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WO1992014705A1 - Derive de benzamide - Google Patents

Derive de benzamide Download PDF

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Publication number
WO1992014705A1
WO1992014705A1 PCT/JP1992/000134 JP9200134W WO9214705A1 WO 1992014705 A1 WO1992014705 A1 WO 1992014705A1 JP 9200134 W JP9200134 W JP 9200134W WO 9214705 A1 WO9214705 A1 WO 9214705A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methoxybenzamide
chloro
amino
azabicyclo
group
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/000134
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yasuo Ito
Hideo Kato
Shingo Yasuda
Nobuhiko Iwasaki
Hiroyuki Nishino
Makoto Takeshita
Original Assignee
Hokuriku Seiyaku Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. filed Critical Hokuriku Seiyaku Co., Ltd.
Priority to DE69215694T priority Critical patent/DE69215694T2/de
Priority to US08/104,095 priority patent/US5395832A/en
Priority to CA002103590A priority patent/CA2103590C/en
Priority to EP92904979A priority patent/EP0640601B1/en
Publication of WO1992014705A1 publication Critical patent/WO1992014705A1/ja
Priority to US08/348,808 priority patent/US5500422A/en

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzamide derivative which has an excellent gastrointestinal function-causing action and an antiemetic action and is useful as a therapeutic agent for digestive system diseases. Furthermore, the present invention relates to a method for producing the benzamide derivative, and a pharmaceutical composition containing the benzamide derivative as an active ingredient and useful for treating digestive diseases.
  • the Merck Index, 11th Edition, 243444 discloses a benzamide derivative having a piperidine ring, which is useful as an antiulcer agent.
  • the Merck Index, 11th Edition, column 2318 discloses cisapride useful as a gastrointestinal tract function enhancer. Each of these are widely used in clinical practice.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-923384 discloses that a benzamide derivative substituted by an azabicycline mouth ring has an antiemetic action and a gastric motility promoting action, and is useful as an antiemetic and a gastrointestinal function enhancer. Is disclosed.
  • these substituted benzyl amide derivatives have a hyperdynamic effect on the upper gastrointestinal tract such as the stomach, but do not have a hyperdynamic effect on the lower gastrointestinal tract such as the large intestine. The usefulness was not enough.
  • these substituted benzamide derivatives may cause side effects such as extra-complex tract disease and hyperprolactinemia, and were therefore insufficient in terms of safety.
  • an object of the present invention is to provide a therapeutic agent for a gastrointestinal disease which has a motility-enhancing effect not only on the upper gastrointestinal tract but also on the lower gastrointestinal tract and has reduced side effects. Is what you do.
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object ', and as a result, the novel benzamide derivative according to the present invention has a function-enhancing effect in both the upper gastrointestinal tract and the lower gastrointestinal tract. I found that. In addition, the present inventors have found that the side effects of these novel benzoamide derivatives are reduced and that they are useful as therapeutic agents for gastrointestinal diseases having excellent selectivity, and completed the present invention. Disclosure of the invention
  • R ′ represents a hydrogen atom or a lower alkanol group
  • 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 3 represents a lower alkoxy group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • 5 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • A represents a C, -C 7 alkylene group optionally substituted by a lower alkyl group
  • X represents a methylene group, an oxygen atom Or a sulfur atom
  • m represents an integer of 0 to 3
  • n represents an integer of 0 to 3
  • p represents an integer of 0 to 2).
  • An acceptable salt is provided.
  • the benzamide derivative is useful because it has a gastrointestinal function enhancing action.
  • a pharmaceutical composition comprising the above-mentioned benzylmid derivative as an active ingredient and useful for treating digestive diseases.
  • the pharmaceutical composition is useful, for example, as a gastrointestinal motility enhancer, an antiemetic, a therapeutic agent for irritable bowel syndrome, and a therapeutic agent for constipation.
  • examples of the lower alkanoyl group represented by R 1 include a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butyroyl group, and a trinotyl acetyl group.
  • examples of the halogen atom represented by R 2 include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • examples of the lower alkoxy group represented by R 3 and R 5 include a methoxy group Ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, tert-butoxy group and the like.
  • Examples of the lower alkyl group represented by R 4 and R 5 , and the lower alkyl group which may be substituted with an alkylene group represented by A include, for example,
  • R 5 and Ph_C0NH (CH 2 ) n may be substituted at any position of the ring constituted by X and N.
  • Examples of the obtained salt include an alkali addition salt and an acid addition salt.
  • Examples of the alkali addition salts include, for example, inorganic alkali addition salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, ammonium salt and the like, or ethylenediamine salt, ethanolamine salt, N, N-dialkylethanolamine salt, and the like.
  • Organic base addition salts such as triethanolamine salt and the like can be mentioned.
  • Examples of the acid addition salts include mineral salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, nitrate and phosphate, or acetate, maleate, and the like.
  • Organic acids such as fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, lingate, mandelate, methanesulfonate, P-toluenesulfonate and 10-camphorsulfonate And the like.
  • the benzamide derivative of the present invention represented by the general formula (I) may optionally have an asymmetric 5 carbon atom, and each of the optical isomers distinguished by the asymmetric carbon, Mixtures and racemic forms that are equivalent mixtures thereof are also included in the scope of the present invention.
  • the benzamide derivative of the present invention has a plurality of asymmetric carbons, any diastereomer or any mixture of diastereomers is also included in the scope of the present invention.
  • the benzamide derivative represented by the general formula (I) may have any one of a plurality of conformations.
  • the compound in which is 1 is a compound in which a piperidine, morpholine or thiamorpholine ring to which a Ph-CDNH (CH 2 ) n -group is bonded has a chair-type, boat-type, or twist-boat type. 5 may have any of the following conformations.
  • a Ph-C0NH (C: H 2 ) n -group and one (CH 2 ) m- one bridge are on the same side with respect to the surface of a ring constituted by X and N.
  • the compound is called an end compound, and the compound on the opposite side is called an exo compound.
  • exo-1 [3- (4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzamide) 18-azabicyclo [3.2.1] otato 8-yl] ethyl acetate; 7) exo-1 4-1 [ 3- (4-acetylamino-5-chloro-2-methoxybenzamide) -18-azabicyclo [3.2.1] octo-8-yl] ethyl acetate;
  • Endo-4-1 (3- (4-acetylamino-5-chloro-2-ethoxybenzamide) -1-9-azabicyclo [3.3.1] non-1-9-yl] ethyl acetate; 5 (31) exo-1 [3- (4-Amino-5-chloro-2-methoxybenzamide) 18-Oxabisic mouth [3.2.1] Ototo-8-yl] Ethyl acetate;
  • End-4-1 (3- (4-amino-5-chloro-1-2-ethoxybenzamide) -19-azabicyclo [3.3.1] non-1-9-yl] ethyl butyrate;
  • the benzamide derivative represented by the general formula (I) can be produced by the following production method which is one embodiment of the present invention, but the production method of the compound is not limited to these production methods. Absent.
  • the method for producing the benzled mid derivative of the present invention represented by the general formula (I) comprises the following steps:
  • R 6 represents a lower alkyl group
  • Y represents a halogen atom.
  • step (b) optionally, a step of halogenating or hydrolyzing the product obtained in step (a).
  • examples of the organic solvent used for N-alkylidani include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and ⁇ -butanol, and benzene, toluene, and xylene.
  • Aprotic polar solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, N-methyl-12-pyrrolidone, dimethylsulfoxide, etc. Can be mentioned.
  • Examples of the base to be used include sodium metal, sodium hydride, sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium carbonate, and the like.
  • Sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, etc. The reaction may be performed in a range from ice-cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • the halogenation can be carried out by reacting a halogenating agent in an organic solvent.
  • a halogenating agent to be used include chlorine, bromine, sulfuryl chloride and the like.
  • the organic solvent used include alcohol solvents such as methanol, ethanol and n-propanol, halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, and sulfuric acid. Examples thereof include aliphatic acids.
  • the reaction is in the range from ⁇ 30 ° C to the reflux temperature of the solvent. It is good to go around.
  • Hydrolysis may be carried out using an acid or alkali.
  • an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid is used.
  • alkaline hydrolysis sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, or the like is used.
  • Alkali may be used. These acids or alkalis may be used in the form of an aqueous solution or a solution of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, ⁇ -butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc., or a solution containing a water-containing organic solvent. Can be used for the reaction. The reaction may be performed in a range from ice-cooling to the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of the formula (II) used as a starting material in the above production method of the present invention is a novel compound except for the o-part.
  • the compound can be produced according to the following scheme (wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , X, m, n, and p are the same as described above, and R 7 is a lower alkyl group).
  • Z represents a halogen atom. Specific examples of the production method is described in the following examples as a reference example ⁇
  • the benzamide derivative of the formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof produced as described above have a gastrointestinal function-enhancing action and are useful for treating digestive diseases.
  • the compound is preferably incorporated into a pharmaceutical composition as an active ingredient.
  • Pharmaceutical compositions containing the compound as an active ingredient are usually administered orally, such as capsules, tablets, fine granules, granules, powders, syrups, etc., or injections, suppositories, eye drops, B-glute ointment, It is prepared as ear drops or dermatological agent and administered to patients.
  • compositions can be manufactured by a conventional method, and if necessary, pharmacologically and pharmaceutically acceptable additives may be added.
  • excipients such as lactose, D-mannitol, corn starch, crystalline cellulose, etc .: carboxymethyl Disintegrators such as loin and carboxymethylcellulose calcium; binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose and polyvinylpyrrolidone; lubricants such as magnesium stearate and talc; hydroxypropyl methylcellulose, sucrose, titanium oxide and the like Coating agents; or bases such as polyethylene glycol and hard fat may be used as ingredients for pharmaceuticals.
  • aqueous solutions such as distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, etc.
  • An auxiliary agent; an inorganic or organic acid or a base PH regulator; a tonicity agent such as culinary, budou sugar, glycerin and the like; or a formulation component such as a stabilizer may be used.
  • appropriate formulation components commonly used in ointments such as white petrolatum, macrogol, glycerin, cotton cloth, creams and patches can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be orally administered to an adult patient at a dose of about 0.1 to 50 Omg per day, but may be appropriately adjusted according to the age and symptoms of the patient.
  • Example 3 9kfM.1T 1 ⁇ ⁇ d. D ⁇ 4 u, Example 3 9 1 1 3 4.7 1 59.1 Example 4 1 1 1 8.3 1 7 2.0 Example 4 3 1 6 6. 5 5 0 4.8 Example 4 6 1 8 2. 5 1 6 5.6 Example 5 8 0. 1 1 8 0.7.2 1 7.5 Example 6 3 1 1 2 9.6 1 5 6 . 6 Example 6 4 0 .1 2 0 0 .3 2 34.5
  • Endo-1-Acetylamino-1- (8-azabicyclo [3.2.1] octol 3_yl) 15-Chloro-1--2-methoxybenzamide 7.86 g of ethanol 23m] 32% hydrogen chloride in solution 40 ml of an ethanol solution was added, and the mixture was heated under reflux for 5.5 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was washed with ethanol to obtain 5.05 g of pale brown crystals. Recrystallization from methanol gave colorless needles (decomposed) with a melting point of 280-282.
  • Endo-4-Acetylamino-N- (9-azabicyclo [3.3.1] non-13-yl) -12-Methoxybenzamide 12.4 g, Ethyl bromoacetate 4.6 ml, Carbohydrate-containing sphere 5.72 g and N, A mixture of 75 ml of N-dimethylformamide was heated and stirred at 60 T: for 2 hours. The reaction mixture was poured into iced water, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to obtain 13.4 g of pale yellow crystals. Recrystallization from benzene gave colorless prism crystals with a melting point of 85 to 88 t.
  • Example 14 According to the method of Example 13, the compounds of Examples 14 to 22 were obtained.
  • Example 3 5 According to the method of Example 34, the compounds of Examples 35 to 45 were obtained.
  • Example 3 5 According to the method of Example 34, the compounds of Examples 35 to 45 were obtained.
  • Cis-1 [4-1 (4-amino-5-chloro-1-2-methoxybenzamide) 1-3 methoxypiperidino;] ethyl drunkate hydrochloride
  • Cis-1 4- [4-1 (4-amino-5-chloro-2-methoxybenzamide)-3-methoxypiperidino] ethyl acetyl acetate hydrochloride
  • Cis-1 [4- (4-amino-5-chloro-2-1-methoxybenzamide) -1 3_ methoxypiperidino]
  • Cis-1 4-1 [4- (4-amino-5-chloro-2 methoxybenzamide) 1
  • Example 23 Compound of 3 5 mg Cunic acid 0.5 mg Dextrose 5 Omg Sodium hydroxide Injection distilled water l ml Formulation example 5
  • the novel benzamide derivative of the present invention represented by the formula (I) has an excellent gastrointestinal function-enhancing action and an antiemetic action, and is useful for the treatment of gastrointestinal diseases.

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Description

明 細 書
ベンズァミ ド誘導体 技術分野
本発明は、 優れた消化管機能冗進作用及び制吐作用を有し、 消化器系疾患治療 剤として有用な新規べンズアミ ド誘導体に関する。 さらに本発明は、 該ベンズァ ミ ド誘導体の製造方法、 及び該ベンズアミ ド誘導体を有効成分として含み消化器 系疾患治療に有用な医薬用組成物に関する。
メ トクロブラミ ド 〔ザ 'メルク 'ィンデックス（The Merck I ndex) , 1 1版， 6 0 6 3〕 が制吐剤あるいは消化管機能亢進剤として開発されて以来、 制吐作用あ るいは消化管機能亢進作用を有する種々の置換べンズァミ ド誘導体が提供されて きた。
例えば、 ザ ·メルク ·インデックス、 1 1版、 2 3 4 4榍には、 ピぺリジン環 を有するベンズアミ ド誘導体であり抗潰瘍剤として有用なクレボプリ ドが開示さ れている。 また、 ザ ·メルク ·インデックス、 1 1版， 2 3 1 8欄には、 消化管 機能亢進剤として有用なシサプリ ドが開示されている。 これらは、 それぞれ臨床 で広く使用されている薬剤である。 さらに特開昭 5 5 - 9 2 3 8 4号公報には、 ァザビシク口環により置換されたべンズァミ ド誘導体が制吐作用及び胃運動促進 作用を有し、 制吐剤及び消化管機能亢進剤として有用であることが開示されてい 。
しかし、 これらの置換ベンズ了ミ ド誘導体は、 胃などの上部消化管に対して運 動亢進作用を有するが、 例えば大腸などの下部消化管に対しては運動亢進作用を 有しておらず、 有用性が充分ではなかった。 また、 これらの置換べンズアミ ド誘 導体は、 錯体外路症及び高プロラクチン血症等の副作用を惹起することもあるの で、 安全性の面からも不十分であった。
従って本発明は、 上部消化管に対してのみならず下部消化管に対しても運動亢 進作用を有し、 副作用が軽減された消化器系疾患治療剤を提供することを目的と するものである。
本発明者らは、 上記の目的'を達成するために鋭意研究した結果、 本発明に係る 新規べンズアミ ド誘導体が、 上部消化管及び下部消化管のいずれに对しても機能 亢進作用を有していることを見出した。 また本発明者は、 これらの新規べンズァ ミ ド誘導体の副作用が軽減されており、 選択性に優れた消化器系疾患治療剤とし て有用であることを見出し、 本発明を完成させた。 発明の開示
本発明によれば、 下記の一般式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
(式中、 R ' は水素原子又は低級アルカノィル基を示し、 2 は水素原子又はハ ロゲン原子を示し、 R 3 は低級アルコキシ基を示し、 R 4 は水素原子又は低級ァ ルキル基を示し、 R 5 は水素原子、 低級アルキル基、 又は低級アルコキシ基を示 し、 Aは場合により低級アルキル基で置換されていても良い C , 〜C 7 のアルキ レン基を示し、 Xはメチレン基、 酸素原子、 又は硫黄原子を示し、 mは 0〜3の 整数を示し、 nは 0〜3の整数を示し、 pは 0〜2の整数を示す。 ) で示される ベンズアミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩が提供される。 該ベンズァ ミ ド誘導体は、 消化管機能亢進作用を有するので有用である。
また本発明の別の態様によれば、 上記べンズアミ ド誘導体の製造方法が提供さ れる。
本発明のさらに別の態様によれば、 上記ベンズ了ミ ド誘導体を有効成分として 含み、 消化器系疾患治療に有用な医薬組成物が提供される。 該医薬組成物は、 例 えば、 胃腸管運動亢進剤、 制吐剤、 過敏性腸症候群治療剤、 及び便秘治療剤とし て有用である。 発明を実施するための最良の態様
前記一般式 （I ) 中、 R 1 で示される低級アルカノィル基としては、 例えば、 ホルミル基， ァセチル基， プロパノィル基， ブチロイル基， ト リノチルァセチル 基等を挙げることができる。 R 2 で示されるハロゲン原子としては、 例えば、 フ 5 ッ素原子， 塩素原子， 臭素原子等を挙げることができ、 R 3 及び R 5 で示される 低級了ルコキシ基としては、 例えば、 メ トキシ基， エトキシ基， プロポキシ基， ィソプロポキシ基， ブトキシ基， イソブトキシ基， tert- ブトキシ基等を挙げる ことができる。 R 4 及び R 5 で示される低級アルキル基、 並びに場合により Aで 示されるアルキレン基に置換することがある低級アルキル基としては、 例えば、
I 0 メチル基， ェチル基， n-プロピル基， イソプロピル基， π-ブチル基， イソブチル 基， tert- ブチル基等を挙げることができる。 R 5 及び Ph_C0NH (CH2) n 一 (Phは 置換フユニルを示す） は、 X及び Nにより構成される環の任意の位置に置換して いてもよい。
前記一般式 （I ) で示される本発明のベンズアミ ド誘導体の薬理学的に許容し
！ 5 うる塩としては、 アルカ リ付加塩もしくは酸付加塩を挙げることができる。 アル カリ付加塩としては、 例えば、 ナトリウム塩， カリウム塩， カルシウム塩， アン モニゥ厶塩等の無機アルカリ付加塩、 あるいは、 エチレンジァミン塩， ェタノ一 ルァミ ン塩， N, N—ジアルキルエタノールアミ ン塩， ト リエタノールアミ ン塩 等の有機塩基付加塩等を挙げることができる。 酸付加塩としては、 たとえば、 塩 0 酸塩， 臭化水素酸塩， ヨウ化水素酸塩， 硫酸塩， 硝酸塩， 燐酸塩等の鉱酸塩、 あ るいは、 酢酸塩， マレイ ン酸塩， フマル酸塩， クェン酸塩， シユウ酸塩， コハク 酸塩， 酒石酸塩， リ ンゴ酸塩， マンデル酸塩， メタンスルホン酸塩， P-トルエン スルホン酸塩， 10- カンファースルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
前記一般式 （ I ) で示される本発明のベンズアミ ド誘導体は、 場合により不斉 5 炭素原子を有していてもよく、 該不斉炭素により区別されるそれぞれの光学異性 体、 それらの任意の混合物、 それらの等量混合物であるラセミ体も、 本発明の範 囲に包含される。 また、 本発明のベンズアミ ド誘導体が複数の不斉炭素を有する 場合には、 それぞれのジァステレオマ一、 ジァステレオマーの任意の混合物も本 発明の範囲に包含される。 前記一般式 ( I ) で示されるベンズアミ ド誘導体は、 複数の立体配座のうちい ずれの立体配座をとつていてもよい。 たとえば、 前記一般式 （I ) において が 1である化合物は、 Ph- CDNH (CH2) n -基が結合するピペリジン， モルホリンある いはチアモルホリン環が、 椅子型、 舟型、 又はねじれ舟型のいずれの立体配座を 5 有していてもよい。 本明細書において、 Ph - C0NH (C:H2) n -基と一 （C H2 ) m 一 架撟が、 X及び Nにより構成される環の面に対して、 同じ側にあるィ匕合物をェン ド化合物、 逆側にある場合をェキソ化合物とする。
本発明のベンズァミ ド誘導体の好ましい態様としては、 下記の化合物：
(1) ェキソ一 〔3— ( 4—ァセチルアミノー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 8— , 0 了ザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクト一8—ィル〕 酢酸ェチル；
(2) ェキソ一 4一 [ 3 - ( 4ーァセチルアミノー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 8ーァザビシク π 〔3. 2. 1〕 ォク トー 8—ィル〕 醏酸ェチル；
(3) エンド一 〔3— ( 4—ァセチルアミノー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 8— ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクト一8—ィル〕 酢酸ェチル；
, 5 (4) エンド一 4一 〔3— ( 4—ァセチルアミノー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクト一8—ィル〕 酴酸ェチル；
(5) ェキソ一 〔3— ( 4—ァセチルアミノー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9— ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸ェチル；
(6) ェキソ一 4一 〔3— ( 4—ァセチルァミノ一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一0 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 醋酸ェチル；
(7) エンド一 〔3— （4ーァセチルァミノ一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9— ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸ェチル；
(8) エンド一 3— 〔3— ( 4—ァセチルアミノー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9一アサ"ビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 プロピオン酸ェチル；
5 (9) エンド一 4一 〔3— （4—ァセチルァミノ一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9ーァザ 'ビンクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 醋酸ェチル；
(10)エンド一 5— 〔3— ( 4—ァセチルアミノー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 吉草酸ェチル；
(11)エンド一 6 _ 〔3— （4ーァセチルアミノー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 -
9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 へキサン酸メチル；
(12)エンド一 7— 〔3— (4—ァセチルァミノ一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一9—ィル〕 ヘプタン酸メチル；
(13)エンド一 8— 〔3— (4—ァセチルアミノー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 オクタン酸メチル；
(14)エンド一 〔3— (4—ァセチルァミノ一 2—エトキシベンズアミ ド） 一9— ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸ェチル；
(15)エンド一 4— 〔3— (4—ァセチルアミノー 2—エ トキシベンズアミ ド） 一 9—アサ'、ビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 醏酸ェチル；
(16)ェキソ一 〔3— (4—ァセチルアミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズァ ミ ド） 一8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 オタ トー 8—ィル〕 酢酸ェチル； 7)ェキソ一 4一 〔3— (4—ァセチルァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベン ズアミ ド） 一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 8—ィル〕 醋酸ェチル；
(18)エンド一 〔3— （4—ァセチルアミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズァ ミ ド） 一8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク ト一8—ィル〕 酢酸ェチル；
(19)エンド一 4— [3- (4ーァセチルァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベン ズアミ ド） 一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 才ク トー 8—ィル〕 醋酸ェチル；
(20)ェキソ一 〔3— （4ーァセチルァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズァ ミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸ェチル；
(21)ェキソ一4— [3 - (4ーァセチルアミノー 5—クロ口 _ 2—メ トキシベン ズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酷酸ェチル；
(22)エンド一 〔 3— ( 4—ァセチル了ミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズァ ミ ド） 一 9一了ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸ェチル；
(23)エンド一 3— 〔3— (4—ァセチルァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベン ズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 プロピオン酸ェ チル；
(24)エンド一 4一 [3- (4—ァセチルァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベン ズアミ ド） 一 9一了ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 g 酸ェチル；
(25)エンド一 5— 〔3— (4—了セチル了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシベン ズァミ ド） 一 9—了ザ'ビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 吉草酸ェチル； (26)エンド一 6— 〔3— (4—ァセチルアミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベン ズアミ ド） 一 9ーァザ'ビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9ーィノレ〕 へキサン酸メチ ル
s (27)エンド一 7— 〔3— (4—ァセチルアミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベン ズアミ ド） 一9—アサ"ビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 ヘプタン酸メチ ル ί
(28)エンド一 8— 〔3— (4—ァセチルアミノー 5—クロロー 2—メ トヰシベン ズアミ ド） 一9ーァザビシクロ [3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 オクタン酸メチ
! 0 ル ί
(29)エンド一 〔3— （4ーァセチルアミノー 5—クロロー 2—エトキシベンズァ ミ ド） 一9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酢酸ェチル；
(30)エンド一 4一 〔3— （4—ァセチルアミノー 5—クロロー 2—エトキシベン ズアミ ド） 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 醋酸ェチル； 5 (31)ェキソ一 〔3— （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 8-了ザビシク口 〔3. 2. 1〕 オタ トー 8—ィル〕 酢酸ェチル；
(32) ェキソ一 4— 〔3— (4—ァミノ一 5 -ク口口一2 -メ トキシべンズァミ ド） 一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 8—ィル〕 酸ェチル；
(33)エンド一 〔3— (4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一0 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 オタ トー 8—ィル〕 酢酸ェチル；
(34)エンド一 4一 〔3— (4—アミノー 5 -クロ口一 2—メ トキシベンズ了ミ ド） 一
8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク ト _8—ィル〕 醏酸ェチル；
(35)ェキソ一 〔3— （4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一
9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酢酸ェチル；
5 (36)ェキソ一4— 〔3— （4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 g酸ェチル；
(37)エンド一 〔3— （4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） ― 9ーァザビシクロ [3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸ェチル；
(38)エンド一 3— 〔3— (4—了ミノー 5-クロ口一 2-メ トキシベンズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 プロピオン酸ェチル；
(39)エンド一 2— 〔3— （4—アミノー 5 -クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9—ァザ、ビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 プロピオン酸ェチル；
(40)エンド一 4一 〔3— （4ーァミノ一 5-クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酩酸ェチル；
(41)エンド一 5— 〔3— （4—アミノー 5—クロ口一 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 吉草酸ェチル；
(42)エンド一 6— 〔3— ( 4—アミノー 5 -クロ口一 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 へキサン酸ェチル；
(43)エンド一 7— [ 3 - ( 4—ァミノ一 5 -クロ口一 2-メ トキシベンズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 ヘプタン酸メチル；
(44)エンド一 8— 〔3— （4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 オクタン酸ェチル；
(45)エンド一 〔3— ( 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—エトキシベンズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酢酸ェチル；
(46)エンド一 4一 〔 3— （4ーァミノ一 5—クロ口一 2—エトキシベンズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酪酸ェチル；
(47)エンド一 〔 3— [ ( 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 一9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸ェチル；
(48)エンド一 4一 〔3— 〔 （4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 醏酸ェチル；
(49)エンド一 〔 3— [ 2 - ( 4—ァミノ一 5 _クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） ェチル〕 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸ェチル；
(50)エンド一 4— 〔3— 〔2— ( 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズ 了ミ ド） ェチル〕 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9 _ィル〕 醏酸ェチ ル；
(51)エンド一 〔3— C 3 - ( 4—アミノー 5-クロ口一 2 -メ トキシベンズアミ ド） プロピル〕 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酢酸ェチル；
(52)エンド一 4— 〔 3— 〔 3— ( 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズ アミ ド） プロピル〕 一9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酴酸ェ チル；
(53)ェキソ一 〔3— （4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 8—ィル〕 酢酸；
(54)ェキソ一 4一 〔3— （4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 8—ィル〕 醋酸；
(55)エンド一 〔3— （4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一
8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 8—ィル〕 酢酸；
(56)エンド一 4— 〔3— (4—アミノー 5 -クロロー 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 オタ トー 8—ィル〕 醋酸；
(57)ェキソ一 〔3— （4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸；
(68)ェキソ一4一 〔3— (4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 醋酸；
(59)エンド一 〔3— (4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸；
(60)エンド一 3— 〔3— (4—アミノー 5-クロロー 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一
9—ァザ、ビシクロ 〔3. 3. 13 ノ ン一 9一ィル〕 プロピオン酸；
(61)エンド一 2— 〔3— （4—アミノー 5-クロロー 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 プロピオン酸；
(62)エンド一 4— 〔3— (4—アミノー 5 -クロ口一 2—メ トキシべンズアミ ド） 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酪酸；
(63)エンド一 5— 〔3— (4—アミノー 5—クロ口 _2 -メ トキシベンズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 吉草酸；
(64)エンド一 6— 〔3— (4—アミノー 5 -クロ口一 2-メ トキシベンズァミ ド） ― 9一了ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 へキサン酸；
(65)エンド一 7— 〔3— (4—アミノー 5 -クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9一了ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 ヘプタン酸；
(66)エンド一 8— 〔3— (4—了ミノ一 5-クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 一
9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 オクタン酸；
(67)エンド一 〔3— （4—ァミノ一 5—クロ口一 2—ェ トキシベンズァミ ド） ― 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸；
(68)エンドー4一 C 3 - ( 4一アミノー 5—クロ口一 2 -エトキシベンズ了ミ ド） 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 醋酸；
(69)エンド一 〔3— 〔 （4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸；
(70)エンド一 4一 〔3— 〔 （4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酩酸；
(71)エンド一 〔3— 〔2— （4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） ェチル〕 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酢酸；
(72)エンド一 4一 〔3— 〔2— （4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズ アミ ド） ェチル〕 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酩酸；
(73)エンド一 〔3— 〔3— ( 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） プロピル〕 ― 9ーァザビシク口 〔3. 3. 1〕 ノ ン _ 9—ィル〕 酢酸；
(74)エンド一 4— C 3 - 〔3— ( 4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシべンズ 了ミ ド） プロピル〕 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酩酸；
(75) 〔4— ( 4—了ミノー 5-クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） ピペリジノ〕 酢 酸ェチル；
(76) 2 - 〔4— ( 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシべンズァミ ド） ピぺリ ジノ〕 プロピオン酸ェチル；
(77) 3 - [ 4 - ( 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） ピペリ ジノ〕 プロピオン酸ェチル；
(78) 4一 〔4— ( 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド） ピぺリ ジノ〕 醏酸ェチル；
(79) 5 - 〔4— ( 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズ了ミ ド） ピぺリ ジノ〕 吉草酸ェチル；
(80) 6— [ 4 - ( 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） ピペリ へキサン酸メチル； (81) 〔4一 〔 （4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 ビペリジノ〕 酢酸ェチル；
(82) 4 - 〔4一 〔 （4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） メチ ル〕 ピペリジノ〕 醋酸ェチル；
(83) 〔4一 〔2— ( 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） ェチ ル〕 ピペリジノ〕 酌酸ェチル；
(84) 4 - 〔4一 〔2— ( 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） ェチル〕 ピペリジノ〕 醋酸ェチル；
(85) 〔4一 〔3— ( 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） プロ ビル〕 ビぺリジノ〕 酌酸ェチル；
(86) 4 - 〔4一 〔3— ( 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） プロビル〕 ピぺリジノ〕 醋酸ェチル；
(87) 〔4一 （4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） ピペリジノ〕 醉酸；
(88) 2— 〔4一 （4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） ピペリ ジノ〕 プロピオン酸；
(89) 3 - 〔4一 （4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） ピペリ ジノ〕 プロピオン酸；
(90) 4 - [ 4 - ( 4—了ミノ一 5—クロロー 2—メ トキシべンズァミ ド） ピぺリ ジノ〕 醋酸；
(91) 5— 〔4一 （4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） ピペリ ジノ〕 吉草酸；
(92) 6— 〔4一 （4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） ピペリ ジノ〕 へキサン酸；
(93) 〔4— 〔 （4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 ビペリジノ〕 酌酸；
(94) 4 - 〔4一 〔 （4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズァミ ド） メチ ル〕 ピペリジノ〕 醋酸；
(95) 〔4一 〔2— ( 4—了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズ了ミ ド） ェチ ル〕 ピペリジノ〕 酢酸；
(96) 4 - 〔4一 〔2— （4ーァミノ 5—クロ口— 2—メ トキシベンズアミ ド） ェチル〕 ピペリジノ〕 醋酸；
(97) 〔4— [ 3 - ( 4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシべンズァミ ド） プロ ピル〕 ピペリジノ〕 酌酸；
(98) 4 - C 4 - 〔3— ( 4—アミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） プロピル〕 ピペリジノ〕 醋酸；
(99)シス一 〔4一 （4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 3 —メ トキシビペリジノ〕 酢酸ェチル；
(100) トランス一 〔4— ( 4一了ミノ一 5-クロ口一 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メ トキシピペリジノ〕 酢酸ェチル；
(101) シス一 4— 〔4— ( 4—アミノー 5-クロ口一 2-メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メ トキシピペリジノ〕 醋酸ェチル；
(102) トランス一 4一 〔4— ( 4—アミノー 5 _クロ口一 2—メ トキシベンズァ ミ ド） 一 3—メ トキシピペリジノ〕 醏酸ェチル；
(103) シス一 6— 〔4— ( 4—アミノー 5—クロ口一 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メ トキシピペリジノ〕 へキサン酸メチル；
(104) シス一 〔4— ( 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メチルビペリジノ〕 酢酸ェチル；
(105) トランス一 〔4 _ ( 4—アミノー 5—クロロー 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メチルビペリジノ〕 酢酸ェチル；
(106) シス一 4— 〔4一 （4—ァミノ一 5—クロロー 2-メ トキシべンズアミ ド） 一 3—メチルビペリジノ〕 醋酸ェチル；
(107) トランス一 4— 〔4一 （4—アミ ノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズァ ミ ド） 一 3—メチルビペリジノ〕 酩酸ェチル；
(108) シス一 6— 〔4一 （4ーァミノ一 5—クロロー 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メチルビペリジノ〕 へキサン酸メチル；
(109) シス一 〔4一 （4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メ トキシピペリジノ〕 酢酸； (110) トランス一 〔4— ( 4—ァミノ一 5 -クロロー 2-メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メ トキシピペリジノ〕 酌酸；
(111) シス一 4— 〔4一 （4一アミノー 5 -クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メ トキシピペリジノ〕 醋酸；
(112) トランス一 4一 〔4一 （4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズァ ミ ド） 一3—メ トキシピペリジノ〕 醏酸；
(113) シス一6— 〔4— ( 4—ァミノ一 5 -クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メ トキシピペリジノ〕 へキサン酸；
(114) シス一 〔4一 （4ーァミノ一5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メチルビペリジノ〕 醋酸；
(115) トランス一 〔4一 （4一アミノー 5 -クロロー 2—メ トキシべンズアミ ド） 一 3—メチルビペリジノ〕 醉酸；
(116) シス一 4— 〔4一 （4ーァミノ _5 -クロ口一 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メチルビペリジノ〕 醏酸；
(117) トランス一 4— 〔4一 （4—アミノー 5—クロ口、一 2—メ トキシベンズァ ミ ド） 一 3—メチルピぺリジノ〕 醋酸；
(118) シス一 6— 〔4一 （4—ァミノ一 5 -クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メチルビペリジノ〕 へキサン酸；
(119) 〔 2— 〔 ( 4一アミノ一5 -クロ口一 2 -メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 モ ルホリノ〕 醉酸ェチル；
(120) 4 - ( 2 - 〔 （4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） メ チル〕 モルホリノ〕 酪酸ェチル；
(121) 〔2— 〔 （4—アミノー 5 -クロロー 2 -メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 モ ルホリノ〕 酢酸；
(122) 4 - 〔2— 〔 （4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） メ チル〕 モルホリノ〕 醋酸；
(123) C 2 - ( ( 4—アミノー 5 -クロ口一 2-メ トキシべンズアミ ド） メチル〕 チ ァモルホリノ〕 酢酸ェチル；
(124) 4一 〔2— 〔 （4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド） メ チル〕 チアモルホリノ〕 醋酸ェチル；
(125) 〔2— 〔 （4—アミノー 5-クロ口一 2 -メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 チ ァモルホリノ〕 齚酸；
(126) 4 - [ 2 - 〔 （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） メ チル〕 チアモルホリノ〕 醋酸；
(127) 〔3— 〔 （4—了ミノ一5-クロロー 2-メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 ピ 口リジン一 1—ィル〕 酢酸ェチル；
(128) 4— 〔 3— C ( 4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） メ チル〕 ピロ リジン一 1一ィル〕 酪酸ェチル；
(129) C 3 - 〔 （4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 ピ 口リジン一 1—ィル〕 酢酸；
(130) 4— 〔3— 〔 （4—ァミノ一 5—クロロー 2 -メ トキシベンズァミ ド） メ チル〕 ピロ リジン一 1ーィル〕 酩酸；
(131) 〔 3— ( 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシべンズァミ ド） ピロ リジ ンー 1一ィル〕 酢酸ェチル；
(132) 4 - 〔3— ( 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） ピロ リジン一 1—ィル〕 酪酸ェチル；
(133) 〔3— ( 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） ピロ リジ ンー 1一ィル〕 酢酸；及び
(134) 4— 〔3— ( 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） ピロ リジン— 1—ィル〕 醋酸を挙げることができるが、 本発明はこれらの例に限定さ れることはない。
—般式 （I ) で示されるベンズアミ ド誘導体は、 本発明の一態様である下記の 製造方法により製造することができるが、 該化合物の製造方法はこれらの製造方 法に限定されるわけではない。
一般式 （I ) で示される本発明のベンズ了ミ ド誘導体の製造方法は、 以下のェ 程、 すなわち
(a) 下記の式（H) ： (Π)
Figure imgf000016_0001
(式中、 R 1, R2， R3， R5, X， m, n及び pは前記と同じである。 ） - で示される化合物と、 下記式 (I II) ：
Y-A-C 02 R 6 あるいは C H = CH2 C〇2 R 6 (III)
(式中、 Aは前述と同じであり、 R6 は低級アルキル基を示し、 Yはハロゲン原 子を示す。 ) で示されるィ匕合物とを、 無溶媒あるいは有機溶媒中、 脱ハロゲン化 水素剤としての塩基の存在下あるレ、は非存在下で反応させて N—アルキル化する 工程；及び
(b) 必要に応じて、 上記工程 (a)で得た生成物をハロゲン化あるいは加水分解する 工程を含む。
本発明の製造方法において、 N—アルキルイ匕に使用される有機溶媒としては、 例えば、 メタノール， エタノール， n -プロパノール， イソプロノヽ ール， π -ブタ ノール等のアルコール系溶媒、 ベンゼン， トルエン， キシレン等の芳香族炭化水 素系溶媒、 テトラヒドロフラン， 1， 4一ジォキサン， ァセトニト リル， N, N— ジメチルホルムアミ ド， N -メチル一 2—ピロリ ドン， ジメチルスルホキシド等の 非プロトン性極性溶媒等を挙げることができる。 使用される塩基としては、 例え ば、 金属ナト リウム， 水素化ナト リウム， ナト リウムメ トキシド， ナト リウムェ トキシド， ナトリウム了ミ ド， 水酸化ナトリウム， 水酸ィ匕カリウム， 炭酸ナトリ ゥム， 炭酸カリウム， 炭酸水素ナトリウム， 炭酸水素カリウム等を挙げること力《 できる。 反応は氷冷下から溶媒の還流温度までの範囲で行えばよい。
又、 ハロゲン化は、 有機溶媒中ハロゲン化剤を作用させることにより行うこと ができ、 使用するハロゲン化剤としては、 例えば、 塩素， 臭素， 塩化スルフリル 等を挙げることができる。 使用される有機溶媒としては、 メタノール， エタノー ル， n-プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジクロロメタン， クロ口ホルム， 四 塩化炭素， 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、 齚酸等の脂 肪族酸等を挙げることができる。 反応は、 — 3 0 °Cから溶媒の還流温度までの範 囲で行えばよい。
加水分解は酸又はアルカ リを用いて行えばよく、 酸性加水分解には塩酸， 硫酸 等の酸を、 アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウム， 水酸化カリウム， 炭酸ナ ト リウム， 炭酸カ リウム等のアルカ リを用いればよい。 これらの酸又はアルカ リ は、 水溶液、 もしくは、 メタノール， ェタノ一ル， n-プロパノ一ル， ィソプロノヽ° ノール， π -ブタノール， sec -ブタノール， tert - ブタノール等の溶液、 あるいは 含水有機溶媒による溶液として反応に用いることができる。 反応は氷冷下から溶 媒の還流温度までの範囲で行えばよ 、。
本発明の上記製造方法において出発原料として使用される式 (I I)の化合物は、 o —部を除き新規化合物である。 該化合物は、 以下のスキームにより製造すること ができる （スキーム中、 R 1, R 2， R 3， R 5, X， m, n、 及び pは前記と同じであ り、 R 7 は低級アルキル基を、 Zはハロゲン原子を表す。 ） 。 製造方法の具体例 は、 参考例として下記の実施例に記載されている π
Figure imgf000017_0001
H2
(II)
邊移金 S蝕媒
Figure imgf000018_0001
H30*
>- (II)
Figure imgf000018_0002
R5 /ノ\ X (CH m N-COOR7
Figure imgf000018_0003
OH"
^ (II)
又は Kアルキル化剤
の様にして製造される式 （I ) のべンズアミ ド誘導体及びその薬理学的に許容し うる塩は、 消化管機能亢進作用を有しており、 消化器系疾患の治療に有用である。 該化合物は、 好ましくは、 有効成分として医薬用組成物に配合される。 該化合物 を有効成分として含む医薬組成物は、 通常、 カプセル剤， 錠剤， 細粒剤， 顆粒剤， 散剤， シロップ剤等の経口投与剤、 あるいは注射剤， 坐剤， 点眼剂， B艮軟膏， 点 耳剤又は外皮用剤として調製され患者に投与される。
これらの医薬用組成物は常法により製造でき、 必要により薬理学的， 製剤学的に 許容しうる添加物を加えてもよい。 経口剤及び坐剤の製造には、 乳糖， D-マンニ トール， トゥモロコシテ 'ンプン， 結晶セルロース等の賦形剤：カルボキシメチル ロース， カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤； ヒドロキシプロピ ルセルロース， ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース， ポリビニルピロ リ ドン等 の結合剤；ステアリン酸マグネシゥム， タルク等の滑沢剤； ヒドロキシプロピル メチルセルロース， 白糖， 酸化チタン等のコーティング剤；又はポリエチレング リコール， ハードフアッ ト等の基剤を製剤用成分として使用すればよい。
注射剤あるいは点眼， 点耳剤の製造には、 注射用蒸留水， 生理食塩水， プロピレ ングリコ一ル等の水性あるレ、は用時溶解型剤型を構成しうる溶解剤なレヽし溶解補 助剤；無機又は有機の酸ある 、は塩基の PH調節剤；食埴， ブドゥ糖， グリセリン 等の等張化剤；又は安定化剤等の製剤成分を使用すればよい。 眼軟膏剤， 外皮用 剤の製造には、 白色ワセリ ン， マクロゴール， グリセリ ン， 綿布等の軟膏剤， ク リーム剤， 貼付剤に汎用される適切な製剤成分を使用すればよい。
本発明の医薬用組成物は、 成人の患者に一日当たり 0. 1〜5 0 O mg程度を経口 投与すれがよ 、が、 患者の年齢や症状により適宜増減してもよい。
以下、 本発明化合物の優れた効果を示す一例として、 覚醒ィヌの消化管運動に 対する試験結果を示す。 、 覚醒ィヌの消化管運動に対する効果
伊藤ら （曰平滑筋誌， 1 3， 3 3 ( 1 9 7 6 ) ) の方法に従い、 雌雄の成犬に 全身麻酔下で、 張力トランスデューサ一を輪走筋収縮が測定できる方向に胃並び に結腸に慢性的に縫着した。 被験化合物を静脈内投与するためのシリコンチュー ブを外頸静脈に慢性的に装着した。 手術より回復後、 被検化合物を食後約 2時間 目に静脈内投与し、 消化管運動を測定した。 消化管運動は運動指数として表し、 被験化合物の効果は投与前後 2 0分間の運動指数の変化率で示した。 結果を表 1 に示す。 本発明化合物は、 上部消化管のみならず下部消化管に対しても優れた運 動亢進作用を示すことが明らかである。 表 1 消化管運動亢進作用 （覚醒ィヌ） 被験化合物 投与量 運動指数の変化率 （％)
(mg/kg, ί. V. ) 胃 結腸 実施例 2 3 1 1 3 3. 5 1 3 3. 3 実施例 24 . 1 1 1 6. 0 1 3 4. 8 実施例 2 5 1 1 8 0. 9 1 32. 7 実施例 2 7 • 1 1 1 3. 4 1 34. 5 実施例 2 8 1 1 4 1. 5 1 6 3. 7 実施例 3 2 1 1 76. 7 1 5 8. 5 実施例 3 3 1 1 4 7. 1 1 1 7. 4 実施例 3 4 1 1 8 7. 0 1 9 1. 5 実施例 3 5 1 1 8 6. 8 1 3 5. 8 実施例 3 6 1 9 5. 9 1 1 9. 6
1
0 ^ A c q
9kfM.1T1} 丄 d . D 丄 4 u， 実施例 3 9 1 1 3 4. 7 1 5 9. 1 実施例 4 1 1 1 8. 3 1 7 2. 0 実施例 4 3 1 6 6. 5 5 0 4. 8 実施例 4 6 1 8 2. 5 1 6 5. 6 実施例 5 8 0. 1 1 8 0. 7 2 1 7. 5 実施例 6 3 1 1 2 9. 6 1 5 6. 6 実施例 6 4 0. 1 2 0 0. 3 2 3 4. 5
以下、 本発明を参考例及び実施例によって說明するが、 本発明はこれらの例に 限定されることはない。 - - 実施例
参考例 1
エンド一 4—ァセチルァミノ一 N— (9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 3—ィル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド
(1) エンド一 4ーァセチルァミノ一 N— （9—ベンジル一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 3—ィル） 一 2—メ トキシべンズアミ ド
4-ァセチルアミノー 2 -メ トキシ安息香酸 11.0 g， トリェチルァミ ン 8.5 ml、 及びテトラヒドロフラン 21 Omlの混合物に、 氷冷攪拌下、 クロロギ酸ェチル 5. 3mlを滴下した。 氷冷下、 1.5時間攪拌した後、 エンド一 9一ベンジル一 9ーァ ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノナン一 3—ァミ ン 12.72 gを少量ずつ加えた。 室 温で 2.5日間攪拌した後、 反応混合物を減圧濃縮した。 残澄に水を加え、 1 0% 炭酸力リゥム水溶液で PH 9とした。 析出結晶を濾取し、 水， ェタノールで順次洗 浄して、 無色結晶 15.7 gを得た。 メタノールから再結晶して、 融点 233.5〜 235での無色針状晶を得た。
元素分析値 C25H3iN3 〇3
理論値 71.23; H, 7.41; N, 9.97
実験値 C, 71.19; H, 7.50; N, 9.93
(2) エンド一 4ーァセチルァミノ一 N_ (9—ァザ'ビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 3—ィル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド
エンド一 4—ァセチルアミノー N— (9—ベンジル一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 3—ィル） 一2—メ トキシベンズアミ ド 1 5. 5 g， 酢酸 2 Oml 及びメタノール 1 8 Omlの混合物に、 パールマン触媒 （20%水酸化パラジウム一 炭素） 2.0 gを加え、 常温常圧で 1時間加水素分解を行った。 触媒を除去し、 濾 液を減圧濃縮した。 残澄を水で溶解し、 炭酸カ リウムを加え PH 9とした。 析出結 晶を濾取し、 水で洗浄して、 淡黄色結晶 1 2. 6 gを得た。 1, 2—ジクロロェ タンから再結晶して、 融点 1 96〜20 Otの無色プリズム晶を得た。
元素分析値 CI8H25N3 03 · 1/4 H2 0
理論値 C, 64.36; H, 7.65; N, 12.51 実験値 C， 64.32; H, 7.53; N, 12.47 参考例 1の方法に準拠して、 参考例 2〜4の化合物を得た。 参考例 2
ェキソ一4—ァセチルアミノー N— (8 -アサ"ビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォタ ト-
3—ィル） 一2—メ トキシベンズアミ ド · フマル酸塩
(1) ェキソ一4—ァセチルァミノ一 N— (8—べンジルー 8—ァザビシクロ- [3. 2. 1〕 ォク ト一3—ィル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド
性状 淡褐色針状晶 （MeOH)
I Rスペク トル リ (KBr) cm —1 ： 1694 1668
NMRスペク トル δ (DMSO-de) ppm ： 1.50-1.83 (6H, m),l.88-2.14 (2H, m), 2.06 (3H, s) , 3.05-3.32 (2H， m) , 3.55 (2H， s) , 3.85 (3H, s)， 4.05-4.29 (IH, m)， 7.10- 7.45(511, m)， 7.17(111, dd, J=8.6， 1.7Hz), 7.48 (IH, d, J=l.7Hz), 7.62-7.77 (IH, m), 7.70 (IH, d, J=8.6Hz), 10.04 (IH, s)
マススぺク トル m/z ： 407 (M + )
(2) ェキソ一4ーァセチルァミノ一 N— (8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォ ク トー 3—ィル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド · フマル酸塩
性状 無色結晶 ( eOH)
融点 223〜225-C (分解）
元素分析値 C H23N3 03 - C 4 H4 〇4
理論値 C, 58.19; H， 6.28; N, 9.69
実験値 C, 58.05; H, 6. 5; N, 9.71 参考例 3
ェキソ一 4ーァセチルアミノー (9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 3—ィル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド ' フマル酸塩
(1 ) ェキソ一 4—ァセチルアミノー N— （9一べンジルー 9—アサ"ビシクロー 一 —
〔3. 3. 1〕 ノ ン一 3—ィル） 2—メ トキシベンズァミ ド
性状 微褐色針状晶 （MeOH)
融点 2 1 5〜 2 1 6で
元素分析値 C25H31N3 03
理論値 C, 71.23; H, 7.41； N, 9.97
実験値 C， 71.12; H, 7.48; N, 9.89
(2) ェキソ一 4—ァセチルァミノ一N— (9—ァザビシクロ 〔3, 3. 1〕 ノ ン一 3—ィル） 一2—メ トキシベンズ了ミ ド · フマル酸塩
性状 無色結晶 （MeOH)
融点 1 94〜 1 9 6 : (分解）
元素分析値 C,8H25N3 〇3 · C4 H4 〇4 · 3/4H2 〇
理論値 C, 57.32; H, 6.67; N, 9.12
実験値 C， 57.13; H， 6.58; N, 9.12 参考例 4
エンド一4—ァセチルァミノ一 N— (9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン. 3—ィル） 一 2—ェ トキシベンズァミ ド
(1) エンド一 4ーァセチルアミノー N— (9 _ベンジルー 9ーァザビシクロ- 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 3—ィル） 一 2—エ トキシベンズアミ ド
性状 無色針状晶 （MeOH)
融点 2 1 5〜 2 1 6 :
元素分析値 C26H33N3 〇3
理論値 C， 71.70; H, 7.64; N， 9.65
実験値 C， 71.45; H, 7.61; N, 9.47
(2) エンド一 4—ァセチル了ミノー N— （9一 π 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 3—ィル） 一 2—ェ トキシベンズァミ ド
性状 無色針状晶 0120) 融点 1 1 6〜1 1 9
224〜226"C
元素分析値 CI3H27N3 〇3 ♦ 5X2H2 〇
理論値 C, 58.44; H, 8.26; N， 10.76
実験値 C, 58. 5； H, 7.86; N, 10. 0 参考例 5 - エンド一4—ァセチルアミノー N— (8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 3_ィル） 一5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド
(1) エンド一 4—ァセチルアミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— (8- メチル一8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク ト一3—ィル） ベンズアミ ド .
4ーァセチルアミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 38.0 g, ト リエチ ルァミ ン 26. 1 ml及びテトラヒドロフラン 500 mlの混合物に、 氷冷攪拌下、 クロロギ酸ェチル 1 5. 7mlを滴下した。 氷冷下、 1時間攪拌した後、 エンド一 8—メチルー 8—ァザ'ビシクロ 〔3. 2. 1〕 オクタン、一 3—ァミ ン 23. 0 g のテトラヒドロフラン 40 ml溶液を滴下した。 室温で 1. 5時間攪拌した後、 不 溶物を除去し、 瀘液を減圧濃縮した。 残渣に水を加え、 10%炭酸力リウム水溶 液で PH 9とした。 析出結晶を濾取し、 水， 酢酸ェチルで順次洗浄して、 微黄色結 晶 48. 6gを得た。
(2) エンド一 〔3— (4—ァセチルアミノー 5—クロロー 2—メ トキシベン ズアミ ド） 一8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク ト一8—ィル〕 ギ酸メチル エンド一 4ーァセチルァミノ一 5 -クロロー 2—メ トキシ一 N— (8—メチルー 8—了ザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 3—ィル） ベンズアミ ド 40. 0 g, 炭酸カリウム 16.0 g及びクロ口ホルム 40 Omlの混合物に、 室温攪拌下、 クロ ロギ酸メチル 80.0mlを滴下した。 1 9時間加熱還流した後、 不溶物を除去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチル， 熱メタノールで順次洗浄して、 無色結 晶 17.5 gを得た。 ジクロロメタン一メタノールから再結晶して、 融点 250〜 252 :の無色針状晶を得た。 - - 元素分析値 C19H24 C 1 3 05 - 1 X2 H2 O
理論値 C， 54.48; H, 6.02; N， 10.03
実験値 C， 54.17; H, 5.77; N， 9.79
(3) エンド一 4 —ァセチルァミノ一 N— (8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 3—ィル） 一5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド
エンド一 〔3— (4—ァセチルァミノ一 5-クロロー 2-メ トキシベンズアミ ド） 一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 オタ トー 8—ィル〕 ギ酸メチル 16.3 gのジク ロロメタン 400ml懸濁液に、 室温攪拌下、 ョ一ドトリメチルシラン 22. 0 ml を滴下した。 室温で 6時間攪拌した後、 亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加えた。 10%塩酸で PH 2とし、 水層を分離した。 水層を炭酸力リゥムでアル力リ性とした 後、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥し、 減圧濃 縮した。 残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー （溶出液：ジクロロメタン→ ジクロロメタン一メタノール （50:1) ) で分離して、 淡黄色粘稠性液体 8.4 1 g を得た。
I Rスペク トル (liq) cm -' ： 1694， 1644
NMRスペク トル δ (CDC13) ppm ： 1.65-2.30 (9H, m) , 2.28 (3Η, s) , 3.60-3.74 (2Η, m) , 4.02 (3Η, s)， 4.30—4.46 (1H， m)， 7.82 (1H， br-s) .8.2K1H, s), 8.34 (1H， s)， 8.40-8.50 (IH, m)
髙分解能マススぺク トル： C,7H22C 1 N3 〇3
理論値 m/z ： 351.1350, 353.1320
実験値 m/z ： 351.1363, 353.1325 参考例 5の方法に準拠して、 参考例 6の化合物を得た。 参考例 6
エンド一 4—ァセチルアミノー N— (9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 3—ィル） 一 5_クロ口一 2—メ トキシベンズァミ ド
(1 ) エンド一 4—ァセチルアミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （9ーメ チル一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノン一 3—ィル） ベンズアミ ド 性伏 微褐色無晶形固体
I Rスペク トル V (KBr) cm —1 ： 1706, 1646
NMRスペク トル δ (CDC13) ppm ： 1.00-1.15 (2H, m) , 1.20-1. 0 (2Η, m) , 1.45 —1.60 (IH, m)， 1.85-2.10 (3H, m)， 2.28 (3H, s)， 2.40-2.75 (2H, m) , 2.50 (3H， s)， 3.00- 3.15 (2H， m) , 3.98 (3H, s)， 4.35-4.60 (IH, m)， 7.60-7.70 (IH, m)， 7.82 (IH, br-s) , 8.21 (1H， s),8.30 (IH; s)
高分解能マススペク トル： Cl3H26C I N3 〇3
理論楦 ra/z ： 379.1663， 381.1633
実験値 m/z ： 379.1654 381.1630
(2) エンド一 〔3— （4ーァセチルァミノ一 5—クロ — 2—メ トキシベンズ アミ ド） 一 9—ァザビシクロ C3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 ギ酸メチル 性状 無色結晶 (AcOBt)
融点 2 0 2〜2 0 5 "C
元素分析値 C20H26C 1 N3 〇5
理論値 C, 56.67; H, 6.18; N， 9.91
実験値 C, 56.49; H, 6.25; N, 9.69
(3) エンド一 4—ァセチルアミノー; N— （9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ンー 3—ィル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド
性状 淡黄色粘稠性液体
I Rスペク トル (liq) cm —' ： 1694， 1646
NMRスペク トル δ (CDC ) ppm ： 1.14-2.00 (8H, m) , 2.18 (IH, br-s) , 2.28 (3H, s)， 1.20-2.40 (2H, m)， 3.30-3.47 (2H， m)， 3.99 (3H, s)， 4.06-4.28 (1H， m)， 7.57 - 7.70 (IH, m) , 7.81 (IH, br-s)， 8.22 (IH, s) , 8.32 (IH, s)
高分解能マススぺク トル： C18H24C 1 N3 〇3
理論値 m/z ： 365.1506, 367.1477
実験値 m/z ： 365.1510, 367.1457 参考例 Ί
エンド一 4一アミノー： Ν— （8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 3—ィ ル） 一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド ·塩酸塩
エンド一 4ーァセチルァミノ一 Ν— (8 -ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 3_ィル） 一5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド 7.86 gのエタノール 23m】 溶液に 32%塩化水素 Zエタノール溶液 40mlを加え、 5.5時間加熱還流した。 反応 液を減圧濃縮した後、 残澄をエタノールで洗浄して、 淡褐色結晶 5. 05 gを得 た。 メタノールから再結晶して、 融点 280〜 282で （分解） の無色針状晶を 得た。
元素分析値 CI5H2。C 1 N3 〇2 · HC 1 · 3Z4H2 〇
理論値 C, 50.08; H, 6.30； N, 11.68
実験値 C， 50.07; H, 6.20; N, 11.57 参考例 7の方法に準拠して、 参考例 8の化合物を得た。 参考例 8
エンド一 4—アミノ一 N— (9-ァザビシクロ 〔3. 3 1〕 ノン一 3—ィル） 5—クロ口— 2—メ トキシベンズアミ ド *塩酸塩
性状 微褐色針状晶 （EtOH)
融点 257〜 26 1 : (分解）
元素分析値 C,sH22C 1 N3 〇2 · HC 1 · H2 〇
理論値 C, 50.80; H, 6.66; N, 11.11
実験値 C, 50.74; H, 6.57; N, 10.91 参考例 9
4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— （4—ピベリジニル） ベンズァ ミ ド ·塩酸塩
(1 ) 4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N— (1— ト リフヱニルメチ ルー 4―ピぺリジニル） ベンズァミ ド
4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ安息香酸 1 6.4 0 g, トリエチルアミ ン 13.6 0 ml及び無水テトラヒドロフラン 3 3 0 mlの混合物に、 永冷攪拌下、 ク ロル炭酸ェチル 8. 5 5 mlを滴下した。 氷冷下 2時間攪拌した後、 4—アミノー 5 1—トリフエ二ルメチルビペリジン 3 0. 6 4 gを少量ずつ加えた。 室温で 2 0 時間攪拌した後、 不溶物を瀘去し、 瀘液を減圧濃縮した。 残渣をジクロロメタン に溶解し、 水洗し、 無永硫酸ナト リゥ厶で乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣を π - へキサンで洗浄して、 無永結晶 3 9. 4 2 gを得た。
I Rスペク トル (KBr) cm — 1 ： 1646, 1624
I 0 NMRスペク トル δ (CDC ) ppm: 1.57— 1.81 (2H,m)， 1.92- 2.19 (2H，m), 2.73- 3.38 (2H, m) , 3.58-4.08 (3H, m) , 4.33 (2H, br-s) , 6.25 (1H, s) , 7.05-7.55 (15H, ra) , 7.67(1H, br-s), 8.06 (1H, s)
(2) 4—了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 N— （4ーピベリジニル） ベ
I 5 ンズァミ ド ·塩酸塩
4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシ一 Ν— (1—ト リフエ二ルメチルー 4一 ビぺリジニル） ベンズァミ ド 3 9. 2 g, 濃塩酸 1 0 ml及びァセトン 6 0 0m】 の混合物を 4 0分間加熱還流した。 5 :まで冷却した後、 圻出結晶を濾取し、 了 セトンで洗浄して、 融点 1 6 5〜： I 6 8での無色結晶 2 5. 7 9 gを得た。
0 I Rスペク トル リ (KBr) cm — 1 ： 2948, 2812, 1640
NMRスペク トル δ (D S0-d6) ppm ： 1.63-1.85 (2H, m) , 1.92-2.13 (2H, m) ,
2.88-3.09 (2H, m)， 3.13-3.33 (2H， m) , 3.83 (3H, s) , 3.88—4.07 (1H， ra) , 6.53 (1H， s) ,
7.62 (1H, s),7.66-7.79 (1H, m) '
MSスペク トル m/z : 283, 285 (3:1) [M + (free base)]
5 参考例 9の方法に準拠して、 参考例 1 0〜1 1の化合物を得た 参考例 1 0
4—ァミノ一 5-クロロー 2—メ トキシ一 N— 〔 （2—モルホリニル） メチル〕 ベンズァミ ド .塩酸塩
(1) 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一N— 〔 （4— ト リフヱニルメチ ル一2—モルホリニル） メチル〕 ベンズアミ ド
性状 微褐色結晶
NMRスペク トル δ (CDC13) ppm ： 1.35-1.80 (2H, m) , 2.80-3.10 (2Η, m) , 3.10- 3.35 (IH, m)， 3.50-3.75 (IH, m)， 3.71 (3H, s)， 3.75-4.10 (3H, m)， 4.35 (2H, br-s) , 6.23 (IH, s)， 7.05-7.60 (15H, ra)， 7.80-7.90 (1H， m) , 8.07 (1H， s)
(2) 4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシ一 N— 〔 （2—モルホリニル） メ チル〕 ベンズァミ ド ·塩酸塩
性状 微褐色結晶 （H20)
融点 2 1 9〜 222 :
元素分析値 C13H18C 1 N3 03 · HC 1 · H2 0
理論値 C, 44.08; H, 5.98; N, 11.86
実験値 C, 44.20; H, 5.88; N, 11.82 参考例 1 1
4—了ミノ一5-クロ口一 2—メ トキシ一N— 〔 （3—ピロ リジニル） メチル〕 ベンズァミ ド ·塩酸塩
(1) 4一アミノー 5—クロ口 _2—メ トキシー N— [ (1—ト リフエニルメチ ル一 3—ピロ リジニル） メチル〕 ベンズ了ミ ド
性状 微褐色結晶
NMRスペク トル δ (CDC ) ppm ： 1.33-1.50 (IH, m) , 1.50-1.65 (IH, m) , 1.76- 1.96 (IH, m) , 2.10-2.40 (3H, m) , 2.46-2.50 (IH, m) , 3.30-3.60 (2H, m) , 3.77 (3H, s)， 4.35 (2H, br-s) ,6.26 (IH, s), 7.05-7.60 (15H， m) , 7.60-7.75 (1H， m) , 8.10 (IH, s) (2) 4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— 〔 （3—ピロリジニル） メ チル〕 ベンズアミ ド '塩酸塩
性状 淡黄色結晶 (H20)
融点 204〜206"C
元素分析値 CI3H,8C 1 N3 02 · HC 1 · 5X4H2 0
理論値 C, 45.56; H, 6.32; N， 12.26
実験値 C, 45.60; H, 6.14; N, 12.30 参考例 12
シス一 4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシー N— （3—メ トキシー 4—ビ ぺリジニル） ベンズァミ ド
(1) シス一 〔4一 （4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メ トキシピペリジノ〕 ギ酸ェチル
4一アミノー 5—クロ口一 3—メ トキシ安息香酸 33. 3 g, ト リェチルアミ ン 27. Oml及びテトラヒドロフラン 45 Omlの混合物に、 永冷攪拌下、 クロ口 ギ酸ェチル 1 6. 2 mlを滴下した。 氷冷下 1. 5時間攪拌した後、 シス一 （4— ァミノ一 3—メ トキシピペリジノ） ギ酸ェチル 35. 0 gのテトラヒ ドロフラン 50ml溶液を滴下した。 室温で 20時間攪拌した後、 反応液を減圧濃縮した。 残 渣に水を加え、 ジクロ πメタンで抽出した。 抽出液を炭酸力リゥ厶水溶液で洗净 し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残澄をェチルエーテルで 洗浄して、 無色結晶 44. 5 を得た。
(2) シス一 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー Ν— （3—メ トキシ一 4―ピぺリジニル〉 ベンズァミ ド
シス一 〔4一 （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一3— メ トキシピペリジノ〕 ギ酸ェチル 44. 0 g, 水酸化カ リウム 67.7 g及び i-プ ロパノール 40 Omlの混合物を 9時間加熱還流した。 反応混合物を減圧濃縮し、 残渣に水を え、 ジクロロメタンで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリゥ厶で乾 燥し、 減圧濃縮した。 残渣を i-プロピルエーテルで洗浄して、 無色結晶 2了.0 g を得た。 エタノールから再結晶して、 融点 1 93〜1 94tの無色プリズム晶を 得た。
元素分析値 C14H2。C 1 N3 〇3
理論値 C， 53.59; H, 6.42; N， 13.39
実験値 C, 53.44; H， 6.38; , 13.28 実施例 1
エンド一 〔3— (4—ァセチルァミノ一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一9ーァ ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸ェチル
エンド一 4—ァセチルアミノー N— (9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 3—ィル） 一 2—メ トキシベンズアミ ド 12.4 g, ブロモ酢酸ェチル 4.6ml， 炭 酸力 リゥム 5.72 g及び N， N—ジメチルホルムアミ ド 75mlの混合物を 60T:で 2時間加熱攪拌した。 反応混合物を氷水に注ぎ、 析出結晶を濾取し、 水洗して、 淡黄色結晶 1 3. 4 gを得た。 ベンゼンから再結晶して、 融点 85~88tの無 色プリズム晶を得た。
元素分析値 C22H3IN3 05 ♦ 1/2H2 0
理論値 C， 61.95; H， 7.56; N, 9.85
実験値 C, 61.85; H， 7.55; N, 9.86 実施例 1の方法に準拠して、 実施例 2〜 1 2の化合物を得た。 実施例 2
エンド一 4— 〔3— (4—ァセチルアミノー 2-メ トキシベンズ了ミ ド） 一 9— ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 醋酸ェチル
性状 無色液体
I Rスペク トル (liq ) cm-" ： 1732, 1698， 1638
NMRスペク トル 0 (CDC13) ppm ： 1.00-2.15 (10H, m) , 1.26 (3Η, t, J=7. OHz) , 2.21 (3H, s)， 2.37 (2H, t, J=7. OHz) , 2.45-2.60 (2H, m) , 2.60-2.85 (2H， m) , 3.10-3.30 (2H, m) , 3.96 (3H, s) , 4.13 (2H, q, J:7. OHz) , 4.30-4.55 (IH, tn)， 6.77 (IH, dd， J=8.5， 1. 5Hz) , 7. 65-7. 75 (IH, m) , 7. 82 (1H， s)， 7. 86 (IH, d, J=l. 5Hz)， 8. 09 (IH, d， J=8. 5Hz) 高分解能マススペク トル： C24H35N3 〇5
理論値 m/z ： 445. 2577
実験値 ra/z ： 445. 2586 実施例 3
エンド一 6— 〔3— ( 4—ァセチルァミノ一 2-メ トキシベンズアミ ド） 一9一 ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 へキサン酸メチル
性状 無色液体
I Rスペク トル リ (l iq ) cm—1 ： 1738, 1698， 1638
NMRスペク トル δ (CDC13) p m ： 1. 00-2. 00 (14H, m), 2. 21 (3H, s) , 2. 33 (2H, t， J=7. 5Hz)， 2. 40-2. 65 (2H, m) , 2. 65-2. 85 (2H, m)， 3. 15-3. 35 (2H, m) , 3. 67 (3H, s)， 3. 97 (3H, s) , 4. 40-4. 60 (IH, m) , 6. 78 (IH, d, J=8. OHz)， 7. 65-7. 70 (IH, m)， 7. 70-7. 80 (1H， m)， 7. 85 (IH, s), 8. 10 (IH, d, J=8. OHz)
高分解能マススペク トル： C 2SH37N3 〇5
理論値 m/z ： 459. 2733
実験値 m/z ： 459. 2744 実施例 4
エンド一 8— 〔3— （4ーァセチルァミノ一 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一9一 ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 オクタン酸メチル
性状 無色針状晶 (BtOH)
融点 1 5 9〜1 6 0で
I Rスペク トル リ (KBr ) cm" 1 ： 1740, 1696, 1636
NMRスペク トル 0 (CDC13) ppm ： 1. 00-2. 15 (18H, m) , 2. 21 (3H, s) , 2. 30 (2Η, t, J=7. 5Hz)， 2. 40-2. 60 (2H, m)， 2. 60-2. 70 (2H, m) , 3. 10-3. 30 (2H, m)， 3. 67 (3H, s) , . 95 (3H, s) , 4. 30-4. 60 (IH, m)， 6. 80 (IH, dd, J=8. 5， 2. OHz)， 7. 65-7. 75 (IH, m)， 7. 87 (IH, m), 8. 07 (IH, d， J=8. 5Hz), 8. 26 (IH, d, J=2. OHz) - - 高分解能マススペク トル： C27H41N3 〇5
理論値 m/z ： 487.3046
実験値 m/z ： 487.3041 実施例 5
エンド一 3— C3- (4—ァセチルァミノ一 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一 9- ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 プロピオン酸ェチル
性状 無色油状物質
I Rスペク トル (KBr)cm-1 ： 1732, 1698， 1638
NMRスペク トル δ (CDCls) ppm ： 1.00-2.06 (8H, m) , 1.27 (3Η, t, J=7. OHz) ,
2.21 (3H， s) , 2.32-2.54 (2H, m)， 2.40 (2H, t, J=7. OHz)， 2.95 (2H, t, J=7. OHz) , 3.06-
3.20 (2H, m)， 3.95 (3H， s)， 4.15 (2H, q， J=7. OHz)， 4.28-4.46 (IH, m) , 6.77 (IH, dd, J= 8.5, 2.0Hz) , 7.58-7.72 (1H， m)， 7.87 (1H， br-s)， 8.06 (1H， d, J=8.5Hz)， 8.19 (IH, s) 髙分解能マススペク トル： C23H33N3 〇5
理論値 m/z ： 431.2420
実験値 m/z ： 431.2420 実施例 6
エンド一 5— 〔3— （4—ァセチルァミノ一 2-メ トキシベンズアミ ド） 一 9一 ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 吉草酸ェチル
性状 無色油状物質
I Rスペク トル (KBr)cm-1 ： 1734, 1696， 1636
NMRスペク トル δ (CDC") ppm ： 0.95-2.10 (12H, m) , 1.26 (3Η, t, J=7. OHz) , 2.21 (3H, s)， 2.31 (2H, t, J=7. OHz)， 2.37-2.55 (2H, m) , 2.64 (2H, t, J=7. OHz)， 3.03 - 3.20 (2H, m)， 3.95 (3H, s) , 4.13 (2H, q, J=7. OHz) , 4.33-4.53 (1H， m)， 6.77 (IH, dd, J= 8.5, 2.0Hz), 7.58-7.72 (IH, m), 7.87 (IH, d， J=2. OHz), 8.07 (IH, d， J=8.5Hz), 8.09 (IH, s)
高分解能マススぺク トル： C25H37N3 Os
理論値 m/z ： 459.2733 実験値 ra/z ： 459.2724 実施例 7
エンド一 7— 〔3— (4—ァセチルアミノー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一9一 ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノン一 9—ィル〕 ヘプタン酸メチル
性状 無色油状物質
i Rスペク トル リ (KBr)cm-1 ： 1732, 1696, 1644
NMRスペク トル δ (CDC13) ppm ： 1.00-2.10 (16H, m) , 2.21 (3Η, s) , 2.30 (2Η, t， J=7.5Hz)， 2.37-2.55 (2H, m) , 2.61 (2H， t, J=?. OHz) , 3.05-3.20 (2H, m) , 3.66 (3H, s),3.93 (3H， s) , 4.35-4.55 (IH, m)， 6.84 (IH, dd, J=8.5， 1.5Hz) , 7.64-7.78 (IH, m)， 7.87 (IH, d, J=l.5Hz)， 8.03 (IH, d， J=8.5Hz)， 8.85 (IH, s)
高分解能マススぺク トル： C26H33N3 〇5
理論値 m/z ： 473.2890
実験値 m/z ： 473.2893 実施例 8
エンド一 〔3— (4—ァセチルァミノ一 2—ェトキシベンズアミ ド） 一 9ーァ ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酌酸ェチル
性状 無色針状晶 (benzene)
融点 7 7~8 I V
元素分析値 C23H33N3 〇5 · 1Z2 H2 〇
理論値 C, 62.71; H, 7.78; N, 9.54
実験値 C, 62.72; H, 7.57; N, 9.55 実施例 9
ェキソ一 〔3— （4—ァセチルァミノ一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9一了 ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酢酸ェチル
性状 無色油状物質
I Rスペク トル リ (KBr)cm-1 ： 1746, 1686, 1636 NMRスペク トル δ (CDCla) ppm ： 1.28(3H, t, J=7. OHz), 1.40-2.13(10H, m), 2.20 (3H, s),3.00-3.15 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.94 (3H, s), 4.19 (2H, q, J=7. OHz), 4.80-5.00 (1H， m)， 6.78 (IH, d-d, J=8.5, 2. OHz)， 7.57-7.75 (IH, m), 7.83 (IH, d, J= 2. OHz)， 7.87 (IH, s)， 8.09 (1H， d， J=8.5Hz)
高分解能マススぺク トル： C22H31N3 Os
理論値 m/z ： 417.2264
実験値 m/z ： 417.2253 実施例 1 0
I 0 ェキソ一 〔3— （4ーァセチルァミノ一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一8—ァ ザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクト一8—ィル〕 酢酸ェチル
性状 淡黄色油状物質
I Rスペク トル (KBr)cm-1 ： 1746, 1692， 1638
NMRスペク トル δ (CDC ) ppm ： 1.28 (3H, t, J=7. OHz) , 1.60-2.10 (8H, m) , .
I 5 2.20 (3H, s),3.23 (2H, s), 3.30-3.45 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.20 (2H, q, J=7. OHz), 4.28-4.48 (IH, m)， 6.77 (1H， d-d, J=8.5, 2. OHz) , 7.60 (1H， s)， 7.60-7.80 (1H， m)， 7.80 (IH, d， J=2.0Hz), 7.80 (IH, s), 8.10 (IH, d， J=8.5Hz)
高分解能マススぺク トル： C21H23N3 〇5
理論値 m/z ： 403.2107
0 実験値 m/z ： 403.2111 実施例 11
エンド一 3— [ 3 - (4—ァセチルァミノ一 5—クロ口 _ 2—メ トキシべンズ アミ ド） 一8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク ト一8—ィル〕 酢酸ェチル
5 性状 無色プリズム晶 （EtOH)
融点 144〜 145 °C
元素分析値 C2IH28C】 N3 05
理論値 C, 57.60; H, 6.44; N， 9.60
実験値 C, 57.45; H, 6.32; N， 9.49 実施例 12
エンド一 4— C3- (4—ァミノ一 5 -クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 8—ィル〕 醋酸ェチル
性状 淡褐色針状晶 (AcOBt)
融点 1 54〜1 56で
元素分析値 C2,H30C 1 N3 04 · 1/4H2 0
理論値 C, 58.87; H, 7.18; N, 9.81
実験値 C, 58.80; H， 6.97; N， 9.71 実施例 1 3
エンド一 〔3— （4—ァセチルァミノ一 5—クロ ー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノン一 9—ィル〕 酢酸ェチル
エンド一 〔3— （4—ァセチルァミノ一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9ーァ ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノン一 9—ィル〕 酢酸ェチル 13.0 gのジクロ口メタ ン 14 Oral懸濁液に、 一10でで塩ィ匕スルフリル 3.4mlを滴下した。 室温で 1.5時 間攪拌した後、 飽和炭酸水素ナトリゥ厶水溶液を加え、 アル力リ性とした。 有機 層を分取し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液： ジクロロメタン一メタノール Z50:l) で分離 して、 淡黄色無晶形固体 1 1. 4 gを得た。
I Rスペク トル リ (KBr ) cm— 1 ： 1750, 1646
NMRスペク トル δ (CDC13) ppm ： L 05-2.17 (8H, m) , 1.28 (3H, t, J=7.3Hz) , 2.28 (3H, s)， 2.42-2.64 (2H, m) , 3.12-3.34 (2H, m) , 3.49 (2H, s) , 3.98 (3H, s),4.17 (2H, q, J=7.3Hz) , 4.34-4.55 (IH, m) , 7.58-7.71 (IH, m) , 7.80 (IH, s)， 8.22 (1H， s)， 8.32 (IH, s)
高分解能マススペク トル： C22H30C 1 N3 〇5
理論値 m/z ： 451.1874 , 453.1844
実験値 m/z ： 451.1859， 453.1853 — —
実施例 1 3の方法に準拠して、 実施例 1 4〜 22の化合物を得た。 実施例 14
エンド _4— 〔3— （4ーァセチルアミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズ 5 アミ ド一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 醏酸ェチル
性状 無色液体
I Rスペク トル (liq ) cm-1 ： 1732, 1704, 1646
NMRスペク トル δ (CDC13) ppm ： 1.00-2.10 (10H, m) , 1.27 (3H, t, J=7. OHz) , 2.28 (3H, s)， 2.37 (2H, t， J=7.5Hz)， 2.45-2.60 (2H， m) , 2.65-2.80 (2H, m) , 3.05-3.20 , o (2H, m)， 3.98 (3H， s) , 4.14 (2H, q, J=7. OHz)， 4.30-4.50 (1H， m)， 7.55-7.65 (1H， m) , 7.82 (IH, s),8.20 (IH, s),8.31 (IH, s)
高分解能マススぺク トル： C24H34C 1 N3 〇5
理論値 m/z ： 479.2187， 481.2157
実験値 m/z ： 479.2190 , 481.2173 実施例 1 5
エンド一 6— [3- (4ーァセチルァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズ アミ ドー 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 へキサン酸メチル♦ フマル酸塩
0 性状 無色針状晶 （EtOH)
融点 1 57~1 6 1 :
元素分析値 C25H36C 1 N3 〇5 - C4 H4 〇4 5X4H2 〇
理論値 C, 55.06; H, 6.77; N, 6.64
実験値 C, 54.95; H， 6.94; N, 6.72
5
実施例 1 6
エンド一 8— 〔3— （4—ァセチルァミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズ アミ ドー 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 オクタン酸メチル 性状 無色針状晶 （EtOH) I Rスペク トル v (KBr ) cm—1 ： 1738， 1704, 1646
NMRスペク トル δ (CDC13) ppm ： 1.00-2.10 (18H, m) , 2.28 (3H, s) , 2.31 (2H, t, J=7.5Hz)， 2.35-2.55 (2H, m) , 2.55-2.75 (2H, m) , 3.10-3.25 (2H, m)， 3.67 (3H, s) , 3.98 (3H， s)， 4.30-4.55(lH,m), 7.55-7.75(lH,'m), 7.81 (IH, s), 8.21 (IH, s), 8.31 5 (IH, s)
高分解能マススペク トル： C27H40C I N3 〇5
理論値 m/z ： 521.2657 , 523. 627
実験値 m/z ： 521.2642 , 523.2617
! o 実施例 17
エンド一 3— 〔3— （4ーァセチルァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズ アミ ド） ー9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一9—ィル〕 プロビオン酸ェチ ル. 3,2フマル酸塩
性状 無色針状晶 （BtOH)
s 融点 1 70〜1 72*C
元素分析値 C23H32C 1 N3 Os ♦ 3/2C4 H4 04
理論値 C, 54.42; H， 5.98; N, 6.56
実験値 C, 54.18; H, 6.06; N, 6.69 0 実施例 18
エンド一 5— 〔3— （4ーァセチルアミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズ アミ ド） 一 9—ァザ'ビシク口 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 吉草酸ェチル - フ マル酸塩
性状 無色結晶 （acetone)
5 融点 127〜1 29T:
元素分析値 C25H36C 1 N3 05 - C4 , 0, - 1/2H2 0
理論值 C, 56.26; H, 6.67; N, 6.79
実験値 C, 56.34; H, 6.72; N, 6.65 - - 実施例 19
エンド一 7— 〔3— (4—ァセチルァミノ一5—クロ口一 2—メ トキシベンズァ ミ ド） 一9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 ヘプタン酸メチル - フマル酸塩
性状 無色針状晶 （MeOH- Et20)
融点 124. 5〜126
元素分析値 C2eH38C 1 N3 05 · C4 H 4 04 ♦ 3/4H2 0
理論値 C, 56.51; H, 6.88; N, 6.59
実験値 C, 56.51; H, 6.82; N, 6.59 実施例 20
エンド一 〔3— （4—ァセチルァミノ一 5 _クロ口一 2—エ トキシベンズアミ ド） 一9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酢酸ェチル
性状 微黄色粘稠液体
I Rスペク トル (liq ) cm—' ： 1748, 1704, 1646
NMRスペク トル δ (CDC13) ppm ： 1.05-1.64 (5H, m) , 1.75-2.10 (3Η, m) , 2.45-
2.65 (2Η, m), 1.28 (3Η, t, J=7. OHz), 1.52 (3H, t， J=7. OHz), 2.27 (3H, s), 3.16-3.31
(2H, m) , 3.49 (2H, s)， 4.18 (2H, q, J=7. OHz)， 4.22 (2H, q, J=7. OHz) , 4.37-4.55 (1H， m) ,
7.78 (IH, br-s)， 7.80-7.94 (1H， m),8.21 (1H， s)， 8.27 (IH, s)
高分解能マススぺク トル： C23H32C 1 3 05
理論値 m/z ： 465.2031， 467.2001
実験値 m/z ： 465.2033， 467.2003 実施例 21
ェキソ一 〔3— （4—ァセチルァミノ一 5—クロ口 _ 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9一了ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酢酸ェチル · 1Z2フ マル酸塩
性状 無色針状晶 （MeOH)
I Rスペク トル (KBr ) cm一 ' ： 1738, 1698, 1638 NMRスペク トル δ (DMS0-d6) ppm ： 1.19 (3H， t, J=7. OHz)， 1. 3-2.05 (10H, m)， 2.14 (3H, s)， 2.90-3.00 (2H, m)， 3.48 (2H， s),3.85 (3H, s) , 4.08 (2H, q, J=7. OHz) , 4.55-4.73 (1H， m) , 6.61 s)， 7.69 (1H, s)， 7.73 (1H, s) , 7.70-7.90 (1H, m)， 9.42 (1H, s)
5 高分解能マススペク トル： C22H30C I N3 〇5
理論値 /z ： 451.1874， 453.1844
実験値 m/z ： 451.1876 ， 453.1840 実施例 22
,ο ェキソ一 〔3— （4—ァセチルアミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 8—ィル〕 酢酸ェチル 'マレイ ン酸塩
性状 無色結晶 （EtOH)
融点 1 74〜1 75 :
, 5 元素分析値 C2IH28C 1 N3 05 - C4 H4 04
理論値 C, 54.20; H, 5.82; N, 7.58
実験値 C, 54.03; H, 5.85; N， 7.56 実施例 23
0 エンド一 〔3— （4ーァミノ一 5 -クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9一 ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸ェチル
エンド一 〔3— （4ーァセテル了ミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズ了ミ ド） 一 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酢酸ェチル 1 1. O g のエタノール 22 ml溶液に 20%塩化水素 Zエタノール溶液 66 mlを加え、 1時5 間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣を水に溶解し、 炭酸力リウムで
PHI 0とした。 析出結晶を濾取し、 水， イソプロピルエーテルで順次洗净して、 淡褐色結晶 8.88 gを得た。 これをエタノールから再結晶して、 融点 1 63.5〜
1 64. 5 tの無色針状晶を得た。
元素分析値 C2。H28C 1 N3 〇4 - - 理論値 C, 58.60; H， 6.88; N, 10.25
実験値 C, 58.39; H， 6.84; N, 10.26 実施例 2 3の方法に準拠して、 実施例 24〜 33の化合物を得た。 実施例 24
エンド一 4— 〔3— (4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酩酸ェチル
性状 淡橙色プリズム晶 （EtOH)
融点 1 36. 5-1 381:
元素分析値 C22H32C 1 N3 〇4
理論値 C, 60.33; H, 7.36; N, 9.59
実験値 C， 60.27; H, 7. 1; N, 9.52 実施例 25
エンド一 6— 〔3— (4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 へキサン酸ェチル 性状 無色プリズム晶 （EtOH)
融点 122〜123. 5
元素分析値 C24H3sC 1 N3 OA
理論値 C， 61.86; H, 7.79； N, 9.02
実験値 C， 61.68; H, 7.80; N, 9.01 実施例 2 6
エンド一 8— 〔3— (4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 オクタン酸ェチル 性状 無色針状晶 （EtOH)
融点 1 08〜 1 0 9 °C
元素分析値 C2sH40C 1 N3 0, 理論値 C, 63.21; H, 8.16; N， 8.50
実験値 C, 62.93; H, 8.14; N, 8. 6 実施例 2 7
5 エンド一 3— 〔3— (4—ァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド）
9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 プロピオン酸ェチル 性状 淡桃色針状晶 (AcOBt)
融点 1 1 0〜 1 1 2 :
元素分析値 C2IH30C 1 N3 〇4
I D 理論値 C, 59.50; H, 7.13; N, 9.91
実験値 C, 59.31; H, 7.12; N, 9.89 実施例 2 8
エンド一 5— 〔3— (4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 5 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 吉草酸ェチル
性状 無色結晶 (BtOH)
融点 1 2 6〜 1 28 :
元素分析値 C23H34C 1 Νβ 04
理論値 C, 61.12; Η, 7.58; Ν, 9.30
0 実験値 C, 60.85; Η， 7.49; Ν, 9.26 実施例 2 9
エンド一 7— 〔3— (4—ァミノ一 5 -クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） - 9一了ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 ヘプタン酸メチル
5 性状 無色プリズム晶 （MeOH- Et20)
融点 1 4 4. 5〜； I 4 5. 5
元素分析値 C24H36C 1 3 〇4
理論値 C， 61.86; H, 7.79; N, 9.02
実験値 C, 61.64; H, 7.75; N, 9.06 実施例 30
エンド一 〔3— （4—アミノー 5 -クロ口一 2—エトキシベンズアミ ド） 一 ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸ェチル
性状 無色針状晶 （EtOH)
融点 2 1 5〜 2 1 7 :
元素分析値 C21H30C 1 N3 〇4
理論値 C, 59.50; H, 7.13; N, 9.91
実験値 C， 59.26; H， 7.04; N， 9.87 実施例 31
ェキソ一 〔3— (4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一9 ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一9—ィル〕 酢酸ェチル
性状 淡桃色結晶 （iso- PrOH-Et20)
融点 1 6 1〜 1 64で
元素分析値 C2。H28C 1 N3 〇4 · 3Ζ4Η2 〇
理論値 C, 56.73; Η, 7.02; Ν, 9.92
実験値 C, 56.73; Η， 6.63; Ν， 9.96 実施例 32
エンド一 〔 3— （ 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） _ 8 ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク ト一8—ィル〕 酢酸ェチル
性状 無色板状晶 （EtOH)
融点 1 87〜 1 88で
元素分析値 C13H26C 1 N3 04
理論値 C， 57.65; H， 6.62; N, 10.61
実験値 C， 57.57; H, 6.52; N, 10.42 実施例 33
ェキソ一 〔3— （4—アミノー 5-クロ口一 2—メ トキシベンズ了ミ ド） 一8 ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 8—ィル〕 酢酸ェチル 性状 淡橙色プリズム晶 （EtOH- Et20)
融点 1 88. 5〜1 9
元素分析値 Cl9H26C 1 N3 04
s 理論値 C， 57.65; H, 6.62; N, 10.61
実験値 C， 57.60; H， 6.57; N, 10. 9 実施例 34
エンド一 〔3— (4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一9一 ,ο ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノン一 9一ィル〕 酌酸 '塩酸塩
エンド一 〔3— (4—了ミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9一 了ザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酢酸ェチル 8. 0 0 gのメタノー ル 80 ml懸濁液に 2 N水酸化ナトリゥム水溶液 1 9. 5 mlを加え、 1時間加熱還 流した。 反応液を減圧濃縮した後、 残渣を少量の水に溶解し、 1 0%塩酸で 111. , 5 とした。 析出結晶を瀘取し、 水洗した後、 メタノ一ル一ィソプロピルエーテルか ら再結晶して、 融点 1 8 9〜1 9 4で （分解） の無色粉末 5. 7 5 gを得た。 元素分析値 C,8H24C 1 N3 O 4 · HC I · H2 〇
理論値 C， 49.55; H, 6.23; N, 9.63
実験値 C, 49.38; H， 5.99; N, 9. 9
0
実施例 3 4の方法に準拠して、 実施例 3 5〜4 5の化合物を得た。 実施例 3 5
エンド一 4一 〔3— (4—了ミノ一 5 -クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド）5 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 S酸-塩酸塩
性状 無色結晶 （H20) - 融点 1 6 6〜 1 6 7 :
元素分析値 C20H28C 1 N3 O · HC】 ♦ 3Z2 H2 〇
理論値 C, 50.74； H, 6.81; N, 8.88 - - 実験値 C, 50.68； H, 6.66; N, 8.91 実施例 36
エンド一 6— 〔3— (4—ァミノ一 5 -クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 へキサン酸♦塩酸塩 性状 無色結晶 （H20)
融点 237-2 39 t:
元素分析値 C22H32C】 N3 〇4 · HC 1 · 5/4H2 〇
理論値 C， 53.17; H, 7.20; N, 8.46
実験値 C, 53.32; H, 7.01; N, 8.48 実施例 37
エンド一 8— 〔3— (4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 オクタン酸'塩酸塩 性状 微橙色結晶 （H20)
融点 1 25 ~ 1 28で
元素分析値 C24H36C 1 N3 〇4 · HC 1 · 5Z4H2 0
理論値 C, 54.91; H, 7.58; N, 8.00
実験値 C， 54.87; H， 7.44; N, 7.98 実施例 38
エンド一 3— 〔3— (4—アミノー 5 -クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 プロピオン酸 '塩酸塩 性状 淡褐色プリズム晶 （H20)
融点 1 5 7〜 1 6 0 °C
元素分析値 C19H26C 1 N3 04 ♦ HC 1 · 7Z4H2 〇
理論値 C， 49.20; H, 6.63; N, 9.06
実験値 C, 49.27; H， 6.41； N， 9.07
実施例 39 エンド一 5— C3- (4—ァミノ一 5 -ク1 σ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 吉草酸♦塩酸塩
性状 淡桃色結晶 (Η20)
融点 1 52〜1 53. 5で
元素分析値 C2,H30C I N3 04 - HC 1 · 7/4H2 O
理論値 C, 51.27; H， 7.06; , 8.54
実験値 C， 51.30; H, 6.89; N, 8.53 実施例 40
エンド一？一 〔3— （4ーァミノ一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド）
-45-
9ーァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一9—ィル〕 ヘプタン酸 ·塩酸塩 性状 無色針状晶 (H20)
融点 1 30〜133 :
元素分析値 C23H34C 1 N3 O 4 · HC 1 ♦ 2H2 0
理論値 C， 52.67; H, 7. 9; N, 8.01
実験値 C， 52.61; H, 7.21； N， 8.14 実施例 41
エンド一 〔3— (4—アミノー 5 -クロロー 2—エトキシベンズ了ミ ド） 一 9- ァザ'ビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸'塩酸塩
性状 微黄色針状晶 （H20)
融点 2 1 6〜22 O (分解）
元素分析値 C13H26 C 1 3 04 · HC 1 · 5/2H2 0
理論値 C， 47.80; H, 6.76; N, 8.80
実験値 C， 48.05; H, 6.41; N， 8.93 実施例 2
ェキソ一 〔3— (4—アミノー 5—ク口ロー 2—メ トキシベンズ了ミ ド） 一 9 - - - ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9—ィル〕 酢酸
性状 淡橙色結晶 （MeOH)
融点 25 0〜 2 5 2で （分解）
元素分析値 C18H24C 1 N3 〇4 · 3Z4H2 〇
理論値 C, 54.68; H, 6.50; N, 10.63
実験値 C, 54.68; H, 6.25; N, 10.94 実施例 4 3
エンド一 〔3— (4—アミノー 5 -クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 8 ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク ト一8—ィル〕 酢酸 ·塩酸塩
性状 微黄色針状晶 （H2Q)
融点 2 54〜 2 5 6 t (分解）
元素分析値 C17H22C 1 N3 〇4 * HC】 ♦ 3Z2H2 〇
理論値 C， 47.34; H, 6.08; N, 9.74
実験値 C, 47.36; H, 5.96; N, 9.79 、 実施例 44
エンド一 4— 〔3— （4—ァミノ一 5—クロ口 _ 2—メ トキシベンズアミ ド） . 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク ト一8—ィル〕 醏酸 ·塩酸塩
性状 無色結晶 （H20)
融点 24 2〜 24 3 :
元素分析値 C,3H26C 1 N3 〇4 · HC 1 · 5Z4 H2 0
理論値 C， 50.17; H, 6.54; N, 9.24
実験値 C, 50.29; H, 6.38; N, 9.23 実施例 4 5
ェキソ一 〔3— (4—ァミノ一 5 -クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 8- ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 8—ィル〕 酢酸
性状 淡橙色結晶 （MeOH-Et20) 融点 273〜276 (分解）
元素分析値 CI7H22C 1 N3 〇4
理論値 C, 55.51; H, 6.03; N, 11.42
実験値 C, 55.20; H， 6.05; N, 1L 20 実施例 46
〔4— (4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） ピペリジノ〕 酢酸ェチル ·塩酸塩
4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシー N— (4—ピベリジニル） ベンズァ ミ ド塩酸塩 3. 20 g， ブロモ酢酸ェチル 1. 22ml, 炭酸カリウム 3. 04 g 及び N, N—ジメチルホルムアミ ド 32mlの混合物を 6 0tで 2. 5時間加熱攪 拌した。 反応混合物を減圧濃縮して、 残渣に水を加え、 ジクロロメタンで抽出し た。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥した後、 減圧濃縮 して、 褐色油状物質を得た。 常法により、 酸塩にして淡黄色結晶 3. 3 1 gを 得た。 エタノールから再結晶して、 融点 1 96. 5〜1 98. 5 の無色鱗片状 晶を得た。
元素分析值 CI7H24C 1 N3 O - HC 1
理論値 C， 50.25; H, 6.20; N， 10.34
実験値 C, 49.98; H, 6.23; N， 10.36 実施例 46の方法に準拠して、 実施例 47-5 7の化合物を得た。 実施例 47
4 - 〔 4一 （ 4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） ピベリジ ノ〕 S§酸ェチル ·塩酸塩
性状 微褐色柱状晶 （EtOH)
融点 1 88. 5〜1 9 1. 5 t
元素分析値 C,3H28C I N3 04 - HC 1
理論値 C, 52.54; H, 6.73; N, 9.67 - - 実験値 C， 52.18; H， 6.66; N, 9.75 実施例 48
6— 〔 4— ( 4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） ピベリジ ノ〕 へキサン酸メチル ·塩酸塩
性状 微褐色針状晶 （MeOH)
融点 208. 5〜2 1 0. 5で
元素分析値 C20H3oC 1 N3 04 · HC 1 · 5X4H2 0
理論値 C， 51.01; H， 7.17; N, 8.92
実験値 C， 51.06; H, 7.03; N, 8.99 実施例 49
3— 〔4— (4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズァミ ド） ピぺリジ ノ〕 プロピオン酸ェチル
性状 無色針状晶 （acetone- Et20)
融点 1 1 6〜 1 1 7. 5
元素分析値 C,8H26C 1 N3 04
理論値 C， 56.32; H, 6.83; N, 10.95
実験値 C， 56.28; H， 6.74; N, 10.87 実施例 50
5 - [4 - ( 4ーァミノ一 5 _クロロー 2—メ トキシベンズ了ミ ド） ピベリジ ノ〕 吉草酸ェチル ·塩酸塩
性状 無色結晶 （EtOH)
融点 202〜203. 5 °C
元素分析値 C2。H3。C 1 N3 04 · HC】 · 1Z4H2 〇
理論値 C, 53.04; H, 7.01; N, 9.28
実験値 C, 52.99; H, 6.95; N, 9.21 実施例 51
2- [4- (4—アミノー' 5—クロ口 _2—メ トキシベンズアミ ド） ピベリジ ノ〕 プロピオン酸ェチル · フマル酸塩
性状 微黄色結晶 (BtOH)
融点 158〜159
元素分析値 C, 8H26C 1 N3 04 - C 4 H, 04
理論値 C, 52.85; H， 6.05; N, 8.40
実験値 C, 52.67; H, 5.94; N, 8.39 実施例 52
シス一 〔4一 （4一アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 3 メ トキシピぺリジノ；] 醉酸ェチル ·塩酸塩
性状 無色針状晶 （MeOH)
融点 225〜226で
元素分析値 C, 8H26C 1 N3 05 - HC 1 - 1X4H2 0
理論値 C, 49.04; H， 6.29; N, 9.53
実験値 C, 48.89; H, 6.14; N， 9.44 実施例 53
シス一 4— 〔4一 （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） - 3—メ トキシピペリジノ〕 醋酸ェチル ·塩酸塩
性状 無色結晶 （EtOH)
融点 218〜21 9. 5で
元素分析値 C20H30C 1 N3 05 - HC I
理論値 C, 51.73; H, 6.73; , 9.05
実験値 C, 51.45; H, 6.64; N, 8.98 実施例 54
シス一 6 - [4 - (4ーァミノ _ 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド） - -4 -
3—メ トキシピペリジノ〕 へキサン酸ェチル .塩酸塩
性状 無色結晶 （EtOH)
融点 2 0 7 -2 08. 5 t:
元素分析値 C22H34C 1 N3 05 · HC I · 1Z4H2 0
理論値 C， 53.17; H, 7.20; N, 8.46
実験値 C, 52.95; H, 7.09; N, 8.35 実施例 5 5
〔2— 〔 （4—ァミノ一 5 _クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 モ ルホリノ〕 酢酸ェチル ·塩酸塩
性状 淡黄色結晶 （H20)
融点 20 3〜 2 04。C
元素分析値 C,7H24C 1 N3 Os - HC 1
理論値 C， 48.35; H， 5.97; N， 9.95
実験値 C, 48.12; H， 6.03; N, 9.75 実施例 5 6
4一 〔2— 〔 （4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 モルホリノ〕 醏酸ェチル '塩酸塩
性状 淡黄色結晶 （BtOH)
融点 1 9 6〜 1 9 7 C
元素分析値 C,3H28C】 N3 Os · HC】 · 1Z2 H2 0
理論値 C， 49.68; H, 6.58; N， 9.15
実験値 C, 49.59; H, 6.65; N， 9.10 実施例 5 7
〔3— 〔 （4ーァミ ノ一 5—クロ口 2—メ トキシベンズァミ ド） メチル〕 ピ 口 リジン— 1ーィル〕 酢酸ェチル
性状 淡黄色油状物質 I Rスペク トル (Iiq ) cm"1 ： 1744, 1632
NMRスペク トル δ (CDC13) ppra ： 1.27 (3H, t, J=7. OHz), 1. 6-1.69 (IH, m), 1.93-2.14 (IH, ra) , 2.38-2.99 (5H, m)， 3.24-3.54 (4H, m) , 3.89 (3H, s) , 4.18 (2H, q, J= 7. OHz)， 4.39 (2H, br-s)， 6.29 (IH, s) , 7.81 (IH, br-s) , 8.09 (IH, s)
高分解能マススぺク トル： C17H24C 1 N3 〇4
理論値 m/z ： 369.1455 , 371.1426
実験值 m/z ： 369.1466 , 371.1439 実施例 58
〔4一 （4ーァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） ピペリジノ〕 醉酸 '塩酸塩
〔4一 〔 （4一アミノー 5 -クロロ ー 2—メ トキシベンズアミ ド） ピペリジノ〕 醉酸ェチル-塩酸塩 2. 23 gのメタノール 22 ml懸蜀液に 2 N—水酸ィ匕ナトリ ゥ厶水溶液 9. 86 mlを力 πえ、 1時間加熱還流した。 メタノールを減圧留去した 後、 残渣に 1 0 %塩酸を加え、 PH 2とした。 5 :まで冷却した後、 析出結晶を濾 取し、 水洗して淡褐色結晶 1. 47 gを得た。 水から再結晶して、 融点 248〜 25 i (分解） の淡黄色柱状晶を得た。
元素分析値 CI5H2oC l N3 04 - HC 1 ♦ 1X4H2 0
理論値 C, 47.07; H, 5.66; N, 10.98
実験値 C, 47.34; H, 5.58; N, 11.08 実施例 58の方法に準拠して、 実施例 59〜68の化合物を得 / o 実施例 59
4一 〔4— (4—アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） ピペリジ ノ〕 醋酸 ·塩酸塩
性状 淡黄色プリズム晶 （n2o)
融点 228. 5〜231. 5
元素分析値 C17H24C 1 Νβ 04 · HC】 · Η2 0 - - 理論値 C， 48.12; H， 6.41; N, 9.90
実験値 C， 47.97; H, 6.34; N, 10.12 実施例 60
6 - 〔4一 （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシべンズァミ ド） ピぺリジ ノ〕 へキサン酸 ·塩酸塩
性状 微褐色プリズム晶 （H20)
融点 223〜 225 t:
元素分析値 C13H28C 1 N3 〇4 · HC 1 · H2 〇
理論値 C, 50.45; H, 6.91; N, 9.29
実験値 C, 50.33; H, 6.84； N, 9.25
実施例 6 1
3 - 〔4一 （4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズァミ ド） ピぺリジ ノ〕 プロピオン酸 ·塩酸塩
性状 無色針状晶 （H20)
融点 21 8〜21 9. 5 :
元素分析値 C1SH22C 1 N3 〇4 - HC 1
理論値 C， 48.99; H， 5.91; N， 10.71
実験値 C， 48.80; H, 5.84; N, 10.68 実施例 62
5 - 〔4— (4—アミノー 5_クロロー 2—メ トキシべンズァミ ド） ピぺリジ ノ〕 吉草酸 ·塩酸塩
性状 無色結晶 （H20)
融点 226〜227. 5 T:
元素分析値 C,8H26C】 N3 04 · HC 1 · H2 0
理論値 C, 49.32; H, 6.67; N， 9.59
実験値 C， 49.18; H, 6. 5; N， 9.54 実施例 6 3
2- 〔4一 （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズァミ ド） ピぺリジ ノ〕 フ。口ピオン酸
性状 微黄色結晶 (Η20)
融点 246〜 247で
元素分析値 CISH22C】 N3 04 · 5Ζ4Η2 〇
理論値 C, 50.79; Η, 6.53; Ν, 11.11
実験値 C, 50.59; Η, 6.25; Ν， 11.06 実施例 64
シス一 〔4— (4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 3_ メ トキシピペリジノ〕 酌酸
性状 無色針状晶 (Η20)
融点 2 3 0〜2 3 3 *C (分解）
元素分析値 Ci6H22C 1 Ν3 05 · 5Ζ2Η2 〇
理論値 C， 46.10; H， 6.53; , 10.08
実験値 C, 46.18; H, 6.57; N, 10.00 実施例 6 5
シス一 4一 〔4一 （4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズァミ ド） 一
3—メ トキシピペリジノ〕 酪酸 ·塩酸塩
性状 無色針状晶 （Η20)
融点 2 3 2〜2 3 4. 5 : (分解）
元素分析値 CISH26C 1 NS OS · HC 1 - 1X4 H2 0
理論値 C， 49.04; H, 6.29; N, 9.53
実験値 C， 49.03; H, 6.19; N， 9.77 実施例 66
シス一 6— 〔4一 （4一了ミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 3—メ トキシピペリジノ〕 へキサン酸'塩酸塩
性状 無色プリズム晶 （Η2Ό)
融点 232. 5〜2 35. 5 t (分解）
元素分析値 C2。H3。C 1 N3 〇5 - HC 1
理論値 C, 51.73; H, 6.73; N, 9.05
実験値 C, 51.52; H, 6.62; N, 8.90 実施例 6 7
〔2— 〔 （4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 モ ルホリノ〕 酢酸
性状 微黄色結晶 （MeOH)
融点 2 08〜2 1 0 *C
元素分析値 C!5H2oC 1 N3 〇5
理論値 C, 50.35; H, 5.63; N, 11.74
実験値 C, 50.04; H, 5.53; N, 11.63 実施例 6 8
4 - 〔2— 〔 （4—ァミノ一 5 -クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） メチル〕 モルホリノ〕 醏酸
性状 無色針状晶 （EtOH)
融点 1 94〜 1 9 5で
元素分析値 C17H24C 1 N3 〇5
理論値 C, 52.92; H, 6.27; N, 10.89
実験値 C, 52.60; H， 6.09; N， 10.83 製剤例 1
実施例 2 3の化合物 0 mg 乳糖
トウモロコシデンフ "ン 1 5mg ステアリン酸マグネシウム 1 mg
8 Omg
製剤例 2
実施例 3の化合物 5mg トウモロコシデンプン 1 5mg ステアリン酸マグネシゥ厶 1 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 4mg ポリエチレングリコ一ル 6 0 0 0 0. 5mg 酸化チタン 0. 5mg
1 0 Omg 製剤例 3
実施例 2 3の化合物 1 Omg
D—マンニト一レ 5 0 Omg ヒ ドロキシフ。口ピ^/セ レロース 2 Omg タルク 2mg
1 0 0 0 mg 製剤例 4
実施例 2 3の化合物 5mg クェン酸 0. 5mg ブドウ糖 5 Omg 水酸化ナト リウム 注射用蒸留水 l ml 製剤例 5
実施例 2 3の化合物 5 mg ノヽ一トノアツ ト 1 2 9 5 mg
1 3 0 0 mg 産業上の利用可能性
以上のように、 式 （I ) で示される本発明の新規べンズアミ ド誘導体は、 優れ た消化管機能亢進作用及び制吐作用を有し、 消化器系疾患治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記の式：
Figure imgf000058_0001
I 0 (式中、 R1 は水素原子又は低級アルカノィル基を示し、 R2 は水素原子又は ハロゲン原子を示し、 R3 は低級アルコキシ基を示し、 R4 は水素原子又は低 級了ルキル基を示し、 R5 は水素原子、 低級アルキル基、 又は低級アルコキシ 基を示し、 Aは場合により低級アルキル基で置換されていても良い C, 〜C7 のアルキレン基を示し、 Xはメチレン基、 酸素原子、 又は硫黄原子を示し、 m
I s は 0~ 3の整数を示し、 nは 0〜3の整数を示し、 pは 0〜2の整数を示す） で示されるベンズァミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩。
2. エンド一 〔3— （4—アミノー 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酢酸ェチル及びその薬理学 的に許容しうる塩。
0 3. エンド一 〔3— （4一アミノー 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9—ァザビシクロ 〔3. 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 酌酸及びその薬理学的に許 谷しつる 。
4. エンド一 4一 〔3— (4一アミノー 5 -クロロー 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一 9ーァザ 'ビシクロ 〔3 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 醏酸ェチル及びその薬理学5 的に許容しうる塩。
5. エンド一 4— 〔3— (4ーァミノ一 5 -クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） 一 9—ァザ'ビシク口 〔3 3. 1〕 ノ ン一 9一ィル〕 醋酸及びその薬理学的に許 容しつな塩。
6. エンド一 〔3— （4一了ミノー 5—クロ口 2—メ トキシベンズ了ミ ド） 一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク トー 8—ィル〕 酢酸ェチル及びその薬理 学的に許容しうる塩。
7. エンド一 〔3— （4—ァミノ一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド） ― 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォクトー 8—ィル〕 酢酸及びその薬理学的に
5 許'谷しつる fe。
8. エンド一 4一 〔3— (4—ァミノ一 5—クロ口一 2-メ トキシベンズアミ ド） 一 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 ォク ト一8—ィル〕 酪酸ェチル及びその薬理 学的に許容しうる塩。
9. エンド一 4— 〔3— (4—アミノー 5—クロロー 2 -メ トキシベンズアミ ド） 一 ■ 0 8—ァザビシクロ 〔3. 2. 1〕 オタ トー 8—ィル〕 酩酸及びその薬理学的に 許容しつる塩。
10. 〔 4一 （ 4一アミノー 5-クロ口一2 -メ トキシべンズァミ ド） ピぺリジノ〕 酌 酸ェチル及びその薬理学的に許容しうる塩。
11. 〔 4一 （ 4—ァミノ一 5—クロ口一 2 -メ トキシべンズァミ ド） ピぺリジノ〕 酢 I S 酸及びその薬理学的に許容しうる塩。
12. 下記の式：
Figure imgf000059_0001
0
(式中、 R 1 は水素原子又は低級アルカノィル基を示し、 R2 は水素原子又は ハロゲン原子を示し、 R3 は低級了ルコキシ基を示し、 R4 は水素原子又は低 級アルキル基を示し、 R5 は水素原子、 低級アルキル基、 又は低級了ルコキシ 基を示し、 Aは場合により低級アルキル基で置換されていても良い C, 〜(： 7 のアルキレン基を示し、 Xはメチレン基、 酸素原子、 又は硫黄原子を示し、 m は 0〜3の整数を示し、 nは 0~3の整数を示し、 pは 0〜2の整数を示す） で示されるベンズァミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩の製造方法で あって、 以下の工程
(a) 下記の式：
Figure imgf000060_0001
(式中、 R1 は水素原子又は低級アルカノィル基を示し、 R2 は水素原子又は
I 0 ハロゲン原子を示し、 R3 は賺アルコキシ基を示し、 R5 は水素原子、 低級 アルキル基、 又は低級アルコキシ基を示し、 Xはメチレン基、 酸素原子又は硫 黄原子を示し、 mは 0〜3の整数を示し、 nは 0〜3の整数を示し、 pは 0〜 2の整数を示す） で示される化合物と、 下記の式：
Y— A— C〇2 R6 あるいは CH2 =CH-C02 R6
(式中、 R6 は低級アルキル基を示し、 Aは場合により低級アルキル基で置換 されて 、ても良 、C t〜(： 7のアルキレン基を示し、 Yはハロゲン原子を示す） で示される化合物とを反応させる工程；及び
(b) 必要により工程 (a)で得られた生成物をノ、ロゲン化あるいは加水分解するェ 程
0 を含む方法。
13. 下記の式：
R5
, (CHzim N-A-COOR*
Figure imgf000060_0002
(式中、 R' は水素原子又は低級アルカノィル基を示し、 R2 は水素原子又は ハロゲン原子を示し、 R3 は低級アルコキシ基を示し、 R4 は水素原子又は低 級アルキル基を示し、 R 5 は水素原子、 低級アルキル基、 又は低級アルコキシ 基を示し、 Aは場合により低級アルキル基で置換されていても良い C , 〜C 7 の了ルキレン基を示し、 Xはメチレン基、 酸素原子、 又は硫黄原子を示し、 m は 0〜3の整数を示し、 nは 0〜3の整数を示し、 pは 0〜2の整数を示す） で示されるベンズァミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩有効成分とし て含有する医薬用組成物。
14. 消化器系疾患治療に有用な請求の範囲第 14項に記載の組成物。
15. 下記の式：
R1一
Figure imgf000061_0001
(式中、 R ' は水素原子又は低級アルカノィル基を示し、 R 2 は水素原子又は ハロゲン原子を示し、 R 3 は低級アルコキシ基を示し、 R 4 は水素原子又は低 級アルキル基を示し、 R 5 は水素原子、 低級アルキル基、 又は低級アルコキシ 基を示し、 Aは場合により低級アルキル基で置換されていても良い C , 〜C 7 の了ルキレン基を示し、 Xはメチレン基、 酸素原子、 又は硫黄原子を示し、 m は 0〜3の整数を示し、 nは 0〜3の整数を示し、 pは 0〜2の整数を示す） で示されるベンズァミ ド誘導体及びその薬理学的に許容しうる塩の有効量を患 者に投与する工程を含む消化器系疾患の治療方法。
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