UA72612C2 - Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells - Google Patents
Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells Download PDFInfo
- Publication number
- UA72612C2 UA72612C2 UA2002119182A UA2002119182A UA72612C2 UA 72612 C2 UA72612 C2 UA 72612C2 UA 2002119182 A UA2002119182 A UA 2002119182A UA 2002119182 A UA2002119182 A UA 2002119182A UA 72612 C2 UA72612 C2 UA 72612C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compounds
- pyrido
- cancer cells
- prodrugs
- ribofuranose
- Prior art date
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 title claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 title abstract description 4
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 title abstract 2
- QGDYVSSVBYMOJN-UHFFFAOYSA-N pyrimido[4,5-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=NC=NC=C21 QGDYVSSVBYMOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 142
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 31
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 25
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 11
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 102000017143 RNA Polymerase I Human genes 0.000 claims description 5
- 108010013845 RNA Polymerase I Proteins 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 claims 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 claims 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 claims 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003834 purine nucleoside derivatives Chemical class 0.000 abstract 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 17
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 7
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 102000009572 RNA Polymerase II Human genes 0.000 description 5
- 108010009460 RNA Polymerase II Proteins 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical class CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- -1 cyclic phosphonate ester Chemical class 0.000 description 4
- WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N dimethyl terephthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 WOZVHXUHUFLZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127399 DNA Polymerase Inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 3
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 OLXZPDWKRNYJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanimidamide Chemical compound NC=N.CC(O)=O XPOLVIIHTDKJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N (2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-2-chloro-9-purinyl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O BIXYYZIIJIXVFW-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMQXVNHINOVNSD-UHFFFAOYSA-N 2-[chloro(diphenyl)methyl]-5,5-dimethoxycyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1=CC(OC)(OC)CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMQXVNHINOVNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYBLKYAFIOZRK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=NC(N)=C1C#N ULYBLKYAFIOZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROJZFGFWRIYYKX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxo-3h-pyridine-3-carbonitrile Chemical compound NC1=NC=CC(=O)C1C#N ROJZFGFWRIYYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093475 2-ethoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- DXIJHCSGLOHNES-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbut-1-enylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C=CC1=CC=CC=C1 DXIJHCSGLOHNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-azaniumylidene-9-[2-carboxy-4-[6-[4-[4-[4-[4-[3-carboxy-6-[4-(trifluoromethyl)phenyl]naphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-1-yl]butyl]triazol-1-yl]hexylcarbamoyl]phenyl]-5-sulfoxanthene-4-sulfonate Chemical compound Nc1ccc2c(-c3ccc(cc3C(O)=O)C(=O)NCCCCCCn3cc(CCCCN4CCC(CC4)c4ccc(cc4)-c4cc(cc5cc(ccc45)-c4ccc(cc4)C(F)(F)F)C(O)=O)nn3)c3ccc(=[NH2+])c(c3oc2c1S(O)(=O)=O)S([O-])(=O)=O FMXSYRBHGUMFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055025 Adenosine deaminases Human genes 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 101100512786 Caenorhabditis elegans mei-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 241000252233 Cyprinus carpio Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 1
- 235000018782 Dacrydium cupressinum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006055 Dacrydium cupressinum Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241001474904 Exocarpos latifolius Species 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 241000692870 Inachis io Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- FAIXYKHYOGVFKA-UHFFFAOYSA-N Kinetin Natural products N=1C=NC=2N=CNC=2C=1N(C)C1=CC=CO1 FAIXYKHYOGVFKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000989747 Maba Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 108010011356 Nucleoside phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241001602688 Pama Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000435574 Popa Species 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000014450 RNA Polymerase III Human genes 0.000 description 1
- 108010078067 RNA Polymerase III Proteins 0.000 description 1
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 1
- 244000186561 Swietenia macrophylla Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 1
- CQODGVQBRIGKLJ-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].[O-]OOO[O-] Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]OOO[O-] CQODGVQBRIGKLJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006480 benzoylation reaction Methods 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N chloro-[chloro-di(propan-2-yl)silyl]oxy-di(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)O[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C DDYAZDRFUVZBMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000013504 emergency use authorization Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 1
- LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;toluene Chemical compound CCOCC.CC1=CC=CC=C1 LJWKFGGDMBPPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- QANMHLXAZMSUEX-UHFFFAOYSA-N kinetin Chemical compound N=1C=NC=2N=CNC=2C=1NCC1=CC=CO1 QANMHLXAZMSUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001669 kinetin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethyne;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[C-]#C LROBJRRFCPYLIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N methanol;toluene Chemical compound OC.CC1=CC=CC=C1 BKBMACKZOSMMGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHQIMVYNMHGQSF-UHFFFAOYSA-N methylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].[PH3+]C MHQIMVYNMHGQSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028606 miR-1 stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000020978 protein processing Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- HBEFYGYBMKPNSZ-UHFFFAOYSA-N s-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=O)SC1=CC=CC=C1 HBEFYGYBMKPNSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Для цієї заявки заявляється право пріоритету попередньої патентної заявки США за номером 60/216,418, поданої 6 липня 2000 року, яку в повному її обсязі включено до цього опису шляхом посилання.
Галузь винаходу - це нуклеозидні аналоги.
Нуклеозидні аналоги протягом тривалого часу застосовуються як антиметаболіти для лікування раку та вірусних інфекцій. Після входження у клітину багато нуклеозидних аналогів фосфорилюються нуклеозидними реутилізаційними шляхами перетворення до відповідного монофосфату нуклеозидкіназами, та монофосфати послідовно фосфорилюються кіназою до ди- та трифосфатів. Якщо нуклеозидний аналог перетворюється у його трифоефат усередині клітини, то він може служити як субстрат ДНК- або РНК-полімераз, і він може включатися у ДНК або РНК. Включення певних неприродних нуклеозидних аналогів у репл ікати або транскрипти нуклеїнових кислот може припиняти генну експресію шляхом ранньої термінації ланцюга модифікованих нуклеїнових кислот або втрати ними функції. Крім того, певні нуклеозидні аналоги є дуже ефективними інгібіторами ДНК- та РНК-полімераз, що може значно знижувати швидкість, з якою може приєднуватися природний нуклеозид.
Крім того, нуклеозидні аналоги можуть також завдавати клітині шкоди за способом, відмінним від синтезу
ДНК та/або РНК. Наприклад, деякі нуклеозидні аналоги можуть викликати апоптоз ракових клітин або інгібувати певні ферменти, відмінні від полімераз. Стосовно подальших альтернативних біологічних ефектів, відомо, що деякі нуклеозидні аналоги модулюють імунну систему. Звичайні приклади біологічних ефектів нуклеозидних аналогів включають інгібування тимідилатсинтази 5-фторуридином або інгібування аденозиндезамінази 2-хлораденозином. Подальші приклади включають інгібування 5-аденозилгомоцистеїн- гідролазену планоцином А.
На жаль, проте, більшість з відомих нуклеозидних аналогів, які інгібують ріст пухлини або вірусні інфекції, також представляють загрозу нормальним клітинам ссавців, здебільшого через те, що таким аналогам не вистачає адекватної селективності стосовно нормальних та вірусних або пухлинних клітин. Отже, все ще існує необхідність у забезпеченні способами та композиціями щодо нуклеозидних аналогів з удосконаленою специфічністю та зниженою токсичністю.
Цей винахід забезпечує новими нуклеозидами, що мають модифікації на нуклеозидній основі та/або цукровій складовій, які можуть суттєво підвищити селективність стосовно цитотоксичності до ракових клітин та/або знизити токсичність нуклеозидних аналогів до нормальних клітин. Особливо передбачені нуклеозиди включають піридої(2,3-4|Іпіримідин, піримідо(4,5-4|Іпіримідин та їхні похідні. Цукрові складові передбачених сполук можуть далі містити модифікації у положенні С», Сз, Са та/або Св.
Більш специфічно, цим винаходом пропонуються нуклеозиди, які мають структуру за формулою (1): ве
В в в/ .
ВЕ де А - це О, 5, СНе; В», В2", Вз та Вз' є незалежно обраними з Н, Е, ОН, МНег СМ, Мз, СОМН: та В, де В - це нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл або нижчий ацил, та він необов'язково містить, принаймні, один гетероатом та функціональну групу; або Р» та А» разом, або Вз та Аз' разом є обраними з «СН», -СНА", -СВ"», -МА", де В" - це Н, Е, ОН, СМ, МЗ3, СОМНАа, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл або нижчий ацил; На та А» є незалежно обираними з Н, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу або аралкілу та необов'язково містять, принаймні, один гетероатом та функціональну групу; Н5 - це Н, ОН, ОР(ОХОН)»,
Р(ФХОН)», ОР(ОХОВ")» або Р(ОДОВ")», де В" - це маскувальна група, та В є обраним з групи гетероциклічних радикалів, що складається з формул (ІІ), (111), (ІМ) тасУ) ще А зей же у чив с сля ие ра: збут 1
КО «я іт с де Х - це Н, МНео або ОН; У - це Н, МН» або галоген; 71 у формулах (І) і (ІМ) та 7з у формулах (ЦІЇ) ї (М) - це
О, 5, МА", СНМ або СМ»; 21 у формулах (ЇЇ) і (М) та 7з у формулах (І) і (ІМ) - це М, СН або СМ; 2» - це М, СН або СМ, де М - це ЕК, СІ, Вг, ОН, 5Н, МНг, СМ, СООВ", С(-МН)МНа, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, аралкіл або арил.
В особливо переважному аспекті нуклеозидний аналог має структуру згідно з формулою (МІ): о Мч '
СОУ
"у М су ні би
У подальших передбачених аспектах предмету винаходу нуклеозидний аналог може бути модифікований для утворення відповідних проліків, та особливо передбачені модифікації включають фосфорилювання або додавання фосфонатної групи у положенні Св цукрової складової, модифікації на гідроксильних групах у цукровій складовій та модифікації на аміногрупі нуклеїнової основи. Особливо переважним є те, щоб такі модифікації можна було б відщеплювати від передбачених сполук у компартменті-мішені, клітині-мішені або органі-мішені.
У іншому аспекті предмету винаходу спосіб інгібування росту пухлинних клітин містить етап, на якому передбачені сполуки згідно з формулою (І) вводять у систему, переважно ссавцю, та більш переважно людині.
Особливо передбачені пухлинні клітини включають клітини раку товстої кишки, клітини раку молочної залози, клітини меланоми, клітини гліоми та клітини раку простати. Далі передбачається, що інгібування росту включає інгібування РНК-полімерази І, РНК-полімерази І та/(або РНК-полімерази ІІ та/або індукування апоптозу, який може викликатися, принаймні частково, фосфорилюванням мітоген активоаною кіназою - керованою ззовні кіназою (МЕК).
Стислий опис ілюстративного матеріалу
Фігура 1 - графік, що зображує порівняльну цитотоксичність прикладу передбаченої сполуки стосовно різних ракових клітин.
Фігура 2 - графік, що зображує порівняльне інгібування проліферації різних ракових клітин прикладами передбачених сполук.
Фігура З - графік, що зображує порівняльну антиклоногенну активність прикладів передбачених сполук стосовно різних ракових клітинах.
Фігури 4А та 4В - графіки, що зображують індукування апоптозу різних ракових клітин прикладами передбачених сполук.
Фігура 5 - графік, що зображує інгібування синтезу РНК у клітинах К562 прикладами передбачених сполук.
Фігура 6 - графік, що зображує інгібування РНК-полімерази І та ІІ прикладами передбачених сполук.
Фігура 7 - графік, що зображує інгібування РНК-полімерази ІІ прикладами передбачених сполук.
Фігура 8 - авторадіограма, що зображує вплив прикладів передбачених сполук на МЕК-ЕВК- фосфорилювання.
Докладний опис винаходу
Передбачені сполуки
Взагалі передбачається, що сполуки згідно з предметом винаходу мають структуру за формулою (1): ву
В щ
ВУ де А - це О, 5, СН»; Н», В», ВНз та Аз' є незалежно обраними з Н, Е, ОН, МН», СМ, Мз, СОМН» та В, де В - це нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл або нижчий ацил, та він необов'язково містить, принаймні, один гетероатом та функціональну групу; або В2 та В2" разом, або Вз та Вз' разом є обраними з «СН»е, -СНВ", -С8"2, -МА", де В" - це Н, Е, ОН, СМ, Мз, СОМН», нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл або нижчий ацил; Ва та Не» є незалежно обраними з Н, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу або аралкілу та необов'язково містять, принаймні, один гетероатом та функціональну групу; Н5 - це Н, ОН, ОР(ОХОН)»,
Р(ІФХОН)», ОР(ІОХОВ")2 або РІО)», де В" - це маскувальна група, та В є обраним з групи гетероциклічних радикалів, що складається з формул (ІІ), (11), (М) та (М) хХ а х Х а сх да «Ак Ка є зд є зи «Фо ав Фо со де Х - це Н, МНЬ або ОН; У - це Н, МН?» або галоген; 71 у формулах (Ії) і (ІМ) та 7з у формулах (ПІ) і (М) - це
О, 5, МА", СНМ або СМ»; 21 у формулах (ПП) і (М) та 2з у формулах (Ії) і (ІМ) - це М, СН або СМ; 2» - це М, СН або СМ, де М - це РЕ, СІ, Ві, ОН, 5Н, МНг, СМ, СООВ", С(-МН)МН», нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, аралкіл або арил.
У переважному аспекті предмету винаходу передбачені сполуки мають гетероциклічний радикал за формулою (ІІ), А - це кисень у цукровій складовій нуклеозидного аналога, та навіть більш переважно, що у таких нуклеозидних аналогах Х - це МН», 21 - це О, та 2» і 2з - це СН. Не обмежуючи предмету винаходу, іще далі переважно, що Ва та Не - це водень, та Нв - це ОН у цукровій складовій.
Далі в особливо переважних аспектах предмету винаходу передбачені нуклеозидні аналоги мають структуру за формулою (МІ): о Ми. ' б "у й со нбо би
Стосовно стереохімічної конфігурації передбачених сполук слід відзначити, що цукор не слід обов'язково обмежувати ЮО-конфігурацією, він може також мати І-конфігурацію. Подібно до цього, передбачається, що придатні молекули можуть включати один або більше хіральних центрів, що вони можуть бути енантіомерно чистими (тобто, у В- або 5-конфігурації) або у рацемічній суміші (тобто, у В- та 5-конфігурації). Подібно до цього, там, де замісники (наприклад, основа або група ОН) можуть демонструвати орієнтацію у с- або р- положенні, передбачаються обидва положення.
Крім того, слід відзначити, що передбачені сполуки можна модифікувати до їх відповідних проліків. Термін "проліки", що застосовується тут, позначає будь-яку модифікацію передбачених сполук, яка (а) змінює молекулярну вагу передбачених сполук та/або (б) змінює біологічну доступність передбачених сполук стосовно клітини-мішені та клітини, яка не є мішенню. Наприклад, проліки можна приготувати шляхом естерифікації гідроксильної групи передбачених сполук органічною кислотою (тим самим змінюючи молекулярну вагу, при цьому не обов'язково змінюючи біологічну доступність стосовно клітини-мішені). З іншого боку, передбачені сполуки можна перетворити у такі проліки, які б включали циклічний фосфонатний естер (при цьому підвищуючи біологічну доступність стосовно печінкових клітин).
Крім того, слід особливо відзначити, що пролікарські форми передбачених сполук можуть повністю або частково знов перетворюватися у передбачені сполуки в органі-мішені, клітині-мішені або компартменті-мішені
(або у будь-якому середовищі, яке не є мішенню). Зворотне перетворення може включати різні механізми, та особливо передбачені механізми - це ферментативна конверсія, окиснення та/або відновлення.
Проліки можна також застосовувати для підвищення специфічності передбачених сполук стосовно органа- мішені, клітини-мішені або компартмента-мішені. Наприклад, передбачені сполуки можна сполучити з холестерином (або похідним холестерину) для підвищення концентрації передбачених сполук у межах гепато- біліарної циркуляції. Альтернативно, передбачені сполуки можна з'єднати зі сполукою, що має відповідний рецептор на клітині-мішені, тим самим підвищуючи концентрацію передбачених сполук на або у клітині-мішені.
У іще іншому прикладі передбачені сполуки можна з'єднати з сигналом ядерної транслокації для підвищення концентрації передбачених сполук у межах ядра клітини.
Крім того, проліки можна застосовувати для зменшення акумуляції передбачених сполук в органах, що не є мішенями, клітинах, що не є мішенями, або у компартментах, що не є мішенями. Наприклад, передбачені сполуки можна модифікувати так, щоб клітина, яка не є мішенню, мала б значно знижену швидкість поглинання передбачених сполук, коли такі сполуки модифіковані у проліки. Отже, та особливо там, де передбачені сполуки демонструють цитотоксичність до клітини, що не є мішенню, проліки можна застосовувати для зниження цитотоксичності передбачених сполук у клітинах та органах, відмінних від клітин- мішеней або органів-мішеней.
У подальших передбачених аспектах предмету винаходу придатні сполуки можуть бути ковалентно з'єднаними з фармакологічно активними або неактивними складовими. Наприклад, фармакологічно активні складові включають протипухлинні ліки, такі як антиметаболіти (наприклад, Репіовіаїййп"М), інгібітори ДНК- полімерази (наприклад, Сетлаг"М), інгібітори РНК-полімерази (наприклад, ЕСуат"мМ), платинові похідні (наприклад, Рагаріаййп м), антиестрогени (наприклад, Моїмадех"м), таксани (наприклад, Тахоїеге М), аналоги
СпАН (наприклад, І иргоп"М), інгібітори ДНК-полімерази (наприклад, Сетлаг"М), інгібітори топоізомерази (наприклад, Нусатріїп"М), біросфонати (наприклад, Агедіа"М), соматостатини (наприклад, бапаозіаїйп "М), інтерферони (наприклад, ІпігопА"М), нуклеозидні аналоги (наприклад, Вірамійп"М) та інгібітори ІМРОН (наприклад, Тіагоїшіп "Му,
Фармакологічно неактивні складові включають біологічні та небіологічні складові. Наприклад, там, де специфічність до мішені є особливо бажаною, передбачені сполуки можна з'єднати з антитілом, фрагментом антитіла або синтетичним антитілом (наприклад, 5сЕм). У подальшому прикладі передбачені сполуки можуть бути з'єднані з хелатом (наприклад, з хелатом, який зв'язує радіоіїзотоп). Альтернативно, там, де особливо переважним є подовження періоду напівжиття у кров'яному руслі або знижена імуногенність, передбачені сполуки можуть бути з'єднаними з інертними полімерами або полімерами, здатними до біологічного розкладу (наприклад, декстрином, поліетиленгліколем тощо).
Стосовно способу з'єднання передбачених сполук з іншими складовими вважають, що усі відомі способи з'єднання є доречними, та вони особливо включають ковалентний зв'язок (з або без окремої лінкерної молекули), водневий зв'язок та гідрофобні/гідрофільні взаємодії.
У подальших аспектах предмету винаходу передбачені сполуки можуть також бути у виді їх відповідних солей, де сіль може бути сіллю органічної або неорганічної кислоти, або основи (наприклад, ацетатна сіль або морфоліно-сіль, сіль НОСІ). У галузі відомо багато фармакологічно прийнятних солей, та вважають, що усі відомі солі є прийнятними для застосування у зв'язку з концепцією, запропонованою тут.
Синтез передбачених сполук
Синтез модифікованих рибофураноз
Приклади схем, які наведено нижче, демонструють способи синтезу деяких передбачених сполук. Сполуку 1, яку приготували згідно з опублікованим способом (уЧопез єї а|. Меїпоадв» іп Сагропуагаге Спетівігу (едїєа ру
МУпізієг апа Мона), мої. МІ, рр 315-322, Асадетіс Рге55, Мем Хоїк, (1972)), обробляли рядом нуклеофілів, такими як реактиви Гріньяра, внаслідок чого одержали сполуку 2, яку бензоїлували або ацетилювали та далі обробили трифторооцтовою кислотою, внаслідок чого одержали сполуку 4. Внаслідок бензоїлування та наступної обробки ацетангідридом/оцтовою кислотою у присутності сірчаної кислоти одержали сполуку 6, яку застосовували для конденсації з піридо|2,3-4|Іпіримідиновими або піримідо(|4,5-4|Іпіримідиновими основами. онс ОмМе не ОМе о я і 2 з он дл ду
Ве ОВ: т-6п ви Ов: нн он в 5 4 ба в -Ме 66 -етиніл бсА - вініл. ба В : аліл
Сполуку 2а (5(28)-С-метильне похідне) перетворили у еульфонат 7, який піддали нуклеофільному заміщенню, внаслідок чого одержали сполуку 8 зі зворотною конфігурацією. Внаслідок усування захисту ізопропілідену та наступного ацетилування одержали тетраацетат 9.
ме н Ме НН "у" ші д реч ру 21 7
І
Н ме Н Ме тех Те
А Оле о ше
Сполуку 1 обробили формальдегідом у водному гідроксиді натрію, внаслідок чого одержали 4- гідроксиметильне похідне 10, яке була селективно захищено, внаслідок чого одержали сполуку 11.
Внаслідок наступного захищення диметилтерефталатом (ОМТ) та видалення трет-бутилстиролу (ТВ5) одержали сполуку 13, яку можна перетворити у ряд замісників. 4-С-заміщені похідні, які зазнали схожих трансформацій, такі як 5-С-заміщені рибофуранози, можна перетворити у сполуку 17, яка застосовується для конденсації з нуклеозидними основами. ос о ОМе о. ОМе ї о. ОМе ді ек
Кк Кк ра 1 10 и
Й о. бМе о. Ме М! і ом» и - у оо 0,0
ЯК ра Кк 14 ІЗ п
ЛЮД ж шлю Одес
І:4 В І.Я но он В Ов: В) ОВ,
І5 ї6 І 17 аВК-мстил о ЬК : вініл сКсетило 4К- НОСН;
Сполуку 13 перетворили у сполуку 18, яку піддали реакції Віттига, внаслідок чого одержали сполуку 19.
Внаслідок гідрування сполуки 19 над паладієм одержали сполуку 20, Сполуку 13 перетворили у 4-С- фенокситіокарбонілоксиметильне похідне 21, яке піддали реакції з трис(триметилсиліл)силаном (9,0 мл, 29 ммоль), а потім з 1,1-азобіс(циклогексанкарбонітрилом), внаслідок чого одержали сполуку 22. рмто.: о. ОМ: м. о. ОМе ОМ: о. Ме ді ра Кк Кк 13 18 » рми ОМ» | ОМе
УТ КУ
З р р: р 21 22 20
Там, де передбачені сполуки містять цукрову складову, яка не модифікована у положенні Си або Св (наприклад, І-рибофуранозу, 2'-гідрокси-2'-етиніл-Ї -рибофуранозу), конденсацію відповідних захищених цукрових складових (у О- або І -конфігурації) здійснюють за способами, добре відомими у галузі.
Синтез модифікованих піридопіримідинових нуклеозидів 5-заміщені нуклеозидні аналоги одержали конденсацією силілованих піридо(2,3-4Я|Іпіримідинових основ та належним чином захищених модифікованих рибофураноз. Наступна схема демонструє синтез 4-аміно-5-оксо- піридо(2,3-4|Іпіримідину 25. Сполуку 23, одержану згідно з опублікованим способом (Агспіме дег Рпапталіє 1985, 318,481 -486), кип'ятили зі зворотним холодильником з хлортриметилсиланом та йодидом натрію в ацетонітрилі, внаслідок чого одержали сполуку 24. Внаслідок реакції сполуки 24 з формамідинацетатом в умовах кип'ятіння зі зворотним холодильником одержали сполуку 25.
Ме о о м, дном си ее
І - 0-1 1.
Мом Мо Мн, ММ н н 13 24 25
Наступні схеми демонструють конденсацію піридої(2,3-сі|піримідину 25 та модифікованих рибофураноз 6 та 17. Сполуку 25 обробили (біс(триметилсилі)дацетамідом, внаслідок чого одержали силілований піридопіримідин, який реагував зі сполукою 6 або 17, внаслідок чого утворилася сполука 26 або 28, відповідно.
Видалення бензоїлу дозволило одержати піридої2,3-
Мн, о м, о м о со. - шах чи їе ва | В ) шо нс шах
Оле юю ов: вю ОВ: но он 6 Ко 2 д|Іпіримідинові нуклеозиди 27 та 29, відповідно.
М о ця м о Мь о ч ! | Мч М зв і. | . | їшя
ПАК Шо, -- Ше,
Й Оле Й
Кк В в
Ва ОВ: В 0 ОВх но он - "7 28 29
А - Ме, етил, вініл, пропіл, аліл, гідроксиметил
Інші піридопіримідинові або піримідопіримідинові нуклеозиди з модифікованим цукром можна одержати як шляхом конденсації нуклеозидних основ та модифікованих цукрів, так і шляхом модифікацій нуклеозидів.
Наприклад, 4-аміно-5-оксо-піридо(2,3-4|Іпіримідинрибозу (27 або 29 В - Н) перетворили у 2'-дезокси-похідне 30 за процедурою, подібною до процедури, описаної для 2'-дезоксиаденозину, та 4-аміно-5-оксо-піридо|2,3- 4|Іпіримідинксилозид 34 приготували шляхом конденсації.
Мь о Мн о Ме о с й М
Мо о З 32
М о М о Ме о с т с но (ВУ
Із о 33 за 35 4-Аміно-5-оксопіридо|(2,3-4|Іпіримідин конденсували з рядом 1--ацетильованих пентозних цукрів шляхом реакцій за МогтрпиддепоМ. Внаслідок наступного утворення нуклеозидних похідних одержали додаткову групу піридо(2,3-а|піримідинових нуклеозидів.
Синтез модифікованих піримідопіримідинових нуклеозидів 5-Заміщені нуклеозидні аналоги одержали конденсацією силілованих піримідо(|4,5-4|Іпіримідинових основ та належним чином захищених модифікованих рибофураноз. Синтез піримідо|4,5-4|Іпіримідинових нуклеозидів проводиться за процедурою, яка є суттєво подібною до процедури синтезу, описаної вище.
Залежно від умов реакцій конденсації, які застосовуються для приєднання цукрової складової до піридо(2,3-4|Іпіримідинової або піримідо(4,5-4|Іпіримідинової основи, відповідні нуклеозидні аналоги можна приєднати на атомі Мі або Ме основи. У будь-якому випадку місце глікозилування основи встановили за рентгенівською кристалічною структурою.
Застосування передбачених сполук
Слід взагалі признати, що передбачені сполуки можна застосовувати у будь-якому лікуванні або терапії системи, яка позитивно реагує на введення передбачених сполук. Проте, особливо переважно, щоб передбачені сполуки можна було б застосовувати у протипухлинному лікуванні, та у противірусному лікуванні (як пряму противірусну сполуку та/або як непряму противірусну сполуку), та у лікуванні, спрямованому на модулювання імунної системи.
Протипухлинне лікування
Взагалі передбачається, що сполуки згідно з предметом винаходу можна застосовувати як протипухлинні агенти, які безпосередньо або опосередковано інгібують ріст, інвазивність та/"або розповсюдження пухлинної клітини або популяції пухлинних клітин. Особливо передбачається, що спосіб лікування пухлинних хвороб у пацієнта містить етап, на якому передбачені сполуки вводять пацієнтові у дозі, яка є ефективною у інгібуванні росту пухлинної клітини, та особливо переважною сполукою є сполука за формулою (МІ, вище). Передбачені дози становлять діапазон між 0,01 - 100 мг/кг, та більш переважні дози становлять діапазон між 5 - 50 мг/кг.
Однак також передбачаються альтернативні дози, способи та режими введення та фармацевтичні склади.
Придатні альтернативні варіанти введення описано нижче. Незважаючи на те, що застосування передбачених сполук не обмежується певною пухлинною клітиною або пухлинною хворобою, особливо передбачені пухлинні клітини включають клітини раку товстої кишки, клітини раку молочної залози, клітини меланоми, клітини гліоми та клітини раку простати.
Противірусне лікування
Взагалі передбачається, що сполуки згідно з предметом винаходу можна застосовувати як прямий та/або непрямий противірусний агент у лікуванні вірусної інфекції. Особливо передбачається, що спосіб лікування вірусної інфекції у пацієнта містить етап, на якому передбачені сполуки вводять пацієнтові у дозі, ефективній інгібувати репродукцію вірусу (тобто, процес, який залучає клітину хазяїна, у якій один або більш ніж один вірус примушує клітину-хазяїна виробляти одну або більше копій вірусу, де термін "виробляти" позначає синтез нуклеотиду, процесінг білка та складання білкової структури), та де композиція містить, принаймні, одну з передбачених сполук. Передбачені дози становлять діапазон між 0,1-100 мг/кг, та більш переважні дози становлять діапазон між 5 - 50 мг/кг. Проте також передбачаються альтернативні дози, способи, режими введення та фармацевтичні склади, та придатні альтернативні варіанти введення описано нижче.
Незважаючи на те, що застосування передбачених сполук не обмежується певним вірусом у певній вірусній інфекції, особливо передбаченими вірусними інфекціями є інфекція ВІЛ, інфекція вірусу гепатиту С, інфекція вірусу гепатиту В, інфекція респіраторного синцитіального вірусу, інфекція вірусу грипу та інфекція вірусу парагрипу.
Імуномодуляція
Взагалі передбачається, що сполуки згідно з предметом винаходу можна застосовувати як імуномодуляторні сполуки, та особливо передбачається, що такі сполуки можна застосовувати для модуляції балансу між реакцією Типу 1 та реакцією Типу 2 імунокомпетентної клітини (наприклад, Т-клітини) у напрямку стимуляції. Більш специфічно, передбачається, що сполуки згідно з предметом винаходу можуть підвищувати реакцію Типу 1 відносно реакції Типу 2 (як шляхом підвищення реакції Типу 1, так і шляхом пригнічення реакції
Типу 2). Проте також передбачається, що сполуки згідно з предметом винаходу можуть підвищувати реакцію
Типу 2 відносно реакції Типу 1 (як шляхом підвищення реакції Типу 2, так і шляхом пригнічення реакції Типу 1).
Щодо подальших передбачених варіантів застосування сполук згідно з предметом винаходу слід відзначити, що передбачені сполуки можна також застосовувати як імуносупресори за концентрацією, ефективною для пригнічування як реакції Типу 1, так і реакції Типу 2.
Введення передбачених сполук
Стосовно введення передбачених сполук слід відзначити, що сполуки можна вводити за будь-яким відповідним протоколом у будь-якому відповідному фармацевтичному складі. Взагалі краще за все, проте, щоб передбачені сполуки вводилися перорально. У подальших аспектах предмету винаходу слід відзначити, що різні альтернативні варіанти введення є також доречними, та також слід іще далі признати, що певний варіант введення буде взагалі залежати від хімічної стійкості, біологічної доступності, дози, фармацевтичного складу та/або бажаних фармакокінетичних/фармакодинамічних властивостей передбачених сполук. Отже, відповідні варіанти введення будуть включати пероральне введення (наприклад, таблетки, сиропи тощо), місцеве введення (наприклад, мазь, аерозоль, крем тощо), парентеральне системне введення (наприклад, інгаляція) та прямий або непрямий спосіб введення у кровотік (наприклад, внутрішньовенна або внутрішньом'язова ін'єкція тощо).
Отже, фармацевтичний склад передбачених сполук може різнитися суттєво. Наприклад, там, де ліки або склад ліків демонструють суттєву стійкість під час проходження крізь шлунково-кишкову систему без небажаних хімічних або ферментативних модифікацій, фармацевтичні склади для перорального введення можуть включати сироп, таблетки, гелеві капсули, порошки тощо. З іншого боку, там, де абсорбція або проникнення передбачених сполук крізь шлунково-кишковий тракт у кровотік є проблемним, придатні фармацевтичні склади особливо включають розчини або суспензії для ін'єкцій (наприклад, фізіологічний соляний розчин, забуферений до рН приблизно 7,2 - 7,5).
Стосовно дози передбачених сполук слід відзначити, що різні дози є доречними, та передбачені дози звичайно становлять діапазон від 0,1 мг/кг до декількох 100 мг/кг, та навіть більше. Наприклад, там, де передбачені сполуки виділяються або метаболізуються за відносно низькою швидкістю, або там, де бажаним є довготермінове лікування, дози будуть звичайно становити діапазон між 0,5 мг -10 мг/кг. З іншого боку, там, де біологічна доступність передбачених ліків є відносно низькою, або там, де метаболічне перетворення є відносно швидким, дози звичайно становитимуть діапазон між 10 мг/кг -100 мг/кг.
Стосовно дози передбачених сполук, слід далі відзначити, що, принаймні, деякі сполуки згідно з предметом винаходу можуть фосфорилюватися іп мімо. Отже, та особливо там, де бажаною є негайна біологічна доступність, дози можна знизити, коли передбачені сполуки вводяться у фосфорилованій формі.
Режим введення може різнитися суттєво, та передбачені режими включають введення разової дози протягом усього курсу лікування, введення декількох разових щоденних доз протягом усього курсу лікування, введення декількох щоденних доз та постійне введення (наприклад, перманентна інфузія, імплантована осмотична помпа тощо) протягом, принаймні, частини курсу лікування. Незважаючи на те, що взагалі переважно, щоб доречні режими підтримували постійне введення передбачених сполук, імпульсне введення (тобто, принаймні одне введення за першою дозою з наступним, принаймні, іще одним введенням за дозою, нижчою ніж перша доза) є також доречним. Стосовно тривалості лікування, передбачається, що відповідні терміни можуть різнитися від разового введення до декількох днів, декількох тижнів, декількох років та навіть триваліше. Наприклад, там, де передбачені сполуки застосовуються у клітинній культурі, може вистачити разового введення або відносно короткого терміну введення. З іншого боку, там, де передбачені сполуки вводяться для лікування гострої фази хвороби, відповідний термін лікування може становити діапазон від декількох днів до декількох тижнів. Подібно до цього, там, де хронічні хвороби лікуються шляхом введення передбачених сполук, триваліше введення протягом одного або більше років може бути доречним.
У подальших альтернативних аспектах предмету винаходу передбачені сполуки можуть поєднуватися з додатковими фармацевтично активними речовинами для сприяння лікуванню різних хвороб та особливо пухлинних хвороб. Додаткові фармацевтично активні речовини можуть вводитися окремо або разом, та коли вони вводяться окремо, введення можна здійснювати одночасно або окремо у будь-якій черзі. Особливо передбачені додаткові фармацевтично активні речовини включають ліки, що звичайно застосовуються як хіміотерапевтичні агенти для лікування раку та як імуномодулятори. Наприклад, хіміотерапевтичні агенти включають антиметаболіти (наприклад, Репіовзіаййп"М), інгібітори ДНК-полімерази (наприклад, Сеттхлаг"М),
інгібітори РНК-полімерази (наприклад, ЕСуа"м), платинові похідні (наприклад, Рагаріайп"М), антиестрогени (наприклад, Моїмадех"М), таксани (наприклад, Тахоїеге"М), аналоги СпАН (наприклад, ІГиргоп'"мМ), інгібітори
ДНК-полімерази (наприклад, Сетлаг"М), інгібітори топоіїзомерази (наприклад, Нусатріїп"М), бірфосфонати (наприклад, Агедіа М), соматостатини (наприклад, Западовіаїййп М), нуклеозидні аналоги (наприклад, Вірамігіп 7М) та інгібітори ІМРОН (наприклад, Тіагоїшіп м), Передбачені імуномодулятори включають цитокіни (наприклад, а тах, 112,114, 116, 118, 1110 та ІІ 12), цитокініни (наприклад, кінетин) та хемокіни (наприклад, МІР-1).
Приклади
Наступні приклади передбачають приклади синтезу експериментів іп міїгоЇїп мімо, та призначені для ілюстрації винаходу без його обмеження.
Синтез
Одержання 2,3-О-ізопропіліден-5 (8,5)-С-етиніл-1-О-метил-Д-Ю-рибофуранози До перемішаного розчину метил-4-С,5-О-дидегідро-2,3-0-ізопропіліден-Д-ЮО-рибофуранозиду (допев5 еї аЇ. Меїйод5 іп Сагропуагаїє
Спетівігу Мої. 1, рр 315-322 (1972), 4,00 г, 19,78 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (ТНЕ) (20 мл) при - 42"С в умовах аргону додавали по краплях етинілмагнійбромід (0,5 М у тетрагідрофурані, 80 мл, 40 ммоль).
Після додавання одержану суміш повільно нагрівали до 0"С (приблизно 90 хвилин). Реакцію загасили шляхом додавання льоду (50 г)/води (50 мл), та суміш перемішували протягом 30 хвилин. Після нейтралізації 1095 водною оцтовою кислотою суміш двічі екстрагували етилацетатом. Комбінований органічний шар висушили (Ма»5Ой) та концентрували. Внаслідок хроматографії на діоксиді кремнію (етилацетат-гексани, 1:4) одержали 3,48 г сполуки, зазначеної в заголовку, (співвідношення В/5 1:1) у вигляді білої твердої речовини. Подібно до цього приготували наступні сполуки: 1-0,5(А)-С-Диметил-2,3-0-ізопропіліден-Д-Ю-рибофуранозу з 4-С,5-0- дидегідро-2,3-О-ізопропіліден-1-О-метил-Р-О-рибофуранози та метилмагнійброміду, 2,3-0-ізопропіліден-1-0- метил-5(1)-С-вініл-р-О-рибофуранозуза-С,5-0-дидегідро-2,3-0-ізопропіліден-1-0-метил-р-0-рибофуранози та вінілмагнійброміду, 5(ВА)-С-Аліл-2,3-0-ізопропіліден-1-0О-метил-Д-Ю-рибофуранозу з 4-С,5-О-дидегідро-2,3-О- ізопропіліден-1 -О-метил--ВД-ЮО-рибофуранози та алілмагнійброміду.
Одержання 5-0-ацетил-і-0,5 (5)-С-диметіл-2,3-О-ізопропіліден-З-Ю-рибофуранози
До перемішаного розчину 1-0,5(А8)-С-диметил-2,3-0-ізопропіліден-/-ЮО-рибофуранози (7,24 г, 33,17 ммоль) у безводному піридині (50 мл) при 0"С додали метансульфонілхлорид (3,1 мл, 39,92 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, охолодили до 0"С, загасили шляхом додавання води (1,0 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник випарили та залишок розчинили в етилацетаті, тричі промили соляним розчином, висушили (Ма250О4) та концентрували. Внаслідок хроматографії на діоксиді кремнію (3095 ЕЮАс у гексанах) одержали 8,62 г метилату у вигляді безбарвного сиропу.
Перемішану суспензію /-1-0,5(2)-С-диметил-2,3-0-ізопропіліден-5-0-метансульфоніл-)-Ю-рибофуранози (8,62 г, 29,1 ммоль) та МабАс (безводний, 3,5 г, 42,5 ммоль) у безводному М,М-диметилформаміді (ОМЕ) (350 мл) нагрівали при 125"С в умовах аргону протягом 4 днів. Розчинник випарили та внаслідок хроматографії залишку на діоксиді кремнію (2595 ЕТОАс у гексанах) одержали 4,0 г сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини.
Одержання 5-дезокси-2.,3-0-ізопропіліден-1-0-метил--Д-Ю-рибофуранози
До перемішаного розчину 2,3-0-ізопропіліден-1-0О-метил-Д-ЮО-рибофуранози (14,2 г, 70,0 ммоль) у безводному піридині (250 мл) при 10"С додавали частинами (протягом 30 хвилин) п-толуолсульфонілхлорид (191 г, 100 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, охолодили до 0"С, загасили шляхом додавання води (5,0 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник випарили. Залишок розчинили в етилацетаті, промили тричі соляним розчином, висушили (Ма»5Ой) та концентрували до сухого стану. Внаслідок хроматографії на діоксиді кремнію (етилацетат-гексани, 1:3) одержали 24,1 г тозилату у вигляді білої твердої речовини.
До перемішаної суспензії ГІАІНа (4,58 г, 120,5 ммоль) у безводному діетиловому ефірі (120 мл) додали тозилат (13,1 г, 36,55 ммоль) у діетиловому ефірі-толуолі (2,5:1, 140 мл). Одержану суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 22 годин, охолодили до кімнатної температури, розвели етилацетатом (25 мл), загасили шляхом додавання води (5,0 мл). Розчинник випарили. Залишок розчинили в етилацетаті, тричі промили соляним розчином, висушили (Маг25О4) та концентрували до сухого стану. Внаслідок хроматографії на діоксиді кремнію (етилацетат-гексани, 1:3) одержали 3,58 г сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвної рідини.
Одержання 5 (Н)-С-аліл-5-О-бензоїл-1-О-метил-Д-ЮО-рибофуранози
До перемішаного розчину 5(Е)-С-аліл-2,3-0-ізопропіліден-1-0О-метил-р-О-рибофуранози (4,49 г, 18,38 ммоль) у безводному піридині (40 мл) при 0"С додали бензоїлхлорид (2,7 мл, 23,0 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, охолодили льодом, загасили шляхом додавання води (1 мл) та перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Розчинник випарили та залишок розчинили в етилацетаті, промили тричі соляним розчином, висушили (Ма»5Ой4) та концентрували. Внаслідок хроматографії на діоксиді кремнію (1295 етилацетат у гексанах) одержали 6,26 г 5(1І)-С-аліл-5-0-бензоїл-2,3-0- ізопропіліден-і-О-метил-3-Ю-рибофуранози у вигляді безбарвного сиропу.
Розчин 5(А)-С-аліл-5-0-бензоїл-2,3-0-ізопропіліден-1-О-метил-Д-Ю-рибофуранози (6,2 г, 17,8 ммоль) у суміші тетрагідрофуран-вода (9:1) перемішували при 0"С протягом 90 хвилин та концентрували до сухого стану при 0"С. Залишок розчинили у суміші метанолу-толуолу (20 мл, 1:1) та концентрували до сухого стану.
Внаслідок хроматографії на діоксиді кремнію (етилацетат-гексани, 1:1) одержали 3,70 г сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини. Подібно до цього приготували наступні сполуки: 5-0-Бензош- 5(Н,5)-С-етиніл-1-0-метил-Д-ЮО-рибофуранозу (співвідношення Н/5 1:1) з 5-0-бензоїл-5(Н,5)-С-етеніл-2,3-0- ізопропіліден-1-О-метил-Д-ЮО-рибофуранози, 5-О-Бензоїл-4-С-бензоїлоксиметил-1-О-метил-ЗД-Ю-рибофуранозу з 5-О-бензоіл-4-С-бензоїлоксиметил-2,3-(9-ізопропіліден-1-О-метил-Д-ЮО-рибофуранози, 5-0-Бензоїл-1-0-метил- 5(8)-С-вініл-Р-О-рибофуранозу з 2,3-0-ізопропіліден-1-О-метил-5(Н)-С-вініл-Р-В-рибофуранози.
Одержання 1-0-ацетил-5(Н)-С-аліл-2,3,5-три-О-бензоїл-В-рибофуранози
До перемішаного розчину 5(Н)-С-аліл-5- О-бензоїл-1-0О-метил-р-ЮО-рибофуранози (3,60 мг, 11,68 ммоль) у безводному піридині (вдОмл) при 0"С додали бензоїлхлорид (3,0 мл, 25,84 ммоль). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, охолодили льодом, загасили шляхом додавання води (1 мл), потім перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш концентрували, розвели етилацетатом, промили тричі соляним розчином, висушили (Маг25О4) та концентрували до сухого стану. Внаслідок хроматографії на діоксиді кремнію (1595 етилацетат у гексанах) одержали 5,3 г сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді безбарвного сиропу.
До перемішаного розчину 5(К)-С-аліл-2,3,5-три-О-бензоліл-1-О-метил-Д-ЮО-рибофуранози (4,0 г, 7,74 ммоль) в оцтовій кислоті (14 мл) та ацетангідриді (1,75 мл, 18,36 ммоль) при 0"С додали концентровану сірчану кислоту (200 мкл, 3,79 ммоль у 4,0 мл оцтової кислоти). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, охолодили до 0"С, розвели холодним етилацетатом, промили водою, розвели
МансоОз та потім соляним розчином, висушили (Ма?»25О4) та концентрували. Внаслідок хроматографії на діоксиді кремнію (етилацетат-гексани, 1:4) одержали 2,82 г сполуки, зазначеної в заголовку, (співвідношення а/В 1:2) у вигляді безбарвної піни. Подібно до цього одержали наступні сполуки: 1-О-Ацетил-5(Н,5)-С-етиніл- 2,3,5-три-О-бензоліл-Д-Ю-рибофуранозу (співвідношення В/5 1:1 та співвідношення а/р 1:2) з метил 5(К,5)-С- етиніл-2,3,5-три-О-бензоліл-Д-Ю-рибофуранозиду, 1-0-Ацетил-4-С-бензоїлоксиметил-2,3,5-три-О-бензоїл-В- рибофуранозу (співвідношення 0/8 01:23) з метил 4-С-бензоїлоксиметил-2,3,5-три-О-бензоїл-р-О- рибофуранозиду, /5(Н)-С-метил-1,2,3,5-тетра-О-ацетил-Д-Ю-рибофуранозу з 1-(9,5(8)-С-диметил-2,3-0- ізопропіліден-Д-Ю-рибофуранози, 5(5)-С-Метил-1,2,3,5-тетра-О-ацетил-Д-ЮО-рибофуранозу з 5-О-ацетил-1-
О,5(А)-С-диметил-2,3-О-ізопропіліден-ЗД-ЮО-рибофуранози, 5-Дезокси-1,2,3-три-О-ацетил-Д-Ю-рибофуранозу з 5-О-ацетил-2,3-О-ізопропіліден-1-О-метил-Д-ЮО-рибофуранози, 1-О-Ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-5(Н)-С-вініл-р-
О-рибофуранозу з 1-О-метил-2,3,5-три-О-бензоїл-5(Н)-С-вініл-Д-Ю-рибофуранози.
Одержання 1-О-метил-5-О-бензоїл-4-С-бензоїлоксиметил-З-ЮО-рибофуранози
До перемішаного розчину 4-С,5-О-дидегідро-2,3-О-ізопропіліден-1-О-метил-Д-ЮО-рибофуранози 1 (20,22 г, 100 ммоль) у діоксані (380 мл) при 0"С додавали по краплях формальдегід (3795 розчин, 76 мл), а потім 2 М
Маон (188 мл). Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин, охолодили до 0"С, нейтралізували (1095 оцтовою кислотою), концентрували (приблизно 5095) та двічі екстрагували метиленхлоридом. Комбінований органічний шар висушували над Маг5О»4 та концентрували до сухого стану. Внаслідок хроматографії на діоксиді кремнію (490 метанол у хлороформі) одержали 20,2г 1-0- метил-5-О-бензоїл-2,3-О-ізопропіліден-4-С-бензоїлоксиметил-Д-ЮО-рибофуранозиу вигляді білої твердої речовини.
Розчин 1-0-метил-5-О-бензоїл-2,3-О-ізопропіліден-4-С-бензоїлоксиметил-Д-ЮО-рибофуранози (2,0 г, 4,5 ммоль) у суміші 9:1 (об'єм/об'єм) трифторооцтової кислоти та води (11 мл) перемішували при 0"С протягом 2 годин та випарили до сухого стану. Залишок розчинили у метанолі та випаровували (тричі), потім розчинили у піридині та випарили. Залишок піддали хроматографії на силікагелі (метанол (0 - 0,595) у дихлорометані), внаслідок чого одержали 1,7г сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді олії.
Одержання 1-О-ацетіл-2,3,5-три-О-бензоїл-4-С-бензоїлоксиметіл-Д-Ю-рибофуранози
До розчину 1 -О-метил-5-О-бензоїл-4-С-бензоїлоксиметил-р-ЮО-рибофуранози (1,7 г, 4,2 ммоль) у піридині (14 мл) додали бензоїлхлорид (1,2 мл, 10 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 16 годин та додали метанол (5 мл). Розчинники випарили та залишок розчинили етилацетатом (20 мл) та водою (10 мл). Органічний шар висушили над сульфатом натрію, профільтрували та фільтрат випарили до сухого стану.
Залишок піддали хроматографії на силікагелі (метанол (0 -0,595) у дихлорометані), внаслідок чого одержали 2,4 г препарату 1-О-метил-2,3,5-три-О-бензоїл-4-С-бензоїлоксиметил-Д-ЮО-рибофуранози у вигляді білої твердої речовини.
Сірчану кислоту (9795, 75 мл) додали до розчину 1-О-метил-2,3,5-три-О-бензоїл-4-С-(бензоїлоксиметил)-р-
О-рибофуранози (1,7 г, 2,8 ммоль) у суміші оцтової кислоти (6,7 мл) та ацетангідриду (0,67 мл) при 0"С.
Реакційну суміш перемішували при 25"С протягом 15 годин та розвели етилацетатом (50 мл) та водою (10 мл). Цей розчин промили соляним розчином (тричі), насиченим водним розчином бікарбонату натрію, висушили над сульфатом натрію, профільтрували та фільтрат випарили до сухого стану. Залишок піддали хроматографії на силікагелі (етанол (0 - 295) у дихлорометані), внаслідок чого одержали 1,4 г сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини.
Одержання 4-С-(4,4"-диметокситритилоксиметил)-2,3-О-ізопропіліден-1-О-метіл-Д-ЮО-рибофуранози
Розчин 4,4"-диметокситритилхлориду (6,0 г, 18 ммоль) у піридині (158 мл) додали до розчину 4-С- гідроксиметил-2,3-0-ізопропіліден-1-0-метил-р-О-рибофуранози (3,5 г, 15 ммоль) у піридині (60 мл), перемішаний при 0"С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім охолодили до 0"С. Додали метанол (б мл), розчинники випарили в умовах зниженого тиску. Додали етилацетат та соляний розчин, та органічний екстракт промили у соляному розчині, висушили над сульфатом натрію, профільтрували та випарили до сухого стану. Залишок піддали хроматографії на силікагелі (етилацетат (20 - 2595) у гексанах), внаслідок чого одержали 6,2 г сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини. Одержання 2,3,5-три-О-бензоїл-1-О-метіл-4-С-метил-Д-ЮО-рибофуранози Розчин бензоїлхлориду (1,5 мл, 13 ммоль) у піридині (6 мл) додали до розчину 4-С-(4,4"-диметокситритилоксиметил)- 2,3-О-ізопропіліден-1-О-метил-З-Ю-рибофуранози (6,2 г, 12 ммоль) у піридині (52 мл), перемішаному при 0"С.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин, потім охолодили до 0"С. Додали метанол (5 мл) та розчинники випарили в умовах зниженого тиску. Додали етилацетат та соляний розчин, органічний екстракт промили соляним розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували та випарили до сухого стану. Залишок випаровували разом з толуолом та розчинили у розчині 8095 оцтової кислоти у воді (174 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім розчинник випарили в умовах зниженого тиску. Залишок піддали хроматографії на силікагелі (метанол (1 - 295) у дихлорометані) з метою видалення більшості домішок, та білу піну, яку одержали, розчинили в ацетонітрилі (174 мл). Цей розчинник перемішували при 0"С, а потім додали М,М-диметиламінопіридин (4,3 г, 35 ммоль) та фенокситіокарбонілхлорид (2,4 мл, 17 ммоль). Реакційну суміш знов перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та розчинник випарили. Залишок розчинили дихлорометаном та водою та одержаний органічний екстракт промили 0,5 М розчином соляної кислоти, потім водою та зрештою соляним розчином.
Його висушили над сульфатом натрію, профільтрували та фільтрат випарили в умовах зниженого тиску.
Залишок розчинили толуолом та додали трис(триметилсиліл)усилан (9,0 мл, 29 ммоль) та 1,1- азобіс(циклогексанкарбонітрил) (0,71 г, 2,9 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100"С протягом 15 годин, потім охолодили до кімнатної температури та розчинник випарили в умовах зниженого тиску. Залишок піддали хроматографії на силікагелі (метанол (1 - 295) у дихлорометані) з метою видалення більшості домішок, та олію, яку одержали, розчинили у розчині трифторооцтової кислоти у воді (9095 об'єм/об'єм, 21 мл) з температурою -157С. Реакційну суміш перемішували при -10"С протягом 1 години, потім розчинник випарили в умовах високого вакууму та низької температури. Залишок випаровували разом з метанолом, та його піддали хроматографії на силікагелі (метанол (0 - 395) у дихлорометані) з метою видалення більшості домішок. Олію, яку одержали, розчинили у піридині (18 мл) та розчин перемішували при 0"С. Додали бензоїлхлорид (1,4 мл, 12 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім охолодили до 0"С. Додали метанол та розчинники випарили в умовах зниженого тиску. До залишку додали етилацетат, гексани та соляний розчин та одержаний органічний екстракт висушили над сульфатом натрію, профільтрували та фільтрат випарили до сухого стану. Залишок піддали хроматографії на силікагелі (етилацетат (2595) у гексанах), внаслідок чого одержали 1,8 г (3295, шість етапів) сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді сиропу.
Одержання 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїп-4-С-метил-Д-ЮО-рибофуранози
Концентровану сірчану кислоту (97905, 99 мл) додали до розчину 2,3,5-три-О-бензоїл-1-О-метил-4-С-метил-
В-О-рибофуранози (1,8 г, 3,6 ммоль) у суміші оцтової кислоти (9,0 мл) та ацетангідриду (0,90 мл) при 0"С.
Реакційну суміш перемішували при 257С протягом 16 годин та розвели етилацетатом (50 мл) та соляним розчином (10 мл). Органічний екстракт промили соляним розчином (тричі), насиченим водним розчином бікарбонату натрію, висушили над сульфатом натрію, профільтрували та фільтрат випарили до сухого стану.
Залишок розчинили сумішшю етилацетату та гексанів (у відношенні об'ємів 1:4), та Б-аномер сполуки, зазначеної в заголовку, кристалізувався миттєво. Білі кристали відфільтрували, внаслідок чого одержали 1,1 г (5695) сполуки, зазначеної в заголовку, у формі її р-аномеру. Фільтрат піддали хроматографії на силікагелі (етилацетат (2095) у гексанах), внаслідок чого одержали 0,6 г (3295) сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді олії (суміш а/бо-аномерів 3:1).
Одержання 5-0- (4,4-диметокситритил) -4-С-гідроксиметж-2,3-О-ізопропіліден-1-О-метил-р-О- рибофуранози
Розчин трет-бутилдиметилсилілхлориду (3,4 г, 23 ммоль) у піридині (16 мл) додали до розчину 4-С- гідроксиметил-2,3-О-ізопропіліден-1-О-метил-Д-Ю-рибофуранози (4,5 г, 19 ммоль) у піридині (80 мл) та перемішували при 0"С. Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, потім охолодили до 0"С. Додали воду (5 мл) та розчинник випарили в умовах зниженого тиску. Додали етилацетат та соляний розчин та органічний екстракт промили соляним розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували та випарили до сухого стану. Залишок розчинили у піридині та розчин перемішували при 0"С. Додали 4,4"-диметокситритилхлорид (8,4 г, 25 ммоль) та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, потім охолодили до 0"С. Додали метанол (10 мл) та розчинники випарили в умовах зниженого тиску. Додали етилацетат, гексани та соляний розчин та органічний екстракт промили 0,5 М розчином соляної кислоти, потім соляним розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували та випарили до сухого стану. Залишок розчинили у тетрагідрофурані (57 мл) та додали розчин тетрабутиламонійфториду (ТВАБЕ, 1 М у тетрагідрофурані, 23 мл). Після перебування протягом 24 годин при кімнатній температурі додали 0,2 еквівалента ТВАЕ та суміш перемішували протягом додаткових 36 годин.
Розчинник випарили та залишок піддали хроматографії на силікагелі (етилацетат (5095) у гексанах), внаслідок чого одержали 6,6 г (6595, З етапи) сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини.
Одержання 5-0-(4,4"-диметокситритил)-2,3-0-ізопропіліден-1-0-метил-4-С- вініл-0О-В-рибофуранози
Розчин трифторооцтової кислоти (0,9 мл, 6,4 ммоль) та піридину (1,6 мл, 19 ммоль) у диметилсульфоксиді (11 мл) додали до розчину 5-0-(4,4"-диметокситритил)-4-С-гідроксиметил-2,3-0- ізопропіліден-1-О-метил-Д-ЮО-рибофуранози (6,9 г, 13 ммоль) та М,М'-дициклогексилкарбодіїміду (6,6 г, 32 ммоль) у суміші толуолу (26 мл) та диметилсульфоксиду (66 мл), перемішаній при 5"С. Реакційну суміш потім перемішували при кімнатній температурі протягом 8 годин, потім охолодили до 0"С. Додали етилацетат (80 мл) та розчин щавлевої кислоти (1,8 г, 19 ммоль) у метанолі (10 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Осад відфільтрували та промили сумішшю у співвідношенні 1:1 гексанів та етилацетату. Фільтрат промили соляним розчином, насиченим водним розчином бікарбонату натрію, знов промили соляним розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували та фільтрат випарили до сухого стану. Залишок піддали хроматографії на силікагелі (етилацетат (2595) у гексанах), внаслідок чого одержали 61 Г (8995) 5-0-(4,4-диметокситритил)-4-С-форміл-2,3-О-ізопропіліден-1-О-метил-В-О- рибофуранози у вигляді білої твердої речовини.
Розчин пентоксиду натрію (2,5 г, 22 ммоль) у бензолі (34 мл) додали до суспензії метилфосфонійброміду (8,8 г, 25 ммоль) у етері, перемішаної при кімнатній температурі Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 6 годин та додали розчин 5-0-(4,4'-диметокситритил)-4-С-форміл-2,3-(9-ізопропіліден-1 -
О-метил-р-ЮО-рибофуранози (6,0 г, 11 ммоль) у етері (30 мл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім охолодили до 0"С. Додали соляний розчин (100 мл), а потім етилацетат
(300 мл). Органічний екстракт промили соляним розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували та фільтрат випарили до сухого стану. Залишок піддали хроматографії на силікагелі (етилацетат (2590) у гексанах), внаслідок чого одержали 5,9г (9995) сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді твердої білої речовини.
Одержання 5-О-бензоїл-4-С-етил-1-О-метил-3-Ю-рибофуранози Паладій на активованому вуглеці (1095 Ра, 5095 води, 508 мг) додали до розчину 5-0-(4,4"-диметокситритил)-2,3-О-ізопропіліден-1 -0-метил-4-С-вініл-Д-О- рибофуранози (5,0 г, 9,4 ммоль) у метанолі (254 мл). Колбу струшували в умовах тиску 34,47 кПа (5 фунтів на квадратний дюйм) водню протягом 6 годин та каталізатор відфільтрували та промили метанолом. Розчинник випарили, а залишок випаровувайли разом з піридином. Потім його розчинили у піридині (75 мл) та перемішували при 0"С. Додали бензоїлхлорид (1,2 мл, 10 ммоль), реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин, потім охолодили до 0"С. Додали метанол (5 мл), розчинники випарили в умовах зниженого тиску. Додали етилацетат, гексан та соляний розчин та органічний екстракт промили соляним розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували та випарили до сухого стану.
Залишок випаровували разом з толуолом та розчинили у розчині трифторооцтової кислоти у воді (90905 об'єму, 57мл) з температурою - 15"С. Реакційну суміш перемішували при - 10"С протягом 2 годин, потім розчинник випарили в умовах високого вакууму та низької температури. Залишок випаровувайли разом з метанолом та одержали білий осад. Його видалили шляхом фільтрування та фільтрат, який містив сполуку, зазначену в заголовку, випарили до сухого стану та розчинили в етилацетаті, гексані та соляному розчині. Органічний екстракт промили насиченим водним розчином бікарбонату натрію, промили соляним розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували та фільтрат випарили до сухого стану. Залишок піддали хроматографії на силікагелі (етилацетат (3395) у гексанах), внаслідок чого одержали 1,8г (6395, З етапи) сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді олії.
Одержання 1-О-ацетіл-2,3,5-три-О-бензоїл-4-С-етил-Д-Ю-рибофуранози Бензоїлхлорид (1,5 мл, 13 ммоль) додали до розчину 5-0-бензоїл-4-С-етил-1-0-метил-Д-ЮО-рибофуранози у піридині (41 мл), перемішаному при
ОС, та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин, потім охолодили до 0"с.
Додали метанол (мл) та розчинники випарили в умовах зниженого тиску. Додали етилацетат, гексан та соляний розчин та органічний екстракт промили 0,5М розчином соляної кислоти, потім соляним розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували та випарили до сухого стану. Залишок випаровували разом з толуолом та розчинили у суміші оцтової кислоти (14 мл) та ацетангідриду (1,5 мл). Сірчану кислоту (97905, 165 мл), розчинену в оцтовій кислоті (1 мл), додали при 5"С. Реакційну суміш перемішували при 257С протягом 4 годин та розвели етилацетатом (50 мл) та соляним розчином (10 мл). Органічний екстракт промили соляним розчином (тричі), насиченим водним розчином бікарбонату натрію, промили соляним розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували та фільтрат випарили до сухого стану. Залишок піддали хроматографії на силікагелі (етилацетат (0 - 395) у дихлорометані), внаслідок чого одержали 2,9 г (9295) сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді олії (суміш р/а-аномерів 21).
Одержання 4-аміно-5-оксо-піридо(2,3-а|піримідину
Триметилсилілхлорид (7,6 мл, 60 ммоль) додали до перемішаної суспензії 2-аміно-3-ціано-4-метокси- піридину (Агспім дег Ріпапталіє 1985, 318,481-486,7,5 г, 50 ммоль) та йодиду натрію (7,50 г, 50 ммоль) у ацетонітрилі (225 мл). Одержану суміш нагрівали при температурі дефлегмації протягом 24 годин. Осад відфільтрували та промили етилацетатом, внаслідок чого одержали 10,4 г коричневого порошку (2-аміно-3- ціано-4-оксо-піридину). Цей порошок висушили в умовах зниженого тиску та суспендували у 2-етоксиетанолі (300 мл). Додали формамідинацетат (31,2 г, 300 ммоль) та суспензію нагрівали при температурі дефлегмації протягом 2 днів, а потім профільтрували. Сірий залишок, який одержали, розчинили у киплячій суміші 2:1 оцтової кислоти та води та додали вугілля. Чорну суспензію профільтрували та фільтрат випарили до сухого стану, внаслідок чого одержали білу тверду речовину, яку суспендували у гарячому насиченому розчині гідрокарбонату натрію у воді. Суспензію профільтрували та одержали 4-аміно-5-оксо-піридо(2,3-4|піримідин (2,0 г) у вигляді білої твердої речовини.
Одержання 4-аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-О-бензоїл-4-С-метил-Д-ЮО-рибофуранозил) піридо|2,3-4|піримідину 4-Аміно-5-оксо-піридо(2,3-4|-піримідин (0,23 г, 1,4 ммоль) суспендували у 1,2-дихлороетані (20 мл) та суміш перемішували при 55"С. Додали В5А (0,87 мл, 3,5 ммоль), реакційну суміш перемішували при температурі дефлегмації протягом 90 хвилин, потім охолодили до 40"С. 1-О-Ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-4-С- метил-р-О-рибофуранозу (0,60 г, 1,2 ммоль) у 1,2-дихлороетані (3 мл) та ТМ5ОТІ (0,42 мл, 2,3 ммоль) додали у прозорий розчин та суміш перемішували при 1007"С протягом 48 годин. Суміш охолодили до кімнатної температури та додали насичений розчин гідрокарбонату натрію у воді. Суміш розвели етилацетатом (100 мл) та органічний екстракт промили соляним розчином, висушили над сульфатом натрію, профільтрували та фільтрат випарили до сухого стану. Залишок піддали хроматографії на силікагелі (ацетон (15 - 2595) у дихлорометані), внаслідок чого одержали 0,30 г (4195) сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини та 0,14 г (1995) 4-аміно-5-оксо-1-(2,3,5-три-О-бензоїл-4-С-метил-Д-ЮО-рибофуранозил)піридо(2,3- а|піримідину у вигляді білої твердої речовини. Подібно до цього приготували наступні сполуки: 4-Аміно-5-оксо- 8-(2,3,5-три-О-бензоїл-4-С-бензоїтлоксиметил-Д-Ю-рибофуранозил)піридо|(2,3-4|Іпіримідин у вигляді білої твердої речовини з /4-аміно-5-оксо-піридо|(2,3-4Я|Іпіримідину та /1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-4-С- бензоїлоксиметил-Д-ЮО-рибофуранози;4-Аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-О-бензоїл-5(Н,5)-С-етиніл-Д-О- рибофуранозил)піридо(2,3-4Я|Іпіримідин у вигляді білої твердої речовини з 4-аміно-5-оксо-піридо(2,3- а|Іпіримідину та 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-5(Н,5)-С-етиніл-Я-Ю-рибофуранози;4-Аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-
О-бензоїл-Д-ЮО-рибофуранозил)піридо|2,3-4|Іпіримідин у вигляді білої твердої речовини з 4-аміно-5-оксо- піридо(2,3-4Я|піримідину та 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бенензоїл-Д-ЮО-рибофуранози; 4-Аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-О- бензоїл-Д-Ю-рибофуранозил)піридо(2,3-4|Іпіримідину вигляді білої твердої речовини з 4-аміно-5-оксо- піридо(2,3-4|Іпіримідину та 1-О-ацетил-2,3,5-три-(9-бензоїл-ВД-Ю-рибофуранози;4-Аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-О- бензоїл-5(Н)-С-аліл-Д-ЮО-рибофуранозил)піридо(|(2,3-4|Іпіримідин у вигляді білої твердої речовини з 4-аміно-5-
оксо-піридо(2,3-4|Іпіримідину та 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-5(Н)-С-аліл-)-Ю-рибофуранози;4-Аміно-5-оксо- 8-(2,3,5-три-О-бензоїл-5(Н)-С-метил-Д-О-рибофуранозил)піридо(2,3-Я|Іпіримідин у вигляді білої твердої речовини з 4-аміно-5-оксо-піридо|2,3-4д|Іпіримідину та 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-5(Н)-С-метил-р-О- рибофуранози;4-Аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-0-бензоїл-4-С-етил-Д-Ю-рибофуранозил)піридої|2,3-49|-піримідин у вигляді білої твердої речовини з 4-аміно-5-оксо-піридо|(2,3-4|Іпіримідину та 1-О-ацетил-2,3,5-три-О-бензоїл-4-С- етил-Д-Ю-рибофуранози;4-Аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-О-бензоїл-5(В,5)-С-вініл-Д-Ю-рибофуранозил)піридої|2,3- а|піримідин у вигляді білої твердої речовини з 4-аміно-5-оксо-піридо(2,3-4|Іпіримідину та 1-О-ацетил-2,3,5-три-
О-бензоїл-5(В,5)-С-вініл-Я-Ю-рибофуранози.
Одержання 4-аміно-5-оксо-8-(4-С-гідроксиметіл-Д-ЮО-рибофуранозил)піридо(2,3-4|піримідину
Розчин 4-Аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-О-бензоїл-4-С-бензоїлоксиметил-р-ЮО-рибофуранозил)піридої|2,3- дІпіримідину (0,82 г, 1,1 ммоль) у насиченому аміаком метанолі (насичений при 0"С) перемішували у герметичній колбі при 25"С протягом 15 хвилин. Розчинники випарили та залишок піддали хроматографії на силікагелі (метанол (3095) у дихлорометані), внаслідок чого одержали 0,36 г сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини. Подібно до цього приготували наступні сполуки: 4-Аміно-5-оксо-8-(5(А)-С- метил-р-ЮО-рибофуранозил)піридої(2,3-4|Іпіримідина-4-аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-О-бензоїл-5(Н)-С-метил-р-О- рибофуранозил)піридо(2,3-4|Іпіримідину;4-Аміно-5-оксо-8-(5(А)-С-аліл-Д-ЮО-рибофуранозил)піридої|2,3- а|Іпіримідина-4-аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-О-бензоїл-5(Н)-С-аліл-Д-ЮО-рибофуранозил)піридо(|(2,3-піримідину;4-
Аміно-5-оксо-8-(5(Н,5)-С-етиніл-Д-Ю-рибофуранозил)піридої(2,3-4|Іпіримідина4-аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-О- бензоїл-5(Н,5)-С-етиніл-ПД-ЮО-рибофуранозил)піридої(2,3-4|піримідину;4-Аміно-5-оксо-8-(5(В,5)-С-вініл-Д-ЮО- рибофуранозил)піридо(2,3-4|Іпіримідинз4-аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-О-бензоїл-5(Н,5)-С-вініл-Д-О- рибофуранозил)піридо(2,3-4|Іпіримідину;4-Аміно-5-оксо-8-Д-ЮО-рибофуранозил)піридо|2,3-4|піримідин з 4-аміно- 5-оксо-8-(2,3,5-три-О-бензоїл-Д-ЮО-рибофуранозил)піридої(2,3-4|піримідину;4-Аміно-5-оксо-8-(-8-О0- рибофуранозил)піридо(2,3-д|Іпіримідин з 4-аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-0-бензоїл-Д-ЮО-рибофуранозил)піридо|2,3- а|Іпіримідину;4-аміно-5-оксо-8-(4-С-метил-Д-ЮО-рибофуранозил)піридо|2,3-4|ІпІіримідин з 4-аміно-5-оксо-8-(2,3,5- три-О-бензоїл-4-С-метил-Д-ЮО-рибофуранозил)піридої|2,3-4|Іпіримідину;4-Аміно-5-оксо-8-(4-С-етил-В-О- рибофуранозил)піридо|2,3-4|піримідин З 4-аміно-5-оксо-8-(2,3,5-три-0-бензоіл-4-С-етил-рД-О- рибофуранозил)піридо(2,3-4|піримідину.
Одержання 4-аміно-5-оксо-8-(5(8,5)-С-етіл-Д-ЮО-рибофуранозил) піридо|2,3-4|піримідину
Паладій на активованому вуглеці (1095 Ра, 200 мг) додали до розчину 4-аміно-5-оксо-8-(5-С-етиніл-Д-ЮО- рибофуранозил)піридо(2,3-4|Іпіримідину (0,14 г, 0,45 ммоль) у метанолі (50 мл). Колбу струшували в умовах тиску 20,68 кПа (З фунти на кв. дюйм) водню протягом 2 годин та каталізатор відфільтрували та промили метанолом. Розчинники випарили та залишок піддали хроматографії на силікагелі (метанол (1095) у дихлорометані), внаслідок чого одержали 0,12 г сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді білої твердої речовини. Подібно до цього приготували наступні сполуки: 4-Аміно-5-оксо-8-(5(8)-С-пропіл-Д-О- рибофуранозил)піридо|2,3-4|піримідин З 4-аміно-5-оксо-8-(5(8)-С-аліл-Д-Ю-рибофуранозил)піридої|2,3- д|піримідину.
Одержання 4-аміно-5-оксо-8-(2-дезокси-3-Ю-рибофуранозил)піридо|2,3-4| піримідину
Реакційну суміш 4-аміно-5-оксо-8-(--Я-Ю-рибофуранозил)піридо(|2,3-4|Іпіримідину (1,8 г, 6,20 ммоль) та 1,3- дихлор-1,1,3,3-тетраізопропілдисилоксану (2,15 мл, 6,73 ммоль) у безводному піридині (25 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин та охолодили льодом. Додали воду (0,5 мл) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин та концентрували. Залишок розчинили в етилацетаті, промили розведеним бікарбонатом натрію, висушили над сульфатом натрію та концентрували.
Внаслідок хроматографії на діоксиді кремнію (ЕЮАбс-гексани, 3:2) одержали 2,0 г 4-аміно-5-оксо-8-(З3,5-0- (1,1,3,3-тетраізопропілдисилокси)-Д-ЮО-рибофуранозил)|піридо|2,3-4|піримідину.
До о орозчину / 4-аміно-5-оксо-8-(3,5-0-(1,1,3,3-тетраізопропілдисилокси)-Д-ЮО-рибофуранозил)|піридо|2,3- д|Іпіримідину (650 мг, 1,21 ммоль) та ОМАР (295 мг, 2,42 ммоль) в ацетонітрилі (10 мл) додали фенілхлоротіоформат (185 мл, 1,33 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин та концентрували до сухого стану. Залишок розчинили у хлороформі, промили водою, висушили (сульфат натрію) та концентрували. Залишок висушували в умовах вакууму протягом 30 хвилин, а потім розчинили у толуолі (10 мл). Додали 1,Г-азобіс(циклогексанкарбо-нітрил) (74 мг, 0,30 ммоль) та одержаний розчин барботували аргоном протягом 30 хвилин. Додали трис(триметилсиліл)усилан (0,5бмл, 1,82ммоль) та одержану суміш перемішували протягом 2 годин при температурі 80"С, а потім протягом ночі при температурі 1057"С. Розчинник випарили та залишок розчинили у тетрагідрофурані (5 мл). Додали ТВАЕ (1,0 М у тетрагідрофурані, 2,5 мл) та одержаний розчин залишили при кімнатній температурі на 2 години, а потім концентрували. Внаслідок хроматографії на діоксиді кремнію (1095 МеОнН у СНеосіг) одержали 240 мг сполуки, зазначеної в заголовку.
Експерименти іп міго/Іп мімо
Якщо не підкреслюється інше, наступні експерименти здійснювали з 4-аміно-5-оксо-8-(-8-О- рибофуранозил)піридо(|(2,3-4|Іпіримідином.
Визначення ЕСво
Ракові клітини інкубували з 4-аміно-5-оксо-8-(-8-Ю-рибофуранозил)піридо(2,3-д|Іпіримідином за різними концентраціями протягом, принаймні, 24 годин та визначили ЕСзо. Таблиця 1 демонструє активність іп міо 4- аміно-5-оксо-8-(3-Ю-рибофуранозил)піридої(2,3-4|піримідину в концентраціях у нМ.
Таблиця 1 залоза | МВ-435.8Т-549,1-470 786-0, А498, АСНМ, САКІ-1, 4, ОМСАВ-5, 5К-ОМ-3
ГОХ ІМ МІ, МАІЇ МЕ-ЗМ, М14,
Меланома ЗК-МЕЇГ -2, 5К-МЕЇ -28, Зо
АСС-257, ШАСО-62 5МВ-19, 5МВ-75, О251 система
ЗМУ-620, КМ 12, НТ29, НСТ-
СО о-205
МСІ-Н522, МСІ-Н460, МСІ-
Легені НЗ2г2М, МСІ-Н2г3, НОР-92,
НОР-62, ЕКУХ, АБ49 - ЗА, АРМІ 8226, МОЇ Т-4, К-
Підшлункова
Відносно висока ефективність передбачених сполук та особливо 4-аміно-5-оксо-8-(-8-О- рибофуранозил)піридо(2,3-4|Іпіримідину відображена далі у ряді експериментів, у яких цитотоксичність та інгібування проліферації різних ракових клітинних ліній порівнюється з комерційно доступними цитостатичними агентами. Результати експериментів представлено на Фігурах 1 та 2.
Антиклоногенна активність передбачених сполук
Здійснили визначення антиклоногенної активності передбачених сполук в експериментах з різними раковими клітинами. Результати цих експериментів представлені на Фігурі 3. Вони ясно вказують на те, що передбачені сполуки демонструють суттєву антиклоногенну активність, особливо у клітинах меланоми В16 та 140, клітинах лейкозу (К5б2, М) та у клітинах раку товстої кишки НТ-29. У цих експериментах знов застосовували 4-аміно-5-оксо-8-(--8-Ю-рибофуранозил)піридо|2,3-Я|Іпіримідин як сполуку-представника передбачених сполук та порівнювали цю сполуку з ЕСуй та Сетлаг.
Індукція апоптозу
З метою визначення, як передбачені сполуки взаємодіють з раковими клітинами, клітини МВА (лейкоз) та клітини Ргозіаїе 81 (клітини раку простати) інкубували з 4-аміно-5-оксо-8-(--2-О-рибофуранозил)піридо(2,3- а|Іпіримідином, ЕСуй та Сетлаг та здійснювали моніторинг апоптозу шляхом твердофазного імуноферментного аналізу гістону-ДНК. Результати наведено на Фігурах 4А та 48, які дозволяють припустити, що передбачені сполуки індукують апоптоз залежно від дози.
Інгібування синтезу РНК
Здійснили моніторинг синтезу РНК у клітинах К562 із застосуванням включення НЗ-уридину згідно із загальним протоколом, описаним нижче. Фігура 5 демонструє інгібування синтезу РНК прикладом передбачених сполук (тут 4-аміно-5-оксо-8-(-8-Ю-рибофуранозил)піридо(2,3-Я|Іпіримідином) протягом різних періодів часу та за різними концентраціями.
Інгібування РНК-полімерази І, ІІ та НІ
Здійснили експерименти з метою подальшого дослідження впливу передбачених сполук (тут знов 4-аміно- 5-оксо-8-(---Ю-рибофуранозил)піридо|2,3-4|піримідину) на синтез РНК, який залежить від РНК-полімерази |, І! та ІП. Результати цих експериментів представлено на Фігурах 6 та 7, та вони дозволяють припустити, що передбачені сполуки можуть інгібувати процесинг рРНК 285 та 185, проте не можуть суттєво інгібувати РНК- полімеразу ІІІ. Експерименти далі вказують на те, що передбачені сполуки інгібують синтез РНК, що залежить від РНК-полімерази Ії, залежно від концентрації.
Фосфорилювання мітоген активоаною кіназою - керованою ззовні кіназою (МЕК-ЕВК)
Нещодавно продемонстрували (У/апод, еї аї!., УВС 275:39435-43 (2000), Раміоміс еї аі., Єиг. Суїюкіпе Мей 2:267-14 (2000)), що апоптоз можна індукувати через шлях трансдукції сигналу МЕК-ЕНК. Здійснили експерименти з метою дослідження можливості активації шляху трансдукції сигналу МЕК-ЕНКК передбаченими сполуками. Фігура 8 - це авторадіограма, що зображує вплив передбачених сполук (представлених 4-аміно-5- оксо-8-ф-0-рибофуранозил)піридо|2,3-с|Іпіримідином) на МЕК- та ЕНК-фосфорилювання у порівнянні з впливом на фосфорилювання онкогеном з функцією кінази (Наї) у лейкозних клітинах МВ4. Цей та інші експерименти дозволяють припустити, що передбачені сполуки підсилюють МЕК-фосфорилювання (на відміну від ЕСуй та Сет?лаїг), проте, вони не підсилюють Наї-фосфорилювання. Отже, передбачається, що сполуки згідно з предметом винаходу можуть індукувати апоптоз через активацію МЕК (який можна припинити інгібіторами шляху МЕК-ЕКК).
Метаболіти передбачених сполук
Численні експерименти (дані не представлено) дозволяють припустити, що передбачені сполуки фосфорилюються у межах (пухлинної) клітини, та що продукти включають моно-, ди- та трифосфорильовані форми (наприклад, які можна визначити рідинною хроматографією та мас-спектрометрією). Далі передбачається, що метаболіти можуть мати суттєву (або навіть підвищену) біологічну активність.
Отже, були описані специфічні варіанти здійснення та застосування піридо(2,3-4|Іпіримідинових та піримідо|4,5-4З|Іпіримідинових нуклеозидів. Фахівцям у галузі слід розуміти, однак, що можливими є набагато більше модифікацій окрім вже описаних, які не відходять від концепцій винаходу, описаних тут. Предмет винаходу, отже, не слід обмежувати, але слід дотримуватися духу формули винаходу, що додається. Крім того, під час інтерпретації як опису, так і формули винаходу, усі терміни слід інтерпретувати у як можливо більш широкому сенсі, який узгоджується з контекстом. Зокрема, терміни "включає" ("містить") та "що включає" ("що містить") слід інтерпретувати з посиланням на елементи, компоненти або етапи у невиключній манері, вказуючи на те, що елементи, компоненти або етапи, на які посилаються, можуть існувати, або застосовуватися, або комбінуватися з іншими елементами, компонентами або етапами, на які не посилаються спеціально.
ПЦитотоксичність іп упто - Аналіз МТВ бою тт
ІЙ РСЗ ! що
Іа 500 | т В -щ
ВОДИ не анани НИМИНИННН в
М, | . їгт-о с-- хв ня МИМШНИК Я и су Зо ще Месія в т | Е | тв-яНЕ а
Х Б с 5 р 200 5 о пня ши шини «ЖЖ нн ї Ж Я вно у Зх пиме і ню шу ж шия. х ни ше
Та Ж Се З ! . с І. І І. мо МиЯ Коба Баш я 55 З і
ЖК. 5 Ш.. пеннкнии я е ї ас у же ХЕ СХ і ве о у риму тя
Хр Леусні Міглзпома Лвйкох тла Молочвя гама ш Нч-ннив З вс щ Єеттас
ІСТ-134686 є більш активним проти клітин раку товстої купки, простати та молочної запози
Проліферація - Аналіз ПЕГАДЛНЕК ка пн а и а по а а а а а т т т тн тт тлнлжлжлплЛлм лиж ит й нтоз тло т ов ни и со -- роза п 9 -ї В с З Я «В, Му В | ШЕ. и ї вів | ш Як я от . нини ко і. пив 3 В 5 со В ще шк . . щі. 1 вв б мскнаєо БУ ща 5 їх -Ш З пами -. Вес ху М в Щі о
Е ай ЕІ | сх, сно ле ме що шк с. ЕЕ ші в я й . щ ЩО на ШО Й жо нт що дово до опо дива у клон зи, ВІВ Мн
Грасткто Лесьні МіклхноМх Лейкох денс Модшонх Тяюма й ШІ сна ЕсСув бета 1КС544ОБ6 5 піль сгидьноліочимим проти клітини раку тавстої киш, прогтити людно та мозсаних зилозя
Антаклоногенна активність ІСМ-14666
Я житя омели древо рес о ниви зн ог оо у - що ою) - « еланома вісти я ейКоз (562) є
Кз сук олх да ЕХ м Ти ге 5
В з ПОЛОН «о Ще й ХЕ но; тм о
Із В. ікон У З ві; Ес З арх 5: ще я пишне | й ------
В в БЕ ГІ ЗХ ния нн В Ноя ех в п. -- сте
Гео з гі Кк Й г. Б Ге и и Я й Б КУ х 5 » НЯ «МУ я ее З я й 2 8 Кх ЗЕ зи ї 1 5 Ех 358. 511 ся в щи ди ЩЕ пре лд усу злети КК лук щи ! Меланома 1403) , "Товста кишка (ЕР -29)
Е - дУХЕКХ з ом поп нн оон но вн
ШЕ Кі нй одер УВУ тт
Р за ЩЕ БУ З вед е пчнннтнчння зу НЯ кт 5 і -
Ж ен і Зо я Сай х -шщш В ки 1 пол ШИ й С 9 й й З: пе ЕК Ко, х х Я 115 з1ї
Концентрація ЯМІ Концентрація (ВМ І ! ш 1С34-33686 ЕсСуа ЕЙ Сетнх
Аноптоз клітин лейкозу МВА
Тверпофазний імуноферментний аналіз тістону ДНК « я - в. Годин з 24 години Е я дет і ОО 5
Кен нн р вн за ИЙ нн і й шу; рай - ве рент ння 1 ет фен та х- Н ї х дя нин повно ин я нин ли Я нення
Ем нн нн пн 3 дня пеня в фі фнннннттнннннт пт лиш Ж Го Дт снттнння кі ДУ й й ри а мой 7 нг я 7 жу Кут сетрртяя 4 р асо ДАХ попа отит тт ттттинт ва З пово Я ТИ т 8 пок пово о поаваааи опа пава мопововаво зиавивної й , шини мово зловив по пап п они: кавовою певен 1
І 1 І. М ій З щи й і і: ЕН 15 сг З вм їн ні
С ювзнв Я вою пбк сек)
ЇСМ-14656 та бетхих є більш сильнодіючими інвдукторами апоптозу, ніж ЕсСуа
Апоптоз клітин раку прастати Кі
Твердофазний імуноферментний анахіз гістону-ДиКк т - ; 24 є годин і години Ех : Мт ; ин о Бе; дня І КТ
М нн лину лк М рт етан ення не Ед пану ИН песня с пт И нн пн сн
ОМ птн - 2 . пкт ст Гран и наши ах ; снення ню 777
Км нини ння винен и дет 1 куки ю кю ку южя тку ку х ж яю кт кт кжю ють бе ее щів ї нини
З Ї уднюннннуютян ння Й и нш нн п п п п в в В
Мі с - й і 7 існаєю Я вою "Ас ак 1СМА4686 та Сетхах є більш сильнодіючими індукторами апоптозу порівняно з КЕСуй
Метод: включення НЗ-уридину 7 Кк а 8 4508 а50 пити ; 2 зо ш ши зм 33---й й - З500 ; ЧЕ ТЕ - 6 ДЗБ5О Е ШЕ
В ллє и ві Б м 2 Ш7З70- ши 2508 НЕ ЦІ 2508 КН В і Шо я и х ЩО Ж й ці Ше ж 2004----З-- 5-52 2006 ту і шк. Ши го й пе ВІ . Тй Її КК. я ви; мини я 15065 ЯН В і ш в. є ї щі: - й З г щі 5 ря 10005 ще НЕК КВ оз ве у зН зв г
Е Бик й КЕ І і де 100 ЗИ Й х БВ ча
М вена сег сш ВІВ ОВУ НЕ, 60 120 240 30 бо 120 зяб
Часі(хвилини) Час (хвилини)
ІСТУ-14686 та ЕСуй є сильнодіючими інгібіторами синтезу РНК б годин 74 години
М о 8 334285 512 2 й 8 32 1298519 2
Ву ПК ВВ т» сяк ЗО ЗрОран як ху
Експериментя кю НИ сон у дея все: ши и В я НН г вда рою ке ср що у 8, ЯОКЯВ, КЕ їх о ян Ж ее й я кежвЕКео ях
Б; нки Ж и и В НЕ к вити Шу з ЕК жом ви ко ки ул в М ХХ й
Експеримент 2 в пе Ку М п ее нн р ! ! хе МКМ
Фіг, 6
Полімераза ШМРИНК)
Рівень мРНК у простаті після я ШИ Рівень МЕРНК х простаті після ікування передбаченими сполух лікувания мередсаченнми сполух з ками протягом б голи ь ками протягом 24 один
Ж мох - денти кнютя - Но рт ння - пре -. спите пи пот в шнв Ян і» гу шк: дня Ві пива
Див нн коли ж
Етюд щі - Її. г ще Ей ї в помнищаннн
ПС яв 6 Н е : Ж з па дні йкМм ам згем о язвяМм Ваня ск онМм о внм о сазнМ дан акМ о лмеМ
Фіг 7
ІСщ-143688 підсилює фосфорилювання МЕК та ЕВБК, а не Каї --
У о (хвипини піспя додавання 2 мкм 14686) о 5 1020 30 50 0 51020 30 60 0 5 10 2050 60
Блот: фосф. Ка Блпот: фост, МЕК Бблат: фосф. ЕНК пиття тр Пт пенесннннннннннннннн пт і Пр
Во фаеннннтннтннннтнтенттееттттсттенЯ |. Й фиесттетееоотттоотетттттетютнх Пі п рай ЕТ ні ЗЛ а. пово вовни М птн фут В.
В фон й -Щ ра БІ 4 де тааар тер вва вав Б зада т В се з мае На --Ш-
Ми жк шк и ви ви й Не я Е І коропи тт нижхяиттяннннані паяння пливи Мо сджнятяляяннялттянт -чяллях. -- чнчететттетттюеютею ект тт тин жання кни
Активування (у декілька разів порівняно з контрольними)
Claims (21)
1. Нуклеозидний аналог згідно з формулою (І) Ве Кк Кк )5- бр" з о де А-це0, 5, СН», Ко, К», Кз та Кз є незалежно вибраними з Н, Е, ОН, МН», СМ, Мз, СОМН» та К, де К - це нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл або нижчий ацил, та він необов'язково містить принаймні один гетероатом та функціональну групу, або Ко та Ко»! разом, або Кз та Кз разом є вибраними з -СНо, -СНК", -СК"», -МК", де В" - це
Н.Е, ОН, СМ, Мз, СОМН», нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл або нижчий ацил, Ка та Ку є незалежно вибраними з Н, нижчого алкілу, нижчого алкенілу, нижчого алкінілу або аралкілу та необов'язково містять принаймні один гетероатом та функціональну групу, Е5 - це Н, ОН, ОРІОХОН)», РІОХОН)», ОР(ОХ(ОВ")» або РІ(ОХОК")», де В" - це маскувальна група, та В є вибраним з групи гетероциклічних радикалів, що складається з формул (ПІ), (ПІ), (ІМ) та (У) , ун М 23 (11), р вх ма, (ПІ), Х в; У М Зм 23 (м,
Хх ІТ Хе а ие 73 (У, де Х - це Н, МНо або ОН, У - це Н, МН» або галоген, 71 у формулах (І) 1 (ІУ) та 73 у формулах (ПІ) 1 (У) - це О, 5, МЕ", СНМ або СМ», 71 у формулах (ПІ) і (У) та 73 у формулах (ПІ) 1 (ІМ) - це М, СН або СМ, 72 - це М, СН або СМ, де М - це Е, СІ, Вг, ОН, 5Н, МН», СМ, СООК", С(І-МН)МН», нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижчий алкініл, аралкіл або арил, та де цукор у нуклеозиді може мати І- або І-конфігурацію.
2. Нуклеозидний аналог за п. 1, де А - це О та В - це гетероциклічний радикал за формулою
(1).
3. Нуклеозидний аналог за п. 2, де Х - це МН», 71 - це О та 72 1 73- це СН.
4. Нуклеозидний аналог за п. 3, де Ка 1 Ку» - це водень та Кз - це ОН.
5. Нуклеозидний аналог за п. 1, який має структуру за формулою (МІ) 9) МН, Со меди но он (У.
6. Проліки, що містять нуклеозидний аналог за п. 5.
7. Проліки за п. 6, де проліки містять фосфат або фосфонат, ковалентно зв'язаний з атомом С» рибози.
8. Проліки за п. 6, де проліки містять складову, яка є ковалентно з'єднаною з принаймні однією гідроксильною групою рибози та яка відщеплюється від принаймні однієї гідроксильної групи у межах клітини-мішені.
9, Проліки за п. 6, де проліки містять складову, яка є ковалентно з'єднаною з аміногрупою основи та яка відщеплюється від аміногрупи у межах клітини-мішені.
10. Спосіб інгібування росту ракових клітин, який включає: забезпечення сполукою за п. 1 та введення сполуки у клітину в дозі, яка є ефективною для інгібування росту клітини.
11. Спосіб за п. 10, де А - це О та В - це гетероциклічний радикал за формулою (ІП).
12. Спосіб зап. 11, де Х - це МН», 71 - це О та 72 1 73 - це СН.
13. Спосіб за п. 12, де Ка та Ку» - це водень та Кз - це ОН.
14. Спосіб за п. 10, де сполука має структуру згідно з формулою (МІ) о мн, С 4 їй но он (У.
15. Спосіб за п. 14, де сполука містить фосфат або фосфонат, ковалентно зв'язаний з атомом С» рибози.
16. Спосіб за п. 14, де сполука містить складову, яка є ковалентно з'єднаною з принаймні однією гідроксильною групою рибози та яка відщеплюється від принаймні однієї гідроксильної групи у межах клітини-мішені.
17. Спосіб за п. 14, де сполука містить складову, яка є ковалентно з'єднаною з аміногрупою основи та яка відщеплюється від аміногрупи у межах клітини-мішені.
18. Спосіб за п. 14, де ракова клітина - це клітина, яку вибирають з групи, що складається з клітини раку товстої кишки, клітини раку молочної залози, клітини меланоми, клітини гліоми, клітини раку простати, клітини раку легенів, клітини раку печінки, клітини раку підшлункової залози та клітини раку яєчника.
19. Спосіб за п. 14, де інгібування росту клітини включає апоптоз.
20. Спосіб за п. 19, де апоптоз розпочинається принаймні частково завдяки МЕК- фосфорилюванню.
21. Спосіб за п. 14, де інгібування росту клітини включає інгібування принаймні однієї з РНК-полімерази І, РНК-полімерази ПН та РНК-полімерази Ш.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US21641800P | 2000-07-06 | 2000-07-06 | |
| PCT/US2001/041242 WO2002003997A1 (en) | 2000-07-06 | 2001-07-03 | Pyrido[2,3-d]pyrimidine and pyrimido[4,5-d]pyrimidine nucleosides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA72612C2 true UA72612C2 (en) | 2005-03-15 |
Family
ID=22806989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002119182A UA72612C2 (en) | 2000-07-06 | 2001-03-07 | Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7081449B2 (uk) |
| EP (1) | EP1303282A4 (uk) |
| JP (1) | JP2004522694A (uk) |
| KR (1) | KR20030032944A (uk) |
| CN (1) | CN1440292A (uk) |
| AU (2) | AU2001273670B2 (uk) |
| BR (1) | BR0111531A (uk) |
| CA (1) | CA2405798A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ20024052A3 (uk) |
| HU (1) | HUP0301614A3 (uk) |
| IL (1) | IL151849A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA02012156A (uk) |
| NO (1) | NO20030033D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ521457A (uk) |
| PL (1) | PL359559A1 (uk) |
| SK (1) | SK112003A3 (uk) |
| UA (1) | UA72612C2 (uk) |
| WO (1) | WO2002003997A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200208010B (uk) |
Families Citing this family (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1284741B1 (en) | 2000-04-13 | 2008-11-19 | Pharmasset, Inc. | 3'-or 2'-hydroxymethyl substituted nucleoside derivatives for treatment of viral infections |
| MY164523A (en) | 2000-05-23 | 2017-12-29 | Univ Degli Studi Cagliari | Methods and compositions for treating hepatitis c virus |
| CA2410579C (en) | 2000-05-26 | 2010-04-20 | Jean-Pierre Sommadossi | Methods and compositions for treating flaviviruses and pestiviruses |
| WO2003090691A2 (en) * | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Gilead Sciences, Inc. | Method and compositions for identifying anti-hiv therapeutic compounds |
| CN101172993A (zh) | 2002-06-28 | 2008-05-07 | 埃迪尼克斯(开曼)有限公司 | 用于治疗黄病毒感染的2′－c－甲基－3′－o－l－缬氨酸酯核糖呋喃基胞苷 |
| US7662798B2 (en) | 2002-06-28 | 2010-02-16 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections |
| SG174624A1 (en) | 2002-08-01 | 2011-10-28 | Pharmasset Inc | Compounds with the bicyclo[4.2.1]nonane system for the treatment of flaviviridae infections |
| BR0316363A (pt) | 2002-11-15 | 2005-10-04 | Idenix Cayman Ltd | Nucleosìdeos 2'-ramificado e mutação de flaviviridae |
| RU2005121904A (ru) | 2002-12-12 | 2006-01-20 | Айденикс (Кайман) Лимитед (Ky) | Способ получения 2`-разветвленных нуклеозидов |
| CA2522845A1 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Kinase inhibitor phosphonate conjugates |
| US7470724B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-12-30 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity |
| US7407965B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-08-05 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs for treating metabolic diseases |
| WO2005002626A2 (en) | 2003-04-25 | 2005-01-13 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic phosphonate compounds |
| CA2523083C (en) | 2003-04-25 | 2014-07-08 | Gilead Sciences, Inc. | Antiviral phosphonate analogs |
| WO2004096285A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-infective phosphonate conjugates |
| US7452901B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-11-18 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-cancer phosphonate analogs |
| WO2004096287A2 (en) | 2003-04-25 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds |
| US7432261B2 (en) | 2003-04-25 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Anti-inflammatory phosphonate compounds |
| WO2004113357A2 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-29 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Nucleoside analog inhibitors of reverse transcriptase |
| PT1633766T (pt) * | 2003-05-30 | 2019-06-04 | Gilead Pharmasset Llc | Análogos de nucleósido fluorado modificado |
| PT1658302E (pt) | 2003-07-25 | 2010-10-25 | Centre Nat Rech Scient | Análogos do nucleósido purina para o tratamento de doenças provocadas por flaviviridae incluindo hepatite c |
| US7432273B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-10-07 | Gilead Sciences, Inc. | Phosphonate analogs of antimetabolites |
| JP2007508844A (ja) | 2003-10-24 | 2007-04-12 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 治療用化合物の同定のための方法および組成物 |
| US7427624B2 (en) | 2003-10-24 | 2008-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Purine nucleoside phosphorylase inhibitory phosphonate compounds |
| NZ547907A (en) | 2003-12-22 | 2010-07-30 | Gilead Sciences Inc | 4'-Substituted carbovir-and abacavir-derivatives as well as related compounds with HIV and HCV antiviral activity |
| US20050182252A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-18 | Reddy K. R. | Novel 2'-C-methyl nucleoside derivatives |
| US7378423B2 (en) | 2004-06-11 | 2008-05-27 | Japan Tobacco Inc. | Pyrimidine compound and medical use thereof |
| DE602005004286T2 (de) * | 2004-06-11 | 2009-01-02 | Japan Tobacco Inc. | 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h-pyridoä2,3-düpyrimidinderivate und verwandte verbindungen zur behandlung von krebs |
| CN101023094B (zh) * | 2004-07-21 | 2011-05-18 | 法莫赛特股份有限公司 | 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备 |
| NZ553405A (en) | 2004-07-27 | 2010-03-26 | Gilead Sciences Inc | Nucleoside phosphonate conjugates as anti-HIV agents |
| CA2580457C (en) | 2004-09-14 | 2014-11-04 | Pharmasset, Inc. | Preparation of 2'fluoro-2'-alkyl-substituted or other optionally substituted ribofuranosyl pyrimidines and purines and their derivatives |
| EP1858889A1 (en) * | 2005-03-08 | 2007-11-28 | Biota Scientific Management Pty. Ltd. | Bicyclic nucleosides and nucleotides as therapeutic agents |
| US20080261913A1 (en) * | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
| US7964580B2 (en) | 2007-03-30 | 2011-06-21 | Pharmasset, Inc. | Nucleoside phosphoramidate prodrugs |
| KR101618037B1 (ko) * | 2007-07-12 | 2016-05-04 | 유니버시티 오브 사우스 플로리다 | 항종양 활성이 있는 Ａｋｔ/ＰＫＢ 저해제 |
| US8173621B2 (en) | 2008-06-11 | 2012-05-08 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside cyclicphosphates |
| KR101642527B1 (ko) | 2008-07-08 | 2016-07-25 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Ｈｉｖ 억제제 화합물의 염 |
| EP2376515A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-19 | Pharmasset, Inc. | Synthesis of purine nucleosides |
| PT2376088T (pt) | 2008-12-23 | 2017-05-02 | Gilead Pharmasset Llc | Fosforamidatos de nucleósidos de 2-amino-purina 6-osubstituída |
| NZ593649A (en) | 2008-12-23 | 2013-11-29 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside analogs |
| US20100249068A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-30 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleoside and nucleotide analogs |
| TWI576352B (zh) | 2009-05-20 | 2017-04-01 | 基利法瑪席特有限責任公司 | 核苷磷醯胺 |
| US8618076B2 (en) | 2009-05-20 | 2013-12-31 | Gilead Pharmasset Llc | Nucleoside phosphoramidates |
| US8563530B2 (en) | 2010-03-31 | 2013-10-22 | Gilead Pharmassel LLC | Purine nucleoside phosphoramidate |
| AP2012006535A0 (en) | 2010-03-31 | 2012-10-31 | Gilead Pharmasset Llc | Stereoselective synthesis of phosphorous containing actives |
| PH12013500629A1 (en) | 2010-09-22 | 2019-10-11 | Alios Biopharma Inc | Substituted nucleotide analogs |
| WO2012158197A2 (en) * | 2010-11-11 | 2012-11-22 | Lyndor Biosciences L.L.C. | Compounds useful as akt/pkb modulators and uses thereof |
| PT3042910T (pt) | 2010-11-30 | 2019-04-16 | Gilead Pharmasset Llc | 2'-espiro-nucleósidos para utilização na terapia da hepatite c |
| CA2840242C (en) | 2011-09-16 | 2019-03-26 | Gilead Sciences, Inc. | Methods for treating hcv |
| US8889159B2 (en) | 2011-11-29 | 2014-11-18 | Gilead Pharmasset Llc | Compositions and methods for treating hepatitis C virus |
| US8980865B2 (en) | 2011-12-22 | 2015-03-17 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleotide analogs |
| UA117095C2 (uk) | 2011-12-22 | 2018-06-25 | Аліос Біофарма, Інк. | Нуклеозидна сполука або її фармацевтично прийнятна сіль |
| BR112014022713B1 (pt) * | 2012-03-14 | 2021-09-08 | Lupin Limited | Composto, sal farmaceuticamente aceitável e composição farmacêutica |
| US9441007B2 (en) | 2012-03-21 | 2016-09-13 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| EP2828277A1 (en) | 2012-03-21 | 2015-01-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of a thiophosphoramidate nucleotide prodrug |
| USRE48171E1 (en) | 2012-03-21 | 2020-08-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| EP2827876A4 (en) | 2012-03-22 | 2015-10-28 | Alios Biopharma Inc | PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG |
| KR20150014457A (ko) | 2012-05-25 | 2015-02-06 | 얀센 알 앤드 디 아일랜드 | 우라실 스피로옥세탄 뉴클레오시드 |
| CN102816197B (zh) * | 2012-08-24 | 2015-04-29 | 四川大学华西医院 | 一种新的嘧啶并嘧啶类核苷类似物、制备方法及其形成的超分子结构和应用 |
| LT2935303T (lt) | 2012-12-21 | 2021-03-25 | Janssen Biopharma, Inc. | 4'-fluor-nukleozidai, 4'-fluor-nukleotidai ir jų analogai, skirti hcv gydymui |
| EP2950786B1 (en) | 2013-01-31 | 2019-11-27 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
| CN105517540B (zh) | 2013-08-27 | 2019-08-23 | 吉利德制药有限责任公司 | 两种抗病毒化合物的复方制剂 |
| US9862743B2 (en) | 2013-10-11 | 2018-01-09 | Alios Biopharma, Inc. | Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof |
| US10449210B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-10-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Prodrug compounds and their uses |
| EP3164136A4 (en) | 2014-07-02 | 2018-04-04 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and uses therof |
| KR102573609B1 (ko) * | 2014-09-26 | 2023-08-31 | 리보사이언스 엘엘씨 | 호흡기 세포융합 바이러스 rna 복제 억제제로서의 4'-비닐 치환된 뉴클레오시드 유도체 |
| PL3661937T3 (pl) | 2017-08-01 | 2021-12-20 | Gilead Sciences, Inc. | Formy krystaliczne ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-puryn-9-ylo)-4-fluoro-2,5-dihydrofuran-2-ylo)oksy)metylo)(fenoksy)fosforylo)-l-alaninianu etylu (gs-9131) do leczenia zakażeń wirusowych |
| EP3737676B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-03-06 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
| SG11201912274UA (en) * | 2018-05-15 | 2020-01-30 | Illumina Inc | Compositions and methods for chemical cleavage and deprotection of surface-bound oligonucleotides |
| BR112021019465A8 (pt) | 2019-04-02 | 2022-06-07 | Aligos Therapeutics Inc | Compostos que têm como alvo prmt5 |
| CN111995649A (zh) * | 2020-04-09 | 2020-11-27 | 瀚海新拓(杭州)生物医药有限公司 | 一种蝶啶酮核苷酸类似物及其药物组合物、制备方法和医药用途 |
| CN117120090A (zh) | 2021-02-12 | 2023-11-24 | 林伯士萨顿公司 | Hpk1拮抗剂和其用途 |
| WO2022187856A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-09 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
| WO2022213062A1 (en) | 2021-03-29 | 2022-10-06 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3423398A (en) | 1965-05-10 | 1969-01-21 | Pfizer & Co C | Sangivamycin and derivatives thereof |
| EP0235301B1 (en) * | 1985-09-09 | 1992-07-22 | Teijin Limited | Pyridopyrimidine nucleotide derivatives |
| US5034393A (en) * | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Dowelanco | Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives |
-
2001
- 2001-03-07 UA UA2002119182A patent/UA72612C2/uk unknown
- 2001-07-03 PL PL01359559A patent/PL359559A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 IL IL15184901A patent/IL151849A0/xx unknown
- 2001-07-03 US US10/221,397 patent/US7081449B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-03 CZ CZ20024052A patent/CZ20024052A3/cs unknown
- 2001-07-03 CN CN01812327A patent/CN1440292A/zh active Pending
- 2001-07-03 KR KR1020027014601A patent/KR20030032944A/ko not_active Abandoned
- 2001-07-03 JP JP2002508451A patent/JP2004522694A/ja not_active Withdrawn
- 2001-07-03 NZ NZ521457A patent/NZ521457A/en unknown
- 2001-07-03 AU AU2001273670A patent/AU2001273670B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-03 CA CA002405798A patent/CA2405798A1/en not_active Abandoned
- 2001-07-03 HU HU0301614A patent/HUP0301614A3/hu unknown
- 2001-07-03 SK SK11-2003A patent/SK112003A3/sk unknown
- 2001-07-03 MX MXPA02012156A patent/MXPA02012156A/es unknown
- 2001-07-03 BR BR0111531-6A patent/BR0111531A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 WO PCT/US2001/041242 patent/WO2002003997A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 EP EP01952967A patent/EP1303282A4/en not_active Withdrawn
- 2001-07-03 AU AU7367001A patent/AU7367001A/xx active Pending
-
2002
- 2002-10-04 ZA ZA200208010A patent/ZA200208010B/en unknown
-
2003
- 2003-01-03 NO NO20030033A patent/NO20030033D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2004522694A (ja) | 2004-07-29 |
| EP1303282A4 (en) | 2004-04-07 |
| NO20030033L (no) | 2003-01-03 |
| NZ521457A (en) | 2005-03-24 |
| HUP0301614A2 (hu) | 2003-09-29 |
| US20030144502A1 (en) | 2003-07-31 |
| KR20030032944A (ko) | 2003-04-26 |
| HUP0301614A3 (en) | 2005-02-28 |
| CN1440292A (zh) | 2003-09-03 |
| BR0111531A (pt) | 2004-07-06 |
| AU2001273670B2 (en) | 2005-07-14 |
| ZA200208010B (en) | 2004-04-28 |
| SK112003A3 (en) | 2003-04-01 |
| AU7367001A (en) | 2002-01-21 |
| CZ20024052A3 (cs) | 2003-03-12 |
| EP1303282A1 (en) | 2003-04-23 |
| PL359559A1 (en) | 2004-08-23 |
| NO20030033D0 (no) | 2003-01-03 |
| IL151849A0 (en) | 2003-04-10 |
| CA2405798A1 (en) | 2002-01-17 |
| MXPA02012156A (es) | 2004-08-19 |
| WO2002003997A1 (en) | 2002-01-17 |
| US7081449B2 (en) | 2006-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA72612C2 (en) | Pyrido[2.3-d]pyrimidine and pyrimido[4.5-d]pyrimidine nucleoside analogues, prodrugs and method for inhibiting growth of neoplastic cells | |
| AU2001273670A1 (en) | Pyrido(2,3-d)pyrimidine and pyrimido(4,5-d)pyrimidine nucleosides | |
| US7268119B2 (en) | Tricyclic nucleosides or nucleotides as therapeutic agents | |
| ES2644990T3 (es) | Síntesis estereoselectiva de principios activos que contienen fósforo | |
| CN101287472B (zh) | 抗病毒的4'-取代前核苷酸的氨基磷酸酯类化合物 | |
| US20070032448A1 (en) | Sugar modified nucleosides as viral replication inhibitors | |
| WO2004080466A1 (en) | Cytidine analogs and methods of use | |
| KR20160145542A (ko) | 인플루엔자 rna 복제의 저해제로서의 4''-다이플루오로메틸 치환된 뉴클레오사이드 유도체 | |
| AU2013356386A1 (en) | Nucleoside kinase bypass compositions and methods | |
| CN106188192A (zh) | 含d-氨基酸酯的核苷氨基磷酸膦酸酯衍生物及其医药用途 | |
| WO2015101183A1 (zh) | 尿嘧啶核苷酸类似物及其制备方法和应用 | |
| CN109694397A (zh) | 环状二核苷酸化合物、其制备方法和应用 | |
| Plebanek et al. | Emimycin and its nucleoside derivatives: Synthesis and antiviral activity | |
| Komiotis et al. | Biologically Important Nucleosides: A General Method for the Synthesis of Unsaturated Ketonucleosides of Uracil and its Analogs | |
| WO2019052359A1 (zh) | 双杂环三氮唑核苷类似物的抗肿瘤作用与应用 | |
| JP2020518657A (ja) | 多標的ヌクレオシド誘導体 | |
| Králíková et al. | Oxidative cleavage of ribofuranose 5-(α-hydroxyphosphonates): a route to erythrofuranose-based nucleoside phosphonic acids | |
| Nie | Synthesis and biological evaluation of C-nucleoside analogues | |
| CN102666562A (zh) | 新颖的3’-脱氧-3‘-亚甲基-β-L-核苷 | |
| Kim et al. | The Synthesis of Novel 5′‐Deoxy‐3′, 5′, 5′‐trifluoro‐apiosyl Nucleoside Phosphonic Acid Analogs as Antiviral Agents |