WO1992007561A1 - Preparation d'un gel anti-inflammatoire et analgesique - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to an anti-inflammatory analgesic gel preparation which has good preparation stability and skin absorption and can contain high concentration of diclofunac or a salt thereof.
- Diclofunac or a salt thereof has an excellent anti-inflammatory and analgesic action, and is widely used in the clinical setting as an oral preparation or a suppository.
- various side effects such as gastrointestinal tract disorders are known.To reduce these side effects, the drug is absorbed transdermally without passing through the gastrointestinal tract.
- External preparations intended to act locally or systemically have been proposed.
- diclofenac or its salt has not yet been marketed because of its poor percutaneous absorption.
- gel preparations have the characteristic that they are more comfortable to use than other external preparations.However, when diclofunac or its salt is used as an active ingredient, it contains diclofunac or its salt at a high concentration. However, there is a problem in that the gel structure is broken and becomes liquid, or crystals precipitate over time.
- the present inventors have conducted extensive research and as a result, if a non-ionic molecule is used as a gelling agent and a base containing a dibasic acid ester and a lower alcohol is gelled, It was confirmed that high-concentration and stable salt-containing fukunaku or salt thereof could be obtained, and that a gel preparation having excellent transdermal absorbability could be obtained.
- the present invention has been completed.
- the present invention provides an anti-inflammatory analgesic gel preparation characterized by containing diclofenac or a salt thereof, a non-ionic monomer, a dibasic acid ester and a lower alcohol.
- FIG. 1 shows a comparison of percutaneous absorptivity of gel soft A-2 and B-2 in rat abdomen.
- FIG. 2 shows a comparison of the transdermal absorbability of the gel vertebrae A-2, A-19 and B-2 on the back of the guinea pig.
- Figure 3 shows the transdermal absorbability of the soft gel A-2 on the back of the human.
- FIG. 4 shows the anti-inflammatory effect of gel delicate A-2 on rat foot lagenin edema.
- the salt of Zic D fenac used in the present invention may be any pharmaceutically acceptable salt, for example, sodium, potassium, potassium, ammonium, dimethyl, dimethyl. , JET J JAREMIN, TRIMETILAMINE, TRIETYLAMINE, MONOETHANOLAMINE, DIETHANOLUMIN, DIISOPRONO. Normin, Triethanolamine, Triisoprono, etc. Particularly preferred are salts with lucanol metals such as knol-min, salts with luciferic earth metals, ammonia, and primary, secondary or tertiary lucanol amines. Examples thereof include sodium salt and ammonium salt.
- the amount of these diclopanacs or salts thereof is not particularly limited as long as it has a medicinal effect, and is generally 0.1 to 20%, particularly preferably 0.5 to 10%.
- Non-ionic molecules are one of the important components of the present invention, By using a nonionic molecule as a gelling agent, a gel preparation containing dicopen phenac or a salt thereof can be obtained without destroying the gel structure.
- a gel preparation containing dicopen phenac or a salt thereof can be obtained without destroying the gel structure.
- transdermal absorption of diclofunac or a salt thereof A large amount of a lower alcohol having an effect of improving the solubility or solubility in a base material can be contained.
- nonionic polymers include dibasic acid esters, lower-grade alcohol and ethyl cellulose, which can form a gel in a mixed solution of water, hydroxyshethylmethylcellulose, and hydride.
- the amount of the nonionic polymer varies depending on the type of the nonionic polymer used, and furthermore, the type of di- ⁇ -fanac or a salt thereof, dibasic acid ester and lower alcohol, and the like.
- the amount varies depending on the amount, but generally 0, 5 to 20%, particularly 1 to 10% is preferred.
- the dibasic acid ester those which can be dissolved in a mixed solution of lower alcohol and water to improve skin permeability of dichlorofunac or a salt thereof are preferable. Mouth pills, diisopropane ⁇ -pills, and ethyl sebacate may be used, and these may be used alone or in combination of two or more.
- the amount of the dibasic acid ester to be added may be an amount that achieves the absorption of the desired diclofenac or a salt thereof. Necessary, but generally 0.5-: L5%, especially 1.5-10% is preferred.
- the lower alcohol may be pharmaceutically acceptable, and is not particularly limited, and examples thereof include ethyl alcohol and isopropyl alcohol, and mixtures thereof.
- the amount of these lower alcohols depends on the type of nonionic molecule used, the pH of the drug product, the type and amount of dik fenac or its salt and other liquid components, but generally 10 to 80%. Particularly, 25% to 0% is preferable.
- the gel preparation of the present invention if the pH is on the acid or alkaline side, when the preparation is applied continuously to the same site, the percutaneous absorption of fenac or salt thereof is changed, and skin frost is stimulated. In addition to having an unfavorable effect on the human body, the solubility of diclofenac or its salt is affected by the pH of the solvent, and crystals may precipitate due to a change in PH over time. For this reason, it is desirable to add a pH adjuster to the gel preparation of the present invention to adjust the PH of the preparation to a range of 5 to 8.5, preferably 5.5 to 8.
- the type of the pH adjuster may be any as long as the pH of the preparation can be adjusted to the above range, and is not particularly limited.
- Examples thereof include hydrochloric acid, sodium hydroxide, and hydroxylase.
- inorganic acids such as acetic acid, lactic acid, citric acid, lingic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, adipic acid and salicylic acid, or salts thereof.
- Two types and two types may be used in combination, and a combination having a buffering action using an acidic pH adjuster and a basic pH adjuster may be used.
- the method for producing the gel preparation of the present invention is not particularly limited, Mix the liquid component, dissolve diclofunac or its salt, adjust the pH by adding a pH adjuster, and gradually add the non-ionic polymer with stirring to produce a gel formulation.
- the gel preparation of the present invention may contain a humectant, a solubilizer, a stabilizer, a flavoring agent, a coloring agent, if necessary, and may adjust the percutaneous absorption if necessary,
- additives usually used in external preparations such as surfactants, urea, methyl salicylate, crotamiton and menthol may be added.
- Example 3 The appearances of the compositions obtained in Example 1 and Comparative Example 1 were observed, and the gel states were compared and studied. Table 3
- the gel vertebrae of the present invention can possess ⁇ concentration of ⁇ -phenacnatrium in a low concentration.
- compositions shown in Table 5 were prepared in the same manner as in Comparative Example 1.
- Example 2 With respect to the compositions obtained in Example 2, Comparative Examples 2 and 3, the external appearance was observed, and the state of the gel was compared and examined.
- the gel softener of the present invention contains a large amount of a lower alcohol which has an effect of improving the feeling of use and increasing the transdermal absorbability of dicyclofunac or a salt thereof. It is clear that you can.
- Example 3 The appearance of the composition obtained in Example 3 was observed, and the state of the gel was compared and examined.
- the gel ointment of the present invention can contain a large amount of low-grade alcohol, so that it is easy to adjust the amount of the dibasic acid ester having a skin absorption promoting action, and the low alcohol content is low.
- the gel ointment of the present invention can contain a large amount of low-grade alcohol, so that it is easy to adjust the amount of the dibasic acid ester having a skin absorption promoting action, and the low alcohol content is low.
- the pH was adjusted to about 7 with lactic acid, and the remaining amount of purified water was adjusted to a total amount of 100 g to obtain a soft gel A-25 of the present invention.
- Lactic acid appropriate amount.
- the gel softener A-2 of the present invention obtained in Example 1, the gel ointment A-19 of the present invention obtained in Example 4, and the gel soft spine B-2 obtained in Comparative Example 1 were used as samples.
- the transdermal absorbability of dik penac was examined. That is, 1 g of each sample was applied to the back of the shaved guinea pig by the sealing method, and after application, 2, The plasma fenac concentration in plasma at 4, 6, and 8 hours was measured by high performance liquid chromatography. The results are shown in FIG. As is clear from FIG. 2, the soft gel of the present invention exhibited good percutaneous absorption.
- Example 2 Using the soft gel-2 of the present invention obtained in Example 1 as a sample, transdermal absorbability in humans was examined using three healthy male adults. That is, 7.5 g of the sample was applied to the backs of the three humans by the sealing method, and the plasma fenac concentration in plasma at 1, 2, 4, 6, and 8 hours after application was measured by high-performance liquid chromatography. Measured. Figure 3 shows the results. As apparent from FIG. 3, the soft gel of the present invention exhibited good transdermal absorbability.
- the gel ointment A-3 of the present invention obtained in Example 1 was used as a sample, and the clinical efficacy and safety of the gel ointment of the present invention were shaped. The following diseases in the surgical field were examined.
- Example 1 Using the gel ointment A-3 of the present invention obtained in Example 1 as a sample, the safety (skin irritation) of the gel ointment of the present invention was compared with that of a commercially available gel ointment containing a non-steroid anti-inflammatory drug. investigated.
- test drug About 20 mg was applied to the upper back of a test subject (15 healthy male adults) for 48 hours using a commercially available patch test ⁇ Kizunori, and 1 hour and 24 hours after removal, the erythema level of the drug-applied area was slightly Erythema (soil), obvious erythema (+), erythema and swelling or papules (1), and small ice bubbles (+) were determined.
- the test drug consisted of one set of three preparations, and two sets (4 sets per subject) were applied to one side of the upper back.
- dich- ⁇ -funacnatium gel invertebrate of the present invention causes less skin irritation than a commercially available gel containing a non-steroidal anti-inflammatory drug.
- the gel preparation containing diclofenac or a salt thereof according to the present invention has good transdermal absorbability of diclofenac or a salt thereof, and can sufficiently exert the pharmacological effects of diclofenac or a salt thereof. Excellent stability over time even when lipstick or its clay is contained at a concentration of ⁇ .
Landscapes
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Description
明 細 書
発明の名称
消炎鎮痛ゲル製剤
技術分野
本発明は製剤安定性及び柽皮吸収性が良好であり、 高濃度 のジクロフュナク又はその塩を含有することができる消炎鎮 痛ゲル製剤に関する。
背景技術
ジクロフュナク又はその塩は、 優れた消炎鎮痛作用を有し、 経口剤あるいは坐剤と して臨床の場で広く用いられている。 しかし、 経口剤あるいは坐剤として用いた場合、 消化管障害 をはじめと した種々の副作用が知られており、 これらの副作 用を軽減するため、 消化管を介さずに経皮的に吸収させ、 局 所又は全身に作用せしめることを目的と した外用剤が提案さ れている。 しかしながら、 ジクロフェナク又はその塩は経皮 吸収性が悪いため、 いまだ市場に供されていない。
一方、 ゲル製剤は他の外用剤に比べ、 使用感に優れている という特徴を有しているが、 ジクロフュナク又はその塩を有 効成分とする場合、 ジク ロフ ナク又はその塩を高濃度に含 有させるとゲル構造が壊れ、 液状となったり、 経時的に結晶 が析出するという問題があった。
斯かる実情において、 本発明者らは銳意研究を行った結果、 非ィォン性髙分子をゲル化剤として用い、 二塩基酸エステル 及び低級アルコ一ルを含有する基剤をゲル化させれば、 ジク 口フユナク又はその塩を高濃度かつ安定に含有させることが でき、 しかも経皮吸収性に優れたゲル製剤が得られることを
見出し、 本発明を完成した。
発明の開示
本発明は、 ジクロフヱナク又はその塩、 非ィォン性髙分子、 二塩基酸エステル及び低級アルコールを含有することを特徵 とする消炎鎮痛ゲル製剤を提供するものである。
図面の簡単な説明
第 1図は、 ゲル軟奢 A— 2及び B— 2のラ ッ ト腹部におけ る柽皮吸収性の比較を示す。 第 2図はゲル軟脊 A— 2 、 A— 19及び B— 2のモルモッ ト背部における経皮吸収性の比較を 示す。 第 3図はゲル軟奢 A— 2 のヒ ト背部における経皮吸収 性を示す。 第 4図はゲル軟奢 A— 2 のラ ッ ト足踱力ラゲニン 浮腫に対する抗炎症作用を示す。
発明を実施するための最良の形態
本発明に用いるジク Dフエナクの塩としては、 薬学的に許 容されるものならいずれでも良く、 例えばナ ト リ ゥ ム、 力 リ ゥ ム、 力 jレシゥ 厶、 アンモニゥ 厶、 ジメ チル了 ミ ン、 ジェチ Jレア ミ ン、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 モノ エタ ノ ールァ ミ ン、 ジエタ ノ ール了 ミ ン、 ジイ ソプロノヽ。ノ ールァ ミ ン、 ト リ エタノ ールァ ミ ン、 ト リ イ ソプロ ノ、。ノ ール了 ミ ン 等の了ルカ リ金属、 了ルカ リ土類金属、 アンモニア、 第 1級、 第 2級若しく は第 3級の了ルカノ ールアミ ンとの塩が挙げら れ、 特に好ましいものとしては、 ナ ト リ ウ厶塩、 ア ンモニゥ ム塩が挙げられる。 これらのジク ロ フ ヱナク又はその塩の舍 有量は、 薬効を発現する量であれば良く、 特に制限されない が、 一般には 0. 1 〜 20 %、 特に 0. 5 〜 10 %が好ましい。
非イ オ ン性髙分子は本発明の重要な構成成分の一つであり、
ゲル化剤として非イオン性髙分子を用いることにより、 ゲル 構造を破壊せずにジク 口フェナク又はその塩を含有したゲル 製剤を得ることができ、 さ らに、 ジクロフュナク又はその塩 の経皮吸収性あるいは基剤中への溶解性を向上させる作用の ある低級アルコ ールを大量に含有させることができる。 非ィ オン性高分子の例としては、 二塩基酸エステル、 低級了ルコ —ル及び水の混合溶液中でゲルを形成することのできるェチ ルセルロ ース、 ヒ ドロキ シェチルメ チルセルロ ース、 ヒ ド TP キ シプ σ ピルセルロ ース、 ヒ ド ロキ シプロ ピルメ チ Jレセル口 ース、 ヒ ド キ シメ チ Jレセリレ Ϊ3 —ス、 ヒ ド πキ シェチ Jレセ Jレ ロ ース、 ポ リ ビニルピロ リ ド ン、 ポ リ ビニル了ルコ ール及び メ チルセルロ ース等が挙げられ、 これらは単独でもまた、 2 種以上を混合して用いても良い。 この中でもヒ ド キシェチ ルセルロ ースと ヒ ドロ キ シプ n ピルセル σ —スを併用するの が好ましい。
非イ オ ン性高分子の配合量は、 用いる非イ オ ン性高分子の 種類によってもことなり、 さ らにジク σフヱナク又はその塩、 二塩基酸エステル及び低級了ルコ ールの種類や量によ つても 異なるが、 一般には 0, 5〜20 %、 特に 1〜10%が好ま しい。 二塩基酸エステルと しては、 低級アルコ ール及び水の混合 溶液に溶解し、 ジク ロ フュナク又はその塩の皮膚透過性を向 上させ得るものが好ま しく、 具体的にはアジピン酸ジイ ソプ 口 ピル、 セバチ ン酸ジイ ソ プ σ ピル、 及びセバチ ン酸ジェチ ルが挙げられ、 これらは単独でも、 また 2種 ^上を混合して 用いても良い。 二塩基酸エステルの配合量は、 所望するジク 口フエナク又はその塩の吸収を達成する量を配合することが
必要であるが、 一般には 0. 5〜: L5%、 特に 1. 5〜10%が好ま しい。
低級了ルコールは、 薬学的に許容されるものであれば良く、 特に制限されないが、 エチルアルコール又はィ ソプロ ピル了 ルコールあるいはそれらの混合物が挙げられる。 これら低級 アルコールの ffi合量は、 使用する非ィォン性髙分子の種類、 製剤の PH、 ジク フエナク又はその塩及び他の液体成分の種 類や量等によっても異なるが、 一般には 10〜80%、 特に 25〜 ?0%が好ましい。
本発明のゲル製剤は、 PHが酸あるいはアル力 リ側にあると、 製剤を同一部位に連続塗布した場合、 ジク口フェナク又はそ の塩の経皮吸収性が変化したり、 皮霜の刺激等人体にとって 好ま しくない影響を及ぼすと共に、 ジク口フェナク又はその 塩の溶解性は溶媒の PHに影響されるため、 経時的に PHの変化 により結晶を析出することがある。 このため、 本発明のゲル 製剤には PH調整剤を加え、 製剤の PHを 5〜8. 5、 好ま しく は 5. 5〜 8の範囲に調節することが望ま しい。 PH調整剤の種類 は、 製剤の PHを上記の範囲に調節することができ得るものな らいずれでも良く、 特に限定されないが、 塩酸、 水酸化ナ ト リ ゥム及び水酸化力 リ ゥム等の無機の PH調整剤、 酢酸、 乳酸、 クェン酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 マレイ ン酸、 フマル酸、 ァジ ピン酸及びサリチル酸等の有機酸あるいはそれらの塩が挙げ られ、 これらは 1種又は 2種 2上を併用しても良く、 さ らに、 酸性の PH調整剤と塩基性の pH調整剤を用い、 緩衝作用を持つ 組合せとしても良い。
本発明のゲル製剤の製造法は特に限定されないが、 一般的
には液体成分を混合し、 これにジクロフュナク又はその塩を 溶解させ、 P H調整剤を添加して P Hを調節した後、 撹拌しなが ら非ィォン性高分子を徐々に加えゲル製剤を製するのが好ま しいが、 ゲルの処方や製剤機器の特性等に合わせ、 他の方法 により製しても良い。 本発明のゲル製剤には、 必要に応じて 保湿剤、 溶解助剤、 安定化剤、 着香剤、 着色剤、 さ らに必要 に応じて経皮吸収性を調節したり、 .使用感を向上させる目的 で、 界面活性剤、 尿素、 サ リ チル酸メ チル、 ク ロタ ミ ト ン及 びメ ン ト ール等の通常外用剤に用いられる添加剤を加えても 良い。
実施例
次に本発明を実施例により、 さらに詳細に説明する。
実施例 1
イ ソプロ ピルアルコ ール、 アジピン酸ジィ ソプロ ピル及び 精製水の一部を混合後、 ジク口フユナクナ ト リ ウムを溶解さ せ、 次いでヒ ドロキシェチルセルロ ース及びヒ ド Dキシプロ ピルセルロ ースを加え、 均一に撹拌した後、 乳酸で Ρ Ηを約 7 に調整し、 残りの精製水をもって全量 100 gと して第 1表に 示す組成物を調製した。
第 1表
A-1 A-2 A-3 A-4 A-5 A-6 ジク ϋフユナクナ 0.5g 1.0g 2.0g 3.0g 5.0g 10.0g ト リゥム
了ジピン酸ジィソ 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 プロピル
イソプロピルアル 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 コール
ヒ ドロキシェチリレ 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 セリレ13—ス
ヒ ドロキシプロピ 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
Jレセ Jレ ϋース
乳 酸 適量 適量 適量 適星 適量 適量 精製水 適星 適量 適量 適星 適量 適量 全 里 100.0g 100.0g 100.0g 100.0g 100.0g 100.0g
比較例 1
プロ ピレ ングリ コールとィ ソプロ ピルアルコ ールの混合溶 液にジクロフヱナクナ ト リ ゥムを溶解させた後、 予め精製水 の一部で膨澗させたカルボキシビ二ルポ リマーを加え、 撹拌 し、 ア ンモニア水にて pHを約 7 と し、 残りの精製水をもつて 全量 100 gと して第 2表に示す組成物を調製した。
第 2表
実施例 1及び比較例 1で得られた組成物について、 外観を 観察し、 ゲルの状態を比較検討した。
第 3表
注) 〇 : 良好なゲル状態
X : ゲルの破壊により液状 CO
第 3表に示したように本発明のゲル軟脊は髙濃度のジク π フエナクナ ト リ ウムを舍有できることが明らかである。
実施例 2
実施例 1 と同様な方法で第 4表に示す組成物を調製した。
第 4表
比較例 1 と同様な方法で第 5表に示す組成物を調製した
第 5表
プ n ビレンダリ コールとィ ソプロ ピルアルコールの混合溶 液にジク ロフュナクナ ト リ ウムを溶解させた後、 予め精製氷 の一部で膨潤させた力ルボキシメチルセル σ—スナ ト リ ウム を加え、 撹拌し、 乳酸にて Ρ Ηを約 7 とし、 残りの精製水をも つて全量 100 gとして第 6表に示す組成物を調製した。
第 6表
実施例 2、 比較例 2及び比較例 3で得られた組成物につい て、 外観を観察し、 ゲルの状態を比較検討した。
第 7表
注) 〇 : 良好なゲル状態
厶 : ゲルの破壊により軟化
X : ゲルの破壊により液状
第 7表に示したように本発明のゲル軟贅は、 使用感を髙め ると共にジク ロ フュナク又はその塩の経皮吸収性を髙める作 用のある低級アルコ ールを多量に含有できることが明らかで ある。
実施例 3
実施例 1 と同様な方法で第 8及び 9表に示す組成物を調製 し 0
第 8表
A-10 A-ll A-12
ジク ロ フ Xナク ナ 1. Og 1. Og 1.0g
ト リ ウ ム
ァジ ビン酸ジィ ソ 0.5 1.0 1.5
プロ ピル
ィ ソプロ ピルアル 25.0 25.0 25.0
コ ーリレ
ヒ ド ϋキ シェチル 1.0 1.0 1.0
セ レロ ース
ヒ ドロキ シプ D ピ 1.0 1.0 1.0
リレセ Jレ σ —ス
乳 酸 適量 適量 適量
精製水 Mm 適量 適里
全 量 100. Og 100. Og 100.0g
第 9表
A - 13 A-14 A - 15 A-1R A-17 A— 18 ジクロフエナクナ l.Og l.Og l.Og l.Og 1. Og l.Og ト ゥ厶
アジピン酸ジィソ 2.0 3.0 4.0 5.0 7.0 10.0 プ Π ピ Jレ
ィ ソプロピルァル 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 40.0 コール
ヒ ドロキシェチル 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 セ Jレ口ース
ヒ ドロキシプロ ピ 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 ルセル Π—ス
乳 酸 M 適量' 適量 . 適量 適量 精製氷 適量 適量 適量 ½量 適量 適量 全 里 100.0g 100.0g 100.0g 100. Og 100. Og 100. Og
試験例 3
実施例 3で得られた組成物について、 外観を観察し、 ゲル の状態を比較検討した。
第 10表
注) 〇 : 澄明〜やや白濁
03
X : 白濁
第 10表から明らかなように、 本発明のゲル軟膏は低級了ル コールを多量に舍有できるため、 柽皮吸収促進作用のある二 塩基酸エステルの添加量の調節が容易となり、 低級アルコ ー ルの柽皮吸収促進作用と合わせ、 本発明のゲル軟膏からのジ ク口フ エナク又はその塩の経皮吸収性を調節することが可能 め 。
実施例 4
実施例 1 と同様な方法で本発明のゲル軟奢 A- 19を得た。
ジク フ ェナク ナ ト リ ウム 1. O g
アジピン酸ジィ ソプロ ピル 3. 0
イ ソプロ ピルアルコ ール 30. 0
ヒ ドロキ シェチルセルロ ース 1. 0
ヒ ドロキシプ口 ピルセルロ ース 1. 0
乳 酸 s 量
一精製水
全 量 100. O g
実施例 5
ィ ソプ σ ピルアルコ ール、 アジピン酸ジィ ソ プロ ピル及び 精製水の一部を混合後、 ジク ロ フュナクナ ト リ ウムを溶解さ せ、 次いでヒ ドロキ シェチルセルロ ース及びヒ ドロキ シプロ ピルセルロ ースを加え、 均一に撹拌した後、 ク ェ ン酸で ρ Ηを 約 7 に調整し、 残りの精製水をもって全量 100 gと し、 本発 明のゲル軟膏 A-20を得た。
ジク D フ エナク ナ ト リ ウ ム 1. O g
了ジ ピン酸ジィ ソ プロ ピル 5. 0
イ ソプロ ピル了ルコ ール 40. 0
ヒ ド Τ3キシェチ Jレセ Jレ口 ース 1.0
ヒ ドロキシプ ピリレセ Jレロ ース 1.0
ク ェン酸 量
精製水 適量
全 量 100. Og
実施例 6
イ ソプロ ピル了ルコ ール、 セバチン酸ジェチル及び精製氷 の一部を混合後、 ジク ϋフヱナクナ ト リ ウムを溶解させ、 次 いでヒ ドロキシプロ ピルセル口ースを加え、 均一に撹拌した 後、 酒石酸で ΡΗを約 7 に調整し、 残りの精製水をもって全量 100gとし、 本発明のゲル軟蕾 A-21を得た。
ジク ロ フ ェナクナ ト リ ウ ム l.Og
セバチン酸ジェチル 3.0
イ ソプロ ピルアルコ ール 40.0
ヒ ドロキシプ π ピリレセ jレロ ース 2.5
酒石酸 MM
精製氷 MM
全 量 100. Og
実施例 Ί
エチルアルコ ール、 ァジピン酸ジィ ソプ π ピル及び精製氷 の一部を混合後、 ジク nフヱナク了ンモニゥムを溶解させ、 次いでヒ ド キシプ口 ピルセル口ースを加え、 均一に撹拌し た後、 クェン酸で ΡΗを約 7 に調整し、 残りの精製水をもって 全量 100gとし、 本発明のゲル軟骨 A-22を得た。
ジク ロ フ ェナク 了ンモニゥ 厶 1.5g
了ジピン酸ジィ ソプロ ピル 4.0
ェチ jレア jレコ一 Jレ 40. 0
ヒ ドロキ シプロ ピルセル σ一ス 2. 5
ク ェン酸 量
精製氷
全 量 100. Og
実施例 8
ィ ソプ D ピルアルコ ール、 アジ ビン酸ジィ ソプロ ピル及び 精製水の一部を混合後、 ジク フ エナクを溶解させ、 次いで ヒ ド αキシェチリレセ Jレロ ース及びヒ ドロキシプロ ピリレセ Jレ ϋ ースを加え、 均一に撹拌した後、 10%水酸化ナ ト リ ゥムで PH を約 7に調整し、 残りの精製水をもって全量 100 gと し、 本 発明のゲル軟膏 A-23を得た。
ジク ロ フ ェナク 1. Og
了ジビン酸ジィ ソプロ ビル 5. 0
イ ソプロ ピルアルコ ール 40. 0
ヒ ド πキ シェチルセルロ ース 1. 0
ヒ ドロキ シプロ ピルセリレ α —ス 1. 0
10%水酸化ナ ト リ ウ ム 適量
一精製水 適量
全 量 100. 0g
実施例 9
ィ ソプ T3 ビルアルコ ール、 アジ ビン酸ジィ ソプ Π ピル及び 精製水の一部を混合後、 ジク ロ フュナクナ ト リ ウ ムを溶解さ せ、 次いでポ リ ビニルアルコールを加え、 均一に撹拌した後、 ク ェン酸で PHを約 7 に調整し、 残りの精製水をもって全量
100gと し、 本発明のゲル軟罾 A - 24を得た。
ジク nフユナクナ ト リ ウム 1. Og
アジピン酸ジィ ソプ π ピル 1. 0
イ ソプロ ピル了ルコール 25. 0
ポ リ ビ二 レア Jレコ一ル 10. 0
クェン酸 適量
精製氷
全 量 100. Og
実施例 10
ィ ソプロ ピル了ルコール、 了ジピン酸ジィ ソプロ ピル及び 精製水の一部を混合後、 ジク Dフエナクナ ト リ ウムを溶解さ せ、 次いでヒ ドロキシプロ ピルメチルセル D—スを加え、 均
—に撹拌した後、 乳酸で P Hを約 7 に調整し、 残りの精製水を もって全量 100 gとし、 本発明のゲル軟奢 A-25を得た。
ジク ロフニナクナ ト リ ウム 1. 0 g
ァジビン酸ジィ ソプロ ピル 5. 0
イ ソプロ ピル了ルコ ール 40. 0
ヒ ドロキシプ n ピルメ チル 2. 0
セ jレロ ース
乳 酸 ?έ星
精製水 量
全 量 100. 0 g
実施例 11
ィ ソプロ ピルアルコール、 アジピン酸ジィ ソプ ϋ ピル及び 精製水の一部を混合後、 ジク πフユナクナ ト リ ウムを溶解さ せ、 次いでメチルセルロ ースを加え、 均一に撹拌した後、 乳 酸で P Hを約 7に調整し、 残りの精製水をもって全量 l O O gと し、 本発明のゲル軟奢 A-26を得た。
ジク ロフュナクナ ト リ ウム 1. O g
了ジピン酸ジィ ソプ口 ピル 5. 0
イ ソプロ ピリレアルコ ール 40. 0
メ チ レセ Jレロ ース 2. 0
乳 酸
精製水
全 量 100. O g
実施例 12
ィ ソプ ϋ ビル了ルコ ール、 アジ ピン酸ジィ ソプ ピル及び 精製水の一部を混合後、 ジク ロ フュナクナ ト リ ウムを溶解さ せ、 次いでェチルセルロ ース及びヒ ドロキ シプロ ピルセル口 ースを加え、 均一に撹拌した後、 乳酸で Ρ Ηを約 7 に調整し、 残りの精製水をもって全量 100 g と し、 本発明のゲル軟膏 A- 27を得た。
ジク σフユナクナ ト リ ウム 1. O g
ァジピン酸ジィ ソプロ ピル 5. 0
イ ソプロ ピルアルコ ーリレ 70. 0
ェチ jレセ jレロ ース 5. 0
ヒ ド σキシプロ ピルセルロ ース 1. 0
乳 酸 適量
—精製氷 適量
全 量 1 00. 0 g
実施例 13
イ ソプロ ピルアルコ ール、 了 ジ ピン酸ジィ ソプロ ピル及び 精製水の一部を混合後、 ジク π フ ユナクナ ト リ ウムを溶解さ せ、 次いでポ リ ビニルピロ リ ドン及びヒ ドロキシプロ ピルセ
ルロースを加え、 均一に撹拌した後、 乳酸で P Hを約 7 に調整 し、 残りの精製氷をもって全量 100 gとし、 本発明のゲル軟 奢 A-28を得た。
ジク π フ ユナク ナ ト リ ウ ム 1. O g
了ジ ピン酸ジィ ソプ π ピル 5. 0
イ ソプロ ピルアルコ ール 40. 0
ポ リ ビニルピロ リ ド ン 7. 0
ヒ ド TPキ シプ D ピルセルロース 1. 0
乳 酸 適量 .
—精製水 適量
全 量 100. O g
試験例 4
実施例 1で得られた本発明のゲル軟奢 A- 2及び比較例 1で 得られたゲル軟奢 B-2を試料とし、 1群ラッ ト 3匹を使い、 ジク D フ ェナクの経皮吸収性について検討した。 即ち、 剪毛 したラ ッ トの腹部に、 各々試料 0. 5 gを密封法により塗布し、 塗布 3時間後及び 6時間後の血漿中ジク π フ エナク濃度を高 速液体ク πマ トグラフィ 一にて測定した。 その結果を第 1図 に示した。 第 1図から明らかなように本発明のゲル軟膏は良 好な経皮吸収性を示した。
試験例 5
実施例 1で得られた本発明のゲル軟罾 A- 2、 実施例 4で得 られた本発明のゲル軟膏 A- 19及び比較例 1で得られたゲル軟 脊 B-2を試料とし 1群モルモ ッ ト 3匹を使い、 ジク フ ヱナ クの経皮吸収性について検討した。 即ち、 剪毛したモルモッ トの背部に、 各々試料 1 gを密封法により塗布し、 塗布後 2、
4、 6、 8時間目の血漿中ジク口フエナク濃度を高速液体ク 口マ トグラフィ 一にて測定した。 その結果を第 2図に示した。 第 2図から明らかなように本発明のゲル軟奢は良好な経皮吸 収性を示した。
試験例 6
実施例 1で得られた本発明のゲル軟奢 Α- 2を試料と し、 健 常男子成人 3名を使い、 ヒ トでの経皮吸収性をみた。 即ち、 3名のヒ ト背部に、 試料 7. 5 gを密封法により塗布し、 塗布 後 1、 2、 4、 6、 8時間目の血漿中ジク口フエナク濃度を 高速液体ク ロマ トグラフィ ーにて測定した。 その結果を第 3 図に示した。 第 3図から明らかなように本発明のゲル軟奢は 良好な経皮吸収性を示した。
試験例 7
実施例 1で得られた本発明のゲル軟膏 Α-2及び Α-3 を試料 と し、 1群ラ ッ ト 5匹を使い、 ラ ッ ト足踱力ラゲニ ン浮腫に 対する抗炎症作用を検討した。 即ち、 ラ ッ ト足踱に、 各々 lOOmg を塗布し、 2時間ラ ップした。 2時間後同様の操作を 繰り返し、 その 2時間後試料を除去し力ラゲニンを注射した。 その 3時間後足踱容積を測定し浮腫率を算出した。 その結果 を第 4図に示した。 第 4図から明らかなように本発明のゲル 軟奢を塗布した群は、 ゲル軟膏を塗布していないコ ン ト π— ル群に比べ、 いずれも浮腫率は小さ く、 顕著な力 ラゲニ ン浮 .腫抑制作用を示した。
試験例 8
実施例 1で得られた本発明のゲル軟膏 A-3を試料と し、 本 発明のゲル軟奢の臨床上の有効性及び安全性について、 整形
外科領域の下記疾患を対象に検討した。
第 11表
最終全般改善度
en
副作用
な し あ り 計
症 例 数 39 0 39
発現率% 100. 0 0. 0
第 11表から明らかなように、 本発明のゲル軟資は有効性及 び安全性に優れており、 医薬品としての有用性が確認された。 試験例 9
実施例 1で得られた本発明のゲル軟耷 A-3を試料と し、 本 発明のゲル軟膏の安全性 (皮膚刺激) について、 市販の非ス テロイ ド系消炎鎮痛薬含有ゲル軟膏と比較検討した。
市販のパッチテス ト甩絆創奢にて被験薬剤約 20mgを被験者 (健常男子成人 15名) の上背部に 48時間貼付し、 除去 1時間 後及び 24時間後に、 薬剤塗布部の紅斑度を、 軽微紅斑 (土) 、 明らかな紅斑 (+ ) 、 紅斑と膨脹または丘疹 (一) 、 小氷泡 ( + ) とし判定した。 尚、 被験薬剤は 3製剤を 1組と し、 上 背片側に 2組ずつ (被験者 1名につき 4組) を貼付した。
第 12表
I : イ ン ドメ タ シ ンゲル軟膏
t KP : ケ トプロフ ヱ ンゲル軟膏 -J
第 12表に示したように本発明のジク σフ ナクナ ト リ ウム ゲル軟脊は市販の非ステロィ ド系消炎鎮痛薬含有ゲル軟奢に 比べ皮膚刺激の少ないことが明らかである。
産業上の利用可能性
本発明のジク口フェナク又はその塩を含有したゲル製剤は、 ジクロフヱナク又はその塩の経皮吸収性が良く、 ジクロフヱ ナク又はその塩の有する薬理効果を十分に発揮させることが でき、 さ らにジク口フユナク又はその埴を髙濃度に含有させ ても経時的な安定性に優れている。
Claims
1. ジクロフニナク又はその塩、 非イ オ ン性高分子、 二塩 基酸エステル及び低級了ルコ一ルを舍有することを特徴とす る消炎鎮痛ゲル製剤。
2. ジクロフ Xナクの塩がジクロフ: ナクナ ト リ ウム又は ジク ロ フュナクアンモニゥ ムである請求項 1記載の消炎鎮痛 ゲル製剤。
3. 非ィォン性髙分子が、 ェチルセルロ ース、 ヒ ドロキ シ ェチリレメ チ Jレセリレロ ース、 ヒ ドロキ シプロ ビ Jレセゾレロ ース、 ヒ ドロキ シプロ ピ レメ チ レセリレ Π—ス、 ヒ ドロキ シメ チゾレセ リレロ ース、 ヒ ド キ シェチ Jレセリレ σ —ス、 ポ リ ビニルピロ リ ド ン、 ポ リ ビニルアルコ ール及びメ チルセルロ ースの群から 選ばれた 1種又は 2種以上のものである請求項 1記載の消炎 鎮痛ゲル製剤。
4. 非イ オ ン性髙分子と してヒ ド οキ シェチルセル D—ス と ヒ ドロキシプロ ビルセルロ ースを併用することを特徴とす る請求項 3記載の消炎鎮痛ゲル製剤。
5. 二塩基酸ェステルが了ジ ピン酸ジイ ソプ π ピル、 セバ チン酸ジィ ソプ π ピル及びセバチ ン酸ジェチルの群から選ば れた 1種又は 2種以上からなるものである請求項 1記載の消 炎鎮痛ゲル製剤。
6. 低級アルコ ールがェチル了ルコ ール又はィ ソ プロ ピル アルコ ールあるいはこれらの混合物である請求項 1記載の消 炎鎮痛ゲル製剤。
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