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WO1991008009A1 - Dialysier- und spüllösung zur intraperitonealen verabreichung - Google Patents

Dialysier- und spüllösung zur intraperitonealen verabreichung Download PDF

Info

Publication number
WO1991008009A1
WO1991008009A1 PCT/EP1990/002078 EP9002078W WO9108009A1 WO 1991008009 A1 WO1991008009 A1 WO 1991008009A1 EP 9002078 W EP9002078 W EP 9002078W WO 9108009 A1 WO9108009 A1 WO 9108009A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alpha
methyl
weight
acids
solution according
Prior art date
Application number
PCT/EP1990/002078
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Gretz
Original Assignee
Nephro-Medica Pharmazeutische Vertriebsgesellschaft Mbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nephro-Medica Pharmazeutische Vertriebsgesellschaft Mbh filed Critical Nephro-Medica Pharmazeutische Vertriebsgesellschaft Mbh
Publication of WO1991008009A1 publication Critical patent/WO1991008009A1/de

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/28—Peritoneal dialysis ; Other peritoneal treatment, e.g. oxygenation
    • A61M1/287—Dialysates therefor
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients

Definitions

  • the present invention relates to the use of alpha-ketocarboxylic acids as an osmotically active substance in aqueous dialysis and rinsing solutions for intraperitoneal administration.
  • a shunt is created using a short circuit between the artery and vein to ensure a sufficiently high extracorporeal blood flow (300 to 500 ml / min.). From this shunt, the blood is guided with a large-lumen needle through a hose system to the dialyzer, the artificial kidney, and excess water and urinary substances from the blood pass into a dialysis and rinsing solution (dialysate) through a semipermeable membrane in the dialyzer.
  • dialysate dialysis and rinsing solution
  • peritoneal dialysis the peritoneum serves as a semipermeable membrane through which the urinary substances, electrolytes and excess blood water are released the blood in the dialysate.
  • the dialysis solution usually 2 1
  • the dialysis solution is introduced into the peritoneal cavity from plastic containers via a tube system and a permanently implanted catheter.
  • the "used" dialysis solution is then drained off via the catheter and replaced by fresh dialysis solution.
  • Peritoneal dialysis for example continuous outpatient peritoneal dialysis (CAPD) or intermittent peritoneal dialysis (IPD), is becoming increasingly important in these technical blood purification processes. While the majority of renal failure manifestations have been well managed in long-term peritoneal dialysis treatment, there are a number of etabolic defects that are secondary to the dialysate's osmotic substance.
  • peritoneal lavage Another form of therapy that is very similar to peritoneal dialysis in technology is peritoneal lavage, which is used particularly in surgery for postoperative peritonitis.
  • the dialysate mainly functions as a rinsing solution.
  • a central task of a dialysis solution for patients with kidney insufficiency is, on the one hand, to take up substances that require urine and excess water, and on the other hand to supply substances that are metabolically low in the organism (e.g. electrolyte balance or amino acid balance).
  • a peritoneal dialysis solution Another requirement for a peritoneal dialysis solution is one for the patient to achieve a positive nutritional effect with regard to protein biosynthesis. This is particularly important in view of the fact that the CAPD patient loses 5 to 12 g of protein and a few grams of amino acids in the dialysate daily.
  • Further demands on a peritoneal dialysis solution are a composition of components that are as physiological as possible, that is to say naturally occurring in the organism, so that the highest possible biocompatibility is achieved and further pathophysiological changes, such as, for example, accumulation of unphysiological or non-metabolizable substances in the organism are avoided (cf. Henderson, IS : Composition of Peritoneal Dialysis Solutions. Blood Purif., 2, 86-94, 1989). - %
  • osmotically active substances In peritoneal dialysis, water is removed by osmotically active substances in the dialysate.
  • the requirements for such osmotically active substances are that they have no systemic or peritoneal toxicity, no inhibition of the local immune defense mechanisms, no immunotoxicity, rapid metabolism after absorption with the slowest possible absorption rate and as physiological pH and osmolarity ranges as possible. Further requirements are that they make an adequate nutritional contribution and are easy to produce and technically manageable at low costs.
  • osmotically active substances that have been proposed for peritoneal dialysis solutions are, for example, glucose, pructose, sugar alcohols and derivatives, polymers, dextrans, glycerol, gelatin, albumin or amino acids, although to date no ideal osmotically active substance has been found.
  • the requirements for such substances and the disadvantages of the previously known osmotically active Substances in peritoneal dialysis solutions are in review articles, such as in "Hain, H., Kessel, M. Aspects of New Solutions for Peritoneal Dialy ⁇ is. Nephrol.Dial.Trans-plant., 2., 67-72, 1987" or in "Mistry , CD., Gokal, R.: Alternative Osmotic Agent. Blood Purif., 1, 109-114, 1989 ".
  • glucose has the following disadvantages: CAPD patients absorb 150 to 300 g of glucose from the dialysate per day. This amount corresponds to approximately 2500 to 5000 kJ (600 to 1200 kcal) and thus corresponds to approximately one third of the daily energy requirement (contribution to the obesity of CAPD patients).
  • the blood glucose concentrations are increased (hyperglycaemia) with the consequence of an increased insulin concentration (hyperinsulinemia) or in diabetic patients an increased insulin requirement. Hyperglycemia also leads to hyperlipidemia, which can result in atherosclerotic changes.
  • fructose which can be characterized as physiological
  • irritation of the peritoneum often occurs.
  • fructose as is also used, for example, when replacing glucose with fructose in the diet in diabetes, increased fructose plasma concentrations, especially with increased blood glucose levels (diabetes mellitus), lead to an increase in the fructose concentration in the Linen tissue of the eye.
  • fructose In contrast to glucose, however, fructose can no longer leave the lens tissue through per eation and the fructose concentration increases to the extent that osmotically effective concentrations of fructose occur in the lens tissue with the result of water influx into the lens tissue with swelling and disruption of the optical properties ultimately to the condition of the diabetic cataract (lens clouding).
  • PCT-PA WO 83/00087 discloses an aqueous dialysis solution which is distinguished by the fact that it contains metabolizable carbohydrate polymers as an osmotically active substance which have an average degree of polymerization of 4, the carbohydrate polymer is preferably a glucose polymer with a degree of polymerization of 4 to 10.
  • the drop in the osmolarity of the dialysis solution during the intraperitoneal residence time should be less with glucose polymers as an osmotically active substance than with dialysis solutions containing mono- or disaccharides. Since glucose polymers are non-physiological substances, they do not meet the requirements for ideal osmotically active substances, especially with regard to the risk of accumulation in the organism.
  • higher molecular weight substances such as Dextrans, hydroxyethyl starch and albumin, a lower osmotic activity compared to smaller molecules, so that in order to ensure adequate water removal, high concentrations have to be used, which in turn increase the risk of shock reactions (e.g. known as dextran shock).
  • the dialysis solutions preferably contain the amounts 1 to 4 g of amino acids / 1, 0.5 to 4 g of glucose / 1 and insulin.
  • amino acids nitrogenous substances
  • Another important technical disadvantage of dialysis solutions containing amino acids and carbohydrates is that the amino groups of the amino acids with the keto, aldehyde or carbonyl groups of the carbohydrates (reducing sugars, such as glucose, galactose or fructose) react chemically.
  • This reaction already described by Maillard in 1912, is referred to as the non-enzymatic browning reaction or Maillard reaction. So-called melanoids, brown nitrogen-containing, in some cases toxic, polymerization products with a molecular weight of up to 300,000 daltons form.
  • the Maillard reaction primarily destroys the essential amino acids.
  • the object on which the invention is based is to provide osmotically effective dialysis and rinsing solutions which can be administered intraperitoneally to kidney-deficient patients over a long period of time without complications which can be attributed to the osmotic effect, the same as in the previously known dialysis and rinsing solutions Occurring osmotic, metabolic or peritoneal dialytic complications are avoided and both a sufficient withdrawal of water and urinary substances, a correction of the electrolyte balance, a correction of the acid-base balance and an effective nutritional contribution for the patient are guaranteed, as well as a simple technical Ensure production and handling during administration.
  • the dialysis and rinsing solution according to the invention for intraperitoneal administration containing electrolytes and other osmotically active substances and optionally further additives, characterized by a content of at least one physiologically metabolizable alpha-ketocarboxylic acid (synonym: alpha-keto acid) or a mixture of such alpha -Ketocarboxylic acids as an osmotically active substance, selected from the group alpha-ketoglutarate, pyruvate, alpha-ketosuccinate, alpha-keto adipate, 3-methyl-alpha-ketobutyrate, 4-methyl-alpha-ketovalerianate, 3-methyl-alpha-ketovalerianate, phenylpyruvate or mercaptopyruvate, in one Concentration from 1 to 70 g / 1 and a total osmotic pressure in the range from 300 to 700 mosm / 1.
  • alpha-keto acids When using a mixture of alpha-keto acids as osmotically active substances in dialysis and. Rinse solutions in the concentration of 1 to 70 g / 1, the following alpha-keto acids are preferably contained in the following relative amounts:
  • alpha-ketoglutarate 0 to 45 parts by weight
  • alpha-ketopropionate 0 to 45 parts by weight alpha-ketosuccinate 0 to 45 parts by weight
  • Alpha-keto acids are the keto analogs of essential and non-essential amino acids, which means that the amino groups of the amino acids are substituted by a keto group by transamination reactions. These reactions take place physiologically in the organism.
  • the alpha-keto acids are therefore completely physiological substances, whose biochemical metabolic pathways are well known.
  • Table 1 the osmotically active alpha-keto acids which are used when used according to the invention, as individual or in the form of mixtures, are assigned as keto analogs of their corresponding amino acids.
  • the corresponding amino acids are surprisingly formed from keto analogs as precursors of the amino acids, as required it has also been found that endogenously essential amino acids are formed from their analog alpha-keto acids when these are administered instead of the essential amino acids (see: Walser, McK., Lund, P., Rudermann, NB, Coulter, AW: Synthesis of Essential Amino Acids from their Alpha-Ketoanalogues by Perfu ⁇ ed Rat Liver and Muscle. J.Clin.Invest., 52., 2865-2877, 1973).
  • the essential branched-chain amino acids valine, leucine and isoleucine, but also lysine, tyrosine (synthesis from phenylalanine), threonine and the non-essential amino acids serine, glycine and alanine (Synthesis from pyruvate), and ornithine and glutamine (both synthesized from glutamate) are present in too low a concentration in relation to the other amino acids, that is to say that amino acid imbalances are present which inhibit protein biosynthesis.
  • Amino acid deficits are not only compensated for by the use of the dialysis solution according to the invention by the synthesis of the amino acids from the analog alpha-keto acids, but moreover there is a reduced degradation of existing amino acids by a sufficiently high concentration of the analog alpha-keto acids.
  • the reason for this is that the degradation of amino acids takes place physiologically, first of all, in a transamination reaction to the analog alpha-keto acids, which, at a correspondingly high concentration, inhibit the further degradation of amino acids via a product inhibition customary in biochemistry.
  • alpha-keto acids Due to the approximately the same molecular weight, alpha-keto acids also have an almost identical osmotic activity as the analog amino acids, so that a sufficient osmotic activity is ensured in order to achieve a sufficient withdrawal of water and urinary substances.
  • alpha-keto acids in particular alpha-ketoglutarate, result , Pyruvate and alpha-ketosuccinate, no amino acid imbalances are induced. This results from the metabolic position of these substances.
  • dialysis solutions containing alpha-ketoacid can easily be prepared with a carbohydrate content.
  • the keto acid mixture can easily be produced together with the carbohydrate mixture in a single container, heat-sterilized (autoclaved) and stored. The formation of toxic melanoids is avoided.
  • the technical handling of the administration of the dialysis solution is simple and therefore safe to use, because, in contrast to amino acid-containing carbohydrate-containing dialysis solutions, there is no need to mix two components immediately before administration.
  • the new dialysis solution comprises the same components as known peritoneal dialysis and rinsing solutions, but with the exception that the osmotically active one Substance such as glucose or amino acids is partially or completely replaced by alpha-keto acids.
  • the new dialysis and rinsing solutions can be prepared by the known processes for the preparation of dialysis solutions containing glucose.
  • the alpha-keto acid concentrations used depend on the mixed osmolar pressure and are in the range from 1 to 70 g / 1 for peritoneal dialysis solutions. They are advantageously in the range from 5 to 50 g / l, in particular 7.5 to 20 g / l.
  • the total osmotic pressure of the dialysis liquid according to the invention is advantageously 300 to 700 mosm / 1, in particular 320 to 550 mosm / 1.
  • the pH of the solution according to the invention is in the range from 5.0 to 8.4.
  • Alpha-keto acids are readily available commercial products.
  • the above-mentioned alpha-keto acids are available in the chemicals trade with a purity of more than 99%.
  • the extraction takes place technically or microbiologically.
  • the dialysis solution according to the invention also contains glucose as a further optional, osmotically active substance in addition to alpha-keto acids, the quantitative ratio is advantageously 1: 3 to 3: 1.
  • the dialysis solution can not only contain glucose, but also, for example, fructose or other sugars.
  • the electrolyte salts can be in a known manner in the form of the acetate, lactate, carbonate, bicarbonate, sulfate, hydroxide and / or chloride.
  • the electrolyte additives in the dialysis solution according to the invention are advantageously in a concentration of 125 to 152 mmol / 1 Na + , 0 to 8 mmol / 1 K + , 0 to 3 mmol / 1 Ca ++ , 0 to 2.5 mmol / 1 Mg + + , 10 to 80 mmol / 1 ions selected from the group lactate, acetate, bicarbonate and the corresponding Re ⁇ t on choride.
  • the alpha-keto acids can also be used in the form of their sodium, potassium, magnesium and / or calcium salts.
  • the use of such alpha-keto acid salts in the finished dialysis solution reduces the necessary proportion of chloride ions (corresponding to the cation electrolyte additives). This is particularly advantageous in view of the fact that various publications do not blame the sodium per se, but the chloride salt of sodium for the relief of high blood pressure. In addition, kidney disease is often associated with hyperchloremia.
  • the new dialysis solutions can contain other carboxylic acids or their salts, preferably selected from the group succinate, fumarate, malate, citrate or isocitrate, in a concentration of 0.5 to 12 g / l.
  • the new dialysis and rinsing solution can also contain alpha-hydroxycarboxylic acids or their sodium, potassium, magnesium or calcium salts, preferably selected from the group consisting of hydroxyphenyl pyruvate, in particular DL-2-hydroxy-4-methyl-thiobutyrate.
  • the dialysis solution according to the invention can, if desired, also contain customary additives and auxiliaries in pharmacologically effective amounts.
  • customary additives and auxiliaries are hormones such as insulin or erythropoietin, vitamins, antioxidants or preservatives.
  • a dialysis and rinsing solution according to the invention is produced in one liter of water of injection quality.
  • This solution contains the following amounts of alpha-keto acids as osmotically active substances in 1 water:
  • Electrolyte salts are added in the form of the lactate and chloride.
  • the theoretical osmolarity of this solution is 377 mosm / 1.
  • the acidic pH of this solution can be adjusted precisely by partially substituting NaCl with NaOH or by adding HC1, for example to pH 5.7. This can result in a corresponding slight change in the Chloride ion concentration and osmolarity take place.
  • the solution thus produced is sterile filtered, filled into plastic bags and heat-sterilized according to the methods known for the production of dialysis and rinsing solutions.
  • Example 1 was repeated, with the exception that the following alpha-ketocarboxylic acids were used as monosodium salt as osmotically active substances: 3-methyl-alpha-ketovalerianate " 6.1 mmol / 1 4-methyl-alpha-ketovalerianate ⁇ 9.1 mmol / 1 3-methyl-alpha-ketobutyrate " 15.0 mmol / 1 As a further osmotically active substance, glucose was used in a concentration of 15 g / 1 in the form of glucose monohydrate (16.5 g / 1). In addition, potassium in the form of potassium chloride was used in a concentration of 2.0 mmol / 1.
  • Example 1 was repeated, with the exception that glucose in a.
  • glucose in a As a further osmotically active substance
  • Lactate 48.0 mmol / 1 alpha-ketoglutarate pyruvate " (alpha-ketopropionate " ) alpha-ketosuccinate " 3-methyl-alpha-ketovalerianate ⁇ 4-methyl-alpha-ketovalerianate ⁇ 3-phenylpyruvate ⁇ 3-methyl-alpha Ketobutyrate " alpha-ketoadipinate " alpha-ketobutterate " hydroxy-phenylpyruvate " glucose

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Abstract

Dialysier- und Spüllösung zur intraperitonealen Verabreichung, enthaltend Elektrolyte und weitere osmotisch wirksame Substanzen durch Verwendung eines alpha-Ketocarbonsäurengemisches sowie gegebenenfalls zusätzlich organische Säuren bzw. Salze derselben und gegebenenfalls weitere Zusätze.

Description

Dialysier- und Spüllösung zur intraperitonealen Ver- abreichung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von alpha-Ketocarbonsäuren als osmotisch wirksame Substanz bei wässrigen Dialysier- und Spüllösungen zur intraperi¬ tonealen Verabreichung.
Die Therapie von Patienten mit akuter oder chronischer Niereninsuffizienz erfolgt in der Weise, daß die eingeschränkte oder völlig fehlende Funktion der Nieren in der Blutreinigung, das heißt das Herausfiltern harnpflichtiger, vor allem stickstoffhaltiger Substanzen und überschüssigen Wassers aus dem Blut und deren Ausscheidung mit dem Harn und die Regulation des . Elektrolyt- und Säuren-Basen-Haushalts, durch alternative technische Verfahren kompensiert werden muß. Hierzu werden weltweit praktisch zwei Verfahren angewendet: die Hämodialyse als extrakorporeales Verfahren und die Peritonealdialyse als intrakorporeales Verfahren.
Bei der Hämodialyse wird mittels eines Kurzschlußes zwischen Arterie und Vene ein Shunt angelegt, um einen ausreichend hohen extrakorporealen Blutfluß zu gewährleisten ( 300 bis 500 ml/min. ). Aus diesem Shunt wird mit einer großlumigen Nadel das Blut über ein Schlauchsystem zum Dialysator, der künstlichen Niere, geführt, über eine semipermeable Membran im Dialysator treten überschüssiges Wasser und harnpflichtige Substanzen aus dem Blut in eine Dialysier- und Spüllösung ( Dialysat ) über.
Bei der Peritonealdialyse dient das Peritoneum als semipermeable Membran, über die die harnpflichtigen Substanzen, Elektrolyte und überschüssiges Blutwasser aus dem Blut in das Dialysat übertreten. Die Dialysierlosung, in der Regel 2 1, wird aus Plastikbehältnissen über ein Schlauchsystem und einen dauerhaft implantierten Katheter in die Peritonealhöhle eingeführt. Nach einer bestimmten Eguilibrierungszeit, das heißt nach konzentrationsab¬ hängigem Austausch von Stoffen des Dialysats mit dem Blut, wird dann die "verbrauchte" Dialysierlosung über den Katheter abgelassen und durch frische Dialysierlosung- ersetzt. Die Peritonealdialyse, zum Beispiel die kontinuierliche ambulante Peritonealdialyse (CAPD) oder die intermittierende Peritonealdialyse (IPD), gewinnt bei diesen technischen Blutreinigungsverfahren zunehmend an Bedeutung. Während in den letzten Jahren der Großteil der durch die Niereninsuffizienz bedingten Manifestationen bei einer Langzeit-Peritonealdialysebehandlung gut beherrscht werden, gibt es eine Anzahl etabolischer Defekte, die sekundär durch die osmotisch wirkende Substanz des Dialysats hervorgerufen werden.
Eine andere, der Peritonealdialyse in der Technik sehr ähnliche Therapieform, ist die Peritoneallavage, die insbesondere in der Chirurgie bei postoperativen Bauchfellentzündungen Anwendung findet. Das Dialysat fungiert hierbei hauptsächlich als Spüllösung.
Eine zentrale Aufgabe einer Dialysierlosung für nieren- insuffiziente Patienten besteht einerseits darin, harnpflichtige Substanzen und überschüssiges Wasser aufzunehmen, auf der anderen Seite in der Zufuhr von Substanzen, die metabolisch bedingt in zu geringer Konzentration im Organismus vorkommen (z.B. Elektrolyt¬ bilanz oder Aminosäurenbilanz).
Eine weitere Anforderung an eine Peritoneal- dialysierlösung besteht darin, für den Patienten einen positiven nutritiven Effekt hinsichtlich der Proteinbiosynthese zu erzielen. Dies ist insbesondere im Hinblick darauf von Bedeutung, als der CAPD-Patient täglich einen Verlust von 5 bis 12 g Protein und einigen Gramm Aminosäuren in das Dialysat hat. Weitere Ansprüche an eine Peritonealdialysierlösung sind eine Zusammensetzung aus möglichst physiologischen, also im Organismus natürlich vorkommenden Komponenten, damit eine möglichst hohe Biokompatibilität erreicht wird und weitere pathophysiologische Veränderungen, wie z.B. Akkumulation unphysiologischer oder nicht metaboliεierbarer Substanzen im Organismus vermieden werden (vergl.: Henderson, I.S.: Compoεition of Peritoneal Dialysis Solutions. Blood Purif., 2, 86-94, 1989). -%
Der Wasserentzug erfolgt bei der Peritonealdialyse durch osmotisch wirksame Substanzen im Dialysat. Die Anforderungen an solche osmotisch wirksamen Substanzen sind, daß sie keine εyste ische oder peritoneale Toxizität, keine Hemmung der lokalen Immunabwehr¬ mechanismen, keine I muntoxizität, eine nach Resorption schnelle Metabolisierung bei möglichst langsamer Resorptionsrate und möglichst physiologische pH- und Osmolaritätsbereiche aufweisen. Weitere Anforderungen sind, daß sie einen adäguaten nutritiven Beitrag leisten und bei geringen Kosten einfach zu produzieren und technisch zu Handhaben sind. Bekannte osmotisch wirksame Substanzen, die für Peritonealdialysierlösungen vorge¬ schlagen wurden, sind z.B. Glukose, Pruktose, Zuckeralkohole und -derivate, Polymere, Dextrane, Glycerin, Gelatin, Albumin oder Aminosäuren, wobei bis heute noch keine ideale osmotisch aktive Substanz gefunden wurde. Die Anforderungen an solche Substanzen und die Nachteile der bisher bekannten osmotisch aktiven Substanzen in Peritonealdialysierlösungen sind in übersichtεartikeln, wie z.B. in "Hain, H., Kessel, M. Aspects of New Solutionε for Peritoneal Dialyεis. Nephrol.Dial.Trans-plant. , 2., 67-72, 1987" oder in "Mistry, CD., Gokal, R. : Alternative Osmotic Agentε. Blood Purif., 1, 109-114, 1989" publiziert.
Weitaus am verbreitesten wurde bisher Glukose als osmotisch wirksame Substanz eingesetzt. So enthalten alle kommerziell verfügbaren Peritonealdialysierlösungen Glukose als osmotisch wirksame Substanz. Glukose zeigt jedoch folgende Nachteile : pro Tag absorbieren CAPD- Patienten 150 bis 300 g Glukoεe vom Dialysat. Diese Menge entspricht ungefähr 2500 bis 5000 kJ (600 bis 1200 kcal) und entεpricht damit ungefähr einem Drittel deε täglichen Energiebedarfs (Beitrag zur Obesitas der CAPD-Patienten) . Die Blutglukosekonzentrationen εind erhöht (Hyperglyc- ämie) mit der Folge einer erhöhten Insulinkonzentration (Hyperinsulinämie) oder bei diabetischen Patienten eines erhöhten Inεulinbedarfε. Hyperglycämien führen des weiteren zu Hyperlipidämien, wodurch alε Folge athero- sklerotische Veränderungen hervorgerufen werden können.
Um diese Nachteile und Probleme, die mit der Verwendung von Glukose als osmotisch wirksame Substanz in Dialysierlösungen verbunden sind, auszuschalten, wurden zahlreiche Untersuchungen hinsichtlich alternativer osmotisch wirksamer Substanzen unternommen (vergl. o.g. Literaturhinweise Hain und Kessel oder Mistry und Gokal) .
Wird anstelle von Glukose die als physiologisch zu kennzeichnende Fruktose als osmotisch wirksame Substanz verwendet, treten häufig Irritationen des Peritoneums auf. Werden zwar die bei Glukose auftretenden Probleme der Hyperglycämie durch die Verwendung von Fruktose umgangen, wie das z.B. auch beim Austausch von Glukose durch Fruktose in der Ernährung bei Diabetes genutzt wird, so führen erhöhte Fruktoseplasmakonzentrationen, insbesondere bei erhöhten Blutglukosespiegeln (Diabetes mellitus), über den Polyolweg zu einem Anstieg der Fruktosekonzentration im Linεengewebe des Augeε. Im Gegensatz zu Glukose kann aber Fruktose das Linsengewebe nicht mehr durch Per eation verlassen und die Fruktose¬ konzentration in dem Maß ansteigen, daß osmotisch wirksame Konzentrationen von Fruktose im Linsengewebe auftreten mit der Folge eines Wassereinstroms in das Linsengewebe mit Schwellung und Störung der optischen Eigenschaften bis letztendlich zum Zustandsbild des diabetischen Katarakts (Linsentrübung).
Auε der PCT-PA WO 83/00087 ist eine wässrige Dialysierlosung bekannt, die sich dadurch auszeichnet, daß sie metabolisierbare Kohlenhydratpoly ere als osmotisch wirksame Substanz enthält, die einen durch¬ schnittlichen Polymerisationsgrad von 4 aufweisen, vorzugsweise ist das Kohlenhydratpolymer ein Glukose¬ polymer mit einem Polymerisationεgrad von 4 biε 10.
Der Abfall in der Osmolarität der Dialysierlosung während der intraperitonealen Verweildauer soll bei Glukose¬ polymeren als osmotisch wirksame Substanz geringer sein als bei Mono- oder Disacchariden enthaltenden Dialysierlösungen. Da Glukosepolymere unphysiologische Substanzen sind, entsprechen sie nicht den Anforderungen an ideale osmotisch wirksame Substanzen, im besonderen im Hinblick auf die Gefahr von Akkumulationen im Organismus.
Letzteres gilt insbesondere im Hinblick auf negative Langzeitwirkungen unphysiologiεcher osmotisch aktiver Substanzen für Dialysierlösungen, die hauptsächlich auf einer zu geringen oder zu langsamen Metabolisierung der Substanzen, nach Resorption über das Peritoneum, beruhen.
In der wissenschaftlichen Literatur sind z.B. hyperosmo- lare Plasmazustände bei der intraperitonealen Verabrei¬ chung der Zuckeralkohole Sorbit und Xylit, Kumulation von Glukosepolymeren und Glycerin, allergische Reaktionen bei Gelatine und Toxizität von synthetischen Polymeren beschrieben. Außerdem haben höhermolekulare Substanzen, wie z.B. Dextrane, Hydroxyäthylstärke und Albumin, eine geringere oεmotiεche Aktivität im Vergleich zu kleineren Molekülen, εo daß, um einen adäquaten Wasserentzug zu gewährleisten, hohe Konzentrationen eingesetzt werden müssen, welche wiederum die Gefahr von Schockreaktionen erhöhen (z.B. bekannt als Dextranεchock) .
Als weitere Möglichkeit der Verwendung alternativ osmotisch wirkender Substanzen in Peritonealdia¬ lysierlösungen wurde bereits seit längerem vorgeschlagen, Aminosäurenlösungen anstelle von Glukose einzusetzen (in: Gjessing, J.: Addition of Amino Acids to Peritoneal Dialysis Fluids. Lancet, Vol.2, 812, 1968). Eine solche wässrige Dialysierlosung wird auch in der PCT-Patent- anmeldung WO 82/03773 vorgeschlagen, enthaltend ein Gemisch physiologischer Aminosäuren, vorzugsweise essentielle Aminosäuren, Insulin und ein Kohlenhydrat in ausreichender Menge, um für den Patienten eine Assimilation der Aminosäuren zu gewährleisten. Als geeignetes Aminosäurengemisch ist in der PCT-Patent- anmeldung das Handelsprodukt TravasolR genannt. Vorzugsweise enthalten die Dialysierlösungen gemäß dieser Patentanmeldung die Mengen 1 biε 4 g Aminosäuren/1, 0,5 bis 4 g Glukose/1 und Insulin. Durch solche Dialysierlösungen werden zwar die Probleme der Hyperglycämie vermindert und ausreichende os otische Effekte erzielt, jedoch ist es mit diesen bekannten aminosäurenhaltigen Dialysierlösungen bisher nicht gelungen, einen ausreichenden nutritiven Effekt bei niereninsuffizienten Patienten zu erreichen, vor allem wegen der noch nicht gelösten optimalen Aminosäuren- zusammensetzung bezüglich des Verhältnisseε der essentiellen oder nicht-esεentiellen Aminosäuren zueinander und der daraus resultierenden Probleme einer mangelnden Proteinbiosynthese, metaboliεcher Aminosäurenimbalanzen, Anstieg der Harnstoff erte und Verschlechterung der Acidose (Säure-Basen-Haushalt) (vergl. Lindholm, B., Tranaeus, A., Werynεki, A., öεterberg, T., Bergεtröm, J.: Amino Acids for Peritoneal Dialysis: Technical and metabolic implicationε. Perit.Dial.Bulletin, 6 , 149-154, 1986 oder Young, G.A., Dibble, J.B., Hobεon, S.M., Tomkins, L., Gibson J. Turney, J.H., Brownjohn, A.M.: The Use of an A ino-acid- baεed CAPD Fluid over 12 Weekε. Nephrol.Dial.Transplant. , 4, 285-292, 1989).
Bei der intraperitonealen Verabreichung von Aminosäuren bei niereninsuffizienten Patienten wird der kranke Organismus zusätzlich mit stickstoffhaltigen Substanzen (Aminosäuren) belastet, die wiederum nach Metabolisierung den Großteil der harnpflichtigen Substanzen, die eliminiert werden müssen, darstellen. Die Folge ist die Notwendigkeit der Einhaltung einer strikten Diät.
Ein weiterer bedeutender technischer Nachteil amino- εäuren- und kohlenhydrathaltiger (z.B. Glukose oder Fruktose) Dialysierlösungen liegt darin, daß die Aminogruppen der Aminosäuren mit den Keto-, Aldehyd- oder Carbonylgruppen der Kohlenhydrate (reduzierende Zucker, wie z.B. Glukose, Galaktose oder Fruktose) chemisch reagieren. Diese bereits 1912 durch Maillard beschriebene Reaktion wird als nicht-enzymatische Bräunungsreaktion oder Maillard-Reaktion bezeichnet. Es bilden εich sogenannte Melanoide, braune stickstoffhaltige, zum Teil toxische Polymerisationsprodukte mit einem Mole¬ kulargewicht bis zu 300.000 Dalton. Durch die Maillard- Reaktion werden vor allem die eεεentiellen A inoεäuren zerεtört. Die Reaktion verläuft in wäεεrigen Lösungen abhängig vom pH-Wert (alkalisch: schnell; sauer: ver¬ langsamt) und der Temperatur (bei 0° C sehr langsam, über 90° C sehr schnell). Dies hat zur Folge, daß die unumgänglich notwendige Sterilisation mit Hitze von wäsεrigen Aminosäuren-Glukose-Gemischen nicht möglich ist. In der PCT-Patentanmeldung WO 82/03773 wird zur Lösung dieses Problems die Trennung der Aminosäurenlösung und der Glukoselösung in einzelne Behältnisse und Sterilisation in diesen getrennten Behältnissen vorgeschlagen. Das Mischen der beiden getrennten Lösungen über einen die beiden Lösungen verbindenden Konnektor erfolgt unmittelbar vor der intraperitonealen Verabrei¬ chung. Daraus ergeben sich Nachteile in der technischen Handhabung und Herstellung solcher Dialysierlösungen. Der damit, im Vergleich zu Fertigdialysierlösungen in einem Behältnis, verbundene höhere technische Aufwand ergibt auch höhere Herstellkosten und somit höhere Preise.
Daher besteht nach wie vor ein erheblicher Bedarf an osmotisch wirksamen Dialysier- und Spüllösungen, die über längere Zeit an niereninsuffiziente Patienten, die mit dem Verfahren der Peritonealdialyse behandelt werden, verabreicht werden können, ohne daß auf die osmotische Wirkung zurückzuführende Komplikationen auftreten, die eine Korrektur der Elektrolytbilanz, eine Korrektur des Säure-Basen-Haushalts, einen ausreichend hohen Entzug von Wasser und harnpflichtigen Substanzen und einen wirksamen nutritiven Effekt bei den Patienten gewährleisten und die desweiteren technisch einfach zu produzieren und technisch einfach in der Handhabung der Verabreichung sind.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe ist es, osmotisch wirksame Dialysier- und Spüllösungen zur Verfügung zu stellen, die über längere Zeit an niereninsuffiziente Patienten intraperitoneal verabreicht werden können, ohne daß auf die osmotische Wirkung zurüchzuführende Komplikationen auftreten, wobei die bei bisher bekannten Dialysier- und Spüllösungen auftretenden osmotiεchen, metaboliεchen oder peritoneal dialytischen Komplikationen vermieden werden und sowohl ein auεreichender Entzug von Waεser und harnpflichtigen Substanzen, eine Korrektur der Elektrolytbilanz, eine Korrektur des Säure-Basen-Haushalts und ein wirksamer nutritiver Beitrag für den Patienten gewährleistet werden, als auch eine einfache technische Produktion und Handhabung bei der Verabreichung sicherstellen.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäße Dialysier- und Spüllösung zur intraperitonealen Verabreichung, enthaltend Elektrolyte und weitere osmotisch wirksame Substanzen und gegebenenfalls weitere Zusätze, gelöst, g e k e n n z e i c h n e t d u r c h einen Gehalt wenigstens einer physiologischen metabolisierbaren alpha-Ketocarbonsäure (synonym: alpha-Ketosäure) oder einem Gemisch solcher alpha-Ketocarbonsäuren als osmotisch wirksame Substanz, ausgewählt aus der Gruppe alpha-Ketoglutarat, Pyruvat, alpha-Ketosuccinat, alpha- Ketoadipat, 3-Methyl-alpha-Ketobutyrat, 4-Methyl-alpha- Ketovalerianat, 3-Methyl-alpha-Ketovalerianat, Phenylpyruvat oder Mercaptopyruvat, in einer Konzentration von 1 bis 70 g/1 und einem gesamten osmotischen Druck im Bereich von 300 bis 700 mosm/1.
Bei Verwendung eines Gemischs von alpha-Ketoεäuren als osmotisch wirksame Substanzen in Dialysier- und . Spüllosungen in der Konzentration von 1 bis 70 g/1, sind die folgenden alpha-Ketosäuren vorzugsweise in den folgenden relativen Mengen enthalten:
alpha-Ketoglutarat 0 bis 45 Gew.-Teile
Pyruvat (alpha-Ketopropionat) 0 bis 45 Gew.-Teile alpha-Ketosuccinat 0 biε 45 Gew.-Teile
3-Methyl-alpha-Ketovalerianat 6 bis 9 Gew.-Teile
4-Methyl-alpha-Ketovalerianat 9 bis 13,5 Gew.-Teile
3-Phenylpyruvat 0 bis 9,5 Gew.-Teile 3-Methyl-alpha-Ketobutyrat 13,5 bis 20,5 Gew.-Teile alpha-Ketoadipat 0 bis 10 Gew.-Teile alpha-Ketobutyrat 0 bis 10 Gew.-Teile
Bei den erfindungεgemäß eingesetzten alpha-Ketosäuren- Gemischen ist es wesentlich, daß, entsprechend dem Muskelaminosäurenmuster niereninsuffizienter Patienten bestimmte Verhältnisse von 3-Methyl-alpha-Ketobutyrat : 4-Methyl-alpha-keto-valerianat : 3-Methyl-alpha- Ketovalerianat eingehalten werden. So sollte dieseε Verhältniε derart sein, daß die Konzentration von 3-Methyl-alpha-Ketobutyrat größer als 4-Methyl-alpha- ketovalerianat größer als 3-Methyl-alpha-Ketovalerianat ist. Vorzugsweise sollte das Verhältnis der alpha- Ketosäuren 3-Methyl-alpha-Ketobutyrat : 4-Methyl-alpha- keto-valerianat : 3-Methyl-alpha-Ketovalerianat 2,25 : 1,5 : 1 betragen. Bei der Anwendung von erfindungsgemäßen alpha-keto- εäurehaltigen Dialysier- und Spüllösungen ergeben sich folgende Vorteile:
Alpha-Ketosäuren (= alpha-Ketocarbonsäuren) sind die Ketoanalogen essentieller und nicht essentieller Aminosäuren, das heisst, daß die Aminogruppen der Aminosäuren durch Transaminierungsreaktionen durch eine Ketogruppe substituiert sind. Diese Reaktionen finden physiologisch im Organismus statt. Die alpha-Ketosäuren sind somit vollkommen physiologische Substanzen, deren biochemische Stoffwechselwege hinreichend bekannt sind. In der Tabelle 1 sind die bei der erfindungsgemäßen Verwendung zur Anwendung, als einzelne oder in Form von Gemischen, kommenden osmotisch wirksamen alpha-Ketosäuren als Ketoanalogen ihrer korrespondierenden Aminosäuren zugeordnet.
Tab.: 1. Ketoanaloge (alpha-Ketosäuren) der Aminosäuren
Ketoanaloσ Aminosäure alpha-Ketoglutarat Glutamat
Pyruvat (= alpha-Ketopropionat) Alanin alpha-Ketosuccinat Arginin
3-Methyl-alpha-Ketovalerianat Isoleucin
4-Methyl-alpha-Ketovalerianat Leucin
3-Phenylpyruvat Phenylalanin
3-Methyl-alpha-Ketobutyrat Valin alpha-Ketoadipat Lysin alpha-Ketobutyrat Threonin
Durch endogene Aminierung werden aus Ketoanalogen, als Vorstufen der Aminosäuren, die entsprechenden Amino¬ säuren, je nach Bedarf gebildet, überraschenderweise wurde auch feεtgestellt, daß endogen essentielle Amino¬ säuren aus ihren analogen alpha-Ketosäuren, wenn diese anstelle der esεentiellen Aminosäuren verabreicht werden, gebildet werden (vergl.: Walser, McK., Lund, P., Ruder- mann, N.B., Coulter, A.W.: Synthesis of Essential Amino Acids from their Alpha-Ketoanalogues by Perfuεed Rat Liver and Muεcle. J.Clin.Invest. , 52., 2865-2877, 1973).
Dieser seit Jahren bekannte Effekt wird therapeutisch mit Erfolg insbesondere bei niereninsuffizienten Patienten genutzt, denen oral alpha-Ketosäuren verabreicht werden, die endogen in Aminosäuren umgewandelt werden, die für die Proteinbiosynthese genutzt werden, dadurch endogen Stickstoff binden, wodurch die Belastung des nieren¬ insuffizienten Organismuε mit harnpflichtigen, vor allem stickstoffhaltigen Substanzen vermindert wird (vergl. z.B.: Heidland, A. : Keto-Analoge zur Urämiebehandlung. Praxis-Kurier, 41, 17, 1975 oder: Walser, McK.: Ketoacidε in the Treatment of Uremia. Clin. Nephrology, , 180-186, 1975 oder: Kopple, J.D, Swendseid, M.E.: Amino Acid and Keto Acid Diets for Therapy in Renal Failure. Nephron, 18, 1-12, 1977).
Derselbe positive Effekt kann auch bei der peritonealen Verabfolgung von alpha-Ketosäuren erzielt werden, da aufgrund deε annähernd gleichen Molekulargewichtε der Ketoanalogen und ihrer korrespondierenden Aminosäuren, eine ungefähr gleichlaufende intraperitoneale Absorption in das Blut, wie sie von den Aminosäuren her bekannt ist, bei den alpha-Ketosäuren zu erwarten ist. Von besonderer Bedeutung ist hierbei, daß bei niereninsuffizienten CAPD- Patienten speziell die essentiellen verzweigtkettigen Aminosäuren Valin, Leucin und Isoleucin, aber auch Lysin, Tyrosin (Synthese auε Phenylalanin) , Threonin und die nicht-essentiellen Aminosäuren Serin, Glycin und Alanin (Synthese aus Pyruvat), sowie Ornithin und Glutamin (beide synthetisiert aus Glutamat) im Verhältnis zu den übrigen Aminosäuren in zu geringer Konzentration vorhanden sind, das heißt, daß Aminosäurenimbalenzen vorhanden sind, die eine Proteinbiosynthese inhibieren.
Durch die erfindungsgemäße Verwendung der Dialysierlosung mit einem Gemisch der in Tabelle 1 aufgeführten alpha- Ketosäuren und dem in Beispiel 1 aufgezeigten Mengenverhältnissen ist es somit möglich, alle o.g. Aminoεäurendefizite auszugleichen und dadurch einen wirksamen nutritiven Beitrag für CAPD-Patienten, ohne zusätzliche Stickstoffbelastung, zu gewährleisten.
Aminosäurendefizite werden durch die erfindungsgemäße Verwendung der Dialysierlosung nicht nur durch die Synthese der Aminosäuren aus den analogen alpha- Ketosäuren ausgeglichen, sondern darüberhinaus erfolgt ein verminderter Abbau vorhandener Aminosäuren durch eine genügend hohe Konzentration der analogen alpha-Keto¬ säuren. Der Grund hierfür liegt darin, daß der Abbau von Aminosäuren physiologischerweise zunächst in einer Transaminierungsreaktion zu den analogen alpha-Ketosäuren erfolgt, die bei entsprechend hoher Konzentration, über eine in der Biochemie üblichen Produkthemmung, den weiteren Abbau von Aminosäuren inhibieren.
Aufgrund des annähernd gleichen Molekulargewichts haben alpha-Ketosäuren auch eine nahezu identische osmotische Wirksamkeit wie die analogen Aminosäuren, so daß eine ausreichende osmotische Aktivität gewährleistet wird, um einen genügenden Entzug von Wasser und harnpflichtigen Substanzen zu erzielen. Neben deε bereits aufgeführten Vorteils der vermiedenen zusätzlichen Stickεtoffbelaεtung bei der erfindungs¬ gemäßen Verwendung von alpha-Ketoεäuren im Vergleich zu Aminosäuren als osmotisch wirksame Substanz in Dialysier¬ lösungen, ergeben sich weitere Vorteile in der Weise, daß durch alpha-Ketosäuren, insbesondere alpha-Ketoglutarat, Pyruvat und alpha-Ketosuccinat, keine Aminoεäuren- imbalanzen induziert werden. Dieε ergibt sich aus der Stoffwechselstellung dieser Substanzen. Im Citratzyklus ( = Krebszyklus nach H. A. Krebs, Oxford, Nobelpreis 1954), in den der Kohlenhydrat-, Eiweiß- bzw. Aminosäuren- und Fettstόffwechsel in Form des Pyruvats oder der aktivierten Essigsäure einmünden, nehmen diese alpha-Ketosäuren eine dominierende Schlüsεelεtellung ein, indem der intermediäre Stoffwechsel dieser Nährstoffe somit über diese alpha-Ketosäuren als Zwischenprodukt abläuft. Durch das beim Abbau entstehende Bicarbonat wird die renale Acidose günstig beeinflußt. Darüberhinaus erfolgt auch der Abbau aller übrigen in Tabelle 1 aufgeführten alpha-Ketoεäuren zu Pyruvat oder zur aktivierten Essigsäure. Aufgrund der dadurch gegebenen vielfältigen StoffWechselmöglichkeiten erfolgt eine Aminierung somit nur bei entsprechendem Bedarf.
Durch diese physiologische "Stellung dieser alpha- Ketosäuren im Intermediärstoffwechsel ist die phar akologisch toxikologische Unbedenklichkeit gewährleistet. Die Nachteile von Hyperglycämien, Akkumulationen oder verzögerten Metabolisierungen, die bei der Verwendung bisher bekannter osmotisch wirksamer Substanzen in Dialysierlösungen auftraten, werden durch die Verwendung von alpha-Ketosäuren als osmotisch wirksame Substanzen in Dialyεierlöεungen vermieden. Ein bedeutender technischer Vorteil ergibt sich bei der erfindungsgemäßen Verwendung alpha-ketosäurenhaltiger- Dialyεier- und Spüllöεungen im Vergleich zu amino- εäurenhaltigen Dialyεierlöεungen, wenn üblicherweiεe ein Kohlenhydratzusatz in solchen Dialysierlösungen erwünscht wird, da alpha-Ketosäuren aufgrund einer fehlenden Aminogruppe, im Gegenεatz zu Aminoεäuren, mit Kohlen¬ hydraten keine nicht-enzymatische Bräunungsreaktion (Maillard-Reaktion) eingehen. Daher können alpha- ketoεäurenhaltige Dialysierlösungen mit einem Kohlenhydratanteil einfach hergestellt werden. Das Ketosäurengemisch kann problemlos zusammen mit dem Kohlenhydratgemisch in einem einzigen Behältnis hergestellt, hitzesterilisiert (autoklaviert) und gelagert wessen. Die Bildung toxischer Melanoide wird vermieden. Desweiteren ist die technische Handhabung bei der Verabreichung der Dialysierlosung einfach und damit sicher in der Anwendung, da im Gegensatz zu aminosäuren- it kohlenhydrathaltigen Dialysierlösungen, ein unmittelbar vor der Verabreichung zu erfolgendes Mischen aus zwei Ko partimenten, entfällt.
Somit ergeben sich bei der erfindungsgemäßen Verwendung von alpha-Ketosäuren als osmotisch wirksame Substanz in Dialysier- und Spüllösungen anstatt der bisher verwendeten osmotisch aktiven Substanzen alle die diesbezüglich für die bisher verwendeten Substanzen bekannten poεitiven Eigenschaften ohne deren Nachteile. Die neue Dialysier- und Spüllösung ist hervorragend für die intraperitoneale Verabfolgung geeignet.
Die neue Dialysierlosung umfaßt dieselben Komponenten wie bereits bekannte peritoneale Dialysier- und Spüllösungen, jedoch mit der Ausnahme, daß die osmotiεch aktive Substanz, wie z.B. Glukose oder Aminosäuren teilweise bis vollständig durch alpha-Ketosäuren ersetzt ist.
Die Herstellung der neuen Dialysier- und Spüllösungen kann nach den bekannten Verfahren zur Herstellung von glukosehaltigen Dialysierlösungen erfolgen.
Die zur Anwendung kommenden alpha-Ketosäurenkonzen- trationen sind abhängig von dem gemischten osmolaren Druck und liegen im Bereich von 1 bis 70 g/1 für Peritonealdialysierlösungen. Vorteilhafterweise liegen sie im Bereich von 5 bis 50 g/1, insbesondere 7,5 bis 20 g/i.
Der gesamte osmotische Druck der erfindungsgemäßen Dialysierflüsεigkeit beträgt vorteilhafterweise 300 bis 700 mosm/1, insbesondere 320 bis 550 mosm/1.
Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Lösung liegt im Bereich von 5,0 bis 8,4.
Alpha-Ketosäuren sind leicht erhältliche Handelεprodukte. Im Chemikalienhandel sind die genannten alpha-Ketosäuren mit einem Reinheitsgrad von mehr als 99% erhältlich. Die Gewinnung erfolgt technisch oder mikrobiologisch.
Wenn die erfindungsgemäße Dialysierlosung neben alpha- Ketosäuren auch Glukose als weitere fakultative, osmotisch wirksame Substanz enthält, so beträgt das Mengenverhältnis vorteilhafterweise 1 : 3 bis 3 : 1. Die Dialysierlosung kann aber gewünschtenfalls auch nicht nur Glukose, sondern auch z.B. Fruktose oder andere Zucker, Zuckeralkohole, Glycerin, Zuckerpolymere, Gelatine, Kohlenhydratpolymere, Hydroxyethylstärke, Dextrane, Aminosäuren und/oder Peptide als weitere, fakultative osmotisch wirksame Substanz(en) enthalten.
Die Elektrolytsalze können in bekannter Weise in Form des Acetats, Lactats, Carbonats, Bicarbonats, Sulfats, Hydroxidε und/oder Chlorids vorliegen.
Die Elektrolytzuεätze in der erfindungεgemäßen Dialysierlosung liegen vorteilhafterweise in einer Konzentration von 125 biε 152 mmol/1 Na+, 0 biε 8 mmol/1 K+, 0 bis 3 mmol/1 Ca++, 0 bis 2,5 mmol/1 Mg++, 10 bis 80 mmol/1 Ionen ausgewählt aus der Gruppe Lactat, Acetat, Bicarbonat und dem entsprechenden Reεt an Chorid.
Die alpha-Ketosäuren können auch in Form ihrer Natrium-, Kalium-, Magnesium- und/oder Calciumsalze verwendet werden. Durch die Verwendung solcher alpha-Ketoεäuren- salze vermindert sich in der fertigen Dialysierlosung der notwendige Anteil an Chloridionen (korrespondierend zu den Kationen-Elektrolytzusätzen). Dies ist besonders vorteilhaft in Bezug darauf, daß verschiedene Publikationen nicht das Natrium per se, sondern das Chloridsalz des Natriums für die Begünstigung des Bluthochdrucks verantwortlich machen. Darüberhinaus sind Nierenerkrankungen häufig mit einer Hyperchloridämie assoziiert.
Die Verwendung der beschriebenen Elektrolytsalze der alpha-Ketosäuren, resultierend in einem geringeren Chloridionenbedarf in der fertigen Dialysierlosung, vermindert also die Bluthochdruckgefahr bei entsprechend gefährdeten Patienten. Im Gegensatz zu herkömmlichen Dialysier- und Spüllösungen, mit einem Chloridanteil von 98 bis 107 mmol/1, ist es durch die erfindungεge äße Verwendung der neuen Dialyεier- und Spüllösung möglich. nicht nur die bisher eingesetzten Chloridkonzentrationen zu verwenden, sondern auch alle beliebigen niedrigeren Chloridkonzentrationen, biε hin zu chloridfreien Dialysier- und Spüllösungen.
Zusätzlich können die neuen Dialysierlösungen andere Carbonsäuren oder deren Salze, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Succinat, Fumarat, Malat, Citrat oder Isocitrat, in einer Konzentration von 0,5 bis 12 g/1 enthalten.
Die neue Dialysier- und Spüllösung kann auch zusätzlich alpha-Hydoxycarbonεäuren oder deren Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze enthalten, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Hydroxyphenylpyruvat, insbeson¬ dere DL-2-Hydroxy-4-methyl-thiobutyrat enthält.
Die erfindungsgemäße Dialyεierlöεung kann gewünεchten- falls auch übliche Zusatzstoffe und Hilfsstoffe in pharmakologisch wirkεamen Mengen enthalten. Beiεpiele üblicher Zusatzstoffe und Hilfεstoffe sind Hormone, wie Insulin oder Erythropoetin, Vitamine, Antioxidantien oder Konservierungsstoffe.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der vorliegenden Erfindung:
Beispiel 1:
In einem Liter Wasser von Injektionsqualität wird eine erfindungsgemäße Dialysier- und Spüllösung hergestellt. Diese Lösung enthält in einem 1 Wasser folgende Mengen an alpha-Ketosäuren als osmotisch wirksame Substanzen:
alpha-Ketoglutarsäure 1,5 g/1
Pyruvat (alpha-Ketopropionsäure) 2,0 g/1 alpha-Ketosuccinat 0,9 g/1
3-Methyl-alpha-Ketovaleriansäure 0,8 g/1
4-Methyl-alpha-Ketovaleriansäure 1,2 g/1
3-Phenylpyruvat 0,8 g/1
3-Methyl-alpha-Ketobuttersäure 1,75 g/1 alpha-Ketoadipinsäure 0,9 g/1 alpha-Ketobuttersäure 0,9 g/1
Hydroxy-Phenylpyruvat 1,0 g/1
Elektrolytsalze werden in Form des Lactats und Chlorids zugesetzt.
Zusammenεetzung:
Na" Ca ++
Mg++
Cl" entsprechend
Lactat" alpha-Ketoglutarat
Pyruvat" (alpha-Ketopropionat~) alpha-Ketosuccinat"
3-Methyl-alpha-Ketovalerianat~
4-Methyl-alpha-Ketovalerianat~
3-Phenylpyruvat~
3-Methyl-alpha-Ketobutyrat" alpha-Ketoadipinat" alpha-Ketobutyrat"
Hydroxy-Phenylpyruvat"
Figure imgf000021_0001
Die theoretische Osmolarität dieser Lösung beträgt 377 mosm/1. Der saure pH-Wert dieser Lösung kann gewünschtenfalls durch teilweise Substitution von NaCl durch NaOH oder durch Hinzufügen von HC1 exakt eingestellt werden, z.B. auf pH 5,7. Dadurch kann eine entsprechende geringfügige Änderung der Chloridionenkonzentration und Osmolarität erfolgen. Die so hergestellte Lösung wird nach den für die Produktion von Dialysier- und Spüllösungen bekannten Verfahren steril filtriert in Plastikbeutel abgefüllt und hitzesteriliεiert.
Beispiel 2:
Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß als osmotisch wirksame Substanzen folgende alpha- Ketocarbonsäuren als Mononatriumsalz eingesetzt wurden: 3-Methyl-alpha-Ketovalerianat" 6,1 mmol/1 4-Methyl-alpha-Ketovalerianat~ 9,1 mmol/1 3-Methyl-alpha-Ketobutyrat" 15,0 mmol/1 Als weitere osmotiεch wirkεame Subεtanz wurde Glukose in einer Konzentration von 15 g/1 in Form von Glukosemono- hydrat (16,5 g/1) eingeεetzt. Zuεätzlich wurde Kalium in Form von Kaliumchlorid in einer Konzentration von 2,0 mmol/1 eingesetzt.
Figure imgf000022_0001
Die theoretische Osmolarität dieser Lösung beträgt 463 mosm/1. ßeispiel 3:
Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß als weitere osmotisch wirksame Substanz Glukose in einer
Konzentration von 15 g/1 in Form von Glukosemonohydrat
(16,5 g/1) eingesetzt wurde.
Zusammensetzung:
Na 134,0 mmol/1 Ca ++ 1,75 mmol/1
Mg .++ 0,75 mmol/1 Cl" entsprechend (max. 91 mmol/1)
"Laktat" 48,0 mmol/1 alpha-Ketoglutarat Pyruvat" (alpha-Ketopropionat") alpha-Ketosuccinat" 3-Methyl-alpha-Ketovalerianat~ 4-Methyl-alpha-Ketovalerianat~ 3-Phenylpyruvat~ 3-Methyl-alpha-Ketobutyrat" alpha-Ketoadipinat" alpha-Ketobutterat" Hydroxy-Phenylpyruvat" Glukose
Figure imgf000023_0001
Die theoretische Osmolarität dieser Lösung beträgt 460 mosm/1.

Claims

Patentanεprüche
1. Wässrige Dialysier- und Spüllösung zur intra¬ peritonealen Verabreichung, enthaltend Elektrolyte und weitere osmotisch wirksame Substanzen und gegebenen¬ falls weitere Zusätze, wobei der gesamte osmotische Druck im Bereich von 300 bis 700 mosm/1 liegt, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß bei Verwendung eineε Gemiεches der alpha-Ketosäuren in einer Konzentration von 1 bis 70 g/1 die Ketosäuren in folgenden relativen Mengen enthalten sind:
alpha-Ketoglutarat 0 biε 45 Gew.-Teile
Pyruvat (alpha-Ketopropionat) 0 biε 45 Gew.-Teile alpha-Ketosuccinat 0 biε 45 Gew.-Teile
3-Methyl-alpha-Ketovalerianat 6 biε 9 Gew.-Teile
4-Methyl-alpha-Ketovalerianat 9 biε 13,5 Gew.-Teile
3-Phenylpyruvat 0 bis 9,5 Gew.-Teile
3-Methyl-alpha-Ketobutyrat 13,5 bis 20,5 Gew.-Teile alpha-Ketoadipat 0 biε 10 Gew.-Teile alpha-Ketobutyrat 0 biε 10 Gew.-Teile
und worin das Verhältnis der alpha-Ketosäuren 3-Methyl-alpha-Ketobutyrat : 4-Methyl-alpha-Ketovale- rianat : 3-Methyl-alpha-Ketovalerianat vorzugsweise 2,25 : 1,5 : 1 beträgt.
2. Lösung nach Patentanspruch 1, d a d u r c h g e ¬ k e n n z e i c h n e t , daß die alpha-Keto- carbonsäuren als osmotisch wirksame Substanz in Form der Calcium-, Kalium-, Magnesium- oder Natriumsalze dieser Ketocarbonsäuren, vorzugsweise Natriumsalze, eingesetzt werden, verbunden mit einer äquivalenten Reduzierung der Chloridionen in der Lösung.
3. Lösung nach Patentanspruch 1 oder 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der osmotische Druck vorzugsweise im Bereich von 320 bis 550 mosm/1 liegt.
4. Lösung nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie die alpha-Ketocarbonsäuren in einer Menge von 5 bis 50 g/1, vorzugsweise 7,5 bis 20 g/1 enthält.
5. Lösung nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß der pH-Wert 5,0 bis 8,4 beträgt.
6. Lösung nach einem der Patentansprüche 1 biε 5, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß εie die Elektrolyte in einer Konzentration von.125 biε 152 mmol/1 Na+, 0 bis 8 mmol/1 K+, 0 bis 3 mmol/1 Ca++,
0 bis 2,5 mmol/1 Mg++, 10 bis 80 mmol/1 Ionen ausgewählt aus der Gruppe Lactat, Acetat, Bicarbonat und den entsprechenden Rest an Chlorid enthält.
7. Lösung nach einem der Patentansprüche 1 bis 6, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie zusätzlich ein Carbonsäuresalz, auεgewählt aus der Gruppe Succinat, Fumarat, Malat, Citrat oder Isocitrat, in einer Konzentration von 0,5 bis 20 g/1 enthält.
8. Lösung nach einem der Patentansprüche 1 bis 7, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß εie zusätzlich ein alpha-Hydroxycarbonsäuresalz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy¬ phenylpyruvat, insbesondere DL-2-Hydroxy-4-methyl- thiobutyrat enthält.
9. Lösung nach einem der Patentansprüche 1 bis 8, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie zusätzlich 0,2 biε 10 Gew.-% Aminoεäuren enthält.
10. Lösung nach einem der Patentansprüche 1 biε 9, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß εie zusätzlich 0,2 bis 10 Gew.-% wasserlösliche Kohlenhydrate als weitere osmotisch wirksame Substanzen, vorzugsweiεe Glukose, Fruktose, Galaktose, Hydroxyethylstärke, Dextrane oder Glukosepolymere enthält.
11. Lösung nach einem der Patentansprüche 1 bis 10, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß sie zusätzlich 10 bis 500 mg/1 Vitamine, den Protein- εtoffWechsel beeinflusεende Hormone in phyεiologiεch wirksamer Menge und/oder Fette oder Fettsäuren in einer Konzentration von 0 bis 300 g/1 und/oder Peptide in einer Konzentration von 0 biε 100 g/1 enthält.
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