TWI730032B - 作為ｒｏｃｋ抑制劑之螺庚烷水楊酸醯胺及相關化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供式(I)化合物：
Description
本發明概言之係關於為Rho激酶抑制劑之新穎螺庚烷水楊酸醯胺及其類似物、含有其之組合物及使用其例如治療或預防與異常Rho激酶活性相關之病症的方法。
Rho激酶(ROCK)係絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶家族之成員。ROCK以兩種同種型存在，ROCK1及ROCK2(Ishizaki,T.等人，EMBOJ.,15：1885-1893(1996))。ROCK已經鑑別為在多個細胞信號傳導路徑中起關鍵作用之小GTP結合蛋白(G蛋白)RhoA之效應分子。ROCK及RhoA普遍在不同組織中表現。RhoA/ROCK信號傳導路徑參與多種細胞功能，例如ACTIN®組織化、細胞黏附、細胞遷移及細胞質分裂(Riento,K.等人，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,4：446-456(2003))。其亦直接參與調控平滑肌收縮(Somlyo,A.P.,Nature,389：908-911(1997))。在其受體活化後，RhoA活化，且進而其活化ROCK。活化ROCK使肌凝蛋白輕鏈磷酸酶之肌凝蛋白-結合亞單位磷酸化，此抑制磷酸酶之活性且引起收縮。血管系統中之平滑肌收縮使血壓升高，從而引起高血壓。
文獻中之大量證據表明，Rho A/ROCK信號傳導路徑在由以下若干
血管活性因子起始之信號轉導中起重要作用：例如血管收縮素II(Yamakawa,T.等人，Hypertension,35：313-318(2000))、尾體素II(Sauzeau,V.等人，Circ.Res.,88：1102-1104(2001))、內皮素-1(Tangkijvanich,P.等人，Hepatology,33：74-80(2001))、血清素(Shimokawa,H.,Jpn.Circ.J.,64：1-12(2000))、去甲腎上腺素(Martinez,M.C.等人，Am.J.Physiol.,279：H1228-H1238(2000))及血小板源生長因子(PDGF)(Kishi,H.等人，J.Biochem.,128：719-722(2000))。該等因子中之許多參與心血管疾病之發病機制。
文獻中一些使用已知ROCK抑制劑法舒地爾(fasudil)(Asano,T.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.,241：1033-1040(1987))或Y-27632(Uehata,M.等人，Nature,389：990-994(1997))之其他研究進一步說明ROCK與心血管疾病之間之關聯。舉例而言，已顯示ROCK表現及活性在自發高血壓大鼠中升高，此表明與該等動物中之高血壓發生之關聯(Mukai,Y.等人，FASEB J.,15：1062-1064(2001))。顯示在三種大鼠高血壓模型(包括自發高血壓大鼠、腎高血壓大鼠及去氧皮質酮乙酸鹽高血壓大鼠模型)中，ROCK抑制劑Y-27632(Uehata,M.等人，Nature,ibid.)顯著降低血壓，同時對對照大鼠之血壓僅具有極小效應。此強化了ROCK與高血壓之間之關聯。
其他研究表明ROCK與動脈粥樣硬化之間之關聯。舉例而言，ROCK之顯性陰性形式之基因轉移抑制豬股動脈之球囊損傷後之新生內膜形成(Eto,Y.等人，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.,278：H1744-H1750(2000))。在類似模型中，ROCK抑制劑Y-27632亦抑制大鼠中之新生內膜形成(Sawada,N.等人，Circulation,101：2030-2033(2000))。在豬IL-1 β
誘導之冠狀動脈狹窄模型中，顯示用ROCK抑制劑法舒地爾長期治療進行性地減輕冠狀動脈狹窄，且促進冠狀收縮性重塑消退(Shimokawa,H.等人，Cardiovasc.Res.,51：169-177(2001))。
其他研究表明，ROCK抑制劑將可用於治療其他心血管疾病。舉例而言，在大鼠中風模型中，顯示法舒地爾減小梗塞大小及神經缺損二者(Toshima,Y.,Stroke,31：2245-2250(2000))。顯示在Dahl鹽敏感性大鼠之鬱血性心臟衰竭模型中，ROCK抑制劑Y-27632改良心室肥大、纖維化及功能(Kobayashi,N.等人，Cardiovasc.Res.,55：757-767(2002))。
其他動物或臨床研究已涉及其他疾病中之ROCK，該等疾病包括冠狀動脈痙攣(Shimokawa,H.等人，Cardiovasc.Res.,43：1029-1039(1999))、大腦血管痙攣(Sato,M.等人，Circ.Res.,87：195-200(2000))、缺血/再灌注損傷(Yada,T.等人，J.Am.Coll.Cardiol.,45：599-607(2005))、肺高血壓(Fukumoto,Y.等人，Heart,91：391-392(2005))、心絞痛(Shimokawa,H.等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.,39：319-327(2002))、腎病(Satoh,S.等人，Eur.J.Pharmacol.,455：169-174(2002))及勃起功能障礙(Gonzalez-Cadavid,N.F.等人，Endocrine,23：167-176(2004))。
在另一研究中已展示，抑制RhoA/ROCK信號傳導路徑允許形成多發性競爭性片狀偽足，其破壞單核球之產生性遷移(Worthylake,R.A.等人，J.Biol.Chem.,278：13578-13584(2003))。業內亦已報導，Rho激酶之小分子抑制劑能夠抑制活體外MCP-1介導之趨化作用(Iijima,H.,Bioorg.Med.Chem.,15：1022-1033(2007))。由於免疫細胞遷移依賴於RhoA/ROCK信號傳導路徑，故將預期抑制Rho激酶亦應為諸如類風濕性
關節炎、牛皮癬及發炎性腸病等疾病提供益處。
上述研究提供ROCK與心血管疾病之間之關聯的證據，該等心血管疾病包括高血壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心臟衰竭、冠狀動脈痙攣、大腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、肺高血壓及心絞痛以及腎病及勃起功能障礙。鑒於所展示的ROCK對平滑肌之效應，ROCK抑制劑亦可用於涉及平滑肌高反應性之其他疾病，包括氣喘及青光眼(Shimokawa,H.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,25：1767-1775(2005))。另外，已指示Rho激酶作為藥物靶參與治療多種其他疾病，包括氣道發炎及高反應性(Henry,P.J.等人，Pulm.Pharmacol Ther.,18：67-74(2005))、癌症(Rattan,R.等人，J.Neurosci.Res.,83：243-255(2006)；Lepley,D.等人，Cancer Res.,65：3788-3795(2005))、纖維變性疾病(Jiang,C.等人，Int.J.Mol.Sci.,13：8293-8307(2012)；Zhou,L.等人，Am.J.Nephrol.,34：468-475(2011))，以及神經病症，例如脊髓損傷、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、多發性硬化、中風及神經病性疼痛(Mueller,B.K.等人，Nat.Rev.Drug Disc.,4：387-398(2005)；Sun,X.等人，J.Neuroimmunol.,180：126-134(2006))。
業內對新藥物仍存在迫切的醫學需要來治療心血管疾病。在來自美國心臟協會(American Heart Association)之2012年心臟病及中風統計數據更新(2012 update of Heart Disease and Stroke Statistics)(Circulation,125：e2-e220(2012))中，據報導心血管疾病佔美國所有死亡人數的32.8%，其中在美國總共6個死亡人數中冠心病佔約1個。根據該等數字，發現約33.5%之成年美國群體為高血壓的，且估計在2010年約6600萬美國成人將患有心臟衰竭。因此，儘管多種藥劑可用於治療心血管疾病
(CVD)，包括利尿劑、β阻斷劑、血管收縮素轉化酶抑制劑、血管收縮素阻斷劑及鈣通道阻斷劑，但對於許多患者而言，CVD仍受到較差控制或對當前藥劑有抗性。
儘管業內存在正處於研究中之ROCK抑制劑之許多報導(例如，參見US 2012/0122842 A1、US 2010/0041645 A1、US 2008/0161297 A1、及Hu,E.等人，Exp.Opin.Ther.Targets,9：715-736(2005)、及WO2014/113620、WO 2014/134388、WO 2014/134391、WO2015/002915、WO2015/002926、WO2016/010950、WO2016/028971、WO2016/112236及WO2016/144936，其中之後九個參考文獻分配給本申請案)，但此時法舒地爾係唯一顯著的ROCK抑制劑。i.v.調配物在日本經批准用於治療大腦血管痙攣。業內仍需要新治療劑(包括ROCK抑制劑)來治療心血管疾病、癌症、神經疾病、腎病、纖維變性疾病、支氣管氣喘、勃起功能障礙及青光眼。
本發明提供新穎螺庚烷水楊酸醯胺、其類似物，包括其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物，其可用作Rho激酶之選擇性抑制劑。
本發明亦提供用於製備本發明化合物之製程及中間體。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
本發明化合物可用於治療及/或預防與異常ROCK活性相關之病況。
本發明化合物可用於療法中。
本發明化合物可用於製造用來治療及/或預防與異常ROCK活性相關之病況之藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療心血管或相關疾病之方法，該方法包含向需要該治療之患者投與如上文所述之本發明化合物。可經治療之該等疾病之實例包括例如高血壓、動脈粥樣硬化、再狹窄、中風、心臟衰竭、腎衰竭、冠狀動脈疾病、外周動脈疾病、冠狀動脈痙攣、大腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、肺高血壓、心絞痛、勃起功能障礙及腎病。
在另一態樣中，本發明係關於治療涉及平滑肌高反應性之疾病之方法，該等疾病包括氣喘、勃起功能障礙及青光眼，該方法包含向需要該治療之患者投與如上文所述之本發明化合物。
在另一態樣中，本發明係關於治療至少部分地由Rho激酶調介之疾病之方法，該等疾病包括纖維變性疾病、腫瘤、脊髓損傷、阿茲海默氏病、多發性硬化、中風、神經病性疼痛、類風濕性關節炎、牛皮癬及發炎性腸病，該方法包含向需要該治療之患者投與如上文所述之本發明化合物。
在其他態樣中，本發明係關於包含上文所提及化合物之醫藥組合物、用於製備上文所提及化合物之製程及用於該等製程中之中間體。
本發明化合物可單獨、與本發明之其他化合物組合或與一或多種、較佳一至兩種其他藥劑組合使用。
下文揭示內容將以展開形式闡述本發明之該等及其他特徵。
在一態樣中，本發明尤其提供式(I)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A選自苯基或包含碳原子及1至2個氮原子之6員雜芳基；R1選自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR4R4)n-4至15員雜環；其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；R2獨立地選自H及視情況經鹵素取代之C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)及-CON(C1-4烷基)2；其中該等烷基及烷氧基經0至4個R9取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、
-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R4在每次出現時獨立地選自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4鹵烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成經1至4個R7取代之4至15員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-
NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳環、-(CH2)n-C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳環、-(CH2)n-C(O)O-雜環、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳環、-(CH2)n-SO2雜環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；
R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R11獨立地選自H及視情況經鹵素取代之C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)及-CON(C1-4烷基)2；R12及R13獨立地選自H、OH、經0至4個Rd取代之-OC1-3烷基、經0至4個Rd取代之C1-3烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中該等烷基及烷氧基經Rd取代；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、
NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(Ia)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A選自苯基或包含碳原子及1至2個氮原子之6員雜芳基；R1選自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR4R4)n-4至15員雜環；其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；R2獨立地選自H及視情況經鹵素取代之C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)及-CON(C1-4烷基)2；其中該等烷基及烷氧基經0至4個R9取代；
R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R4在每次出現時獨立地選自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4鹵烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成經1至4個R7取代之4至15員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-
(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳環、-(CH2)n-C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳環、-(CH2)n-C(O)O-雜環、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳環、-(CH2)n-SO2雜環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-
(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R11獨立地選自H及視情況經鹵素取代之C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)及-CON(C1-4烷基)2；R12及R13獨立地選自H、OH、經0至4個Rd取代之-OC1-3烷基、經0至4個Rd取代之C1-3烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中該等烷基及烷氧基經Rd取代；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取
代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A選自苯基或包含碳原子及1至2個氮原子之6員雜芳基；R1選自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR4R4)n-4至15員雜環；其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；R2獨立地選自H及視情況經鹵素取代之C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)及-CON(C1-4烷基)2；其中該等烷基及烷氧基經0至4個R9取代；
R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R4在每次出現時獨立地選自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4鹵烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成經1至4個R7取代之4至15員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-
(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳環、-(CH2)n-C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳環、-(CH2)n-C(O)O-雜環、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳環、-(CH2)n-SO2雜環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-
(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R11獨立地選自H及視情況經鹵素取代之C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)及-CON(C1-4烷基)2；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中該等烷基及烷氧基經Rd取代；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、
NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(IIa)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A選自苯基或包含碳原子及1至2個氮原子之6員雜芳基；R1選自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR4R4)n-4至15員雜環；其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；R2獨立地選自H及視情況經鹵素取代之C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)及-CON(C1-4烷基)2；其中該等烷基及烷氧基經0至4個R9
取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R4在每次出現時獨立地選自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4鹵烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成經1至4個R7取代之4至15員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-7烷基、C2-4烯
基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳環、-(CH2)n-C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳環、-(CH2)n-C(O)O-雜環、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳環、-(CH2)n-SO2雜環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷
基)、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R11獨立地選自H及視情況經鹵素取代之C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)及-CON(C1-4烷基)2；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中該等烷基及烷氧基經Rd取代；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；
Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：U及V獨立地選自CH、CR3及N；R1選自C1-4烷基、NR5R5、PR5、-(CR4R4)nC3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR4R4)n-4至15員雜環；其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷
基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R4在每次出現時獨立地選自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4鹵烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成經1至4個R7取代之4至15員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-6烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-
NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳環、-(CH2)n-C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳環、-(CH2)n-C(O)O-雜環、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳環、-(CH2)n-SO2雜環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷
基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中該等烷基及烷氧基經Rd取代；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(IIIa)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：U及V獨立地選自CH、CR3及N；R1選自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR4R4)n-4至15員雜環；其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R4在每次出現時獨立地選自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4鹵烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取
代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成經1至4個R7取代之4至15員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-6烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-
(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳環、-(CH2)n-C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳環、-(CH2)n-C(O)O-雜環、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳環、-(CH2)n-SO2雜環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-
CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中該等烷基及烷氧基經Rd取代；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：U及V獨立地選自CH、CR3及N；
R1選自-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-5至10員雜環，其中該等碳環及雜環經1至4個R7取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN及-NH2；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成經1至4個R7取代之4至10員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷
基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中該等烷基及烷氧基經Rd取代；
Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(IVa)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽，其中：U及V獨立地選自CH、CR3及N；R1選自-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-5至10員雜環，其中該等碳環及雜環經1至4個R7取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基
硫基、C1-4鹵烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN及-NH2；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成經1至4個R7取代之4至10員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷
基、烯基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中該等烷基及烷氧基經Rd取代；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取
代；
Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)或(IVa)化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1選自
、
、
、
及
；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-
O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)2-4NRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；且Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-
CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)；其他變數係如上文式(IV)或(IVa)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)或(IVa)化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
R1選自
、
、
、
、
、
及
；R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6環烷基、苯基以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：
R9在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧
基、-(CH2)nNRaRa及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基及雜環經0至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)及C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)；且Rb在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2及-NHCO2(C1-4烷基)；其他變數係如上文式(IV)或(IVa)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(V)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：U及V獨立地選自CH、CR3及N；
R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成經1至4個R7取代之4至10員雜環；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷
基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷
基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(Va)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：U及V獨立地選自CH、CR3及N；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成經1至4個R7取代之4至10員雜環；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-
NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra
與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(V)或(Va)化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R5選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-10碳環、-(CH2)n-芳基、選自以下
之-(CH2)n-4至10員雜環：
、
及
；其中該等烷基、環烷基、芳基經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：
R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、
OH、CF3、-NR8R8、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；且R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-NH2及4至10員雜環；且其他變數係如上文式(V)或(Va)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：U及V獨立地選自CH、CR3及N；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-
(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷
基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(VIa)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：U及V獨立地選自CH、CR3及N；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-
(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)nC(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-
NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(VII)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1選自
、
、
及
；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；
R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)2-4NRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳
原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(VIIa)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1選自
、
、
及
；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-
O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)2-4NRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、
CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A選自苯基或包含碳原子及1至3個氮原子之6員雜芳基；R1選自C1-4烷基、NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR4R4)n-4至15員雜環；其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；R2獨立地選自H及視情況經鹵素取代之C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)及-CON(C1-4烷基)2；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該等烷基、C2-6烯基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R4在每次出現時獨立地選自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4鹵烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及
包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成經1至4個R7取代之4至15員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-7烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳環、-(CH2)n-C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-
(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳環、-(CH2)n-C(O)O-雜環、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳環、-(CH2)n-SO2雜環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R11獨立地選自H及視情況經鹵素取代之C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH、CN、-CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)及-CON(C1-4烷基)2；R12及R13獨立地選自H、OH、經0至4個Rd取代之-OC1-3烷基、經0至4個Rd取代之C1-3烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；
Rb在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-NHC1-4烷基、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-C1-4伸烷基-O-P(O)(OH)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中該等烷基及烷氧基經Rd取代；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(II)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：環A選自苯基或包含碳原子及1至2個氮原子之6員雜芳基；R1選自NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR4R4)n-4至12員雜環；其中該等碳環及雜環經1至4個R7取代；R2獨立地選自H及視情況經鹵素取代之C1-5烷基、C1-4烷氧基、-OH及CN。R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該等烷基、C2-6烯基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R4在每次出現時獨立地選自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4鹵烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10
員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成經1至4個R7取代之4至15員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、CN、OH、CHF2、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-6烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳環、-(CH2)n-C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳環、-(CH2)n-C(O)O-雜環、-
(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳環、-(CH2)n-SO2雜環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R11獨立地選自H及視情況經鹵素取代之C1-3烷基、C1-4烷氧基、-OH及CN；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-
N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中該等烷基及烷氧基經Rd取代；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：U及V獨立地選自CH、CR3及N；R1選自NR5R5、OR5、-(CR4R4)nC3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR4R4)n-4至15員雜環；其中該等碳環及雜環經1至4個R7取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧
基、C1-4烷基硫基、C1-4鹵烷基、-CH2OH、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、CN、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CO2H、-CH2CO2H、-CO2(C1-4烷基)、-CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-C(=NH)NH2、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R4在每次出現時獨立地選自H、OH、NH2、CH2NH2、C1-4鹵烷基、OCH2F、OCHF2、OCF3、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、C1-4烷基、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R5在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CR6R6)n-C3-10碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CR6R6)n-4至10員雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經1至4個R7取代；或者，R5及R5與其所連接之氮原子一起形成經1至4個R7取代之4至15員雜環；R6在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、CH2NH2、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CH2O(C1-4烷基)、CH2CO2H、CH2CO2(C1-4烷基)、碳環及雜環，其中該等烷基、烷氧基、鹵烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-
NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)p(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)碳環、-(CH2)n-C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)OC1-4烷基、-(CH2)n-C(O)C1-4烷基、-(CH2)n-C(O)O-碳環、-(CH2)n-C(O)O-雜環、-(CH2)n-SO2烷基、-(CH2)nSO2碳環、-(CH2)n-SO2雜環、-(CH2)n-SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至
10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、OH、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中該等烷基及烷氧基經Rd取代；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(IV)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：U及V獨立地選自CH、CR3及N；條件係U及V中之至少一者為N；R1選自-(CH2)n-C3-10碳環及-(CH2)n-5至14員雜環，其中該等碳環及雜環經1至4個R7取代；R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基及C1-4烷氧基；R6在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCOH、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-
NHCO-雜環、-(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、-(CH2)n-NRaC(O)C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烯基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)、Rc、CO2Rc及CONHRc；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、OC(O)C1-4烷基、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-
CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2、-NHCO2(C1-4烷基)、-Rc、CORc、CO2Rc及CONHRc，其中該等烷基及烷氧基經Rd取代；Rc在每次出現時獨立地選自-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之-(CH2)n-5至6員雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；其中每一環部分經0至2個Rd取代；Rd在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、-OH、C1-4烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4烷氧基及-NHCO(C1-4烷基)以及含有碳原子及1至4個選自由以下組成之群之雜原子之雜環：N、NH、N(C1-4烷基)、O及S(O)p；n在每次出現時獨立地選自0、1、2、3及4；且p在每次出現時獨立地選自0、1及2。
在另一態樣中，本發明提供式(IVb)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
R1選自
、
、
、
及
；R3係C1-4烷氧基；R7在每次出現時獨立地選自H、=O、NO2、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、OH、CF3、-(CH2)n-CO2H、-(CH2)n-CO2(C1-4烷基)、-(CH2)n-NR8R8、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCOCF3、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)3O(C1-4烷基)、-
NHCO2(CH2)2OH、-NHCO2(CH2)2NH2、-NHCO2(CH2)2N(C1-4烷基)2、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NR8R8、-NHSO2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-4烷基)、-SO2N(C1-4烷基)2、-SO2NH(CH2)2OH、-SO2NH(CH2)2O(C1-4烷基)、-(CH2)n-CONR8R8、-O(CH2)n-碳環、-O(CH2)n-雜環、-NHCO-碳環、-NHCO-雜環、-SO2N(C1-4烷基)2-碳環、包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-SO2N(C1-4烷基)-雜環、(CH2)n-碳環以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)2-4NRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；或者，Ra及Ra與其所連接
之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；及Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一態樣中，本發明提供式(IVb)化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
R1選自
、
、
及
；R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6環烷基、苯基以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；
或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：
R9在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、=O、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、C3-6環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)及C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)；且Rb在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)；且其他變數係如式(IVb)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(IVb)化合物或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
R1選自
、
、
、
、
、
、
及
；R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6環烷基、苯基以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：
R9在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)及C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)；Rb在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷
基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)；且其他變數係如式(IVb)中所定義。
在另一態樣中，本發明提供式(IVc)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1選自
、
、
、
、
、
、
及
；R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6環烷基、苯基以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；
R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：
R9在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)及C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)；且Rb在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一態樣中，本發明提供式(IVd)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1選自
、
、
、
、
、
、
及
；R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6環烷基、苯基以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：
R9在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb取代；
Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)及C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)；且Rb在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一態樣中，本發明提供式(IVe)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1選自
、
、
、
、
、
、
及
；
R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6環烷基、苯基以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：
R9在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)及C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)；且Rb在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一態樣中，本發明提供式(IVf)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1選自
、
、
、
、
、
、
及
；R3係C1-4烷氧基；R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6環烷基、苯基以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4
個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：
R9在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)及C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)；且Rb在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一態樣中，本發明提供式(IVg)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
R1選自
、
、
、
、
、
、
及
；R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6環烷基、苯基以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：
R9在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷
基)及C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)；且Rb在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一態樣中，本發明提供式(IVh)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1選自
、
、
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、
、
、
及
；R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、
-NR8R8、C3-6環烷基、苯基以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：
R9在每次出現時獨立地選自F、Cl、OH、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)nNRaRa、C3-6環烷基及4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基及雜環經0至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)nOH、CO(C1-4烷基)、COCF3、CO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH-C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)及C1-4伸烷基-CO2(C1-4烷基)；且Rb在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一態樣中，本發明提供式(IVi)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R1獨立地選自
R3在每次出現時獨立地選自鹵素、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、
其中該等烷基、烯基及烷氧基經0至4個R9取代；R7在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、-S(O)2(C1-4烷基)、-O-雜環、C3-6環烷基、苯基以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基苯基及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)碳環、C(O)雜環、-(CH2)n-C(O)NRaRa、C(O)OC1-4烷基、C(O)O-碳環、C(O)O-雜環、SO2烷基、SO2碳環、SO2雜環、SO2NRaRa、-(CH2)n-碳環及-(CH2)n-雜環，其中該等烷基、碳環及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成經0至4個R9取代之4至10員雜環；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CO(C1-4烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-(CHR10)nNRaRa、S(O)p(C1-4烷基)、-(CHR10)nCONRaRa、-(CHR10)nNRaCO(C1-4烷基)、-(CHR10)nOCONRa(CH2)nCO2Ra、S(O)pC1-4烷基、S(O)pNRaRa、-O(CHR10)n碳環、-O(CHR10)n雜環、-O(CHR10)nNRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；
Ra在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；且Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一態樣中，本發明提供式(IVj)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R3在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、
其中該等烷基、烯基及烷氧基經0至4個R9取代；R7在每次出現時獨立地選自H、經0至4個R9取代之C1-4烷基、經0至4個R9取代之C1-4烷氧基、NR8R8、C3-6環烷基、-O-雜環，且其中該等烷基、烷氧基、C3-6環烷基、雜環經0至4個R9取代，且其中雜環包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、C(O)OC1-4烷基及苯基；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之4至10員雜環：
、
及
；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CH2OC(O)NH(CH2)1-2C(O)OH、CH2OC(O)NH(CH2)1-2C(O)OC1-4烷基；CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)2-4NRaRa及-(CR10R10)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烯基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；
R10在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；Ra在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；且Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一態樣中，本發明提供式(IVk)化合物：
或其立體異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：R3在每次出現時獨立地選自F、Cl、Br、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-4烷氧基、
其中該等烷基、烯基及烷氧基經0至4個R9取代；R9在每次出現時獨立地選自鹵素、OH、=O、CN、NO2、CHF2、CF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、CH2OH、CO2H、CO2(C1-4烷基)、CH2OC(O)NH(CH2)1-2C(O)OH、CH2OC(O)NH(CH2)1-2C(O)OC1-4烷基；CONH2、-(CH2)nNRaRa、-(CH2)nCONRaRa、-(CH2)nNHCO(C1-4烷基)、-S(O)2(C1-4烷基)、-S(O)2NRaRa、-O(CH2)n雜環、-O(CH2)2-4NRaRa、及-(CH2)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烯基、烷氧基、碳環及雜環經0至4個Rb取代；Ra在每次出現時獨立地選自H及C1-4烷基；或者，Ra及Ra與其所連接之氮原子一起形成4至10員雜環，其中該等烷基、伸烷基及雜環經0至4個Rb取代；且Rb在每次出現時獨立地選自=O、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、NH2、NO2、N(C1-4烷基)2、CO(C1-4烷基)、CO(C1-4鹵烷基)、
CO2H、CO2(C1-4烷基)、CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2、-CONH-C1-4伸烷基-O(C1-4烷基)、-CONH-C1-4伸烷基-N(C1-4烷基)2及-NHCO2(C1-4烷基)。
在另一態樣中，本發明提供選自本申請案中所例示之化合物之任一子集列表之化合物。
在另一態樣中，本發明提供選自由以下組成之群之化合物N-[6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(氧雜戊環-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺，2-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，3-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡嗪-2-甲醯胺，4-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)嘧啶-5-甲醯胺，2-[(6-{6-[(1,3-二氟丙-2-基)氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺
[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({6-[6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({6-[6-(氧雜環己-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲醯胺，N-{6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-5-氰基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]胺基甲酸苄基酯，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(3,3,3-三氟丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-5-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[2-(吡咯啶-1-基)乙
氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2,2-二氟乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺，3-[(3-{[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]胺甲醯基}吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基]氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[(1,1-二側氧基-1λ6-噻烷-4-基)氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(3-甲烷磺醯基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(2-羥基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，
N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-[(1,1-二側氧基-1λ6-噻烷-4-基)氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-5-甲烷磺醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲醯胺，2-[((aR)-6-{[(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]苯甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲醯胺，N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，4-({(aR)-6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]
螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，3-({(aR)-6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-4-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[8-環丙基-7-(2-氟-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，3-({(aR)-6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)嗒嗪-4-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-環丙基-6-(2-氟-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-甲烷磺醯基苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-甲烷磺醯基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3-甲烷磺醯基-5-[1-(Â2Hâ,f)甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3'-甲烷磺醯基-[1,1'-聯苯]-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，
2-({(aR)-6-[3-溴-5-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3'-甲烷磺醯基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-氯-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，N2-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[8-環丙基-7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-氟-1-(2-
羥基-2-甲基丙基)-3a,7a-二氫-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-甲基-1H-吲唑-5-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(2-側氧基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺，2-[((aR)-6-{咪唑并[1,2-a]吡啶-7-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}喹啉-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{咪唑并[1,2-a]吡啶-2-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(3-第三丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-吲唑-3-甲醯胺，
2-({(aR)-6-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，6-溴-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[5-(環丙基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-1H-吡唑-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[4-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑-5-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-醯胺基]
螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吡唑-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，5-溴-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[5-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(4-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-5-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-甲氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，
N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-2-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-4-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-環丙基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(3-甲烷磺醯基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(4-第三丁基吡啶-2-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-[1-(Â2Hâ,f)甲基-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-第三丁基-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-醯胺基]螺
[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-第三丁基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(3,3,3-三氟丙氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[(1E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(3-溴-5-甲烷磺醯基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(4,4,4-三氟丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，
2-[((aR)-6-{6-[2-(三氟甲氧基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(6-{2-[(4S)-2-側氧基-1,3-噁唑啶-4-基]乙氧基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[2-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3-[甲基(苯基)胺磺醯基]苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，1-苄基-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[4-甲基-2-(吡啶-3-基)-1,3-噻唑-5-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1,3-噻唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧
基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{2-[(丙-2-基)胺磺醯基]苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3-[(1H-咪唑-1-基)甲基]苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[4-(1,3-苯并噻唑-2-基)-1,3-噻唑-2-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[4-(吡啶-2-基)-1,3-噻唑-2-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[2-(1-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)-1,3-噻唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(3-甲基-1,2,4-氧雜二唑-5-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(2-氯-4-氟-5-胺磺醯基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，
N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-甲醯胺1,1-二氧化物，2-{[(aR)-6-(4-氟-3-胺磺醯基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹喏啉-6-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(4-氯-3-胺磺醯基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(5-氰基-2-氟苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(3-氰基-4-氟苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(3-氰基-5-氟苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(3-氰基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}異喹啉-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶
-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(4-氰基苯基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(2,2-二甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(4-甲基-2-苯基-1,3-噁唑-5-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(5-苯基-1,3-噁唑-4-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-5-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{8-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，6-(苄基氧基)-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，
6-溴-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氟-1-(2H3)甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氟-2-(2H3)甲基-2H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-(嗎啉-4-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3-氰基-5-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(3-氰基-5-環丙基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-
3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3-氰基-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3-氰基-5-[1-(2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(3-氰基-5-{4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-5-基}苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(6-氰基吡啶-3-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3-氰基-5-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，
2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{5-氰基-3'-甲烷磺醯基-[1,1'-聯苯]-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3-氰基-5-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(3-氰基-5-{4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(3-氰基-5-{5-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,3]噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基}苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-氰基-5-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-5-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-5-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-4-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲
基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-4-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-6-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-5-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-4-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-5-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-4-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[2-胺甲醯基-5-(二氟甲氧基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-5-氯苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[2-胺甲醯基-5-(1H-咪唑-1-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[2-胺甲醯基-5-(嘧啶-2-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[2-胺甲醯基-5-(1H-吡唑-1-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，
N-{6-[2-胺甲醯基-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[2-胺甲醯基-5-(吡啶-4-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[5-(氮雜環丁-3-基)-2-胺甲醯基苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[2-胺甲醯基-5-(吡咯啶-1-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{[2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-({2'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[2-胺甲醯基-5-(嗎啉-4-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[2-胺甲醯基-5-(6-氟吡啶-2-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，5-[4-胺甲醯基-3-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯，N-{5-[4-胺甲醯基-3-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)苯基]吡啶-2-基}胺基甲酸2-甲氧基乙酯，N-(6-{2-胺甲醯基-5-[6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，
N-{6-[2-胺甲醯基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[5-(6-胺基吡啶-2-基)-2-胺甲醯基苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[2-胺甲醯基-5-(吡啶-2-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{[3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({3'-羥基-[1,1'-聯苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-(6-{[3'-(二氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-({3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{[3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-({3'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{[3'-(甲氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-(6-{[3'-(5-胺基-4-氰基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-[1,1'-聯苯]-4-基]氧
基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{[3'-(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[2-胺甲醯基-5-(6-氯吡啶-2-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，3-[({[4'-胺甲醯基-3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基]甲氧基}羰基)胺基]丙酸，3-[({[4'-胺甲醯基-3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基]甲氧基}羰基)胺基]丙酸第三丁基酯，5-氟-3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-N3-丙基-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺，N-(6-{[3'-(胺基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-({3'-氰基-5'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-({3'-氰基-5'-硝基-[1,1'-聯苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，4'-胺甲醯基-3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1,1'-聯苯]-3,5-二甲酸，N-{6-[2-胺甲醯基-5-(吡啶-3-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-
2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，2-胺基-2-[4'-胺甲醯基-3'-({(aR)-6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基]乙酸，N-(6-{[3',5'-雙(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-5-羥基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[5-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-2-胺甲醯基苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-(6-{[3'-(2-胺基乙基)-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-(6-{2-胺甲醯基-5-[3-(二甲基胺基)丙基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-(6-{2-胺甲醯基-5-[3-(二甲基胺基)丙基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-(6-{2-胺甲醯基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-(6-{2-胺甲醯基-5-[3-(嗎啉-4-基)丙基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-(6-{2-胺甲醯基-5-[3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-(6-{2-胺甲醯基-5-[3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯
胺，N-[6-(2-胺甲醯基-4,6-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-4,6-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-4-氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-4-氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(5-溴-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-5-環丙基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-5-環丙基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[2-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[2-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[2-胺甲醯基-5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-(6-{2-胺甲醯基-5-[1-(氧雜環己-4-基)-1H-吡唑-4-基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，
N-(6-{2-胺甲醯基-5-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，3-氟-3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1,1'-聯苯]-4,4'-二甲醯胺，N-[6-(2-胺甲醯基-5-{5-[(嗎啉-4-基)甲基]噻吩-2-基}苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，2-[4'-胺甲醯基-3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基]乙酸乙酯，6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({3',4',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({3'-甲烷磺醯基-[1,1'-聯苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N3-[2-(二甲基胺基)乙基]-3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺，6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({4'-甲烷磺醯基-[1,1'-聯苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-N3-甲基-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺，N-(6-{[3'-(3-胺基丙氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺，N-(6-{2-胺甲醯基-5-[(E)-4-羥基丁-1-烯-1-基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-
基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，(2E)-3-[4'-胺甲醯基-3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基]丙-2-烯酸，4-氟-3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺，3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-N3-(2-甲氧基乙基)-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺，6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-(6-{[3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，4-氟-3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-N3-甲基-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺，4'-胺甲醯基-3'-({6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸，6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({3'-[(2-羥基乙基)胺磺醯基]-[1,1'-聯苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-N-[6-({3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-4-基}氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-(6-{[4'-氟-3'-(1H-1,2,3,4-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[5-(3-胺基丙基)-2-胺甲醯基苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[2-胺甲醯基-5-(吡咯啶-3-基)苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，
N-[(aR)-6-(5-溴-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-((aR)-6-{2-胺甲醯基-5-[(吡咯啶-3-基)甲基]苯氧基}螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，N-{6-[5-(4-胺基丁基)-2-胺甲醯基苯氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，2-(2-胺基乙氧基)-4-({6-[7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)嘧啶-5-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-溴-6-(2,2-二氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(2,2-二氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-環丙基-6-(2,2-二氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(2,2-二氟丙氧基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(2,2-二氟乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]
庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({6-[6-(3,3,3-三氟-2-羥基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，
2-[((aR)-6-{7-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[(2R)-2-羥基丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-(2,2-二氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-[(1,3-二氟丙-2-基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[(2S)-2-羥基丙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(4-甲基六
氫吡嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-環丁氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-環丙基-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-環丙基-6-[(1,3-二氟丙-2-基)氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-環丙基-6-[(氧雜戊環-2-基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-環丙基-6-(氧雜環丁-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-環丙基-6-[(氧雜環丁-2-基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，3-{[3-({(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]氧基}氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯，
2-[((aR)-6-{7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(6-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(3,3-二氟環丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-環丙基-6-(3-甲烷磺醯基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{8-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(6-{2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-環丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-[(2,2-二氟乙基)胺基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，
2-({(aR)-6-[7-(3-胺基氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-(3,3-二氟環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[1-(丙-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(嗎啉-4-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡
啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(二氟甲基)-6-(嗎啉-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(苄基氧基)-7-氯-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(苄基氧基)-7-環丙基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-氯-3-環丙基吲嗪-1-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{5-甲基-1-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-甲氧基-1-甲基-1H,4H,5H-苯并[g]吲唑-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-甲氧基-2-甲基-2H,4H,5H-苯并[g]吲唑-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，
2-[((aR)-6-{1-[(4-氟苯基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{1-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{5-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(4-甲烷磺醯基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(2-苯基-1H-咪唑-4-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}
氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(3-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲醯胺，1-(1-胺甲醯基-1-甲基乙基)-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-氟-1H-吲唑-3-甲醯胺，6-溴-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-[(3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，
N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-[(1-羥基環丁基)甲基]-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺，1-(1-胺甲醯基-1-甲基乙基)-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，1-(1-胺甲醯基-1-甲基乙基)-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺，1-(1-胺甲醯基-1-甲基乙基)-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-(1-氰基-1-甲基乙基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，1-(1-胺甲醯基-1-甲基乙基)-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-[(3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-環丙基-6-[(3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(苄基氧基)-3-[(二甲基胺基)甲基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{2-[4-(環丙烷磺醯基)苯基]-1,3-噻唑-5-醯胺基}螺[3.3]庚
-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[2-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-5-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{2-[3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基]-1,3-噻唑-5-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[2-(3-氰基苯基)-1,3-噻唑-5-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(3-第三丁基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，6-溴-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-2-甲基-2H-吲唑-4-甲醯胺，6-溴-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-1-甲基-1H-吲唑-4-甲醯胺，N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}-2-側氧基-6-(三氟甲基)-2,4-二氫-1H-3,1-苯并噁嗪-8-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，
2-({(aR)-6-[6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(苄基氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，三氟甲烷磺酸1-({(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}胺甲醯基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基酯，2-({(aR)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(苄基氧基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺
基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-(3-羥基-3-甲基丁氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[(2-羥基-2-甲基丙基)胺基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{3-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[2-(2-羥基乙基)嗎啉-4-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，
2-{[(aR)-6-(3-{2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[(N-甲基乙醯胺基)甲基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-(二氟甲基)-6-[(3S)-3-(羥基甲基)六氫吡嗪-1-基]咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-{[(aR)-6-(3-{8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基}-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺，2-[((aR)-6-{6-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，2-胺基-N-{(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基}喹唑啉-4-甲醯胺，2-[((aR)-6-{7-環丙基-6-[(1-羥基環丁基)甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺，2-({(aR)-6-[7-(苄基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-醯胺基]螺[3.3]庚-2-
基}氧基)吡啶-3-甲醯胺，及2-[((aR)-6-{6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺。
在另一實施例中，本發明化合物具有
10μM之ROCK IC50值。
在另一實施例中，本發明化合物具有
1μM之ROCK IC50值。
在另一實施例中，本發明化合物具有
0.1μM之ROCK IC50值。
在另一實施例中，本發明化合物具有
0.05μM之ROCK IC50值。
在另一實施例中，本發明化合物具有
0.01μM之ROCK IC50值。
在另一實施例中，本發明提供組合物，其包含至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含：醫藥上可接受之載劑及治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物之製程。
在另一實施例中，本發明提供用於製備本發明化合物之中間體。
在另一實施例中，本發明提供進一步包含其他治療劑之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供治療及/或預防與異常ROCK活性相關之病況之方法，其包含向需要該治療及/或預防之患者投與治療有效量之
至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。如本文所用術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。
在另一實施例中，本發明提供本發明化合物用作藥劑。
如本文所用「治療(treating)」或「治療(treatment)」涵蓋治療哺乳動物、尤其人類之疾病狀態，且包括：(a)抑制該疾病狀態，即阻止其發展；及/或(b)減輕該疾病狀態，即引起該疾病狀態消退。
如本文所用「預防」係藉由向患者投與治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構物、互變異構物、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物來保護性地治療疾病狀態以降低及/或最小化疾病狀態復發之風險及/或風險降低。可基於已知與一般群體相吡增加罹患臨床疾病狀態之風險之因素來選擇用於預防性療法之患者。對於預防性治療，可呈現或可不呈現臨床疾病狀態之病況。「預防」治療可分為(a)初級預防及(b)次級預防。初級預防定義為治療以降低或最小化尚未呈現臨床疾病狀態之患者之疾病狀態的風險，而次級預防定義為最小化或降低相同或類似臨床疾病狀態之復發或第二次發生的風險。
如本文所用「預防」涵蓋預防性治療哺乳動物、尤其人類之亞臨床疾病狀態，其旨在減小發生臨床疾病狀態之概率。基於已知與一般群體相吡增加罹患臨床疾病狀態之風險之因素來選擇用於預防性療法之患者。
在另一實施例中，本發明提供同時、分開或依序用於療法中之本發明化合物及其他治療劑之組合製劑。
本發明可在不背離本發明之精神或基本屬性之條件下以其他特定形式體現。本發明涵蓋本文所述之本發明較佳態樣之所有組合。應理解，本發明之任一及所有實施例可結合任何其他實施例來闡述其他實施例。亦應
理解，實施例之每一個別要素係其自身之獨立實施例。另外，實施例之任一要素意欲與任一實施例之任一及所有其他要素組合來闡述另一實施例。
在說明書及隨附申請專利範圍通篇中，給定化學式或名稱應涵蓋所有立體異構物及光學異構物及其外消旋物(若存在該等異構物)。除非另外指明，否則所有手性(鏡像異構物及非鏡像異構物)及外消旋形式皆在本發明範疇內。該等化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系統及諸如此類之多種幾何異構物，且所有該等穩定異構物皆涵蓋於本發明內。闡述本發明化合物之順式及反式(或E-及Z-)幾何異構物且可分離成異構物混合物或分離異構形式。本發明化合物可以光學活性或外消旋形式加以分離。可藉由拆分外消旋形式或藉由自光學活性起始材料合成來製備光學活性形式。用於製備本發明化合物之所有製程及其中製得之中間體皆視為本發明之一部分。在製備鏡像異構物或非鏡像異構物產物時，其可藉由習用方法(例如藉由層析或分段結晶)進行分離。端視製程條件，本發明之最終產物係以游離(中性)或鹽形式獲得。該等最終產物之游離形式及鹽二者皆在本發明範疇內。若期望，則可將化合物之一種形式轉化成另一形式。可將游離鹼或酸轉化成鹽；可將鹽轉化成游離化合物或另一種鹽；可將本發明異構化合物之混合物分離成個別異構物。本發明化合物、其游離形式及鹽可以多種互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分上且由此重排分子中原子之間之化學鍵。應理解，在所有互變異構形式可存在之範圍內，其皆包括於本發明內。
術語「立體異構物」係指其原子在空間中之排列不同之相同成份之異構物。鏡像異構物及非鏡像異構物係立體異構物之實例。術語「鏡像異
構物」係指一對互為鏡像且不可重疊之分子物質中之一者。術語「非鏡像異構物」係指並非鏡像之立體異構物。術語「外消旋物」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種鏡像異構物質組成之組合物，其中該組合物無光學活性。
符號「R」及「S」代表手性碳原子周圍之取代基之構形。符號「aR」及「aS」代表含有手性軸之分子周圍之取代基之構形。異構物描述語「R」、「S」、「aR」及「aS」如本文所述用於指示原子相對於核心分子之構形，且意欲如文獻中所定義來使用(IUPAC Recommendations 1996,Pure and Applied Chemistry,68：2193-2222(1996))。
術語「手性」係指分子之使其不可能與其鏡像重疊之結構特徵。術語「同手性」係指鏡像異構純度之狀態。術語「光學活性」係指同手性分子或手性分子之非外消旋混合物旋轉偏振光平面之程度。
如本文所用術語「烷基」或「伸烷基」意欲包括具有指定碳原子數之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。舉例而言，「C1至C10烷基」或「C1-10烷基」(或伸烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，舉例而言，「C1至C6烷基」或「C1-C6烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代，其中至少一個氫經另一化學基團替代。烷基之實例包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。在使用「C0烷基」或「C0伸烷基」時，其意欲表示直接鍵。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有指定碳原子數及一或多個、較佳一至兩個可在沿鏈之任一穩定點存在之碳-碳雙鍵的直鏈或具支鏈構形
之烴鏈。舉例而言，「C2至C6烯基」或「C2-6烯基」(或伸烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。
「炔基」或「伸炔基」意欲包括具有一或多個、較佳一至三個可在沿鏈之任一穩定點存在之碳-碳三鍵的直鏈或具支鏈構形之烴鏈。舉例而言，「C2至C6炔基」或「C2-6炔基」(或伸炔基)意欲包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。
術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。「C1至C6烷氧基」或「C1-6烷氧基」(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。例示性烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷基硫基」或「硫代烷氧基」代表指定數目之碳原子經由硫橋連接之如上文所定義之烷基；例如甲基-S-及乙基-S-。
「鹵基」或「鹵素」包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。「鹵烷基」意欲包括具有指定碳原子數且經1或多個鹵素取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其意欲包括具有指定碳原子數且經1或多個氟原子取代之具支鏈及直鏈飽和脂肪族烴基二者。
「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」代表指定數目之碳原子經由氧橋連接之如上文所定義之鹵烷基。舉例而言，「C1至C6鹵烷氧基」或「C1-6鹵
烷氧基」意欲包括C1、C2、C3、C4、C3及C6鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷基硫基」或「硫代鹵烷氧基」代表指定數目之碳原子經由硫橋連接之如上文所定義之鹵烷基；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。
術語「環烷基」係指環狀烷基，包括單環、二環或多環系統。「C3至C7環烷基」或「C3-7環烷基」意欲包括C3、C4、C5、C6及C7環烷基。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰基。具支鏈環烷基(例如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基)包括於「環烷基」之定義中。
如本文所用之「碳環」或「碳環殘基」欲意指任何穩定的3員、4員、5員、6員、7員或8員單環或二環烴環，或7員、8員、9員、10員、11員、12員或13員二環或三環烴環，其中之任一者可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳香族。該等碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環庚烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]二環辛烷、[4.3.0]二環壬烷、[4.4.0]二環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]二環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫萘)。如上文所示，橋接環亦包括於碳環之定義中(例如，[2.2.2]二環辛烷)。除非另外指定，否則較佳碳環係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及二氫茚基。在使用術語「碳環」時，其意欲包括「芳基」。在一或多個碳原子連接兩個非毗鄰碳原子時，產生橋接環。較佳橋係一個或兩個碳原子。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在橋接環時，針對該環列舉之取代基亦可存在於橋上。
如本文所用術語「二環碳環」或「二環碳環基團」欲意指含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定的9員或10員碳環系統。在兩個稠合環中，一個環係稠合至第二環之苯并環；且第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5員或6員碳環。二環碳環基團可在任一碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構。若所得化合物係穩定的，則本文所述之二環碳環基團可在任一碳上經取代。二環碳環基團之實例係(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。
如本文所用術語「二環螺碳環」係指環經由一個共用碳原子(稱為螺原子)連結之5至20員多環烴基，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵，但該等環皆不具完全共軛之π電子系統。較佳地，二環螺碳環為6至14員，更佳為7至10員。二環螺碳環可為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員螺環。
「芳基」係指單環或多環芳香族烴，包括例如苯基、萘基及菲基。芳基部分為業內所熟知且闡述於例如Lewis,R.J.編輯，Hawley's Condensed Chemicol Dictionary，第13版，John Wiley & Sons,Inc.,New York(1997)中。「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」係指苯基及萘基。除非另外指定，否則「芳基」、「C6或C10芳基」或「C6-10芳基」或「芳香族殘基」可未經取代或經以下基團取代：1至5個基團、較佳1至3個基團、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
如本文所用術語「苄基」係指其上之一個氫原子經苯基替代之甲基，其中該苯基可視情況經以下基團取代：1至5個基團、較佳1至3個基
團、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(=O)CH3、SCH3、S(=O)CH3、S(=O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
如本文所用術語「雜環」或「雜環基」欲意指飽和、部分不飽和或完全不飽和的穩定3員、4員、5員、6員或7員單環或二環或7員、8員、9員、10員、11員、12員、13員或14員多環雜環，且其含有碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子；且包括任一上文所定義之雜環稠合至苯環之任何多環基團。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。氮原子可經取代或未經取代(即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。雜環可在任一雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構。若所得化合物係穩定的，則本文所述之雜環可在碳原子上或氮原子上經取代。雜環中之氮可視情況經四級銨化。較佳地，當雜環中S及O原子之總數超過1時，則該等雜原子不彼此毗鄰。較佳地，雜環中S及O原子之總數不大於1。在使用術語「雜環」時，其意欲包括雜芳基。
雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、氮雜環丁基、吖
基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、哢啉基、
烷基、
烯基、
啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅醯基(isatinoyl)、異苯并呋喃基、異
烷基、異吲唑
基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲基二氧基苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基呸啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、六氫吡嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、嗒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喏啉基、奎寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及
基。亦包括含有例如上述雜環之稠合環及螺化合物。
5員至10員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅醯基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫
喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
5員至6員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、六氫吡嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有例如上述雜環之稠合環及螺化合物。
如本文所用術語「二環雜環」或「二環雜環基團」欲意指穩定的9員或10員雜環系統，其含有兩個稠合環且由碳原子及1個、2個、3個或4個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子組成。在該兩個稠合環中，一個環係各自稠合至第二環之5員或6員單環芳香族環，其包含5員雜芳基環、6員雜芳基環或苯并環。第二環係飽和、部分不飽和或不飽和之5員或6員單環，且包含5員雜環、6員雜環或碳環(條件係在第二環係碳環時第一環並非苯并環)。
二環雜環基團可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構。若所得化合物係穩定的，則本文所述之二環雜環基團可在碳原子上或氮原子上經取代。較佳地，當雜環中S及O原子之總數超過1時，則該等雜原子不彼此毗鄰。較佳地，雜環中S及O原子之總數不大於1。
二環雜環基團之實例係(但不限於)喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、
烷基、1,2,3,4-四氫-喹喏啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。
如本文所用術語「芳香族雜環基團」或「雜芳基」欲意指包括至少一個諸如硫、氧或氮等雜原子環成員之穩定單環及多環芳香族烴。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、嗒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基、苯并二氧戊環基及苯并二噁烷。雜芳基經取代或未經取代。氮原子經取代或未經取代(即，若定義，則為N或NR，其中R係H或另一取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)p，其中p為0、1或2)。
橋接環亦包括於雜環之定義中。在一或多個原子(即，C、O、N或S)連接兩個非毗鄰碳原子或氮原子時，出現橋接環。橋接環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是將單環轉化成三環。在橋接環時，針對該環列舉之取代基亦可存在於橋上。
術語「相對離子」用於表示帶負電物質，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根及硫酸根。
在環結構內使用虛環時，此指示該環結構可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。
如本文所提及之術語「經取代」意指至少一個氫原子經非氫基團替代，條件係維持正常化合價且該取代產生穩定化合物。當取代基係酮基(即=O)時，則原子上之2個氫可被替代。酮基取代基不存在於芳香族部分上。當提及環系統(例如，碳環或雜環)經羰基或雙鍵取代時，羰基或雙鍵
意欲係環之一部分(即在環內)。如本文所用環雙鍵係在兩個毗鄰環原子之間形成之雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。
在本發明化合物上存在氮原子(例如，胺)之情形下，該等氮原子可藉由用氧化劑(例如，mCPRA及/或過氧化氫)處理轉化成N-氧化物，以提供本發明之其他化合物。因此，認為所顯示及主張之氮原子涵蓋所顯示之氮及其N-氧化物(N→O)衍生物二者。
當任何變數在化合物之任何組成或式中出現一次以上時，其在每次出現時之定義均獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。因此，舉例而言，若顯示基團經0至3個R基團取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且在每次出現時R獨立地選自R之定義。同樣，取代基及/或變數之組合僅在該等組合產生穩定化合物時才容許存在。
當顯示至取代基之鍵與連結環中兩個原子之鍵交叉時，則該取代基可鍵結至該環上之任一原子。當列示取代基但未指示該取代基中鍵結至給定式之化合物的其餘部分上之原子時，則該取代基可經由該取代基中之任一原子來鍵結。取代基及/或變數之組合僅在該等組合產生穩定化合物時才容許存在。
片語「醫藥上可接受」在本文中用於指彼等如下化合物、材料、組合物及/或劑型：在合理醫學判斷之範圍內，其適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及/或其他問題或併發症，且與合理的益處/風險比相稱。
如本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性基團(例如胺)之礦物或有機酸鹽；及酸性基團(例如羧
酸)之鹼性或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包括自例如無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，該等習用無毒鹽包括衍生自諸如以下等無機酸之彼等：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磺胺酸、磷酸及硝酸；及自諸如以下等有機酸製備之鹽：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、巴莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸及羥乙磺酸。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，該等鹽可藉由在水或有機溶劑或二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適宜鹼或酸反應來製備；通常，如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質較佳。適宜鹽之列表可參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)，該文獻之揭示內容以引用方式併入本文中。
另外，式I化合物可具有前藥形式。將在活體內轉化以提供生物活性劑(即，式I化合物)之任一化合物係在本發明之範疇及精神內之前藥。前藥之各種形式為業內所熟知。關於該等前藥衍生物之實例參見：a)Bundgaard,H.編輯，Design of Prodrugs,Elsevier(1985)，及Widder,K.等人編輯，Methods in Enzymology,112：309-396,Academic Press(1985)；b)Bundgaard,H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」,A Textbook of Drug Design and Development，第113-191頁，
Krosgaard-Larsen,P.等人編輯，Harwood Academic Publishers(1991)；c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8：1-38(1992)；d)Bundgaard,H.等人，J.Pharm.Sci.,77：285(1988)；及e)Kakeya,N.等人，Chem.Pharm.Bull.,32：692(1984)。
含有羧基之化合物可形成生理上可水解之酯，該等酯用作前藥，藉由在體內水解來產生式I化合物本身。該等前藥較佳係經口投與，此乃因在許多情形下水解主要係在消化酶之影響下進行。非經腸投與可用於酯自身具有活性之情形或在血液中發生水解之彼等情形。式I化合物之生理上可水解之酯之實例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C1-6烷醯氧基-C1-6烷基(例如，乙醯氧基甲基、三甲基乙醯基氧基甲基或丙醯基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯基氧基甲基、苯基甘胺醯基氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)之酯及用於例如青黴素(penicillin)及頭孢菌素(cephalosporin)技術中之其他熟知的生理上可水解之酯。該等酯可藉由業內已知之習用技術來製備。
前藥之製備為業內所熟知且闡述於例如以下文獻中：King,F.D.編輯，Medicinal Chemistry：Principles and Practice,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,UK(1994)；Testa,B.等人，Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism.Chemistry,Biochemistry and Enzymology,VCHA and Wiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.編輯，The Practice of Medicinal Chemistry,Academic Press,San Diego,CA(1999)。
本發明意欲包括在本發明化合物中出現之原子之所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但具有不同質量數之彼等原子。概括舉例而言但不加以限制，氫之同位素包括氘及氚。氘核中具有一個質子及一個中子且其質量為普通氫之兩倍。氘可表示為諸如「2H」或「D」等符號。本文之術語「氘化」本身或用於修飾化合物或基團時係指用氘原子替代一或多個連接至碳之氫原子。碳之同位素包括13C及14C。
經同位素標記之本發明化合物通常可藉由熟習此項技術者已知之習用技術，或藉由與本文所述方法類似之方法，使用適當的經同位素標記之試劑替代原本採用之未標記試劑來製備。該等化合物具有多種潛在用途，例如，用作測定潛在醫藥化合物結合至靶蛋白或受體之能力之標準品及試劑，或用於在活體內或活體外使結合至生物受體之本發明化合物成像。
「穩定化合物」及「穩定結構」意欲指示足夠穩健以經受自反應混合物至有用純度之分離並調配成有效治療劑之化合物。較佳地，本發明化合物不含N-鹵基、S(O)2H或S(O)H基團。
術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(無論有機抑或無機)之物理締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情形中，例如，在一或多種溶劑分子納入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。溶劑合物中之溶劑分子可以規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包含化學計量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離溶劑合物二者。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化方法通常為業內已知。
如本文所使用之縮寫定義如下：「1×」係一次，「2×」係兩次，「3×」係三次，「℃」係攝氏度，「eq」係當量，「g」係克，「mg」
係毫克，「L」係升，「mL」係毫升，「μL」係微升，「N」係正常，「M」係莫耳濃度，「mmol」係毫莫耳，「min」係分鐘，「h」係小時，「rt」係室溫，「RT」係滯留時間，「atm」係大氣壓，「psi」係磅/平方英吋，「conc.」係濃，「sat」或「satd.」係飽和，「MW」係分子量，「mp」係熔點，「ee」係鏡像異構過量，「MS」或「Mass Spec」係質譜，「ESI」係電噴霧電離質譜，「HR」係高解析度，「HRMS」係高解析度質譜，「LCMS」係液相層析質譜，「HPLC」係高壓液相層析，「RP HPLC」係反相HPLC，「TLC」或「tlc」係薄層層析，「NMR」係核磁共振光譜，「nOe」係核奧佛豪瑟效應(nuclear Overhauser effect)光譜，「1H」係質子，「δ」係德爾塔，「s」係單峰，「d」係雙重峰，「t」係三重峰，「q」係四重峰，「m」係多重峰，「br」係寬峰，「Hz」係赫茲，且「α」、「β」、「R」、「S」、「E」及「Z」係熟習此項技術者所熟悉之立體化學名稱。
本發明化合物可以多種熟習有機合成技術者已知之方式來製備。
活體外分析
可在30μL含有以下物質之分析物中測定本發明化合物作為ROCK抑制劑之有效性：20mM HEPES(pH 7.5)、20mM MgCl2、0.015% Brij-35、4mM DTT、5μM ATP及1.5μM肽受質(FITC-AHA-AKRRRLSSLRA-OH)(SEQ ID NO.1)。將化合物溶解於DMSO中，以使得DMSO之最終濃度為<2%，且用Rho激酶變體起始反應。培育後，藉由添加EDTA來終止反應且使用LABCHIP® 3000讀取器(Caliper Life Sciences)分離磷酸化及非磷酸化肽。對照係由不含化合物之分析物組成，且背景係由含有酶及受質、但具有來自反應起始之EDTA以抑制激酶活性的分析物組成。以劑量-反應格式測試化合物，且計算在每一化合物濃度下激酶活性之抑制。使用曲線擬合程式擬合抑制數據以確定IC50；即抑制50%激酶活性所需之化合物濃度。
在上述ROCK2分析中測試代表性實例且發現其具有ROCK2抑制活性。觀察到其ROCK2抑制活性(IC50值)
3μM(3000nM)且顯示於下表A中。ROCK2 IC50值之範圍如下：ROCK2 IC50：++++(<5nM)+++(5nM至50nM)++(50nM至250nM)+(250nM至2500nM)
本發明化合物可以諸如錠劑、膠囊(其各自包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液等經口劑型投與。其亦可以靜脈內(濃注或輸注)、腹膜內、皮下或肌內形式投與，其皆使用熟習醫藥技術者所熟知之劑型。其可單獨投與，但通常使用
基於所選投與途徑及標準醫藥實踐選擇之醫藥載劑來投與。
術語「醫藥組合物」意指包含本發明化合物與至少一種其他醫藥上可接受之載劑之組合之組合物。「醫藥上可接受之載劑」係指業內公認用於將生物活性劑遞送至動物(具體而言哺乳動物)之介質，包括(即)佐劑、賦形劑或媒劑，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調控劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、抗細菌劑、抗真菌劑、潤滑劑及分散劑，此端視投與模式及劑型之性質而定。醫藥上可接受之載劑係根據熟習此項技術者所熟知之多種因素來調配。該等因素包括(但不限於)：所調配活性劑之類型及性質；含有該活性劑之組合物欲投與之患者；組合物之既定投與途徑；及所靶向之治療適應症。醫藥上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質二者，以及多種固體及半固體劑型。該等載劑可包括除活性劑外之多種不同的成份及添加劑，該等其他成份由於熟習此項技術者所熟知之各種原因(例如，穩定活性劑、黏合劑等)而納入於調配物中。醫藥上可接受之適宜載劑及其選擇中所涉及之因素之描述參見多個易於獲得之來源，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)。
當然，本發明化合物之劑量方案將端視諸如以下等已知因素而變化：具體藥劑之藥效學特徵及其投與模式及途徑；接受者之物種、年齡、性別、健康狀況、醫學病況及體重；症狀之性質及程度；同時治療之種類；治療頻率；投與途徑、患者之腎及肝功能及期望效應。醫師或獸醫可確定預防、抵消或阻止病症進展所需之藥物之有效量並開處方。
藉助一般導則，在用於指定效應時，每一活性成份之日口服劑量將介於約0.001mg/kg體重至約1000mg/kg體重之間，較佳介於約0.01
mg/kg體重/天至約100mg/kg體重/天之間，且最佳介於約0.1mg/kg/天至約20mg/kg/天之間。在恒速輸注期間，靜脈內最佳劑量將介於約0.001mg/kg/分鐘至約10mg/kg/分鐘之範圍內。本發明化合物可以單一日劑量投與，或總日劑量可以每日兩次、三次或四次之分開劑量投與。
亦可藉由非經腸投與(例如，靜脈內、動脈內、肌內或皮下)投與本發明化合物。在靜脈內或動脈內投與時，可連續或間歇性給予劑量。另外，可研發用於肌內及皮下遞送之調配物以確保逐漸釋放活性醫藥成份。
本發明化合物可以鼻內形式經由局部使用適宜鼻內媒劑或經由經皮途徑使用經皮皮膚貼片投與。在以經皮遞送系統形式投與時，在整個劑量方案期間當然應連續而非間歇性地投與劑量。
化合物通常係以與根據既定投與形式(例如，口服錠劑、膠囊、酏劑及糖漿)適當選擇且符合習用醫藥實踐之適宜醫藥稀釋劑、賦形劑或載劑(在本文中統稱為醫藥載劑)之混合物來投與。
舉例而言，對於錠劑或膠囊形式之口服投與而言，活性藥物組份可與口服、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑(例如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露醇、山梨醇及諸如此類)組合；對於液體形式之口服投與而言，口服藥物組份可與任一口服、無毒、醫藥上可接受之惰性載劑(例如乙醇、甘油、水及諸如此類)組合。另外，在期望或需要時，適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑亦可納入混合物中。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及諸如此類。用於該等劑型中之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及諸如此類。
崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及諸如此類。
本發明化合物亦可以脂質體遞送系統形式(例如小單室囊泡、大單室囊泡及多室囊泡)投與。脂質體可自各種磷脂形成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼。
本發明化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物可包括聚乙烯基吡咯啶酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或經棕櫚醯殘基取代之聚環氧乙烷-聚離胺酸。另外，本發明化合物可與一類可用於達成藥物之受控釋放之生物可降解聚合物偶合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸及聚乙醇酸之共聚物、聚胺基己酸己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚丙烯酸氰基酯及水凝膠之交聯或兩親性嵌段共聚物。
適於投與之劑型(醫藥組合物)可含有約1毫克至約1000毫克活性成份/劑量單位。在該等醫藥組合物中，活性成份通常將以基於組合物之總重量約0.1重量%至95重量%之量存在。
明膠膠囊可含有活性成份及粉末狀載劑，例如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸及諸如此類。可使用類似稀釋劑來製備壓縮錠劑。可將錠劑及膠囊二者製成持續釋放產物以提供在數小時時段內連續釋放藥劑。可對壓縮錠劑實施糖包覆或膜包覆以掩蔽任何不良氣味並保護錠劑免受大氣影響，或實施腸包覆以在胃腸道中選擇性地崩解。
用於經口投與之液體劑型可含有著色劑及矯味劑以提高患者接受性。
一般而言，水、適宜油、鹽水、水性右旋糖(葡萄糖)及相關糖溶液及
二醇(例如聚丙二醇或聚乙二醇)係適用於非經腸溶液之載劑。用於非經腸投與之溶液較佳含有活性成份之水溶性鹽、適宜穩定劑及(若需要)緩衝物質。諸如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸等抗氧化劑(單獨或組合)係適宜穩定劑。亦使用檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。另外，非經腸溶液可含有防腐劑，例如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
本發明化合物可單獨投與或與一或多種其他治療劑組合投與。「組合投與」或「組合療法」意指將本發明化合物及一或多種其他治療劑同時投與所治療之哺乳動物。在組合投與時，每一組份可同時投與或在不同時間點以任一順序依序投與。因此，每一組份可分開投與但時間足夠接近，以便提供期望治療效應。
本發明化合物亦可用作標準品或參考化合物，例如用作在涉及ROCK抑制之測試或分析中之品質標準品或對照。該等化合物可提供於商業套組中以例如用於涉及ROCK之醫藥研究中。舉例而言，本發明化合物可在分析中用作參考以比較其已知活性與具有未知活性之化合物。此將確保實驗者正確地實施分析且提供比較依據，尤其在測試化合物係參考化合物之衍生物時。在研發新的分析或方案時，可使用本發明化合物測試其有效性。
本發明亦涵蓋製品。如本文所用，製品意欲包括(但不限於)套組及包裝。本發明製品包含：(a)第一容器；(b)位於該第一容器內之醫藥組合物，其中該組合物包含：第一治療劑，其包含：本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽形式；及(c)包裝插頁，其陳述該醫藥組合物可用於治療心血管及/或發炎病症(如先前所定義)。在另一實施例中，包裝插頁陳述，醫藥組合物可與第二治療劑組合(如先前所定義)使用來治療心血管及/或發炎病
症。製品可進一步包含：(d)第二容器，其中組份(a)及(b)位於該第二容器內且組份(c)位於該第二容器內或外側。位於第一及第二容器內意指各別容器將物品容納於其邊界內。
第一容器係用於容納醫藥組合物之貯器。此容器可用於製造、儲存、運送及/或個別/整體出售。第一容器意欲涵蓋瓶、罐、小瓶、燒瓶、注射器、管(例如用於乳霜製備)或用於製造、容納、儲存或分配醫藥產物之任何其他容器。
第二容器係用於容納第一容器及視情況包裝插頁者。第二容器之實例包括(但不限於)盒(例如紙板盒或塑膠盒)、條板箱、紙板箱、袋(例如紙袋或塑膠袋)、小袋及包。包裝插頁可經由膠帶、膠水、U形釘或另一連接方法物理連接至第一容器外側，或其可位於第二容器內側，未經任何物理方式連接至第一容器。或者，包裝插頁位於第二容器外側。在位於第二容器外側時，包裝插頁較佳經由膠帶、膠水、U形釘或另一連接方法物理連接。或者，其可不經物理連接毗鄰或觸及第二容器外側。
包裝插頁係標記、標籤、標記物等，其列舉位於第一容器內之醫藥組合物相關之資訊。所列舉資訊通常將由管理欲出售製品之地區之管理機構(例如美國食品藥品管理局(United States Food and Drug Administration))確定。較佳地，包裝插頁明確列舉已批准之醫藥組合物之適應症。包裝插頁可由任何材料製得，個人可在該材料上閱讀其中或其上所含之資訊。較佳地，包裝插頁係其上已形成(例如印刷或施加)期望資訊之可印刷材料(例如紙、塑膠、紙板、箔、黏著劑背襯紙或塑膠等)。
根據以下例示性實施例之描述將明瞭本發明之其他特徵，該等例示性實施例係用於說明本發明且不意欲限制本發明。下列實例係使用本文所
揭示之方法來製備、分離及表徵。
本發明化合物可藉由熟習有機化學技術者可獲得之方法合成(Maffrand,J.P.等人，Heterocycles,16(1)：35-37(1981))。下文闡述用於製備本發明化合物之一般合成方案。該等方案為說明性且不欲限制熟習此項技術者可用於製備本文所揭示化合物之可能技術。製備本發明化合物之不同方法對於熟習此項技術者將顯而易知。另外，可以替代順序實施合成中之多個步驟以獲得期望化合物。
藉由一般方案中所述之方法製備之本發明化合物之實例在下文所述之中間體及實例部分中給出。同手性實例之製備可藉由熟習此項技術者已知之技術來實施。舉例而言，同手性化合物可藉由手性相製備型HPLC分離外消旋產物來製備。或者，實例化合物可藉由已知獲得富含鏡像異構物產物的方法來製備。該等方法包括(但不限於)在外消旋中間體中納入手性輔助官能基，其用於控制轉變之非鏡像選擇性，在該手性輔助官能基裂解時提供富含鏡像異構物之產物。
本發明化合物可以多種熟習有機合成技術者已知之方式來製備。本發明化合物可使用下述方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法，或藉由其如熟習此項技術者所瞭解之變化形式來合成。較佳方法包括(但不限於)下文所述之彼等。在適用於所用試劑及材料且適用於所實現轉變之溶劑或溶劑混合物中實施反應。熟習有機合成技術者應理解，分子上所存在之官能基應與所建議轉變保持一致。有時此需要進行判斷以修改合成步驟之順序或選擇一種特定製程方案而非另一種以獲得本發明之期望化合物。
亦應認識到，在此領域中計劃任一合成途徑時，另一主要考慮因素係慎重選擇用於保護存在於本發明所述化合物中之反應性官能基之保護基團。闡述經訓練實踐者之多種替代物之權威記載係Greene等人(Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience(2006))。
方案1顯示自螺庚烷醇1a及芳基/雜芳基腈1b合成化合物1g。螺庚烷醇1a及芳基/雜芳基腈1b在市面上有售或可藉由已知方法來製備。用鹼(例如NaH)處理醇1a，然後添加至芳基/雜芳基腈1b中，其中X係諸如F、Cl、
Br或甲磺酸根等脫離基。或者，可經由光延反應(Mitsunobu reaction)完成1a與1b(當X=OH時)之間之偶合。當R6=H時，在鹼存在下與親電子試劑反應提供產物1c，其中R6係烷基或經取代烷基。R6可在佈置至1c中或後續化合物中後經進一步衍生。可經由用K2CO3/MgO及H2O2處理將腈中間體1c轉化成一級醯胺1d。基於具體保護基團經由適宜方式移除1d上之保護基團(PG)，提供胺1e。當R6=H時，使用諸如NaBH3CN或Na(OAc)3BH等試劑用適宜酮或醛還原胺化提供產物1e，其中R6係烷基或經取代烷基。R6可在佈置至1e中或後續化合物中後經進一步衍生。藉由用適宜試劑處理使胺1e直接轉化成1g(醯胺、胺基甲酸酯或脲)。醯胺可經由使用偶合試劑(例如BOP、T3P或HATU)偶合羧酸或經由與醯氯反應來形成。胺基甲酸酯可經由與氯甲酸酯試劑及鹼(例如TEA或DIEA)反應來製備。脲可經由用異氰酸酯處理來形成。或者，使胺1e與氯甲酸4-硝基苯基酯反應提供胺基甲酸酯1f。在鹼存在下用醇處理1f提供胺基甲酸酯產物1g。在鹼存在下用胺處理1f提供脲產物1g。
方案2顯示醇1a中R11之佈置。酮2a在市面上有售或可藉由已知方法來製備。使2a與帶有R11基團之有機金屬試劑(例如格任亞試劑(Grignard reagent，R11-MgBr)或有機鋰物質(R11-Li))反應，提供醇1a。R11可在佈
置至1a或後續化合物中後經進一步衍生。可如上文所述使化合物1a轉化成1g。
方案3顯示自在市面上有售或可藉由已知方法製備之酮3a合成螺庚烷醇1a。在脫水條件(即Dean-Stark分水器、分子篩或原甲酸三甲酯)下與R6-NH2反應提供亞胺3b。用諸如NaBH4等試劑還原3b提供3c，其中R2=H。或者，使3b與帶有R2基團之有機金屬試劑(例如格任亞試劑(R2-MgBr)或有機鋰物質(R2-Li))反應，提供胺3c。在適宜條件(即TBAF，當PG’=TBS時)下實施胺官能基之保護及保護基團PG’之移除，提供化合物1a，其可處理成靶分子(1g)。
方案4顯示自在市面上有售或可藉由已知方法製備之酯4a合成醇4d。用鹼(例如NaHMDS或LDA)對酯4a實施去質子化，然後添加親電子劑R2-X(其中X係諸如鹵素或甲磺酸根等脫離基)，提供4b。R2可在佈置至4b或後續化合物中後經進一步衍生。皂化4b提供酸4c。4c之庫爾提斯重排(Curtius rearrangement)(可能試劑包括DPPA及諸如t-BuOH或BnOH等醇)在移除PG胺後提供衍生物4d。可將化合物4d處理成1g，如上文所概
述。
方案5顯示至經取代螺庚烷5g之途徑。將市售(或經由已知程序製備)二酮5a轉化成單縮酮5b，且隨後經由用鹼(例如LiHMDS、LDA等)及親電子劑(例如R13X)去質子化實施官能化以提供5c。可重複此程序以允許多個R13基團在同一環上。在適宜條件(例如胺/NaBH4/甲醇)下進行還原胺化提供類似物5d。隨後使縮酮基團在酸性條件(例如TsOH或HCl)下裂解暴露酮5e。視情況，可經由用鹼(例如LiHMDS、LDA等)去質子化並用親電子劑(例如R12X)處理將5e官能化以提供5f。可重複此程序以允許多個R12基團在5f之同一環上。還原5f中之酮官能基，提供5g。可如上文所述使化合物5g轉化成與1g相關之化合物。
方案6顯示經取代螺庚烷6f之合成。中間體6a可以與方案5中之5c類似之方式製備，但使用親電子劑R12-X。可重複此烷基化程序以允許多個R12基團在同一環上。可用諸如NaBH4等試劑還原化合物6a，且對所得醇實施保護以獲得化合物6b。縮酮裂解及還原胺化提供化合物6c。視情況，可經由用鹼(例如LiHMDS、LDA等)去質子化並用親電子劑(例如R13X)處理將6c官能化以提供6d。可重複此程序以允許多個R13基團在6d之同一環上。在適宜條件(例如胺/NaBH4/甲醇)下進行還原胺化提供類似物6e。選擇性去保護提供醇6f。可如上文所述使化合物6f轉化成與1g相關之化合物。
經由正相或反相層析來純化中間體及最終產物。除非另外指明，否則正相層析係使用預填充之SiO2柱用己烷及EtOAc、DCM及MeOH之梯度溶析來實施。反相製備型HPLC係使用C18管柱用溶劑A(90%水、10% MeOH、0.1% TFA)及溶劑B(10%水、90% MeOH、0.1% TFA，UV 220nm)之梯度、或溶劑A(90%水、10% CH3CN、0.1% TFA)及溶劑B(10%水、90% CH3CN、0.1% TFA，UV 220nm)之梯度、或溶劑A(98%水、2% CH3CN、0.05% TFA)及溶劑B(98% CH3CN、2%水、0.05% TFA，UV 220nm)之梯度溶析、(或)使用Sunfire製備型C18 OBD 5u 30×100mm、0-100% B之25min梯度來實施。A=H2O/CH3CN/TFA 90：10：0.1。
B=CH3CN/H2O/TFA 90：10：0.1
除非另有說明，否則最終產物之分析係藉由反相分析型HPLC來實施。
方法A：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含有10mM乙酸銨之水；移動相B：95：5乙腈：含
有10mM乙酸銨之水；溫度：50℃；梯度：0-100% B經3分鐘，然後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min。
方法B：Waters Acquity UPLC BEH C18,2.1×50mm,1.7μm粒子；移動相A：5：95乙腈：含有0.1% TFA之水；移動相B：95：5乙腈：含有0.1% TFA之水；溫度：50℃；梯度：0-100% B經3分鐘，然後在100% B下保持0.75分鐘；流速：1.11mL/min。
中間體1. (6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備.
中間體1A. (6-側氧基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備.
將市售(.6-側氧基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(0.150g,0.666mmol)溶解於HCl(4M於二噁烷中)(5.0mL,20mmol)中。攪拌2h後，將反應混合物濃縮，且與Et2O(4×10mL)共蒸發，並進一步在高真空下乾燥。將去保護之胺基螺酮HCl鹽懸浮於無水THF(5mL)中且冷卻至0℃。此後，逐滴添加Cbz-Cl(0.105mL,0.732mmol)，然後立即添加DIEA(0.291mL,1.66mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30min，然後移除冰浴，且在室溫下攪拌反應混合物。1h後，用MeOH(0.5mL)淬滅反應混合物，濃縮且藉由正相層析純化殘餘物，以獲得無色糖漿狀(6-側氧基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(0.153g,89%產率)。MS(ESI)m/z：260.1
(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.36(s,5H),5.10(s,2H),4.95(br s,1H),4.31-4.15(m,1H),3.14(br d,J=2.9Hz,2H),3.09-3.04(m,2H),2.71-2.50(m,2H),2.27-2.13(m,2H)。
中間體1.
將(6-側氧基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(0.153g,0.590mmol)溶解於無水THF(3mL)/MeOH(3mL)中且冷卻至0℃。一次性添加NaBH4(0.033g,0.885mmol)且在0℃下攪拌30min，然後使反應混合物升溫至室溫。額外30min後，用飽和NH4Cl(1mL)淬滅反應物。藉由在減壓下濃縮移除有機物。將所得殘餘物溶解於EtOAc(50mL)中且用飽和NH4Cl(25mL)處理。5min後，分離有機相，用鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，以提供白色固體狀(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(0.154g,0.589mmol,100%產率)。該材料以原樣用於下一步驟中。MS(ESI)m/z：262.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.27(s,5H),5.10-4.95(m,2H),4.08-3.95(m,1H),3.74(br s,3H),2.47-2.13(m,4H),1.94-1.70(m,4H)。
中間體2. 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并-[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備.
將6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.250g,1.21mmol)懸浮於MeCN(10mL)中，然後添加2,2-二甲基環氧乙烷(1.62mL,18.2mmol)、
K2CO3(0.67g,4.85mmol)及水(0.667mL)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH(4.5mL)/THF(4.5mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(3.64mL,3.64mmol)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌15min。在減壓下移除溶劑，且藉由反相HPLC純化殘餘物，以提供白色固體狀中間體2(0.185g,61%產率)。MS(ESI)m/z：251.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.55(d,J=1.7Hz,1H),8.28(s,1H),7.96(d,J=9.4Hz,1H),7.38(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),3.82(s,2H),1.22(s,6H)。
中間體3. 6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備.
將TFA(30mL)置於配備有磁力攪拌器之圓底燒瓶中，且在Ar下將反應混合物冷卻至0℃。然後，經5min逐份添加(均三甲苯基磺醯基)氧基胺基甲酸第三丁基酯(6.34g,20.0mmol)，且在0℃下在Ar下將反應混合物攪拌1h。此後，用冰水(100mL)淬滅反應混合物，產生白色固體。用冷水(150mL)稀釋反應混合物，過濾掉固體，且用冷水洗滌直至pH約7.0。將所獲得之固體溶解於DCM(75mL)中，且在0℃下與Na2SO4一起攪拌15min以移除水。此後，藉由過濾移除Na2SO4，且將DCM溶液添加至3-(苄基氧基)-2-溴吡啶(4.41g,16.1mmol)於DCM(25mL)中之冷卻(冰浴)溶液中。在0℃下將反應混合物攪拌2h。然後，移除冰浴，且使反應混合物達到室溫並在此溫度下攪拌1h。在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於DMF(100mL)中，然後依序添加丙炔酸甲酯(2.86mL,32.1
mmol)及K2CO3(6.66g,48.2mmol)。在室溫下將所獲得之懸浮液攪拌16h。用EtOAc(500mL)稀釋反應混合物，用水(3×250mL)、鹽水(250mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並過濾。藉由正相層析純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀中間體3(0.88g,15%產率)。MS(ESI)m/z：360.8(M+H)+。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 8.45(s,1H),8.15(d,J=9.6Hz,1H),7.48-7.16(m,6H),5.24(s,2H),3.91(s,3H)。
中間體4. 7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備.
中間體4A. 6-(苄基氧基)-7-環丙基-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
將中間體3(350mg,0.969mmol)、環丙基
酸(333mg,3.88mmol)、乙酸鈀(II)(10.98mg,0.048mmol)、三環己基鏻四氟硼酸鹽(35.7mg,0.097mmol)及磷酸鉀鹽(617mg,2.91mmol)置於耐壓小瓶中，且將混合物脫氣(3×Ar/真空)。然後，添加PhMe(10mL)及水(0.2mL)，且將反應混合物再脫氣。此後，將小瓶封口，且將反應混合物加熱至100℃並保持16h。在減壓下移除溶劑，並藉由正相層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體4A(279mg,89%產率)。MS(ESI)m/z：323.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.38(s,1H),7.98(d,
J=9.4Hz,1H),7.46-7.38(m,4H),7.37-7.33(m,1H),7.30(d,J=9.6Hz,1H),5.11(s,2H),3.89(s,3H),2.49(tt,J=8.7,5.6Hz,1H),1.46-1.41(m,2H),1.17-1.11(m,2H)。
中間體4B. 7-環丙基-6-羥基吡唑并-[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備.
將中間體4A(150mg,0.465mmol)溶解於THF(4mL)/MeOH(4mL)中，且添加TEA(0.324mL,2.33mmol)。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加碳載鈀(10wt%)(49.5mg,0.047mmol)。將反應混合物再脫氣，且在二氫氣氛(1atm；氣球)下將其攪拌1h。使用膜過濾器過濾掉Pd-C，且濃縮濾液，以提供白色固體狀中間體4B(103mg,95%產率)。MS(ESI)m/z：233.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.74(br s,1H),8.32(s,1H),7.81(d,J=9.4Hz,1H),7.30(d,J=9.4Hz,1H),3.79(s,3H),2.48-2.44(m,1H),1.44-1.37(m,2H),1.06-0.98(m,2H)。
中間體4.
將中間體4B(0.050g,0.215mmol)懸浮於MeCN(2.0mL)中，然後添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.288mL,3.23mmol)、K2CO3(0.119g,0.861mmol)及水(0.133mL)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH(1mL)/THF(1mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(0.646mL,0.646mmol)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌15min。在減壓下移除溶劑，藉由反相
HPLC純化殘餘物，以提供白色固體狀中間體4(0.037g,59%產率)。MS(ESI)m/z：291.0(M+H)+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.34(s,1H),7.90(d,J=9.6Hz,1H),7.57(d,J=9.6Hz,1H),3.81(s,2H),2.63(tt,J=8.8,5.6Hz,1H),1.55-1.49(m,2H),1.25(s,6H),1.11-1.02(m,2H)。
中間體5. 6-((1,3-二氟丙-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
將6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g,0.520mmol)、1,3-二氟丙-2-醇(0.090mL,1.04mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.394g,1.56mmol)置於耐壓小瓶中。然後，添加無水PhMe(5mL)及三-N-丁基膦(0.390mL,1.56mmol)，且在140℃下在微波照射下將反應混合物攪拌15min。用MeOH(1mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(50mL)稀釋，添加Celite®，且在減壓下移除溶劑。藉由急速層析純化殘餘物，以獲得白色固體狀中間體5(0.124g,88%產率)。MS(ESI)m/z：271.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.83(d,J=1.7Hz,1H),8.39(s,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),7.49(dd,J=9.5,2.3Hz,1H),5.11-4.96(m,1H),4.90-4.84(m,1H),4.80-4.72(m,2H),4.67(dd,J=10.6,5.1Hz,1H),3.82(s,3H)；19F-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -231.76(s,2F)。
中間體6. 6-(3,3,3-三氟丙氧基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
中間體6係藉由遵循與針對中間體5所闡述類似之程序採用適宜醇來製備。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.70(d,J=1.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.98(d,J=9.6Hz,1H),7.40(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),4.33(t,J=5.9Hz,2H),3.82(s,3H),2.85(qt,J=11.3,5.8Hz,2H)；19F-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -63.03(s,3F)。
中間體7. 6-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備.
中間體7係藉由遵循與針對中間體5所闡述類似之程序採用適宜醇來製備。MS(ESI)m/z：277.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.75(s,1H),8.37(s,1H),7.98(d,J=9.6Hz,1H),7.44(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),4.67(tt,J=8.7,4.1Hz,1H),3.87(dt,J=11.7,4.3Hz,2H),3.82(s,3H),3.49(ddd,J=11.8,9.4,2.8Hz,2H),2.07-1.99(m,2H),1.68-1.56(m,2H)。
中間體8. 6-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備.
將6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.200g,1.04mmol)懸浮於
MeCN(10mL)中，然後添加3-溴四氫呋喃(0.131mL,1.35mmol)、K2CO3(0.575g,4.16mmol)及H2O(0.667mL)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH(4mL)/THF(4mL)中，且添加1M LiOH(4.16mL,4.16mmol)。在微波照射下在150℃下將反應混合物攪拌15min。用TFA酸化反應混合物，過濾，並藉由反相HPLC純化，以提供灰白色固體狀6-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(0.155g,60%產率)。MS(ESI)m/z：249.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.36(br s,1H),8.58(d,J=1.7Hz,1H),8.30(s,1H),7.96(d,J=9.6Hz,1H),7.34(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),5.12(ddt,J=6.1,4.0,1.7Hz,1H),3.93-3.83(m,3H),3.77(td,J=8.4,4.4Hz,1H),2.32-2.20(m,1H),2.09-1.98(m,1H)。
中間體9. 3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸之製備.
中間體9A. 3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯之製備.
在室溫下，向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.32g,5.39mmol)於二噁烷(30mL)及水(5mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(1.90g,6.46mmol)、磷酸鉀(2.86g,13.47mmol)及PdCl2(dppf)(0.197g,0.269mmol)。在氬下在100℃下將反應物攪拌3h。用EtOAc稀釋反應混合物，用H2O洗滌。經硫酸鈉乾
燥有機相，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於DCM(10mL)中且添加TFA(5mL)。在室溫下將反應物攪拌1.5hr。移除溶劑。將殘餘物溶解於EtOAc中，用NaHCO3(3×)及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由正相層析純化粗產物。分離白色固體狀期望產物(0.86g,69%產率)。MS(ESI)m/z：233.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.13(s,2H),7.73-7.66(m,1H),7.66-7.56(m,2H),3.98(s,3H),3.94(s,3H)。
中間體9.
在室溫下，向中間體9A(860mg,3.70mmol)於THF(10mL)及水(5mL)中之溶液中添加LiOH(133mg,5.55mmol)。在氬下在室溫下將反應物攪拌5h。用1N HCl溶液中和反應物。移除溶劑以獲得淺色固體狀中間體143(810mg.100%產率)，其不經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z：219.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.91(br.s,2H),7.54(br.s,1H),7.43(br.s,2H),3.84(s,3H)。
中間體10. 2-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯甲醯胺之製備.
中間體10A. (6-(2-氰基苯氧基)螺[3.3]-庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備.
在0℃下，將NaH(60% wt.於礦物油中)(33.7mg,0.842mmol)一次性添加至(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(中間體1)(100mg,0.383mmol)溶解於無水THF(3.0mL)中之溶液中。30min後，一次性添加2-氟苯甲腈(0.104mL,0.957mmol)且使反應混合物逐步升溫至室溫。16h後，用NH4Cl(2mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(100mL)稀釋，用水(2×50mL)、鹽水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並濃縮。藉由正相層析純化粗殘餘物，以獲得無色糖漿狀(6-(2-氰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(78mg,56%產率)，其在靜置時固化。MS(ESI)m/z：363.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.55(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),7.48(ddd,J=8.7,7.3,1.7Hz,1H),7.41-7.30(m,5H),6.99(td,J=7.6,1.0Hz,1H),6.77(d,J=8.5Hz,1H),5.09(s,2H),4.84(br d,J=6.3Hz,1H),4.67(quin,J=6.8Hz,1H),4.21-4.08(m,1H),2.66(dt,J=11.3,5.6Hz,1H),2.56-2.43(m,3H),2.36-2.26(m,2H),2.03-1.93(m,2H)。
中間體10B. (6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺-[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備.
將(6-(2-氰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(78mg,0.215mmol)溶解於DMSO(2.0mL)中，且用K2CO3(89mg,0.646mmol)、然後用MgO(43.4mg,1.08mmol)處理。此後，經5min逐滴添加過氧化氫水溶液(30% wt.)(0.242mL,2.37mmol)(稍微放熱)。5h後，用EtOAc(50mL)及1M HCl(25mL)稀釋反應混合物。分離有機相，用鹽水(25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並濃縮，以提供無色膜狀(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(80mg,98%產率)。此材料不經進一步純化即用於下一反應。MS(ESI)m/z：381.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.21(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.75(br s,1H),7.45-7.41(m,1H),7.36(s,5H),7.10-7.04(m,1H),6.77(d,J=8.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.85(br s,1H),4.20-4.11(m,1H),2.72(br dd,J=11.0,5.8Hz,1H),2.59-2.51(m,2H),2.50-2.41(m,1H),2.34-2.22(m,2H),2.04-1.95(m,2H)。
中間體10.
將Pd/C(10wt%)(22.38mg,0.021mmol)添加至(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(80mg,0.210mmol)及TEA(0.147mL,1.051mmol)於THF(4mL)/MeOH(4mL)中之脫氣溶液中。將反應混合物再脫氣且使其經受氫氣氛(1atm；氣球)1h。經由Celite®塞過濾懸
浮液且濃縮濾液，以提供無色膜狀2-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯甲醯胺(50mg,97%產率)。MS(ESI)m/z：247.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ ppm 7.96(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.46(ddd,J=8.3,7.4,1.9Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.96-6.91(m,1H),4.79(t,J=6.9Hz,1H),3.42-3.33(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.55(dt,J=11.8,5.9Hz,1H),2.49-2.42(m,1H),2.33(ddd,J=11.7,6.7,5.5Hz,1H),2.27-2.17(m,2H),1.92(ddd,J=11.3,8.5,3.0Hz,2H)。
中間體11. 2-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
中間體11係藉由遵循與針對中間體10所闡述類似之程序、用2-氯菸鹼甲腈替代2-氟苯甲腈來製備。MS(ESI)m/z：248.1(M+H)+。
中間體12. 3-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)吡嗪-2-甲醯胺之製備
中間體12係藉由遵循與針對中間體10所闡述類似之程序、用3-氯吡嗪-2-甲腈替代2-氟苯甲腈來製備。MS(ESI)m/z：249.1(M+H)+。
中間體13. (6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸4-硝
基苯基酯之製備.
在0℃下，向DCM中之氯甲酸4-硝基苯基酯(0.065g,0.324mmol)及不純中間體11(0.08g,0.324mmol)中緩慢添加吡啶(0.105mL,1.294mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌18h。濃縮反應物且用EtOAc/水分配殘餘物。用1.0N HCl溶液、水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮，以提供澄清油狀中間體13(115mg,52%,60%純度)，其不經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z：413.1(M+H)+。
中間體14. 4-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)嘧啶-5-甲醯胺之製備.
中間體14係藉由遵循與針對中間體10所闡述類似之程序、用4-氯嘧啶-5-甲腈替代2-氟苯甲腈來製備。MS(ESI)m/z：249.0(M+H)+。
中間體15. ((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸4-硝基苯基酯之製備.
將2-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯甲醯胺(實例15A)(50mg,0.20mmol)溶解於無水THF(5mL)中，且添加DIEA(0.089mL,0.508mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，且一次性添加氯甲酸4-硝基苯基酯(49mg,0.24mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30min。經由膜過濾器過濾反應混合物，且產物以THF中之溶液形式來使用。MS(ESI)m/z：412.1(M+H)+。
中間體16. 7-(3,3,3-三氟丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸之製備.
中間體16A. 7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯之製備.
在室溫下，向2-胺基吡啶-4-醇(1.00g,9.08mmol)於EtOH(10mL)中之懸浮液中逐滴添加(E)-2-氯-3-羥基丙烯酸乙酯(2.05g,13.62mmol)。在N2下在60℃下將反應物攪拌過夜。移除溶劑。藉由急速層析(0%至15% MeOH/DCM梯度)純化粗產物，以獲得淺棕色固體狀7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.18g,63%產率)。1H NMR(400MHz，甲
醇-d4)δ ppm 9.37(dd,J=7.7,0.4Hz,1H),8.50(s,1H),7.23-7.13(m,2H),4.50(q,J=7.1 Hz,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。MS(ESI)m/z：207.0(M+H)+。
中間體16B. 7-(3,3,3-三氟丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯之製備.
向含有7-羥基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(50mg,0.242mmol)、3,3,3-三氟丙-1-醇(55.3mg,0.485mmol)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(184mg,0.727mmol)之耐壓小瓶中添加甲苯(3mL)及三-n-丁基膦(0.179mL,0.727mmol)。在微波中在150℃下將反應物加熱15min。移除溶劑。藉由急速層析(0%至100% EtOAc/己烷梯度)純化粗產物，以提供白色固體狀7-(3,3,3-三氟丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(25mg,34%產率)。MS(ESI)m/z：303.0(M+H)+。
中間體16.
在室溫下，向7-(3,3,3-三氟丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(10mg,0.033mmol)於THF(2mL)中之溶液中添加LiOH(7.92mg,0.331mmol)及H2O(0.5mL)。在50℃下將反應物攪拌過夜。移除溶劑。藉由反相層析純化粗產物，以提供白色固體狀中間體16.(7mg,77%產率)。MS(ESI)m/z：275.1(M+H)+。
中間體17. 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備.
中間體17A. 6-(苄基氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備.
將6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.400g,1.107mmol)、(3,3,3-三氟丙基)三氟硼酸鉀(0.248g,1.22mmol)、碳酸鉀(0.459g,3.32mmol)及Pd-RuPhos G2(0.043g,0.055mmol)置於耐壓小瓶中。然後添加PhMe(5.0mL)及水(0.5mL)，且將反應混合物脫氣(3×，真空/Ar)。將耐壓小瓶封口，且在80℃下將反應混合物攪拌84h。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，添加Celite，且在減壓下移除溶劑。藉由急速層析(0-35% EtOAc/己烷)純化殘餘物，以獲得白色固體狀6-(苄基氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.262g,63%產率)。MS(ESI)m/z：379.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.37(s,1H),8.07(d,J=9.6Hz,1H),7.40(d,J=4.7Hz,5H),7.37-7.33(m,1H),5.17(s,2H),3.90(s,3H),3.52-3.46(m,2H),2.54-2.42(m,2H)。19F-NMR：(471MHz,CDCl3)δ ppm -66.64(s,3F)。
中間體17B. 6-羥基-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之
製備.
將6-(苄基氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.240g,0.634mmol)溶解於THF(4mL)及MeOH(4mL)中，且添加TEA(0.442mL,3.17mmol)。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加Pd-C(10wt%)(0.068g,0.063mmol)。將反應混合物再脫氣，且在H2氣氛(1atm；氣球)下將其攪拌1h。過濾混合物，且濃縮濾液，以提供灰白色固體狀6-羥基-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.183g,100%產率)。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.12(br s,1H),8.38(s,1H),7.91(d,J=9.4Hz,1H),7.39(d,J=9.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.44-3.35(m,2H),2.74-2.60(m,2H)。19F-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -65.22(s,3F)。
中間體17.
將6-羥基-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g,0.347mmol)懸浮於MeCN(3.00mL)中，然後添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.232mL,2.60mmol)、K2CO3(0.192g,1.39mmol)及水(0.200mL)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH(1.5mL)/THF(1.5mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(1.041mL,1.041mmol)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌15min。在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於
DMF/MeCN/H2O/TFA中且藉由製備型HPLC純化，以提供白色固體狀6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(37mg,31%產率)。MS(ESI)m/z：370.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.38(br s,1H),8.40(s,1H),8.00(d,J=9.6Hz,1H),7.67(d,J=9.6Hz,1H),4.71(br s,1H),3.87(s,2H),3.52-3.44(m,2H),2.77-2.64(m,2H),1.25(s,6H)。19F-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -65.28(s,3F)
中間體18. 5-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備.
中間體18A. 5-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯之製備.
將5-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(580mg,2.63mmol)與EtSH(5mL)中之三溴化鋁(3.51mg,13.2mmol)混合。在室溫下將混合物攪拌3h。將混合物冷卻至0℃，然後用DCM稀釋。逐滴添加MeOH，然後添加水。用EtOAc萃取混合物。濃縮有機相。藉由急速層析(0-40% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，以提供5-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(180mg,33%產率)。MS(ESI)m/z：207.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.42(dd,J=7.5,0.4Hz,1H),8.21(s,1H),7.41-7.27(m,1H),6.67(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),4.32(q,J=7.0Hz,2H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體18B. 5-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯之製備.
向含有DMF(2mL)中之5-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(40mg,0.194mmol)之小瓶中添加4-(2-溴乙基)嗎啉氫溴酸鹽(80mg,0.291mmol)及Cs2CO3(190mg,0.582mmol)。將小瓶密封且在70℃下將混合物攪拌16h。過濾混合物且濃縮濾液。藉由急速層析(0-20% MeOH/DCM梯度)純化殘餘物，以提供白色固體狀5-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(51mg,82%產率)。MS(ESI)m/z：320.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.30(dd,J=7.5,0.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.40(d,J=2.6Hz,1H),6.60(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),4.19(t,J=5.6Hz,2H),3.78-3.67(m,4H),2.83(t,J=5.6Hz,2H),2.61-2.53(m,4H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體18.
向MeOH(1mL)及THF(1mL)中之5-(2-嗎啉基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(51mg,0.16mmol)中添加1M LiOH(2mL,2.000mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，然後濃縮。用TFA酸化混合物，然後藉由製備型HPLC純化，以提供白色固體狀中間體18(60mg,93%產率)。MS(ESI)m/z：292.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.53(dd,J=7.6,0.5Hz,1H),8.29(s,1H),7.50(d,J=2.6Hz,1H),6.83(dd,J=7.5,2.6Hz,1H),4.58-4.51(m,2H),4.05(br.s.,2H),3.88(br.s.,2H),3.78-3.70(m,2H),3.65-3.48(m,2H),3.45-3.34(m,2H)。
中間體19. 6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸TFA
將6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.025g,0.12mmol)溶解於MeCN(1.0mL)/THF(1.0mL)中，然後添加1-(2-溴乙基)吡咯啶氫溴酸鹽(0.035g,0.133mmol)及碳酸銫(0.079g,0.24mmol)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌15min。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH(1mL)/THF(1mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(0.364mL,0.364mmol)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌15min。用TFA酸化反應混合物，添加DMF，且藉由製備型HPLC純化所獲得之溶液，以提供白色固體狀6-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸TFA(0.029g,61%產率)。MS(ESI)m/z：276.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.96(br s,1H),8.78(d,J=1.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.08(d,J=9.6Hz,1H),7.48(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),4.50-4.45(m,2H),3.71(br d,J=4.1Hz,2H),2.16-2.03(m,4H),2.00-1.88(m,4H)。
中間體20. 6-(2,2-二氟乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸.
將6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.080g,0.389mmol)懸浮於MeCN(3.0mL)中，然後添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯(0.062mL,0.47mmol)及碳酸銫(0.379g,1.16mmol)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌15min。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH
(1.5mL)/THF(1.5mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(1.94mL,1.94mmol)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌15min。藉由製備型HPLC純化反應混合物，以提供白色固體狀6-(2,2-二氟乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(0.064g,68%產率)。MS(ESI)m/z：243.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.41(s,1H),8.72(d,J=1.7Hz,1H),8.32(s,1H),7.99(d,J=10.2Hz,1H),7.43(dd,J=9.6,2.5Hz,1H),6.45(tt,J=54.3,3.5Hz,1H),4.44(td,J=14.6,3.4Hz,2H)。19F-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -125.92(s,2F)。
中間體21. 6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸.
將6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.050g,0.196mmol)、3,3-二氟吡咯啶HCl(0.056g,0.39mmol)、BINAP(11mg,0.018mmol)、Pd(OAc)2(2.6mg,0.012mmol)及碳酸銫(0.224g,0.686mmol)置於耐壓小瓶中。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加甲苯(1mL)。將反應混合物再脫氣，且在100℃下攪拌1d。在減壓下移除溶劑。將所獲得之殘餘物溶解於MeOH(1.0mL)/THF(1.0mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(0.588mL,0.588mmol)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌15min。用TFA酸化混合物，在減壓下移除溶劑，藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供灰白色固體狀6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(23mg,44%產率)。MS(ESI)m/z：268.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.24(br s,1H),8.22(s,1H),8.10(d,J=1.7
Hz,1H),7.93(d,J=9.6Hz,1H),7.34(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),3.75(t,J=13.3Hz,2H),3.53(t,J=7.2Hz,2H),2.63-2.51(m,2H)。19F-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -96.75(s,2F)。
中間體22. 6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸.
中間體22A. 6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯
將6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g,0.485mmol)、K2CO3(0.134g,0.970mmol)及氯二氟乙酸鈉(0.148g,0.970mmol)溶解於DMF(2.2mL)及水(0.22mL)中。將反應物加熱至130℃並保持20min。用水(50mL)及EtOAc(100mL)稀釋反應物。分離有機相，用水(3×25mL)及鹽水(25mL)洗滌，且乾燥(Na2SO4)。在減壓下移除EtOAc且藉由急速層析(0-40% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，以獲得白色固體狀6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(74mg,60%產率)。MS(ESI)m/z：257.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.03(d,J=1.7Hz,1H),8.49(s,1H),8.11(dd,J=9.6,0.8Hz,1H),7.61(dd,J=9.6,1.9Hz,1H),7.30(t,J=73.3Hz,1H),4.31(q,J=7.1Hz,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)。1H-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -82.68(s,2F)
中間體22.
將6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.050g,0.195
mmol)溶解於MeOH(1.5mL)/THF(1.500mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(0.585mL,0.585mmol)。在微波照射下在150℃下將反應混合物攪拌15min。在減壓下移除溶劑，藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供白色固體狀6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(0.035g,79%產率)。MS(ESI)m/z：229.3(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.99(s,1H),8.43(s,1H),8.11(d,J=9.6Hz,1H),7.56(dd,J=9.5,2.1Hz,1H),7.28(t,J=73.2Hz,1H)。19F-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -82.58(s,2F)
中間體23. 7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸TFA
中間體23A. 7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯.
將7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g,0.372mmol)、3,3-二氟吡咯啶HCl(0.069g,0.48mmol)、BINAP(0.021g,0.033mmol)及碳酸銫(0.303g,0.929mmol)置於耐壓小瓶中。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加甲苯(2mL)。將反應混合物再脫氣，且在120℃下攪拌3h。將反應物冷卻至室溫。移除溶劑。藉由急速層析(0%至15% MeOH/DCM梯度)純化粗產物，以提供灰白色固體狀7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(102mg,93%產率)。MS(ESI)m/z：
296.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.07(d,J=7.7Hz,1H),8.14(s,1H),6.55(d,J=2.4Hz,1H),6.46(dd,J=7.6,2.5Hz,1H),4.37(q,J=7.0Hz,2H),3.76(t,J=12.9Hz,2H),3.64(t,J=7.3Hz,2H),2.67-2.45(m,2H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。19F NMR(376MHz,CDCl3)δ -99.91(s,2F)。
中間體23
向7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(102mg,0.345mmol)於THF(4mL)及水(1mL)中之溶液中添加LiOH(41.4mg,1.727mmol)。在50℃下將反應物攪拌16h。移除溶劑且藉由製備型HPLC純化殘餘物，以提供白色固體狀7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸TFA(89mg,68%產率)。MS(ESI)m/z：268.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.09(d,J=7.7Hz,1H),8.45(s,1H),7.05(dd,J=7.8,2.5Hz,1H),6.62(d,J=2.4Hz,1H),3.97(t,J=13.0Hz,2H),3.72(t,J=7.3Hz,2H),2.63(tt,J=14.3,7.4Hz,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)d -73.75(s,3F),-99.89(s,2F)。
中間體24. 6-((1-(甲氧基羰基)氮雜環丁-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
將6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g,0.520mmol)、3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯(0.136g,1.04mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.394g,1.56mmol)置於耐壓小瓶中。添加甲苯(5mL)及三-n-丁基膦(0.39mL,1.56mmol)，且在140℃下在微波照射下將反應混合物攪拌
15min。用MeOH(5mL)淬滅反應混合物，用MeOH/DCM(20mL)稀釋，且在減壓下移除溶劑。藉由急速層析(0-100% EtOAc/DCM)純化殘餘物，以獲得白色固體狀6-((1-(甲氧基羰基)氮雜環丁-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.109g,69%產率)。MS(ESI)m/z：306.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.47(d,J=1.7Hz,1H),8.38(s,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),7.42(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),5.15-5.09(m,1H),4.46-4.39(m,2H),3.97-3.89(m,2H),3.82(s,3H),3.58(s,3H)。
中間體25. 6-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
將6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g,0.520mmol)、4-羥基四氫-2H-硫吡喃1,1-二氧化物(0.094g,0.62mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.328g,1.30mmol)置於耐壓小瓶中。然後，添加無水PhMe(4mL)及三-N-丁基膦(0.325mL,1.30mmol)，且在120℃下在微波照射下將反應混合物攪拌45min。用MeOH(1mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(50mL)稀釋，添加Ce1ite，且在減壓下移除溶劑。藉由急速層析(固體加載量，0-100% EtOAc/DCM梯度)純化殘餘物，以獲得白色固體狀6-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.110g,65%產率)。MS(ESI)m/z：325.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.84(d,J=2.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.00(d,J=9.4Hz,1H),7.53(dd,J=9.6,1.9Hz,1H),4.78(quin,J=4.6Hz,1H),
3.82(s,3H),3.30-3.23(m,2H),3.19-3.12(m,2H),2.26(q,J=5.4Hz,4H)。
中間體26. 7-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯.
將7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g,0.372mmol)、Pd(OAc)2(5.0mg,0.022mmol)、BINAP(0.021g,0.033mmol)及碳酸銫(0.182g,0.557mmol)置於耐壓小瓶中。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加甲苯(2mL)及嗎啉(0.042mL,0.48mmol)。將反應混合物再脫氣，且然後在120℃下攪拌3h。濃縮反應物。藉由急速層析(0%至15% MeOH/DCM梯度)純化粗產物，以提供淺褐色固體狀7-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(89mg,87%產率)。MS(ESI)m/z：276.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.04(d,J=7.7Hz,1H),8.14(s,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),6.74(dd,J=7.7,2.6Hz,1H),4.36(q,J=7.0Hz,2H),3.93-3.75(m,4H),3.33-3.16(m,4H),1.39(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體27. 7-環丙基-6-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
將7-環丙基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.075g,0.32
mmol)、3-(甲基磺醯基)丙-1-醇(0.089g,0.65mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.244g,0.969mmol)置於耐壓小瓶中。然後，添加PhMe(4mL)及三-N-丁基膦(0.242mL,0.969mmol)，且在140℃下在微波照射下將反應混合物攪拌15min。用MeOH(5mL)淬滅反應混合物，用MeOH/DCM(20mL)稀釋，且在減壓下移除溶劑。藉由急速層析(0-75% EtOAc/DCM梯度)純化殘餘物，以獲得白色固體狀7-環丙基-6-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.094g,83%產率)。MS(ESI)m/z：353.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.40(s,1H),8.02(d,J=9.6Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),4.21(t,J=5.9Hz,2H),3.91(s,3H),3.34-3.25(m,2H),3.00(s,3H),2.49-2.43(m,1H),2.43-2.36(m,2H),1.41-1.35(m,2H),1.22-1.17(m,2H)。
中間體28. 7-環丙基-6-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
將7-環丙基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g,0.431mmol)、2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(0.117mL,0.861mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.326g,1.29mmol)置於耐壓小瓶中。然後，添加無水PhMe(4mL)及三-N-丁基膦(0.323mL,1.29mmol)，且在140℃下在微波照射下將反應混合物攪拌15min。用MeOH(5mL)淬滅反應混合物，用MeOH/DCM(20mL)稀釋，且在減壓下移除溶劑。藉由急速層析(0-50% EtOAc/DCM梯度)純化殘餘物，以獲得白色固體狀7-環丙基-6-(2-
((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.145g,93%產率)。MS(ESI)m/z：361.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.39(s,1H),7.99(d,J=9.6Hz,1H),7.34(d,J=9.4Hz,1H),4.72(t,J=3.3Hz,1H),4.22(t,J=4.7Hz,2H),4.07(dt,J=11.3,4.4Hz,1H),3.91(s,3H),3.79(dt,J=11.0,5.2Hz,1H),3.59-3.48(m,2H),2.62-2.52(m,1H),1.92-1.81(m,2H),1.80-1.68(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.20-1.12(m,2H)。
中間體29. 7-環丙基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
將7-環丙基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.050g,0.215mmol)、3,3,3-三氟丙-1-醇(0.037mL,0.43mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.163g,0.646mmol)置於耐壓小瓶中。然後，添加無水PhMe(4mL)及三-N-丁基膦(0.161mL,0.646mmol)，且在140℃下在微波照射下將反應混合物攪拌15min。用MeOH(5mL)淬滅反應混合物，用MeOH/DCM(20mL)稀釋，且在減壓下移除溶劑。藉由急速層析(0-50% EtOAc/DCM梯度)純化殘餘物，以獲得白色固體狀7-環丙基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(44mg,62%產率)。MS(ESI)m/z：329.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.40(s,1H),8.03(d,J=9.4Hz,1H),7.26(d,J=9.6Hz,1H),4.27(t,J=6.5Hz,2H),3.91(s,3H),2.67(qt,J=10.5,6.5Hz,2H),2.46(tt,J=8.7,5.6Hz,1H),1.43-1.38(m,2H),1.22-1.16(m,2H)。19F-NMR：(471MHz,CDCl3)δ
ppm -64.60(s,3F)。
中間體30. 6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
將6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g,0.520mmol)、3,3,3-三氟丙-1-醇(0.096mL,1.041mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.394g,1.561mmol)置於耐壓小瓶中。然後，添加無水PhMe(5mL)及三-N-丁基膦(0.390mL,1.561mmol)，且在140℃下在微波照射下將反應混合物攪拌15min。用MeOH(1mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(50mL)稀釋，添加Celite，且在減壓下移除溶劑。藉由ISCO(Celite上之固體加載量，0-60% EtOAc/DCM梯度)純化殘餘物，以獲得白色固體狀6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.064g,42%產率)。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.70(d,J=1.9Hz,1H),8.38(s,1H),7.98(d,J=9.6Hz,1H),7.40(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),4.33(t,J=5.9Hz,2H),3.82(s,3H),2.85(qt,J=11.3,5.8Hz,2H)。19F-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -63.03(s,3F)。
中間體31. 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯.
在室溫下，向7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg,0.372mmol)於二噁烷(3mL)及水(0.5mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(93mg,0.45mmol)、K3PO4(197mg,0.929mmol)及XPhos-Pd-G2(14.6mg,0.019mmol)。在N2下在100℃下將反應物攪拌1h。將反應物冷卻至室溫。移除溶劑且藉由急速層析(0%至15% MeOH/DCM梯度)純化粗產物，以提供白色固體狀7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(98mg,98%產率)。MS(ESI)m/z：271.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.21(dd,J=7.3,0.7Hz,1H),8.25(s,1H),7.85(s,1H),7.74(s,2H),7.13(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),3.97(s,3H),1.41(t,J=7.0Hz,3H)。
中間體32. 7-環丙基-6-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
中間體32A. 7-環丙基-6-((四氫-2H-硫吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
將7-環丙基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g,0.431mmol)、四氫-2H-硫吡喃-4-醇(0.102g,0.861mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.326g,1.29mmol)置於耐壓小瓶中。然後，添加無水PhMe(4mL)及三-N-丁基膦(0.323mL,1.29mmol)，且在140℃下在微波照射下將
反應混合物攪拌15min。用MeOH(5mL)淬滅反應混合物，用MeOH/DCM(20mL)稀釋，且在減壓下移除溶劑。藉由急速層析(0-50% EtOAc/DCM梯度)純化殘餘物，以獲得無色糖漿狀7-環丙基-6-((四氫-2H-硫吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.134g,94%產率)。MS(ESI)m/z：333.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.38(s,1H),7.99(d,J=9.4Hz,1H),7.22(d,J=9.6Hz,1H),4.31-4.22(m,1H),3.90(s,3H),2.97-2.88(m,2H),2.65-2.55(m,2H),2.44-2.36(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.46-1.39(m,2H),1.21-1.15(m,2H)。
中間體32.
將7-環丙基-6-((四氫-2H-硫吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g,0.301mmol)溶解於無水DCM(5mL)中。將反應混合物冷卻至0℃，添加m-CPBA(77% wt.)(0.148g,0.662mmol)，且在0℃下將反應混合物攪拌15min，然後移除冷卻浴且在室溫下將反應混合物攪拌1h。在減壓下移除溶劑，且藉由急速層析(0-65% EtOAc/DCM梯度)純化殘餘物，以獲得無色泡沫狀7-環丙基-6-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.094g,86%產率)。MS(ESI)m/z：365.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.41(s,1H),8.06(d,J=9.6Hz,1H),7.23(d,J=9.4Hz,1H),4.62-4.56(m,1H),3.91(s,3H),3.52-3.43(m,2H),3.03(br d,J=13.2Hz,2H),2.52-2.45(m,2H),2.45-2.36(m,2H),2.32-2.23(m,1H),1.37-1.32(m,2H),1.29-1.23(m,2H)。
中間體33. 7-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯.
將7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g,0.372mmol)、1-甲基六氫吡嗪(0.048g,0.483mmol)、BINAP(0.021g,0.033mmol)及碳酸銫(0.182g,0.557mmol)置於耐壓小瓶中。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加甲苯(2mL)。將反應混合物再脫氣，且在120℃下攪拌5h。將反應物冷卻至室溫且移除溶劑。用MeOH溶解固體且蒸發至celite上。藉由急速層析(來自celite之固體加載量，0%至15% MeOH/DCM梯度)純化粗產物，以提供淺褐色固體狀7-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.083g,81%產率)。MS(ESI)m/z：275.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 9.01(d,J=7.7Hz,1H),8.13(s,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),6.76(dd,J=7.8,2.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.42-3.27(m,4H),2.63-2.52(m,4H),2.36(s,3H)。
中間體34. 7-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸.
將7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g,0.372mmol)、烯丙基氯化鈀二聚體(2.0mg,5.6μmol)、ROCKPHOS(5.2mg,0.011mmol)及碳酸銫(0.182g,0.557mmol)置於耐壓小瓶中。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加甲苯(2mL)，隨後添加2-(吡咯啶-1-基)乙醇(0.064g,0.56mmol)。將反應混合物再脫氣，且在120℃下攪拌5h。將反應物冷卻
至室溫。向反應物中添加水(1mL)及LiOH(50mg)。在60℃下將反應物加熱過夜。移除溶劑。藉由製備型HPLC純化粗產物，以提供白色固體狀中間體34(55mg,54%產率)。MS(ESI)m/z：276.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.17(d,J=7.5Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.07(d,J=1.8Hz,1H),7.02(dd,J=7.6,2.5Hz,1H),4.54-4.36(m,2H),3.86-2.93(m,6H),2.06(d,J=9.0Hz,2H),1.95-1.75(m,2H)。
中間體35. ((aR)-6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備.
使中間體1(100mg,0.383mmol)經受手性製備型HPLC(儀器：PIC Solution製備型SFC(管柱：Chiralpak IF,30×250mm,5微米；移動相：15% MeOH+0.1% DEA/85% CO2；流動條件：85mL/min,150巴，40℃；檢測器波長：220nm；注射細節：每一部分之0.5mL)，且收集第一峰，以提供灰白色固體狀實例35(48mg,48%產率)。MS(ESI)m/z：262.0(M+H)+。1H NMR：(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.35(s,5H),5.08(br s,2H),4.82(br s,1H),4.20(quin,J=7.2Hz,1H),4.10(br d,J=7.4Hz,1H),2.47(br d,J=4.4Hz,1H),2.44-2.33(m,2H),2.31-2.24(m,1H),1.99-1.80(m,4H)。
中間體36. 5-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸之製備
中間體36A. 5-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備.
向含有CH3CN(3mL)中之5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(200mg,1.030mmol)之小瓶中添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.458mL,5.15mmol)及Cs2CO3(403mg,1.236mmol)。將小瓶密封且在80℃下將混合物攪拌3h。此後，過濾懸浮液，濃縮且藉由正相層析純化粗殘餘物，以提供白色固體狀期望產物(47.4%)。MS(ESI)m/z：267.1(M+H)+。1H NMR：(400MHz,CDCl3)d 7.81-7.76(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.18(td,J=8.9,2.4Hz,1H),4.42(s,2H),4.02-3.97(m,3H),1.26(s,6H)。
中間體36.
將酯(130mg,0.488mmol)溶解於THF(2mL)中，添加氫氧化鋰(0.976mL,0.976mmol)，在室溫下攪拌16h。此後，添加水，用1N HCl酸化，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮，以提供白色固體狀5-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸(115mg,93%產率)。MS(ESI)m/z：253.1(M+H)+。1H NMR：(500MHz，甲醇-d4)δ 7.77-7.68(m,2H),7.32-7.20(m,1H),4.43(s,2H),1.30-1.21(m,6H)。
中間體37. 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(2-側氧基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備
中間體37A. 6-羥基-7-(2-側氧基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
用N2將二噁烷(3.34mL)中之6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.200g,0.554mmol)、哌啶-2-酮(0.110g,1.107mmol)、N,N’-二甲基乙二胺(0.012mL,0.111mmol)及磷酸鉀(0.235g,1.107mmol)脫氣。10min後，添加CuI(0.021g,0.111mmol)，密封且加熱至100℃。過濾反應物，濃縮且藉由正相層析純化，以獲得白色固體。將殘餘物溶解於MeOH(20mL)中，用10% Pd-C(Degussa型，潤濕)(0.024g,0.111mmol)處理且使其經受氫氣氛(55psi)。2h後，經由Celite塞過濾反應混合物且濃縮濾液，以獲得期望產物(48mg,30%)。MS(ESI)m/z：290.0(M+H)+。
中間體37.
將6-羥基-7-(2-側氧基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.048g,0.166mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷(0.074mL,0.830mmol)及K2CO3(0.092g,0.664mmol)於乙腈(3.67mL)/水(0.184mL)中之漿液在120℃照射60min。此後，將反應混合物濃縮，用MeOH/THF(1：1；3mL)中之1.0M LiOH(0.498mL,0.498mmol)處理且在120℃下照射30min。將混合物濃縮至乾燥且藉由反相層析純化，以獲得白色固體狀6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(2-側氧基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(0.0289g,50.1%產率)。MS(ESI)m/z：348.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ 12.44(br.s.,1H),8.36(s,1H),8.05(d,J=9.5Hz,1H),7.73(d,J=9.7Hz,1H),4.66(br.s.,1H),3.93-3.81(m,2H),3.74-3.65(m,1H),3.62-3.50(m,1H),2.07-1.85(m,4H),1.33-1.16(m,6H)。
中間體38. 1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3a,7a-二氫-1H-吲唑-3-甲酸之製備
中間體38A. 1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3a,7a-二氫-1H-吲唑-3-甲酸乙酯之製備
向含有CH3CN(3mL)中之1H-吲唑-3-甲酸乙酯(150mg,0.789mmol)之小瓶中添加1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(217mg,1.183mmol)及Cs2CO3(385mg,1.183mmol)。將小瓶密封且在80℃下將混合物攪拌過夜。此後，添加水，用EtOAc萃取，用10% LiCl、鹽水洗滌有機層，濃縮並藉由正相層析純化殘餘物，且在自管柱溶析掉之第二峰係期望產物
(105mg,40.5%)。MS(ESI)m/z：293.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(dt,J=8.2,1.0Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.42(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.30(ddd,J=8.1,7.0,0.9Hz,1H),4.67(t,J=5.6Hz,2H),4.53(q,J=7.3Hz,2H),3.97(t,J=5.7Hz,2H),3.56-3.48(m,2H),3.43-3.37(m,2H),3.28(s,3H),1.48(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體38.
在室溫下，用1.0M LiOH(0.941mL,0.941mmol)處理溶解於THF(2mL)中之中間體38A(110mg,0.376mmol)。3h後，濃縮反應混合物，添加水，用1N HCl酸化，用EtOAc(3×)萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，以獲得無色油狀1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3a,7a-二氫-1H-吲唑-3-甲酸(93mg,0.352mmol,94%產率)。MS(ESI)m/z：263.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.12(dt,J=8.2,0.9Hz,1H),7.72-7.62(m,1H),7.42(ddd,J=8.4,7.0,1.1Hz,1H),7.27(ddd,J=8.1,7.0,0.8Hz,1H),4.62(t,J=5.4Hz,2H),3.93(t,J=5.4Hz,2H),3.49-3.43(m,2H),3.37-3.32(m,2H),3.17(s,3H)。
中間體39. 6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸三氟乙酸鹽之製備.
將6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g,0.485mmol)、2-(二甲基胺基)乙醇(0.086g,0.970mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.367g,1.455mmol)置於耐壓小瓶中。然後，添加無水甲苯(5mL)及三-N-丁基膦(0.363mL,1.455mmol)，且在140℃下將反應混合物照射20min。
用MeOH(1mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(50mL)稀釋，且在減壓下移除溶劑。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於MeOH(4.0mL)/THF(4.0mL)中，用LiOH(1.94mL,1.94mmol)處理，在100℃下照射15min。濃縮混合物且藉由反相層析純化，以獲得期望產物(10mg,5.7%)。MS(ESI)m/z：250.0(M+H)+。
中間體40. 6-溴-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸之製備
6-溴-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸係以與中間體36類似之方式、用6-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯取代5-氟-1H-吲唑-3-甲酸酯來製備。MS(ESI)m/z：312.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.06(dd,J=8.7,0.6Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.42(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),4.43(s,2H),1.25(s,6H)。
中間體41. 6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備
將中間體30(0.675g,2.342mmol)溶解於MeOH(24.0mL)/THF(24.0mL)中，且添加LiOH(7.03mL,7.03mmol)。在100℃下將反應混合物照射15min，然後用1.0N HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以獲得白色固體狀期望產物(0.6087g,2.220mmol,95%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.41(s,1H),8.18(d,J=1.9Hz,1H),8.14-8.10(m,1H),7.26-7.19(m,1H),4.25(t,
J=6.3Hz,2H),2.76-2.66(m,2H)。
中間體42. 8-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯之製備
將8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.2g,0.743mmol)、環丙基
酸(0.255g,2.97mmol)、乙酸鈀(II)(8.34mg,0.037mmol)、磷酸鉀(0.473g,2.230mmol)及三環己基鏻四氟硼酸鹽(0.027g,0.074mmol)於甲苯(6)/水(0.5mL)中之漿液覆蓋於N2下，且加熱至100℃過夜。用EtOAc自鹽水萃取反應物，濃縮有機層，且藉由正相層析純化殘餘物，以提供8-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.064g,0.278mmol,37.4%產率)。MS(ESI)m/z：230.9(M+H)+。
中間體43. 5-(環丙基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸之製備
中間體43A. 5-(環丙基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯之製備.
將5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.500g,3.20mmol)溶解於無水MeCN(15mL)中，且依序添加(溴甲基)環丙烷(0.519g,3.84mmol)及Cs2CO3(1.565g,4.80mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌2h。用DCM稀釋反應混合物，添加Celite，且在減壓下移除溶劑。藉由正相層析純化
殘餘物，以獲得無色油狀5-(環丙基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(0.651g,3.10mmol,97%產率)，其在靜置時固化。MS(ESI)m/z：210.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.15(s,1H),3.96(d,J=7.0Hz,2H),3.76(s,3H),3.64(s,3H),1.30-1.17(m,1H),0.61-0.54(m,2H),0.38-0.32(m,2H)。
中間體43.
將中間體43A(0.200g,0.951mmol)溶解於THF(3.96mL)及MeOH(0.793mL)中，然後添加1.0M LiOH(2.85mL,2.85mmol)。將反應物加熱至50℃並保持1h。用TFA(0.220mL,2.85mmol)淬滅反應混合物，濃縮，且藉由反相層析純化。白色固體狀5-(環丙基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(0.1133g,60.7%產率)。MS(ESI)m/z：196.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.11(s,1H),3.98(d,J=7.3Hz,2H),3.71(s,3H),1.38-1.26(m,1H),0.70-0.63(m,2H),0.44-0.38(m,2H)。
中間體44. 1-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸之製備
1-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸係以與中間體43類似之方式、用三氟甲烷磺酸2,2,3,3-四氟丙基酯取代(溴甲基)環丙烷來製備。MS(ESI)m/z：256.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 6.59-6.35(m,1H),6.31(s,1H),4.68(tt,J=12.7,1.3Hz,2H),3.75(s,3H)。
中間體45. 2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸之製備
在室溫下，向2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.200g,0.800mmol)及3,3-二氟氮雜環丁烷(0.149g,1.599mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加DIEA(0.419mL,2.399mmol)，且在130℃下將混合物照射30min。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，添加Celite，且在減壓下移除溶劑。藉由正相層析純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀期望中間體。將酯溶解於THF(5mL)及EtOH(5mL)中且用H2O(2mL)中之LiOH(0.101g,2.399mmol)處理。4h後，用1.0M HCl溶液淬滅反應物，濃縮，且藉由反相層析純化，以獲得期望產物(67mg,35.8%)。MS(ESI)m/z：234.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 4.49(t,J=11.9Hz,4H),2.51(s,3H)。
中間體46. 5-溴-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸之製備
5-溴-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸(855mg,69.6%)係以與中間體36類似之方式、用5-溴-1H-吲唑-3-甲酸酯取代5-氟-1H-吲唑-3-甲酸酯來製備。MS(ESI)m/z：312.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.06(dd,J=8.7,0.6Hz,1H),8.03-8.01(m,1H),7.42(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),4.43(s,2H),1.25(s,6H)。
中間體47. 2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸之製備
2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(138.6mg,69.8%)係以
與中間體45類似之方式、用3,3-二氟吡咯啶氯化氫取代3,3-二氟氮雜環丁烷來製備。MS(ESI)m/z：248.8(M+H)+。
中間體48. 1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸之製備
1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酸(128mg,100%)係以與中間體36類似之方式、用1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲酸甲酯取代5-氟-1H-吲唑-3-甲酸酯來製備。MS(ESI)m/z：235.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.47(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),8.29(d,J=4.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.23(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),4.33(s,2H),1.17(s,6H)。
中間體49. 5-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸之製備
5-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸係以與中間體43類似之方式、用三氟甲烷磺酸2,2,3,3-四氟丙基酯取代(溴甲基)環丙烷來製備。MS(ESI)m/z：206.9(M+H)+。
中間體50. 6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸之製備
6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸係以與中間體36類似之方式、用5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯取代6-氟-1H-吲唑-3-甲酸酯來製備。MS(ESI)m/z：252.9(M+H)+。
中間體51. 6-三氟甲氧基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸之製備
6-三氟甲氧基-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸係以與中間體36類似之方式、用5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯取代6-三氟甲氧基-1H-吲唑-3-甲酸酯來製備。MS(ESI)m/z：318.8(M+H)+。
中間體52. 6-甲氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并-[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備
中間體52A. (E)-6-(苄基氧基)-7-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
向6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯1(0.500g,1.384mmol)於脫氣DMF(10mL)中之溶液中添加四丁基溴化銨(0.089g,0.277mmol)及TEA(0.386mL,2.77mmol)。將3,3,3-三氟丙-1-烯(0.266g,2.77mmol)鼓泡通入溶液中，然後添加二氯雙(三-鄰甲苯基膦)-鈀(II)(0.109g,0.138mmol)。用N2將混合物吹掃10min，且然後在110℃下加熱過夜。經由Celite過濾混合物且將濾液分配於水與EtOAc之間。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且藉由正相層析純化，以獲得(E)-6-(苄基氧基)-7-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.314g,0.834mmol,60.3%產率)。MS(ESI)m/z：377.0(M+H)+。
中間體52B. 6-羥基-7-(3,3,3-三氟丙基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
將氧化鉑(IV)(0.019g,0.082mmol)、然後將10%碳載鈀(Degussa型)(0.018g,0.165mmol)添加至(E)-6-(苄基氧基)-7-(3,3,3-三氟丙-1-烯-
1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.310g,0.824mmol)於EtOH(20mL)中之溶液中，且使其經受氫氣氛(55psi)過夜。經由Celite塞過濾懸浮液並濃縮濾液。該殘餘物不經進一步純化即以原樣用於下一反應。MS(ESI)m/z：388.8(M+H)+。
中間體52.
將碘甲烷(0.113g,0.798mmol)添加至6-羥基-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.115g,0.399mmol)及K2CO3(0.110g,0.798mmol)於丙酮(3.99mL)中之攪拌懸浮液中。將容器密封且在50℃下加熱過夜。過濾反應混合物並在減壓下濃縮，將殘餘物溶解於MeOH(4.0mL)/THF(4.0mL)中，且添加LiOH(1.596mL,1.596mmol)。在微波照射下在150℃下將反應混合物攪拌30min。濃縮反應混合物，用TFA酸化，且藉由反相層析純化，以獲得期望產物。MS(ESI)m/z：288.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d 8.40(s,1H),8.12(d,J=9.7Hz,1H),7.64(d,J=9.7Hz,1H),4.01(s,3H),3.58-3.51(m,2H),2.73-2.60(m,2H)。
中間體53. 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備
中間體53A. 6-羥基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
將6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g,0.277mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.173g,0.831mmol)及Pd-XPhos G3(0.012g,0.014mmol)置於耐壓小瓶中。然後，添加THF(8.0mL)及磷酸鉀鹽(0.5M水溶液)(1.107mL,0.554mmol)，且將反應混合物脫氣(3×，真空/Ar)。將耐壓小瓶封口，且在120℃下將反應混合物攪拌30min。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，且藉由正相層析純化。將此材料溶解於EtOH(15mL)中，用10% Pd/C(degussa型；潤濕)(0.059g,0.055mmol)處理且使其經受氫氣氛(55psi)。3h後，經由Celite塞過濾反應物並濃縮，以獲得白色固體，其不經進一步純化即用於下一反應。MS(ESI)m/z：272.8(M+H)+。
中間體53.
向6-羥基-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯
(0.075g,0.275mmol)於CH3CN(3.40mL)及H2O(0.227mL)中之溶液中添加K2CO4(0.152g,1.102mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(0.367mL,4.13mmol)。在120℃下將反應混合物照射30min，濃縮，且藉由正相層析純化。藉由將該材料溶解於MeOH(4mL)/THF(4mL)中來水解酯，用LiOH(2.75mL,2.75mmol)處理且在150℃下照射30分鐘。濃縮有機物且藉由反相層析純化粗物質，獲得白色固體狀6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(0.025g,0.076mmol,27.5%產率)。MS(ESI)m/z：330.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.94(s,1H),8.63(s,1H),8.45(s,1H),8.00(d,J=9.5Hz,1H),7.77(d,J=9.7Hz,1H),3.99(s,5H),1.28(s,6H)。
中間體54. 1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸之製備
1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸(314mg,98%)係以與中間體36類似之方式、用1H-吲唑-3-甲酸酯取代5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯來製備。MS(ESI)m/z：235.1(M+H)+。
中間體55. 1-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸之製備
中間體55A. 1-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備
將6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.2g,1.030mmol)於THF(2mL)逐滴添加至NaH(0.049g,1.236mmol)於THF(6mL)中之懸浮液中，且在室溫下維持30min。此後，將氯二氟甲烷鼓泡通入反應物中，將小瓶密封，且將混合物加熱至70℃過夜。此後，用水稀釋反應物，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮至Celite上。藉由正相層析純化粗材料，以獲得白色固體狀1-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.121g,0.496mmol,48.1%產率)。MS(ESI)m/z：244.9(M+H)+。
中間體55.
將1-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.115g,0.471mmol)溶解於MeOH(4.0mL)/THF(4.0mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(2.355mL,2.355mmol)。在微波照射下在100℃下將反應混合物攪拌15min.，且然後用TFA(警告：氣體逸出)酸化，藉由反相層析純化，以提供白色固體狀1-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸(0.0736g,0.320mmol,67.9%產率)。MS(ESI)m/z：230.8(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 13.84(br.s.,1H),8.48-8.28(m,1H),8.22(dd,J=9.0,5.1Hz,1H),7.83(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),7.41(td,J=9.1,2.2Hz,1H)。
中間體56. 6-(苄基氧基)-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備
6-(苄基氧基)-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(176mg,74.8%)係以與中間體55A類似之方式、用6-苄基氧基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯取代6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯來製備。MS(ESI)m/z：333.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.46-8.15(m,1H),8.05(d,J=9.0Hz,1H),7.55-7.51(m,3H),7.47-7.41(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.22(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),5.25(s,2H),3.98(s,3H)。
中間體57. 6-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備
6-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(176mg,74.8%)係以與中間體55A類似之方式、用3-溴-1,1,1-三氟丙烷取代氯二氟甲烷來製備。MS(ESI)m/z：290.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.19-8.14(m,1H),7.49(dd,J=9.2,2.1Hz,1H),7.18(td,J=9.1,2.2Hz,1H),4.75(t,J=6.9Hz,2H),4.04(s,3H),2.94(qt,J=10.7,6.9Hz,2H)。
中間體58. 6-溴-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備
6-溴-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(255mg,45%)係以與中間體55A類似之方式、用6-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯取代6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯來製備。MS(ESI)m/z：304.8(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.53-8.21(m,2H),8.12(dd,J=8.7,0.6Hz,1H),7.70(dd,J=8.6,
1.5Hz,1H),3.99(s,3H)。
中間體59. 1-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸之製備
將H2O(0.3mL)中之6-溴-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.050g,0.164mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.034g,0.164mmol)及Na2CO3(0.052g,0.492mmol)添加至二噁烷(3mL)中，且用N2流脫氣。吹掃5min後，添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.019g,0.016mmol)且在120℃下將混合物照射30min。濃縮反應物，將其溶解於MeOH/THF(4mL,1：1)中，且用LiOH(21mg,0.492mmol)處理，並在100℃下照射15min。用TFA淬滅反應混合物且藉由反相層析純化，以獲得期望產物(13.2mg,27.6%)。MS(ESI)m/z：292.9(M+H)+。
中間體60. 6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備
6-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(105.1mg,39.2%)係以與中間體55A類似之方式、用碘甲烷取代氯二氟甲烷來製備。期望產物峰第二個(較大極性)自正相層析溶析出。MS(ESI)m/z：209.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19(dd,J=9.5,5.1Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),4.13(s,3H),4.04(s,3H)。
中間體61. 6-氟-1-(
2
H
3
)甲基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備
6-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(106mg,39%)係以與中間體55A類似之方式、用氘化碘甲烷取代氯二氟甲烷來製備。期望產物峰第二個(較大極性)自正相層析溶析出。MS(ESI)m/z：212.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.00(ddd,J=9.1,5.3,0.7Hz,1H),7.37(ddd,J=9.4,2.3,0.7Hz,1H),7.09(td,J=9.1,2.3Hz,1H),4.05(s,3H)。
中間體62. 1-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備
6-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(105.1mg,39.2%)係以與中間體55A類似之方式、用1,1-二氟-2-碘乙烷取代氯二氟甲烷來製備。期望產物峰第二個(較大極性)自正相層析溶析出。MS(ESI)m/z：258.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.24-8.19(m,1H),7.20-7.11(m,2H),6.33-6.07(m,1H),4.76(td,J=13.3,4.1Hz,2H),4.06(s,3H)。
中間體63. 6-氟-2-(
2
H
3
)甲基-2H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備
6-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(106mg,39%)係以與
中間體55A類似之方式、用氘化碘甲烷取代氯二氟甲烷來製備。期望產物峰第一個自正相層析溶析出(較小極性)。MS(ESI)m/z：212.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)d 8.00(ddd,J=9.1,5.3,0.7Hz,1H),737(ddd,J=9.4,2.3,0.7Hz,1H),7.09(td,J=9.1,2.3Hz,1H),4.05(s,3H)。
中間體64. 1-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-甲酸之製備
將H2O(0.3mL)中之6-溴-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.050g,0.164mmol)、(3-甲氧基苯基)
酸(0.025g,0.164mmol)及Na2CO3(0.052g,0.492mmol)添加至二噁烷(3mL)中，且用N2流脫氣。吹掃5min後，添加四(三苯基膦)鈀(0)(0.019g,0.016mmol)且在120℃下將混合物照射30min。濃縮反應物，將其溶解於MeOH/THF(4mL,1：1)中，且用LiOH(21mg,0.492mmol)處理，並在100℃下照射15min。用TFA淬滅反應混合物且藉由反相層析純化，以獲得白色固體狀期望產物(13.6mg,26.1%)。MS(ESI)m/z：319.0(M+H)+。
中間體65. 7-環丙基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備
中間體65A. 7-環丙基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲
酯之製備
將7-環丙基-6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.05g,0.215mmol)、3,3,3-三氟丙-1-醇(0.040mL,0.431mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.163g,0.646mmol)置於耐壓小瓶中。然後，添加無水甲苯(2.153mL)及三-N-丁基膦(0.161mL,0.646mmol)，且在140℃下將反應混合物照射20min。用MeOH(1mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(50mL)稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮，並藉由正相層析純化，以獲得白色固體狀7-環丙基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.032g,45.3%產率)。MS(ESI)m/z：329.0(M+H)+。
中間體65.
將7-環丙基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.032g,0.097mmol)溶解於MeOH(4.0mL)/THF(4.0mL)中，添加1.0M LiOH(0.292mL,0.292mmol)，在100℃下將反應混合物照射15min。用水稀釋反應混合物，用1.0N HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以獲得7-環丙基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(0.030g,0.095mmol,98%產率)。MS(ESI)m/z：315.0(M+H)+。
中間體66. 1-(二氟甲基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備
中間體66A. 1-(二氟甲基)-6-羥基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備
將Pd-C(0.056g,0.053mmol)添加至MeOH(15mL)/EtOAc(5mL)中之中間體56(0.176g,0.530mmol)中，且使其經受氫氣氛(50psi)過夜。經由Celite塞過濾懸浮液且濃縮濾液。此材料經進一步純化用於下一反應。MS(ESI)m/z：242.9(M+H)+。
中間體66.
用K2CO3(0.292g,2.114mmol)及2,2-二甲基環氧乙烷(1.408mL,15.86mmol)處理中間體66A(0.128g,0.529mmol)於CH3CN(3mL)/水(0.2mL)中之溶液，且在120℃下照射35min。將反應混合物分配於EtOAc與水之間。丟棄有機層。用1.0N HCl溶液酸化剩餘水層且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以獲得1-(二氟甲基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酸(0.063g,0.210mmol,39.7%產率)。MS(ESI)m/z：300.9(M+H)+。
中間體67. 1-(二氟甲基)-6-[1-(
2
H
3
)甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-吲唑-3-甲酸之製備
1-(二氟甲基)-6-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-3-基]-1H-吲唑-3-甲酸甲酸鹽(15mg,31%)係以與中間體59類似之方式、用1-(2H3)甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑取代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：296.0(M+H)+。
中間體68. 1-(二氟甲基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸之製備
1-(二氟甲基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-1H-吲唑-3-甲酸(17mg,31.6%)係以與中間體59類似之方式、用1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑取代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：328.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.64-8.63(m,1H),8.29-8.23(m,2H),8.11-7.76(m,3H),7.68-7.42(m,1H)。
中間體69. 3-(第三丁基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸之製備
中間體69A. 3-(第三丁基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯之製備
在氮氣氛下，將數小份3-(第三丁基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.500g,2.55mmol)添加至第三丁醇鉀(0.286g,2.55mmol)於DMSO(5mL)中之溶液中。15min後，逐滴添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯(0.546g,2.55mmol)且將混合物攪拌過夜。用飽和NH4Cl溶液淬滅反應物，用EtOAc(2×50mL)萃取，合併有機物且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並正相層析，以獲得澄清無色油狀3-(第三丁基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.5052g,1.941mmol,76%產率)。MS(ESI)m/z：261.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 6.74(s,1H),6.25-6.01(m,1H),4.94-4.88(m,2H),4.35(q,J=7.2Hz,2H),1.41-1.37(m,3H),1.31(s,9H)。
中間體69.
將3-(第三丁基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.300g,1.15mmol)溶解於MeOH(6.0mL)/THF(6.0mL)中，添加1.0M LiOH(3.46mL,3.46mmol)，且在100℃下將反應混合物照射15min。用水稀釋反應混合物，用1.0N HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以獲得隨時間緩慢固化之3-(第三丁基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲酸油狀物。MS(ESI)m/z：233.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)d9.05(br.s,1H),6.89(s,1H),6.26-6.01(m,1H),4.95(td,J=13.0,4.3Hz,2H),1.33(s,9H)。
中間體70. 3-(第三丁基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸之製備
3-(第三丁基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲酸(84mg,93%)係以與中間體69類似之方式、用3-溴-1,1,1-三氟丙烷取代三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙基酯來製備。MS(ESI)m/z：293.0(M+H)+。
中間體71. 6-(3,3,3-三氟丙氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備
中間體71A. (E)-6-(苄基氧基)-7-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備.
向6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.500g,1.384mmol)於脫氣DMF(10mL)中之溶液中添加四丁基溴化銨(0.089g,0.277mmol)及TEA(0.386mL,2.77mmol)。將3,3,3-三氟丙-1-烯(0.266g,2.77mmol)鼓泡通入溶液中，然後添加二氯雙(三-鄰甲苯基膦)-鈀(II)
(0.109g,0.138mmol)。用N2將混合物吹掃10min。然後將其密封且在110℃下加熱兩天。經由Celite過濾混合物且將濾液分配於水與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮，且藉由正相層析純化，以獲得淺黃色固體狀(E)-6-(苄基氧基)-7-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.266g,51.1%產率)。MS(ESI)m/z：377.0(M+H)+。
中間體71B. 6-羥基-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
將Pd-C(10%,degussa型，潤濕)(0.150g,0.141mmol)、然後將PtO2(0.016g,0.071mmol)添加至(E)-6-(苄基氧基)-7-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.266g,0.707mmol)於EtOH(30mL)/EtOAc(30mL)中之溶液中，且使其經受H2氣氛(55psi)。18小時後，經由Celite塞過濾懸浮液且濃縮濾液，以獲得期望中間體。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。
中間體71.
將6-經基-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g,0.347mmol)、3,3,3-三氟丙-1-醇(0.059mL,0.694mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.263g,1.041mmol)置於微波小瓶中。然後，添加無水甲苯(8mL)及三-N-丁基膦(0.260mL,1.041mmol)，且在140℃下將反應混
合物照射20min。用MeOH(5mL)淬滅反應混合物，濃縮，且藉由正相層析純化，以獲得白色固體狀期望產物。MS(ESI)m/z：384.0(M+H)+。
中間體72. (E)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備
中間體72A. (E)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備.
向6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯於脫氣DMF(10mL)中之溶液中添加四丁基溴化銨(0.063g,0.196mmol)及TEA(0.273mL,1.960mmol)。將3,3,3-三氟丙-1-烯(0.188g,1.960mmol)鼓泡通入溶液中，然後添加二氯雙(三-鄰甲苯基膦)-鈀(II)(0.077g,0.098mmol)。用N2將混合物吹掃10min，密封，且在110℃下加熱過夜。經由Celite過濾混合物，將其分配於水與EtOAc之間，用鹽水洗滌有機物，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮，且藉由正相層析純化，以獲得(E)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.181g,68%產率)。MS(ESI)m/z：270.9(M+H)+。
中間體72.
將(E)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.050g,0.185mmol)溶解於MeOH(2.5mL)/THF(2.5mL)中，且添加
1.0M LiOH溶液(0.555mL,0.555mmol)。在微波照射下在100℃下將反應混合物攪拌15min，用水稀釋，用1.0N HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以獲得白色固體狀(E)-6-(3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(0.045g,0.176mmol,95%產率)。MS(ESI)m/z：257.9(M+H)+。
中間體73. 6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸之製備
中間體73A. 6-(苄基氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備
將THF(5mL)中之6-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.500g,1.771mmol)逐滴添加至NaH(0.085g,2.125mmol)於THF(10mL)中之懸浮液中，且在室溫下維持30min。添加3-溴-1,1,1-三氟丙烷(0.313g,1.771mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌30min，然後加熱至70℃過夜。用MeOH淬滅反應物，過濾，濃縮濾液，且藉由正相層析純化(97mg,14.5%)。MS(ESI)m/z：379.0(M+H)+。
中間體73B. 6-羥基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備
將Pd-C(10%,degussa型，潤濕)(0.055g,0.051mmol)添加至6-(苄基氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.097g,0.256mmol)於MeOH(20mL)中之溶液中，且使其經受H2氣氛(55psi)。2h後，經由Celite塞過濾懸浮液且濃縮濾液，以提供期望產物(47mg,63.6%)。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。
中間體73C. 6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備
將6-羥基-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.047g,0.163mmol)、3,3,3-三氟丙-1-醇(0.028mL,0.326mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.123g,0.489mmol)置於耐壓小瓶中。然後，添加無水甲苯(4mL)及三-N-丁基膦(0.122mL,0.489mmol)，且在140℃下將反應混合物照射20min。用MeOH(5mL)淬滅反應混合物，濃縮，且藉由正相層析純化，以獲得白色固體狀6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.035g,0.091mmol,55.9%產率)。MS(ESI)m/z：385.0
(M+H)+。
中間體73.
將6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.035g,0.091mmol)溶解於MeOH(2.0mL)/THF(2.0mL)中，用1.0M LiOH(0.273mL,0.273mmol)處理且在100℃下照射15min。用水稀釋反應混合物，用1.0N HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以獲得白色固體狀6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲酸(0.0328g,0.089mmol,97%產率)。MS(ESI)m/z：371.0(M+H)+。
中間體74. 6-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備
將氧化鉑(IV)(0.022g,0.096mmol)添加至中間體LS37(0.130g,0.481mmol)於EtOAc(10mL)中之懸浮液中，且使其經受氫氣氛(55psi)。4小時後，經由Celite塞過濾懸浮液且濃縮濾液。將殘餘物溶解於THF/MeOH；1：1,8mL)中，用水中之1.0M LiOH(1.443mL,1.443mmol)處理且在90℃下在微波中照射15分鐘。濃縮溶液且將所得殘餘物懸浮於水中並用1.0N HCl溶液酸化pH，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，以獲得期望產物(103.4mg,83%)。MS(ESI)m/z：259.0(M+H)+。
中間體75. 6-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備.
6-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸係以與中間體39類似之方式、用1-(2-羥基乙基)咪唑取代2-(二甲基胺基)乙醇來製備。MS(ESI)m/z：273.0(M+H)+。
中間體76. 6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備.
6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(92mg,77%)係以與中間體39類似之方式、用2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇取代2-(二甲基胺基)乙醇來製備。MS(ESI)m/z：281.0(M+H)+。
中間體77. 6-(4,4,4-三氟丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備.
6-(4,4,4-三氟丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(117mg,98%)係以與中間體39類似之方式、用4,4,4-三氟丁-1-醇取代2-(二甲基胺基)乙醇來製備。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。
中間體78. 6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備.
6-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(110mg,96%)係以與中間體39類似之方式、用3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇取代2-(二甲基胺基)乙醇來製備。MS(ESI)m/z：279.0(M+H)+。
中間體79. 6-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)吡唑并-[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備.
6-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(43.5mg,32.5%)係以與中間體39類似之方式、用1-(3-羥基丙基)吡咯啶-2-酮取代2-(二甲基胺基)乙醇來製備。MS(ESI)m/z：304.1(M+H)+。
中間體80. 6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備.
6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(105mg,69.5%)係以與中間體39類似之方式、用2-(三氟甲氧基)乙醇取代2-(二甲基胺基)乙醇來製備。MS(ESI)m/z：290.9(M+H)+。
1H NMR：(400MHz,DMSO-d6)δ 12.38(br s,1H),8.65(d,J=1.5Hz,1H),8.31(s,1H),7.98(d,J=9.7Hz,1H),7.39(dd,J=9.5,2.2Hz,1H),4.46-4.44(m,2H),4.38-4.35(m,2H)。
中間體81. (S)-6-(2-(2-側氧基噁唑啶-4-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備.
(S)-6-(2-(2-側氧基噁唑啶-4-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(20mg,26.4%)係以與中間體39類似之方式、用(S)-4-(2-羥基乙基)噁唑啶-2-酮取代2-(二甲基胺基)乙醇來製備。MS(ESI)m/z：292.0(M+H)+。
中間體82. 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸之製備
6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲酸係以與中間體36類似之方式、用6-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯取代5-氟-1H-吲唑-3-甲酸甲酯來製備。MS(ESI)m/z：323.0(M+H)+。
中間體83. (6-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備.
6-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(10mg,12.7%)係以與中間體39類似之方式、用(S)-4-(2-羥基乙基)噁唑啶-2-酮取代2-(二甲基胺基)乙醇來製備。MS(ESI)m/z：304.0(M+H)+。
中間體84. (6-(2-氰基-5-(3-側氧基丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸
苄基酯之製備.
中間體84A. (6-(5-溴-2-氟基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備.
將(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯中間體1(500mg,1.913mmol)溶解於無水THF(12.0mL)，且將反應混合物冷卻至0℃。一次性添加第三丁醇鉀(225mg,2.009mmol)，且在0℃下將反應混合物攪拌30min。此後，添加4-溴-2-氟苯甲腈(957mg,4.78mmol)，移除冷卻浴，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。用水(1.0mL)淬滅反應混合物，並濃縮。藉由正相層析(0-75% EtOAc/己烷梯度；在約45% EtOAc下溶析)純化粗產物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得白色固體狀中間體84A(614mg,72%產率)。MS(ESI)m/z：441.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.52(br d,J=7.7Hz,1H),7.40-7.27(m,7H),4.99(s,2H),4.84(quin,J=6.9Hz,1H),3.90(sxt,J=8.0Hz,1H),2.67(dt,J=11.1,5.7Hz,1H),2.49-2.45(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.29-2.21(m,1H),2.13-2.03(m,2H),2.03-1.94(m,2H)。
中間體84.
在室溫下，將中間體84A(300mg,0.680mmol)、丙-2-烯-1-醇(0.111mL,1.631mmol)、二氫二-mu-氯四(二苯基膦基)二鈀酸鹽(2-)(37.1mg,0.034mmol)及乙酸鈉(145mg,1.767mmol)於無水DMF(6.5mL)中之溶液脫氣(3×真空/Ar)，且然後在90℃下在Ar氣氛下攪拌16h。用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用水(3×50mL)、鹽水(1×25mL)洗滌，且乾燥(Na2SO4)。在減壓下移除EtOAc，且藉由正相層析(50%-100% EtOAc/己烷梯度，在約68% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得無色膜狀中間體84(153mg,54%產率)。MS(ESI)m/z：419.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)9.74(t,J=1.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.21(m,5H),6.73(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.53(s,1H),5.01(br s,2H),4.78(br d,J=5.8Hz,1H),4.58(quin,J=6.8Hz,1H),4.13-4.00(m,1H),2.92-2.84(m,2H),2.77-2.69(m,2H),2.63-2.53(m,1H),2.49-2.32,(m,3H),2.22(td,J=12.0,6.9Hz,2H),1.95-1.86(m,2H)。
中間體85. N-(6-(5-溴-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
中間體85A. (6-(5-溴-2-氰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備
將中間體1(500mg,1.913mmol)溶解於無水THF(12.0mL)，且將反應混合物冷卻至0℃。一次性添加第三丁醇鉀(225mg,2.009mmol),且在0℃下將反應混合物攪拌30min。此後，添加4-溴-2-氟苯甲腈(957mg,4.78mmol)，移除冷卻浴，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。用水(1.0mL)淬滅反應混合物，並濃縮。藉由正相層析(Celite上之固體裝載量)；0-75% EtOAc/己烷梯度；在約45% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得白色固體狀中間體85A(614mg,73%產率)。MS(ESI)m/z：441.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.52(br d,J=7.7Hz,1H),7.40-7.27(m,7H),4.99(s,2H),4.84(quin,J=6.9Hz,1H),3.90(sxt,J=8.0Hz,1H),2.67(dt,J=11.1,5.7Hz,1H),2.49-2.45(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.29-2.21(m,1H),2.13-2.03(m,2H),2.03-1.94(m,2H)。
中間體85B. (6-(5-溴-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備
將中間體85A(500mg,1.133mmol)溶解於DMSO(25.0mL)中，然後在室溫下添加K2CO3(470mg,3.40mmol)及氧化鎂(228mg,5.66mmol)。經5min向反應物中逐滴添加過氧化氫(30% wt.水溶液)(3.82mL,37.4mmol)(稍微放熱)，且在室溫下將反應混合物攪拌16h。用EtOAc(200mL)稀釋反應混合物，然後用HCl(1M水溶液)(18.1mL,18.13mmol)淬滅。分離有機相，用鹽水(3×100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並過濾。在減壓下移除溶劑，以提供白色泡沫狀中間體85B(453mg,87%產率)。MS(ESI)m/z：459.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.58(br s,1H),7.51(br d,J=7.7Hz,1H),7.46(br s,1H),7.40-7.27(m,5H),7.20(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.11(d,J=1.7Hz,1H),4.99(s,2H),4.79(quin,J=6.8Hz,1H),3.95-3.85(m,1H),2.65(dt,J=11.1,5.7Hz,1H),2.46(dt,J=11.5,5.9Hz,1H),2.42-2.33(m,1H),2.28-2.20(m,1H),2.19-2.12(m,2H),2.03-1.97(m,2H)。
中間體85C. (6-(5-溴-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備
將中間體85B(700mg,1.524mmol)溶解於DCM(20mL)中。將反應混合物冷卻至0℃，且在氮氣下逐滴添加碘三甲基矽烷(0.62mL,4.57mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30min，然後移除冷卻浴，且在室溫下將反應物再攪拌30min。將反應混合物冷卻至0℃，用MeOH(5mL)小心地淬滅，在減壓下移除揮發物，且在高真空下泵送殘餘物達30min。將殘餘物溶解於無水THF(20mL)中，然後添加BOC2O(1.42mL,6.10mmol)，隨後添加DIEA(1.33mL,7.62mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。用MeOH(1mL)淬滅反應混合物，濃縮且藉由正相層析(20%-100% EtOAc/己烷梯度；在約88% EtOAc下溶析)純化。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得白色固體狀中間體85C(647mg,1.521mmol,100%產率)。MS(ESI)m/z：424.8(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.57(br s,1H),7.46(br s,1H),7.20(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.11(d,J=1.9Hz,1H),7.06(br d,J=8.0Hz,1H),4.78(quin,J=6.9Hz,1H),3.90-3.80(m,1H),2.66-2.60(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.24-2.17(m,1H),2.13(ddd,J=18.0,11.3,7.0Hz,2H),1.98-1.91(m,2H),1.36(s,9H)。
中間體85D. 2-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-4-溴苯甲醯胺之製備
將中間體85C(300mg,0.705mmol)溶解於HCl(4M於二噁烷中)(6mL,24mmol)中，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。在減壓下移除溶劑，且與Et2O(2×5mL)共蒸發，以獲得白色固體狀中間體85D HCl(256mg,0.708mmol,100%產率)。MS(ESI)m/z：324.8(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.17(br s,3H),7.68(d,J=8,3Hz,1H),7.58(br s,1H),7.45(br s,1H),7.21(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H),4.80(quin,J=6.8Hz,1H),2.68(dt,J=11.6,5.8Hz,1H),2.57-2.52(m,1H),2.42(ddd,J=11.7,7.4,4.8Hz,1H),2.32-2.21(m,3H),2.18(dd,J=11.8,6.9Hz,2H)。
中間體85.
將中間體85D HCl(256mg,0.708mmol)及中間體2(177mg,0.708mmol)溶解於無水DMF(5.0mL)中，然後添加DIEA(0.618mL,3.54mmol)，隨後添加BOP(344mg,0.779mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。用MeOH(1.0mL)淬滅反應混合物，且在減壓下移除大部分溶劑。向所獲得之半固體殘餘物中逐份添加水並進行音波處理(總體積約30
mL)，此使得形成白色固體。在室溫下將混合物攪拌1h，使用濾芯過濾，用水(3×5mL)洗滌，且在高真空中乾燥，以提供白色固體狀中間體85(360mg,91%產率)。MS(ESI)m/z：556.9(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.43(s,1H),8,43(d,J=2.2Hz,1H),8.23(d,J=7.4Hz,1H),8.07(d,J=9.9Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.60(br s,1H),7.49(br s,1H),7.27(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),7.22(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.15(d,J=1.7Hz,1H),4.84(quin,J=6.9Hz,1H),4.37(dq,J=16.1,8.1Hz,1H),3.79(s,2H),2.72(dt,J=11.2,5.8Hz,1H),2.57-2.52(m,1H),2.47(br dd,J=7.2,5.0Hz,1H),2.38-2.30(m,1H),2.26-2.10(m,4H),1.22(s,6H)。
中間體86. ((aS)-6-(5-溴-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備
中間體87. ((aR)-6-(5-溴-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸第三丁基酯之製備
在手性SFC(儀器：PIC Solution SFC製備型200；管柱：CHIRALPAK® IC,30×250mm,5微米；移動相：35%甲醇/65% CO2；流動條件：85mL/min,150巴，40℃；檢測器波長：220nm)上分離中間體85C(347mg,0.816mmol)。在9.94min時收集第1峰，濃縮，以提供
白色固體狀中間體86(140mg,40%產率)。MS(ESI)m/z：425.0(M+H)+；ee>99%；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.57(br s,1H),7.46(br s,1H),7.20(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.11(d,J=1.4Hz,1H),7.05(br d,J=7.4Hz,1H),4.78(quin,J=6.8Hz,1H),3.90-3.78(m,1H),2.62(dt,J=11.1,5.7Hz,1H),2.45(dt,J=11.4,5.8Hz,1H),2.39-2.29(m,1H),2.24-2.17(m,1H),2.13(ddd,J=18.1,11.3,6.9Hz,2H),2.01-1.90(m,2H),1.36(s,9H)。
在14.56min時收集第2峰，濃縮，以提供白色固體狀中間體87(143mg,41%產率)。MS(ESI)m/z：425.0(M+H)+；ee>99%；1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.68(d,J=8.3Hz,1H),7.57(br s,1H),7.46(br s,1H),7.20(dd,J=8.3,1.4Hz,1H),7.11(d,J=1.4Hz,1H),7.05(br d,J=7.4Hz,1H),4.78(quin,J=6.8Hz,1H),3.90-3.78(m,1H),2.62(dt,J=11.0,5.8Hz,1H),2.45(dt,J=11.4,5.8Hz,1H),2.38-2.30(m,1H),2.24-2.17(m,1H),2.13(ddd,J=18.1,11.3,6.9Hz,2H),2.01-1.91(m,2H),1.36(s,9H)。
中間體88. 7-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2,2-二氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
中間體88A. 7-溴-6-(2-側氧基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製
備
將6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(1.00g,2.77mmol)溶解於DCM(55mL)中，且將反應混合物冷卻至0℃。在0℃下在攪拌的同時經由注射器逐滴添加BBr3(1M於庚烷中)溶液(3.60mL,3.60mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌15min.且然後在室溫下攪拌30min。用MeOH(約5mL)淬滅反應混合物，並在減壓下及在真空下濃縮，以提供白色固體狀粗苯酚。將殘餘物溶解於無水DMF(25mL)中，且添加1-氯丙-2-酮(0.24mL,3.05mmol)及KI(115mg,0.692mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，一次性添加K2CO3(497mg,3.60mmol)，且使反應混合物在室溫下反應14h(過夜)以上。用EtOAc(300mL)及水(150mL)稀釋反應混合物，分離有機相，用水(3×50mL)、鹽水(1×50mL)洗滌且乾燥(Na2SO4)。在減壓下移除EtOAc並藉由正相層析(0-50% EtOAc/DCM梯度；在約23% EtOAc下溶析)純化殘餘物。MS(ESI)m/z：326.8(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.51(s,1H),8.03(d,J=9.6Hz,1H),7.61(d,J=9.9Hz,1H),5.09(s,2H),3.84(s,3H),2.19(s,3H)。
中間體88B. 7-溴-6-(2,2-二氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
將中間體88A(225mg,0.688mmol)懸浮於無水DCM(5mL)中，且將反應混合物冷卻至-78℃。一次性添加BAST(50% wt.於甲苯中)(1.27mL,3.44mmol)，且使反應混合物在室溫下反應1h以上，並在室溫下攪拌16h。將反應混合物冷卻至0℃，用MeOH(5mL)淬滅，濃縮，並藉由正相層析(0-25% EtOAc/DCM梯度；在約10% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得白色固體狀中間體88B(230mg,96%產率)。 MS(ESI)m/z：348.8(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.53(s,1H),8.10(d,J=9.6Hz,1H),7.78(d,J=9.6Hz,1H),4.53(t,J=12.5Hz,2H),3.85(s,3H),1.80(t,J=19.3Hz,3H)。19F-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -97.27(s,2F)。
中間體88C. 7-溴-6-(2,2-二氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備
將中間體88B(230mg,0.659mmol)溶解於MeOH(3.0mL)/THF(3.0mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(1.98mL,1.98mmol)。在50℃下將反應混合物攪拌3h。在減壓下移除溶劑，將殘餘物溶解於水(約10mL)、EtOAc(10mL)中，且用HCl(1M水溶液)(2.3mL,2.306mmol)(pH約2.0)緩慢酸化混合物。分離有機相，用EtOAc(2×15mL)萃取水相。用鹽水(1×50mL)洗滌合併之有機部分，乾燥(Na2SO4)且過濾。在減壓下移除EtOAc，以提供灰白色固體狀中間體88C(216mg,9.8%產率)。
MS(ESI)m/z：334.8(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.61(br s,1H),8.46(s,1H),8.09(d,J=9.6Hz,1H),7.74(d,J=9.6Hz,1H),4.52(t,J=12.5Hz,2H),1.80(t,J=19.3Hz,3H)。19F-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -97.28(s,2F)。
中間體88.
將實例42C(125mg,0.505mmol)及中間體88C(169mg,0.505mmol)溶解於無水DMF(3mL)中，然後添加DIEA(0.44mL,2.53mmol)，隨後添加BOP(291mg,0.657mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。用MeOH(1.0mL)淬滅反應混合物，且在減壓下移除大部分溶劑。向所獲得之半固體殘餘物中逐份添加水並進行音波處理(總體積約25mL)，此使得形成白色固體。在室溫下將混合物攪拌2h，使用濾芯過濾，用水(3×5mL)洗滌，且在真空中乾燥，以提供灰白色固體狀中間體88(232mg,0.288mmol,56.9%產率)。MS(ESI)m/z：564.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.61(s,1H),8.47(br d,J=7.1Hz,1H),8.26(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),8.20(d,J=9.7Hz,1H),8.18-8.13(m,1H),7.74-7.58(m,3H),7.11(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.22(quin,J=7.0Hz,1H),4.48(t,J=12.5Hz,2H),4.37(dq,J=16.0,8.2Hz,1H),2.66(dt,J=11.0,5.6Hz,1H),2.49-2.42(m,2H),2.38-2.29(m,1H),2.26(br dd,J=11.1,7.4Hz,1H),2.23-2.19(m,1H),2.19-2.11(m,
2H),1.78(t,J=19.3Hz,3H)。
中間體89. 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備
中間體89A. 6-(苄基氧基)-7-(丙-1-烯-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
將6-(苄基氧基)-7-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.250g,0.692mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊環(0.39mL,2.076mmol)及Pd-XPhos G3(0.029g,0.035mmol)置於耐壓小瓶中。然後添加THF(8.0mL)及磷酸鉀鹽(0.5M水溶液)(2.77mL,1.384mmol)，且將反應混合物脫氣(3×，真空/Ar)。將耐壓小瓶封口，且在120℃下將反應混合物攪拌30min。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，添加Celite，且在減壓下移除溶劑。在減壓下移除EtOAc並藉由正相層析(Celite上之固體裝載量；0-50% EtOAc/己烷梯度；在約35% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得琥珀色油狀中間體89A(0.220g,
99%產率)，其在靜置時固化。MS(ESI)m/z：323.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.37(s,1H),8.05(d,J=9.6Hz,1H),7.41-7.38(m,3H),7.38-7.35(m,2H),7.35-7.30(m,1H),5.68(quin,J=1.4Hz,1H),5.34-5.32(m,1H),5.12(s,2H),3.90(s,3H),2.19(t,J=1.2Hz,3H)。
中間體89B. 6-羥基-7-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
將中間體89A(0.220g,0.682mmol)溶解於THF(4mL)及MeOH(4mL)中，且添加TEA(0.48mL,3.41mmol)。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加碳載鈀(10wt%)(0.073g,0.068mmol)。將反應混合物再脫氣，且在二氫氣氛(1atm；氣球)下將其攪拌1h。將反應混合物再脫氣且在二氫氣氛(1atm；氣球)下攪拌12h。添加額外量之MeOH(4mL)、THF(4mL)及TEA(0.476mL,3.41mmol)。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加碳載鈀(10wt%)(0.073g,0.068mmol)。將反應混合物再脫氣，且在二氫氣氛(1atm；氣球)下將其攪拌3天。使用膜過濾器過濾掉Pd-C，且濃縮濾液，以提供灰白色固體狀中間體89B(0.158g,0.674mmol,99%產率)。MS(ESI)m/z：235.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.79(br s,1H),8.33(s,1H),7.85(d,J=9.4Hz,1H),7.35(d,J=9.4Hz,1H),4.14(spt,J=7.1Hz,1H),3.80(s,3H),1.44(d,J=7.2Hz,6H)。
中間體89.
將中間體89B(0.080g,0.342mmol)懸浮於MeCN(3.00mL)中，然後添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.23mL,2.56mmol)、K2CO3(0.189g,1.366mmol)及水(0.20mL)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於MeOH(1.5mL)/THF(1.5mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(1.03mL,1.03mmol)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌15min。在減壓下移除溶劑，藉由反相HPLC純化殘餘物，以提供白色固體狀中間體89(0.064g,0.219mmol,64.1%產率)。MS(ESI)m/z：293.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.35(s,1H),7.94(d,J=9.6Hz,1H),7.61(d,J=9.6Hz,1H),4.29-4.22(m,1H),3.83(s,2H),1.46(d,J=7.2Hz,6H),1.26(s,6H)。
中間體90. (R)-6-(2-羥基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備
中間體90A. (R)-6-(2-羥基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
將6-羥基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.500g,2.60mmol)懸浮於
MeCN(10.00mL)中，然後添加(R)-2-甲基環氧乙烷(1.83mL,26.0mmol)、K2CO3(1.438g,10.41mmol)及水(0.67mL)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌30min。用EtOAc稀釋反應混合物，添加Celite，並濃縮反應混合物。藉由正相層析(Celite上之固體裝載量；20%-100% EtOAc/己烷梯度；在約90% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得白色固體狀中間體90A(0.615g,94%產率)。MS(ESI)m/z：251.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.32(s,1H),8.13(s,1H),8.06(br d,J=9.6Hz,1H),7.24(d,J=9.6Hz,1H),4.27(quind,J=6.6,3.3Hz,1H),3.97(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.86(dd,J=8.8,7.4Hz,1H),1.34(d,J=6.3Hz,3H)。
中間體90.
將中間體90A(250mg,0.999mmol)溶解於MeOH(4.00mL)/THF(4.00mL)中，且添加LiOH(1M水溶液)(3.00mL,3.00mmol)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌15min。在減壓下移除溶劑，將殘餘物懸浮於水(50mL)中，用HCl水溶液(1M；約2.7mL)酸化至pH約2.0且用EtOAc(3×50mL)萃取。用鹽水(1×50mL)洗滌合併之有機部分，乾燥(Na2SO4)且過濾。在減壓下移除EtOAc，以提供灰白色固體狀中間體90(234mg,99%產率)。MS(ESI)m/z：237.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.34(br s,1H),8.55(d,J=2.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.96(d,J=9.6Hz,1H),7.36(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),4.93(br s,1H),
4.01-3.95(m,1H),3.94-3.86(m,2H),1.16(d,J=6.3Hz,3H)。
中間體91. (S)-6-(2-羥基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸之製備
中間體91(227mg,96%產率)係以與中間體90類似之方式、用(S)-2-甲基環氧乙烷替代市售(R)-2-甲基環氧乙烷來製備。MS(ESI)m/z：237.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)12.34(br s,1H),8.55(d,J=2.2Hz,1H),8.28(s,1H),7.96(d,J=9.6Hz,1H),7.36(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),4.93(br s,1H),4.03-3.95(m,1H),3.94-3.87(m,2H),1.16(d,J=6.3Hz,3H)。
中間體92. 6-環丁氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
將6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.100g,0.392mmol)、烯丙基氯化鈀二聚體(2.9mg,7.84μmol),RockPhos(0.011g,0.024mmol)及碳酸銫(0.192g,0.588mmol)置於耐壓小瓶中。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加甲苯(1mL)中之環丁醇(0.037g,0.510mmol)。將反應混合物再脫氣，且在90℃下攪拌16h。用DCM(20mL)稀釋反應混合物，添加Celite，且在減壓下移除溶劑。藉由正相層析(Celite上之固體裝載量；0-60% EtOAc/DCM梯度；在約24% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得灰白色固體狀中間體92(40mg,41%產率)。MS(ESI)m/z：247.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ
ppm 8.31(s,1H),8.04(d,J=10.1Hz,1H),7.97(d,J=1.5Hz,1H),7.17(dd,J=9.5,2.2Hz,1H),4.63(quin,J=6.9Hz,1H),3.91(s,3H),2.59-2.46(m,2H),2.30-2.16(m,2H),1.99-1.87(m,1H),1.82-1.67(m,1H)。
中間體93. 7-環丙基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
中間體93(0.109g,94%產率)係以與中間體27類似之方式、使用市售2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙醇來製備。MS(ESI)m/z：359.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.41(s,1H),7.91(d,J=9.6Hz,1H),7.61(d,J=9.6Hz,1H),4.26-4.23(m,2H),4.16(q,J=9.4Hz,2H),3.95-3.91(m,2H),3.82(s,3H),2.60(tt,J=8.8,5.5Hz,1H),1.52-1.47(m,2H),1.10-1.02(m,2H)。19F-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -72.94(s,3F)。
中間體94. 7-環丙基-6-((1,3-二氟丙-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
中間體94(55.4mg,83%產率)係以與中間體27類似之方式、使用市售1,3-二氟丙-2-醇來製備。MS(ESI)m/z：311.0(M+H)+。1H-NMR(500
MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.40(s,1H),8.03(d,J=9.6Hz,1H),7.30(d,J=9.4Hz,1H),4.81-4.73(m,2H),4.71-4.64(m,2H),4.55(tquin,J=18.8,4.6Hz,1H),3.91(s,3H),2.43(tt,J=8.7,5.6Hz,1H),1.51-1.46(m,2H),1.22-1.15(m,2H)。19F-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -232.01(s,2F)。
中間體95. 7-環丙基-6-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
中間體95(44mg,65%產率)係以與中間體27類似之方式、使用市售(四氫呋喃-2-基)甲醇來製備。MS(ESI)m/z：317.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.38(s,1H),7.99(d,J=9.6Hz,1H),7.32(d,J=9.4Hz,1H),4.28(tdd,J=7.1,5.4,4.5Hz,1H),4.04(t,J=5.1Hz,2H),3.95(dt,J=8.3,6.7Hz,1H),3.90(s,3H),3.89-3.82(m,1H),2.53(tt,J=8.8,5.5Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.80(ddt,J=12.1,8.6,7.2Hz,1H),1.49-1.43(m,2H),1.20-1.12(m,2H)。
中間體96. 7-環丙基-6-(氧雜環丁-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
中間體96(46mg,74%產率)係以與中間體27類似之方式、使用市售氧雜環丁-3-醇來製備。MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.39(s,1H),7.99(d,J=9.6Hz,1H),6.91(d,J=9.6Hz,1H),5.27-5.19(m,1H),4.99-4.93(m,2H),4.88-4.82(m,2H),3.90(s,3H),2.54(tt,J=8.7,5.6Hz,1H),1.51-1.45(m,2H),1.23-1.17(m,2H)。
中間體97. 7-環丙基-6-(氧雜環丁-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
中間體97(46.5mg,71%產率)係以與中間體27類似之方式、使用市售氧雜環丁-3-醇來製備。MS(ESI)m/z：303.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.39(s,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),7.36(d,J=9.6Hz,1H),5.18-5.12(m,1H),4.76(ddd,J=8.5,7.3,5.9Hz,1H),4.67(dt,J=9.1,6.1Hz,1H),4.24-4.14(m,2H),3.91(s,3H),2.86-2.69(m,2H),2.56(tt,J=8.8,5.5Hz,1H),1.51-1.45(m,2H),1.22-1.15(m,2H)。
中間體98. 6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
中間體98(0.195g,73%產率)係以與中間體21類似之方式、使用市售2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷½草酸鹽來製備。MS(ESI)m/z：274.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.26(s,1H),7.99(d,J=1.4Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),7.09(dd,J=9.4,2.2Hz,1H),4.72(s,4H),4.04(s,4H),3.79(s,3H)。
中間體99. 7-環丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
中間體99A. 7-環丙基-6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
將中間體4B(200mg,0.861mmol)溶解於DCM(15mL)及THF(5mL)中，且添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(461mg,1.292mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，且添加DMAP(210mg,1.722mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌1h。然後，移除冰浴，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物，並藉由正相層析(0-20% EtOAc/DCM梯度；在約8% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得白色固體狀中間體99A(289mg,92%產率)。
MS(ESI)m/z：365.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.50(s,1H),8.15(d,J=9.6Hz,1H),7.33(d,J=9.6Hz,1H),3.94(s,3H),2.37-2.27(m,1H),1.40-1.35(m,2H),1.35-1.31(m,2H)。19F-NMR：(471MHz,CDCl3)δ ppm -73.14(s,3F)。
中間體99.
將中間體99A(50mg,0.137mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(86mg,0.412mmol)及Pd-XPhos G3(8.7mg,10.29μmol)置於耐壓小瓶中。然後添加THF(3mL)及磷酸鉀鹽(0.5M水溶液)(0.55mL,0.275mmol)，且將反應混合物脫氣(3×，真空/Ar)。將耐壓小瓶封口，且在120℃下將反應混合物攪拌2h。在減壓下移除大部分溶劑，藉由正相層析(0-80% EtOAc/DCM梯度；在約75% EtOAc下溶析)純化所獲得之殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得琥珀色糖漿狀中間體99(37mg,91%產率)，其在靜置時固化以提供灰白色固體。MS(ESI)m/z：297.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.44(s,1H),8.09(dd,J=9.1,0.8Hz,1H),7.71(s,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J=9.1Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),2.31(tt,J=8.3,5.8Hz,1H),1.23-1.16(m,2H),0.81-0.76(m,2H)。
中間體100. 7-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將實例42C(205mg,0.830mmol)及7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(200mg,0.830mmol)溶解於無水DMF(3mL)中，然後添加DIEA(0.73mL,4.15mmol)，隨後添加BOP(477mg,1.079mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。用MeOH(1.0mL)淬滅反應混合物，且在減壓下移除大部分溶劑。向所獲得之半固體殘餘物中逐份添加水並進行音波處理(總體積約25mL)，此使得形成白色固體。在室溫下將混合物攪拌2h，使用濾芯過濾，用水(3×5mL)洗滌，且在真空中乾燥，以提供灰白色固體狀中間體100(385mg,99%產率)。MS(ESI)m/z：469.9(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.42(d,J=7.4Hz,1H),8.76(d,J=7.4Hz,1H),8.45(s,1H),8.27(dd,J=5.0,1.9Hz,1H),8.17(dd,J=7.4,2.2Hz,1H),8.15(d,J=1.4Hz,1H),7.70(br s,1H),7.59(br s,1H),7.43(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.11(dd,J=7.4,5.0Hz,1H),5.24(quin,J=7.2Hz,1H),4.39(sxt,J=8.0Hz,1H),2.72-2.65(m,1H),2.42-2.36(m,1H),2.29(dd,J=11.3,7.4Hz,1H),2.26-2.22(m,1H),2.22-2.15(m,2H)。
中間體101. 6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將實例42C(148mg,0.599mmol)及6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(145mg,0.599mmol)溶解於無水DMF(3mL)中，然後添加DIEA(0.52mL,3.00mmol)，隨後添加BOP(344mg,0.779mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。用MeOH(1.0mL)淬滅反應混合物，且在減壓下移除大部分溶劑。向所獲得之半固體殘餘物中逐份添加水並進行音波處理(總體積約25mL)，此使得形成白色固體。在室溫下將混合物攪拌2h，使用濾芯過濾，用水(3×5mL)洗滌，且在真空中乾燥，以提供灰白色固體狀中間體101(283mg,0.600mmol,100%產率)。MS(ESI)m/z：470.9(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.65(s,1H),8.95(br d,J=8.0Hz,1H),8.27(br d,J=3.0Hz,1H),8.21-8.09(m,2H),7.75(br d,J=9.1Hz,1H),7.69(br s,1H),7.58(br s,1H),7.15-7.04(m,1H),5.23(br t,J=7.0Hz,1H),4.53-4.34(m,1H),2.81(br d,J=10.7Hz,1H),2.73-2.61(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.42(br d,J=7.4Hz,1H),2.29-2.23(m,1H),2.21(br dd,J=11.1,7.8Hz,1H)。
中間體102. 6-嗎啉基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備
將6-溴-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(0.190g,0.742mmol)、乙酸鈀(II)(10.0mg,0.045mmol)、BINAP(0.042g,0.067mmol)及碳酸銫(0.363g,1.113mmol)置於耐壓小瓶中。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加甲苯(2.473mL)及嗎啉(0.083mL,0.965mmol)。將反應混合物再脫氣，且在120℃下攪拌3d。添加額外量之乙酸鈀(II)(10.00mg,0.045mmol)、BINAP(0.042g,0.067mmol)、碳酸銫(0.363g,1.113mmol)、嗎啉(0.083mL,0.965mmol)及甲苯(2.473mL)。將反應混合物脫氣，且在130℃下再攪拌16h。將Celite添加至反應混合物中，且在移除壓力下移除溶劑。藉由正相層析(0-100% EtOAc/己烷梯度；在約65% EtOAc下溶析)純化粗產物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得白色固體狀中間體102(0.020g,0.076mmol,10.28%產率)。MS(ESI)m/z：263.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.61(d,J=1.4Hz,1H),8.02(d,J=9.6Hz,1H),7.79(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.82-3.74(m,4H),3.26-3.19(m,4H)。
中間體103. 1-(二氟甲基)-6-嗎啉基-1H-吲唑-3-甲酸乙酯之製備
中間體103A. 6-溴-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲酸酯之製備
將6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(0.150g,0.557mmol)、K2CO3(0.154
g,1.115mmol)及氯二氟乙酸鈉(0.170g,1.115mmol)溶解於DMF(2.53mL)及水(0.25mL)中。在130℃下將反應物攪拌20min(警告：觀察到氣體逸出；使用具有空氣冷凝器之開放系統)。添加額外量之氯二氟乙酸鈉(0.170g,1.115mmol)及K2CO3(0.154g,1.115mmol)，將反應燒瓶浸沒至油浴中且在130℃下再攪拌20min。用水(5.0mL)及EtOAc(100mL)稀釋反應物。分離有機相，用水(3×25mL)、鹽水(1×25mL)洗滌且乾燥(Na2SO4)。在減壓下移除EtOAc並藉由正相層析(0-75% EtOAc/己烷梯度；在約25% EtOAc下溶析)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀中間體103A(0.100g,56%產率)。MS(ESI)m/z：318.8(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.14(d,J=8.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.56(dd,J=8.7,1.5Hz,1H),7.52(t,J=58.9Hz,1H),4.55(q,J=7.2Hz,2H),1.50(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體103.
將中間體103A(0.100g,0.313mmol)、乙酸鈀(II)(4.2mg,0.019mmol)、BINAP(0.018g,0.028mmol)及碳酸銫(0.153g,0.470mmol)置於耐壓小瓶中。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加甲苯(1.05mL)及嗎啉(0.035mL,0.407mmol)。將反應混合物再脫氣，且在120℃下攪拌16h。將Celite添加至反應混合物中，且在移除壓力下移除溶劑。藉由正相層析(Celite上之固體裝載量；0-40% EtOAc/DCM梯度；在約22% EtOAc下溶析)純化粗產物。中間體103(0.066g,65%產率)。MS(ESI)
m/z：263.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.07(d,J=9.1Hz,1H),7.50(t,J=60.8Hz,1H),7.13(dd,J=9.1,2.2Hz,1H),7.06(s,1H),4.53(q,J=7.2Hz,2H),3.97-3.86(m,4H),3.35-3.26(m,4H),1.49(t,J=7.2Hz,3H)。19F-NMR：(471MHz,DMSO-d6)δ ppm -95.81(s,2F)。
中間體104. 6-(苄基氧基)-7-氯-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯之製備
中間體104A. 2-(5-(苄基氧基)-6-氯吡啶-2-基)丙二酸二乙酯之製備
將3-(苄基氧基)-2-氯-6-碘吡啶(3.857g,11.2mmol)溶解於二噁烷(75mL)中。添加丙二酸二乙酯(2.12mL,14.0mmol)、碳酸銫(4.55g,14.0mmol)及吡啶甲酸(0.275g,2.23mmol)。充分脫氣。添加碘化亞銅(0.213g,1.12mmol)且在80℃下攪拌16小時。用NH4Cl(飽和水溶液；約2.0mL)淬滅反應混合物，將Celite添加至反應混合物中，且在減壓下移除溶劑。藉由正相層析(0-50% EtOAc/己烷梯度；在約33% EtOAc下溶析)純化殘餘物，以獲得無色油狀二乙基中間體104A(3.613g,86%產率)。MS(ESI)m/z：378.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.50-7.46(m,2H),7.45-7.39(m,3H),7.38-7.33(m,1H),5.27(s,2H),5.04(s,1H),4.21-4.12(m,4H),1.18(t,J=7.2
Hz,6H)。
中間體104B. 2-(5-(苄基氧基)-6-氯吡啶-2-基)乙酸乙酯之製備
將中間體104A(3.613g,9.56mmol)溶解於DMSO(19.13mL)中，然後添加水(0.17mL,9.56mmol)及氯化鋰(1.014g,23.91mmol)。在100℃下將反應混合物攪拌16小時。添加額外量之水(0.17mL,9.56mmol)及氯化鋰(1.014g,23.91mmol)，且在100℃下將反應混合物再攪拌2d。在140℃下將反應混合物攪拌3h。用EtOAc(300mL)及水(100mL)稀釋反應混合物。分離有機相，用水(2×100mL)、鹽水(1×50mL)洗滌，且乾燥(Na2SO4)。在減壓下移除溶劑，並藉由正相層析(0-50% EtOAc/己烷梯度；在約30% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得無色油狀中間體104B(2.095g,72%產率)。MS(ESI)m/z：306.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.49-7.43(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.37-7.32(m,1H),7.23-7.15(m,2H),5.18(s,2H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.76(s,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體104.
將中間體104B(1.037g,4.32mmol)溶解於MeCN(10.3mL)中且將反應混合物冷卻至0℃，然後經1min逐滴添加DBU(0.65mL,4.32
mmol)。在0℃下將攪拌反應混合物攪拌1h。移除冷卻浴，且在室溫下將反應混合物攪拌14h。反應混合物變得不均一。用飽和NH4Cl(0.5mL)淬滅反應物且添加Celite。在減壓下移除溶劑並藉由正相層析(Celite上之固體裝載量；0-40% EtOAc/己烷梯度；在約24% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得白色固體狀中間體104(0.847g,71%產率)。MS(ESI)m/z：331.9(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6；24℃)δ ppm 8.23-7.98(m,1H),7.94-7.70(m,1H),7.49(br d,J=6.6Hz,2H),7.45-7.40(m,2H),7.39-7.33(m,1H),5.52-5.20(m,2H),4.47-4.22(m,2H),1.46-1.25(m,3H)。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6；90℃)δ ppm 7.94(d,J=9.1Hz,1H),7.79(d,J=9.1Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.44-7.38(m,2H),7.38-7.32(m,1H),5.31(s,2H),4.37(q,J=7.2Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。
中間體105. 6-(苄基氧基)-7-環丙基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯之製備
將中間體104(300mg,0.904mmol)、環丙基
酸(311mg,3.62mmol)、乙酸鈀(II)(10.2mg,0.045mmol)、三環己基鏻四氟硼酸鹽(33.3mg,0.090mmol)及磷酸鉀鹽(576mg,2.71mmol)置於耐壓小瓶中，且將混合物脫氣(3×Ar/真空)。然後，添加PhMe(5.0mL)及水(0.1mL)，且將反應混合物再脫氣。此後，將小瓶封口，且將反應混合物加熱至100℃並保持2h。用EtOAc稀釋反應混合物，且添加Celite。在減壓下移除溶劑，並藉由正相層析(Celite上之固體裝載量；0-20% EtOAc/DCM梯度；在約
15% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得白色固體狀中間體105(146mg,48%產率)。MS(ESI)m/z：338.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.03(d,J=9.4Hz,1H),7.88(d,J=9.6Hz,1H),7.50(d,J=7.2Hz,2H),7.46-7.35(m,3H),5.28(s,2H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),2.60(s,1H),1.47-1.40(m,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H),1.17-1.12(m,2H)。
中間體106. 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯之製備
中間體106A. 6-羥基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯之製備
將中間體104(300mg,0.904mmol)溶解於THF(5mL)及MeOH(5mL)中，且添加TEA(1.26mL,9.04mmol)。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加碳載鈀(10wt%)(28.9mg,0.027mmol)。將反應混合物再脫氣，且在二氫氣氛(1atm；氣球)下將其攪拌45min。將反應混合物再脫氣，且在二氫氣氛(1atm；氣球)下再攪拌75min。使用膜過濾器過濾掉Pd-C，且濃縮濾液，以提供含有Et3N-HCl之粗材料。將殘餘物懸浮於THF(5mL)中，經由二氧化矽墊(約1英吋)過濾，用THF(3×5mL)洗滌墊。濃縮合併之有機部分，以提供黃色固體狀中間體106A(168mg,90%產率)。MS(ESI)m/z：208.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ
ppm 10.77-10.52(br s,1H),8.58(dd,J=1.9,0.8Hz,1H),8.05(dd,J=9.5,0.7Hz,1H),7.46(dd,J=9.4,1.9Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),1.37(t,J=7.2Hz,3H)。
中間體106.
將中間體106A(0.168g,0.811mmol)懸浮於MeCN(3.00mL)中，然後添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.72mL,8.11mmol)、K2CO3(0.448g,3.24mmol)及水(0.200mL)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌30min。用EtOAc稀釋反應混合物，添加Celite，並濃縮反應混合物。藉由正相層析(Celite上之固體裝載量；0-100% EtOAc/己烷梯度；在100% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得白色固體狀中間體106(0.022g,10%產率)。MS(ESI)m/z：266.0(M+H)+。
中間體107. 6-(苄基氧基)-5-氯-3-環丙基吲嗪-1-甲酸乙酯之製備
中間體108. 6-(苄基氧基)-5-氯-2-環丙基吲嗪-1-甲酸乙酯之製備
向含有攪拌棒之圓底燒瓶中裝填中間體104(100mg,0.301mmol)，然後添加無水甲苯(2.5mL)及乙炔基環丙烷(0.032mL,0.377mmol)。在室溫下將混合物攪拌5min(獲得澄清溶液)，然後一次性添加雙[銠(α,α,α',α'-四甲基-1,3-苯二丙酸)](2.3mg,3.0μmol)(在添加後立即觀察
到廣泛鼓泡)。在室溫下將反應混合物攪拌15min。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由急速層析(0-50% EtOAc/己烷梯度)純化殘餘物，提供兩種產物。
白色固體狀中間體107(25mg,22%產率)在約26% EtOAc下溶析出。MS(ESI)m/z：370.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.13(d,J=9.6Hz,1H),7.51-7.45(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.37-7.32(m,1H),6.99(d,J=1.1Hz,1H),6.94(d,J=9.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),2.53(ttd,J=8.1,5.3,0.8Hz,1H),1.39(t,J=7.2Hz,3H),1.04-0.97(m,2H),0.90-0.86(m,2H)。
無色糖漿狀中間體108(48mg,43%產率)在約38% EtOAc下溶析出。MS(ESI)m/z：370.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.48-7.44(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.36-7.33(m,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.16(d,J=8.3Hz,1H),6.52(s,1H),5.16(s,2H),4.23-4.09(m,2H),1.88(tt,J=7.9,4.9Hz,1H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),1.00-0.95(m,1H),0.92-0.88(m,1H),0.87-0.82(m,2H)。
中間體109. 1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸之製備.
中間體109A. 1-(4-溴-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁基酯之製備.
將(E)-2-((二甲基胺基)亞甲基)-3-側氧基丁酸第三丁基酯(300mg,
1.407mmol)及TEA(196μl,1.407mmol)之乙腈溶液添加至(4-溴-2-氟苯基)肼HCl(340mg,1.407mmol)於乙腈(7033μl)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。濃縮溶液且藉由矽膠急速管柱層析純化殘餘物，以獲得橙色油狀1-(4-溴-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁基酯(327mg,65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.38-7.31(m,1H),2.45(d,J=2.0Hz,3H),1.67-1.54(s,9H)。MS(ESI)m/z：356.9(M+H)+。
中間體109B. 1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁基酯之製備
向微波管中之1-(4-溴-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁基酯(110mg,0.310mmol)中添加二氰基鋅(36.4mg,0.310mmol)、鋅(6.07mg,0.093mmol)及DMF(3097μl)。將反應物鼓泡通過Ar幾分鐘。添加雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(15.83mg,0.031mmol)且將反應物密封並在80℃下加熱過夜。將反應混合物過濾並濃縮。藉由矽膠急速管柱層析純化殘餘物，以獲得無色油狀1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁基酯(35mg,38%)。(ESI)m/z：302.0(M+H)+。
中間體109.
向DCM(1162μl)中之1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸第三丁基酯(35mg,0.116mmol)中添加TFA(268μl,3.48mmol)。在室
溫下將反應物攪拌過夜。濃縮反應物以獲得灰白色固體狀1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸。該材料以原樣用於下一步驟中。MS(ESI)m/z：246.0(M+H)+。
7-甲氧基-2-甲基-4,5-二氫-2H-苯并[g]吲唑-3-甲酸乙酯(中間體110A)及7-甲氧基-1-甲基-4,5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-甲酸乙酯(中間體111A)之製備.
向乙醇(20mL)中之乙基2-(6-甲氧基-1-側氧基-1,2,3,4-四氫萘-2-基)-2-乙醛酸(5g,18.10mmol)中逐滴添加甲基肼(0.953mL,18.10mmol)。在75℃下將所得深棕色溶液加熱3hr。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用冷1N HCl洗滌，然後用水及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾掉固體，在真空下濃縮，此提供棕色油性粗產物。藉由製備型HPLC純化等份，以獲得白色固體狀中間體110A(7-甲氧基-2-甲基-4,5-二氫-2H-苯并[g]吲唑-3-甲酸乙酯)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.75(d,J=8.5Hz,1H),6.83(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.80(d,J=2.5Hz,1H),4.39(q,J=7.2Hz,2H),4.20(s,3H),3.84(s,3H),3.04-2.97(m,2H),2.96-2.91(m,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z：287.1(M+H)+，及中間體111A(7-甲氧基-1-甲基-4,5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-甲酸乙酯)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.51(d,J=8.5Hz,1H),6.91(d,J=2.8Hz,1H),6.85(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),4.42(q,J=7.2Hz,2H),4.21(s,3H),3.85(s,3H),3.04-2.97(m,2H),2.94-2.88(m,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z：287.1(M+H)+。
7-甲氧基-2-甲基-4,5-二氫-2H-苯并[g]吲唑-3-甲酸(中間體110)及甲氧基-1-甲基-4,5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-甲酸(中間體111)之製備.
中間體110及中間體111分別係藉由水解中間體110A及中間體111A來製備。
中間體110：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=7.79(d,J=8.3Hz,1H),6.85(dd,J=2.6,8.4Hz,1H),6.82(d,J=2.5Hz,1H),4.24(s,3H),3.86(s,3H),3.12-3.07(m,2H),3.00-2.95(m,2H)。MS(ESI)m/z：259.1(M+H)+。
中間體111：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ=7.53(d,J=8.5Hz,1H),6.93(d,J=2.5Hz,1H),6.87(dd,J=2.6,8.7Hz,1H),4.23(s,3H),3.87(s,3H),3.05-3.00(m,2H),2.95-2.91(m,2H)。MS(ESI)m/z：259.1(M+H)+。
中間體112. 1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺之製備.
中間體112A. 6-溴-1H-吲唑-3-甲酸之製備.
向含有6-溴吲哚啉-2,3-二酮(1g,4.42mmol)之圓底燒瓶中添加NaOH(4.9mL,4.87mmol)且在50℃下攪拌1h。然後使反應混合物升溫至室溫且冷卻至0℃，隨後經15min之時段逐滴添加NaNO2(0.31g,4.42mmol)於H2O(1.1mL)中之溶液。然後經15min之時段，將上述混合物逐滴添加至預冷卻至0℃之H2O(9mL)及H2SO4(4.6mL)之溶液中。然後在室溫下將粗混合物添加至濃HCl(4mL)及SnCl2.2H2O(2.5g,11.06mmol)之混合物中，且繼續在室溫下攪拌1h。然後過濾固體且乾燥，以獲得褐色固體狀粗產物6-溴-1H-吲唑-3-甲酸(中間體112A)(1.1g,93%)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
中間體112B. 6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯之製備
向中間體112A(4.4g,18.25mmol)於EtOH(100mL)中之溶液中添加SOCl2(6.66mL,91mmol)且回流3h。濃縮反應混合物且使用急速管柱層析純化，以提供褐色固體狀6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(中間體112B)(2.1g,39%)。MS(ESI)m/z：270.9(M+H)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=8.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.44(d,J=8.6Hz,1H),4.57(q,J=7.0Hz,2H),1.51(t,J=7.2Hz,3H)。
112C. 1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯之製
備.
將DMF(12mL)添加至含有中間體112B(2.1g,7.80mmol)、Cs2CO3(2.54g,7.80mmol)及2-溴-2-甲基丙醯胺(2.59g,15.61mmol)之小瓶中。將懸浮液加熱至90℃並保持1h，此時起始材料已耗盡且在TLC上出現非極性產物。然後濃縮反應混合物且使用急速管柱層析純化，以提供澄清油狀1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(中間體112C)(1.74g,60%)。MS(ESI)m/z：355.9(M+H，溴同位素峰)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(dd,J=8.7,0.6Hz,1H),7.69(dd,J=1.4,0.6Hz,1H),7.43(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),4.51(q,J=7.0Hz,2H),1.97(d,J=4.4Hz,6H),1.53-1.45(m,3H)。
中間體112D. 1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-6-溴-1H-吲唑-3-甲酸HCl之製備.
向中間體112C(1.74g,4.91mmol)於THF(40mL)中之溶液中添加LiOH(4.91mL,9.82mmol)且在室溫下攪拌4h。然後用1N HCl酸化反應混合物，用EtOAc(30mL)萃取，以提供1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-6-溴-1H-吲唑-3-甲酸(中間體112D)(1.47g,87%)。MS(ESI)m/z：
327.9(M+H，溴同位素峰)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.09-8.04(m,1H),7.61(d,J=1.1Hz,1H),7.54-7.43(m,3H),3.31(br.s.,1H),1.84(s,3H),1.79(s,3H)。
中間體112.
將實例42C(15mg,0.061mmol)及中間體112D(19.86mg,0.061mmol)溶解於無水DMF(1.0mL)中，然後添加DIEA(0.053mL,0.303mmol)，隨後添加BOP(29.5mg,0.067mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h，用MeOH(0.1mL)淬滅，用DMF(2mL總體積)稀釋，過濾，並藉由反相HPLC純化，以獲得中間體112(15mg,42%)。MS(ESI)m/z：557.1(M+H，溴同位素峰)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.53(br.s.,1H),8.25(d,J=4.8Hz,1H),8.15(d,J=6.0Hz,1H),8.10(d,J=8.6Hz,1H),7.67(d,J=13.9Hz,2H),7.53(s,1H),7.48(d,J=16.2Hz,2H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.10(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.21(t,J=7.1Hz,1H),4.42(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.35-2.15(m,5H),1.79(s,6H),1.14(t,J=7.3Hz,1H)。
中間體113. 6-溴-1-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸之製備.
在0℃下，向中間體112C(815mg,2.25mmol)、吡啶(0.364mL,4.50mmol)及三氟乙酸酐(0.476mL,3.37mmol)中之混合物中添加THF(20mL)，且在相同溫度下攪拌2h。然後將反應混合物升溫至室溫且在室溫下攪拌過夜。濃縮反應混合物且然後用1N HCl酸化，用EtOAc(30mL)
萃取，以提供6-溴-1-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲唑-3-甲酸(中間體113)(0.69g,95%)。MS(ESI)m/z：308.0(M+H，溴同位素峰)。
中間體114. 1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備.
中間體114A. 1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-6-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備.
向含有6-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(260mg,0.921mmol)、Cs2CO3(300mg,0.921mmol)及2-溴-2-甲基丙醯胺(306mg,1.842mmol)之小瓶中添加DMF(2mL)。將懸浮液加熱至90℃並保持1h，此時起始材料已耗盡且在TLC上出現非極性產物。然後濃縮反應混合物且使用急速管柱層析純化，以提供澄清油狀1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-6-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(中間體114A)(116mg,31%)。MS(ESI)m/z：368.2(M+H)。
中間體114B. 1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-6-羥基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯之製備.
向中間體114A(116mg,0.316mmol)於EtOH(10mL)中之脫氣溶液中添加Pd-C(33.6mg,0.032mmol)且在55psi下在氫下攪拌1h。然後經Celite®墊過濾反應混合物並濃縮，以獲得粗產物1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-6-羥基-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(中間體114B)(88mg,100%)，其以原樣用於下一步驟中。MS(ESI)m/z：278.1(M+H)。
中間體114.
將中間體114B(75mg,0.270mmol)懸浮於CH3CN(4mL)中，然後添加2,2-二甲基環氧乙烷(0.241mL,2.70mmol)、K2CO3(150mg,1.082mmol)及H2O(0.267mL)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌30min。濃縮反應混合物且藉由急速管柱層析純化殘餘物，以提供1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(中間體114)(50mg,51%)。MS(ESI)m/z：350.1(M+H)。
中間體115. 2-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)噻唑-5-甲醯胺之製備.
向含有實例42C(100mg,0.404mmol)及2-溴噻唑-5-甲酸(84mg,
0.404mmol)之小瓶中添加無水DMF(1.0mL)、DIEA(0.353mL,2.022mmol)，然後添加BOP(197mg,0.445mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。然後將反應混合物逐滴緩慢添加至冰冷水中且過濾掉析出之產物，以提供褐色固體狀2-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)噻唑-5-甲醯胺(中間體115)(740mg,66%)。MS(ESI)m/z：438.9(M+H，溴同位素峰)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.88(d,J=7.3Hz,1H),8.30-8.24(m,1H),8.22(s,1H),8.16(dd,J=7.4,2.1Hz,1H),7.75-7.52(m,2H),7.10(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),5.22(quin,J=7.2Hz,1H),4.34-4.21(m,1H),2.65(dt,J=11.5,5.8Hz,1H),2.47-2.40(m,2H),2.38-2.30(m,1H),2.29-2.08(m,4H)。
中間體116. 6-(苄基氧基)-3-((二甲基胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯之製備.
中間體116A. 6-(苄基氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯之製備.
在微波小瓶中，將2-胺基-2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(500mg,1.836mmol)於原甲酸三甲酯(5mL,45.2mmol)中之純淨溶液加熱至150℃並保持7min。然後使反應混合物冷卻至室溫，濃縮且使用急速管柱層析純化，以提供6-(苄基氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(中間體
116A)(75mg,14%)。MS(ESI)m/z：283.0(M+H)。
中間體116B. 6-(苄基氧基)-3-甲醯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯之製備.
向中間體116A(150mg,0.531mmol)於DMF(3mL)中之溶液中添加POCl3(0.099mL,1.063mmol)且加熱至115℃並保持3h。然後將反應混合物緩慢添加至冰冷NaHCO3之溶液中且然後用EtOAc萃取。然後藉由急速管柱層析純化粗產物，以提供6-(苄基氧基)-3-甲醯基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(中間體116B)(40mg,23%)。MS(ESI)m/z：311.0(M+H)。
中間體116.
向中間體116B(40mg,0.129mmol)於DCM(3mL)中之溶液中添加MeOH中之二甲胺(0.097mL,0.193mmol)，且在室溫下攪拌30min。然後向此混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(54.6mg,0.258mmol)且然後在室溫下攪拌6h。用鹽水淬滅反應混合物，用EtOAc萃取且使用急速管柱層析純化，以提供6-(苄基氧基)-3-((二甲基胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(中間體116)(28mg,61%)。MS(ESI)m/z：340.0(M+H)。
中間體117. 6-溴-2-甲基-2H-吲唑-4-甲酸及6-溴-1-甲基-1H-吲唑-4-甲酸之製備
將6-溴-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(0.2g,0.784mmol)及MeI(0.11g,0.784mmol)溶解於CH3CN(5mL)中。添加Cs2CO3(0.255g,0.784mmol)且將反應物加熱至80℃並保持3小時，此時吲唑發生甲基化且酯已轉化成酸。將反應物冷卻至室溫並過濾且濃縮濾液。殘餘物(0.14g,70%產率)以2種區域異構物之粗混合物形式來使用。MS(ESI)m/z：255.8(M+H)+。
中間體118. 6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸之製備
中間體118A. 2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯之製備
將5-溴-2-碘吡啶(20g,70.4mmol)溶解於二噁烷(90mL)中。然後添加丙二酸二乙酯(13.54g,85mmol)、Cs2CO3(34.4g,106mmol)及吡啶甲酸(1.74g,14.09mmol)。藉由3個抽真空及氮回填週期將懸浮液充分脫氣。隨後，添加CuI(1.34g,7.04mmol)且在80℃下在氮氣氛下將反應物攪拌5小時。然後將反應物冷卻至室溫且用500mL水稀釋並用100mL EtOAc×4萃取。濃縮有機層且將殘餘物溶解於DMSO(250mL)中，並添加10mL水中之LiCl(2.99g,70.4mmol)。將反應物加熱至150℃並保持3小時(觀察到氣體逸出)，每30分鐘添加1mL水中之LiCl(250mg)直至在
LCMS中觀察到雙去羧。將反應物冷卻至室溫且用500mL水稀釋並用EtOAc 2×200mL萃取。濃縮合併之有機層且藉由矽膠層析純化殘餘物，用0%至100% EtOAc之線性梯度溶析。分離黃色油狀2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(12g,49.2mmol,70%產率)。MS(ESI)m/z：245.9(M+H)+。
中間體118B. (Z)-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯之製備
將2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸乙酯(12g,49.2mmol)溶解於HOAc(60mL)中。將水(15mL)中之NaNO2(3.39g,49.2mmol)逐滴添加至酯中。在室溫下將反應物攪拌1小時且然後濃縮至油狀物。用500mL水稀釋殘餘物且添加碳酸鉀直至獲得7-8之pH，此時白色固體發生沈澱。過濾固體且乾燥以分離白色固體狀(Z)-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(12g,43.9mmol,89%產率)。MS(ESI)m/z：275.0(M+H)+。
中間體118C. 6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯之製備
將(E)-2-(5-溴吡啶-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙酸乙酯(4.5g,16.48mmol)溶解於THF(50mL)中且添加TFA(6.25mL)。逐份添加鋅(2.16g,33.0mmol)，然後添加TFAA(4.7mL,33.0mmol)且將反應物攪拌1小時。經由Celite®過濾混合物並濃縮。將殘餘物溶解於吡啶(25mL)中並添加TFAA(4.7mL,33.0mmol)。在60℃下約1小時後，濃縮反應物且藉由
矽膠層析用己烷中之0%至100% EtOAc線性梯度溶析來純化。分離黃色固體狀6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(5g,14.83mmol,90%產率)。MS(ESI)m/z：337.0(M+H)+。
中間體118.
將6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸乙酯(1.4g,4.15mmol)溶解於MeOH(50mL)中，且小心地添加溶解於水(10mL)中之NaOH(0.166g,4.15mmol)。在室溫下1小時後，反應完成且固體已沈澱。將反應物濃縮至原始體積之約一半並過濾。真空下乾燥固體，以產生白色固體狀6-溴-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸(1.1g,3.56mmol,86%產率)。MS(ESI)m/z：310.8(M+H)+。
中間體119. 6-(苄基氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸之製備
中間體119A. (Z)-2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙酸甲酯之製備
中間體119A係以與中間體118B相同之方式、用5-(苄基氧基)-2-溴吡啶取代2-溴-5-碘吡啶且用丙二酸二甲酯取代丙二酸二乙酯來合成。MS(ESI)m/z：287.0(M+H)+。
中間體119B. 2-胺基-2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯之製備
將(E)-2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)-2-(羥基亞胺基)乙酸甲酯(9g,31.4mmol)溶解於MeOH(150mL)中。添加TFA(6mL,79mmol)，然後逐份添加鋅(4.1g,62.9mmol)。1小時後，經由Celite®過濾反應物並濃縮。分離黃色起泡固體狀2-胺基-2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯且以粗製物用於後續步驟中。MS(ESI)m/z：273.1(M+H)+。
中間體119C. 6-(苄基氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯之製備
將2-胺基-2-(5-(苄基氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(8.5g,31mmol)溶解於CH2Cl2(100mL)中且添加Et3N(13.15mL,94mmol)。將溶液冷卻於冰浴中且逐滴添加TFAA(8.88mL,62.9mmol)。2小時後，使反應物升溫至室溫並濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，用己烷中之0%至100% EtOAc線性梯度溶析。分離淺黃色固體狀6-(苄基氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯(4g,11.42mmol,36.3%產率)。MS(ESI)m/z：351.0(M+H)+。
中間體119.
中間體119正如自中間體118C合成中間體118來合成。分離白色粉末狀6-(苄基氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸。MS(ESI)m/z：337.0(M+H)+。
中間體120. 3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸甲酯之製備
中間體120係以與中間體118C相同之方式、藉由用2-碘吡啶取代5-溴-2-碘吡啶來合成。(ESI)m/z：244.9(M+H)+。
中間體121. 6-溴-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸之製備
中間體121係以與中間體118類似之方法來合成，然而在鋅還原反應中，三氟乙酸及三氟乙酸酐分別經二氟乙酸及二氟乙酸酐取代。(ESI)m/z：291.1(M+H)+。
中間體122. 6-(苄基氧基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸之製備
中間體122係以與中間體116類似之方法來合成，然而在鋅還原反應中，三氟乙酸及三氟乙酸酐分別經二氟乙酸及二氟乙酸酐取代。(ESI)m/z：319.0(M+H)+。
中間體123. 6-溴-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸之製備
中間體123係以與中間體118類似之方法來合成，然而在鋅還原反應
中，三氟乙酸及三氟乙酸酐分別經乙酸及乙酸酐取代。(ESI)m/z：256.9(M+H)+。
中間體124：7-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯
將7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.100g,0.370mmol)、吡咯啶(0.039g,0.56mmol)、(4,4'-二-tBu-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κN)苯基-κC]Ir(III)PF6(4mg,4μmol)、NiCl2-DME(4.0mg,0.019mmol)及DABCO(0.075g,0.67mmol)於DMA(3.7mL)中之漿液脫氣，覆蓋於N2下且用藍光LED(Kessil燈)照射。濃縮反應混合物且藉由矽膠層析純化殘餘物，以提供7-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.067g,0.26mmol,70%產率)。MS(ESI)m/z：261.0(M+H)+。
中間體125：7-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯
其係根據針對中間體124所概述之程序來製備，以提供7-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.074g,0.27mmol,72%產率)。MS(ESI)m/z：277.0(M+H)+。
中間體126：2-(((aR)-6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-6-甲氧基菸鹼醯胺
中間體126A. ((aR)-6-((3-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯.
向((aR)-6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(50mg,0.19mmol)於THF(5mL)中之溶液中添加NaH(60%,10.1mg,0.42mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌0.25h，然後添加2-氯-6-甲氧基菸鹼甲腈(32mg,0.19mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。用水(25mL)淬滅反應物，且用EtOAc(2×25mL)萃取，乾燥並濃縮至油狀物。經由急速層析(EtOAc/己烷梯度)純化。獲得油狀標題產物(70mg,93%)。LCMS m/z/ 394(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.70-7.65(m,1H),7.3(m,5H),6.35-6.32(m,1H),5.17-5.01(m,4H),4.89-4.77(m,1H),4.20-4.07(m,1H),3.83(s,3H),2.71-2.19(m,6H),2.03-1.85(m,1H),1.67-1.50(m,1H)。
中間體126.
將中間體126A(70mg,0.18mmol)溶解於DMSO(1mL)中。向此溶
液中添加碳酸鉀(123mg,0.89mmol)，然後添加37% H2O2(0.2mL,1.96mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。LCMS確認形成甲醯胺中間體。LCMS m/z/ 412.08(M+H)+。用水(25mL)淬滅反應物且用EtOAc(2×25mL)萃取有機物，乾燥(MgSO4)並蒸發至油狀物。將油狀物再溶解於甲醇(5ml)中且向此中添加Pd/C(10%,0.05g)並在60psi下氫化4h。過濾且蒸發溶劑，以提供半固體塊狀期望產物(50mg,100%)。LCMS m/z/ 278.08(M+H)+。
中間體127. 7-環丙基-6-((1-羥基環丁基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯之製備.
將中間體4B(0.100g,0.431mmol)懸浮於MeCN(3.0mL)中，然後添加1-氧雜螺[2.3]己烷(36.2mg,0.431mmol)、K2CO3(0.238g,1.72mmol)及水(0.2mL)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌30min。在減壓下濃縮反應混合物，然後藉由急速管柱層析純化殘餘物，以提供中間體127(0.096g,67%產率)。MS(ESI)m/z：317.1(M+H)+。
實例1. N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺之製備
將市售5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(12.31mg,0.061mmol)懸浮於無水DMF(1mL)中，然後添加DIEA(0.021mL,0.122mmol)及HATU(19.30mg,0.051mmol)。攪拌30min後，將此溶液添加至中間體10(10mg,0.041mmol)及DIEA(0.021mL,0.122mmol)於無水DMF(0.5mL)中之溶液中。1h後，用MeOH(0.1mL)淬滅反應混合物，藉由反相HPLC純化，以獲得N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺(6.9mg,38%產率)。MS(ESI)m/z：431.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.22(br d,J=7.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.80(br d,J=7.6Hz,1H),7.59-7.52(m,3H),7.48(br d,J=7.4Hz,4H),7.45-7.39(m,1H),7.01(t,J=7.4Hz,1H),6.95(br d,J=8.2Hz,1H),4.77(br t,J=6.7Hz,1H),4.37-4.26(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.47(s,3H),2.45-2.40(m,1H),2.32(br s,1H),2.24-2.08(m,4H)。分析型HPLC RT=1.506min及(方法A)1.594min(方法B)，純度=97.9%。
實例2. N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺之製備
根據用於製備實例1之程序，偶合中間體10(10mg,0.041mmol)及市售1-甲基-1H-吲唑-3-甲酸(10.73mg,0.061mmol)提供N-(6-(2-胺甲醯
基苯氧基)螺-[3.3]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺(10.6mg,65%產率)。MS(ESI)m/z：405.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.52(br d,J=8.0Hz,1H),8.14(d,J=8.2Hz,1H),7.80(br d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.53(br d,J=16.0Hz,2H),7.48-7.38(m,2H),7.26(t,J=7.5Hz,1H),7.01(t,J=7.4Hz,1H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),4.77(quin,J=6.8Hz,1H),4.49-4.35(m,1H),4.12(s,3H),2.72(dt,J=11.0,5.6Hz,1H),2.46-2.38(m,1H),2.29(br t,J=9.0Hz,3H),2.22(br dd,J=11.1,7.0Hz,1H),2.17(br dd,J=11.5,7.0Hz,1H)。分析型HPLC RT=1.578min(方法A)及1.575min(方法B)，純度=100%。
實例3. N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
根據用於製備實例1之程序，偶合中間體10(10mg,0.041mmol)及中間體2(15.24mg,0.061mmol)提供N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(11.8mg,60%產率)。MS(ESI)m/z：479.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.43(br d,J=5.0Hz,2H),8.26(br d,J=7.5Hz,1H),8.07(d,J=9.6Hz,1H),7.80(br d,J=7.7Hz,1H),7.53(br d,J=14.2Hz,2H),7.43(br t,J=7.6Hz,1H),7.27(br d,J=9.8Hz,1H),7.01(t,J=7.4Hz,
1H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),4.77(br t,J=6.7Hz,1H),4.72(s,1H),4.43-4.29(m,1H),3.79(s,2H),2.77-2.66(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.20-2.10(m,3H),1.21(s,6H)。分析型HPLC RT=1.321min(方法A)及1.401min(方法B)，純度=99.2%。
實例4. N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
根據用於製備實例1之程序，偶合中間體10(10mg,0.041mmol)及中間體8(15.12mg,0.061mmol)提供N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(10.1mg,0.021mmol,52%產率)。MS(ESI)m/z：477.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.45(br d,J=4.0Hz,2H),8.27(br d,J=7.6Hz,1H),8.08(d,J=9.6Hz,1H),7.80(br d,J=7.2Hz,1H),7.53(br d,J=15.1Hz,2H),7.43(br t,J=7.3Hz,1H),7.24(br d,J=9.7Hz,1H),7.01(t,J=7.5Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),5.08(br s,1H),4.77(br t,J=6.8Hz,1H),4.43-4.30(m,1H),3.92-3.81(m,3H),3.79-3.71(m,1H),2.77-2.67(m,1H),2.47-2.42(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.29-2.20(m,2H),2.19-2.11(m,3H),2.06-1.95(m,1H)。分析型HPLC RT=1.345min(方法A)及1.434min(方法B)，純度=100%。
實例5. N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺之製備
根據用於製備實例1之程序，偶合中間體10(10mg,0.041mmol)及中間體9(13.2mg,0.061mmol)提供N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺(2.3mg,12%產率)。MS(ESI)m/z：447.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.62(br d,J=7.3Hz,1H),8.11(br s,2H),7.79(br d,J=7.6Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.59(br s,1H),7.50(br s,1H),7.48-7.37(m,3H),7.01(t,J=7.4Hz,1H),6.95(br d,J=8.2Hz,1H),4.77(br t,J=6.8Hz,1H),4.40-4.29(m,1H),3.91(s,3H),2.72(br s,1H),2.47-2.42(m,1H),2.33(br s,1H),2.19(br t,J=9.9Hz,3H)。分析型HPLC RT=1.35min(方法A)及1.303min(方法B)，純度=96%。
實例6. N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
根據用於製備實例3之程序，用中間體11替代中間體10提供實例6。MS(ESI)m/z：480.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.47-8.41(m,2H),8.30-8.25(m,2H),8.17(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.08(d,J=9.5Hz,1H),7.70(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.28(dd,J=9.8,2.1Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.24(quin,J=7.2Hz,1H),4.44-4.33(m,1H),3.80(s,2H),2.70-2.65(m,1H),2.49-2.42(m,2H),2.38-2.32(m,1H),2.30-2.14(m,4H),1.22(s,6H)。分析型HPLC RT=1.245min(方法A)及1.281min(方法B)，純度=98%。
實例7. N-(6-((3-胺甲醯基吡嗪-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
根據用於製備實例3之程序，用中間體12替代中間體10提供實例7。MS(ESI)m/z：481.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.44-8.40(m,2H),8.28(d,J=2.7Hz,2H),8.19(d,J=2.4Hz,1H),8.07
(d,J=9.5Hz,1H),7.91(br.s.,1H),7.63(br.s.,1H),7.28(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),5.13(quin,J=7.1Hz,1H),4.40-4.32(m,1H),3.79(s,2H),2.66(dt,J=11.4,5.9Hz,1H),2.48-2.42(m,2H),2.37-2.31(m,1H),2.21-2.12(m,4H),1.22(s,6H)。分析型HPLC RT=1.081min(方法A)及1.11min(方法B)，純度=94%。
實例8. N-(6-((5-胺甲醯基嘧啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
根據用於製備實例3之程序，用中間體14替代中間體10提供實例8。MS(ESI)m/z：481.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.81(d,J=5.8Hz,2H),8.45-8.39(m,2H),8.31(d,J=7.3Hz,1H),8.06(d,J=9.5Hz,1H),7.80(br.s.,1H),7.63(br.s.,1H),7.28(d,J=9.8Hz,1H),5.26(t,J=7.2Hz,1H),4.40-4.32(m,1H),3.17(d,J=4.9Hz,1H),2.66(dd,J=11.4,6.0Hz,2H),2.44(d,J=11.9Hz,1H),2.38-2.23(m,3H),2.19-2.11(m,2H),1.21(s,6H)。分析型HPLC RT=1.082min(方法A)及1.061min(方法B)，純度=95%。
實例9 N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((1,3-二氟丙-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
將中間體11(8mg,0.032mmol)懸浮於無水PhMe(1mL)中，然後逐滴添加Me3Al(2M於PhMe中)(0.049mL,0.097mmol)。在室溫下攪拌5min.後，添加中間體5(11mg,0.042mmol)，且在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌30min.。藉由LCMS反應不完全。添加DCM(0.5mL)及額外Me3Al(0.3mL)且在油浴中將反應物加熱至50℃並保持18h。將反應混合物冷卻至室溫，且用TFA小心地淬滅。在減壓下移除溶劑，用DMF(2mL)稀釋殘餘物，過濾，並藉由反相HPLC純化，以提供2.1mg(11%)期望產物。MS(ESI)m/z：486.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.64(s,1H),8.46(s,1H),8.33(d,J=7.6Hz,1H),8.29-8.22(m,1H),8.16(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),8.11(d,J=9.5Hz,1H),7.74-7.58(m,2H),7.34(dd,J=9.8,1.8Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.22(quin,J=7.0Hz,1H),5.03-4.89(m,1H),4.88-4.81(m,1H),4.81-4.71(m,2H),4.65(dd,J=10.4,5.2Hz,1H),4.44-4.26(m,1H),2.66(dt,J=11.4,5.5Hz,1H),2.47-2.41(m,1H),2.40-2.29(m,2H),2.27-2.22(m,1H),2.22-2.10(m,3H)。分析型HPLC RT=1.384min(方法A)及1.378(方法B)min，純度=99%。
實例10. N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟
丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(1.7mg,8%)係以與實例9類似之方式、用中間體6取代中間體5來製備。MS(ESI)m/z：504.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.54(s,1H),8.46(s,1H),8.31-8.23(m,2H),8.17(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.09(d,J=9.8Hz,1H),7.69(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.33-7.22(m,1H),7.11(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),5.24(t,J=7.0Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),4.36-4.25(m,2H),2.94-2.78(m,2H),2.67(dd,J=11.1,6.0Hz,1H),2.48-2.41(m,2H),2.36(d,J=11.0Hz,1H),2.30-2.25(m,1H),2.21-2.11(m,3H)。分析型HPLC RT=1.568min(方法A)及1.570min(方法B)，純度=91%。
實例11. N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(3mg,14%)係以與實例9類似之方式、用中間體7取代中間體5來製備。MS(ESI)m/z：492.08(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.58(s,1H),8.44(s,1H),8.27(d,J=6.7Hz,2H),8.17(d,J=5.5Hz,1H),8.08(d,J=9.8Hz,1H),7.69(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.29(d,J=9.8Hz,1H),7.16-7.07(m,1H),5.23(t,J=7.0Hz,1H),4.62(br.s.,1H),4.43-4.34(m,1H),3.91-3.82(m,3H),2.66(d,J=11.6Hz,1H),2.48-2.42(m,2H),2.36(d,J=11.9Hz,1H),2.30-2.20(m,2H),2.20-2.12(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.61(d,J=9.2Hz,2H)。分析型HPLC RT=1.337min(方法A)及1.337min(方法B)，純度=90%。
實例12. N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)吲哚啉-1-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
向THF(0.5mL)中之中間體13(0.011g,0.027mmol)中添加吲哚啉(0.015mL,0.13mmol)及DIEA(0.014mL,0.080mmol)。將反應物加熱至50℃。在減壓下移除溶劑，用DMF(2mL)稀釋殘餘物，過濾，並藉由反相HPLC純化，以提供6.1mg(40%)期望產物。MS(ESI)m/z：393.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.26(dd,J=4.7,2.0Hz,1H),8.16(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.68(br.s.,1H),7.62(br.s.,1H),7.17-7.07(m,2H),7.05(t,J=7.6Hz,1H),6.82(t,J=7.3Hz,1H),6.76-6.71(m,1H),5.21(quin,J=7.1Hz,1H),4.21-4.09(m,1H),3.91-3.82(m,2H),3.08(t,J=8.7Hz,2H),2.66-2.58(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.30-2.18(m,3H),2.17-2.10(m,2H)；89%；RT=1.506min(M+H)。分析型HPLC RT=1.505min(方法A)及1.506min(方法B)，純度=89%。
實例13. N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-氰基異吲哚啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-氰基異吲哚啉-2-甲醯胺(5.8mg,28%)係以與實例12類似之方式、用異吲哚啉-5-甲腈HCl取代吲哚啉來製備。MS(ESI)m/z：418.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.26(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.16(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.67(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.57(d,J=7.6Hz,1H),5.20(quin,J=7.1Hz,1H),4.62(d,J=15.0Hz,4H),4.14-4.05(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.37(t,J=11.6Hz,1H),2.32-2.14(m,3H),2.14-2.04(m,2H)。分析型HPLC(方法B)RT=1.296min，純度=95%。
實例14. ((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(峰2)之製備
在手性SFC(儀器：Berger Multigram II SFC；管柱：CHIRALPAK® IC,21×250mm,5μ；移動相：35%甲醇/65% CO2；流動條件：45mL/min,120巴，40℃；檢測器波長：235nm)上分離中間體10B(0.849g,2.23mmol)。收集第2峰並濃縮，以提供白色固體狀實例14(396mg,47%)。藉由藉由反相HPLC純化獲得分析型樣品。MS(ESI)m/z：381.1(M+H)+；ee 
99%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm ppm 7.78(br d,J=7.6Hz,1H),7.56-7.45(m,3H),7.41(br t,J=7.2Hz,1H),7.38-7.26(m,5H),7.00(t,J=7.5Hz,1H),6.93(br d,J=8.2Hz,1H),4.98(s,2H),4.72(br t,J=6.9Hz,1H),3.95-3.83(m,1H),2.64(br d,J=5.5Hz,1H),2.48-2.41(m,1H),2.36(br s,1H),2.23(br d,J=5.8Hz,1H),2.19-2.07(m,2H),1.99(br t,J=9.2Hz,2H)。分析型HPLC RT=1.82min(方法A)及1.831min(方法B)，純度=100%。
實例15. N-((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例15A. 2-(((aR)-6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯甲醯胺之製備
將實例14(396mg,1.04mmol)溶解於THF(15mL)及MeOH(15mL)中，且添加TEA(0.725mL,5.20mmol)。將反應混合物脫氣(3×真空/N2)，然後添加Pd/C(10wt%)(111mg,0.104mmol)。使反應混合物經受氫氣氛(1atm；氣球)。1h後，經由膜過濾器過濾懸浮液且濃縮濾液，以提供無色膜狀實例15A(258mg,100%產率)，其在靜置時固化以獲得白色固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.80(dd,J=7.7,1.9Hz,1H),7.50(br.s.,2H),7.41(ddd,J=8.4,7.3,1.9Hz,1H),7.00(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.93(d,J=8.3Hz,1H),4.72(quin,J=6.9Hz,1H),3.28(br.s,2H),3.24-3.16(m,1H),2.58(dt,J=11.3,5.7Hz,1H),2.47-2.42(m,1H),2.35-2.29(m,1H),2.23-2.16(m,1H),2.10(dt,J=11.5,7.3Hz,2H),1.71(dd,J=10.7,8.5Hz,2H)；MS(ESI)m/z：247.1(M+H)+。
實例15.
將實例15A(10mg,0.041mmol)及中間體4(13mg,0.045mmol)溶解於無水DMF(1.5mL)中，然後添加DIEA(0.035mL,0.203mmol)，隨後添加BOP(19.8mg,0.045mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。用MeOH(0.1mL)淬滅反應混合物，用DMF(2mL總體積)稀釋，過濾，並藉由反相HPLC純化，以獲得實例15(11.7mg,56%產率)。MS(ESI)m/z：519.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.48(s,1H),8.29(br d,J=7.6Hz,1H),8.01(d,J=9.7Hz,1H),7.79(br d,J=6.9Hz,1H),7.58(br s,1H),7.51(br s,1H),7.47-7.39(m,2H),7.01(t,J=7.4Hz,1H),6.95(d,J=8.3Hz,1H),4.81-4.71(m,2H),4.40-4.30(m,1H),3.78(s,1H),2.71(br d,J=7.3Hz,1H),2.62-2.55(m,1H),2.55-2.52(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.36-2.28(m,1H),2.25-2.19(m,1H),2.19-2.10(m,3H),1.45(br d,J=3.5Hz,2H),1.23(s,6H),1.05(br dd,J=8.6,2.1Hz,2H)。分析型HPLC RT=1.520min(方法A)及1.529min(方法B)，純度=100%。
實例16. N-((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例16(8.8mg,44%)係以與實例15類似之方式、用中間體2替代中
間體4且與實例15A偶合來製備。MS(ESI)m/z：479.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.41(br d,J=9.9Hz,2H),8.32(br d,J=7.4Hz,1H),8.06(br d,J=9.7Hz,1H),7.79(br d,J=7.6Hz,1H),7.59(br s,1H),7.51(br s,1H),7.43(br t,J=7.4Hz,1H),7.27(br d,J=9.6Hz,1H),7.01(br t,J=7.4Hz,1H),6.95(br d,J=8.2Hz,1H),4.85(s,1H),4.76(br t,J=6.5Hz,1H),4.40-4.28(m,1H),3.77(s,1H),2.72(br s,1H),2.45(br s,1H),2.32(br s,1H),2.22(br d,J=6.8Hz,1H),2.18-2.08(m,3H),1.20(s,6H)。分析型HPLC RT=1.310min(方法A)及1.320min(方法B)，純度=97%。
實例17. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-甲氧基吲哚啉-1-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
實例17(4.5mg,27%)係以與實例12類似之方式、用5-甲氧基吲哚啉取代吲哚啉來製備。MS(ESI)m/z：423.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.25(d,J=3.2Hz,1H),8.15(d,J=6.1Hz,1H),7.66(m,3H),7.10(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),6.75(br.s.,1H),6.62(d,J=7.6Hz,2H),5.25-5.15(m,1H),4.16-4.07(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.05(t,J=8.4Hz,2H),2.66-2.58(m,1H),2.44(d,J=5.7Hz,1H),2.38-2.34(m,1H),2.29-2.22(m,2H),2.13-2.08(m,
3H)。分析型HPLC RT=1.649min(方法A)及1.648min(方法B)，純度=94%。
表1中之以下實例係使用與製備實例15所用類似之程序來製備。偶合實例15a與羧酸。可使用實例15中所述鹼外之各種鹼，例如TEA、DBU或DABCO。可使用除實例15中所述偶合試劑外之各種偶合試劑，例如EDCI、HATU或T3P。
實例27. 3-((3-(((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯之製備
將實例15A(10mg,0.041mmol)懸浮於無水PhMe(1mL)中，然後逐滴添加三甲基鋁(2M於PhMe中)(0.061mL,0.12mmol)。在室溫下攪拌5min後(獲得澄清溶液)，添加6-((1-(甲氧基羰基)氮雜環丁-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸甲酯(14.9mg,0.049mmol)，且在120℃下將反應混合物攪拌30min。將反應混合物冷卻至室溫，且用TFA小心地淬滅。在減壓下移除溶劑，用DMF(2mL)稀釋殘餘物，過濾，且藉由製備型HPLC純化，以提供實例27(2.1mg,10%產率)。MS(ESI)m/z：520.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.46(s,1H),8.31(s,1H),8.28(br d,J=7.3Hz,1H),8.10(d,J=9.5Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.52(br d,J=14.0Hz,2H),7.46-7.39(m,1H),7.27(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.01(t,J=7.3Hz,1H),6.96(d,J=8.2Hz,1H),5.09(br s,1H),4.77(br t,J=6.7Hz,1H),4.47-4.32(m,2H),3.93(br s,1H),3.58(s,3H),2.72(br d,J=5.2Hz,1H),2.35(br d,J=11.6Hz,1H),2.26-2.13(m,4H),1.84(br s,4H)。分析型HPLC RT=1.52min(方法A)及1.50min(方法B)，純度=100%。
表2中之以下實例係使用與實例27中所示類似之程序來製備。使用三甲基鋁偶合實例15a與酯。
實例37. N-((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)吲哚啉-1-甲醯胺之製備
向吲哚啉(0.011mL,0.10mmol)及DIEA(0.021mL,0.12mmol)於無水THF(0.5mL)中之溶液中添加中間體15(16.8mg,0.041mmol)之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌5min，且然後在50℃下攪拌15min。濃縮反應混合物，用DMF稀釋，過濾且藉由製備型HPLC純化，以提供實例36(10mg,63%)。MS(ESI)m/z：392.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.84-7.76(m,2H),7.54(br.s.,2H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.13(d,J=7.2Hz,1H),7.09-6.99(m,2H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.82(t,J=7.4Hz,1H),6.71(d,J=7.4Hz,1H),4.77(quin,J=6.8Hz,1H),4.21-4.09(m,1H),3.87(t,J=8.6Hz,2H),3.09(t,J=8.5Hz,2H),2.73-2.66(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.23-2.10(m,4H)。分析型HPLC RT=1.73min(方法A)及1.74min(方法B)，純度=99.5%。
表3中之以下實例係藉由使用與製備實例37所用類似之程序來製備。在鹼存在下偶合中間體15與胺。可使用除實例15中所述鹼外之各種鹼，例如TEA。
實例42. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例42A. (6-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備
在0℃下，向中間體1(0.48g,1.837mmol)於無水THF(14mL)中之溶液中添加60% NaH(0.162g,4.04mmol)。在室溫下攪拌反應混合物直至變得幾乎均質(約30min)，然後一次性添加2-氯菸鹼甲腈(0.5g,3.61mmol)，且將反應混合物攪拌16h。用飽和NH4Cl淬滅反應混合物並蒸發。將殘餘物分配於水(20mL)與乙酸乙酯(50mL)之間。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。用飽和NaHCO3及鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)並濃縮。經由急速層析純化殘餘物，以提供澄清油狀(6-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(0.52g,78%產率)。MS(ESI)m/z：364.1(M+H)+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31(dd,J=5.1,2.0Hz,1H),7.86(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.42-7.29(m,5H),6.95(dd,
J=7.6,5.0Hz,1H),5.23(quin,J=7.2Hz,1H),5.09(s,2H),4.83(br.s.,1H),2.74-2.61(m,1H),2.59-2.38(m,3H),2.27(dt,J=11.8,7.3Hz,2H),2.02-1.91(m,2H)。
實例42B. ((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備
向實例42A(0.52g,1.431mmol)於DMSO(12mL)中之溶液中添加K2CO3(0.593g,4.29mmol)及氧化鎂(0.288g,7.15mmol)。經5min向反應物中逐滴添加30%過氧化氫水溶液(1.61mL,15.7mmol)(稍微放熱)，且在室溫下攪拌反應混合物。用EtOAc(80mL)及稀HCl(25mL)稀釋反應混合物。分離有機相，用飽和NaHCO3(2×25mL)及鹽水(1×25mL)洗滌，乾燥(MgSO4)並過濾。在減壓下移除溶劑。使外消旋產物經受手性製備型HPLC(儀器：Berger MGII製備型SFC(管柱：Chiralpak IC,21×250mm,5微米；移動相：35% MeOH/65% CO2；流動條件：45mL/min,110巴，40℃；檢測器波長：220nm；注射細節：0.5mL 12mg/mL於甲醇中)且收集第二峰，以提供實例42B(229mg,42%產率)。MS(ESI)m/z：382.1(M+H)+。
實例42C. 2-(((aR)-6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
在50psi下氫化MeOH/EtOH中之實例42B(229mg,0.601mmol)及90mg(50%水)Pd/C。過濾混合物並濃縮，以提供實例42C(146mg,98%產率)。MS(ESI)m/z：248.1(M+H)+。
實例42.
向DMF(0.5mL)中之7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(17mg,0.059mmol)及HATU(22.3mg,0.059mmol)中添加DIEA(39μl,0.23mmol)。10min後，添加實例42C(11.1mg,0.045mmol)。在室溫下將混合物攪拌18h，然後用MeOH及TFA淬滅反應物，過濾且藉由製備型HPLC純化，以提供實例42(14mg,48%產率)。MS(ESI)m/z：392.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),8.33-8.21(m,2H),8.17(d,J=7.6Hz,1H),8.03(d,J=9.8Hz,1H),7.71(br.s.,1H),7.60(br.s.,1H),7.46(d,J=9.8Hz,1H),7.18-7.05(m,1H),5.31-5.16(m,1H),4.39(d,J=7.9Hz,1H),2.73-2.59(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.35(br.s.,1H),2.30-2.12(m,4H),1.56-1.43(m,2H),1.24(s,6H),1.11-1.00(m,2H)；分析型HPLC RT=1.59min(方法A)及1.58min(方法B)，純度=97.5%。
實例43. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙
酸鹽之製備
實例43(5.2mg,95%)係以與實例42類似之方式、使用Bop且用中間體17取代中間體4來製備。MS(ESI)m/z：576.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.56(s,1H),8.33(d,J=7.5Hz,1H),8.27(d,J=3.1Hz,1H),8.17(d,J=7.4Hz,1H),8.13(d,J=9.6Hz,1H),7.73(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.57(d,J=9.7Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.23(quin,J=7.0Hz,1H),4.45-4.33(m,1H),3.85(s,2H),2.77-2.63(m,3H),2.49-2.42(m,2H),2.40-2.30(m,1H),2.30-2.12(m,4H),1.24(s,6H)。分析型HPLC RT=1.83min(方法A)及1.84min(方法B)，純度=95.5%。
實例44. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
實例44A. ((aR)-6-((3-氰基吡啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備
將中間體35(0.10g,0.383mmol)溶解於無水THF(3.99mL)中，且在0℃下一次性添加NaH(60% wt.於礦物油中)(0.034g,0.842mmol)。30min後，一次性添加4-氯菸鹼甲腈(0.133g,0.957mmol)，且使反應混合物達到室溫過夜(16h)。此後，用NH4Cl(2mL)淬滅反應混合物，用EtOAc(50mL)稀釋，用水(2×10mL)、鹽水(1×20mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，且藉由正相層析純化，以獲得實例44A(138mg,99%)。MS(ESI)m/z：364.1(M+H)+。
實例44B. 4-((aR)-6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
將實例44A(138mg,0.38mmol)溶解於DMSO(3.5mL)中，然後添加K2CO3(157mg,1.14mmol)及MgO(77mg,1.899mmol)。此後，經5min逐滴添加過氧化氫(35% wt.水溶液)(366μl,4.18mmol)(稍微放熱)，且在室溫下將反應混合物攪拌過夜。用EtOAc(50mL)及HCl(1M水溶液，10mL)稀釋反應混合物。分離有機相，用鹽水(1×25mL)洗滌，
乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮。藉由溶解於MeOH/THF(4mL/4mL)中、用TEA(265μl,1.899mmol)、然後用Pd-C(10%)(40.4mg,0.038mmol)處理及經受氫氣氛(55psi)達2h來移除CBz基團。使用膜過濾器過濾掉Pd-C，且濃縮濾液，以提供白色固體狀實例44B(59mg,62.8%產率)。MS(ESI)m/z：248.1(M+H)+。
實例44
用DIEA(0.053mL,0.303mmol)、然後用BOP(0.030g,0.067mmol)處理實例44B(0.015g,0.061mmol)及中間體2(0.020g,0.079mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1h。用MeOH(0.1mL)淬滅反應混合物，用DMF(2mL總體積)稀釋，過濾，並藉由反相HPLC純化，以獲得實例44(14.6mg,36.9%產率)。MS(ESI)m/z：480.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.43(br s,2H),8.28(br d,J=7.5Hz,1H),8.07(d,J=9.6Hz,1H),7.83(br s,1H),7.53(br s,1H),7.29-7.22(m,2H),7.16-7.01(m,1H),4.84(br s,1H),4.41-4.32(m,1H),3.78(s,2H),3.45-3.37(m,1H),2.73(br s,1H),2.47-2.43(m,1H),2.36-2.12(m,5H),1.21(s,6H)。分析型HPLC RT=1.061min(方法A)及0.891min(方法B)，純度=95%。
實例45. N-((aR)-6-((4-胺甲醯基吡啶-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
N-((aR)-6-((4-胺甲醯基吡啶-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(5.8mg,28%)係以與實例44類似之方式、用3-氯異菸鹼甲腈取代4-氯菸鹼甲腈來製備。MS(ESI)m/z：480.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.43(br d,J=6.5Hz,2H),8.29(br d,J=7.5Hz,1H),8.07(br d,J=9.6Hz,1H),7.78(br s,1H),7.66(br s,1H),7.28-7.22(m,2H),4.91(br s,1H),4.42-4.31(m,1H),3.78(s,2H),3.45(br d,J=10.3Hz,1H),2.74(br s,1H),2.48-2.42(m,1H),2.33(br s,1H),2.25-2.11(m,5H),1.21(s,6H)。分析型HPLC RT=1.106min(方法A)及0.948min(方法B)，純度=92%。
實例46. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
將實例81(0.018g,0.027mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.011g,0.055mmol)及Na2CO3(0.015g,0.137mmol)溶解於H2O(0.169mL)中之溶液添加至二噁烷(0.846mL)中。用氮吹掃5min後，添加四(三苯基膦)鈀(0)(3.17mg,2.74μmol)且在120℃下將反應混合物照射30min。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。藉由反相層析純化殘餘物，以獲得期望產物(7.9mg,43.8%)。MS(ESI)m/z：544.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.40(d,J=7.9Hz,1H),8.28(d,J=4.6Hz,1H),8.24-8.16(m,2H),8.07(d,J=8.5Hz,1H),7.95(d,J=16.2Hz,2H),7.70(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.12(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),5.30-5.19(m,1H),4.49-4.41(m,1H),4.39(s,2H),3.89(s,3H),2.68(dd,J=10.8,5.6Hz,1H),2.50-2.41(m,2H),2.38-2.19(m,5H),1.18(s,6H)。分析型HPLC RT=1.480min(方法A)及1.454min(方法B)，純度=100%。
實例47. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-8-環丙基-7-(2-氟-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
將實例65(0.014g,0.027mmol)懸浮於無水DCM(5mL)中，且將反應混合物冷卻至-78℃。一次性添加DAST(0.018mL,0.135mmol)，且使反應混合物在室溫下反應14h以上。將反應混合物冷卻至0℃，用MeOH(1mL)淬滅，濃縮，且藉由反相層析純化，以獲得期望產物(6.3mg,36.8%)。MS(ESI)m/z：522.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.41(d,J=7.6Hz,1H),8.80(d,J=6.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.26(br.s.,1H),8.17(d,J=7.0Hz,1H),7.69(br.s.,1H),7.62(br.s.,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.16(s,1H),7.11(d,J=5.2Hz,1H),7.06(s,1H),5.23(t,J=7.0Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.38(br.s.,1H),2.31-2.15(m,4H),2.07(d,J=9.2Hz,1H),1.50(s,3H),1.46(s,3H),1.16-1.08(m,2H),1.04(d,J=7.6Hz,2H)。分析型HPLC RT=1.830min(方法A)及1.436min(方法B)，純度=100%。
實例48. N-((aR)-6-((4-胺甲醯基嗒嗪-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
N-((aR)-6-((4-胺甲醯基嗒嗪-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺(4.0mg,16.2%)係以與實例64類似之方式、用3-氯嗒嗪-4-甲腈取代4-氯異菸鹼甲腈來製備。MS(ESI)m/z：503.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.99(d,J=4.5Hz,1H),8.42(br d,J=8.7Hz,2H),8.30(br d,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=9.7Hz,1H),7.95(br s,1H),7.84(br s,1H),7.76(d,J=4.5Hz,1H),7.27(br d,J=9.8Hz,1H),5.33(quin,J=7.1Hz,1H),4.42-4.34(m,1H),3.78(s,2H),2.73-2.67(m,1H),2.44(br s,1H),2.37-2.15(m,6H),1.21(s,6H)。分析型HPLC RT=1.301min(方法A)及1.308min(方法B)，純度=97.1%。
實例49. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-氟-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
將實例42(0.010g,0.016mmol)懸浮於無水DCM(5mL)中，且將反應混合物冷卻至-78℃。一次性添加DAST(10.43μl,0.079mmol)，且使反應混合物在室溫下反應14h以上。將反應混合物冷卻至0℃，用MeOH(1mL)淬滅，濃縮，且藉由反相層析純化，以獲得期望產物(3.4mg,32.5%)。MS(ESI)m/z：522.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.28-8.25(m,2H),8.16(br d,J=7.3Hz,1H),8.04(d,J=9.8Hz,1H),7.69(br s,1H),7.60(br s,1H),7.46(d,J=9.8Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),5.23(quin,J=7.0Hz,1H),4.41-4.34(m,1H),4.10-4.05(m,2H),2.69-2.63(m,1H),2.46-2.42(m,1H),2.37-2.32(m,1H),2.29-2.13(m,5H),1.47(s,3H),1.43-1.40(m,5H),1.09-1.05(m,2H)。分析型HPLC RT=1.842min(方法A)及1.837min(方法B)，純度=96%。
實例50. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
將實例93(17.7mg,0.033mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.014g,0.065mmol)及Na2CO3(0.017g,0.163mmol)溶解於H2O(0.201mL)中之溶液添加至二噁烷(1.007mL)中。用氮吹掃5min後，添加四鈀(3.77mg,3.26μmol)且在120℃下將反應混合物照射30min，然後用H2O稀釋，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且藉由反相層析純化，以獲得期望產物(9.7mg,43.8%)。MS(ESI)m/z：544.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.44(br d,J=7.7Hz,1H),8.29-8.22(m,2H),8.19-8.13(m,2H),7.85(s,1H),7.79-7.70(m,2H),7.64(br d,J=7.8Hz,2H),7.28(br s,1H),7.18(br s,1H),7.13-7.05(m,2H),5.23(br t,J=6.8Hz,1H),4.48-4.41(m,1H),4.36(br s,2H),3.88(s,3H),2.46-2.41(m,1H),2.34-2.19(m,5H),1.18-1.12(m,6H)。分析型HPLC RT=1.409min(方法A)及1.458min(方法B)，純度=96%。
實例51. 2-((aR)-6-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(甲基磺醯基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽之製備
將H2O(0.149mL)中之實例119(0.015g,0.024mmol)、1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(7.06mg,0.029mmol)及Na2CO3(0.013g,0.120mmol)添加至二噁烷(0.744mL)中，且用N2流脫氣。用氮吹掃5min後，添加四鈀(2.78mg,2.410μmol)且在120℃下將反應混合物照射30min，然後用H2O稀釋，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且藉由反相層析純化，以獲得期望產物(13mg,82%)。MS(ESI)m/z：546.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.95-8.89(m,2H),8.46-8.39(m,2H),8.35-8.22(m,2H),8.16(br d,J=6.7Hz,1H),7.98-7.72(m,1H),7.66(br s,1H),7.62(br s,1H),7.10(dd,J=7.0,5.2Hz,1H),5.23(quin,J=7.0Hz,1H),4.44-4.34(m,1H),3.34-3.20(m,3H),2.68(dt,J=11.4,5.5Hz,1H),2.41-2.35(m,1H),2.30-2.17(m,4H)。分析型HPLC RT=1.489min(方法A)及1.489min(方法B)，純度=100%。
實例52. 2-((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(甲基磺醯基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽之製備
2-((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(甲基磺醯基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽(12.9mg,85%)係以與實例51類似之方式、用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑取代1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：510.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.88(d,J=7.3Hz,1H),8.39-8.34(m,1H),8.30-8.25(m,2H),8.20-8.13(m,2H),8.06-8.02(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.61(br s,1H),7.10(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),5.23(quin,J=7.1Hz,1H),4.39(sxt,J=8.0Hz,1H),3.92-3.85(m,3H),2.72-2.65(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.30-2.18(m,4H)。分析型HPLC RT=1.248min(方法A)及1.343min(方法B)，純度=99%。
實例53. 2-{[(4s)-6-{3-甲烷磺醯基-5-[1-(
2
H
3
)甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
2-{[(4s)-6-{3-甲烷磺醯基-5-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽(14.6mg,97%)係以與實例51類似之方式、用1-(2H3)甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑取代1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：513.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.96(br d,J=5.9Hz,1H),8.29-8.23(m,3H),8.17-8.12(m,2H),8.11-8.08(m,1H),8.03-7.98(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.64(br s,1H),7.10(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.23-5.16(m,1H),4.39-4.31(m,1H),3.26-3.21(m,3H),2.68-2.63(m,1H),2.46-2.43(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.25-2.15(m,4H)。分析型HPLC RT=1.334min(方法A)及1.330min(方法B)，純度=100%。
實例54. 2-((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽之製備
實例54A. 2-((aR)-6-(3-溴苯甲醯胺基)螺-[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
用DIEA(0.318mL,1.82mmol)、然後用BOP(0.177g,0.400mmol)處理實例42C(0.09g,0.364mmol)及3-溴苯甲酸(0.088g,0.437mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液。攪拌過夜後，藉由反相層析純化粗材料，以獲得褐色固體狀2-((aR)-6-(3-溴苯甲醯胺基)螺-[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺TFA(0.057g,28.9%產率)。MS(ESI)m/z：430.0(M+H)+。
實例54.
將H2O(0.170mL)中之2-((aR)-6-(3-溴苯甲醯胺基)螺-[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺TFA(0.015g,0.028mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.011g,0.055mmol)及Na2CO3(0.138mL,0.138mmol)添加至二噁烷(0.851mL)中，且用N2流脫氣。用氮吹掃5min後，添加四鈀(3.18mg,2.76μmol)且在120℃下將反應混合物照射30min，然後用H2O稀釋，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且藉由反相層析純化，以獲得期望產物(8mg,50.6%)。MS(ESI)m/z：432.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.36(dd,J=7.6,2.1Hz,1H),8.31(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.07-8.01(m,2H),7.91(s,1H),7.75-7.67(m,2H),7.50-7.44(m,1H),7.12(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),5.36(quin,J=7.2Hz,1H),4.50(quin,J=8.3Hz,1H),3.97(s,3H),2.82(dt,J=11.6,6.0Hz,1H),2.67-2.59(m,2H),2.55-2.47(m,1H),
2.40-2.25(m,4H)。
分析型HPLC RT=4.70min(方法C)及6.74min(方法D)，純度=95%。
實例55. 2-((aR)-6-(3'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽之製備
2-((aR)-6-(3'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽(8.1mg,45.1%)係以與實例54類似之方式、用3-(甲基磺醯基)苯基
酸取代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：506.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.36(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.30(td,J=4.6,1.9Hz,2H),8.18(t,J=1.7Hz,1H),8.10-8.06(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.93-7.89(m,2H),7.81-7.76(m,1H),7.66-7.61(m,1H),7.12(dd,J=7.6,5.0Hz,1H),5.37(quin,J=7.1Hz,1H),4.57-4.48(m,1H),3.22(s,3H),2.83(dt,J=11.7,5.8Hz,1H),2.67-2.60(m,2H),2.55-2.49(m,1H),2.40-2.27(m,4H)。分析型HPLC RT=4.60min(方法C)及6.71min(方法D)，純度=95%。
實例56. 2-((aR)-6-(3-溴-5-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽之製備
實例56A. 3-溴-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-苯甲酸甲酯之製備
將3-溴-5-羥基苯甲酸甲酯(0.30g,1.298mmol)、3,3,3-三氟丙-1-醇(0.239mL,2.60mmol)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(0.983g,3.90mmol)置於耐壓小瓶中。然後，添加無水甲苯(12.98mL)及三-N-丁基膦(0.973mL,3.90mmol)，且在140℃下將反應混合物照射20min。用MeOH(5mL)淬滅反應混合物，濃縮，且藉由正相層析純化，以獲得黃色油狀3-溴-5-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酸甲酯(0.27g,64.4%)。MS(ESI)m/z：328(M+H)+。
實例56B. 3-溴-5-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酸之製備
將3-溴-5-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酸甲酯(0.2735g,0.836mmol)溶解於MeOH(4.0mL)/THF(4.0mL)中，用1.0M LiOH(2.508mL,2.508mmol)處理且在100℃下照射15min。用水稀釋反應混合物，用1.0N HCl溶液酸化，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，
以獲得黃色固體狀3-溴-5-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酸(0.156g,0.498mmol,59.6%產率)。MS(ESI)m/z：312.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(t,J=1.5Hz,1H),7.56(dd,J=2.4,1.3Hz,1H),7.32(t,J=2.1Hz,1H),4.25(t,J=6.5Hz,2H),2.66(qt,J=10.4,6.5Hz,2H)。
實例56.
用DIEA(0.353mL,2.022mmol)、然後用BOP(0.197g,0.445mmol)處理實例42C(0.10g,0.404mmol)及3-溴-5-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲酸(0.127g,0.404mmol)於DMF(1.0mL)中之溶液。2h後，藉由反相層析純化粗材料，獲得白色固體狀期望產物(0.147g,52.6%)。MS(ESI)m/z：544.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)d8.35(dd,J=7.6,2.1Hz,1H),8.29(dd,J=4.8,2.1Hz,1H),7.61(t,J=1.5Hz,1H),7.39(dd,J=2.5,1.4Hz,1H),7.33-7.29(m,1H),7.11(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.35(quin,J=7.2Hz,1H),4.48-4.40(m,1H),4.30(t,J=6.1Hz,2H),2.84-2.69(m,3H),2.64-2.57(m,2H),2.51-2.44(m,1H),2.34(dd,J=11.4,7.3Hz,1H),2.30-2.22(m,3H)。分析型HPLC RT=9.45min(方法C)及10.43min(方法D)，純度=97.3%。
實例57. 2-((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽之製備
將H2O(0.141mL)中之實例57(0.015g,0.023mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(9.51mg,0.046mmol)及Na2CO3(0.114mL,0.114mmol)添加至二噁烷(0.705mL)中，且用N2流脫氣。吹掃5min後，添加四鈀(2.64mg,2.285μmol)，且在120℃下將混合物照射30min，然後用H2O稀釋，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，且藉由反相層析純化，以獲得期望產物(9.6mg,63.9%)。MS(ESI)m/z：544.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.65-8.59(m,1H),8.28-8.25(m,1H),8.23-8.19(m,1H),8.18-8.14(m,1H),7.93(s,1H),7.75-7.68(m,1H),7.65-7.59(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.20(br s,1H),7.10(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.22(br t,J=7.1Hz,1H),4.40-4.32(m,1H),4.28(br t,J=5.6Hz,2H),3.86(s,3H),2.85-2.75(m,2H),2.69-2.64(m,1H),2.48-2.45(m,1H),2.34(br d,J=4.4Hz,1H),2.28-2.16(m,4H)。分析型HPLC RT=1.661min(方法A)及1.613min(方法B)，純度=100%。
實例58. 2-((aR)-6-(3'-(甲基磺醯基)-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽之製備
2-((aR)-6-(3'-(甲基磺醯基)-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽(13.3mg,78%)係以與
實例57類似之方式、用3-(甲基磺醯基)苯基
酸取代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：618.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.78(br d,J=6.1Hz,1H),8.25(br d,J=4.5Hz,1H),8.19(br s,1H),8.15(br d,J=7.4Hz,1H),8.09(br d,J=7.7Hz,1H),7.94(br d,J=7.8Hz,1H),7.79-7.75(m,2H),7.68(br s,1H),7.64(br s,1H),7.44(br d,J=5.7Hz,2H),7.10(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.24-5.18(m,1H),4.40-4.32(m,3H),3.28(s,3H),2.85-2.77(m,2H),2.67-2.63(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.28-2.16(m,4H)。分析型HPLC RT=1.814min(方法A)及1.763min(方法B)，純度=98%。
實例59. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-甲醯胺TFA之製備
中間體59A. 6-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-甲酸之製備.
將6-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-甲酸乙酯(0.298g,1.321mmol)及LiOH.H2O(2.64mL,2.64mmol)合併於MeOH(4mL)/H2O(4mL)中且
在微波中加熱至100℃並保持15min。減少溶劑且用1N HCl酸化剩餘部分並藉由過濾收集所得褐色固體，以提供6-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-甲酸(0.195g,1.01mmol,76%產率)。LCMS(ESI)m/z：194.0[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.14-12.50(m,1H),8.54(d,J=0.7Hz,1H),8.07(dd,J=9.7,0.7Hz,1H),7.02(d,J=9.7Hz,1H),3.97(s,3H)。
實例59.
合併實例42C(12mg,0.049mmol)與中間體59A(9.37mg,0.049mmol)、BOP(21.46mg,0.049mmol)、DMF(0.25mL)及DIEA(0.042mL,0.243mmol)。30min後，藉由LCMS反應完全且用TFA酸化混合物，用DMF稀釋，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例59(7.9mg,0.014mmol,29.0%產率)。LCMS(ESI)m/z 423.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.52(br d,J=8.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.25(br d,J=3.4Hz,1H),8.16(br d,J=7.3Hz,1H),7.97(d,J=9.8Hz,1H),7.67(br s,1H),7.62(br s,1H),7.11(dd,J=7.3,5.2Hz,1H),6.98(d,J=9.8Hz,1H),5.24-5.12(m,1H),4.41-4.27(m,1H),3.94(s,2H),3.16(br d,J=4.3Hz,1H),2.69-2.59(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.35-2.27(m,1H),2.27-2.08(m,3H)。分析型HPLC：RT=1.31min(方法A)及RT=1.28min(方法B)，純度95.5%。
實例60. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氯-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-甲醯胺TFA之製備.
實例60A. 6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-甲酸乙酯.
向THF(5mL)/MeOH(3mL)/水(2mL)中之6,8-二氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-甲酸乙酯(0.336g,1.292mmol)中添加LiOH.H2O(0.163g,3.88mmol)。18h後，濃縮溶劑且用Et2O洗滌水層，用1N HCl酸化，用EtOAc(3×25mL)萃取，乾燥(MgSO4)，過濾並濃縮，以提供白色固體331A(0.155g,0.681mmol,52.7%產率)。LCMS(ESI)m/z 457.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.24(s,1H),7.08(s,1H),4.20(s,3H)。
實例60
合併實例42C(19.0mg,0.077mmol)與中間體60A(17.4mg,0.077mmol)、BOP(34.0mg,0.077mmol)、DMF(0.25mL)及DIEA(0.067mL,0.384mmol)。30min後，藉由LCMS反應完全且用TFA酸化混合物，用DMF稀釋，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例60(26.9mg,0.047mmol,61.3%產率)。LCMS(ESI)m/z 457.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.58(br d,J=7.6Hz,1H),8.36-8.19(m,1H),8.23-8.10(m,1H),8.07(s,1H),7.69(br s,1H),7.61(br s,1H),7.10(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),7.06(s,1H),5.20(quin,J=7.2Hz,1H),4.35(sxt,J=7.5Hz,1H),4.08(s,3H),2.70-2.61(m,1H),2.55(s,2H),2.47
-2.37(m,1H),2.30-2.17(m,2H),2.16-2.05(m,2H)。分析型HPLC：RT=1.31min(方法A)及RT=1.29min(方法B)，純度100%。
實例61. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-甲醯胺TFA之製備
中間體61A. 6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-甲酸及6-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-甲酸之製備.
向6-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-甲酸乙酯(0.206g,0.913mmol)中添加2,2,2-三氟乙醇(2mL,27.8mmol)/H2O(7mL)中之LiOH.H2O(1.826mL,1.826mmol)，且在微波中將混合物加熱至100℃並保持15min。反應產生期望醚產物及水解的起始材料。濃縮反應混合物，用1H HCl酸化且過濾固體以收集2種產物之0.2g棕色固體混合物。LCMS(ESI)m/z 198.0-199.9及262.0(M+H)+。混合物以原樣用於後續步驟中。
實例61
合併實例42C(13mg,0.053mmol)與6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并
[1,2-b]嗒嗪-2-甲酸及6-(-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-甲酸(13.73mg,0.053mmol)、BOP(23.25mg,0.053mmol)、DMF(0.25mL)及DIEA(0.046mL,0.263mmol)之混合物。攪拌18h後，用TFA酸化反應物，用DMF稀釋，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供2種產物，一種係實例61(8.3mg,0.014mmol,26.1%產率)。LCMS(ESI)m/z 491.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.56(br d,J=7.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.33-8.24(m,1H),8.17(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),8.13(d,J=10.1Hz,1H),7.68(br s,1H),7.61(br s,1H),7.16(d,J=9.8Hz,1H),7.11(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),5.22(quin,J=7.0Hz,1H),5.05(q,J=8.9Hz,2H),4.38(sxt,J=8.3Hz,1H),2.66(dt,J=11.5,5.7Hz,1H),2.47(br d,J=5.8Hz,1H),2.41(br dd,J=10.8,7.2Hz,1H),2.34-2.22(m,3H),2.19(br dd,J=11.7,7.5Hz,1H)。分析型HPLC：RT=1.56min(方法A)及RT=1.56min(方法B)，純度100%。
實例62. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-甲醯胺TFA之製備
實例62(9mg,0.016mmol,30.1%產率)係在純化期間自實例61之反應混合物分離而來。LCMS(ESI)m/z 426.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.68(br d,J=8.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.30-8.25
(m,1H),8.23(d,J=9.5Hz,1H),8.19-8.12(m,1H),7.68(br s,1H),7.60(br s,1H),7.47(d,J=9.8Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.28-5.15(m,1H),4.40(dq,J=16.3,8.2Hz,1H),3.60-3.35(m,1H),2.66(dt,J=11.4,5.8Hz,1H),2.47-2.37(m,2H),2.35-2.23(m,4H),2.19(br dd,J=11.9,7.6Hz,1H)。分析型HPLC：RT=1.26min(方法A)及RT=1.27min(方法B)，純度95%。
實例63. N
2
-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲醯胺TFA之製備.
實例63A. 6-胺甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸之製備.
向2mL THF及1mL MeOH中之6-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(100mg,0.465mmol)中添加LiOH(1M,929μl,0.929mmol)。在微波中在120℃下將反應混合物加熱20min。加熱在12min.時中止，但LCMS顯示反應完全。濃縮溶劑，添加1N HCl且過濾掉所得褐色固體，以提供6-胺甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(53mg,0.258mmol,55.6%產率)。LCMS(ESI)m/z 206.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.49 -12.70(m,1H),8.65-8.41(m,1H),8.14(br s,1H),7.78(dd,J=9.5,1.8Hz,1H),7.66(d,J=9.7Hz,2H),7.60(br s,1H)。
實例63
將實例42C(12mg,0.049mmol)與6-胺甲醯基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(9.96mg,0.049mmol)、BOP(21.4mg,0.049mmol)合併於DMF(0.25mL)中，且然後添加DIEA(0.042mL,0.243mmol)。3h後，藉由LCMS反應完全。用TFA淬滅反應混合物，用DMF稀釋，過濾並藉由反相HPLC純化。收集N2-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲醯胺TFA(2.4mg,4.38μmol,9.02%產率)。LCMS(ESI)m/z 435.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.18 (br s,1H),8.60(br s,1H),8.45(br s,1H),8.33-8.23(m,1H),8.20-8.16(m,1H),8.18(br dd,J=7.3,1.5Hz,1H),8.14(br s,1H),7.78(br d,J=8.5Hz,1H),7.71(br s,1H),7.60(br s,3H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.23(quin,J=7.1Hz,1H),4.47-4.33(m,1H),2.77-2.62(m,1H),2.42(br d,J=4.6Hz,1H),2.38-2.16(m,4H)。分析型HPLC：RT=1.13min(方法A)及RT=1.08min(方法B)，純度100%。
表4中之以下實例係使用與製備實例42所用類似之程序來製備。偶合實例42C與羧酸。羧酸在市面上有售或如先前所述合成。可使用除實例42中所述鹼外之各種鹼，例如TEA、DBU或DABCO。可使用除實例42中所述偶合試劑外之各種偶合試劑，例如EDCI、BOP或T3P。
表5中之以下實例係使用與製備實例42所用類似之程序來製備。偶合中間體126與羧酸。羧酸在市面上有售或如先前所述合成。可使用除實例42中所述鹼外之各種鹼，例如TEA、DBU或DABCO。可使用除實例42中所述偶合試劑外之各種偶合試劑，例如EDCI、BOP或T3P。
實例170. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-8-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽之製備
將實例42C(10mg,0.040mmol)懸浮於無水甲苯(1mL)中，然後在室溫下逐滴添加三甲基鋁(2.0M於甲苯中)(0.061mL,0.121mmol)。5min後，添加8-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(11.2mg,0.049mmol)且在120℃下將完整混合物攪拌30min。此後，將反應物冷卻至室溫，用TFA小心地淬滅，濃縮，且藉由反相層析純化，以獲得期望產物(1.3mg,5.9%)。MS(ESI)m/z：430.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.31(d,J=6.2Hz,1H),8.70(d,J=7.1Hz,1H),8.44(s,1H),8.28(d,J=4.6Hz,1H),8.17(d,J=6.5Hz,1H),7.73(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.27(s,1H),7.17(s,1H),7.13-7.05(m,4H),5.30-5.20(m,1H),4.45-4.37(m,1H),2.74-2.63(m,1H),2.37(br.s.,1H),2.31-2.17(m,4H),1.08(d,J=7.9Hz,2H),0.97(d,J=3.8Hz,2H)。分析型HPLC RT=1.517min(方法A)及1.206min(方法B)，純度=100%。
表6中之以下實例係使用與製備實例170所用類似之程序來製備。使用三甲基鋁偶合實例42C與酯。
實例180. 2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(2-甲基噻唑-5-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺TFA之製備
實例180A. 2-(((aR)-6-(3-溴-5-氰基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備.
在小瓶中，合併實例42C(0.361g,1.460mmol)與3-溴-5-氰基苯甲酸(0.33g,1.46mmol)、DMF(5mL)及DIEA(1.275mL,7.30mmol)。24h後，用水(20mL)及乙酸乙酯(50mL)分配反應物。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌合併之有機層且乾燥(Na2SO4)。經由矽膠層析(DCM中之0-100% EtOAc梯度)純化殘餘物，以提供含有少量DMF之白色泡沫狀2-((6-(3-溴-5-氰基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺(0.67g,100%產率)。LCMS(ESI)m/z：457.0[M+H]+ 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.53(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.29(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.16(t,J=1.8Hz,1H),8.00(t,J=1.4Hz,1H),7.93(t,J=1.7Hz,1H),7.79(br s,1H),7.08(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),
6.32(br d,J=7.3Hz,1H),5.82(br s,1H),5.38(quin,J=7.2Hz,1H),4.64-4.49(m,1H),2.83(dt,J=12.0,5.9Hz,1H),2.77-2.53(m,3H),2.38-2.24(m,2H),2.20-2.11(m,2H)。
實例180.
在微波小瓶中，將實例180A(24mg,0.053mmol)、K3PO4(3M水溶液)(53μl,158mmol)合併於二噁烷(1.0mL)中，用N2脫氣，添加氯-(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(4.15mg,5.27μmol)，密封且在微波中加熱至120℃並保持30min。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於DMF(2mL)中，過濾並藉由反相層析純化，以獲得實例180(9.9mg,32.0%產率)。MS(ESI)m/z：474.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.98(br d,J=7.0Hz,1H),8.23(br d,J=3.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(br d,J=7.3Hz,1H),8.12(s,1H),8.09(s,1H),7.75(br s,1H),7.57(br s,1H),7.17-7.04(m,1H),5.24-5.12(m,1H),3.16(br d,J=4.6Hz,1H),2.67(s,4H),2.59-2,55(m,3H),2.48-2.42(m,1H),2.36(br d,J=7.9Hz,1H),2.22(br dd,J=11.3,7.3Hz,1H),2.21-2.09(m,2H)。分析型HPLC 1.50min(方法A)及1.40min。(方法B)，純度100%。
表7中之以下實例係使用市售
酸或
酸酯及與製備實例180所用類似之程序來製備。用適宜試劑(例如TFA)對多個保護基團實施去保護。
實例199 2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺2TFA之製備
實例199A. 2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備.
將實例180A(0.2g,0.439mmol)、5,5,5',5'-四甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環己烷)(0.109g,0.483mmol)、乙酸鉀(0.129g,1.318mmol)合併於二噁烷(5mL)中。用N2將混合物脫氣，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(0.018g,0.022mmol)並在油浴中加熱至90℃。18h後，經由棉花/0.45μM釉料過濾反應混合物且用水(10mL)及乙酸乙酯(30mL)分配。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。用鹽水(15m)洗滌合併之有機層且乾燥(Na2SO4)，過濾並濃縮至0.31g深色殘餘物，且以原樣用於後續步驟中。LCMS(ESI)m/z：421.1[M+H]+
實例199.
將粗2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環己-2-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺(20mg,0.041mmol)、2-溴-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁基酯(13.0mg,0.041mmol)、3M K3PO4(0.04mL,0.123mmol)合併於二噁烷(1.0mL)中，用N2脫氣，添加氯-(2-二環己基膦基-2’,4’6’-三-異丙基-1,1’-聯苯)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(3.22mg,4.10μmol)，密封且在微波中加熱至120℃並保持30min。LCMS(ESI)m/z：615.1[M+H]+。濃縮反應混合物且用過量DCM/TFA將殘餘物處理30min。移除溶劑並用DMF稀釋殘餘物，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供2-(((2S,4s,6S)-6-(3-氰基-5-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺2TFA(1.6mg,5.2%產率)。LCMS(ESI)m/z：515.1[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.02(br d,J=6.7Hz,1H),8.59(s,1H),8.46(s,1H),8.36(s,1H),8.26(br d,J=3.1Hz,1H),8.17(br d,J=6.4Hz,1H),7.68(br s,1H),7.63(br s,1H),7.11(br dd,J=7.0,5.2Hz,1H),5.23(quin,J=7.0Hz,1H),4.49(br s,2H),4.42-4.28(m,1H),3.70-3.47(m,1H),3.23-3.13(m,1H),3.10(br s,1H),2.76-2.63(m,1H),2.59-2.55(m,4H),2.43-2.33(m,1H),2.31-2.15(m,4H)。分析型HPLC 1.13min(方法A)及1.06min。(方法B)，純度100%。
表8中之以下實例係使用市售化合物及與製備實例199所用類似之程序來製備。用適宜試劑(例如TFA)對多個保護基團實施去保護。
實例204. 2-(((2S,4s,6S)-6-(3-氰基-5-異丙基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺TFA鹽之製備
在小瓶中，將實例180A(30mg,0.066mmol)、2-溴丙烷(8.1mg,0.066mmol)、(4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κn)苯基-κc]銥(III)六氟磷酸鹽(0.68mg,0.66μmol)、氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(0.72mg,3.3μmol)及參(三甲基矽基)矽烷(20μl,0.06mmol)合併於脫氣DME(1.3mL)中，覆蓋於N2下且用藍光LED照射72h。濃縮反應物，用DMF稀釋，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例204(5.2mg,14%產率)。MS(ESI)m/z：419.4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.77(br d,J=7.3Hz,1H),8.27(br d,J=3.1Hz,1H),8.17(br d,J=7.6Hz,1H),8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.68(br s,1H),7.61(br s,1H),7.11(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),5.31-5.14(m,1H),4.35(dq,J=15.8,7.7Hz,1H),3.17(br s,1H),3.02(dt,J=13.5,6.8Hz,1H),2.66(br dd,J=11.7,6.0Hz,1H),2.47(m,1H),2.42-2.31(m,1H),2.28-2.13(m,4H),1.23(br d,J=7.0Hz,6H)。分析型HPLC 1.74min(方法A)及1.72min。(方法B)，純度96%。
表9中之以下化合物係以與實例204類似之方式、使用實例180A來製備。
實例207. 2-(((aR)-6-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺TFA之製備
實例207A：2-(((aR)-6-(3-胺基-5-溴苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備.
合併實例42C(85mg,0.344mmol)與3-胺基-5-溴苯甲酸(74.3mg,0.344mmol)、BOP(152mg,0.344mmol)、DMF(5mL)及DIEA(0.300mL,1.719mmol)。72h後，用水(20mL)及乙酸乙酯(50mL)分配反應物。用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水層。用水(15mL)、鹽水(15mL)洗滌合併之有機層且乾燥(Na2SO4)。過濾及濃縮後，經由矽膠層析純化粗製物，用DCM/0-100%乙酸乙酯溶析，然後用10% MeOH/DCM沖洗產物，以提供0.16g(105%)橙色固體。LCMS(ESI)m/z：445.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(br d,J=7.7Hz,1H),8.26-8.03(m,
1H),7.76(br s,1H),7.33-7.21(m,1H),7.02(s,2H),7.01-6.89(m,1H),6.84(d,J=1.5Hz,1H),6.72(br s,1H),5.48-5.08(m,1H),4.64-4.34(m,1H),4.12-3.86(m,1H),2.69-2.63(m,1H),2.48(br dd,J=11.0,5.5Hz,2H),2.42-2.36(m,1H),2.24-2.05(m,4H)。
實例207B：2-(((aR)-6-(3-溴-5-(1H-四唑-1-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備.
向AcOH(3mL)中之實例207A(0.15g,0.337mmol)及冷卻至0℃之原甲酸三甲酯(0.372mL,3.37mmol)中添加疊氮化鈉(0.065g,1mmol)。48h後，移除溶劑且經由矽膠層析純化殘餘物，用DCM 0-10% MeOH溶析，以提供中間體207B(0.120g,71.5%產率)。LCMS(ESI)m/z：498-500.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.11(s,1H),8.54(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),8.29(dd,J=4.8,2.0Hz,1H),8.18-8.05(m,2H),8.03(s,1H),7.79(br d,J=3.3Hz,1H),7.09(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),6.35(br d,J=7.7Hz,1H),5.79(br s,1H),5.49-5.30(m,1H),4.70-4.51(m,1H),2.95-2.79(m,1H),2.77-2.47(m,3H),2.45-2.25(m,2H),2.22-2.09(m,2H)。
實例207.
將實例207B(25mg,0.050mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(11.5mg,0.050mmol)、3M K3PO4(31.9mg,0.151mmol)合併於二噁烷(1.0mL)中，用N2將混合物脫氣，添加氯-(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II)(3.95mg,5.02μmol)且在微波中將反應物加熱至120℃並保持30min。LCMS(ESI)m/z：514.2[M+H]+。濃縮反應混合物，用DMF稀釋，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例207(12.6mg,0.020mmol,39.4%產率)，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.15(s,1H),8.86(br d,J=7.3Hz,1H),8.27(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.20-8.13(m,2H),8.10(s,1H),8.06(s,1H),8.04(s,1H),7.69(br s,1H),7.62(br s,1H),7.11(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),5.24(quin,J=7.1Hz,1H),4.53-4.32(m,1H),3.83(s,3H),3.57-3.40(m,1H),2.93(q,J=7.3Hz,1H),2.79-2.64(m,1H),2.38(s,4H),2.32-2.13(m,4H)。分析型HPLC 1.32min(方法A)及1.29min。(方法B)，純度98%。
實例208. N-(6-(2-胺甲醯基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例208A. (6-(2-氰基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備.
將中間體1(93mg,0.36mmol)溶解於無水THF(2mL)中。將反應混合物冷卻於冰浴中，且添加第三丁醇鉀(1M於THF中，0.36mL,0.36mmol)。形成不可溶膠狀物。30min後，一次性添加2-氟-3-甲氧基苯甲腈(134mg,0.89mmol)。移除冰浴且在室溫下將反應物攪拌2h，然後置於冰箱中過夜。用水(0.5mL)淬滅反應物，濃縮且藉由急速層析(0-100% EtOAc/己烷梯度)純化，以獲得澄清油狀實例208A(110mg,79%)。MS(ESI)m/z：393.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.43-7.28(m,5H),7.16-7.02(m,3H),5.07(s,2H),4.82(d,J=5.1Hz,1H),4.72(quin,J=7.2Hz,1H),4.23-4.00(m,1H),3.85(s,3H),2.54-2.21(m,6H),1.95(t,J=10.1Hz,1H),1.86(t,J=9.7Hz,1H)。
實例208B. (6-(2-胺甲醯基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備.
向實例208A(110mg,0.28mmol)於DMSO(2mL)中之溶液中添加碳酸鉀(116mg,0.84mmol)、氧化鎂(57.9mg,1.40mmol)，然後逐滴添加過氧化氫(0.32mL,3.08mmol)。(放熱，應大規模使用冰浴)。在室溫下將反應物攪拌過夜，用EtOAc稀釋且用1N HCl酸化。分離有機相，用
鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)並過濾。在減壓下移除溶劑，以提供無色油狀實例208B(115mg,100%)。MS(ESI)m/z：411.1(M+H)+。
實例208C. 2-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-3-甲氧基苯甲醯胺之製備.
在N2下，向實例208B(115mg,0.28mmol)及TEA(0.20mL,1.40mmol)於THF(3mL)及MeOH(3mL)中之溶液中添加Pd-C(10wt%)(29.8mg,0.03mmol)。在H2氣氛(氣球)下將反應物氫化125h。
過濾混合物且濃縮濾液，以提供白色固體狀實例208C(62mg,80%)。MS(ESI)m/z：277.0(M+H)+。
實例208.
將實例208C(10mg,0.04mmol)及中間體4(10.5mg,0.04mmol)溶解於無水DMF(1.5mL)中，然後添加DIEA(0.034mL,0.18mmol)，隨後添加BOP(17.6mg,0.04mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h，用MeOH(0.1mL)淬滅，用DMF(2mL總體積)稀釋，過濾，並藉由反相HPLC純化，以獲得實例208(11.9mg,60%)。MS(ESI)m/z：549.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.48(s,1H),8.25(d,J=7.6
Hz,1H),8.02(d,J=9.6Hz,1H),7.64-7.49(m,2H),7.45(d,J=9.7Hz,1H),7.23-7.05(m,3H),4.56(quin,J=7.2Hz,1H),4.38-4.27(m,1H),3.84-3.75(m,4H),2.64-2.57(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.36-2.14(m,5H),2.14-1.99(m,2H),1.47(d,J=3.6Hz,2H),1.24(s,6H),1.05(dd,J=8.7,2.2Hz,2H)。分析型HPLC RT=1.700min(方法A)及1.695min(方法B)，純度100%。
實例209. N-(6-(2-胺甲醯基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例209(14.5mg,79%)係以與實例208類似之方式、用中間體2替代中間體4且與實例208C偶合來製備。MS(ESI)m/z：508.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.43(s,2H),8.24(d,J=7.3Hz,1H),8.07(d,J=9.6Hz,1H),7.66-7.47(m,2H),7.33-7.05(m,4H),4.56(t,J=7.2Hz,1H),4.40-4.28(m,1H),3.87-3.72(m,4H),2.43(d,J=5.1Hz,1H),2.34-2.16(m,5H),2.14-1.98(m,2H),1.22(s,6H)。分析型HPLC RT=1.426min(方法A)及1.445min(方法B)，純度100%。
實例210. N-(6-(2-胺甲醯基-5-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例210(10.8mg,56%)係以與實例208類似之方式、用2-氟-4-甲氧基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中間體2替代中間體4來製備。
MS(ESI)m/z：508.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.44(d,J=2.9Hz,2H),8.28(d,J=7.2Hz,1H),8.08(d,J=9.6Hz,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.41(d,J=5.7Hz,2H),7.28(d,J=9.6Hz,1H),6.62(d,J=8.7Hz,1H),6.44(s,1H),4.82(t,J=6.6Hz,1H),4.50-4.31(m,1H),3.87-3.73(m,4H),2.74(br.s.,1H),2.34(br.s.,1H),2.28-2.06(m,4H),1.29-1.15(m,6H)。分析型HPLC RT=1.442min(方法A)及1.472min(方法B)，純度96%。
實例211. N-(6-(2-胺甲醯基-5-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例211(10.8mg,53%)係以與實例208類似之方式、用2-氟-4-甲氧基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈來製備。MS(ESI)m/z：549.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),8.27(d,J=7.5Hz,1H),8.03(d,J=9.6Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.46(d,J=9.8
Hz,1H),7.41(br.s.,2H),6.62(d,J=8.6Hz,1H),6.44(s,1H),4.82(t,J=6.8Hz,1H),4.42-4.31(m,1H),3.83-3.75(m,4H),2.78-2.68(m,1H),2.64-2.57(m,1H),2.38-2.29(m,1H),2.27-2.10(m,4H),1.48(d,J=3.6Hz,2H),1.24(s,6H),1.09-1.00(m,2H)。分析型HPLC RT=1.655min(方法A)及1.678min(方法B)，純度98%。
實例212. N-(6-(2-胺甲醯基-4-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例212(2.6mg,27%)係以與實例208類似之方式、用2-氟-5-甲氧基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中間體2替代中間體4來製備。MS(ESI)m/z：509.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=3.2Hz,2H),8.29(d,J=7.7Hz,1H),8.07(d,J=9.7Hz,1H),7.61(d,J=9.3Hz,2H),7.37(d,J=3.2Hz,1H),7.28(dd,J=9.6,1.8Hz,1H),7.02(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),6.92(d,J=9.0Hz,1H),4.71(t,J=6.8Hz,1H),4.41-4.31(m,1H),3.79(s,2H),3.73(s,3H),2.69(dt,J=11.0,5.6Hz,1H),2.46-2.39(m,1H),2.37-2.25(m,1H),2.23-2.09(m,4H),1.25-1.18(m,6H)。分析型HPLC RT=1.500min(方法A)及1.504min(方法B)，純度95%。
實例213. N-(6-(2-胺甲醯基-4-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例213(2.8mg,27%)係以與實例208類似之方式、用2-氟-5-甲氧基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈來製備。MS(ESI)m/z：549.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),8.27(d,J=7.7Hz,1H),8.03(d,J=9.7Hz,1H),7.61(d,J=7.6Hz,2H),7.46(d,J=9.7Hz,1H),7.37(d,J=3.3Hz,1H),7.02(dd,J=9.0,3.2Hz,1H),6.93(d,J=9.0Hz,1H),4.72-4.66(m,1H),4.42-4.32(m,1H),3.79(s,2H),3.73(s,3H),2.73-2.65(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.46-2.40(m,1H),2.37-2.25(m,1H),2.24-2.11(m,4H),1.52-1.44(m,2H),1.29-1.19(m,6H),1.05(dd,J=8.8,2.4Hz,2H)。分析型HPLC RT=1.590min(方法A)及1.619min(方法B)，純度96%。
實例214. N-(6-(2-胺甲醯基-6-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例214(7.3mg,97%)係以與實例208類似之方式、用2-氟-3-甲基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈來製備。MS(ESI)m/z：533.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.49(s,1H),8.25(d,J=7.6Hz,1H),8.02(d,J=9.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.51-7.42(m,2H),7.37
(d,J=7.5Hz,1H),7.30(d,J=7.2Hz,1H),7.05(t,J=7.5Hz,1H),4.39-4.27(m,2H),3.79(s,2H),2.64-2.57(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.33-2.17(m,8H),2.15-1.99(m,2H),1.52-1.42(m,2H),1.24(s,6H),1.08-1.01(m,2H)。分析型HPLC RT=1.634min(方法A)及1.675min(方法B)，純度97%。
實例215. N-(6-(2-胺甲醯基-5-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例215(6.8mg,31%)係以與實例208類似之方式、用2-氟-4-甲基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中間體2替代中間體4來製備。MS(ESI)m/z：493.3(M+H)+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.51-8.37(m,1H),8.29(d,J=7.6Hz,1H),8.08(d,J=9.6Hz,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.49(d,J=13.0Hz,2H),7.28(dd,J=9.6,1.8Hz,1H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),6.79(s,1H),4.83-4.74(m,2H),4.43-4.31(m,1H),3.79(s,2H),2.75(dt,J=11.1,5.8Hz,1H),2.39-2.28(m,4H),2.26-2.12(m,4H),1.28-1.17(m,6H)。分析型HPLC RT=1.449min(方法A)及1.484min(方法B)，純度95%。
實例216. N-(6-(2-胺甲醯基-4-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例216(8mg,35%)係以與實例208類似之方式、用2-氟-5-甲基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈來製備。MS(ESI)m/z：533.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.49(s,1H),8.29(d,J=7.6Hz,1H),8.02(d,J=9.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.57(br.s.,1H),7.50(br.s.,1H),7.46(d,J=9.7Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),4.73(t,J=6.8Hz,1H),4.40-4.32(m,1H),3.78(s,1H),2.73-2.65(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.32(dt,J=11.7,5.9Hz,1H),2.25(s,3H),2.18-2.09(m,3H),1.49-1.43(m,2H),1.27-1.20(m,6H),1.09-1.01(m,2H)。分析型HPLC RT=1.772min(方法A)及1.782min(方法B)，純度97%。
實例217. N-(6-(2-胺甲醯基-5-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例217(7.3mg,32%)係以與實例208類似之方式、用2-氟-4-甲基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈來製備。MS(ESI)m/z：533.4
(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.50(s,1H),8.28(d,J=7.6Hz,1H),8.03(d,J=9.6Hz,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),6.84(d,J=7.9Hz,1H),6.79(s,1H),4.78(t,J=6.8Hz,1H),4.45-4.31(m,1H),3.79(s,2H),2.79-2.70(m,1H),2.65-2.57(m,1H),2.33(s,4H),2.28-2.09(m,4H),1.52-1.43(m,2H),1.29-1.18(m,6H),1.06(dd,J=8.7,2.3Hz,2H)。分析型HPLC RT=1.657min(方法A)及1.677min(方法B)，純度97%。
實例218. N-(6-(2-胺甲醯基-4-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例218(4.9mg,23%)係以與實例208類似之方式、用2-氟-5-甲基苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中間體2替代中間體4來製備。MS(ESI)m/z：493.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.45-8.39(m,2H),8.30(d,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=9.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.56(br.s.,1H),7.50(br.s.,1H),7.33-7.20(m,2H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),4.73(t,J=6.9Hz,1H),4.41-4.30(m,1H),3.79(s,2H),2.70(dd,J=10.7,5.3Hz,1H),2.48-2.41(m,1H),2.32(d,J=5.0Hz,1H),2.25(s,3H),2.21-2.09(m,4H),1.21(s,6H)。分析型HPLC RT=1.558min(方法A)及1.558min(方法B)，純度97%。
實例219. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(二氟甲氧基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-
羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例219(7.5mg,52%)係以與實例208類似之方式、用2-氟-4-(二氟甲氧基)苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中間體2替代中間體4來製備。MS(ESI)m/z：544.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.44(br.s.,2H),8.28(d,J=7.6Hz,1H),8.08(d,J=9.7Hz,1H),7.86(d,J=8.6Hz,1H),7.58(br.s.,1H),7.49(br.s.,1H),7.37(s,1H),7.28(dd,J=9.6,1.9Hz,1H),6.82(d,J=8.6Hz,1H),6.73(d,J=1.9Hz,1H),4.82(quin,J=6.8Hz,1H),4.73(s,1H),4.43-4.31(m,1H),3.79(s,2H),2.74(dt,J=10.9,5.6Hz,1H),2.39-2.30(m,1H),2.28-2.11(m,4H),1.29-1.17(m,6H)。分析型HPLC RT=1.563min(方法A)及1.548min(方法B)，純度97%。
實例220. N-(6-(2-胺甲醯基-5-氯苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例220(2.6mg,20%)係以與實例208類似之方式、用4-氯-2-氟苯
甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中間體2替代中間體4來製備。以與實例221C類似之方式將TMSI用於Cbz去保護。MS(ESI)m/z：513.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.46-8.39(m,2H),8.30(d,J=7.5Hz,1H),8.07(d,J=9.6Hz,1H),7.77(d,J=8.3Hz,1H),7.61(br.s.,1H),7.53(br.s.,1H),7.28(d,J=9.8Hz,1H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),7.02(s,1H),4.83(t,J=6.9Hz,1H),4.80(s,1H),4.41-4.30(m,1H),3.79(s,2H),2.76-2.67(m,1H),2.33(d,J=5.0Hz,1H),2.26-2.10(m,4H),1.26-1.17(m,6H)。分析型HPLC RT=1.601min(方法A)及1.587min(方法B)，純度96%。
實例221. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例221A. (6-(2-氰基-5-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備.
在130℃下，將(6-(5-溴-2-氰基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯(中間體209A)(50mg,0.11mmol)、咪唑(7.0mg,0.10mmol)、K2CO3(28.5mg,0.21mmol)、L-脯胺酸(11.9mg,0.10mmol)及碘化銅(I)(3.9
mg,0.02mmol)於DMSO(5mL)中之混合物加熱2h，然後在室溫下攪拌過夜。添加水且用EtOAc(3×)萃取混合物。濃縮合併之有機層且藉由急速層析(0-100% EtOAc/己烷、然後0-10% MeOH/CH2Cl2梯度)純化，以獲得實例221A(38mg,86%)。MS(ESI)m/z：429.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(br s,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.41-7.21(m,6H),7.03(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.75(d,J=1.5Hz,1H),5.08(s,2H),5.03(br d,J=6.8Hz,1H),4.73(br t,J=6.7Hz,1H),4.19-4.08(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.57-2.26(m,5H),2.08-1.96(m,2H)。
實例221B. (6-(2-胺甲醯基-5-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備.
向實例221A(38mg,0.089mmol)於DMSO(1mL)中之溶液中添加碳酸鉀(36.8mg,0.27mmol)、氧化鎂(18.3mg,0.44mmol)，然後逐滴添加過氧化氫(400μL,3.92mmol)。2h後，用水及1N HCl稀釋反應混合物以溶解MgO，用EtOAc(3×)萃取。濃縮合併之有機層。藉由添加及傾析水(1mL)來移除殘餘DMSO，然後乾燥殘餘物以獲得黏性白色固體狀實例221B(27mg,68%)，其不經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z：447.1(M+H)+。
實例221C. 2-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺之製備.
在0℃下在N2下，向實例221B(17mg,0.04mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液中添加碘三甲基矽烷(20μL,0.15mmol)。在0℃下2h後，用CH2Cl2稀釋反應物，用NaHCO3(飽和)鹼化且用CH2Cl2(2×)萃取。將合併之有機層濃縮至乾燥，以獲得黃色玻璃狀實例221C(11.89mg,100%)，其不經進一步純化即使用。MS(ESI)m/z：313.1(M+H)+。
實例221.
實例221(1.7mg,9%)係以與實例208類似之方式、用中間體2替代中間體4且與實例221C偶合來製備。MS(ESI)m/z：545.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.47-8.37(m,3H),8.30(d,J=7.5Hz,1H),8.08(d,J=9.7Hz,1H),7.94-7.89(m,1H),7.86(s,1H),7.63(br.s.,1H),7.57(br.s.,1H),7.35-7.24(m,2H),7.15(br.s.,2H),4.99(t,J=6.8Hz,1H),4.43-4.34(m,1H),3.79(s,2H),3.43(br.s.,1H),2.85-2.74(m,1H),2.63-2.57(m,1H),2.39-2.30(m,1H),2.28-2.12(m,4H),1.22(s,6H)。分析型HPLC RT=1.139min(方法A)及0.977min(方法B)，純度91%。
實例222. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(嘧啶-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例222A. 2-氟-4-(嘧啶-2-基)苯甲腈之製備
用N2吹掃2-溴嘧啶(38.6mg,0.24mmol)、(4-氰基-3-氟苯基)
酸(40mg,0.24mmol)及磷酸鉀鹽(3M水溶液)(0.40mL,1.21mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液。添加Pd-XPhos G3(2.05mg,2.43μmol)。在120℃下將反應混合物微波加熱30min。添加水且用EtOAc萃取混合物。濃縮有機層，然後藉由急速層析(0-10% EtOAc/己烷梯度)純化，以獲得實例222A(35mg,73%)。MS(ESI)m/z：200.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.86(d,J=4.8Hz,2H),8.45-8.29(m,2H),7.74(dd,J=8.1,6.4Hz,1H),7.36-7.28(m,1H)。
實例222.
實例222(6.4mg,25%)係以與實例208類似之方式、用實例222A替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中間體2替代中間體4來製備。MS(ESI)m/z：557.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.96(d,J=4.9Hz,2H),8.51-8.37(m,2H),8.31(d,J=7.6Hz,1H),8.06(dd,J=16.5,9.0Hz,2H),7.96-7.85(m,2H),7.65(br.s.,2H),7.51(t,J=4.8Hz,1H),7.36-7.20(m,1H),4.90(t,J=6.8Hz,1H),4.47-4.32(m,1H),3.79(s,2H),2.83-2.70(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.42-2.30(m,2H),2.27
(dd,J=11.7,6.9Hz,1H),2.22-2.11(m,2H),1.22(s,6H)。分析型HPLC RT=1.288min(方法A)及1.343min(方法B)，純度99%。
實例223. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例223(13.3mg,28%)係以與實例221類似之方式、用1H-吡唑替代市售咪唑來製備，且以與實例208類似之方式將Pd/C H2用於Cbz去保護。MS(ESI)m/z：545.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.64(d,J=2.4Hz,1H),8.49-8.41(m,2H),8.26(d,J=7.6Hz,1H),8.09(d,J=9.5Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.62-7.47(m,3H),7.39(s,1H),7.28(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),6.60(s,1H),4.95(t,J=6.7Hz,1H),4.45-4.33(m,1H),3.80(s,2H),2.84-2.73(m,1H),2.64-2.56(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.33-2.23(m,2H),2.22-2.13(m,2H),1.22(s,6H)。分析型HPLC RT=1.357min(方法A)及1.388min(方法B)，純度100%。
實例224. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例224A. (6-(2-氰基-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備.
用N2吹掃中間體85A(100mg,0.23mmol)、1-甲基六氫吡嗪(0.035mL,0.32mmol)、Cs2CO3(103mg,0.32mmol)及BINAP(28.2mg,0.05mmol)於甲苯(2mL)中之溶液。添加Pd2(dba)3(20.8mg,0.02mmol)且在110℃下將混合物加熱過夜。添加水且用EtOAc(3×)萃取混合物。濃縮合併之有機層且藉由急速層析(0-100% EtOAc/己烷、然後0-15% MeOH/CH2Cl2梯度)純化，以獲得棕色油狀實例224A(57mg,54.6%)。MS(ESI)m/z：461.1(M+H)+。
實例224.
實例224(17.1mg,65%)係以與實例208類似之方式、用實例224A替代實例208A且用中間體2替代中間體4來製備。MS(ESI)m/z：577.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=3.7Hz,2H),8.25(d,J=7.6Hz,1H),8.08(d,J=9.8Hz,1H),7.76(d,J=8.9Hz,1H),7.36(br.s.,1H),7.28(d,J=9.5Hz,1H),7.21(br.s.,1H),6.57(d,J=8.9Hz,1H),6.30(s,1H),4.84(t,J=6.9Hz,1H),4.44-4.32(m,1H),3.80(s,
2H),3.26(m.,3H),2.80-2.70(m,1H),2.45(m.,4H),2.38-2.29(m,2H),2.27-2.10(m,7H),1.22(s,6H)。分析型HPLC RT=1.294min(方法A)及0.975min(方法B)，純度96%。
實例225. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(吡啶-4-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例225(8.4mg,31%)係以與實例222類似之方式、用吡啶-4-
酸頻哪醇酯替代市售(4-氰基-3-氟苯基)
酸且用中間體85A替代2-溴嘧啶來製備。MS(ESI)m/z：556.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.67(d,J=3.8Hz,2H),8.42(d,J=8.3Hz,2H),8.31(d,J=7.1Hz,1H),8.07(d,J=9.5Hz,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.76(d,J=3.9Hz,2H),7.63(br.s.,2H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),7.31-7.22(m,2H),4.99(t,J=6.4Hz,1H),4.43-4.30(m,1H),3.78(s,1H),2.79(br.s.,1H),2.58(d,J=5.5Hz,1H),2.34(br.s.,1H),2.29-2.12(m,4H),1.21(s,6H).分析型HPLC RT=1.438min(方法A)及1.158min(方法B)，純度95%。
實例226. N-(6-(5-(氮雜環丁-3-基)-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例226A. 3-(3-((6-(((苄基氧基)羰基)胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-4-氰基苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯.
用N2吹掃(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基)三氟硼酸鉀(48.5mg,0.18mmol)、中間體85A(74mg,0.17mmol)、Cs2CO3(164mg,0.50mmol)於甲苯(2mL)及水(0.68mL)中之混合物。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(13.69mg,0.017mmol)。在80℃下將反應物加熱過夜。添加NH4Cl(飽和)且用EtOAc(3×)萃取混合物。濃縮合併之有機層，然後藉由急速層析(0-100% EtOAc/己烷梯度)純化，以獲得實例226A(37mg,43%)。MS(ESI)m/z：518.0(M+H)+。
實例226
實例226(1.2mg,2%)係以與實例208類似之方式、用實例226A替代實例208A且用中間體2替代中間體4來製備。在室溫下使用1：1 TFA於CH2Cl2(1mL)中對Boc基團實施去保護達1h。MS(ESI)m/z：534.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.44(d,J=6.4Hz,2H),8.29(d,J=7.6Hz,1H),8.08(d,J=9.6Hz,1H),7.80(d,J=7.8Hz,1H),7.52(br.s.,2H),7.28(d,J=9.3Hz,1H),7.03(d,J=7.8Hz,1H),6.94(br.s.,
1H),4.84(t,J=6.6Hz,1H),4.49-4.29(m,1H),3.90(s,1H),3.79(s,2H),3.17(s,1H),2.77(br.s.,1H),2.40-2.27(m,1H),2.27-2.10(m,4H),1.95-1.71(m,2H),1.29-1.15(m,9H)。分析型HPLC RT=1.379min(方法A)及1.125min(方法B)，純度97%。
實例227. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(吡咯啶-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例227(0.9mg,9%)係以與實例224類似之方式、用吡咯啶替代市售1-甲基六氫吡嗪來製備。MS(ESI)m/z：548.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.44(d,J=5.2Hz,2H),8.29(d,J=7.6Hz,1H),8.08(d,J=9.6Hz,1H),7.76(d,J=8.8Hz,1H),7.32(br.s.,1H),7.28(d,J=9.6Hz,1H),7.11(br.s.,1H),6.19(d,J=8.4Hz,1H),5.90(s,1H),4.88-4.77(m,1H),4.42-4.33(m,1H),3.91(s,1H),3.83-3.74(m,2H),3.29(br.s.,1H),3.17(s,2H),2.76(br.s.,1H),2.40-2.11(m,6H),1.96(br.s.,4H),1.23-1.22(m,1H),1.23(d,J=8.2Hz,6H)。分析型HPLC RT=1.651min(方法A)及1.631min(方法B)，純度100%。
實例228. N-(6-((4-胺甲醯基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例228(9.5mg,39%)係以與實例222類似之方式、用(2-(三氟甲基)苯基)
酸替代市售(4-氰基-3-氟苯基)
酸且用中間體85A替代2-溴嘧啶來製備。MS(ESI)m/z：623.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.41(s,2H),8.25(d,J=7.6Hz,1H),8.06(d,J=9.8Hz,1H),7.90-7.81(m,2H),7.78-7.71(m,1H),7.69-7.53(m,3H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.27(dd,J=9.5,1.8Hz,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),6.87(s,1H),4.80(t,J=6.7Hz,1H),4.39-4.28(m,1H),3.79(s,2H),2.75-2.61(m,1H),2.41(br.s.,1H),2.36-2.29(m,1H),2.27-2.04(m,4H),1.21(s,6H)。分析型HPLC RT=1.816min(方法A)及1.803min(方法B)，純度97%。
實例229. N-(6-((4-胺甲醯基-2'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例229(9mg,35%)係以與實例222類似之方式、用(2-氟苯基)
酸替代市售(4-氰基-3-氟苯基)
酸且用中間體85A替代2-溴嘧啶來製備。MS(ESI)m/z：573.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.46-8.39(m,2H),8.27(d,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=9.5Hz,1H),7.89(d,
J=7.9Hz,1H),7.59(d,J=10.1Hz,3H),7.51-7.42(m,1H),7.38-7.30(m,2H),7.27(dd,J=9.8,1.8Hz,1H),7.20(d,J=7.9Hz,1H),7.08(s,1H),4.88(t,J=6.9Hz,1H),4.43-4.30(m,1H),3.79(s,2H),2.78-2.69(m,1H),2.49-2.42(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.20-2.11(m,2H),1.22(s,6H).分析型HPLC RT=1.706min(方法A)及1.693min(方法B)，純度97%。
實例230. N-(6-(2-胺甲醯基-5-嗎啉基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例230(4.4mg,16%)係以與實例224類似之方式、用嗎啉替代市售1-甲基六氫吡嗪來製備。MS(ESI)m/z：564.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.44(s,2H),8.27(d,J=7.6Hz,1H),8.08(d,J=9.7Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.38(br.s.,1H),7.31-7.21(m,2H),6.58(d,J=8.6Hz,1H),6.32(s,1H),4.84(t,J=6.7Hz,1H),4.44-4.31(m,1H),3.85-3.68(m,5H),3.37(br.s.,3H),3.22(br.s.,2H),2.76(br.s.,1H),2.34(br.s.,1H),2.26-2.10(m,4H),1.22(s,6H)。分析型HPLC RT=1.315min(方法A)及1.276min(方法B)，純度100%。
實例231. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(6-氟吡啶-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例231(13.8mg,55%)係以與實例222類似之方式、用6-氟吡啶-2-
酸頻哪醇酯替代市售(4-氰基-3-氟苯基)
酸且用中間體85A替代2-溴嘧啶來製備。MS(ESI)m/z：574.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.44(d,J=4.6Hz,2H),8.29(d,J=7.5Hz,1H),8.17-8.01(m,3H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.63(d,J=15.5Hz,2H),7.56(s,1H),7.28(d,J=9.6Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),4.96(t,J=6.8Hz,1H),4.45-4.34(m,1H),3.79(s,2H),2.83-2.73(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.41-2.33(m,1H),2.33-2.23(m,2H),2.22-2.12(m,2H),1.22(s,6H).分析型HPLC RT=1.556min(方法A)及1.552min(方法B)，純度100%。
實例232. 5-(4-胺甲醯基-3-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)菸酸甲酯之製備
實例232(4.2mg,11%)係以與實例222類似之方式、用(5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)
酸替代市售(4-氰基-3-氟苯基)
酸且用中間體85B替代2-
溴嘧啶來製備。MS(ESI)m/z：614.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.30-9.03(m,2H),8.50(br.s.,1H),8.42(d,J=10.1Hz,2H),8.29(d,J=7.3Hz,1H),8.07(d,J=9.8Hz,1H),7.94(d,J=7.9Hz,1H),7.62(d,J=18.3Hz,2H),7.42(d,J=7.0Hz,1H),7.33-7.24(m,2H),5.08-4.97(m,1H),4.43-4.32(m,1H),3.94(s,3H),3.79(s,2H),2.78(br.s.,1H),2.35(br.s.,1H),2.30-2.11(m,4H),1.22(s,6H)。分析型HPLC RT=1.443min(方法A)及1.392min(方法B)，純度96%。
實例233. (5-(4-胺甲醯基-3-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯之製備
實例233(5.8mg,31%)係以與實例222類似之方式、用(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡啶-2-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯替代市售(4-氰基-3-氟苯基)
酸且用中間體85B替代2-溴嘧啶來製備。MS(ESI)m/z：673.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.33(s,1H),8.65(s,1H),8.42(d,J=11.0Hz,2H),8.29(d,J=7.6Hz,1H),8.14(d,J=8.9Hz,1H),8.08(d,J=9.8Hz,1H),7.92(t,J=8.7Hz,2H),7.64-7.51(m,2H),7.35(d,J=7.9Hz,1H),7.28(d,J=9.8Hz,1H),7.18(s,1H),4.99(t,J=6.9Hz,1H),4.44-4.32(m,1H),4.29-4.21(m,2H),
3.79(s,2H),3.62-3.56(m,1H),3.29(s,3H),3.17(d,J=4.3Hz,1H),2.79(d,J=5.2Hz,1H),2.65-2.57(m,1H),2.35(br.s.,1H),2.29-2.12(m,4H),1.20-1.20(m,1H),1.22(s,6H)。分析型HPLC 1.322min(方法B)，純度98%。
實例234. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例234(27.6mg,58%)係以與實例222類似之方式、用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(2-((三甲基矽基)氧基)丙-2-基)吡啶替代市售(4-氰基-3-氟苯基)
酸且用中間體85B替代2-溴嘧啶來製備。在室溫下，於TBAF(1M於THF中，0.1mL,0.10mmol)及THF(1mL)中對三甲基矽基實施去保護達2h。MS(ESI)m/z：614.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.85(s,1H),8.44(d,J=6.5Hz,2H),8.29(d,J=7.5Hz,1H),8.10(dd,J=15.7,9.0Hz,2H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.77(d,J=8.2Hz,1H),7.60(br.s.,2H),7.36(d,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=9.7Hz,1H),7.23(s,1H),5.00(t,J=6.8Hz,1H),4.45-4.31(m,1H),3.79(s,2H),2.84-2.74(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.34(d,J=5.0Hz,1H),2.25(td,J=12.9,7.0Hz,2H),2.17(t,J=9.8Hz,2H),1.49(s,6H),1.22(s,6H)。分析型HPLC 1.424min(方法A)及1.077min(方法B)，純度99%。
實例235. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將中間體85(7.5mg,0.01mmol)、(6-甲氧基吡啶-2-基)
酸(6.2mg,0.040mmol)及Pd-XPhos G3(0.9mg,1.01μmol)置於耐壓小瓶中。然後添加THF(1.5mL)及磷酸鉀鹽(0.5M水溶液)(9μL,0.03mmol)。用N2吹掃反應混合物。將耐壓小瓶封口，且在100℃下將反應混合物攪拌1h。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解於DMF(2mL)中，過濾並藉由反相層析純化，以獲得實例235(4.1mg,50%)。MS(ESI)m/z：586.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.45(d,J=3.2Hz,2H),8.28(d,J=7.6Hz,1H),8.08(d,J=9.5Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),7.83(t,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.71-7.57(m,4H),7.28(d,J=9.6Hz,1H),6.85(d,J=8.2Hz,1H),4.94(t,J=6.8Hz,1H),4.47-4.34(m,1H),4.00(s,3H),3.80(s,2H),2.83-2.75(m,1H),2.66-2.56(m,1H),2.41-2,24(m,3H),2.19(t,J=9.8Hz,2H),1.22(s,6H)。分析型HPLC 1.696min(方法A)及1.649min(方法B)，純度96%。
表10中之以下實例係使用與製備實例235所用類似之程序、使用適宜
酸/
酸酯/三氟硼酸鉀來製備。可使用較長時間及較高溫度來驅動反應。亦使用微波條件(120℃保持30min)。用適宜試劑(例如TFA及TMSI)對多個保護基團實施去保護。
實例256. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(吡啶-3-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例256A. 2-氟-4-(吡啶-3-基)苯甲腈之製備.
實例256A(63mg,87%)係以與實例222A類似之方式、用3-溴吡啶替代市售2-溴嘧啶來製備。MS(ESI)m/z：198.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.88-8.84(m,1H),8.70(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),7.90-7.84(m,1H),7.75(dd,J=7.9,6.6Hz,1H),7.49(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.47-7.40(m,2H)。
實例256.
實例256(3.6mg,21%)係以與實例208類似之方式、用2-氟-4-(吡啶-3-基)苯甲腈替代市售2-氟-3-甲氧基苯甲腈且用中間體2替代中間體4來製備。MS(ESI)m/z：556.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.95(s,1H),8.62(d,J=4.4Hz,1H),8.43(d,J=6.8Hz,2H),8.30(d,J=7.5Hz,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),8.07(d,J=9.6Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.61(br.s.,2H),7.53(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.38(d,
J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=9.8Hz,1H),7.23(s,1H),5.01(t,J=6.8Hz,1H),4.42-4.31(m,1H),3.79(s,2H),2.84-2.74(m,1H),2.63-2.56(m,1H),2.35(br.s.,1H),2.30-2.11(m,4H),1.22(s,6H)。分析型HPLC RT=1.373min(方法A)及1.174min(方法B)，純度98%。
實例257. 2-胺基-2-(4'-胺甲醯基-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙酸之製備
實例257A. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備.
用N2吹掃中間體85A(20mg,0.04mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環)(15mg,0.06mmol)、乙酸鉀(15mg,0.15mmol)及PdCl2(dppf)-CH2Cl2加成物(2.1mg,2.5μmol)於1,4-二噁烷(1mL)中之混合物。在100℃下將反應物加熱2.5h，然後在80℃下加熱過夜。過濾混合物且不經純化即使用。MS(ESI)m/z：605.2(M+H)+。
實例257.
用N2吹掃含有實例257A(10mg,0.02mmol)、(3-溴苯基)[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸(16.4mg,0.05mmol)、磷酸鉀鹽(3M)(40μL,0.12mmol)及THF(1.5mL)之粗溶液之一半的反應混合物。添加Pd-XPhos G3(1.1mg,1.2μmol)。在100℃下將反應物加熱3.5h。過濾混合物，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於TFA：CH2Cl2 1：1(1mL)中且在室溫下攪拌1h。濃縮反應物並藉由反相HPLC純化，以獲得實例257(3.1mg,29%)。MS(ESI)m/z：626.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=9.8Hz,2H),8.28(d,J=7.6Hz,1H),8.08(d,J=9.8Hz,1H),7.92(d,J=7.9Hz,1H),7.76(br.s.,1H),7.65(d,J=6.1Hz,1H),7.58(br.s.,2H),7.50-7.42(m,2H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.27(d,J=9.8Hz,1H),7.15(s,1H),5.06-4.88(m,1H),4.37(m,2H),3.79(s,2H),2.78(m.,1H),2.59(m,1H),2.40-2.13(m,5H),1.30-1.16(m,6H)。分析型HPLC RT=1.132min(方法A)及1.229min(方法B)，純度96%。
實例258. N-(6-((4-胺甲醯基-3',5'-雙(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例258(5.2mg,48%)係以與實例257類似之方式、用(5-溴-1,3-伸苯基)二甲醇替代市售(3-溴苯基)[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸來製備。MS(ESI)m/z：615.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.42(d,J=7.6Hz,2H),8.27(d,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=9.5Hz,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),7.57(d,J=19.5Hz,2H),7.49(s,2H),7.40-7.20(m,3H),7.11(s,1H),5.31(t,J=5.6Hz,1H),4.96(t,J=6.7Hz,1H),4.58(d,J=5.8Hz,4H),4.43-4.31(m,1H),3.79(s,2H),2.80-2.73(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.41-2.12(m,5H),1.27-1.16(m,6H)。分析型HPLC RT=1.199min(方法A)及1.179min(方法B)，純度93%。
實例259. N-(6-(2-胺甲醯基-5-羥基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例259(0.8mg,7%)係以5-(胺基甲基)-4'-胺甲醯基-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸之製備中之副產物形式分離而來，該甲酸係以與實例
257類似之方式來製備，用3-(胺基甲基)-5-溴苯甲酸替代市售(3-溴苯基)[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸作為副產物。MS(ESI)m/z：495.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.45(d,J=7.3Hz,2H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),8.09(d,J=9.8Hz,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.37-7.18(m,3H),6.40(d,J=9.5Hz,1H),6.32(s,1H),4.70(t,J=6.9Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),3.80(s,2H),2.76-2.67(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.35(br.s.,1H),2.28-2.11(m,4H),1.67(s,1H),1.23(s,6H)。分析型HPLC RT=1.108min(方法A)及1.141min(方法B)，純度95%。
實例260. N-(6-(5-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺TFA之製備
實例260(1.0mg,8%)係以與實例224類似之方式、用3-N-Boc-胺基-氮雜環丁烷替代市售1-甲基六氫吡嗪且用中間體85替代中間體85A來製備。在室溫下，使用1：1 TFA於CH2Cl2中對Boc基團實施去保護達0.5h。MS(ESI)m/z：549.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.45(d,J=4.6Hz,4H),8.27(d,J=7.3Hz,1H),8.08(d,J=9.5Hz,1H),7.79(d,J=8.9Hz,1H),7.38-7.12(m,5H),7.06(br.s.,1H),6.14(d,J=7.3Hz,1H),5.89(s,1H),4.84(t,J=6.7Hz,1H),4.38(d,J=7.9Hz,1H),4.19(d,J=7.9Hz,3H),3.88(br.s.,2H),3.80(s,2H),2.74(br.s.,1H),2.35
(br.s.,1H),2.27-2.13(m,4H),1.23(s,6H)。分析型HPLC RT=1.001min(方法A)及0.964min(方法B)，純度94%。
實例261. N-(6-((3'-(2-胺基乙基)-4-胺甲醯基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例261(2.7mg,22%)係以與實例257類似之方式、用3-溴苯乙基胺基甲酸第三丁基酯替代市售(3-溴苯基)[(第三丁氧基羰基)胺基]乙酸來製備。在室溫下，使用1：1 TFA於CH2Cl2中對Boc基團實施去保護達0.5h。MS(ESI)m/z：598.6(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=9.5Hz,2H),8.30(d,J=7.6Hz,1H),8.08(d,J=9.8Hz,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.63-7.49(m,4H),7.44(t,J=7.6Hz,1H),7.35-7.23(m,3H),7.14(s,1H),4.98(t,J=6.7Hz,1H),4.42-4.31(m,1H),3.79(s,2H),3.50(m,2H),2.99-2.72(m,4H),2.42-2.12(m,5H),1.22(s,6H).分析型HPLC RT=1.123min(方法A)及1.200min(方法B)，純度93%。
實例262. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(3-(二甲基胺基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例262A. (6-(2-氰基-5-(3-(二甲基胺基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備.
向中間體84(50mg,0.119mmol)、二甲胺(2M於THF中)(0.24mL,0.478mmol)及乙酸(0.014mL,0.239mmol)於無水THF(3mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(152mg,0.717mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。藉由NH4Cl(飽和水溶液；約0.5mL)淬滅反應混合物，且在減壓下移除大部分溶劑。用EtOAc(50mL)及K2CO3(飽和水溶液；25mL)稀釋殘餘物；分離有機相，用水(1×25mL)、鹽水(1×25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並過濾。在減壓下移除溶劑，以提供無色膜狀實例262A(39mg,73%產率)。MS(ESI)m/z：448.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.45(d,J=8.0Hz,1H),7.36(s,3H),6.81(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.09(br s,2H),4.85(br s,1H),4.66(t,J=6.9Hz,1H),4.13(br s,1H),2.70-2.62(m,3H),2.56-2.40(m,3H),2.29(br d,J=9.6Hz,6H),2.04-1.94(m,2H),1.82(br s,2H),1.27(s,6H)。
實例262B. (6-(2-氰基-5-(3-(二甲基胺基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺
基甲酸苄基酯之製備.
將中間體84A(39mg,0.087mmol)溶解於DMSO(2.0mL)中，然後在室溫下添加K2CO3(36mg,0.261mmol)及氧化鎂(17.56mg,0.436mmol)。經5min向反應物中逐滴添加過氧化氫(30% wt.水溶液)(0.098mL,0.959mmol)(稍微放熱)，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。添加額外量之過氧化氫(30% wt.水溶液)(0.098mL,0.959mmol)。在室溫下將反應混合物再攪拌16h。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，然後用HCl(1M水溶液)(1.39mL,1.394mmol)淬滅，並添加Na2CO3(飽和水溶液，1×25mL)。分離有機相，用鹽水(1×25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並過濾。在減壓下移除溶劑。將所獲得之材料溶解於THF(2mL)及MeOH(2mL)中，且添加TEA(0.06mL,0.436mmol)。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加碳載鈀(10% wt.)(9.3mg,8.71μmol)。將反應混合物再脫氣，且在二氫氣氛(1atm；氣球)下將其攪拌2h。使用膜過濾器過濾掉Pd-C，且濃縮濾液，以提供無色膜狀實例262B(28mg,97%產率)。MS(ESI)m/z：332.1(M+H)+。
實例262.
將實例262B(14mg,0.042mmol)及中間體2(11.6mg,0.046mmol)溶解於無水DMF(1.5mL)中，然後添加DIEA(0.037mL,0.211mmol),隨後添加BOP(20.6mg,0.046mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。用MeOH(0.1mL)淬滅反應混合物，用DMF(2mL總體積)稀釋，過濾，並藉由反相HPLC純化，以提供實例262(7.3mg,31%產率)。MS(ESI)m/z：564.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.38(s,1H),8.37(s,1H),8.26(br d,J=7.6Hz,1H),8.02(d,J=9.7Hz,1H),7.70(d,J=7.9Hz,1H),7.48(br s,1H),7.41(br s,1H),7.23(dd,J=9.6,1.9Hz,1H),6.81(d,J=7.9Hz,1H),6.73(s,1H),4.75(quin,J=6.8Hz,1H),4.38-4.27(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.55(br t,J=7.5Hz,2H),2.35-2.24(m,1H),2.22-2.15(m,3H),2.10(s,6H),1.70-1.60(m,2H),1.17(s,10H)。分析型HPLC RT=1.352min(方法A)及1.165min(方法B)，純度100%。
實例263. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(3-(二甲基胺基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例263(6.4mg,22%產率)係以與實例262類似之方式、用中間體4替代中間體2且與實例262B偶合來製備。MS(ESI)m/z：604.3(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)8.48(s,1H),8.29(br d,J=7.5Hz,1H),
8.01(d,J=9.6Hz,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.52(br s,1H),7.45(br d,J=9.4Hz,2H),6.85(br d,J=7.9Hz,1H),6.77(s,1H),4.79(br t,J=6.8Hz,1H),4.40-4.31(m,1H),3.54(br s,1H),2.77-2.69(m,1H),2.63-2.55(m,3H),2.47(br s,2H),2.37-2.28(m,1H),2.28-2.19(m,3H),2.15(s,6H),1.70(quin,J=7.3Hz,2H),1.48-1.41(m,2H),1.23(s,6H),1.10-1.00(m,2H)。分析型HPLC RT=1.224min(方法A)及1.206min(方法B)，純度87%。
實例264. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(3-嗎啉基丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例264(2.4mg,6%產率)係以與實例262類似之方式、用嗎啉替代二甲胺且與中間體2偶合來製備。MS(ESI)m/z：606.4(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)8.42(br d,J=6.6Hz,2H),8.30(br d,J=7.3Hz,1H),8.07(br d,J=9.7Hz,1H),7.74(br d,J=7.9Hz,1H),7.51(br s,1H),7.45(br s,1H),7.27(br d,J=9.8Hz,1H),6.86(br d,J=7.9Hz,1H),6.78(s,1H),4.83-4.72(m,1H),4.43-4.31(m,1H),3.78(s,2H),2.72(br s,1H),2.60(br t,J=7.4Hz,2H),2.32(br s,4H),2.27-2.21(m,3H),2.20-2.09(m,4H),1.80-1.65(m,2H),1.21(s,6H)。分析型HPLC RT=1.038min(方法A)及1.311min(方法B)，純度94%。
實例265. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(3-嗎啉基丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-
環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例265(1.3mg,3%產率)係以與實例262類似之方式、用嗎啉替代二甲胺且與中間體4偶合來製備。MS(ESI)m/z：646.3(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.45(s,1H),8.21(br d,J=7.3Hz,1H),7.98(d,J=9.8Hz,1H),7.71(d,J=7.9Hz,1H),7.45(br s,1H),7.41(br d,J=10.1Hz,2H),6.82(br d,J=7.6Hz,1H),6.74(s,1H),4.75(br t,J=6.6Hz,1H),4.39-4.27(m,1H),3.75(s,2H),3.53(br s,3H),2.69(br s,1H),2.61-2.52(m,3H),2.28(br s,5H),2.25-2.17(m,3H),2.16-2.06(m,3H),1.79(br s,1H),1.72-1.61(m,2H),1.44(br d,J=3.7Hz,2H),1.20(s,6H),1.07-0.95(m,2H)。分析型HPLC RT=1.470min(方法A)及1.226min(方法B)，純度100%。
實例266. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例266(2.4mg,6%產率)係以與實例262類似之方式、用六氫吡嗪替代二甲胺且與中間體2偶合來製備。MS(ESI)m/z：619.2(M+H)+。1H-
NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.44(br d,J=5.6Hz,2H),8.30(br d,J=7.3Hz,1H),8.07(br d,J=9.6Hz,1H),7.77(br d,J=7.8Hz,1H),7.50(br s,2H),7.31-7.21(m,2H),7.17(s,1H),7.07(s,1H),6.88(br d,J=8.0Hz,1H),6.79(s,1H),4.79(br t,J=6.7Hz,1H),4.42-4.31(m,1H),3.79(s,2H),2.86(br d,J=22.4Hz,1H),2.80-2.69(m,4H),2.63(br d,J=7.1Hz,2H),2.33(br s,1H),2.26-2.10(m,4H),1.87(br s,2H),1.21(s,6H)。分析型HPLC RT=1.158min(方法A)及1.042min(方法B)，純度97%。
實例267. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
實例267(1.3mg,3%產率)係以與實例262類似之方式、用六氫吡嗪替代二甲胺且與中間體4偶合來製備。MS(ESI)m/z：659.1(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.50(s,1H),8.26(br d,J=7.6Hz,1H),8.03(d,J=9.7Hz,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.52-7.42(m,3H),6.85(br d,J=7.8Hz,1H),6.78(s,1H),4.84-4.71(m,1H),4.43-4.31(m,1H),2.73(br s,1H),2.65-2.56(m,4H),2.35(br d,J=10.9Hz,5H),2.27-2.20(m,5H),2.17-2.09(m,6H),1.70(br d,J=7.5Hz,2H),1.49(br d,J=3.7Hz,3H),1.24(s,5H),1.09-1.03(m,2H)。分析型HPLC
RT=1.400min(方法A)及1.264min(方法B)，純度84%。
實例268. N-(6-(2-胺甲醯基-4,6-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例268A. (6-(2-氰基-4,6-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備.
將(6-羥基螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯中間體1(100mg,0.383mmol)溶解於無水THF(3.0mL)中，且將反應混合物冷卻至0℃。一次性添加第三丁醇鉀(45.1mg,0.402mmol)，且在0℃下將反應混合物攪拌30min。此後，添加2,3,5-三氟苯甲腈(0.11mL,0.957mmol)，移除冷卻浴，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。用水(0.2mL)淬滅反應混合物，並濃縮。藉由正相層析(0-75% EtOAc/己烷梯度；在約40% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得白色固體狀實例268A(32mg,21%產率)。MS(ESI)m/z：399.0(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.35(s,5H),7.13-7.06(m,2H),5.08(s,2H),4.81(br s,1H),4.73(quind,J=7.0,1.9Hz,1H),4.17-4.07(m,1H),2.54(dt,J=11.4,5.8Hz,1H),2.50-2.40(m,2H),2.39-2.28(m,3H),1.98(br t,
J=1.0.3Hz,1H),1.90(br t,J=9.8Hz,1H)。19F-NMR：(471MHz,CDCl3)δ ppm -114.18(br s,1F),-122.49(br s,1F)。
實例268B. 2-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-3,5-二氟苯甲醯胺之製備.
將實例268A(32mg,0.080mmol)溶解於DMSO(2.0mL)中，然後在室溫下添加K2CO3(33.3mg,0.241mmol)及氧化鎂(16.2mg,0.402mmol)。經5min向反應物中逐滴添加過氧化氫(30% wt.水溶液)(0.180mL,1.77mmol)(稍微放熱)，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。添加額外量之過氧化氫(30% wt.水溶液)(0.180mL,1.77mmol)。在室溫下將反應混合物再攪拌16h。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，然後用HCl(1M水溶液)(1.29mL,1.285mmol)淬滅。分離有機相，用鹽水(1×25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並過濾。在減壓下移除溶劑，以提供白色固體狀NHCbz保護之產物。將所獲得之材料溶解於THF(2mL)中，然後溶解於MeOH(2mL)中，且添加TEA(0.056mL,0.402mmol)。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加碳載鈀(10% wt.)(8.6mg,8.0μmol)。將反應混合物再脫氣，且在二氫氣氛(1atm；氣球)下將其攪拌2h。使用膜過濾器過濾掉Pd-C，且濃縮濾液，以提供無色膜狀實例268B(21mg,93%產率)。MS(ESI)m/z：283.0(M+H)+。
實例268.
將實例268B(10.5mg,0.037mmol)及中間體2(10.2mg,0.041mmol)溶解於無水DMF(1.5mL)中，然後添加DIEA(0.032mL,0.186mmol)，隨後添加BOP(18.1mg,0.041mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。用MeOH(0.1mL)淬滅反應混合物，用DMF(2mL總體積)稀釋，過濾，並藉由反相HPLC純化，以提供實例268(12.0mg,61%產率)。MS(ESI)m/z：515.2(M+H)+。1H-NMR：(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.42(s,2H),8.25(br d,J=7.7Hz,1H),8.06(d,J=9.6Hz,1H),7.77(br s,1H),7.73(br s,1H),7.46(ddd,J=11.1,8.4,3.0Hz,1H),7.26(dd,J=9.7,1.9Hz,1H),7.21(br d,J=8.6Hz,1H),4.74(s,1H),4.54(quin,J=7.0Hz,1H),4.33(sxt,J=8.1Hz,1H),3.78(s,2H),2.49-2.43(m,1H),2.35-2.25(m,3H),2.24-2.15(m,2H),2.11(br t,J=9.9Hz,1H),2.06(br t,J=9.7Hz,1H),1.21(s,6H)。分析型HPLC RT=1.485min(方法A)及1.501min(方法B)，純度=98%。
實例269. N-(6-(2-胺甲醯基-4,6-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例269(8.4mg,41%產率)係以與實例268類似之方式、用中間體4替代中間體2來製備。MS(ESI)m/z：555.3(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.47(s,1H),8.26(br d,J=7.6Hz,1H),8.00(d,J=9.6Hz,1H),7.75(br d,J=7.7Hz,2H),7.49-7.40(m,2H),7.20(br d,J=8.3Hz,1H),4.53(quin,J=6.9Hz,1H),4.38-4.27(m,1H),3.77(s,2H),3.16(d,J=5.2Hz,1H),2.62-2.55(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.35-2.23(m,3H),2.23-2.14(m,2H),2.11(br t,J=9.9Hz,1H),2.05(br t,J=9.8Hz,1H),1.45(br d,J=3.5Hz,2H),1.22(s,6H),1.07-1.00(m,2H)。分析型HPLC RT=1.687min(方法A)及1.694min(方法B)，純度=100%。
實例270. N-(6-(2-胺甲醯基-4-氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例270(9.4mg,39%產率)係以與實例268類似之方式、用2,5-二氟苯甲腈替代市售2,3,5-三氟苯甲腈來製備。MS(ESI)m/z：497.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.44-8.38(m,2H),8.30(br d,J=7.6Hz,1H),8.06(d,J=9.6Hz,1H),7.68(br s,1H),7.64(br s,1H),7.51(dd,J=9.4,3.2Hz,1H),7.32-7.22(m,2H),6.99(dd,J=9.0,4.2Hz,1H),4.74(quin,J=6.8Hz,1H),4.41-4.29(m,1H),3.77(s,2H),3.16(d,J=5.1Hz,1H),2.69(br dd,J=10.9,5.4Hz,1H),2.47-
2.39(m,1H),2.36-2.27(m,1H),2.23-2.08(m,4H),1.20(s,6H)。分析型HPLC RT=1.403min(方法A)及1.429min(方法B)，純度=98%。
實例271. N-(6-(2-胺甲醯基-4-氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例271(8.5mg,33%產率)係以與實例268類似之方式、用2,5-二氟苯甲腈替代市售2,3,5-三氟苯甲腈且用中間體4替代中間體2來製備。MS(ESI)m/z：537.3(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.49(s,1H),8.27(br d,J=7.7Hz,1H),8.02(d,J=9.6Hz,1H),7.70(br s,1H),7.62(br s,1H),7.52(dd,J=9.3,3.3Hz,1H),7.45(d,J=9.8Hz,1H),7.28(td,J=8.4,3.3Hz,1H),7.00(dd,J=9.0,4.3Hz,1H),4.80-4.72(m,1H),4.72(s,1H),4.41-4.30(m,1H),3.78(s,2H),2.70(dt,J=11.1,5.7Hz,1H),2.64-2.56(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.38-2.27(m,1H),2.25-2.09(m,4H),1.52-1.44(m,2H),1.23(s,6H),1.10-1.00(m,2H)。分析型HPLC RT=1.621min(方法A)及1.603min(方法B)，純度=98%。
實例272. N-(6-(5-溴-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將中間體85B(100mg,0.218mmol)溶解於DCM(5mL)中。將反應混合物冷卻至0℃，且在氮氣下逐滴添加碘三甲基矽烷(0.09mL,0.653mmol)。在0℃下將反應混合物攪拌30min，然後移除冷卻浴，且在室溫下將反應物再攪拌30min。用MeOH(1mL)淬滅反應混合物，在減壓下移除揮發物，且在高真空下泵送殘餘物達30min。將所獲得之殘餘物溶解於無水DMF(2.5mL)中，然後依序添加DIEA(0.19mL,1.089mmol)、中間體2(60mg,0.239mmol)及BOP(125mg,0.283mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。用NH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應混合物，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例272(17.3mg,14%產率)。MS(ESI)m/z：557.0(M+H)+。1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.43(s,1H),8.43(d,J=2.2Hz,1H),8.23(d,J=7.4Hz,1H),8.07(d,J=9.9Hz,1H),7.69(d,J=8.3Hz,1H),7.60(br s,1H),7.49(br s,1H),7.27(dd,J=9.6,2.2Hz,1H),7.22(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),7.15(d,J=1.7Hz,1H),4.84(quin,J=6.9Hz,1H),4.37(dq,J=16.1,8.1Hz,1H),3.79(s,2H),2.72(dt,J=11.2,5.8Hz,1H),2.57-2.52(m,1H),2.47(br dd,J=7.2,5.0Hz,1H),2.38-2.30(m,1H),2.26-2.10(m,4H),1.22(s,6H)。分析型HPLC RT=1.606min(方法A)及1.610min(方法B)，純度=100%。
實例273. N-(6-(2-胺甲醯基-5-環丙基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例273A. (6-(2-氰基-5-環丙基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備
將中間體85A(100mg,0.227mmol)、環丙基
酸(78mg,0.906mmol)、乙酸鈀(ii)(2.5mg,0.011mmol)、三環己基鏻四氟硼酸鹽(8.3mg,0.023mmol)及磷酸鉀鹽(144mg,0.680mmol)置於耐壓小瓶中，且將混合物脫氣(3×Ar/真空)。然後，添加PhMe(3.0mL)及水(0.3mL)，且將反應混合物再脫氣。此後，將小瓶封口，且將反應混合物加熱至100℃並保持16h。用EtOAc稀釋反應混合物，且添加Celite。在減壓下移除溶劑，並藉由正相層析(0-75% EtOAc/己烷梯度；在約55% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得無色膜狀實例273A(79mg,87%產率)。MS(ESI)m/z：403.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.39-7.30(m,5H),6.62(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),6.45(d,J=1.1Hz,1H),5.09(s,2H),4.83(br s,1H),4.65(quin,J=6.8Hz,1H),4.20-4.08(m,1H),2.64(br dd,J=11.6,5.5Hz,1H),2.52(br d,J=11.0Hz,1H),2.50-2.42(m,2H),2.35-2.25(m,2H),2.02-1.94(m,2H),1.89(tt,J=8.3,5.0Hz,1H),1.11-1.04(m,
2H),0.77-0.71(m,2H)。
實例273B. 2-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-4-環丙基苯甲醯胺之製備
將實例273A(79mg,0.196mmol)溶解於DMSO(3.0mL)中，然後在室溫下添加K2CO3(81mg,0.589mmol)及氧化鎂(40mg,0.981mmol)。經5min向反應物中逐滴添加過氧化氫(30% wt.水溶液)(0.441mL,4.32mmol)(稍微放熱)，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。添加額外量之過氧化氫(30% wt.水溶液)(0.44mL,4.32mmol)。在室溫下將反應混合物再攪拌16h。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，然後用HCl(1M水溶液)(3.14mL,3.14mmol)淬滅。分離有機相，用鹽水(1×25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並過濾。在減壓下移除溶劑。將所獲得之材料溶解於THF(2mL)及MeOH(2mL)中，且添加TEA(0.41mL,2.94mmol)。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加碳載鈀(10% wt.)(21mg,0.020mmol)。將反應混合物再脫氣，且在二氫氣氛(1atm；氣球)下將其攪拌2h。使用膜過濾器過濾掉Pd-C，且濃縮濾液，以提供無色膜狀實例273B(50mg,89%產率)。MS(ESI)m/z：287.1(M+H)+。
實例273.
將實例219B(25mg,0.087mmol)及中間體2(22mg,0.087mmol)溶解於無水DMF(1.5mL)中，然後添加DIEA(0.08mL,0.437mmol),隨後添加BOP(42.5mg,0.096mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。用MeOH(0.1mL)淬滅反應混合物，用DMF稀釋，過濾，並藉由反相HPLC純化，以提供實例273(11.4mg,25%產率)。MS(ESI)m/z：519.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.45-8.39(m,2H),8.29(br d,J=7.6Hz,1H),8.07(d,J=9.7Hz,1H),7.72(d,J=8.1Hz,1H),7.49(br s,1H),7.43(br s,1H),7.27(dd,J=9.6,1.9Hz,1H),6.67(d,J=8.2Hz,1H),6.63(s,1H),4.85-4.80(m,1H),4.79(s,1H),4.42-4.29(m,1H),3.78(s,2H),2.76-2.68(m,1H),2.53(br d,J=4.8Hz,1H),2.37-2.29(m,1H),2.23-2.09(m,4H),2.00-1.91(m,1H),1.21(s,6H),1.03-0.94(m,2H),0.77-0.67(m,2H)。分析型HPLC RT=1.555min(方法A)及1.508min(方法B)，純度=99%。
實例274. N-(6-(2-胺甲醯基-5-環丙基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例274(10.0mg,20%產率)係以與實例273類似之方式、用中間體4替代中間體2來製備。MS(ESI)m/z：559.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.50(s,1H),8.26(br d,J=7.5Hz,1H),8.03(d,J=9.7Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.46(br d,J=9.8Hz,3H),6.67(d,J=8.4Hz,1H),6.64(s,1H),4.82(quin,J=6.8Hz,1H),4.70(s,1H),
4.37(sxt,J=8.2Hz,1H),3.78(s,2H),2.73(dt,J=11.0,5.6Hz,1H),2.64-2.57(m,1H),2.37-2.29(m,1H),2.25-2.09(m,4H),2.00-1.91(m,1H),1.52-1.44(m,2H),1.23(s,6H),1.09-1.02(m,2H),1.03-0.95(m,2H),0.76-0.69(m,2H)。分析型HPLC RT=1.770min(方法A)及1.791min(方法B)，純度=96%。
實例275. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例275(26.6mg,36%產率)係以與實例274類似之方式、用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑替代市售環丙基
酸來製備。MS(ESI)m/z：559.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.47-8.41(m,2H),8.31-8.24(m,2H),8.08(d,J=9.6Hz,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.51(br s,2H),7.27(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.22(d,J=8.9Hz,1H),7.05(s,1H),4.90(quin,J=6.8Hz,1H),4.72(s,1H),4.44-4.33(m,1H),3.88(s,3H),3.79(s,2H),2.86-2.77(m,1H),2.59(dt,J=11.3,5.8Hz,1H),2.40-2.30(m,1H),2.27-2.14(m,4H),1.21(s,6H)。分析型HPLC RT=1.232min(方法A)及1.297min(方法B)，純度=95%。
實例276. N-((aR)-6-(2-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
使用手性SFC(儀器：Waters 100製備型SFC；管柱：Chiralcel OD,30×250mm,5微米；移動相：50% CO2/50%甲醇-0.1% DEA(等強度)，流動條件：100mL/min,120巴，40℃；檢測器波長：220nm)分離實例275(21mg,0.038mmol)。在4.41min時收集第2峰，濃縮，以提供實例276(5.0mg,22%產率)。MS(ESI)m/z：559.1(M+H)+。ee=98%。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.42(s,1H),8.39(s,1H),8.31(br d,J=7.3Hz,1H),8.24(s,1H),8.06(d,J=9.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.55(br s,1H),7.42(br s,1H),7.27(br d,J=9.8Hz,1H),7.22(br d,J=8.2Hz,1H),7.03(s,1H),4.89(br t,J=6.9Hz,1H),4.40-4.32(m,1H),3.86(s,3H),3.16(d,J=4.9Hz,2H),2.79(br s,1H),2.58(br s,1H),2.37-2.28(m,1H),2.25-2.10(m,4H),1.21(s,6H)。分析型HPLC RT=1.248min(方法A)及1.306min(方法B)，純度=96%。
表11中之以下實例係使用與製備實例235所用類似之程序、使用適宜
酸/
酸酯/三氟硼酸鉀來製備。可使用較長時間及較高溫度來驅動反應。亦使用微波條件(120℃保持30min)。若適宜，使用多種條件(包括但不限於H2/THF中之Pd-C)來實施不飽和部分之氫化。用適宜試劑(例如TFA、HCl及TMSI)對多個保護基團實施去保護。
實例302. N-((aR)-6-(5-溴-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將中間體87(15mg,0.035mmol)溶解於HCl(4M於二噁烷中)(0.25mL,1.000mmol)中。在室溫下將反應混合物攪拌15min。在減壓下移除溶劑，將殘餘物懸浮於無水DMF(1.5mL)中，然後依序添加DIEA(0.03mL,0.176mmol)、中間體2(9.7mg,0.039mmol)及BOP(20.3mg,0.046mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌30min。用MeOH(0.1mL)淬滅反應混合物，用DMF稀釋至2mL，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例302(10.8mg,53%產率)。MS(ESI)m/z：557.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.43(s,1H),8.42(s,1H),8.26(br d,J=7.6Hz,1H),8.08(d,J=9.5Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.59(br s,1H),7.51(br s,1H),7.27(br d,J=9.8Hz,1H),7.22(br d,J=8.2Hz,1H),7.14(s,1H),4.84-(br t,J=6.7Hz,1H),4.74(s,1H),4.42-4.31(m,1H),3.79(s,2H),2.75-2.68(m,1H),2.54(br d,J=6.1Hz,1H),2.39-2.30(m,1H),2.27-2.21(m,1H),2.20-2.10(m,3H),1.22(s,6H)。分析型HPLC RT=1.526min(方法A)及1.511min(方法B)，純度=98%。
實例303. N-((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.31庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將中間體87(20mg,0.047mmol)溶解於THF(2mL)中，且將反應混合物脫氣(3×真空/N2)，添加Pd-C(5.0mg,4.70μmol)。將反應混合物再脫氣(3×真空/N2)，且在H2(1atm；氣球)下攪拌14h。經由膜過濾器過濾反應混合物，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶解於HCl(4M於二噁烷中)(0.25mL,1.0mmol)中。在室溫下將反應混合物攪拌15min。在減壓下移除溶劑，將殘餘物懸浮於無水DMF(1.5mL)中，然後依序添加DIEA(0.04mL,0.235mmol)、中間體1(8.4mg,0.052mmol)及BOP(27.0mg,0.061mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌30min。用MeOH(0.1mL)淬滅反應混合物，用DMF稀釋至2mL，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例303(6.8mg,36%產率)。MS(ESI)m/z：391.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.70(br d,J=6.7Hz,1H),8.51(s,1H),8.36(br d,J=7.3Hz,1H),8.15(br d,J=8.9Hz,1H),7.79(br d,J=7.6Hz,1H),7.60(br s,1H),7.50-7.36(m,3H),7.03(dt,J=13.8,7.0Hz,2H),6.95(br d,J=8.2Hz,1H),4.76(br t,J=6.9Hz,1H),4.40-4.29(m,1H),2.71(br d,J=5.2Hz,1H),2.46(br s,1H),2.33(br s,1H),2.20(br dd,J=11.0,7.0Hz,1H),2.18-2.08(m,3H)。分析型HPLC RT=1.308min(方法A)及1.282min(方法B)，純度=97%。
實例304. N-(6-(2-胺甲醯基-5-(吡咯啶-3-基甲基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例304A. (4-胺甲醯基-3-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)
酸之製備.
將中間體85(75mg,0.135mmol)、四羥基二硼酸(36.2mg,0.404mmol)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)(2.6mg,5.38μmol)、Pd-XPhos G3(2.3mg,2.69μmol)及乙酸鉀(79mg,0.807mmol)置於耐壓小瓶中。然後添加EtOH(2.0mL)、THF(1.0mL)及乙烷-1,2-二醇(0.045mL,0.807mmol)，且將反應混合物脫氣(3×，真空/N2)。將耐壓小瓶封口，且在80℃下將反應混合物攪拌16h。添加額外量之四羥基二硼酸(36.2mg,0.404mmol)、Pd-XPhos G3(2.3mg,2.69μmol)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)(2.57mg,5.38μmol)及乙酸鉀(79mg,0.807mmol)，且將反應混合物脫氣(3×真空/N2)。然後，添加乙烷-1,2-二醇(0.045mL,0.807mmol)，將反應混合物再脫氣，且在100℃下攪拌4h。用THF(2mL)稀釋反應混合物，過濾(以移除黑色Pd)，在減壓下濃縮濾液，將殘餘物與水(10mL)及HCl(3mL；1M水溶液)一起研
磨且在室溫下攪拌15min。過濾所得固體，用水(3×5mL)洗滌，且在凍乾機真空下乾燥，以提供淺灰色固體狀實例304A(56mg,80%產率)。MS(ESI)m/z：523.2(M+H)+。
實例304.
將3-甲醯基吡咯啶-1-甲酸第三丁基酯(64.1mg,0.322mmol)及4-甲氧基苯磺醯肼(68.3mg,0.338mmol)溶解於無水二噁烷(3.0mL)中，且添加活化MS 4Å(30mg)。將反應混合物脫氣(3×真空/N2)，且然後在70℃下在N2下攪拌2h。將反應混合物再脫氣，且在70℃下在N2下攪拌2h。將反應混合物冷卻至室溫，且添加實例304A(56mg,0.107mmol)、碳酸銫(157mg,0.482mmol)及活化MS 4Å(30mg)。將混合物再脫氣(3×真空/N2)，且在110℃下在N2下將反應混合物攪拌14h(警告：在反應期間生成氮氣)。在氮流下移除溶劑，且在室溫下用TFA(2mL)將殘餘物處理15min。在減壓下移除大部分TFA，將殘餘物溶解於DMF(2mL)中，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例304(0.9mg,2%產率)。MS(ESI)m/z：562.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.43(br d,J=7.0Hz,2H),8.25(br s,1H),8.07(br d,J=9.8Hz,1H),7.75(br d,J=7.6Hz,1H),7.47(br d,J=13.4Hz,2H),7.27(br d,J=9.5Hz,2H),6.86(br d,J=7.6Hz,1H),4.80(br d,J=6.7Hz,1H),4.37(br s,1H),3.79(s,2H),3.53(br s,1H),3.42-3.32(m,1H),3.27(br dd,J=25.6,5.5Hz,1H),2.98(br s,1H),2.90(br s,1H),2.74(br s,1H),2.65(br s,
1H),2.34(br s,3H),2.17(br d,J=9.2Hz,4H),1.56-1.47(m,1H),1.43(br s,1H),1.22(s,6H),0.83(br s,2H)。分析型HPLC RT=1.159min(方法A)及1.159min(方法B)，純度=100%。
實例305. N-(6-(5-(4-胺基丁基)-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將中間體85(50mg,0.090mmol)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)(2.6mg,5.38μmol)、Pd-XPhos G3(2.3mg,2.69μmol)置於耐壓小瓶中。然後添加THF(2.0mL)、丁-3-烯-1-基胺基甲酸第三丁基酯(0.050mL,0.269mmol)及四丁基乙酸銨(67.6mg,0.224mmol)以及活化MS 4Å(約50mg)，且將反應混合物脫氣(3×，真空/N2)。將耐壓小瓶封口，且在90℃下將反應混合物攪拌14h。用THF(6mL)稀釋反應混合物並經由膜過濾器過濾。將混合物脫氣(3×，真空/N2)，添加Pd-C(10% wt.)(9.6mg,8.97μmol)，將反應混合物再脫氣且在二氫氣氛(1atm，氣球)下攪拌2h。將反應混合物脫氣，然後添加Pd-C(10% wt.)(9.55mg,8.97μmol)及HCl(1M水溶液)(0.224mL,0.224mmol)。將反應混合物再脫氣，且在二氫氣氛(1atm，氣球)下攪拌14h。經由膜過濾器過濾反應混合物，且在減壓下移除溶劑。在室溫下用TFA(2mL)將殘餘物處理15min。在減壓下移除TFA，將殘餘物溶解於DMF(2mL)中，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例305(2.5mg,5%產率)。MS(ESI)
m/z：550.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.42(s,1H),8.39(br s,1H),8.35(br s,1H),8.05(d,J=9.6Hz,1H),7.75(d,J=7.9Hz,1H),7.54(br s,1H),7.44(br s,1H),7.27(br d,J=11.2Hz,1H),6.86(br d,J=7.9Hz,1H),6.77(s,1H),4.78(br t,J=6.7Hz,1H),4.40-4.28(m,1H),2.71(br s,3H),2.59(br t,J=7.4Hz,2H),2.32(br s,1H),2.24-2.09(m,4H),1.70(br s,4H),1.64-1.54(m,2H),1.47(br s,2H),1.20(s,6H)。分析型HPLC RT=1.004min(方法A)及1.015min(方法B)，純度=99%。
實例306. N-(6-((2-(2-胺基乙氧基)-5-胺甲醯基嘧啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例306A. (6-((5-氰基-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備
將中間體1(300mg,1.15mmol)溶解於無水THF(8.0mL)中，且將
反應混合物冷卻至0℃。一次性添加第三丁醇鉀(135mg,1.21mmol)，且在0℃下將反應混合物攪拌30min。此後，添加4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲腈(266mg,1.44mmol)，移除冷卻浴，且在室溫下將反應混合物攪拌16h。用水(0.2mL)淬滅反應混合物，並濃縮。藉由正相層析(20%-100% EtOAc/己烷梯度；在約50% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得無色泡沫狀實例306A(225mg,48%產率)。MS(ESI)m/z：411.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.47(s,1H),7.36(s,5H),5.26(t,J=7.3Hz,1H),5.09(s,2H),4.83(br s,1H),4.13(q,J=7.0Hz,1H),2.74-2.62(m,1H),2.56(s,3H),2.55-2.41(m,3H),2.31(dt,J=12.0,7.5Hz,2H),2.04-1.92(m,2H)。
實例306B. (6-((5-氰基-2-(甲基磺醯基)嘧啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯之製備
實例306A(225mg,0.548mmol)將溶解於無水DCM(10mL)。將反應混合物冷卻至0℃，添加m-CPBA(77% wt.)(270mg,1.206mmol)，且在0℃下將反應混合物攪拌15min，然後移除冷卻浴且在室溫下將反應混合物攪拌1h。在減壓下移除DCM，並藉由正相層析(20%-100% EtOAc/己烷梯度；在約68% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得無色膜狀實例306B(188mg,78%產率)。MS(ESI)m/z：443.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.84(s,1H),7.40-7.33(m,5H),5.42(quin,J=7.2Hz,1H),5.09(br s,2H),4.84(br s,
1H),3.35(s,3H),2.75(dt,J=11.8,6.1Hz,1H),2.60(dt,J=12.3,6.1Hz,1H),2.55(br dd,J=10.7,6.6Hz,1H),2.51-2.43(m,1H),2.39(br dd,J=11.7,7.6Hz,1H),2.34(dd,J=12.4,7.2Hz,1H),2.04-1.96(m,2H)。
實例306C. 胺基甲酸N-(6-{[2-(2-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}乙氧基)-5-氰基嘧啶-4-基]氧基}螺[3.3]庚-2-基)酯之製備
將(2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁基酯(0.03mL,0.166mmol)溶解於無水THF(1.0mL)中，且將反應混合物冷卻至0℃。一次性添加第三丁醇鉀(18.6mg,0.166mmol)，且在0℃下將反應混合物攪拌15min。此後，添加實例306B(70mg,0.158mmol)於無水THF(1mL)中之溶液，在0℃下攪拌15min，移除冷卻浴，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。用水(0.2mL)淬滅反應混合物，並濃縮。藉由正相層析(Celite上之固體裝載量；0-100% EtOAc/己烷梯度；在約72% EtOAc下溶析)純化殘餘物。合併各部分並在減壓下濃縮，以獲得306C(40mg,48%產率)。MS(ESI)m/z：524.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.85(s,1H),7.51(br d,J=7.7Hz,1H),7.41-7.23(m,5H),7.01(br t,J=5.4Hz,1H),6.65(br s,1H),5.18(quin,J=7.1Hz,1H),4.54(t,J=5.6Hz,1H),4.39-4.29(m,2H),3.96-3.83(m,1H),3.35(q,J=6.3Hz,3H),2.97(q,J=6.2Hz,2H),2.68-2.58(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.29-2.14(m,3H),2.02-1.94(m,2H),1.37(s,9H)。
實例306D. (2-((4-((6-胺基螺[3.3]庚-2-基)氧基)-5-胺甲醯基嘧啶-2-基)氧基)乙基)胺基甲酸第三丁基酯之製備
將實例306C(40mg,0.076mmol)溶解於DMSO(2.50mL)中，然後在室溫下添加K2CO3(31.7mg,0.229mmol)及氧化鎂(15.4mg,0.382mmol)添加。經5min向反應物中逐滴添加過氧化氫(30% wt.水溶液)(0.26mL,2.52mmol)(稍微放熱)，且在室溫下將反應混合物攪拌1h。用EtOAc(50mL)稀釋反應混合物，用HCl(1M水溶液)(1.222mL,1.222mmol)淬滅，然後添加Na2CO3(飽和水溶液，1×25mL)。分離有機相，用鹽水(1×25mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)並過濾。在減壓下移除溶劑，以提供白色泡沫狀NHCbz保護之產物。將材料溶解於THF(2mL)及MeOH(2mL)中。將反應混合物脫氣(3×真空/Ar)，然後添加Pd-C(10% wt.Degussa型E101)(8.1mg,7.64μmol)。將反應混合物再脫氣，且在二氫氣氛(1atm；氣球)下將其攪拌14h。使用膜過濾器過濾掉Pd-C，且將濾液濃縮成無色膜狀實例306D(31.1mg,100%產率)。MS(ESI)m/z：408.2(M+H)+。
實例306.
將實例306D(15.5mg,0.038mmol)及中間體4(12.2mg,0.042mmol)溶解於無水DMF(1.5mL)中，然後添加DIEA(0.033mL,0.190mmol)，隨後添加BOP(18.51mg,0.042mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。用MeOH(1mL)稀釋反應混合物，且蒸發大部分溶劑。在室溫下用TFA(1.5mL)將殘餘物處理15min。在減壓下移除TFA，用DMF(2mL總體積)稀釋殘餘物，過濾，且藉由反相HPLC純化，以提供實例306(3.4mg,15%產率)。MS(ESI)m/z：580.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.48(s,1H),8.01(br d,J=9.6Hz,1H),7.45(br d,J=9.6Hz,1H),7.32(br s,1H),7.07(br s,1H),5.22-5.09(m,1H),4.43-4.28(m,1H),3.53(br s,3H),3.36(br d,J=5.7Hz,1H),2.66(br s,1H),2.58(br s,1H),2.38-2.21(m,3H),2.15(br t,J=10.0Hz,2H),1.45(br d,J=3.2Hz,2H),1.23(s,6H),1.05(br d,J=6.6Hz,2H)。分析型HPLC RT=1.359min(方法A)及1.200min(方法B)，純度=100%。
實例307. 7-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2,2-二氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將中間體88(15mg,0.027mmol)溶解於無水DMF(2mL)中，並藉由反相HPLC純化，以提供實例307(5.5mg,36%產率)。MS(ESI)m/z：564.3(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.61(s,1H),8.47
(br d,J=7.1Hz,1H),8.26(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),8.20(d,J=9.7Hz,1H),8.18-8.13(m,1H),7.74-7.58(m,3H),7.11(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.22(quin,J=7.0Hz,1H),4.48(t,J=12.5Hz,2H),4.37(dq,J=16.0,8.2Hz,1H),2.66(dt,J=11.0,5.6Hz,1H),2.49-2.42(m,2H),2.38-2.29(m,1H),2.26(br dd,J=11.1,7.4Hz,1H),2.23-2.19(m,1H),2.19-2.11(m,2H),1.78(t,J=19.3Hz,3H)。分析型HPLC RT=1.602min(方法A)及1.629min(方法B)，純度=97%。
實例308. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2,2-二氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將中間體88(30mg,0.053mmol)及TEA(0.04mL,0.266mmol)溶解於THF(2mL)中，且將反應混合物脫氣(3×真空/N2)，添加Pd-C(5.7mg,5.32μmol)。將反應混合物再脫氣(3×真空/N2)，且在H2(1atm；氣球)下攪拌14h。過濾反應混合物，濃縮，且將殘餘物再溶解於MeOH(3mL)/THF(1mL)中。將反應混合物脫氣(3×真空/N2)，添加Pd-C(5.7mg,5.32μmol)。將反應混合物再脫氣(3×真空/N2)，且在H2(1atm；氣球)下攪拌3h。經由膜過濾器過濾反應混合物，且在減壓下移除溶劑。用DMF將殘餘物稀釋至2mL，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例308(8.9mg,33%產率)。MS(ESI)m/z：486.4(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.59(s,1H),8.47(s,1H),8.33-8.23(m,2H),8.17
(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.10(d,J=9.8Hz,1H),7.69(br s,1H),7.60(br s,1H),7.33(dd,J=9.8,2.1Hz,1H),7.11(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),5.23(quin,J=7.2Hz,1H),4.42-4.33(m,3H),2.67(dt,J=11.2,5.8Hz,1H),2.49-2.41(m,2H),2.39-2.31(m,1H),2.27(br dd,J=11.1,7.5Hz,1H),2.22(br dd,J=11.6,7.3Hz,1H),2.19-2.12(m,2H),1.76(t,J=19.2Hz,3H)。分析型HPLC RT=1.512min(方法A)及1.490min(方法B)，純度=95%。
實例309. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2,2-二氟丙氫基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將中間體88(25mg,0.044mmol)、環丙基
酸(15.2mg,0.177mmol)、乙酸鈀(ii)(0.50mg,2.215μmol)、三環己基鏻四氟硼酸鹽(1.6mg,4.43μmol)及磷酸鉀鹽(28.2mg,0.133mmol)置於耐壓小瓶中，且將混合物脫氣(3×Ar/真空)。然後，添加PhMe(1.0mL)及水(0.1mL)，且將反應混合物再脫氣。此後，將小瓶封口，且將反應混合物加熱至100℃並保持1d。在減壓下移除大部分溶劑，且將殘餘物溶解於DMF(2mL)中，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例309(5.6mg,23%產率)。MS(ESI)m/z：526.5(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.51(s,1H),8.35(br d,J=6.9Hz,1H),8.28-8.21(m,1H),8.15(dd,J=7.5,1,8Hz,1H),8.03(d,J=9.6Hz,1H),7.68(br s,1H),7.64(br s,1H),
7.47(d,J=9.7Hz,1H),7.10(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.20(quin,J=7.0Hz,1H),4.42-4.28(m,3H),2.65(dt,J=10.9,5.7Hz,1H),2.48-2.39(m,2H),2.37-2.28(m,1H),2.27-2.17(m,2H),2.17-2.08(m,2H),1.74(br t,J=19.3Hz,3H),1.34(br d,J=3.5Hz,2H),1.13-1.03(m,2H)。分析型HPLC RT=1.751min(方法A)及1.728min(方法B)，純度=96%。
實例310. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將中間體88(25mg,0.044mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯(39.1mg,0.133mmol)及Pd-XPhos G3(2.8mg,3.32μmol)置於耐壓小瓶中。然後添加THF(1.5mL)及磷酸鉀鹽(0.5M水溶液)(0.18mL,0.089mmol)，且將反應混合物脫氣(3×，真空/Ar)。將耐壓小瓶封口，且在100℃下將反應混合物攪拌1h。在減壓下移除大部分溶劑，且在室溫下用TFA(1mL)將殘餘物處理15min。在減壓下移除TFA，將所獲得之殘餘物溶解於DMF(2mL)中，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例310(7.1mg,28%產率)。MS(ESI)m/z：552.4(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.63-8.55(m,1H),8.40(br d,J=7.2Hz,1H),8.26(br d,J=2.4Hz,1H),8.19-
8.08(m,2H),7.74-7.60(m,3H),7.14-7.04(m,1H),5.27-5.16(m,1H),4.49(br t,J=13.0Hz,2H),4.43-4.30(m,1H),2.65(br dd,J=11.0,5.6Hz,1H),2.47(br s,2H),2.34(br d,J=4.7Hz,1H),2.29-2.23(m,1H),2.23-2.09(m,3H),1.73(br t,J=19.2Hz,3H)。分析型HPLC RT=1.404min(方法A)及1.387min(方法B)，純度=97%。
表12中之以下實例係使用與製備實例43所用類似之程序來製備。偶合實例42C與羧酸。可使用除實例42中所述鹼外之各種鹼，例如TEA、DBU或DABCO。可使用除實例43中所述偶合試劑外之各種偶合試劑，例如EDCI、HATU或T3P。
實例336. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將實例42C(20mg,0.081mmol)懸浮於無水PhMe(1mL)中，然後逐滴添加三甲基鋁(2M於PhMe中)(0.121mL,0.243mmol)。在室溫下攪拌5min後(獲得澄清溶液)，添加7-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸甲酯(24.4mg,0.089mmol)，且在120℃下將反應混合物攪拌1h。將反應混合物冷卻至室溫，且用MeOH、然後用TFA小心地淬滅。在減壓下移除溶劑，用DMF(2mL)稀釋殘餘物，過濾，並藉由反相HPLC純化，以提供實例336(8.5mg,21%產率)。MS(ESI)m/z：490.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.12(br d,J=7.4Hz,1H),8.42(br s,1H),8.25(br d,J=3.3Hz,1H),8.17-8.11(m,1H),8.10(br s,1H),7.68(br s,1H),7.64(br s,1H),7.10(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),7.00(br d,J=7.7Hz,1H),6.75(br s,1H),5.26-5.15(m,1H),4.42-4.28(m,1H),3.27(br s,3H),3.16(br s,1H),2.70-2.60(m,1H),2.38-2.30(m,1H),2.27-2.18(m,4H),2.17-2.08(m,2H)。分析型HPLC RT=1.513min(方法A)及0.906min(方法B)，純度=98%。
表13中之以下實例係使用與製備實例336所用類似之程序來製備。使用三甲基鋁偶合實例42C與酯，包括(但不限於)甲酯或乙酯。
實例358. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-((2,2-二氟乙基)胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將中間體100(30mg,0.064mmol)、(4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κn)苯基-κc]銥(III)六氟磷酸鹽(0.66mg,0.638μmol)、溴化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(0.98mg,3.19μmol)及DABCO(12.9mg,0.115mmol)置於小瓶中，然後添加DMA(2mL)及2,2-二氟乙胺(6.5mg,0.080mmol)。將混合物脫氣，覆蓋於N2下且用藍光LED照射14h。用DMF稀釋反應混合物，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例358(7.0mg,22%產率)。MS(ESI)m/z：471.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.16(br d,J=7.6Hz,1H),8.74(br d,J=7.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.26(br d,J=3.1Hz,1H),8.16(br d,J=7.6Hz,1H),7.76(br s,1H),7.69(br s,1H),7.59(br s,1H),7.10(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),6.95(br d,J=7.3Hz,1H),6.75(br s,1H),6.38-6.04(m,1H),5.22(quin,J=7.1Hz,1H),4.35(dq,J=16.0,8.0Hz,1H),3.79-3.65(m,2H),2.71-2.61(m,1H),2.42-2.32(m,1H),2.27(br dd,J=11.4,7.2Hz,1H),2.23-2.19(m,1H),2.19-2.10(m,2H)。分析型HPLC RT=1.192min(方法A)及1.037min(方法B)，純度=98%。
實例359. 7-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例359(1.0mg,3%產率)係以與實例358類似之方式、使用市售氮雜環丁-3-基胺基甲酸第三丁基酯、然後實施Boc去保護來製備。MS(ESI)m/z：462.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)9.26(d,J=7.6Hz,1H),8.80(br d,J=6.4Hz,1H),8.39(s,1H),8.26(br d,J=3.1Hz,2H),8.20-8.10(m,2H),7.70(br s,1H),7.58(br s,2H),7.25(s,1H),7.15(s,1H),7.10(br dd,J=7.3,5.2Hz,2H),7.05(s,1H),6.82(br d,J=6.1Hz,1H),6.56(s,1H),6.19(s,1H),2.74-2.61(m,2H),2.32-2.21(m,3H),2.20-2.10(m,3H)。分析型HPLC RT=0.760min(方法A)及0.920min(方法B)，純度=95%。
實例360. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(3,3-二氟環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將中間體100(40mg,0.085mmol)、3,3-二氟環丁醇(11.5mg,0.106mmol)、(4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κN)苯基-κC]銥(III)六氟磷酸鹽(0.87mg,0.85μmol)、溴化鎳(II)乙
二醇二甲醚錯合物(1.3mg,4.3μmol)、4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(1.1mg,4.3μmol)、碳酸鉀(14.7mg,0.106mmol)及
啶(0.95mg,8.50μmol)於CH3CN(850μl)中之漿液脫氣，覆蓋於N2下且用藍光LED照射16h。添加額外量之3-二氟環丁醇(11.5mg,0.106mmol)、(4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κn)苯基-κc]銥(III)六氟磷酸鹽(0.87mg,0.850μmol)、溴化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(1.3mg,4.25μmol)、4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(1.1mg,4.25μmol)、碳酸鉀(14.7mg,0.106mmol)及
啶(0.95mg,8.50μmol)，將反應混合物脫氣，覆蓋於N2下且用藍光LED再照射16h並用空氣冷卻。用TFA淬滅反應混合物，濃縮，懸浮於DMF中，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例360(4.3mg,10%產率)。MS(ESI)m/z：497.9(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.28(br d,J=7.6Hz,1H),8.48(br d,J=7.6Hz,1H),8.31-8.24(m,1H),8.21(s,1H),8.16(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.69(br s,1H),7.59(br s,1H),7.10(dd,J=7.3,5.2Hz,1H),6.99(br s,1H),6.82(br d,J=7.3Hz,1H),5.23(quin,J=7.2Hz,1H),4.90(br s,1H),4.43-4.31(m,1H),3.28(br d,J=4.6Hz,1H),2.81-2.70(m,2H),2.70-2.59(m,1H),2.39-2.32(m,1H),2.27(br dd,J=11.3,7.3Hz,1H),2.21(br d,J=4.0Hz,1H),2.20-2.12(m,2H)。分析型HPLC RT=1.240min(方法A)及1.554min(方法B)，純度=95%。
實例361. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例361(7.6mg,28%產率)係在與實例360中所概述類似之製程中使用4-甲基哌啶-4-醇HCl作為試劑以副產物形式獲得。MS(ESI)m/z：426.3(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.40(d,J=7.3Hz,1H),8.68(br d,J=7.3Hz,1H),8.33(s,1H),8.25(br d,J=3.1Hz,1H),8.16(br d,J=7.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.66(br s,1H),7.62(br s,1H),7.18(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.10(dd,J=7.3,5.2Hz,1H),5.22(quin,J=7.1Hz,1H),4.37(dq,J=15.9,7.8Hz,1H),3.65-3.50(m,1H),2.70-2.61(m,1H),2.49-2.42(m,2H),2.39-2.30(m,1H),2.25(br dd,J=11.1,7.5Hz,1H),2.21-2.13(m,2H)。分析型HPLC RT=1.441min(方法A)及1.236min(方法B)，純度=100%。
實例362. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
將中間體100(30mg,0.064mmol)、硫嗎啉1,1-二氧化物(43.1mg,
0.319mmol)及碳酸銫(62.3mg,0.191mmol)置於耐壓小瓶中。然後添加二噁烷(1.0mL)、THF(0.5mL)及Pd-XPhos G3(4.1mg,4.78μmol)，且將反應混合物脫氣(3×，真空/Ar)。將耐壓小瓶封口，且在100℃下將反應混合物攪拌18h。在減壓下移除大部分溶劑，將所獲得之殘餘物溶解於DMF(2mL)中，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例362(6.7mg,18%產率)。MS(ESI)m/z：525.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.22(br d,J=6.7Hz,1H),8.51(br d,J=6.1Hz,1H),8.27(br d,J=3.1Hz,2H),8.23(br s,1H),8.18-8.13(m,1H),7.70(br s,2H),7.59(br s,1H),7.20(s,1H),7.16(br d,J=3.1Hz,1H),7.12-7.08(m,2H),7.01(br d,J=13.7Hz,2H),5.28-5.19(m,1H),4.42-4.33(m,1H),3.96(br s,3H),3.39(br d,J=5.5Hz,1H),3.18(br s,2H),2.31-2.25(m,2H),2.22-2.14(m,3H)。分析型HPLC RT=1.250min(方法A)及1.110min(方法B)，純度=89%。
表14中之以下實例係使用與製備實例235所用類似之程序、使用中間體101及適宜
酸/
酸酯/三氟硼酸鉀來製備。可使用較長時間及較高溫度來驅動反應。亦使用微波條件(120℃保持30min)。
實例368. 6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
藉由反相HPLC純化中間體101(15mg,0.032mmol)，以提供實例368(11.2mg,75%產率)。MS(ESI)m/z：471.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm .59(s,1H),8.92(br d,J=7.9Hz,1H),8.28-8.22(m,1H),8.18-8.10(m,2H),7.74(d,J=9.5Hz,1H),7.64(br d,J=7.6Hz,2H),7.10(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),5.20(quin,J=7.0Hz,1H),4.40(sxt,J=8.1Hz,1H),2.65(dt,J=11.1,5.7Hz,1H),2.49-2.44(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.29(br t,J=9.3Hz,3H),2.26-2.21(m,1H),2.18(br dd,J=11.7,7.5Hz,1H)。分析型HPLC RT=1.488min(方法A)及1.476min(方法B)，純度=100%。
實例369. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-嗎啉基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例369(1.8mg,5%產率)係以與實例336類似之方式、使用中間體102來製備。MS(ESI)m/z：478.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.64(dd,J=4.7,1.7Hz,1H),7.54(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.36(br d,J=9.2Hz,1H),7.24(br s,1H),7.20(br d,J=8.9Hz,1H),7.07(br s,1H),6.97(br s,1H),6.47(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),4.63(quin,J=7.1Hz,1H),4.10(quin,J=8.3Hz,1H),3.11(br d,J=4.6Hz,4H),2.16-2.08(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.97-1.87(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.67(ddd,J=18.8,11.4,7.3Hz,1H)。分析型HPLC RT=1.128min(方法A)及1.153min(方法B)，純度=96%。
實例370. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例370A. (3-(((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)
酸之製備.
將中間體100(100mg,0.213mmol)、四羥基二硼酸(57.2mg,0.638mmol)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)(4.1mg,8.50μmol)、Pd-XPhos G3(3.6mg,4.25μmol)及乙酸鉀(125mg,1.276mmol)置於耐壓小瓶中。然後添加EtOH(1417μl)、THF(709μl)及乙烷-1,2-二醇(71μl,1.276mmol)，且將反應混合物脫氣(3×，真空/N2)。將耐壓小瓶封口，且在100℃下將反應混合物攪拌16h。在減壓下移除大部分溶劑，且混合殘餘物與水(15mL)，用HCl(1M水溶液)(1280μl,1.28mmol)酸化並在室溫下劇烈攪拌60min。藉由過濾收集固體，用水(3×5mL)洗滌，且在凍乾機真空下乾燥，以提供實例370A(30mg,28%產率)。MS(ESI)m/z：436.0(M+H)+。
實例370.
將實例370A(25mg,0.057mmol)、5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(11.9mg,0.063mmol)及Pd-XPhos G3(3.7mg,4.31μmol)置於耐壓小瓶中。
然後添加THF(1.5mL)及磷酸鉀鹽(0.5M水溶液)(0.23mL,0.115mmol)，且將反應混合物脫氣(3×，真空/Ar)。將耐壓小瓶封口，且在100℃下將反應混合物攪拌2h。在減壓下移除大部分溶劑，且將殘餘物溶解於DMF(2mL)中，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例370(2.2mg,8%產率)。MS(ESI)m/z：499.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.38(d,J=7.3Hz,1H),8.62(br d,J=7.3Hz,1H),8.37(br s,1H),8.32(s,1H),8.25(br d,J=3.1Hz,1H),8.16(br d,J=7.3Hz,1H),8.02(br d,J=9.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.66(s,1H),7.62(br s,1H),7.40(br d,J=7.3Hz,1H),7.10(dd,J=7.2,5.0Hz,1H),6.53(d,J=9.5Hz,1H),5.22(quin,J=7.2Hz,1H),4.45-4.26(m,1H),3.67-3.51(m,1H),2.73-2.60(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.29-2.12(m,4H)。分析型HPLC RT=1.263min(方法A)及1.119min(方法B)，純度=97%。
實例371. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例371A. 6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備.
將實例42C(482mg,1.950mmol)及6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(470mg,1.950mmol)溶解於無水DMF(5mL)中，然後添加DIEA(1.703mL,9.75mmol)，隨後添加BOP(1121mg,2.53mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。用MeOH(1.0mL)淬滅反應混合物，且在減壓下移除大部分溶劑。向所獲得之半固體殘餘物中逐份添加水並進行音波處理(總體積約25mL)，此使得形成白色固體。在室溫下將混合物攪拌2h，使用濾芯過濾，用水(3×5mL)洗滌，且在真空中乾燥，以提供灰白色固體狀實例371A(890mg,73%產率)。MS(ESI)m/z：470.0(M+H)+。
實例371B. (3-(((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)
酸之製備.
將實例371A(500mg,1.063mmol)、四羥基二硼酸(286mg,3.19mmol)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)(20.3mg,0.043mmol)、Pd-XPhos G3(18.0mg,0.021mmol)及乙酸鉀(626mg,6.38
mmol)置於耐壓小瓶中。然後添加EtOH(7087μl)、THF(3544μl)及乙烷-1,2-二醇(357μl,6.38mmol)，且將反應混合物脫氣(3×，真空/N2)。將耐壓小瓶封口，且在100℃下將反應混合物攪拌16h。在減壓下移除大部分溶劑，且混合殘餘物與水(25mL)，用HCl(1M水溶液)(6379μl,6.38mmol)酸化且在室溫下劇烈攪拌60min。藉由過濾收集固體，用水(3×5mL)洗滌，且在凍乾機真空下乾燥，以提供灰色固體狀實例371B(397mg,50%產率)。MS(ESI)m/z：436.25(M+H)+。
實例371.
將實例371B(25mg,0.057mmol)、5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(11.9mg,0.063mmol)及Pd-XPhos G3(3.7mg,4.31μmol)置於耐壓小瓶中。然後添加THF(1.5mL)及磷酸鉀鹽(0.5M水溶液)(0.23mL,0.115mmol)，且將反應混合物脫氣(3×，真空/Ar)。將耐壓小瓶封口，且在100℃下將反應混合物攪拌2h。在減壓下移除大部分溶劑，且將殘餘物溶解於DMF(2mL)中，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例371(0.84mg,3%產率)。MS(ESI)m/z：499.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.03-8.97(m,1H),8.56(s,1H),8.36(br d,J=7.3Hz,1H),8.26(br s,2H),8.20(d,J=9.2Hz,1H),8.16(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.94(dd,J=9.5,2.4Hz,1H),7.72(br d,J=9.5Hz,1H),7.68(br s,1H),7.60(br s,1H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.52(d,J=9.2Hz,
1H),5.28-5.19(m,1H),4.43-4.33(m,1H),3.19-3.11(m,1H),2.71-2.62(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.27(br dd,J=11.1,7.5Hz,1H),2.24-2.12(m,3H),1.78(s,3H)。分析型HPLC RT=1.167min(方法A)及1.152min(方法B)，純度=96%。
實例372. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(二氟甲基)-6-嗎啉基-1H-吲唑-3-甲醯胺之製備
實例372(12.1mg,32%產率)係以與實例336類似之方式、使用中間體102來製備。MS(ESI)m/z：527.0(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.74(br d,J=7.9Hz,1H),8.26(br d,J=3.1Hz,1H),8.19-8.12(m,1H),7.98(d,J=8.9Hz,1H),7.68(br s,1H),7.60(br s,1H),7.20(br d,J=8.9Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.21(quin,J=7.2Hz,1H),4.46-4.34(m,1H),3.76(br d,J=4.6Hz,4H),3.25(br s,4H),2.66(dt,J=11.2,5.5Hz,1H),2.45(br dd,J=12.2,5.5Hz,1H),2.43-2.37(m,1H),2.34-2.22(m,4H),2.20-2.15(m,1H)。分析型HPLC RT=1.661min(方法A)及1.570min(方法B)，純度=98%。
實例373. 6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-氯-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例373(2.8mg,5%產率)係以與實例336類似之方式、使用中間體104來製備。MS(ESI)m/z：533.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.26(d,J=5.4Hz,1H),8.16(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.92(d,J=8.5Hz,1H),7.71-7.58(m,3H),7.48-7.32(m,5H),7.10(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),5.21(s,2H),5.26-5.18(m,1H),4.80(quin,J=8.3Hz,1H),2.88-2.67(m,1H),2.65-2.55(m,3H),2.47-2.40(m,1H),2.28(td,J=12.2,7.6Hz,2H)。分析型HPLC RT=1.364min(方法A)及1.928min(方法B)，純度=99%。
實例374. 6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例374(15mg,23%產率)係以與實例336類似之方式、使用中間體105來製備。MS(ESI)m/z：539.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.27(dd,J=4.7,2.0Hz,1H),8.16(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),
7.74-7.65(m,2H),7.61(br s,1H),7.57-7.46(m,3H),7.45-7.32(m,3H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.25(quin,J=6.9Hz,1H),5.18(s,2H),4.82(br t,J=8.4Hz,1H),2.80-2.69(m,1H),2.68-2.56(m,4H),2.47-2.39(m,1H),2.30(ddd,J=14.9,11.7,7.3Hz,3H),1.06(br s,2H),1.03-0.90(m,2H)。分析型HPLC RT=1.823min(方法A)及1.865min(方法B)，純度=96%。
實例375. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺之製備
實例375(5.3mg,14%產率)係以與實例336類似之方式、使用中間體106來製備。MS(ESI)m/z：481.2(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.84(s,1H),8.80(br d,J=7.9Hz,1H),8.44-8.21(m,1H),8.16(br d,J=7.3Hz,1H),8.09(d,J=9.8Hz,1H),7.67(br s,1H),7.61(br s,1H),7.45-7.40(m,1H),7.10(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),5.21(br t,J=7.2Hz,1H),4.49-4.34(m,1H),3.87(s,2H),3.54-3.42(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.44-2.38(m,1H),2.33-2.17(m,4H),1.22(s,6H)。分析型HPLC RT=1.343min(方法A)及1.325min(方法B)，純度=91%。
實例376. 6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚
-2-基)-5-氯-3-環丙基吲嗪-1-甲醯胺之製備
實例376(2.8mg,7%產率)係以與實例336類似之方式、使用中間體107來製備。MS(ESI)m/z：571.1(M+H)+。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.30-8.13(m,3H),7.97(br d,J=7.6Hz,1H),7.69(br s,1H),7.59(br s,1H),7.47(br d,J=7.3Hz,2H),7.44-7.30(m,3H),7.22-7.14(m,2H),7.10(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),5.22(br t,J=7.2Hz,1H),5.19(s,2H),4.40-4.30(m,1H),2.73-2.56(m,2H),2.47-2.37(m,2H),2.33-2.10(m,5H),1.00-0.94(m,2H),0.78(br d,J=3.7Hz,2H)。分析型HPLC RT=2.262min(方法A)及2.273min(方法B)，純度=99%。
實例377 N-[(aR)2-({6-[1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺
實例377係使用與製備實例42所用類似之程序、藉由使用1-(4-溴苯
基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸來製備。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.35(dd,J=7.6,2.1Hz,1H),8.29(dd,J=4.8,2.1Hz,1H),8.07(s,1H),7.77-7.70(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.11(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.35(quin,J=7.2Hz,1H),4.49-4.38(m,1H),2.80(ddd,J=11.6,6.2,5.4Hz,1H),2.64-2.55(m,2H),2.53(s,3H),2.50-2.43(m,1H),2.38-2.18(m,4H)。MS(ESI)m/z：512.2(M+H)+。分析型HPLC：RT=9.33min(方法C)；7.9min(方法D)。
實例378
N-[(aR)2-[(6-{5-甲基-1-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺1三氟乙酸鹽
在1打蘭小瓶中，用N2流吹掃N-[(aR)2-((6-(1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺(70mg,0.137mmol)、嗎啉(21mg,0.241mmol)、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷(27.7mg,0.247mmol)。添加0.5mL DMA中之氯化鎳(II)乙二醇二甲醚錯合物(1.5mg,6.9μmol)及Ir[DF(CF3)PPY]2(DTBBPY)PF6(0.490mL,1.37μmol)。用N2對反應物鼓泡，密封且在藍光LED照射下攪拌3hr。用MeOH稀釋反應混合物，經由針筒過濾器過濾且藉由反相製備型HPLC純化，以提供N-[(aR)2-[(6-{5-甲基-1-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-醯胺
基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺TFA(5.1mg,5.8%產率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.35(dd,J=7.57,2.06Hz,1H),8.29(dd,J=4.81,2.06Hz,1H),8.03(s,1H),7.32-7.36(m,2H),7.14-7.18(m,2H),7.09-7.13(m,1H),5.35(quin,J=7.15Hz,1H),4.40-4.48(m,1H),3.87-3.90(m,4H),3.27-3.30(m,4H),2.80(dt,J=11.55,5.78Hz,1H),2.56-2.64(m,2H),2.44-2.50(m,4H),2.34(dd,J=11.55,7.15Hz,1H),2.20-2.30(m,3H)。MS(ESI)m/z：517.4(M+H)+。分析型HPLC：RT=7.76min(方法C)；6.16min(方法D)。
實例379 N-[(aR)-2-{[6-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺1三氟乙酸鹽
N-[(aR)2-{[6-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺TFA係以副產物形式自上述反應分離而來。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ 8.35(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),8.29(dd,J=4.8,2.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.61-7.50(m,3H),7.49-7.43(m,2H),7.11(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),5.35(quin,J=7.2Hz,1H),4.49-4.39(m,1H),2.83-2.76(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.51(s,3H),2.50-2.43(m,1H),2.34(dd,J=11.6,7.4Hz,1H),2.30-2.18(m,3H)。MS(ESI)m/z：432.2(M+H)+。分析型HPLC：RT=8.22min(方法C)；6.68min(方法D)。
實例380. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-4,5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-甲醯胺
實例380係使用與製備實例42所用類似之程序、藉由使用中間體111來製備。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.50(dd,J=7.57,2.06Hz,1H)8.29(dd,J=4.81,2.06Hz,1H)7.98(br s,1H)7.48(d,J=8.53Hz,1H)7.06(dd,J=7.57,4.81Hz,2H)6.90(d,J=2.75Hz,1H)6.80-6.87(m,1H)6.69(br s,1H)5.36(quin,J=7.15Hz,1H)4.49-4.58(m,1H)4.13(s,3H)3.85(s,3H)3.02-3.08(m,2H)2.85-2.92(m,2H)2.80(dt,J=11.62,5.88Hz,1H)2.57-2.69(m,2H)2.48-2.57(m,1H)2.20-2.31(m,2H)2.16(dd,J=11.28,8.80Hz,2H)。MS(ESI)m/z：488.2(M+H)+。分析型HPLC：RT=9.62min(方法C)；9.59min(方法D)。
實例381. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-甲氧基-2-甲基-4,5-二氫-2H-苯并[g]吲唑-3-甲醯胺
實例381係使用與製備實例42所用類似之程序、藉由中間體110來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=8.36(br d,J=7.6Hz,1H),8.27(br d,J=3.1Hz,1H),8.17(dd,J=1.7,7.5Hz,1H),7.69(br s,1H),7.64-7.55(m,2H),7.11(dd,J=4.9,7.3Hz,1H),6.87(s,1H),6.86-6.80(m,1H),5.23(quin,J=7.1Hz,1H),4.39-4.29(m,1H),3.90(s,3H),3.77(s,3H),2.89-2.83(m,2H),2.81-2.75(m,2H),2.67(m,1H),2.50-2.43(m,2H),2.40-2.33(m,1H),2.30-2.14(m,4H)。MS(ESI)m/z：488.0(M+H)+。分析型HPLC：RT=1.63min(方法A)；1.52min(方法B)。
表15中之以下實例係使用與製備實例42所用類似之程序來製備。偶合實例42c與羧酸。可使用除實例42中所述鹼外之各種鹼，例如TEA、DBU或DABCO。可使用除實例42中所述偶合試劑外之各種偶合試劑，例如EDCI、BOP或T3P。
實例401. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA之製備.
將實例42C(15mg,0.061mmol)及以與中間體113類似之方式製備之1-(2-氰基丙-2-基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸(15.0mg,0.061mmol)溶解於無水DMF(1.0mL)中。然後向此混合物中添加DIEA(0.053mL,0.303mmol)，然後添加BOP(29.5mg,0.067mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h，用MeOH(0.1mL)淬滅，用DMF(2mL總體積)稀釋，過濾，並藉由反相HPLC純化，以提供實例401(12mg,34%)。MS(ESI)m/z：477.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.58(d,J=6.1Hz,1H),8.30-8.21(m,2H),8.16(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.79(d,J=9.5Hz,1H),7.73-7.53(m,2H),7.32-7.24(m,1H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.23(quin,J=7.1Hz,1H),4.43(sxt,J=8.2Hz,1H),2.73-2.63(m,1H),2.48-2.40(m,2H),2.37-2.19(m,5H),2.15(s,6H)。
實例402. 1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA之製備.
將實例42C(15mg,0.061mmol)及以與中間體112D相同之方式製備之1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲酸(16.09mg,0.061mmol)溶解於無水DMF(1.0mL)中。然後向此混合物中添加DIEA(0.053mL,0.303mmol)，然後添加BOP(29.5mg,0.067mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h，用MeOH(0.1mL)淬滅，用DMF(2mL總體積)稀釋，過濾，並藉由反相HPLC純化，以提供實例402(18mg,48%)。MS(ESI)m/z：495.0(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.49(d,J=7.2Hz,1H),8.26(d,J=4.6Hz,1H),8.21-8.13(m,2H),7.73-7.60(m,2H),7.44(d,J=14.1Hz,2H),7.21-7.06(m,3H),5.26-5.17(m,1H),4.50-4.38(m,1H),2.74-2.62(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.36-2.15(m,4H),1.92(br.s.,2H),1.80(s,6H)。
實例403. 6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA之製備.
將實例42C(15mg,0.061mmol)及中間體113(18.76mg,0.061mmol)溶解於無水DMF(1.0mL)中。然後向此混合物中添加DIEA(0.053mL,0.303mmol)，然後添加BOP(29.5mg,0.067mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h，用MeOH(0.1mL)淬滅，用DMF(2mL總體積)稀釋，過濾，並藉由反相HPLC純化，以提供實例403(2.8mg,7%)。MS(ESI)m/z：537.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69(br.s.,1H),8.25(d,J=4.7Hz,1H),8.19-8.11(m,3H),7.66(d,J=17.1Hz,2H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.10(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.21(t,J=6.9Hz,1H),4.48-4.35(m,1H),2.72-2.61(m,1H),2.54(s,1H),2.48-2.39(m,2H),2.38-2.15(m,4H),2.13(s,6H)。
實例404. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-((3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA之製備.
實例404A. 6-溴-1-((3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸乙酯之製備.
向微波小瓶中添加6-溴-1H-吲唑-3-甲酸乙酯(100mg,0.372mmol)、5,5-二氟-1-氧雜螺[2.3]己烷(44.6mg,0.372mmol)、K2CO3(205mg,1.486mmol)，然後添加CH3CN(3mL)及H2O(0.2mL)。在微波照射下在120℃下將反應混合物攪拌30min。然後濃縮反應混合物且使用急速管柱層析純化，以提供實例404A(13mg,8%)。MS(ESI)m/z：390.9(M+H，溴同位素峰)。
實例404B. 6-溴-1-((3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酸HCl之製備.
向實例404A(13mg,0.033mmol)於THF(1mL)中之溶液中添加LiOH(0.017mL,0.033mmol)且在室溫下攪拌過夜。然後用1N HCl酸化反應混合物，用EtOAc(10mL)萃取，以提供實例404B(13mg,93%)。MS(ESI)m/z：362.9(M+H，溴同位素峰)。
實例404C. 6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-((3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺之製備.
將實例42C(10mg,0.040mmol)及實例404B(14.6mg,0.040mmol)溶解於無水DMF(1.0mL)中，然後添加DIEA(0.035mL,0.202
mmol)，隨後添加BOP(19.7mg,0.044mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌1h。然後用MeOH(1mL)淬滅反應混合物，濃縮且使用急速管柱層析純化，以提供實例404C(25mg,94%)。MS(ESI)m/z：592.0(M+H，溴同位素峰)。
實例404.
向實例404C(25mg,0.042mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(8.8mg,0.042mmol)、磷酸鉀鹽(3M水溶液)(0.071mL,0.212mmol)於DMF(1mL)中之脫氣溶液中添加第2代XPhos前觸媒(2mg,2.54μmol)，且再脫氣。然後在70℃下將反應混合物加熱1h，且然後用MeOH(0.2mL)淬滅，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例404(5.7mg,19%)。MS(ESI)m/z：592.1(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.45(d,J=7.9Hz,1H),8.27(d,J=2.7Hz,1H),8.21-8.13(m,2H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.96-7.86(m,2H),7.72-7.58(m,2H),7.46(d,J=8.5Hz,1H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.86(s,1H),5.23(t,J=7.0Hz,1H),4.58(s,2H),4.49-4.39(m,1H),3.56-3.40(m,1H),3.14(d,J=7.3Hz,2H),2.72-2.56(m,4H),2.44(br.s.,1H),2.35-2.17(m,6H)。
實例405. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA之製備.
實例405係以與實例404相同之方式、藉由用1-氧雜螺[2.3]己烷替代步驟實例404A中之5,5-二氟-1-氧雜螺[2.3]己烷來製備，以提供實例405(12mg,24%)。MS(ESI)m/z：556.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.42(d,J=7.9Hz,1H),8.27(d,J=3.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.17(d,J=7.6Hz,1H),8.06(d,J=8.5Hz,1H),7.93(d,J=9.5Hz,2H),7.73-7.57(m,2H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.28-5.19(m,1H),4.51(s,2H),4.48-4.40(m,1H),2.71-2.63(m,1H),2.46-2.39(m,2H),2.36-2.17(m,7H),2.01-1.89(m,2H),1.75-1.52(m,2H),1.22(s,1H)。
實例406. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA之製備
實例406係以與實例404相同之方式、藉由用實例403替代實例404C
來製備，以提供實例406(8.5mg,27%)。MS(ESI)m/z：539.5(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(br.s.,1H),8.31(br.s.,1H),8.25(d,J=4.6Hz,1H),8.15(d,J=8.1Hz,2H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.67(d,J=13.7Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.10(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.21(t,J=6.9Hz,1H),4.47-4.36(m,1H),3.89(s,3H),2.71-2.61(m,1H),2.48-2.39(m,2H),2.37-2.19(m,5H),2.16(s,6H)。
實例407. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA之製備
實例407係以與實例404相同之方式、藉由用實例403替代實例404C且用1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備，以提供實例407(16mg,51%)。MS(ESI)m/z：575.3(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.94(s,1H),8.57(d,J=7.9Hz,1H),8.44(s,1H),8.28-8.19(m,2H),8.18-8.10(m,2H),7.97-7.80(m,1H),7.74-7.59(m,3H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.22(quin,J=7.1Hz,1H),4.49-4.34(m,1H),2.71-2.64(m,2H),2.48-2.22(m,6H),2.19
(s,6H)。
實例408. 1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA之製備
實例408係以與實例404相同之方式、藉由用中間體112替代實例404C來製備，以提供實例408(4.4mg,23%)。MS(ESI)m/z：557.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.41(br.s.,1H),8.26(d,J=4.5Hz,1H),8.20-8.07(m,2H),7.84(s,1H),7.74-7.60(m,2H),7.51-7.34(m,4H),7.10(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.27-5.17(m,1H),4.44(d,J=7.2Hz,1H),3.87(s,3H),2.67(d,J=4.8Hz,1H),2.45(d,J=12.5Hz,2H),2.37-2.14(m,4H),1.91(br.s.,2H),1.83(br.s.,6H)。
實例409. 1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA之製備
實例409係以與實例404相同之方式、藉由用中間體112替代實例404C且用1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備，以提供實例409(12mg,39%)。MS(ESI)m/z：590.2(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.75(s,1H),8.41(d,J=7.9Hz,1H),8.26(s,2H),8.17(t,J=8.4Hz,2H),7.96-7.55(m,6H),7.37(d,J=7.3Hz,2H),7.10(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),5.23(quin,J=7.1Hz,1H),4.51-4.39(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.37-2.16(m,5H),1.87(s,6H)。
實例410. 1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA之製備
向中間體112(25mg,0.045mmol)、3,3,3-三氟丙-1-醇(20.5mg,0.180mmol)、Cs2CO3(22.0mg,0.068mmol)於DMF(2mL)中之脫氣溶液中添加ROCKPHOS PD G3(2.3mg,2.70μmol)，且再脫氣5min。然後將反應混合物加熱至70℃並保持1h。然後使反應混合物升溫至室溫，用MeOH(1mL)淬滅，濃縮且使用反相HPLC純化，以提供實例410(3.3mg,9%)。MS(ESI)m/z：589.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.32(d,J=8.2Hz,1H),8.27(dd,J=4.6,1.8Hz,1H),8.16(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.71-7.58(m,2H),7.37(d,J=11.0Hz,2H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.93(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),6.76(s,1H),5.23(quin,J=7.2Hz,1H),4.51-4.38(m,1H),4.21(t,J=5.8Hz,2H),2.91-2.77(m,2H),2.74-2.62(m,2H),2.39-2.15(m,6H),1.79(s,6H)。
實例411. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA之製備
實例411係以與實例410相同之方式、藉由用實例403替代中間體112來製備，以提供實例411(4.1mg,13%)。MS(ESI)m/z：570.9(M+H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.47(d,J=8.2Hz,1H),8.30-8.24(m,1H),8.16(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),7.72-7.56(m,2H),7.27(s,1H),7.10(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),7.02(d,J=8.9Hz,1H),5.23(quin,J=7.2Hz,1H),4.48-4.34(m,3H),3.89(s,1H),2.96-2.78(m,2H),2.72-2.61(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.37-2.16(m,5H),2.14(s,6H)。
表16中之以下實例係使用與製備實例42所用類似之程序來製備。偶合實例42C與適宜羧酸。可使用除實例42中所述鹼外之各種鹼，例如TEA、DBU或DABCO。可使用除實例42中所述偶合試劑外之各種偶合試劑，例如EDCI、HATU或T3P。
表17中之以下實例係使用與實例170中所示類似之程序來製備。使用三甲基鋁偶合實例42C與適宜酯。
實例421. 3-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例421(16.5mg,57%)係以與實例15類似之方式、用市售3-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸替代中間體4且與實例42C偶合來製備。MS(ESI)m/z：470.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.40-8.31(m,1H),8.29-8.24(m,1H),8.22(d,J=7.1Hz,1H),8.15(s,1H),8.13-8.07(m,1H),7.72-7.61(m,2H),7.26-7.17(m,1H),7.14-7.07(m,1H),7.01(s,1H),5.24-5.15(m,1H),4.44-4.32(m,1H),2.68-2.61(m,1H),2.49-2.43(m,1H),2.43-2.35(m,1H),2.25(d,J=9.1Hz,4H),2.20-2.13(m,1H)。分析型HPLC RT=1.840min(方法A)及1.661min(方法B)，純度=99%。
實例422. 2-(((aR)-6-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
實例422(13.8mg,44%)係以與實例15類似之方式、用市售3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酸替代中間體4且與實例42C偶合來製備。MS(ESI)m/z：518.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.79(d,J=6.2Hz,1H),8.29-8.23(m,1H),8.16(dd,J=7.4,1.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.29(s,1H),7.11(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.21(t,J=7.1Hz,1H),4.34(d,J=7.9Hz,1H),3.26(br.s.,4H),2.65(d,J=5.4Hz,1H),2.46(br.s.,5H),2.33(d,J=4.7Hz,1H),2.29-2.13(m,7H)。分析型HPLC RT=1.832min(方法A)及1.241min(方法B)，純度=100%。
實例423. 2-(((aR)-6-(3-(第三丁基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
實例423(13.3mg,54%)係以與實例15類似之方式、用市售3-(第三
丁基)苯甲酸替代中間體4且與實例42C偶合來製備。MS(ESI)m/z：408.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.62(br.s.,1H),8.26(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.16(d,J=7.4Hz,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.54(d,J=7.8Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.11(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.21(s,1H),4.41-4.29(m,1H),2.69-2.62(m,1H),2.48(br.s.,2H),2.37-2.29(m,1H),2.29-2.14(m,4H),1.29(s,9H)。分析型HPLC RT=1.813min(方法A)及1.789min(方法B)，純度=100%。
實例424. 6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基-2H-吲唑-4-甲醯胺之製備
實例424(12mg,20%)係以與實例15類似之方式、用中間體117替代中間體4且與實例42C偶合來製備。MS(ESI)m/z：484.0(M+H)+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.55-8.50(m,1H),8.38-8.34(m,1H),8.33-8.29(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.70(d,J=1.3Hz,1H),7.16-7.09(m,1H),5.42-5.32(m,1H),4.57-4.46(m,1H),4.26(s,3H),2.87-2.78(m,1H),2.69-2.59(m,2H),2.56-2.46(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.34-2.26(m,3H)。分析型HPLC RT=10.40min(方法C)及12.40min(方法D)，純度=99%。
實例425. 6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲醯胺之製備
實例425(14mg,22%)係以與實例15類似之方式、用中間體117替代中間體4且與實例42C偶合來製備。MS(ESI)m/z：484.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.39-8.34(m,1H),8.33-8.29(m,2H),8.05-8.00(m,1H),7.74-7.70(m,1H),7.16-7.09(m,1H),5.43-5.32(m,1H),4.58-4.47(m,1H),4.10(s,3H),2.88-2.79(m,1H),2.69-2.60(m,2H),2.57-2.48(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.34-2.26(m,3H)。分析型HPLC RT=10.65min(方法C)及12.83min(方法D)，純度=97%。
實例426. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-8-甲醯胺之製備
實例426(13.8mg,46%)係以與實例15類似之方式、用2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-8-甲酸替代中間體4且與實例42C偶合來製備。MS(ESI)m/z：491.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 10.84(br.s.,1H),9.18(d,J=6.6Hz,1H),8.27(d,J=3.6Hz,1H),8.22(br.s.,1H),8.19-8.14(m,1H),7.82(br.s.,1H),7.76-7.69(m,1H),7.63(br.s.,1H),7.11(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.43(s,2H),5.22(s,1H),4.45-4.29(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.42-2.33(m,1H),2.32-2.17(m,4H)。分析型HPLC RT=1.680min(方法A)及1.677min(方法B)，純度=100%。
實例427. 2-(((aR)-6-(3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
實例427(11mg,7%)係以與實例15類似之方式、用市售3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸替代中間體4且與實例42C偶合來製備。MS(ESI)m/z：498.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.97(d,J=6.6Hz,1H),8.33(s,1H),8.27(d,J=4.8Hz,1H),8.17(d,J=7.7Hz,3H),7.72(br.s.,1H),7.62(br.s.,1H),7.11(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.22(t,J=7.2Hz,1H),4.42-4.30(m,1H),2.66(dd,J=11.3,5.8Hz,1H),2.48-2.43(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.30-2.15(m,4H)。分析型HPLC RT=1.958min(方法A)及1.911min(方法B)，純度=94%。
實例428. 2-(((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
將實例427(0.075g,0.15mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑(0.031g,0.15mmol)及3M K3PO4水溶液(0.125mL,0.376mmol)皆添加至含有DMF(2mL)之小瓶中。藉由3個抽真空及氮回填週期將混合物充分脫氣。添加第2代XPhos前觸媒(7mg,9.03μmol)，然後再進行一個抽真空/氮回填週期。將反應物加熱至70℃並保持1h。藉由製備型HPLC直接純化粗混合物，以提供灰色固體狀實例428(11mg,14%)。MS(ESI)m/z：499.9(M+H)+。1H NMR(500MHz,
DMSO-d6)δ 8.89(d,J=6.6Hz,1H),8.34(s,1H),8.27(br.s.,2H),8.16(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),8.05(d,J=3.3Hz,2H),7.94(s,1H),7.76-7.59(m,2H),7.11(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.22(t,J=7.1Hz,1H),4.38(d,J=8.0Hz,1H),2.67(d,J=5.5Hz,1H),2.37(br.s.,1H),2.31-2.14(m,4H)。分析型HPLC RT=1.703min(方法A)及1.694min(方法B),純度=96%。
實例429. 6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例429(28.6mg,80%)係以與實例15類似之方式、用中間體118替代中間體4且與實例42C偶合來製備。MS(ESI)m/z：538.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),8.53(d,J=5.7Hz,1H),8.25(d,J=3.2Hz,1H),8.21(d,J=9.7Hz,1H),8.19-8.12(m,1H),7.67(br.s.,2H),7.49(d,J=9.7Hz,1H),7.11(dd,J=7.4,4.9Hz,1H),5.19(s,1H),4.38(s,1H),2.65(br.s.,1H),2.46(br.s.,1H),2.40(br.s.,1H),2.17(br.s.,1H)。分析型HPLC RT=1.894min(方法A)及1.924min(方法B)，純度=98%。
實例430. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例430(28.6mg,80%)係以與實例27類似之方式、用中間體120替代中間體24且與實例42C偶合來製備。MS(ESI)m/z：460.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.56-8.50(m,1H),8.50-8.43(m,1H),8.26(d,J=4.2Hz,2H),8.16(d,J=7.5Hz,1H),7.75-7.61(m,2H),7.44-7.35(m,1H),7.17(s,1H),7.11(d,J=2.4Hz,1H),5.27-5.15(m,1H),4.47-4.35(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.27-2.22(m,1H),2.21-2.14(m,1H)。分析型HPLC RT=1.701min(方法A)及1.667min(方法B)，純度=100%。
實例431. 6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例431(720mg,77%)係以與實例15類似之方式、用中間體119替代中間體4且與實例42C偶合來製備。MS(ESI)m/z：566.5(M+H)+。1H
NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J=7.2Hz,1H),8.30-8.26(m,1H),8.23(d,J=9.9Hz,1H),8.17(dd,J=7.4,1.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.72(br.s.,1H),7.62(br.s.,1H),7.51(d,J=7.2Hz,2H),7.43(t,J=7.4Hz,2H),7.40-7.34(m,1H),7.28(d,J=9.9Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.27-5.16(m,3H),4.47-4.36(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.43-2.36(m,1H),2.36-2.14(m,5H)。分析型HPLC RT=2.149min(方法A)及2.154min(方法B)，純度=98%。
實例432. 三氟甲烷磺酸1-(((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基酯之製備
實例432A. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-羥基-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
將實例431(0.5g,0.884mmol)溶解於EtOH(25mL)中。用氮沖洗反應器且添加Pd-C(0.094g,0.088mmol)。在55psi氫下攪拌8小時。經
由Celite過濾並濃縮。分離白色固體狀432A(0.38g,0.799mmol,90%產率)。MS(ESI)m/z：476.1(M+H)+。
實例432. 三氟甲烷磺酸1-(((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基酯之製備
將實例432A(0.10g,0.21mmol)及Et3N(0.029mL,0.21mmol)溶解於CH2Cl2(10mL)中且添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(0.075g,0.21mmol)。在室溫下攪拌過夜後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化殘餘物，以產生白色固體狀實例432(90mg,70%)。MS(ESI)m/z：608.0(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.16(s,1H),8.61(d,J=7.9Hz,1H),8.42(d,J=10.1Hz,1H),8.27(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),8.17(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.68(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.54(d,J=11.3Hz,1H),7.11(dd,J=7.6,4.9Hz,1H),5.22(t,J=7.2Hz,1H),4.42(d,J=8.2Hz,1H),2.70-2.60(m,1H),2.50-2.45(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.37-2.29(m,3H),2.25(dd,J=11.3,7.6Hz,1H),2.19(dd,J=11.7,7.5Hz,1H)。分析型HPLC RT=2.048min(方法A)及2.026min(方法B)，純度=100%。
實例433. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例433(17mg,47%)係以與實例428類似之方式、用實例432替代實例427來製備。MS(ESI)m/z：540.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.52(s,1H),8.42(d,J=8.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.32-8.24(m,2H),8.17(d,J=7.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.71-7.57(m,3H),7.14-7.07(m,1H),5.22(quin,J=7.1Hz,1H),4.47-4.37(m,1H),2.66(dt,J=11.3,5.6Hz,1H),2.49-2.45(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.35-2.28(m,3H),2.25(dd,J=10.8,7.5Hz,1H),2.19(dd,J=11.4,7.5Hz,1H)。分析型HPLC RT=1.614min(方法A)及1.619min(方法B)，純度=98%。
實例434. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
將實例432A(0.05g,0.105mmol)溶解於DMF(2mL)中且添加2,2-二甲基環氧乙烷(8mg,0.105mmol)及Cs2CO3(0.034g,0.105mmol)。將
混合物加熱至70℃並保持2小時，然後冷卻至室溫。藉由製備型HPLC純化粗製物，以產生實例434(1.6mg,3%)。MS(ESI)m/z：548.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.40(d,J=8.2Hz,1H),8.26(br.s.,2H),8.22(d,J=10.1Hz,1H),8.16(d,J=7.3Hz,2H),7.88(s,1H),7.73-7.56(m,4H),7.24(d,J=9.5Hz,1H),7.10(br.s.,2H),5.27-5.15(m,2H),4.45-4.37(m,1H),4.37-4.26(m,1H),4.10(br.s.,1H),3.17(br.s.,1H),3.01(br.s.,1H),2.95-2.90(m,1H),2.64(br.s.,2H),2.34-2.12(m,9H),1.16(t,J=7.2Hz,2H),1.00(d,J=6.1Hz,2H)。分析型HPLC RT=1.63min(方法A)及1.64min(方法B)，純度=97%。
實例435. 6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例435(8.1mg,6%)係以與實例15類似之方式、用中間體122替代中間體4且與實例42C偶合來製備。MS(ESI)m/z：548.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.33(d,J=8.2Hz,1H),8.27(d,J=3.1Hz,1H),8.21-8.10(m,3H),7.67(br.s.,1H),7.62(d,J=6.1Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.42(t,J=7.3Hz,2H),7.40-7.34(m,1H),7.18(d,J=10.1Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.25-5.19(m,1H),5.19-5.12(m,2H),4.45-4.34(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.51-2.45(m,
3H),2.39(d,J=11.3Hz,1H),2.34-2.22(m,4H),2.18(dd,J=11.6,7.3Hz,1H)。分析型HPLC RT=2.06min(方法A)及1.98min(方法B)，純度=100%。
實例436. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例436A. 6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例436A(375mg,90%)係以與實例15類似之方式、用中間體121替代中間體4且與實例42C偶合來製備。MS(ESI)m/z：522.0(M+H)+。
實例436.
實例436(8.4mg,23%)係以與實例428類似之方式、用實例436A替代實例427且用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻唑替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：539.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.71(s,1H),8.42(d,J=8.2Hz,1H),8.30-8.24(m,2H),8.22-8.15(m,2H),7.70(br.s.,1H),7.66(t,J=52Hz,1H),7.61(d,J=9.8Hz,2H),7.11(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),5.23(t,J=7.2Hz,1H),4.49-4.37(m,1H),2.67(dt,J=11.3,6.0Hz,1H),2.44-2.38(m,1H),2.37-2.16(m,5H)。分析型HPLC RT=1.67min(方法A)及1.72min(方法B)，純度=100%。
實例437. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例437(8mg,23%)係以與實例428類似之方式、用實例436A替代
實例427且用1-甲基-1H-咪唑-5-基)
酸替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：522.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.58(s,1H),8.41(d,J=8.2Hz,1H),8.30-8.24(m,2H),8.17(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.68(br.s.,1H),7.61(t,J=52Hz,1H),7.47(d,J=9.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.23(t,J=7.0Hz,1H),4.49-4.38(m,1H),3.74(s,2H),2.66(dd,J=11.0,5.8Hz,1H),2.49-2.46(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.35-2.16(m,5H),1.91(s,2H)。分析型HPLC RT=1.35min(方法A)及1.11min(方法B)，純度=100%。
實例438. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺
實例438(6.2mg,16%)係以與實例428類似之方式、用實例436A替代實例427且用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：590.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.42(d,J=8.2Hz,1H),8.33(s,1H),8.31-
8.24(m,2H),8.17(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.68(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.54(t,J=52Hz 1H),7.34(d,J=9.5Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.22(t,J=7.2Hz,1H),4.48-4.37(m,1H),3.99(s,3H),2.66(dt,J=11.2,5.8Hz,1H),2.49-2.45(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.35-2.14(m,5H)。分析型HPLC RT=1.82min(方法A)及1.89min(方法B)，純度=99%。
實例439. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例439(12.4mg,35%)係以與實例428類似之方式、用實例436A替代實例427來製備。MS(ESI)m/z：522.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.66(s,1H),8.35(d,J=8.2Hz,1H),8.30-8.24(m,2H),8.21(d,J=9.2Hz,1H),8.16(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),8.00(s,1H),7.64(d,J=9.5Hz,2H),7.57(d,J=9.5Hz,1H),7.55(t,J=52Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.21(t,J=7.2Hz,1H),4.46-4.35(m,1H),3.88(s,3H),2.71-2.61(m,1H),2.49-2.38(m,2H),2.35-2.14(m,5H)。分析型HPLC RT=1.50min(方法A)及1.50min(方法B)，純度=100%。
實例440. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二
氟甲基)-6-嗎啉基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
將實例436A(0.04g,0.077mmol)、嗎啉(6.70mg,0.077mmol)、(4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κN)苯基-κC]Ir(III)PF6(0.792mg,0.769μmol)、NiCl2甘醇二甲醚錯合物(0.845mg,3.84μmol)及DABCO(0.016g,0.138mmol)於DMA(0.769mL)中之漿液脫氣，覆蓋於N2下且用藍光LED照射18小時。藉由製備型HPLC直接純化反應物，以提供實例440(17.7mg,42%)。MS(ESI)m/z：527.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.29(d,J=7.9Hz,1H),8.22(d,J=4.6Hz,1H),8.15(d,J=7.6Hz,1H),8.04(d,J=9.8Hz,1H),7.74(br.s.,1H),7.62(s,1H),7.56(br.s.,1H),7.38(t,J=52Hz,1H),7.31(d,J=10.1Hz,1H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.16(s,1H),4.38-4.27(m,1H),4.11-4.05(m,2H),3.73(br.s.,3H),3.06(br.s.,4H),2.68-2.60(m,1H),2.49-2.37(m,3H),2.36-2.26(m,1H),2.23-2.09(m,4H)。分析型HPLC RT=1.56min(方法A)及1.54min(方法B)，純度=95%。
實例441. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(3-羥基-3-甲基丁氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
將實例436A(0.04g,0.077mmol)、3-甲基丁烷-1,3-二醇(8.01mg,0.077mmol)、(4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶)雙[3,5-二氟-2-[5-三氟甲基-2-吡啶基-κN)苯基-κC]Ir(III)PF6(0.792mg,0.769μmol)、NiCl2甘醇二甲醚錯合物(0.845mg,3.84μmol)、4,4'-二-第三丁基-2,2'-聯吡啶(1.032mg,3.84μmol)及
啶(0.855mg,7.69μmol)於CH3CN(0.769mL)中之漿液脫氣，覆蓋於N2下且用藍光LED照射。藉由製備型HPLC直接純化反應物，以提供實例441(7.7mg,18%)。MS(ESI)m/z：544.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.32(d,J=7.9Hz,1H),8.22(d,J=3.4Hz,1H),8.15(d,J=7.3Hz,1H),8.06(d,J=9.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.74(br.s.,1H),7.56(br.s.,1H),7.40(t,J=52Hz,1H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),7.06(d,J=10.4Hz,1H),5.15(s,1H),4.38-4.27(m,1H),4.14-4.05(m,3H),2.69-2.59(m,1H),2.49-2.38(m,2H),2.36-2.25(m,1H),2.23-2.09(m,3H),1.87(t,J=6.9Hz,2H)。分析型HPLC RT=1.58min(方法A)及1.56min(方法B)，純度=99%。
實例442. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例442(4.4mg,14%)係以與實例440類似之方式、用1-胺基-2-甲基丙-2-醇替代嗎啉來製備。MS(ESI)m/z：529.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.27(d,J=3.4Hz,1H),8.17(d,J=7.3Hz,1H),8.14-8.05(m,1H),7.95(s,1H),7.72-7.56(m,2H),7.17(t,J=52Hz,1H),7.10(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.26-5.17(m,1H),4.39-4.29(m,1H),2.91-2.88(m,1H),2.79(s,1H),2.73(s,1H),2.49-2.42(m,1H),2.37(br.s.,1H),2.30-2.13(m,5H),1.95-1.90(m,2H)。分析型HPLC RT=1.32min(方法A)及1.32min(方法B)，純度=96%。
實例443. 6-((1-胺基-2-甲基丙-2-基)氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例443(1.8mg,6%)係以與實例440類似之方式、用1-胺基-2-甲基
丙-2-醇替代嗎啉來製備。MS(ESI)m/z：529.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.26(d,J=4.6Hz,1H),8.20-8.13(m,1H),8.08(d,J=8.2Hz,1H),7.72-7.54(m,2H),7.16(t,J=52Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),5.25-5.16(m,2H),4.38-4.26(m,1H),2.79(s,2H),2.63(dd,J=11.3,5.8Hz,1H),2.48-2.33(m,2H),2.31-2.10(m,5H),1.93(s,2H)。分析型HPLC RT=1.23min(方法A)及1.20min(方法B)，純度=100%。
實例444. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例444(11mg,20%)係以與實例440類似之方式、用順式-2,6-二甲基嗎啉替代嗎啉來製備。MS(ESI)m/z：555.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.27(d,J=7.0Hz,2H),8.17(d,J=7.3Hz,1H),8.08(d,J=10.1Hz,1H),7.71-7.65(m,2H),7.61(br.s.,1H),7.53(t,J=52Hz,1H),7.39(d,J=10.1Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.21(t,J=7.0Hz,1H),4.39(d,J=8.2Hz,1H),3.73(br.s.,1H),2.65(d,J=4.6Hz,1H),2.51(br.s.,4H),2.49-2.44(m,1H),2.40(br.s.,1H),2.33-2.22(m,6H),2.18(dd,J=11.4,7.5Hz,1H),1.17(d,J=6.4Hz,6H)。分
析型HPLC RT=1.82min(方法A)及1.80min(方法B)，純度=95%。
實例445. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例445(16.8mg,63%)係以與實例428類似之方式、用實例436A替代實例427且用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：536.6(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.40(s,1H),8.36(d,J=8.2Hz,1H),8.27(d,J=3.4Hz,1H),8.23(d,J=9.5Hz,1H),8.17(d,J=7.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.62(br.s.,1H),7.56(t,J=52Hz,1H),7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),5.27-5.16(m,1H),4.49-4.36(m,1H),3.81(s,3H),2.70-2.61(m,1H),2.55(s,1H),2.47(d,J=6.1Hz,1H),2.45-2.38(m,1H),2.33(s,3H),2.31-2.15(m,4H)。分析型HPLC RT=1.56min(方法A)及1.59min(方法B)，純度=97%。
實例446. 2-(((aR)-6-(3-(2-甲基噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
實例446(7.7mg,37%)係以與實例428類似之方式、用2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)噻唑替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：517.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.96(d,J=7.0Hz,1H),8.28(d,J=7.0Hz,3H),8.17(d,J=7.3Hz,1H),8.12(s,2H),7.69(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.30-5.17(m,1H),4.46-4.32(m,1H),2.76-2.62(m,4H),2.43-2.33(m,1H),2.32-2.17(m,4H)。分析型HPLC RT=1.81min(方法A)及1.78min(方法B)，純度=100%。
實例447. 2-(((aR)-6-(3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
實例447(20.2mg,89%)係以與實例428類似之方式、用1-甲基-4-
(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：568.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.92(d,J=7.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.27(d,J=3.1Hz,1H),8.18(d,J=5.8Hz,3H),7.84(s,1H),7.68(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.23(t,J=7.0Hz,1H),4.43-4.32(m,1H),3.99(s,3H),3.46(d,J=4.3Hz,1H),2.72-2.62(m,1H),2.37(br.s.,1H),2.31-2.14(m,4H)。分析型HPLC RT=1.93min(方法A)及1.98min(方法B)，純度=100%。
實例448. 2-(((aR)-6-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
實例448(18.1mg,82%)係以與實例428類似之方式、用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：514.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.27(d,J=3.1Hz,1H),8.19-8.13(m,2H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.84(s,1H),7.69(br.s.,1H),7.61(br.s.,1H),7.11(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),5.23(t,J=7.2Hz,1H),4.44-4.33(m,1H),3.81(s,3H),2.71-2.63(m,1H),2.40-
2.35(m,1H),2.33(s,3H),2.31-2.16(m,4H)。分析型HPLC RT=1.66min(方法A)及1.74min(方法B)，純度=100%。
實例449. 2-(((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
實例449(24mg,79%)係以與實例428類似之方式、用(1-甲基-1H-咪唑-5-基)
酸替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：500.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.96(d,J=7.0Hz,1H),8.89(br.s.,1H),8.31(d,J=7.9Hz,2H),8.27(d,J=3.1Hz,1H),8.17(d,J=7.6Hz,1H),8.13(s,1H),7.85(s,1H),7.70(br.s.,1H),7.60(br.s.,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.24(t,J=7.0Hz,1H),4.40(d,J=7.6Hz,1H),3.84(s,3H),2.68(br.s.,1H),2.38(d,J=6.4Hz,1H),2.28(dd,J=11.4,7.5Hz,1H),2.26-2.17(m,3H)。分析型HPLC RT=1.49min(方法A)及1.20min(方法B)，純度=99%。
實例450. 2-(((aR)-6-(3-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
實例450(1.4mg,4%)係以與實例440類似之方式、用實例427替代實例436且用4-甲基哌啶-4-醇替代嗎啉來製備。MS(ESI)m/z：533.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.74(d,J=7.3Hz,1H),8.31-8.23(m,1H),8.17(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.71(br.s.,1H),7.60(br.s.,2H),7.47(s,1H),7.27(s,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.31-5.16(m,1H),4.43-4.31(m,1H),3.48(d,J=12.5Hz,1H),3.30-3.18(m,2H),2.67(dt,J=11.3,6.0Hz,1H),2.50-2.43(m,2H),2.41-2.31(m,1H),2.31-2.16(m,4H),1.69(s,2H),1.63-1.50(m,4H),1.17(s,3H)。分析型HPLC RT=1.65min(方法A)及1.53min(方法B)，純度=100%。
實例451. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(2-(2-羥基乙基)嗎啉基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例451(16.7mg,27%)係以與實例440類似之方式、用2-(嗎啉-2-基)乙醇替代嗎啉來製備。MS(ESI)m/z：571.4(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.31-8.23(m,2H),8.16(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),8.08(d,J=10.1Hz,1H),7.66(d,J=19.5Hz,2H),7.50(t,J=52Hz,1H),7.39(br.s.,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.20(s,1H),4.42-4.31(m,1H),3.98-3.90(m,1H),3.73-3.61(m,1H),3.58-3.51(m,1H),3.51-3.34(m,1H),2.74-2.59(m,2H),2.48-2.36(m,3H),2.34-2.13(m,5H),1.64(d,J=6.4Hz,2H),1.21(s,1H)。分析型HPLC RT=1.40min(方法A)及1.31min(方法B)，純度=90%。
實例452. 2-(((aR)-6-(3-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
實例452(3.5mg,11%)係以與實例440類似之方式、藉由用實例427替代實例436A且藉由用2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷替代嗎啉來製備。MS(ESI)m/z：517.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.73(d,J=7.3Hz,1H),8.26(d,J=3.1Hz,1H),8.16(d,J=7.3Hz,1H),7.65(br.s.,2H),7.35(s,1H),7.23(br.s.,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),6.95(br.s.,1H),5.21(t,J=7.2Hz,1H),4.73-4.61(m,2H),4.40-4.27(m,1H),3.72(d,J=5.8Hz,3H),3.12-3.02(m,1H),2.71-2.61(m,1H),
2.46(dd,J=12.1,6.6Hz,2H),2.40-2.29(m,1H),2.29-2.13(m,4H),1.96-1.83(m,2H),1.16(q,J=7.1Hz,1H)。分析型HPLC RT=1.69min(方法A)及1.77min(方法B)，純度=96%。
實例453. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-((N-甲基乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例453(2.9mg,7%)係以偶合實例436A與2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚烷之反應中之副產物形式分離而來。MS(ESI)m/z：527.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.43(s,1H),8.35(d,J=8.2Hz,1H),8.27(d,J=3.1Hz,1H),8.21-8.14(m,2H),7.68(br.s.,1H),7.62(br.s.,1H),7.51(t,J=52Hz,1H),7.16(d,J=9.5Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.22(s,1H),4.53(s,1H),4.46-4.34(m,1H),3.56-3.43(m,1H),3.00-2.88(m,3H),2.71-2.61(m,1H),2.41(br.s.,1H),2.34-2.15(m,5H),2.14-2.04(m,3H)。分析型HPLC RT=1.31min(方法A)，純度=96%。
實例454. 2-(((aR)-6-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
實例454(8.2mg,23%)係以與實例428類似之方式、用1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：514.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.94(d,J=7.3Hz,1H),8.24(d,J=3.1Hz,1H),8.16(d,J=7.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.79(s,1H),7.72(s,2H),7.60(br.s.,1H),7.11(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),5.19(t,J=7.2Hz,1H),4.34(d,J=7.6Hz,1H),4.02-3.91(s,3H),3.77(s,2H),3.16(d,J=4.6Hz,1H),2.65(d,J=4.9Hz,1H),2.49-2.42(m,2H),2.36(s,4H),2.28-2.13(m,4H)。分析型HPLC RT=1.66min(方法A)及1.65min(方法B)，純度=100%。
實例455. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-((S)-3-(羥基甲基)六氫吡嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例455(1.5mg,2.5%)係以與實例440類似之方式、藉由用(S)-2-(羥基甲基)六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯替代嗎啉、然後進行Boc基團之TFA去保護來製備。MS(ESI)m/z：556.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.32(d,J=8.2Hz,1H),8.27(d,J=3.1Hz,1H),8.20-8.11(m,2H),8.06(s,1H),7.69(br.s.,1H),7.60(br.s.,1H),7.56(t,J=52Hz,1H),7.16-7.07(m,2H),5.22(s,1H),4.46-4.33(m,1H),3.97-3.84(m,2H),3.02-2.88(m,2H),2.87-2.74(m,2H),2.65(d,J=7.6Hz,2H),2.40(d,J=9.8Hz,2H),2.34-2.14(m,5H),1.89(s,4H)。分析型HPLC RT=1.02min(方法A)及0.92min(方法B)，純度=85%。
實例456. 2-(((aR)-6-(3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺之製備
實例456(5mg,9%)係以與實例440類似之方式、藉由用實例427替
代實例436A且藉由用8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛烷替代嗎啉來製備。MS(ESI)m/z：531.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.71(d,J=7.3Hz,1H),8.27(d,J=2.7Hz,1H),8.17(d,J=7.6Hz,1H),7.70(br.s.,1H),7.60(br.s.,1H),7.50(br.s.,2H),7.20(s,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.24(t,J=7.2Hz,1H),4.47(br.s.,2H),4.42-4.31(m,1H),3.54(d,J=11.6Hz,1H),2.91(d,J=10.1Hz,2H),2.71-2.62(m,1H),2.35(br.s.,1H),2.31-2.15(m,4H),1.86(d,J=18.3Hz,5H),1.24(s,3H)。分析型HPLC RT=1.79min(方法A)及1.79min(方法B)，純度=100%。
實例457. 6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例457(198mg,75%)係以與實例15類似之方式、用中間體123替代中間體4且與實例42C偶合來製備。MS(ESI)m/z：484.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.55(s,1H),8.27(d,J=3.1Hz,1H),8.16(d,J=7.6Hz,2H),7.98(d,J=9.5Hz,1H),7.71-7.55(m,2H),7.18-7.06(m,2H),5.21(t,J=7.2Hz,1H),4.44-4.32(m,1H),2.70-2.58(m,4H),2.49-2.44(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.34-2.14(m,6H)。分析型HPLC RT=1.58min(方法A)及1.59min(方法B)，純度=99%。
實例458. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例458(14.8mg,47%)係以與實例428類似之方式、用實例457替代實例427且藉由用1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：500.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.31-8.23(m,1H),8.17(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),8.06(d,J=9.2Hz,3H),7.72-7.56(m,3H),7.18(d,J=9.8Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.22(quin,J=7.1Hz,1H),4.46-4.32(m,1H),3.80(s,3H),2.70-2.62(m,4H),2.41(s,4H),2.35-2.14(m,5H)。分析型HPLC RT=1.35min(方法A)及1.22min(方法B)，純度=99%。
實例459. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例459(23.3mg,75%)係以與實例428類似之方式、用實例457替代實例427且藉由用1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡唑來製備。MS(ESI)m/z：500.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.30-8.23(m,1H),8.17(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),8.13-8.02(m,3H),7.99(s,1H),7.76-7.61(m,2H),7.21(d,J=9.3Hz,1H),7.11(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),5.21(t,J=7.1Hz,1H),4.39(d,J=8.2Hz,1H),3.83-3.74(m,3H),2.69-2.61(m,4H),2.49-2.38(m,2H),2.34(s,3H),2.32-2.13(m,5H)。分析型HPLC RT=1.48min(方法A)及1.41min(方法B)，純度=100%。
實例460. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺之製備
實例460(28.8mg,93%)係以與實例428類似之方式、用實例457替代實例427來製備。MS(ESI)m/z：486.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.39(s,1H),8.29-8.24(m,1H),8.21(s,1H),8.17(dd,J=7.3,1.8Hz,1H),8.07-8.01(m,2H),7.99(s,1H),7.65(d,J=12.2Hz,2H),7.33(d,J=9.5Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.21(t,J=7.0Hz,1H),4.44-4.33(m,1H),3.88(s,3H),2.65(s,4H),2.49-2.37(m,3H),2.35-2.13(m,6H)。分析型HPLC RT=1.30min(方法A)及1.22min(方法B)，純度=97%。
實例461. 2-胺基-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)喹唑啉-4-甲醯胺2TFA
向DMF(0.5mL)中之實例42C(0.009g,0.036mmol)及2-胺基喹唑啉-4-甲酸(6.9mg,0.036mmol)中添加DIEA(0.032mL,0.182mmol)，
然後添加BOP(0.018g,0.040mmol)。在室溫下將混合物攪拌過夜，然後藉由製備型HPLC純化，以提供實例461(0.7mg,3%產率)。MS(ESI)m/z：419.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)d 9.03(d,J=7.6Hz,1H),8.31-8.22(m,1H),8.17(d,J=5.8Hz,1H),8.02(d,J=8.2Hz,1H),7.82-7.67(m,2H),7.61(br.s.,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),7.01(s,2H),5.24(s,1H),4.51-4.35(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.43-2.36(m,1H),2.28(dd,J=11.3,7.4Hz,1H),2.25-2.12(m,2H),1.86-1.76(m,3H)。分析型HPLC RT=1.27min(方法A)及1.05min(方法B)，純度=94%。
實例462. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-((1-羥基環丁基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺TFA之製備
將中間體42C(25mg,0.101mmol)懸浮於無水PhMe(2mL)中，然後逐滴添加Me3Al(2M於PhMe中)(0.152mL,0.303mmol)。在室溫下攪拌5min後，添加中間體127(32mg,0.101mmol)，且在120℃下在微波照射下將反應混合物攪拌30min。將反應混合物冷卻至室溫，且用TFA小心地淬滅。在減壓下移除溶劑，用DMF(2mL)稀釋殘餘物，過濾，並藉由反相HPLC純化，以提供實例462(7.4mg,13%)。MS(ESI)m/z：532.3
(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.49(s,1H),8.31-8.24(m,2H),8.16(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),8.01(d,J=9.6Hz,1H),7.73-7.58(m,2H),7.49(d,J=9.7Hz,1H),7.10(dd,J=7.5,4.9Hz,1H),5.22(quin,J=7.2Hz,1H),4.43-4.30(m,1H),3.97(s,2H),2.71-2.57(m,2H),2.48-2.39(m,2H),2.38-1.95(m,10H),1.75-1.47(m,4H),1.06-0.98(m,2H)。分析型HPLC RT=1.562min(方法A)及1.550(方法B)min，純度=96%。
實例463. 7-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺TFA鹽之製備.
實例463A. 7-(苄基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯之製備
在小瓶中，合併5-(苄基氧基)吡啶-2-胺(0.72g,3.60mmol)及EtOH(10mL)中之3-溴-2-側氧基丙酸乙酯(0.451mL,3.60mmol)，且將反應混合物加熱至80℃。24h後，將反應物冷卻至室溫且過濾掉固體並在真空上乾燥，以提供褐色固體狀實例463A(0.70g,66%產率)。LCMS(ESI)m/z：296.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(d,J=9.9Hz,1H),
8.33(s,1H),8.21(d,J=1.8Hz,1H),7.68(dd,J=9.9,2.4Hz,1H),7.55-7.37(m,5H),5.24(s,2H),4.51(q,J=7.0Hz,2H),1.51(t,J=7.2Hz,3H)。
實例463B. 7-(苄基氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸之製備
將實例463A(0.23g,0.77mmol)置於THF(2mL)及MeOH(1mL)及1M LiOH水溶液(1.55mL,1.55mmol)中。在微波中在120℃下將反應物加熱20min。濃縮溶劑，然後添加1N HCl，並收集所得固體，以獲得白色固體狀實例463B(0.165g,79%產率)。LCMS(ESI)m/z：269.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.44(s,2H),7.60(d,J=9.9Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.47-7.35(m,3H),7.34-7.26(m,1H),5.12(s,2H)。
實例463.
向實例463B(48.1mg,0.179mmol)及實例42C(89mg,0.35mmol)中添加DMF(0.25mL)，然後添加BOP(79mg,0.18mmol)及DIEA(0.09mL,0.53mmol)。2h後，用DMF稀釋反應物，過濾並藉由反相HPLC純化，以提供實例463(8.3mg,7%產率)。LCMS(ESI)m/z：498.2[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.43(br d,J=8.2Hz,1H),8.40(br s,1H),8.31-8.26(m,1H),8.25(s,1H),8.17(dd,J=7.3,1.5Hz,1H),7.69(br s,1H),7.61(br s,1H),7.56-7.48(m,3H),7.43(br t,J=7.3Hz,2H),7.38(br d,J=7.3Hz,1H),7.21(dd,J=9.8,1.8Hz,1H),7.11(dd,J=7.3,4.9Hz,1H),5.22(quin,J=7.2Hz,1H),5.08(s,2H),
4.44-4.29(m,1H),2.66(dt,J=10.8,5.6Hz,1H),2.49-2.43(m,1H),2.44-2.36(m,1H),2.35-2.14(m,5H)。分析型HPLC 1.77min(方法A)及1.46min。(方法B)，純度94%。
實例464. N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺TFA鹽之製備
實例464係以與實例463類似之方式、以5-甲氧基吡啶-2-胺替代5-(苄基氧基)吡啶-2-胺起始來合成，以提供(12.3mg,29%產率)標題化合物。LCMS(ESI)m/z：422.1[M+H]+，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.41 (br d,J=7.9Hz,1H),8.26(br d,J=1.2Hz,2H),8.24(s,1H),8.19-8.14(m,1H),7.67(br s,1H),7.62(br s,1H),7.50(d,J=9.8Hz,1H),7.17-7.05(m,2H),5.21(quin,J=6.9Hz,1H),4.43-4.26(m,1H),3.75(s,3H),2.65(dt,J=11.1,5.7Hz,1H),2.47-2.37(m,2H),2.33-2.10(m,5H)。分析型HPLC 1.40min(方法A)及1.14min。(方法B)，純度98%。
Claims (18)
- 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式 (II)：
- 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(III)：
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IV)：
- 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IVb)：
- 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1選自、、、及；R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CN、-NR8R8、C3-6環烷基、苯基以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之-(CH2)n-4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基苯基及雜環經0至4個R9取代；R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-4至10員雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：
- 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R1選自、、、、、、、及；R7在每次出現時獨立地選自H、鹵素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR8R8、C3-6環烷基、苯基以及包含碳原子及1至4個選自N、NR8、O及S(O)p之雜原子之4至10員雜環，其中該等烷基、烷氧基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代； R8在每次出現時獨立地選自H、C1-4烷基、-(CH2)n-C3-6環烷基、-(CH2)n-苯基及-(CH2)n-4至10員雜環，其中該等烷基、環烷基、苯基及雜環經0至4個R9取代；或者，R8及R8與其所連接之氮原子一起形成選自以下之雜環：
- 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IVc)、式(IVd)或式(IVe)：
- 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IVf)、式(IVg)或式(IVh)：
- 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IVi)：
- 如請求項10之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(IVj)：
- 如請求項1之化合物或醫藥上可接受之鹽，其中該化合物具有式(V)：
- 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：R5選自H、經1至4個R7取代之C1-4烷基、
- 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其係選自：N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-甲氧基-4-(1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺；N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基 丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-(6-((3-胺甲醯基吡嗪-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((5-胺甲醯基嘧啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((1,3-二氟丙-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)吲哚啉-1-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-(6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-氰基異吲哚啉-2-甲醯胺三氟乙酸鹽；((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺基甲酸苄基酯；N-((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-甲氧基吲哚啉-1-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(3,3,3-三氟丙氧基) 咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-5-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[2-(吡咯啶-1-基)乙氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(2,2-二氟乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-((3-(((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-[(1,1-二側氧基-1λ6-噻烷-4-基)氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺； N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(3-甲烷磺醯基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(2-羥基乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-環丙基-6-[(1,1-二側氧基-1λ6-噻烷-4-基)氧基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-7-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)吲哚啉-1-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-5-甲烷磺醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲醯胺；2-[((aR)-6-{[(4-甲氧基苯基)胺甲醯基]胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]苯甲醯胺；N-[(aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-甲醯胺； N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((4-胺甲醯基吡啶-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-8-環丙基-7-(2-氟-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((4-胺甲醯基嗒嗪-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-氟-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(甲基磺醯基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(甲基磺醯基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽； 2-{[(4s)-6-{3-甲烷磺醯基-5-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]苯甲醯胺基}螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-溴-5-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,3,3-三氟丙氧基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3'-(甲基磺醯基)-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氯-8-甲氧基咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-b]嗒嗪-2-甲醯胺TFA；N 2-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2,6-二甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]-庚-2-基)-6-(2-羥基- 2-甲基丙氧基)吡唑并-[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-8-環丙基-7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]-庚-2-基)-1-甲基-3a,7a-二氫-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-3a,7a-二氫-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(2-側氧基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]-庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]-庚-2-基)喹啉-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(1-苯基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)螺[3.3]-庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]-庚-2-基)咪唑并[1,2- a]吡啶-2-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺-[3.3]庚-2-基)-6-氰基咪唑并-[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-(第三丁基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-甲氧基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醯胺基)螺-[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(5-(環丙基甲氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)螺-[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽； 2-((aR)-6-(1-甲基-5-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-2-基)噻唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(1-甲基-5-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吡唑-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽；5-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(5-(2,2-二氟乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)螺-[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-羥基- 2-甲基丙基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-甲氧基-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(二氟甲基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氟-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(3,3,3-三氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(二氟甲基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-(甲基磺醯基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯 胺三氟乙酸鹽；4-(第三丁基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)吡啶醯胺雙-三氟乙酸鹽；1-(二氟甲基)-6-[1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基]-N-[(4s)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(二氟甲基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-(第三丁基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-(第三丁基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑-5-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((E)-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-溴-5-(甲基磺醯基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；6-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽； N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(4,4,4-三氟丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3-羥基-3-甲基丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-(三氟甲氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-((S)-2-側氧基噁唑啶-4-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-(吡啶-2-基)噻唑-4-甲醯胺雙-三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-(N-甲基-N-苯基胺磺醯基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；1-苄基-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1H- 吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-(1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-2-(吡啶-3-基)噻唑-5-甲醯胺雙-三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(2-(N-異丙基胺磺醯基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-((1H-咪唑-1-基)甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(2-(4-甲氧基苯乙基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；4-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)噻唑-2-甲醯胺三氟乙酸鹽； N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-4-(吡啶-2-基)噻唑-2-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)噻唑-4-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-(3-甲基-1,2,4-氧雜二唑-5-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(2-氯-4-氟-5-胺磺醯基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-側氧基-2,3-二氫苯并[d]異噻唑-6-甲醯胺1,1-二氧化物三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(4-氟-3-胺磺醯基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2,3-二側氧基-1,2,3,4-四氫喹喏啉-6-甲醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(4-氯-3-胺磺醯基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺；2-(((aR)-6-(5-氰基-2-氟苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(3-氰基-4-氟苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯 胺；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-氟苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(3-氰基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)異喹啉-3-甲醯胺；2-(((aR)-6-(3'-氰基-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(4-氰基苯基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(3'-氟-[1,1'-聯苯]-4-基甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-4-甲基-2-苯基噁唑-5-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-苯基噁唑-4-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(2-羥基-2-甲基丙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6- (2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-(3,3,3-三氟丙基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基-6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-氟-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-8-環丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(二氟甲基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；6-氟-1-(2H3)甲基-N-[(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2,2-二氟乙基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；6-氟-2-(2H3)甲基-N-[(aR)-6-[(3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基]螺[3.3]庚-2-基]-2H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(二氟甲基)-6-(3-甲氧基苯基)-1H-吲唑-3-甲醯胺三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(吡咯啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-嗎啉基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-甲醯胺； 2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(2-甲基噻唑-5-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺TFA；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(1-(甲基-d3)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-環丙基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-氰基-5-(1-異丁基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-氰基-5-(4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-5-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-氰基-5-(2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((aR)-6-(3-氰基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(6-氰基吡啶-3-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基) 氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(5-氰基-2'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺雙-三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(2,4-二甲基噻唑-5-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽； 2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(2-甲基噻唑-4-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((2S,4s,6S)-6-(3-氰基-5-異丙基苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺TFA鹽；2-(((aR)-6-(3-氰基-5-(3,3,3-三氟丙基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-((6(aR)-(3-氰基-5-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺三氟乙酸鹽；2-(((aR)-6-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(1H-四唑-1-基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺TFA；N-(6-(2-胺甲醯基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-6-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-4-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-4-甲氧基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-6-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥 基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-4-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-4-甲基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(二氟甲氧基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-氯苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(1H-咪唑-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(嘧啶-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(吡啶-4-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； N-(6-(5-(氮雜環丁-3-基)-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(吡咯啶-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-2'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-嗎啉基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(6-氟吡啶-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；5-(4-胺甲醯基-3-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)菸酸甲酯；(5-(4-胺甲醯基-3-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)吡啶-2-基)胺基甲酸2-甲氧基乙酯；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(5-(6-胺基吡啶-2-基)-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； N-(6-(2-胺甲醯基-5-(吡啶-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-羥基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-(二氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-(三氟甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-氰基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-(甲氧基甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((3'-(5-胺基-4-氰基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-胺甲醯基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； N-(6-(2-胺甲醯基-5-(6-氯吡啶-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；3-((((4'-胺甲醯基-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)羰基)胺基)丙酸；3-((((4'-胺甲醯基-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)甲氧基)羰基)胺基)丙酸第三丁基酯；5-氟-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-N3-丙基-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺；N-(6-((3'-(胺基甲基)-4-胺甲醯基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-氰基-5'-氟-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-氰基-5'-硝基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；4'-胺甲醯基-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3,5-二甲酸；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(吡啶-3-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；2-胺基-2-(4'-胺甲醯基-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙酸；N-(6-((4-胺甲醯基-3',5'-雙(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3] 庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-羥基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(5-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺TFA；N-(6-((3'-(2-胺基乙基)-4-胺甲醯基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(3-(二甲基胺基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(3-(二甲基胺基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(3-嗎啉基丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(3-嗎啉基丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)丙基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-4,6-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-4,6-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥 基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-4-氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-4-氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(5-溴-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-環丙基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-環丙基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-(2-胺甲醯基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；3-氟-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-4,4'-二甲醯胺； N-(6-(2-胺甲醯基-5-(5-(嗎啉基甲基)噻吩-2-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；2-(4'-胺甲醯基-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)乙酸乙酯；N-(6-((4-胺甲醯基-3',4',5'-三氟-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N3-(2-(二甲基胺基)乙基)-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-4'-(甲基磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-N3-甲基-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺；N-(6-((3'-(3-胺基丙氧基)-4-胺甲醯基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺；(E)-N-(6-(2-胺甲醯基-5-(4-羥基丁-1-烯-1-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；(E)-3-(4'-胺甲醯基-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)丙烯酸； 4-氟-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺；3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-N3-(2-甲氧基乙基)-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-(嗎啉-4-羰基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；4-氟-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-N3-甲基-[1,1'-聯苯]-3,4'-二甲醯胺；4'-胺甲醯基-3'-((6-(6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-[1,1'-聯苯]-3-甲酸；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-(N-(2-羥基乙基)胺磺醯基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-3'-胺磺醯基-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((4-胺甲醯基-4'-氟-3'-(1H-四唑-5-基)-[1,1'-聯苯]-3-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(5-(3-胺基丙基)-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(吡咯啶-3-基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-(5-溴-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺； N-((aR)-6-(2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(2-胺甲醯基-5-(吡咯啶-3-基甲基)苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-(5-(4-胺基丁基)-2-胺甲醯基苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-(6-((2-(2-胺基乙氧基)-5-胺甲醯基嘧啶-4-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；7-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2,2-二氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2,2-二氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2,2-二氟丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2,2-二氟丙氧基)-7-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(二氟甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三 氟-2-羥基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-(三氟甲基)丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-嗎啉基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-異丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-((S)-3-氟吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(4,4-二氟哌啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺； N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(1-羥基乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-((R)-3-氟吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((R)-2-羥基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(2,2-二氟乙氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-((1,3-二氟丙-2-基)氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((S)-2-羥基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(1-甲基- 1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-環丁氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-((1,3-二氟丙-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(氧雜環丁-3-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(氧雜環丁-2-基甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；3-((3-(((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)氧基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺； N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3-二氟環丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-((1,1-二氧離子基四氫-2H-硫吡喃-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(3-(甲基磺醯基)丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-8-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；6-(3,3-雙(羥基甲基)氮雜環丁-1-基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺)；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-嗎啉基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-((2,2-二氟乙基)胺基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；7-(3-胺基氮雜環丁-1-基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺； N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(3,3-二氟環丁氧基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(1,1-二氧離子基硫嗎啉基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-(2H3)甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-異丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-嗎啉基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-(1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-甲基- 6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(二氟甲基)-6-嗎啉基-1H-吲唑-3-甲醯胺；6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-氯-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-[1,2,3]三唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺；6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-5-氯-3-環丙基吲嗪-1-甲醯胺；N-[(aR)2-({6-[1-(4-溴苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺；N-[(aR)2-[(6-{5-甲基-1-[4-(嗎啉-4-基)苯基]-1H-吡唑-4-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺1三氟乙酸鹽；N-[(aR)-2-{[6-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-醯胺基)螺[3.3]庚-2-基]氧基}吡啶-3-甲醯胺1三氟乙酸鹽；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-甲氧基-1-甲基-4,5-二氫-1H-苯并[g]吲唑-3-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-甲氧基-2-甲基-4,5-二氫-2H-苯并[g]吲唑-3-甲醯胺；N-[(aR)2-[(6-{1-[(4-氟苯基)甲基]-3-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺1三氟乙酸鹽； N-[(aR)2-[(6-{1-[(4-氟苯基)甲基]-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺1三氟乙酸鹽；N-[(aR)2-({6-[1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺1三氟乙酸鹽；N-[(aR)2-({6-[1-(4-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺1三氟乙酸鹽；N-[(aR)2-[(6-{5-甲基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-4-醯胺基}螺[3.3]庚-2-基)氧基]吡啶-3-甲醯胺1三氟乙酸鹽；N-[(aR)2-({6-[1-(4-甲烷磺醯基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺1三氟乙酸鹽；N-[(aR)2-({6-[1-(4-氰基-2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)吡啶-3-甲醯胺1三氟乙酸鹽；N-[(aR)2-({6-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑)-4-甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)菸鹼醯胺；N-[(aR)2-({6-(2-苯基-1H-咪唑)-4-甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)菸鹼醯胺；N-[(aR)2-({6-(1-(4-氰基-3-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基]螺[3.3]庚-2-基}氧基)菸鹼醯胺；N-[(aR)2-({6-(2,5-二甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基}氧基)菸鹼醯胺；N-[(aR)2-((6-(1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-[(aR)2-((6-(1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧 基)菸鹼醯胺；N-[(aR)2-((6-(1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-[(aR)2-((6-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-[(aR)2-((6-(1-(2-氯苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-[(aR)2-((6-(1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-[(aR)2-((6-(1-(3-氰基苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-[(aR)2-((6-(1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA；1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-氟-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA；6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-((3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-((1-羥基 環丁基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA；1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA；1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA；1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-(2-氰基丙-2-基)-6-(3,3,3-三氟丙氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA；1-(1-胺基-2-甲基-1-側氧基丙-2-基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-1H-吲唑-3-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-((1-羥基環丁基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6- ((3,3-二氟-1-羥基環丁基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺TFA；6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-((二甲基胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-(4-(環丙基磺醯基)苯基)噻唑-5-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-(4-氰基苯基)噻唑-5-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-(3-氟-4-(甲基胺甲醯基)苯基)噻唑-5-甲醯胺TFA；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-(3-氰基苯基)噻唑-5-甲醯胺TFA；3-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；2-(((aR)-6-(3-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(3-(第三丁基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基-2H-吲唑-4-甲醯胺；6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-1-甲基-1H-吲唑-4-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-2-側氧基-6-(三氟甲基)-1,4-二氫-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-8-甲醯胺； 2-(((aR)-6-(3-溴-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；三氟甲烷磺酸1-(((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基酯；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；6-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(2-甲基噻唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲 基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-嗎啉基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(3-羥基-3-甲基丁氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-((2-羥基-2-甲基丙基)胺基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；6-((1-胺基-2-甲基丙-2-基)氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；2-(((aR)-6-(3-(2-甲基噻唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(3-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；2-(((aR)-6-(3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺； 2-(((aR)-6-(3-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-(2-(2-羥基乙基)嗎啉基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；2-(((aR)-6-(3-(2-氧雜-5-氮雜二環[2.2.1]庚-5-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-((N-甲基乙醯胺基)甲基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；2-(((aR)-6-(3-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-(二氟甲基)-6-((S)-3-(羥基甲基)六氫吡嗪-1-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；2-(((aR)-6-(3-(8-氧雜-3-氮雜二環[3.2.1]辛-3-基)-5-(三氟甲基)苯甲醯胺基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)菸鹼醯胺；6-溴-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲醯胺；2-胺基-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)喹唑 啉-4-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-7-環丙基-6-((1-羥基環丁基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺TFA；7-(苄基氧基)-N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺；N-((aR)-6-((3-胺甲醯基吡啶-2-基)氧基)螺[3.3]庚-2-基)-6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
- 一種如請求項1至14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其係用於製造用來預防及/或治療與異常Rho激酶活性相關病症的藥劑。
- 如請求項16之用途，其中該病症選自由以下組成之群：心血管病症、平滑肌相關病症、纖維變性疾病、發炎疾病、神經病性病症、腫瘤病症及自體免疫病症。
- 如請求項17之用途，其中該心血管病症選自由以下組成之群：心絞痛、動脈粥樣硬化、中風、腦血管疾病、心臟衰竭、冠狀動脈疾病、心肌梗塞、周圍血管疾病、狹窄、血管痙攣、高血壓及肺高血壓。
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