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WO1993008196A1 - Penicillin g ester - Google Patents

Penicillin g ester Download PDF

Info

Publication number
WO1993008196A1
WO1993008196A1 PCT/JP1992/001327 JP9201327W WO9308196A1 WO 1993008196 A1 WO1993008196 A1 WO 1993008196A1 JP 9201327 W JP9201327 W JP 9201327W WO 9308196 A1 WO9308196 A1 WO 9308196A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
ohz
penicillin
ester
same manner
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001327
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Satoru Takahashi
Atsushi Yamamura
Hisashi Hayashida
Hirofumi Takagi
Shigeo Kaneda
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO1993008196A1 publication Critical patent/WO1993008196A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel penicillin G ester for fisheries. More specifically, the present invention has improved absorption to fish bodies as compared to penicillin G calcium salt, and as a result, improved the effect of preventing and treating fish diseases (especially streptococcal disease).
  • the present invention relates to a novel penicillin G ester, a method for producing the same, and a composition comprising the same for the prevention and treatment of fish disease. Background art
  • erythromycin has been used as a therapeutic agent for streptococcal disease in fish, but there is a problem that resistant bacteria are increasing.
  • the penicillin G ester of the present invention is a novel compound and is represented by the following general formula (I).
  • A is one, X is N or CH, and R 1 is
  • One (CH) n one (C 1 C 0) alkyl group (wherein R ′ is a hydrogen or lower alkyl group, n is an integer of 0 to 3, and the alkanoyl moiety is a hydroxyl group, a cyano group, a halogen, It may be substituted with a group selected from a lower alkanoyloxy group and a lower alkoxyl group), a lower alkenoyl group, a cyclopropylcarbonyloxymethyl group, a cyclohexylcarbonyloxymethyl group, a benzoyloxy group Group, benzoyloxymethyl group, formula
  • Y— (CH 2 CH 2 ) m OR 6 (where Y is —Q— or one COO—, R 5 is hydrogen, ethoxymethyl or lower alkyl group, R 6 is lower alkyl group or lower alkanoyl group, m Is an integer of 1 to 8),
  • Formula 1 Z—CO OR 7 (where Z is one, one CH 2 —, one CH 2 CH 2 — or one CH—CH—, R 7 is a lower alkyl group, provided that Z In the formula, R 7 is not an ethyl group, or CH 2 W (where W is hydrogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a cyano group, but when W is hydrogen, X is not CH), or
  • R 2 is hydrogen, a lower alkoxy group or a lower alkoxy group, Does R 3 each represent hydrogen;
  • A is one CH 2 C-,
  • X is N or CH, R 'is 4-position C ⁇ OCH 3 , R 2 and R 3 each represent hydrogen;
  • A is the formula CH 2 M— (where M is 0 or S), X is N or CH, R or halogen, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkanoyl group, lower alkoxy carbonyl group, lower Alkoxycarbonyl lower alkyl group, lower alkanoyloxy lower alkyl group, lower alkanoyloxy group, hydroxy lower alkyl group, or formula 10 (CH 2 CH 20 ) k R 8 (where R 8 is a lower alkyl group , K represents an integer of 1 to 3), R 2 represents hydrogen or a lower alkanoyloxy group, and R 3 represents hydrogen or a lower alkyl group, respectively; or
  • A is one, X is N or CH, R 1 is at position 4 one CH 2 NH 2 , one CH 2 NHCH 3 ,
  • a penicillin G ester and a salt thereof A penicillin G ester and a salt thereof.
  • R represents - (CH 2) £ - 0 - in - (C ⁇ 0 C n) Arukanoiru group (wherein, ⁇ Is an integer of 1 to 3, and the alkanoyl moiety may be substituted with a cyano group, -halogen, lower alkanoyloxy group, lower alkoxycarbonyl group), lower alkenoyl group, cyclopropylcarboxyloxymethyl group, cycloalkyl Hexylcarbonyloxymethyl group, benzoyloxy group, benzoyloxymethyl group,
  • R one (CH) n - 0 - ( C ⁇ - C] 0) Arukanoiru group (wherein, R 4 is hydrogen or a lower alkyl group, n is an integer of 0-3 Arukanoi Le moiety arsenide Dorokishi group Has been replaced),
  • R and R are each hydrogen, a (0 ⁇ — C ⁇ 0) alkanoyl group,
  • R 8 is hydrogen or a methyl group
  • Y is halogen
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts of the target compound (I) are conventional non-toxic salts and include acid addition salts. More specifically, inorganic acid addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), organic sulfonic acid addition salts or organic sulfonic acid addition salts (eg, formate, acetic acid) Salt, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.), acidic amino acids (Eg, aspartic acid, glutamic acid, etc.).
  • inorganic acid addition salts eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.
  • organic sulfonic acid addition salts or organic sulfonic acid addition salts eg, formate, acetic acid) Salt, trifluoroacetate, maleate, tartrate
  • “Lower” shall mean from 1 to 6 (preferably 1 to 4) carbon atoms unless otherwise indicated.
  • Suitable "halogens" include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkyl group Preferable lower of "lower alkyl group”, “lower alkoxy lower alkyl group”, “lower alkoxycarbonyl lower alkyl group”, “lower alkanoyloxy lower alkyl group” and “hydroxy lower alkyl group”
  • the alkyl moiety may be a straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, neopentyl, and hexyl. Or a branched chain alkyl group.
  • the lower alkyl group may be substituted with a suitable substituent such as a cyano group.
  • alkanoyl groups may be substituted with a hydroxyl group, a cyano group, a halogen, a lower alkanoyloxy group or a lower alkoxycarbonyl group.
  • Suitable “lower alkanoyl groups” include, for example, formyl, acetyl, Alkanoyl groups such as propionyl, butyryl, isobutyryl, para'relyl, isopa'relinole, and pivaloyl; and those which may be substituted with a hydroxyl group, a cyano group, a halogen, a lower alkoxy group, or a lower alkoxycarbonyl group;
  • Examples of the alkanoyl group include cyanoacetyl, chloroacetyl, cyclopropyl zolevonyl, acetooxyacetyl, or ethoxycarbonylpropionyl.
  • Suitable "lower alkanoyloxy groups” include, for example, lower alkanoyloxy groups such as formyloxy, acetooxy, propionyloxy, butyryloxy, isoptyryloxy, norreloxy, isovalerizoleoxy, and vivaloyloxy groups. Is mentioned.
  • lower alkenoyl groups include groups such as 2-butenyl.
  • Suitable lower alkoxy moieties for the preferred "lower alkoxy group J," “lower alkoxycarbonyl group” and “lower alkoxycarbonyl lower alkyl group J" include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, Examples include groups such as isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, and hexyloxy.
  • acid halide_1 examples include cyanoacetyl chloride, chloroacetyl chloride, cyclopropylcasolebonyl chloride, acetoxyacetyl chloride, ethoxycarbonylpropionyl chloride and the like.
  • Suitable “acid anhydrides” include alkyl anhydrides, for example, acetic anhydride, argenic anhydride, for example, 2-butenoic anhydride and the like.
  • Compound (la) can be produced by reacting compound (IV) or a salt thereof with compound (Ilia).
  • This reaction is usually carried out with carpoimides such as dicyclohexyl carpoimidide, triazoles such as benzotriazole and benzotriazole, and iodide 2-chloro-1-methylpyridinium.
  • carpoimides such as dicyclohexyl carpoimidide
  • triazoles such as benzotriazole and benzotriazole
  • iodide 2-chloro-1-methylpyridinium is usually carried out with carpoimides such as dicyclohexyl carpoimidide
  • a general condensing agent such as a halo pyridinichem salt
  • a conventional esterification method such as a mixed acid anhydride method.
  • Suitable salts of compound (IV) include alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, cesium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, potassium salt, magnesium salt) And the like).
  • alkali metal salts eg, sodium salt, potassium salt, cesium salt, etc.
  • alkaline earth metal salts eg, potassium salt, magnesium salt
  • This reaction is usually performed in the presence of a base such as trialkylamine, such as trimethylamine or triethylamine.
  • a base such as trialkylamine, such as trimethylamine or triethylamine.
  • the reaction is usually carried out in a solvent such as dichloromethan, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, provided that the solvent does not adversely affect the reaction.
  • a solvent such as dichloromethan, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, provided that the solvent does not adversely affect the reaction.
  • the reaction can be carried out in any other solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Compound (lb) can be produced by subjecting compound (Ie) to an acylation reaction.
  • acylating agent used in this reaction examples include conventional ones capable of introducing an acyl group into a hydroxyl group, preferably lower alkanoic carboxylic acids, these acid anhydrides, such as acetic anhydride and the like. ) Acid halides and the like.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a conventional condensing agent such as a carbodiimide compound or a triazole pyridium. It is.
  • This reaction is usually carried out by alkyl lithium such as n-butyllithium, sodium hydrogen hydride, aluminum hydride such as hydrogen hydride, trimethylamine, trimethylamine, etc. It is preferable to carry out the reaction in the presence of a salt group such as a tri (lower) amin, pyridine, picolin, lutidine, or a pyridine derivative such as 4-dimethylaminopyridine.
  • a solvent such as dichloromethan, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, provided that the solvent does not adversely affect the reaction.
  • the reaction can be carried out in any other solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Compound (I c) can be produced by subjecting compound 00 to an elimination reaction.
  • This reaction can be performed, for example, by solvolysis, reduction, or the like.
  • Suitable acids used in the solvolysis reaction include, for example, organic acids such as acetic acid, glacial acetic acid, propionic acid and trichloroacetic acid.
  • Chemical reduction and catalytic reduction can be used as the reduction method applicable to this reaction.
  • the reducing agent used for the reduction may be a chemical reducing agent such as a metal such as tin, zinc or iron or a metal compound such as gromium chloride or chromium acetate, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid or trifluorene.
  • a chemical reducing agent such as a metal such as tin, zinc or iron or a metal compound such as gromium chloride or chromium acetate, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid or trifluorene.
  • Acetic acid, p Combination with organic or inorganic acids such as toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sodium borohydride, sodium borohydride and trifluoroacetic acid or pyridine Combination of sodium borohydride and phosphoryl chloride, borane-methyl sulfide complex, catalyst for catalytic reduction
  • organic or inorganic acids such as toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sodium borohydride, sodium borohydride and trifluoroacetic acid or pyridine
  • platinum catalysts such as platinum plate, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc., for example, palladium sponge.
  • Palladium catalysts such as radium black, palladium oxide, palladium oxide 0, palladium oxide, palladium oxide, palladium oxide 0, palladium oxide 0 , potassium radium monocarbonate, etc.
  • nickel catalysts such as reduced Nigel, nickel oxide, Raney nickel
  • conventional catalysts such as cobalt catalysts such as reduced cobalt and Raney cobalt, iron catalysts such as reduced iron and Raney iron, and copper catalysts such as reduced copper, Raney copper and Ullman copper.
  • the reaction is usually carried out in water, for example, an alcohol such as methanol or ethanol, a solvent such as chloride methylene, tetrahydrofuran, dioxane, NN-dimethylformamide or ethylene glycol dimethyl ether.
  • an alcohol such as methanol or ethanol
  • a solvent such as chloride methylene, tetrahydrofuran, dioxane, NN-dimethylformamide or ethylene glycol dimethyl ether.
  • the reaction is performed in a mixture thereof, but the reaction can be performed with any other solvent that does not adversely influence the reaction.
  • Liquid bases or acids can also be used as solvents.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating. .
  • Compound (Id) can be produced by reacting compound (IV) or a salt thereof with compound (IIb).
  • This reaction is usually carried out with carpoimides such as dicyclohexyl carpoimidide, triazoles such as benzotriazole, and halogeno such as ethyl chloroformate and isopropyl chloroformate.
  • carpoimides such as dicyclohexyl carpoimidide
  • triazoles such as benzotriazole
  • halogeno such as ethyl chloroformate and isopropyl chloroformate.
  • Lower alkyls, iodide 2 chloro 1 —methylpyridinium, etc., and the like.
  • Compounds ( ⁇ ⁇ ) in the absence of a common condensing agent Using a method such as the use of a halide such as methyl 4- (bromoacetyl) benzoate, or a conventional esterification method such as the mixed acid anhydride method. It is.
  • Suitable salts of compound (IV) include alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, cesium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, potassium salt, magnesium salt) Etc.).
  • alkali metal salts eg, sodium salt, potassium salt, cesium salt, etc.
  • alkaline earth metal salts eg, potassium salt, magnesium salt
  • Etc. alkali metal salts
  • a base such as trialkylamine such as trimethylamine, triethylamine, or tri-n-butylamine.
  • the reaction is usually carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, provided that the solvent does not adversely affect the reaction.
  • a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, provided that the solvent does not adversely affect the reaction.
  • the reaction can be performed in any other solvent.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Compound (Ie) can be produced by subjecting compound (VI) to a reduction reaction.
  • Reduction methods applicable to this reaction include chemical reduction and catalytic reduction.
  • the reducing agent used for the reduction may be a chemical reducing agent such as a metal such as tin, zinc or iron or a metal compound such as chromium chloride or potassium acetate, and a chemical compound such as formic acid, acetic acid, propionic acid or tricarboxylic acid.
  • a chemical reducing agent such as a metal such as tin, zinc or iron or a metal compound such as chromium chloride or potassium acetate, and a chemical compound such as formic acid, acetic acid, propionic acid or tricarboxylic acid.
  • Combination with organic or inorganic acids such as fluorosulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen borohydride
  • a combination of sodium hydrogen hydride and acetic acid or pyridin, a combination of sodium borohydride and phosphoryl chloride, a borane-methyl sulfide complex, and a catalyst for catalytic reduction include, for example, Platinum plate, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum catalyst such as platinum wire, for example, palladium Palladium catalysts such as aluminum sponge, palladium black, palladium oxide, palladium monocarbon, colloid palladium, barium radium monosulfate, barium radium monocarbonate, such as reduced nickel, nickel oxide, and Raney Ni Nickel catalysts such as gels, for example, cobalt catalysts such as reduced cobalt and Raney cobalt, iron catalyst
  • the reaction is usually carried out in or on a solvent such as, for example, alcohols such as methanol, ethanol, etc., methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, NN-dimethylformamide.
  • a solvent such as, for example, alcohols such as methanol, ethanol, etc., methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, NN-dimethylformamide.
  • the reaction is performed in a mixture, but the reaction can be performed with any other solvent that does not adversely affect the reaction.
  • Liquid acids can also be used as solvents.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • Compound (If) is produced by reacting compound (XI), which is synthesized in two steps from compound (VIII) and compound (IX), with compound ( ⁇ or a salt thereof). Can be done.
  • the intermediate compound (X) or (XI) is reacted without purification in the three-step reaction to obtain the desired compound (If).
  • the intermediate compound (X) or (X I) is available as a reagent, it may be used.
  • the compound (IV) or the salt is mixed with the compound (XI) in an appropriate solvent, if necessary, in the presence of a base, and the reaction is carried out under cooling or heating.
  • Suitable salts of the compound (IV) are the same as described above.
  • Solvents usually include methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane,
  • the reaction can be carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, or in any other solvent that does not adversely influence the reaction.
  • organic bases such as trimethylamine, triethylamine, and pyridine are preferable.
  • Compound (Ig) can be produced by reacting compound (XII) with compound (XII) synthesized with paraformaldehyde in the presence of concentrated hydrochloric acid and compound (IV) or a salt thereof.
  • This production method is a two-step reaction in which compound (XIII) is synthesized in the first step, and compound (XIII) is purified without purification by compound (IV) or a salt thereof and a base, if necessary, in a suitable solvent.
  • the compound (Ig) is synthesized by mixing below. At this time, it is preferable to activate the reaction by halogen exchange by adding a salt such as sodium iodide, sodium iodide, or sodium bromide.
  • Suitable solvents are usually in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, or do not adversely affect the reaction.
  • the reaction can be carried out in any other solvent as long as the solvent is used.
  • organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine and the like are preferable.
  • Compound (Ig) can be produced by reacting compound (XIII) derived from compound (XIV) with compound (IV) or a salt thereof.
  • compound (XIII) is synthesized in the first step in a two-step reaction, and compound (XIII) ′ is synthesized with compound (IV) or a salt thereof without purification.
  • the reaction is performed to obtain a compound (Ig).
  • This production method is carried out by a method according to Production method 7.
  • Compound (Ih) can be produced by subjecting compound (Ii) to an elimination reaction of a hydroxy protecting group.
  • Suitable methods for this elimination reaction include conventional methods such as hydrolysis, reduction and the like.
  • the hydrolysis is preferably performed in the presence of a base.
  • a phenyl ester which is active toward a base is present in compound (Ii)
  • deprotection must be performed selectively under milder conditions than usual.
  • Suitable bases include, for example, hydroxides or carbonates or bicarbonates of alkali metals such as sodium and potassium, and alkaline earth metals such as magnesium and calcium, for example trimethyla.
  • the reaction is usually carried out in or in water, for example in alcohols such as methanol, ethanol, etc., in solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide.
  • the reaction is performed in a mixture, but the reaction can be performed in any other solvent that does not adversely influence the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • the reducing agent used for the reduction is, for example, a metal such as tin, zinc or iron or a metal compound such as chromium chloride or chromium acetate, and a metal compound such as chromium chloride or acetic acid. Combinations with organic acids, such as pionic acid, are preferred.
  • the reaction is usually carried out in a solvent such as water, for example, an alcohol such as methanol or ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • a solvent such as water, for example, an alcohol such as methanol or ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof.
  • the reaction can be carried out in any other solvent that does not adversely affect the reaction.
  • the reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually performed under cooling or heating.
  • the compounds obtained by Production Methods 1 to 9 are separated or purified by a conventional method such as extraction, precipitation, fractional crystallization, recrystallization, or chromatography.
  • the starting material compound used in the present invention is prepared by the method described in JP-A-56-75463, the method described in 62, the method described in CA79 (3) 18773g, and the production examples described later. Can be produced by the method disclosed in US Pat.
  • the object compound (I) of the present invention is novel and has improved oral absorption in fish as compared with known penicillin G esters, and is useful as an agent for preventing and treating fish diseases.
  • Streptococcal disease Streptococcus ′
  • Streptococcal disease such as hamachi (puri), rainbow trout, bu, horse mackerel, tilapia, flounder, etc. Sp.
  • Puri amberjack
  • horse mackerel nodular disease Pasulella 'Picisida
  • penguin flounder
  • Thai edziera infection Edziera tarda
  • the prophylactic and / or therapeutic agent for this fish disease is compound (I) in solid, semi-solid or liquid carrier, diluent or not, powder, powder, fine granule, granule Add compound (I) directly or as a mixture of the above various forms to fish feeds, including mixed feed, fine granules, tablets, liquids, pellets, syrups, or mixed feed. And can be adjusted.
  • the carrier include raw foods such as fish mince (for example, mackerel, sardine, locust, hornago, saury, walleye pollack, squid mince, etc.), fish meal, soybean meal, yeast, flour, vitamin And other commonly used feeds such as lactose, sucrose, glucose, starch, talc, acid clay, etc.
  • fish mince for example, mackerel, sardine, locust, hornago, saury, walleye pollack, squid mince, etc.
  • fish meal soybean meal
  • yeast flour
  • vitamin And other commonly used feeds such as lactose, sucrose, glucose, starch, talc, acid clay, etc.
  • an emulsifier, a dispersant, a gelling agent, an adhesive, and the like may be appropriately added.
  • Drugs containing compound (I) as described above are useful for the prevention and treatment of fish diseases such as hamachi (puri), horse mackerel, horse mackerel, koi, Thailand, penguin, flounder, rainbow trout, tilapia, flounder, etc.
  • fish diseases such as hamachi (puri), horse mackerel, horse mackerel, koi, Thailand, penguin, flounder, rainbow trout, tilapia, flounder, etc.
  • compound (I) is stable in live feed such as fish mince, and Powder or fine granules premixed with the above carrier are added to raw feed alone or a mixture of raw feed such as fish mince and blended feed, and mixed and used as it is or as pellets.
  • the most preferred method is to administer a moist pellet to hamachi.
  • the dosage and administration period of the prophylactic and therapeutic agent for fish disease of the present invention will vary depending on conditions such as the type of fish, age, water temperature, and the degree of illness. Usually, 1 to 500 mg of compound (I) may be orally administered per day with a fish weight of 1 kg.
  • a control drug penicillin G potassium salt
  • the penicillin G ester of the present invention were used in an absorption and excretion test in rainbow trout and in juvenile yellowtail. A test for the protective effect against experimental streptococcal disease was conducted.
  • a commercial blended feed (pellet) was crushed, and a drug was added and mixed so that a predetermined amount was contained in a feed of 1.5% of the fish body weight. After 50% water was added to the drug-added feed and kneaded sufficiently, a 4 mm-diameter pellet was adjusted, and the specified amount was freely fed once.
  • Two, three rainbow trout were taken from each section at 3, 6, and 24 hours after the end of the administration, and blood was collected from the heart using a heparin-treated syringe. The obtained blood was stored at ⁇ 20 until it was used for analysis.
  • Test compound Blood titer ( ⁇ g / m £) (Example number) No.
  • Test compound Blood concentration (IX g / m &) (Example number) No.
  • Test compound Blood concentration ( ⁇ g / m £) (Example number) No.
  • Example 2 1 0.95 1.30 1.34
  • Example 2 1 2 0.73 2.19 1.40 Average 0.84 1.75 1.37
  • Test compound Blood concentration (g / ra ⁇ 0) (Example number) No.
  • Puri fry with an average body weight of about 50 g to which no antibacterial substance was provided for 4 weeks or more was used. The fish were reared for one week on a commercial formula diet containing no antimicrobial substances.
  • 11 fish were accommodated in a circulation tank made of 100 L of polycarbonate having a diameter of 48 cm and a depth of 80 cm.
  • pellet A commercial blended feed (pellet) was confused, and the drug was added and mixed so that a predetermined amount was contained in a feed of 4.0% of the fish body weight. After adding 40% water to this drug-added feed and thoroughly kneading, a pellet was prepared and allowed to feed freely for 2 days before infection, 1 day before infection, 1 day after infection, and 2 days after infection for a total of 5 days. Was.
  • the surviving fish bacteria isolation rate is the percentage of whether the inoculated bacteria were present from the kidneys and brain of the test fish that survived 10 days later.
  • Test fish Hamachi (weight about 50 g)
  • Test fish Hamachi (body weight: about 75 g)
  • Infectious bacterium Hamachi-derived streptococcus (HY89038 8)
  • the obtained residue was purified by silica gel chromochromataraphy using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (7: 3) as the eluent, and the 3-forminolephenyl ester of penicillin G was purified. (1.12 g) as an amorphous powder.
  • Poly (ethylene glycol) methyl ether 14-hydroxyl ether (average molecular weight 433).
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (2: 1) as a developing solvent, and the 3-acetoximetylphenol of penicillin G was purified.
  • the ester (870 mg) is obtained as an oil.
  • Penicillin G 2 acetoximetinolphenyl ester
  • Penicillin G 3 (1-acetoxy) ethyl phenyl ester IR (film): 3420, 1784, 1742, 1730, 1681cm -1
  • Example 1 3-Hydroxymethylphenyl ester of 8-penicillin G (0-44 g) is dissolved in methylene chloride (20 ml) and cooled to 5 ° C. To the solution are sequentially added pinoroinole chloride (133 mg), triethylamine (llO mg) and 4-dimethylaminopyridine (1 O mg), and the mixture is stirred for 30 minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water (20 ml) is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate (30 ml ⁇ 2). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (2 : 1) as a developing solvent, and the 3—bivaloyloxymethyl phenyl ester of penicillin G (3 70 mg).
  • Penicillin G 3 Propionyloxymethyl phenyl ester IR (Nushi, yl): 3350, 1780, 1734, 1679cm -1
  • Penicillin G 3_ (1-oxo-1-2-dichloroacetoxy) propyloxymethyl phenyl ester (100 mg) in tetrahydrofuran (5 ml), ethanol (5 ml) and water (2 ml). To the solution was added a saturated solution of sodium hydrogen carbonate (0.5 ml), And stir for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, added with water (1 ⁇ 1), neutralized with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (10 ml ⁇ 2). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel gel chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (1: 1) as a developing solvent, and the 3- (1-oxo) of penicillin G was purified.
  • 1-Hydroxypropyl) oxymethylphenyl ester 50 mg is obtained.
  • Penicillin G 4-one [2 — (2-ethoxy) ethoxy] ethoxyphenine.
  • Esters of penicillin G and poly (ethylene glycol) methyl ether 14-hydroxy phenol (average molecular weight 433).
  • esters of penicillin G with poly (ethylene glycol) methyl ether 4- 4-hydroxyphenyl ether (average molecular weight 477)
  • Penicillin G 3- [2- (2-ethoxy) ethoxy] ethoxyphenol ester.
  • Penicillin G and poly (ethylene glycol) monomethyl ether 4 -Ester with hydroxybenzoate average content: 802).
  • Example 4 5 "
  • Example 4 9-The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1.
  • Penicillin G 3 cyanomethyl phenyl ester.
  • Penicillin G 4- [N- (2,2,2-triethoxy) ethoxycarbonylaminomethyl] phenyl ester (5.0 g) in dioxane (12 Oml), acetic acid (30 ml) Dissolve in a mixed solvent of water and water (15 ml). Reduce the temperature of the solution to 17 ° C and add zinc powder (5.0 g). — Stir at 7 ° C for 90 minutes and filter with suction. The filtrate is concentrated under reduced pressure at room temperature. Ethyl acetate (5 Oml) is added to the residue, and the precipitated white crystals are filtered off. Add water (150 ml) to the filtrate and extract three times with ethyl acetate (150 ml). The crystals precipitated from the extract are collected by filtration to obtain 4-aminomethylphenyl ester of penicillin G (1.5 G) as white crystals.
  • Penicillin G 3 Hydroximetyl phenyl ester
  • the target penicillium was obtained from lithium salt (1.58 g).
  • 4- [2- (2-ethoxy) ethoxy] ethoxyphenyloxymethyl ester (1.16 g).
  • Example 78-4-Hydroxymethylphenyloxymethyl ester of penicillin G (270 mg) is dissolved in pyridine (5 ml). Acetic anhydride (117 mg) was added while stirring at an internal temperature of 0-5 ° C, and the internal temperature was raised to room temperature, followed by stirring at 1 ⁇ room temperature. Methanol was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Ethyl acetate (100 ml) was added, and the mixture was added twice with a 2N aqueous hydrochloric acid solution (50 ml) and twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml). Wash with saturated saline (50 ml).
  • Paraformaldehyde (196 mg) is added to benzene (2 ml), and concentrated hydrochloric acid (2.5 ml) is added dropwise with stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 10 minutes, raise the internal temperature to 40 ° C, and add o-toluenethiol (621 mg). The internal temperature is further raised to 50 ° C, stirred for 2 hours, and then cooled to room temperature. Add benzene (50 ml) to the reaction mixture, wash twice with 7 (30 ml) at 0-5 ° C, dry over magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure.
  • Example 81 In the same manner as in Example 79, the desired 4-methylphenylthiomethyl ester of penicillin G (I.OOg) is obtained from p-toluenethiol (621 mg) and a potassium salt of penicillin G (1.86 g). .
  • ⁇ , ⁇ -Dimethylformamide (DMF) (5 ml) was added to the residue to dissolve it, and while stirring at room temperature, sodium salt of penicillin G (2.45 g) and sodium iodide (986 mg) were added. Add. After stirring at room temperature for 5 hours, add ethyl acetate (100 ml) and wash three times with water (50 ml). The ethyl acetate layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • DMF ⁇ , ⁇ -Dimethylformamide
  • the target penicillin G was obtained from 3-methyl-5- (methylthio) salicylic alcohol acetate (400 mg) and penicillin G potassium salt (555 mg). Acetoxy 3-acetoxymethyl-5-methylphenylthiomethyl ester (330 mg) is obtained.

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Abstract

A compound represented by general formula (I) and a preventive or curative agent for fish diseases containing the same as an active ingredient, wherein A represents a single bond and R1 represents (a), lower alkenoyl, cyclopropylcarbonyloxymethyl, cyclohexylcarbonyloxymethyl, benzoyloxy, benzoyloxymethyl, (b) (wherein Y represents -O- or -COO-), -Z-COOR7 (wherein Z represents a single bond, -CH¿2?-, -CH2CH2- or -CH=CH-), -CH2W (wherein W represents hydrogen, hydroxy, lower alkoxy or cyano), -CH2NH2, -CH2NHCH3, (c), -CH2N(C2H5)2, (d), (e), (f) or (g) placed at the 3-position; or alternatively A represents (h) and R?1¿ represents -COOCH¿3? placed at the 4-position; or further alternatively A represents -CH2M- (wherein M represents O or S) and R?1¿ represents halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl-lower alkyl, lower alkanoyloxy-lower alkyl, lower alkanoyloxy, hydroxylated lower alkyl, or -O(CH¿2?CH2O)kR?8¿ (wherein R8 represents lower alkyl and k represents an integer of 1 to 3); R2 represents hydrogen, lower alkoxy or lower alkanoyloxy; R3 represents hydrogen; and X represents N or CH.

Description

明 細 書 ペニシ リ ン Gエステル  Description Penicillin G ester
技術分野 Technical field
この発明は水産用の新規ペニシ リ ン Gエステルに関する。 さ らに詳細 には、 この発明はペニシ リ ン Gカ リ ウム塩に比べて、 魚体に対する吸収 が改善され、 その結果、 魚病 （特に、 連鎖球菌症） の予防、 治療効果が 改善された新規ぺニシ リ ン Gエステル、 それらの製造法およびそれらを 含有してなる魚病の予防、 治療用組成物に関する。 背景技術  The present invention relates to a novel penicillin G ester for fisheries. More specifically, the present invention has improved absorption to fish bodies as compared to penicillin G calcium salt, and as a result, improved the effect of preventing and treating fish diseases (especially streptococcal disease). The present invention relates to a novel penicillin G ester, a method for producing the same, and a composition comprising the same for the prevention and treatment of fish disease. Background art
従来、 例えば魚の連鎖球菌症の治療剤と して、 エ リ スロマイ シ ン等が 使用されているが、 耐性菌が増えてきているという問題がある。  Conventionally, for example, erythromycin has been used as a therapeutic agent for streptococcal disease in fish, but there is a problem that resistant bacteria are increasing.
この発明者等は、 このよ うな問題点を解決するため鋭意研究の結果、 特定の新規なべニシ リ ン Gのフヱニルエステルが、 この出願前公知のぺ ニシリ ン Gのフヱニルエステル （例えば、 米国特許第 2 , 8 6 5 , 9 1 1 号） に比べて優れた魚体に対する経口吸収効果を見出し、 この発明を完 成した。 発明の開示  The present inventors have conducted intensive studies to solve such a problem, and as a result, have found that a specific novel phenyl ester of penicillin G can be converted to a phenyl ester of penicillin G known before this application (for example, US Pat. , 865, 911), and found an excellent oral absorption effect on the fish body, thus completing the present invention. Disclosure of the invention
この発明のペニシ リ ン Gエステルは新規化合物であり、 次の一般式 （ I ) で示される。  The penicillin G ester of the present invention is a novel compound and is represented by the following general formula (I).
式 ：
Figure imgf000004_0001
Expression:
Figure imgf000004_0001
[式中、 Aは一、 Xは Nまたは CH、 R 1 は式 Where A is one, X is N or CH, and R 1 is
R4 R 4
一 （ C H) n 一 0 (C 1 C 0 ) アル力ノィル基 （式中、 R' は水素または低級アルキル基、 nは 0〜 3の整数であり、 アルカノィル 部分は水酸基、 シァノ基、 ハロゲン、 低級アルカノィルォキシ基および 低級アルコキシ力ルポ二ル基から選ばれた基で置換されていてもよい） 、 低級アルケノィル基 、 シクロプロ ピルカルボニルォキシメチル基 、 シクロへキシルカルボニルォキシメチル基、 ベンゾィルォキシ基、 ベン ゾィルォキシメチル基、 式  One (CH) n one (C 1 C 0) alkyl group (wherein R ′ is a hydrogen or lower alkyl group, n is an integer of 0 to 3, and the alkanoyl moiety is a hydroxyl group, a cyano group, a halogen, It may be substituted with a group selected from a lower alkanoyloxy group and a lower alkoxyl group), a lower alkenoyl group, a cyclopropylcarbonyloxymethyl group, a cyclohexylcarbonyloxymethyl group, a benzoyloxy group Group, benzoyloxymethyl group, formula
R5 R 5
一 Y— （CH2CH2) mO R6 (式中、 Yは— Q—または一 COO—、 R5は水素、 エトキシメチルまたは低級アルキル基、 R6は低級アルキル基 または低級アルカノィル基、 mは 1〜8の整数） 、 式 一 Z— C O OR7 (式中、 Zは一、 一 CH 2—、 一 CH2CH2—または一 CH- C H―、 R7 は低級アルキル基、 ただし Zがー、 のとき R7 はェチル基ではない） または式一 CH2W (式中、 Wは水素、 水酸基、 低級アルコキシ基または シァノ基、 ただし Wが水素のときは Xは C Hではない） 、 One Y— (CH 2 CH 2 ) m OR 6 (where Y is —Q— or one COO—, R 5 is hydrogen, ethoxymethyl or lower alkyl group, R 6 is lower alkyl group or lower alkanoyl group, m Is an integer of 1 to 8), Formula 1 Z—CO OR 7 (where Z is one, one CH 2 —, one CH 2 CH 2 — or one CH—CH—, R 7 is a lower alkyl group, provided that Z In the formula, R 7 is not an ethyl group, or CH 2 W (where W is hydrogen, a hydroxyl group, a lower alkoxy group or a cyano group, but when W is hydrogen, X is not CH), or
R2は水素、 低級アルコキシ基または低級アル力ノィルォキシ基、 R3は水素をそれぞれ意味するか ； R 2 is hydrogen, a lower alkoxy group or a lower alkoxy group, Does R 3 each represent hydrogen;
Aは一 C H2 C -、 A is one CH 2 C-,
Xは Nまたは C H、 R'は 4位の一 C〇 O C H3、 R2および R3はそれぞれ 水素を意味するか ； X is N or CH, R 'is 4-position C〇 OCH 3 , R 2 and R 3 each represent hydrogen;
Aは式一 C H2M— (式中、 Mは 0または S) 、 Xは Nまたは C H、 Rリま ハロゲン、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 低級アルコキシカルボ二ル低級アルキル 基、 低級アルカノ ィルォキシ低級アルキル基、 低級アルカノ ィルォキシ 基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 または式一 0 (C H2 C H20) kR8 (式 中、 R8は低級アルキル基、 kは 1〜 3の整数） 、 R2は水素または低級ァ ルカノィルォキシ基、 R3は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味す るか ； または A is the formula CH 2 M— (where M is 0 or S), X is N or CH, R or halogen, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkanoyl group, lower alkoxy carbonyl group, lower Alkoxycarbonyl lower alkyl group, lower alkanoyloxy lower alkyl group, lower alkanoyloxy group, hydroxy lower alkyl group, or formula 10 (CH 2 CH 20 ) k R 8 (where R 8 is a lower alkyl group , K represents an integer of 1 to 3), R 2 represents hydrogen or a lower alkanoyloxy group, and R 3 represents hydrogen or a lower alkyl group, respectively; or
Aは一、 Xは Nまたは CH、 R1は 4位に一 CH2NH2、 一 CH2NHCH3、 A is one, X is N or CH, R 1 is at position 4 one CH 2 NH 2 , one CH 2 NHCH 3 ,
Γ一~\ Γ 一 ~ \
CH2N 0、 — CH2N (C2H5) 2、 - CCH 2 N 0, — CH 2 N (C 2 H 5 ) 2 , -C
Figure imgf000005_0001
、 - CH2N_ N- C H: 一 N 0、 または 3位に— CH2N' 0、 R2および R3はそれぞれ水素を意味する]
Figure imgf000005_0001
,-CH 2 N_ N- CH: in one N 0 or 3 position — CH 2 N '0, R 2 and R 3 each represent hydrogen]
で示されるぺニシ リ ン Gエステルおよびその塩。 A penicillin G ester and a salt thereof.
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
またはその塩 造法 2.
Figure imgf000006_0002
Or its salt manufacturing method 2.
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
(V) (ic)  (V) (ic)
または Ϋの塩 製造法 4  Or salt production method 4
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
(IV)  (IV)
またはその塩  Or its salt
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0003
(Id)  (Id)
またはその塩 製造法 5 Or its salt Manufacturing method 5
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
(Ie) (Ie)
(VI) (VI)
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0002
(XI)
Figure imgf000009_0003
(XI)
Figure imgf000009_0003
またはその塩 Or its salt
Figure imgf000009_0004
Figure imgf000009_0004
(If)
Figure imgf000010_0001
(If)
Figure imgf000010_0001
製造法 Manufacturing method
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0002
(ig) 製造法 9 (ig) Manufacturing method 9
(/ VCHzCONH
Figure imgf000011_0001
(/ VCHzCONH
Figure imgf000011_0001
ヒ ドロキシ保護基の脱離 く/ Elimination of hydroxy protecting group /
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0002
(Ih) (Ih)
[式中、 A、 X, R1. R2および R3 はそれぞれ前と同じ意味であり、 R は— （CH2) £ - 0 - (C n — C 丄 0 ) アルカノィル基 （式中、 ^は 1〜 3の整数でありアルカノィル部分はシァノ基、 -ハロゲン、 低級 アルカノィルォキシ基、 低級アルコキシカルボニル基で置換されていて もよい） 、 低級アルケノィル基、 シクロプロ ピルカルボ二ルォキシメチ ル基、 シクロへキシルカルボニルォキシメチル基、 ベンゾィルォキシ基、 ベンゾィルォキシメチル基、 . [Wherein, A, X, R 1 R 2 and R 3 are each as defined, R represents - (CH 2) £ - 0 - in - (C丄0 C n) Arukanoiru group (wherein, ^ Is an integer of 1 to 3, and the alkanoyl moiety may be substituted with a cyano group, -halogen, lower alkanoyloxy group, lower alkoxycarbonyl group), lower alkenoyl group, cyclopropylcarboxyloxymethyl group, cycloalkyl Hexylcarbonyloxymethyl group, benzoyloxy group, benzoyloxymethyl group,
R4 R 4
は一 （CH) n - 0 - ( C 2 一 C ェ 0 ) アルカノィル基 （式中、 R4 は水素または低級アルキル基、 nは 0〜 3の整数でありアルカノィ ル部分は保護されたヒ ドロキシ基で置換されている） 、 Is a (CH) n -0- (C 2 -C 0 ) alkanoyl group (wherein R 4 is hydrogen or a lower alkyl group, n is an integer of 0 to 3, and the alkanol moiety is a protected hydroxy group) Substituted with a group),
R4 R 4
R は一 （C H) n - 0 - (C χ — C ] 0 ) アルカノィル基 （式中、 R4 は水素または低級アルキル基、 nは 0〜 3の整数でありアルカノィ ル部分はヒ ドロキシ基で置換されている） 、 R one (CH) n - 0 - ( C χ - C] 0) Arukanoiru group (wherein, R 4 is hydrogen or a lower alkyl group, n is an integer of 0-3 Arukanoi Le moiety arsenide Dorokishi group Has been replaced),
R および R はそれぞれ水素、 （0 丄 — C 丄 0 ) アルカノィル基、 R and R are each hydrogen, a (0 丄 — C 丄 0) alkanoyl group,
R8は水素またはメチル基、 R 8 is hydrogen or a methyl group,
Yはハロゲン、  Y is halogen,
は 1 ~ 3の整数を意味する] .  Means an integer from 1 to 3.]
目的化合物 （ I ) の好適な医薬として許容される塩は、 慣用の無毒性 の塩であり、 酸付加塩を挙げることができる。 より具体的には、 無機酸 付加塩 （例えば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩等） 、 有機力 ルボン酸付加塩または有機スルホン酸付加塩 （例えば、 ギ酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 マ レイ ン酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩等） 、 酸性ア ミ ノ酸 との塩 （例えば、 ァスパラギン酸、 グルタ ミ ン酸等） 等が挙げられる。 この明細書の以上および以下の記載において、 この発明の範囲内に包 含される種々の定義の適切な例と説明とを以下詳細に説明する。 Suitable pharmaceutically acceptable salts of the target compound (I) are conventional non-toxic salts and include acid addition salts. More specifically, inorganic acid addition salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), organic sulfonic acid addition salts or organic sulfonic acid addition salts (eg, formate, acetic acid) Salt, trifluoroacetate, maleate, tartrate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.), acidic amino acids (Eg, aspartic acid, glutamic acid, etc.). In the foregoing and following description of this specification, suitable examples and explanations of the various definitions encompassed within the scope of the invention are described in detail below.
「低級」 とは、 特に指示がなければ、 炭素原子 1 ないし 6個 （好ま し く は 1 ないし 4個） を意味するものとする。  "Lower" shall mean from 1 to 6 (preferably 1 to 4) carbon atoms unless otherwise indicated.
好適な 「ハロゲン」 と しては、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ョゥ素が挙げら れる。  Suitable "halogens" include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
好適な 「低級アルキル基」 、 「低級アルコキシ低級アルキル基」 、 「低 級アルコキシカルボ二ル低級アルキル基」 、 「低級アルカノィルォキシ 低級アルキル基」 および 「ヒ ドロキシ低級アルキル基」 の好適な低級ァ ルキル部分と しては、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 プチ ル、 イ ソブチル、 第三級ブチル、 ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル等 の炭素数 1 ないし 6·の直鎖も し く は分岐鎖アルキル基が挙げられる。 低 級アルキル基は適当な置換基、 例えばシァノ基等で置換されていてもよ い。  Preferable lower of "lower alkyl group", "lower alkoxy lower alkyl group", "lower alkoxycarbonyl lower alkyl group", "lower alkanoyloxy lower alkyl group" and "hydroxy lower alkyl group" The alkyl moiety may be a straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, neopentyl, and hexyl. Or a branched chain alkyl group. The lower alkyl group may be substituted with a suitable substituent such as a cyano group.
R 4 R 4
好適な 「- (C H) n - 0 - (C 1 — C i 0 ) アルカノィル基」 の好週な Suitable “-(CH) n -0-(C 1 —C i 0 ) alkanoyl group”
( C λ 一 c 1 0 ) アルカノィル部分と しては、 例えばホルミル、 ァセ チル、 プロ ピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ノ レ リノレ、 イ ソパ'レ リ ル、 ピノくロイノレ、 ノ ナノィル、 シク ロプロ ピルカノレボニル、 シク ロプロ ピルブチルカルボニル、 シクロへキシルカノレボニル、 2 —ブテノィル等 のアルカノィル基が挙げられる。 これらアルカノィル基は水酸基、 シァ ノ基、 ハロゲン、 低級アルカノィルォキシ基、 低級アルコキシカルボ二 ル基 で置換されていてもよい。 好適な 「低級アルカノィル基」 と しては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ィソブチリル、 パ'レ リル、 ィソパ'レリノレ、 ピ バロィル等のアルカノィル基が挙げられ、 水酸基、 シァノ基、 ハロゲン、 低級アル力ノィルォキシ基、 低級アルコキシカルボニル基で置換されて いてもよいこれらアルカノィル基の例としては、 シァノアセチル、 クロ 5 ロアセチル、 シクロプロピル力ゾレボニル、 ァセ トキシァセチル、 または ェ トキシカルボニルプロピオニル等が挙げられる。 It is a (C lambda one c 1 0) Arukanoiru moiety such as formyl, § Se chill, pro Pioniru, butyryl, isobutyryl, Bruno Le Rinore, Lee triisostearate 'Les Li Le, Pinoku Roinore, Bruno Nanoiru, consequent Ropuro Pirukanoreboniru And alkanoyl groups such as cyclopropylbutylcarbonyl, cyclohexylcanolevonyl, and 2-butenoyl. These alkanoyl groups may be substituted with a hydroxyl group, a cyano group, a halogen, a lower alkanoyloxy group or a lower alkoxycarbonyl group. Suitable “lower alkanoyl groups” include, for example, formyl, acetyl, Alkanoyl groups such as propionyl, butyryl, isobutyryl, para'relyl, isopa'relinole, and pivaloyl; and those which may be substituted with a hydroxyl group, a cyano group, a halogen, a lower alkoxy group, or a lower alkoxycarbonyl group; Examples of the alkanoyl group include cyanoacetyl, chloroacetyl, cyclopropyl zolevonyl, acetooxyacetyl, or ethoxycarbonylpropionyl.
好適な 「低級アルカノィルォキシ基」 としては、 例えばホルミルォキ シ、 ァセ トキシ、 プロピオニルォキシ、 ブチリルォキシ、 イ ソプチリル ォキシ、 ノ レリルォキシ、 イソバレリゾレオキシ、 ビバロイルォキシ等の ひ 低級アルカノィルォキシ基が挙げられる。  Suitable "lower alkanoyloxy groups" include, for example, lower alkanoyloxy groups such as formyloxy, acetooxy, propionyloxy, butyryloxy, isoptyryloxy, norreloxy, isovalerizoleoxy, and vivaloyloxy groups. Is mentioned.
好適な 「低級アルケノィル基」 としては、 2—ブテノィル等の基が挙 げられる。  Preferable "lower alkenoyl groups" include groups such as 2-butenyl.
好適な 「低級アルコキシ基 J 、 「低級アルコキシカルボニル基」 およ び 「低級アルコキシカルボニル低級アルキル基 J の好適な低級アルコキ シ部分としては、 例えばメ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロボ キシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 t一ブ トキシ、 ペンチルォキシ、 イ ソ ペンチルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ等の基が挙げら れる。  Suitable lower alkoxy moieties for the preferred "lower alkoxy group J," "lower alkoxycarbonyl group" and "lower alkoxycarbonyl lower alkyl group J" include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, Examples include groups such as isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, and hexyloxy.
好適な 「酸ハロゲン化物 _1 としては、 例えばシァノアセチルクロリ ド、 クロロアセチルクロ リ ド、 シクロプロ ピルカソレボニルクロ リ ド、 ァセ ト キシァセチルクロ リ ド、 エ トキシカルボニルプロ ピオニルクロ リ ド等力" 挙げられる。  Preferable examples of the “acid halide_1” include cyanoacetyl chloride, chloroacetyl chloride, cyclopropylcasolebonyl chloride, acetoxyacetyl chloride, ethoxycarbonylpropionyl chloride and the like. .
好適な 「酸無水物」 としては、 アルキル酸無水物、 例えば無水酢酸、 アルゲン酸無水物、 例えば 2—ブテン酸無水物等が挙げられる。  Suitable "acid anhydrides" include alkyl anhydrides, for example, acetic anhydride, argenic anhydride, for example, 2-butenoic anhydride and the like.
この発明の目的化合物 （ I ) の製造法を以下詳細に説明する。  The method for producing the target compound (I) of the present invention will be described in detail below.
製造法 1— 化合物 （ l a ) は、 化合物 （ I V ) またはその塩を化合物 （ I l i a ) と反応させるこ とにより製造する こ とができる。 Manufacturing method 1— Compound (la) can be produced by reacting compound (IV) or a salt thereof with compound (Ilia).
この反応は通常、 ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド等のカルポジイ ミ ド類、 ノ、イ ド口ベンツ ト リ ァゾ一ル等の ト リ ァゾール類、 ヨウ化 2 —ク ロロ一 1 一メ チルピリ ジニゥム等のハロ ピリ ジニケム塩等の一般的縮合 剤の存在下あるいは混合酸無水物法等の通常のエステル化法によ り行わ れる。  This reaction is usually carried out with carpoimides such as dicyclohexyl carpoimidide, triazoles such as benzotriazole and benzotriazole, and iodide 2-chloro-1-methylpyridinium. The reaction is carried out in the presence of a general condensing agent such as a halo pyridinichem salt, or by a conventional esterification method such as a mixed acid anhydride method.
化合物 （ I V ) の好適な塩類は、 アル力 リ金属塩 （例えば、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウム塩， セシウム塩等） 、 アルカ リ土類金属塩 （例えば、 力 ルシゥム塩、 マグネ シウム塩等） 等が挙げられる。  Suitable salts of compound (IV) include alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, cesium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, potassium salt, magnesium salt) And the like).
この反応は通常、 ト リ メ チルァ ミ ン、 ト リェチルァ ミ ン等の ト リ アル キルァ ミ ン等の塩基の存在下に行われる。  This reaction is usually performed in the presence of a base such as trialkylamine, such as trimethylamine or triethylamine.
反応は通常、 ジク ロロメ タ ン、 テ ト ラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 N , N—ジメ チルホルムァ ミ ドのよ うな溶媒中またはそれらの混合物中で行 われるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒 でも反応を行う こ とができる。  The reaction is usually carried out in a solvent such as dichloromethan, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, provided that the solvent does not adversely affect the reaction. The reaction can be carried out in any other solvent.
反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下ないし加熱下に反応が 行われる。  The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
製造法 2 Manufacturing method 2
化合物 （ l b ) は、 化合物 （ I e ) をァシル化反応に付すことにより 製造するこ とができる。  Compound (lb) can be produced by subjecting compound (Ie) to an acylation reaction.
この反応に用いられるァシル化剤と しては、 ァシル基を水酸基に導入 し得る常用のものが挙げられ、 好ま し く は低級アルカ ンカルボン酸、 こ れらの酸無水物、 （例えば無水酢酸等） 酸ハロゲン化物等が挙げられる。 ァシル化剤を遊離酸の形で用いる場合、 反応は通常、 カルボジィ ミ ド 化合物、 ト リ ァゾールハ口 ピリ ジゥム等の慣用の縮合剤の存在下に行わ れる。 Examples of the acylating agent used in this reaction include conventional ones capable of introducing an acyl group into a hydroxyl group, preferably lower alkanoic carboxylic acids, these acid anhydrides, such as acetic anhydride and the like. ) Acid halides and the like. When the acylating agent is used in the form of the free acid, the reaction is usually carried out in the presence of a conventional condensing agent such as a carbodiimide compound or a triazole pyridium. It is.
この反応は、 通常、 n —ブチルリ チウム等のアルキルリチウム、 水素 ィ匕ナ ト リ ウム、 水素化力 リ ゥム等のアル力 リ金属水素化物、 卜 リメチル ァ ミ ン、 ト リ ヱチルァ ミ ン等の ト リ （低級） ァ ミ ン、 ピリ ジン、 ピコ リ ン、 ルチジン、 4 —ジメ チルァ ミ ノ ピ リ ジン等のピリ ジン誘導体等の塩 基の存在下で行う ことが好ましい。 反応は通常、 ジク ロロメ タ ン、 テ ト ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムア ミ ドのような 溶媒中またはそれらの混合物中で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさな い溶媒であればその他いかなる溶媒でも反応を行う ことができる。  This reaction is usually carried out by alkyl lithium such as n-butyllithium, sodium hydrogen hydride, aluminum hydride such as hydrogen hydride, trimethylamine, trimethylamine, etc. It is preferable to carry out the reaction in the presence of a salt group such as a tri (lower) amin, pyridine, picolin, lutidine, or a pyridine derivative such as 4-dimethylaminopyridine. The reaction is usually carried out in a solvent such as dichloromethan, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, provided that the solvent does not adversely affect the reaction. The reaction can be carried out in any other solvent.
反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下ないし加熱下に反応が 行われる。  The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
製造法 3  Manufacturing method 3
化合物 （ I c ) は、 化合物 00を脱離反応に付すことにより製造するこ とができる。  Compound (I c) can be produced by subjecting compound 00 to an elimination reaction.
この反応は例えば、 加溶媒分解、 還元等により行う ことができる。 加溶媒分解反応に用いられる好適な酸としては、 例えば酢酸、 氷酢酸、 プロ ピオン酸、 ト リ ク ロ口酢酸等の有機酸が挙げられる。  This reaction can be performed, for example, by solvolysis, reduction, or the like. Suitable acids used in the solvolysis reaction include, for example, organic acids such as acetic acid, glacial acetic acid, propionic acid and trichloroacetic acid.
この反応に適用されう る還元法'としては化学的還元および接触還元が げられる。  Chemical reduction and catalytic reduction can be used as the reduction method applicable to this reaction.
還元に使用される還元剤は、 化学的還元剤としては例えばスズ、 亜鉛、 鉄等の金属または例えば塩化グロム、 酢酸クロム等の金属化合物と、 例 えばギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸、 ト リ フルォロ酢酸、 p — トルエンスル ホン酸、 塩酸、 臭化水素酸等の有機酸または無機酸との組合せ、 水素化 ホウ素ナ ト リ ウム、 水素化ホウ素ナ ト リ ウムと ト リ フルォロ酢酸または ピリ ジンとの組合わせ、 水素化ホウ素ナ ト リ ウムと塩化ホスホ リ ルとの 組み合わせ、 ボランーメチルスルフ ィ ド錯体、 接触還元の触媒としては 例えば白金板、 白金海綿、 白金黒、 コロイ ド白金、 酸化白金、 白金線等 の白金触媒、 例えばパラ ジウム海綿、 、。ラ ジウム黒、 酸化パラ ジケム、 0ラ ジウム一炭素、 パラ ジウム、 0ラ ジウム一硫酸 リ ウム、 °ラジゥム一炭酸バリ ゥム等のパラジゥム触媒、 例えば還元二ッゲル、 酸化ニッケル、 ラネーニッケル等のニッケル触媒、 例えば還元コバルト、 ラネーコバルト等のコバル ト触媒、 例えば還元鉄、 ラネ一鉄等の鉄触媒、 例えば環元銅、 ラネー銅、 ウルマン銅等の銅触媒等のような常用のもの が挙げられる。 The reducing agent used for the reduction may be a chemical reducing agent such as a metal such as tin, zinc or iron or a metal compound such as gromium chloride or chromium acetate, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid or trifluorene. Acetic acid, p — Combination with organic or inorganic acids such as toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sodium borohydride, sodium borohydride and trifluoroacetic acid or pyridine Combination of sodium borohydride and phosphoryl chloride, borane-methyl sulfide complex, catalyst for catalytic reduction For example, platinum catalysts such as platinum plate, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum wire, etc., for example, palladium sponge. Palladium catalysts such as radium black, palladium oxide, palladium oxide 0, palladium oxide, palladium oxide, palladium oxide 0, palladium oxide 0 , potassium radium monocarbonate, etc., for example, nickel catalysts such as reduced Nigel, nickel oxide, Raney nickel Examples thereof include conventional catalysts such as cobalt catalysts such as reduced cobalt and Raney cobalt, iron catalysts such as reduced iron and Raney iron, and copper catalysts such as reduced copper, Raney copper and Ullman copper.
反応は通常、 水、 例えばメタノ ール、 ェタノ —ル等のアルコール、 塩 ィ匕メチレン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 N N—ジメチルホル ムア ミ ド、 エチレングリ コールジメチルェ一テルのような溶媒中または それらの混合物中で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれ ばその他いかなる溶媒でも反応を行う ことができる。 液状の塩基または 酸も溶媒と して使用する こ とができる。  The reaction is usually carried out in water, for example, an alcohol such as methanol or ethanol, a solvent such as chloride methylene, tetrahydrofuran, dioxane, NN-dimethylformamide or ethylene glycol dimethyl ether. Alternatively, the reaction is performed in a mixture thereof, but the reaction can be performed with any other solvent that does not adversely influence the reaction. Liquid bases or acids can also be used as solvents.
反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下ないし加熱下に反応が 行われる。 .  The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating. .
製造法 4 Manufacturing method 4
化合物 （ I d ) は、 化合物 （ I V ) またはその塩を化合物 （I I I b) と 反応させることによ り製造することができる。  Compound (Id) can be produced by reacting compound (IV) or a salt thereof with compound (IIb).
この反応は通常、 ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ド等のカルポジイ ミ ド類、 ハイ ド口ベンツ ト リ ァゾ一ル等の ト リ ァゾール類、 ク ロ口ギ酸ェ チル、 クロロギ酸イ ソプロ ピル等のハロギ酸低級アルキル類、 ヨウ化 2 —クロ 1 —メ チルピリ ジニゥム等のハ口 ピリ ジニゥム塩等、 の一般 的縮合剤の存在下に行う方法、 一般的縮合剤の非存在下に化合物 （Π Ι ) として 4 一 （プロモアセチル） 安息香酸メチル等のハロゲン化物を用い る方法または混合酸無水物法等のような通常のエステル化法により行わ れる。 This reaction is usually carried out with carpoimides such as dicyclohexyl carpoimidide, triazoles such as benzotriazole, and halogeno such as ethyl chloroformate and isopropyl chloroformate. Lower alkyls, iodide 2 —chloro 1 —methylpyridinium, etc., and the like. Compounds (Π 等) in the absence of a common condensing agent Using a method such as the use of a halide such as methyl 4- (bromoacetyl) benzoate, or a conventional esterification method such as the mixed acid anhydride method. It is.
化合物 （ I V ) の好適な塩類は、 アルカ リ金属塩 （例えば、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウム塩， セシウム塩等） 、 アルカ リ土類金属塩 （例えば、 力 ルシゥ厶塩、 マグネシウム塩等） 等が挙げられる。 - この反応は通常、 ト リ メチルァ ミ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ト リ n —ブ チルァミ ン等の ト リアルキルァミ ン等の塩基の存在下に行われる。  Suitable salts of compound (IV) include alkali metal salts (eg, sodium salt, potassium salt, cesium salt, etc.) and alkaline earth metal salts (eg, potassium salt, magnesium salt) Etc.). -This reaction is usually performed in the presence of a base such as trialkylamine such as trimethylamine, triethylamine, or tri-n-butylamine.
反応は通常、 塩化メ チレン、 テ トラ ヒ ドロ フ ラン、 ジォキサン、 N , N—ジメチルホルムアミ ドのような溶媒中またはそれらの混合物中で行 われるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒 でも反応を行う ことができる。  The reaction is usually carried out in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, provided that the solvent does not adversely affect the reaction. The reaction can be performed in any other solvent.
反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下ないし加熱下に反応が 行われる。  The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
製造法 5  Manufacturing method 5
化合物 （ I e ) は、 化合物 （V I ) を還元反応に付するこ とによ り製 造する ことができる。  Compound (Ie) can be produced by subjecting compound (VI) to a reduction reaction.
この反応に適用されうる還元法としては化学的還元および接触還元が 挙げられる。  Reduction methods applicable to this reaction include chemical reduction and catalytic reduction.
還元に使用される還元剤は、 化学的還元剤としては例えばスズ、 亜鉛、 鉄等の金属または例えば塩化クロム、 酢酸ク 口ム等の金属化合物と、 例 えばギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 ト リ フルォロ酉 酸、 p — トルエンスル ホン酸、 塩酸、 臭 水素酸等の有機酸または無機酸との組合せ、 水素化 ホウ素ナ ト リ ウム、 シァノ化水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 水素化ホゥ素カ リ ゥム水素化ホゥ素ナ ト リ ウムと酢酸またはピリ ジンとの組合わせ、 水 素化ホウ素ナ ト リ ウムと塩化ホスホリルとの組み合わせ、 ボランーメチ ルスルフィ ド錯体、 接触還元の触媒と しては例えば白金板、 白金海綿、 白金黒、 コロイ ド白金、 酸化白金、 白金線等の白金触媒、 例えばパラジ ゥム海綿、 パラ ジウム黒、 酸化パラ ジウム、 パラ ジウム一炭素、 コロイ ドパラ ジウム、 ラ ジウム一硫酸バ リ ウム、 ラ ジウム一炭酸バ リ ウム 等のパラ ジウム触媒、 例えば還元ニッケル、 酸化ニッケル、 ラネーニッ ゲル等のニッケル触媒、 例えば還元コバル ト、 ラネーコバル ト等のコバ ル ト触媒、 例えば還元鉄、 ラネ一鉄等の鉄触媒、 例えば環元銅、 ラネ— 銅、 ウルマ ン銅等の銅触媒等のような常用のものが挙げられる。 The reducing agent used for the reduction may be a chemical reducing agent such as a metal such as tin, zinc or iron or a metal compound such as chromium chloride or potassium acetate, and a chemical compound such as formic acid, acetic acid, propionic acid or tricarboxylic acid. Combination with organic or inorganic acids such as fluorosulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, and hydrobromic acid, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen borohydride Examples of a combination of sodium hydrogen hydride and acetic acid or pyridin, a combination of sodium borohydride and phosphoryl chloride, a borane-methyl sulfide complex, and a catalyst for catalytic reduction include, for example, Platinum plate, platinum sponge, platinum black, colloidal platinum, platinum oxide, platinum catalyst such as platinum wire, for example, palladium Palladium catalysts such as aluminum sponge, palladium black, palladium oxide, palladium monocarbon, colloid palladium, barium radium monosulfate, barium radium monocarbonate, such as reduced nickel, nickel oxide, and Raney Ni Nickel catalysts such as gels, for example, cobalt catalysts such as reduced cobalt and Raney cobalt, iron catalysts such as reduced iron and Raney iron, copper catalysts such as reduced copper, Raney copper, and Urman copper Such common ones are mentioned.
反応は通常、 例えばメ タノ ール、 ェタ ノ -ル等のアルコール、 塩化メ チ レ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサン、 N N— ジメ チルホルムァ ミ ドのような溶媒中またはそれらの混合物中で行われるが、 反応に悪影 響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶媒でも反応を行う こ とが できる。 液状の酸も溶媒と して使用することができる。  The reaction is usually carried out in or on a solvent such as, for example, alcohols such as methanol, ethanol, etc., methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, NN-dimethylformamide. The reaction is performed in a mixture, but the reaction can be performed with any other solvent that does not adversely affect the reaction. Liquid acids can also be used as solvents.
反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下ないし加熱下に反応が 行われる。  The reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling or heating.
製造法 6 Manufacturing method 6
化合物 （ I f ) は、 化合物 （V I I I ) と化合物 （ I X) よ り 2段階で 合成される化合物 （X I ) と化合物 （ Ι λΟ またはその塩とを反応させ る こ とによ り製造する こ とができ る。 Compound (If) is produced by reacting compound (XI), which is synthesized in two steps from compound (VIII) and compound (IX), with compound ({λ} or a salt thereof). Can be done.
この製造法は 3段階の反応で途中の中間体 （X) や （X I ) を精製する ことな く反応させ目的の化合物 （ I f ) を得る。 ただし、 中間体化合物 (X) や （X I ) が試薬等で手に入る時はそれを用いればよい。 In this production method, the intermediate compound (X) or (XI) is reacted without purification in the three-step reaction to obtain the desired compound (If). However, when the intermediate compound (X) or (X I) is available as a reagent, it may be used.
化合物 （ I V) と化合物 （X I ) より'化合物 （ I f ) を合成する反応を 説明する。 The reaction for synthesizing the compound (If) from the compound (IV) and the compound (XI) will be described.
この反応は適当な溶媒中必要ならば塩基の存在下に化合物 （ I V) また は塩と化合物 （X I ) とを混合させ冷却ないし加熱下に反応が行われる。 化合物 （ I V) の好適な塩類は前述と同じである。 In this reaction, the compound (IV) or the salt is mixed with the compound (XI) in an appropriate solvent, if necessary, in the presence of a base, and the reaction is carried out under cooling or heating. Suitable salts of the compound (IV) are the same as described above.
溶媒と しては、 通常塩化メ チ レ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 ジォキサン、 N , N—ジメチルホルムア ミ ドのような溶媒中またはそれらの混合物中 で行われるか、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒中であればその他いかな る溶媒でも反応を行う ことができる。 Solvents usually include methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, The reaction can be carried out in a solvent such as N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, or in any other solvent that does not adversely influence the reaction.
塩基としては、 ト リメチルァミ ン、 ト リェチルァ ミ ン、. ピリ ジン等の有 機塩基が好ま しい。  As the base, organic bases such as trimethylamine, triethylamine, and pyridine are preferable.
製造法 7  Manufacturing method 7
化合物 （ I g) は化合物 （X I I ) と濃塩酸存在下パラホルムアルデヒ ドょり合成される化合物 （X I I I ) と化合物 （ I V) またはその塩と を反応させることにより製造することができる。  Compound (Ig) can be produced by reacting compound (XII) with compound (XII) synthesized with paraformaldehyde in the presence of concentrated hydrochloric acid and compound (IV) or a salt thereof.
この製造法は 2段階の反応で、 初めの段階で化合物 （X I I I ) を合成 し化合物 （X I I I ) は精製することなく化合物 （ I V) またはその塩 と、 適当な溶媒中、 必要ならば塩基の存在下、 混合することで化合物 （ I g) を合成する。 この際、 好ま しくはヨウ化ナ ト リ ゥムゃヨウ化カ リ ゥム、 臭化ナ ト リ ゥム等の塩を加える事でハロゲン交換させ反応を活性化した 方がよい。  This production method is a two-step reaction in which compound (XIII) is synthesized in the first step, and compound (XIII) is purified without purification by compound (IV) or a salt thereof and a base, if necessary, in a suitable solvent. The compound (Ig) is synthesized by mixing below. At this time, it is preferable to activate the reaction by halogen exchange by adding a salt such as sodium iodide, sodium iodide, or sodium bromide.
適当な、 溶媒としては、 通常塩化メチレン、 テ トラ ヒ ドロフラン、 ジォ キサン、 N， N—ジメチルホルムアミ ドのような溶媒中またはそれらの 混合物中で行われるか、 反応に悪影響-を及ぼさない溶媒中であればその 他いかなる溶媒でも反応を行う ことができる。  Suitable solvents are usually in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethylformamide or a mixture thereof, or do not adversely affect the reaction. The reaction can be carried out in any other solvent as long as the solvent is used.
塩基としては、 ト リ メチルァミ ン、 ト リェチルァミ ン、 ピリ ジン等の有 機塩基が好ま しい。 As the base, organic bases such as trimethylamine, triethylamine, pyridine and the like are preferable.
製造法 8 Manufacturing method 8
化合物 （ I g) は、 化合物 （X I V) より導かれる化合物 （X I I I ) と化合物 （ I V) またはその塩と反応させる事により製造できる。 Compound (Ig) can be produced by reacting compound (XIII) derived from compound (XIV) with compound (IV) or a salt thereof.
この製造法は 2段階の反応で初めの段階で化合物 （X I I I ) を合成し 化合物 （X I I I ) 'は精製することなく化合物 （ I V) またはその塩と 反応させ化合物 （ I g ) を得る。 この製造法は製造法 7に準じる方法に よつて行われる。 In this production method, compound (XIII) is synthesized in the first step in a two-step reaction, and compound (XIII) ′ is synthesized with compound (IV) or a salt thereof without purification. The reaction is performed to obtain a compound (Ig). This production method is carried out by a method according to Production method 7.
製造法 9  Manufacturing method 9
化合物 （ I h ) は、 化合物 （ I i ) をヒ ドロキシ保護基の脱離反応に 付するこ とによ り製造するこ とができ る。  Compound (Ih) can be produced by subjecting compound (Ii) to an elimination reaction of a hydroxy protecting group.
この脱離反応に好適な方法と しては、 加水分解、、 還元等のような常法 が挙げられる。  Suitable methods for this elimination reaction include conventional methods such as hydrolysis, reduction and the like.
加水分解は、 塩基の存在下に行うのが好ま しい。 しかし、 化合物 （ I i ) 内に塩基に対し活性なフ ヱニルエステルが存在するため通常より温和な 条件で選択的に脱保護を行わなければならない。 The hydrolysis is preferably performed in the presence of a base. However, since a phenyl ester which is active toward a base is present in compound (Ii), deprotection must be performed selectively under milder conditions than usual.
好適な塩基と しては、 例えばナ ト リウム、 カ リウム等のアルカ リ金属や、 例えばマグネシウム、 カルシウム等のアルカ リ土類金属の水酸化物また は炭酸塩または炭酸水素塩、 例えば ト リ メチルァ ミ ン、 ト リェチルァ ミ ンなどの ト リ アルキルァ ミ ン、 ピコ リ ン、 1， 5 —ジァザビシク ロ [ 4 , 3， 0 ] ノ ン一 5 —ェン、 1， 4 — ジァザビシク ロ [ 2 , 2， 2 ] ォク タ ン、 1， 8 — ジァザビシク ロ [ 5 , 4， 0 ] ゥ ンデセ一 7 —ェン等の ような無機塩基および有機塩基が挙げられる。 Suitable bases include, for example, hydroxides or carbonates or bicarbonates of alkali metals such as sodium and potassium, and alkaline earth metals such as magnesium and calcium, for example trimethyla. Trialkylamine, picolin, 1,5—diazabicyclo [4,3,0] non-1-5—ene, 1,4—diazabicyclo [2,2] , 2] octane, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] indene-17-ene and the like, and inorganic bases and organic bases.
反応は通常、 水、 例えばメ タノ ール、 ェタノ —ル等のアルコール、 塩化 メ チ レ ン、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 N , N — ジメ チルホルムア ミ ドのよ う な溶媒中またはそれらの混合物中で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒であればその他いかなる溶媒でも反応を行う ことができる。 反 応温度は特に限定去れないが、 通常は冷却下ないし加熱下に反応が行わ れる。 The reaction is usually carried out in or in water, for example in alcohols such as methanol, ethanol, etc., in solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide. The reaction is performed in a mixture, but the reaction can be performed in any other solvent that does not adversely influence the reaction. Although the reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually performed under cooling or heating.
この反応に適用されう る還元法と して科学的還元法が挙げられる。 As a reduction method applicable to this reaction, there is a scientific reduction method.
還元に使用される還元剤は、 例えばスズ、 亜鉛、 鉄などの金属または例 えば塩化ク ロム、 酢酸ク ロム等の金属化合物と、 例えばギ酸、 酢酸、 プ 口ピオン酸等の有機酸との組み合わせが挙げられる。 The reducing agent used for the reduction is, for example, a metal such as tin, zinc or iron or a metal compound such as chromium chloride or chromium acetate, and a metal compound such as chromium chloride or acetic acid. Combinations with organic acids, such as pionic acid, are preferred.
反応は通常、 水、 例えばメタノ ール、 エタノ ール等のアルコール、 塩化 メチレン、 テ トラ ヒ ドロフラン、 N , N -ジメ チルホルムア ミ ドのよう な溶媒中またはそれらの混合物中で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒であればその他いかなる溶媒でも反応を行う ことができる。 反 応温度は特に限定去れないが、 通常は冷却下ないし加熱下に反応が行わ れる。  The reaction is usually carried out in a solvent such as water, for example, an alcohol such as methanol or ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or a mixture thereof. The reaction can be carried out in any other solvent that does not adversely affect the reaction. Although the reaction temperature is not particularly limited, the reaction is usually performed under cooling or heating.
製造法 1〜9 によって得られる化合物は、 抽出、 沈殿、 分別結晶、 再結晶、 ク ロマ トグラフィ一といつた常法により、 分離、 または精製さ れる。  The compounds obtained by Production Methods 1 to 9 are separated or purified by a conventional method such as extraction, precipitation, fractional crystallization, recrystallization, or chromatography.
この発明に使用する出発原料化合物は特開昭 5 6 - 7 5 4 6 3号公報 6 2記載の方法、 C A 7 9 ( 3 ) 1 8 7 3 3 g記載の方法及び例えば後 記の製造例に開示された方法により製造することができる。  The starting material compound used in the present invention is prepared by the method described in JP-A-56-75463, the method described in 62, the method described in CA79 (3) 18773g, and the production examples described later. Can be produced by the method disclosed in US Pat.
この発明の目的化合物 （ I ) は新規であり、 魚体に対する経口吸収が、 公知のペニシ リ ン Gエステルに比べて改善され、 魚病の予防、 治療剤と して有用である。  The object compound (I) of the present invention is novel and has improved oral absorption in fish as compared with known penicillin G esters, and is useful as an agent for preventing and treating fish diseases.
この発明の魚病の予防、 洽療剤が通常適用される魚とその病名を例示 すると、 ハマチ （プリ） 、 ニジマス、 ァュ、 アジ、 ティ ラ ピア、 ヒラメ 等の連鎖球菌症 （ス トレプトコ ッカス ' エスピー） 、 プリ、 カンパチ、 アジの類結節症 （パスッレラ ' ピシシーダ） 、 ゥナギ、 ヒラメ、 タイの エドヮジエラ感染症 （エ ドヮジエラ · タルダ） 等が挙げられる。  Examples of fish to which the remedy for fish disease of the present invention is usually applied and the names of the diseases are as follows: Streptococcal disease (Streptococcus ′) such as hamachi (puri), rainbow trout, bu, horse mackerel, tilapia, flounder, etc. Sp.), Puri, amberjack, horse mackerel nodular disease (Pasulella 'Picisida), penguin, flounder, and Thai edziera infection (Edziera tarda).
この癸明の魚病の予防、 治療剤は化合物 （ I ) を固体状、 半固体また は液体状の担体、 希釈剤で希釈も しく は希釈せずに、 散剤、 粉剤、 微細 顆粒剤、 顆粒剤、 細粒剤、 錠剤、 液剤、 ペレツ ト、 シロ ップ剤として、 あるいは配合飼料を含む魚の餌料に化合物 （ I ) を直接、 も しく は上記 種々の剤型としたものを添加するこ'とによつて謌整することができる。 担体の具体例と しては、 魚ミ ンチ （例えば、 サバ、 イワシ、 イカナゴ、 ォォナゴ、 サンマ、 スケ トウダラ、 イカの ミ ンチ等） 等の生餌、 魚粉、 大豆粕、 酵母、 小麦粉、 ビタ ミ ン等を主成分とする配合飼料、 乳糖、 し よ糖、 ぶどう糖、 でん粉、 タルク、 酸性白土等通常使用される ものが挙 げられる。 The prophylactic and / or therapeutic agent for this fish disease is compound (I) in solid, semi-solid or liquid carrier, diluent or not, powder, powder, fine granule, granule Add compound (I) directly or as a mixture of the above various forms to fish feeds, including mixed feed, fine granules, tablets, liquids, pellets, syrups, or mixed feed. And can be adjusted. Specific examples of the carrier include raw foods such as fish mince (for example, mackerel, sardine, locust, hornago, saury, walleye pollack, squid mince, etc.), fish meal, soybean meal, yeast, flour, vitamin And other commonly used feeds such as lactose, sucrose, glucose, starch, talc, acid clay, etc.
このほか乳化剤、 分散剤、 ゲル化剤、 粘着剤等を適宜添加してもよい。 上記のような化合物 （ I ) を含有する薬剤はハマチ （プリ） 、 アジ、 ァュ、 コィ、 タイ、 ゥナギ、 ヒ ラメ 、 ニジマス、 ティ ラ ピア、 ヒ ラ メ等 の魚病の予防、 治療のために投与されるが、 このう ち、 プリ の連鎖球菌 症の予防、 治療に使用する場合には、 化合物 （ I ) が魚ミ ンチ等の生餌 中で安定であるので、 魚ミ ンチ等の生餌単独あるいは魚ミ ンチ等の生餌 と配合飼料との混合物に、 上記担体で予めプレ ミ ッ タス した散剤、 細粒 剤等を添加、 混合して、 これをそのままあるいはペレツ ト も しく はモイ ス トペレツ トにしたものをハマチに投与する方法が一般的には最も好ま しい。  In addition, an emulsifier, a dispersant, a gelling agent, an adhesive, and the like may be appropriately added. Drugs containing compound (I) as described above are useful for the prevention and treatment of fish diseases such as hamachi (puri), horse mackerel, horse mackerel, koi, Thailand, penguin, flounder, rainbow trout, tilapia, flounder, etc. When used for the prevention or treatment of Puri streptococcal disease, compound (I) is stable in live feed such as fish mince, and Powder or fine granules premixed with the above carrier are added to raw feed alone or a mixture of raw feed such as fish mince and blended feed, and mixed and used as it is or as pellets. The most preferred method is to administer a moist pellet to hamachi.
この発明の魚病の予防、 治療剤の投与量、 投与期間は、 魚の種類、 日 令、 水温、 疾病の程度等の条件により異なるが、 例えばプリの連鎖球菌 症の予防、 治療に使用する場合には、 通常、 魚体重 1 k g、 1 日当たり 化合物 （ I ) を 1〜 5 0 0 m gを経口で投与すればよい。  The dosage and administration period of the prophylactic and therapeutic agent for fish disease of the present invention will vary depending on conditions such as the type of fish, age, water temperature, and the degree of illness. Usually, 1 to 500 mg of compound (I) may be orally administered per day with a fish weight of 1 kg.
目的化合物 （ I ) の有用性を示すために、 対照薬 （ぺニシ リ ン Gカ リ ゥム塩） およびこの発明のぺニシ リ ン Gエステルを用いてニジマスでの 吸収排泄試験およびブリ稚魚での実験的連鎖球菌症に防御効果の試験を 行った。  In order to demonstrate the usefulness of the target compound (I), a control drug (penicillin G potassium salt) and the penicillin G ester of the present invention were used in an absorption and excretion test in rainbow trout and in juvenile yellowtail. A test for the protective effect against experimental streptococcal disease was conducted.
( i ) ニジマスでの吸収排泄試験  (i) Absorption and excretion test in rainbow trout
試験-方法 Test method
( 1 ) 供試魚 抗菌性物質を 1週間以上供与していない平均体重 8 0 gのニジマスを 供試した。 供試魚は抗菌性物質を含まない市販配合飼料で 7日間予備飼 育した。 (1) Test fish Rainbow trout with an average body weight of 80 g to which no antibacterial substance was provided for more than one week was used. The test fish were preliminarily reared for 7 days on a commercial formula feed that did not contain antibacterial substances.
(2) 飼育条件 ' - < 1 >飼育水槽  (2) Rearing conditions'-<1> Rearing tank
縦 6 0 c mx横 8 ひ c m X深さ 5 0 c mの塩化ビニール製 流水式水槽にそれぞれ 8尾ずつ収容した。  Eight fish each were housed in a 60 cm mx 8 cm wide X 50 cm deep running water tank made of vinyl chloride.
< 2 >飼育水温  <2> Breeding water temperature
1 8. 5 ± 0. 5 °C  18.5 ± 0.5 ° C
( 3 ) 投薬および採材方法  (3) Medication and sampling method
く 1 里  Ku 1 ri
1 00 m g (力偭） Zk g  100 mg (force Z) Zk g
< 2 >投薬方法  <2> Dosing method
市販配合飼料 （ペレ ツ ト） を粉砕し、 魚体重の 1. 5 %の飼料に所定 量が含有されるように薬剤を添加 '混合した。 この薬剤添加飼料に 5 0 %の水を加え十分練合した後、 直径 4 mmのペレツ トを調整し、 規定量 を 1回自由摂餌させた。  A commercial blended feed (pellet) was crushed, and a drug was added and mixed so that a predetermined amount was contained in a feed of 1.5% of the fish body weight. After 50% water was added to the drug-added feed and kneaded sufficiently, a 4 mm-diameter pellet was adjusted, and the specified amount was freely fed once.
< 3 >採材方法  <3> Sampling method
投薬終了後、 3, 6， 24時間目に各区からそれぞれ 2尾のニジマス を取り上げ、 へパリ ン処理した注射筒で心臓から採血した。 得られた血 液は分析に供するまで— 20でに保存した。  Two, three rainbow trout were taken from each section at 3, 6, and 24 hours after the end of the administration, and blood was collected from the heart using a heparin-treated syringe. The obtained blood was stored at −20 until it was used for analysis.
< 4 >分析方法  <4> Analysis method
微生物学的定量法で行った。  Microbiological quantification was performed.
験結^:  Trial ^:
表 1〜表 5に示した。 供試した化合物はいずれも親化合物のぺニシリ ン Gカ リ ウム塩 （対照薬） より も 2〜 6倍優れた経口吸収性を示した。 The results are shown in Tables 1 to 5. All of the tested compounds showed 2 to 6 times better oral absorption than the parent compound, penicillin G calcium salt (control).
試験化合物 血液中溏度 （ μ g/m £ ) (実施例番号） No. Test compound Blood titer (μg / m £) (Example number) No.
3 6 2 4時間  3 6 2 4 hours
1 1.18 0.95 0.52 対照薬 2 0.92 0.60 0.591 1.18 0.95 0.52 Control 2 0.92 0.60 0.59
(ぺニシリ ン G (Panicilin G
力リウム塩、  Powerium salt,
平均 1.05 0.78 0.56 以下同じ）  Average 1.05 0.78 0.56 or less)
1 2.70 4.92 4.88 実施例 1 2 4.09 4.79 5.33 平均 3.40 4.86 5.11 1 2.70 4.92 4.88 Example 1 2 4.09 4.79 5.33 Average 3.40 4.86 5.11
1 2.64 1.98 0.23 実施例 2 2 1.95 1.83 0.39 平均 2.30 1.91 0.31 1 2.64 1.98 0.23 Example 2 2 1.95 1.83 0.39 Average 2.30 1.91 0.31
1 2.13 1.13 1.00 実施例 3 2 2.32 1.78 0.91 平均 2.23 1.46 0.96 1 2.13 1.13 1.00 Example 3 2 2.32 1.78 0.91 Average 2.23 1.46 0.96
1 3.68 2.37 1.85 実施例 4 2 2.80 4.13 2.23 平均 3.24 3.25 2.04 表 2 1 3.68 2.37 1.85 Example 4 2 2.80 4.13 2.23 Average 3.24 3.25 2.04 Table 2
試験化合物 血液中濃度 ( IX g/m & ) (実施例番号） No. Test compound Blood concentration (IX g / m &) (Example number) No.
3 6 2 4時間  3 6 2 4 hours
1 1.14 0.68 0.42 対照薬 2 1.09 1.10 0.28 平均 1.12 0.89 0.35 1 1.14 0.68 0.42 Control 2 1.09 1.10 0.28 Average 1.12 0.89 0.35
1 1.68 1.98 0.87 実施例 1 1 2 3.26 3.03 1.84 平均 2.47 2.51 1.36 1 1.68 1.98 0.87 Example 1 1 2 3.26 3.03 1.84 Average 2.47 2.51 1.36
1 2.62 2.55 0.24 実施例 1 2 2 3.30 3.94 0.17 平均 2.96 3.25 0.21 1 2.62 2.55 0.24 Example 1 2 2 3.30 3.94 0.17 Average 2.96 3.25 0.21
1 2.65 4.31 0.53 実施例 1 3 2 - 2.40 4.20 0.25 平均 2.53 4.2 & 0.39 表 3 1 2.65 4.31 0.53 Example 1 3 2-2.40 4.20 0.25 Average 2.53 4.2 & 0.39 Table 3
試験化合物 血液中濃度 （ μ g/m £ ) (実施例番号） No. Test compound Blood concentration (μg / m £) (Example number) No.
ο fa 2 4 時間 ο fa 2 4 hours
1 U. Ub U.44 対照薬 2 0.50 1.24 0， 52 平均 0. 51 1. 65 0. 481 U. Ub U.44 Control 2 0.50 1.24 0, 52 Average 0.51 1.65 0.48
1 1. 75 2. 29 1. 32 実施例 1 4 2 2. 57 2. 55 1. 19 平均 2. 16 2. 42 1. 261 1.75 2.29 1.32 Example 1 4 2 2.57 2.55 1.19 Average 2.16 2.42 1.26
1 c 7 1 c 7
^ . 0 / 0 o n n  ^. 0/0 o n n
. U U 丄 * 丄 実施例 1 5 2 2. 45 3. 20 1. 10 平均 2. 51 3. 10 1. 16 U U 丄 * 例 Example 1 5 2 2.45 3.20 1.10 Average 2.51 3.10 1.16
1 1. 37 1. 87 1. 93 実施例 1 9 2 1. 46 1. 83 2. 05 平均 1. 42 1. 85 1. 991 1.37 1.87 1.93 Example 1 9 2 1.46 1.83 2.05 Average 1.42 1.85 1.99
1 0. 95 1. 30 1. 34 実施例 2 1 2 0. 73 2. 19 1. 40 平均 0. 84 1. 75 1. 37 試験化合 血液中濃度 ( g/ra ■0 ) (実施例番号） No. 1 0.95 1.30 1.34 Example 2 1 2 0.73 2.19 1.40 Average 0.84 1.75 1.37 Test compound Blood concentration (g / ra ■ 0) (Example number) No.
3 6 2 4時間  3 6 2 4 hours
1 1.14 0.68 0.42 対照薬 2 1.09 1.10 0.28 平均 1.12 0.89 0.35 1 1.14 0.68 0.42 Control 2 1.09 1.10 0.28 Average 1.12 0.89 0.35
1 1.31 2.71 0.45 2 1.11 2.61 0.41 実施例 52 1 1.31 2.71 0.45 2 1.11 2.61 0.41 Example 52
平均 1.21 2.66 " 0.43  Average 1.21 2.66 "0.43
1 2.03 2.74 1.19 実施例 53 2 1.50 1.81 0.27 平均 1.77 2.28 0.73 1 2.03 2.74 1.19 Example 53 2 1.50 1.81 0.27 Average 1.77 2.28 0.73
1 2.42 6.82 1.60 2 1.86 5.31 2.03 平均 2.14 6.07 1.82 1 2.42 6.82 1.60 2 1.86 5.31 2.03 Average 2.14 6.07 1.82
1 2.11 1.39 0.13 実施例 55 2 1.98 1.27 2.52 平均 2.05 1.33 I.33 1 2.11 1.39 0.13 Example 55 2 1.98 1.27 2.52 Average 2.05 1.33 I.33
1 1.98 2.31 ― 実施例 2 2.62 4.02 1 1.98 2.31-Example 2 2.62 4.02
56  56
平均 2.30 3.17 一  Average 2.30 3.17 one
1 2.19 3.05 1.68 2 2.90 1.39 0.27 実施例 57 - 平均 2.55 2.22 0.98  1 2.19 3.05 1.68 2 2.90 1.39 0.27 Example 57-average 2.55 2.22 0.98
1 3.17 8.25 1 3.17 8.25
2 0.42 5.81  2 0.42 5.81
実施例 58' - 平均 1.80 7.03 表 5 Example 58 '-average 1.80 7.03 Table 5
試験化合物 血液中攘度 （ j g/m £ ) (実施例番号） No. Test compound Blood foreign body (j g / m £) (Example number) No.
3 6 2 4時間  3 6 2 4 hours
1 1.18 0.95 0.52 対照薬 2 0.92 0.60 0.59 平均 1.05 0.78 0.56 1 1.18 0.95 0.52 Control 2 0.92 0.60 0.59 Average 1.05 0.78 0.56
1 0.96 1.28 1.13 2 1.64 2.02 0.60 実施例 59 1 0.96 1.28 1.13 2 1.64 2.02 0.60 Example 59
平均 1.30 1.65 0.87  Average 1.30 1.65 0.87
1 2.21 1.37 1.12 · 2 1.72 2.20 1.98 実施例 60 1 2.21 1.37 1.122 1.72 2.20 1.98Example 60
平均 1.97 1.79 1.55  Average 1.97 1.79 1.55
1 1.09 1.62 0.86 2 1.14 2.18 0.94 実施例 61 1 1.09 1.62 0.86 2 1.14 2.18 0.94 Example 61
平均 1.12 1.90 0.90  Average 1.12 1.90 0.90
1 1.74 2.17 1.82 2 1.36 2.91 1.03 実施例 62 1 1.74 2.17 1.82 2 1.36 2.91 1.03 Example 62
平均 1.55 2.54 1.43  Average 1.55 2.54 1.43
1 3.35 2.40 0.69 2 2.29 2.60 0.17 実施例 63 1 3.35 2.40 0.69 2 2.29 2.60 0.17 Example 63
平均 2.82 2.50 0.43 6 試験化合物 No 血液中の P C G濃度 (jig/m l) (実施例番号） Average 2.82 2.50 0.43 6 Test compound No PCG concentration in blood (jig / ml) (Example number)
3 fi 24時間 3 fi 24 hours
1 0. 69 1. 82 0. 481 0.69 1.82 0.48
(対照薬） 2 0. 86 0. 51 0. 54 平均 0. 78 1. 55 0. 51 実施例 23 1 2. 90 2. 41 1. 29 (Control) 20.86 0.51 0.54 Average 0.78 1.55 0.51 Example 23 1 2.90 2.41 1.29
2 2. 85 4. 96 2. 07 平均 2. 88 3. 69 1. 68 実施例 27 1 7. 84 8. 56 4. 27  2 2.85 4.96 2.07 Average 2.88 3.69 1.68 Example 27 1 7.84 8.56 4.27
2 5. 71 5. 37 0. 77 平均 6. 78 6. 97 2. 52 難例 36 1 3. 22 5. 00 0. 95  2 5.71 5.37 0.77 Average 6.78 6.97 2.52 Difficult 36 1 3.22 5.00 0.95
2 4. 46 4. 42 1. 29 平均 3. 84 4. 71 1. 12 麵例 37 1 1. 66 1. 64 1. 81  2 4.46 4.42 1.29 Average 3.84 4.71 1.12 麵 37 1 1.66 1.64 1.81
2 1. 56 1. 73 1. 08 平均 1. 61 1. 69 1. 45 実施例 38 1 1. 55 1. 81 0. 66  2 1.56 1.73 1.08 Average 1.61 1.69 1.45 Example 38 1 1.55 1.81 0.66
2 1. 42 1. 44 0. 77 平均 1. 49 1. 63 0. 72 実施例 40 1 1. 71 1. 99 0. 94  2 1.42 1.44 0.77 Average 1.49 1.63 0.72 Example 40 1 1.71 1.99 0.94
2 1. 48 1. 77 0. 95 平均 1. 60 1. 88 0. 95 ( i i ) ハマチでの実験的連鎖球菌症に対するペニシ リ ン Gフ ヱ ニル エステル誘導体の防御効果 （その 1 ) 2 1.48 1.77 0.95 Average 1.60 1.88 0.95 (ii) Protective effect of penicillin G phenyl ester derivative against experimental streptococcal disease in Hamachi (Part 1)
試験方法  Test method
( 1 ) 供試魚 ·  (1) Test fish
抗菌性物質を 4週間以上供与していない平均体重約 5 0 gのプリ の稚 魚を供試した。 供^魚は抗菌性物質を含まない市販配合飼料で 1週間予 備飼育した。  Puri fry with an average body weight of about 50 g to which no antibacterial substance was provided for 4 weeks or more was used. The fish were reared for one week on a commercial formula diet containing no antimicrobial substances.
( 2 ) 飼育条件  (2) Rearing conditions
① 飼育水槽  ① Breeding aquarium
直径 4 8 c m x深さ 8 0 c mの 1 0 0 Lポ リ カーボネー ト製循環式水 槽にそれぞれ 1 1尾ずつ収容した。  11 fish were accommodated in a circulation tank made of 100 L of polycarbonate having a diameter of 48 cm and a depth of 80 cm.
② 飼育水温  ② Rearing water temperature
2 5. 0 - 2 5. 5 °C  25.0-25.5 ° C
( 3 ) 感染方法  (3) Infection method
ブリ 由来の連鎖球菌 ( s t r e p t o c o c c u s s p . ) を 1. 1 x 1 07 c f u //魚になるように腹腔内に接種した。 Buri from streptococcal (streptococcussp.) 1. were inoculated intraperitoneally to be 1 x 1 0 7 cfu // fish.
(4 ) 投薬方法  (4) Dosing method
市販配合飼料 （ペレツ ト） を紛糾し、 魚体重の 4. 0 %の飼料に所定 量が含有されるよう に薬剤を添加 · 混合した。 この薬剤添加飼料に 4 0 %の水の加え十分練合した後、 ペレッ トを調製し、 感染前 2 日、 1 日、 感染当日、 感染後 1 日、 2 日の計 5 日間自由摂餌させた。  A commercial blended feed (pellet) was confused, and the drug was added and mixed so that a predetermined amount was contained in a feed of 4.0% of the fish body weight. After adding 40% water to this drug-added feed and thoroughly kneading, a pellet was prepared and allowed to feed freely for 2 days before infection, 1 day before infection, 1 day after infection, and 2 days after infection for a total of 5 days. Was.
( 5 ) 観察期間および菌分離  (5) Observation period and bacterial isolation
菌接種後 1 0 日間にわたり各区の斃死尾数を調べ、 死因が接種菌によ るものかどうか調べるために斃死魚の脳及び腎臓から菌分離を行つた。 また、 試験終了時には生存魚からも菌分離を行い保菌しているかどうか 確認した。 試験結果 The number of dead fish in each section was examined for 10 days after inoculation, and bacteria were isolated from brains and kidneys of dead fish to determine whether the cause of death was due to the inoculated bacteria. At the end of the test, bacteria were isolated from surviving fish to confirm whether or not they were colonized. Test results
表 7に示した。 親化合物のぺニシリ ン Gカ リ ウム塩は 5 0 mg/k g の投薬量でも感染を防御できなかったのに対し、 実施例 1の化合物は 25mg Xk gの濃度で感染を防御することが確認された。 - 供試魚菌分離率……とは供試魚全ての腎臓と脳より接種菌が存在して いたかどうかを百分率で表わしたものである。  The results are shown in Table 7. The parent compound, penicillin G calcium salt, failed to protect against infection even at a dose of 50 mg / kg, whereas the compound of Example 1 was found to protect against infection at a concentration of 25 mg Xkg. Was done. -Test fish bacterial isolation rate is the percentage of whether or not inoculated bacteria were present from the kidneys and brain of all test fish.
生存魚菌分離率……とは 1 0日後に生存していた供試魚の腎臓と脳よ り接種菌が存在していたかどうか百分率で表わしたものである。 The surviving fish bacteria isolation rate is the percentage of whether the inoculated bacteria were present from the kidneys and brain of the test fish that survived 10 days later.
表 7 ハマチでの実験的連鎖球菌症に対するぺニシ リ ン Gフ ヱ ニルエス テル誘導体の防御効果試験 Table 7 Protective effect test of penicillin G phenyl ester derivative against experimental streptococcal disease in Hamachi
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
試験方法 Test method
供試魚 ： ハマ チ （体重約 5 0 g )  Test fish: Hamachi (weight about 50 g)
感染菌 ： ハマ チ由来連鎖球菌 （H Y 8 9 0 3 8 r )  Infectious bacterium: Streptococcus derived from Hamachi (HY89038r)
感染方法 ： 生育した感染菌を生理食塩水に懸濁後 （ 3. 5 X 1 07 c f u Infection Method: After suspending the infection bacteria grown in saline (3. 5 X 1 0 7 cfu
Zm l ) l尾あたり 0. 3 m l を腹腔内に接種 投薬 ： 自由摂餌投与  Zml) Inoculate 0.3 ml intraperitoneally per l dose.
# ： 投薬  #: Medication
* ： 感染 ハマチでの実験的連鎮球菌症に対する P Cプロ ドラ ックの防御 表 8 *: Infected PC prodrug protection against experimental streptococcal disease in Hamachi Table 8
効果試験 （その 2)  Effect test (part 2)
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
水温 ： 2 5. 0〜 2 5. 5°C Water temperature: 25.0 to 25.5 ° C
供試魚： ハマチ （体重約 7 5 g) 感染菌：ハマチ由来連鎖球菌 （H Y 8 9 0 3 8 Γ ) Test fish: Hamachi (body weight: about 75 g) Infectious bacterium: Hamachi-derived streptococcus (HY89038 8)
07 c f u 感染方法：生育した感染菌を生理食塩水に懸濁後 （3. I X 0 7 cfu Infection method: After the grown infectious bacteria are suspended in physiological saline (3. IX
/m l ) 1尾あたり 0 ' 3 m Iを腹腔内に接種 投薬： 自由摂餌投与  / ml) Inoculate 0'3 ml per fish intraperitoneally. Dosage: Free feeding
# ：投薬  #: Medication
* ：感染  *: Infected
f 下、 この発明を製造例および実施例に従って説明 3 る。 製造例 1 f Hereinafter, the present invention will be described 3 according to Production Examples and Examples. Production Example 1
3 —ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド ·（ 1. 2 0 g) とペニシリ ン Gカ リ ゥム塩 （3. 72 g) とヨウ化 2—クロ口一 1—メチルピリジニゥム （3. 0 6 g) をジク ロロメ タ ン （ 5 0 m l ) に懸濁させる。 この懸濁液に、 ト リェチルァ ミ ン （ 1. 2 0 g ) を室温攪拌下に滴下する。 反応混合物 を室温で 3 0分間攪拌後、 減圧濃縮する。 残渣に水 （ 5 0 m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 5 0 m l X 2 ) で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られた残渣を n—へキサン と酢酸ェチル の混合溶媒 （ 7 ： 3 ) を展開溶媒とするシ リ カゲルカ ラムク ロマ トダラ フ ィ —で精製し、 ペニシ リ ン Gの 3 —ホル ミ ノレフ ェニルエステル （ 1. 1 2 g ) を無晶形粉末と して得る。 3—Hydroxybenzaldehyde (1.20 g ), penicillin G potassium salt (3.72 g), and 2-iodo-1-methylpyridinium (3.72 g) (6 g) is suspended in dichloromethane (50 ml). To this suspension, triethylamine (1.20 g) is added dropwise while stirring at room temperature. The reaction mixture is stirred at room temperature for 30 minutes and concentrated under reduced pressure. Water (50 ml) is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate (50 ml × 2). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromochromataraphy using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (7: 3) as the eluent, and the 3-forminolephenyl ester of penicillin G was purified. (1.12 g) as an amorphous powder.
IR (ヌジヨ-ル) ： 3355, 1770, 1696, 1670cm"1 IR (Nujiyoru): 3355, 1770, 1696, 1670cm " 1
NMRCCDCln δ ) ： 1.55 (3Η, s), 1.65 (3H, s), 3.66 (2H, s), 4.3(1H, s), 5.57 (IH, d, J=4.2Hz), 5.7K1H, dd, J=9. OHz 4.2Hz), 6.15(1H, d, J=9. OHz), 7.3- 7.8(9H,m), 10.01(lH,s)  NMRCCDCln δ): 1.55 (3Η, s), 1.65 (3H, s), 3.66 (2H, s), 4.3 (1H, s), 5.57 (IH, d, J = 4.2Hz), 5.7K1H, dd, J = 9.OHz 4.2Hz), 6.15 (1H, d, J = 9.OHz), 7.3-7.8 (9H, m), 10.01 (lH, s)
製造例 2 Production Example 2
製造例 1 と同様に して下記化合物を得る。  The following compounds are obtained in the same manner as in Production Example 1.
ペニシ リ ン Gの 4 一ホル ミ ルフ エニルエステル  Penicillin G 4-formyl phenyl ester
NMR(CDC13 δ ) ：.1.55(3H, s), 1.64C3H, s), 3.66(2H, s), 4.62C1H, s), 5. 57(1H, d, J=4.2Hz), 5.7K1H, dd, J = 9. OHz, 4.2Hz), 6.16(1H, d， J = 9. OHz), 7. 2-7.9(9H, m), 10.00(1H, s) NMR (CDC1 3 δ): .1.55 (3H, s), 1.64C3H, s), 3.66 (2H, s), 4.62C1H, s), 5. 57 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.7K1H , dd, J = 9.OHz, 4.2Hz), 6.16 (1H, d, J = 9.OHz), 7.2-7.9 (9H, m), 10.00 (1H, s)
製造例 3 Production Example 3
3 — （ 2 — ヒ ドロキシ） ェチルフ ヱ ノ ール （ 2. 0 g) をテ ト ラ ヒ ド 口 フラ ン （ 7 0 m l ) に溶解する。 5 °Cに冷却し、 無水酢酸 （ 4 m 1 ) と三フ ッ化ほう素一エーテル錯体 （ 0. 3 m l ) の混合液を滴下する。 室温で 4時間攪拌後、 炭酸水素ナ ト リ ゥム飽和水溶液で中和する。 反応 液を減圧濃縮し、 水 （ 2 0 m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 2 0 m l ) で 2 回抽出する。 抽出液を希炭酸水素ナ ト リ ゥム溶液で洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 粗油状物を得る。 n—へキサンと酢酸 ェチルの混合溶媒 （ 8 ： 2) を溶出液とする シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーで精製し、 3— （2—ァセ トキシ） ェチルフ エノ ール （ 2. 4 3 g) を油状物として得る。 Dissolve 2- (2-hydroxy) ethylphenol (2.0 g) in tetrahydrofuran (70 ml). After cooling to 5 ° C, a mixture of acetic anhydride (4 ml) and boron trifluoride monoether complex (0.3 ml) is added dropwise. After stirring at room temperature for 4 hours, neutralize with saturated aqueous sodium bicarbonate. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water (20 ml) was added, and the mixture was extracted twice with ethyl acetate (20 ml). The extract is washed with dilute sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil. n-hexane and acetic acid Purification by silica gel column chromatography using a mixed solvent of ethyl (8: 2) as eluent, and 3- (2-acetoxy) ethylphenol (2.43 g) as an oil obtain.
IR(7イルム） ： 3410, 1734, 1711cm—1 IR (7 film): 3410, 1734, 1711cm— 1
冊 R(CDC13， δ ： 2.05C3H, s), 2.89C2H, t, J=7. OHz), 4.28C2H, t, J=7.0Hz), 6.7-7.3C4H, m) Saku R. (CDC1 3, δ: 2.05C3H, s), 2.89C2H, t, J = 7 OHz), 4.28C2H, t, J = 7.0Hz), 6.7-7.3C4H, m)
製造例 4  Production Example 4
3— （ 1—ヒ ドロキシ） ェチルフヱノ ール （ 1. 3 6 g) をテ 卜 ラ ヒ ドロフラン （3 5m l ) に溶解し、 氷冷する。 溶液に塩化ァセチル （ 1 · 7 0 g ) およびト リエチルァミ ン （ 2. 2 0 g ) を順次滴下し、 3 0分 間攪拌する。 反応液を減圧濃縮し、 水 （2 0m l ) を加え、 ジェチルエー テル （3 0 m 1 X 2) で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮し、 1—ァセ トキシー 3 （ 1—ァセ トキシ） ェチルベ ンゼン （ 1. 9 0 g) を得る。  Dissolve 3- (1-hydroxy) ethylphenol (1.36 g) in tetrahydrofuran (35 ml) and cool on ice. Acetyl chloride (1.70 g) and triethylamine (2.20 g) are added dropwise to the solution, and the mixture is stirred for 30 minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water (20 ml) is added, and the mixture is extracted with getyl ether (30 ml × 2). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 1-acetoxy-3 (1-acetoxy) ethylbenzen (1.90 g).
IR (フ レム) ： 1763, 1733 cm-1 IR (frame): 1763, 1733 cm- 1
NMR(CDC13, δ ： 1.42C3H, d, J=6.6Hz), 2.08(3H, s), 2.30(3H, s), 5.88C1H, q, J=6.6Hz),7.0-7.4(4H, m) NMR (CDC1 3, δ: 1.42C3H , d, J = 6.6Hz), 2.08 (3H, s), 2.30 (3H, s), 5.88C1H, q, J = 6.6Hz), 7.0-7.4 (4H, m )
製造例 5 Production Example 5
1ーァセ トキシ一 3— （1—ァセトキシ） ェチルベンゼン （1. 9 0 g) にメタノール （2 0 m 1 ) を加えて溶解し、 5 %炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液 （5 m I ) を加え、 4 0 °Cで 3 0分間攪拌する。 反応液を減圧濃縮 し、 水 （ 2 0 m l ) を加え、 希塩酸で中和し、 酢酸ェチル （ 3 0 m 1 X 2) で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 3— （ 1ーァセ トキシ） ェチルフエノ ール （ 1. 2 7 g) を得る。  Methanol (20 ml) was added to and dissolved in 1-acetoxy-1- (1-acetoxy) ethylbenzene (1.90 g), and a 5% aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (5 ml) was added. Stir at 40 ° C for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, added with water (20 ml), neutralized with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (30 ml × 2). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 3- (1-acetoxy) ethylphenol (1.27 g).
IR(7 ム） ： 3405, 1731, 1709cm"1 IR (7 m): 3405, 1731, 1709cm " 1
NKRCCDClg, ) ： L 52C3H, d, J=6.6Hz), 2.08 (3H, s), 5.83C1H, q, J=6.6Hz), ' 6, 7- 7.3(4H， m) NKRCCDClg,): L52C3H, d, J = 6.6Hz), 2.08 (3H, s), 5.83C1H, q, J = 6.6Hz), '6, 7- 7.3 (4H, m)
製造例 6  Production Example 6
ぺニシリ ン Gの 3— ヒ ドロキシメチルフヱニルエステル （ 1. 1 0 g) 、 ジク ロロアセチルォキシ乳酸 （ 5 0 0 m g ) およびヨウィ匕 2 —ク ロロー 5 1 一メチルピリ ジゥム （ 6 3 7 m g ) を塩化メチレン （ 2 0 m l ) に懸 濁させる。 懸濁液に氷冷下 ト リェチルァ ミ ン （ 3 0 0 m g ) を滴下し、 室温で 1時間攪拌した後、 減圧濃縮する。 残渣に水 （ 2 0 m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 2 0 m l X 2 ) で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシゥ ' ムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られた残渣を n—へキサン と酢酸ェチル 10 の混合溶媒 （ 7 : 3 ) を展開溶媒とするシ リ カゲルカ ラムク ロマ トグラ フ ィ 一で精製し、 ペニシ リ ン Gの 3 — ( 1 —ォキソ 一 2 — ジク ロ ロアセ トキシ） プロ ピルォキシメ チルフ ヱニルエステル （ 1. 2 1 g) を得る。 IR (フィルム) ： 3400, 1767, 1679cm"1 3-hydroxymethylphenyl ester of penicillin G (1.10 g), dichloroacetyloxylactate (500 mg) and yowi-dani 2-chloro 5.1-methylpyridium (63 7 mg) in methylene chloride (20 ml). Triethylamine (300 mg) was added dropwise to the suspension under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. Water (20 ml) is added to the residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate (20 ml × 2). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (7: 3) (7: 3) as the eluent to obtain 3 — (1-oxo) of penicillin G. 1 2 — Dichloroacetoxy) propyloxymethyl benzyl ester (1.21 g) is obtained. IR (film): 3400, 1767, 1679cm " 1
NMR(CDC13， δ) ： 1.53C3H, s), 1.60(3H, d, J=7. OHz), 1.64(3H, s), 3.66(2H, 15 s), 4.60C1H, s), 5.20(2H, s), 5.24(1H, q, J=7. OHz), 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5. NMR (CDC1 3, δ): . 1.53C3H, s), 1.60 (3H, d, J = 7 OHz), 1.64 (3H, s), 3.66 (2H, 15 s), 4.60C1H, s), 5.20 ( 2H, s), 5.24 (1H, q, J = 7.OHz), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.
70 (1H, dd， J=9. OHz, 4.2Hz), 5.98(1H, s), 6.03C1H, d, J=9. OHz), 7.1-7.4C9H, m)  70 (1H, dd, J = 9.OHz, 4.2Hz), 5.98 (1H, s), 6.03C1H, d, J = 9.OHz), 7.1-7.4C9H, m)
製造例 Ί  Production example Ί
ハイ ドロキノ ン （ 3 0 g ) をエタ ノ ール （ 2 0 m l ) に溶解し、 この 20 溶液に水酸化カ リ ウム （ 1 . 9 9 g ) 水溶液 （ 1 0 m 1 ) を加える。 1 分攪拌後 2 -クロ口ェチルメ チルエーテル （ 2. 5 6 g ) を攪拌下加え る。 4 0 °Cで一晩氇拌する。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液 （ 5 0 m l ) を加え塩化メ チ レ ン （ 3 0 m l ) で 3回 抽出する。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後減圧濃縮して粗油状物 25 を得る。 n—へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒 （ 2 ： 1 ) を溶出液とす るシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ーで精製し、 4 一 （ 2—メ トキシ） エトキシフヱノール （0. 4 2 g) を白色結晶として得る。 Hydroquinone (30 g) is dissolved in ethanol (20 ml), and to this 20 solution is added an aqueous solution of potassium hydroxide (1.99 g) (10 ml). After stirring for 1 minute, 2-chloroethyl methyl ether (2.56 g) is added with stirring. Stir at 40 ° C overnight. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) is added to the residue, and the mixture is extracted three times with methylene chloride (30 ml). The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain crude oil 25. Purify by silica gel column chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (2: 1) as eluent. Ethoxyphenol (0.42 g) is obtained as white crystals.
皿 R(CDC13， d): 3.45C3H, s), 3.76(2ff, m), 4.06C2H, m), 4.95C1H, br), 6. 7-6.8 (4H， m) Dish R (CDC1 3, d): 3.45C3H, s), 3.76 (2ff, m), 4.06C2H, m), 4.95C1H, br), 6. 7-6.8 (4H, m)
製造例 8 '  Production example 8 '
モノ ァセチルハイ ドロキノ ン （6 9 0 m g) を、 T HF 1 5 m l に溶 解しジエチレングリ コールモノ メ チルエーテル （8 1 7 m g ) 、 ト リ フ ェニルホスフ ィ ン （ 1. 78 g) を加えて 5 °Cに冷却する。 それにァゾ ジカルボン酸ジェチルエステル （ 1. 1 8 g) を加え室温で 2時間攪拌 する。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 （2 0m l ) を加え、 ジェチルエー テル （ 2 0 m I ) で 2回抽出する。 有機層を分離し無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得る。 シ リ カゲルカラムクロマ トグ ラフィ ー （展開溶媒ジク ロロメタ ン） で精製して 1 —ァセ トキシ一 4— [2— (2—メ トキシ） エ トキシ] エ トキシベンゼン （ 1. 0 1 ) を 得る。  Monoacetylhydroquinone (690 mg) was dissolved in 15 ml of THF, and diethylene glycol monomethyl ether (817 mg) and triphenylphosphine (1.78 g) were added. Cool to ° C. Add azodicarboxylic acid getyl ester (1.18 g) and stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, water (20 ml) is added to the residue, and the mixture is extracted twice with getyl ether (20 ml). The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purification with silica gel column chromatography (developing solvent: dichloromethane) gives 1-acetoxy 4- [2- (2- (2-methoxy) ethoxy] ethoxybenzene (1.01). .
NMRCCDCl , 5): 2.27C3H, s), 3.04C3H, s), 3.4-4.2C8H, ra), 6.7-7.1(4H, m)  NMRCCDCl, 5): 2.27C3H, s), 3.04C3H, s), 3.4-4.2C8H, ra), 6.7-7.1 (4H, m)
製造例 9 Production Example 9
製造例 5と同様にして下記化合物を得る。  The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 5.
4— [ (2— (2-—メ トキシ） エ トキシ] エ トキシフエノ ール。  4 — [(2— (2-—Methoxy) ethoxy] ethoxyphenol.
N R(CDC13, 5): 3.40C3H, s), 3.6-4. K8H, m), 6.74C4H, s) NR (CDC1 3 , 5): 3.40C3H, s), 3.6-4.K8H, m), 6.74C4H, s)
製造例 1 0 Production Example 10
ジエチレングリ コールモノェチルエーテノレ （ 1 3. 4 g) をク ロ ロホ ルム （5 0m l ) に溶解し塩化チォニル （ 1 3. 1 ) を滴下する。 8 0 °Cで 1時間、 ついで室温で 3 0分攪拌する。 減圧濃縮し残渣を減圧蒸留 しエチレングリ コールモノェチルエーテルのク ロライ ド （5. 0 g) を 得る。 NMR(CDC13, 5): 1.22C3H, t, J=7.2Hz), 3.5-3.8(10H, m) Diethylene glycol monoethyl ether (13.4 g) is dissolved in chloroform (50 ml), and thionyl chloride (13.1) is added dropwise. Stir at 80 ° C for 1 hour, then at room temperature for 30 minutes. After concentration under reduced pressure, the residue is distilled under reduced pressure to obtain ethylene glycol monoethyl ether chloride (5.0 g). NMR (CDC1 3, 5): 1.22C3H, t, J = 7.2Hz), 3.5-3.8 (10H, m)
製造例 1 1  Production example 1 1
製造例 7 と同様にして下記化合物を得る。  The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 7.
4一 [ 2— （ 2—エ トキシ） エ トキシ] エ ト キシフ ίノ ール。  4-1- [2- (2-ethoxy) ethoxy] ethoxyphenol.
NMRCCDClg, δ 1.22C3H, t, J = 7.2Hz), 3.5-4. ΚΙΟΉ, in), 6.77C4H, s) 製造例 1 2  NMRCCDClg, δ 1.22C3H, t, J = 7.2Hz), 3.5-4.ΚΙΟΉ, in), 6.77C4H, s) Production example 1 2
製造例 8 と同様に して下記化合物を得る。  The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 8.
1 一ベンジルォキシー 4一 [ 2— （ 2 — n—へキシルォキシ） ェ トキ シ] エ トキシベンゼン。  1 1-benzyloxy 41- [2- (2-n-hexyloxy) ethoxy] ethoxybenzene.
NMRCCDClg, (5): 0.8-1.6(11H, m), 3.46C2H, t, J=6.8Hz), 3.6-4. K8H, m), NMRCCDClg, (5): 0.8-1.6 (11H, m), 3.46C2H, t, J = 6.8Hz), 3.6-4.K8H, m),
5.0K2H, s), 6.8-7.4(9H, m) 5.0K2H, s), 6.8-7.4 (9H, m)
製造例 1 3 Production example 1 3
1 一ベンジルォキシー 4— [ 2 - ( 2— ]! 一へキシルォキシ） ェ トキ シ] エ トキシベンゼン （ 2. 0 g ) をメ タ ノ ール （ 2 0 m l ) にとかし、 5 % P d—カ ーボン （ 3 0 0 m g) と触媒量の濃塩酸を加え、 水素雰囲 気下 2〜 3気圧で 2時間攪拌する。 反応液を濾過後濾液を減圧濃縮して 4一 [ 2— （ 2— n—へキシルォキシ） エ トキシ] エ トキシフ エ ノ ール ( 1. 4 0 g ) を得る。  1 Benzyloxy 4 -— [2- (2 -— !! hexyloxy) ethoxy] ethoxybenzene (2.0 g) is dissolved in methanol (20 ml), and 5% Pd— Carbon (300 mg) and a catalytic amount of concentrated hydrochloric acid are added, and the mixture is stirred under a hydrogen atmosphere at 2-3 atm for 2 hours. After filtering the reaction solution, the filtrate is concentrated under reduced pressure to obtain 4- [2- (2-n-hexyloxy) ethoxy] ethoxyphenol (1.40 g).
NMRCCDClg, δ ) 0.8-1.6C11H, m), 3.47(2H, t, J=6.8Hz), 3.5-4. K8H, m), 4.82C1H, s), 6.7-6.8(4H, m)  NMRCCDClg, δ) 0.8-1.6C11H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.5-4.K8H, m), 4.82C1H, s), 6.7-6.8 (4H, m)
製造例 1 4 Production example 1 4
ジエチ レ ングリ コール （ 5. 0 0 g ) を塩化メ チ レ ン 5 0 m l に溶解 し、 塩化ァセチル （ 4. 0 7 g) を滴下する。 3 0分攪拌した後反応液 を減圧濃縮し残渣をカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー [展開溶媒 ： 塩化メ チ レ ン ： メ タ ノ ール （ 9 9 : 1 ) ] で精製し、 エチ レングリ コールモノ ァセ テー ト （ 3. 5 0 g) を得る。 NMRCCDClg, $ . 2.09C3H, s), 3.6-3.8C6H, m), 4.2-4.3(2H, m) Diethylene glycol (5.0 g) is dissolved in 50 ml of methylene chloride, and acetyl chloride (4.07 g) is added dropwise. After stirring for 30 minutes, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by column chromatography [developing solvent: methylene chloride: methanol (99: 1)] to obtain ethylene glycol. Obtain the monoacetate (3.50 g). NMRCCDClg, $ .2.09C3H, s), 3.6-3.8C6H, m), 4.2-4.3 (2H, m)
製造例 1 5  Production example 1 5
製造例 8 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Production Example 8.
1 - [ 2 — ( 2 —ァセ トキシ） エ トキシ] エ トキシ 4 一ベンジルォ キシベンゼン。 1- [2— (2-Acetoxy) ethoxy] ethoxy 4- 1-benzyloxybenzene.
MRCCDCl , 5 )： 2- 07C3H, s), 3.7 - 4.3C8H, m)， 5.0K2H, s), 6.8-7.5C9H, m)  MRCCDCl, 5): 2-07C3H, s), 3.7-4.3C8H, m), 5.0K2H, s), 6.8-7.5C9H, m)
製造例 1 6  Production Example 1 6
製造例 1 3 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Production Example 13.
4 — [ 2 - ( 2 —ァセ トキシ） エ トキシ] エ トキシフエノ 一ル。 4 — [2- (2-Acetoxy) ethoxy] ethoxyphenol.
MRCCDClg, δ : 2.08(3H, s), 3.7-4.3(8H, m), 4.98(1H, s), 6.7-6.8C4H, m)  MRCCDClg, δ: 2.08 (3H, s), 3.7-4.3 (8H, m), 4.98 (1H, s), 6.7-6.8C4H, m)
製造例 1 7  Production Example 1 7
製造例 8と同様 して下記化合物を得る。  The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 8.
1 一べンジルォキシ一 4 一 [ 2 — [ 2 - ( 2 —エ トキシ） エ トキシ] エ トキシ] エ トキシベンゼン。  1 Benzyloxy 1 4 1 [2 — [2-(2-ethoxy) ethoxy] ethoxy] ethoxybenzene.
龍 R(CDC13， δ): 1.2Κ3Η, t, J=7. OHz), 3.5-4.2C14H, m), 5.0K2H, s)， 6. 8-7.5(9H, m) Ryu R (CDC1 3, δ): . 1.2Κ3Η, t, J = 7 OHz), 3.5-4.2C14H, m), 5.0K2H, s), 6. 8-7.5 (9H, m)
製造例 1 8 Production example 1 8
製造例 1 3 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Production Example 13.
4 - [ 2 — [ 2 - ( 2 —エ トキシ） エ トキシ] エ トキシ] エ トキシフ ェノ ール。  4-[2 — [2-(2-ethoxy) ethoxy] ethoxy] ethoxyphenol.
NMR(CDC13, δ): 1.20C3H, t, J=7.1Hz), 3.4-4. KUH, m), 6.74C4H, s) 製造例 1 9 NMR (CDC1 3, δ): . 1.20C3H, t, J = 7.1Hz), 3.4-4 KUH, m), 6.74C4H, s) Production Example 1 9
ボリエチレングリコールメチルエーテル （平均分子量 3 5 0) 6. 1 8 g とノ、。ラー トルエンスルホニルク ロ リ ド （ 4. 0 3 g ) をジク ロ ロメ タ ン ( 5 0 m l ) に溶解し、 室温攪拌下卜 リ エチルァ ミ ン （ 2. 6 5 g ) を 加え 3時間室温で攪拌する。 反応液に水 （ 5 0 m l ) 、 ジク ロロメ タ ン6.18 g with polyethylene glycol methyl ether (average molecular weight 350). Toluenesulfonyl chloride (4.03 g) was added to dichloromethane. (50 ml), triethylamine (2.65 g) was added under stirring at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Water (50 ml), dichloromethane
(3 0m l ) を加え、 有機層を分液する。 水層は更にジクロロメタン （3 0m l ) で 2回抽出する抽出した有機層を合せ、 無水硫酸ナ ト 'リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 ト リェチルァ ミ ンの塩酸塩 （結晶） が混入した油状物が 得られる。 この油状物を酢酸ェチルに溶解し結晶を濾去する。 ろ液を減 圧濃縮すると、 ポリエチレングリ コールメチルエーテルの トシ レー ト （ 9. 3 g ) を油状物と して得る。 (30 ml) and the organic layer is separated. The aqueous layer is further extracted twice with dichloromethane (30 ml). The extracted organic layers are combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. An oil containing triethylamine hydrochloride (crystals) is obtained. This oil is dissolved in ethyl acetate and the crystals are filtered off. The filtrate is concentrated under reduced pressure to give polyethylene glycol methyl ether tosylate (9.3 g) as an oil.
NMR(CDC13, δ): 2.45(3H， s)， 3.38(3H， s)， 3.5-3.8(26H， m), 4.0-4.2(2Η, m), 7.34C2H, d, J=8.1Hz), 7.80(2H, d, J=8.1Hz) NMR (CDC1 3, δ): 2.45 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.5-3.8 (26H, m), 4.0-4.2 (2Η, m), 7.34C2H, d, J = 8.1Hz) , 7.80 (2H, d, J = 8.1Hz)
製造例 2 0 Production Example 20
製造例 7 と同様の方法で下記化合物を得る。  The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 7.
ポ リ （エチ レングリ コール） メ チルエーテル一 4 一ハイ ドロキシフ エ ニルエーテル （平均分子量 4 3 3 ) 。  Poly (ethylene glycol) methyl ether 14-hydroxyl ether (average molecular weight 433).
NMR(CDC13> <5 )： 3.38C3H, s), 3.5-3.7(24H, m), 3.78(2H, m), 4.05(2H, m), 6.83C4H, s. like) NMR (CDC1 3> <5): 3.38C3H, s), 3.5-3.7 (24H, m), 3.78 (2H, m), 4.05 (2H, m), 6.83C4H, s. Like)
製造例 2 1 Production Example 2 1
製造例 1 9 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Production Example 19.
ジエチレ ングリ コールモノ ェチルエーテルの ト シ レー ト。  Tosylate of diethyl glycol monoethyl ether.
N R(CDC13> δ ) 1.19C3H, t, J=7.0Hz), 2.45(3H, s), 3.4-3.7(8H, m), 4.17 (2H， m)， 7.34(2H, d, J=8.0Hz), 7.80(2H, d, J=8.0Hz) NR (CDC13 > δ) 1.19C3H, t, J = 7.0Hz), 2.45 (3H, s), 3.4-3.7 (8H, m), 4.17 (2H, m), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.0Hz)
製造例 2 2 Production Example 2 2
製造例 7 と同様の方法で下記化合物を得る。  The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 7.
3 - [ 2 — ( 2 —エ トキシ） エ トキシ] エ トキシフ ヱ ノ ール。  3-[2 — (2 — ethoxy) ethoxy] ethoxyphenol.
NMR(CDC13, δ ): 1.22(3Η, ΐ, 7. ΟΗζ), 3.5-4. K10H, m), 6.4-7. Κ4Η, πι) 製造例 2 3 製造例 8と同様にして下記化合物を得る。 NMR (CDC1 3, δ): .. 1.22 (3Η, ΐ, 7. ΟΗζ), 3.5-4 K10H, m), 6.4-7 Κ4Η, πι) Production Example 2 3 The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 8.
1—ベンジルォキシー 4— ( 2 , 2 ' —ジエ トキシ） イ ソプロポキシ ベンゼン。  1-benzyloxy 4- (2,2'-diethoxy) isopropoxy benzene.
NMRCCDClg, δ : 1.96C6H, t, J=7. OHz), 3.54C4H, q, J=7.0Hz), 3.64C4H, d, J=5. OHz), 4· 36CIH, t, J=5. OHz), 5.0K2H, s), 6.8-7.4(9H, m)  NMRCCDClg, δ: 1.96C6H, t, J = 7.OHz), 3.54C4H, q, J = 7.0Hz), 3.64C4H, d, J = 5.OHz), 4.36CIH, t, J = 5.OHz ), 5.0K2H, s), 6.8-7.4 (9H, m)
製造例 24  Production Example 24
製造例 1 3 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Production Example 13.
4 - (2 , 2 ' ージエ トキシ） イ ソプロボキシフヱノール。  4-(2,2 'diethoxy) isopropoxyphenol.
N RCCDCl , 5)： 1.20C6H, t， J=7.2Ht), 3.5K4H, q, J=7.2Hz), 3.62C4H, d， J=5. OHz), 4.35 (IH, t, J=5. OHz), 5.21C1H, brs), 6.6-6.9 C4H, m)  N RCCDCl, 5): 1.20C6H, t, J = 7.2Ht), 3.5K4H, q, J = 7.2Hz), 3.62C4H, d, J = 5. OHz), 4.35 (IH, t, J = 5. OHz), 5.21C1H, brs), 6.6-6.9 C4H, m)
製造例 2 5  Production example 2 5
製造例 8と同様にして下記化合物を得る。  The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 8.
1一ベンジルォキシー 4一 [1ーメ チルー 2— （ 1 ーメ チルー 2—メ トキシ） エ トキシ] エ トキシベンゼン。  1-benzyloxy 41- [1-methyl-2- (1-methyl-2-ethoxy) ethoxy] ethoxybenzene.
R(CDC13, 5): 1.1-1.3C6H, m), 3.3-3.7(8H, m), 4.40C1H, m), 5.0K2H, s), 6.88C4H, s),7.2-7.4(5H, m) R (CDC1 3, 5): 1.1-1.3C6H, m), 3.3-3.7 (8H, m), 4.40C1H, m), 5.0K2H, s), 6.88C4H, s), 7.2-7.4 (5H, m )
製造例 26 Production Example 26
製造例 13と同様にして下記化合物を得る。  The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 13.
4一 [1ーメ チルー 2— (1—メチルー 2—メ トキシ） エ トキシ] エ ト キシフ ヱノ ール。  4-1- [1-Methyl-2- (1-methyl-2-methoxy) ethoxy] ethoxyphenol.
NM (CDC13, 5): 1.1—1.3(6H, m), 3.3-3.7(8H, m)， 4.46C1H, m), 6.7-6.8(4H, m) - 製造例 2 7 NM (CDC1 3, 5): 1.1-1.3 (6H, m), 3.3-3.7 (8H, m), 4.46C1H, m), 6.7-6.8 (4H, m) - Preparation Example 2 7
ト リエチレングリ コールモノエチノレエーテル （3. 6 0 g) のジク ロ 口メタン溶液 (2 0 m l ) にピリ ジン （ 3. 8 g) を加え 5 °Cに冷却す る。 それに 4ーァセ トキシ安息香酸クロ リ ド （ 3. 9 7 g ) を滴下し、 室温で 1時間攪拌する。 反応液を減圧濃縮し残渣に水 （ 3 0 m l ) 酢酸 ェチル （ 5 0 m l ) で 2回抽出する。 有機層を 5 %塩酸 （ 2 0 m I ) で 2回洗浄した後、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥し減圧濃縮する。 残渣と して 4 ーァセ トキシ安息香酸と ト リ エチ レングリ コールモノ ェチルエー テルとのエステル （ 5. 9 3 g) を得る。 To a methane solution (20 ml) of triethylene glycol monoethynoleether (3.60 g) in dichloromethane is added pyridine (3.8 g) and cooled to 5 ° C. Then, 4-acetoxybenzoic acid chloride (3.97 g) was added dropwise. Stir at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was extracted twice with water (30 ml) and ethyl acetate (50 ml). The organic layer is washed twice with 5% hydrochloric acid (20 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. An ester (5.93 g) of 4-acetoxybenzoic acid and triethylene glycol monoethyl ether is obtained as a residue.
NMRCCDClg, (5 ): 1.20(3H, t， 7.0Hz), 2.32(3H, s)， 3.4-4.5C14H, ra), 7.17 (2H, d, J=8.8Hz), 8.09C2H, d, J=8.8Hz) .  NMRCCDClg, (5): 1.20 (3H, t, 7.0Hz), 2.32 (3H, s), 3.4-4.5C14H, ra), 7.17 (2H, d, J = 8.8Hz), 8.09C2H, d, J = (8.8Hz).
製造例 2 8 Production Example 2 8
製造例 5 と同様にして下記化合物を得る。  The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 5.
4 — ヒ ドロキシ安息香酸 2— [ 2 — ( 2 —エ トキシ） エ トキシ] エ ト キシェチルエステル。  4—Hydroxybenzoic acid 2— [2— (2—Ethoxy) ethoxy] ethoxyshethyl ester.
NMR(CDC13, (5): 1.18C3H, t, J=7.0Hz), 3.4-4.5(14H, in), 6.82(2H, d, J=8. 8Hz), 7.86(2H, d， J-8.8Hz) NMR (CDC1 3, (5) : 1.18C3H, t, J = 7.0Hz), 3.4-4.5 (14H, in), 6.82 (. 2H, d, J = 8 8Hz), 7.86 (2H, d, J- (8.8Hz)
製造例 2 9 Production Example 2 9
製造例 2 7 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Production Example 27.
4 ーァセ トキシ安息香酸 2 — ( 2 —エ トキシ） エ トキシェチルエステ ル。  4-acetoxybenzoic acid 2 — (2-ethoxy) ethoxyshetyl ester.
NMR(CDC13, δ )： 1.2Κ3Η, t, J=7. OHz), 2.32C3H, s), 3.4-4.5(10H, ID), 7. 1-7.2(2H, m), 8.0-8. l(2H,in) NMR (CDC1 3, δ): . 1.2Κ3Η, t, J = 7 OHz), 2.32C3H, s), 3.4-4.5 (10H, ID), 7. 1-7.2 (2H, m), 8.0-8. l (2H, in)
製造例 3 0 Production Example 30
製造例 5 と同様にして下記化合物を得る。 .  The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 5. .
4ー ヒ ドロキシ安息香酸 2 ( 2—エ トキシ） エ トキシェチルエステル。  4-Hydroxybenzoic acid 2 (2-ethoxy) ethoxyshethyl ester.
NM CCDCl , δ): 1.19C3H, t, J=7. OHz), 3.5-4.5C10H, m), 6.81C2H, d, J=8. 6Hz), 7.86(2H, d, J=8.6Hz)  NM CCDCl, δ): 1.19C3H, t, J = 7.OHz), 3.5-4.5C10H, m), 6.81C2H, d, J = 8.6Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6Hz)
製造例 3 1 Production example 3 1
製造例 2 7 と同様にして下記化合物を得る。 4 ーァセ トキシ安息香酸とポ リ （エチレングリ コール） メ チルエーテ ルとのエステル （平均分子量 5 1 2 ) 。 The following compounds were obtained in the same manner as in Production Example 27. 4-ester of benzoic acid and poly (ethylene glycol) methyl ether (average molecular weight 512).
N R(CDC13, δ ) : 2.33C3H, s)， 3.38 (3H, s), 3.5-4.5C28H, m), 7.1—8.2(4H, m) NR (CDC1 3, δ): 2.33C3H, s), 3.38 (3H, s), 3.5-4.5C28H, m), 7.1-8.2 (4H, m)
製造例 3 2  Production example 3 2
製造例 5と同様にして下記化合物を得る。  The following compound was obtained in the same manner as in Production Example 5.
4—ヒ ドロキシ,安息香酸とポリ （エチレングリ コール） モノメチルエー テルとのエステル （平均分子量 4 8 6 ) 。  4-—Ester of hydroxy, benzoic acid and poly (ethylene glycol) monomethyl ether (average molecular weight 486).
NM (CDC13, 5): 3- 3-4.5C31H, m), 6.8-6.9C2H, m), 7.9-8.0C2H, m) 製造例 3 3 NM (CDC1 3, 5): 3- 3-4.5C31H, m), 6.8-6.9C2H, m), 7.9-8.0C2H, m) Preparation Example 3 3
水素化リ チウムアルミ ニウム （ 5. 0 g ) と乾燥テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン ( 1 0 Offll) の懸濁液に攪拌下 4—メ トキシメ トキシベンズアミ ド （ 1 5. 6 g) の乾燥テ トラ ヒ ドロフラン （ 5 O ml) 溶液を 4 0 °C以下で滴下す る。 滴下終了後、 加熱し、 1時間還流する。 冷却後、 水 （ 5 ml) 、 1 5 %水酸化ナト リウム （ 5 ml) および水 （ 1 5 ml) を順次加える。 次いで 吸引瀘過し、 得られた白色結晶をテ トラヒ ドロフラ ン （ 5 0 ml) で洗浄 する。 濾液と洗浄液とを合わせ、 溶媒を減圧下に留去して、 4ーメ トキ シメ トキシベンジルアミ ン （ 1 3 , 5 g) を油状物と して得る。  A suspension of lithium aluminum hydride (5.0 g) and dry tetrahydrofurofuran (10 Offll) was stirred and dried with 4-tetramethoxymethoxybenzamide (15.6 g) in dry tetrahydrofuran. Add drofuran (5 O ml) solution dropwise at 40 ° C or less. After dropping, heat and reflux for 1 hour. After cooling, water (5 ml), 15% sodium hydroxide (5 ml) and water (15 ml) are added sequentially. Then, the mixture is filtered by suction, and the obtained white crystals are washed with tetrahydrofuran (50 ml). The filtrate and the washing solution are combined, and the solvent is distilled off under reduced pressure to obtain 4-methoxymethoxybenzylamine (13, 5 g) as an oil.
IR (フィルム） ： 3380, 1607, 1507 cm-1 IR (film): 3380, 1607, 1507 cm -1
NMRCCDClg ) ： 3.48C3H, s), 3.80C2H, s), 5.16C2I, s), 7.0K2H, d, J=8. 7Hz), 7.23C2H, d, J=8- 7Hz)  NMRCCDClg): 3.48C3H, s), 3.80C2H, s), 5.16C2I, s), 7.0K2H, d, J = 8.7Hz), 7.23C2H, d, J = 8-7Hz)
製造例 3 4 Production example 3 4
4 ーメ トキシメ トキシベンジルァ ミ ン （ 1 3 . 3 g ) と 卜 リ エチルァ ミ ン （ 9. 7 g) を塩化メチレン （ 2 0 O ml) に溶解し、 攪拌下、 0〜 5 ^で 2， 2 , 2 — ト リ ク ロ口ェチルク ロ 口ホルメー ト （ 2 0. 2 g) を滴下する。 0〜 5 °Cで 3 0分間攪拌を続けた後、 室温まで上昇させ、 さらに 2時間攪拌し、 反応液を減圧濃縮する。 得られた残渣に水 （ 20 0ml) を加え、 酢酸ェチル （ 2 5 0 ml) で抽出する。 水層をさ らに酢酸ェチル ( 1 5 0 ml) で抽出する。 有機層を合わせ、 飽和食塩水 （ 1 5 0 ml) で 洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 減圧濃縮して、 粗結晶 （ 3 2. 5 g) を得る。 酢酸ェチルと n—へキサンの混合溶媒 （ 3 ： 1〜 2 : 1 ) を溶出液とする シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製 して、 4— メ トキシメ トキシー N— （ 2， 2 , 2— ト リ ク ロ 口エ トキシ） カルボ二 ルベンジルァ ミ ン （ 2 2. 6 g ) を得る。 4-Methoxymethoxybenzylamine (13.3 g) and triethylamine (9.7 g) are dissolved in methylene chloride (20 O ml), and stirred with 0-5 , 2, 2 — Add dropwise the tri-orbital ethyl form (20. 2 g). After stirring for 30 minutes at 0-5 ° C, raise to room temperature, The mixture is further stirred for 2 hours, and the reaction solution is concentrated under reduced pressure. Water (200 ml) is added to the obtained residue, and the mixture is extracted with ethyl acetate (250 ml). The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (150 ml). The organic layers are combined, washed with a saturated saline solution (150 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain crude crystals (32.5 g). Purification by silica gel chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate and n-hexane (3: 1 to 2 : 1) as eluent yields 4-methoxymethoxy N— (2,2 , 2-triethoxy carbonyl) carbonylbenzylamine (22.6 g) was obtained.
IR (ヌジヨ-ル) : 3360, 1699cm— 1 IR (Nujiyoru): 3360, 1699cm— 1
NM CCDClo δ ： 3.47C3H, s), 4.36(2H, d, J=5.9Hz), 4.75C2H, s), 5.20C2H, s), 7.0K2H, d, J=8.7Hz), 7.24C2H, d, J=8.7Hz) 製造例 3 5  NM CCDClo δ: 3.47C3H, s), 4.36 (2H, d, J = 5.9Hz), 4.75C2H, s), 5.20C2H, s), 7.0K2H, d, J = 8.7Hz), 7.24C2H, d, (J = 8.7Hz) Production example 3 5
4ーメ トキシメ トキシー N— （ 2 , 2 , 2— ト リ ク ロ 口エ トキシ） 力 ルポニルべンジルァ ミ ン （ 1 2. 0 g ) をメ タ ノ ール （ 2 0 ml) に溶解 し、 室温攪拌下 1 N塩酸 （ 5 0 ml) を滴下する。 懸濁液を加熱し、 4 5 分間還流する。 室温に冷却後、 減圧下溶媒を留去する。 残渣に水 （ 1 5 Oral) を加え、 酢酸ェチル （ 1 5 0ml) で 2回抽出する。 抽出液を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮して、 4— [N— ( 2， 2 , 2 — ト リ ク ロ 口エ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ メ チルフ ヱ ノ ール （ 1 0. 0 g ) を油 状物と して得る。  4-Methoxy methoxy N- (2,2,2-triethoxy ethoxy) strength Dissolve ponyl benzylamine (12.0 g) in methanol (20 ml), Under stirring at room temperature, 1 N hydrochloric acid (50 ml) is added dropwise. Heat the suspension and reflux for 45 minutes. After cooling to room temperature, the solvent is distilled off under reduced pressure. Add water (150 Oral) to the residue and extract twice with ethyl acetate (150 ml). The extract is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 4- [N- (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyl] aminomethylphenol. (10.0 g) as an oil.
IR (フィルム） ： 3350, 1710cm"1 IR (film): 3350, 1710cm " 1
N R(CDC13) δ) ： 4.34C2H, d, J=5.9Hz), 4.75C2H, s), 6.80C2H, d, J=8.5Hz), 7.16C2H, d, J=8.5Hz) NR (CDC1 3) δ): 4.34C2H, d, J = 5.9Hz), 4.75C2H, s), 6.80C2H, d, J = 8.5Hz), 7.16C2H, d, J = 8.5Hz)
製造例 3 6 Production example 3 6
製造例 1 と同様に して下記化合物を得る。 ペニシ リ ン Gの 4— [N - ( 2 , 2， 2— ト リ クロ 口エ トキシ） カルボ ニル] アミ ノ メチルフヱニルエステル The following compounds are obtained in the same manner as in Production Example 1. 4 -— [N- (2,2,2-trichloro mouth ethoxy) carbonyl) of penicillin G aminomethylphenyl ester
IR (ヌシ 'ョ-ル） ： 3330, 1781, 1756, 1720, 1670cm"1 IR: 3330, 1781, 1756, 1720, 1670cm " 1
MRCCDCl δ) ： I.53(3H, s), L 62C3H, s), 3.66(21, 5), 4.42C2H, d, J=6. 1Hz), 4.59C1H, s), 4.76C2H, s), 5.56C1H, d, J =4.2Hz), 5.70(1H, dd, J=9. OHz), 6.1K1H, brd, J=9. OHz), 7.0-7.4(9H， m)  MRCCDCl δ): I.53 (3H, s), L62C3H, s), 3.66 (21, 5), 4.42C2H, d, J = 6.1 Hz), 4.59C1H, s), 4.76C2H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.70 (1H, dd, J = 9.OHz), 6.1K1H, brd, J = 9.OHz), 7.0-7.4 (9H, m)
製造例 3 7  Production example 3 7
4ーメ トキシメ トキシベンズアルデヒ ド （4. 9 8 g) とメ チルア ミ ン塩酸塩 （ 1 0. 1 g) をメ タ ノ ール （ 1 0 Oml) に溶解し、 室温攪拌 下シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （ 1. 9 8 g) を加える。 1晚室温で 攪拌後、 減圧濃縮し、残渣に水 （20 Oml) を加えて、 酢酸ェチル （20 Oml) で 2回抽出する。 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧濃縮して、 粗生成物を得る。 酢酸ェチルとメ タノールの混合溶媒 （1 9 : 1 ) を溶出液とするシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ ーで精製して、 4—メ トキシメ 卜キシ一 N—メ チルベンジルァ ミ ン （ 2 0 9 g) を油 状物として得る。  4-Methoxymethoxybenzaldehyde (4.98 g) and methylamine hydrochloride (10.1 g) are dissolved in methanol (10 Oml), and the resulting mixture is stirred at room temperature for cyanohydrogenation. Add sodium boron (1.98 g). After stirring at room temperature, concentrate under reduced pressure, add water (20 Oml) to the residue, and extract twice with ethyl acetate (20 Oml). The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purification by silica gel column chromatography using a mixed solvent of ethyl acetate and methanol (19: 1) as eluent gave 4-methoxymethoxyl-N-methylbenzylamine (209 g). Obtained as an oil.
IR (フィルム） ： 3330, 1609, 1232, 1152cm-1 IR (film): 3330, 1609, 1232, 1152cm -1
NMR(CDC13 <5) ： 2.65C3H, s), 3.44C3H, s), 4.08C2H, brs), 5.15C2H, s), 6.82C1H, brs), 7.05C2H, d, J=8.7Hz), 7.38 (2H, d, J=8.7Hz) NMR (CDC1 3 <5): 2.65C3H, s), 3.44C3H, s), 4.08C2H, brs), 5.15C2H, s), 6.82C1H, brs), 7.05C2H, d, J = 8.7Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.7Hz)
製造例 3 8 Production example 3 8
製造例 3 4と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Production Example 34.
.4ーメ トキシメ トキシー N—メ チルー N— （2, 2 , 2— ト リ ク ロ口 エ トキシ） カルボニルベンジルァ ミ ン  .4-Methoxy methoxy N-methyl N- (2,2,2-triethoxy carbonyl) carbonylbenzylamine
NMRCCDClo δ) ： 2.92(3H, s), 3.48C3H, s), 4.48C2H, d, J=7.7Hz), 4.80C2H, s),5.17(2H，s)， 6.99-7.24(4H，m) 製造例 3 9 NMRCCDClo δ): 2.92 (3H, s), 3.48C3H, s), 4.48C2H, d, J = 7.7Hz), 4.80C2H, s), 5.17 (2H, s), 6.99-7.24 (4H, m) Production example 3 9
製造例 3 5 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Production Example 35.
4 一 [N—メ チルー N— （ 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロ 口エ トキシ） カルボ ニル] ア ミ ノ メ チルフ エ ノ ール ·  4 I [N-methyl-N- (2,2,2—tricycloethoxy) carbonyl] amino methyl phenol
NMR(CDC13 5) ： 2.92(3H, s), 4.46C2H, d, J=6.2Hz), 4.86C2H, d, J=l.7Hz), 5.03(1H, brs), 6.80C2H, d， J=8.4Hz), 7.16(2H, d， J=8.4Hz) NMR (CDC1 3 5): 2.92 (3H, s), 4.46C2H, d, J = 6.2Hz), 4.86C2H, d, J = l.7Hz), 5.03 (1H, brs), 6.80C2H, d, J = 8.4Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.4Hz)
製造例 4 0 Production Example 4 0
製造例 1 と同様に して下記化合物を得る。  The following compounds are obtained in the same manner as in Production Example 1.
ペニシ リ ン Gの 4 — [N—メ チル一 N— ( 2， 2， 2 — ト リ ク ロ ロェ トキシ） カルボニル] ア ミ ノ メ チルフ ヱ ノ ールエステル  4— [N-methyl-1-N— (2,2,2-trichloroethoxy) carbonyl] aminomethyl phenol ester of penicillin G
N R(CDC13 <5 ) ： 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 2.95(3H, s), 3.66(2H, s), 4. 53(2H, d, J=5.8Hz)， 4.59C1H, s)， 4.80(2H, s), 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.70C1H, dd, J=4.2, 9.0Hz), 6.08(1H, brd, J=9.0Hz), 7.05-7.40(9H, in) NR (CDC1 3 <5): 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 2.95 (3H, s), 3.66 (2H, s), 4. 53 (2H, d, J = 5.8Hz), 4.59C1H , s), 4.80 (2H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.70C1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 6.08 (1H, brd, J = 9.0Hz), 7.05-7.40 (9H, in)
製造例 4 1 Production example 4 1
3 —メ チルー 5 — (メ チルチオ） サ リ チルアルコール （ 9 2 1 m g) をピリ ジ ン （ 5 m l ) に溶解させ、 内温 0 — 5 °Cで攪拌しながら、 無水 酢酸 （ 2. 0 4 g) を加える。 内温を室温まで上昇させ 1晚攪拌した後、 メ タ ノ ール （ 2 m l ) を加えさ らに 1 0分間攪拌する。 攪拌終了後酢酸 ェチル （ 1 0 0 m l ) を加え、 2規定塩酸 （ 5 0 m l ) で 2回、 飽和炭 酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 （ 5 0 m l ) で 2回洗浄する。 酢酸ェチル層を 分離し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得る。 これをシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー 〔展開溶媒 ： 酢酸ェチルー n—へキサン （ 1 ： 2 ) 〕 で精製して 3 —メ チルー 5 — （メ チルチオ） サ リ チルアルコールジァセター ト （ 9 0 2 m g , 収率 6 7 %) を得る。 NMR(CDC13):2.07C3H, s), 2.14(3H, s)， 2.33C3H, s), 2.47C3H, s), 5.00(2H, s), 7.1-7.3(2H,m) 製造例 4 2 3—Methyl-5— (Methylthio) salicyl alcohol (921 mg) is dissolved in pyridin (5 ml), and the mixture is stirred at an internal temperature of 0-5 ° C while acetic anhydride (2.0) is dissolved. 4 g) is added. After raising the internal temperature to room temperature and stirring for 1 晚, add methanol (2 ml) and further stir for 10 minutes. After completion of the stirring, ethyl acetate (100 ml) is added, and the mixture is washed twice with 2N hydrochloric acid (50 ml) and twice with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (50 ml). The ethyl acetate layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. This was purified by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate-n-hexane (1: 2)) to give 3-methyl-5- (methylthio) salicyl alcohol diacetate. (902 mg, 67% yield). NMR (CDC1 3): 2.07C3H, s), 2.14 (3H, s), 2.33C3H, s), 2.47C3H, s), 5.00 (2H, s), 7.1-7.3 (2H, m) Production example 4 2
製造例 8 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Production Example 8.
1一 [ 2 - (2—エ トキシ） エ トキシ] エ トキシ一 4ーチオメ チルべ ンゼン '  1-1 [2- (2-ethoxy) ethoxy] ethoxy 4-thiomethylbenzene
N RCCDCl^): 1.22C3H, t, J=7. OHz), 2.44C3H, s), 3.5-4.2C10H, m), 6.8- 7.3(4H， m)  N RCCDCl ^): 1.22C3H, t, J = 7. OHz), 2.44C3H, s), 3.5-4.2C10H, m), 6.8-7.3 (4H, m)
実施例 1  Example 1
ぺニシリ ン Gの 3—ヒ ドロキシメチルフヱニルエステル （0. 9 7 g) をジクロロメタン （2 0 m l ) に溶解し、 5 °Cに冷却する。 この溶液に、 塩化ァセチル （0. 2 1 g) および ト リ ェチルァ ミ ン （0. 2 7 g) を 順次滴下し、 3 0分間攪拌する。 反応液を減圧濃縮し、 水 （2 0 m I ) を加え、 酢酸ェチル （3 O m I X 2) で抽出する。 抽出液を無水硫酸マ グネシゥ厶で乾燥後、 減圧濃縮する。 得られた残渣を n—へキサンと酢 酸ェチルの混合溶媒 （2 ： 1 ) を展開溶媒とするシ リ カゲルカラムクロ マ トグラフィ ーで精製し、 ペニシ リ ン Gの 3—ァセ トキシメ チルフ エ二 ルエステル （8 7 0 m g ) を油状物として得る。 Dissolve 3-hydroxymethylphenyl ester (0.97 g) of penicillin G in dichloromethane (20 ml) and cool to 5 ° C. To this solution, acetyl chloride (0.21 g) and triethylamine (0.27 g ) are sequentially added dropwise and stirred for 30 minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water (20 ml) is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate (3 Om IX 2). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (2: 1) as a developing solvent, and the 3-acetoximetylphenol of penicillin G was purified. The ester (870 mg) is obtained as an oil.
IR(7i ) ： 3330, 1785, 1741, 1680cm"1 IR (7i): 3330, 1785, 1741, 1680cm " 1
N R(CDC13 <J) ： 1.54C3H, s), L 64C3H, s), 2.1K3H, s), 3.66C2H, s), 4. 60(1H, s)， 5.10 (2H, s), 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.70 (1H, dd, J=9- OHz 4.2Hz), 6.13C1H, d, J=9. OHz), 7.1-7.4(9H, m) NR (CDC1 3 <J): 1.54C3H, s), L 64C3H, s), 2.1K3H, s), 3.66C2H, s), 4. 60 (1H, s), 5.10 (2H, s), 5.56C1H , d, J = 4.2Hz), 5.70 (1H, dd, J = 9- OHz 4.2Hz), 6.13C1H, d, J = 9.OHz), 7.1-7.4 (9H, m)
実施例 2 Example 2
4一 （2—ァセ トキシ） ェチルフヱ ノ ール （ 6 8 0 m g) とぺニシ リ ン Gカ リ ウム塩 （2 * 1 1 ) とヨウ化 2—ク ロ口一 1一メ チルピリ ジ ニゥム （1. 44 g) をジク ロロメタ ン （ 3 0 m l ) に懸濁させる。 懸 濁液にト リェチルァミ ン （5 7 3 mg) を室温攪拌下に滴下する。 室温 で 1時間攪拌後、 減圧濃縮する。 残渣に水 （ 3 0 m l ) を加え、 酢酸ェ チル （ 3 0 m I x 2 ) で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後、 減圧濃縮する。 得られた残渣を n—へキサンと酢酸ェチルの混合 溶媒 （ 3 : 2 ) を展開溶媒とする シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ 一 で精製し、 ペニシ リ ン Gの 4一 （ 2—ァセ トキシ） ェチルフ エニルエス テル （ 8 4 0 m g) を油状物と して得る。 4- (2-acetoxy) ethylphenol (680 mg), penicillin G potassium salt (2 * 11), and iodide 2-methylpyridinium (1.44 g) is suspended in dichloromethane (30 ml). Triethylamine (573 mg) is added dropwise to the suspension with stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 1 hour, concentrate under reduced pressure. Water (30 ml) was added to the residue. Extract with chill (30 m I x 2). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (3: 2) as the eluent, and purified by penicillin G-4-1 (2-A). (Cetoxy) ethyl ester (840 mg) is obtained as an oil.
IR (フィルム) ： 3335, 1785, 1734, 1683cm"1 IR (film): 3335, 1785, 1734, 1683cm " 1
NMR(CDCl3j δ ： 1.53C3H, s), 1.63(3H, s), 2.03C3H, s), 2.93C2H, t, J = 7. 0Hz)， 3.69C2H, s), 4.26(2H, t, J=7.0Hz), 4.59C1H, s), 5.56(1H, d， J=4.2Hz), 5.69(1H, dd， J=9.0Hz 4.2Hz), 6.13(1H, d, J = 9.0Hz), 7.0-7.4(9H, m) 実施例 3 NMR (CDCl 3j δ: 1.53C3H, s), 1.63 (3H, s), 2.03C3H, s), 2.93C2H, t, J = 7.0Hz), 3.69C2H, s), 4.26 (2H, t, J = 7.0Hz), 4.59C1H, s), 5.56 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.69 (1H, dd, J = 9.0Hz 4.2Hz), 6.13 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.0 -7.4 (9H, m) Example 3
実施例 2 と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ぺニシ リ ン Gの 3—ブチ リ ゾレオキシフ ヱニルエステル。  3-Butyrizoreoxyphenyl ester of penicillin G.
IR(フィルム） ： 3365, 1767, 1670cm—1 IR (film): 3365, 1767, 1670cm— 1
NMR(CDC13， δ ) ： 1.04(3H, t, J=7.4Hz), 1.52(3H, s), 1.62(3H, s), 1.80C2H, m), NMR (CDC1 3, δ): 1.04 (3H, t, J = 7.4Hz), 1.52 (3H, s), 1.62 (3H, s), 1.80C2H, m),
2.53(2H, t， J=7.4Hz), 3.66C2H, s), 4.58C1H, s)， 5.56C1H, d， J=4.2Hz), 5.70 (1H, dd, J=9.0Hz 4.2Hz), 6.09(1H, d, J=9.0Hz), 6.9-7.4(9H, m)  2.53 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.66C2H, s), 4.58C1H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.70 (1H, dd, J = 9.0Hz 4.2Hz), 6.09 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.9-7.4 (9H, m)
実施例 4 Example 4
ぺニシ リ ン Gの 4ー ヒ ドロキシメ チルフ ヱニルエステル （4 0 0 m ) をジクロロメタン （ 1 0 m l ) に溶解し、 溶液の温度を 5 °Cに冷却する。 この溶液に、 ト リェチルァミ ン （1 0 Omg) および無水酪酸 （1 5 Omg) を滴下し、 さ らに触媒量の 4ージメチルァ ミ ノ ピリ ジンを加えて、 3 0 分間攪拌する。 反応液を濃縮し、 水 （ 1 O m l ) を加え、 ジク ロロメ タ ン （ 2 0 m l X 2 ) で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシゥムで乾燥 後、 減圧濃縮する。 得られた残渣を n—へキサンと酢酸ェチルの混合溶 媒 （4 ： 1 ) を展開溶媒とするシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ーで 精製し、 ペニシリン Gの 4ーブチリルォキシメチルフヱニルエステル （240mg) を得る。 Dissolve 4-hydroxymethylphenyl ester of penicillin G (400 m) in dichloromethane (10 ml) and cool the solution to 5 ° C. To this solution, triethylamine (10 Omg) and butyric anhydride (15 Omg) are added dropwise, and a catalytic amount of 4-dimethylaminopyridine is added, followed by stirring for 30 minutes. The reaction solution is concentrated, water (1 O ml) is added, and the mixture is extracted with dichloromethane (20 ml X 2). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue is subjected to silica gel column chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (4: 1) as a developing solvent. Purification affords 4-butyryloxymethylphenyl ester of penicillin G (240 mg).
IR(7イルム） ： 3320, 1781, 1732, 1679cm一1 IR (7 film): 3320, 1781, 1732, 1679cm- 1
NMRCCDCl ) ： 0.94C3H, t, 1=1.4Hz), 1.53 (3H, s), 1.58C2H, m), L 61 (3H, s)， 2.33 (2H, t, J=7.4Hz), 3.65(2丑， s), 4.60(1H, s)， 5.10C2H, s), 5.56 (IH, d, 1=4.2Hz), 5.70 (IH, dd, J=9- OHz 4.2Ez), 6.13C1H, d, J=9. OHz), 7.1-7.4(9H, m)  NMRCCDCl): 0.94C3H, t, 1 = 1.4Hz), 1.53 (3H, s), 1.58C2H, m), L61 (3H, s), 2.33 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.65 (2 Ox, s), 4.60 (1H, s), 5.10C2H, s), 5.56 (IH, d, 1 = 4.2Hz), 5.70 (IH, dd, J = 9- OHz 4.2Ez), 6.13C1H, d, J = 9.OHz), 7.1-7.4 (9H, m)
実施例 5  Example 5
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシ リ ン Gの 3， 5 —ジァセ トキシフエ二ルエステル。  3,5-Diacetoxyphenyl ester of penicillin G.
IR (フ ルム） ： 3370, 1770, 1678cm—1 IR (from): 3370, 1770, 1678cm— 1
NMRCCDCl δ) ： 1.5Κ3Η, s), L 59C3H, s), 2.28C6H, s), 3.65(2H, s), 4. 57C1H, s), 5.54C1H, d, J=4.2Hz), 5.69C1H, dd, J=9. OHz 4.2Hz), 6.13(1H, d, J=9.0Hz), 6.8-7.5(8H, m)  NMRCCDCl δ): 1.5Κ3Η, s), L 59C3H, s), 2.28C6H, s), 3.65 (2H, s), 4.57C1H, s), 5.54C1H, d, J = 4.2Hz), 5.69C1H, dd, J = 9.OHz 4.2Hz), 6.13 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.8-7.5 (8H, m)
実施例 6 Example 6
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ぺニシ リ ン Gの 4 —ァセ トキシフヱニルエステル。  4-Acetoxyphenyl ester of penicillin G.
IR (ヌジヨ-ル) ： 3345, 1780， 1759, 1663cm— 1 IR (nujyoru): 3345, 1780, 1759, 1663cm— 1
N R(CDC13> δ) : 1.52C3H, s), 1.62C3H, s), 2.30(3K， s), 3.65 (2H, s), 4. 59C1H, s), 5.56C1E, d, J=4.2Hz)， 5.69(11, dd, 1=9. OHz 4.2Hz), 6.14C1H, d, J=9.0Hz), 7.1-7.5(9H，m) NR (CDC1 3> δ): 1.52C3H, s), 1.62C3H, s), 2.30 (3K, s), 3.65 (2H, s), 4.59C1H, s), 5.56C1E, d, J = 4.2Hz ), 5.69 (11, dd, 1 = 9. OHz 4.2Hz), 6.14C1H, d, J = 9.0Hz), 7.1-7.5 (9H, m)
実施例 7 Example 7
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ぺニシリ ン Gの 3 —ノ ナノ ィルォキシフエニルエステル。  3-Nonyloxyphenyl ester of penicillin G.
IR(7 ルム） ： 3365, 1780, 1766, 1676cm"1 IR (7 lum): 3365, 1780, 1766, 1676cm " 1
醒（CDC13, (5") ： 0.89C3H, t, J=6.6Hz), 1.2-1.8a2H. ni), 1.52C3H, s), 1. 62(3H, s), 2.54C2H, t， J=7.2Hz), 3.66C2H, s), 4.58 (1H, s)， 5.56(1H, d, J=4. 2Hz), 5.69C1H, dd, J=9. OHz 4.2Hz), 6. 1K1H, d， J=9. OHz), 6.8-7.5(9H, m) 実施例 8 S Awakening. (CDC1 3, (5 " ): 0.89C3H, t, J = 6.6Hz), 1.2-1.8a2H ni), 1.52C3H, s), 1. 62 (3H, s), 2.54C2H, t, J = 7.2Hz), 3.66C2H, s), 4.58 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.69C1H, dd, J = 9. OHz 4.2Hz), 6.1K1H, d, J = 9. OHz), 6.8-7.5 (9H, m)
実施例 2 と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ぺニ シ リ ン Gの 3 —ベ ンゾィ ルォキシ フ エニルエステル。  3-Benzoyloxyphenyl ester of penicillin G.
IR (ヌジヨ-ル） ： 3365-, 1770, 1733, 1663cm-1 IR (nujyoru): 3365-, 1770, 1733, 1663cm -1
NMR(CDC13> δ ) ： 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 3.65C2H, s), 4.60(1H, s), 5. 56C1H, d, J=4.2Hz), 5.69C1H, dd, J = 9. OHz 4.2Hz), 6.14C1H, d, J=9. OHz), 7. 3-8.3C14H, m) 実施例 9 NMR (CDC13 > δ): 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 3.65C2H, s), 4.60 (1H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.69C1H, dd, J = 9.OHz 4.2Hz), 6.14C1H, d, J = 9.OHz), 7.3-8.3C14H, m)
実施例 1 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1.
ぺニシ リ ン Gの 2 —ァセ トキシメ チノレフ ェニルエステル,  Penicillin G 2 —acetoximetinolphenyl ester,
IR (フィルム） ： 3350, 1777, 1751, 1676cra_1 IR (film): 3350, 1777, 1751, 1676cra _1
NMR(CDC13 δ ) ： 1.35(3H, s), 1.39C3H, s), 2.32(3H, s), 3.66(2H, s), 4. 34(1H, s), 5.18C2H, s), 5.47(1H, d, J=4.2Hz), 5.64C1H, dd, J=9. OHz 4.2Hz)， 6.05(lH, d, J=9. OHz), 7.1-7.5(9H, ra) NMR (CDC1 3 δ): 1.35 (3H, s), 1.39C3H, s), 2.32 (3H, s), 3.66 (2H, s), 4. 34 (1H, s), 5.18C2H, s), 5.47 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.64C1H, dd, J = 9.OHz 4.2Hz), 6.05 (lH, d, J = 9.OHz), 7.1-7.5 (9H, ra)
実施例 1 0 Example 10
実施例 2 と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシ リ ン Gの 2 —メ ト キシー 4 ー ァセ ト キシメ チルフ ヱニルエステ ル。  Penicillin G 2-Methoxy 4-Acetoximetyl phenyl ester.
IR (フィルム） ： 3340, 1775, 1735, 1680cm"1 IR (film): 3340, 1775, 1735, 1680cm " 1
NMR(CDC13( δ ) ： 1.55(3H, s), 1.67(3H, s), 2.1K3H, s), 3.65(2H, s), 3. 82(3H， s), 4.6K1H, s)， 5.07C2H, s), 5.55C1H, d, J=4.2Hz), 5.69C1H, dd, J=9. OHz 4.2Hz), 6.10(1H, d, J=9. OHz), 6.9-7.5(8H, m) NMR (CDC13 ( δ): 1.55 (3H, s), 1.67 (3H, s), 2.1K3H, s), 3.65 (2H, s), 3.82 (3H, s), 4.6K1H, s), 5.07C2H, s), 5.55C1H, d, J = 4.2Hz), 5.69C1H, dd, J = 9.OHz 4.2Hz), 6.10 (1H, d, J = 9.OHz), 6.9-7.5 (8H, m)
塞施例 1 1. 実施例 2と同様にして下記化合物を得る。 Closure example 1 1. The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ぺニシ リ ン Gの 3 —ァセ トキシフ エニルエステゾレ  Penicillin G 3—Acetoxyphenyl
NMR(CDC13 5) ：.1.52C3Hrs), 1.61C3H, s), 2.29C3H, s), 3.66C2H, s), 4. 58C1H, s) , 5.56C1H, d, J= 2Hz), 5.69C1H, dd, J=9.0， 4.2Hz), 6.12C1H, brd, J=9.0Hz), 6.9 -7.4C9H, m) NMR (CDC1 3 5): .1.52C3H r s), 1.61C3H, s), 2.29C3H, s), 3.66C2H, s), 4. 58C1H, s), 5.56C1H, d, J = 2Hz), 5.69 C1H, dd, J = 9.0, 4.2Hz), 6.12C1H, brd, J = 9.0Hz), 6.9 -7.4C9H, m)
実施例 1 2  Example 1 2
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ぺニシ リ ン Gの 2—ァセ トキシフヱニルエステル  2-Acetoxyphenyl ester of penicillin G
NMRCCDCIg ) ： 1.52C3H, s), 1.61C3H, s), 2.29C3H, s), 3.66C2H, s), 4. 58C1H, s)， 5.56 (IH, d, J=4.2Hz), 5.69C1H, dd, J=9.0, 4.2Hz)， 6.12(1H, brd, J=9-0Hz), 6.9-7.4(9H, m)  NMRCCDCIg): 1.52C3H, s), 1.61C3H, s), 2.29C3H, s), 3.66C2H, s), 4.58C1H, s), 5.56 (IH, d, J = 4.2Hz), 5.69C1H, dd , J = 9.0, 4.2Hz), 6.12 (1H, brd, J = 9-0Hz), 6.9-7.4 (9H, m)
実施例 1 3  Example 13
実施例 1 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1.
ぺニシ リ ン Gの 4ーァセ トキシメ チルフエニルエステル。  4-Acetoxymethyl phenyl ester of nicillin G.
IR (ヌジ 3 -ル) ： 1779, 1754, 1728, 1664cm"1 IR (Nuji 3 -le): 1779, 1754, 1728, 1664cm " 1
NMRCCDCl δ} ： 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 2.10C3H, s), 3.66C2H, s), . 60C1H, s)， 5.09C2H, s)， 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.70 (IH, dd, J=9.0, 4.2Hz), 6. 13C1H, d, J=9.0Hz), 7.1一 7-4(9H,m)  NMRCCDCl δ}: 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 2.10C3H, s), 3.66C2H, s), .60C1H, s), 5.09C2H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz) , 5.70 (IH, dd, J = 9.0, 4.2Hz), 6.13C1H, d, J = 9.0Hz), 7.1-1 7-4 (9H, m)
実施例 1 4 Example 14
塩化シァヌル （2. 3 0 g) を塩化メチレン （ 1 3 0 m 1 ) に溶解し、 1 0 °Cに冷却後、 ピリ ジン （ 3. 3 0 g) を加える。 混合物を一 3 0 °C に冷却し、 ペニシリ ン Gカ リ ウム塩 （ 4. 6 5 g) およびピリ ジン （ 1. 3 2 g) を加える。 そのまま 5分間攪拌し、 3 — (2—ァセトキシ） ェ チルフェノ ール （ 1. 5 0 g) の塩化メ チレン溶液 （2 0 m l ) を滴下 する。 冷却をやめ 1時間攪拌した後、 希塩酸で反応液を洗浄する。 有機 層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られた 残渣を n —へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒 （ 8 ： 2 ) を展開溶媒とす る シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製し、 ペニシ リ ン Gの 3 —Dissolve cyanuric chloride (2.30 g) in methylene chloride (130 m1), cool to 10 ° C, and add pyridine (3.30 g). Cool the mixture to 130 ° C and add penicillin G potassium salt (4.65 g) and pyridine (1.32 g). The mixture is stirred for 5 minutes, and a solution of 3- (2-acetoxy) ethylphenol (1.50 g) in methylene chloride (20 ml) is added dropwise. Stop cooling and stir for 1 hour, then wash the reaction solution with dilute hydrochloric acid. The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Got The residue is purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (8: 2) as the eluent, and the penicillin G
( 2 —ァセ トキシ） ェチルフ エニルエステル （ 1 . 6 8 g ) を得る。 (2-Acetoxy) ethyl phenyl ester (1.68 g) is obtained.
-1 .  -1.
IR (フィルム) ： 3340, 1781, 1734, 1680 cm  IR (film): 3340, 1781, 1734, 1680 cm
NMRCCDClg, δ ) ： 1.53(3H, s), 1.64C3H, s), 2.03C3H, s), 2.94(2H, t, J=7. OHz), 3.66C2H, s)， 4.27C2H, t， J=7. OHz), 4.59C1H, s), 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.70(1H, dd, J=9. OHz, 4.2Hz), 6.15(1H, d, J=9. OHz), 6.9-7.4(9H, m) 実施例 1 5  NMRCCDClg, δ): 1.53 (3H, s), 1.64C3H, s), 2.03C3H, s), 2.94 (2H, t, J = 7.OHz), 3.66C2H, s), 4.27C2H, t, J = 7.OHz), 4.59C1H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.70 (1H, dd, J = 9.OHz, 4.2Hz), 6.15 (1H, d, J = 9.OHz) , 6.9-7.4 (9H, m) Example 15
実施例 1 4 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Example 14.
ペニシ リ ン Gの 3 — （ 1 ーァセ トキシ） ェチルフ ヱニルエステル IR (フィルム) ： 3420, 1784, 1742, 1730, 1681cm-1 Penicillin G 3 — (1-acetoxy) ethyl phenyl ester IR (film): 3420, 1784, 1742, 1730, 1681cm -1
NMR(CDC13, <5) ： 1.52(3H, d, J=6.6Hz), 1.54(3H, s), 1.64(3H, s), 2.08(3H, s)， 3.66(2H, s), 4.60(1H, s), 5.56(1H, d, J=4.2Hz), 5.70(1H, dd, J-7. OHz, 4. 2Hz), 5.86(1H, q, J = 6.6Hz), 6.12(1H, d， J = 9. OHz), 7.0-7.4(9H, in) NMR (CDC1 3, <5) : 1.52 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.54 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.08 (3H, s), 3.66 (2H, s), 4.60 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.70 (1H, dd, J-7.OHz, 4.2Hz), 5.86 (1H, q, J = 6.6Hz), 6.12 (1H , d, J = 9.OHz), 7.0-7.4 (9H, in)
実施例 1 6 Example 16
実施例 1 と同様に して下記化合物を得る。  The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1.
ペニシ リ ン Gの 3 —ベンゾィルォキシメ チルフ エニルエステル  Penicillin G 3-benzoyloxymethyl phenyl ester
IR (ヌシ、'ヨ-ル) ： 3340, 1777, 1713, 1680, 1649 cm-1 IR (Nushi, 'Yor'): 3340, 1777, 1713, 1680, 1649 cm -1
N (CDC13, δ ) ： 1.53(3H, s), 1.64C3H, s), 3.66(2H, s), 4.60C1H, s), 5. 36(2H, s)， 5.56(1H, d, J=4.2Hz)， 5.70C1H, dd, J=9. OHz, 4.2Hz), 6. 13(1H, d, J=9.0Hz), 7.0-8. K14H, m) N (CDC1 3, δ): 1.53 (3H, s), 1.64C3H, s), 3.66 (2H, s), 4.60C1H, s), 5. 36 (2H, s), 5.56 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.70C1H, dd, J = 9.OHz, 4.2Hz), 6.13 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.0-8.K14H, m)
実施例 1 7 Example 17
実施例 1 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1.
ぺニシ リ ン Gの 3 —シク ロへキシルカルボニルォキシメ チルフ ヱニル エステル  3-Cyclohexylcarbonyloxymethyl phenyl ester of penicillin G
IR (ヌシ、、ヨ-ル) ： 3380, 1776, 1770, 1733, 1679 cm-1 NMRCCDC13> 5) ： 1.2-2.0C10H, m), L 53C3H, s), 1.64C3H, s), 2.30C1H, m), 3.66C2H, s), 4.60C1H, s), 5.10C2H, s), 5.56(1H, d, J=4.2Hz), 5.70C1H, dd, J =9. OHz, 4.2Hz), 6.11C1H, d, J=9. OHz), 7.0-7.5(9H, m) IR (Nushi, yor): 3380, 1776, 1770, 1733, 1679 cm -1 NMRCCDC1 3> 5): 1.2-2.0C10H, m), L53C3H, s), 1.64C3H, s), 2.30C1H, m), 3.66C2H, s), 4.60C1H, s), 5.10C2H, s), 5.56 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.70C1H, dd, J = 9.OHz, 4.2Hz), 6.11C1H, d, J = 9.OHz), 7.0-7.5 (9H, m)
実施例 1 8 - ペニシ リ ン Gの 3—ヒ ドロキシメチルフヱニルエステル （0 - 4 4 g ) を塩化メ チレン （ 2 0 m l ) に溶解し、 5 °Cに冷却する。 溶液に塩化ピ ノ ロ イノレ （ 1 3 3 m g) 、 ト リェチルァミ ン （ l l O m g) および 4— ジメ チルア ミ ノ ピリ. ジン （ 1 O m g) を順次加え、 3 0分間攪拌する。 反応液を減圧濃縮し、 水 （2 0 m l ) を加え、 酢酸ェチル （ 3 0 m 1 X 2) で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮す る。 得られた残渣を n—へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒 （2 : 1 ) を 展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 ぺニシ リ ン Gの 3 — ビバロイルォキシメ チルフ ヱニルエステル （ 3 7 0 m g ) を得る。 Example 1 3-Hydroxymethylphenyl ester of 8-penicillin G (0-44 g) is dissolved in methylene chloride (20 ml) and cooled to 5 ° C. To the solution are sequentially added pinoroinole chloride (133 mg), triethylamine (llO mg) and 4-dimethylaminopyridine (1 O mg), and the mixture is stirred for 30 minutes. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, water (20 ml) is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate (30 ml × 2). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (2 : 1) as a developing solvent, and the 3—bivaloyloxymethyl phenyl ester of penicillin G (3 70 mg).
IR (ヌシ、、 ヨ-ル） ： 3380, 1776, 1760, 1732, 1684 cm-1 IR (Nushi, Yor): 3380, 1776, 1760, 1732, 1684 cm -1
NMR(CDC13, δ ： 1.23C9H, s), 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 3.66C2H, s), 4. 60C1H, s), 5.10(2H, s), 5.56C1H, d, J=4- 2Hz), 5.70C1H, dd, J=9. OHz, 4.2Hz)， 6.09C1H, d, J=9- OHz), 1.0-7.5C9H, m) NMR (CDC1 3, δ: 1.23C9H , s), 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 3.66C2H, s), 4. 60C1H, s), 5.10 (2H, s), 5.56C1H, d, J = 4-2Hz), 5.70C1H, dd, J = 9.OHz, 4.2Hz), 6.09C1H, d, J = 9-OHz), 1.0-7.5C9H, m)
実施例 1 9 " Example 19 "
実施例 1 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1.
ペニシ リ ン Gの 3—イ ソブチリ ルォキシメチルフ エニルエステル IR (ヌシ、、ヨ-ル） ： 3380, 1780, 1760, 1735, 1684 cm-1 3-Isobutyryloxymethylphenyl ester of penicillin G IR (Nishi, Yoru): 3380, 1780, 1760, 1735, 1684 cm- 1
匿（CDC13， δ) ： 1.19C6H, d, 1=1. OHz), 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 2.6K1H, Sep, J=7.0Hz), 3.66C2H, s)， 4.60(1H, s), 5.1K2H, s)， 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.70C1H, dd, J=9. OHz, 4.2Hz), 6.09C1H, d， J=9. OHz), 7.0-7.5(911, in) 実施例 2 0 実施例 4 と同様にして下記化合物を得る。 Anonymous (CDC1 3, δ):. 1.19C6H, d, 1 = 1 OHz), 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 2.6K1H, Sep, J = 7.0Hz), 3.66C2H, s), 4.60 (1H, s), 5.1K2H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.70C1H, dd, J = 9. OHz, 4.2Hz), 6.09C1H, d, J = 9. OHz), 7.0-7.5 (911, in) Example 20 The following compound was obtained in the same manner as in Example 4.
ぺニシ リ ン Gの 3 —ホル ミ ルォキシメ チルフ エニルエステル  Penicillin G 3-formyloxymethyl phenyl ester
IR (ヌシ、'ヨ-ル) ： 3310, 1782, 1762, 1720, 1689 cm—1 IR (Nushi, 'Yor'): 3310, 1782, 1762, 1720, 1689 cm— 1
NMR(CDC13, δ ) ： 1.53(3H, s), 1.64(3H, s), 3.66C2H, s>, 4.60C1H, s), 5. 20(2H, s), 5.56C1H, d， J=4.2Hz), 5.70C1H, dd, J = 9. OHz, 4.2Hz), 6.12C1H, d， J=9. OHz), 7.0-7.5(9H, m)， 8.14C1H, s) NMR (CDC1 3, δ): 1.53 (3H, s), 1.64 (3H, s), 3.66C2H, s>, 4.60C1H, s), 5. 20 (2H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.70C1H, dd, J = 9.OHz, 4.2Hz), 6.12C1H, d, J = 9.OHz), 7.0-7.5 (9H, m), 8.14C1H, s)
実施例 2 1 Example 2 1
実施例 4 と同様に して下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 4.
ぺニシ リ ン Gの 3 —ブチ リ ルォキシメ チルフ ヱニルエステル  Penicillin G 3-butyryloxymethyl phenyl ester
IR (ヌシ "ョ -ル） ： 3365, 1778, 1758, 1740, 1683 cm"1 IR: 3365, 1778, 1758, 1740, 1683 cm " 1
NMR(CDC13> δ ) ： 0.95C3H, t, J=7.4Hz), 1.53C3H, s), 1.64C3H, s), 1.68(2H, m), 2.35(2H, t, J=7.4Hz), 3.66C2H, s), 4.60(1H, s), 5.1K2H, s), 5.56C1H, d， J=4.2Hz), 5.70(1H, dd, J=9. OHz, 4.2Hz), 6.09C1H, d, J=9. OHz), 7.0-7.5(9H, m) NMR (CDC13 > δ): 0.95C3H, t, J = 7.4Hz), 1.53C3H, s), 1.64C3H, s), 1.68 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.66C2H, s), 4.60 (1H, s), 5.1K2H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.70 (1H, dd, J = 9.OHz, 4.2Hz), 6.09C1H, d , J = 9.OHz), 7.0-7.5 (9H, m)
実施例 2 2 Example 22
実施例 4 と同様に して下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 4.
ぺニシ リ ン Gの 3 —プロ ピオニルォキシメ チルフ ヱニルエステル IR (ヌシ、、ョ -ル） ： 3350, 1780, 1734, 1679cm-1 Penicillin G 3—Propionyloxymethyl phenyl ester IR (Nushi, yl): 3350, 1780, 1734, 1679cm -1
N RCCDCl , δ) ： 1.16C3H, t, J=7.4Hz), 1.53(3H, s), 1.64(3H, s), 2.39C2H, q, J=7.4Hz), 3.66C2H, s)， 4.60C1H, s), 5.1K2H, s), 5.56(1H, d， J=4.2Hz), 5. 70C1H, dd, J=9. OHz, 4.2Hz), 6.09(1H, d, J=9.0Hz), 7.0-7.5(9H, m)  N RCCDCl, δ): 1.16C3H, t, J = 7.4Hz), 1.53 (3H, s), 1.64 (3H, s), 2.39C2H, q, J = 7.4Hz), 3.66C2H, s), 4.60C1H , s), 5.1K2H, s), 5.56 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.70C1H, dd, J = 9.OHz, 4.2Hz), 6.09 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.0-7.5 (9H, m)
実施例 2 3 Example 23
ペニシ リ ン Gの 3 _ ( 1 —ォキソ一 2 — ジク ロ ロアセ トキシ） プロ ピ ルォキシメ チルフ エニルエステル （ l O O m g ) にテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン ( 5 m l ) 、 エタ ノ ール （ 5 m l ) および水 （ 2 m l ) を加えて溶解す る。 溶液に炭酸水素ナ ト リ ゥムの飽和溶液 （ 0. 5 m l ) を加え、 室温 で 3 0分間攪拌する。 反応液を減圧濃縮し、 水 （ 1 Ο πι 1 ) を加え、 希 塩酸で中和し、 酢酸ェチル （ 1 0 m l X 2 ) で抽出する。 抽出液を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られた残渣を n—へキサ ンと酢酸ェチルの混合溶媒 （ 1 : 1 ) を展開溶媒とするシリ力ゲル力ラ ムク ロマ トグラフィ ーで精製し、 ペニシ リ ン Gの 3— （ 1 —ォキソ 一 2 — ヒ ドロキシプロ ピル） ォキシメチルフ ヱニルエステル （ 5 0 m g) を 得る。 Penicillin G 3_ (1-oxo-1-2-dichloroacetoxy) propyloxymethyl phenyl ester (100 mg) in tetrahydrofuran (5 ml), ethanol (5 ml) and water (2 ml). To the solution was added a saturated solution of sodium hydrogen carbonate (0.5 ml), And stir for 30 minutes. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure, added with water (1ππ1), neutralized with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (10 ml × 2). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel gel chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (1: 1) as a developing solvent, and the 3- (1-oxo) of penicillin G was purified. 1-Hydroxypropyl) oxymethylphenyl ester (50 mg) is obtained.
IR (ヌシ、、ョ -ル） ： 3350, 1776, 1715, 1668cra_1 IR: 3350, 1776, 1715, 1668cra _1
N RCCDClg, ： 1.44C3H, d, J=6.8Hz), 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 3.66C2H, s), 4.30(111, q, J=6.8Hz), 4.60 (IH, s), 5.21(2H， s), 5.56(1H, d, J= 2Hz), 5. 70C1H, dd, J=9. OHz, 4.2Hz), 6.09C1H, d, J=9. OHz), 7.1-7.5(9H， m)  N RCCDClg,: 1.44C3H, d, J = 6.8Hz), 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 3.66C2H, s), 4.30 (111, q, J = 6.8Hz), 4.60 (IH, s ), 5.21 (2H, s), 5.56 (1H, d, J = 2Hz), 5.70C1H, dd, J = 9.OHz, 4.2Hz), 6.09C1H, d, J = 9.OHz), 7.1- 7.5 (9H, m)
実施例 24  Example 24
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシ リ ン Gの 4一 （2—メ トキシ） エ トキシフ ヱニルエステル。 IR(7(ルム） ： 3300, 1779, 1678， 1660cm—1 4- (2-Methoxy) ethoxyphenyl ester of penicillin G. IR (7 (lum): 3300, 1779, 1678, 1660cm— 1
爾（CDC13, d): 1.52 (3Η, s), 1.62C3H, s), 3.45 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.74 (2H， m), 4.13 (2H, m)， 4.58 (IH, s)， 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.69 (IH, dd, J=4.2,(CDC1 3 , d): 1.52 (3, s), 1.62C3H, s), 3.45 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.74 (2H, m), 4.13 (2H, m), 4.58 (IH, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.69 (IH, dd, J = 4.2,
9. OHz), 6.11C1I, brd, J=9. OHz), 6.9-7.0(4H, m), 7.2-7.8(5H, m) 9.OHz), 6.11C1I, brd, J = 9.OHz), 6.9-7.0 (4H, m), 7.2-7.8 (5H, m)
実施例 25 Example 25
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシリ ン Gの 4一 （ 2—エ トキシ） エ トキシフエニルエステル。 IR(7イルム） ： 3300, 1782, 1678, 1620cm"1 4- (2-ethoxy) ethoxyphenyl ester of penicillin G. IR (7 film): 3300, 1782, 1678, 1620cm " 1
NMR(CDC13, δ )： 1.2 (3Η, t, 7.0Hz), 1.52 (3 H, s), 1.62(3H, s), 3.59C2H, q, J=7.0Hz), 3.65C2H, s)， 3.78 (2H, t. like, J=4- 6-5.1Hz), 4.10C2H, t. like, J=4.6-5.1Hz)， 4.57 (IH, s), 5.56 (IH, d, J=L 2Hz), 5.69C1H, dd, J=4.2， 9.1Hz), 6.10C1H, brd, J=9.1Hz), 6.8-7.0(4H, m)， 7.2-7.4 (5H, m) 実施例 2 6 NMR (CDC1 3, δ): 1.2 (3Η, t, 7.0Hz), 1.52 (3 H, s), 1.62 (3H, s), 3.59C2H, q, J = 7.0Hz), 3.65C2H, s), 3.78 (2H, t. Like, J = 4- 6-5.1Hz), 4.10C2H, t. Like, J = 4.6-5.1Hz), 4.57 (IH, s), 5.56 (IH, d, J = L 2Hz) ), 5.69C1H, dd, J = 4.2, 9.1Hz), 6.10C1H, brd, J = 9.1Hz), 6.8-7.0 (4H, m), 7.2-7.4 (5H, m) Example 26
実施例 2 と同様に して下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシ リ ン Gの 4 — [ 2 - ( 2 — メ 卜 キシ） エ ト キシ ] エ トキ シ フ エ ニルエステル。  4 -— [2- (2-Methoxy) ethoxy] ethoxyphenyl ester of penicillin G.
IR (フィルム） ： 3300, 1787, 1760, 1681cm"1 IR (film): 3300, 1787, 1760, 1681cm " 1
N R(CDC13, δ ): 1.52(3H, s), 1.62(3Η, s), 3.39C3H, s), 3.5-4. KIOH, m), 4.58(1H, s), 5.56(1H, d, J=4.2Hz), 5.68C1H, dd, J=4. I, 9. OHz), 6. 15(1H, d, J=9. OHz), 6.7-7.5(9H, m) NR (CDC1 3, δ): . 1.52 (3H, s), 1.62 (3Η, s), 3.39C3H, s), 3.5-4 KIOH, m), 4.58 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.68C1H, dd, J = 4.I, 9.OHz), 6.15 (1H, d, J = 9.OHz), 6.7-7.5 (9H, m)
実施例 2 7 Example 2 7
実施例 1 4 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Example 14.
ペニシ リ ン Gの 4 一 [ 2 — （ 2 —エ ト キシ） エ ト キシ] エ ト キシ フ エ ニノレエステノレ。  Penicillin G 4-one [2 — (2-ethoxy) ethoxy] ethoxyphenine.
IR (フィルム） ： 3310, 1785, 1760, 1680cm"1 IR (film): 3310, 1785, 1760, 1680cm " 1
NMR(CDC13, δ )： 1.2Κ3Η, t, J=7.2Hz), 1.52(3H, s), 1.62(3H, s), 3.5-4. 2(12H, m), 4.58(1H, s), 5.56(1H, d, J=4.2Hz), 5.68C1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6. 14(1H, d, 1=9.0Hz), 6.7-7.4(9H, ra) NMR (CDC1 3, δ): . 1.2Κ3Η, t, J = 7.2Hz), 1.52 (3H, s), 1.62 (3H, s), 3.5-4 2 (12H, m), 4.58 (1H, s) , 5.56 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.68C1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.14 (1H, d, 1 = 9.0Hz), 6.7-7.4 (9H, ra)
実施例 2 8 Example 2 8
実施例 2 と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシ リ ン Gの 4 一 [ 2 — （ 2 — n —へキシルォキシ） エ ト キ シ ] ェ トキシフ ヱニルエステル。  4- [2- (2-n-hexyloxy) ethoxy] ethoxyphenyl ester of penicillin G.
IR (フィルム） ： 3300, 1781, 1678cm"1 IR (film): 3300, 1781, 1678cm " 1
NMR(CDC13, δ ) 0.8-1.6C11H, m), 1.52C3H, s), 1.62(3H, s), 3.45C2H, t, J=6.8Hz), 3.5-4.1(8H, m), 3.68(2H, s)4.57C1H, s)， 5.56C1H, d， J=4.2Hz), 5. 69C1H, dd, J=4.2， 9. OHz), 6.09(1H, d， J=9. OHz), 6.8-7.4(9H, m), NMR (CDC1 3, δ) 0.8-1.6C11H , m), 1.52C3H, s), 1.62 (3H, s), 3.45C2H, t, J = 6.8Hz), 3.5-4.1 (8H, m), 3.68 ( 2H, s) 4.57C1H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.69C1H, dd, J = 4.2, 9. OHz), 6.09 (1H, d, J = 9. OHz), 6.8 -7.4 (9H, m),
実施例 29 Example 29
実施例 2 と同様にして下記化合物を得る。 ペニシ リ ン Gの 4— [2 - (2—ァセ トキシ） エトキシ] エ トキシフ エ ニルエステル。 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2. 4 -— [2- (2-Acetoxy) ethoxy] ethoxyphenyl ester of penicillin G.
IR (フ ルム) ： 3330, 1781, 1733, 1681cm-1 IR (from): 3330, 1781, 1733, 1681cm -1
NMR(CDC13, 5)： 1.52C3H, s), 1.62C3H, s), 2.07C3H, s), 3.59 (2H, s), 3.6 -4.2(8H, m)， 4.58C1H, s), 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.69C1H, dd, J=4.2, 9- OHz), 6.09C1H, d， J=9- OHz), 6.8-7.4C9H, m) NMR (CDC1 3, 5): 1.52C3H, s), 1.62C3H, s), 2.07C3H, s), 3.59 (2H, s), 3.6 -4.2 (8H, m), 4.58C1H, s), 5.56C1H , d, J = 4.2Hz), 5.69C1H, dd, J = 4.2, 9-OHz), 6.09C1H, d, J = 9-OHz), 6.8-7.4C9H, m)
実施例 3 0  Example 30
実施例 1 4と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Example 14.
ペニシ リ ン Gの 4一 [ 2 - [ 2 - ( 2—エ トキシ） エ トキシ ェ トキ シ] エ トキシフヱニルエステル。  4- [2- [2- (2-ethoxy) ethoxyethoxy] ethoxyphenyl ester of penicillin G.
IR(7イルム) ： 3300, 1785, 1743, 1692cm"1 IR (7 film): 3300, 1785, 1743, 1692cm " 1
龍 R(CDC13， 5): 1.20C3H, t, J=7. OHz), 1.52C3H, s), 1.62C3H, s), 3.4-4. 2(風 m), 4.57C1H, s), 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.68(1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6. 12C1H, d, J=9.0Hz), 6.8 - 7- 4(9H, m) Ryu R (CDC1 3, 5): .. 1.20C3H, t, J = 7 OHz), 1.52C3H, s), 1.62C3H, s), 3.4-4 2 ( wind m), 4.57C1H, s), 5.56 C1H, d, J = 4.2Hz), 5.68 (1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.12C1H, d, J = 9.0Hz), 6.8-7-4 (9H, m)
実施例 3 1  Example 3 1
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシリ ン Gとポ リ （エチレングリ コール） メ チルエーテル一 4—ハ ィ ドロキシフエ二ルェ一テル （平均分子量 4 3 3) とのエステル。  Esters of penicillin G and poly (ethylene glycol) methyl ether 14-hydroxy phenol (average molecular weight 433).
IK(7イルム） ： 3300, 1781, 1679, 1636cm一1 IK (7 film): 3300, 1781, 1679, 1636cm- 1
NMRCCDClo, <Π： 1.52C3H, s), I.62C3H, s), 3.38C3H, s)， 3.5 (2H, m), 3.68 (24H， m), 3.84C2H, t. like, J=4.4-5.3Hz), 4.11 (2H, t. like, J=4.4-5· 3Hz), 4.57C1H, s)， 5.56C1H, d, J=4- 2Hz), 5- 69C1H, dd, J=4.2， 9.0Hz), 6.10C1H, brd, J=9.0Hz), 6.8-7.0(4H, m), 7.2-7.4C5H, m)  NMRCCDClo, <Π: 1.52C3H, s), I.62C3H, s), 3.38C3H, s), 3.5 (2H, m), 3.68 (24H, m), 3.84C2H, t.like, J = 4.4-5.3 Hz), 4.11 (2H, t. Like, J = 4.4-5 · 3Hz), 4.57C1H, s), 5.56C1H, d, J = 4-2Hz), 5-69C1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz ), 6.10C1H, brd, J = 9.0Hz), 6.8-7.0 (4H, m), 7.2-7.4C5H, m)
実施例 3 2 Example 3 2
実施例 3 1で得た組成生物よりシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー （展開 溶媒：酢酸ェチル： エタノ一ル= 1 0 : 1 ) で下記の化合物を分離粗製 した。 The following compounds were separated and crude from silica gel chromatograph (developing solvent: ethyl acetate: ethanol = 10: 1) from the composition obtained in Example 31. did.
ペニシ リ ン Gとポ リ （エチ レ ングリ コール） メ チルエーテル一 4—ハ ィ ドロキシフ ヱニルエーテル （平均分子量 4 7 7) とのエステル  Esters of penicillin G with poly (ethylene glycol) methyl ether 4- 4-hydroxyphenyl ether (average molecular weight 477)
IR (フィルム） ： 3300, 1782, 1680cm—1 IR (film): 3300, 1782, 1680cm— 1
NMR(CDC13> δ 1.52C3H, s), 1.62(3H, s), 3.38C3H, s), 3.54C2H, m), 3.65 (28H, m), 3.84(2H, t. like, J=4.4-5.3Hz), 4.1K2H, t. like, J=4.4-5.3Hz), 4.57C1H, s), 5.56C1H, d， J-4.2Hz), 5.69(1H， dd, J=4.2, 9. OHz), 6.09C1H, brd, J=9. OHz), 6.8-7.0(4H, m)， 7.2- 7.4(5H， m) NMR (CDC1 3> δ 1.52C3H, s), 1.62 (3H, s), 3.38C3H, s), 3.54C2H, m), 3.65 (28H, m), 3.84 (2H, t. Like, J = 4.4- 5.3Hz), 4.1K2H, t. Like, J = 4.4-5.3Hz), 4.57C1H, s), 5.56C1H, d, J-4.2Hz), 5.69 (1H, dd, J = 4.2, 9.OHz) , 6.09C1H, brd, J = 9. OHz), 6.8-7.0 (4H, m), 7.2-7.4 (5H, m)
実施例 3 3 Example 3 3
実施例 1 4 と同様の方法で下記化合物を得る。  The following compound was obtained in the same manner as in Example 14.
ペニシ リ ン Gの 3— [2— （2—エ トキシ） エ トキシ] エ トキシフ エ 二ノレエステル。  Penicillin G 3- [2- (2-ethoxy) ethoxy] ethoxyphenol ester.
IR(フィルム） ： 3300, 1783, 1735, 1678cm"1 IR (film): 3300, 1783, 1735, 1678cm " 1
NMR(CDC13, δ )： 1.2Κ3Η, t, J=7. OHz), 1.52C3H, s), 1.62(3H, s), 3.4-4. 2C12H, m), 4.58(1H, s), 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.69C1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6. 10(lH,d,J-9.0Hz), 6.6-7.4(9H,m) NMR (CDC1 3, δ): .. 1.2Κ3Η, t, J = 7 OHz), 1.52C3H, s), 1.62 (3H, s), 3.4-4 2C12H, m), 4.58 (1H, s), 5.56 C1H, d, J = 4.2Hz), 5.69C1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.10 (lH, d, J-9.0Hz), 6.6-7.4 (9H, m)
実施例 34 Example 34
実施例 2 と同様に して下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシ リ ン Gの 4一 （ 2 , 2 ' ー ジエ トキシ） イ ソプロポキシフ エ二 ルエステル。  4- (2,2'-diethoxy) isopropoxyphenyl ester of penicillin G.
IR (フィルム) ： 3300, 1783, 1689cm"1 IR (film): 3300, 1783, 1689cm " 1
NMRCCDCl , δ : 1.18C6H, t， J=7. OHz), 1.52(3H, s), 1.62(3H, s), 3.53C4H, q, J=7.0Hz), 3.6-3.7(6H, m), 4.45C1H, t, J=5. OHz), 4.58C1H, s), 5.56(1H, d, J=4.2Hz), 5.68(1H, dd, J=4.2， 9.0Hz), 6.1K1H, d, J=9. OHz), 7.0- 7.4(9H， m) 実施例 3 5  NMRCCDCl, δ: 1.18C6H, t, J = 7.OHz), 1.52 (3H, s), 1.62 (3H, s), 3.53C4H, q, J = 7.0Hz), 3.6-3.7 (6H, m), 4.45C1H, t, J = 5.OHz), 4.58C1H, s), 5.56 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.68 (1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 6.1K1H, d, J = 9. OHz), 7.0- 7.4 (9H, m)
実施例 2 と同様に して下記化合物を得る。 ペニシリ ン Gの 4一 [1一メチル一 2— （ 1 一メチル一 2—メ トキシ） エ トキシ] エ トキシフヱニルエステル。 The following compound is obtained in the same manner as in Example 2. 4- [1-Methyl-1-2- (1-Methoxy-2-ethoxy) ethoxy] ethoxyphenyl ester of penicillin G.
IR(7 ルム) ： 3300, 1787, 1760, 1680cm"1 IR (7 lum): 3300, 1787, 1760, 1680cm " 1
NMRCCDCI , δ ι 1.1-1.3C6H, m), 1.52C3H, s), 1.62(3H,.s), 3.3-3.7C8H, m)， 3.65 (2H, s), 4.46C1H, m), 4.58C1H, s)， 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.69C1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6.1K1H, d, J=9. OHz), 6.9- 7.4(911, m)  NMRCCDCI, δι 1.1-1.3C6H, m), 1.52C3H, s), 1.62 (3H, .s), 3.3-3.7C8H, m), 3.65 (2H, s), 4.46C1H, m), 4.58C1H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.69C1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.1K1H, d, J = 9.OHz), 6.9-7.4 (911, m)
実施例 3 6  Example 3 6
実施例 1 4と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Example 14.
ペニシ リ ン Gの 4一 [2— [ 2 - ( 2—エ トキシ） エ トキシ] ェ トキ シ] エ トキシカノレボニルフエニルエステル。  4- [2- [2- (2-ethoxy) ethoxy] ethoxy] ethoxycanolevonylphenyl ester of penicillin G.
IR (フィルム) ： 3300, 1783, 1715, 1680cm"1 IR (film): 3300, 1783, 1715, 1680cm " 1
NMRCCDC13, <5)： 1.20 3H, t, J=7. OHz), 1.54C3H, s), 1.63 (3Ή, s), 3.4-4. 5C16H, in), 4. OKIH, s)， 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.71 (IH, dd, J=4. I, 9.0Hz), 6. 09C1H, d, J=9.0Hz), 7.1-8. K9H, m) NMRCCDC1 3, <5):. . 1.20 3H, t, J = 7 OHz), 1.54C3H, s), 1.63 (3Ή, s), 3.4-4 5C16H, in), 4. OKIH, s), 5.56C1H , d, J = 4.2Hz), 5.71 (IH, dd, J = 4.I, 9.0Hz), 6.09C1H, d, J = 9.0Hz), 7.1-8.K9H, m)
実施例 3 7  Example 3 7
実施例 1 4と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Example 14.
ペニシリ ン Gの 4一 [2— （2—エ トキシ） エ トキシ] エ トキシカル ボニソレフヱ二ノレエステル。  4- [2- (2-ethoxy) ethoxy] ethoxy bonisolevene dinoester of penicillin G.
IR(7イルム) ： 3350, 1782， 1716, 1680cm一1 IR (7 film): 3350, 1782, 1716, 1680cm- 1
NMRCCDClg, 5): 1.20 (3H, t, J=7. OHz), 1.54(3H, s), L 63C3H, s), 3.4-4. 5C10H, m), 3.66(211, s), 4.61(111， s), 5.57QH, d, J=4.2Hz), 5.70C1H, dd, J=4. 2, 9.0Hz), 6. ll(lH, d, J=9. OHz), 7.17(21, d， J=8.6Hz), 7.2-7.4(5H, m)， 8.11 (2H, d, J=8.6Hz)  NMRCCDClg, 5): 1.20 (3H, t, J = 7.OHz), 1.54 (3H, s), L63C3H, s), 3.4-4.5C10H, m), 3.66 (211, s), 4.61 (111 , S), 5.57QH, d, J = 4.2Hz), 5.70C1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 6.ll (lH, d, J = 9.OHz), 7.17 (21, d , J = 8.6Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 8.11 (2H, d, J = 8.6Hz)
実施例 3 8 Example 3 8
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシリ ン Gとポリ （エチレングリ コール） モノ メ チルエーテル 4 ー ヒ ドロキシベンゾエー 卜 とのエステル （平均分量 8 0 2 ) 。 Penicillin G and poly (ethylene glycol) monomethyl ether 4 -Ester with hydroxybenzoate (average content: 802).
IR(フィルム） ： 3380, 1784, 1716, 1681cm"1 IR (film): 3380, 1784, 1716, 1681cm " 1
NM CCDClo, δ ): 1.54C3H, s), 1.64(3H, s), 2.38(3H, s), 3.4-4.5C30H, m), NM CCDClo, δ): 1.54C3H, s), 1.64 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.4-4.5C30H, m),
4. OKIH, s), 5.57C1H, d， J=4.2Hz), 5.7K1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6.09(1H, d, J=9.0Hz), 7.1-8.2(9H, m) 4.OKIH, s), 5.57C1H, d, J = 4.2Hz), 5.7K1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.09 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.1-8.2 (9H, m)
実施例 3 9 Example 3 9
実施例 2 と同様に して、 ペニシ リ ン Gの 3 —メ トキシカルボニルフ エ ニルエステルを得る。  In the same manner as in Example 2, a 3-methoxycarbonylphenyl ester of penicillin G is obtained.
II フィルム） ： 3345, 1779, 1721, 1674cm"1 II film): 3345, 1779, 1721, 1674cm " 1
NMRCCDClo, δ): 1.54C3H, s), 1.65(3H, s), 3.66C2H, s), 3.92C3H, s), 4.61 (IH, s), 5.57(1H, d, J=4.2Hz), 5.7K1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6.13C1H, brd, J = 9. OHz), 7.2-8.0(9H， m)  NMRCCDClo, δ): 1.54C3H, s), 1.65 (3H, s), 3.66C2H, s), 3.92C3H, s), 4.61 (IH, s), 5.57 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.7 K1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.13C1H, brd, J = 9 OHz), 7.2-8.0 (9H, m)
実施例 4 0 Example 40
実施例 2 と同様に して下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ぺニシ リ ン Gの 3—プロポキシカルボニルフ ヱニルエステル。  3-propoxycarbonylphenyl ester of penicillin G.
IR(7イルム） ： 3330, 1779, 1716, 1680cm"1 IR (7 film): 3330, 1779, 1716, 1680cm " 1
NMR(CDC13, δ )： 1.02 (3Η, t, J=7.4Hz), 1.54 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.7-1. 9(2H, m), 3.66(2H, s), 4.29 (2H, t， J=6.7Hz)， 4.62C1H, s), 5.57(1H, d, J=4.2Hz), NMR (CDC1 3, δ): . 1.02 (3Η, t, J = 7.4Hz), 1.54 (3H, s), 1.65 (3H, s), 1.7-1 9 (2H, m), 3.66 (2H, s ), 4.29 (2H, t, J = 6.7Hz), 4.62C1H, s), 5.57 (1H, d, J = 4.2Hz),
5.7K1H, dd, J=4.2， 9. OHz), 6.12(1H, d, J = 9. OHz), 7.2-8.0(9H, m) 5.7K1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.12 (1H, d, J = 9 OHz), 7.2-8.0 (9H, m)
実施例 4 1 Example 4 1
実施例 1 4 と同様に してペニシ リ ン Gの 3 —メ トキシカルボ二ルメ チ ゾレフ ェニルエステルを得る。  In the same manner as in Example 14, a 3-methoxycarbonylmethyzolephenyl ester of penicillin G is obtained.
IR (フィルム） ： 3345, 1780, 1736, 1680cm"1 IR (film): 3345, 1780, 1736, 1680cm " 1
N RCCDClg, δ ): 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 3.63(2H, s), 3.66(2H, s), 3.70 (3H, s), 4.59(1H， s), 5.56(1H, d， J=4.2Hz), 5.69(1H, dd, J=4.2, 9.0Hz), 6.13 (IH, brd, J=9.0Hz), 7.0-7.4(9H, ra) 卖施例 4 2 N RCCDClg, δ): 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 3.63 (2H, s), 3.66 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.59 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.69 (1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 6.13 (IH, brd, J = 9.0Hz), 7.0-7.4 (9H, ra) 卖 Example 4 2
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ぺニシリ ン Gの 3—プロボキシカルボニルメ チノレフ ェニノレエステル。  33-Propoxycarbonylmethinolefenenole ester of nisilin G.
IR (フ iルム） ： 3310, 1789, 1735, 1680cm一1 IR (film): 3310, 1789, 1735, 1680cm- 1
NMRCCDCl , 5)： 0- 90C3H, t, J=7.4Hz), L53C3H, s), 1.5-1.7(2H,m), 1.63 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.66 (2H, s), 4.05(2ff, t, J=6.7Hz), 4.59 (IH, s), 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.70C1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6.11 (IH, d, J=9. OHz), 7.0-7.4C9H, m)  NMRCCDCl, 5): 0-90C3H, t, J = 7.4Hz), L53C3H, s), 1.5-1.7 (2H, m), 1.63 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.66 (2H, s) ), 4.05 (2ff, t, J = 6.7Hz), 4.59 (IH, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.70C1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.11 (IH, d, J = 9.OHz), 7.0-7.4C9H, m)
実施例 4 3  Example 4 3
実施例 2と同様 して下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシリ ン Gの 3— （ 2—メ トキシカルボニル） ェチルフ ヱニルエス テル。  3- (2-Methoxycarbonyl) ethylphenyl ester of penicillin G.
IR (フ ルム) ： 3330, 1779, 1733, 1680, 1670cm"1 IR (from): 3330, 1779, 1733, 1680, 1670cm " 1
NMR(CDC13, 5)： 1.53 (3H, s), L 63C3R, s), 2.63C2H, t, J=7.6Hz), 2.96C2H, t， J=7.6Hz), 3.66C2R, s), 3.67(3ff， s), 4.59C1H, s)， 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5. 69C1H, dd, J=4. I， 9. OHz), 6.13(11, brd, J=9. OHz), 6.9-7.5(9H, m) NMR (CDC1 3, 5): 1.53 (3H, s), L 63C3R, s), 2.63C2H, t, J = 7.6Hz), 2.96C2H, t, J = 7.6Hz), 3.66C2R, s), 3.67 (3ff, s), 4.59C1H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.69C1H, dd, J = 4.I, 9.OHz), 6.13 (11, brd, J = 9. OHz), 6.9-7.5 (9H, m)
実施例 44 Example 44
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシリ ン Gと 3— （ ト ランス一 2—メ 卜キシカルボニル） ビニルフ ェニルエステノレ。  Penicillin G and 3- (trans-2-methoxycarbonyl) vinylphenylester.
IR(7イルム） ： 3330， 1778， 1714, 1681, 1640cm— 1 IR (7 film): 3330, 1778, 1714, 1681, 1640cm— 1
NMRCCDClg, 5 )： 1.54C3H, s)， 1.64C3H, s), 3.66 (2H, s), 3.81C3H, s), 4.61 (IH, s), 5.57C1H, d, J=4.2Hz), 5.7K1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6.10C1H, brd, J= 9.0Hz), 6.43C1H, d, J=16. OHz), 7.0—7.5(9H, m), 7.65(1H, d, J=16. OHz) 実施例 4 5 "  NMRCCDClg, 5): 1.54C3H, s), 1.64C3H, s), 3.66 (2H, s), 3.81C3H, s), 4.61 (IH, s), 5.57C1H, d, J = 4.2Hz), 5.7K1H , dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.10C1H, brd, J = 9.0Hz), 6.43C1H, d, J = 16.OHz), 7.0--7.5 (9H, m), 7.65 (1H, d, J = 16. OHz) Example 4 5 "
実施例 4と同様にして下記化合物を得る。 ペニシ リ ン Gの 3— ( t r a n s— 2—ブテ ノ ィ ル） ォキシメ チルフ ェニノレエステル。 The following compounds are obtained in the same manner as in Example 4. 3- (trans-2-butenoyl) oxymethyl phenylenolenate of penicillin G.
IR (フィルム） ： 3320, 1780, 1716, 1678, 1655cm"1 IR (film): 3320, 1780, 1716, 1678, 1655cm " 1
NMR(CDC13> 5): 1.53C3H, s), 1.64(3H, s), 1.90C3H, dd, J = l.8Hz, 6. OHz), 3.66C2H, s), 4.59C1H, s), 5.16C2H, s)， 5.56(1H, d， J=4.2Hz), 5.70C1H, dd, J =4.2, 9. OHz), 5.90(1H, dd, J = l.8Hz, 14. OHz), 6.10C1H, d, J = 9. OHz), 6.9-7. 5C10H, m) NMR (CDC1 3> 5): 1.53C3H, s), 1.64 (3H, s), 1.90C3H, dd, J = l.8Hz, 6.OHz), 3.66C2H, s), 4.59C1H, s), 5.16 C2H, s), 5.56 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.70C1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 5.90 (1H, dd, J = l.8Hz, 14.OHz), 6.10C1H , d, J = 9.OHz), 6.9-7.5C10H, m)
実施例 4 6 Example 4 6
実施例 1 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1.
ぺニシ リ ン Gの 3— シァ ノ アセ トキシメ チルフ ヱ ニルエステル。  3—Cyanoacetoximetylphenyl ester of penicillin G.
IR (フィルム） ： 3370， 2270, 1780， 1752, 1677cm—1 IR (film): 3370, 2270, 1780, 1752, 1677cm— 1
NMR(CDC13, δ): 1.54(3H, s), 1.64C3H, s), 3.50C2H, s), 3.66(2H, s), 4.60 (IH, s), 5.23(2H, s)， 5.56(1H, d, J=4.2Hz), 5.70(1H, dd, J=4.2, 9.0Hz), 6.10 (IH, d， J=9.0Hz), 7.0-7.5(9H, m) NMR (CDC1 3, δ): 1.54 (3H, s), 1.64C3H, s), 3.50C2H, s), 3.66 (2H, s), 4.60 (IH, s), 5.23 (2H, s), 5.56 ( 1H, d, J = 4.2Hz), 5.70 (1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 6.10 (IH, d, J = 9.0Hz), 7.0-7.5 (9H, m)
実施例 47 Example 47
実施例 1 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1.
ぺニシ リ ン Gの 3 _ク ロ ロアセ ト キシメ チノレフ エ 二ノレエステノレ。  3_ chloroacetate of Nisiriline G.
IR (フィルム） ：. 3360, 1765, 1678cm—1 IR (film): 3360, 1765, 1678cm— 1
NM CCDCl , δ): 1.53(3H， s), 1.66(3Η, s), 3.66C2H, s), 4.11 (2H, s), 4.60 (IH, s), 5.2K2H, s), 5.56(1H, d, J=4.2Hz), 5.70(1H, dd, J=4.2, 9.0Hz), 6.10 (lH,d, J=9.0Hz), 7.0-7.5(9H,m)  NM CCDCl, δ): 1.53 (3H, s), 1.66 (3Η, s), 3.66C2H, s), 4.11 (2H, s), 4.60 (IH, s), 5.2K2H, s), 5.56 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.70 (1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 6.10 (lH, d, J = 9.0Hz), 7.0-7.5 (9H, m)
実施例 48 Example 48
実施例 1 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1.
ペニシ リ ン Gの 3— シ ク ロプロ ピルカルボニルォキシメ チルフ ヱ ニル エステル。  3-cyclopropylcarbonylcarbonylmethylphenyl ester of penicillin G.
IR (フィルム） ： 3325, 1782, 1726, 1692cm"1 腿（CDC13， δ): 0.8-L1C4H, m), 1.53(3H, s), 1.64 3H, s), 1.67C1H, m), 3.66C2H, s)， 4.60C1H, s), 5.11(2K, s)， 5.56C1H, d, J=4- 2Hz), 5.70(1H, dd, J =4.2， 9. OHz), 6.10(1H, d, J=9- OHz), 7.0-7.5(911, ID) IR (film): 3325, 1782, 1726, 1692cm " 1 Thigh (CDC1 3, δ): 0.8 -L1C4H, m), 1.53 (3H, s), 1.64 3H, s), 1.67C1H, m), 3.66C2H, s), 4.60C1H, s), 5.11 (2K, s), 5.56C1H, d, J = 4-2Hz), 5.70 (1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.10 (1H, d, J = 9-OHz), 7.0-7.5 (911, ID )
荬施例 4 9 - 実施例 1 と同様にして下記化合物を得る。  Example 4 9-The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1.
ぺニシ リ ン Gの 3 —ァセ トキシセ トキシメ チルフエニルエステル。 IR (フィルム) ： 3370, 1782, 1740, 1678cm"1 3—Acetoxycetoxymethyl phenyl ester of penicillin G. IR (film): 3370, 1782, 1740, 1678cm " 1
N RCCDClo, ^): 1.53 (3H, s), 1.64C3H, s)， 2.16 (3 H, s), 3.66 (2H, s), 4.65 (2H, s), 5.19(2H, s), 5.56(11, d， 1= 2Hz), 5.68C1H, dd, J=4.2， 9.0Hz), 6.09 (1H, d, J=9. OIz), 7.0-7.5(9H, m)  N RCCDClo, ^): 1.53 (3H, s), 1.64C3H, s), 2.16 (3 H, s), 3.66 (2H, s), 4.65 (2H, s), 5.19 (2H, s), 5.56 ( 11, d, 1 = 2Hz), 5.68C1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 6.09 (1H, d, J = 9.OIz), 7.0-7.5 (9H, m)
実施例 5 0  Example 5 0
実施例 1 と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds are obtained in the same manner as in Example 1.
ペニシ リ ン Gの 3 — （ 3 —エ トキシカルボ二ル） プロ ピオニルォキシ メチルフエニルエステル。  3- (3-ethoxycarbonyl) propionyloxymethylphenyl ester of penicillin G.
IR(7イルム） ： 3360, 1781， 1732， 1680cm— 1 IR (7 film): 3360, 1781, 1732, 1680cm— 1
NJIR(CDC13， δ )： 1..24(311, t, J:7.2Hz), 1.53 (3H, s)， 1.64C3H, s), 2.66(4H, m), 3- 66C2H, s), 4.13 (2H, q, J=7.2Hz), 4.60 (1H, s), 5.13C2H, s)， 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.70C1H, dd, J=4.1, 9.0Hz), 6.10(1H, d, J=9. OHz), 7.0—7.5(9H, in) 実施例 5 1 NJIR (CDC1 3, δ): 1..24 (311, t, J: 7.2Hz), 1.53 (3H, s), 1.64C3H, s), 2.66 (4H, m), 3- 66C2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.60 (1H, s), 5.13C2H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.70C1H, dd, J = 4.1, 9.0Hz), 6.10 (1H, d, J = 9.OHz), 7.0-7.5 (9H, in) Example 5 1
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ぺニシリ ン Gの 3 —メ トキシメチルフ ェニルエステル。  3-Methoxymethylphenyl ester of nisilinic G.
IR (フ ルム） ： 3300, 1780, 1670cm"1 IR (film): 3300, 1780, 1670cm " 1
NMR(CDC13> 5): L53C3H, s), 1.64 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.66 (2H, s), 4.64 (2H, s)， 4.59CIH, s)， 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.70C1H, dd, J =4.2, 9.0Hz), 6.09 (1H, d, J=9.0Hz), 7.0-7.5(9H， m) NMR (CDC1 3> 5): L53C3H, s), 1.64 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.66 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.59CIH, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.70C1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 6.09 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.0-7.5 (9H, m)
害施例 5 2. 実施例 2 と同様にして下記化合物を得る。 Harm case 5 2. The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシ リ ン Gの 3 — シァノ メ チルフ エニルエステル。  Penicillin G 3 — cyanomethyl phenyl ester.
IR (フィルム） ： 3350, 2250, 1779, 1676cm"1 IR (film): 3350, 2250, 1779, 1676cm " 1
NMR(CDC13, δ ) : 1.53(3H, s), 1.63C3H, s)， 3.66(2H, s)， 3.78C2H, s), 4.60 (1H, s)， 5.56(1H, d, J=4.2Hz), 5.70C1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6.10C1H, d, J=9. OHz), 7.0-7.5(9H, m) NMR (CDC1 3, δ): 1.53 (3H, s), 1.63C3H, s), 3.66 (2H, s), 3.78C2H, s), 4.60 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.70C1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.10C1H, d, J = 9.OHz), 7.0-7.5 (9H, m)
実施例 5 3 Example 5 3
ペニシ リ ン Gの 4 一 [N — ( 2， 2， 2 — ト リ ク ロ 口） エ トキシカル ボニルアミノメチル] フヱニルエステル （5. 0 g) をジォキサン （1 2 Oml) 、 酢酸 （ 3 0 ml) および水 （ 1 5 ml) の混合溶媒に溶解する。 溶液の温度 を一 7 °Cに下げ、 亜鉛粉末 （ 5. 0 g ) を加える。 — 7 °Cで 9 0分間攪 拌し、 吸引濾過する。 濾液を室温で減圧濃縮する。 残渣に酢酸ェチル （5 Oml) を加え、 析出してく る白色結晶を濾去する。 濾液に水 （ 1 5 0 ml) を加 え、 酢酸ェチル （ 1 5 0 ml) で 3回抽出する。 抽出液より析出してきた 結晶を濾取して、 ぺニシリ ン Gの 4—ア ミ ノメチルフェニルエステル （ 1. 5 G) を白色結晶と して得る。  Penicillin G 4- [N- (2,2,2-triethoxy) ethoxycarbonylaminomethyl] phenyl ester (5.0 g) in dioxane (12 Oml), acetic acid (30 ml) Dissolve in a mixed solvent of water and water (15 ml). Reduce the temperature of the solution to 17 ° C and add zinc powder (5.0 g). — Stir at 7 ° C for 90 minutes and filter with suction. The filtrate is concentrated under reduced pressure at room temperature. Ethyl acetate (5 Oml) is added to the residue, and the precipitated white crystals are filtered off. Add water (150 ml) to the filtrate and extract three times with ethyl acetate (150 ml). The crystals precipitated from the extract are collected by filtration to obtain 4-aminomethylphenyl ester of penicillin G (1.5 G) as white crystals.
IR(ヌジヨ-ル） ： 1777, 1760, 1664cm一1 IR (Nujiyoru): 1777, 1760, 1664cm- 1
NMRCDoO, δ ) ： 1.66(3H, s), 1.69(3H, s), 3.70(2H, ABq), 4.2K2H, s), 4. 92C1H, s)， 5.49(1H, d, J=4. OHz), 5.64(1H, d, J=4. OHz), 7.2-7.6(9H, m) 実施例 5 4  NMRCDoO, δ): 1.66 (3H, s), 1.69 (3H, s), 3.70 (2H, ABq), 4.2K2H, s), 4.92C1H, s), 5.49 (1H, d, J = 4. OHz ), 5.64 (1H, d, J = 4.OHz), 7.2-7.6 (9H, m)
実施例 5 3 と同様にして下記化合物を得る。  The following compound was obtained in the same manner as in Example 53.
ペニシ リ ン Gの 4 一 （N—メ チル） ア ミ ノ メ チルフ エニルエステル NMR(CDC13, δ ) ： 1.52C3H, s), 1.58(3H, s), 2.52(3H, brs), 3.56(2H, s), 4.05 (2H, brs), 4.57 (1H, s), 5.52(1H， d, J=4.2Hz), 5.68C1H, dd, J =4.2, 8.9Hz), 6.25(1H， brd, J=8.9Hz), 7.10C2H, d, J=8.5Hz), 7.2-7.4(5H, m), 7.62(2H， d, J=8.5Hz), 9.54(1H, brs) 実施例 5 5 Penishi Li down G 4 one (N- methylation) A Mi Bruno main Chirufu enyl ester NMR (CDC1 3, δ): 1.52C3H, s), 1.58 (3H, s), 2.52 (3H, brs), 3.56 ( 2H, s), 4.05 (2H, brs), 4.57 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.68C1H, dd, J = 4.2, 8.9Hz), 6.25 (1H, brd, J = 8.9Hz), 7.10C2H, d, J = 8.5Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.5Hz), 9.54 (1H, brs) Example 5 5
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシ リ ン Gの 4— (4一モノレフオ リ ニル） メ チルフ エニルエステル IR (ヌシ 'ョ -ル） ： 3280, 1779, 1760, 1663cm"1 · Penicillin G 4- (4-monorefrolinyl) methyl phenyl ester IR (Nushi-yl): 3280, 1779, 1760, 1663cm " 1 ·
NJiR(CDCl3 ： 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 2.44C4H, t, J=4.6Hz), 3.49(2H, s)， 3.66C2H, s), 3- 71 (4H, t, J=4.6 Hz) ,.4.59C1H, s), 5.56 (IH, d, J =4.2Hz), 5. 69C1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6.12C1H, brd, J=9. OHz), 7.0-7.4(9H, m) NJiR (CDCl 3 : 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 2.44C4H, t, J = 4.6Hz), 3.49 (2H, s), 3.66C2H, s), 3-71 (4H, t, J = 4.6 Hz), .4.59C1H, s), 5.56 (IH, d, J = 4.2Hz), 5.69C1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.12C1H, brd, J = 9.OHz) , 7.0-7.4 (9H, m)
実施例 5 6  Example 5 6
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ぺニシ リ ン Gの 4ージェチルァ ミ ノ メ チルフ エニルエステル  Penicillin G 4-methylethylaminophenyl ester
NMR(CDC1。 δ) ； -1.03 (6Η, t, J =7.1Hz), 1.53 (3H, s), 1.63 3H, s), 2.52C4H, a, J=7.1Hz), 3.56 (2H, s), 3.66(21, s), 4.59(1H， s), 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5. 69 (IH, dd, J=4.2, 9. OHz), 6.12C1H, brd, 9. OHz), 7.0-7.4(9H, m)  NMR (CDC1 δ); -1.03 (6Η, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.63 3H, s), 2.52C4H, a, J = 7.1 Hz), 3.56 (2H, s) , 3.66 (21, s), 4.59 (1H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.69 (IH, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.12C1H, brd, 9. OHz), 7.0-7.4 (9H, m)
実施例 5 7  Example 5 7
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシリ ン Gの 4一 （ 1 —ピペリ ジニル） メ チルフ ヱニルエステル N RCCDClg 5) ： L 3-1.6(6H, m), 1.53C3H, s), 1.63(3H, s), 2.3-2.4(4H, m), 3.45 (2H, s), 3- 65C2H, s), 4.59C1H, s),'5.56C1H, d, J =4.2Hz)， 5.69C1H, dd, J=4.2, 8.9Hz), 6.19C1H, brd, J=8.9Hz), 7.0-7.4(9H, m)  4- (1-piperidinyl) methyl phenyl ester of penicillin G N RCCDClg 5): L 3-1.6 (6H, m), 1.53C3H, s), 1.63 (3H, s), 2.3-2.4 (4H, m ), 3.45 (2H, s), 3-65C2H, s), 4.59C1H, s), '5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.69C1H, dd, J = 4.2, 8.9Hz), 6.19C1H, brd, J = 8.9Hz), 7.0-7.4 (9H, m)
実施例 5 8 Example 5 8
実施例 2と同様にして下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシ リ ン Gの 4'一 [ 1— (4ーメ チル） ピペラ ジニル] メ チルフエ ニソレエステノレ  4'-one of penicillin G [1- (4-methyl) piperazinyl] metilfu
NttRCCDClg 5) ： 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 2.30C3H, s), 2.4-2.6(8H, m), 3.49 (2H, s), 3.66 (2H, s), 4.59C1H, s), 5.56C1H, d, J=4.2Hz)， 5.69(1H, dd, J =4.2, 8.9Hz), 6.12C1E, brd, J=8.9Hz), 7.0-7.4C9H, m) P TJP92/01327 NttRCCDClg 5): 1.53C3H, s), 1.63C3H, s), 2.30C3H, s), 2.4-2.6 (8H, m), 3.49 (2H, s), 3.66 (2H, s), 4.59C1H, s) , 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.69 (1H, dd, J = 4.2, 8.9Hz), 6.12C1E, brd, J = 8.9Hz), 7.0-7.4C9H, m) P TJP92 / 01327
一 65 — 実施例 5 9  One 65 — Example 5 9
ペニシ リ ン Gの 4一ホルミ ルフヱニルエステル （ 1. 0 g) をメ タノ ー ル （ 1 0 ml) に溶解する。 溶液にシァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム （ 0. 2 g) とメチルオ レンジ （触媒量） を加え、 溶液の温度を 1 0 °Cとする。 5規定の塩酸メ タノ ール溶液を液の色が赤色を保つよう になるまで加え る。 反応液を室温で減圧濃縮し、 水 （20ml) を加え、 酢酸ェチル （20ml) で 2回抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し 粗油状物を得る。 n—へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒 （ 1 ： 1 ) を溶 出液とする シ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製し、 ベニシ リ ン Gの 4ー ヒ ドロキシメ チルフ ェニルェステル （ 0. 7 2 g ) を無晶形の 白色粉末と して得る。  Dissolve 4-formylphenyl ester of penicillin G (1.0 g) in methanol (10 ml). Add sodium cyanoborohydride (0.2 g) and methyl orange (catalytic amount) to the solution and bring the solution temperature to 10 ° C. Add 5N methanolic hydrochloric acid solution until the color of the solution becomes red. The reaction solution is concentrated under reduced pressure at room temperature, water (20 ml) is added, and the mixture is extracted twice with ethyl acetate (20 ml). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude oil. Purified by silica gel chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (1: 1) as eluent, and the 4-hydroxymethylphenylester of Benicillin G (0.7) was purified. 2 g) as an amorphous white powder.
IR (フィルム） ： 3380, 1777, 1663cm-1 IR (film): 3380, 1777, 1663cm -1
N RCCDCl δ ) ： 1.53C3H, s), 1.63(3H, s), 3.66C2H, s), 4.60C1H, s), 4. 70C2H, s)， 5.56(1H, d, J=4.2Hz), 5.69C1H, dd, J=9.0, 4.2Hz), 6.10C1H, d, J= 9.0Hz), 7.0-7.4(9H, m)  N RCCDCl δ): 1.53C3H, s), 1.63 (3H, s), 3.66C2H, s), 4.60C1H, s), 4.70C2H, s), 5.56 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.69 C1H, dd, J = 9.0, 4.2Hz), 6.10C1H, d, J = 9.0Hz), 7.0-7.4 (9H, m)
実施例 6 0 Example 6 0
ペニシ リ ン Gカ リ ウム塩 （ 3 7 2 mg) をジク ロロメ タ ン （ 2 0 ml) に 懸濁させ、 0 °Cに冷却後、 ト リ ェチルァ ミ ン （ 1 0 1 mg) を加える。 さ らに 0。Cに保ちながらクロ口蟻酸ェチル （ 1 2 0 mg) をゆつ く り滴下す る。 約 1 0分間 0°Cで攪拌した後、 4一モルフオ リ二ルフヱノール （20 Omg) のジクロロメタン （5 ml) 溶液を滴下する。 0〜 5 °Cで 3 0分間攪拌後、 反応液を減圧濃縮し、 水 （ 3 0ml) を加え、 酢 ェチル （ 3 Omlx 2 ) で抽出する。 抽出液を無水硫酸マグネ シウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られた残渣を n—へキサンと酢酸ェチルの混合溶媒 （ 1 ： 1 ) を展開 溶媒とする シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーで精製し、 ペニシ リ ン Gの 4一モルフ オ リ ニルフ エニルエステル （ 2 6 0 mg) を油状物と して 1守 β o Suspend penicillin G potassium salt (372 mg) in dichloromethan (20 ml), cool to 0 ° C, and add triethylamine (101 mg). Also 0. While maintaining the temperature at C, slowly add dropwise ethyl formate (120 mg). After stirring at 0 ° C for about 10 minutes, a solution of 41 morphoylphenol (20 Omg) in dichloromethane (5 ml) is added dropwise. After stirring at 0 to 5 ° C for 30 minutes, the reaction solution is concentrated under reduced pressure, water (30 ml) is added, and the mixture is extracted with ethyl acetate (30 ml × 2). The extract is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (1: 1) as the eluent, and the 4-morphoylphenyl phenyl ester of penicillin G was purified. (260 mg) as an oil 1 Mamoru β o
IR(7イルム） ： 3370, 1782, 1760, 1678cm"1 IR (7 film): 3370, 1782, 1760, 1678cm " 1
NMR(CDC13 δ ： 1.52C3H, s), 1.62C3H, s), 3.13C4H, t, J=4.8Hz), 3.66C2H, s), 3.86C4H, t， J=L 8Hz)， 4.58 (1H, s), 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.69C1H, dd, J =9. OHz 4.2Hz), 6.13 (1H, d, J=9. OHz), 6.8-7.4C9H, m) NMR (CDC1 3 δ: 1.52C3H, s), 1.62C3H, s), 3.13C4H, t, J = 4.8Hz), 3.66C2H, s), 3.86C4H, t, J = L 8Hz), 4.58 (1H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz), 5.69C1H, dd, J = 9.OHz 4.2Hz), 6.13 (1H, d, J = 9.OHz), 6.8-7.4C9H, m)
実施例 6 1  Example 6 1
実施例 6 0と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Example 60.
ペニシリ ン Gの 3— （4一モルフオ リニル） メチルフエニルエステル。 IR (フ ルム) ： 3465, 1779, 1670cm"1 3- (4-morpholinyl) methylphenyl ester of penicillin G. IR (from): 3465, 1779, 1670cm " 1
NMRCCDClg ： 1.54C3H, s), 1.64C3H, s), 2.46C4H, t, J=4.4Hz), 3.52(2H, s)， 3.66CC2H, s)， 3· 72C4H, t, J=4.4Hz), 4.59C1H, s), 5.57C1H, d, J=4.2Hz), 5.70 (IH, dd, J=9. OHz 4.2Hz), 6.11(1H, d， J=9. OHz), 7.0-7.4C9H, in)  NMRCCDClg: 1.54C3H, s), 1.64C3H, s), 2.46C4H, t, J = 4.4Hz), 3.52 (2H, s), 3.66CC2H, s), 372C4H, t, J = 4.4Hz), 4.59C1H, s), 5.57C1H, d, J = 4.2Hz), 5.70 (IH, dd, J = 9.OHz 4.2Hz), 6.11 (1H, d, J = 9.OHz), 7.0-7.4C9H, in)
実施例 6 2  Example 6 2
実施例 6 0と同様にして下記化合物を得る。  The following compounds were obtained in the same manner as in Example 60.
ペニシリ ン Gの 4ーメ トキシカルボニゾレフ ヱニルエステル。  4-Methoxycarbonizolepenyl ester of penicillin G.
IR (フィルム） ： 3350,1781, 1717, 1679cm"1 IR (film): 3350,1781, 1717, 1679cm " 1
NMRCCDCl3j ： L 54C3H, s), 1.63C3H, s), 3.66C2H, s), 3.92(3H, s), 4. 6IQH, s)， 5.57 QH, d, J=4.2Hz), 5.71C1H, dd, J=9. OHz 4.2Hz), 6.08C1H, brd, J=9.0Hz), 7.17C2H, d, J=6.8 Hz), 7.2-7.4(5H, m), 8.09 (2H, d, J=6.8Hz) 実施例 6 3 NMRCCDCl 3j : L 54C3H, s), 1.63C3H, s), 3.66C2H, s), 3.92 (3H, s), 4.6IQH, s), 5.57 QH, d, J = 4.2Hz), 5.71C1H, dd , J = 9.OHz 4.2Hz), 6.08C1H, brd, J = 9.0Hz), 7.17C2H, d, J = 6.8 Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 8.09 (2H, d, J = 6.8 (Hz) Example 6 3
4 - (プロモアセチル） 安息香酸メ チル （ 2 2 4 mg) を N， N—ジメ チルホルムアミ ド （3 ml) に溶解し、 ベニシリ ン G力 リ ゥム塩 （ 6 4 9mg) を室温攪拌下に加える。 混合物を室温で 2時間攪拌後、 酢酸ェチル （5 Oml) を加え、 水 （5 0 m l ) で 3回洗净する。 有機層を分取し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮する。 得られた残渣を n—へキサンと酢 酸ェチルの混合溶媒 （ 1 ： 1 ) を展開溶媒とするシリ力ゲル力ラムクロ マ ト グラ フ ィ 一で精製し、 ペニシ リ ン Gの 2 — （ 4 —メ トキシカルボ二 ル） フ エニル一 2 —ォキソェチルエステル （ 2 3 7 rog) を得る。 4-(Promoacetyl) methyl benzoate (224 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 ml), and Benicillin G potassium salt (649 mg) was stirred at room temperature. Add. After the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, ethyl acetate (5 Oml) was added, and the mixture was washed three times with water (50 ml). The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using a mixed solvent of n-hexane and ethyl acetate (1: 1) as a developing solvent. The product is purified by chromatography to obtain penicillin G 2- (4-methoxycarbonyl) phenyl-1-oxoethyl ester (237 rog).
IR (フィルム） ： 3355, 1782, 1757, 1707, 1679cm"1 IR (film): 3355, 1782, 1757, 1707, 1679cm " 1
NMRCCDClo δ ) ： 1.55C3H, s), 1.65(3H, s), 3.64(2H, s), 3.96C3H, s), 4. 50(1H, s)， 5.43C2H, ABq), 5.52C1H, d, J=4.3Hz)， 5.68C1H, dd, J=9.1Hz 4.3Hz), 6.1K1H, brd, J=9.1Hz), 7.2-7.5(5H, m), 7.95(2H, d， J=8.6Hz)), 8. 16C2H, d, J=8.6Hz)  NMRCCDClo δ): 1.55C3H, s), 1.65 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.96C3H, s), 4.50 (1H, s), 5.43C2H, ABq), 5.52C1H, d, J = 4.3Hz), 5.68C1H, dd, J = 9.1Hz 4.3Hz), 6.1K1H, brd, J = 9.1Hz), 7.2-7.5 (5H, m), 7.95 (2H, d, J = 8.6Hz) ), 8.16C2H, d, J = 8.6Hz)
実施例 6 4  Example 6 4
実施例 2 と同様に して下記化合物を得る。  The following compound is obtained in the same manner as in Example 2.
ペニシ リ ン Gの 5 — ( 2 —メ チル） ピ リ ジニルエステル  5— (2-Methyl) pyridinyl ester of penicillin G
IR (フィルム） ： 3390, 1779, 1774, 1670cm"1 IR (film): 3390, 1779, 1774, 1670cm " 1
NMR(CDC13) δ ) ： 1.54C3H, s), 1.62(3H, s), 2.57C3H, s), 3.66C2H, s), 4. 6K1H, s), 5.56C1H, d, J=4.2Hz), 5.70C1H, dd, J=9. OHz 4.2Hz), 6.17(1H, brd, J=9. OHz), 7.2-7.4(7H, m)， 8.29(1H, d, J=2.7Hz) NMR (CDC13 ) δ): 1.54C3H, s), 1.62 (3H, s), 2.57C3H, s), 3.66C2H, s), 4.6K1H, s), 5.56C1H, d, J = 4.2Hz) , 5.70C1H, dd, J = 9.OHz 4.2Hz), 6.17 (1H, brd, J = 9.OHz), 7.2-7.4 (7H, m), 8.29 (1H, d, J = 2.7Hz)
実施例 6 5 Example 6 5
実施例 5 9 と同様に して下記化合物を得る。  The following compound was obtained in the same manner as in Example 59.
ぺニシ リ ン Gの 3 — ヒ ドロキシメ チルフ ヱニルエステル Penicillin G 3 — Hydroximetyl phenyl ester
IR (ヌジヨ-ル） ： 3400, 3275, 1770, 1666cm"1 IR (Nujiyoru): 3400, 3275, 1770, 1666cm " 1
NMR(CDC13 δ ) ： 1.53C3H, s), 1.64(3H, s), 3.65(2H, s), 4.60C1H, s), 4. 7K2H, s), 5.55(1H, d， J=4.2Hz), 5.68C1H, dd, J=9. OHz 4.2Hz)， 6. 12(1H, d, J=9.0Hz), 7.0-7.4(9H, m) NMR (CDC1 3 δ): 1.53C3H , s), 1.64 (3H, s), 3.65 (2H, s), 4.60C1H, s), 4. 7K2H, s), 5.55 (1H, d, J = 4.2Hz ), 5.68C1H, dd, J = 9.OHz 4.2Hz), 6.12 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.0-7.4 (9H, m)
実施例 66 Example 66
3— ヒ ドロキシ安息香酸メ チル （304mg) を Ν,Ν— ジメ チルホルムァ ミ ド （DMF) (3ml) に溶解し、 氷冷攪拌下カ リ ウム一 tert.—ブトキシ ド （247mg) を加える。 內温を室温まで上昇させ、 40分間攪拌する。 攪 拌終了後、 反応液に室温攪拌下クロロメチル （4ークロロフニニル） スル フィ ド （386mg) を滴下、 滴下終了後内温を 8ひ。 Cに上昇させ 1時間攪 拌する。 室温まで冷却した後ジェチルエーテル （50ml) を加え、 水 （30ml) で 3回洗浄する。 ジェチルエーテル層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減 圧濃縮する。 残渣にジクロロメタン （3ml) を加えて溶解させた後、 室 温攪拌下塩化スルフ リル 〔270mg) を滴下する。 室温で 30分間攪拌し た後、 ジェチルエーテル （10ml) と適量の氷を加え 10分間攪拌する。 有 機層を分雜し、 ジェチルエーテル （40ml) を加え水 （30ml) で 3回洗 浄する。 有機層を分離し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。 残渣に DMF (4ml) を加えて溶解させ、 室温攪拌下ペニシリン Gのカリ ゥム塩 （745mg) を加える。 1晚室温攪拌後、 酢酸ェチル （50ml) を加 え、 水 （30ml) で 3回洗浄する。 酢酸ェチル層を分離し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得る。 これをシリ力ゲルカラ ムクロマ トグラフィー 〔展開溶媒酢酸ェチル— n—へキサン （1 : 1)〕 で 精製すると、 ペニシリ ン Gの 3—メ トキシカルボ二ルフヱニルォキシメ チルエステル （747mg) を油状物として得る。 Dissolve 3-hydroxymethyl benzoate (304 mg) in Ν, Ν-dimethylformamide (DMF) (3 ml), and add potassium tert-butoxide (247 mg) under ice-cooling and stirring.さ せ Raise the temperature to room temperature and stir for 40 minutes. After stirring, chloromethyl (4-chlorofuninyl) sulfur was added to the reaction mixture while stirring at room temperature. Fide (386 mg) was added dropwise. C and stir for 1 hour. After cooling to room temperature, add getyl ether (50 ml) and wash three times with water (30 ml). The getyl ether layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. Dichloromethane (3 ml) was added to the residue to dissolve it, and then sulfuryl chloride [270 mg] was added dropwise with stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes, add getyl ether (10 ml) and an appropriate amount of ice, and stir for 10 minutes. Separate the organic layer, add getyl ether (40 ml) and wash three times with water (30 ml). The organic layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. DMF (4 ml) is added to the residue to dissolve it, and potassium salt of penicillin G (745 mg) is added under stirring at room temperature. 1 晚 After stirring at room temperature, add ethyl acetate (50 ml) and wash with water (30 ml) three times. Separate the ethyl acetate layer, dry over anhydrous magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain a crude product. Purification of this by silica gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate-n-hexane (1: 1)) yielded the 3-methoxycarbonyldiphenyloxymethyl ester of penicillin G (747 mg) as an oil. obtain.
IR (フィルム）： 3350, 1782, 1717, 1677cm—1 IR (film): 3350, 1782, 1717, 1677cm— 1
N R(CDC13) :1.37 (3H, s), 1.39C3H, s), 3.68(21, s)， 3.92C3H, s), 4.40C1H, s), 5.49(111, d, J=4.2Hz), 5.65C1H, dd, J=4.2, 9.0Hz), 5.86 (2H, ABq), 6.08(1H, d, J=9.0Hz), 7.2-7.8 (9H, m) NR (CDC1 3): 1.37 ( 3H, s), 1.39C3H, s), 3.68 (21, s), 3.92C3H, s), 4.40C1H, s), 5.49 (111, d, J = 4.2Hz), 5.65C1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 5.86 (2H, ABq), 6.08 (1H, d, J = 9.0Hz), 7.2-7.8 (9H, m)
実施例 67 Example 67
実施例 66と同様にして、 2—ヒ ドロキシ安息香酸メチル （304mg) とべ ニシリ ン Gのカリウム塩 (745mg) より 目的のペニシリ ン Gの 2—メ ト キシカルボニルフエニルォキシメチルエステル （387mg) を得る。 In the same manner as in Example 66, the desired 2-methoxycarbonylphenyloxymethyl ester of penicillin G (387 mg) was obtained from methyl 2-hydroxybenzoate (304 mg) and potassium salt of penicillin G (745 mg). Get.
IR(7イルム）： 3345, 1781, 1724, 1677 cm-1 IR (7 film): 3345, 1781, 1724, 1677 cm -1
NMR(CDC13):L40C6H, s), 3.63 (2H, s), 3.88C3H, s)， 4.39C1H, s), 5.46(1H， d, J=4.2Hz), 5.64C1H, dd, J=4.2, 9.0Hz), 5.87C2H, ABq), 6.09QH, brd, J=9.0Hz), 7.1-7.9(9H,m) NMR (CDC13): L40C6H, s), 3.63 (2H, s), 3.88C3H, s), 4.39C1H, s), 5.46 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.64C1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 5.87C2H, ABq), 6.09QH, brd, J = 9.0Hz), 7.1-7.9 (9H, m)
実施例 68  Example 68
実施例 66と同様に して、 4ー ヒ ドロキシ安息香酸メ チル （152mg) と ぺニシ リ ン Gのカ リ ウム塩 （372mg) よ り 目的のぺニシ リ ン Gの 4ーメ トキシカルボニルフ ヱニルォキシメ チルエステル （269mg) を得る。 IR(フィルム）： 3345, 1781, 1714, 1677cm"1 In the same manner as in Example 66, methyl 4-hydroxybenzoate (152 mg) and a potassium salt of penicillin G (372 mg) were used to prepare the 4-methoxycarbonyl phthalic acid of the desired penicillin G. This yields dinitroxymethyl ester (269 mg). IR (film): 3345, 1781, 1714, 1677cm " 1
NMR(CDC13):1.33C3H, s)， 1.38(3H, s)， 3.63(2H, s), 3.90C3H, s), 4.39C1H, s), 5.47(1H, d, J=4.2Hz), 5.65C1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 5.88C2H, ABq), 6.06C1H, brd, J=9. OHz), 7.0-8. K9H, m)  NMR (CDC13): 1.33C3H, s), 1.38 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.90C3H, s), 4.39C1H, s), 5.47 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.65 C1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 5.88C2H, ABq), 6.06C1H, brd, J = 9.OHz), 7.0-8.K9H, m)
実施例 69 Example 69
実施例 66と同様に して、 3—メ トキシフ エノ ール （248mg) とぺニシ リ ン Gのカ リ ウム塩 （745mg) よ り 目的のペニシ リ ン Gの 3—メ トキシ フ エニルォキシメ チルエステル （452mg) を得る。  In the same manner as in Example 66, the desired 3-methoxyphenyloxymethyl ester of penicillin G was obtained from 3-methoxyphenol (248 mg) and the potassium salt of penicillin G (745 mg). 452 mg).
IR (フィルム）： 3350, 1781, 1677cm"1 IR (film): 3350, 1781, 1677cm " 1
NMR(CDC13):1.37C3H, s), 1.40(3H, s)， 3.63(2H, s)， 3.79C3H, s), 4.39C1H, s), 5.47(1H, d, J=4.2Hz), 5.65(1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 5.81 (2H, ABq), 6.09 (1H, brd, J=9. OHz), 6.5 - 7.4(9H, m) NMR (CDC13): 1.37C3H, s), 1.40 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.79C3H, s), 4.39C1H, s), 5.47 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.65 (1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 5.81 (2H, ABq), 6.09 (1H, brd, J = 9.OHz), 6.5-7.4 (9H, m)
実施例 70 Example 70
実施例 66と同様に して、 4—メ トキシフ エ ノ ール （248mg) とぺニシ リ ン Gの力 リ ウム塩 （745mg) よ り 目的のぺニシ リ ン Gの 4—メ トキシ フ エニルォキシメ チルエステル （556mg) を得る。 In the same manner as in Example 66, the desired 4-methoxifen of penicillin G was obtained from 4-methoxyphenol (248 mg ) and the potassium salt of penicillin G (745 mg). This gives the eniloxymethyl ester (556 mg).
IR (フィルム）： 3355, 1780， 1666cm— 1 IR (film): 3355, 1780, 1666cm— 1
匿（CDC13) :1.38(3H, s), 1.40(3H, s), 3.63(2H, s), 3.78(3H, s)， 4.38(1H, s), 5.47C1H, d, J=4.2Hz), 5.65(1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 5.77(2H, ABq), 6.1K1H, brd, J=9. OHz), 6.8-7.4(9H, m) 実施例 66と同様にして、 3—ヒ ドロキシフヱニル酢酸メチル （585mg) とペニシリ ン Gのカ リウム塩 （1.31g) より 目的のペニシリ ン Gの 3— メ トキシカルボニルメチルフエニルォキシメチルエステル （499mg) を 得る。 · Anonymous (CDC13): 1.38 (3H, s), 1.40 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.38 (1H, s), 5.47C1H, d, J = 4.2Hz) , 5.65 (1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 5.77 (2H, ABq), 6.1K1H, brd, J = 9.OHz, 6.8-7.4 (9H, m) In the same manner as in Example 66, methyl 3-hydroxyphenylacetate (585 mg) and potassium salt of penicillin G (1.31 g) were used to prepare the desired 3-methoxycarbonylmethylphenyloxymethyl ester of penicillin G (499 mg). ). ·
IR(7イルム）： 3360， 1781, 1735, 1677cm"1 IR (7 film): 3360, 1781, 1735, 1677cm " 1
NMR(CDC13):L37(3K, s), L 40C3H, s), 3.60(2H, s), 3.63C2H, s), 3.69C3H, s), 4.39C1H, s), 5.49C1H, d, J=4.2Hz), 5.66 (IH, dd, J=4.2, 9. OHz), 5.82C2H, ABq), NMR (CDC13): L37 (3K, s), L40C3H, s), 3.60 (2H, s), 3.63C2H, s), 3.69C3H, s), 4.39C1H, s), 5.49C1H, d, J = 4.2Hz), 5.66 (IH, dd, J = 4.2, 9.OHz), 5.82C2H, ABq),
6.05C1H, br. d， J=9. OHz), 6.9-7.4(911, m) 6.05C1H, br.d, J = 9.OHz), 6.9-7.4 (911, m)
実施例 72  Example 72
実施例 66と同様にして、 3—ァセ トキシメチルフエノール （332mg) とぺニシリ ン Gのカリ ゥム塩 （745mg) より目的のぺニシリ ン Gの 3— ァセ トキシメチルフヱニルォキシメチルエステル （389mg) を得る。 IR(7i >:3355, 1781, 1739, 1678m- 1  In the same manner as in Example 66, 3-acetoxymethylphenol (332 mg) and potassium salt of penicillin G (745 mg) were used to prepare the desired 3-acetoxymethylphenyloxy of penicillin G. This gives the methyl ester (389 mg). IR (7i>: 3355, 1781, 1739, 1678m-1
NMR(CDC13):L 37C3H, s), 1.40C3H, s)， 2.1K3H, s), 3.63C2H, s), 4.39C1H, s), 5.08(2H, s), 5.48 (IH, d， J=4.2Hz), 5.66C1H, dd, J=4.2， 9.1Hz), 5.83 (2H, ABq), NMR (CDC13): L 37C3H, s), 1.40C3H, s), 2.1K3H, s), 3.63C2H, s), 4.39C1H, s), 5.08 (2H, s), 5.48 (IH, d, J = 4.2Hz), 5.66C1H, dd, J = 4.2, 9.1Hz), 5.83 (2H, ABq),
6.06C1H, brd, 9.1Hz), 6.9-7.4C9H, m), 6.06C1H, brd, 9.1Hz), 6.9-7.4C9H, m),
実施例 73 - 実施例 66と同様にして、 4 - [2 - (2—エトキシ） エ トキシ] ェ トキ シフエノール （960mg) とぺニシリ ン Gの力 リ ウム塩 （1.58g) より 目 的のペニシリ ン Gの 4一 〔2— (2—エ トキシ） エ トキシ] エトキシフエ ニルォキシメチルエステル （1.16g) を得る。  Example 73-In the same manner as in Example 66, 4- [2- (2-ethoxy) ethoxy] ethoxyphenol (960 mg) and the power of penicillin G The target penicillium was obtained from lithium salt (1.58 g). To give 4- [2- (2-ethoxy) ethoxy] ethoxyphenyloxymethyl ester (1.16 g).
IR(7イルム）： 3300, 1782, 1679cm-1 IR (7 film): 3300, 1782, 1679cm -1
NMRCCDC13) :1.22C3H, t, J=7. OHz), 1.37C3H, s), 1.40 (3H, s), 3.54C2H, q， J= NMRCCDC13): 1.22C3H, t, J = 7.OHz), 1.37C3H, s), 1.40 (3H, s), 3.54C2H, q, J =
7. OHz), 3.6-4. KIOH, m), 4.38 (IH, s), 5.47C1H, d, J=4.2Hz), 5.65C1H, dd, J =4.2, 9. OHz), 5.76(2H, ABq), 6.06(11； brd, 9. OHz), 6.8-7.4(9H, m) 7.OHz), 3.6-4.KIOH, m), 4.38 (IH, s), 5.47C1H, d, J = 4.2Hz), 5.65C1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 5.76 (2H, ABq), 6.06 (11; brd, 9.OHz), 6.8-7.4 (9H, m)
害施例 74 実施例 66と同様に して、 4ーァセ トキシフ ェ ノ ール （752mg) とべ二 シ リ ン Gのカ リ ウム塩 （1.84g) よ り 目的のペニシ リ ン Gの 4—ァセ ト キシフ エニルォキシメ チルエステル （220mg) を得る。 Harm Case 74 In the same manner as in Example 66, 4-acetoxifene of the desired penicillin G was obtained from 4-acetoxphenol (752 mg ) and a calcium salt of benzilin G (1.84 g ). This gives the eniloxymethyl ester (220 mg).
IR (フィルム）： 3365, 1780, 1760, 1677cm—1 IR (film): 3365, 1780, 1760, 1677cm— 1
NMR(CDC13):1.37(3H, s), 1.39C3H, s)， 2.29(3H, s)， 3.63C2H, s)， 4.39C1H, s), 5.47(1H, d, J=4.2Hz), 5.6-5.9(3H, m)， 6.08(1H, brd, J=9. OHz), 7.0-7.4(9H, m) NMR (CDC13): 1.37 (3H, s), 1.39C3H, s), 2.29 (3H, s), 3.63C2H, s), 4.39C1H, s), 5.47 (1H, d, J = 4.2 Hz), 5.6 -5.9 (3H, m), 6.08 (1H, brd, J = 9.OHz), 7.0-7.4 (9H, m)
実施例 75 Example 75
実施例 66と同様に して、 4— ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （366mg) とペニシ リ ン Gのカ リ ウム塩 （1.12g) よ り 目的のペニシ リ ン Gの 4— ホルミ ルフ エニルォキシメ チルエステル （988mg) を得る。 In the same manner as in Example 66, 4-hydroxybenzyl aldehyde (366 mg ) and a penicillin G potassium salt (1.12 g ) were used to obtain the desired penicillin G 4-formylphenyloxymethylethyl ester. (988 mg).
IR (フィルム）： 3360, 1781, 1682cm"1 IR (film): 3360, 1781, 1682cm " 1
N (CDC13):1.34(3H, s), 1.39(3H, s), 3.63(2H, s), 4.40(1H, s), 5.47C1H, d, J=4.2Hz), 5.65(1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 5.90C2H, ABq), 6.09(1H, brd, J=9. OHz), 7.1-7.9(9H, m), 9.94(1H, s)  N (CDC13): 1.34 (3H, s), 1.39 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.40 (1H, s), 5.47C1H, d, J = 4.2Hz), 5.65 (1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 5.90C2H, ABq), 6.09 (1H, brd, J = 9.OHz), 7.1-7.9 (9H, m), 9.94 (1H, s)
実施例 76 Example 76
ク ロロメ チル （4—ク ロ 口 フ エニル） エーテル （354mg) を Ν,Ν—ジ メ チルホルムア ミ ド （DMF) (2ml) に溶解し、 室温攪拌下でベニシ リ ン Gのカ リ ウム塩 （745mg) を加える。 3時間室温攪拌後、 酢酸ェチル (50ml) を加えて水 （30ml) で 2回洗浄する。 酢酸ェチル層を分離し、 無水硫酸でマグネシゥムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得る。 これを シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ー 〔展開溶媒：酢酸ェチルー n—へキ サン （2 : 3)〕 で精製する と、 ぺニシ リ ン Gの 4—ク ロロフ ヱニルォキシ メ チルエステル （790mg) を白色無晶形粉末と して得る。  Chloromethyl (4-chlorophenyl) ether (354 mg) was dissolved in Ν, Ν-dimethylformamide (DMF) (2 ml), and the mixture was stirred at room temperature with a calcium salt of benicillin G ( 745 mg). After stirring at room temperature for 3 hours, add ethyl acetate (50 ml) and wash twice with water (30 ml). The ethyl acetate layer is separated, dried over magnesium sulfate over sulfuric anhydride, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purification of this by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate-n-hexane (2: 3)] gave the 4-cyclochlorophenyloxymethyl ester of penicillin G (790 mg) in white. Obtained as amorphous powder.
IR (フィルム）： 3310, 1781, 1676cm"1 IR (film): 3310, 1781, 1676cm " 1
NMR(CDC13):1.35(3H, s), 1.39(3H, s), 3.62(2H, s), 4.38(1H, s), 5.47(1H, d, J=4.2Hz), 5.65C1H, dd， J=4.2, 9.0Hz), 5.80(211, ABq),-6.13(1H, d, J=9.0Hz),NMR (CDC13): 1.35 (3H, s), 1.39 (3H, s), 3.62 (2H, s), 4.38 (1H, s), 5.47 (1H, d, J = 4.2Hz), 5.65C1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 5.80 (211, ABq),-6.13 (1H, d, J = 9.0Hz),
6.9-7.4C9H, m) (6.9-7.4C9H, m)
実施例 77  Example 77
実施例 59と同様にしてぺニシリ ン Gの 4一ホルミルフヱニルォキシメ チルエステル （969ing) より 目的のぺニシリ ン Gの 4—ヒ ドロキシメチ ルフヱニルォキシメチルエステル （486mg) を得る。  In the same manner as in Example 59, the desired 4-hydroxymethylphenyloxymethyl ester of penicillin G (486 mg) was obtained from 4-formylphenyloxymethyl ester of penicillin G (969ing).
IR(7i ):3360, 1778, 1663cm"1 IR (7i): 3360, 1778, 1663cm " 1
N R(CDCI3):1.37C3H, s), 1.39C3H, s), 1.88(1H, br. s), 3.62(2H, s), 4.38(1H, s), 4.64C2H, brs), 5.4 (1H, d, J=4.2Hz), 5.62C1H, dd, J=4.2, 9.0Hz), 5.83(2H, ABq), 6.10 (1H, brd, J =9.0Hz), 6.9-7.4(9H， m)  NR (CDCI3): 1.37C3H, s), 1.39C3H, s), 1.88 (1H, br.s), 3.62 (2H, s), 4.38 (1H, s), 4.64C2H, brs), 5.4 (1H, s) d, J = 4.2Hz), 5.62C1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 5.83 (2H, ABq), 6.10 (1H, brd, J = 9.0Hz), 6.9-7.4 (9H, m)
実施例 78 - ぺニシリ ン Gの 4—ヒ ドロキシメチルフエニルォキシメチルエステル (270mg) をピリジン （5ml) に溶解する。 内温 0— 5 °Cで攪拌しながら 無水酢酸 （117mg) を加え、 内温を室温まで上昇させ 1晚室温で攪拌す る。 反応溶液にメタノールを加え、 室温で 10分間攪拌した後、 酢酸ェチ ル （lOOml) を加えて 2規定塩酸水溶液 （50ml) で 2回、 飽和炭酸水素 ナ トリ ウム水溶液 （50ml) で 2回、 さらに飽和食塩水 （50ml) で洗浄 する。 分離した酢酸ェチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮して粗生成物を得る。 これをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 〔展 開溶媒：酢酸ェチル一 n—へキサン （1 : 1)〕 で精製すると、 ペニシリ ン Gの 4—ァセ トキシメチルフエニルォキシメチルエステル （226mg) を 得る。  Example 78-4-Hydroxymethylphenyloxymethyl ester of penicillin G (270 mg) is dissolved in pyridine (5 ml). Acetic anhydride (117 mg) was added while stirring at an internal temperature of 0-5 ° C, and the internal temperature was raised to room temperature, followed by stirring at 1 晚 room temperature. Methanol was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. Ethyl acetate (100 ml) was added, and the mixture was added twice with a 2N aqueous hydrochloric acid solution (50 ml) and twice with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml). Wash with saturated saline (50 ml). The separated ethyl acetate layer is dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purification of this by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate-n-hexane (1: 1)] gives 4-acetoxymethylphenyloxymethyl ester of penicillin G (226 mg). .
IR (フィルム）： 3325， 1781, 1734, 1678cm"1 IR (film): 3325, 1781, 1734, 1678cm " 1
NIR(CDCI3):1.37(3H, s), 1.40C3H, s), 2.09C3H, s), 3.63 (2H, s), 4.39C1H, s), 5.05C2H, s)， 5.47QH, d, J=4.2Hz), 5.65C1H, dd, J=4.2, 9.0Hz), 5.83 (2H, ABq), 6.05C1H, brd, J=9.0Hz), 6.9—7.4(9H, m) 実施例 79 NIR (CDCI3): 1.37 (3H, s), 1.40C3H, s), 2.09C3H, s), 3.63 (2H, s), 4.39C1H, s), 5.05C2H, s), 5.47QH, d, J = 4.2Hz), 5.65C1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 5.83 (2H, ABq), 6.05C1H, brd, J = 9.0Hz), 6.9--7.4 (9H, m) Example 79
パラホルムアルデヒ ド （196mg) をベンゼン （2ml) に加え、 室温攪 拌下濃塩酸 （2.5ml) を滴下する。 室温で 10分間攪拌した後内温を 40°C まで上昇させ、 o— トルエンチオール （621mg) を加える。 内温をさ ら に 50 °Cまで上昇させ 2時間攪拌した後室温まで冷却する。 反応液にベン ゼン （50ml) を加え、 0— 5 °Cの 7 (30ml) で 2回洗浄した後無水硫酸 マグネシゥムで乾燥し減圧濃縮する。 残渣を N，N—ジメ チルホルムア ミ ド （DMF) (3ml) に溶解させ、 室温攪拌下でぺニシ リ ン Gのカ リ ウム 塩 （1.86g) とョゥ化ナ ト リ ウム （750mg) を加える。 室温で 2時間攪 拌した後、 酢酸ェチル （50ml) を加えて水 （30ml) で 2回洗浄し、 無 水硫酸マグネ シウムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得る。 これをシ リ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフ ィ ー 〔展開溶媒 ：酢酸ェチル一 n—へキサン (1 : 2)〕 で精製する と、 ペニシ リ ン Gの 2—メ チルフ エ二ルチオメ チル エステル （1.42g) を得る。  Paraformaldehyde (196 mg) is added to benzene (2 ml), and concentrated hydrochloric acid (2.5 ml) is added dropwise with stirring at room temperature. After stirring at room temperature for 10 minutes, raise the internal temperature to 40 ° C, and add o-toluenethiol (621 mg). The internal temperature is further raised to 50 ° C, stirred for 2 hours, and then cooled to room temperature. Add benzene (50 ml) to the reaction mixture, wash twice with 7 (30 ml) at 0-5 ° C, dry over magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure. The residue was dissolved in N, N-dimethylformamide (DMF) (3 ml), and the calcium salt of penicillin G (1.86 g) and sodium iodide (750 mg) were stirred at room temperature. Add. After stirring at room temperature for 2 hours, add ethyl acetate (50 ml), wash twice with water (30 ml), dry over anhydrous magnesium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain a crude product. Purification of this with silica gel gel chromatography (developing solvent: ethyl acetate-n-hexane (1: 2)) gave 2-methylphenylthiomethyl ester of penicillin G (1.42%). g) is obtained.
IR (フィルム）： 3320, 1782, 1750， 1670cm—1 IR (film): 3320, 1782, 1750, 1670cm— 1
NMRCCDC13)： 1.40C6H, s)， 2.38C3H, s), 3.63(2H, s), 4.36(1H, s), 5.4-5.6(3H, s), 5.63C1H, dd, J=4.2, 9.0Hz), 6.14(1H, brd， J=9.0Hz), 7.1-7.5(9H, m) 実施例 80  NMRCCDC13): 1.40C6H, s), 2.38C3H, s), 3.63 (2H, s), 4.36 (1H, s), 5.4-5.6 (3H, s), 5.63C1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz) , 6.14 (1H, brd, J = 9.0Hz), 7.1-7.5 (9H, m)
実施例 79と同様に して、 m — トルエンチオール （621mg) とぺニシ リ ン Gのカ リ ウム塩 （1.86g) よ り 目的のペニシ リ ン Gの 3 —メ チルフ ェニルチオメ チルエステル （977mg) を得る。  In the same manner as in Example 79, m-toluenethiol (621 mg) and the desired 3—methylphenylthiomethyl ester of penicillin G (977 mg) were added from potassium salt of penicillin G (1.86 g). obtain.
IR (フィルム）： 3310， 1788, 1758, 1682cm"1 IR (film): 3310, 1788, 1758, 1682cm " 1
纖（CDC13) :1.4K3H, s)， 1.43(3H, s), 2.34(3H, s)， 3.64C2H, s)， 4.37(1H, s), 5.4-5.6(3H, m) 5.64(1H, dd, J=4.2, 9.0Hz), 6.04(1H, brd, J=9.0Hz), 7.1-7. 4(9H,m) Fiber (CDC13): 1.4K3H, s), 1.43 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.64C2H, s), 4.37 (1H, s), 5.4-5.6 (3H, m) 5.64 (1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 6.04 (1H, brd, J = 9.0Hz), 7.1-7.4 (9H, m)
実施例 81 実施例 79と同様にして p— トルエンチオール （621mg) とぺニシ リ ン Gのカ リ ウム塩 （1.86g) より 目的のペニシリ ン Gの 4—メチルフエ 二ルチオメチルエステル （I.OOg) を得る。 Example 81 In the same manner as in Example 79, the desired 4-methylphenylthiomethyl ester of penicillin G (I.OOg) is obtained from p-toluenethiol (621 mg) and a potassium salt of penicillin G (1.86 g). .
IR (フ ィ ソレム） ： 3350,1782,1749,1668cm一 1  IR (Fi Solem): 3350,1782,1749,1668cm 1
NMRCCDC13) :1.40 (3H, s)， 1.43 3H, s), 2.34C3H, s), 3.63C2H, s), 4.36C1H, s), 5.3-5.5 (3H, m), 5.63(111, dd, J=4.2, 9. OHz), 6.13CIR, brd, J=9. OHz), Ί.1—7. 4(9H,m)  NMRCCDC13): 1.40 (3H, s), 1.43 3H, s), 2.34C3H, s), 3.63C2H, s), 4.36C1H, s), 5.3-5.5 (3H, m), 5.63 (111, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.13CIR, brd, J = 9.OHz), Ί.1-7.4 (9H, m)
実施例 82  Example 82
実施例 79と同様にして、 2—クロロチォフエノール （723mg) とべ二 シリ ン Gの力 リ ウム塩 （1.86g) より 目的のぺニシ リ ン Gの 2—クロ口 フエ二ルチオメチルエステル （370mg) を得る。  In the same manner as in Example 79, 2-chlorothiophenol (723 mg) and the potassium salt of benzilicin G (1.86 g) were used to prepare the desired 2-silicon phenylthiomethyl ester of penicillin G (370 mg). ).
IR (フィルム）： 3320, 1782, 1751, 1667 cm"1 IR (film): 3320, 1782, 1751, 1667 cm " 1
NMR(CDC13):L 39C3H, s), 1. 2 C3H, s), 3.63 (2H, s), 4.36 (IH, s), 5.4-5.7(4H, m), 6.11 (IH, brd, J=9. OHz), 7.2-7.6(9H， m)  NMR (CDC13): L 39C3H, s), 1.2 C3H, s), 3.63 (2H, s), 4.36 (IH, s), 5.4-5.7 (4H, m), 6.11 (IH, brd, J = 9. OHz), 7.2-7.6 (9H, m)
実施例 83 Example 83
実施例 79と同様にして、 3—クロロチオフエノ一ル （723mg) とぺニ シリ ン Gのカ リゥム塩 （1.86g) より目的のぺニシ リ ン Gの 3—クロ口 フエ二ルチオメチルエステル （924mg) を得る。 In the same manner as in Example 79, 3-chlorothiophenol (723 mg ) and a potassium salt of penicillin G (1.86 g ) were used to obtain the desired 3-chloro mouth phenylthiomethyl ester of penicillin G (1.86 g). 924 mg).
IR (フィルム）： 3310, 1782, 1750， 1668cm"1 IR (film): 3310, 1782, 1750, 1668cm " 1
N RCCDC13)： 1.41 (3 H, s), 1.43 (3H, s), 3.64C2H, s), 4.38C1H, s), 5.4-5.6C3H, m), 5.66C1H, dd, J =4.2, 9. OHz), 6.10C1H, brd, J=9. OHz), 7.2-7.5(9H, m) 実施例 84 N RCCDC13): 1.41 (3 H, s), 1.43 (3H, s), 3.64C2H, s), 4.38C1H, s), 5.4-5.6C3H, m), 5.66C1H, dd, J = 4.2, 9. OHz), 6.10C1H, brd, J = 9.OHz), 7.2-7.5 (9H, m)
実施例 79と同様にして、 4—メ 卜キシチォフエノール （701mg) とべ ニシリ ン Gのカ リ ゥム塩 （1.69g) より 目的のぺニシリ 'ン Gの 4—メ ト キシフエ二ルチオメチルエステル （1.09g) を得る。 - IR(7イルム）： 3310， 1781, 1748, 1671cm-1 NMR(CDC13):1.4K3H, s)， 1.44(3H, s), 3.64C2H, s), 3.8.1 (3H, s), 4.36C1H, s)， 5.3-5.5(3H, m), 5.64C1H, dd, J=4.2， 9.0Hz)6.13C1H, brd, J=9. OHz), 6.8-7. 5(9H,m) In the same manner as in Example 79, the desired 4-methoxyphenylthiomethyl ester of penicillin G was obtained from 4-methoxythiphenol (701 mg) and a calcium salt of vinylicin G (1.69 g). (1.09g). -IR (7 film): 3310, 1781, 1748, 1671cm -1 NMR (CDC13): 1.4K3H, s), 1.44 (3H, s), 3.64C2H, s), 3.8.1 (3H, s), 4.36C1H, s), 5.3-5.5 (3H, m), 5.64C1H , dd, J = 4.2, 9.0Hz) 6.13C1H, brd, J = 9.OHz), 6.8-7.5 (9H, m)
実施例 85 Example 85
実施例 79と同様にして、 4一 tert—プチルチオフェノール （831mg) とペニシ リ ン Gのカ リ ウム塩 （1.86g) よ り 目的のペニシ リ ン Gの 4— tert—プチルフ ヱ二ルチオメ チルエステル （328mg) を得る。  In the same manner as in Example 79, the desired 4-tert-butylbutylthiomethyl ester of penicillin G was obtained from 4-tert-butylthiophenol (831 mg) and a potassium salt of penicillin G (1.86 g). (328 mg).
IR(フィルム）： 3310， 1782, 1749, 1668cm"1 > IR (film): 3310, 1782, 1749, 1668cm " 1 >
NMRCCDC13)： 1.30C9H, s), 1.4K3H, s), 1.42(3H, s), 3.63(2H, s)， 4.37(1H, s), 5.3-5.6(3H, m), 5.64(1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6.15(1H, brd, J=9. OHz), 7. 2-7.4(9H,m) NMRCCDC13): 1.30C9H, s), 1.4K3H, s), 1.42 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.37 (1H, s), 5.3-5.6 (3H, m), 5.64 (1H, dd) , J = 4.2, 9.OHz), 6.15 (1H, brd, J = 9.OHz), 7.2-7.4 (9H, m)
実施例 86 Example 86
ク ロロメ チル （4ーク ロ ロ フ ヱニル） スルフ ィ ド （386mg) を N，N _ ジメ チルホルムア ミ ド （ D MF ) (2ml) に溶解し、 ペニシ リ ン Gのカ リ ゥム塩 （745mg) を加える。 室温攪拌下ヨウ化ナ ト リ ウム （360mg) を 加え、 室温で 4時間攪拌する。 反応液に酢酸ェチル （50ml) を加え、 水 (30ml) で 2回洗浄する。 酢酸ェチル層を分離し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧濃縮して粗生成物を得る。 これをシ リカゲルカラムク 口マ トグラフ ィ 一 〔展開溶媒： 酢酸ェチル— n—へキサン （2 : 3)〕 で精 製すると、 ぺニシリ ン Gの 4ークロロフエ二ルチオメチルエステル （651mg) を得る。  Chlorometyl (4-chlorophenyl) sulfide (386 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (DMF) (2 ml), and the calcium salt of penicillin G (745 mg) was dissolved. ). Add sodium iodide (360 mg) with stirring at room temperature, and stir at room temperature for 4 hours. Add ethyl acetate (50 ml) to the reaction mixture, and wash twice with water (30 ml). The ethyl acetate layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. Purification of this with silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate-n-hexane (2: 3)] gives 4-chlorophenylthiomethyl ester of penicillin G (651 mg).
IR (フィルム）： 3315， 1780, 1749, 1677cm"1 IR (film): 3315, 1780, 1749, 1677cm " 1
NMR(CDC13):1.40C3H, s), 1.42(3H, s), 3.63(2H, s), 4.37(1H, s )， 5.4-5.6 (3H, m)， 5.65(1H, dd, J=4.2， 9. OHz), 6.12C1H, brd, J=9. OHz), 7.2-7.4(9H, m) 実施例 87  NMR (CDC13): 1.40C3H, s), 1.42 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.37 (1H, s), 5.4-5.6 (3H, m), 5.65 (1H, dd, J = 4.2 , 9. OHz), 6.12C1H, brd, J = 9. OHz), 7.2-7.4 (9H, m)
4ーメ チルチオべンズアルデヒ ド （l.OOg) と ピリ ジン （781mg) を ベンゼン （30ml) に溶解させ、 室温攪拌下で N.—クロルコハク酸イ ミ ド (879mg) を加える。 1晚室温攪拌した後、 ベンゼン 120mlを加え、 氷 冷水（100ml),5%チォ硫酸ナトリゥム水溶液 （100ml x 2)、水 （100ml)、 5%塩酸 （100ml X 2)、 水 （lOOnU) で順に洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し減圧濃縮する。 残渣に Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド （DMF) (5ml) を加えて溶解させ、 室温攪拌下、 ぺニシリ ン Gの力リゥム塩 （2. 45g) とヨウ化ナ ト リ ウム （986mg) を加える。 室温 5時間攪拌した後、 酢酸ェチル （100ml) を加え水 （50ml) で 3回洗浄する。 酢酸ェチル層 を分離し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得る。 これをシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー 〔展開溶媒： 酢酸ェチルー n—へキサン （2 : 1·)〕 で精製する と、 ペニシリ ン Gの 4一ホルミ ルフエ 二ルチオメチルエステル （589mg) を油状物と して得る。 4-Metylthiobenzaldehyde (l.OOg) and pyridine (781mg) Dissolve in benzene (30 ml) and add N.-chlorosuccinic acid imide (879 mg) with stirring at room temperature. 1 晚 After stirring at room temperature, add 120 ml of benzene, add ice cold water (100 ml), 5% aqueous sodium thiosulfate (100 ml x 2), water (100 ml), 5% hydrochloric acid (100 ml x 2), and water (lOOnU) in that order. Wash, dry over anhydrous magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure. Ν, 残渣 -Dimethylformamide (DMF) (5 ml) was added to the residue to dissolve it, and while stirring at room temperature, sodium salt of penicillin G (2.45 g) and sodium iodide (986 mg) were added. Add. After stirring at room temperature for 5 hours, add ethyl acetate (100 ml) and wash three times with water (50 ml). The ethyl acetate layer is separated, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product. When this was purified by silica gel column chromatography [developing solvent: ethyl acetate-n-hexane (2: 1 ·)], 41-formylphenylthiomethyl ester of penicillin G (589 mg) was converted to an oil. Get it.
IR(7イルム）： 3355, 1781, 1750， 1694, 1670cm"1 IR (7 film): 3355, 1781, 1750, 1694, 1670cm " 1
N RCCDC13) :1.39(3H, s), 1. 1C3H, s), 3.63 (2H, s), 4.39 (1H, s), 5.47C1H, d, J=4.2Hz), 5.5-5.7(3H, m), 6.08C1H, brd, J=9.0Hz)， 7.2-7.9(9H, m), 9.98C1H, s)  N RCCDC13): 1.39 (3H, s), 1.1C3H, s), 3.63 (2H, s), 4.39 (1H, s), 5.47C1H, d, J = 4.2Hz), 5.5-5.7 (3H, m ), 6.08C1H, brd, J = 9.0Hz), 7.2-7.9 (9H, m), 9.98C1H, s)
実施例 88  Example 88
実施例 87と同様に して、 3—メ チルー 5— (メ チルチオ） サリ チルァ ルコ一ルジァセター ト （400mg) とペニシリ ン Gのカ リ ウム塩 （555mg) より 目的のぺニシリ ン Gの 4—ァセ トキシー 3—ァセ トキシメ チルー 5— メチルフエ二ルチオメチルエステル （330mg) を得る。  In the same manner as in Example 87, the target penicillin G was obtained from 3-methyl-5- (methylthio) salicylic alcohol acetate (400 mg) and penicillin G potassium salt (555 mg). Acetoxy 3-acetoxymethyl-5-methylphenylthiomethyl ester (330 mg) is obtained.
IR(7イルム）： 3345, 1781, 1745, 1680cm"1 IR (7 film): 3345, 1781, 1745, 1680cm " 1
N RCCDC13):1.41C3H, s), 1.44C3H, s), 2, 06C3H, s), 2.15C3H, s), 2.34(3H, s), 3.63 (2H, s), 4.38 (1H, s), 5.00 (2H, s), 5.3-5.5(3H, m)， 5.65C1H, dd, J=4. 2， 9.0Hz), 6.07C1H, brd, J=9.0Hz), 7.2-7.4(7H， m)  N RCCDC13): 1.41C3H, s), 1.44C3H, s), 2, 06C3H, s), 2.15C3H, s), 2.34 (3H, s), 3.63 (2H, s), 4.38 (1H, s), 5.00 (2H, s), 5.3-5.5 (3H, m), 5.65C1H, dd, J = 4.2, 9.0Hz), 6.07C1H, brd, J = 9.0Hz), 7.2-7.4 (7H, m)
窭施例 89 実施例 87と同様に して、 4一 （メ チルチオ） 安息香酸メ チル （364mg) とぺニシ リ ン Gの力 リ ウム塩 （745mg) よ り 目的のぺニシ リ ン Gの 4一 メ トキシカルボニルフ エ二ルチオメ チルエステル （268mg) を得る。 NMR(CDC13):1.39(3H, s)l.4K3H, s), 3.64(2H, s)， 3.92 (3Ή, s), 4.37C1H, s), 5.4-5.7(4H, m), 6.05C1H, brd, J = 9.1Hz), 7.2-8.0(9H, m) 窭 Example 89 In the same manner as in Example 87, the desired methyl penicillin G was recovered from the lithium salt (745 mg ) of methyl 4- (methylthio) benzoate (364 mg ) and penicillin G. This gives ethoxycarbonylphenylthiomethyl ester (268 mg). NMR (CDC13): 1.39 (3H, s) l.4K3H, s), 3.64 (2H, s), 3.92 (3Ή, s), 4.37C1H, s), 5.4-5.7 (4H, m), 6.05C1H, brd, J = 9.1Hz), 7.2-8.0 (9H, m)
実施例 90 Example 90
実施例 87と同様にして、 4— (メチルチオ） フエノールァセター ト （339mg) とペニシ リ ン Gのカ リ ウム塩 （745mg) よ り 目的のぺニシ リ ン Gの 4— ァセ トキシフ エ二ルチオメ チルエステル （223mg) を得る。 In the same manner as in Example 87, 4- (methylthio) phenol acetate (339 mg ) and a potassium salt of penicillin G (745 mg ) were used to prepare the desired 4-acetylethoxyphene of penicillin G. The dithiomethyl ester (223 mg) is obtained.
IR (フィルム）： 3355， 1780, 1754, 1678cm"1 IR (film): 3355, 1780, 1754, 1678cm " 1
N RCCDC13)： 1.40C3H, s), 1.43C3H, s)， 2.30C3H, s), 3.64(2H, s)， 4.37(1H, s), 5.4-5.5(3H, in), 5.64C1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6.08C1H, brd, J=9. OHz), 7.0-7. 5(9H,m)  N RCCDC13): 1.40C3H, s), 1.43C3H, s), 2.30C3H, s), 3.64 (2H, s), 4.37 (1H, s), 5.4-5.5 (3H, in), 5.64C1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.08C1H, brd, J = 9.OHz), 7.0-7.5 (9H, m)
実施例 91 Example 91
実施例 87 と同様に して、 4一 （メ チルチオ） ベンジルアルコールァセ ター ト （393mg) とペニシ リ ン Gのカ リ ウム塩 （745mg) よ り 目的の ぺニシリ ン Gの 4—ァセ トキシメチルフヱ二ルチオメチルエステル （482mg) を得る。  In the same manner as in Example 87, 4- (methylthio) benzyl alcohol acetate (393 mg) and the potassium salt of penicillin G (745 mg) were used to prepare the 4-acine of the desired penicillin G. Toximethylphenylthiomethyl ester (482 mg) is obtained.
IR (フィルム）： 3355, 1781, 1735, 1677cm"1 IR (film): 3355, 1781, 1735, 1677cm " 1
NMR(CDC13):1.4K3H, s), 1.43C3H, s)， 2.1K3H, s)， 3.64 (2H, s)， 4.37(1H, s)， 5.09(2H, s), 5.4-5.6(3H, m), 5.65(1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6.07(1H， brd, J = 9. OHz), 7.2-7.5(9H, m) NMR (CDC13): 1.4K3H, s), 1.43C3H, s), 2.1K3H, s), 3.64 (2H, s), 4.37 (1H, s), 5.09 (2H, s), 5.4-5.6 (3H, m), 5.65 (1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.07 (1H, brd, J = 9 OHz), 7.2-7.5 (9H, m)
実施例 92 Example 92
実施例 87と同様に して、 エチレングリ コールェチル 4—メ チルチオフ ェニルエーテル （1.14g) とペニシ リ ン Gのカ リ ウム塩 （1.99g) よ り 曰的のペニシ リ ン Gの 4一 〔2— (2—エ トキシェ 卜キシ） エ トキシ〕 フ ェニルチオメ チルエステル （912mg) を得る。 In the same manner as in Example 87, the ethylene glycol glycol 4-ethyl methyl ether (1.14 g) and the potassium salt of penicillin G (1.99 g) were referred to as penicillin G — (2-Ethoxy) ethoxy) This gives enylthiomethyl ester (912 mg).
IR (フィルム）： 3300， 1782， 1747, 1678 cm一1 IR (film): 3300, 1782, 1747, 1678 cm- 1
NMRCCDC13) :1.22C3H, t, J=7. OHz), 1.4K3H, s)， 1.44C3H, s), 3.5-4.2(12H, ra)， 4.36 (IH, s), 5.3-5.5(311, m)， 5.64C1H, dd, J=4.2, 9. OHz), 6.07C1H, brd, J=9. OHz), 6.8-7.5(9H,m)  NMRCCDC13): 1.22C3H, t, J = 7.OHz), 1.4K3H, s), 1.44C3H, s), 3.5-4.2 (12H, ra), 4.36 (IH, s), 5.3-5.5 (311, m ), 5.64C1H, dd, J = 4.2, 9.OHz), 6.07C1H, brd, J = 9.OHz), 6.8-7.5 (9H, m)
実施例 93 Example 93
実施例 59と同様にしてぺニシ リ ン Gの 4—ホルミ ルフェニルチオメ チル エステル （370mg) よ りぺニシリ ン Gの 4ー ヒ ドロキシメ チルフ エニル チオメチルエステル （266mg) を得る。 In the same manner as in Example 59, 4-hydroxymethylphenylthiomethyl ester of penicillin G (266 mg) is obtained from 4-formylphenylthiomethyl ester of penicillin G (370 mg).
IR(7イルム）： 3410, 1780, 1747, 1663cm"1 IR (7 film): 3410, 1780, 1747, 1663cm " 1
N RCCDC13)： 1.40C3H, s), 1.43 3H, s), 2.19C1H, t， J=5.1Hz), 3.63C2H, s), 4.36QH, s), 4.69(211， d, J=5. IHz), 5.3-5.6(4K, m), 6.12C1H, brd, J=9. OHz), 7.2-7.5(9H'm)  N RCCDC13): 1.40C3H, s), 1.43 3H, s), 2.19C1H, t, J = 5.1Hz), 3.63C2H, s), 4.36QH, s), 4.69 (211, d, J = 5.IHz ), 5.3-5.6 (4K, m), 6.12C1H, brd, J = 9.OHz), 7.2-7.5 (9H'm)

Claims

1.式 ： 1 set :
請Contract
Figure imgf000081_0001
の
Figure imgf000081_0001
of
[式中、 Aは—、 Xは Nまたは C H、 R 1 は式 Where A is —, X is N or CH, and R 1 is
囲  Enclosure
R4 R 4
I  I
— (C H) n - 0 - (C 1 一 C o ) アルカノィル基 （式中、 R4 — (CH) n -0- (C 1 -C o) alkanoyl group, wherein R 4
は水素または低級アルキル基、 nは 0〜 3の整数であり、 アルカノ ィル 部分は水酸基、 シァノ基、 ハロゲン、 低級アルカノィルォキシ基および 低級アルコキシカルボニル基から選ばれた基で置換されていてもよい） 、 低級アルケノィル基 、 シク ロプロ ピルカルボニルォキシメチル基 、 シク ロへキシルカルボニルォキシメチル基、 ベンゾィルォキシ基、 ベン ゾィルォキシメチル基、 式 Is hydrogen or a lower alkyl group, n is an integer of 0 to 3, and the alkanol portion is substituted with a group selected from a hydroxyl group, a cyano group, a halogen, a lower alkanoyloxy group and a lower alkoxycarbonyl group. ), A lower alkenoyl group, a cyclopropylcarbonylcarbonylmethyl group, a cyclohexylcarbonyloxymethyl group, a benzoyloxy group, a benzoyloxymethyl group, a formula
R5 R 5
— Y— ( C H2 C H2) m0 R6 (式中、 Yは— 0—または一 COO—、 R 5は水素、 エ トキシメチルまたは低級アルキル基、 R6は低級アルキル基 または低級アルカノィル基、 mは；！〜 8の整数） 、 式 — Z— C O O R7 — Y— (CH 2 CH 2 ) m 0 R 6 (where Y is —0— or one COO—, R 5 is hydrogen, ethoxymethyl or lower alkyl group, R 6 is lower alkyl group or lower alkanol group, m is an integer from! to 8), formula — Z— COOR 7
(式中、 Zは一、 一 C H 2 じ 112〇？12—または一じ 11 =じ ¾[ R' は低級アルキル基、 ただし Zが—、 のとき R7 はェチル基ではない） または式一 CH2W (式中、 Wは水素、 水酸基、 低級アルコキシ基または シァノ基、 ただし Wが水素のときは Xは CHではない） 、 (Wherein, Z one one CH 2 Ji 11 2 〇 1 2 -? Or a Ji 11 = Ji ¾ [R 'is a lower alkyl group, provided that Z is -, R 7 is not a Echiru group when) Or Formula 1 CH 2 W (where W is hydrogen, hydroxyl, lower alkoxy or cyano, but when W is hydrogen, X is not CH),
R2は水素、 低級アルコキシ基または低級アル力ノィルォキシ基、R 2 is hydrogen, a lower alkoxy group or a lower alkoxy group,
R3は水素をそれぞれ意味するか ； ' Does R 3 represent hydrogen; '
Aは一 C H21 C—、 A is one CH 2 1 C—,
Xは Nまたは CH、 R1は 4位の一 C 00 CH3、 R2および R3はそれぞれ 水素を意味するか ； X is N or CH, R 1 is 4-position C 00 CH 3 , R 2 and R 3 each represent hydrogen;
Aは式一 CH2M— (式中、 Mは 0または S) 、 Xは Nまたは C H、 R1は ハロゲン、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 低級アルコキシカルボ二ル低級アルキル 基、 低級アルカノィルォキシ低級アルキル基、 低級アルカノィルォキシ 基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 または式一 0 (CH2 CH20) kR8 (式 中、 R8は低級アルキル基、 kは 1〜3の整数） 、 R2は水素または低級ァ ルカノィルォキシ基、 R3は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味す るか ； または A is the formula CH 2 M— (where M is 0 or S), X is N or CH, R 1 is halogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyl, lower alkoxycarbonyl, lower An alkoxycarbonyl lower alkyl group, a lower alkanoyloxy lower alkyl group, a lower alkanoyloxy group, a hydroxy lower alkyl group, or a compound represented by the formula 0 (CH 2 CH 2 0) k R 8 (wherein R 8 Is lower alkyl, k is an integer of 1-3), R 2 is hydrogen or lower alkanoyloxy, and R 3 is hydrogen or lower alkyl, respectively; or
Aは一、 Xは Nまたは CH、 R1は 4位に一 CH2NH2、 一CH2NHCH3、 一 CH2N 0. -CH2N CC2H5) 2, -CH2 ノ 、 一 CH2 — CH3、A is one, X is N or CH, R 1 is 4-CH at one position CH 2 NH 2 , one CH 2 NHCH 3 , one CH 2 N 0 .-CH 2 N CC 2 H 5 ) 2 , -CH 2 , One CH 2 — CH 3 ,
N 0、 または 3位に一 CH2N' 0、 R2および R3はそれぞれ水素を意味する] N 0 or one in position 3 CH 2 N '0, R 2 and R 3 each represent hydrogen]
で示されるぺニシリ'ン Gエステルおよびその塩。 And a salt thereof.
2. Aは一、 Xは CH、 R1 は 式 2. A is one, X is CH, R 1 is the formula
R4 R 4
一 （CH) n 一 0— （。丄 - C10) アル力ノィル基 （式中、 R4 は水素また は低級アルキル基、 nは 0〜 3の整数でありアルカノィル部分は水酸基 で置換されていてもよい） 、 R2および R3はそれぞれ水素である請求の範 囲第 1項記載の化合物。 One (CH) n one 0— (. 丄 -C 10 ) alkynyl group (where R 4 is hydrogen or Is a lower alkyl group, n is an integer of 0 to 3 and the alkanoyl moiety may be substituted with a hydroxyl group), and R 2 and R 3 are each hydrogen.
3. Aは一、 Xは C H、 R'は式 一 0— （C H2CH2) mOR6 (式中、ヌ6 は低級アルキル基、 mは 1〜 3の整数） 、 R2および R3はそれぞれ水素で ある請求の範囲第 1項記載の化合物。 3. A is one, X is CH, R 'is a formula 10— (CH 2 CH 2 ) m OR 6 (where, nu 6 is a lower alkyl group, m is an integer of 1-3), R 2 and R 3. The compound according to claim 1, wherein each 3 is hydrogen.
4.請求の範囲第 1項記載の化合物を有効成分とする魚病の予防、 治療剤。  4. A prophylactic / therapeutic agent for fish disease, comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997000259A1 (en) * 1995-06-14 1997-01-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Improved process for producing penicillin g phenyl ester
JP2007508244A (en) * 2003-08-01 2007-04-05 バイオコン・リミテッド Aryl carbamate oligomers for hydrolyzable prodrugs and prodrugs containing the same

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS49125387A (en) * 1973-04-05 1974-11-30
JPS5234638B2 (en) * 1972-03-03 1977-09-05

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5234638B2 (en) * 1972-03-03 1977-09-05
JPS49125387A (en) * 1973-04-05 1974-11-30

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 62, Abstract No. 13018h; & J. CHEM. SOC., 1965 (March), 1595-1605. *
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 84, No. 11, Abstract No. 74168S; & YAMANOUCHI SEIYAKU KENKYU HOKOKU, 2, 95-108, (1974). *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997000259A1 (en) * 1995-06-14 1997-01-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Improved process for producing penicillin g phenyl ester
CN1092661C (en) * 1995-06-14 2002-10-16 武田雪林格·布朗动物保健株式会社 Improved preparation method of penicillin G phenyl ester
JP2007508244A (en) * 2003-08-01 2007-04-05 バイオコン・リミテッド Aryl carbamate oligomers for hydrolyzable prodrugs and prodrugs containing the same
US7335751B2 (en) * 2003-08-01 2008-02-26 Biocon Limited Aryl carbamate oligomers for hydrolyzable prodrugs and prodrugs comprising same
US7625995B2 (en) 2003-08-01 2009-12-01 Biocon Limited Aryl carbamate oligomers for hydrolyzable prodrugs and prodrugs comprising same
AU2004264818B2 (en) * 2003-08-01 2011-09-29 Biocon, Ltd Aryl carbamate oligomers for hydrolyzable prodrugs and prodrugs comprising same
US8143366B2 (en) 2003-08-01 2012-03-27 Biocon Limited Aryl carbamate oligomers for hydrolyzable prodrugs and prodrugs comprising same

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