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WO1992006946A1 - Bicyclo-compounds with an anti-seborrhoeic action - Google Patents

Bicyclo-compounds with an anti-seborrhoeic action Download PDF

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Publication number
WO1992006946A1
WO1992006946A1 PCT/EP1991/001948 EP9101948W WO9206946A1 WO 1992006946 A1 WO1992006946 A1 WO 1992006946A1 EP 9101948 W EP9101948 W EP 9101948W WO 9206946 A1 WO9206946 A1 WO 9206946A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
radicals
atoms
radical
hydrogen
Prior art date
Application number
PCT/EP1991/001948
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Hinrich Möller
Friedhelm Bartnik
Norbert Banduhn
Original Assignee
Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien filed Critical Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien
Publication of WO1992006946A1 publication Critical patent/WO1992006946A1/en

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    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
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    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
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    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
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    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the invention relates to bicyclic compounds of special structure, a process for the preparation of these compounds and their use as antiseborrheic agents for the production of topical, pharmaceutical or cosmetic preparations with sebosuppressive activity.
  • the invention therefore relates to bicyclic compounds of the general formula I.
  • A is a group -CHR 3 R 4 or an oxygen atom
  • radicals R 1 to R 5 are hydrogen or methyl groups
  • - n is the number 0 or 1
  • the radical R 6 is one of the groups -CH 2 OH, -CO 2 H, -CO 2 R 7 or -COR 7 ,
  • the radical R 7 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and
  • the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 contains one or two double bonds or represents an aromatic ring.
  • Preferred bicyclic compounds of the general formula I are those in which:
  • radicals R 1 to R 3 are methyl groups, the radical R 4 is a hydrogen atom and n is the number 0 and there is a double bond between the C atoms C-1 and C-2 or
  • radicals R 1 to R 4 are methyl groups
  • Y and the radical R 5 are hydrogen and n and m are the number 0 and the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 is an aromatic ring or
  • radicals R 1 to R 4 are methyl groups
  • Y and the radical R 5 are hydrogen
  • n is the number 1 and m is the number 0 and the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 is an aromatic ring
  • the radicals R 1 and R 2 are methyl groups
  • A is an oxygen atom
  • Y and the radical R 5 are hydrogen
  • n is the number 1 and m is the number 0 and the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 is an aromatic ring.
  • Another object of the invention is the preparation of the bicyclic compounds of general formula I.
  • A is a group -CHR 3 R 4 or an oxygen atom
  • radicals R 1 to R 5 are hydrogen or methyl groups
  • - n is the number 0 or 1
  • the radical R 6 is one of the groups -CH 2 OH, -CO 2 H, -CO 2 R 7 or -COR 7 ,
  • the radical R 7 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and
  • A is a group -CHR 3 R 4 or an oxygen atom
  • one of the radicals D or E represents a hydrogen atom and the other represents a group -CHR 5 -G,
  • radicals R 1 to R 5 are hydrogen or methyl groups
  • - n is the number 0 or 1
  • the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 can contain one or two double bonds or is an aromatic ring with a nucleophile of the general formula IIIa or IIIb,
  • HX-C 6 H 4 -COR 7 (Illb) where X is an oxygen or sulfur atom or a group NH and m is one of the numbers 0 or 1 and, if appropriate, further modification of the alkyl esters by hydrolysis to free acid, reduction to Alcohol and / or - if X represents a sulfur atom - its oxidation to the group SO or SO 2 and R 7 denotes an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms.
  • G preferably represents a chlorine, bromine, tosyl or mesyl radical.
  • Another object of the invention is the use of bicyclic compounds of general formula I as antiseborrheic agents for the production of topical, pharmaceutical and cosmetic preparations with sebosuppressive activity.
  • the bicyclic compounds of the formula I have a pronounced sebosuppressive effect, with many products having a noticeably sebostatic or antiseborrheic effect on the skin even at very low application concentrations. They also have good skin and mucous membrane tolerance.
  • the invention therefore furthermore relates to antiseborrheic preparations for topical use on the hair or on the skin, consisting of antiseborrheic active ingredients in a dermatologically tolerated cosmetic or pharmaceutical carrier, characterized in that at least one compound of the general formula I in an amount as the antiseborrheic active ingredient from 0.005 to 1.0 wt .-% based on the total preparation is included. They can be easily incorporated into various pharmaceutical and cosmetic carriers. Such preparations can also be used to advantage in the treatment of various forms of skin disorders such as acne, psoriosis or dandruff.
  • All preparations suitable for application to the hair or skin are suitable as carriers.
  • aqueous or alcoholic solutions, lotions containing surfactants, oils, ointments, emulsions, creams, gels and stick preparations are suitable for skin treatment.
  • Hair lotions, hair shampoos, hair treatments, hair rinses and hair sprays are particularly suitable for the hair treatment. Because of the special cosmetic problems caused by oily hair, the hair cosmetic accessories representations particularly preferred embodiments of the invention.
  • oil components e.g. Paraffin oil, vegetable oils, fatty acid esters, squalane, fatty alcohols, 2-octyldodecanol,
  • fats and waxes e.g. Whale, beeswax, montan wax, paraffin, cetyl stearyl alcohol,
  • emulsifiers e.g. Fatty acid partial glycerides, fatty acid sorbitan partial esters and their ethoxylates, soaps, fatty alcohol sulfates, fatty alcohol polyglycol ethers, alkyl phosphates,
  • detergent raw materials in particular anionic surfactants, for example fatty alcohol polyglycol ether sulfates, fatty alcohol sulfates, alpha olefin sulfonates, alkane sulfonates, sulfosuccinic acid esters, acyl taurides, acyl isethionates and acyl sarcosides, ampholytic surfactants, for example N-alkylglycine, N-alkylaminopropobutyl acid, N-alkylaminopropobutyl acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid
  • polyhydric alcohols such as Ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, g) water and auxiliaries such as e.g. Fragrances, preservatives, buffer substances, thickeners, dyes and opacifiers.
  • the keto group of the atrinone can be converted into a hydroxyl function by chemical reduction with, for example, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum dihydride, Vitride R.
  • This hydroxyl function can be converted into a chloride function by methods known from the literature, for example using methanesulfonyl chloride and lithium chloride.
  • the chloride Ila thus prepared provides
  • Example 2-1 By reaction of the chloride Ila with the nucleophile 4-hydroxybenzoic acid methyl ester, the compound of Example 2-1 according to the invention was obtained, which can be converted into the compound according to the invention of Example 2-2 by converting its methyl ester group into a carboxyl group.
  • the compounds of Examples 2-3 to 2-5 were prepared analogously.
  • Example 2-1 4- ⁇ 1- [1,1,3 (1,3,3) -trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] -ethoxy ⁇ -benzoic acid methyl ester (1st ).
  • Example 2-2 4- ⁇ 1- [1,1,3 (1,3,3) -trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] -ethoxy ⁇ -benzoic acid (2nd )
  • Example 2-3 4- ⁇ 1- [1,1,3 (1,3,3) trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] ethoxy ⁇ cinnamic acid (3)
  • Example 2-4 3- ⁇ 1- [1,1,3 (1,3,3) trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] -methoxy ⁇ -benzoic acid (4th )
  • Example 2-5 4- ⁇ 1- [1,1,3 (1,3,3) trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] methoxy ⁇ cinnamic acid (5th )
  • Example 2-6 4- (1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy) benzoic acid methyl ester (6)
  • Example 2-7 4- (1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy) benzoic acid
  • Example 2-8 4- (1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy) benzyl alcohol (8)
  • Example 2-9 4- (1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethoxy) -benzoic acid methyl ester (9)
  • the halogen compound being 6-bromomethyl-1,1,4,4-tetramethyltetralin (boiling point: 104 ° C./0.1 mbar), which is obtained by free radical bromination of 1,1,4,4 , 6-Pentamethyltetralin (melting point: 32 - 33 ° C) accessible with N-bromosuccinimide was used.
  • Example 2-10 4- (1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-yImethoxy) benzoic acid (10)
  • Example 2-11 4- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yImethoxy) benzyl alcohol (11)
  • Example 2-12 4- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-ylmethoxy) acetophenone (12)
  • Example 2-13 4- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-ylmethylamino) methyl benzoate (13)
  • Example 2-16 4- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-ylmethylsulfinyl) methyl benzoate (16)
  • Example 2-2 The methyl ester was obtained analogously to Example 2-1, 6 (7) -chloromethyl-4,4-dimethylchroman being used as the halogen compound, which was obtained by chloromethylation of 4,4-dimethylchromane in benzene with hydrogen chloride and paraformaldehyde.
  • the test is based on the observation that male rats secrete a brownish skin fat, so that the more or less severe oiliness of the skin can be assessed visually as a tan.
  • the fact that the tanning is skin surface fat can be seen from the fact that young female rats and male rats after washing with surfactant solutions or with lipid solvents or male rats which have been systematically treated with estrogen, only after the normal light pink skin have the scissors. At the same time, only very small amounts of lipid can be extracted from the cut hair (see also J. Soc. Cosmet. Chem. 1983 (34) 127).
  • test substances in the concentrations given in Table 1 in ethanol / acetone (1: 1) were brushed on each side of 6 rats on the back skin. The other side was only treated with the solvent.
  • the sebum reduction is calculated from the point difference in such a way that the quotient of the point difference ⁇ P and the number of points for the control group P k is formed and the value obtained is given in%.
  • the inhibitory effect of a test substance on the enzymes GDH, G6-PDH and GPT can therefore be regarded as a measure of the sebostatic activity of a substance.
  • GDH G6-PDH, GPT, tris (hydroxymethyl) aminomethane, triethanolamine hydrochloride, dihydroxyacetone phosphate dimethyl ketal, ß-nicotonamide adenine dinucleotide (NADH), ß-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
  • the ion exchanger used was: DOWEX 50 WX8, from Serva / Heidelberg
  • sample glasses were mixed well on a shaker and incubated in a water bath at 37 ° C for 30 minutes. 5 minutes before the end of the incubation, 6 glasses of substrate batch were heated to 37 ° C. After incubation, each enzyme batch was mixed and 100 ⁇ l of it pipetted to the substrate batch, mixed and transferred to 1.5 ml disposable cuvettes.
  • e) Measurement The absorbance was measured using a Beckmann DU 64 spectrophotometer with an integrated 6-fold sample changer at a temperature of 37 ° C. and a wavelength of 340 nm.
  • Enzyme inhibition 100 (%)
  • the absorbance measurements were evaluated electronically by connecting a microcomputer (Labtop T 3200 from Toshiba) to the photometer via a serial interface.
  • a) Buffer 4.65 g of triethanolamine hydrochloride were dissolved in 400 ml of bidistilled water and the pH was adjusted to 7.6 by adding NaOH or HC1. The mixture was then made up to 500 ml with water (triethanolamine buffer, 50 mmol; pH 7.6).
  • Substrate The dihydroxyacetone phosphate was supplied as dimethyl ketal and had to be hydrolyzed before use. DOWEX ion exchangers were slurried in a beaker with double-distilled water and the deposited ion exchanger was separated. 30 mg of the ketal was dissolved in 3 ml of double-distilled water and after adding 0.6 ml of ion exchanger, the mixture was shaken for 1 minute.
  • the pH was 2 and was adjusted if necessary by adding D0WEX. It was suctioned off through a micro-glass suction filter and rinsed with bidistilled water. The filtrate was made up to 10 ml and incubated in reaction tubes in 1 ml portions for 6 hours at 37 ° C. The solutions were then stored at -60 ° C until use.
  • Myritol (R) 318 Caprylic / capric acid triglyceride (Henkel KGaA) (4-10) Eutanol (R) G: 2-0ctyldodecanol (Henkel KGaA)

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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Disclosed are bicyclo-compounds of general formula (I), in which A is a -CHR3R4 group or an oxygen atom; one of the groups Y and Z is a hydrogen atom, while the other is a -CHR5-X-C6H4-(CH=CH)m-R6 group, X being one of the groups O, NH, S, SO and SO¿2? and m being 0 or 1; R?1 to R5¿ are hydrogen atoms or methyl groups; n is 0 or 1; R6 is one of the groups -CH¿2?OH, -CO2H, -CO2R?7¿ and -COR7, R7 being an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms; and the six-membered ring formed by atoms C-1 to C-6 includes one or two double bonds or is an aromatic ring. Such compounds are suitable for use as sebum-suppressing substances in cosmetic or pharmaceutical preparations intended for topical application on the hair or skin.

Description

"Bicyclische Verbindungen mit antiseborrhoischer Wirkung"  "Bicyclic Compounds with an Antiseborrheic Effect"
Die Erfindung betrifft bicyclische Verbindungen spezieller Struktur, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als antiseborrhoisehe Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen oder kosmetischen Zubereitungen mit sebosuppressiver Wirkung. The invention relates to bicyclic compounds of special structure, a process for the preparation of these compounds and their use as antiseborrheic agents for the production of topical, pharmaceutical or cosmetic preparations with sebosuppressive activity.
Übermäßige Absonderungen der Talgdrüsen der Oberhaut können zu krankhaften Hautzuständen führen. In häufiger vorkommenden, leichteren Fällen stellen sie ein kosmetisches Problem dar, das sich durch fettiges Aussehen der Haare oder ein glänzendes, öliges Aussehen der Haut manifestiert. Die moderne Kosmetik ist daher bemüht, durch geeignete topisch anwendbare Zubereitungen die Sekretion der Talgdrüsen zu normalisieren und dem Haar und der Haut wieder ein ansprechendes Aussehen zu verleihen. Excessive secretions of the sebaceous glands of the epidermis can lead to pathological skin conditions. In more common, lighter cases, they pose a cosmetic problem that is manifested by the greasy appearance of the hair or a shiny, oily appearance of the skin. Modern cosmetics therefore endeavors to normalize the secretion of the sebaceous glands by means of suitable topically applicable preparations and to give the hair and skin an attractive appearance again.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle neue Antiseborrhoika mit guten Hemmwerten sind. It has been found that the bicyclic compounds of the general formula I according to the invention are valuable new antiseborrheics with good inhibitory values.
Gegenstand der Erfindung sind daher bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I The invention therefore relates to bicyclic compounds of the general formula I.
Figure imgf000003_0001
(I )
Figure imgf000003_0001
(I)
wobei bedeuten:where mean:
- A eine Gruppe -CHR3R4 oder ein Sauerstoffatom, - einer der Reste Y oder Z ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR5-X-C6H4-(CH=CH)m-R6 und X eine der Gruppen O,NH,S,SO oder SO2 und m die Zahl 0 oder 1, A is a group -CHR 3 R 4 or an oxygen atom, - One of the radicals Y or Z is a hydrogen atom and the other a group -CHR 5 -XC 6 H 4 - (CH = CH) m -R 6 and X one of the groups O, NH, S, SO or SO 2 and m the Number 0 or 1,
- die Reste R1 bis R5 Wasserstoff oder Methylgruppen, the radicals R 1 to R 5 are hydrogen or methyl groups,
- n die Zahl 0 oder 1,- n is the number 0 or 1,
- der Rest R6 eine der Gruppen -CH2OH,-CO2H,-CO2R7 oder -COR7, the radical R 6 is one of the groups -CH 2 OH, -CO 2 H, -CO 2 R 7 or -COR 7 ,
- der Rest R7 ein Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und- The radical R 7 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and
- der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei Doppelbindungen enthält oder einen aromatischen Ring darstellt. - The six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 contains one or two double bonds or represents an aromatic ring.
Bevorzugt sind diejenigen bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen: Preferred bicyclic compounds of the general formula I are those in which:
a) die Reste R1 bis R3 Methylgruppen, der Rest R4 ein Wasserstoffatom und n die Zahl 0 bedeuten und sich zwischen den C-Atomen C-1 und C-2 eine Doppelbindung befindet oder a) the radicals R 1 to R 3 are methyl groups, the radical R 4 is a hydrogen atom and n is the number 0 and there is a double bond between the C atoms C-1 and C-2 or
b) die Reste R1 bis R4 Methylgruppen, Y und der Rest R5 Wasserstoff und n und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt oder b) the radicals R 1 to R 4 are methyl groups, Y and the radical R 5 are hydrogen and n and m are the number 0 and the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 is an aromatic ring or
c) die Reste R1 bis R4 Methylgruppen, Y und der Rest R5 Wasserstoff, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt oder d) die Reste R1 und R2 Methylgruppen, A ein Sauerstoffatom, Y und der Rest R5 Wasserstoff, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt. c) the radicals R 1 to R 4 are methyl groups, Y and the radical R 5 are hydrogen, n is the number 1 and m is the number 0 and the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 is an aromatic ring or d) the radicals R 1 and R 2 are methyl groups, A is an oxygen atom, Y and the radical R 5 are hydrogen, n is the number 1 and m is the number 0 and the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 is an aromatic ring.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung der bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I Another object of the invention is the preparation of the bicyclic compounds of general formula I.
Figure imgf000004_0001
(I)
Figure imgf000004_0001
(I)
wobei bedeuten: - A eine Gruppe -CHR3R4 oder ein Sauerstoffatom, where mean: A is a group -CHR 3 R 4 or an oxygen atom,
- einer der Reste Y oder Z ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR5-X-C6H4-(CH=CH)m-R6 und X eine der Gruppen O,NH,S,SO oder SO2 und m die Zahl 0 oder 1, - One of the radicals Y or Z is a hydrogen atom and the other a group -CHR 5 -XC 6 H 4 - (CH = CH) m -R 6 and X one of the groups O, NH, S, SO or SO 2 and m the Number 0 or 1,
- die Reste R1 bis R5 Wasserstoff oder Methylgruppen, the radicals R 1 to R 5 are hydrogen or methyl groups,
- n die Zahl 0 oder 1,  - n is the number 0 or 1,
- der Rest R6 eine der Gruppen -CH2OH, -CO2H,-CO2R7 oder -COR7, the radical R 6 is one of the groups -CH 2 OH, -CO 2 H, -CO 2 R 7 or -COR 7 ,
- der Rest R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und - The radical R 7 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and
- der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei  - The six-ring formed from the atoms C-1 to C-6 one or two
Doppelbindungen enthält oder einen aromatischen Ring darstellt, durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel II,  Contains double bonds or represents an aromatic ring, by reacting an alkylating agent of the general formula II,
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(II)  (II)
wobei bedeuten:where mean:
- A eine Gruppe -CHR3R4 oder ein Sauerstoffatom,A is a group -CHR 3 R 4 or an oxygen atom,
- einer der Reste D oder E ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR5-G,one of the radicals D or E represents a hydrogen atom and the other represents a group -CHR 5 -G,
- die Reste R1 bis R5 Wasserstoff oder Methylgruppen, the radicals R 1 to R 5 are hydrogen or methyl groups,
- n die Zahl 0 oder 1,- n is the number 0 or 1,
- G eine Abgangsgruppe und - G a leaving group and
- der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann oder einen aromatischen Ring darstellt, mit einem Nucleophil der allgemeinen Formel lIla oder Illb, the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 can contain one or two double bonds or is an aromatic ring with a nucleophile of the general formula IIIa or IIIb,
HX-C6H4-(CH=CH)m-CO2R7 (lIla)HX-C 6 H 4 - (CH = CH) m -CO 2 R 7 (lIla)
HX-C6H4-COR7 (Illb) wobei X eine Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe NH und m eine der Zahlen 0 oder 1 bedeutet und gegebenenfalls weitere Modifikation der Alkylester durch Verseifung zur freien Säure, Reduktion zum Alkohol und/oder - sofern X ein Schwefelatom bedeutet - dessen Oxidation zur Gruppe SO oder SO2 und R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet. HX-C 6 H 4 -COR 7 (Illb) where X is an oxygen or sulfur atom or a group NH and m is one of the numbers 0 or 1 and, if appropriate, further modification of the alkyl esters by hydrolysis to free acid, reduction to Alcohol and / or - if X represents a sulfur atom - its oxidation to the group SO or SO 2 and R 7 denotes an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms.
Als Abgangsgruppe G eignen sich an sich alle Gruppen, die in der organischen Synthese für Reaktionen vom Typ der nucleophilen Substitution herangezogen werden, bevorzugt steht G für einen Chlor-, Brom-, Tosyl- oder Mesylrest. All groups which are used in organic synthesis for reactions of the nucleophilic substitution type are suitable as leaving group G; G preferably represents a chlorine, bromine, tosyl or mesyl radical.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I als antiseborrhoisehe Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen mit sebosuppressiver Wirkung. Another object of the invention is the use of bicyclic compounds of general formula I as antiseborrheic agents for the production of topical, pharmaceutical and cosmetic preparations with sebosuppressive activity.
Die bicyclischen Verbindungen der Formel I besitzen eine ausgeprägte sebo- suppressive Wirkung, wobei viele Produkte bereits bei sehr niedrigen Anwendungskonzentrationen eine merklich sebostatische bzw. antiseborrhoische Wirkung auf der Haut entfalten. Sie besitzen darüber hinaus gute Haut- und Schleimhautverträglichkeit. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher antiseborrhoische Zubereitungen zur topischen Anwendung auf dem Haar oder auf der Haut, bestehend aus antiseborrhoischen Wirkstoffen in einem dermatologisch verträglichen kosmetischen oder pharmazeutischen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß als antiseborrhoischer Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Menge von 0,005 bis 1,0 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung enthalten ist. Sie lassen sich problemlos in verschiedene pharmazeutische und kosmetische Träger einarbeiten. Solche Zubereitungen lassen sich auch bei der Behandlung verschiedener Formen von Hautstörungen wie Akne, Psoriosis oder Kopfschuppen mit Vorteil einsetzen. The bicyclic compounds of the formula I have a pronounced sebosuppressive effect, with many products having a noticeably sebostatic or antiseborrheic effect on the skin even at very low application concentrations. They also have good skin and mucous membrane tolerance. The invention therefore furthermore relates to antiseborrheic preparations for topical use on the hair or on the skin, consisting of antiseborrheic active ingredients in a dermatologically tolerated cosmetic or pharmaceutical carrier, characterized in that at least one compound of the general formula I in an amount as the antiseborrheic active ingredient from 0.005 to 1.0 wt .-% based on the total preparation is included. They can be easily incorporated into various pharmaceutical and cosmetic carriers. Such preparations can also be used to advantage in the treatment of various forms of skin disorders such as acne, psoriosis or dandruff.
Als Träger eignen sich alle für die Aufbringung auf die Haare oder die Haut geeigneten Zubereitungen. Für die Hautbehandlung eignen sich insbesondere wäßrige oder alkoholische Lösungen, tensidhaltige Lotionen, Öle, Salben, Emulsionen, Cremes, Gele und Stiftpräparate. Für die Haarbehandlung eignen sich besonders Haarwässer, Haarshampoos, Haarkuren, Haarspülungen und Haarsprays. Wegen der besonderen kosmetischen Probleme, die durch fettendes Haar verursacht werden, stellen die haarkosmetischen Zube reitungen besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung dar. All preparations suitable for application to the hair or skin are suitable as carriers. In particular, aqueous or alcoholic solutions, lotions containing surfactants, oils, ointments, emulsions, creams, gels and stick preparations are suitable for skin treatment. Hair lotions, hair shampoos, hair treatments, hair rinses and hair sprays are particularly suitable for the hair treatment. Because of the special cosmetic problems caused by oily hair, the hair cosmetic accessories representations particularly preferred embodiments of the invention.
Die wichtigsten Komponenten üblicher pharmazeutischer und kosmetischer Träger sind: The most important components of common pharmaceutical and cosmetic carriers are:
a) Ölkomponenten, z.B. Paraffinöl, Pflanzenöle, Fettsäureester, Squalan, Fettalkohole, 2-Octyldodecanol,  a) oil components, e.g. Paraffin oil, vegetable oils, fatty acid esters, squalane, fatty alcohols, 2-octyldodecanol,
b) Fette und Wachse, z.B. Walrat, Bienenwachs, Montanwachs, Paraffin, Cetyl-stearylalkohol, b) fats and waxes, e.g. Whale, beeswax, montan wax, paraffin, cetyl stearyl alcohol,
c) Emulgatoren, z.B. Fettsäurepartialglyceride, Fettsäure-Sorbitan-partialester und deren Ethoxylate, Seifen, Fettalkoholsulfate, Fettalkoholpolyglykolether, Alkylphosphate, c) emulsifiers, e.g. Fatty acid partial glycerides, fatty acid sorbitan partial esters and their ethoxylates, soaps, fatty alcohol sulfates, fatty alcohol polyglycol ethers, alkyl phosphates,
d) Waschrohstoffe, insbesondere Aniontenside, z.B. Fettalkoholpolyglykol- ethersulfate, Fettalkoholsulfate, Alphaolefinsulfonate, Alkansulfonate, Sulfobernsteinsäureester, Acyltauride, Acylisethionate und Acylsarkoside, ampholytische Tenside, z.B. N-Alkylglycin, N-Alkylaminopropionsäure, N-Alkylaminobuttersäure mit 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe, zwitterionische Tenside, z.B. N-Alkyl-(C8-C18)-N,N-dimethylammonio-glycinat oder N-Kokosacylaminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinat und nichtionogene Tenside, z.B. Fettalkoholpolyglykolether, Alkylphenolpolyglykolether, Fettsäurepolyglykolester, Aminoxid-Tenside, Fettsäurealkanolamide und deren Ethoxylate und kationische Tenside, z.B. Alkyl(C12-C18)-trimethylammoniumchlorid, Lauryldimethylbenzylammoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Distearyldimethylammoniumchlorid, e) niedere Alkohole wie z.B. Ethanol, Isopropanol, d) detergent raw materials, in particular anionic surfactants, for example fatty alcohol polyglycol ether sulfates, fatty alcohol sulfates, alpha olefin sulfonates, alkane sulfonates, sulfosuccinic acid esters, acyl taurides, acyl isethionates and acyl sarcosides, ampholytic surfactants, for example N-alkylglycine, N-alkylaminopropobutyl acid, N-alkylaminopropobutyl acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropionic acid, N-alkylaminopropyl acid, Alkyl group, zwitterionic surfactants, for example N-alkyl- (C 8 -C 18 ) -N, N-dimethylammonio-glycinate or N-cocoacylaminopropyl-N, N-dimethylammonium glycinate and non-ionic surfactants, for example fatty alcohol polyglycol ether, alkylphenol polyglycol ether, fatty acid polyglycol ester, amine oxide surfactant Fatty acid alkanolamides and their ethoxylates and cationic surfactants, for example alkyl (C 12 -C 18 ) trimethylammonium chloride, lauryldimethylbenzylammonium chloride, cetylpyridinium chloride, distearyldimethylammonium chloride, e) lower alcohols such as ethanol, isopropanol,
f) mehrwertige Alkohole wie z.B. Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, g) Wasser und Hilfsstoffe wie z.B. Duftstoffe, Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Verdickungsmittel, Farbstoffe und Trübungsmittel. f) polyhydric alcohols such as Ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, g) water and auxiliaries such as e.g. Fragrances, preservatives, buffer substances, thickeners, dyes and opacifiers.
Die folgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand näher erläutern ohne ihn hierauf zu beschränken. B e i s p i e l e The following examples are intended to explain the subject matter of the invention in more detail without restricting it thereto. Examples
1. Strukturen 1. Structures
1.1 Trimethyl-tetrahydroindan-Derivate  1.1 Trimethyl tetrahydroindane derivatives
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Figure imgf000008_0002
Verbindungs- R5 m R6 HerstellungsNr. beispiel Connection R 5 m R 6 Manufacturing no. example
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1.2 Tetramethylindan-Derivate 1.2 Tetramethylindane derivatives
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
Verbindungs- R6 X Herstellungs¬Connection R 6 X manufacturing
Nr. beispiel No example
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1.3 Tetramethyltetralin-Derivate
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1.3 Tetramethyltetralin derivatives
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Figure imgf000009_0001
Verbindungs- R6 Herstellungs- Nr. beispiel Connection R 6 manufacturing no. Example
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1.4 Dimethylchroman-Derivate 1.4 Dimethylchroman derivatives
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Figure imgf000009_0002
Verbindungs- R6 HerstellungsNr. beispiel
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2. Synthesen Connection R 6 manufacturing no. example
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2. Syntheses
Die Herstellung des Isomerengemisches 4(5)-Acetyl-7,7,9(7,9,9)-tri- methyl-bicyclo[4.3.0]non-1-en, im folgenden als Atrinon bezeichnet, ist in der EP-PS 21 356 beschrieben. Durch chemische Reduktion mit z.B. Natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumdihydrid, VitrideR, läßt sich die Ketogruppe des Atrinons in eine Hydroxylfunktion überführen. Diese Hydroxylfunktion läßt sich nach literaturbekannten Verfahren, z.B. mit Methansulfonylchlorid und Lithiumchlorid, in eine Chloridfunktion überführen. Das derart hergestellte Chlorid Ila stellt The preparation of the isomer mixture 4 (5) -acetyl-7,7,9 (7,9,9) -trimethyl-bicyclo [4.3.0] non-1-ene, hereinafter referred to as atrinone, is described in the EP -PS 21 356 described. The keto group of the atrinone can be converted into a hydroxyl function by chemical reduction with, for example, sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum dihydride, Vitride R. This hydroxyl function can be converted into a chloride function by methods known from the literature, for example using methanesulfonyl chloride and lithium chloride. The chloride Ila thus prepared provides
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ein Isomerengemisch von Verbindungen dar, die sich vom Tetrahydroindan ableiten. In der Nomenklatur des Chlorids Ila und der davon abgeleiteten Derivate I wurde die Stellungsisomerie der Methylgruppen dadurch kenntlich gemacht, daß hinter der Angabe der Stellung der Methylgruppe in bezug auf das Tetrahydroindan-Gerüst des einen Isomeren in Klammern die Stellung der Methylgruppen des anderen Isomeren aufgeführt ist. Analoges gilt für den Chlorethylrest.  is a mixture of isomers of compounds derived from tetrahydroindane. In the nomenclature of chloride Ila and the derivatives I derived therefrom, the positional isomerism of the methyl groups was identified by the fact that the position of the methyl groups of the other isomer is given in parentheses after the position of the methyl group in relation to the tetrahydroindane skeleton of one isomer . The same applies to the chloroethyl radical.
Durch Umsetzung des Chlorids Ila mit dem Nucleophil 4-Hydroxybenzoesäuremethylester wurde die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 2-1 erhalten, die sich durch Umwandlung ihrer Methylestergruppe in eine Carboxylgruppe in die erfindungsgemäße Verbindung des Beispiels 2-2 überführen läßt. Die Verbindungen der Beispiele 2-3 bis 2-5 wurden analog hergestellt. By reaction of the chloride Ila with the nucleophile 4-hydroxybenzoic acid methyl ester, the compound of Example 2-1 according to the invention was obtained, which can be converted into the compound according to the invention of Example 2-2 by converting its methyl ester group into a carboxyl group. The compounds of Examples 2-3 to 2-5 were prepared analogously.
Beispiel 2-1: 4-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]-ethoxy}-benzoesäuremethylester (1). Example 2-1: 4- {1- [1,1,3 (1,3,3) -trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] -ethoxy} -benzoic acid methyl ester (1st ).
Eine Mischung aus 12,0 g (46,5 mmol) des Chlorids Ila, 5,9 g (38,8 mmol) 4-Hydroxybenzoesäuremethylester, 70 ml Diethylenglykoldime thylether, 0,3 g Tetrabutylammoniumiodid und 7,3 g (40,6 mmol) einer 30 %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol wurde vorgelegt and nach dem Abdestiliieren des Methanols neun Stunden bei 155 - 160 °C gerührt. Nach dem Eindampfen im Olpumpenvakuum wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die Methylen- chloridphase eingedampft und der Rückstand über Kieselgel (Merck) Chromatographiert. Als Elutionsmittel diente dabei Methylenchlorid/- Toluol (7:3). A mixture of 12.0 g (46.5 mmol) of the chloride Ila, 5.9 g (38.8 mmol) of 4-hydroxybenzoic acid, 70 ml of diethylene glycol dime ethyl ether, 0.3 g of tetrabutylammonium iodide and 7.3 g (40.6 mmol) of a 30% solution of sodium methylate in methanol were initially introduced and, after the methanol had been distilled off, the mixture was stirred at 155-160 ° C. for nine hours. After evaporation in an oil pump vacuum, the residue was taken up in methylene chloride, washed with water, the methylene chloride phase was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel (Merck). Methylene chloride / toluene (7: 3) was used as the eluent.
Ausbeute: 3,4 g (26 % d.Th.) der Verbindung (1) Yield: 3.4 g (26% of theory) of compound (1)
Beispiel 2-2: 4-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]-ethoxy}-benzoesäure (2) Example 2-2: 4- {1- [1,1,3 (1,3,3) -trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] -ethoxy} -benzoic acid (2nd )
Eine Mischung aus 4,8 g (12,9 mmol) des Methylesters (1), 0,62 g (15,5 mmol) Natriumhydroxid, 20 ml Wasser und 40 ml Ethanol wurde 1 Stunde zum Sieden erhitzt, mit verdünnter Salzsäure bei Raumtemperatur angesäuert, am Rotationsverdampfer zur Trockne gedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt, anschließend mit Methylenchlorid extrahiert und die Methylenchloridphase eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck) Chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methylenchlorid/Methanol (97 : 3).  A mixture of 4.8 g (12.9 mmol) of the methyl ester (1), 0.62 g (15.5 mmol) of sodium hydroxide, 20 ml of water and 40 ml of ethanol was boiled for 1 hour with dilute hydrochloric acid at room temperature acidified, evaporated to dryness on a rotary evaporator, water was added to the residue, then extracted with methylene chloride and the methylene chloride phase was evaporated. The residue was chromatographed on silica gel (Merck). Methylene chloride / methanol (97: 3) was used as the eluent.
Ausbeute: 3,1 g (66 % d.Th.) der Verbindung (2) Yield: 3.1 g (66% of theory) of compound (2)
Schmelzpunkt: 45 - 51 °C Melting point: 45 - 51 ° C
Beispiel 2-3: 4-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]ethoxy}-zimtsäure (3) Example 2-3: 4- {1- [1,1,3 (1,3,3) trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] ethoxy} cinnamic acid (3)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-2, wobei als Nucleophil 4- Preparation: analogous to Example 2-2, with 4- as nucleophile
Hydroxyzimtsäure verwendet wurde. Hydroxycinnamic acid was used.
Schmelzpunkt: 50 - 55 °C  Melting point: 50 - 55 ° C
Beispiel 2-4: 3-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]-methoxy}-benzosäure (4) Example 2-4: 3- {1- [1,1,3 (1,3,3) trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] -methoxy} -benzoic acid (4th )
Herstellung: analog zu Beispiel 2-2, wobei die Chlorethylgruppe des Chlorids Ila durch eine Chlormethylgruppe ersetzt wurde.  Preparation: analogous to Example 2-2, the chloroethyl group of the chloride Ila being replaced by a chloromethyl group.
Schmelzpunkt: 130 - 138 °C Beispiel 2-5: 4-{1-[1,1,3(1,3,3)-Trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6(7)-yl]-methoxy}-zimtsäure (5) Melting point: 130 - 138 ° C Example 2-5: 4- {1- [1,1,3 (1,3,3) trimethyl-5,6,7,7a-tetrahydroindan-6 (7) -yl] methoxy} cinnamic acid (5th )
Herstellung: analog zu Beispiel 2-4, wobei als Nucleophil 4- Preparation: analogous to Example 2-4, with 4- as nucleophile
Hydroxyzimtsäure verwendet wurde. Hydroxycinnamic acid was used.
Schmelzpunkt: 135 - 160 °C  Melting point: 135-160 ° C
Beispiel 2-6: 4-(1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy)-benzoesäure- methylester (6) Example 2-6: 4- (1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy) benzoic acid methyl ester (6)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-1, wobei als HalogenVerbindung 5- Preparation: analogous to Example 2-1, with 5- as the halogen compound
Brornmethyl-1,1,3,3-tetramethylindan, das durch radikalische Bromierung von 1,1,3,3,5-Pentamethylindan mit N-Bromsuccinimid zugänglich ist, eingesetzt wurde. Brornmethyl-1,1,3,3-tetramethylindan, which is accessible by radical bromination of 1,1,3,3,5-pentamethylindane with N-bromosuccinimide, was used.
Schmelzpunkt: 109 - 110 °C  Melting point: 109-110 ° C
Beispiel 2-7: 4-(1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy)-benzoesäureExample 2-7: 4- (1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy) benzoic acid
(7) (7)
Herstellung: durch Verseifung von (6) gemäß Beispiel 2-2.  Preparation: by saponification of (6) according to Example 2-2.
Schmelzpunkt: 204 - 207 °C  Melting point: 204-207 ° C
Beispiel 2-8: 4-(1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy)-benzylalkohol (8) Example 2-8: 4- (1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yImethoxy) benzyl alcohol (8)
Zu 10 g (29,5 mmol) der Verbindung (6) in 50 ml Toluol wurden bei 10 °C unter Rühren 8,5 g (29,5 mmol) 70 %iges VitrideR getropft. Anschließend wurde die Lösung 2 Stunden zum Sieden erhitzt, nach dem Abkühlen unter Kühlung mit 10 %iger Natronlauge tropfenweise versetzt, bis die Wasserstoffentwicklung beendet war und wenige ml Wasser sowie einige Tropfen 2-Propanol zugefügt. Die Toluolphase wurde abdekantiert, während die wäßrig breiige Phase mehrmals mit Toluol extrahiert wurde. Die vereinigten Toluolphasen wurden mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und aus Hexan umkristallisiert. 8.5 g (29.5 mmol) of 70% vitride R were added dropwise to 10 g (29.5 mmol) of compound (6) in 50 ml of toluene at 10 ° C. while stirring. The solution was then heated to boiling for 2 hours, after cooling with cooling, 10% sodium hydroxide solution was added dropwise until the evolution of hydrogen had ended and a few ml of water and a few drops of 2-propanol were added. The toluene phase was decanted off, while the aqueous pasty phase was extracted several times with toluene. The combined toluene phases were washed with dilute sodium hydroxide solution and water and recrystallized from hexane.
Ausbeute: 7,7 g (84 % d.Th.) der Verbindung (8).  Yield: 7.7 g (84% of theory) of compound (8).
Schmelzpunkt: 71 - 73 °C Melting point: 71 - 73 ° C
Beispiel 2-9:4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethoxy)-benzoesäuremethylester (9) Herstellung: analog zu Beispiel 2-1, wobei als Halogenverbindung 6- Brommethyl-1,1,4,4-tetramethyltetralin (Siedepunkt: 104 °C/0,1 mbar), das durch radikalische Bromierung von 1,1,4,4,6-Pentamethyl- tetralin (Schmelzpunkt: 32 - 33 °C) mit N-Bromsuccinimid zugänglich ist, eingesetzt wurde. Example 2-9: 4- (1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethoxy) -benzoic acid methyl ester (9) Preparation: analogous to Example 2-1, the halogen compound being 6-bromomethyl-1,1,4,4-tetramethyltetralin (boiling point: 104 ° C./0.1 mbar), which is obtained by free radical bromination of 1,1,4,4 , 6-Pentamethyltetralin (melting point: 32 - 33 ° C) accessible with N-bromosuccinimide was used.
Schmelzpunkt: 145 °C Melting point: 145 ° C
Beispiel 2-10: 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-yImethoxy)benzoesäure (10) Example 2-10: 4- (1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-yImethoxy) benzoic acid (10)
Herstellung: durch Verseifung von (9) analog zu Beispiel 2-2.  Preparation: by saponification of (9) analogously to Example 2-2.
Schmelzpunkt: 201 - 203 °C Melting point: 201 - 203 ° C
Beispiel 2-11: 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-yImethoxy)-benzyl- alkohol (11) Example 2-11: 4- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-yImethoxy) benzyl alcohol (11)
Herstellung: durch Reduktion von (9) analog Beispiel 2-8.  Production: by reduction of (9) analogously to Example 2-8.
Schmelzpunkt: 61 - 63 °C Melting point: 61 - 63 ° C
Beispiel 2-12: 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethoxy)-acetophe- non (12) Example 2-12: 4- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-ylmethoxy) acetophenone (12)
Herstellung: analog zu Beispiel 2-9, wobei als Nucleophil 4-Hydroxyacetophenon eingesetzt wurde.  Preparation: analogous to Example 2-9, 4-hydroxyacetophenone being used as the nucleophile.
Schmelzpunkt: 97 - 101 °C  Melting point: 97-101 ° C
Beispiel 2-13: 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethylamino)- benzoesäuremethylester (13) Example 2-13: 4- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-ylmethylamino) methyl benzoate (13)
Die Mischung aus 6,45 g (42,6 mmol) 4-Aminobenzoesäure-methylester, 15 g (53,3 mmol) 6-Brommethyl-1,1,4,4-tetramethyl-tetralin und 1 g aktiviertes Cu-Pulver wurde unter Stickstoff 5 Stunden auf 125 - 130 °C erhitzt, nach dem Abkühlen auf 80 °C mit Methylenchlorid verrührt, die Suspension filtriert und die Lösung nach Waschen mit Sodalösung und Wasser und Trocknen mit Natriumsulfat eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel (Merck) chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methanol. Es wurden 4,3 g (28 % d.Th.) des Esters (13) erhalten, der als gelbbraunes Harz anfiel und nur langsam kristallisierte.  The mixture of 6.45 g (42.6 mmol) methyl 4-aminobenzoate, 15 g (53.3 mmol) 6-bromomethyl-1,1,4,4-tetramethyl-tetralin and 1 g activated Cu powder heated to 125-130 ° C. for 5 hours under nitrogen, stirred with methylene chloride after cooling to 80 ° C., the suspension was filtered and the solution was evaporated after washing with sodium carbonate solution and water and drying with sodium sulfate. The residue was chromatographed on silica gel (Merck). Methanol was used as the eluent. 4.3 g (28% of theory) of the ester (13) were obtained, which was obtained as a yellow-brown resin and crystallized only slowly.
Schmelzpunkt: 94 - 97 °C Beispiel 2-14: 4-(1,1,4,4-Tetramethyl-tetralin-6-ylmethylthio)- benzoesäuremethylester (14) Melting point: 94-97 ° C Example 2-14: 4- (1,1,4,4-tetramethyl-tetralin-6-ylmethylthio) methyl benzoate (14)
Zu der gerührten Mischung aus 4,5 g (26,7 mmol 4-Mercaptobenzoesäure-methylester, 1,0 g (26,7 mmol) Natriumhydroxid und 50 ml Methanol wurden 8,3 g (29,3 mmol) 6-Brommethyl-1,1,4,4-tetramethyltetralin getropft. Nach 4-stündigem Sieden wurde die Mischung eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel Chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methylenchlorid/Toluol (1:1).  8.3 g (29.3 mmol) of 6-bromomethyl were added to the stirred mixture of 4.5 g (26.7 mmol) of methyl 4-mercaptobenzoate, 1.0 g (26.7 mmol) of sodium hydroxide and 50 ml of methanol. After boiling for 4 hours, the mixture was evaporated, the residue was taken up in methylene chloride, the methylene chloride phase was washed with water, dried with sodium sulfate, evaporated and the residue was chromatographed on silica gel. Toluene (1: 1).
Ausbeute: 6,0 g (61 % d.Th.) des Methylesters (14) Yield: 6.0 g (61% of theory) of the methyl ester (14)
Schmelzpunkt: 92 - 95 °C Melting point: 92 - 95 ° C
Beispiel 2-15: 4-(1,1,4,4-Tetramethyl-tetralin-6-ylmethylthio)- benzoesäure (15) Example 2-15: 4- (1,1,4,4-tetramethyl-tetralin-6-ylmethylthio) benzoic acid (15)
Herstellung: durch Verseifung des Methylesters (14) gemäß Beispiel Preparation: by saponification of the methyl ester (14) according to the example
2-2. 2-2.
Schmelzpunkt: 194 - 198 °C  Melting point: 194-198 ° C
Beispiel 2-16: 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethylsulfinyl)- benzoesäuremethylester (16) Example 2-16: 4- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-ylmethylsulfinyl) methyl benzoate (16)
Zu der gerührten Lösung von 3,0 g (8,14 mmol) des Esters (14) in 20 ml Methylenchlorid wurde bei minus 5 bis minus 10 °C eine Lösung von 1,65 g (8,14 mmol) 85 %ige 3-Chlorperbenzoesäure getropft. Nach 3stündigem Rühren bei dieser Temperatur wurde von der entstandenen 3-Chlorperbenzoesäure abfiltriert, die Lösung eingedampft und der Rückstand an Kieselgel (Merck) Chromatographiert. Als Elutionsmittel diente Methylenchlorid/Methanol (99 : 1). Das eingedampfte Eluat wurde in Petrolether aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, die Petroletherphase mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.  A solution of 1.65 g (8.14 mmol) of 85% strength 3 was added to the stirred solution of 3.0 g (8.14 mmol) of the ester (14) in 20 ml of methylene chloride at minus 5 to minus 10 ° C. - Chloroperbenzoic acid dropped. After stirring for 3 hours at this temperature, the resulting 3-chloroperbenzoic acid was filtered off, the solution was evaporated and the residue was chromatographed on silica gel (Merck). Methylene chloride / methanol (99: 1) was used as the eluent. The evaporated eluate was taken up in petroleum ether, washed with dilute sodium hydroxide solution and water, the petroleum ether phase was dried with sodium sulfate and evaporated.
Ausbeute: 2,6 g (82 % d.Th.) des Esters (16)  Yield: 2.6 g (82% of theory) of the ester (16)
Schmelzpunkt: 128 - 131 °C Beispiel 2-17: 4-(1,1,4,4-Tetramethyltetralin-6-ylmethylsulfinyl)- benzoesäure (17) Melting point: 128 - 131 ° C Example 2-17: 4- (1,1,4,4-tetramethyltetralin-6-ylmethylsulfinyl) benzoic acid (17)
Herstellung: aus der Säure (15) analog zu Beispiel 2-16.  Preparation: from the acid (15) analogously to Example 2-16.
Schmelzpunkt: 229 - 231 °C  Melting point: 229-231 ° C
Beispiel 2-18: 4-(4,4-Dimethylchroman-6(7)-ylmethoxy)-benzoesäureExample 2-18: 4- (4,4-Dimethylchroman-6 (7) -ylmethoxy) -benzoic acid
(18) (18)
Herstellung: Durch Verseifen des entsprechenden Methylesters gemäß Preparation: by saponification of the corresponding methyl ester according to
Beispiel 2-2. Der Methylester wurde analog Beispiel 2-1 erhalten, wobei als Halogenverbindung 6(7)-Chlormethyl-4,4-dimethyIchroman eingesetzt wurde, das durch Chlormethylierung von 4,4-Dimethylchroman in Benzol mit Chlorwasserstoff und Paraformaldehyd erhalten wurde. Example 2-2. The methyl ester was obtained analogously to Example 2-1, 6 (7) -chloromethyl-4,4-dimethylchroman being used as the halogen compound, which was obtained by chloromethylation of 4,4-dimethylchromane in benzene with hydrogen chloride and paraformaldehyde.
Schmelzpunkt: 58 - 65 °C  Melting point: 58 - 65 ° C
3. Prüfung und Bewertung der antiseborrhoischen Wirkung 3. Testing and evaluation of the antiseborrheic effect
3.1 Kutaner visueller Rattentest 3.1 Cutaneous visual rat test
3.1.1 Grundlage 3.1.1 basis
Der Test geht von der Beobachtung aus, daß männliche Ratten ein bräunliches Hautfett absondern, so daß die mehr oder weniger starke Fettigkeit der Haut visuell gut als Hautbräunung beurteilt werden kann. Daß es sich bei der Bräunung um Hautoberflächenfett handelt, ist daran zu erkennen, daß junge weibliche Ratten sowie männliche Ratten nach dem Waschen mit Tensidlösungen oder mit Lipidlösungsmitteln oder auch männliche Ratten, die systematisch mit Östrogen behandelt wurden, nur die normale helle, rosafarbene Haut nach dem Scheren aufweisen. Parallel dazu sind aus den abgeschnittenen Haaren nur noch sehr geringe Lipidmengen zu extrahieren (vgl. hierzu auch J. Soc. Cosmet. Chem. 1983 (34) 127).  The test is based on the observation that male rats secrete a brownish skin fat, so that the more or less severe oiliness of the skin can be assessed visually as a tan. The fact that the tanning is skin surface fat can be seen from the fact that young female rats and male rats after washing with surfactant solutions or with lipid solvents or male rats which have been systematically treated with estrogen, only after the normal light pink skin have the scissors. At the same time, only very small amounts of lipid can be extracted from the cut hair (see also J. Soc. Cosmet. Chem. 1983 (34) 127).
3.1.2 Durchführung und Bewertung 3.1.2 Implementation and evaluation
Als Versuchstiere dienten männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 220 bis 230 g zu Versuchsbeginn. Zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden die Prüfsubstanzen in den in Tabelle 1 angegebenen Konzentrationen in Ethanol/Aceton (1:1) jeweils 6 Ratten halbseitig auf das Rückenfell gepinselt. Die andere Seite wurde nur mit dem Lösungsmittel behandelt. Male Wistar rats with a body weight of 220 to 230 g served as experimental animals at the start of the experiment. To assess the effectiveness, the test substances in the concentrations given in Table 1 in ethanol / acetone (1: 1) were brushed on each side of 6 rats on the back skin. The other side was only treated with the solvent.
Während der Versuchsdauer von 14 Tagen wurde an insgesamt 9 Tagen einmal appliziert. Zur weiteren Kontrolle diente eine Gruppe von 6 Ratten, die beidseitig nur mit dem Lösungmittel behandelt wurden. Am Ende des Versuchs wurden die Tiere am Rücken und an den Flanken geschoren und von einem Beurteilerpanel (6 Personen) unabhängig unter Doppelblindbedingungen visuell abgemustert. Dabei wurde der Bräunungsgrad auf dem Rücken der Ratten als Maß für den Hautfettbelag visuell beurteilt. During the test period of 14 days, application was carried out once on a total of 9 days. A group of 6 rats, which were treated on both sides only with the solvent, served for further control. At the end of the experiment, the animals were shorn on the back and on the flanks and independently assessed visually by a panel of judges (6 people) under double-blind conditions. The degree of browning on the back of the rats was assessed visually as a measure of the fat on the skin.
A) Als Auswahl-Test zur Ermittlung wirksamer Verbindungen wurde der Unterschied zwischen rechter und linker Seite gewertet, wobei pro Beurteiler und Tier jeweils 1 Punkt zu vergeben war, und zwar in der Weise, daß die dunklere Seite mit 1 Punkt, die hellere Seite mit 0 Punkten und bei Gleichheit beide Seiten mit 0,5 Punkten benotet wurden. Signifikante Differenzen zwischen nur mit dem Lösungsmittel behandelter und mit Prüflösung behandelter Seite nach dieser Bewertungsmethode zeigen die lokale Wirksamkeit einer Substanz an. A) The difference between the right and left side was evaluated as a selection test to determine effective connections, whereby 1 point was to be awarded for each judge and animal, in such a way that the darker side with 1 point, the lighter side with 0 points and in case of equality both sides were given 0.5 points. Significant differences between the side treated only with the solvent and the side treated with the test solution according to this evaluation method indicate the local effectiveness of a substance.
B) Zur quantitativen Abschätzung der antiseborrhoischen Wirkung wurden die Intensitätsunterscheide der Brauntöne nach folgender Skala bewertet: B) For the quantitative assessment of the antiseborrheic effect, the differences in intensity of the brown tones were assessed on the following scale:
3 Punkte: stark braun  3 points: strong brown
2 Punkte: mitte! braun  2 points: middle! brown
1 Punkt: schwach braun  1 point: light brown
0 Punkte: keine Braunfärbung.  0 points: no brown coloring.
Nach dieser Bewertungsmethode wurden die Punktsummendifferenzen zwischen den nur mit dem Lösungsmittel behandelten Kontrolltieren und jeweils den behandelten und unbehandelten Seiten ( P) der Versuchstiere gebildet, wobei wiederum signifikante Differenzen zwischen Kontrolltieren und der behandelten Seite der Versuchstiere die Wirkung einer Substanz deutlich machen. According to this evaluation method, the point total differences between the control animals treated only with the solvent and in each case the treated and untreated sides (P) of the Experimental animals formed, again significant differences between control animals and the treated side of the experimental animals make clear the effect of a substance.
Die Sebumreduktion errechnet sich aus der Punktedifferenz in der Weise, daß man den Quotienten aus der Punktedifferenz ΔP und der Punktezahl für die Kontrollgruppe Pk bildet und den erhaltenen Wert in % angibt. The sebum reduction is calculated from the point difference in such a way that the quotient of the point difference ΔP and the number of points for the control group P k is formed and the value obtained is given in%.
Sebumreduktion = 100(%)Sebum reduction = 100 (%)
Figure imgf000017_0001
3.2. Enzyminhibitionstest
Figure imgf000017_0001
3.2. Enzyme inhibition test
3.2.1 Grundlage 3.2.1 Basis
Über den biochemischen Wirkmechanismus von Substanzen mit sebostati- schem Effekt ist, abgesehen von den Hormonen, wenig bekannt. 2-Pyr- rolidon-5-carbonsäurehexadecylester soll z.B. durch Beeinflussung der Oberflächenspannung eine Hauttalg-regulierende Wirkung ausüben (vergl. DE-OS 21 02 172 und DE-OS 21 02 173). Eine denkbare Wirkungsweise sebostatischer Substanzen könnte darin bestehen, daß sie wichtige Reaktionswege, die zur Bildung der Lipide führen, hemmen. Literaturbekannt ist, daß die Enzymaktivität einiger Enzyme der Talgdrüse, die direkt oder indirekt an der Synthese von Hautlipiden beteiligt sind, gegenüber der Epidermis auf ein Mehrfaches erhöht sind (vergleiche M.J.C. Inn, J.E. Hoopes, J. Invest. Derm. 1974 (62) 153 sowie Tabelle 1). Apart from the hormones, little is known about the biochemical mechanism of action of substances with a sebostatic effect. 2-pyrrolidone-5-carboxylic acid hexadecyl ester is said to exert a skin sebum-regulating effect, for example by influencing the surface tension (cf. DE-OS 21 02 172 and DE-OS 21 02 173). A possible mode of action of sebostatic substances could be that they inhibit important reaction pathways that lead to the formation of lipids. It is known from the literature that the enzyme activity of some enzymes of the sebum gland, which are directly or indirectly involved in the synthesis of skin lipids, are increased several times over the epidermis (see MJC Inn, JE Hoopes, J. Invest. Derm. 1974 (62) 153) and Table 1).
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0001
Die Inhibitorwirkung einer Prüfsubstanz auf die Enzyme GDH, G6-PDH und GPT kann daher als Maß für die sebostatische Wirksamkeit einer Substanz angesehen werden. The inhibitory effect of a test substance on the enzymes GDH, G6-PDH and GPT can therefore be regarded as a measure of the sebostatic activity of a substance.
3.2.2 Durchführung und Bewertung 3.2.2 Implementation and evaluation
3.2.2.1 Reagentien 3.2.2.1 reagents
Folgende Reagentien wurden von Fa. Boehringer/Mannheim, bezogen: The following reagents were obtained from Boehringer / Mannheim:
GDH, G6-PDH, GPT, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Triethanolamin- hydrochlorid, Dihydroxyacetonphosphat-dimethylketal, ß-Nicotonamid- adenin-dinucleotid (NADH), ß-Nicotinamid-adenin-dinucleotidphosphatGDH, G6-PDH, GPT, tris (hydroxymethyl) aminomethane, triethanolamine hydrochloride, dihydroxyacetone phosphate dimethyl ketal, ß-nicotonamide adenine dinucleotide (NADH), ß-nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
(NADP). (NADP).
Als Ionenaustauscher wurde verwendet: DOWEX 50 WX8, Fa. Serva/Heidelberg  The ion exchanger used was: DOWEX 50 WX8, from Serva / Heidelberg
3.2.2.2 GPT-Test 3.2.2.2 GPT test
a) Puffer: 3,03 g TRIS-(hydroxymethyl)-aminomethan wurden in ca. 400 ml bidestiliiertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit NaOH bzw. HCl auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (TRIS-Puffer, 50 mmol; pH 7,6). b) Substrat: Als Substrat wurden Fertigreagentien der Fa. Electro Nucleonics/Stuttgart eingesetzt: die Konzentrationen der Substrate in den Lösungen betrugen: a) Buffer: 3.03 g of TRIS (hydroxymethyl) aminomethane were dissolved in about 400 ml of bidistilled water and the pH was adjusted to 7.6 with NaOH or HCl. The mixture was then made up to 500 ml with water (TRIS buffer, 50 mmol; pH 7.6). b) Substrate: Ready-made reagents from Electro Nucleonics / Stuttgart used: the concentrations of the substrates in the solutions were:
100 mmol/l Phosphatpuffer (pH 7,4)  100 mmol / l phosphate buffer (pH 7.4)
1 mmol/l L-Alanin  1 mmol / l L-alanine
1,5 units/ml Lactat-Dehydrogenase  1.5 units / ml lactate dehydrogenase
0,23 mmol/l NADH  0.23 mmol / l NADH
450 mmol/l Oxyglutarat  450 mmol / l oxyglutarate
Nach Durchmischung wurden Portionen zu 1,58 ml in Reagenzgläser pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4 °C gelagert. c) Enzym: 20 μl GPT-Suspension wurden mit TRIS-Puffer auf 50 ml verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 μl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur Inkubation bei 4 °C im Kühlschrank gelagert. d) Inkubation: Zur Inkubation wurden 6 Reagenzgläser mit Enzymverdünnung wie folgt vorbereitet:  After mixing, 1.58 ml portions were pipetted into test tubes and stored in the refrigerator at 4 ° C. until incubation. c) Enzyme: 20 μl GPT suspension were diluted to 50 ml with TRIS buffer and this enzyme dilution was pipetted into 990 μl portions in test tubes. The enzyme dilution was stored in the refrigerator at 4 ° C. until incubation. d) Incubation: 6 test tubes with enzyme dilution were prepared for incubation as follows:
Glas 1: Zugabe von 10 μl Substanzpuffer (Blindprobe)  Glass 1: addition of 10 μl of substance buffer (blank sample)
Glas 2-5: Zugabe von je 10 μl Probelösung (Prüfsubstanz) Glas 6: Zugabe von 10 μl Substanzpuffer (Blindprobe)  Glass 2-5: Add 10 μl sample solution (test substance) Glass 6: Add 10 μl substance buffer (blank sample)
Die Probengläser wurden auf einem Schüttler gut durchmischt und im Wasserbad bei 37 °C 30 Minuten lang inkubiert. 5 Minuten vor Beendigung der Inkubation wurden 6 Gläser Substratansatz auf 37 °C temperiert. Nach Inkubation wurde jeder Enzymansatz durchmischt und 100 μl davon zum Substratansatz pipettiert, durchmischt und in 1,5 ml-Einmalküvetten überführt. e) Messung: Die Messung der Extinktionen wurde mit einem Spektralphotometer DU 64 der Fa. Beckmann mit integriertem 6-fach Probenwechsler bei einer Temperatur von 37 ºC und einer Wellenlänge von 340 nm durchgeführt. Die Abnahme der Enzymaktivität ergibt sich aus den gemessenen Extinktionswerten der Proben mit Prüfsubstanz (Eprüf) im Vergleich zur Blindprobe (Eblind), indem man den Quotienten aus E = Eprüf - Eblind und Eblind bildet und den erhaltenen Wert in % angibt. Enzyminhibierung = 100 (%)The sample glasses were mixed well on a shaker and incubated in a water bath at 37 ° C for 30 minutes. 5 minutes before the end of the incubation, 6 glasses of substrate batch were heated to 37 ° C. After incubation, each enzyme batch was mixed and 100 μl of it pipetted to the substrate batch, mixed and transferred to 1.5 ml disposable cuvettes. e) Measurement: The absorbance was measured using a Beckmann DU 64 spectrophotometer with an integrated 6-fold sample changer at a temperature of 37 ° C. and a wavelength of 340 nm. The decrease in enzyme activity results from the measured extinction values of the samples with test substance ( Eprüf ) in comparison to the blind sample (E blind ) by forming the quotient from E = E test - E blind and E blind and indicating the value obtained in% . Enzyme inhibition = 100 (%)
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
Bei zu kleinen Werten fürΔE wird die Enzymsuspension anders verdünnt und die Messung erneut durchgeführt.  If the values for ΔE are too small, the enzyme suspension is diluted differently and the measurement is carried out again.
Die Extinktions-Messungen wurden elektronisch ausgewertet, indem ein Mikrocomputer (Labtop T 3200 der Fa. Toshiba) über eine serielle Schnittstelle mit dem Photometer verbunden wurde. The absorbance measurements were evaluated electronically by connecting a microcomputer (Labtop T 3200 from Toshiba) to the photometer via a serial interface.
3.2.2.3 GDH-Test 3.2.2.3 GDH test
a) Puffer: 4,65 g Triethanolamin-hydrochlorid wurden in 400 ml bidestiliiertem Wasser gelöst und der pH-Wert durch Zugabe von NaOH bzw. HC1 auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (Triethanolamin-Puffer, 50 mmol; pH 7,6). b) Substrat: Das Dihydroxyacetonphosphat wurde als Dimethylketal geliefert, und mußte vor Gebrauch hydrolysiert werden. DOWEX-Io- nenaustauscher wurde in einem Becherglas mit bidestilliertem Wasser aufgeschlämmt und der abgesetzte Ionenaustauscher abgetrennt. 30 mg des Ketals wurden in 3 ml bidestiliiertem Wasser gelöst und nach Zugabe von 0,6 ml Ionenaustauscher wurde die Mischung 1 Minute geschüttelt. Der pH-Wert lag bei 2 und wurde gegebenenfalls durch Zusatz von D0WEX nachgestellt. Über eine Mikro-Glasfilternutsche wurde abgesaugt, und mit bidestiliiertem Wasser nachgespült. Das Filtrat wurde auf 10 ml aufgefüllt, und in Reaktionsgefäße in 1 ml-Portionen 6 Stunden lang bei 37 °C inkubiert. Anschließend wurden die Lösungen bis zum Gebrauch bei - 60 °C gelagert.  a) Buffer: 4.65 g of triethanolamine hydrochloride were dissolved in 400 ml of bidistilled water and the pH was adjusted to 7.6 by adding NaOH or HC1. The mixture was then made up to 500 ml with water (triethanolamine buffer, 50 mmol; pH 7.6). b) Substrate: The dihydroxyacetone phosphate was supplied as dimethyl ketal and had to be hydrolyzed before use. DOWEX ion exchangers were slurried in a beaker with double-distilled water and the deposited ion exchanger was separated. 30 mg of the ketal was dissolved in 3 ml of double-distilled water and after adding 0.6 ml of ion exchanger, the mixture was shaken for 1 minute. The pH was 2 and was adjusted if necessary by adding D0WEX. It was suctioned off through a micro-glass suction filter and rinsed with bidistilled water. The filtrate was made up to 10 ml and incubated in reaction tubes in 1 ml portions for 6 hours at 37 ° C. The solutions were then stored at -60 ° C until use.
Als Substrat wurden 760 μl NADH-Lösung (10 mg/ml) und 760 μl of NADH solution (10 mg / ml) and
960 μl Dihydroxyacetonphosphat-Lösung (s.o.) in 30 ml Triethanolaminpuffer gelöst. In Reagenzgläser wurden Portionen zu 1,58 ml pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4 °C gelagert. c) Enzym: 30 μl GDH-Suspension wurden mit 100 ml Triethanolamin- puffer verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 μl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur Inkubation bei 4 °C im Kühlschrank gelagert. d) Inkubation: wie unter 3.2.2.2 d 960 μl dihydroxyacetone phosphate solution (see above) dissolved in 30 ml triethanolamine buffer. 1.58 ml portions were pipetted into test tubes and stored in the refrigerator at 4 ° C. until incubation. c) Enzyme: 30 μl of GDH suspension were diluted with 100 ml of triethanolamine buffer and this enzyme dilution was pipetted into 990 μl portions in test tubes. The enzyme dilution was stored in the refrigerator at 4 ° C. until incubation. d) Incubation: as in 3.2.2.2 d
e) Messung: wie unter 3.2.2.2 e  e) Measurement: as under 3.2.2.2 e
3.2.2.4 G6-PDH-Test 3.2.2.4 G6 PDH test
a) Puffer: 3,45g Natriumdihydrogenphosphat wurden in ca. 400 ml bidestiliiertem Wasser gelöst und der pH-Wert mit NaOH bzw. HCl auf 7,6 eingestellt. Anschließend wurde mit Wasser auf 500 ml aufgefüllt (Phosphat-Puffer, 50 mmol; pH 7,6). b) Substrat: Als Substrat wurden 34,5 mg Glucose-6-Phosphat  a) Buffer: 3.45 g of sodium dihydrogen phosphate were dissolved in about 400 ml of bidistilled water and the pH was adjusted to 7.6 with NaOH or HCl. The mixture was then made up to 500 ml with water (phosphate buffer, 50 mmol; pH 7.6). b) Substrate: 34.5 mg of glucose-6-phosphate were used as substrate
34,5 mg NADP  34.5 mg NADP
und 140,2 mg MgCl2 * 6 H2O and 140.2 mg MgCl 2 * 6 H 2 O
in 100 ml Triethanolaminpuffer gelöst. In Reagenzgläser werden Portionen zu 1,58 ml pipettiert und diese bis zur Inkubation im Kühlschrank bei 4 °C gelagert. c) Enzym: 24 μl G6-PDH-Suspension wurden mit Phosphatpuffer auf 100 ml verdünnt und diese Enzymverdünnung in Portionen zu 990 μl in Reagenzgläser pipettiert. Die Enzymverdünnung wurde bis zur Inkubation bei 4 °C im Kühlschrank gelagert. d) Inkubation: wie unter 3.2.2.2 d  dissolved in 100 ml triethanolamine buffer. Portions of 1.58 ml are pipetted into test tubes and stored in the refrigerator at 4 ° C. until incubation. c) Enzyme: 24 μl of G6-PDH suspension were diluted to 100 ml with phosphate buffer and this enzyme dilution was pipetted into 990 μl portions in test tubes. The enzyme dilution was stored in the refrigerator at 4 ° C. until incubation. d) Incubation: as in 3.2.2.2 d
e) Messung: wie unter 3.2.2.2 e  e) Measurement: as under 3.2.2.2 e
3.3 Ergebnisse: 3.3 Results:
Die Meßergebnisse für die Substanzen (1) bis (18) in bezug auf Rattentest und Enzyminhibitionstest sind in den Tabellen 2 und 3 zusammengestellt.
Figure imgf000022_0001
4. Erfindungsgemäße Zubereitungen The measurement results for substances (1) to (18) in relation to rat test and enzyme inhibition test are summarized in Tables 2 and 3.
Figure imgf000022_0001
4. Preparations according to the invention
4.1 Shampoo für fettendes Haar 4.1 Shampoo for oily hair
Texapon(R)N 25 (4-1) 40,0 Gew.-% Comperlan(R)KD (4-2) 3,0 Gew.-% Produkt nach Beispiel 2-3 0,2 Gew.-% Bronidox(R)L (4-3) 0,2 Gew.-% Wasser ad 100 Gew.-% Texapon (R) N 25 (4-1) 40.0% by weight Comperlan (R) KD (4-2) 3.0% by weight Product according to Example 2-3 0.2% by weight Bronidox ( R) L (4-3) 0.2 wt.% Water ad 100 wt.%
4.2 Schnellhaarkur-Emulsion 4.2 Fast hair treatment emulsion
Cetylalkohol 3,0 Gew. -% Cetyl alcohol 3.0% by weight
Dehyquart(R)A (4-4) 2,0 Gew.-% Produkt nach Beispiel 2-5 0,1 Gew.-% Citronensäure 1,0 Gew.-% Wasser ad 100 Gew.-% Dehyquart (R) A (4-4) 2.0% by weight product according to Example 2-5 0.1% by weight citric acid 1.0% by weight water ad 100% by weight
4.3 Schnellhaarkur, klar 4.3 Fast hair treatment, clear
Cetiol(R)HE (4-5) 20,0 Gew.-%Cetiol (R) HE (4-5) 20.0% by weight
Cetylpyridiniumchlorid 5,0 Gew.-%Cetylpyridinium chloride 5.0% by weight
Glycerin 5,0 Gew.-%Glycerin 5.0% by weight
Produkt nach Beispiel 2-11 0,1 Gew.-%Product according to Example 2-11 0.1% by weight
Isopropanol ad 100 Gew.-% Isopropanol ad 100 wt .-%
4.4 Haarwasser 4.4 hair tonic
Cetiol(R)HE (4-5) 2,0 Gew.-%Cetiol (R) HE (4-5) 2.0% by weight
Birkenextrakt 1,0 Gew.-%Birch extract 1.0% by weight
Produkt nach Beispiel 2-6 0,05 Gew.-%Product according to Example 2-6 0.05% by weight
Isopropanol 30,0 Gew.-%Isopropanol 30.0% by weight
Wasser ad 100 Gew.-% Water ad 100% by weight
4.5 Hautemulsion O/W 4.5 O / W skin emulsion
Cutina(R)MD (4-6) 7,0 Gew.-%Cutina (R) MD (4-6) 7.0% by weight
Eumulgin(R)B1 (4-7) 3,0 Gew.-%Eumulgin (R) B1 (4-7) 3.0% by weight
Cetiol(R)SN (4-8) 10,0 Gew.-%Cetiol (R) SN (4-8) 10.0% by weight
Myritol(R)318 (4-9) 10,0 Gew.-%Myritol (R) 318 (4-9) 10.0% by weight
Produkt nach Beispiel 2-18 0,02 Gew.-%Product according to Example 2-18 0.02% by weight
Wasser ad 100 Gew.-% 4.6 Hautcreme O/W Water ad 100% by weight 4.6 O / W skin cream
Cutina(R)MD (4-6) 17,0 Gew.-% Cutina (R) MD (4-6) 17.0% by weight
Eumulgin(R)B1 (4-7) 3,0 Gew.-% Eumulgin (R) B1 (4-7) 3.0% by weight
Eutanol(R)G (4-10) 11,0 Gew.-% Eutanol (R) G (4-10) 11.0% by weight
Myrιtol(R)318 (4-9) 6,0 Gew.-% Myrιtol (R) 318 (4-9) 6.0% by weight
Karottenöl CLR 3,0 Gew.-%  Carrot oil CLR 3.0% by weight
Produkt nach Beispiel 2-9 0,01 Gew.-%  Product according to Example 2-9 0.01% by weight
Wasser ad 100 Gew.-%  Water ad 100% by weight
Die in den Rezepturbeispielen verwendeten Handelsnamen haben folgende Bedeutung: The trade names used in the recipe examples have the following meaning:
(4-1) Texapon(R)N 25: 28 %ige wäßrige Lösung von (4-1) Texapon (R) N 25: 28% aqueous solution of
Alkyl-(C12-C14)poly(2EO)glykolethersulfat- Na-Salz (Henkel KGaA) Alkyl (C 12 -C 14 ) poly (2EO) glycol ether sulfate Na salt (Henkel KGaA)
(4-2) Comperlan(R)KD: Kokosfettsäurediethanolamid (Henkel KGaA)(4-2) Comperlan (R) KD: coconut fatty acid diethanolamide (Henkel KGaA)
(4-3) Bronidox(R)L: 5-Brom-5-nitro-1,3-dioxan (10 %ige Lösung in (4-3) Bronidox (R) L: 5-bromo-5-nitro-1,3-dioxane (10% solution in
1,2-Propylenglykol) (Henkel KGaA)  1,2-propylene glycol) (Henkel KGaA)
(4-4) Dehyquart(R)A: Cetyltrimethylammoniumchlorid (25 %ige (4-4) Dehyquart (R) A: cetyltrimethylammonium chloride (25%
Lösung in Wasser) (Henkel KGaA)  Solution in water) (Henkel KGaA)
(4-5) Cetiol(R)HE: Polyol-Fettsäureester (CTFA-Bezeichnung: (4-5) Cetiol (R) HE: polyol fatty acid ester (CTFA name:
PEG-7-Glyceryl-Cocoate) (Henkel KGaA)  PEG-7-Glyceryl-Cocoate) (Henkel KGaA)
(4-6) Cutina(R)MD: Palmitin/stearinsäure-mono/diglycerid (4-6) Cutina (R) MD: palmitin / stearic acid mono / diglyceride
(Henkel KGaA)  (Henkel KGaA)
(4-7) Eumulgin(R)B1: Cetyl/stearylalkohol + 12 Mol Ethylenoxid (4-7) Eumulgin (R) B1: Cetyl / stearyl alcohol + 12 moles of ethylene oxide
(Henkel KGaA)  (Henkel KGaA)
(4-8) Cetiol(R)SN: Cetyl/stearyl-isononanoat (Henkel KGaA)(4-8) Cetiol (R) SN: Cetyl / stearyl isononanoate (Henkel KGaA)
(4-9) Myritol(R)318: Capryl/caprinsäure-triglycerid (Henkel KGaA) (4-10) Eutanol(R)G: 2-0ctyldodecanol (Henkel KGaA) (4-9) Myritol (R) 318: Caprylic / capric acid triglyceride (Henkel KGaA) (4-10) Eutanol (R) G: 2-0ctyldodecanol (Henkel KGaA)

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e Patent claims
1. Bicyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I 1. Bicyclic compounds of the general formula I
Figure imgf000025_0001
(I)
Figure imgf000025_0001
(I)
wobei bedeuten:  where mean:
- A eine Gruppe -CHR3R4 oder ein Sauerstoffatom, A is a group -CHR 3 R 4 or an oxygen atom,
- einer der Reste Y oder Z ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR5-X-C6H4-(CH=CH)m-R6 und X eine der Gruppen O,NH,S,SO oder SO2 und m die Zahl 0 oder 1, - One of the radicals Y or Z is a hydrogen atom and the other a group -CHR 5 -XC 6 H 4 - (CH = CH) m -R 6 and X one of the groups O, NH, S, SO or SO 2 and m the Number 0 or 1,
- die Reste R1 bis R5 Wasserstoff oder Methylgruppen, the radicals R 1 to R 5 are hydrogen or methyl groups,
- n die Zahl 0 oder 1,  - n is the number 0 or 1,
- der Rest R6 eine der Gruppen -CH2OH, -CO2H,-CO2R7 oder -COR7,the radical R 6 is one of the groups -CH 2 OH, -CO 2 H, -CO 2 R 7 or -COR 7 ,
- der Rest R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und - The radical R 7 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and
- der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei  - The six-ring formed from the atoms C-1 to C-6 one or two
Doppelbindungen enthält oder einen aromatischen Ring darstellt.  Contains double bonds or represents an aromatic ring.
2. Bicyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 bis R3 Methylgruppen, der Rest R4 ein Wasserstoffatom und n die Zahl 0 bedeuten und sich zwischen den C-Atomen C-1 und C-2 eine Doppelbindung befindet. 2. Bicyclic compounds according to claim 1, characterized in that the radicals R 1 to R 3 are methyl groups, the radical R 4 is a hydrogen atom and n is the number 0 and there is a double bond between the C atoms C-1 and C-2 .
3. Bicyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 bis R4 Methylgruppen, Y und der Rest R5 Wasserstoff und n und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt. 3. Bicyclic compounds according to claim 1, characterized in that the radicals R 1 to R 4 are methyl groups, Y and the radical R 5 are hydrogen and n and m are the number 0 and the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 represents an aromatic ring.
4. Bicyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 bis R4 Methylgruppen, Y und der Rest R5 Wasserstoff, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt. 4. Bicyclic compounds according to claim 1, characterized in that the radicals R 1 to R 4 are methyl groups, Y and the radical R 5 are hydrogen, n the Number 1 and m represent the number 0 and the six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 represents an aromatic ring.
5. Bicyclische Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste R1 und R2 Methylgruppen, A ein Sauerstoffatom, Y und der Rest R5 Wasserstoff, n die Zahl 1 und m die Zahl 0 bedeuten und der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 einen aromatischen Ring darstellt. 5. Bicyclic compounds according to claim 1, characterized in that the radicals R 1 and R 2 are methyl groups, A is an oxygen atom, Y and the radical R 5 are hydrogen, n is 1 and m is 0 and the six-membered ring is formed from the atoms C-1 to C-6 represents an aromatic ring.
6. Herstellung der bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I 6. Preparation of the bicyclic compounds of general formula I.
Figure imgf000026_0001
(I)
Figure imgf000026_0001
(I)
wobei bedeuten:  where mean:
- A eine Gruppe -CHR3R4 oder ein Sauerstoffatom, A is a group -CHR 3 R 4 or an oxygen atom,
- einer der Reste Y oder Z ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR5-X-C6H4-(CH=CH)m-R6 und X eine der Gruppen O,NH,S,SO oder SO2 und m die Zahl 0 oder 1, - One of the radicals Y or Z is a hydrogen atom and the other a group -CHR 5 -XC 6 H 4 - (CH = CH) m -R 6 and X one of the groups O, NH, S, SO or SO 2 and m the Number 0 or 1,
- die Reste R1 bis R5 Wasserstoff oder Methylgruppen, the radicals R 1 to R 5 are hydrogen or methyl groups,
- n die Zahl 0 oder 1,  - n is the number 0 or 1,
- der Rest R6 eine der Gruppen -CH2OH, -CO2H,-CO2R7 oder -COR7,the radical R 6 is one of the groups -CH 2 OH, -CO 2 H, -CO 2 R 7 or -COR 7 ,
- der Rest R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und - The radical R 7 is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms and
- der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei  - The six-ring formed from the atoms C-1 to C-6 one or two
Doppelbindungen enthält oder einen aromatischen Ring darstellt, durch Umsetzung eines Alkylierungsmittels der allgemeinen Formel II,  Contains double bonds or represents an aromatic ring, by reacting an alkylating agent of the general formula II,
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0002
(II) wobei bedeuten: (II) where mean:
- A eine Gruppe -CHR3R4 oder ein Sauerstoffatom, A is a group -CHR 3 R 4 or an oxygen atom,
- einer der Reste D oder E ein Wasserstoffatom und der andere eine Gruppe -CHR5-G, one of the radicals D or E represents a hydrogen atom and the other represents a group -CHR 5 -G,
- die Reste R1 bis R5 Wasserstoff oder Methylgruppen, the radicals R 1 to R 5 are hydrogen or methyl groups,
- n die Zahl 0 oder 1,  - n is the number 0 or 1,
- G eine Abgangsgruppe und  - G a leaving group and
- der Sechsring gebildet aus den Atomen C-1 bis C-6 ein oder zwei Doppelbindungen enthalten kann oder einen aromatischen Ring darstellt, mit einem Nucleophil der allgemeinen Formel llla oder Illb  - The six-membered ring formed from the atoms C-1 to C-6 can contain one or two double bonds or represents an aromatic ring, with a nucleophile of the general formula IIla or Illb
HX-C6H4-(CH=CH)m CO2R7 (lIla)HX-C 6 H 4 - (CH = CH) m CO 2 R 7 (lIla)
HX-C6H4-COR7 (Illb) wobei X eine Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe -NH und m eine der Zahlen 0 oder 1 bedeutet und gegebenenfalls weitere Modifikation der Alkylester durch Verseifung zur freien Säure, Reduktion zum Alkohol und/oder - sofern X ein Schwefelatom bedeutet - dessen Oxidation zur Gruppe SO oder SO2 und R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet. HX-C 6 H 4 -COR 7 (Illb) where X is an oxygen or sulfur atom or a group -NH and m is one of the numbers 0 or 1 and optionally further modification of the alkyl esters by saponification to free acid, reduction to alcohol and / or - if X is a sulfur atom - its oxidation to the group SO or SO 2 and R 7 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
7. Verwendung der bicyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 als antiseborrhoische Wirkstoffe zur Herstellung von topischen, pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen mit se- bosuppressiver Wirkung, zum Beispiel zur Behandlung von Hautstörungen wie Akne, Psoriasis und Kopfschuppen. 7. Use of the bicyclic compounds of the general formula I according to claims 1 to 5 as antiseborrheic active ingredients for the production of topical, pharmaceutical and cosmetic preparations with a sebosuppressive effect, for example for the treatment of skin disorders such as acne, psoriasis and dandruff.
8. Antiseborrhoische Zubereitungen zur topischen Anwendung auf dem Haar oder auf der Haut, bestehend aus antiseborrhoisehen Wirkstoffen in einem dermatologisch verträglichen kosmetischen oder pharmazeutischen Träger, dadurch gekennzeichnet, daß als antiseborrhoischer Wirkstoff wenigstens eine bicyclische Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in einer Menge von 0,0005 bis 1,0 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zubereitung. 8. Antiseborrheic preparations for topical use on the hair or on the skin, consisting of antiseborrhoeic active ingredients in a dermatologically compatible cosmetic or pharmaceutical carrier, characterized in that at least one bicyclic compound of the general formula I according to claim 1 in an amount of as an antiseborrheic active ingredient 0.0005 to 1.0% by weight based on the entire preparation.
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