+。
實施例65 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(1H-吲唑-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-吲唑-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的39%；LC(方法4)：tR=1.94分鐘；質譜(ESI+)：m/z=332[M+H]+。
實施例66 5-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-羰基)-3,3-二甲基-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的19%；LC(方法4)：tR=1.95分鐘；質譜(ESI+)：m/z=375[M+H]+。
實施例67 (4-胺基-苯基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
此標題化合物係係依照類似實施例1所述程序從4-胺基-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的66%；LC(方法4)：tR=1.81分鐘；質譜(ESI+)：m/z=307[M+H]+。
實施例68 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(4-羥基-苯基)-甲酮
此標題化合物係係依照類似實施例1所述程序從4-羥基-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的28%；LC(方法4)：tR=1.93分鐘；質譜(ESI+)：m/z=308[M+H]+。
實施例69 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-吲哚-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的51%；LC(方法4)：tR=1.99分鐘；質譜(ESI+)：m/z=331[M+H]+。
實施例70 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(1H-吲哚-3-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-吲哚-3-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的43%；LC(方法4)：tR=2.01分鐘；質譜(ESI+)：m/z=331[M+H]+。
實施例71 (3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3,5-二氯-4-羥基-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的26%；LC(方法4)：tR=2.03分鐘；質譜(ESI+)：m/z=376/378/380(2 Cl)[M+H]+。
實施例72 (1H-苯并三唑-5-基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并三唑-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的58%；LC(方法4)：tR=1.90分鐘；質譜(ESI+)：m/z=333[M+H]+。
實施例73 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的28%；LC(方法4)：tR=2.05分鐘；質譜(ESI+)：m/z=345[M+H]+。
實施例74 (順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-羥基-4-甲氧基-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的42%；LC(方法4)：tR=1.93分鐘；質譜(ESI+)：m/z=338[M+H]+。
實施例75 (3-氯-4-羥基-苯基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-氯-4-羥基-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的42%；LC(方法4)：tR=1.98分鐘；質譜(ESI+)：m/z=342/344(Cl)[M+H]+。
實施例76 (3-胺基-4-氯-苯基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-胺基-4-氯-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的46%；LC(方法4)：tR=1.28分鐘；質譜(ESI+)：m/z=341/343(Cl)[M+H]+。
實施例77 (3-胺基-4-甲基-苯基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-胺基-4-甲基-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的95%：LC(方法4) tR=1.85分鐘：質譜(ESI+)：m/z=321[M+H]+。
實施例78 (4-胺基-3-甲氧基-苯基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從4-胺基-3-甲氧基-苯甲以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的64%；LC(方法4)：tR=1.84分鐘；質譜(ESI+)：m/z=337[M+H]+。
實施例79 (4-胺基-3-氟-苯基)-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從4-胺基-3-氟-苯甲酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的64%；LC(方法4)：tR=1.94分鐘；質譜(ESI+)：m/z=325[M+H]+。
實施例80 6-(順-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-羰基)-1H-喹啉-2-酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-側氧基-1,2-二氫-喹喔啉-6-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的19%；LC(方法4)：tR=1.92分鐘；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例81 (順-7-羥基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從(順-7-甲氧基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮加以製備。產量：理論值的10%；LC(方法1)：tR=3.58分鐘；質譜(ESI+)：m/z=361[M+H]+。
實施例82 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-8-苄基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-8-苄基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及順-8-環己基甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉的混合物(約30：70)加以製備以及與實施例83所形成者於逆相上藉HPLC分離(MeOH/H2O/NH4OH)。產量：理論值的12%；LC(方法1)：tR=3.35分鐘；質譜(ESI+)：m/z=422[M+H]+。
實 施例83 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-8-環己基甲基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-8-苄基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉以及順-8-環己基甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉的混合物(約30：70)加以製備以及與實施例82所形成者於逆相上藉HPLC分離(MeOH/H2O/NH4OH)。產量：理論值的50%；LC(方法1)：tR=4.06分鐘；質譜(ESI+)：m/z=428[M+H]+。
實施例84 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-10-羥基甲基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例34述程序從順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-10-羧酸甲酯加以製備。產量：理論值的46%；TLC：rf=0.27(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%　水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例85 (1H-苯并咪唑-5-基)-[順-10-(4-甲氧基-苄基)-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基]-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-10-(4-甲氧基-苄基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的17%；LC(方法1)：tR=3.21分鐘；質譜(ESI+)：m/z=452[M+H]+。
實施例86 (1H-苯并咪唑1-5-基)-(順-6,6-二甲基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-6,6-二甲基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的58%；LC(方法1)：tR=2.84分鐘；質譜(ESI+)：m/z=360[M+H]+。
實施例87 順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-10-羧酸醯胺
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-10-羧酸以及氨(7毫莫耳/升於甲醇中)加以製備。產量：理論值的58%；TLC：rf=0.24(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=375[M+H]+。
實施例88 順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-10-甲腈
標題化合物係依照類似實施例42所述程序從順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-10-羧酸醯胺加以製備。產量：理論值的66%；TLC：rf=0.45(矽膠，CH2Cl2/MeOH/32%水性NH390：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=357[M+H]+。
實施例89 (1H-苯并咪唑-5-基)-[順-8-(4-甲氧基-苯氧基)-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基]-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-8-(4-甲氧基-苯氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的72%；LC(方法1)：tR=3.16分鐘；質譜(ESI+)：m/z=454[M+H]+。
實 施例90 反-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-甲腈
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及反-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-甲腈加以製備。產量：理論值的18%；LC(方法1)：tR=2.49分鐘；質譜(ESI+)：m/z=357[M+H]+。
實施例91 順-4-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-甲腈
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉-9-甲腈加以製備。產量：理論值的64%；LC(方法1)：tR=2.40分鐘；質譜(ESI+)：m/z=357[M+H]+。
實施例92 (1H-苯并咪唑-5-基)-[順-10-(6-甲基-嗒-3-基氧基)-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基]-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-10-(6-甲基-嗒-3-基氧基)-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的17%；LC(方法1)：tR=2.39分鐘；質譜(ESI+)：m/z=440[M+H]+。
實施例93 (1H-苯并咪唑1-5-基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。產量：理論值的60%；LC(方法1)：tR=2.44分鐘；質譜(ESI+)：m/z=318[M+H]+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6，旋轉異構物的混合物) δ 1.20-1.34(m，1H)，1.41-1.56(m，1H)，1.56-1.71(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，2.68-3.11(m，3H)，3.11-3.27(m，1H)，3.47-5.43(很寬的訊號，2H)，7.07-7.30(m，5H)，7.54-7.62(m，1H)，7.64-7.72(m，1H)，8.29(s，1H)，12.51-12.65(m，1H)。
實施例94 (1H-苯并咪唑-5-基)-[(4a-R,9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-甲酮
標題化合物係依得自於對在對掌相上的(1H-苯并咪唑1-5-基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮(100毫克)的外消旋混合物進行層析術(管柱：1x ASH 250 x 10 mm，250 μm；移動相：包含0.2%二乙胺的甲醇/sc二氧化碳25：75；流量：10毫升/分鐘)。產量：47毫克；LC(如上述於對掌相之上的方法)：tR=2.35分鐘；質譜(ESI+)：m/z=318[M+H]+；參考實施例94的1H NMR。
實 施例95 (1H-苯并咪唑-5-基)-[(4a-S,9a-R)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-甲酮
標題化合物依得自於對在對掌相上的(1H-苯并咪唑-5-基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮(100毫克)的外消旋混合物進行層析術(管柱：1x ASH 250 x 10 mm，250 μm；移動相：包含0.2%二乙胺的甲醇/sc二氧化碳25：75；流量：10毫升/分鐘)。產量：44毫克；LC(如上述於對掌相之上的方法)：tR=1.98分鐘；質譜(ESI+)：m/z=318[M+H]+；參考實施例94的1H NMR。
實施例96 4-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羰基)-苯甲醯胺
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從對苯醯胺酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。產量：理論值的50%；LC(方法1)：tR=3.07分鐘；質譜(ESI+)：m/z=321[M+H]+。
實施例97 順-(1H-苯并咪唑-5-基)-(6-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮以及順-(1H-苯并咪唑-5-基)-(7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮約1：1的混合物
得自於中間產物34以及35的步驟4的一部分不純混合物藉於在逆相上的HPLC被純化而得到標題化合物約1：1的混合物。質譜(ESI+)：m/z=396/398(Br)[M+H]+。
實施例98 順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-羧酸
標題化合物係依照類似實施例35所述程序從順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-羧酸甲酯以及順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-羧酸甲酯約1：1的混合物加以製備以及藉由在逆相上的HPLC與實施例99分離(MeCN/H2O)。產量：理論值的4%；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例99 順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-羧酸
標題化合物係依照類似實施例35所述程序從順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-羧酸甲酯以及順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-羧酸甲酯之1：1混合物加以製備以及藉由在逆相上的HPLC與實施例98分離(MeCN/H2O)。產量：理論值的5%；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例100 順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-羧酸醯胺
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-羧酸以及氨(0.5毫莫耳/升於1,4-二烷中)加以製備。產量：理論值的64%；LC(方法1)：tR=1.64分鐘；質譜(ESI+)：m/z=361[M+H]+。
實施例101 順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-羧酸甲基醯胺
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-羧酸以及甲胺(2毫莫耳/升於四氫呋喃中)加以製備。產量：理論值的19%；LC(方法1)：tR=1.86分鐘；質譜(ESI+)：m/z=375[M+H]+。
實施例102 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-咪唑[4,5-b]吡啶-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的74%；LC(方法3)：tR=2.10分鐘；質譜(ESI+)：m/z=319[M+H]+。
實施例103 6-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羰基)-3H-苯并噻唑-2-酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-側氧基-2,3-二氫-苯并噻唑-6-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的74%；LC(方法3)：tR=2.28分鐘；質譜(ESI+)：m/z=351[M+H]+。
實施例104 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-咪唑[1,2-a]吡啶-6-基-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從咪唑[1,2-a]吡啶-6-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的85%；LC(方法3)：tR=1.81分鐘；質譜(ESI+)：m/z=318[M+H]+。
實施例105 (1H-苯并咪唑-5-基)-(反-10b-乙基-2,3,4a,5,6,10b-六氫-1H-苯并[f]喹啉-4-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及反-10b-乙基-1,2,3,4,4a,5,6,10b-八氫-苯并[f]喹啉加以製備。產量：理論值的44%；TLC：rf=0.42(矽膠,CH2Cl2/MeOH/32%水性NH3 90：10：1)；質譜(ESI+)：m/z=360[M+H]+。
實施例106 順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈
標題化合物係依照類似實施例42所述程序從順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-羧酸醯胺加以製備。產量：理論值的64%；LC(方法1)：tR=2.33分鐘；質譜(ESI+)：m/z=343[M+H]+；參考實施例108的1H NMR。
標題化合物亦得自如下所述：已填裝攪拌棒、氰化鋅(0.32克)、三氟甲烷磺酸　順-1-(1-三氟甲烷磺醯基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯(關於在苯并咪唑的N-1或N-3接附磺醯基的異構物混合物，1.08克)以及N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)的燒瓶被通入氬氣0分鐘。然後加入肆(三苯基膦)鈀(0)(0.31克)以及使所得到的混合物加熱至100℃以及在此溫度攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，加入1-羥基苯并三唑水合物(0.45克)以及水(1.5毫升)以及在室溫持續攪拌3小時。加入乙酸乙酯，少量甲醇以及飽和Na2CO3水溶液以及使混合物於Celite過濾。分離濾液的水相以及用2 M檸檬酸予以中和以及用乙酸乙酯予以萃取。混合有機相以及用鹽水予以沖洗以及予以乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑以及使殘留物於矽膠上進行層析術(二氯甲烷/甲醇96：4→90：10)而得到為固體的標題化合物。產量：0.42克(理論值的68%)。
實施例107 (4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈
標題化合物係得自於於對在對掌相上的順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(600毫克)的外消旋混合物進行層析術(SFC；管柱：Daicel ASH 250 x 20 mm，5 μm；移動相：0.2%二乙胺異的丙醇/sc二氧化碳25：75；流量：90毫升/分鐘；40℃)。產量：112毫克；LC(如上所述在對掌相上的製備性SFC)：tR=8.45分鐘；質譜(ESI+)：m/z=318[M+H]+；參考實施例108的1H NMR。
或者，化合物係依照類似實施例148所述程序從係得自於(1H-苯并咪唑-5-基)-[(4a-R,9a-S)-6-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-甲酮加以製備。產量：理論值的26%。
或者，標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及(4a-R,9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈加以製備。產量：理論值的81%。
標題化合物亦製備如下所述：在室溫下依所賦予順序將1-羥基苯并三唑單水合物(138.0克)、1-(二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(172.7克)以及三乙胺(262毫升)加入1H-苯并咪唑-5-羧酸(146.1克)以及(4a-R,9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(149.0克)於N,N-二甲基甲醯胺(600毫升)中的溶液。在室溫下攪拌混合物整夜。加入水(1.5升)以及二氯甲烷(1.5毫升)、分離有機相以及用二氯甲烷(750毫升)萃取水相。用2毫莫耳/升NaOH水溶液(750毫升)、2毫莫耳/升水性氫氯酸(630毫升)以及水(3x 1.5升)沖洗有機相以及在50℃以下予以濃縮。將乙酸乙酯(700毫升)加入殘留物以及加熱所得到的混合物而得到均質溶液。冷卻溶液至室溫整夜以及藉由過濾分離沉澱物以及用乙酸乙酯(2x100毫升)予以沖洗。在50℃及真空下使沉澱物乾燥5小時而得到為白色固體的標題化合物。產量：208.0克(84%純度，>99% ee)。
標題化合物亦製備如下所述：將(4a-R,9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(19.8克)及40毫升2-甲基四氫呋喃加入配備頂端攪拌器的500毫升反應器，接著添加水(200毫升)及Na2CO3(21.2克，200毫莫耳，2當量)。緩慢地在3小時加入1H-苯并咪唑-5-羧酸氯化物於2-甲基四氫呋喃(19.8克，110毫莫耳，1.1當量，於200毫升2-甲基四氫呋喃中)中的漿料，以及另外攪拌所得二相反應混合物3小時。移除水相，以及用10%鹽水沖洗有機相。在減壓下及~50℃濃縮溶液，以及使溶劑轉至250毫升乙酸乙酯。在此階段形成漿料，以及將反應混合物冷卻至室溫且攪拌2小時。藉過濾分離沉澱物且用乙酸乙酯(2x15毫升)沖洗。在50℃及真空下使沉澱物乾燥5小時而得到呈白色固體之標題化合物。產量：34.4克(86%重量為乙酸乙酯溶劑化物，86%產量，>99% ee)。
以二種不同結晶改良方式得到(4a-R，9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈的氫氯酸鹽：
結晶形式I： (4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈*氫氯酸鹽
在室溫下將氫氯酸(5-6毫莫耳/升於異丙醇中，1.46毫升)滴加入(4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(2.10克)於乙醇(10毫升)中經攪拌的溶液中。加入種晶，在室溫下持續攪拌2小時以及在0℃另外攪拌2小時。藉過濾分離沉澱物(使用濾液製備結晶形式II，參考下列)，用少量乙醇予以沖洗以及予以乾燥(60℃)而得到橙色固體(1.60克)。將固體再溶於乙醇(250毫升)以及將炭(1克)加入溶液。將混合物攪拌5分鐘，然後予以過濾。使濾液濃縮壓約100毫升，加入種晶。在室溫下攪拌溶液2小時以及在約-10℃攪拌30分鐘。藉過濾分離沉澱物(使用濾液製備結晶形式II，參考下列)以及使其乾燥(60℃)而得到為無色結晶固體的標題化合物(0.90克)；mp(起始)=252℃。
種晶係如以下所述製備：將氫氯酸(5-6毫莫耳/升於異丙醇中，40μL)加入(4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(63毫克)於乙醇(0.5毫升)中經攪拌的溶液。在室溫下攪拌所得到的溶液整夜。藉過濾分離沉澱，用少量冷乙醇予以沖洗，以及使其乾燥而得到無色固體(30毫克)。
結晶形式I亦可藉由以下程序加以製備：(4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(1.5克)於乙醇(3.92克)中的溶液係在加熱至50℃而製備。然後在30分鐘內使溶液冷卻至環境溫度。溶液被加入含水HCl(36.5重量%；0.4克)以及老化至形成為漿料為止。過濾漿料且在~25℃及真空下乾燥。
結晶形式II： (4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈*氫氯酸鹽
濃縮以上所述製備結晶形式I的濾液，使其被乙酸乙酯(75毫升)吸收。所得到的混合物於50℃被攪拌4小時。將懸浮液冷卻至室溫，藉過濾分離沉澱，用乙酸乙酯(20毫升)予以沖洗以及使其乾燥(60℃)而得到無色的固體(0.58克)。在室溫下此固體(0.58克)與得自於重覆製備結晶形式I的濾的殘留物(約1克)在乙醇中被攪拌整夜。藉過濾分離沉澱物以及使其乾燥(60℃)而得到無色結晶形式II的標題化合物(0.65克)；mp(起始)=約240℃。此程序可被放大規模至數克、百克或甚至千克。
結晶形式II亦可藉由以下程序加以製備：
已裝填(4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(331.5克)以及異丙醇(331.5克)的反應容器於75℃被加熱，直到形成均質溶液為止。先後加入於異丙醇(29.7克)中的5.12毫莫耳/升HCl及異丙醇(5克)以潤洗添加容器。先後加入(4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈氫氯酸鹽(結晶形II；19.88克；晶種被研磨以及於30克異丙醇中成為漿料約1小時)及異丙醇(20克)以潤洗添加容器。使溶液老化，然後以4小時加入在異丙醇(171.3克)中的5.12毫莫耳/升HCl。使混合物冷卻至0-5℃ 1小時以及在此溫度老化30分鐘。藉過濾分離沉澱物，用庚烷(0-5℃)予以沖洗，以及在65℃及真空下乾燥8小時。產量：368.9克(產量：95%；供種結晶加入之校正)。
結晶形式II亦可藉由以下程序而獲得：結晶形式II(150毫克)及無水乙醇(0.6毫升)在室溫下被攪拌1週。藉過濾分離沉澱物，用少量無水乙醇沖洗以及在40℃乾燥。
結晶形式II亦可藉由以下程序加以製備：(4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(26.07克)於200酒精度無水乙醇(104.30克)中的溶液係在加熱至50℃而形成。在50℃對此溶液加入在200酒精度無水乙醇中的4.587克HCl(6.55N)。3.605克形式II研磨種晶漿料被加入(藉由混合0.782克研磨形式II與2.823克EtOH而製備種晶漿料)且在50℃老化2小時以上。此溶液被加入在EtOH(6.55 N)中的5.045克HCl2小時以上，然後被冷卻至0℃1小時以上。此溶液在0℃被老化1小時以上。藉過濾分離結晶且在真空及70℃乾燥12小時以上。此程序可被放大規模至數克、百克或甚至千克。
X-射線粉末繞射- XRPD
形式I與形式II樣品的X-射線粉末繞射分析係在Bruker AXS X-射線粉末繞射儀先進模型D8進行，其使用CuKα照射(1.54)以配備石墨單色光器以及閃爍偵檢器之拋物面聚焦模式。圖案可藉由掃描2°-35°2範圍、步驟尺寸為0.05°2、步驟時間為4秒/步驟而獲得。形式I與形式II的範例XRPD光譜可分別在圖1及5中發現。
固態NMR-SSNMR
形式I與形式II樣品的13C固態NMR(SSNMR)資料係在Bruker Avance III NMR光譜儀(Bruker Biospin,Inc.,Billerica,MA)於9.4T(1H=400.46MHz,13C=100.70 MHz)取得。樣品係裝填於配備Kel-F推進端頭的4毫米O.D.氧化鋯轉子。Bruker模型4BL CP BB WVT探針被用於資料之取得且樣品繞著魔角(54.74°)旋轉。樣品光譜之取得使用12kHz旋轉率。在環境溫度及壓力下於質子通道上的斜波式Hartman-Hahn匹配脈衝使用標準交叉偏振(cross-polarization)脈衝時序。脈衝時序使用5毫秒接觸脈衝與30秒循環延遲。二脈衝調變(tppm)去耦合亦被用於脈衝時序。在自由感應衰減的傅立葉變換之前未使用指數譜線展宽。化學位移係參考使用金鋼烷的第二標準，以高場共振被設定為29.5 ppm。使用在5 kHz旋轉率來自KBr粉末的79Br訊號以設定魔角。形式I與形式II的範例13C SSNMR光譜可分別在圖2及6中發現。
TGA
TGA分析係使用通用程序002-GP-00342以Perkin Elmer Pyris 1 TGA儀器SN 537N9120103進行。將樣品從RT(~25℃)加熱至300℃且重量損失係從RT計算至150℃。形式I與形式II的範例TGA微量可分別在圖4及8中發現。結果報告如下。
DSC
DSC分析係使用通用程序002-GP-00343以Diamond DSC儀器SN536N6102101進行。樣品從25℃被加熱至300℃且測量熱事件。形式I與形式II的範例DSC微量可分別在圖3及7中發現。結果報告如下。形式I亦在67.4℃顯示熱事件，可能基於表面水之故，因為樣品顯示吸濕性證據。
實施例108 (4a-S，9a-R)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈
標題化合物係製備於對在對掌相上的順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(600毫克)外消旋混合物進行層析術(SFC；管柱：Daicel ASH 250 x 20 mm，5 μm；移動相：包含0.2%二乙胺的異丙醇/sc二氧化碳25：75；流量：90毫升/分鐘；40℃)約90%ee純度(實施例108/實施例107約95：5)。產量：115毫克；LC(如上所述在對掌相上的製備性SFC)：tR=6.00分鐘；質譜(ESI+)：m/z=318[M+H]+；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6，旋轉異構物的混合物)δ1.22-1.35(m，1H)，1.42-1.56(m，1H)，1.57-1.69(m，1H)，1.96-2.06(m，1H)，2.86-3.18(m，3H)，3.20-約3.29(m，1H)，約3.62-5.58(很寬的訊號，2H)，7.19-7.31(m，1H)，7.41-7.49(m，1H)，7.54-7.74(m，4H)，8.29(s，1H)，12.60(寬s，1H)。
實施例109 (2-胺基-苯并噻唑-6-基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-胺基-苯并噻唑-6-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的63%；LC(方法4)：tR=1.76分鐘；質譜(ESI+)：m/z=350[M+H]+。
實施例110 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(3-羥基-4-甲基-苯基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-羥基-4-甲基-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的45%；LC(方法4)：tR=1.98分鐘；質譜(ESI+)：m/z=308[M+H]+。
實施例111 (3-胺基-4-甲氧基-苯基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-胺基-4-甲氧基-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的77%；LC(方法4)：tR=1.75分鐘；質譜(ESI+)：m/z=323[M+H]+。
實施例112 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(2-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的39%；LC(方法4)tR=2.01分鐘；質譜(ESI+)：m/z=331[M+H]+。
實施例113 5-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羰基)-1-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑1-2-酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1-甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的27%；LC(方法4)：tR=1.89分鐘；質譜(ESI+)：m/z=348[M+H]+。
實施例114 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1H-吲哚-6-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-吲哚e-6-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值41%；LC(方法4)：tR=2.00分鐘；質譜(ESI+)：m/z=317[M+H]+。
實施例115 5-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的29%；LC(方法5)：tR=0.98分鐘；質譜(ESI+)：m/z=333[M+H]+。
實施例116 6-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羰基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的34%；LC(方法4)：tR=1.88分鐘；質譜(ESI+)：m/z=333[M+H]+。
實施例117 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚基[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的90%；LC(方法4)：tR=1.62分鐘；質譜(ESI+)：m/z=332[M+H]+。
實施例118 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1-甲基-1H-苯并三唑-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的65%；LC(方法4)：tR=1.88分鐘；質譜(ESI+)：m/z=333[M+H]+。
實施例119 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-7-羥基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-醇加以製備。產量：理論值的18%；LC(方法1)：tR=1.97分鐘；質譜(ESI+)：m/z=334[M+H]+。
實施例120 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(4-羥基-3-甲基-苯基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從4-羥基-3-甲基-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的35%；LC(方法4)：tR=1.92分鐘；質譜(ESI+)：m/z=313[M+H]+。
實施例121 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的89%；LC(方法5)：tR=0.95分鐘；質譜(ESI+)：m/z=332[M+H]+。
實施例122 (4-胺基-3-氯-苯基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從4-胺基-3-氯-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的38%；LC(方法4)：tR=1.96分鐘；質譜(ESI+)：m/z=327/329(Cl)[M+H]+。
實施例123 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1H-吲唑-6-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-吲唑-6-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的5%；LC(方法4)：tR=1.92分鐘；質譜(ESI+)：m/z=318[M+H]+。
實施例124 (2-胺基-1H-苯并咪唑-5-基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-胺基-1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的71%；LC(方法4)：tR=1.64分鐘；質譜(ESI+)：m/z=333[M+H]+。
實施例125 苯并噻唑-6-基-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從苯并噻唑-6-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的36%；LC(方法4)：tR=1.94分鐘；質譜(ESI+)：m/z=335[M+H]+。
實施例126 (4-氯-3-羥基-苯基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從4-氯-3-羥基-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的44%；LC(方法4)：tR=1.97分鐘；質譜(ESI+)：m/z=328[M+H]+。
實施例127 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1H-咪唑[4,5-b]吡啶-6-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-咪唑[4,5-b]吡啶-6-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的71%；LC(方法4)：tR=1.79分鐘；質譜(ESI+)：m/z=319[M+H]+。
實施例128 5-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羰基)-1,3-二氫-苯并咪唑-2-酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的11%；LC(方法4)：tR=1.86分鐘；質譜(ESI+)：m/z=334[M+H]+。
實施例129 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(3-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的94%；LC(方法4)：tR=1.62分鐘；質譜(ESI+)：m/z=332[M+H]+。
實施例130 (3-胺基-4-氟-苯基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-胺基-4-氟-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚基[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的68%；LC(方法4)：tR=1.91分鐘；質譜(ESI+)：m/z=311[M+H]+。
實 施例131 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-咪唑[1,2-a]吡啶-7-基-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從咪唑[1,2-a]吡啶-7-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的8%；LC(方法4)：tR=1.56分鐘；質譜(ESI+)：m/z=318[M+H]+。
實施例132 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1H-吲唑-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-吲唑-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的31%；LC(方法4)：tR=1.91分鐘；質譜(ESI+)：m/z=318[M+H]+。
實施例133 (4-胺基-苯基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從4-胺基-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的70% LC(方法4)：tR=1.77分鐘；質譜(ESI+)：m/z=293[M+H]+。
實施例134 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(4-羥基-苯基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從4-羥基-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的25%；LC(方法4)：tR=1.91分鐘；質譜(ESI+)：m/z=294[M+H]+。
實施例135 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1H-吲哚-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-吲哚-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸鹽]。產量：理論值的43%；LC(方法4)：tR=1.97分鐘；質譜(ESI+)：m/z=317[M+H]+。
實施例136 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1H-吲哚-3-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-吲哚-3-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的35%；LC(方法4)：tR=1.99分鐘；質譜(ESI+)：m/z=317[M+H]+。
實施例137 (3,5-二氯-4-羥基-苯基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3,5-二氯-4-羥基-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的32%；LC(方法4)：tR=2.01分鐘；質譜(ESI+)：m/z=362/364/366(Cl)[M+H]+。
實施例138 (1H-苯并三唑-5-基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并三唑-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的19%；LC(方法4)：tR=1.87分鐘；質譜(ESI+)：m/z=319[M+H]+。
實施例139 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的26%；LC(方法4)：tR=2.02分鐘；質譜(ESI+)：m/z=331[M+H]+。
實 施例140 (順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(3-羥基-4-甲氧基-苯基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-羥基-4-甲氧基-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的45%；LC(方法4)：tR=1.91分鐘；質譜(ESI+)：m/z=324[M+H]+。
實施例141 (3-氯-4-羥基-苯基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-氯-4-羥基-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的32%；LC(方法4)：tR=1.96分鐘；質譜(ESI+)：m/z=328/330(Cl)[M+H]+。
實施例142 (3-胺基-4-氯-苯基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-胺基-4-氯-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的43%；LC(方法4)：tR=1.97分鐘；質譜(ESI+)：m/z=327/329(Cl)[M+H]+。
實 施例143 (3-胺基-4-甲基-苯基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從3-胺基-4-甲基-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的63%；LC(方法4)：tR=1.81分鐘；質譜(ESI+)：m/z=307[M+H]+。
實施例144 (4-胺基-3-甲氧基-苯基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從4-胺基-3-甲氧基-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六-氟磷酸鹽]。產量：理論值的59%；LC(方法4)：tR=1.80分鐘；質譜(ESI+)：m/z=323[M+H]+。
實施例145 (4-胺基-3-氟-苯基)-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從4-胺基-3-氟-苯甲酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的62%；LC(方法4)：tR=1.91分鐘；質譜(ESI+)：m/z=311[M+H]+。
實施例146 (1H-苯并咪唑1-5-基)-(順-4-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-4-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。產量：理論值的16%；LC(方法1)：tR=2.68分鐘；質譜(ESI+)：m/z=332[M+H]+。
實施例147 6-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-羰基)-1H-喹啉-2-酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備[使用2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽]。產量：理論值的45%；LC(方法4)：tR=1.89分鐘；質譜(ESI+)：m/z=346[M+H]+。
實施例148 (4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-甲腈
已填裝攪拌棒、氰化鋅(94毫克)、(1H-苯并咪唑-5-基)-[(4a-R,9a-S)-7-溴-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-甲酮(0.30克)以及N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)的燒瓶被通入氬氣10分鐘鐘。然後加入肆(三苯基膦)-鈀(0)(0.10克)，將所得到的混合物加熱至100℃以及在此溫度攪拌整夜。在冷卻至室溫之後，加入甲醇以及過濾所得到的混合物。使濾液濃縮以及將水加入殘留物。用乙酸乙酯萃取水性混合物，使混合的萃取物乾燥(Na2SO4)，以及使溶劑蒸發。藉由在逆相上進行HPLC(乙腈/水/三氟乙酸)純化殘留物而得到其三氟乙酸鹽的標題化合物。產量：0.09克(理論值的25%)；LC(方法1)：tR=2.31分鐘；質譜(ESI+)：m//z=343[M+H]+。
實施例149 (4a-R,9a-S)-(1H-苯并咪唑-5-基)-(6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及(4a-R,9a-S)-6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。產量：理論值的89%；LC(方法1)：tR=2.43分鐘；質譜(ESI+)：m/z=348[M+H]+。
實施例150 (4a-R,9a-S)-(1H-苯并咪唑1-5-基)-(6-羥基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例7所述程序從(4a-R,9a-S)-(1H-苯并咪唑-5-基)-(6-甲氧基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮加以製備。產量：理論值的78%；LC(方法1)：tR=1.89分鐘；質譜(ESI+)：m/z=334[M+H]+。
實施例151 (順-7-胺基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-基胺加以製備。產量：理論值的30%；LC(方法1)：tR=0.79分鐘；質譜(ESI+)：m/z=333[M+H]+。
實施例152 (4a-R,9a-S)-1-(7-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從7-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸以及(4a-R,9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈加以製備。產量：理論值的53%；LC(方法6)：tR=1.05分鐘；質譜(ESI+)：m/z=357[M+H]+。
實施例153 (4a-R,9a-S)-1-(6-甲基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從6-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸以及(4a-R,9a-S)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈加以製備。產量：理論值的69%；LC(方法6)：tR=0.99分鐘；質譜(ESI+)：m/z=357[M+H]+。
實施例154 順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-羧酸甲酯
已裝填攪拌棒、三氟甲烷磺酸　順-1-(1-三氟甲烷-磺醯基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚[2,1-b]吡啶-6-基酯(關於在苯并咪唑的N-1或N-3接附磺醯基的異構物混合物，0.50克)、三乙胺(0.18毫升)、N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)以及甲醇(1毫升)的燒瓶被通入氬氣5分鐘。加入[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]-二氯鈀二氯甲烷錯合物(53毫克)以及對混合物通入一氧化碳5分鐘。然後在一氧化碳大氣下(4巴)使混合物加熱至70℃以及在此溫度下搖晃整夜。在冷卻至室溫之後，過濾混合物以及在減壓下使濾液濃縮。在矽膠上對殘留物進行層析術(二氯甲烷/甲醇1：0→9：1)而提供標題化合物。產量：0.27克(理論值的87%)；LC(方法1)：tR=2.43分鐘；質譜(ESI+)：m/z=376[M+H]+。
實施例155 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-乙炔基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
已裝填攪拌棒、三氟甲烷磺酸　順-1-(1-三氟甲烷-磺醯基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯(關於在苯并咪唑的N-1或N-3接附磺醯基的異構物混合物，0.20克)以及N,N-二甲基甲醯胺(2毫升)的燒瓶被通入氬氣5分鐘。依給予的順序加入碘化銅(I)(13毫克)、Pd(PPh3)2Cl2(25毫克)、三乙胺(0.31毫升)以及三甲基甲矽烷基乙炔(0.14毫升)，密封容器，以及將所得到的混合物加熱至60℃。在60℃攪拌混合物整夜之後，將混合物冷卻至室溫以及加入K2CO3水溶液。用乙酸乙酯萃取所得到的混合物，使混合的萃取物乾燥(Na2SO4)，以及蒸發溶劑。使殘留物在矽膠上進層析術(二氯甲烷/甲醇1：0→9：1)而提供三甲基甲矽烷基化的標題化合物，其被吸收於甲醇(3毫升)中且在室溫經K2CO3水溶液處理2小時。然後濃縮混合物，將水加入殘留物，以及用乙酸乙酯萃取所得到的混合物。使混合的萃取物乾燥(Na2SO4)以及濃縮。使殘留物在矽膠上進層析術(二氯甲烷/甲醇1：0→9：1)而提供標題化合物。產量：0.03克(理論值的26%)；LC(方法1)：tR=2.65分鐘；質譜(ESI+)：m/z=342[M+H]+。
實 施例156 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-羥基甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例34所述程序從順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-羧酸甲酯加以製備。產量：理論值的30%；LC(方法1)：tR=1.87分鐘；質譜(ESI+)：m/z=348[M+H]+。
實施例157 (1H-苯并咪唑-5-基)-[順-6-(1-羥基-1-甲基-乙基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-甲酮
標題化合物係依照類似實施例41所述程序從順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-羧酸甲酯加以製備，除了使用MeLi取代MeMgBr。產量：理論值的21%；LC(方法1)：tR=2.13分鐘；質譜(ESI+)：m/z=376[M+H]+。
實施例158 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-苯基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-6-苯基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備1。產量：理論值的63%；LC(方法1)：tR=3.28分鐘；質譜(ESI+)：m/z=394[M+H]+。
實施例159 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-苯基乙炔基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例155所述程序從順-1-(1-三氟甲烷-磺醯基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯(關於在苯并咪唑的N-1或N-3接附磺醯基的異構物混合物)以及苯基乙炔加以製備；如果一個苯并咪唑氮上的磺醯基在反應之後未被完全移除，用1-羥基-苯并三唑以及水處理混合物。產量：理論值的24%；LC(方法1)：tR=3.58分鐘；質譜(ESI+)：m/z=418[M+H]+。
實施例160 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-呋喃-3-基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-6-呋喃-3-基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。產量：理論值的14%；LC(方法1)：tR=2.89分鐘；質譜(ESI+)：m/z=384[M+H]+。
實施例161 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-丙-1-炔基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例155所述程序從順-1-(1-三氟甲烷-磺醯基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯(關於在苯并咪唑的N-1或N-3接附磺醯基的異構物混合物)以及丙炔加以製備；如果一個苯并咪唑氮上的磺醯基在反應之後未被完全移除，用1-羥基-苯并三唑以及水處理混合物。產量：理論值的30%；LC(方法1)：tR=2.92分鐘；質譜(ESI+)：m/z=356[M+H]+。
實施例162 (1H-苯并咪唑-5-基)-[順-6-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-6-(1-甲基-1H-吡唑基-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。產量：理論值的78%；LC(方法1)：tR=2.35分鐘；質譜(ESI+)：m/z=398[M+H]+。
實施例163 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-6-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。產量：理論值的60%；LC(方法1)：tR=2.75分鐘；質譜(ESI+)：m/z=332[M+H]+。
實施例164 (1H-苯并咪唑1-5-基)-[順-6-(四氫-哌喃-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基]-甲酮
在室溫下及氬氣大氣中(5巴)搖晃(1H-苯并咪唑-5-基)-[6-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚基[2,1-b]吡啶-1-基]-甲酮(48毫克)、10%碳上鈀(10毫克)以及甲醇(3毫升)的混合物整夜。然後藉過濾分離觸媒以及濃縮濾液。在矽膠上對殘留物進行層析術(二氯甲烷/甲醇1：0→9：1)而提供標題化合物。產量：15毫克(理論值的31%)；LC(方法1)：tR=2.63分鐘；質譜(ESI+)：m/z=402[M+H]+。
實施例165 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-環戊基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例164所述程序從(1H-苯并咪唑-5-基)-(6-環戊-1-烯基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮加以製備。產量：理論值的50%；LC(方法1)：tR=3.53分鐘；質譜(ESI+)：m/z=386[M+H]+。
實施例166 N-[順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-基]-乙醯胺
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及N-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-基)-乙醯胺加以製備。產量：理論值的34%；LC(方法1)：tR=1.97分鐘；質譜(ESI+)：m/z=375[M+H]+。
實施例167 N-[順-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及N-(順-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-7-基)-甲烷磺醯胺加以製備。產量：理論值的7%；LC(方法1)：tR=2.07分鐘；質譜(ESI+)：m/z=411[M+H]+。
實施例168 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-羥基-7-硝基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-7-硝基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-醇加以製備。產量：理論值的32%；LC(方法1)：tR=2.43分鐘；質譜(ESI+)：m/z=379[M+H]+。
實施例169 (順-7-胺基-6-羥基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1H-苯并咪唑1-5-基)-甲酮
在室溫下及氫氣大氣下(1巴)搖晃1H-苯并咪唑1-5-基)-(順-6-羥基-7-硝基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮(0.56克)、10%碳上鈀(50毫克)以及甲醇(10毫升)的混合物3小時。藉過濾分離觸媒以及濃縮濾液。對殘留物進行層析術(二氯甲烷/甲醇1：1→7：3)而得到標題化合物。產量：0.32克(理論值的63%)；LC(方法1)：tR=0.65分鐘；質譜(ESI+)：m/z=349[M+H]+。
實施例170 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-2-甲基-4b,5,6,7,8a,9-六氫-3--1,8-二氮雜-環戊[b]茀-8-基)-甲酮
在60℃攪拌於原甲酸三乙酯(0.5毫升)中的(順-7-胺基-8-羥基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮(0.10克)2小時。在冷卻至室溫之後，濃縮混合物以及在矽膠上對殘留物進行層析術(二氯甲烷/甲醇1：0→7：3)而提供標題化合物。產量：理論值的64%；LC(方法1)：tR=2.28分鐘；質譜(ESI+)：m/z=373[M+H]+。
實施例171 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-4b,5,6,7,8a,9-六氫-3--1,8-二氮雜-環戊[b]茀-8-基)-甲酮
使(順-7-胺基-8-羥基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-(1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮(100毫克)、4-甲苯磺酸水合物(5毫克)、原甲酸三乙酯(40μL)以及甲醇(1毫升)的混合物在60℃攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，濃縮混合物以及使殘留物溶於乙酸乙酯。用1 M NaOH溶液沖洗所得到的溶液，予以乾燥(Na2SO4)，以及使其濃縮而得到標題化合物。產量：50毫克(理論值的49%)；LC(方法1)：tR=2.24分鐘；質譜(ESI+)：m/z=359[M+H]+。
實施例172 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-甲氧基-7-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例1所述程序從1H-苯并咪唑-5-羧酸以及順-6-甲氧基-7-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶加以製備。LC(方法7)：tR=1.04分鐘；質譜(ESI+)：m/z=362[M+H]+。
實施例173 (1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-羥基-7-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮
標題化合物係依照類似實施例7所述程序從(1H-苯并咪唑-5-基)-(順-6-甲氧基-7-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-茚并[2,1-b]吡啶-1-基)-甲酮加以製備。LC(方法7)：tR=0.82分鐘；質譜(ESI+)：m/z=348[M+H]+。
實施例174以及175 (4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-7-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(174)以及(4a-S,9a-R)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-7-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(175)
(二種化合物的絕對組態係任意指定)
標題化合物係依照類似實施例106所述程序從三氟甲烷磺酸順-7-甲基-1-(1-三氟甲烷磺醯基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯(關於在苯并咪唑的N-1或N-3接附磺醯基的異構物混合物)以及氰化鋅加以製備；標題化合物係藉在對掌相上的SFC加以分離。
(4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-7-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(174)：LC(方法7)：tR=0.88分鐘；質譜(ESI+)：m/z=357[M+H]+，379[M+Na]+。
(4a-S,9a-R)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-7-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(175)：LC(方法7)：tR=0.88分鐘；質譜(ESI+)：m/z=357[M+H]+，379[M+Na]+。
實施例176以及177 (4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-5-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(176)以及(4a-S,9a-R)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-5-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(177)
(二種化合物的絕對組態係任意指定)
標題化合物係依照類似實施例106所述程序從三氟甲烷磺酸　順-5-甲基-1-(1-三氟甲烷磺醯基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-基酯(關於在苯并咪唑的N-1或N-3接附磺醯基的異構物混合物)以及氰化鋅加以製備；標題化合物係藉在對掌相上的SFC加以分離。(4a-R,9a-S)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-5-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(176)：LC(方法7)：tR=0.89分鐘；質譜(ESI+)：m/z=357[M+H]+，379[M+Na]+。(4a-S,9a-R)-1-(1H-苯并咪唑-5-羰基)-5-甲基-2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H-茚并[2,1-b]吡啶-6-甲腈(177)：LC(方法7)：tR=0.89分鐘；質譜(ESI+)：m/z=357[M+H]+，379[M+Na]+。
現將敘述的一些調配物實施例中"活性物質"用語代表一或多種本發明化合物，包括其鹽。如果為與一或額外的如前述活性物質的組合的情況，"活性物質"用語亦包括額外的活性物質。
實施例A 包含100毫克活性物質的錠劑 組合物： 1個錠劑包含：
製備方法：
將活性物質、乳糖以及澱粉一起混合以及使用聚乙烯基吡咯啶酮的水溶液予以均勻地濕潤。在含濕組合物被篩選(2.0毫米篩目尺寸)以及在50℃的履帶式乾燥機中乾燥後，再度予以篩選(1.5毫米網目尺寸)。將最終的混合物壓縮而形成錠劑。
錠劑重量：220毫克
直徑：10毫米、雙平面、兩面有刻面且一面有凹口。
實施例B 包含150毫克活性物質的錠劑 組合物： 1個錠劑包含：
製備：
活性劑混合乳糖、玉米澱粉及二氧化矽經20%聚乙烯基吡咯啶酮水溶液濕潤且通過網目為1.5毫米的篩網尺寸。使經過45℃乾燥的顆粒再度通過相同的篩網以及與特定量之硬脂酸鎂混合。將混合物壓縮成錠劑。
錠劑重量：300毫克
模具：10毫米，扁平
實施例C 包含150毫克活性物質的硬凝膠膠囊 組合物： 1個膠囊包含：
製備：
使活性物質與賦型劑混合，通過毫米篩目尺寸0.75毫米的篩網以及使用合適的裝置予以均質地混合。將最終的混合物裝入尺寸1的硬凝膠膠囊。
膠囊填充：約320毫克
膠囊殼：尺寸1的硬凝膠膠囊。
實施例D 包含150毫克活性物質的栓劑 組合物： 1個銓劑包含：
製備：
在栓劑被熔化之後，將活性物質均質地分散於其中且將熔融倒入冷卻的模具中。
實施例E 包含10毫克活性物質的安瓿 組合物：
活性物質　10.0毫克
0.01 N氫氯酸(足量)
雙蒸餾水　添加至2.0毫升
製備：
將活性物質溶解於需要量的0.01 N HCl(與常用鹽製成等滲壓)，經過濾消毒及轉移至2毫升安瓿。
實施例F 包含50毫克活性物質的安瓿 組合物：
活性物質　50.0毫克
0.01 N氫氯酸(足量)
雙蒸餾水　添加至10.0毫升
製備：
將活性物質溶解於需要量的0.01 N HCl(與常用鹽製成等滲壓)，經過濾消毒及轉移至10毫升安瓿。
圖1係得自於式(II)化合物的形式I樣品的XRPD圖案。
圖2係得自於式(II)化合物的形式I樣品的13C SSNMR光譜。
圖3係藉由DSC測量測定式(II)化合物的形式I樣品所得熱分析圖。
圖4係藉由TGA測量測定式(II)化合物的形式I樣品所得熱分析圖。
圖5得自於式(II)化合物的形式II樣品的XRPD圖案。
圖6得自於式(II)化合物的形式II樣品的13C SSNMR光譜。
圖7係藉由DSC測量測定式(II)化合物的形式II樣品所得熱分析圖。
圖8係藉由TGA測量測定式(II)化合物的形式II樣品所得熱分析圖。

Claims (26)

  1. 一種由以下結構式所代表的化合物， 其中至少50%以重量計之該化合物為結晶性。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中至少50%以重量計之該化合物為單結晶形式，該單結晶形式之特徵在於至少三個位於選自12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°與26.1°的2Θ角之X-射線粉末繞射峰。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中至少99%以重量計之該化合物為單結晶形式，該單結晶形式之特徵在於至少三個位於選自12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°與26.1°的2Θ角之X-射線粉末繞射峰。
  4. 根據申請專利範圍第2或3項之化合物，其中該單結晶形式的特徵在於至少四個位於選自12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°與26.1°的2Θ角之X-射線粉末繞射峰。
  5. 根據申請專利範圍第2或3項之化合物，其中該單結晶形式的特徵在於至少五個位於選自12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°與26.1°的2Θ角之X-射線粉末繞射峰。
  6. 根據申請專利範圍第2或3項之化合物，其中該單結晶形式的特徵在於位於2Θ角12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°與26.1°之X-射線粉末繞射峰。
  7. 根據申請專利範圍第2或3項之化合物，其中該單結晶形式的特徵在於圖1之X-射線粉末繞射圖案。
  8. 根據申請專利範圍第2或3項之化合物，其中該單結晶形式的特徵在於至少十個位於選自170.3ppm、146.5ppm、142.8ppm、135.0ppm、130.6ppm、128.1ppm、122.1ppm、116.7ppm、115.6ppm、112.8ppm、109.8ppm、107.6ppm、44.6ppm、43.3ppm、41.4ppm、30.3ppm、26.3ppm與23.9ppm的化學位移的13C固態核磁共振峰。
  9. 根據申請專利範圍第2或3項之化合物，其中該單結晶形式的特徵在於位於170.3ppm、146.5ppm、142.8ppm、135.0ppm、130.6ppm、128.1ppm、122.1ppm、116.7ppm、115.6ppm、112.8ppm、109.8ppm、107.6ppm、44.6ppm、43.3ppm、41.4ppm、30.3ppm、26.3ppm與23.9ppm的化學位移的13C固態核磁共振峰。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中至少50%以重量計之該化合物為單結晶形式，該單結晶形式之特徵在於位於2θ角13.7°、17.6°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的X-射線粉末繞射峰。
  11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中至少99%以重量計之該化合物為單結晶形式，該單結晶形式之特徵在於位於2θ角13.7°、17.6°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的X-射線粉末繞射峰。
  12. 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其中該單結晶形式之特徵在於位於2θ角13.7°、17.6°、19.7°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的X-射線粉末繞射峰。
  13. 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其中該 單結晶形式之特徵在於位於2θ角13.7°、17.6°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的X-射線粉末繞射峰。
  14. 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其中該單結晶形式之特徵在於位於2θ角13.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的X-射線粉末繞射峰。
  15. 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其中該單結晶形式之特徵在於位於2θ角13.3°、13.7°、17.6°、19.3°、19.7°、20.9°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°的X-射線粉末繞射峰。
  16. 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其中該單結晶形式的特徵在於圖5之X-射線粉末繞射圖案。
  17. 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其中該單結晶形式的特徵在於至少十個位於選自172.6ppm、147.1ppm、144.1ppm、132.9ppm 129.6ppm、125.9ppm、121.2ppm、119.5ppm、117.7ppm、114.6ppm、110.2ppm、45.1ppm、42.4ppm、32.6ppm、28.3ppm與24.4ppm的化學位移的13C固態核磁共振峰。
  18. 根據申請專利範圍第10或11項之化合物，其中該單結晶形式的特徵在於位於172.6ppm、147.1ppm、144.1ppm、132.9ppm 129.6ppm、125.9ppm、121.2ppm、119.5ppm、117.7ppm、114.6ppm、110.2ppm、45.1ppm、42.4ppm、32.6ppm、28.3ppm與24.4ppm的化學位移的13C 固態核磁共振峰。
  19. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物以及醫藥上可接受的載劑或稀釋劑。
  20. 一種根據申請專利範圍第1至18項中任一項之化合物之用途，其係用於製造用於治療或預防藉由抑制酶11 β-羥基類固醇去氫酶(HSD)1可被影響的疾病或症狀的醫藥品。
  21. 根據申請專利範圍第20項之用途，其中該藉由抑制酶11 β-羥基類固醇去氫酶(HSD)1可被影響的疾病或症狀係代謝疾病。
  22. 一種製造由以下結構式所代表之化合物的結晶形式的方法， 其中該結晶形式之特徵在於至少三個位於選自12.5°、12.9°、14.8°、20.0°、22.2°與26.1°的2θ角之X-射線粉末繞射峰，該方法包含：在低於30℃的溫度將該化合物之自由鹼溶解於乙醇中，使用氫氯酸將該溶解的自由鹼質子化：以及藉由冷卻該溶解的質子化自由鹼而讓該結晶形式形成。
  23. 一種製造由以下結構式所代表之化合物的結晶形式 的方法， 其中該結晶形式之特徵在於位於2θ角13.7°、17.6°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°之X-射線粉末繞射峰，該方法包含：使該化合物與乙醇接觸而形成懸浮液，以及攪拌該懸浮液一段足以形成該結晶形式的時間。
  24. 一種製造由以下結構式所代表之化合物的結晶形式的方法， 其中該結晶形式之特徵在於位於2θ角13.7°、17.6°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°之X-射線粉末繞射峰，該方法包含：在高於40℃的溫度將該化合物溶解於乙酸乙酯中；以及藉由冷卻該溶解的化合物而讓該結晶形式形成。
  25. 一種製造由以下結構式所代表之化合物的結晶形式的方法， 其中該結晶形式之特徵在於位於2θ角13.7°、17.6°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°之X-射線粉末繞射峰，該方法包含：在高於40℃的溫度將該化合物之自由鹼溶解於異丙醇中；使用氫氯酸將該自由鹼質子化；以及藉由冷卻該溶解的質子化自由鹼而讓該結晶形式形成。
  26. 一種製造由以下結構式所代表之化合物的結晶形式的方法， 其中該結晶形式之特徵在於位於2θ角13.7°、17.6°、21.3°、21.9°、23.3°、25.6°與26.5°之X-射線粉末繞射峰，該方法包含：在高於40℃的溫度將該化合物之自由鹼溶解於乙醇中；使用氫氯酸將該溶解的自由鹼質子化且維持該溶解的質子化自由鹼在高於40℃的溫度達至少2小時；以及藉由冷卻該溶解的質子化自由鹼而讓該結晶形式形成。
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