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WO1992021666A1 - Derives de thiazole antagonistes de recepteurs a l'angiotensine ii - Google Patents

Derives de thiazole antagonistes de recepteurs a l'angiotensine ii Download PDF

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WO1992021666A1
WO1992021666A1 PCT/FR1992/000468 FR9200468W WO9221666A1 WO 1992021666 A1 WO1992021666 A1 WO 1992021666A1 FR 9200468 W FR9200468 W FR 9200468W WO 9221666 A1 WO9221666 A1 WO 9221666A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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formula
methyl
propyl
thiazole
amino
Prior art date
Application number
PCT/FR1992/000468
Other languages
English (en)
Inventor
Nicole Bru-Magniez
Michèle Launay
Jean-Marie Teulon
Original Assignee
Laboratoires Upsa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9106595A external-priority patent/FR2677021B1/fr
Application filed by Laboratoires Upsa filed Critical Laboratoires Upsa
Publication of WO1992021666A1 publication Critical patent/WO1992021666A1/fr

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    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates, as new products, to the thiazole derivatives of general formula (I) below as well as their addition salts, in particular the pharmaceutically acceptable addition salts.
  • the compounds in question have a very interesting pharmacological profile insofar as they are endowed with antagonistic properties of the Angiotensin II receptors. They are therefore particularly indicated for the treatment of cardiovascular diseases, in particular for the treatment of hypertension, for the treatment of heart failure and for the treatment of diseases of the arterial wall.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of said products and their applications in therapy.
  • These thiazole derivatives are characterized in that they correspond to the general formula (I):
  • ⁇ represents a lower alkyl radical of 1 to 7 carbon atoms or a C3-C7 cyctoalkyl radical
  • R2 represents the hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl radical
  • R 2 can also represent a group X- (CH 2 ) n -CN, X- (CH2) n -COOR 4 , X- (CH 2 ) n -OR 4 , X- (CH2) -SR 4 , X- (CH2) n -NR'R ", X-fCH ⁇ n-CO-NR'R '' or X- (CH 2 ) n -NHCOR 5 ; in these groups, X- (CH 2 ) n -CN, X- (CH2) n -COOR 4 , X- (CH2) n -OR 4 , X- (CH2) - SR 4 , X- (CH2) n -NR'R ", X-fCH ⁇ n-CO-NR'R '' or X- (CH 2 ) n -NHCOR 5 ; in these groups, X- (CH 2 ) n -CN, X- (CH2)
  • ⁇ represents a bond, a sulfur atom or an NH group, n is an integer
  • R4 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical from 1 to 7 atoms of carbon, a halo lower alkyl radical of 1 to 7 carbon atoms, a C 3 -C 7 cycloalkyl radical
  • R5 has the same meaning as R 4 but can also be an aromatic ring or an OR 4 group in which R 4 has the same meaning as indicated above
  • R 'and R "independently represent a hydrogen atom, a lower afcyl radical of 1 to 7 carbon atoms or a C 3 -C 7 cycloalkyl radical or can form together with the atom d nitrogen to which they are attached a heterocycle such as pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine or a piperazine, the latter being able to be substituted on the second nitrogen atom by a lower alkyl of 1 to 7 carbon atoms or a nucleus aromatic.
  • R 3 represents one of the following groups
  • R7 represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical of 1 to 7 carbon atoms or even a benzyl radical
  • Y and Z independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl radical of 1 with 7 carbon atoms, an O-lower alkyl radical or a trifluoromethyl.
  • lower alkyl means a hydrocarbon chain having from 1 to 7 carbon atoms, linear or branched.
  • Lower alkyl is, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, isoheptyl radical.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl radical we mean a saturated cyclic radical, this is preferably a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl radical.
  • Halogen means a chlorine, bromine, iodine or fluorine atom.
  • halo lower alkyl radical of 1 to 7 carbon atoms means an alkyl radical in which 1 to 7 hydrogen atoms have been substituted by 1 to 7 halogen atoms.
  • a halogeno lower alkyl radical is for example a trifluoromethyl radical, a 2,2,2-trifluoro ethyl radical, a pentafluoro ethyl radical, a 2,2-difluoro 3,3,3-trifluoropropyl radical, a heptafluoro propyl radical.
  • aromatic ring is intended to mean a phenyl ring which is unsubstituted or mono or di substituted by a lower alkyl group, a halogen, a halo lower alkyl group, an O-lower alkyl radical or an S-lower alkyl radical.
  • R 1 represents a lower alkyl radical of 1 to 7 carbon atoms
  • R 2 represents the hydrogen atom, a lower alkyl radical of 1 to 7 atoms carbon, an aromatic nucleus
  • R 2 can also represent a group X- (CH 2 ) n -COOR 4 , X- (CH 2 ) n -OR 4 , X- (CH 2 ) n -SR 4 , X-fCH ⁇ n NR'R ", X- (CH 2 ) n -NH COR 5 ; in these groups X represents a bond, a sulfur atom or an NH group, n is an integer from 0 to 5, R ', R ", R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical of 1 to 7 carbon atoms, or R 5 represents OR 4 , R3 represents an acid group, 2-sulfoxy benzoyl amino, 2-carboxy be
  • R- ⁇ is an n-propyl group
  • R is a methyl group
  • R 2 is a methoxy methylene group
  • R 3 is a 2-sulfoxy benzoyl amino group
  • R 3 is a (tetrazol-5-yl) -2 phenyl group.
  • the particularly preferred compounds of the invention are those which are chosen from the products of formula:
  • the compounds of formula (I) can be synthesized by the following reactions:
  • vinyl ketones are commercial like vinyl methyl ketone, or can be prepared according to known methods and described in the literature: R.B. WOODWARD, F. SONDHEIMER, D. TAUB, K. HEUSLER and W.M. Me LAMORE: J. Am. Chem. Soc. 1952, TA, 4223
  • the diazo derivatives of formula (III) are obtained according to the conventional methods of diazotization of anilines of formula (V) by NaN0 2 in the presence of hydrochloric acid
  • V can represent:
  • anilines necessary for this preparation will be synthesized by hydrogenation in the presence of Raney nickel at atmospheric pressure of 4'-n " rtro-2-biphenylcarboxylic acid or one of its esters, synthesized according to the method described by DANNLEY RL and STERNFELD MJ Am. Chem. Soc. 1954, 22, 4543
  • Formula (II ) in the presence of a base such as a sodium, cesium or potassium carbonate in acetone or dichloromethane, a sodium or potassium alcoholate in an alcohol, a sodium or lithium hydride in solvents such as tetrahydrofuran, dioxane or dimethyl formamide for example, at a temperature between 50 and 100 ° C or alternatively, in the presence of one equivalent of lithium chloride or bromide and two equivalents of diisopropylethylamine at reflux of tetrahydrofuran according to the reference: SUNG-EUN YOO; KYU YANG Yl; Bull, Korean. Chem. Soc. 1989, 10 (1), 112; We will get your compounds of formula (IIP)
  • V has the same meaning as above, in the formula (II ") W is a halogen, preferably bromine or chlorine, in the formulas (III ') and (III ") Ri has the same meaning as above; when V is:
  • the acid is then esterified with an alcohol of formula R 7 OH, R being defined as above.
  • the derivatives of formula (VI) can be commercial when it is a thiourea, an ester or a salt of amino carbodithioic acid, thioacetamide, cyanothioacetamide for example, or can be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art by the action of H 2 S in the presence of a base such as pyridine or triethylamine on the corresponding nitrile derivatives or by the action of P2S5 or of the Lawesson reagent (2,4-bis (4-methoxy phenyl) -1, 3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4 disulfide), on the corresponding amide derivatives.
  • a base such as pyridine or triethylamine
  • P2S5 or of the Lawesson reagent 2,4-bis (4-methoxy phenyl) -1, 3-dithia-2,4-diphosphetane-2,4 disulfide
  • - V is a group COOR7 could be hydrolyzed in an acidic or basic medium or else hydrogenated in the case where R 7 is a benzyl in order to respect the other ester functions which may be present, to lead to the compounds of formula (I) where R 3 is a COOH group.
  • V is a will be able to react with an equivalent of azide
  • Addition salts of certain compounds of formula (I) can be obtained, in particular pharmaceutically acceptable addition salts. Mention may be made in particular when R 2 or R 3 has an acid or tetrazole function the sodium, potassium, calcium, amine salts such as dicyclohexylamine or amino acid salts such as lysine. When R 2 or R 3 has an amino function, a mineral or organic acid salt such as hydrochloride, methane sulfonate, acetate, maleate, succinate, fumarate, sulfate, lactate or citrate for example.
  • a mineral or organic acid salt such as hydrochloride, methane sulfonate, acetate, maleate, succinate, fumarate, sulfate, lactate or citrate for example.
  • the new compounds according to the invention have remarkable properties as angiotensin II receptor antagonists and can be used therapeutically for the treatment of cardiovascular diseases, in particular for treating hypertension, heart failure and diseases of the arterial wall.
  • the invention extends to pharmaceutical compositions containing as active principle, the drugs consisting of a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I), as defined above, or optionally one of its addition salts pharmaceutically acceptable.
  • compositions can be administered by the oral, rectal, parenteral, transdermal or ocular route.
  • compositions can be solid or liquid and can be presented in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine such as, for example, simple or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injections, transdermal systems and eye drops: they are prepared according to the usual methods.
  • the active principle consisting of a pharmaceutically effective amount of at least one compound of formula (I) defined above or one of its pharmaceutically acceptable addition salts can be incorporated therein into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such that talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter, semi-synthetic glycerides, aqueous vehicles or not, fatty substances d animal or vegetable origin, giycols, various wetting agents, dispersants or emulsifiers, silicone gels, certain polymers or copolymers, preservatives, flavors and colors.
  • excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such that talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, polyvidone, cellulose derivatives, cocoa butter, semi-synthetic glycerides, aqueous vehicles or not, fatty substances d animal or vegetable origin, giycols, various
  • the invention also covers a pharmaceutical composition with angiotensin II receptor antagonist activity which makes it possible in particular to favorably treat cardiovascular diseases, in particular hypertension and heart failure, characterized in that it comprises a pharmaceutically effective amount of at least one aforementioned compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof which can be incorporated into a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or carrier.
  • the dosage varies in particular depending on the route of administration, the condition treated and the subject concerned.
  • the invention also covers a process for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that a pharmaceutical amount is incorporated effective of at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its pharmaceutically acceptable addition salts, in a pharmaceutically acceptable excipient, vehicle or support.
  • this pharmaceutical composition is formulated in the form of capsules, tablets dosed from 1 to 400 mg or in the form of injectable preparations dosed from 0.01 to 50 mg.
  • the invention also covers a method of therapeutic treatment of mammals, characterized in that a therapeutically effective amount of at least one compound of formula (I) as defined above or one of its addition salts is administered to this mammal pharmaceutically acceptable.
  • the usable daily dose should usually be between 1 and 100 mg per kg.
  • a mixture of 10g of ammonium dithiocarbamate (i.e. 34g of a 30% aqueous solution) and 17.7g of ethyl 4-bromo butyrate in 70ml of ethanol is kept stirring for 2 days at room temperature.
  • the reaction medium is extracted with dichioromethane, the organic phase dried and then concentrated to give 19 g of 4- (amino thiocarbonyl mercapto) ethyl butyrate in the form of a semi-crystallized yellow oil.
  • ammonium dithiocarbamate solution is obtained as follows: 30 g of carbon disulfide are dissolved in 200 ml of isopropyl acetate. A stream of ammonia is bubbled in, keeping the temperature between 20 and 30 ° C for 3.5 hours. There is a significant precipitate. This is dissolved by the addition of approximately 100g of water, weighed exactly. The reaction medium is stirred and then decanted. The aqueous phase is recovered and weighed, the difference with the weight of water added corresponds to ammonium dithiocarbamate (ie 42 g). This solution is kept cold, protected from light.
  • Example 15 4 - [[4-n-propyl 5- (4- (2-sulfo benzoylamino) benzyl) thiazol-2-yl] mercapto] ethyl butyrate
  • a mixture of 2.5 g of 3-chloro 4- (4-nitrophenyl) butan 2-one and 1.3 g of N-carboxymethyl thiourea is heated at 90-100 ° C for 4 hours then it is cooled and taken up in ethyl acetate. The precipitate formed is drained, and washed with ethyl acetate then with ether. it is then dissolved in 30ml of methanol and 1ml of thionyl chloride is added dropwise. The reaction medium is brought to reflux for 6 hours, the solvent is then evaporated, the residue taken up in acid water. The aqueous phase is basified with sodium bicarbonate, extracted with ether.
  • R 1 CH 2 CH 2 CH 3 R-_ ⁇ -NHCH 2 COOMe
  • R 2 CH 2 C0 2 CH 3
  • Ri CH2CH 2 CH 3 ;
  • R 2 CH 2 C0 2 CH 3 ;
  • a stream of H 2 S is passed through a mixture of 27.5 g of ethoxycarbonyl aminoacetonitrile (210 mmol), pyridine (21 ml, 210 mmol), and triethylamine (14.5 ml, 105 mmol) according to the procedure of the example 23. After 4 hours of stirring at room temperature and washing with water, a beige precipitate is obtained which is drained. This gives 6.6 g of ethoxycarbonyl aminothioacetamide, a beige powder with a melting point of 116 ° C.
  • R- CH 2 CH 2 CH 3 ;
  • R 2 CH 2 NHC0 2 CH 2 CH 3 ;
  • R 3 NH 2
  • Ri CH 2 CH 2 CH 3 ;
  • R 2 CH 2 NHC0 2 CH 2 CH 3 ;
  • R- CH 2 CH 2 CH 3 ;
  • R 2 NHCOCH 3 ;
  • R 3 NH 2
  • R, CH 2 CH 2 CH 3 ;
  • R 2 NHCOCH 3 ;
  • R- CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ;
  • R 2 CH 3 ;
  • R 3 NH 2
  • R. CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ;
  • R 2 NH 2 ;
  • R- CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ;
  • R 2 CH 2 OCH 3 ;
  • R 3 NH 2
  • R- CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ;
  • R 2 CH 2 OCH 3 ;
  • R 2 CH 2 SCH 3
  • H 2 S is bubble for 6 hours in a mixture of 25 g (0.29 mol) of methylthio acetonitrile, 30 ml (0.37 mol) of pyridine and 20.2 ml (0.145 mol) of triethylamine at 0 ° C.
  • the reaction medium is then poured onto a dilute acid solution, cooled, and extracted with ether. After drying over magnesium sulfate and concentration, a green oil is obtained which crystallizes. The solid is taken up in isopropyl ether. Finally, 22 g of gray green crystals with a melting point of 65 ° C. are obtained.
  • Example 54 2- [4- [2- (2-chloro phenyl) 4-n-propyl thiazol 5-yl methyl] phenyl amino carbonyl] benzo sulfonic acid
  • Example 9 According to the procedure of Example 9, starting from 5 g of 4- (2-chloro 3-oxo hexyl) benzoate obtained in the previous example, 5.4 g of 4 - [(2-methyl 4 -n- propyl thiazol-5-yI) methyl] ethyl benzoate which is crystallized from a mixture of ethyl ether-tetrahydrofuran
  • the suspension obtained is stirred, allowing the temperature to rise to ambient and then left to stand overnight.
  • reaction mixture is treated with a solution of 30 ml of concentrated hydrochloric acid in 500 ml of ice water, decanted, washed with the same solution, then with ice water.
  • the solution obtained is dried and then concentrated at 30 ° C
  • Example 71 t-butyl 3-oxo nonanoate
  • t-butyl 3-oxo decanoate is synthesized in the form of a colorless oil with a boiling point Ebo.osm b ar ⁇ 110 ° C
  • 3-oxo 2 - [(2'-cyano biphenyl-4-yl) methyl] t-butyl octanoate is synthesized in the form of a weakly colored oil.
  • Example 77 According to the procedure of Example 77, starting from 3-oxo 2 - [(2'-cyano biphenyl-4-yl) methyl] t-butyl nonanoate, the 4 '- (2-chloro 3-oxo nonyl is synthesized ) biphenyl-2-yl carbonitrile in the form of a weakly colored oil.
  • Example 77 According to the procedure of Example 77, starting from 3-oxo 2 - [(2'-cyano biphenyl-4-yl) methyl] t-butyl decanoate, the 4 '- (2-chloro 3-oxo decyl) is synthesized ) biphenyl-2-yl carbonitrile in the form of a weakly colored oil.
  • Example 834'- ⁇ 2-r ⁇ téthvl 4-n-hexyI thiazol-5-yl) methyl] biphenyl-2-yl carbonitrile
  • Example 9 Set the procedure of Example 9 from 4 '- (2-chloro 3-oxo nonyl) biphenyl-2-yI carbonitrile the 4' - [(2-methyl 4-n-hexyl thiazol-5-) is synthesized yl) methyl] biphenyl-2-yl carbonitrile in the form of a weakly colored oil.
  • Example 89 3-oxo 2 - [(4-nitro phenyl) methyl] t-butyl heptanoate
  • Example 2 According to the procedure of Example 2, starting from 5.5 g of 2-chloro 1- (4-nitro phenyl) hepta ⁇ -3-one, 2.4 g of 4-n-butyl 5 - [(4 -nitro phenyl) methyl] thiazole in the form of an oil used as it is in the next step.
  • Example 85 According to the procedure of Example 85, one obtains from 1.5 g of 4 ′ - [(2-methyl 4-n-propyl thiazol-5-yl) methyl] biphenyl-2-yl carbonitrile synthesized with previous example 60mg of 2-methyl 4-n-propyl 5 - [(2 '- (1 -H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-yl) methyl] thiazole as a white solid with a melting point F ⁇ 83-85 ° C
  • Example 49 According to the procedure of Example 49, starting from 4 '- (2-chloro 3-oxo heptyi) biphenyl-2-yl carbonitrile, the 4' - [(2-methyl 4-n-butyl thiazol-5-) is synthesized yl) methyl] biphenyl-2-yl carbonitrile in the form of a brown oil used as such for the following.
  • the affinity of the products of the examples for the angiotensin 11 receptors is evaluated by technique of displacement of a radioligand specifically fixed on the adrenal receptors of angiotensin II, in the rat.
  • the reaction is completed by adding buffer, then rapid filtration through sandpaper filters. Nonspecific binding is determined in the presence of angiotensin II.
  • the products of the examples described exhibit, after oral administration, excellent tolerance.
  • the products of the examples described have a good affinity for the angiotensin IA receptors. As such, they can be used with benefit in the various pathologies where angiotensin II is involved, in particular in the treatment of hypertension, heart failure, diseases of the arterial wall, at dosages of 1 to 400 mg orally and 0.01 to 50 mg intravenously, in one or more doses per day.

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Abstract

La présente invention concerne les dérivés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition et leur utilisation en thérapeutique, notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, en parrticulier pour le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque et des maladies de la paroi artérielle.

Description

DERIVES DE THIAZOLE ANTAQMDSTES DE RECEPTEURS A L'ANGEOIENSINE II
5 La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés de thiazole de formule générale (I) ci-dessous ainsi que leurs sels d'addition en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés antagonistes des récepteurs à 10 l'Angiotensine II. Ils sont donc particulièrement indiqués pour le traitement des maladies cardiovasculaires, notamment pour le traitement de l'hypertension, pour le traitement de l'insuffisance cardiaque et pour le traitement des maladies de la paroi artérielle.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique. 15 Ces dérivés de thiazole sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000003_0001
25 dans laquelle : λ représente un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone ou un radical cyctoalkyle en C3-C7,
R2 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur
30 de 1 à 7 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, un radical cyctoalkyle en C3-C7 ; un noyau aromatique ; R2 peut également représenter un groupement X-(CH2)n-CN, X-(CH2)n-COOR4 , X-(CH2)n-OR4, X-(CH2)--SR4, X-(CH2)n-NR'R", X-fCH^n-CO-NR'R'' ou X-(CH2)n-NHCOR5 ; dans ces groupements, X
"λ représente une liaison, un atome de soufre ou un groupement NH, n est un nombre entier
35 de 0 à 5, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C7, R5 a la même signification que R4 mais peut être également un noyau aromatique ou un groupement OR4 dans lequel R4 a la même signification qu'indiqué précédemment, R' et R" représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical afcyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C3-C7 ou peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle comme la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou une pipérazine, cette dernière pouvant être substituée sur le deuxième atome d'azote par un alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone ou un noyau aromatique.
R3 représente l'un des groupements suivants
Figure imgf000004_0001
dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone ou encore un radical benzyle, Y et Z représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, un radical O-alkyle inférieur ou un trifluorométhyle.
Ces dérivés peuvent se présenter sous forme de sels d'addition, en particulier de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 7 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, isoheptyle. Par radical cycloalkyle en C3-C7. on entend un radical cyclique saturé, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle.
Par halogène on entend un atome de chlore, brome, iode ou fluor.
Par radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, on entend un radical alkyle dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène. Un radical halogéno alkyle inférieur est par exemple un radical trifluorométhyle, un radical 2,2,2-trifluoro éthyle, un radical pentafluoro éthyle, un radical 2,2-difluoro 3,3,3- trifluoropropyle, un radical heptafluoro propyle.
Par noyau aromatique on entend un noyau phényl non substitué ou mono ou di substitué par un groupement alkyle inférieur, un halogène, un groupement halogéno alkyle inférieur, un radical O-alkyle inférieur ou un radical S-alkyle inférieur.
L'invention concerne en particulier les dérivés de formule générale (I) dans laquelle : Ri représente un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, R2 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, un noyau aromatique ; R2 peut également représenter un groupement X-(CH2)n-COOR4, X-(CH2)n-OR4, X-(CH2)n-S-R4, X-fCH^n NR'R", X-(CH2)n-NH COR5 ; dans ces groupements X représente une liaison, un atome de soufre ou un groupement NH, n est un nombre entier de 0 à 5, R', R", R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, ou R5 représente OR4, R3 représente un groupement acide, 2-sulfoxy benzoyl amino, 2-carboxy benzoyl amino, 2- carboxy 3,6-dichlorobenzoyl amino, 2-(1-H-tétrazol-5-yl) phényl.
Selon une variante de réalisation, R-\ est un groupement n-propyl ;
Selon une variante de réalisation, R est un groupement méthyl ;
Selon une autre variante de réalisation, R2 est un groupement méthoxy méthylène ; Selon une variante de réalisation, R3 est un groupement 2-sulfoxy benzoyl amino ;
Selon une autre variante de réalisation, R3 est un groupement (tétrazol-5-yl)-2 phényl.
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont ceux qui sont choisis parmi les produits de formule :
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0002
Selon l'invention, les composés de formule (I) pourront être synthétisés par la suite des réactions suivantes :
Dans un premier temps, on synthétisera des cétones vinyliques de formule (II) : R, — CO—CH=CH2
Formule (II)
dans laquelle R-, est défini comme ci-dessus.
Ces cétones vinyliques sont commerciales comme la vinyl méthyl cétone, ou peuvent être préparées selon des méthodes connues et décrites dans la littérature : R.B. WOODWARD, F. SONDHEIMER, D. TAUB, K. HEUSLER et W.M. Me LAMORE : J. Am. Chem. Soc. 1952, TA, 4223
A. ARCHER, W.B. DICKINSON et M.J. UNSER : J. Org. Chem. 1957, __≥, 92 c'est à dire, par réaction de Friedel et Craft avec un chlorure d'acide de formule Ri COCI, dans laquelle Ri est défini comme ci-dessus, en présence de chlorure d'aluminium, sur l'éthylene, on obtiendra les chlorocetones de formule RrCO-CH2-CH2-CI où Ri est défini comme ci-dessus, qui seront déchlorhydratées par distillation en présence de benzoate de sodium pour conduire aux cétones vinyliques de formule (II).
Par addition d'un dérivé diazo de formule (III) en présence de chlorure cuivrique
Figure imgf000007_0001
Formule (III)
selon les conditions décrites dans le brevet DT 1,128, 429 (1962), sur les vinyl cétones de formule (II), on obtiendra les chlorocetones de formule (IV)
Figure imgf000007_0002
Formule (IV)
dans laquelle R- est défini comme ci-dessus.
Les dérivés diazo de formule (III) sont obtenus selon les méthodes classiques de diazotation des anilines de formule (V) par NaN02 en présence d'acide chlorhydrique
Figure imgf000008_0001
Formule (V)
Dans les formules (III), (IV) et (V), V peut représenter :
- un groupement nrtro, dans ce cas on utilisera la paranitro aniline qui est commerciale
- un groupement COOR7 dans lequel R7 est défini comme ci-dessus, dans ce cas on utilisera l'acide p-amino benzoïque qui est commercial ou préferentiellement un de ses esters
- dans lequel R7 est défini comme ci-dessus,
Figure imgf000008_0002
dans ce cas, les anilines nécessaires à cette préparation seront synthétisées par hydrogénation en présence de Nickel de Raney à pression atmosphérique de l'acide 4'-n"rtro-2-biphénylcarboxylique ou d'un de ses esters, synthétisés selon la méthode décrite par DANNLEY R.L et STERNFELD M. J. Am. Chem. Soc. 1954, 22, 4543
Figure imgf000008_0003
préparé selon la référence précédente, sera traité par le chlorure de thionyle et d'acide ainsi obtenu réagira avec l'ammoniac pour conduire au 2-(4-nitro phényl) benzamide. Ce dernier sera déshydraté selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art, par exemple un traitement par l'oxy chlorure de phosphore dans le diméthyl formamide ou par le chlorure de thionyle. L'hydrogénation en présence de Nickel de Raney à pression atmosphérique du 2-(4-nitrophényl) benzonitrile ainsi obtenu
conduira aux anilines de formule (V) où V représente
Figure imgf000008_0004
Une autre variante de préparation des dérivés halogéno cétones de formule (IV) consistera à préparer les céto esters de formule (II') par exemple selon la méthode connue de l'homme de l'art à l'aide de l'acide de Meldrum qu'on peut trouver dans la littérature à la référence :
- OIKAWA Y. ; SUGANO K. ; YONEMITSU O. ; J. Org. Chem. 1978, 42 (10), 2087-88 selon le schéma réactionπel suivant :
Figure imgf000009_0001
Formule (II')
étant entendu que dans la formule (II') Ri a la même signification que ci-dessus.
Par benzylation des composés de formule (II') par des composés de formule (II")
W
Figure imgf000009_0002
Formule (II") en présence d'une base telle qu'un carbonate de sodium, de césium ou de potassium dans l'acétone ou le dichlorométhane, un alcoolate de sodium ou de potassium dans un alcool, un hydrure de sodium ou de lithium dans des solvants comme le tétrahydrofurane, le dioxane ou le diméthyl formamide par exemple, à une température comprise entre 50 et 100°C ou encore, en présence d'un équivalent de chlorure ou de bromure de lithium et de deux équivalents de diisopropyl éthyl aminé au reflux du tétrahydrofurane selon la référence : SUNG-EUN YOO ; KYU YANG Y.l. ; Bull, Korean. Chem. Soc. 1989, 1Û (1), 112 ; On obtiendra tes composés de formule (IIP)
Figure imgf000010_0001
Formule (III') qui seront halogènes, par exemple chlorés avec le chlorure de sulfuryle puis hydrolyses et décarboxylés par chauffage dans le toluène en présence d'acide paratoluène sulfonique pour conduire aux halogéno cétones de formule (IV) selon le schéma :
Formule (III') Formule (IV)
Figure imgf000010_0002
dans les formules (II"), (III'), (III"), V a la même signification que ci-dessus, dans la formule (II") W est un halogène de préférence brome ou chlore, dans les formules (III') et (III") Ri a la même signification que ci-dessus ; lorsque V est :
- un groupement nitro, dans ce cas on utilisera le p-nitro benzyl chlorure ou le p-nitrobenzyl bromure qui sont commerciaux, - un groupement COOR7 dans lequel R7 est défini comme ci-dessus, dans ce cas te dérivé de formule (il") sera alors préparé parchloration ou bromation à l'aide du N-chloro succiπimide ou du N-bromo succinimide dans un solvant comme te tétrachlorure de carbone ou te dibromo éthane d'un ester de l'acide p-méthyl benzoïque qui est commercial, selon la référence : - JULIA M. ; CHASTRETTE F. ; Bull. Soc. Chim. France, 1962 (2), 2247.
dans lequel R7 est défini comme ci-dessus,
Figure imgf000010_0003
les composés de formule (II") sont alors préparés par réaction d'un magnésien du p-bromo toluène sur un composé de formule
Figure imgf000011_0001
pour obtenir un composé de formule
Figure imgf000011_0002
qui est hydrolyse pour conduire au composé de formule
Figure imgf000011_0003
On trouvera les modes opératoires pour les trois étapes décrites ci-dessus dans la référence : - MEYERS A.I. ; MIHELICH E.D. ; J. Am. Chem. Soc. 1975, 27, 7383.
L'acide est ensuite estérifié par un alcool de formule R7OH, R étant défini comme ci- dessus.
Ces dérivés sont alors bromes ou chlorés par exemple par le N-bromo succinimide ou le N-chloro succinimide dans un solvant comme le tétrachlorure de carbone ou le dibromoéthane pour conduire aux composés de formule (II") où V est le groupement :
Figure imgf000011_0004
- le , dans ce cas te composé
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
précédemment préparé sera transformé en amide primaire par action du chlorure d'acide, obtenu avec te chlorure de thionyle ou Poxychlorure de phosphore, sur l'ammoniac et cet amide sera transformé en nitrile par action de roxychlorure de phosphore dans le diméthylformamide ou du chlorure de thionyle. Ce nitrile, de formule
Figure imgf000012_0003
peut également être synthétisé en transformant directement le composé oxazoline
Figure imgf000012_0004
précédemment obtenu en dérivé nitrile par traitement dans la pyridine en présence d'oxychlorure de phosphore.
Le nitrile est ensuite brome ou chloré dans les mêmes conditions que l'ester précédent pour conduire aux composés de formule (ll")où V est le groupement :
Figure imgf000012_0005
La réaction de dérivés de formule (VI) :
R2— C— NH2 II S
Formule (VI)
dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus, sur les chlorocetones de formule (IV) par chauffage à température comprise entre 20 et
90°C sans solvant ou dans un alcool conduira aux dérivés de formule (VII) :
Figure imgf000013_0001
Formule (VII) dans laquelle Ri, R2 et V sont définis comme ci-dessus.
Les dérivés de formule (VI) peuvent être commerciaux lorsqu'il s'agit de la thiourée, d'un ester ou d'un sel de l'acide amino carbodithioïque, du thioacétamide, du cyanothioacétamide par exemple, ou peuvent être préparés selon des méthodes classiques connues de l'homme de l'art par action de H2S en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine sur les dérivés nitriles correspondants ou par action de P2S5 ou du réactif de Lawesson (2,4-bis (4-méthoxy phényl)-1 ,3-dithia-2,4-diphosphétane-2,4 disulfide), sur les dérivés amides correspondants. Ces réactions peuvent être trouvées aux références suivantes :
S. EGGERS ; V.V. KANE ; G. LOWE ; J. Chem. Soc. 1965, 1262. W. WOLFGANG ; K.D. BODE ; Justus Liebigs Am. Chem. 1966, 222, 131. M. ERNE ; H. ERLENMEYER ; Helv. Chim. Acta. 1948, 652. A. BONZOM ; J. METZGER ; Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, __1. 2582. O. WALLACH ; Ber. 1899, 2Z, 1874.
N. SCHENK ; F.V. GRAEWENITZ ; Z. Physiol. Chem. 1924, Ml, 138. A. WEDDIGE ; J. Pr. Chem. 1874, , 133. W.R. BOON ; J. Chem. Soc. 1945, 601. J.F. OLIN ; T.B. JOHNSON Rec. Trav. Chim. 1931 , ≤Û, 72.
Les dérivés de formule (VII) dans lesquels : - V est un groupement nitro pourront subir une hydrogénation catalytique, par exemple en présence de Nickel de Raney dans un alcool à pression atmosphérique et à température ambiante, pour conduire aux composés de formule (I) où R3 est un groupement amino.
Par action sur ces dérivés d'un anhydride phtalique convenablement substitué on obtiendra les composés de formule générale (I) où R3 représente le groupement
Figure imgf000014_0001
dans lequel Y et Z sont définis comme ci-dessus, l'acide obtenu pouvant être ensuite estérifié pour obtenir le groupement
Figure imgf000014_0002
dans lequel Y, Z et R7 sont définis comme ci-dessus.
De même par action d'un anhydride cyclique d'acide ortho sulfobenzoïque convenablement substitué sur ces composés aminés on obtiendra les composés de formule générale (I) où R3 représente le groupement
Figure imgf000014_0003
dans lequel Y et Z sont définis comme ci-dessus.
- V est un groupement COOR7 pourront être hydrolyses en milieu acide ou basique ou encore hydrogénés dans le cas où R7 est un benzyle afin de respecter les autres fonctions esters susceptibles d'être présentes, pour conduire aux composés de formule (I) où R3 est un groupement COOH.
- V est un selon la même manière seront hydrolyses
Figure imgf000015_0001
ou hydrogénés en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon dans le cas où R7 est un benzyle, pour conduire aux composés de formule (I) où R3 est un
Figure imgf000015_0002
V est un pourront réagir avec un équivalent d'azoture
Figure imgf000015_0003
de sodium dans un solvant tel que le diméthyl formamide en présence d'un sel d'ammonium comme le chlorure d'ammonium ou encore avec un azoture de trialkyl étain au reflux du toluène puis avec l'acide chlorhydrique gazeux dans le tétrahydrofurane pour conduire aux composés de formule générale (I) où R3 représente un groupement :
Figure imgf000015_0004
Des sels d'addition de certains composés de formule (I) peuvent s'obtenir, en particulier des sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. On peut citer en particulier lorsque R2 ou R3 présente une fonction acide ou tétrazole les sels de sodium, potassium, calcium, d'aminé comme la dicyclohexylamine ou d'amino acide comme la lysine. Lorsque R2 ou R3 présente une fonction aminé un sel d'acide minéral ou organique comme chlorhydrate, méthane sulfonate, acétate, maléate, succinate, fumarate, sulfate, lactate ou citrate par exemple.
Les nouveaux composés selon l'invention possèdent des propriétés remarquables comme antagonistes des récepteurs à l'angiotensine II et peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de maladies cardiovasculaires en particulier pour traiter l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et les maladies de la paroi artérielle.
Ainsi, l'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments constitués par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I), tel que précédemment défini, ou éventuellement un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique ou par voie oculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques et les collyres : elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini ci-dessus ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les giycols, tes divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II permettant notamment de traiter favorablement les maladies cardiovasculaires, en particulier l'hypertension et l'insuffisance cardiaque caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précité ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable pouvant être incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte de poids moyen 60 à 70 kg, elle peut varier entre 1 et 400 mg de principe actif en une ou plusieurs doses journalières, par voie orale ou de 0,01 à 50 mg en une ou plusieurs doses journalières par voie parentérale.
L'invention couvre encore un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon une caractéristique particulière, cette composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 400 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50 mg.
L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammifères, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable. En thérapeutique animale, la dose journalière utilisable devrait habituellement se situer de 1 à 100 mg par kg.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples de préparation nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration.
Exemple 1 3-chloro 4-(4-nitrop ényl) butan 2-one
Formule IV : R-i-CHa V≈NO-,
27,6g de 4-nitroaniline sont dissous dans 180ml d'acide chlorhydrique à 20% . La solution est refroidie à 0-5°C puis une solution de 12,7g de nitrite de sodium dans 30ml d'eau est ajoutée lentement en refroidissant. Le pH est ensuite remonté à l'aide d'une solution de soude à 25% jusqu'à pH3 en maintenant la température à 5-10°C. Une solution de 4,7g de CuC.2 dans 25ml d'eau est ajoutée puis 17,3ml de 3-buten 2-one en solution dans 180m! d'acétone. On laisse la température revenir à l'ambiante. Après une nuit, le mélange réactionnel est décanté, la phase organique concentrée. Le résidu est repris à l'eau et extrait au chloroforme. Après séchage, le filtrat est concentré pour donner une huile rouge qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chloroforme- éther de pétrole 50/50) pour donner 15,4g de 3-chloro 4-(4-nitrophényl) butan 2-one sous forme d'un solide orange de point de fusion F=86°C.
Exemple 2 2,4-diméthyl 5-(4-nitrobenzyl) thiazole
Formule VII : R^ O-^ R^ CHs V=N02
4,7g de 3-chioro 4-(4-nitrophényl) butan 2-one et 2,4g de thioacétamide sont dissous dans 60m! d'éthanol et portés 12 heures au reflux. Le milieu réactionnel est concentré, le résidu repris dans l'eau, la solution basifiée au carbonate de sodium et extraite au chloroforme. Après concentration de la phase organique, le solide obtenu est repris dans le pentane à chaud pour donner 3,5g de 2,4-diméthyl 5-(4-n'ιtrobenzyl) thiazole sous forme de cristaux jaune de point de fusion F= 66°C.
Exemple 3 2,4-diméthyl 5-(4-amlno benzyl) thiazole
Formule I : Rι= CH3 R2=CH3 R3= NH2
3,5g de 2,4-diméthyl 5-(4-nitro benzyl) thiazole dans 50ml de méthanol sont hydrogénés à pression et température ambiante en présence de nickel de Raney. Après filtration du catalyseur et concentration du milieu réactionnel on obtient 3g de 2,4-diméthyl 5-(4-amino benzyl) thiazole sous forme d'un solide marron de point de fusion F= 120°C. Exemple 4 Acide 2-[4-((2,4-diméthyl thiazol-5-yl.méthyl) phényl aminocarbonyl] benzoïque
Formule I : Rι= CH3 R^ C^
Figure imgf000019_0001
3g de 2,4-diméthyl 5-(4-amino benzyl) thiazole sont dissous dans 75ml d'acétonitrile et 2g d'anhydride phtaiique sont ajoutés par portions. Le milieu est agité 6 heures à température ambiante puis le précipité est filtré, lavé à l'acétate d'ethyle pour donner 3,3g d'acide 2-[4-((2,4-diméthyl thiazol-5-yl)méthyl) phényl aminocarbonyl] benzoïque sous forme de cristaux de point de fusion F= 182°C.
Exemple 5 (4-méthyl 5-(4-nitrobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate d'ethyle
Formule VII : R-= CH3 R2= -NHCH2COOEt V= N02
7,6g de 3-chloro 4-(4-nitrophényl) butan 2-one et 4,5g de N-carboxyméthyl thiourée (NH2CS NH CH2 COOH) sont dissous dans 100 ml d'éthanol et portés 12 heures au reflux. Le milieu réactionnel est concentré et le résidu recristallisé dans l'isopropanol pour donner 9,5g de (4-méthyl 5-(4-nitrobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate d'ethyle.
Exemple 6 (4-méthyl 5-(4-aminobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate d'ethyle
Formule I : R^ CHs R2= -NHCH2COOEt R3= NH2
9,2g de (4-méthyl 5-(4-nitrobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate d'ethyle dans 500ml d'un mélange éthanol-méthoxyéthanol sont hydrogénés à pression et température ambiante en présence de nickel de Raney. /Après filtration du catalyseur et concentration du milieu réactionnel on obtient une huile brune qui est reprise à l'eau acide, la phase aqueuse extraite au chloroforme puis basifiée, et le précipité obtenu filtré pour donner 6,1g de (4-méthyl 5-(4-aminobenzyl) thiazol- 2-yl) amino acétate d'ethyle sous forme d'un solide marron de point de fusion F= 116°C.
Exemple 7 (4-méthyl 5-(4-(2-carboxy benzoylamino)benzyl) thiazol-2-yl) amino acétate d'ethyle
Formule I : Rj-CHs R2=-NHCH2COOEt
Figure imgf000020_0001
6g de (4-méthyl 5-(4-aminobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate d'ethyle sont dissous dans 150ml de tétrahydrofurane et 2,9 g d'anhydride phtalique sont ajoutés par portions. Le milieu est agité 4 heures à température ambiante puis l'insoluble est éliminé, le filtrat concentré. Le résidu est repris dans l'eau basifiée au bicarbonate de sodium, la solution lavée au chloroforme puis acidifiée pour donner 2,2g de (4-méthyl 5-(4-(2-carboxy benzoylamino)benzyl) thiazoI-2-yl) amino acétate d'ethyle sous forme de cristaux de point de fusion F= 206-8°C.
Exemple 8 2-chloro 1-(4-nitrophényl) hexan 3-one
Formule IV : R,-- CH2CH2CH3 V=NC>2
60g de 4-nitroaniIine sont dissous dans 485ml d'acide chlorhydrique à 20% . La solution est refroidie à 0-5°C puis une solution de 26,7g de nitrite de sodium dans 65m! d'eau est ajoutée lentement en refroidissant. Le pH est remonté à l'aide d'une solution de soude à 25% jusqu'à pH3 (300ml) en maintenant la température à 5-10°C. Une solution de 11,6g de CuCl2 dans 75ml d'eau est ajoutée puis 44,3g de 1-hexen 3-one en solution dans 390ml d'acétone. On laisse la température revenir à l'ambiante, on observe alors un dégagement d'azote et une élévation de température. On laisse une nuit. Le mélange réactionnel est décanté, la phase organique concentrée. Le résidu est repris à l'eau et extrait au chloroforme. Après séchage le filtrat est concentré pour donner une huile rouge qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (éluant: cyclohexane) pour donner 57,9g de 2-chIoro 1 -(4-nitrophényl) hexan 3-one sous forme d'une huile orange. Exemple 9 2-méthyl 4-n-propyl 5-(4-nltrobenzyl) thiazole
Formule VII : Rι= CH2CH2CH3 R^ CH3 V= N0
Un mélange de 5,9g de 2-chloro 1-(4-nitrophényl) hexan 3-one et 1 ,7g de thioacétamide est chauffé à 90-100°C pendant 6 heures puis il est refroidi et repris à l'acétate d'ethyle. Le précipité formé est essoré et lavé à l'acétate d'ethyle puis à l'éther pour donner 5,6g de 2-méthyl 4-n-propyl 5-(4-nitro benzyl) thiazole sous forme de cristaux de point de fusion F=124°C.
Exemple 10 2-méthyl 4-n-propyl 5-(4-amino benzyl) thiazole
Formule I : R-= CH2CH2CH3 R2= CH3 R3= NH2
5,5g de 2-méthyl 4-n-propyl 5-(4-nitro benzyl) thiazole dans 60ml de méthanol sont hydrogénés à pression normale et température ambiante en présence de nickel de Raney. Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat, le résidu est repris à l'éther isopropylique, filtré, puis repris à l'éthanol et passé au noir animal pour donner après concentration 3,4g de 2-méthyl 4-n-propyl 5-(4-amino benzyl) thiazole sous forme d'un solide verdâtre utilisé tel quel pour la suite.
Exemple 11 acide 2-[4-(2-méthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl méthyl) phénylaminocarbonyl] benzo sulfonique
Formule I R-= CH2CH2CH3 R^ CHs
Figure imgf000021_0001
3,4g de 2-méthyl 4-n-propyl 5-(4-amino benzyl) thiazole sont dissous dans 40ml d'acétonitrile et traités par 2,54g d'anhydride o-sulfo benzoïque en solution dans 20ml d'acétonitrile. Le mélange est agité 2 heures à 50°C puis on ajoute du méthanol jusqu'à obtenir un solide divisé en suspension. Après refroidissement le précipité est essoré. On obtient ainsi 2,9g d'acide 2-[4-(2-méthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl méthyl) phénylaminocarbonyl] benzo sulfonique sous forme d'une poudre blanche de point de fusion F=293-4°C.
Exemple 12 4-(amino thiocarbonyl mercapto) butyrate d'ethyle
Formule VI : R2= -S(CH2)3COOEt
Un mélange de 10g de dithiocarbamate d'ammonium (soit 34g d'une solution aqueuse à 30%) et de 17,7g de 4-bromo butyrate d'ethyle dans 70ml d'éthanol est maintenu 2 jours sous agitation à température ambiante. Le milieu réactionnel est extrait au dichiorométhane, la phase organique séchée puis concentrée pour donner 19g de 4- (amino thiocarbonyl mercapto) butyrate d'ethyle sous forme d'une huile jaune semi- cristallisée.
La solution de dithiocarbamate d'ammonium est obtenue comme suit: 30g de disulfure de carbone sont mis en solution dans 200ml d'acétate d'isopropyle. On fait barboter un courant d'ammoniac en maintenant la température entre 20 et 30°C pendant 3 heures et demie. On observe un précipité important. Celui-ci est dissous par l'addition de 100g d'eau environ pesée exactement. Le milieu réactionnel est agité puis décanté. La phase aqueuse est récupérée et pesée, la différence avec le poids d'eau ajouté correspond au dithiocarbamate d'ammonium (soit 42g). Cette solution est gardée au froid à l'abri de la lumière.
Exemple 13 4-f[4-n-propyl 5-(4-nitrobenzyl) thiazol-2-yl] mercapto] butyrate d'ethyle
Formule VII : V= N02 R. = CH2CH2CH3 R2= -S(CH2)3COOEt
Un mélange de 4g de 2-chIoro 1-(4-nitrophényl) hexan 3-one et 3,7g de 4- (aminothiocarbonyl mercapto) butyrate d'ethyle est chauffé 12 heures à 90-100°C. Il est ensuite repris au chloroforme, l'insoluble éliminé, le filtrat concentré pour donner une huile brune. Après purification sur colonne de silice (éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane 6/4) on obtient 3g de 4-[[4-n-propyI 5-(4-nitrobenzyl) thiazol-2-yl] mercapto] butyrate d'ethyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite des opérations. Exemple 14 4-[[4-n-propyl 5-(4-amino benzyl) thiazol-2-yl] mercapto] butyrate d'ethyle
Formule I : Rι= CH2CH2CH3 Rj-≈ -S(CH2)3COOEt R3=NH2
3g de 4-[[4-n-propyl 5-(4-nitro benzyl) thiazol-2-yl] mercapto] butyrate d'ethyle dans 50ml d'éthanol sont hydrogénés à pression normale et température ambiante en présence de nickel de Raney.
Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat, l'huile brune obtenue est reprise à l'eau acide. La phase aqueuse est extraite au chloroforme, basifiée à la soude diluée et extraite à l'éther. La solution éthérée est séchée et concentrée pour donner une huile jaune qui est purifiée sur colonne de silice (éluant: cyclohexane-acétate d'ethyle 7/3). On obtient ainsi 0,6g de 4-[[4-n-propyl 5-(4-amino benzyl) thiazol-2-yl] mercapto]butyrate d'ethyle sous forme d'huile rosée.
Exemple 15 4-[[4-n-propyl 5-(4-(2-sulfo benzoylamino) benzyl) thiazol-2- yl] mercapto] butyrate d'ethyle
Formule I R1β CH2CH2CH3 R2= -S(CH2)3COOEt
Figure imgf000023_0001
0,6g de 4-[[4-n-propyl 5-(4-amino benzyl) thiazol-2-yl] mercapto] butyrate d'ethyle sont dissous dans 20ml d'acétonitrile et traités par 0,3g d'anhydride o-sulfo benzoïque. Le mélange est agité 6 heures à l'ambiante puis le précipité formé est essoré. On obtient ainsi 0,8g de 4-[[4-n-propyl 5-(4-(2-sulfo benzoylamino) benzyl) thiazol-2-yl] mercapto] butyrate d'ethyle sous forme d'une poudre blanche de point de fusion F=97-8°C
Exemple 16 méthoxy thioacétamide
Formule VI : Rj-≈ -C^OCHa Un mélange de 25g de méthoxy acétonitrile, 35ml de pyridine et 25ml de triéthylamine est traité par un courant d'H2S pendant 4 heures. La réaction est exothermique, il est nécessaire de refroidir pour maintenir la température à l'ambiante. .Après la fin de la réaction, le mélange réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure de sodium puis extrait à l'éther. La phase éthérée est lavée à l'eau acide puis à l'eau. .Après séchage et concentration du solvant, l'huile orange obtenue est reprise à froid dans l'éther de pétrole, le précipité formé essoré. On obtient ainsi 28,8g de méthoxy thioacétamide sous forme de cristaux de point de fusion F=63-4°C.
Exemple 17 2-méthoxyméthyl 4-n-propyl 5-(4-nitro benzyl) thiazole
Formule VII : R1=CH2CH2CH3 R2= -CH2OCH3 V= N02
Un mélange de 1 ,2g de méthoxy thioacétamide et 3g de 2-chloro 1 -(4-nitrophényl) hexan 3-one est chauffé à 90-100°C pendant 4 heures puis il est refroidi et repris à l'acétate d'ethyle. La solution obtenue est passée sur noir animal puis évaporée. L'huile brune obtenue est purifiée sur colonne de silice (éluant: cyclohexane-acétate d'ethyle 6/4). On obtient ainsi 0,9g de 2-méthoxyméthyl 4-n-propyl 5-(4-nitro benzyl) thiazole sous forme d'huile brune utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 18 2-méthoxyméthyl 4-n-propyl 5-(4-amino benzyl) thiazole
Formule I : R1≈ CH2CH2CH3 R2=-CH2OCH3 R3= NH2
0,9g de 2-méthoxyméthyl 4-n-propyl 5-(4-nitro benzyl) thiazole dans 50ml de méthanol sont hydrogénés à pression normale et température ambiante en présence de nickel de Raney.
Après f iltration du catalyseur et concentration du filtrat, l'huile brune obtenue est reprise à l'eau acide. La phase aqueuse est extraite à l'éther, basifiée à la soude diluée et extraite à l'acétate d'ethyle. La phase organique est séchée et concentrée pour donner 0,5 g de 2-méthoxyméthyl 4-n-propyI 5-(4-amino benzyl) thiazole sous forme d'une huile orangée utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 19 acide 2-[4-(2-méthoxyméthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl méthyl) phénylaminocarbonyl] benzo sulfonique Formule I : R1= CH2CH2CH3 R2= -CH2OCH3
Figure imgf000025_0001
0,5g de 2-méthoxyméthyl 4-n-propyl 5-(4-amino benzyl) thiazole sont dissous dans
50ml d'acétonitrile et traités par 0,3g d'anhydride o-sulfo benzoïque. Le mélange est agité
6 heures à l'ambiante puis le précipité formé est essoré. On obtient ainsi 0,5g d'acide 2-[4- (2-méthoxyméthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl méthyl) phenylaminocarbonyl] benzo sulfonique sous forme d'une poudre beige de point de fusion F=242,5°C.
Exemple 20 (4-n-propyl 5-(4-nitrobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate de méthyle
Formule VII : R-= CH CH2CH3 R2= -NHCH2COOMe V≈ N02
Un mélange de 2,5g de 3-chloro 4-(4-nitrophényl) butan 2-one et 1,3g de N- carboxyméthyl thiourée est chauffé à 90-100°C pendant 4 heures puis il est refroidi et repris à l'acétate d'ethyle. Le précipité formé est essoré, et lavé à l'acétate d'ethyle puis à l'éther. il est ensuite dissous dans 30ml de méthanol et 1ml de chlorure de thionyle est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 6 heures, le solvant est ensuite évaporé, le résidu repris à l'eau acide. La phase aqueuse est basifiée au bicarbonate de sodium, extraite à l'éther. Après séchage et concentration de l'éther, le solide jaune est repris à l'éther de pétrole et filtré. On obtient 2,7g de (4-n-propyl 5-(4- nitrobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate de méthyle sous forme d'une poudre jaune de point de fusion F=105°C.
Exemple 21 (4-n-propyl 5-(4-aminobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate de méthyle
Formule I : R1= CH2CH2CH3 R2≈ -NHCH2COOMe R3= NH2
2,6g de (4-n-propyl 5-(4-nitrobenzyi) thiazol-2-yl) amino acétate de méthyle dans 60ml de méthanol sont hydrogénés à pression normale et température ambiante en présence de nickel de Raney.
-Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat, le résidu est repris à l'eau acide. La phase aqueuse est extraite à l'éther, basifiée au carbonate de sodium, extraite à l'acétate d'ethyle..Après séchage et concentration, le résidu est repris au pentane. On obtient ainsi 1,8g de (4-n-propyI 5-(4-aminobenzyl) thiazol-2-yl) amino acétate de méthyle sous forme d'un solide beige de point de fusion F-=106°C.
Exemple 22 (4-n-propyl 5-(4-(2-sulfo benzoylamino)benzyl) thiazol-2-yl) amino acétate de méthyle
Formule I : R1= CH2CH2CH3 R-_≈ -NHCH2COOMe
Figure imgf000026_0001
1 ,8 g de (4-n-propyl 5-(4-aminobeπzyl) thiazol-2-yl) amino acétate de méthyle sont dissous dans 40ml d'acétonitrile et traités par 1,08g d'anhydride o-sulfo benzoïque en solution dans 10ml d'acétonitrile. Le mélange est agité 24 heures à 25°C puis la solution est concentrée , le résidu repris à l'acétate d'ethyle et le précipité est essoré. Celui-ci est chromatographié sur colonne de silice en présence de triéthylamine. On obtient ainsi 1,9g de sel de triéthylamine de (4-n-propyl 5-(4-(2-sulfo benzoylamino)benzyl) thiazol-2-yl) amino acétate de méthyle sous forme d'une poudre blanche de point de fusion F=95-6°C.
Exemple 23 méthyl thioacétamido acétate
Formule VI: R2 = CH2C02CH3
Un courant de H2S est bulle dans un mélange de méthyl cyanoacétate (70 g, 710 mmol), pyridine (70 mL, 710 mmol), et triéthylamine (49,6 ml, 350 mmol). La réaction exothermique, refroidie avec un bain de glace, est suivie par C.C.M. En fin de réaction, le mélange réactionnel est lavé avec une solution d'acide diluée et extraite à l'éther. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration sous vide, on obtient une huile orange qui cristallise. Le solide jaune obtenu est lavé à l'éther, puis essoré. On obtient ainsi 83,3 g de méthyl thioacétamido acétate de point de fusion F=78-9°C. Exemple 24 2-méthylacétate 5-(4-nltrobenzyl) 4-n-propyl thiazole
Formule VII: R-- ≈ CH2CH2CH3; R2 = CH2C02CH3; V ≈ N02
Un mélange équimolaire (13 mmol) de 2-chloro 1-(4-nitrophényl) hexan 3-one et de méthyl thioacétamido acétate est chauffé à 60°C pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est repris dans le dichlorométhane, agité pendant dix minutes et filtré. Le filtrat est concentré et le résidu repris dans l'éther isopropylique pour donner 2,8 g de 2-méthylacétate 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole, poudre jaune de point de fusion 102°C.
Exemple 25 2-méthylacétate 5-(4-aminobenzyl) 4-n-propyl thiazole
Formule I: RT = CH2CH2CH3; R2 = CH2C02CH3; R3 = NH2
2,7 g de 2-méthylacétate 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole (8,1 mmol) dans 50 ml de méthanol sont hydrogénés à température ambiante sous 1 atmosphère, en présence de 3 g de nickel de Raney. Le mélange réactionnel est filtré, puis concentré pour donner 2 g de dérivé aminé sous forme d'une huile brune.
Exemple 26 acide 2-[4-(méthylacétate 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl) phenylaminocarbonyl] benzosulfonique
Formule I: Ri = CH2CH2CH3; R2 = CH2C02CH3;
Figure imgf000027_0001
2 g de 2-méthylacétate 5-(4-aminobenzyl) 4-n-propyl thiazole (5,6 mmol) dissous dans 20 mL d'acétonitrile sont traités par 1 ,06 g d'anhydride o-sulfobeπzoique en solution dans 10 mL d'acétonitrile, à température ambiante. La réaction est agitée une journée à cette température, puis concentrée sous vide. L'huile brune obtenue est reprise dans du méthanol pour donner 300 mg d'acide 2-[4-(2-méthylacétate 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl) phenylaminocarbonyl] benzosulfonique, poudre beige de point de fusion 203°C. Exemple 27 2-éthoxycarbonyl aminothioacétamide
Formule VI : R2≈ CH2NHC02CH2CH3
61 ml de triéthylamine (0.44 mol) sont ajoutés à 20 g d'aminoacétonitrile chlorhydrate
(0.22 mol) en solution dans un mélange (1:1 v/v) de tétrahydrofurane-chloroforme. 21 ml de chloroformiate d'ethyle (0.22 mol), sont ensuite ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité pendant 8 heures à température ambiante, 1 heure à 50°C, et filtré. Le filtrat est concentré, le résidu lavé avec de l'eau et extrait au chloroforme. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et concentration, on obtient 27.5 g d'éthoxycarbonyl aminoacétonitrile, liquide brun.
Un courant de H2S est passé dans un mélange de 27.5 g d'éthoxycarbonyl aminoacétonitrile (210 mmol), pyridine (21 ml, 210 mmol), et triéthylamine (14,5 ml, 105 mmol) selon la procédure de l'exemple 23. Après 4 heures d'agitation à température ambiante et lavage à l'eau, on obtient un précipité beige que l'on essore. On obtient ainsi 6,6 g d' éthoxycarbonyl aminothioacétamide, poudre beige de point de fusion 116°C.
Exemple 28 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole
Formule VII RT = CH2CH2CH3; R2 = CH2NHC02CH2CH3; V = N02
Un mélange équimolaire (19,6 mmol) de 2-chloro 1-(4-πitrophényl)hexan 3-one et de éthoxycarbonyl aminothioacétamide est chauffé à 90°C pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est repris à l'acétate d'ethyle. On essore le précipité obtenu (4,8 g) qui n'est autre que le dérivé 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 5-(4-nitrobeπzyl) 4-n-propyl thiazole désiré, de point de fusion 118°C.
Exemple 29 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 5-(4-aminobenzyl) 4-n-propyl thiazole
Formule I: R- = CH2CH2CH3; R2 = CH2NHC02CH2CH3; R3 = NH2
4,7 g de 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole (13 mmol) dans 100 ml d'éthanol sont hydrogénés à température ambiante sous 1 atmosphère, en présence de 5 g de nickel de Raney. Le mélange réactionnel est filtré, puis concentré pour donner 2 g de 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 5-(4-aminobenzyl) 4- propyl thiazole sous forme d'une poudre beige, de point de fusion 126°C.
Exemple 30 acide 2-[4-(2-éthoxycarbonyl aminométhyl 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl) phenylaminocarbonyl] benzosulfonique:
Formule I: Ri = CH2 CH2CH3; R2 = CH2NHC02CH2CH3;
Figure imgf000029_0001
2,9 g de 2-éthoxycarbonyl aminométhyl 5-(4-aminobenzyl) 4-n-propyl thiazole (8,7 mmol) dissous dans 50 mL de tétrahydrofurane sont traités avec 1 ,6 g d'anhydride o-sulfobenzoïque ajouté par petites portions, à température ambiante. La réaction est agitée une journée à cette température, puis concentrée sous vide. Le précipité formé est essoré, lavé à l'acétate d'ethyle puis à l'éther. Le solide obtenu est purifié par chromatographié sur silica gel (isopropanol/acétone/triéthylamine 9:1 :0,5) pour donner une huile orange qui est reprise dans l'eau acide. On obtient alors un précipité blanc que l'on essore et lave à l'acétone, qui n'est autre que l'acide 2-[4-(2-éthoxycarbonyl aminométhyl 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl) phenylaminocarbonyl] benzosulfonique, de point de fusion 189°C.
Exemple 31 2-amino 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole
Formule VII: R- = CH2CH2CH3; R2 = NH2; V = N02
Un mélange équimolaire (19,6 mmol) de 2-chloro 1-(4-nitrophényl)hexan 3-one et de thiourée est chauffé à 60°C pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est repris dans le dichlorométhane, et le précipité jaune pâle obtenu essoré. Après recristallisation dans CH3CN, on obtient 4.7 g de dérivé 2-amino 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole, sous forme de cristaux beiges, de point de fusion 156°C. Exemple 32 2-amino 5-(4-aminobenzyl) 4-n-propyl thiazole:
Formule I: Ri = CH2 CH2CH3 ; R2 = NH2 ; R3 = NH2
4.0 g de 2-amino 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole (13 mmol) dans 100 mL d'éthanol sont hydrogénés selon l'exemple 25. On obtient 1 ,9 g de 2-amino 5-(4- aminobenzyl) 4-n-propyI thiazole, sous forme d'une huile brune.
Exemple 33 acide 2-[4-(2-amino 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl) phényl aminocarbonyl] benzosulfonique
Formule I: RT = CH2CH2CH3; R2 = NH2
Figure imgf000030_0001
2,0 g de 2-amino 5-(4-aminobenzyl) 4-n-propyl thiazole (8,08 mmol) dissous dans 50 ml de tétrahydrofurane sont traités par 1 ,5 g d'anhydride o-sulfobenzoïque ajouté par petites portions, à température ambiante. La réaction est agitée une journée à cette température, puis concentrée sous vide. Le mélange réactionnel est repris dans un mélange méthanol-acétate d'ethyle. L'insoluble essoré n'est autre que l'acide 2-[4-(2- amino 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl) phenylaminocarbonyl] benzosulfonique, de point de fusion 253°C.
Exemple 34 2-acétamido 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole
Formule VII: R1 = CH2CH2CH3; R2 = NHCOCH3; V = N02
2 g (7,2 mmol) de 2-amino 5-(4-π'ιtrobenzyl) 4-n-propyl thiazole dans 2,5 ml d'anhydride acétique, en présence de 88 mg de 4-diméthylamino pyridine (0,72 mmol), sont chauffés à 80°C pendant 1 heure. En refroidissant le mélange réactionnel, on observe la formation d'un précipité que l'on essore et lave à l'éther. On obtient ainsi 1 ,6 g de dérivé 2-acétamido 5-(4-n"ιtrobenzyl) 4-n-propyl thiazole, solide jaune pâle, de point de fusion 170°C. Exemple 35 2-acétamido 5-(4-aminobenzyl) 4-n-propyl thiazoie:
Formule I: R- = CH2 CH2CH3 ; R2 = NHCOCH3 ; R3 = NH2
1 ,6 g de 2-acétamido 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole (5 mmol) sont hydrogénés à température ambiante selon l'exemple 25. Le mélange réactionnel est filtré, puis concentré pour donner 1 ,3 g de 2-acétamido 5-(4-aminobenzyl) 4-n-propyl thiazole sous forme d'un solide jaune pâle, de point de fusion 146°C.
Exemple 36 acide 2-[4-(2-acétamido 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl) phényl aminocarbonyl] benzosulfonique
Formule I: R, = CH2CH2CH3; R2 = NHCOCH3;
Figure imgf000031_0001
1 ,3 g de 2-acétamido 5-(4-aminobenzyl) 4-n-propyl thiazole (4,5 mmol) dissous dans 50 mL d'acétonitrile, sont traités par 0,8 g d'anhydride o-sulfobenzoïque dissous dans 10 mL d'acétonitrile, à température ambiante. La réaction est agitée une journée à cette température, puis concentrée sous vide. Le précipité formé est essoré, lavé à l'éther, puis purifié par passage acide-base. On obtient alors 1,19 g d'acide 2-[4-(2-acétamido 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl) phenylaminocarbonyl] benzosulfonique sous forme d'une poudre blanchâtre de point de fusion 195°C.
Exemple 37 2-chloro 1-(4-nitrophényl) octan 3-one
Formule IV : R, = CH2CH2CH2CH2CH3, V = N02
La 2-chloro 1-(4-nitrophényl) octan 3-oπe est préparée selon le mode opératoire de l'exemple 1. L'huile rouge obtenue après concentration du mélange réactionnel étant purifiée par chromatographié sur colonne de silica gel ( chloroforme/cyclohexane 7:3), cristallise, point de fusion 118-120°C. Exemple 38 2-méthyl 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-pentyl thiazole
Formule VII: Rx = CH2CH2CH2CH2CH3; R2 = CH3; V = NC-2
Un mélange équimolaire (19,6 mmol) de 2-chtoro 1-(4-nïtrophényl)octan 3-one et de thioacétamide est chauffé à 60°C pendant 24 heures. Après refroidissement à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré et repris dans l'éther isopropylique pour donner 1,7 g de 2-méthyl 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-pentyl thiazole, solide jaune pâle de point de fusion 57°C.
Exemple 39 2-méthyl 5-(4-aminobenzyl) 4-n-pentyl thiazole
Formule I: R- = CH2CH2CH2CH2CH3; R2 = CH3; R3 = NH2
1 ,7 g de 2-méthyl 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-pentyl thiazole (5,6 mmol) dans 100 mL d'éthanol sont hydrogénés selon l'exemple 25, et on obtient 1 ,4 g de 2-méthyl 5-(4- aminobenzyl) 4-n-pentyl thiazole, sous forme d'une huile incolore.
Exemple 40 acide 2-[4-(2-méthyl 4-n-pentyl thiazol 5-yl méthyl) phenylaminocarbonyl] benzosulfonique
Formule I: Rt « CH2CH2CH2CH2CH3; R2 = CH3;
Figure imgf000032_0001
1 ,4 g de 2-méthyl 5-(4-aminobenzyl) 4-n-pentyI thiazole (5,1 mmol) et 0,9 g d'anhydride o-sulfobenzoïque sont mis en réaction selon la procédure de l'exemple 26. La réaction est agitée une journée à température ambiante. Après concentration du mélange réactionnel, on obtient un solide beige que l'on triture dans l'éther. Le solide est repris dans l'eau basifiée au Na2Cθ3. Après un lavage à l'éther, on réacid'ifie la phase aqueuse en faisant passer un courant de S02. Le produit est ensuite extrait au chloroforme. Après séchage et concentration, on obtient 1 ,7 g d'acide 2-[4-(2-méthyl 4- pentyl thiazol 5-yl méthyl) phenylaminocarbonyl] benzosulfonique, de point de fusion 157- 158°C, sous forme d'une poudre blanchâtre. Exemple 41 acide 2-[4-(2-amino 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl)phényl aminocarbonyl] 3,6-dichloro benzoique
Formule I: RT = CH2CH2CH3; R2 = NH2;
Figure imgf000033_0001
1 ,9 g de 2-amino 5-(4-aminobenzyl) 4-n-propyl thiazole (7,65 mmol) et 1 ,7 g d'anhydride 3,6-dichlorophtalique sont mis en réaction selon les conditions de l'exemple 26. La réaction est agitée une journée à température ambiante. Après concentration du mélange réactionnel, on obtient un solide beige que l'on triture dans l'éther. On obtient 2,2 g d'acide 2-[4-(2-amino 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl) phenylaminocarbonyl] 3,6- dichloro benzoïque, de point de fusion 153°C, sous forme d'une poudre beige.
Exemple 42 2-amino 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-pentyl thiazole
Formule VII: R<ι ≈ CH2CH2CH2CH2CH3; R2 = NH2; V = N02
Un mélange équimolaire (18 mmol) de 2-chloro 1 -(4-nitrophényl) octan 3-one et de thiourée est chauffé à 60°C pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est repris dans le dichlorométhane et filtré. Après concentration, le filtrat est lavé à l'eau basique et extrait au chloroforme. On obtient ainsi 3 g de 2-amino 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-pentyl thiazole, sous forme d'une huile brune, utilisée telle quelle par la suite.
Exemple 43 2-amino 5-(4-aminobenzyl) 4-n-pentyl thiazole
Formule I: Ri = CH2CH2CH2CH2CH3; R2 = NH2; R3 = NH2
3,0 g de 2-amino 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-pentyl thiazole (9,8 mmol) dans 100 mL d'éthanol sont hydrogénés selon l'exemple 25, et on obtient 3 g de 2-amino 5-(4- aminobenzyl) 4-n-pentyl thiazole, sous forme d'une huile brune. Exemple 44 acide 2-[4-(2-amino 4-n-pentyl thiazol 5-yl méthyl) phényl aminocarbonyl] benzosulfonique
Formule I: R. = CH2CH2CH2CH2CH3; R2 = NH2;
Figure imgf000034_0001
3 g de 2-amino 5-(4-aminobenzyl) 4-n-pentyl thiazole (10 mmol) et 2 g d'anhydride o-sulfobenzoïque sont mis en réaction selon les conditions de l'exemple 26. La réaction est agitée une journée à température ambiante. Après concentration du mélange réactionnel, on obtient un solide rosâtre que l'on triture dans l'éther. On obtient ainsi 2,1 g d'acide 2-[4-(2-amino 4-n-pentyl thiazol 5-yl méthyl) phenylaminocarbonyl] benzosulfonique, de point de fusion 266°C, sous forme d'une poudre cristallisée.
Exemple 45 2-méthoxy méthyl 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-pentyl thiazole
Formule VU: R- = CH2CH2CH2CH2CH3; R2 = CH2OCH3 : V = N02
Un mélange de 5 g de 2-chloro 1-(4-nitrophényl) octan 3-one (18 mmol) et de 2,8 g de méthoxy thioacétamide (27 mmol) est chauffé à 60°C pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est repris dans le dichlorométhane et filtré. .Après concentration, le filtrat est lavé par une solution NaOH 2N, et extrait au chloroforme. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, on obtient 4 g de 2-méthoxy méthyl 5-(4-nitrobenzyl) 4- pentyl thiazole, sous forme d'une huile orange.
Exemple 46 2-méthoxy méthyl 5-(4-amlnobenzyl) 4-n-pentyl thiazole
Formule I : R- = CH2CH2CH2CH2CH3 ; R2 = CH2OCH3 ; R3 = NH2
4 g de 2-méthoxy méthyl 5-(4-nitrobeπzyl) 4-n-pentyl thiazole (0,012 mol) sont hydrogénés selon la procédure de l'exemple 25 pour donner 3,4 g de 2-méthoxy méthyl 5- (4-aminobenzyl) 4-n-pentyl thiazole sous forme d'une huile brune. Exemple 47 acide 2-[4-(2-méthoxy méthyl 4-n-pentyl thiazol 5-yl) phényl amino carbonyl] benzosulfonique
Formule I : R- = CH2CH2CH2CH2CH3 ; R2 = CH2OCH3 ;
Figure imgf000035_0001
3,4 g de 2-méthoxy méthyl 5-(4-aminobenzyl) 4-n-pentyl thiazole (0,01 mol) et 1 ,9 g d'anhydride o-sulfo benzoïque sont traités selon les conditions de l'exemple 26. Après concentration du milieu réactionnel et trituration dans l'éther, on obtient 4,7 g d'une poudre marron que l'on purifie par passage acide-base et extraction à l'acétate d'ethyle, pour obtenir 4 g d'acide 2-[4-(2-méthoxy méthyl 4-n-pentyl thiazole 5-yl) phényl amino carbonyl] benzosulfonique sous forme d'une poudre beige clair, de point de fusion 216- 217°C.
Exemple 48 méthylthio thioacétamide
Formule VI : R2 = CH2SCH3
H2S est bulle pendant 6 heures dans un mélange de 25 g (0,29 mol) de méthylthio acétonitrile, 30 ml (0,37 mol) de pyridine et 20,2 ml (0,145 mol) de triéthylamine à 0°C. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur une solution d'acide diluée, refroidie, et extrait à l'éther. Après séchage sur sulfate de magnésium et concentration, on obtient une huile verte qui cristallise. Le solide est repris dans l'éther isopropylique. On obtient finalement 22 g de cristaux gris vert de point de fusion 65°C.
Exemple 49 2-méthylthiométhyl 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole
Formule VII : R2 = CH2SCH3 ; R = CH2CH2CH3 ; V = N02
Un mélange de 5 g de 2-chloro 1-(4-nitrophényl) hexan 3-one (0,02 mol) et de 2,6 g de méthylthio thioacétamide (0,022 mol) est chauffé à 60°C pendant 24 h. La réaction est suivie par CCM (cyclohexane/acétate d'ethyle 7 : 3). Le milieu réactionnel est ensuite traité selon le procédé de l'exemple 45 pour donner 5,6 g de 2-méthylthiométhyl 5-(4- nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole, sous forme d'une huile orangée.
Exemple 50 2-méthylthiométhyl 5-(4-aminobenzyl) 4-n-propyl thiazole
Formule I : RT = CH2CH2CH3 ; R2 ≈ CH2SCH3 ; R3 = NH2
5,6 g de 2-(méthylthiométhyl) 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole (0,017 mol) sont hydrogénés selon la procédure de l'exemple 25. On obtient un mélange 1 : 1 de 2-méthyl 5-(4-aminobenzyl) 4-n-pr opyl thiazole / 2-méthylthiométhyl 5-(4-aminobeπzyl) 4-n-propyl thiazole que l'on sépare par chromatographié sur silice, (éiuant : dichlorométhane-acétate d'ethyle 95/5) . On obtient finalement 1 ,3 g de 2-méthylthiométhyl 5-(4-aminobenzyl) 4-n- propyl thiazole sous forme d'une huile brune, utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 51 acide 2-[4-(2-méthylthiométhyl 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl) phényl amino carbonyl] benzosulfonique
Formule I : R- ≈ CH2CH2CH3 ; R2=CH2SCH3 :
Figure imgf000036_0001
1 ,3 g (3,7 mmol) de 2-méthyl thiométhyl 5-(4-amiπo benzyl) 4-n-propyl thiazole et 700 mg d'anhydride o-sulfobenzoïque sont traités selon la procédure de l'exemple 26. La réaction est agitée à température ambiante pendant 6 heures. Le milieu réactionnel est ensuite filtré, et le solide jaune pâle obtenu est rincé à l'éther. On obtient ainsi 1 ,7 g d'acide 2-[4-(2-méthylthiométhyl 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl) phényl amino carbonyl] benzosulfonique, de point de fusion 254-256°C.
Exemple 52 2-(2-chloro phényl) 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole
Formule VII : Rt = CH2CH2CH3 ; R2 = 2-chtoro phényl ; V = O2
Un mélange équimoléculaire (11,7 mmoles) de 2-chloro 1-(4-nitrophényl) hexan 3-one, préparé à l'exemple 8, et de 2-chloro thiobeπzamide préparé à partir du 2-chloro benzonitrile par barbotage de H2S en présence de triéthanol aminé, est chauffé à 60°C durant 8 heures, la réaction étant suivie par CCM. (éluant chloroforme). Le mélange réactionnel est ensuite repris au chloroforme et filtré. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage et concentration de la phase organique, on obtient une huile brune qui cristallise dans un mélange éther - éther de pétrole. Après essorage, on obtient 2,9 g de 2-(2-chlorophényl) 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyl thiazole, sous forme de poudre jaune de point de fusion 77-80°C
Exemple 53 2-(2-chlorophényl) 5-(4-amlnobenzyl) 4-n-propyl thiazole
Formule I : RT = CH2CH2CH3 ; R2 : 2-chlorophényl ; R3 = NH2
2 g (5,4 mmoles) de 2-(2-chlorophényl) 5-(4-nitrobenzyl) 4-n-propyi thiazole sont hydrogénés selon le procédé de l'exemple 25. On obtient 1 ,8 g de 2-(2-chlorophényl) 5-(4-aminobenzyl) 4-n-propyl thiazole sous forme d'une huile brune qui cristallise dans un mélange éther - éther de pétrole sous forme d'une poudre jaune de point de fusion 75-77°C
Exemple 54 acide 2-[4-[2-(2-chloro phényl) 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl] phényl amino carbonyl] benzo sulfonique
Formule I : t = CH2CH2CH3 ; R2 = 2-chtorophényl ;
Figure imgf000037_0001
300 mg de 2-(2-chlorophényl) 5-(4-aminobenzyl) 4-n-propyl thiazole et 200 mg d'anhydride o-sulfo benzoïque sont traités selon le procédé de l'exemple 26, dans un mélange acétonitrile - tétrahydrofurane. La réaction est agitée à température ambiante durant 6 heures. Le mélange réactionel est ensuite évaporé à sec sous vide. Le solide crème obtenu est lavé à l'acétonitrile puis à l'éther et séché. On obtient 400 mg d'acide 2- [4-[2-(2-chlorophényl) 4-n-propyl thiazol 5-yl méthyl] phényl amino carbonyl] benzo sulfonique sous forme d'une poudre beige de point de fusion 143-145°C Exemple 554-n-propvl 5-[(4-amino phényl) méthyl] thiazole
Formule I R,= (CH^CH. R_≈H R3= NH2
5g de chlorocétone synthétisée à l'exemple 8 et 33,5g (12,5 éq.)de thiooxamate d'ethyle sont chauffés 48h à 60°C, puis repris au dichlorométhane. Après filtration , la solution est lavée à l'eau, avec une solution à 10% de carbonate de sodium, puis avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 6,7g de [4-n-propyl 5-[(4-n'ιtro phényl) méthyl] thiazol-2-yl carboxylate d'ethyle sous forme d'huile rouge qui sont hydrogénés tels quels dans 150ml d'éthanol à pression et température ambiante en présence de nickel de raney. Après filtration du catalyseur, la solution éthanolique est chauffée 4h à reflux puis évaporée. Le résidu est chromatographié sur silicagel (éluant dichlorométhane-acetate d'ethyle 9/1). On obtient ainsi 0,22g de 4-n-propyI 5-[(4-amino phényl) méthyl] thiazole.
Préparation du thiooxamate d'ethyle:
20g d'oxamate d'ethyle sont dissous dans 150ml de toluène et chauffés 2h au reflux en présence de 11,1 g (0,3 éq.) de P2Ss. Après évaporation du solvant et filtration sur célite, on obtient 11,5g de thiooxamate d'ethyle sous forme d'huile rouge qui cristallise.
Exemple 56 acide 2-[4-(4-n-propyl thiazoI-5-yl méthyl) phényl aminocarbonyl] benzosulfonique
Formule I R,=
Figure imgf000038_0001
213mg de 4-n-propyl 5-[(4-amino phényl) méthyl] thiazole obtenu à l'exemple précédent sont dissous dans 10ml d'acétonitrile et traités avec 200mg (1 ,2 éq.) d'anhydride orthosulfo benzoïque. Le milieu est agité 6h à température ambiante, puis le précipité formé est essoré et lavé à l'éther. On obtient ainsi 330mg d'acide 2-[4-(4-n-propyl thiazol - 5-yl méthyl) phényl aminocarbonyl] benzosulfonique sous forme d'un solide beige de point de fusion F= 262-263°C.
Exemple 572-diméthylamino 4-n-propyl 5-[(4-amino phényl) méthyl] thiazole Formule I R,= (CH-..CH. R2= N(CH3.2 R3= NH2
3g de chlorocétone synthétisée à l'exemple 8 et 1 ,2g (1 éq.)de N,N-diméthyl thiourée sont chauffés 3 à 60°C, puis repris au dichlorométhane. Après filtration , la solution est lavée à l'eau, avec une solution à 10% de carbonate de sodium, puis avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 3,5g de 2-diméthylamino 4-n-propyl 5- [(4-nitro phényl) méthyl] thiazole sous forme d'huile orange qui est hydrogénée dans 50ml d'éthanol à pression et température ambiante en présence de nickel de raney. Après filtration du catalyseur, la solution éthanolique est évaporée. On obtient ainsi 3,3g de 2-diméthyl amino 4-n-propyl 5-[(4-amino phényl) méthyl] thiazole sous forme d'huile utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 58 acide 2-[4-[(2-diméthylamino 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] phényl aminocarbonyl] benzosulfonique
Formule I R,= (CH2)2CH3
Figure imgf000039_0001
1g de 2-diméthylamino 4-n-propyl 5-[(4-amino phényl) méthyl] thiazole sont dissous dans 30ml d'acétonitrile et traités avec 0,735g (1 ,1 éq.) d'anhydride orthosulfo benzoïque. Le milieu est agité 6h à température ambiante, puis le précipité formé est essoré et lavé à l'éther. On obtient ainsi 0,5g d'acide 2-[4-(2-diméthylamino 4-n-propyl thiazol-5-yl méthyl) phényl aminocarbonyl] benzosulfonique sous forme d'un solide rose de point de fusion F= 176-177°C
Exemple 59 4-(2-chloro 3-oxo héxyl) benzoate d'ethyle
Formule IV R,= (CH2)2CH3 V= COOC2H5
Selon le mode opératoire de l'exemple 8, 24g de 4-amino benzoate d'ethyle ont donné 38,3g de 4-(2-chloro 3-oxo héxyl) benzoate d'ethyle sous forme d'une huile utilisée telle quelle à l'étape suivante. Exemple 604-|Y2-méthvl 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] benzoate d'ethyle
Formule I R.≈ .CHJ-CH. R2= CH3 R3≈ COOC2Hs
Selon le mode opératoire de l'exemple 9, à partir de 5g de 4-(2-chloro 3-oxo héxyl) benzoate d'ethyle obtenu à l'exemple précédent on obtient 5,4g de 4-[(2-méthyl 4-n- propyl thiazol-5-yI) méthyl] benzoate d'ethyle qui est cristallisé dans un mélange éther éthylique-tétrahydrofurane
Exemple 61 acide 4-[(2-méthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] benzoïque
Formule I R,= (CH-)2CH3 R2= CH3 R3= COOH
2g de 4-[(2-méthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] benzoate d'ethyle synthétisés à l'exemple précédent sont dissous dans 20ml d'éthanol. Après addition de 6,6ml d'une solution de soude 2N, le milieu est chauffé à reflux 10h puis concentré et dilué avec 10ml d'eau. La solution aqueuse est extraite à l'éther puis acidifiée à pH 3 avec une solution d'acide chlorhydrique concentré et extraite de nouveau à l'éther. Après séchage et concentration de la phase organique acide, on obtient 1 ,2g d'acide 4-[(2-méthyl 4-n-propyl thiazoI-5-yl) méthyl] benzoïque sous forme d'un solide jaune de point de fusion F=102°C
Exemple 62 acide 4'-(2-chloro 3-oxo héxyl) biphényl-2-yl carboxylique HOOC
Formule IV R,= (CH^CH, V= —
Selon le mode opératoire de l'exemple 8, 7g d'acide 4'-amino biphényl-2-yI carboxylique ont donné après purification sur colonne de silice (éluant éther éthylique) 2,6g d'acide 4'- (2-chloro 3-oxo héxyl) biphényl-2-yl carboxylique sous forme d'une huile jaune.
Préparation de l'acide 4'-amino biphényl-2-yl carboxylique
9,7g d'acide 4-nitro biphényl-2-yl carboxylique synthétisé selon la référence DANNLEY et STERNFELD, J. Am. Chem. Soc. 1954.22, 4543, sont dissous dans 500ml d'un mélange méthanol-tétrahydrofurane 50-50 et hydrogénés à pression et température ambiante en présence de Nickel de Raney. On obtient après filtration du catalyseur et concentration 7g d'acide 4'-amino biphényl-2-yl carboxylique sous forme d'un solide beige de point de fusion F= 206°C
Exemple 63 acide 4'-[(2-méthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl -2-yl carboxylique
HOOC Formule I R,= (CH2)2CH3 R3= — C > R2= CH3
Selon le mode opératoire de l'exemple 9, à partir de 2,1g d'acide 4'-(2-chloro 3-oxo héxyl) biphényl-2-yl carboxylique obtenus à l'exemple précédent on obtient 0,4g d'acide 4'-[(2- méthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carboxylique sous forme d'un solide beige de point de fusion F≈ 171-172°C
Exemple 64 acide 4'-[(2-méthoxyméthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carboxylique
HOOC Formule I R,= (CH2)2CH3 R2= CH2OCH3 R3= — y
Selon le mode opératoire de l'exemple 17, à partir de 5g d'acide 4'-(2-chloro 3-oxo héxyl) biphényl-2-yl carboxylique synthétisé à l'exemple 62 et après purification sur colonne de silice (éluant éther-éther de pétrole-acide acétique 80/20/2)on obtient 2,2g d'acide 4'-[(2- méthoxyméthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carboxylique sous forme d'un solide beige de point de fusion F= 123,5-124,5°C
Exemple 65 acide 4'-[(2-méthoxyméthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] blphényl-2-yl carboxylique sel de potassium HOOC Formule I R,= (CH-)2CH3 R2= CH2OCH3 R3= — ~ y
537mg d'acide 4'-[(2-méthoxyméthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carboxylique synthétisés à l'exemple précédent sont dissous dans 200ml de méthanol et traités par une solution de 94mg de potasse à 85% (1 éq.) dans 100ml de méthanol. Le précipité est filtré et lavé au méthanol pour donner 0,5g de sel de potassium de l'acide 4'- [(2-méthoxyméthyl 4-n-propyl thiazoI-5-yl) méthyl] biphényl-4-yl carboxylique de point de fusion F= 269-270°C
Exemple 66 acide 4'-[(2-méthylthiométhyl 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carboxylique
Formule I R,= (CH-)2CH3
Figure imgf000042_0001
Selon le mode opératoire de l'exemple 49, à partir de 5g de chlorocétone synthétisée à l'exemple 62 on obtient 0,35g d'acide 4'-[(2-méthylthiométhyl 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carboxylique sous forme d'un solide beige de point de fusion F= 125-126°C
Exemple 67 acide 4'-(2-chloro 3-oxo octyl) biphényl-2-yl carboxylique
Formule IV
Figure imgf000042_0002
Selon le mode opératoire de l'exemple 37, 5,3g d'acide 4'-amino biphényl-2-yl carboxylique synthétisé selon l'exemple 62 ont donné 5,5g d'acide 4'-(2-chloro 3-oxo octyl) biphényl-2-yI carboxylique sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 68 acide 4'-[(2-méthylthiométr yl 4-n-pentyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carboxylique HOOC Formule I R,= (CH2)4CH3 R2= CH2SCH3 R3= — ζ %
Selon le mode opératoire de l'exemple 49, à partir de 5,5g d'acide 4'-(2-chloro 3-oxo octyl) biphényl-2-yl carboxylique synthétisé à l'exemple précédent on obtient 0,5g d'acide 4'-[(2- méthylthiométhyl 4-n-pentyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carboxylique sous forme d'un solide beige de point de fusion F= 82°C.
Exemple 69 3-oxo heptanoate de t-butyle
Formule II' R,= (CH2)3CH3
108,6g de 2,2-diméthyl 1,3-dioxane 4,6-dione (0,75 mole) sont dissous dans 300 ml de dichlorométhane et 121 ml (2 éq.) de pyridine et la solution est refroidie à 0°C. 100 g de chlorure de valéryle (0,83 mole, 1,1 éq.) sont alors ajoutés goutte à goutte à 0°C
La suspension obtenue est agitée en laissant remonter la température à l'ambiante puis laissée au repos une nuit.
Le mélange réactionnel est traité par une solution de 30 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 500 ml d'eau glacée, décanté, lavé avec la même solution, puis avec de l'eau glacée. La solution obtenue est séchée puis concentrée à 30°C
Le résidu est repris dans 350mi de toluène, on ajoute 212ml (3 éq.) de terbutanol et la solution brune obtenue est portée à reflux. On observe alors un dégagement de C02. Le reflux est maintenu jusqu'à la fin du dégagement gazeux. Après concentration le résidu est distillé sous vide, on obtient ainsi 107,7g de 3-oxo heptanoate de t-butyle sous forme d'une huile incolore de point d'ébullition
Eb0.5 bar= 74-76βC.
Exemple 70 3-oxo octanoate de t-butyle
Formule II" R,= (CH2)4CH3
Selon le mode opératoire précédent on synthétise le 3-oxo octanoate de t-butyle sous forme d'une huile incolore de point d'ébullition Ebo,o3mbar= 68 °C. Exemple 71 3-oxo nonanoate de t-butyle
Formule II' R,= (CH_)SCH3
Selon le mode opératoire de l'exemple 69 on synthétise le 3-oxo nonanoate de t-butyle sous forme d'une huile incolore de point d'ébullition Ebo,i8mbar= 82-88 °C
Exemple 72 3-oxo décanoate de t-butyle
Formule II' R,= (CH2)6CH3
Selon le mode opératoire de l'exemple 69 on synthétise le 3-oxo décanoate de t-butyle sous forme d'une huile incolore de point d'ébullition Ebo.osmbar≈ 110 °C
Exemple 733-oxo 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl] heptanoate de t-butyle
Formule III' R,= (CH2)3CH3 V=
Figure imgf000044_0001
A 3,0g (1,25 éq.) de 3-oxo heptanoate de t-butyle en solution dans 30ml de tétrahydrofurane sont ajoutés 4,15ml (2 éq.) de diisopropyléthylamine. La solution est refroidie à une température inférieure à 10°C et on ajoute 1,04g (1 éq.) de bromure de lithium. On observe un effet exothermique et la formation d'un précipité blanc. Le milieu est agité 0,75 h à la même température, puis après addition rapide de 3,2g (1éq.) de 4'- bromométhyl biphényl-2-yl carbonitrile, on laisse remonter la température à l'ambiante puis on porte à reflux 24 h. Le milieu est concentré, repris à l'eau, extrait au dichlorométhane. Après séchage et évaporation le résidu est purifié par chromatographié sur colonne de Si02 (éluant Éther de pétrole-Ether éthylique 9/1) pour donner 3,7g de 3-oxo 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl] heptanoate de t-butyle sous forme d'huile jaune pale. Préparation du bromométhyl-4' cyano-2 biphényl :
A) Méthyl-4' cyano-2 biphényl:
18,5g d'acide (méthyl-4' biphényl-yl-2) carboxylique préparé selon MEYERS A.I. ; MIHELICH E.D. ; J. Am. Chem. Soc, 1975, 22 , 7383, sont chauffés au reflux dans 60 ml de chlorure de thionyle pendant deux heures. Le chlorure de thionyle est concentré sous vide et le résidu est versé sur une solution à 28% d'hydroxyde d'ammonium, le mélange est agité pendant 30 minutes et les cristaux obtenus sont essorés et lavés à l'éther puis séchés pour donner 14,5g de (méthyl-4' biphényl-yl-2) carboxamide sous forme de cristaux de point de fusion 128°C. Ces cristaux sont repris dans 50 ml de chlorure de thionyle et le mélange est chauffé 3 heures au reflux puis concentré sous vide pour donner 9 g de méthyl-4' cyano-2 biphényl sous forme de cristaux de point de fusion 45- 46°C
B) Bromométhyl-4' cyano-2 biphényl :
7,9g de méthyl-4' cyano-2 biphényl préparé en A) sont dissous dans 100 ml de tétrachlorure de carbone en présence de 7,3g de N-bromo succinimide et de 0,3g de peroxyde de benzoyle. Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 heures et les cristaux sont filtrés, la solution restante est concentrée sous vide et le résidu est cristallisé dans l'éther pour donner 6,6g de bromométhyl-4' cyano-2 biphényl sous forme de cristaux de point de fusion 115-118°C.
Exemple 74 3-oxo 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl] octanoate de t-butyle
NC Formule III' R,= (CH2)4CH3 v= — c' %
Selon le mode opératoire précédent on synthétise le 3-oxo 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl] octanoate de t-butyle sous forme d'une huile faiblement colorée
Exemple 75 3-oxo 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl] nonanoate de t-butyle
NC
Formule III' R,= (CH2)5CH3 v= — c' S Seton le mode opératoire de l'exemple 73 on synthétise le 3-oxo 2-[(2'-cyano biphényl-4- yl) méthyl] nonanoate de t-butyle sous forme d'une huile faiblement colorée
Exemple 76 3-oxo 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl] décanoate de t-butyle
NC Formule 111' R,= (CH2)6CH3 v= — fi y
Selon te mode opératoire de l'exemple 73 on synthétise le 3-oxo 2-[(2'-cyano biphényl-4- yl) méthyl] décanoate de t-butyle sous forme d'une huile faiblement colorée
Exemple 774'-(2-chloro 3-oxo heptyi) biphényl-2-yl carbonitrile
Formule IV R,= (CH2)3CH3 V=
Figure imgf000046_0001
3,7g de 3-oxo 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl] heptanoate de t-butyle obtenus à l'étape précédente sont mis en solution dans 40 ml de dichlorométhane. 0,85 ml (1,1 éq.) de chlorure de sulfuryle sont alors coulés goutte à goutte à température ambiante. On observe un dégagement acide. Le milieu est agité 2 h puis le solvant est évaporé et remplacé par 50 ml de toluène. Après addition d'une pointe de spatule d'acide p-toluène sulfonique, la solution est portée 2 h à reflux, puis refroidie, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient ainsi 2,9 g de 4'-(2-chloro 3-oxo heptyi) biphényl-2-yl carbonitrile sous forme d'huile jaune pale.
Exemple 784'-(2-chloro 3-oxo octyl) biphényl-2-yl carbonitrile
NC
Formule IV R,= (CH2)4CH3 v= — fi \ \___y
Selon le mode opératoire précédent à partir de 3-oxo 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl] octanoate de t-butyle on synthétise le 4'-(2-chloro 3-oxo octyl) biphényl-2-yl carbonitrile sous forme d'une huile faiblement colorée Exemple 79 4' 2-chloro 3-oxo nonyl) biphényl-2-yl carbonitrile
Formule IV
Figure imgf000047_0001
Selon le mode opératoire de l'exemple 77 à partir de 3-oxo 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl] nonanoate de t-butyle on synthétise le 4'-(2-chloro 3-oxo nonyl) biphényl-2-yl carbonitrile sous forme d'une huile faiblement colorée.
Exemple 80 4'-(2-chloro 3-oxo décyl) biphényl-2-yl carbonitrile
NC
Formule IV R,= (CH2)6CH3 v= — fi
Selon le mode opératoire de l'exemple 77 à partir de 3-oxo 2-[(2'-cyano biphényl-4-yl) méthyl] décanoate de t-butyle on synthétise le 4'-(2-chloro 3-oxo décyl) biphényl-2-yl carbonitrile sous forme d'une huile faiblement colorée.
Exemple 81 4'-ff2-méthyl 4-n-butyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile
Formule I
Figure imgf000047_0002
Selon le mode opératoire de l'exemple 9 à partir de 4'-(2-chloro 3-oxo heptyi) biphényl-2-yl carbonitrile on synthétise le 4'-[(2-méthyl 4-n-butyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile sous forme d'une huile faiblement colorée.
Exemple 824'-r(2-méthvl 4-n-pentyl thiazol-5-yl) méthyl] blphényl-2-yl carbonitrile
NC
Formule I R,= (CH2)4CH3 R2= CH3 R3= — P y
Selon le mode opératoire de l'exemple 9 à partir de 4'-(2-chloro 3-oxo octyl) biphényl-2-yl carbonitrile on synthétise le 4'-[(2-méthyl 4-n-pentyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile sous forme d'une huile faiblement colorée. Exemple 834'-|ï2-rτtéthvl 4-n-héxyI thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile
NC Formule I R,= (CH^CH, R2= CH3 R3= — fi
Seton le mode opératoire de l'exemple 9 à partir de 4'-(2-chloro 3-oxo nonyl) biphényl-2-yI carbonitrile on synthétise le 4'-[(2-méthyl 4-n-héxyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile sous forme d'une huile faiblement colorée.
Exemple 844'-f .2-méthyl 4-n-heptyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile
Formule I
Figure imgf000048_0001
Selon le mode opératoire de l'exemple 9 à partir de 4'-(2-chloro 3-oxo décyl) biphényl-2-yl carbonitrile on synthétise le 4'-[(2-méthyl 4-n-heptyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile sous forme d'une huile faiblement colorée.
Exemple 85 2-méthyl 4-n-butyl 5-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole
Formule I
Figure imgf000048_0002
4,4 g de 4'-[(2-méthyl 4-n-butyl thiazoI-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile synthétisé à l'exemple 81 sont placés en solution dans 50 ml de toluène avec 2,6 g (1 ,1 éq.) d'azoture de triméthyl étain et portés au reflux pendant 40 h. Le solvant est évaporé et le résidu chromatographié sur Si02 (éluant dichlorométhane-acétone 95/5 puis acétate d'ethyle). Après évaporation du solvant le produit est repris à l'éther , filtré et lavé. On obtient ainsi 0,7 g de 2-méthyl 4-n-butyl 5-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yI) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole sous forme d'un solide blanc de point de fusion F= 145°C Exemple 86 2-méthyi 4-n-pentyl 5-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole
Formule I
Figure imgf000049_0001
Selon le mode opératoire de l'exemple précédent on obtient à partir de 4,5g 4'-[(2-méthyl 4-n-pentyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile synthétisé à l'exemple 82, 1 ,0g de 2-méthyl 4-n-pentyl 5-[(2'-(1 -H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole sous forme d'un solide blanc de point de fusion F= 128 °C
Exemple 87 2-méthvl 4-n-héxyl 5-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole
Formule I
Figure imgf000049_0002
Selon le mode opératoire de l'exemple 85 on obtient à partir de 3,5g de 4'-[(2-méthyl 4-n- héxyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile synthétisé à l'exemple 83, 0,8g de 2- méthyl 4-n-héxyl 5-[(2'-(1-H-tétrazoi-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole sous forme d'un solide blanc de point de fusion F= 148 °C
Exemple 88 2-méthyl 4-n-heptyl 5-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole
Formule I R,= (CH2)6CH3
Figure imgf000049_0003
Selon le mode opératoire del'exemple 85 on obtient à partir de 3,4g de 4'-[(2-méthyl 4-n- heptyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile synthétisé à l'exemple 84, 0,5g de 2- méthyl 4-n-heptyl 5-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole sous forme d'un solide blanc de point de fusion F= 117 °C Exemple 89 3-oxo 2-[(4-nitro phényl) méthyl] heptanoate de t-butyle
Formule III' R,- (CH2)3CH3 V= N02
Un mélange de 18,9g de 3-oxo heptanoate de t-butyle synthétisé à l'exemple 69 et13,6g de bromure de 4-nitro benzyle en solution dans 60ml de dichlorométhane sont traités par 8,7g de carbonate de potassium et 0,9g de carbonate de césium puis le milieu est porté à reflux 30h. L'insoluble est éliminé, le solvant évaporé et le résidu purifié sur colonne de silice (éluant pentane-éther 8/2). On obtient 16,3g de 3-oxo 2-[(4-nitro phényl) méthyl] heptanoate de t-butyle sous forme d'huile jaune.
Exemple 90 2-chloro i-(4-nitro phényl) heptan-3-one
Formule IV R,= (CH-)3CH3 V≈ N02
6,7g de 3-oxo 2-[(4-nitro phényl) méthyl] heptanoate de t-butyle obtenus à l'étape précédente sont mis en solution dans 60 ml de dichlorométhane. 1,62 ml (1,1 éq.) de chlorure de sulfuryle sont alors coulés goutte à goutte à température ambiante. On observe un dégagement acide. Le milieu est agité 2 h puis le solvant est évaporé et remplacé par 65 ml de toluène. «Après addition d'une pointe de spatule d'acide p-toluène sulfonique, la solution est portée 2 h à reflux, puis refroidie, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient ainsi 5,5 g de 2-chloro 1 -(4-nitro phényl) heptan-3-one sous forme d'huile jaune pale.
Exemple 91 4-n-butyl 2-méthyl 5-[(4-nitro phényl) méthyl] thiazole
Formule VII R,= (CH-)3CH3 R2= CH3 V= N02
Selon le mode opératoire de l'exemple 2, à partir de 5,5g de 2-chloro 1-(4-nitro phényl) heptaπ-3-one, on obtient 2,4g de 4-n-butyl 5-[(4-nitro phényl) méthyl] thiazole sous forme d'huile utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Exemple 924-n-butyl 2-méthyl 5-[(4-amino phényl) méthyl] thiazole
Formule I R,= (CH2)3CH3 R2= CH3 R.≈ NH- Selon le mode opératoire de l'exemple 3, à partir de 2,4g de 4-n-butyl 5-[4-nitro phényl) méthyl] thiazole, on obtient 0,9g de 4-n-butyl 5-[(4-amino phényl) méthyl] thiazole sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Exemple 93 acide 2-[4-[(4-n-butyl 2-méthyl thiazol-5-yl) méthyl] phényl aminocarbonyl] benzosulfonique
Formule I R,= (CH2)3CH3
Figure imgf000051_0001
Selon le mode opératoire de l'exemple 11 , à partir de 0,9g de 4-n-butyl 5-[(4-amino phényl) méthyl] thiazole, on obtient 0,95g d'acide 2-[4-[(4-n-butyl 2-méthyl thiazol-5-yl) méthyl] phényl aminocarbonyl] benzosulfonique sous forme dun solide blanc de point de fusion F= 262°C.
Exemple 94 4'-[(2-méthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile ,.„„ .» .. ^>
6,5g d'acide 4'-[(2-méthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carboxylique synthétisé selon l'exemple 63, sont traités par 13ml de chlorure de thionyle, puis le mélange est chauffé 2h à reflux. L'excès de chlorure de thionyle est évaporé et le résidu, repris dans 20ml de toluène, coulé à température ambiante sur 20ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque concentrée. Le milieu est agité 2h puis extrait à l'éther. La phase organique est séchée puis concentrée. 7ml de chlorure de thionyle sont alors coulés goutte à goutte sur le résidu à 0°C, puis la solution obtenue est chauffée au reflux 2h. L'excès de chlorure de thionyle est évaporé, le milieu repris à l'eau et extrait au chloroforme. Après lavage à neutralité et séchage, le solvant est évaporé pour donner après purification sur colonne de silice (éluant chloroforme) 1 ,5g de 4'-[(2-méthyl 4-n-propyi thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile sous forme d'huile. Exemple 952-méthyl 4-n-propyl 5-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole
N'' NH
Formule I R,= (CH-)2CH3 R2= CH3
Seton le mode opératoire de l'exemple 85, on obtient à partir de 1,5g de 4'-[(2-méthyl 4-n- propyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile synthétisé à l'exemple précédent 60mg de 2-méthyl 4-n-propyl 5-[(2'-(1 -H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole sous forme d'un solide blanc de point de fusion F≈ 83-85°C
Exemple 964--lï2-méthvlthiométhvl 4-n-butyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile NC
Formule I R,- (CH2)3CH3 R2=CH2SCH3 R3= — fi
Selon le mode opératoire de l'exemple 49 à partir de 4'-(2-chloro 3-oxo heptyi) biphényl-2- yl carbonitrile on synthétise le 4'-[(2-méthyl 4-n-butyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile sous forme d'une huile brune utilisée telle quelle pour la suite.
Exemple 97 2-méthylthiométhvl 4-n-butyl 5-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole
Formule I R,= (CH2)3CH3
Figure imgf000052_0001
Selon le mode opératoire de l'exemple 85 on obtient à partir de 2,5g de 4'-[(2-méthylthio méthyl 4-n-butyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile synthétisé à l'exemple 96, 0,5g de 2-méthylthiométhyl 4-n-butyI 5-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole sous forme d'un solide blanc de point de fusion F=75 °C Exemple 984'-r(2-amino 4-n-butyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile
Formule I R,= (CH2)3CH3
Figure imgf000053_0001
Un mélange équimoléculaire de 5 g de 4'-(2-chloro 3-oxo heptyi) biphényl-2-yl carbonitrile et de 1,12g de thiourée est chauffé 2h à reflux dans 20ml d'éthanol. Après retour à température ambiante, le solide obtenu est essoré et recristallisé dans l'éthanol pour donner 2,75g de 4'-[(2-amino 4-n-butyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile sous forme d'un solide de point de fusion F= 207°C
Exemple 99 2-amino 4-n-butyl 5-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) blphényl-4-yl) méthyl] thiazole
Formule I R,= (CH2)3CH3
Figure imgf000053_0002
Selon le mode opératoire de l'exemple 85 on obtient à partir de 2,5g 4'-[(2-amino 4-n-butyl thiazol-5-yl) méthyl] biphényl-2-yl carbonitrile synthétisé à l'exemple 98, 0,2g de 2-amino 4- n-butyl 5-[(2'-(l-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole sous forme d'un solide blanc de point de fusion F= 147,5°C.
PHARMACOLOGIE
I. Principe
L'affinité des produits des exemples pour les récepteurs de l'angiotensine 11 est évaluée par technique de déplacement d'un radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrênaliens de l'angiotensine II, chez le rat.
H. Mode opératoire
Une aliquote d'un homogénat de surrénales de rat incube en présence d'une concentration unique de [ 125l ] - SIAII (Sar , Tyr4, Ile8 - angiotensine II), antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, et de deux concentrations d'agents compétiteurs (10-5 M, 10-7 M) durant 60 min à 25°C.
La réaction est achevée par ajout de tampon, puis rapide filtration à travers des filtres de papier de verre. La liaison non spécifique est déterminée en présence d'angiotensine II.
III. Expression des résultats
Les résultats sont exprimés, pour les concentrations testées, en pourcentage de déplacement du radioligand spécifiquement fixé sur les récepteurs surrênaliens de l'angiotensine II. IV. Résultats
Figure imgf000055_0001
TOXICOLOGIE
Les produits des exemples décrits présentent, après administration par voie orale une excellente tolérance.
Leur dose létale 50 chez le rat a été évaluée supérieure à 300 mg/kg.
CONCLUSION
Les produits des exemples décrits présentent une bonne affinité pour les récepteurs à l'angiotensine I A ce titre, ils pourront être utilisés avec bénéfice dans les diverses pathologies où l'angiotensine II est impliquée, en particulier dans les traitements de l'hypertension artérielle, de l'insuffisance cardiaque, des maladiesde la paroi artérielle, à des posologies de 1 à 400 mg par voie orale et 0.01 à 50 mg par voie intraveineuse, en une ou plusieurs prises par jour.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dérivés de thiazole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale
Figure imgf000057_0001
dans laquelle :
Ri représente un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle en C3-C7,
R2 représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, un radical cyctoalkyle en C3-C7 , un noyau aromatique ; R2 peut également représenter un groupement X-(CH2)n-CN, X-fCH^n-COOR,}, X-(CH2)n-OR4, X-(CH2)n-SR4, X- (CH2)n-NR'R". X-(CH2)n-CONR'R" ou X-(CH2)n-NH-COR5 ; dans ces groupements, X représente une liaison, un atome de soufre ou un groupement NH, n est un nombre entier de 0 à 5, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkyle en C3-C7, R5 a la même signification que R4 mais peut être également un noyau aromatique, ou un groupement OR4 dans lequel R4 a la même signification qu'indiqué précédemment, R' et R" représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone ou un radical cyctoalkyle en C3-C7OU peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle comme la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine ou une pipérazine, cette dernière pouvant être substituée sur le deuxième atome d'azote par un alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone ou un noyau aromatique.
R3 représente un groupe nitro, amino ou l'un des groupements suivants :
Figure imgf000058_0001
dans lesquels R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone ou encore un radical benzyle, Y et Z représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, un radical O-alkyle inférieur ou un trifluorométhyle ; ainsi que leurs sels d'addition, en particulier les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables.
2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisés en ce que : Rt représente un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone,
R2 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, un noyau aromatique ; R2 peut également représenter un groupement X-(CH2)n-COOR4, X-(CH2)n-OR4, X-(CH2)n-S-R4, X-(CH2)n NR'R", X-(CH2)n-NHCOR5 : dans ces groupements X représente une liaison, un atome de soufre ou un groupement NH, n est un nombre entier de 0 à 5, R', R", R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 7 atomes de carbone, R5 pouvant en outre représenter un groupement OR4.
R3 représente un groupement nitro, amino, acide, 2- sulfoxy benzoyl amino, 2-carboxy benzoyl amino, 2-carboxy 3,6-dichlorobenzoyl amino, 2-(1-H-tétrazol-5-yl) phényl.
3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que Ri est un groupement n- propyl.
4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 , 2 ou 3 caractérisés en ce que R2 est un groupement méthyl ou un groupement méthoxy méthylène.
5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que R3 est un groupement 2-suIfoxy benzoyl amino ou un groupement 2-(tétrazoI-yl-5) phényl.
6. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les dérivés : - acide 2-[4-(2-méthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl-méthyl) phényl amino carbonyl] benzo sulfonique
- acide 2-[4-(2-méthoxy méthyl 4-n-propyl thiazol-5-yl-méthyl) phényl amino carbonyl] benzo sulfonique
- 2-méthyl 4-n-propyl 5-[(2'-(1-H-tétrazol-5-yl) biphényl-4-yl) méthyl] thiazole
7. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il comprend l'action d'un dérivé de formule Rj— C — NH2 , dans laquelle R2 est défini comme ci-dessus sur un dérivé de formule
Figure imgf000059_0001
dans laquelle Ri est défini comme ci-dessus, A est un atome d'halogène optimalement chlore ou brome et V représente un groupement nitro, COOR7, un groupement
R7 étant défini comme ci-dessus,
Figure imgf000059_0002
par chauffage à une température comprise entre 20 et 90°C sans solvant ou dans un alcool.
8. Intermédiaires de synthèse pour la préparation des dérivés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (VII)
Figure imgf000059_0003
dans laquelle Ri, R2 et V sont définis comme ci-dessus.
9. Intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation de dérivés de formule (I) et correspondant à la formule d'halogéno cétones :
Figure imgf000060_0001
dans lesquelles Ri est défini comme ci-dessus et préparées par chloration ou bromation à l'aide du chlore, du brome ou du chlorure de sulfuryle de céto ester de formule
Figure imgf000060_0002
pour donner les dérivés de formule
Figure imgf000060_0003
qui sont ensuite hydrolyses et décarboxyiés par chauffage dans un solvant comme par exemple le toluène en présence d'un acide comme par exemple l'acide para toluène sulfonique.
10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) selon une quelconque des revendications 1 à 6, ou l'un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, en association avec un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
11. Composition pharmaceutique à activité antagoniste des récepteurs à l'angiotensine II caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou l'un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, en association avec un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
12. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on incorpore une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable, dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que la composition pharmaceutique est formulée sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 à 400 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,01 à 50 mg.
PCT/FR1992/000468 1991-05-31 1992-05-26 Derives de thiazole antagonistes de recepteurs a l'angiotensine ii WO1992021666A1 (fr)

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