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WO1993008173A1 - Chinoxalin-derivate, mit affinität an die quisqualat-rezeptoren - Google Patents

Chinoxalin-derivate, mit affinität an die quisqualat-rezeptoren Download PDF

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Publication number
WO1993008173A1
WO1993008173A1 PCT/DE1992/000895 DE9200895W WO9308173A1 WO 1993008173 A1 WO1993008173 A1 WO 1993008173A1 DE 9200895 W DE9200895 W DE 9200895W WO 9308173 A1 WO9308173 A1 WO 9308173A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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dioxo
acid
nitro
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
PCT/DE1992/000895
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English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Huth
Ralph Schmiechen
Ilse Beetz
Ingrid Schumann
Lechoslaw Turski
Peter Andreas LÖSCHMANN
David Norman Stephens
Dieter Seidelmann
Martin Krüger
Dieter Rahtz
Peter Hölscher
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4135871A external-priority patent/DE4135871A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to SK727-93A priority Critical patent/SK281518B6/sk
Priority to PL92299929A priority patent/PL171125B1/pl
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Priority to AU28894/92A priority patent/AU664212B2/en
Priority to KR1019930701948A priority patent/KR100262371B1/ko
Priority to JP50735393A priority patent/JP3258008B2/ja
Publication of WO1993008173A1 publication Critical patent/WO1993008173A1/de
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    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the invention relates to quinoxalinedione carboxylic acid and phosphonic acid derivatives, their preparation and use in medicaments.
  • quinxaline derivatives have affinity for the quisqualate receptors and, because of their affinity, are suitable as medicaments for the treatment of diseases of the central nervous system.
  • the compounds according to the invention have the formula I.
  • substituted with R 2 is substituted C 1-12 alkyl, with R 2
  • R 2 is substituted with C 3-7 cycloalkyl, - (CH 2) n -C 6-12 -aryl, which in the aryl radical or
  • Alkyl radical is substituted by R 2 or - (CH 2 ) n -hetaryl which is substituted by R 2 in the hetaryl or alkyl radical,
  • R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are hydrogen, halogen, nitro, NR 9 R 10 , NHCOR 11 , SO R 12 , C 3-7 cycloalkyloxy, COR 13 , cyano, CF 3 , C 1-6 alkyl, C 1-4 alkoxy or optionally with cyano, C 1-4 alkyl or
  • R 5 and R 6 or R 7 and R 8 represent a fused-on benzene ring
  • R 2 -CO-R 3 or -PO-XY and R 2 is one or two times the same or different and n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5 and
  • R 3 is hydroxy, C 1-6 alkoxy or NR 9 R 10 ,
  • X and Y are the same or different and are hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkyl or NR 9 R 10 and
  • R 9 and R 10 are the same or different and are hydrogen, C 1-4 alkyl or together with the nitrogen atom a saturated 5- or
  • R 11 is C 1-6 alkyl or phenyl
  • R 12 is hydrogen, C 1-4 alkyl, NH-, N ⁇ C 1-4 alkyl), and
  • R 13 is hydroxy, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl or NR 9 R 10
  • R 1 cannot be carbamoylmethyl, 1-carboxy-1-phenylmethyl or straight-chain C 1-6 alkyl, that is substituted in the 1-position with -COOH or -COO-C 1-6 -alkyl, and if R is straight-chain C 1-6 -alkyl, which is in the 1-position with -COOH or
  • R 6 and / or R 7 or R 6 and R 8 cannot be fluorine, chlorine or bromine and R 4 -R 8 in each case
  • R 6 and R 7 are not methyl or simultaneously
  • R 6 or R 7 are not NO 2 and R 4 -R 8 are each hydrogen.
  • the compounds of general formula I also include the possible tautomeric forms and include the E or Z isomers or, if a chiral center is present, the racemates or enantiomers.
  • the substituents are preferably in the 6- and / or 7-position.
  • the substituent R 2 is one or two times the same or different in any position on the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, hetaryl or aryl radical.
  • Alkyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, h ⁇ xyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, C 1-6 alkyl radicals being preferred.
  • alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, isopentyl, h ⁇ xyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, C 1-6 alkyl radicals being preferred.
  • Alkenyl contains in particular C 2-6 alkenyl radicals, which can be straight-chain or branched, such as 2-propenyl, 2-butenyl,
  • alkynyl radicals are ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl with 2-4 carbon atoms.
  • C 3-7 cycloalkyl is in each case cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Cyclohexyl and cycloheptyl mean especially C 3-5 cycloalkyl.
  • 5- or 6-membered heteroaromatics with 1-3 nitrogen atoms are suitable as the hetaryl radical, for example pyrazole, imidazole, pyrazine, pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • R 9 and R 10 form a saturated heterocycle together with the nitrogen atom, this means, for example, piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine or piperazine.
  • R 1 is C 1-12 -alkyl and R 2 COR 3 , R 5 -R 8 are in particular substituents such as NO 2 , NR 9 R 10 , NHCOR 11 , SO 2 R 12 , C 3-7 -cycloalkyloxy, COR 13 , Cyano, CF 3 , C 1-4 alkoxy, optionally substituted imidazole or a fused-on benzene ring.
  • Physiologically compatible salts include salts of organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and also N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexanediamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, To understand tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • organic and inorganic bases such as, for example, the readily soluble alkali and alkaline earth metal salts and also N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexanediamine, ethanolamine, glucosamine, sarcosine, serinol, To understand tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropan
  • the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be used as medicaments because of their affinity for the quisqualate receptors.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of diseases which are caused by hyperactivity of excitatory amino acids such as glutamate or aspartate. Since the new compounds act as antagonists of excitatory amino acids and show a high specific affinity for the AMPA receptors by using the radioactively labeled specific agonist (RS) ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionate (AMPA) from displace the AMPA receptors, they are particularly suitable for
  • AMPA receptor Treatment of diseases which can be influenced via the receptors of excitatory amino acids, in particular the AMPA receptor, such as, for example, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, epilepsy, hypoglycemia, psychoses, muscle stiffness,
  • the invention also includes the combination of the compounds according to the invention with dopamine agonists such as lisuride, terguride, bromocriptine, amantadine derivatives, memantine and its derivatives and the compounds described in EP-A-351 352 and the combination with L-DOPA or L-DOPA and Benserazide.
  • dopamine agonists such as lisuride, terguride, bromocriptine, amantadine derivatives, memantine and its derivatives and the compounds described in EP-A-351 352 and the combination with L-DOPA or L-DOPA and Benserazide.
  • the dose of the conventional drug to be administered is reduced and its effect is synergistically increased.
  • the compounds are potent, centrally acting AMPA antagonists. They are therefore suitable for the treatment of illnesses that are associated with a disturbance in the glutamate metabolism. They are particularly suitable for the treatment of cerebral ischemia of various origins, Parkinson's disease and also of the other diseases mentioned in the previous paragraph.
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions. Suspensions or emulsions are present. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, it being possible for the dose to be administered as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • R 1 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the above meaning, with reactive
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 have the above meaning, reacted with R 1 -X to give compounds of the formula I and, if desired, saponifying the ester group or esterifying or amidating the acid group or the
  • U and V are leaving groups and R 11 is hydrogen, cyano or COOC 1-6 alkyl and R 12 is hydrogen or C 1-6 alkyl, converted to an imidazole derivative or separating the isomers or forming the salts.
  • the cyclization of the compounds of formula II with a reactive oxalic acid derivative takes place in one or two stages.
  • the two-stage process is to be regarded as preferred, in which the diamine with an oxalic acid derivative such as the oxal ester half chloride in polar solvents such as dimethylformamide or cyclic or acyclic ethers or halogenated hydrocarbons, for example tetrayhdrofuran, diethyl ether or methylene chloride in the presence of a base such as organic amines, for example triethylamine, pyridine, Hünig -Base or Diethylaminopyridin is implemented.
  • polar solvents such as dimethylformamide or cyclic or acyclic ethers or halogenated hydrocarbons, for example tetrayhdrofuran, diethyl ether or methylene chloride
  • a base such as organic amines, for example triethylamine
  • the subsequent cyclization can be carried out in a basic or acidic manner, but preferably in an acidic environment, and alcohol can be added to the solvent.
  • the substituents R 1 and R 4 are introduced by the customary alkylation methods, by adding the quinoxalinedione with R 1 - or R 4 ' -X, where X is tosylate, mesylate or in particular triflate or halogen, in the presence of bases at room temperature or higher Temperature in aprotic solvents.
  • the anion can also be generated before R 1 - or R 4 ' X are added.
  • bases are, for example
  • Alkali compounds such as potassium carbonate, sodium hydroxide, alkali alcoholates and particularly suitable metal hydrides such as sodium hydride.
  • the alkali compounds can possibly also be reacted under phase transfer conditions. You get mixtures of compounds with the
  • Suitable solvents for the reaction are aprotic polar solvents such as dimethylformamide, N-methylpyrrolidone but also cyclic ethers such as dioxane or tetrahydrofuran. If in process variant b) the reaction is carried out with 2 mol R -X under otherwise analogous reaction conditions, the substituents R 1 and R 4 are introduced simultaneously.
  • the subsequent saponification of an ester group can be carried out in a basic or, preferably, acidic manner by hydrolysing at elevated temperature to the boiling point of the reaction mixture in the presence of acids such as high concentrated aqueous hydrochloric acid in solvents such as trifluoroacetic acid or alcohols.
  • acids such as high concentrated aqueous hydrochloric acid in solvents such as trifluoroacetic acid or alcohols.
  • Phosphonic acid esters are preferably hydrolyzed by heating in highly concentrated aqueous acids such as concentrated hydrochloric acid or by treatment with trimethylsilyl bromide and subsequent treatment with water.
  • esterification of the carboxylic acid or phosphonic acid takes place in a manner known per se with the corresponding alcohol in acid or in the presence of an activated acid derivative.
  • suitable acid derivatives are acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • Phosphonic acids can be reacted with orthoesters of the corresponding alcohol.
  • the reaction with the adduct of dicyclohexylcarbodiimide and the corresponding alcohol also leads to the ester.
  • Methyl esters can be prepared by reaction with diazomethane.
  • amidation takes place on the free acids or on their reactive derivatives such as acid chlorides, mixed anhydrides, imidazolides or azides by reaction with the corresponding amines at room temperature.
  • the nitro group is reduced to the amino group catalytically in polar solvents at room temperature or elevated temperature below Hydrogen pressure.
  • Metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum are optionally present as catalysts
  • Suitable for carriers instead of hydrogen, ammonium formate can also be used in a known manner.
  • Reducing agents such as tin (II) chloride or titanium (III) chloride can be used as well as complex metal hydrides, possibly in the presence of heavy metal salts. It may be advantageous to introduce the ester group before the reduction.
  • alkylation can be carried out using alkyl halides, for example, using customary methods. Reductive amination with an aldehyde and reducing agents such as sodium cyanoborohydride is also possible.
  • the acylation takes place according to the known methods. For example, it is reacted in an aqueous medium in the presence of a base with the corresponding acid anhydrides or acid halides.
  • the cyano group can be introduced using the Sandmeyer reaction; for example, the diazonium salts formed as intermediates from the amino compounds with nitrites can be reacted with cyanides in the presence of Cu-I cyanide or with K 2 Ni (CN) 4 .
  • the introduction of the halogens chlorine, bromine or iodine via the amino group cannot be aqueous or aqueous; for example, according to Sandmeyer, aqueous, by reacting the diazonium salts formed intermediately with nitrites with Cu (I) chloride or Cu (I) bromide in the presence of the corresponding acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid, or with potassium iodide.
  • the hydrochloride is reacted in non-aqueous manner in a known manner with i-amyl nitrite and, for example, methylene iodide or bromoform in aprotic solvents such as dimethylformamide.
  • Fluorine can be introduced, for example, through the Balz-Schiemann reaction of diazonium tetrafluoroborate.
  • the reaction of the amino group with 2-azabutadienes of the formula IV to the imidazole derivatives takes place in the presence of acids at temperatures from 0 to 150 ° C.
  • the escape groups U and V can be the same or different; C 1-3 dialkylamines, such as dimethyl,
  • the reaction is carried out, for example, in such a way that the amine derivative and the azadiene are initially in an organic acid, such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid or trifluoroacetic acid
  • organic acid such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid or trifluoroacetic acid
  • Reaction mixture (up to about 120 ° C) is heated.
  • the acid can be used both as a reactant and as
  • solvents such as alcohols, ethers, ketones, esters such as ethyl acetate, hydrocarbons such as toluene or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride can also be added.
  • the amount of acid can be varied within wide limits, but is used in excess. A 3-10-fold excess of acid, based on the amine and the azadiene, is preferably selected.
  • the isomer mixtures can be converted into diastereomers such as e.g. by conventional methods such as crystallization, chromatography or conversion. Salt formation can be separated into the enantiomers or E / Z isomers.
  • the salts are prepared in a customary manner by adding a solution of the compound of the formula I with the equivalent amount or an excess of an alkali metal or alkaline earth metal compound, which is optionally in solution, and separating off the precipitate or working up the solution in a conventional manner.
  • the compounds of formula II can be prepared by preparing 2,4-dinitroarylamines according to the Sanger method, in that o-halo-nitroaromatics, preferably o-fluoro-nitroaromatics such as dinitrofluorobenzene in aqueous solution with amino acid derivatives in the presence of a base like sodium carbonate or Sodium bicarbonate at temperatures between 0 ° C to reflux and then reduced.
  • o-halo-nitroaromatics preferably o-fluoro-nitroaromatics such as dinitrofluorobenzene in aqueous solution with amino acid derivatives in the presence of a base like sodium carbonate or Sodium bicarbonate at temperatures between 0 ° C to reflux and then reduced.
  • This reaction can also be applied to other substituted 2-nitrohalogen compounds.
  • Diarylamino compounds can also be obtained by Ulimann's reaction of dinitrochlorobenzene with an aromatic amine.
  • High-boiling solvents such as dimethylform
  • Enantiomer separation can be carried out on the final stage or in the intermediate stages by optically active auxiliary bases such as e.g. Brucine or 1-phenethylamine take place or also by chromatography over optically active carrier materials.
  • optically active auxiliary bases such as e.g. Brucine or 1-phenethylamine take place or also by chromatography over optically active carrier materials.
  • the enantiomers can also be synthesized
  • Aminoethylphoshonic acid added dropwise in 10 ml of water and 600 mg of sodium carbonate. The mixture is stirred at temperature for 1.5 hours. After the ethanol has been distilled off, the mixture is extracted against acetic acid. The aqueous phase is mixed with 200 mg of imidazole and heated to 110 ° C. for 2 hours. Then another 200 mg of imidazole are added and the mixture is heated to 110 ° C. for 2 hours. It is acidified with 4N hydrochloric acid, suctioned off from the undissolved and the filtrate washed with ethyl acetate. The aqueous phase is concentrated and boiled with ethanol.
  • the hydrochloride is placed well dried in 10 ml of dimethylformamide and 4 ml of methylene iodide and 0.6 ml of i-amyl nitrite are added in succession. After 2 hours at 80 ° C bath temperature, everything has dissolved. It is concentrated in vacuo at the Kugelrohr and the residue is silanized

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Abstract

Es werden Chinoxalin-Derivative der Formel (I), worin R?1 mit R2¿ substituiertes C¿1-12?-Alkyl, mit R?2¿ substituiertes C¿2-12?-Alkenyl, mit R?2¿ substituiertes C¿2-12?-Alkinyl, mit R?2¿ substituiertes C¿3-7?-Cycloalkyl, -(CH2)n-C6-12-Aryl, das im Aryl- oder im Alkyl-Rest mit R?2¿ substituiert ist oder -(CH¿2?)n-Hetaryl, das im Hetaryl- oder Alkylrest mit R?2¿ substituiert ist, R4 Wasserstoff, mit R2 substituiertes C¿1-12?-Alkyl, mit R?2¿ substituiertes C¿2-12?-Alkenyl, mit R?2¿ substituiertes C¿2-12?-Alkinyl, (CH2)n-C6-12-Aryl, das im Aryl- oder Alkylrest mit R?2¿ substituiert ist oder -(CH¿2?)n-Hetaryl, das im Hetaryl- oder Alkylrest mit R?2¿ substituiert ist, R?5, R6, R7 und R8¿ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Nitro, NR?9R10, NHCOR11, SO¿2R12, C3-7-Cycloalkyloxy, COR13, Cyano, CF¿3?, C1-6-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder gegebenenfalls mit Cyano, C1-4-Alkyl oder -COO-C1-6-Alkyl substituiertes Imidazol bedeuten oder R?5 und R6 oder R7 und R8¿ einen ankondensierten Benzolring darstellen, wobei R?2 -CO-R3¿ oder -PO-XY und R2 ein- bis zweifach gleich oder verschieden steht sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln beschrieben.

Description

CHINOXALIN-DERIVATE, MIT AFFINITÄT AN DIE QUISQUALAT-REZEPTOREN
Die Erfindung betrifft Chinoxalindion-carbonsäure- und -phosphonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Chinσxalinderivate Affinität an die Quisqualat-Rezeptoren besitzen und sich auf Grund der Affinität als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems eignen.
Es wurde nun gefunden, daβ sich die erfindungsgemäβen Verbindungen im Vergleich mit den aus EP-A-315 959 und WO 91/138 78 bekannten Chinoxalinen durch ihr gutes Bindungsvermögen an die Quisqualat-Rezeptoren auszeichnen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel I
Figure imgf000003_0001
worin mit R2 substituiertes C1-12-Alkyl, mit R2 substituiertes
C2-12-Alkenyl, mit R2 substituiertes C2-12-Alkinyl, mit R2 substituiertes C3-7-Cycloalkyl, - (CH2)n-C6-12-Aryl, das im Aryl- oder im
Alkyl-Rest mit R2 substituiert ist oder -(CH2)n-Hetaryl, das im Hetaryl- oder Alkylrest mit R2 substituiert ist,
Wasserstoff, mit R2 substituiertes C2-12-Alkyl, mit R2 substituiertes C2-12-Alkenyl, mit R2 substituiertes C2 -12-Alkinyl. (CH2)n-C6-12-Aryl, das im Aryl- oder Alkylrest mit R2 substituiert ist oder -(CH2)n-Hetaryl, das im Hetaryl- oder Alkylrest mit R2 substituiert ist, R5, R6, R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Nitro, NR9R10, NHCOR11, SO R12, C3-7-Cycloalkyloxy, COR13, Cyano, CF3, C1-6-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder gegebenenfalls mit Cyano, C1-4-Alkyl oder
-COO-C1-6-Alkyl substituiertes Imidazol bedeuten oder
R5 und R6 oder R7 und R8 einen ankondensierten Benzolring darstellen, wobei
R2 -CO-R3 oder -PO-XY und R2 ein- bis zweifach gleich oder verschieden steht und n 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 ist und
R3 Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR9R10,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkyl oder NR9 R10 bedeuten und
R 9 und R10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder
6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoffatom enthalten kann,
R11 C1-6-Alkyl oder Phenyl,
R12 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, NH-, N{C1-4-Alkyl), und
R13 Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl oder NR9R10 bedeuten
sowie deren Isomeren oder Salze, wobei, falls R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, kann R1 nicht Carbamoylmethyl, 1-Carboxy-1-phenylmethyl oder geradkettiges C1-6-Alkyl sein, das in 1-Stellung mit -COOH oder -COO-C1-6-Alkyl substituiert ist, und falls R geradkettiges C1-6-Alkyl, das in 1 -Stellung mit -COOH oder
-COO-C1-6-Alkyl substituiert ist, bedeutet, können R6 und/oder R7 bzw. R6 und R8 nicht Fluor, Chlor oder Brom und R4-R8 jeweils
Wasserstoff sein, und falls R1 -CH2-COOH ist, können
a) R 6 und R7 nicht gleichzeitig Methyl oder
b) R6 oder R7 nicht NO2 und R4-R8 jeweils Wasserstoff sein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, die Razemate oder Enantiomeren.
Die Substituenten stehen bevorzugt in 6- und/oder 7-Stellung. Der Substituent R2 steht ein- bis zweifach gleich oder verschieden in beliebiger Position am Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Hetaryl- oder Arylrest.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hβxyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, wobei C1-6-Alkylreste bevorzugt werden.
Alkenyl beinhaltet insbesondere C2-6-Alkenylreste, die geradkettig oder verzweigt sein können wie beispielsweise 2-Propenyl, 2-Butenyl,
3-Methyl-2-propenyl 1-Propenyl, 1-Butenyl, Vinyl.
Als Alkinylreste sind insbesondere Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen geeignet.
Unter C3-7-Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,
Cyclohexyl und Cycloheptyl gemeint insbesondere C3-5-Cycloalkyl.
Als Arylrest seien beispielsweise Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl und Indenyl genannt, insbesondere (CH2)n-Phenyl mit n = 0,1 oder 2.
Als Hetarylrest sind 5- oder 6-gliedrige Heteroaromaten mit 1-3 Stickstoffatomen geeignet wie beispielsweise Pyrazol, Imidazol, Pyrazin, Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin. Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom und Jod zu verstehen.
Bilden R9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten Heterocyclus, so ist beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin gemeint.
Bedeutet R1 C1-12-Alkyl und R2 COR3 , so sind R5-R8 insbesondere Substituenten wie NO2, NR9R10, NHCOR11, SO2R12, C3-7-Cycloalkyloxy, COR13, Cyano, CF3, C1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Imidazol oder ein ankondensierter Benzolring. Die Verbindungen der Formel I mit R2 = -PO-XY zeichnen sich durch sehr gute Wasserlöslichkeit aus.
Unter physiologisch verträglichen Salzen sind Salze organischer und anorganischer Basen wie beispielsweise die gut löslichen Alkali-und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexandiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino- 2,3,4-butantriol zu verstehen.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer Affinität zu den Quisqualat-Rezeptoren als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten, die durch Hyperaktivität excitatorischer Aminosäuren wie Glutamat oder Aspartat hervorgerufen werden. Da die neuen Verbindungen als Antagonisten excitatorischer Aminosäuren wirken und eine hohe spezifische Affinität zu den AMPA-Rezeptoren zeigen, indem sie den radioaktiv markierten spezifischen Agonisten (RS)α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionat (AMPA) von den AMPA-Rezeptoren verdrängen, eignen sie sich insbesondere zur
Behandlung von solchen Krankheiten, die über die Rezeptoren excitatorischer Aminosäuren, insbesondere den AMPA-Rezβptor, beeinflußt werden können, wie beispielsweise Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington, Epilepsie, Hypoglykämie, Psychosen, Muskelsteifigkeit,
Emesis, Schmerzzustände, Anoxie und Defizite nach Ischämie. Die Erfindung umfaßt auch die Kombination der erfindungsgemäθen Verbindungen mit Dopaminagonisten wie Lisurid, Tergurid, Bromokriptin, Amantadin-Derivaten, Memantin und dessen Derivate und den in EP-A-351 352 beschriebenen Verbindungen sowie die Kombination mit L-DOPA bzw. L-DOPA und Benserazid. In der Kombination wird die zu verabfolgende Dosis des herkömmlichen Arzneimittels verringert und deren Wirkung synergistisch gesteigert.
Die Affinität der erfindungsgemäβen Verbindungen zu zentralen AMPA-Rezeptoren wurde in klassischen Bindungsuntersuchungen in-vitro geprüft. Sie binden mit hoher Affinität an mit 3H-AMPA markierten Bindungsstellen.
Zur Prüfung der Wirkqualität und Wirksamkeit in-vivo wurden die Verbindungen nach intravenöser Applikation an Mäusen geprüft. Nach Vorbehandlung mit den erfindungsgemäβen Verbindungen werden die durch
intracerebroventrikulärβ Injektion von AMPA ausgelösten Krämpfe dosisabhängig antagonisiert.
T A B E L L E
Verbindung AMPA-Bindung (IC50 [μmol]
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
2,22
1.79
A = 1-(Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)- essigsaure
B = 3-(6-Nitro-2,3,-dioxo-1,2.3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-propan
1-phosphσnsäure Diese Befunde zeigen, daß es sich bei den Verbindungen um potente zentral wirksame AMPA-Antagonisten handelt. Damit sind sie für die Behandlung von Krankheitsszuständen geeignet, die mit einer Störung des Glutamatstoffwechsels einhergehen. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung der cerebralen Ischämie unterschiedlicher Genese, des Morbus Parkinson und auch der anderen im vorigen Absatz genannten Erkrankungen.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wässrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird. Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5 - 1000 mg, vorzugsweise 50 - 200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann.
Die Herstellung der erfindungsgemäβen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I dadurch, daß man
a)eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000009_0001
worin R 1, R5, R6, R7 und R8 die obige Bedeutung haben, mit reaktiven
Oxalsäuredβrivaten cyclisiert und gegebenenfalls mit R4 '-X worin X
Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat bedeutet und R4' die Bedeutung von R4 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000009_0002
worin
R4, R5, R6, R7 und R8 die obige Bedeutung haben, mit R1-X umsetzt zu Verbindungen der Formel I und gewünschtenfalls die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder die
Nitrogruppe reduziert zur Aminogruppe oder die Aminogruppe alkyliert oder acyliert oder die Aminogruppe gegen Halogen oder Cyano austauscht oder die Aminogruppe mit einem 2-Azabutadien der Formel IV
Figure imgf000010_0001
worin U und V Fluchtgruppen darstellen und R11 Wasserstoff, Cyano oder COOC1-6-Alkyl ist und R12 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, umsetzt zu einem Imidazolderivat oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II mit einem reaktiven Oxalsäurederivat erfolgt einstufig oder auch zweistufig. Als bevorzugt ist das Zweistufenverfahren zu betrachten, bei dem das Diamin mit einem Oxalsäurederivat wie dem Oxalesterhalbchlorid in polaren Lösungsmitteln wie Dimethylfσrmamid oder cyclischen oder acyclischen Ethern oder halogenierten Kohlenwasserstoffen beispielsweise Tetrayhdrofuran, Diethylether oder Methylenchlorid in Gegenwart einer Base wie organischen Aminen beispielsweise Triethylamin, Pyridin, Hünig-Base oder Diethylaminopyridin umgesetzt wird. Die anschlieβende Cyclisierung kann basisch oder auch sauer, vorzugsweise aber in saurem Milieu durchgeführt werden, wobei dem Lösungsmittel Alkohol zugesetzt werden kann. Die Einführung der Substituenten R1 und R4 erfolgt nach den üblichen Alkylierungsmethoden, indem man das Chinoxalindion mit R1- oder R4 '-X, worin X Tosylat, Mesylat oder insbesondere Triflat oder Halogen bedeutet, in Gegenwart von Basen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur in aprotischen Lösungsmitteln umsetzt. Das Anion kann auch erzeugt werden, bevor R1- oder R4 'X zugegeben werden.Als Basen sind beispielsweise
Alkaliverbindungen wie Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, Alkalialkoholate und insbesondere Metallhydride wie Natriumhydrid geeignet. Eventuell können die Alkaliverbindungen auch unter Phasentransferbedingungen umgesetzt werden. Erhält man Gemische von Verbindungen mit dem
Substituenten R1 bzw. R4, so werden diese in üblicher Weise getrennt.
Für die Umsetzung geeignete Lösungsmittel sind aprotische polare Lösungsmittel wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon aber auch cyclische Ether wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Wird in der Verfahrensvariante b) mit 2 Mol R -X unter sonst analogen Reaktionsbedingungen umgesetzt, so werden gleichzeitig die Substituenten R1 und R4 eingeführt.
Die sich gegebenfalls anschließende Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder vorzugsweise sauer erfolgen, indem man bei erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Säuren wie hoher konzentrierter wässriger Salzsäure in Lösungsmitteln wie beispielsweise Trifluoressigsäure oder Alkoholen hydrolysiert. Phosphonsäureester werden bevorzugt durch Erhitzen in hochkonzentrierten wässrigen Säuren wie zum Beispiel konzentrierter Salzsäure oder durch Behandlung mit Trimethylsilylbromid und anschließende Behandlung mit Wasser hydrolysiert.
Die Veresterung der Carbonsäure oder Phosphonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage. Bei den
Phosphonsäuren ist die Umsetzung mit Orthoestern des entsprechenden Alkohols möglich. Auch die Umsetzung mit dem Anlagerungsprodukt von Dicyclohexylcarbodiimid und dem entsprechenden Alkohol führt zu dem Ester. Methylester können durch Reaktion mit Diazomethan dargestellt werden.
Die Amidierung erfolgt an den freien Säuren oder an deren reaktiven Derivaten wie beispielsweise Säurechloriden, gemischten Anhydriden, Imidazoliden oder Aziden durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen bei Raumtemperatur.
Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatσren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls auf
Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammoniumformiat in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn- II-Chlorid oder Titan-III-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride evtl. in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Es kann vorteilhaft sein, vor der Reduktion die Estergruppe einzuführen.
Wird eine Alkylierung der Aminogruppe gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden. Auch die reduktive Aminierung mit einem Aldehyd und Reduktionsmitteln wie Natriumcyanoborhydrid ist möglich. Die Acylierung erfolgt nach den bekannten Methoden. Beispielsweise wird in wässrigem Milieu in Gegenwart einer Base mit den entsprechenden Säureanhydriden oder Säurehalogeniden umgesetzt.
Die Einführung der Cyanogruppe kann mit Hilfe der Sandmeyer-Reaktion erfolgen; beispielsweise kann man die aus den Aminoverbindungen mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Cyaniden in Gegenwart von Cu-I-cyanid oder mit K2Ni(CN)4 umsetzen.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann nicht wässrig oder wässrig erfolgen; beispielsweise nach Sandmeyer wässrig, indem man die mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Cu(I) Chlorid oder Cu(I)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumiodid umsetzt. Nicht wässrig wird das Hydrochlorid in bekannter Weise mit i-Amylnitrit und beispielsweise Methyleniodid oder Bromoform in aprotischen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid umgesetzt. Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch die Balz-Schiemann-Reaktion des Diazoniumtetrafluorborates.
Die Umsetzung der Aminogruppe mit 2-Azabutadienen der Formel IV zu den Imidazolderivaten erfolgt in Gegenwart von Säuren bei Temperaturen von 0 bis 150 °C. Die Fluchtgruppen U und V können gleich oder verschieden sein; insbesondere geeignet sind C1-3-Dialkylamine, wie Dimethyl-,
Diethyl-und Dipropylamin, und cyclische Amine, wie Pyrrolidin. Die Umsetzung wird beispielsweise so ausgeführt, daβ das Aminderivat und das Azadien in einer organischen Säure, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Trifluoressigsäure, zunächst bei
Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches (bis etwa 120 °C) erhitzt wird.
Die Säure kann gleichzeitig als Reaktionsmittel und auch als
Lösungsmittel dienen. Es können aber auch Lösungsmittel wie zum Beispiel Alkohole, Ether, Ketone, Ester, wie Ethylacetat, Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, zugesetzt werden.
Die Menge der Säure kann in weiten Grenzen variiert werden, sie wird jedoch im Überschuß angewendet. Vorzugsweise wird ein 3 - 10facher Säureüberschuß, bezogen auf das Amin und das Azadien, gewählt.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Oberführung in Diastereomere wie z.B. Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I mit der equivalenten Menge oder einem Überschuß einer Alkali- oder Erdalkaliverbindung, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Beispielsweise können die Verbindungen der Formel II dargestellt werden, indem man 2,4-Dinitroarylamine nach der Methode von Sanger darstellt, dadurch daß man o-Halogen-nitroaromaten vorzugsweise o-Fluor-nitroaromaten wie beispielsweise Dinitrofluorbenzol in wässriger Lösung mit Aminosäurederivaten in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen 0 °C bis Rückfluß umsetzt und anschließend reduziert. Diese Reaktion läßt sich auch auf andere substituierte 2-Nitrohalogenverbindungen übertragen. Auch durch Ulimann Reaktion von Dinitrochlorbenzol mit einem aromatischen Amin können Diarylaminoverbindungen erhalten werden. Für diese Reaktion werden hochsiedende Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Collidin und festes Kaliumcarbonat und Kupferpulver als Base verwendet. Es ist auch möglich, die entsprechenden o-Nitroaniline durch Alkylierung oder mit
substituierten Aldehyden durch reduktive Alkylierung herzustellen. Die sich anschließende Reduktion der o-Nitrogruppe erfolgt bei Anwesenheit mehrerer Nitrogruppen selektiv durch Natriumsulfid in Gegenwart von Ammoniak sowie Ammoniumchlorid in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur. In einigen Fällen ist es vorteilhaft, die Umsetzung mit Estern vorzunehmen und im letzten Schritt diese zu hydrolysieren.
Die Enantiomerentrennung kann auf der Endstufe oder in den Zwischenstufen durch optisch aktive Hilfsbasen wie z.B. Brucin oder 1-Phenethylamin erfolgen oder aber auch durch Chromatographie über optisch aktive Trägermaterialien. Die Enantiomeren können aber auch synthetisch durch
Umsetzung der entsprechenden optisch aktiven Aminosäuren mit den entsprechenden Fluornitroaromaten nach der Sanger-Methode und Weiterverarbeitung der Aminonitroaromaten wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäβe Verfahren erläutern:
Beispiel 1
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäuremethylester und
3-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäuremethylester
1,03 g (5 mM) 6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin werden unter N2-Strom und Feuchtigkeitssausschluβ in 50 ml Dimethylformamid bei Raumtemperatur vorgelegt. 330 mg (11 mM) Natriumhydrid (80Zig) werden in 3 Portionen zum Ansatz gegeben. Es wird dann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 1,26 g (5,5 mM) 3-Brommethylbenzoesäuremethylester in 5 ml Dimethylformamid werden zum Ansatz getropft und 3 1/2 Stunde nachgerührt. Nach Einengen wird der Rückstand in essigsaurem Wasser/Essigester verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Dichlormethan : Ethanol = 95 : 5 chromatographiert. Man erhält neben 211 mg 3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure-methylester, der nicht weiter gereinigt wird, 222 mg 3-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure-methylester vom Schmelzpunkt: 265 - 267 °C.
In analoger Weise werden hergestellt:
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt: 308 - 314 °C
4-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt: > 300 °C
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäureethylester vom Schmelzpunkt: 279 ° / 283 - 284 °C
2-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäureethylester (ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet)
1-(3-Methoxycarbonyl-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H-,4H)-dion vom Schmelzpunkt: 258 - 265 °C u. Zers. 1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom
Schmelzpunkt 215 - 217 °C
1-(3-Ethoxycarbonylpropyl)-7-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom
Schmelzpunkt 215 - 217 °C
4-(6-Nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrayhydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenyl- phosphonsäurediethylester vom Schmelzpunkt: 114 °C / 129 - 131 °C
4-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrayhdrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenyl- phosponsäurediethylester (ohne Aufreinigung weiterverarbeitet)
3-{ 6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-prop- 1-en-1-phosphonsäurediethylester
3- (6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-prop- 1-in-1-phosphonsäurediethylester
3-( 6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-propan-1-phoshonsäurediethylester
1- (6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methancarbonsäure-tert.-butylester
Beispiel 2
Bei doppelter Gabe von Methyl-3-brommethylbenzoat und sonst gleicher Reaktionsführung wie in Beispiel 1 lassen sich außerdem 503 mg 3-[4-(3- Methoxycarbonylbenzyl) -6-nitro-2, 3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methyl]-benzoesäure vom Schmelzpunkt: 238 - 240 °C isolieren.
Analog werden hergestellt:
4-[4-(4-Methoxycarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl]-benzoesäuremethylester vom Schmelzpunkt: 225 - 227 °C
2-[4-(2-Ethoxycarbonylbenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl]-benzoesäsreethylester vom Schmelzpunkt: 230 - 234 °C 1,4,-Bis-(3-Methoxycarbonyl-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt: 181 - 183 °C
Beispiel 3
A) 4-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäure-ethylester
1,01 g (5 mM) 1-Chlor-2,4-dinitrobenzol, 1,01 g (6 mM) 4-Aminobenzoesäureethylester, 13 mg (0,2 mM) Kupferpulver und 961 mg (7 mM) Kaliumcarbonat (gepulvert) werden in 5 ml absolutem Dimethylformamid für 25 Minuten bei 180 °C Badtemperatur unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß gerührt.
Nach Einengen wird in Wasser gegeben, mit Ammoniak alkalisch gestellt, mit Essigester ausgeschüttelt sowie die organische Phase getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Cyclohexan : Essigester = 8 : 2 chromatographiert. Man erhält: 768 mg 4-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäure-ethylester vom Schmelzpunkt 99 - 102 °C.
In analoger Weise werden hergestellt:
3-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäure-ethylester vom Schmelzpunkt 108 -110 °C
3-(2,4-Dinitrophenyl)-aminophenylphosphonsäureethylester ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet
2-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäure-ethylester ohne weitere Aufreinigung weiterverarbeitet
B) 4-(2-Amino-4-nitroohenylamino)-benzoesäureethylester
566 mg (1,7 mM) 4-(2,4-Dinitrophenylamino)-benzoesäureethylester, 761 mg (12,2 mM) Ammoniumchlorid, 0,68 ml conc. Ammoniak, 15 ml Ethanol und 6 ml dest. Wasser werden bei 78 °C Innentemperatur (90 °C Badtemperatur) zusammen vorgelegt. In 3 Portionen werden 1,27 g (5,68 mM) Natriumsulfid (35Zig) hinzugefügt und 1 Stunde nachgerührt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur abgesaugt und zunächst mit Wasser und dann unter Äther gewaschen. Man erhält 535 mg 4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäureethylester als Rohprodukt (ohne weitere Aufreinigung verarbeitet).
In analoger Weise werden hergestellt:
3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäureethylester vom Schmelzpunkt 145 - 150 °C.
3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-phenylphosphonsäureethylester vom Schmelzpunkt 160 - 163 °C
C) 4-(6-Nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäureethylester
582 mg (2,3 mM) 4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäureethylester werden mit 488 mg (4,8 mM) Triethylamin in 27 ml trockenem Tetrahydrofuran bei + 4 °C Badtemperatur unter Argon und Feuchtigkeitsausschluß vorgelegt. Eine Lösung aus 659 mg (4,8 mM) Oxalsäureethylesterchlorid und 8 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zum Ansatz getropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 0,2 ml Triethylamin und 0,1 ml Oxalsäureethylesterchlorid werden nachgegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Man verteilt in Wasser / Essigester. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird in 25 ml 1-N Salzsäure und 25 ml Ethanol für 2 Stunden bei Badtemperatur am RύckfluB gekocht. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält: 220 mg
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäureethylester (ohne Aufreinigung weiterverarbeitet).
In analoger Weise werden hergestellt:
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäureethylester vom Schmelzpunktt 258 - 263 °C 3- ( 6-Nitro-2 , 3-dioxo- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahydrochinoκalin- 1 -yl)-phenylphosphonsäureethylester
Beispiel 4
A) 2-(2,4-Dinitroohenyl)-aminobenzoesäure
1,37 g (10 mM) 2-Aminobenzoesäure werden mit 2 g (18,7 mM) Natriumcarbonat in 40 ml Wasser bei 40 °C Badtemperatur unter kräftigem Rühren mit 1,86 g (10 mM) 2,4 Dinitrofluorbenzol versetzt und 2 Stunden gerührt. Der Ansatz wird ca. 400 ml Wasser verdünnt und mit 4-N HCl gefällt. Das Produkt wird abgesaugt,mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 2,8 g 2-(2,4-Dinitrophenyl)-aminobenzoesäure vom Schmelzpunkt 266 - 270°C.
In analoger Weise werden hergestellt:
3-(2,4-Dinitrophenylaminσ)-propionsäure vom Schmelzpunkt: 134 - 137 °C
4-(2,4-Dinitrophenylamino)-phenylphosphonsäure vom Schmelzpunkt :
271 - 272 °C unter Zersetzung
2-(2,4-Dinitrophenylamino)-phenylphosphonsäure ohne Aufreinigung weiterverarbeitet
(2,4-Dinitrophenylamino)-methanphσsphonsäure vom Schmelzpunkt: 225 -227°C
2-(2,4-Dinitrophenylamino)-ethanphosphonsäure ohne Aufreinigung weiterverarbeitet
3-(2,4-Dinitrophenylamino)-phenylphosponsäure
(2-Nitro-1-naphthylamino)-methanphosphonsäure
(1-Nitro-2-naphthylamino)-methanphosphonsäure
1-(2-Nitro-1-naphthylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1-(1-Nitro-2-naphthylamino)-ethan-1-phosphonsäure
(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-methanphosphonsäure
1-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
1-(2,4-Dinitrophenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
3-(2,4-Dinitrophenylamino)-propan-1-phosphonsäure
4-(2,4-Dinitrophenylamino)-butan-1-phosphonsäure
(2-Nitro-4-fluorphenylamino)-methanphosphonsäure
(2-Nitro-4-chlorphenylamino)-methanphosphonsäure
(2-Nitro-4-bromphenylamino)-methanphosphonsäure
(2-Nitro-4-methylphenylamino)-methanphosphonsäure
1-(2-Nitro-4-fluorphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
1-(2-Nitro-4-chlorphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
1-(2-Nitro-4-bromphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
1-( 2-Nitro-4-methylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
1-Phenyl-1-(2-nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-methanphosphonsäure 1-Methyl-1-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 1-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-hexan-1-phosphonsäure
1-Methyl-2-(2-nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 2-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-propan-1-phosphonsäure
1 -Methyl-2-(2-nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-propan-1-phosphonsäure
1-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-cyclopropan-1-phosphonsäure
(+)-1-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
(-)-1-(2-Nitro-4-trifluormethyl-phenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
P,P-Dimethyl-(2,4-Dinitrophenylamino)-methan-phosphinoxid
P-Methyl-(2,4-Dinitrophenylamino)-methanphosphinsäure
1-[5-(Imidazol-1-yl)-2,4-dinitrophenylamino]-methylphosphonsäure
1-[5-(Imidazol-1-yl)-2-nitro-4-trifluormethylphenylamino]-methylphosphonsäure
B) 1-[5-(Imidazol-1-yl)-2.4-dinitrophenylamino]-ethan-1-phosphonsäure
600 mg 5-Fluor-2,2-dinitrofluorbenzol werden in 30 ml Wasser und 10 ml Ethanol bei 40 °C vorgelegt und mit einer Lösung aus 376 mg rac.
Aminoethylphoshonsäure in 10 ml Wasser und 600 mg Natriumcarbonat tropfenweise versetzt. Es wird 1,5 Stunden bei Temperatur gerührt. Nach Abdestillieren des Ethanols wird gegen Essigsäure extrahiert. Die wassrige Phase wird mit 200 mg Imidazol versetzt und 2 Stunden auf 110 °C erwärmt. Danach werden nochmals 200 mg Imidazol zugegeben und 2 Stunden auf 110 °C erwärmt. Es wird mit 4-N-Salzsäure angesäuert, vom Ungelösten abgesaugt und das Filtrat mit Essigester gewaschen. Die wassrige Phase wird eingeengt und mit Ethanol ausgekocht. Der Ethanolextrakt wird eingeengt und über Kieselgel mit Methanol: Butanol:Wasser: Ammoniak = 75:25:17:3 chromatographiert. Man erhält 300 mg 5-(Imidazol-1-yl-)-2,4-dinitrophenyl-(1aminoethylphosphonsäure). C) 2-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäure
1,80 g (6 mM) 2-(2,4-Dinitrophenylamino)-benzoesäure, 2,66 g (42,6 mM) Ammoniumchlorid, 2.4 ml Ammoniak conc, 52 ml Ethanol und 21 ml dest. Wasser werden bei 78 °C Innentemperatur (90 °C Badtemperatur) vorgelegt. In 3 Portionen werden 4.44 g (20 mM) Natriumsulfid (35Zig) zum Ansatz gegeben und 1 Stunde nachgerührt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur abgesaugt und nacheinander mit Wasser und Äther gewaschen. Das Filtrat wird bis zur wäßrigen Phase eingeengt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Die wäßrige Phase wird mit 1-N Salzsäure angesäuert und abgesaugt. Man erhält: 1,1 g 2-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-benzoesäure (ohne Aufreinigung verarbeitet).
In analoger Weise werden hergestellt und ohne Aufreinigung
weiterverarbeitet:
3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-propionsäure
4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-phenylphosphonsäure
2-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-phenylphoshonsäure
(2-Amino-4-nitrophenylamino)-methylphosphonsäure
(2-Amino-4-nitrophenylamino)-ethylphosphonsäure 1-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-ethan-1-phosphonsäure 3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-propan-1-phosphonsäure 4-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-butan-1-phosphonsäure 1-(2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-cyclopropan-1-phosphonsäure P,P-Dimethyl-(2-amino-4-nitrophenylamino)-methanphosphinoxid
P-Methyl-(2-amino-4-nitrophenylamino)-methanphosphinsäure
1-[5-(Imidazol-1-yl)-2-amino-4-nitrophenylamino]-methylphosphonsäure
D) (2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-methanphosphonsäure
894 mg (2-NO2-4-trifluormethylphenylamino)-methanphosphonsäure werden in 180 ml Ethanol mit 3 g Raney-Nickel versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Wasserstoffnormaldruck hydriert. Der Ansatz wird vom Katalysator abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Es wird ohne weitere Reinigung in die Stufe E eingesetzt.
In grundsätzlich analoger Weise werden hergestellt:
1-(2-Amino-1-naphthylamino)-ethan-1-phosphonsäure
1-(1-Amino)-2-naphthylamino)-ethan-1-phosphonsäure
1-(2-Amino-1-naphthylamino)-methanphosphonsäure
1-(1-Amino-2-naphthylamino)-methanphosphonsäure
1-(2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
1-(2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-methan-1-phosphonsäure
(2-Amino-4-methylphenylamino)-methanphosphonsäure
1-(2-Amino-4-methylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
1-Phenyl-1-(2-amino-4-trifluormethylphenylamino)-methanphosphσnsäure 1-Methyl-1-(2-amino-4-trifluormethylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
1-(2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-hexan-1-phosphonsäure
1-Methyl-2-(2-amino-4-trifluormethylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
2-(2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-propan-1-phosphonsäure
1-Methyl-2-(2-amino-4-trifluormethylphenylamino)-propan-1-phosphonsäure
(+)-1-(2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
(-)-1-{2-Amino-4-trifluormethylphenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
(4-Chlor-2-aminophenylamino)-methanphosphonsäure
1-(4-Chlor-2-aminophenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
(4-Fluor-2-aminophenylamino)-methanphosphonsäure
[5-(Imidazol-1-yl)-4-trifluormethyl-2-amino-phenylamino]-methylphosphonsäure
1-(4-Fluor-2-aminophenylamino)-ethan-1-phosphonsäure
E) 3-(6-Nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahvdrochinoxalin-1-yl)-propionsäure 211 mg (0,9 mM) 3-(2-Amino-4-nitrophenylamino)-propionsäure werden mit 200 mg (2 mM) Triethylamin in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran bei + 4 °C Badtemperatur unter Argon unter Feuchtigkeitsausschluß vorgelegt. Eine Lösung aus 270 mg (2 mM) Oxalsäureethylesterchlorid und 5 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zum Ansatz getropft und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 0,05 ml Triethylamin und 0,05 ml Oxalsäureethylesterchlorid werden nachgegeben und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Man verteilt in Wasser und Essigester. Die organische Phase wird eingeengt. Der Rückstand wird in 15 ml Ethanol und 15 ml 1-N Salzsäure aufgenommen und für 2 Stunden bei 110 °C Badtemperatur am Rückfluß gekocht. Der Ansatz wird eingeengt, in etwas Wasser aufgenommen und abgesaugt. Man erhält 120 mg 3- (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-propionsäure vom Schmelzpunkt: 148 -156 °C und Zers.
In analoger Weise werden hergestellt:
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1yl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 255 °C
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-phenylphosphonsäure vom Schmelzpunkt: > 252 °C
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-phenylphoshonsäure vom Schmelzpunkt: > 310 °C
(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt: 180 - 200 °C unter Zersetzung
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-ethanphosphonsäure vom Schmelzpunkt: 304 - 308 °C unter Zersetzung
(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzotf)-chinoxalin-4-yl)-methanphosphonsäure
(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(fJchinoxalin-4-yl)-ethan-1-phosphonsäure
(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-benzo(f)chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure
(2,3-Dioxo-1,2,3,4-tetrayhdro-benzoffJchinoxalin-1yl)-ethan-1-phosphonsäure (6-Trifluormethyl-2,3,-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure, Schmelzpunkt 202 °C
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan- phosphonsäure. Schmelzpunkt 274 °C
1-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure, Schmelzpunkt 297-300 °C unter Zersetzung
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1.2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-propan-1- phosphonsäure, Schmelzpunkt 200 °C unter Aufschäumen
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-butan-1-phosphonsäure, Schmelzpunkt 285-287 °C
(6-Fluor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure
(6-Chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure
(6-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure
(6-Methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure
1-(6-Fluor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure, Schmelzpunkt 259 °C.
1-(6-Chlor-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1phosphonsäure
1-(6-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1phosphonsäure 1-(6-Methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-1-phenyl-methan-1-phosphonsäure, Schmelzpunkt 245 °C
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3.4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-1-methyl-ethan-phosphonsäure
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1.2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-hexan-1-phosphonsäure
1-Methyl-2-(6-trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure
2-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-propan-1-phosphonsäure
1-Methyl-2-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-propan-1-phosphonsäure
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-cyclo-propan-1-phosphonsäure
(+)-1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan- 1 -phosphonsäure , [α20 546] = + 7 , 4 ° ( C = 0 , 505 ; H2O )
(-)-1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure, [α20 546] = - 5,9 ° (C = 0,510; H2O)
P-Methyl-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methan-phosphinsäure, Schmelzpunkt 320 - 325 °C u. Z.
(P,P-Dimethyl)-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphinoxid, Schmelzpunkt 325 - 330 °C u. Z. C6-Nitro-7-(imidazol-1-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl]- methylphosphonsäure
[ε-Trifluormethyl-7-(imidazol-1-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl]-methylphosphonsäure
Beispiel 5
3-(6-Nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure
211 mg (0,6 mM) 3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-l-ylmethyl)-benzoesäuremethylester werden in 4 ml 4-N Salzsäure vorgelegt, mit 4 ml Trifluoressigsäure versetzt und 3 1/2 Stunden bei 110 °C Badtemperatur gerührt. Der Ansatz wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Wasser verdünnt und abgesaugt. Der Filterkuchen wird mit Wasser und Ethanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 179 mg 3-(6-Nitro-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 330 °C.
In analoger Weise werden hergestellt:
3-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 330 °C
3-C4-(3-Carboxybenzyl)-6-nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: 298 - 300 °C
2-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: 329 - 334 °C unter Zersetzung
2-(7-Nitro-2.3-dioxo-1.2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: 328 - 330 °C
2-[4-(2-Carboxybenzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3.4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 300 °C 4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 310 °C
4-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: 320 - 324 °C unter Zersetzung
4-[4-(4-Carboxymethylbβnzyl)-6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 310 °C
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 345 °C
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäure vom Schmelzpunkt: > 250 °C
1-(3-Carboxy-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt: 242 - 243 °C
1,4-Bis-(3-Carboxy-2-propenyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt: 241 - 247 °C unter Zersetzung
1-(3-Carboxypropyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt : 230 - 232 °C
1-(3-Carboxypropyl)-7-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion vom Schmelzpunkt : 325 - 327 °C unter Zersetzung
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-essigsaure vom Schmelzpunkt 320 °C Beispiel 6
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-ohenylohosphonsäure
582 mg (1,4 mM) 4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-lyl- methyl)-phenylphosphonsäure-ethylester werden in 6 ml conc. Salzsäure für 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wird der Ansatz mit Wasser versetzt und abgesaugt. Der Filterkuchen wird getrocknet. Man erhält: 253 mg 4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methyl)- phenylphoshonsäure vom Schmelzpunkt: 253 - 265 °C unter Zersetzung.
In analoger Weise werden hergestellt:
4-(7-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenylphosphonsäure, Schmelzpunkt > 250 °C
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-phenylphosphonsäure, Schmelzpunkt 304-307 °C unter Zersetzung
3-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-prop-1- in-1-phosphonsäure
3-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-prop- 1-en-1-phosphonsäure
Beispiel 7
(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäuremonoethyl sowie diethylester
Zu 300 mg (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure in 5 ml absolutem Dimethylformamid werden bei - 15 °C 0,29 ml (476 mg) Thionylchlorid getropft. Nach beendeter Zugabe wird der
Ansatz 20 Minuten bei + 4 °C Badtemperatur gerührt. Anschließend setzt man 0,35 ml (276 mg) Ethanol zu dem Ansatz und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Einengen unter Vakuum wird über Kieselgel mit Toluol:Eisessig:Wasser = 10:10:1 chromatographiert. Man erhält zunächst 100 mg (6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäurediethylester vom Schmelzpunkt 220 - 260 °C und anschließend 36 mg (6-Nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäuremonoethylester vom Schmelzpunkt 197 °C.
In analoger Weise werden hergestellt:
(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure-mono-N,N-dimethylamid sowie bis-N,N-dimethylamid.
Beispiel 8
1-(6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure
300 mg 1-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)methanphosphonsäure werden in 60 mg Methanol gelöst und unter Stickstoff nacheinander mit 50 mg Pd/C (10%), 300 mg Ammoniumformiat und 18 ml Wasser versetzt und 1 Stunde auf 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand gefriergetrocknet. Man erhält 200 mg 1-(6-Amino-2,3,-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure in Form eines weiβen Feststoffes.
In analoger Weise wird hergestellt:
1-(6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-ethanphosphonsäure.
Beispiel 9
1[6-(4-Carbethoxy-imidazol-1-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrachinoxalin1-yl1-methanphosphonsäure
200 mg 1,4-Bis-dimethylamino-3-carbethoxy-2-azabutadien-1,4 werden mit 3 ml Eisessig unter gelinder Kühlung versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 180 mg 1-(6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure gelöst in 3 ml Eisessig zum Ansatz gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann 4 Stunden auf 100 °C Badtemperatur erhitzt. Nach Einengen erhält man 50 mg 1[6-(4-Carbethoxy-imidazol-1-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrachinoxalin- 1-yl]-methanphosphonsäure als Öl.
In analoger Weise werden hergestellt:
1-[6-(4-Cyano-5-methyl-imidazol-1-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosponsäure
Beispiel 10
1-(6-Jod-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure
180 mg 1-(6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure werden in 10 ml 25Ziger Schwefelsäure eingetropft. Nach 5 Minuten Rühren bildet sich eine Suspension des Salzes, die auf 0 °C gekühlt wird. Dazu wird eine Lösung von 60 mg Natriumnitrit in 2 ml Wasser getropft. Nach 15 Minuten Rühren bei 0 °C ist die Reaktionsmischung fast gelöst. Man tropft dazu eine Lösung von 180 mg Kaliumjodid in 2 ml Wasser. Das Eisbad wird entfernt und 2 Stunden auf 100 °C erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung neutralisiert man mit konz. Ammoniaklösung und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit
Ethanol und wenig Wasser ausgekocht, filtriert und das Filtrat eingeengt. Nach Chromatographie über silanisiertes Kieselgel mit Wasser:Methanol = 4:1 erhält man 40 mg 1-(6-Jod-2,3,-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 295 - 297 °C.
In analoger bzw. literaturbekannter analoger Weise werden gewonnen:
1-(6-Jod-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure 1-(6-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure
1-(6-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-ethan-1-phosphonsäure
1-(6-Cyano-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure
Beispiel 11
6-Jod-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methanphosphonsäure
100 mg 6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methanphosphonsäure werden in konz. Salzsäure gelöst und zur Trockene eingeengt.
Das Hydrochlorid wird gut getrocknet in 10 ml Dimethylformamid vorgelegt und nacheinander mit 4 ml Methylenjodid und 0,6 ml i-Amylnitrit versetzt. Nach 2 Stunden auf 80 °C Badtemperatur hat sich alles gelöst. Es wird am Kugelrohr im Vakuum eingeengt und der Rückstand über silanisiertes
Kieselgel 60 (Reversed Phase) mit Wasser :Methanol = 4:1 als Laufmittel chromatographiert. Man erhält 20 mg 6-Jod-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methanphosponsäure vom Schmelzpunkt 295 - 297 °C.
In analoger Weise werden hergestellt:
6-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl-methanphosphonsäure
1-(6-Jod-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-ethanphoshonsäure
1-(6-Brom-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-ethanphosphonsäure Beispiel 12
100 mg 1-(6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure werden in 20 ml Wasser mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung von auf einen pH von 9,5 eingestellt und mit 0,2 ml Acetanhydrid versetzt. Nach einer Stunde Rühren wird eingeengt, in möglichst wenig Wasser gelöst, auf einen Ionenaustauscher (IR 120. stark sauer) gegeben und mit Wasser eluiert: Die entsprechenden Fraktionen werden zusammengefasst, eingeengt und getrocknet. Man erhält 110 mg 1-(6-Acetylamino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure vom Schmelzpunkt 120 °C.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000035_0001
worin mit R 2 substituiertes C1-12-Alkyl, mit R2 substituiertes
C2-12-Alkenyl, mit R 2 substituiertes C2-12-Alkinyl, mit R 2 substituiertes C3-7-Cycloalkyl, -(CH2)n- C6-12-Aryl, das im Aryl- oder im
Alkyl-Rest mit R substituiert ist oder -(CH2)n-Hetaryl, das im
Hetaryl- oder Alkylrest mit R 2 substituiert ist,
Wasserstoff, mit R 2 substituiertes C1-12-Alkyl, mit R2 substituier- tes C2-12-Alkenyl, mit R 2 substituiertes C2-12-Alkinyl, (CH2)n- - C6-12-Aryl, das im Aryl- oder Alkylrest mit R 2 substituiert ist oder -(CH2)n-Hetaryl, das im Hetaryl- oder Alkylrest mit R 2 substituiert ist. R8, R6, R 7 und R 8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Nitro. NR 9R10, NHCOR 11, SO2R12, C3-7-Cycloalkyloxy, COR13, Cyano, CF3,
C1-6-Alkyl, C1-4-Alkoxy oder gegebenenfalls mit Cyano, C1-4-Alkyl oder
-COO- C1-6-Alkyl substituiertes Imidazol bedeuten oder
R 5 und R6 oder R7 und R8 einen ankondensierten Benzolring darstellen, wobei
-CO-R 3,oder -PO-XY und R2 ein- bis zweifach gleich oder verschieden steht und n 0 , 1 , 2 , 3 , 4 oder 5 ist und
R3 Hydroxy, C1-6-Alkoxy oder NR9R10,
X und Y gleich oder verschieden sind und Hydroxy, C1-6-Alkoxy,
C1-4-Alkyl oder NR9R10 bedeuten und R 9 und R 10 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5- oder
6-gliedrigen Heterocyclus bilden, der ein weiteres Sauerstoff,
Schwefel oder Stickstoffatom enthalten kann,
R11 C1-6-Alkyl oder Phenyl,
R12 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, NH2, N( C1-4-Alkyl), und
R13 Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl oder NR9R10 bedeuten
sowie deren Isomeren oder Salze, wobei, falls R4, R5, R6, R7 und R8 Wasserstoff bedeuten, kann R 1 nicht Carbamoylmethyl, 1-Carboxy-1-phenylmethyl oder geradkettiges C1-6-Alkyl sein, das in 1-Stellung mit -COOH oder -COO- C1-6-Alkyl substituiert ist, und falls R1 geradkettiges C1-6-Alkyl, das in 1-Stellung mit -COOH oder
-COO-C1-6-Alkyl substituiert ist, bedeutet, können R 6 und/oder R 7 bzw. R 6 und R 8 nicht Fluor, Chlor oder Brom und R4-R8 jeweils
Wasserstoff sein, und falls R1 -CH2-COOH ist, können
a) R6 und R7 nicht gleichzeitig Methyl oder
b) R6 oder R7 nicht NO und R4-R8 jeweils Wasserstoff sein.
2. 3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-benzoesäure-methylester
1-(3-Ethoxycarbonyl-propyl)-6-nitrochinoxalin-2,3-(1H,4H)-dion
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenylphosphonsäure-diethylester
2-[4-(2-Ethoxycarbonylbenzyl)-6-nitro-2.3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl]-benzoesäure-ethylester
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-benzoesäure- ethylester
3-{6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-propionsäure
( 6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methylphosphonsäure
4-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-ylmethyl)-phenylphosphonsäure
(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrayhdrochinoxalin-1-yl)- ethan-phoshonsäure
(+)1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrayhdrochinoxalin-1-yl)- ethanphosphonsäure
(-)1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1.2.3,4-tetrayhdrochinoxalin-1-yl)- ethanphosphonsäure
1-(6-Nitro-2,3,-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-ethan-1- phosphonsäure 4-(6-Nitro-2,3,-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-butan-1phosphonsäure
1-(6-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-1- phenylethan-1-phosphonsäure
P-Methyl-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)methanphosphinsäure
( P,P-Dimethyl)-(6-nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)- methanphosphinoxid
3- (6-Nitro-2 , 3-dioκo-1 , 2, 3.4-tetrahydrochinoxalin-1 -yl)-phenylphosphonsäure
(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure
1-(6-Amino-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinoxalin-1-yl)-methanphosphonsäure
1-T6-(Carbethoxy-imidazol-1-yl)-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin -1yl]-methanphosphonsäure
1-(8-Trifluormethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4,-tetrahydrochinoxalin-1-yl-)- essigsaure
3-(6-Nitro-2,3-dioxo-1,2,3.4-tetrahydrochinoxalin-1-yl)-propan-1- phosphonsäure nach Anspruch 1.
3. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen nach Anspruch 1 und 2.
4. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daβ man a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000039_0001
worin R1, R5, R6, R7 und R8 die obige Bedeutung haben, mit reaktiven Oxalsaurederivaten cyclisiert und gegebenenfalls mit R4'-X, worin X Halogen, Tosylat, Mesylat oder Triflat bedeutet und R4' die Bedeutung von R4 mit Ausnahme von Wasserstoff hat, umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel III
Figure imgf000039_0002
worin
R4, R5, R6, R7 und R8 die obige Bedeutung haben, mit R1-X umsetzt zu
Verbindungen der Formel I und gewünschtenfalls die Estergruppe verseift oder die Säuregruppe verestert oder amidiert oder die Nitrogruppe reduziert zur Aminogruppe oder die Aminogruppe alkyliert oder acyliert oder die Aminogruppe gegen Halogen oder Cyano austauscht oder die Aminogruppe mit einem 2-Azabutadien der Formel IV
Figure imgf000040_0001
worin U und V Fluchtgruppen darstellen und R11 Wasserstoff, Cyano oder COO C 12
1-6-Alkyl ist und R Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist, umsetzt zu einem Imidazolderivat oder die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
6.) Arzneimittel nach Anspruch 5 in Kombination mit L-DOPA und/oder Dopaminagonisten und/oder Benserazid.
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