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WO1993010089A1 - Nouveaux composes d'amide et utilisation de ces composes comme medicaments - Google Patents

Nouveaux composes d'amide et utilisation de ces composes comme medicaments Download PDF

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Publication number
WO1993010089A1
WO1993010089A1 PCT/JP1992/001456 JP9201456W WO9310089A1 WO 1993010089 A1 WO1993010089 A1 WO 1993010089A1 JP 9201456 W JP9201456 W JP 9201456W WO 9310089 A1 WO9310089 A1 WO 9310089A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
tetrahydroisoquinoline
butyl
dihydrobenzofuran
methoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP1992/001456
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shu Murakami
Hideo Tomozane
Yoshifumi Togo
Yasuto Morimoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of WO1993010089A1 publication Critical patent/WO1993010089A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel amide compound, a pharmacologically acceptable salt thereof, an optical isomer thereof and a pharmaceutical use thereof, which are effective for treating psychiatric disorders and psychiatric disorders.
  • extrapyramidal symptoms acute dystonia, akashijia, Parkinson-like syndrome, and tardive dyskinesia, etc.
  • endocrine abnormalities serum pro- Elevated lactin levels
  • benzodiazepines are widely used as anxiolytics. Although these drugs have excellent anxiolytic effects, on the other hand, they also have side effects such as muscle relaxation, sedation and dependence, so they should be used with caution when treating anxiety such as psychosomatic disorders during daily activities. Problems such as cost is there. In recent years, non-benzodiazepine-structured drugs have been developed for the purpose of developing anxiolytics that selectively act on anxiety.
  • the representative compound is buspirone, which differs from conventional benzodiazepines in that it does not bind to benzodiazepine receptors, has high affinity for serotonin 1A (5-HTiJ receptor, and has 5-HT "receptors.
  • serotonin 1A 5-HTiJ receptor
  • 5-HT "receptors 5-HT serotonin 1A
  • These drugs are known to be highly safe, have no addictive properties, and have excellent features such as no abuse potential. However, these drugs still have problems to be solved, such as the time required for the onset of action.
  • the present inventors have achieved a novel amide compound having not only a D 2 receptor blocking effect but also an affinity for 5-HT 1A receptor and / or 5-HT 2 receptor in order to achieve the above object.
  • the following novel amide compounds were found to have the above-mentioned action, and the present invention was completed.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each have a hydrogen, a lower alkyl optionally having a substituent, an aralkyl, a hydroxyl group optionally having a protecting group, and a substituent.
  • R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl cycloalkylalkyl, Ararukiru, the Amino protecting group
  • R 4 is hydrogen, lower alkyl, Ararukiru
  • R 5 are the same or different, hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower Arukeniruokishi, or R 5 oxygen atom R 6 are bonded to each other, a sulfur atom and N- R le (R 1 (1 is hydrogen, optionally substituted lower
  • R 7 , R 8 , and R 9 may be the same or different, and may have hydrogen, a substituent, or a phenyl which may have a substituent or an aralkyl which may have a substituent.
  • the present invention relates to a pharmaceutical use characterized by containing an amide compound, a pharmacologically acceptable salt thereof or an optical isomer thereof as an active ingredient.
  • preferred compounds in the present invention include the following compounds consisting of the above two groups.
  • halogen indicates fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Lower alkyl is a straight or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, etc. .
  • Alkyl is a straight-chain or branched-chain alkyl having 7 to 15 carbon atoms in addition to the above lower alkyl, and includes heptyl, octyl, nonyl, decyl, pendecyl, tridecyl, tetradecyl, pendudecyl and the like. Show.
  • Cycloalkylalkyl is a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms (cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl, etc.), and a linear alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a cycloalkyl alkyl having a branched alkyl (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, etc.), wherein cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, cyclopentylethyl Shows sole, cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, cyclohexylbutyl, etc.
  • Lower alkoxy refers to straight-chain or branched-chain alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxyquin, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. .
  • Aralkyl is an aralkyl having an alkyl moiety having 1 to 6 carbon atoms, such as benzyl, 2-phenylphenyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 6-phenylhexyl, and naphthylmethyl. , 2-naphthylethyl, 3-naphthylpropyl, 4-naphthylbutyl, etc.
  • the lower alkylamino is a lower alkylamino having an alkyl portion having a straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and may be any of mono- or di-lower-alkylamino, such as methylamino, ethylamino, propylamino, and isopropylamino. Butylamino, isopropylamino, tertiary butylamino, pentylamino, isopentylamino, hexylamino, dimethylamino, getylamino, and jib-mouth pyramino.
  • acil refers to formyl, lower alkanoyl, aroyl or heteroaroyl, and includes, for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, vivaloyl, benzoyl, naphthoyl, floyl, tenyl, nicotinol, and isonicotinoyl.
  • Acylamino means a formyl, lower alkanoyl, aroyl or heteroaroyl, etc., in which the acyl moiety is a lower alkynyl having 2 to 5 carbon atoms, which may be further substituted by phenyl.
  • Halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), hydroxyl group, trifluoromethyl, cyano, nitro, amino and aralkyl (as defined above) on the aromatic ring of Even less et election Bareru substituents may be one.
  • the lower alkyl group rubamoyl is a lower alkyl group rubamoyl having a straight-chain or branched chain alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and may be any of mono- or di-lower-alkylamino, methylcarbamoinole, Ethyl carbamoyl, propyl carbamoyl, isopropyl carbamoyl, butyl carbamoyl, isobutyl carbamoyl, tertiary butyl carbamoyl, pentyl carbamoyl, isopentyl carb, moyl, hexyl carbamoyl, dimethyl carbamoyl, dimethyl carbamoyl, dipropyl carbamoyl, etc. .
  • a lower alkenyloxy is an alkenyl moiety having a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes vinyloxy, 1-bromobenzyloxy, aryloxy, isopropyloxy, 2-butenyloxy, Shows 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy and the like.
  • R 5 and R s are bonded to each other to form an oxygen atom, a sulfur atom, and a 5- to 7-membered ring which may contain N—R] n.
  • a group forming a 5- to 7-membered ring together with a benzene ring is 2,3-dihydrobenzov Orchid, 2,3-dihydro-4H-1 benzopyran, 2,3-dihydro1-1,4 benzodioxane, 2,3-dihydro-4H-1,4-benzoxazine, 2,3-dihydro-4H — 3-oxo-1,4-benzoxazine, 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzozozepine, 2,3,4,5-tetrahydro 4-oxo1-1,5-venzoxazepine, 2 , 3-Dihydro-4H-1,4,4-benzothiazine, 2,3-dihydro-3-oxo-1H-1,4
  • these groups forming a 5- to 7-membered ring include lower alkyl (as defined above), phenyl which may have a substituent, and aralkyl which may have a substituent (as defined above). May be substituted.
  • the substituent in the lower alkyl, lower alkoxy, phenyl or aralkyl which may have a substituent in the above definition means 1 to 3 halogens, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above). And aralkyl (as defined above), nitro, amino, trifluoromethyl, etc. I can do it.
  • hydroxyl-protecting groups include, for example, methoxymethyl, methylthiomethyl, Examples include toxityl, tertiary butoxydicarbonyl, benzyloxymethyl, vilanyl and acetyl groups, propionyl, butyryl, benzoyl, and phenyl groups such as phenylacetyl.
  • amino-protecting group examples include alkanols having 1 to 5 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, bivaloyl, valeryl; methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl having 2 to 5 carbon atoms such as butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, and tertiary butoxycarbonyl; and 4 carbon atoms such as cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl, and cycloheptylcarbonyl.
  • alkanols having 1 to 5 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, bivaloyl, valeryl
  • cycloalkylcarbonyls ⁇ 8 cycloalkylcarbonyls; aroyls such as benzoyl and naphthoyl (where royl is halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), Alkyl (as defined above), which may have a substituent such as trifluoromethyl, nitro, or amino; benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl, phenylpropoxycarbonyl, phenylbutoxycarbonyl Such as phenylalkoxycarbonyl (where phenylalkoxycarbonyl is a halogen, lower alkyl (as defined above), lower alkoxy (as defined above), aralkyl (as defined above), triflur on the phenyl ring Which may have a substituent such as orthomethyl, nitro, amino, etc.);
  • reaction is carried out by dicyclohexylcarbodiimide, titanium tetrachloride, phosphorus halide (trichlorophosphoric acid, oxyhydrochloric acid, etc.)
  • a condensing agent such as getyl chlorophosphite, 0-phenylene chlorophosphite, ethyl dichlorophosphite, under cooling, at room temperature or under heating.
  • the compound of the general formula ( ⁇ ) may be preliminarily reacted with phosphorus halide in an inert solvent, and then condensed with the compound of the general formula ( ⁇ ).
  • the phosphorus halide is phosphorus trichloride
  • the general formula ( ⁇ ) is phosphorus trichloride
  • reaction is carried out in an inert solvent in the presence of triethylamine, pyridine, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethyl.
  • the reaction is carried out under cooling or at room temperature in the presence of an organic base such as aniline, or in water under cooling or at room temperature in the presence of an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide.
  • a symmetrical acid anhydride or mixed acid anhydride alkyl carbonic acid mixed acid anhydride, alkyl phosphoric acid mixed acid anhydride, alkyl phosphorous acid mixed acid anhydride,
  • sulfuric acid mixed acid anhydride the reaction is carried out in an inert solvent in the presence of an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, under cooling, at room temperature, or under heating.
  • inert solvent used in each of the above condensation reactions for example, benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, hexamethylphos Holic amide, diethylene glycol, dimethylformamide and the like or a mixed solvent thereof are appropriately selected depending on the kind of the compound used in the reaction.
  • R 3 is an amino-protecting group such as a benzyloxycarbonyl group, a tertiary-butoxycarbonyl group, and a triphenylmethyl group. It can be obtained by removing the compound according to a conventional method.
  • R 3 represents a non-hydrogen atom (I) is a compound of the general formula (I)
  • R 3 is a hydrogen atom
  • the compound can be produced by reacting with a compound represented by The reaction in an inert solvent in an organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, or an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. It is performed under cooling, at room temperature or under heating in the presence of a base.
  • organic base such as triethylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline
  • an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, carbonated lime, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. It is performed under cooling, at room temperature or under heating in the presence of a base.
  • inert solvent examples include benzene, toluene, xylene, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, ethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, chlorofosolem, dichloromethane, dichloroethane, hexanemethylphosphoric amide, diethylene glycol, and dimethylformamide. Or a mixed solvent thereof.
  • the compound of the general formula [II], which is a raw material for synthesizing the compound of the present invention, can be easily produced by the following method.
  • a suitable reducing agent generally used for reduction of an amide group for example, lithium aluminum hydride, hydrogen Reduction with bis (2-methoxyethoxy) aluminum sodium, borane, ⁇ -aluminide, or the like can give the compound of the general formula ( ⁇ ).
  • the compounds of the present invention include racemates, diastereoisomers and individual optical isomers based thereon, and the present invention includes these.
  • the racemic mixture can be optically resolved by an ordinary method using an optically active acid (eg, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, 10-camphorsulfonic acid, etc.) by utilizing its basicity. it can.
  • Diastereoisomers can be separated into enantiomers by a conventional method such as fractional crystallization.
  • the target compound (I) having a desired configuration can also be synthesized stereoselectively. .
  • the compound of the general formula (I) thus obtained is a hydrochloride, a hydrobromide, a phosphate
  • the salt may be a metal salt such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, zinc clay, aluminum salt, etc., triethylamine, dicyclohexylamine.
  • Salts with organic bases such as N-methylmorpholine and pyridine, salts with amino acids such as lysine, histidine, ordinine and arginine, and ammonium salts can be used.
  • it can be an ester, which includes an alkyl ester (methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butyl ester, tertiary butyl ester, hexyl ester, octyl ester, dodecyl ester, octadecyl ester).
  • Esters examples include aralkyl esters (benzyl esters, phenethyl esters, benzhydryl esters, triphenylmethyl esters, p-nitrobenzyl esters, ⁇ -methylbenzyl esters, etc.) or ester compounds that can be hydrolyzed in vivo Is raised.
  • aralkyl esters benzyl esters, phenethyl esters, benzhydryl esters, triphenylmethyl esters, p-nitrobenzyl esters, ⁇ -methylbenzyl esters, etc.
  • An ester residue which forms an ester compound which can be hydrolyzed in a living body is a compound which can be easily decomposed in a living body into carboxylic acid I or a salt thereof, and is dimethylaminoethyl, dimethylaminopropyl, benzyl Aminoalkyl esters such as methylaminoethyl, acetooxymethyl, bivaloyloxymethyl, 1-acetoxityl, alkanoyloxyalkyl esters such as 1-bivaloyloxycetyl, ethoxycarbonyloxymethyl, 1-ethoxy Alkoxycarbonyloxyalkyl esters such as carbonyloxyethyl, esters such as phthalidyl and dimethyloxyphthalidyl, carnomoylmethyl, carbamoylethyl, N-methylcarbamoylmethyl, N, N-dimethylcarbamoylmethyl,, N-dimethylcaso Bamoyleth
  • the compound having a carboxyl group may be an amide.
  • the amide-forming residue may be amino, methylamino, or ethyl.
  • Mono or dialkylamino such as amino, propylamino, butylamino, dimethylamino, getylamino, dipropylamino, dibutylamino and the like can be mentioned.
  • D 2 dopamine 2
  • the synaptosomal fraction was separated from the striatum of 9 to 10-week-old Wistar rats, and the following was used: 120 mM sodium chloride, 5 mM potassium chloride, 2 mM calcium chloride, 1 mM magnesium chloride, 10 / M pargyline, and 0 mM sodium chloride. Suspension in 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.1) containing 1% ascorbic acid was used for the experiment. Then, several concentrations of the test compound and tritiated spiperone (final concentration 0%) were added to the synabtosome suspension. 2 nM) and reacted at 37 for 20 minutes. After the reaction, the reaction solution was suction-filtered with a Whatman G FZB glass filter, and then filtered.
  • the crude synaptosome fraction was isolated from the hippocampus of Wistar rats 9 to 10 weeks old, suspended in 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing 1 mM manganese chloride, and used for the experiment. Next, several concentrations of the test compound and tritiated 8-hydroxy-2-dibutyrylaminotetralin (8-OH-DPAT: final concentration of 0.2 nM) were added to the synabtosome suspension, and the mixture was incubated at 37. Allowed to react for minutes. After the reaction, the reaction The solution was filtered through a Whatman GF / B glass filter and filtered with a 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.7).
  • a specific serotoni 2 (5-HT 2 ) receptor binding test was carried out according to the method described in Molecular PharmacoL. 21: 301, 1981.
  • the crude synabtosome fraction was isolated from the hippocampus of 9 to 10-week-old Wistar rats, and suspended in 5 OmM Tris-HCl buffer (pH 7.7) for use in the experiment. Next, several concentrations of the test compound and tritiated ketanserin (final concentration: 0.2 nM) were added to the synaptosome suspension, and the mixture was reacted at 37 for 20 minutes. After the reaction, the reaction solution is suction-filtered with a Whatman GFZB glass filter, washed with 5 OmM Tris-monohydrochloride buffer solution (pH 7.7), and the radioactivity remaining on the filter is analyzed by liquid scintillation. It was measured by a chillon counter.
  • Nonspecific binding 10- 5 M mianserin was determined in the presence. 50 The inhibitory concentration (IC 5 ) was determined graphically, and the P and harm constants (Ki values) were determined. Table 1 shows the results. Table 1 Receptor binding capacity Ki (nM)
  • mice Male dd strain mice are used as group I three mice. 60 minutes after administration of the test compound, apomorphine hydrochloride (0.5 mg / kg) is subcutaneously administered, and immediately thereafter, the locomotor activity for 20 minutes is measured using Parimex (Columbus, USA). Performed repeatedly in each group three times, the dose to the momentum of the control group is reduced 50%, ED 5. Obtain it graphically as a value.
  • Test Example 6 Acute toxicity
  • mice When male ddY mice were used as a group of 10 mice and 30 OmgZ kg of the compound of Example 22 was intraperitoneally administered, no deaths were observed up to 5 days after administration.
  • the compounds of the present invention are useful as therapeutic agents for depressive disorders and anxiety disorders; or abnormal behaviors such as dyskinesia, senescence and cerebral vascular injury, and excitement and aggressiveness associated with alcoholic dependence, and emotions. It is useful as a drug for treating injuries, etc .; as a drug for controlling psychiatric disorders such as stomach and duodenal ulcer, or for vomiting; or as a drug for treating diarrhea and gastrointestinal complaints caused by stress and emotional tension. Is 0
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, it is usually safe for patients in the form of tablets, powders, granules, capsules, injections, infusions, etc. by mixing with excipients, diluents, solubilizing agents, etc. Can be administered.
  • the dosage may vary depending on the patient's condition, weight, age, etc., but is usually 0.01 to 1 O mgZkg per 1 B of an adult.
  • Example 3 0.6 ml of n-nonyl bromide was used in place of n-butyl bromide to obtain (3S) -2-methoxy-5-methylthio-N-((2-nonyl 1,2,3 0.4 g of 1,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) benzamide was obtained.
  • Example 3 0.33 ml of benzyl chloride was used in place of n-butyl bromide to give (3S) —N — ((2-benzyl 1,2,3,4-tetrahydridoisoquinoline 1-3). 0.6 g of methyl 2-)-methoxy-5-methylthiobenzamide was obtained.
  • Example 3 2-phenylenyl bromide 0.4Sml was used instead of n-butyl bromide to obtain (3S) -2-methoxy-5-methylthio-N-((2- (2-phenylethyl) 0.4 g of 1,1,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-yl) methyl) benzamide was obtained.
  • 2,2-Dimethyl-1-5-sulfamoyl-2,3-Dihydrobenzofuran-17 7 Add 0.7 g of rubonic acid and 0.73 ml of triethylamine to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran, and add 1-15 ° C And 0.34 ml of isobutyl carbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a 4 ml solution of tetrahydrofuran containing 0.50 g of (3S) -3-1-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was added at the same temperature.
  • Example 15 0.61 g of 2-methoxy-5-sulfamoylbenzoic acid and 0.73 ml of triethylamine were added to a mixture of 7 ml of dimethylformamide and 7 ml of tetrahydrofuran. After cooling to C, 0.34 ml of isobutyl carbonate was added dropwise. After stirring at the same temperature for 20 minutes, a 4 ml solution of tetrahydrofuran containing 50 g of (3R) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline was added dropwise at the same temperature, and the mixture was added at the same temperature. Stirred for minutes.
  • Example 21 by using 0.13 ml of n-propyl bromide in place of n-butyl bromide, (3S) -5-methylthio-N-((2-propyl 1,2,3,4-tetrahydroiso There was obtained 0.16 g of 1-3-yl) methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide. Melting point 88-89 ° C
  • Example 21 by using 0.17 ml of n-pentyl bromide in place of n-butyl bromide, (3S) -5-methylthio-N-((2-pentyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 0.13-g of 1,3- (yl) methyl) -1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
  • Example 21 by using 0.27 ml of n-hexyl bromide in place of n-butyl bromide, (3S) —N — ((2-hexyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline 1-3— 0.12 g of (methyl) -1-5-methylthio-1,3 dihydrobenzozofuran-7-carboxamide was obtained.
  • Example 21 by using 0.17 ml of benzylbutamide instead of n-butyl bromide, (3S) —N — ((2-benzylyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-13-) M)) 5-Methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide 0.3 g was obtained. 142-143 V
  • Example 21 by using 0.19 ml of 2-phenylethyl propyl bromide instead of n-butyl bromide, (3S) -5-methylthio-1 N — ((2- (2-phenylethyl) 1-1,2,3, 4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) 1,2,3-dihydrobenzofuran-7-carboxamide 0,15 g I got
  • Example 20 in place of (3S) -3-aminomethyl-2-tert-butoxycarbonyl-1,3-hydroisoquinoline, (3R) -3-aminomethyl-2-tert-butoxycarbone 1
  • 3R —N — ((1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl) methyl) -1-5-methylthio-1
  • Example 16 2,2-dimethyl-15-methylthio-1,3-dihydrobenzofuran-17-capronic acid and (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1,1,2,3,4-tetrahydro
  • isoquinoline 0.5 g of 5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-capillonic acid and 0.5 g of (3 S) —3-aminomethyl-2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4 —0.6 g of tetrahydroisoquinoline is reacted to give (3S) — N— ((2-butyl-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroxyisoquinoline-3-yl) as an oil.
  • 0.2 g of methyl-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
  • Example 16 2,2-dimethyl-5-methylthio-1,2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxylic acid and (3S) -3-aminomethyl-2-ethyl-1
  • 0.5 g of 5-methylthio-2,3-dihydrobenzofuran-17-butyronic acid is added to 3-aminomethyl 2-butyl-7-chloro-1,5
  • 2,3,4-tetrahydroisoquinoline N-((2-butyl-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-yl) methyl) -methyl is obtained as an oil.
  • 0.2 g of 5-methylthio 2,3-dihydrobenzofuran-17-carboxamide was obtained.
  • a tablet containing 10.0 mg of the compound of the present invention can be prepared according to the following formulation.
  • Compound of the present invention 1 0. Omg lactose 3 0. Omg corn starch 1 8.8 mg crystalline cellulose 28. Omg hydroxypropylcellulose 1. Omg talc 2. Omg magnesium stearate 0.2 mg
  • the active ingredient compound is pulverized by an atomizer into fine powder with an average particle size of 10 ⁇ or less. After mixing the compound, lactose, corn starch and crystalline cellulose in a kneading machine, add hydroxybutyl pill cellulose and knead for 20 minutes. The kneaded product is granulated through a 200-mesh sieve, dried in a hot air drier at 50 to a moisture content of 3 to 4%, passed through a 24-mesh sieve, and then talc and magnesium stearate are dried. The mixture is mixed with a rotary tablet press and compressed using a flat punch with a diameter of 6 mm.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each have a hydrogen, a lower alkyl optionally having a substituent, an aralkyl, a hydroxyl group optionally having a protecting group, and a substituent.
  • R 3 is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, halogen, nitro, amino, lower alkylamino, acylamino, cyano, carbamoyl, lower alkylcarba'moyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl;
  • R 5 and R 6 are the same or different, and are hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy, lower alkenyloxy, or R 5 and alkylalkyl, aralkyl, and amino protecting groups; mutually bonded to an oxygen atom, I Araki atoms and N- R 10 (R 1 0 is hydrogen, lower a may have a substituent Or a aralkyl which may have a substitu
  • a pharmaceutical use comprising the amide compound according to claims 1 to 5, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an optical isomer thereof as an active ingredient.

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Description

明細書
新規アミ ド化合物およびその医薬用途
I"従来技術」
本発明は、 精神身体疾患および精神障害を治療するのに有効な新規アミ ド化合 物、 その薬理学的に許容される塩、 その光学異性体およびその医薬用途に関する o
Γ背景技術 J
精神分裂病治療については、 "ドーパミン仮説" が提唱されるに伴い [カーラ ソンおよびリンドクイスト、 ァクタ 'ファーマアコロジカ 'エト ' トキシコロジ 力 (Carlason, A, and Lindquist, M.， Acta Pharmacol. Toxicol. ) 第 20卷、 第 140-144頁、 1963年] 、 D 2 -受容体遮断作用を有する抗精神分裂病薬 （代表例 としてクロルプロマジン、 ハロペリ ドール、 スルピリ ドなどが挙げられる） が治 療の中心的役割を担ってきた。 しかしながら、 これらの抗精神病薬は精神分裂病 に対して疾患特異性のある薬物ではなく、 急性期に特徴的な幻覚 ·妄想等を中心 とした陽性症状に対しては有効性を示すが、 慢性期に特徵的な感情鈍麻、 社会的 引き籠もり等の陰性症状にはほとんど効果を示さないことが指摘されている [ズ ビン、 スティンハウエルムおよびディ等、 コンプリへンシブ ·サイカイアトリイ (Zubin, J. H. , Steinhauerm S. R. , Day, R. et al.， Comprehensive Psychiatry ) 第 26卷、 第 217-240頁、 1985年] 。 また、 抗精神病薬による精神分裂病治療の 開始当初及び長期間の服用時にみられる錐体外路症状 （急性ジストニア、 ァカシ ジァ、 パーキンソン様症候群及び遅発性ジスキネジァ等） や内分泌異常 （血清プ ロラクチンレベルの上昇） は、 治療上忌避しがたい副作用として大きな問題とな つている。 このような観点から、 陽性症状に加えて陰性症状改善作用が期待され 、 錐体外路症状の発生頻度が低く、 内分泌系副作用が弱い安全性の高い抗精神病 薬の開発が望まれていた。
—方、 心身症等の不安症の治療においては、 抗不安薬としてべンゾジァゼピン 系薬剤が広く用いられている。 これら薬剤はすぐれた抗不安作用を示すが、 一方 では筋弛緩作用、 鎮静作用、 依存性などの副作用を併せもつことから、 日常活動 時において心身症等の不安症の治療に対する使用には慎重を要するなどの問題が ある。近年、 不安に選択的に作用する抗不安薬の開発を意図し、 非べンゾジァゼ ピン構造の薬剤の開発が進められている。 その代表化合物がブスピロンであり、 従来のベンゾジァゼピン系薬剤とは異なり、 ベンゾジァゼピン受容体とは結合せ ず、 セロトニン 1 A( 5 -HTiJ 受容体への高い親和性を持ち、 5 -HT"受 容体を介して抗不安作用を発揮することが知られている。 これらの薬剤は安全性 が高く、 習慣性がなく、 また乱用の可能性がないなどのすぐれた特徵を有し、 新 しい抗不安薬として期待が持たれている。 しかしながら、 これら薬剤には作用発 現に時間を要することなどの解決すべき問題が残されている。
また、 グリッツ (Glitz, D. A. ) らは、 5— HT "受容体作働薬のブスピロン等 が上記陰性症状の改善に関連があると考えられる抗ぅつ作用ゃ抗不安作用を示す ことをドラッグス (Drugs) 、 第 4 1巻、 第 1 1一 I 8頁、 1 9 9 1年に報告して いる。 また、 ヒックス (Hicks, P. BJ は、 ハロペリドールと 5— HT】A受容体作 働薬の 8—ヒドロキシー 2— （ジー N—プロピルァミノ） テトラリン （8— OH -D PAT)、 ブスピロンまたはイブサピロンとを併用すると錐体外路症状の実 験モデルとされているカタレブシ一が抑制されることをライフ 'サイエンス (Lif e Science). 第 4 7巻、 第 1 6 0 9— 1 6 1 5頁、 1 9 9 0年に報告している。 同様に、 ワーデンバーグ (Wadenberg, M. L ) らは、 ラクロプリドのカタレプシ， 惹起作用が 8—O H— D PATの併用により抑制されることをジャーナル ·ォブ •ニューラル. トランスミッション一ジェネラル 'セクション（Journal of Neur al Transmission-General Section)^ 第 8 3巻、 第 4 3— 5 3頁、 1 9 9 1年に 報告している。
さらに、 ベルサ一二 (Bersani ）らは、 5— HT2 受容体遮断薬のリタンセリ ンを従来の抗精神病薬療法に併用すると、 陰性症状や不安といった感情障害を改 善し、 錐体外路症状を減弱させたことをカレント 'セラピューテイクス' リサ一 チ （Curr. Ther. Res. )第 1 0卷、 第 4 9 2〜4 9 9頁、 1 9 8 6年に報告してい 。
そこで、 前述した課題を解決するために、 D2受容体遮断作用のみならず、 5 一 HTI A受容体および（または） 5— HT2受容体にも親和性を有し、 精神分裂 病患者の陽性症状の改善だけでなく、 陰性症状の改善にも極めて有効であり、 ま た、 錐体外路症状等の副作用も極めて弱い抗精神分裂病治療薬の創製が望まれて いる。
「発明の開示」
本発明者らは上記目的を達成するために、 D 2 受容体遮断作用のみならず、 5 — HT 1 A受容体および （または） 5— HT2 受容体にも親和性を有する新規アミ ド化合物類の探索を行った結果、 下記の新規なアミ ド化合物に上記作用を有する 化合物を見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 （ 1 ) —般式 ( I )
Figure imgf000005_0001
〔式中、 R 1 、 R 2 は同一または異なって、 水素、 置換基を有していてもよい低 級アルキル、 ァラルキル、 保護基を有していてもよい水酸基、 置換基を有してい てもよい低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァ シルァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 低級アルキル力ルバモイル、 カルボキシル 、 アルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニルを； R 3 は水素、 了ルキ ル、 シクロアルキルアルキル、 ァラルキル、 ァミノ保護基を； R 4 は水素、 低級 アルキル、 ァラルキルを； R 5、 R 6 は同一または異なって、 水素、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 または R 5 と R 6 が相互に結合し て酸素原子、 硫黄原子および N— R l e (R 1 (1は水素、 置換基を有していてもよい 低級アルキル、 置換基を有していてもよいァラルキルを示す。 ） から選ばれる複 素原子を含んでいてもよい 5〜 7員環を形成する基を示し、 当該環は低級アルキ ル、 置換基を有していてもよぃフヱニルもしくは置換基を有していてもよいァラ ルキルにより置換されていてもよい； R 7、 R 8、 R 9 は同一または異なって、 水素、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいァラルキ ル、 保護基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキ シ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァシル、 ァシルァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 低級アルキル力ルバモイル、 カルボキシル、 アルコキシ カルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 一 S (0) , R (R"は低級アル キル、 置換基を有していてもよいフエニル、 置換基を有していてもよいァラルキ ルを示し、 1は 0、 1または 2である。 ） により表される基、 または一 S02 N R〗2R】3 (R12、 R 13は同一または異なって水素、 低級アルキルを示す。 ） によ り表される基を； mは 0、 1または 2を、 nは 0または 1を；また、 環 Aは水素 添加されていてもよいベンゼン環を示す。 〕 により表されるアミ ド化合物、 その 難学的に許容される塩およびその光学異性体に関し、 (2)—般式（ I ' )
は'）
Figure imgf000006_0001
(式中、各記号は前記と同義である。 ） により表されるアミ ド化合物、 その薬理 学的に許容される塩およびその光学異性体に関し、 （ 3 )前記（ 1 ) および（ 2 )記載のアミド化合物、 その薬理学的に許容される塩またはその光学異性体を有 効成分として含有することを特徵とする医薬用途に関する。
本発明で特に好ましい化合物としては
◎ (3S) — 5—クロ口一 N— （ （2—ェチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒド 口イソキノリンー3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 4ーメチルァミノべンズ アミ ド
◎ (3S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル— 1, 2, 3, 4ーテト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7-カルボキサミド
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一カルボキサミド ◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド
◎ (3S) — N— （ （2—ブチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一カルボキサミ ド
◎ (3S) — 5—ェチルチオ— N— （ （2-プロピル- 1， 2, 3, 4—テト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
◎ (3S) —N— （ （2—プチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メ トキシベンズアミ ド
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズァミ ド
◎ (3S) —5—クロ口一 2—メトキシ一 N— （ （2—プロピル一 1, 2， 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
◎ (.3S) — 5—ェチルー 2—メトキシー N— ( (2—プロピル一 1， 2， 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
◎ (3S) — N— （ （2—ブチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—クロ口一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルボキサミ ド
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 7—メトキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべ ンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
◎ N— （ （2—ブチルー 7—クロロー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
などがあげられ、 また、 他の特に好ましい化合物としては ◎ (3S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド
◎ (3R) — 2—メトキシー N—（（2— （2—フエニルェチル） 一 1' 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイル ベンズアミド
◎ (3S) — N— （（2—べンジルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド
◎ (3R) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一N— （ （2— （2—フエニルェ チル） 一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリンー3—ィル） メチル） ベン ズァミド
◎ (3R) —5—メチルチオ一 N— （（2— （2—フエニルェチル） —1, 2 , 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミド
◎ (3 S) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド
などがあげられる。
すなわち、 本発明で好ましい化合物としては上記 2群からなる以下の化合物が あげられる。
◎ (3S) — 5—クロロー N— （（2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒド 口イソキノリン一 3—ィル） メチル) 一 2—メトキシー 4ーメチルァミノべンズ アミド
◎ (3 S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3， 4ーテト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） -2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7-カルボキサミド
◎ (3S) — N— （ （2—ブチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一力ルポキサミド
◎ (3S) — N— （（2—プチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシ一 5—メチルチオべンズアミ ド
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリ ン一3—ィル） メチル） 一5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一カルボキサミ ド
◎ (3S) — 5—ェチルチオ一 N— ( (2—プロピル一 1， 2, 3, 4—テト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルポキサミ ド
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3， 4 -テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—クロ口一 2—メ トキシベンズアミ ド
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズアミ ド
◎ (3S) — 5—クロロー 2-メトキシー N— （ （2—プロピル一 1， 2, 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズァミ ド
◎ (3S) — 5—ェチルー 2—メトキシー N— ( (2—プロピル一 1, 2， 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド
◎ (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド
◎ (3S) — N— （ （2-プチルー 7—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3— fル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべ ンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
◎ N— （ （2—プチルー 7—クロ口一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
◎ (3S) — N— ( (2—ェチル一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド ◎ ( 3 R) — 2—メトキシー N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイル ベンズアミド
◎ ( 3 S) — N— （（2—べンジルー 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド
◎ ( 3 R) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N— （（2— （2—フエニルェ チル） 一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベン ズアミ ド
◎ ( 3 R) — 5—メチルチオ一 N— ( ( 2— （2—フエニルェチル） 一 1， 2 , 3 , 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2， 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミド
◎ ( 3 S) — 5—べンジルチオ一 N— ( ( 2—プチルー 1 , 2， 3， 4—テト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド
本発明における上記各記号の定義中、 ハロゲンとはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素を示す。
低級アルキルとは炭素数 1〜 6個の直鏆または分枝鎖状のアルキルであって、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級ブチル 、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシルなどを示す。
アルキルとは上記低級アルキルに加えて炭素数 7〜 1 5個の直鎖または分技鎖 状のアルキルであって、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ト リデシル、 テトラデシル、 ペン夕デシルなどを示す。
シクロアルキルアルキルとはシクロアノレキル部が炭素数 3〜 7個のシクロアル キル（シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシゾレ、 シク 口へプチルなど） であり、 アルキル部が炭素数 1〜 6個の直鎖または分技鎖状の アルキル（メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシルなど） を有するシクロアルキル アルキルであって、 シクロプロピルメチル、 シクロブチルメチル、 シクロペンチ ルメチル、 シクロへキシルメチル、 シクロへプチルメチル、 シクロペンチルェチ ソレ、 シクロへキシルェチル、 シクロへキシルプロピル、 シクロへキシルブチルな どを示す。
低級アルコキシとは炭素数 1〜 6個の直鎖または分技鎖状のアルコキシであつ て、 メトキシ、 エトキン、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキ シ、 第 3級ブトキシ、 、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシなどを示す。
ァラルキルとはアルキル部が炭素数 1〜 6個のアルキルを有するァラルキルで あってベンジル、 2 —フエニルェチル、 3 —フエニルプロピル、 4ーフヱニルブ チル、 5—フヱニルペンチル、 6—フエ二ルへキシル、 ナフチルメチル、 2—ナ フチルェチル、 3—ナフチルプロピル、 4—ナフチルブチルなどを示す。
低級アルキルァミノとはアルキル部が炭素数 1〜 6個の直鎖または分技鎖状の アルキルを有する低級アルキルァミノであって、 モノまたはジ低級アルキルァミ ノのいずれでもよく、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロ ピルァミノ、 ブチルァミノ、 イソプチルァミノ、 第 3級ブチルァミノ、 ペンチル ァミノ、 イソペンチルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルアミ ノ、 ジブ口ピルァミノなどを示す。
ァシルとはホルミル、 低級アルカノィル、 ァロイルまたはへテロアロイルなど を示し、 たとえば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 バレリル、 ビバロイル、 ベンゾィル、 ナフトイル、 フロイル、 テノィル、 ニコチノィル、 ィ ソニコチノィルなどを示す。
ァシルァミノとはァシル部がホルミル、 低級アルカノィル、 ァロイルまたはへ テロアロイルなどを意味し、 低級アル力ノィルとは炭素数 2〜 5個のアル力ノィ ルであって、 さらにフヱニルによって置換されていてもよく、 たとえば、 ホルミ ルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ、 バレリルァ ミノ、 ビバロイルァミノ、 ベンゾィルァミノ、 ナフトイルァミノ、 フロイルアミ ノ、 テノィルァミノ、 ニコチノィルァミノ、 イソニコチノィルァミノなどを示し 、 さらにこれらのフエニル、 ァロイル、 ヘテロァロイルの芳香環上にハロゲン、 低級アルキル （前記と同義） 、 低級アルコキシ （前記と同義） 、 水酸基、 トリフ ルォロメチル、 シァノ、 ニトロ、 ァミノおよびァラルキル （前記と同義） から選 ばれる置換基を少なくても 1個有していてもよい。 低級アルキル力ルバモイルとはアルキル部が炭素数 1〜 6個の直鎖または分技 鎖状のアルキルを有する低級アルキル力ルバモイルであって、 モノまたはジ低級 アルキルァミノのいずれでもよく、 メチルカルバモイノレ、 ェチルカルバモイル、 ブロピル力ルバモイル、 イソプロピル力ルバモイル、 ブチルカルバモイル、 イソ ブチルカルバモイル、 第 3級ブチルカルバモイル、 ペンチルカルバモイル、 イソ ペンチルカルバ、モイル、 へキシルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチ ルカルバモイル、 ジプロピル力ルバモイルなどを示す。
低級アルケニルォキジとはアルケニル部が炭素数 2〜 6個の直鎖または分技鎖 状のアルケニルを有するものであって、 ビニルォキシ、 1一ブロぺニルォキシ、 ァリルォキシ、 イソプロぺニルォキシ、 2—ブテニルォキシ、 2—ペンテニルォ キシ、 3—へキセニルォキシなどを示す。
R5 と R s が栢互に結合して酸素原子、 硫黄原子および N— R】nを含んでいて もよい 5〜7員環を形成する基とはベンゼン環と共に 2 , 3—ジヒドロべンゾフ ラン、 2, 3—ジヒドロー 4 H— 1一べンゾピラン、 2, 3—ジヒドロ一 1 , 4 一べンゾジォキサン、 2 , 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾォキサジン、 2 , 3—ジヒドロー 4 H— 3—ォキソ一 1 , 4一べンゾォキサジン、 2 , 3， 4 , 5—テトラヒドロー 1 , 5—べンゾォキサゼピン、 2， 3， 4， 5—テトラヒド ロー 4一ォキソ一 1 , 5—べンゾォキサゼピン、 2， 3—ジヒドロー 4 H— 1 , 4一べンゾチアジン、 2 , 3—ジヒドロー 3—ォキソ一 4 H— 1 , 4—ベンゾチ ァジン、 2, 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 1， 5—べンゾチアゼピン、 2， 3 , 4 , 5—テトラヒドロー 4一ォキソ一 1， 5—べンゾチアゼピン等の縮合環を形 成する基が上げられる。 また、 これらの 5〜7員環を形成する基は、 低級アルキ ル（前記と同義）、 置換基を有していてもよいフヱニル、 置換基を有していても よいァラルキル（前記と同義） により置換されていてもよい。
また、 上記定義中の置換基を有していてもよい低級アルキル、 低級アルコキシ 、 フエニルまたはァラルキルにおける置換基とは、 1〜3個のハロゲン、 低級ァ ルキル（前記と同義）、 低級アルコキシ（前記と同義）、 ァラルキル （前記と同 義）、 ニトロ、 ァミノ、 トリフルォロメチルなど^？ぁげられる。
水酸基の保護基としては、 たとえば、 メトキシメチル、 メチルチオメチル、 ェ トキシェチル、 第 3級ブトキジカルボニル、 ベンジルォキシメチル、 ビラニルぉ よびァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 ベンゾィル、 フヱニルァセチルなどの ァシル基などがあげられる。
ァミノ保護基としては、 たとえば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチ リル、 イソブチリル、 ビバロイル、 バレリルなどの炭素数 1〜5個のアルカノィ ル； メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロボキシカルボニル、 イソプ ロボキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 イソブトキシカルボニル、 第 3級ブ トキシカルボニルなどの炭素数 2〜5個のアルコキシカルボニル； シクロプロピ ルカルボニル、 シクロブチルカルボニル、 シクロペンチルカルボニル、 シクロへ キシルカルボニル、 シクロへプチルカルポニルなどの炭素数 4〜 8個のシクロア ルキルカルボニル；ベンゾィル、 ナフトイルなどのァロイル （ここで了ロイルと はハロゲン、 低級アルキル （前記と同義） 、 低級アルコキシ （前記と同義） 、 ァ ラルキル （前記と同義） 、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 ァミノなどの置換基を 有していてもよいものである） ；ベンジルォキシカルボニル、 フヱニルエトキシ カルボニル、 フエニルプロボキシカルボニル、 フヱニルブトキシカルボニルなど のフエニルァルコキシカルボニル （ここでフエニルァルコキシカルボニルとはフ ェニル環上にハロゲン、 低級アルキル （前記と同義） 、 低級アルコキシ （前記と 同義） 、 ァラルキル （前記と同義） 、 トリフルォロメチル、 ニトロ、 ァミノなど の置換基を有していてもよいものである） ； トリフヱニルメチル等が例示される
—般式（ I ) の本発明化合物は、 一般式 （I I)
Figure imgf000013_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表されるカルボン酸 （以下、 一般 式 （I I) の化合物という） またはその反応性誘導体と一般式（I I I)
Figure imgf000014_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表されるァミン化合物 （以下、 ― (III) の化合物という） とを反応させることにより製造される。
本方法は本質的には、 アミド化に属するものであるから、 以下のようなそれ自 体公知のアミ ド化法、 ペプチド合成法等が準用できる。
( 1 )—般式 (II) の化合物か '»!のカルボン酸である場合、 反応はジシクロ へキシルカルポジイミド、 四塩化チタン、 ハロゲン化リン （三塩丫匕リン、 ォキシ 塩 ί匕リン等） 、 ジェチルクロルホスファイト、 0—フエ二レンクロルホスフアイ ト、 ェチルジクロルホスファイト等の縮合剤の存在下に不活性溶媒中、 冷却下、 室温下あるいは加温下に行われる。 なお、 一般式 α π) の化合物にあらかじめハ ロゲン化リンを不活性溶媒中で作用させた後、 一般式（〖〖） の化合物と縮合させ ることもできる。 例えば、 ハロゲン化リンが三塩化リンである場合には、 一般式
(ΠΟ の化合物にあらかじめ約 1 Z 2モルの三塩化リンを不活性溶媒中、 トリエ チルァミン、 ピリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン等の有機塩基の存在下に冷却 下または室温下で作用させた後、 不活性溶媒中で一般式 CII) の化合物と室温下 または加温下、 好ましくは加熱還流下に反応させる。
( 2 )—般式 (Π) の化合物の反応性誘導体として、 酸ハライド （酸クロリド 、 酸ブロミ ド等） を用いる場合、 反応は不活性な溶媒中で、 トリェチルァミン、 ピリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン等の有機塩基の存在下に冷却下または室温 下で行われるか、 または水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の無機塩基の存在 下に、 水中で冷却下あるいは室温下で行われる。
( 3 )—般式（II) の化合物の反応性誘導体として酸アジドを用いる場合、 反 応は水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等のアル力リの存在下、 水中で冷却下あ るいは室温下で行われる。
( 4 )一般式 (II) の化合物の反応性誘導体として、 エステル （メチルエステ ル、 ェチルエステル、 p—ニトロフエニルエステル、 p—クロ口フエニルエステ ル等） を用いる場合、 反応は不活性溶媒 （一般式（I II) の化合物を過剰に用いて 溶媒を兼ねさせることもできる。 ） 中、 室温下あるいは加温下、 好ましくは加熱 還流下に反応させる。
( 5 )一般式 (II) の化合物の反応性誘導体として対称型酸無水物または混合 酸無水物 （アルキル炭酸混合酸無水物、 アルキルリン酸混合酸無水物、 アルキル 亜リン酸混合酸無水物、 硫酸混合酸無水物等） を用いる場合、 反応は不活性溶媒 中で、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N、 N-ジメチルァニリン等の有機塩基の 存在下に、 冷却下、 室温下または加温下で行われる。
( 6 )—般式 (II) の化合物の反応性誘導体として、 活性アミ ド （酸イミダゾ リド、 酸ピロリジド、 2 , 4—ジメチルピラゾリド等） を用いる場合、 反応は不 活性溶媒中で、 室温下または加温下で行われる。
前記の各縮合反応で使用される不活性溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルェ ン、 キシレン、 メタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 ェチルエー テル、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジク ロロェタン、 へキサメチルホスホリックアミ ド、 ジエチレングリコール、 ジメチ ルホルムアミ ド等あるいはこれらの混合溶媒であるが、 反応に用いる化合物の種 類により適当に選択される。
また、 R 3 が水素原子である一般式 ( I ) の化合物は一般式 （ I ) 中、 R3 が ベンジルォキシカルボニル基、 第 3級ブトキシカルボニル基、 トリフヱニルメチ ル基等のァミノ保護基である化合物を常法に従い脱離することにより得ることが できる。
さらに、 R3 が水素原子以外を示す一般式 （ I ) の化合物は、 R 3 が水素原子 である一般式 （I ) の化合物と一般式
R3 ' -X
(式中、 Xはハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ、 トルエンスルホニルォキ シ等の脱離可能な基を示し、 R 3 ' は のうち水素原子以外の基を示す。 ） に より表される化合物とを反応させることにより製造できる。 反応は不活性溶媒中 で、 トリェチルァミン、 ピリジン、 N、 N—ジメチルァニリン等の有機塩基、 あ るいは、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リゥム、 水酸化ナドリゥ ム、 水酸化カリウム等の無機塩基の存在下に、 冷却下、 室温下または加温下で行 われる。不活性溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メタノー ノレ、 エタノール、 イソプロピルアルコール、 ェチルエーテル、 ジォキサン、 テト ラヒドロフラン、 クロロホゾレム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 へキサメチ ルホスホリックアミ ド、 ジエチレングリコール、 ジメチルホルムアミ ド等あるい はこれらの混合溶媒があげられる。
本発明化合物の合成原料である一般式〔〖〖〖） の化合物は以下の方法により容易 に製造できる。
すなわち、 ケミツシェ ·ベリッヒテ （Chemische Berlchte) 第 4 4巻、 第 2 0 3 4頁、 1 9 1 1年、 ジャ ナル ·ォブ ·メディシナル 'ケミストリー （J. Med . Chem. ) 第 3 5巻、 第 1 3 4 5頁、 1 9 9 2年および同第 3 1卷、 第 8 2 4頁 、 1 9 8 8年により得られる一般式（IV)
Figure imgf000016_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表されるカルボン酸化合物を前述 のジャーナル'ォブ 'メディシナル 'ケミストリ一 （《I. Med. Chem. ) 第 3 1卷 、 第 8 2 4頁、 1 9 8 8年に記載のアミド化法によってアミ ド化し、 得られた一
Figure imgf000016_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物と一般式
R3 ' - X
(式中、 各記号は前記と同義である。 ） により表される化合物とを反応させるこ とにより一般式 (VI)
Figure imgf000017_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ) により表される化合物に変換し、 さらに この化合物を、 一般にアミ ド基の還元に用いる適当な還元剤、 例えば水素化リチ ゥムアルミニウム、 水素化ビス （2—メトキシェトキシ） アルミニウムナトリウ 厶、 ボラン、 τΚ素化アルミニウム等で還元することにより一般式（Ι Π) の化合物 を得ることができる。
さらに、 一般式 （II I)の化合物中、 R 3 が水素原子、 mが 1および nが 2であ る化合物は、 インディアン 'ジャーナル 'ォブ 'ケミストリー （Indian J. C em . ) 第1 7 8卷、 第7 2頁、 1 9 7 9年に記載の方法により合成することができ 。
本発明化合物は、 ラセミ体、 ジァステレオ異性体およびそれらに基づく個々の 光学異性体が存在するが、 本発明はそれらを包含する。 ラセミ混合物は所望によ り、 その塩基性を利用して光学活性な酸 （例えば、 酒石酸、 ジベンゾィル酒石酸 、 マンデル酸、 1 0—カンファースルホン酸等） を用いて常法により光学分割す ることができる。 ジァステレオ異性体は、 分別結晶などの常法によりェナンチォ マーに分割することができる。 また、 あらかじめ調製した光学活性な化合物（I I) 、 (I II) あるいは （IV) を原料として用いることにより、 所望する立体配置を有 する目的化合物 （ I ) を立体選択的に合成することもできる。
かくして得られる一般式 ( I ) の化合物は、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 リン酸塩
、 硫酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩等の薬理 学的に許容しうる酸付加塩とすることができる。
また、 一般式（I ) の化合物がカルボキシル基を有する場合にはその塩として リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 亜鉛 埴、 アルミニウム塩などの金属塩、 トリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン
、 N—メチルモルホリン、 ピリジンなどの有機塩基との塩、 リジン、 ヒスチジン 、 オル二チン、 アルギニンなどのアミノ酸との塩、 アンモニゥム塩などとするこ とができる。 さらに、 エステルとすることができ、 そのエステルとしてはアルキ ルエステル（メチルエステル、 ェチルエステル、 プロピルエステル、 イソプロピ ルエステル、 ブチルエステル、 第 3級ブチルエステル、 へキシルエステル、 ォク チルエステル、 ドデシルエステル、 ォクタデシルエステルなど）、 ァラルキルェ ステル （ベンジルエステル、 フエネチルエステル、 ベンズヒドリルエステノレ、 ト リフエニルメチルエステル、 p—二トロべンジルエステル、 ρ—メチルベンジル エステルなど） または生体内で加水分解されうるエステル化合物があげられる。 生体内で加水分解されうるエステル化合物を形成するエステル残基とは、 生体内 で容易に分解して «Iのカルボン酸またはその塩としうるものであつて、 ジメチ ルァミノェチル、 ジメチルァミノプロピル、 ベンジルメチルァミノェチルなどの アミノアルキルエステル、 ァセトキシメチル、 ビバロイルォキシメチル、 1ーァ セトキシェチル、 1一ビバロイルォキシェチルなどのアルカノィルォキシアルキ ルエステル、 エトキシカルボニルォキシメチル、 1一エトキシカルボニルォキシ ェチルなどのアルコキシカルボニルォキシアルキルエステル、 フタリジル、 ジメ 卜キシフタリジルなどのエステル、 カルノ モイルメチル、 力ルバモイルェチル、 N—メチルカルバモイルメチル、 N, N—ジメチルカルバモイルメチル、 , N 一ジメチルカゾレバモイルェチル、 , N—ジェチルカルバモイルメチル、 N, N 一ジェチルカルバ、モイルェチルなどの力ルバモイルアルキルエステル、 メトキシ メチル、 メトキシェチルなどのアルコキシアルキルエステルまたは 5—メチルー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4ーィルメチルエステルなどをあげること ができる。
さらに、 上記カルボキシル基を有する化合物はアミドとすることもでき、 その アミドを形成する場合のアミド形成残基としてはァミノ、 メチルァミノ、 ェチル ァミノ、 プロピルァミノ、 ブチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジ プロピルァミノ、 ジブチルァミノなどのモノまたはジアルキルァミノをあげるこ とができる。
次に本発明化合物の作用 ·効果を試験例により詳細に説明する。
試験例 1 ： ドーパミン 2受容体への親和性
特異的ド一パミン 2 (D2)受容体結合試験をョ一口ビアン 'ジャーナル ·ォブ •ファーマコロジー （Eur. J. Pharmacol.)、 第 46卷、 第 377頁、 1 977 年に記載の方法に準じて行つた。
9〜10週令のウィスターラット線条体よりシナプトソ一ム画分を分離し、 1 20mM塩化ナトリウム、 5 mM塩化カリウム、 2 mM塩化カルシウム、 1 mM 塩化マグネシウム、 10 / Mパージリン （pargyline)および 0. 1%ァスコルビ ン酸を含む 5 OmMトリスー塩酸緩衝液 （pH7. 1) に懸濁して実験に用いた 次にシナブトゾーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化したス ピペロン （終濃度 0. 2nM) を加えて、 37 で 20分間反応させた。 反応後 、 反応液をヮットマン （Whatman ) G FZBグラスフィルターで吸引濾過し、 5
OmMトリスー塩酸緩衝液 （pH 7. 7)でフィルタ一を洗った後、 フィルター に残った放射能活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 非特異的結 合を 10—4M (土） ースルピリ ド存在下で決定した。 50%抑制濃度 （ I C50) をグラフ的に決定し、 P且害定数 （Ki値） を求めた。 結果を表 1に示す。
試験例 2：セロトニン 1 A受容体への親和性
特異的セロトニン 1 A (5— HT1A)受容体結合試験をジャーナル'ォブ '二 ユーロケミストリ一 （J. Neurochem.), 第 44卷、 第 1 685頁、 1 985年に 記載の方法に準じて行った。
9〜10週合のウィスターラット海馬より粗シナブトソ一ム画分を分離し、 1 mM塩化マンガンを含む 5 OmMトリスー塩酸緩衝液 （pH7. 4) に懸濁して 実験に用いた。 次にシナブトソーム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチ ゥム化した 8—ヒドロキシー 2—ジブ口ピルアミノテトラリン （8— OH— DP AT：終濃度 0. 2nM) を加え、 37でで 12分間反応させた。 反応後、 反応 液をワットマン （Whatman) G F/Bグラスフィルタ一で吸弓 I瀘過し、 50 mMト リス一塩酸緩衝液（PH7. 7)でフィルターを洗った後、 フィルターに残った 放射能活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 非特異結合を 10一5 Mセロトニン （5— HT)存在下で決定した。 50 %抑制濃度 ( I Cso)をグラ フ的に決定し、 阻害定数（Ki値） を求めた。 結果を表 1に示す。
^例 3：セロトニン 2受容体への親和性
特異的セロトニ 2 (5— HT2)受容体結合試験をモレキュラー ·ファーマコ口 ジ一 （Mol. PharmacoL).第 21卷、 第 301頁、 1981年に記載の方法に準 じて行った。
9〜10週令のウィスターラット海馬より粗シナブトソーム画分を分離し、 5 OmMトリス-塩酸緩衝液 (pH7. 7)に懸濁して実験に用いた。 次に、 シナ プトソ一ム懸濁液に数種類の濃度の試験化合物とトリチウム化したケタンセリン (終濃度 0. 2nM)を加え、 37でで 20分閭反応させた。 反応後、 反応液を ワットマン (Whatman) GFZBグラスフィルターで吸引瀘過し、 5 OmMトリス 一塩酸緩街液（pH7. 7)でフィルタ一で洗った後、 フィルターに残った放射 能活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。 非特異的結合を 10—5M ミアンセリン （Mianserin)存在下で決定した。 50 抑制濃度（I C5。） をグラ フ的に決定し、 P且害定数（Ki値） を求めた。 結果を表 1に示す。 表 1 受容体結合力 Ki (nM)
実施例
5— HT r A 5-HT2
3 4、 8 1. 6 250
6 > 1000 > 1000 6.
21 7. 1 1. 2 140
22 1. 7 1. 4 99
Figure imgf000021_0001
(表中、 NTは試験を行っていないことを意味する。 ）
試験例 4 ：抗アポモルヒネ作用 （マウス）
d d系雄性マウスを I群 3匹として使用する。 試験化合物を投与して 60分後 に、 塩酸アポモルヒネ 0. 5mgZkgを皮下投与し、 直後から 20分間の運動 量をパリメックス （米国コロンバス社製） を用いて測定する。 各群 3回の繰り返 しを行い、 対照群の運動量を 50%低下させる用量を、 ED5。値としてグラフ的 に求める。
試験例 5 ：力夕レプシ一惹起作用
雄性ウィスター系ラットを一群 I 0匹とし、 力タレプシ一はシモン （Simon)ら の方法 〔ジャーナル ·ォブ ·ファマシ一 'アンド 'ファーマコロジー（Journal 0 f Pharmacy and Pharmacol ogy) 第 22卷、 第 54 6頁、 1 970年〕 を一部改 変して測定する。 高さ 7 cmの位置に取りつけた直径 4mmの鉄棒の上にラット の前足を静かにのせ、 その状態を 30秒以上維持した場合をカタレブシー陽性と 判定する。 試験化合物を投与後、 柽時的に 9時間後までカタレブシーを測定する 。 力夕レブシ一のピーク時間における力夕レプシ一陽性動物数から ED 値をプ ロビット法により算出する。
試験例 6 ：急性毒性
雄性 ddYマウスを一群 I 0匹として用い、 実施例 22の化合物 30 OmgZ kgを腹空內投与したところ、 投与後 5日間まで死亡例は認められなかった。
I 9 本発明の化合物は上記の試験例より明らかなように、 高い D 2受容体に対する 親和性のみならず、 5— HT1A受容体および（または） 5— HT2 受容体に対し ても高レ、親和性を有することから、 精神分裂病患者の陽性症状の改善だけでなく 、 陰性症状の改善にも極めて有用である。 また、 錐体外路系副作用を知る上での 指標となるラットにおけるカタレブシー惹起作用が非常に弱いことから、 錐体外 路症伏等の副作用も極めて弱い抗精神病治療薬として有用である。
さらに、 これらの特性により、 本発明の化合物は、 抑繫症、 不安症の治療薬； あるいはジスキネジァ、 老齢期ないし脳血管傷害時およびアルコーノレ依存症に伴 う興奮、 攻撃性等の異常行動、 情緒傷害等の治療薬；また、 胃、 十二指腸潰瘍等 の精神身体疾患、 あるいは嘔吐の抑制剤等の医薬；あるいはストレスや感情の緊 張等に由来する下痢および消化器系不定愁訴の治療薬として有用である 0
本発明の化合物を医薬として用いる場合、 通常、 賦形剤、 希釈剤、 溶解補助剤 などと混合して錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 注射剤、 点滴用剤などの形態 で患者に安全に投与されうる。 投与量は患者の症状、 体重、 年齢などにより変わ りうるが、 通常成人 1 B当たり 0. 0 1〜1 O mgZk gである。
次に実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。
参考例 1
(3 S) - 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—カルボン酸アミ ド 4 O gを 50 Om 1のジメチルホルムアミ ドに溶解し、 室温で炭酸ジ第 3級ブ チルをジメチルホルムアミ ド 1 0 Om 1に溶解した混合物を滴下した。 滴下後、 さらに 2時間攪拌を続けた後、 反応溶液を減圧濃縮した。 この残渣に水を加え、 20 Omlの酢酸ェチルで 2回抽出した。 酢酸ェチル溶液を食塩水、 さらに水で 2回ずつ洗い、 続いて無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた後、 減圧濃縮し て白色結晶 62 gを得た。 これを酢酸ェチルから再結晶して、 （ 3 S ) — 2—第 3級ブトキシカルボニル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—力 ルボン酸アミ ド 56 gを得た。 融点 1 40〜1 42°C
〔α〕 D =—23° (c = 1, メタノール）
参考例 2
参考例 1と同様にして、 （3 S) — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—力ルボン酸アミ ドの代わりに、 （3R) — 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口イソキノリンー 3—カルボン酸アミ ド 20 gを用いると （3R) - 2一第 3級 ブトキシカルボ二ルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—カルボ ン酸アミ ド 25 gが白色結晶として得られた。 融点 1 40〜1 42°C
〔ひ〕 D =+23° (C = 1, メタノール）
参考例 3
(3S) —2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイ ソキノリンー 3—力ルボン酸ァミ ド 5 1. 8 gをテトラヒドロフラン 250ml に溶解し、 氷冷した 1Mボランーテトラヒドロフランコンプレックス 50 Om l 中に滴下した。 滴下後、 混合溶液を 4時間攪拌還流した。 氷冷した後、 発熱に注 意しながら、 水酸化ナトリウム 24 gを水 30 Om 1とメタノール 30 Om 1に 溶解した溶液を少しずつ加えた。 この混合物を 40°Cに加熱し、 さらに 3時間攪 拌した。 反応溶液を 25 Oml程度になるまで減圧濃縮した。 250m lのエー テルで抽出した後、 無水硫酸ナト，リゥムを加えて乾燥、 減圧濃縮して、 （ 3 S ) 一 3—アミノメチルー 2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2， 3， 4ーテトラ ヒドロイソキノリン 46 gを得た。
^-NMR (CDC" ) 1. 50 (9H, s) , 2. 4 - 3. 2 (6H , m) , 4. 9— 4. 1 (3H, m) , 7. 10 (4H, s)
参考例 4
参考例 3と同様にして、 （ 3 S) — 2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリンー3—力ルボン酸アミドの代わりに、 （3R ) ー2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリ ンー 3—力ルボン酸アミド 25 gを用いて、 （3R) — 3—アミノメチルー 2— 第 3級ブトキシカルボ二ルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン 19 g を得る。
参考例 5
参考例 1と同様にして、 （3S) — 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—力ルボン酸アミ ドの代わりに、 （1 S) —イソインドリン一 1一カルボ ン酸アミドを用いて、 （1S) — 2—第 3級ブトキシカルボニルイソインドリン 一 1一力ルボン酸ァミドを得る。
参考例 6
参考例 3と同様にして、 （3S) — 2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—力ルボン酸アミ ドの代わりに、 （1 S ) 一 2—第 3級ブトキシカルボニルイソインドリン一 1—カルボン酸アミ ドを用 いれ、 (1 S) 一 3—アミノメチルー 2—第 3級ブトキシカルボニルイソインド ひンを得る。
参考例 7
参考例 1と同様にして、 （3S) — 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリ ンー 3—力ルボン酸アミ ドの代わりに、 （2S) — 2, 3， 4, 5—テトラヒド 口一 1H— 3—ベンゾァゼピン一 2—力ルボン酸アミ ドを用いて、 （2S) — 3 一第 3級ブトキシカルボ二ルー 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1H— 3—ベン ゾァゼピン一 2—力ルボン酸アミドを得る。
参考例 8 参考例 3と同様にして、 （3S) —第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—カルボン酸ァミ ドの代わりに、 （3 S) — 3—第 3級ブトキシカルボ二ルー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—べ ンゾァゼピン一 2—カルボン酸アミ ドを用いて、 （2S) — 2—アミノメチルー 3—第 3級ブトキシカルボ二ルー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—ベ ンゾァゼピンを得る。
参考例 9
(S) — 4ーメトキシー N—メトキシカルボニルフエ二ルァラニンメチルエス テル l gを酢酸 4. 5ml、 硫酸 1. 5m 1の混合溶液に溶解し、 パラホルムァ ルデヒド 0. 1 2 gを加えて一夜攪拌した。 反応溶液を氷水中に注ぎ、 酢酸ェチ ルで抽出して抽出液を重炭酸ナトリゥム飽和水溶液で洗净後、 無水硫酸マグネシ ゥムを加えて乾燥した。 酢酸ェチル溶液を減圧濃縮し無定形粉末として （3 S) 一 7—メトキシー 2—メトキシカルボ二ルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソ キノリン一 3—力ルボン酸メチルエステル 0. 6 1 gを得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) 3. 53 (3H, s)， 3. 82 (6H， s) 参考例 1 0
(3 S) — 7—メトキシー 2—メトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—カルボン酸メチルエステル 7. 6 gを臭化水素飽和酢 酸溶液 40mlに溶解し、 一夜放置した。 反応混合物にジイソプロピルエーテル 80mlを加えて攪拌した。 静置後、 上澄みを除き、 残渣に 5 %炭酸力リゥム水 溶液を加え、 アルカリ性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 無 水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。 酢酸ェチル溶液を減圧濃縮し、 油状物と して （3S) — 7—メトキシー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3 一力ルボン酸メチルエステル 5. O gを得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) 3. 56-4. 1 5 ( 3 H, m) , 3. 72 ( 6H, s)
参考例 1 1
(3S) — 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一3— カルボン酸メチルエステル 4. 9 gをアンモニア水 200m 1に加え、 一夜攪拌 した。 反応溶液にクロ口ホルムルで抽出する。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネ シゥムを加えて乾燥した。 クロ口ホルム溶液を減圧濃縮し、 白色結晶として （3 S) — 7—メトキシー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—カルボ ン酸アミド 1. 5 gを得た。 融点 160〜162°C
参考例 12
(3S) — 7—メトキシー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3— カルボン酸アミ ド 1. 3 gをジメチルホルムアミ ド 1 Oml、 トルエン 10ml に加え、 炭酸カリウム 2. 2 gを加えた後、 n—プチルブロミ ド 1. 0m; [を加 えた。 反応混合物を 50°Cに加温しながら 24時間攪拌した。 反応混合物に酢酸 ェチルと水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシゥ ムを加えて乾燥した。 酢酸ェチル溶液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマト グラフィ一で精製し、 油状物として （3S) — 2—プチルー 7—メトキシー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—力ルンボン酸アミド 1. 4gを得 た。 '
1 H-NMR (CDCls ) 0, 93 (3H, t) , 2. 53 (2H, t) , 2. 95 (2H， d) , 3, 40 ( I H, dd) , 3. 80 (3H, s)
例 13
(3S) — 2—ブチルー 7—メトキシー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 3—力ルボン酸アミド 1. 1 gをテトラヒドロフラン 15mlに溶解し 、 水素化リチウムアルミニウム 0. 32gを加え、 50°Cで 4時間攙拌した。反 応液に水 lml、 テトラヒドロフラン 4mlの混合液を加え、 室温で 10分間攪 拌しさらに、 2規定の水酸化ナトリウム水溶液 5 mlを加えた。 反応混合物を静 置し上澄みを分取した。 残渣をテトラヒドロフランで洗浄し、 分取した洗浄液を 集めて減圧濃縮した。 濃縮残渣にエーテルを加え、 少量の水で洗浄する。無水炭 酸カリウムで乾燥後、 減圧濃縮することにより、 油状物として （3S) — 3—ァ ミノメチルー 2—ブチルー 7—メトキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリン 0. 98gを得た。
1 H-NMR (CDC " ) 0. 93 (3H, t)， 3. 79 (3H, s) . 参考例 14 参考例 9と同様にして （S) — 4ーメトキシ—N—メトキシカルボニルフエ二 ルァラニンメチルエステルの代わりに、 4—クロロー N—メ トキシカルボニルフ ェニルァラニンメチルエステル 57 gを用いて、 7—クロロー 2—メ トキシカル ボニルー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—力ルボン酸メチルェ ステル 21 gを油状物として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) 3. 56 (3 H, s) , 3. 7 1 ( 3 H, s) 参考例 1 5
7—クロロー 2—メトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 3—力ルボン酸メチルエステル 21 gを臭化水素飽和酢酸溶液 1 00m
1に溶解し、 一夜放置した。 反応混合物にジィソプロピルエーテル 1 00m 1を 加え攪拌した。 静置後、 上澄を除き残渣にさらにジイソプロピルェ一テル 1 00 m 1を加え、 上澄を除いた。 残渣にさらにジィソプロピルエーテル 1 00 m 1を 加え析出した結晶を濾取することにより白色結晶として 7-クロローし 2, 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—カルボン酸メチルエステル臭化水素酸塩
1 4 gを得た。 融点 326°C (分解）
参考例 1 6
参考例 1 1と同様にして、 （3 S) — 7—メトキシ一 1， 2， 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリンー 3—カルボン酸メチルエステルの代わりに、 7—クロロー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリンカルボン酸メチルエステル臭化水素 酸塩 4 gを用いて、 7—クロロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—力ルボン酸アミ ド 2. 2 gを白色結晶として得た。 融点 1 82°C (酢酸ェチ ルにより再結晶）
参考例 1 7
参考例 1 2と同様にして、 （3 S) — 7—メ トキシー 1, 2， 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—力ルボン酸アミ ドの代わりに、 7—クロロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—力ルボン酸アミ ド 5. 3 gを用いて、 2—ブチルー 7—クロロー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—力 ルボン酸アミ ド 4. 0 gを白色結晶として得た。 融点 1 42〜1 43°C
参考例 1 8 参考例 13と同様にして、 （3S) — 2—ブチルー 7—メトキシー 1， 2, 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—カルボン酸アミ ドの代わりに、 2—ブチ ルー 7—クロロー 1, 2, 3, 4一テトラヒド口イソキノリン一 3—力ルボン酸 アミド 4. Ogを用いて、 3—アミノメチルー 2—ブチルー 7—クロロー 1, 2 , 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 3. 6 gを油状物として得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) 0. 92 (3H, t) , 3. 64 (1 H， d) , 3. 84 (1Η， d)
実施例 1
2—メトキシー 5-メチルチオ安息香酸 6. 3 gをジメチルホルムアミド 70m 1、 トリェチルァミン 9. 8mlに溶解し、 一 20°C冷却した。 クロ口炭酸イソ ブチル 4. 33mlを滴下し、 0でまで戻し、 再び一 20°Cに冷却した。 さらに 、 （3S) — 3—アミノメチルー 2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 1 Ogをテトラヒドロフラン 8 Omlに溶解した 溶液を滴下した。 ゆっくりと室温に戻し、 生じた沈澱を濾過して除いた。 濾液を 減圧濃縮した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホル ム） 'により油状物の （3S) — N— （（2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1， 2 ， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2—メトキシー 5 一メチルチオべンズァミド 7. 6 gを得た。
1 H 丽 R (CDC ) 1. 37 (9H, s) , 2. 41 (3H, s) , 3. 60 - 5. 00 (7Η, m) , 3. 87 (3H, s) , 6. 70-8. 2 0 (8H, m)
この油状物をジォキサンに溶解し、 塩酸一ジォキサン溶液で処理することによ り生じた白色結晶を濾取して、 （3S) — N— （ （1, 2, 3, 4—テトラヒド 口イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズァ ミド塩酸塩 5. 8 gを白色結晶として得た。 融点 256〜258°C
実施例 2
実施例 1と同様にして、 （3S) — 3—アミノメチルー 2-第 3級ブトキシカ ルポ二ルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリンの代わりに （3R) — 3 一アミノメチルー 2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒド
2 & 口イソキノリン 15. 8gを用レ、、 油状物の （3R) — N— ( (2—第 3級ブト キシカルボ二ルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド 21 gを得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) 1. 37 ( 9 H, s) , 2. 4 1 ( 3 H, s) ， 2, 60 - 5. 00 (7 H， m) , 3. 87 ( 3 H, s) , 6. 70-8. 2 0 (8H, m)
この油状物をジォキサンに溶解し、 塩酸—ジォキサン溶液で処理することによ り生じた白色結晶を濾取して、 （3R) — N— ( (l, 2, 3, 4ーテトラヒド 口イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシ一 5—メチルチオべンズァ ミ ド塩酸塩 12 gを白色結晶として得た。 融点 256〜258eC
実施例 3
(3 S) -N- ( (1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシー 5—メチルチオべンズアミ ド塩酸塩 1. 14 g、 炭酸 水素ナトリウム 0. 75 g、 ジメチルホルムアミ ド 15mlの混合物を、 60°C で加熱攪拌した。 これに n—プチルブロミ ド 0. 34mlを加え 12時間加熱攪 拌を続けた。 室温に戻し、 20mlの水を加え、 酢酸ェチル 50mlで抽出した 。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム） により、 （3S) — N— ( (2—ブチル — 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メ ト キシー 5—メチルチオべンズアミ ド 0. 4 gを得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) 0. 70 - 1. 60 (7 H， m) , 2. 44 ( 3Η, s) , 2. 60 - 3. 80 ( 9 H, m) , 3。 86 ( 3 H， s) , 7. 0 0-7. 20 (5H, m) , 7, 38 ( 1 H, dd) , 7. 62 ( 1 H， d) , 8. 28 (1 H, b r)
対応するフマル酸塩、 融点 99〜102°C
実施例 4
実！!例 3において、 n—ブチルブロミ ドの代わりに n—へキシルブロミ ド 0. 45mlを用いて、 （3S) — N— （ （2—へキシルー 1， 2, 3, 4ーテトラ ヒドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシー 5—メチルチオベン ズアミ ド 0. 4gを得た。
1 H-NMR (DMSO-d6 ) 0. 60 - 1. 60 ( 11 H, m) , 2. 45 (3 H, s) , 2. 60 - 3. 80 ( 9 H, m) , 3. 85 (3 H, s) ， 7. 00 - 7. 20 (5 H, m) , 7. 38 (1H, dd) , 7. 83 ( 1 H, d) , 8. 28 (1H, b r)
実施例 5
実施例 3において、 n—ブチルブロミドの代わりに n—ノ二ルブロミ ド 0. 6 0mlを用いて、 （3S) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N— ( (2—ノニ ルー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズァ ミド 0. 4gを得た。
1 H-NMR (DMSO - d6 ) 0. 80 - 1. 30 (17 H, m) , 2. 45 (3H, s) , 3. 83 (3Η, s) , 7. 00 - 7. 20 (5Η, m) , 7. 41 (1Η, dd) , 7. 67 ( 1 H, d) , 8, 33 ( 1 H, b r) 実施例 6
実施例 3において、 n一ブチルブロミドの代わりにべンジルブ口ミ ド 0. 37 mlを用いて、 （3S) — N— （（2—べンジルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒド 口イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズァ ミド、 0. 6 gを得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) 2. 45 (3H， s) , 3. 20 - 3. 80 (
9 H, m) , 3. 83 ( 3 H, s) , 6, 80 - 7. 40 ( 11 H, m) , 8.
10 (1H, d) , 8, 40 (1H， br)
実施例 7
実施例 3において、 n—ブチルブロミ ドの代わりに 2—フエニルェチルブロミ ド 0. 4Smlを用いて、 （3 S) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N—（ （ 2—（2—フエニルェチル） 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3 —ィル） メチル） ベンズアミド 0, 4gを得た。
1 H-NMR (CDC 13 ) 2. 44 (3H, s) , 2. 60 - 3. 80 ( 11H, m)， 3. 82 (3H, s) , 7. 00 - 7. 20 (10 H, m) , 7 30 (1H, dd) , 7. 60 (1H, d) , 8. 28 ( 1 H， b r) 実施例 8
2—メトキシー 5—メチルチオ安息香酸 0. 52 gとトリエチルァミン 0. 7 3m 1をジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7mlの混液に加え 、 一 15でに冷却しクロ口炭酸イソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温にて 2 0分間撹拌後、 （3S) —3—アミノメチルー 2—ェチルー 1， 2, 3, 4ーテ トラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4ml溶液を同 温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮 し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 乾燥後 、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、 （3 S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3— ィル） メチル） ー2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド 1. 0gが得られ た。 これを酢酸ェチル中で塩酸塩とし、 無定型結晶として、 （3S) — N— ( ( 2—ェチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド塩酸塩 0. 2 gが得られた。
Ή-NMR (D2 0) 1. 43 ( 3 H, t, J=8Hz) , 2. 46 (3 Η, s) , 3. 03 - 3. 60 (4 Η, m) , 3. 67-4. 1 8 ( 3 Η, m) ， 3. 91 (3Η, s) , 4. 26 - 4. 59 ( 2 H, m) , 6. 96-7. 6 3 (7H, m)
実施例 9
2—メトキシー 5—メチルチオ安息香酸 0. 52 gとトリエチルァミン 0. 7 3m 1をジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7m 1の混液に加え 、 一 15 °Cに冷却しクロ口炭酸イソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温にて 2 0分間撹拌後、 （3R) —3—アミノメチルー 2—ェチルー 1, 2， 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4 m 1溶液を同 温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮 し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 乾燥後 、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、 （3 R) 一 N— （ （2—ェチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3— ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド 0. 8 gが得られ た。 これを酢酸ェチル中で塩酸塩とし無定型結晶として、 （3R) -N- ( (2 ーェチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミド塩酸塩 0. 2gが得られた。
-匪 R (D2 0) 1. 43 (3H, t, J=8Hz) , 2. 46 (3 H, s ) , 3. 03— 3. 60 (4 H, m) , 3， 67-4. 18 (3H, m) , 3. 91 (3H, s) , 4. 26 - 4. 59 (2H, m) , 6. 96-7. 6 3 (7H, m)
実施例 10
2, 5—ジメトキシ安息香酸 0. 72gとトリエチルァミン 0. 73mlをジ メチルホルムアミド 7mlとテトラヒドロフラン 7mlの混液に加え、 一 15°C に冷却し、 クロロ炭酸ィソブチル 0 , 34mlを滴下した。 同温にて 20分間撹 捽後、 （3S) — 3—アミノメチルー 2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒド 口イソキノリン 0, 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4m 1溶液を同温で滴下 し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得ら れた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃 縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、 エーテルより 再結晶して （3S) — N— （（2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソ キノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 5—ジメトキシベンズアミ ド 0. 25gが 得られた。 融点 85〜86。C、 〔α〕 D =-12° (c = l、 ジメチルホルムァ ミド）。
実施例 11
5—メチルスルホニルー 2—メトキシ安息香酸 0. 91 gとトリエチルァミン 0. 73mlをジメチルホルムアミド 7mlとテトラヒドロフラン 7m 1の混液 に加え、 一 15。Cに冷却し、 クロ口炭酸イソブチル 34mlを滴下した。 同 温にて 20分間撹拌後、 （3S) -3—アミノメチルー 2—ェチルー 1， 2, 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン 0. 50gを含んだテトラヒドロフラン 4ml 溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を 減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗净 、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製 し、 酢酸ェチルにより再結晶して （3 S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2—メトキシベンズアミ ド 0. 5gが得られた。 融点 126〜127°C、 〔ひ〕 D =-9° (c= 1、 ジメチルホルムアミ ド）
実施例 12
2, 2—ジメチル一 5—スルファモイルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一力ルボン酸 0. 7gとトリエチルァミン 0. 73mlをジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7mlの混液に加え、 一 15°Cに冷却し、 クロ口炭 酸イソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温にて 20分間撹拌後、 （3S) — 3 一アミノメチルー 2—ェチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4ml溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間 撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチ ルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残 渣をカラムクロマトグラフィ一により精製し、 ジィソプロピルエーテルより再結 晶し、 無定型結晶として、 （3S) — N— （ （2-ェチル— 1, 2， 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 2—ジメチルー 5—スルフ ァモイルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 1. 1 gが得ら れた。
'Η -醒 R (CDC 12 ) 1. 22 ( 3 Η, t, J=7Hz) , 1. 58 (3Η, s) , 1. 60 (3H, s) , 2. 57 - 2. 98 ( 3 H, m) , 3. 12 (2H, s) , 3. 22 - 3. 49 (1 H， s) , 3. 54 - 3. 79 (3
H， m) , 3. 80 - 4. 20 ( 2H, m) , 4. 95 - 5. 37 (2 H, b r
) , 6. 98 - 7. 28 (4 H, m) , 7. 81 ( 1 H, d, J=2) , 8. 1
2-8. 33 (1H, m) , 8. 54 ( 1 H, d, J = 2)
実施例 13
2, 2—ジメチルー 5—スルファモイル一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一力ルボン酸 0. 7 gとトリエチルァミン 0. 73m 1をジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7mlの混液に加え、 一 15。Cに冷却し、 クロ口炭 酸ィソブチル 0. 34mlを滴下 た。 同温にて 20分間撹拌後、 (3R) - 3 一アミノメチルー 2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 0. 50 を含んだテトラヒドロフラン 4ml溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間 撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチ ルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗净、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残 澄を力ラムクロマトグラフィーにより精製し、 ジイソプロピルエーテルより再結 晶し、 無定型結晶として、 （3R)— N—（ （2—ェチルー 1， 2, 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 2—ジメチルー 5—スルフ ァモイルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド 0. 9gが得ら れた。
JH -醒 R (CDC13 ) 1. 22 (3H, t, J=7Hz) , 1. 58 (3H, s) , 1. 60 (3Η, s) , 2. 57- 2. 98 (3Η, m)， 3. 12 (2H, s) , 3. 22- 3. 49 (1 Η， s)， 3. 54 - 3. 79 (3
Η, m) , 3. 80— 4, 20 (2Η， m) , 4. 95 - 5. 37 (2Η, b r
)， 6. 98 - 7. 28 (4Η， m)， 7. 81 ( 1 H, d, J=2) , 8. 1
2-8. 33 (1H, m) , 8. 54 ( 1 H, d, J=2)
実施例 14
2—メトキシー 5—スルファモイル安息香酸 0, 61 gとトリエチルァミン 0 . 73mlをジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7m 1の混液に 加え、 一 15°Cに冷却し、 クロ口炭酸イソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温 にて 20分間撹捽後、 （3S) — 3—アミノメチルー 2—ェチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4ml溶 液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減 圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗净、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し 、 酢酸ェチルより再結晶して （3S) — N— ( (2—ェチルー 1, 2, 3, 4— テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファ モイルベンズアミドが 0. 8 gが得られた。 融点 167〜168°C (分解）、 〔
D =- 10° (c=l、 ジメチルホルムアミド）
実施例 15 2—メトキシー 5—スルファモイル安息香酸 0. 61 gとトリエチルアミン 0 . 73m 1をジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7mlの混液に 加え、 一 15。Cに冷却し、 クロ口炭酸イソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温 にて 20分間撹拌後、 （3R) -3—アミノメチルー 2—ェチル— 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4ml溶 液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減 圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し 、 酢酸ェチルより再結晶して （3 R) —N— ( (2—ェチルー 1, 2， 3, 4— テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファ モイルペンズアミ ドが 0. 8 gが得られた。 融点 1 67〜1 68°C (分解） 、 〔 な〕 D =+9° (c = 1、 ジメチルホルムアミ ド）
実施例 16
2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2， 3 -ジヒドロべンゾフラン一 7 -力 ルボン酸 0. 7 gとトリエチルァミン 0. 73m 1をジメチルホルムアミ ド 7m 1 tテトラヒドロフラン 7mlの混液に加え、 一 15eCに冷却し、 クロ口炭酸ィ ソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温にて 20分間撹捽後、 （3S) — 3—ァ ミノメチルー 2—ェチルー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラン 4ml溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌 した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで 抽出した。 炭酸水素ナトリウム水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣 をカラムクロマトグラフィーにより精製し、 油状物として （3S) -N- ( (2 —ェチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カル ボキサミド 0. 6 gが得られた。
'Η -匪 R (CDC " ) 1. 20 (3H， t, J=7Hz) , 1. 54 (6Η， s) , 2. 48 (3Η， s) , 2. 56 - 2. 92 (3 Η, m) , 3. 02 (2Η, s) , 3. 07 - 3. 40 (1 Η, m) , 3. 43 - 3. 72 (3 Η, m) , 3. 75-4. 12 (2Η, m) , 6. 91 -7. 33 (5Η, m) , 7. 85 (1H, d, J = 2Hz) , 7. 92- 8. 24 ( 1 H, m) 実施例 1 7
2， 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルボン酸 0, 7 gとトリエチルァミン 0. 73m 1をジメチルホルムアミ ド 7 m 1とテトラヒドロフラン 7mlの混液に加え、 一 1 5。Cに冷却し、 クロ口炭酸ィ ソブチル 0. 34mlを滴下した。 同温にて 20分間撹拌後、 （ 3 R) — 3—ァ ミノメチルー 2—ェチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 0. 50 を含んだテトラヒドロフラン 4ml溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌 した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで 抽出し、 炭酸水素ナトリウム水で洗净、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣を カラムクロマトグラフィーにより精製し、 油状物として （3R) -N- ( (2- ェチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2 , 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルポ キサミド 0. 5 gが得られた。
:H-NMR (CDC " ) 1. 20 (3H, t, J=7Hz) , 1. 54 (6H, s) , 2. 48 (3H, s) , 2. 56 - 2. 92 (3H， m) , 3. 02 (2H, s)， 3. 07 - 3. 40 ( 1 H， m)， 3. 43 - 3. 72 (3 H, m) , 3. 75-4. 12 (2H, m) , 6. 9 1-7. 33 ( 5 H, m) , 7. 85 (1H， d, J = 2) , 7. 92— 8. 24 (1 H， m)
麵例 18
5—クロロー 2—メトキシ一4一メチルァミノ安息香酸 0. 57gとトリェチ ルァミン 0. 73mlをジメチルホルムアミド 7mlとテトラヒドロフラン 7m 1の混液に加え、 一 1 5。Cに冷却し、 クロ口炭酸イソブチル 0. 34mlを滴下 した。 同温にて 20分間撹拌後、 (3S) 一 3—アミノメチルー 2—ェチルー 1 ， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラ ン 4ml溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム 水で洗浄、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに より精製し、 （3S) — 5—クロロー N— （（2—ェチルー 1, 2, 3， 4ーテ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 4一メチルアミ ノベンズアミ ドが得られた。 これを塩酸塩とし、 酢酸ェチルより結晶化して （3 S) — 5—クロロー N— （ （2—ェチル一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシ一 4ーメチルァミノべンズアミ ド塩 酸塩 0. 2 gが得られた。 融点 1 77〜1 8 2°C
実施例 19
5—クロロー 2—メトキシー 4ーメチルァミノ安息香酸 0, 57gとトリェチ ルァミン 0. 73m 1をジメチルホルムアミ ド 7mlとテトラヒドロフラン 7m 1の混液に加え、 - 15。Cに冷却し、 クロ口炭酸ィソブチル 0. 34mlを滴下 した。 同温にて 20分間撹拌後、 （ 3 R) - 3—アミノメチル- 2—ェチルー 1 ， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 0. 50 gを含んだテトラヒドロフラ ン 4ml溶液を同温で滴下し、 同温で 30分間撹拌した。 さらに 2時間撹拌後、 反応液を減圧濃縮し、 得られた残渣を酢酸ェチルで抽出し、 炭酸水素ナトリウム 水で洗净、 乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに より精製し、 （3R) — 5—クロロー N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3， 4ーテ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 4一メチルアミ ノベンズアミドが得られた。 これを塩酸塩とし、 酢酸ェチルより結晶化して （3 R) — 5—クロロー N— （ （2—ェチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 4ーメチルァミノべンズアミド塩 酸塩 0.. 14 gが得られた。 融点 177〜182°C。
実施例 20
5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 6. 3gを ジメチルホルムアミド& 3ml、 トリエチルァミン 8. 8mlに溶解し、 一 20 °Cに冷却した。 クロ口炭酸イソブチル 4. 1mlを滴下し、 一旦 0°Cまで戻し、 再び一 20°Cに冷却した。 さらに、 （3S) -3-アミノメチル一2—第 3級ブ トキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 9. 4gをテト ラヒドロフラン 94mlに溶解したものを滴下した。 ゆっくりと室温に戻し、 生 じた沈澱を濾去した。 濾液を減圧濃縮した後、 酢酸ェチルに溶解し、 炭酸水素ナ トリウム水溶液で 2面洗った。 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して、 14 . 8 gの油状物を得た。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：塩化 メチレン：メタノール =20 ： 1) により精製し、 13. 3gの油状物を得た。 この油状物をジォキサンに溶解し、 塩酸で処理した後、 エタノールから結晶化し て、 （3S) — N— （ （1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル ) メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサ ミ ド塩酸塩 4. 8 gを白色結晶として得た。 融点 237〜 240 °C
実施例 21
(3 S) -N- ( ( 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド塩酸塩 0. 5g、 炭酸カリウム 0. 5 g、 ジメチルホルムアミ ド 1 0m】の混 合物を、 60。Cに加熱攪拌する。 これに n—プチルブロミ ド 0. 15mlを加え 、 12時間加熱攪拌を続ける。 室温に戻し、 2 Omlの水を加え、 酢酸ェチル 5 Omlで抽出する。 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧濃縮し、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルホム） により、 （3S) —
N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 0. 15 gを得た。
!H-NMR (CDC 13 ) 8. 0 (1 H) , 7. 87 (1 H, d)， 7.
27 ( 1 H, d) , 7. 1 5-7. 0 (5H， m) , 4. 69 (2 H, t) , 4 . 0-2. 5 ( 1 1 H, m) , 2. 47 ( 3 H, s) , 1. 6- 1. 3 ( 4 H, m) , 0. 92 ( 3 H, t)
実施例 22
実施例 21において、 n—ブチルブロミ ドに代えて n—プロピルブロミ ド 0. 13mlを用いることにより、 （3S) — 5—メチルチオ一N— ( (2—プロピ ルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3 - ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 0. 1 6gを得た。 融点 88〜89 °C
実施例 23
実施例 21において、 n—ブチルブロミ ドに代えて n—ペンチルブロミ ド 0. 17mlを用いることにより、 （3S) — 5—メチルチオ一 N— ( (2—ペンチ ルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3 ージヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 0. 1 0 gを得た。
JH-NMR (CDC 13 ) 8. 0 (1H) , 7. 86 (1H, d) , 7. 28 (1H, d) , 7. 1 (5H， m)， 4. 68 (2H, t) , 4. 0-2. 5 (11H， m)， 2. 46 (3H, s) , 1. 6-0. 8 (9H , m) 難例 24
実施例 21において、 n—ブチルブロミ ドに代えて n—へキシルブロミ ド 0. 27mlを用いることにより、 （3S) — N— （（2—へキシルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3 ージヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 0. 12gを得た。
XH-NMR CCDCls ) 8. 0 ( 1 H) , 7. 86 (1 Η, d) , 7. 27 (1Η, d) , 7. 15-7. 0 (4Η, m)， 4. 70 ( 2 Η, t) , 4 . 0-2. 5 (11Η, m) , 2. 47 (3Η, s) , 1. 6-1. 5 (2Η, m)， 1. 4-1. 2 (6Η, m) , 0. 86 (3Η, t)
実施例 25
実施例 21において、 n—ブチルブロミ ドに代えて n—ノエルブロミ ド 0. 2 7mlを用いることにより、 （3S) —5—メチルチオ一 N—（ （2—ノニルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジ ヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド 0. 42 gを得た。
^-NMR (CDC" ) 8. 0 (1H) , 7. 87 (1Η, d)， 7. 22 (1H， d) , 7. 08 ( 5 H, m) , 4. 68 (2H, t) , 4. 0-2 . 5 ( 11 H, m) , 2. 46 (3H, s) , 1. 6-0. 8 (17H, m) 実施例 26
実施例 21において、 n—ブチルブロミ ドに代えてベンジルブ口ミド 0. 17 mlを用いることにより、 （3S) — N— （ （2—べンジルー 1, 2， 3, 4一 テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジ ヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド 0. 3 gを得た。 融点 142〜143 V
実施例 27
実施例 21において、 nーブチルブロミドに代えて 2—フェニル工チルプロミ ド 0. 19mlを用いることにより、 （3S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2— (2—フエニルェチル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィ ル） メチル) 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド 0, 15g を得た。
JH-NMR (CDC 13 ) 8. 0 (1 H)， 7. 84 (1 H, d) , 7. 3- 7. 0 (1 OH, m) , 4. 64 (2 H, t) , 4. 0-2. 8 ( 1 1 H, m) , 2. 46 (3H, s)
実施例 28
実施例 20において、 （3S) — 3—アミノメチルー 2—第 3級ブトキシカル ポニルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリンに代えて、 （3R) — 3— アミノメチルー 2—第 3級ブトキシカルボ二ルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ イソキノリンを用いることにより、 同様にして （3R) — N— ( (1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3 —ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド塩酸塩 4. O gを得た。 融点 23 6〜239°C
実施例 29
実施例 1 6において、 2, 2—ジメチル一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—力ルボン酸と （3 S) — 3—アミノメチルー 2—ェチル一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリンを反応させる代わりに 5—メチルチオ 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 0. 5 gと （3 S) — 3—ァ ミノメチルー 2—プチルー 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリン 0. 6 gを反応させることにより、 油状物として （3 S) — N— ( (2— プチルー 7—メトキシー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロキシイソキノリン一 3— ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ キサミ ド 0. 2gを得た。
3 H-N R (CDC 13 ) 0. 93 (3H, t) , 2. 48 (3H, s) ， 2. 60 ( 2 H, t) , 3. 78 (3H， s) , 4. 69 ( 2 H, t) , 6. 57 (1 H, d) , 6. 68 ( 1 H， d d) , 6. 99 ( 1 H, d) , 7. 25 (1 H, d) , 7. 85 (1 H, d)， 7. 98 ( 1 H, b r. s)
実施例 30
実施例 1 6において、 2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—力ルボン酸と （3 S) — 3—アミノメチルー 2—ェチル一 1 ， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリンを反応させる代わりに、 5—メチルチ ォー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルボン酸 0· 5 gを 3—アミノメチ ルー 2—ブチルー 7-クロロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン 0. 6 gを反応させることにより、 油状物として N—（（2—プチルー 7—クロロー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチル チォー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド 0. 2gを得た。
1 H-NMR (CDC13 ) 0. 93 (3H, t) , 2. 47 (3H， s) , 2. 60 (2Η， t)， 3. 70 ( 1 Η， d) , 3. 94 (1Η， d)， 4. 69 (2Η, ΐ) , 6. 90-7. 18 (3Η, m) , 7. 25 ( 1 Η, d) , 1. 83 (1Η， d) , 7. 96 ( 1 Η, br. s)
以下、 同様にして次の化合物が合成される。
(31) (3R)— N—（ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチゾレ）一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
JH-NMR (CDC " ) 8. 0 (1H) , 7. 87 (1H, d) , 7. . 27 (1H， d) , 7. 15-7. 0 (5H， m) , 4. 69 (2H, t) , 4. 0-2. 5 (11H, m) , 2. 47 ( 3 H, s) , 1. 6-1. 3 (4H- ， m) , 0. 92 ( 3 H, t)
(32) (3R) — N— ( (2—へキンルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミド
JH-NMR (CDC 13 ) 8. 0 ( 1 H) , 7. 27 ( 1 Η, d) , 7. 15-7. 0 (4Η， m) , 4. 70 C2H, t) , 4. 0-2. 5 ( 11 Η, m) , 2. 47 (3Η, s)， 1. 6-1. 5 (2Η, m) , 1. 4-1. 2 ( 6Η, m) , 0. 86 (3Η， t)
(33) (3R)— 5—メチルチオ一 Ν—（（2—ノニルー 1， 2， 3, 4—テト ラヒドロイソキノリン一 3—イブレ） メチル） 一2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド
一 NMR (CDCls ) 8. 0 (1H) , 7, 86 ( 1 Η, d)， 7. 22 (1H, d)， 7. 08 ( 5 H, m)， 4. 68 ( 2 H， t) , 4. 0- 2 . 5 ( 1 1 H, m) , 2. 46 ( 3 H, s ) , 1. 6 -0. 8 ( 1 7 H, m)
(34) (3R) —N— （ （2—べンジルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド、 融点 1 43〜1 44°C
(35) (3R) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—フエ二ルェチルー 1, 2, 3,
4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾ フラン一 7—カルボキサミ ド
'Η -匪 R (CDC 13 ) 8. 0 ( 1 Η)， 7. 84 ( 1 H， d) , 7. 3- 7. 0 (1 OH, m) , 4. 64 (2 H, t) , 4. 0— 2. 8 ( 1 1 H, m) , 2. 46 ( 3 H, s)
(36) (3 S) — 5—ァセチルー N— ( (2—プチルー 1 , 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシベンズァミ ド
^-NMR (CDC 13 ) 0. 90 (3H, t) , 1. 1 - 1. 7 (4Η , m) , 2. 5- 3. 0 (4Η， m)， 2. 62 (3Η, s) , 3. 24 (1 Η , τη) , 3. 4- 3. 7 (2Η, m) , 3. 88 ( 2 Η, d d) , 4. 00 (3 Η, s) , 6. 8- 7. 3 (5Η, m) , 8. 1 0 ( 1 Η, d d)， 8. 28 ( 1Η, b r. s) , 8. 75 (1 Η, d)
(37) (3S) — Ν— （ （2—プチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズアミ ド
3H-NMR (CDC 13 ) 0. 90 (3H, t) , 1. 24 (3H, t) , 1. 2- 1. 7 (4Η, m) , 2. 4 -3. 1 (4Η, m) , 3. 20 (1 Η ， m) , 3. 4- 3. 7 (2Η, m) , 3. 88 (2Η, d d) , 3. 92 (3 Η, s) , 6. 8 6 (1 Η, d) , 6. 9- 7. 3 ( 5 H, m) , 8. 00 ( 1 H， d)， 8. 34 (1 H, b r. s)
(38) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メトキシベンズアミ ド
!H-NMR (CDC 13 ) 0. 90 ( 3 H, t) , 1. 1 - 1. 7 (4H , m) , 2. 4- 3. 1 (4Η, m) , 3. 20 ( 1 H, m) , 3. 4— 3. 7 (2H, m) , 3. 88 (2H, dd) , 3. 94 (3H, s)， 6. 88 (1 H, d) , 6. 9— 7. 3 (4H, m)， 7. 36 ( 1 H, dd) , 8. 14 ( 1H, d> , 8. 80 (1H, b r. s)
(39) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—二トロべンズアミ ド、 融点 1 1 7〜118°C
(40) (3S) — 5—ァミノ一 N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシベンズアミ ド
JH-NMR (CDCls ) 0. 90 (3H, t) , 1. 1 - 1. 7 (4H ， m) , 2. 4— 3. 1 (4H， m) , 3. 16 ( 1 Η, m) , 3. 4-3. 7 (4Η， m) , 3. 80 (3Η， s) , 3. 84 (2Η, d d) , 6. 72 (2 Η, s) , 6. 8-7. 2 (4Η, m) , 7. 52 ( 1 Η, d) , 8. 44 (1 Η， br. s) -
(41) (3S) — 5—ァセチルアミノー Ν— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4一 テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシベンズアミ ド
^-NMR (CDC 13 ) 0. 98 (8H, t) , 1. 1一 1. 7 (4Η , m) , 2. 14 ( 3 Η, s) , 3. 92 (3Η， s) , 6. 91 (1Η， d) , 6. 9-7. 2 (4Η， m)， 7. 91 ( 1 Η， d) , 8. 17 ( I Η, dd ) , 8. 24 (I Η, br. s) , 8. 46 ( 1 Η， br. s)
(42) (3S) — Ν— （ （2—プチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ジメチルアミノー 2—メトキシベンズアミ ド -醒 R (CDCls ) 0. 86 (3H, t) , 1. 1— 1. 8 (4H, m)， 2. 4-3. 1 (4H, m) , 2. 92 (6Η, s)， 3. 2-3. 6 ( 1 H, m) , 3. 6-4. 2 (4H, m) , 3. 96 ( 3 H, s) , 6. 88 ( 2H, s) ， 6. 9-7. 3 (4H, m) , 7. 58 (1H， d)， 8. 72 ( 1H, br. s)
(43) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—イソプロピルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン一 7—カルボキサミ ド ' ^-NMR (CDC 13 ) 0. 92 ( 3 H, t) , 1. 24 ( 6 H， d) , 1. 3-1. 8 ( H, m) , 2. 5-2. 9 ( 4 H, m) , 2. 9 - 3. 2 (4H， m) , 3. 3-4. 2 ( 4 H， m) , 4. 68 ( 2 H, t) , 6. 9— 7. 2 (4H, m) , 7. 32 ( 1 H, b r. s) ， 7. 8-8. 1 (2H, m )
(44) (3S, 2S) — N— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイ ソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
- NMR (CDC 13 ) 0. 90 ( 3 Η, t) , 1. 2- 1. 8 (4H ， m) , 1. 52 (3 H, d) , 2. 47 (3 H， s) ， 2. 4— 2. 9 (1 1 H， m) , 5. 03 (1H, m) , 6. 9— 7. 2 ( 4 H, m) , 7. 21 (1 H, d) , 7. 84 (1 H, d) , 8. 00 ( 1 H, b r. s)
(45) (3S, 2R) — N— （ （2—ブチル一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイ ソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
!H-NMR (CDC 13 ) 0. 90 (3 H, t) , 1. 2- 1. 8 (4H , m) , 1. 52 ( 3 H, d) , 2. 47 (3 H, s) , 2. 4— 2. 9 (1 1 H, m) , 5. 03 (1 H, m) , 6. 9-7. 2 (4H, m) , 7. 21 (1 H， d) , 7. 84 (1H, d)， 8. 00 ( 1 H, b r. s)
(46) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 4ーメチルー 6—二トロー 3, 4—ジヒドロー 2H 一 1, 4一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド、 融点 1 33〜1 35。C
(47) (3S) — N— ( (2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—クロロー 4—メチルー 3, 4—ジヒドロ一 2H 一 1, 4一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド
'H-NMR (CDC 13 ) 0. 91 (3 H, t) , l. 1 - 1. 7 (4H , m) , 2. 4-4. 1 ( 1 1 H, m) , 2. 91 (3H, s) ， 4. 34 (2 H)， 6. 65 ( 1 H, d) , 6. 9-7. 2 (4H， m) , 7. 43 ( 1 H, d) , 8. 10 (1H, b r. s) (48) (3S) — N—（ （2—ブチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—クロロー 3, 4—ジヒドロー 2H— 1， 4一べ ンゾォキサジン一 8—カルボキサミド
】H -醒 R (CDC" ) 0. 91 (3H, t) , 1. 1 - 1. 7 (4H , m) , 2. 4-4. 4 (14H, m) , 6. 60 ( 1 H, d) , 6. 9-7. 2 (4H, m)， 7. 42 (1H, d) , 8. 16 (1H, br. s)
(49) (3S)— N—（ （2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 4ーメチルー 6—メチルチオ一 3, 4—ジヒドロー 2 H— 1 , 4一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミド
JH-NMR (CDC" ) 0. 90 C3H, t) , 1. 1-1. 7 (4Η , m)， 2. 48 (3Η, s)， 2. 4-4. 1 ( 11 H, m) , 2. 90 (3 H, m)， 4. 34 (2H) , 6. 67 C 1 H, d) , 6. 9— 7. 2 (4H, m) , 7. 41 (1H, d) , 8. 12 ( 1 H, br. s)
(50) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メトキシー 4ーメチルー 3, 4-ジヒドロ一 2 H— 1, 4—ベンゾォキサジン一 8—カルボキサミド
!Η-ΝΜΚ (CDC 13 ) 0. 90 (3H, t) , l. 1 - 1. 7 (4H , m) , 2. 4-4. 1 (11H, m) ， 2. 90 (3 H, s) , 3. 80 (3 H, s) , 4. 32 (2H) , 6. 33 ( 1 H, d)， 6. 9-7. 2 (5H, m) , 8. 23 (1H, b r. s)
(51) (3R) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシ一 5—メチルチオべンズアミ ド
^-NMR (DMSO-de ) 0. 86 (3H, t) , 1. 38 (4Η, m) , 2, 44 ( 3 Η, s) , 2, 60 - 3. 80 ( 9 Η, m) , 3. 86 (3 Η, s) , 7, 00 - 7. 20 (5Η， m) , 7. 38 ( 1 Η, dd) , 7. 6 2 (1Η, d) , 8. 28 C1H, br. s)
(52) (3S) —1^ー （ （2—ブチルー1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド (53) (3R) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(54) (3R) — N— （ （2—へキシルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド
'Η—匪 R (DMSO-de ) 0. 82 ( 3 H, t) , 1. 00 - 1. 6 0 (8H, m) ， 2. 45 (3H, s) , 2. 60— 3. 80 ( 9 H, m) , 3 . 85 (3H， s) , 7. 00 - 7. 20 ( 5 H, m) , 7. 38 ( 1 H, dd ) , 7. 64 (1H， d) , 8. 28 ( 1 H, b r. s)
(55) (3 S) — N— （ （2—へキシルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 3—ィル） メチル） 一5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド
(56) (3R) — N— ( (2—へキシルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド
(57) (3R) —2—メ トキシー 5—メチルチオ一 N— （ （2—ノニルー 1, 2 , 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
JH-NMR (DMSO-de ) 0. 82 ( 3 H, t) , 1. 00- 1. 6 0 (14H, m) ， 2. 45 ( 3 H, s) , 2. 60 - 3. 80 (9 H， m) , 3. 83 ( 3 H, s) , 7. 00 - 7. 20 ( 5 H, m) , 7. 41 ( 1 H, d d) , 7. 67 (1 H, d) , 8. 33 ( 1 H, b r. s)
(58) (3S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—ノニルー 1, 2， 3, 4—テト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルポキサミ ド
(59) (3R) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—ノニルー 1, 2, 3, 4ーテト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(60) (3R) — N— ( (2—べンジルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシ一 5—メチルチオべンズアミ ド !H-NMR (CDC" ) 2. 44 (3H, s) ， 2. 60 - 3. 80 ( 11H, m) , 3. 82 ( 3 H, s) , 7. 00 - 7. 20 ( 10 H， s) , 7 . 33 (1H, dd)， 7. 60 (1H, d)， 8. 28 ( 1 H, br. s)
(61) (3S) — N— （ （2—べンジルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル）一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン —7—カルボキサミ ド
(62) (3R) — N— （ （2—べンジルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル）一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド
(63) (3R) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N— （ （2— （2—フエニル ェチル） 一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベ ンズァミ ド
JH-NMR (DMSO-de ) 2. 45 ( 3 H, s) , 2. 60-3. 8 0 (9H, m) , 3. 83 ( 3 H, s) , 6. 80 - 7. 40 ( 1 1 H, m) , 8. 10 ( 1 H, d) , 8. 40 ( 1 H, br. s)
(64) (3S) —5—メチルチオ一 N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル) メチル） 一 2, 3—ジヒド 口べンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(65) (3R) — 5—メチルチオ一 N— （ （2— （2—フエ二ルェチル） 一1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリンー3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒド 口べンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(66) (3S) — N— ( (2—ェチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルポキサミ ド
O-NMR (CDC13 ) 1. 18 (3H, t) , 2. 45 (3Η, s) , 2. 66 (2Η, q) , 4, 68 (2Η, t) , 7. 84 (1Η, d) , 7. 97 (1H， br. s)
(67) (3R) — N— ( (2—ェチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィノレ） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
JH-NMR (CDC 13 ) 1. 1 8 (3H, t) , 2. 45 (3H， s) , 2. 66 (2H, q) , 4. 68 ( 2 H, t) , 7. 84 ( 1 H, d) , 7. 97 (1H, b r. s)
(68) (3R) — N— ( (2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一2, 5—ジメトキシベンズアミ ド
(69) (3S) — N— ( (2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リンー 3—ィル） メチル） 一 2, 5—ジメトキシベンズアミ ド
'H-N R (CDC 13 ) 0. 90 ( 3 H, t) , 1. 1 - 1. 7 (4H , m) , 2. 4-3. 7 (8H, m) , 3. 82 (3 Η, s) , 3. 89 (4Η , s) 6. 8-7. 2 (6Η, m)， 7. 75 ( 1 Η， d) ， 8. 4 ( 1 Η, b r. s)
(70) (3R) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2, 5—ジメトキシベンズアミ ド
(71) (3 S) — N— ( (2—ブチルー 1， 2, 3, 4ーテトラ七ドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシ一 5—メタンスルホニルベンズアミ ド
(72) (3S) —N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチノレ） 一 5—メタンスルホ二ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン一 7—カルボキサミ ド
(73) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メタンスルホ二ルー 2, 3—ジヒドロべンゾフ ラン一 7—カルボキサミド、 融点 1 05〜107で
(74) (3S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ ンー 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド
(75) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—^ Tル） メチノレ） 一5—スルファモイルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド
(76) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一2, 2—ジメチルー 5—スルファモイルー 2, 3— ジヒドロベンゾフランー 7—カルボキサミ ド
(77) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） -2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—力ルポキサミ ド
一匪 R (CDC 13 ) 0. 90 (3H， t) ， l. 2 - 1. 7 (4H ， m) , 1. 52 (6H, s) , 2. 46 (3H, s) , 2. 4-2. 9 (4Η , m) , 3. 02 (2Η, s) , 3. 20 ( 1 Η, m) , 3. 55 (2Η， t) , 3. 86 (2Η, dd) , 6. 9-7. 2 (4Η, m) , 7. 20 ( 1 Η, d ) , 7. 86 ( 1 Η, d) , 8. 04 ( 1 Η, b r. s)
(78) (3S) — Ν— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メトキシー 4ーメチルァミノベン ズアミ ド
(79) (3S) — Ν— （ （2—ブチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオべンズアミ ド
(80) (3S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一5—メチルチオべンズアミ ド
(81) (3S) — N— ( (2—へキシル一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオべンズアミ ド
(82) (3S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—ノニルー 1， 2, 3， 4—テト ラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
(83) (3 S) — N— ( (2—べンジルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオべンズアミ ド
(84) (3S) 一 5—メチルチオ一 N— ( (2— （2—フエニルェチル） 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
(85) (3S) — N— ( (2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） ·^ 5—ェチルチオべンズアミ ド
(86) (3 S) — N— ( (2—ェチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオべンズアミ ド
(87) (3R) — N— （ （2—プチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオべンズアミ ド
(88) (3R) — N— ( (2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） —5—ェチルチオべンズアミ ド
(89) (3 S) — 5—べンジルチオ一 N— ( (2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
(90) (3 S) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—ェチルー 1， 2， 3, 4ーテ トラヒドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
(91) (3R) — 5—べンジルチオ一 N— ( (2—プチルー 1, 2， 3， 4—テ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
(92) (3R) — 5—ベンジルチオ—N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
(93) (3 S) — N— （ （2—プチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド
JH-NMR (CDC 13 ) 0. 90 ( 3 H, t ) , 1. 22 ( 3 H, t ) , 1. 3-1. 8 (4H， m) , 2. 60 (2H, t) , 2. 86 (2H， q) , 3. 0— 3. 4 (3H, m) ， 3. 4-3. 7 (2 H, m) , 3. 83 (2H ， dd) , 4. 69 (2H， t) , 6. 9— 7. 3 (5H， m) , 7. 7-8.
1 (2H, m)
(94) (3 S) — N—（ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド
(95) (3R) — N—（ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド
(96) (3R)— N—（（2—ェチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミド
(97) (3 S) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—ブチルー 1， 2， 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン —7—カルボキサミド
一 NMR (CDCls ) 0. 92 (3H, t) , 1. 1 - 1. 9 (4H , m) , 2. 5-2. 9 (4H， m) , 3. 0-3. 4 (3H， m) , 3， 4一 3. 6 (2H, m) , 3. 82 (2H, d) , 4. 04 (2H, s) , 4. 64 (2H， t) , 6. 9-7. 3 ( 5 H, m) , 7. 24 (5 H, s) , 7. 9 ( 1H, br, s)， 8, 00 (1H, d)
(98) (3 S) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—ェチルー 1， 2, 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミド
(99) ( 3 R) — 5—べンジルチオ一 N—（ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド
5 ひ (100) (3 R) — 5—べンジルチオ一 N— ( (2—ェチル— 1， 2， 3, 4ーテ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド
(101) (3R) — N— （ （2—ェチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2, 3, 4—トリヒドロべンゾピ ラン一 8—カルボキサミ ド
(102) (3S) — N— ( (2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2， 3, 4一トリヒドロべンゾピ ラン一 8—カルボキサミ ド
(103) (3R) — N— ( (2—ェチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロー 1, 4—ベン ゾジォキサンー 8—力ルポキサミ ド
(104) (3S) — N— （ （2—ェチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロー 1, 4—ベン ゾジォキサン一 8—カルボキサミ ド
(105) (3R) — N— ( (2—ェチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロー 4H— 1, 4 一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド
(106) (3 S) —N— ( (2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロー 4H— 1, 4 一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド
(107) (3R) — N— （ （2—ェチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロー 4 H— 3—ォ キソー 1， 4一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド
(108) (3 S) — N— （ （2—ェチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） ー 6—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロー 4H— 3—ォ キソー 1, 4一べンゾォキサジン一 8—カルボキサミ ド
(109) (3R) — N— （ （2—ェチルーし 2， 3， 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一7—メチルチオ一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 , 5一べンゾォキサゼピン一 9一カルボキサミド
(110) (3 S) — Ν— （ （2—ェチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル ) 一 7—メチルチオ一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 , 5—ベンゾォキサゼピン一 9一力ルポキサミド
(111) (3R) — Ν—（（2—ェチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 7—メチルチオ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 4一ォキソ一 1, 5—べンゾォキサゼピン一 9一カルボキサミ ド
(112) (3S) — Ν— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 7—メチルチオ一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 4一ォキソ一 1, 5—べンゾォキサゼピン一 9一カルボキサミ ド
(113) (3R) — Ν— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロー 4Η— 1, 4 一べンゾチアジン一 8—カルボキサミド
(114) (3S) — Ν— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロー 4Η— 1, 4 一べンゾチアジン一 8—カルボキサミ ド
(115) (3 R) — Ν— （ （2—ェチルーし 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル）一 6—メチルチオ一 3—ォキソ一2， 3—ジヒドロー 4Η- 1, 4一べンゾチアジン一 8-カルボキサミ ド
(116) (3S) — Ν— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 6—メチルチオ一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 4Η— 1, 4一べンゾチアジン一 8—カルボキサミ ド
(117) (3R) — Ν— （ （2—ェチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 7—メチルチオ一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 1， 5—ベンゾチアゼピンー 9一力ルポキサミ ド
(118) (3S) — Ν— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ ひン一 3—ィル） メチル） 一7—メチルチオ一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1， 5—べンゾチアゼピン一 9一カルボキサミ ド
(119) (3R) — Ν— （ （2—ェチ ー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 7—メチルチオ— 4一ォキソ一 2, 3, 4, 5—テ トラヒドロー 1， 5—べンゾチアゼピン一 9—カルボキサミ ド
(120) (3S) — N— ( (2—ェチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 7—メチルチオ一 4一ォキソ一 2, 3, 4, 5—テ トラヒドロー 5—べンゾチアゼピン一 9一カルボキサミ ド
(121) (3S) — N— ( (2—ブチル— 7—メ トキシー 1, 2, 3, 4ーテトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(122) (3 S) — N— （ （2—プチルー 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2, 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(123) N— （ （3—プチルー 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンゾ ァゼピン一2—ィル） メチル） ー 5—メチルチオ一 2， 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド
(124) N— （ （3—プチルー 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンゾ ァゼピン一 2—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ン— 7—カルボキサミ ド
(125) N— ( (3—プチルー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ— 1 H— 3—べンゾ ァゼピン一 2—ィル） メチル） 一 5—ェチル一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(126) (1 S) -N- ( (2—ブチルイソインドリン一 1一ィル） メチル） 一 5 ーメチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(127) ( 1 S) -N- ( (2—ブチルイソインドリンー 1—ィル） メチル） 一 5 ーェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(128) (1 S) -N- ( (2—ブチルイソインドリン- 1一ィル） メチル） 一 5 ーェチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(129) (3S) -N- ( (2—ブチルデカヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(130) (3 S) -N- ( (2—ブチルデカヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ル） 一 5ーェチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(131) (3S) -N- ( (2—ブチルデカヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ノレ） 一 5—ェチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(132) (3S) — N— （ （2—プチルー 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオベン ズァミ ド
(133) (3 S) — N— （ （2—ブチルー 7—メトキシー 1， 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2—メトキシベン ズアミ ド
(134) (3S) — N— （ （2—プチルー 7—メトキシー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズァ ミ ド、
(135) N— （ （3—ブチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—べンゾ ァゼピン一 2—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド
(136) N— ( (3—ブチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—べンゾ ァゼピン一 2—ィル） メチノレ） 一 5—ェチルチオ一 2—メトキシベンズアミ ド
(137) N— ( (3—ブチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 1 H— 3—べンゾ ァゼピン一 2—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズアミ ド
(138) (1 S) -N- ( (2—ブチルイソインドリン一 1一ィル） メチル） -2 ーメトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド
(139) (IS) -N- ( (2—ブチルイソインドリン一 1一ィル） メチル） 一 5 ーェチルチオ一 2—メトキシベンズアミ ド
(140) ( 1 S) -N- ( (2—ブチルイソィンドリンー 1一ィル） メチル） 一 5 ーェチルー 2—メトキシべンズアミ ド
(141) (3S) -N- ( (2—ブチルデカヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド
(142) (3S) 一 N— （ （2—ブチルデカヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ル）一 5ーェチルチオ一 2—メトキシベンズァミ ド
(143) (3 S) -N- ( (2—ブチルデカヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチ ル） 一 5—ェチル一 2—メ トキシベンズアミ ド
(144) (3 S) — N— （ （2—ェチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(145) (3S) — N— （ （2—ェチル一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド
(146) (3 S) — 5—クロロー N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド
(147) (3 S) — 5—ェチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1， 2， 3， 4ーテ トラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド
1 H-N R (CDC 13 ) 0. 92 ( 3 H, t) , 2. 60 (2H, t) , 2. 86 (2H, q) , 3. 83 ( 2 Η, d d) , 4. 69 ( 2 Η, t) , 6 . 90 - 7. 30 ( 5 Η, m) , 7. 70— 8. 1 0 ( 2 Η, m)
(148) (3S) — 5—ェチルー Ν— （ （2—プロピル一 1， 2， 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2， 3-ジヒドロべンゾフラン一 7 一カルボキサミ ド
(149) (3 S) — 5—クロロー Ν— ( (2—プロピル一 1， 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7 一カルボキサミ ド
(150) (3 S) — Ν— （ （2—ブチル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチル一2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド
(151) (3S) — Ν— （ （2—ブチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—^ Τル） メチル） 一 5 -クロロー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド
(152) (3 S) — 5—力ルバモイルー N— （ （2—プロピル一 1， 2， 3， 4一 テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド
(153) (3S) — 5—メタンスルホンアミ ドー N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3, 4-テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべ ンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(154) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—力ル^?モイルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン 一 7—カルボキサミ ド
(155) (3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3— Tル） メチノレ） 一 5—メタンスルホンアミ ドー 2， 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(156) (3S) — N— （ （2—ェチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル〉 メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 2—ジメチルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(157) (3S) — N— （ （2—ェチルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2, 2—ジメチルー 2， 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(158) (3S) — 5—クロロー N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2， 2-ジメチルー 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(159) (3 S) 一 2， 2—ジメチルー 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジ ヒドロベンゾフランー 7—カルボキサミ ド
1 H-NMR (CDC 13 ) 0. 92 (3H, t) , 1. 52 (6H, s) ， 3. 02 (2H, s)， 3, 86 (2H, d d) , 6. 90 - 7. 30 ( 5 H ， m)， 7. 86 (1H, m) , 8. 04 ( 1 H, b r. s)
(160) (3 S) — 5—ェチルー 2， 2—ジメチルー N— （ （2—プロピル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒド 口べンゾフラン一 7—カルボキサミ ド (161) (3 S) — 5—ェチル—2, 2—ジメチルー N— （ （2—プロピル— 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒド 口べンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(162) (3 S) — 5—クロロー 2, 2—ジメチルー N— （ （2—プロピル— 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2, 3—ジヒド 口べンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(163) (3 S) — N— ( (2—プチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(164) (3 S) — N— ( (2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチル一2, 2—ジメチル一 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(165) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2， 2—ジメチルー 2， 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(166) (3 S) 一 5—力ルバモイルー 2, 2—ジメチルー N— （ （2-プロピル — 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3 - ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(167) (3 S) — 5—メタンスルホンアミ ド一 2, 2—ジメチルー N— （ （2— プロピル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 - 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(168) (3S) — N— （ （2—ブチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノ リン一 3—^ fル） メチル） 一 5—力ルバモイルー 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジ 七ドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(169) (3 S) — N— ( (2—プチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メタンスルホンアミ ドー 2, 2—ジメチルー 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(170) (3 S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2—メ トキシベンズアミ ド (171) (3S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシべンズアミ ド
(172) (3S) — 5—クロロー N— （ （2—ェチルー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシベンズアミ ド
(173) (3S) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1, ' 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
(174) (3S) 一 5—ェチルチオ一 2—メトキシー N— （ （2—プロピル一 1,
2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル) メチル） ベンズアミ ド
JH-NMR (CDC I a ) 0. 92 (3H, t) , 1. 26 (3Η， t)
, 1. 58 (2Η, m) , 2. 40 - 2. 90 (4Η, m) , 2. 88 (2Η, q) , 3. 20 (1Η, m) , 3. 40 - 3. 60 (2Η， m) , 3. 72 (1 Η, d) , 3. 92 (3Η， s) , 3. 98 ( 1 Η, d)， 6. 88 ( 1 Η， d ) , 6. 90 - 7. 20 (4Η. m)， 7. 40 ( 1 Η, dd) , 8. 20 (1 Η, d)， &. 32 (1Η， b r. s)
(175) (3 S) — 5—ェチルー 2—メトキシー N— （ （2—プロピル一 1, 2,
3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミド
(176) (3S) — 5—クロ口一 2—メトキシー N— ( (2—プロピル一 1， 2, .
3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
(177) (3 S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2—メトキシベンズアミ ド
(178) (3S) — 5—力ルバモイルー 2—メトキシー N— （ （2—プロピル一 1
, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
(179) (8S) 一 5—メタンスルホンアミ ドー 2—メトキシー N— （ （2—プロ ピル一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズ アミ ド
(180) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル）一 5—力ルバモイルー 2—メトキシベンズアミ ド
(181) (3S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5—メタンスルホンアミ ドー 2—メトキシベンズァ
5 & ミ ド、
(182) (3 S) — N— （ （2—べンジルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリン一 3— Γル） メチル） 一 2—メトキシ一 5—スルファモイルペンズアミ ド 、 融点 1 85〜 1 88
(183) (3R) — N— （ （2—べンジルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイツキ ノリン一 3—ィル） メチル） 一2—メトキシ— 5—スルファモイルペンズアミ ド 、 融点 1 89〜1 9 1°C
(184) (3S) —2—メトキシー N— （ （2—ノニルー 1, 2， 3, 4ーテトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイルペンズアミ ド、 融点 1 59〜 1 6 1°C
(185) (3 S) — N— （ （2—へキシル一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキ ノリン一 3—ィル） メチル） 一2—メトキシ一 5—スルファモイルペンズアミ ド 、 融点 1 72〜1 73て .
(186) (3 S) —2—メトキシー N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2 ， 3, 4ーテトラヒドロキシイソキノロン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファ モイルペンズアミ ド、 融点 1 50〜1 5 C
(187) (3S) — N— （ （2—ブチル一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシ— 5—スルファモイルペンズアミ ド、 融点 1 71〜1 73°C
(188) (3 S) — N— （ （1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィ ル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファモイルペンズアミ ド塩酸塩、 融点 2 1 9〜220eC
(189) (3R) — N— ( (l， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィ ル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファモイルペンズアミ ド塩酸塩、 融点 2 1 9〜220°C
(190) (3R) —2—メ トキシ一 N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2 ， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイ ルベンズアミ ド、 融点 1 50〜1 52°C
(191) (3R) — 2—メ トキシー N— （ （2—ノニルー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—^ rル） メチル） 一 5—スルファモイルペンズアミ ド、 融点 159〜1 60。C
(192) (3R) —N— （ （2—へキシルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ ノロンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファモイルベンズアミ ド 、 融点 1 70〜1 72。C
(193) (3R) — N— （ （2—ブチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファモイルペンズアミ ド、 融点 172〜1 73。C
(194) (3S) — N— （ （2—シクロへキシルメチルー 1, 2， 3， 4ーテトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファモイル ベンズアミド、 融点 1 85〜1 & 8°C
(195) (3R) — N— （（2—シクロへキシルメチルー 1, 2, 3, 4—テトラ ヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—スルファモイル ベンズアミ ド、 融点 187〜189°C
(196) (3S) — 5—イソプロピルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1， 2, 3，
4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾ フラン一 7—カルボキサミ ド
'R-NMR (CDC 13 ) 0. 92 (3H, t) , 1. 06 ( 6 Η, d) , 2. 63 (2Η, q) , 4. 67 (2Η, t) , 6. 90 - 7. 30 (5 Η, m) , 7. 70- 7. 90 (2Η, m)
(197) (3 S) —5—べンジルチオ一 Ν— （ （2—プロピル一 1， 2, 3, 4一 テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド
^-NMR (CDC " ) 0. 92 (3H, t) , 4. 00 (2Η, s) , 4. 62 (2Η, t) , 6. 90 - 7. 30 ( 1 0 Η, m) , 7. 70-8. 1 0 (2Η， m)
(198) (3S) —2—メトキシー 5—二トロー Ν— ( (2—プロピル一 ί, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド、 融点 1 07〜； I 09。C (199) (3S) — 2—メトキシー 5—メチルー N— ( (2—プロピル一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） ベンゾアミ ド
JH-NMR (CDC 13 ) 0. 94 ( 3 H， t)， 1. 60 ( 2 H, m) ， 2. 34 (3H, s) ， 2. 58 ( 2 H， s) ， 2. 74 ( 2 H, m)， 3. 22 (1H， m) , 3. 52 ( 2 H, m) , 3. 74 ( 1 H, d) , 3. 90 ( 3H, s)， 3. 98 (1H， d)， 6. 90— 7. 30 ( 5 H, m) , 7. 9 8 (1H, d) , 8. 36 (1 H, b r. s)
(200) (3 S) — 5—プロモー 2—メトキシー N— ( (2—プロピル一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド
JH-NMR (CDC 13 ) 0. 92 (3H, t) , 1. 58 (2H, m) , 2. 56 ( 2 Η, t) , 2. 70 (2Η, m)， 3. 20 ( 1 Η, m) , 3. 52 (2Η， m) , 3. 74 ( 1 Η， d) , 3. 90 ( 3 Η， s) ， 3. 98 ( 1 Η, d) , 6. 82 ( 1 Η, d) , 6. 90— 7. 30 ( 4 Η, m)， 7. 4 8 (1 Η, d d) , 8. 28 ( 1 Η, d) , 8. 30 ( 1 Η, b r. s)
(201) . (3S) 一 N— （ （2—プロピル一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキ ノリンー 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド、 融点 74〜76°C
(202) (3 S) — N— （ （2—ェチル一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべ ンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(203) (3 S) — 2—メチル— 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1， 2 ， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(204) (3 S) — 2—メチル一 5—メチルチオ一 N— ( (2—ペンチルー 1， 2 , 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2, 3—ジヒドロ ベンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
(205) (3 S) -2, 2—ジメチルー 5—メチルチオ— N— ( (2—ペンチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジ ヒドロべンゾフラン一 7—カルボキサミ ド
上記に従って次の表に示す化合物を合成することができる。 表中、 下記の記号はそれぞれの意味を表す。
Me ： メチル
Bt ： ェチル
Pr ： プロピル
iPr ： イソプロピル
Bu ： ブチル
Pentyl： ペンチル
Hexyl ： ベキシル
Bn ： ベンジル
Ac ： ァセチル
6 2
：
Figure imgf000065_0001
は2, R6 H)
Figure imgf000065_0002
63 靳たな用紙
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
(R2, R6 = H)
Figure imgf000067_0002
65
靳たな用紙
Figure imgf000068_0001
(R2, R6 = H)
Figure imgf000068_0002
66
たな用紙
Figure imgf000069_0001
(R = H)
Figure imgf000069_0002
靳た な用紙
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
靳たな用 Hfc
Figure imgf000071_0001
CON - CHつ
2 は = H)
Figure imgf000071_0002
新たな用舭
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000072_0002
70 新たな用 製剤処方例
本発明の化合物 1 0. Omgを含有する錠剤は次の処方により調製することが できる。
本発明化合物 1 0. Omg 乳糖 3 0. Omg トウモロコシデンプン 1 8. 8mg 結晶セルロース 28. Omg ヒドロキシプロピルセルロース 1. Omg タルク 2. Omg ステアリン酸マグネシウム 0. 2mg
9 0. Omg 有効成分化合物をアトマイザ一により粉砕し、 平均粒径 1 0〃以下の微粉とす る。 化合物、 乳糖、 トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを練合機中で混 合した後、 ヒドロキシブ口ピルセルロースを加えて 20分間練合する。 練合物を 20 0メッシュの篩を通して造粒し、 5 0での熱風乾燥機中で、 水分 3〜 4 %と なるまで乾燥し、 24メッシュの篩を通した後、 タルクおよびステアリン酸マグ ネシゥムを混合し、 ロータリ一式打錠機により直径 6 mmの平面杵を用レ、て打錠 する。
本発明を参考例および実施例を含む明細書により具体的に説明したが、 特に本 発明の精神と範囲に反しない限り、 種々に変更、 修飾することができる。
請求の範囲
1 . —般式（I )
Figure imgf000074_0001
〔式中、 R 1、 R2 は同一または異なって、 水素、 置換基を有していてもよい低 級アルキル、 ァラルキル、 保護基を有していてもよい水酸基、 置換基を有してい てもよい低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァ シルァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 低級アルキルカルパ'モイル、 カルボキシル 、 アルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニルを； R3 は水素、 アルキ ル、 シクロアルキルアルキル、 ァラルキル、 ァミノ保護基を； は水素、 低級 アルキル、 ァラルキルを； R5、 R6 は同一または異なって、 水素、 低級アルキ ル、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 または R5 と が栢互に結合し て酸素原子、 ί荒黄原子および N— R 10 (R 1 0は水素、 置換基を有していてもよい 低級アルキル、 置換基を有していてもよいァラルキルを示す。 ） から選ばれる複 素原子を含んでレ、てもよい 5〜 7員環を形成する基を示し、 当該環は低級ァルキ ル、 置換基を有していてもよいフエニルもしくは置換基を有していてもよいァラ ルキルにより置換されていてもよい； RT、 R8、 R9 は同一または異なって、 水素、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいァラルキ ル、 保護基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキ シ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァシル、 ァシルァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 低級アルキル力ルバモイル、 カルボキシル、 アルコキシ カルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 一 S (0) , R (R 1 1は低級アル キル、 置換基を有していてもよいフエニル、 置換基を有していてもよいァラルキ ルを示し、 1は 0、 1または 2である。 ） により表される基、 または一 S 02 N R12R13 (R l 2、 R 1 3は同一または異なって水素、 低級アルキルを示す。 ） によ り表される基を； mは 0、 1または 2を、 nは 0または 1を；また、 環 Aは水素 添加されていてもよいベンゼン環を示す。 〕 により表されるアミ ド化合物、 その 薬理学的に許容される塩またはその光学異性体。
2. —般式 （ 1')
(ェ'）
Figure imgf000075_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表されるアミ ド化合物、 その薬理学的に許容される塩またはその光学異性 体。
3. (3 S) — 5—クロロー N— ( (2—ェチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロリソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシ一 4—メチルァミノベン ズァミ ド、
(3 S) — 5—メチルチオ一N— （ （2—プロピル一 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド、
(3 S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド、
(3 S) — N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、
(3 S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド、
(3 S) — 5—ェチルチオ—N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミド、
(3 S) — N- ( (2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メトキべンズアミ ド、
(3S) 一 N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズアミ ド、
(3S) — 5—クロロー 2—メトキシー N— ( (2—プロピル一 1, 2, 3， 4 ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド、
(3 S) — 5—ェチル一2—メトキシー N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド、
(3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ キサミ ド、
(3S) — N— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力ルポ キサミ ド、
(3S) — N— （ （2—プチルー 7—メトキシー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロ イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルー 2， 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド、
(3S) — N— （ （2—ブチルー 7—クロロー 1, 2, , 3, 4ーテトラヒドロ イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾ フラン一 7—カルボキサミ ド、
(3S) — N— （ （2—ェチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、
(3R) — 2—メトキシー N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル) メチル） 一 5—スルファモイルペン ズァミ ド、
(3S) — N— （ （2—ベンジルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン 一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、
(3R)一 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N— ( (2— （2—フエニルェチル ) ー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズァ ミ ド、、
(3R) — 5—メチルチオ一 N— （ （2— (2—フエニルェチル） 一 1, 2, 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2， 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミ ド、
(3S) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—ブチル— 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ドから選ばれる請求の範囲第 1項または第 2項記載のアミ ド化合物 またはその薬理学的に許容される塩。
4. (3S) — 5—クロロー N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロリソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシ一 4—メチルァミノベン ズァミ ド、
(3S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3— Tル） メチル） 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド、.
(3 S) 一 N— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド、
(3S) 一 N— （ （2—ブチル一 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、
(3 S) 一 N— （ （2—プチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド、
(3S) — 5—ェチルチオ一 N— ( (2—プロピル一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ド、
(3S) — N— ( (2—プチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メ トキべンズアミ ド、
(3 S) — N— ( (2—プチルー 1, 2, 3， 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズアミ ド、
(3S)— 5-クロロー 2—メトキシ一N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド、
(3 S) — 5—ェチルー 2—メトキシー N— （ （2—プロピル— 1, 2， 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミド、
(3S) — N— （ （2—ブチル一 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ キサミド、
(3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ キサミド、
(3S) — N— （ （2—ブチルー 7—メトキシー 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロ イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミド、
(3S) — N— （ （2—ブチルー 7—クロロー 1， 2, , 3, 4-テトラヒドロ イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾ フラン一 7—カルボキサミドから選ばれる請求の範囲第 1項または第 2項記載の アミ ド化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5, (3S) — N— （ （2—ェチルー 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、 (3R) —2—メトキシー N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイルペン ズァミド、
(3S) — N— （ （2—べンジルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン 一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、
(3R) — 2—メトキシー 5—メチルチオ一 N— ( (2- (2—フエニルェチル ) - 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズァ ミド、
(3R) 一 5—メチルチオ一 N— ( (2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2, 3 ， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2 , 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミ ド、
( 3 S ) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—プチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2 , 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミ ドから選ばれる請求の範囲第 1項または第 2項記載のアミ ド化合物 またはその薬理学的に許容される塩。
6. 請求の範囲第 1〜 5項記載のァミ ド化合物、 その薬理学的に許容される塩 またはその光学異性体を有効成分として含有することを特徴とする医薬用途。

Claims

補正された請求の範囲 [1993年 4月 13日（13.04.93)国際事務局受理；出願当初の請求の範囲 1は取り下げられた; 出願当初の請求の範囲 2-6は捕正された。 （7頁 H
1 . (削除）
2. (補正後） 一般式 （ I ' )
Figure imgf000081_0001
〔式中、 R1 、 R2 は同一または異なって、 水素、 置換基を有していてもよい低 級アルキル、 ァラルキル、 保護基を有していてもよい水酸基、 置換基を有してい てもよい低級アルコキシ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァ シルァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 低級アルキル力ルバモイル、 カルボキシル 、 アルコキシカルボニル、 ァラルキルォキシカルボニルを； R3 は水素、 アルキ ル、 シクロアルキルアルキル、 ァラルキル、 ァミノ保護基を； R4 は水素、 低級 アルキル、 ァラルキルを； R5、 R6 は同一または異なって、 水素、 低級アルキ ル、 低級アルコキジ、 低級アルケニルォキシ、 または R5 と Rs が相互に結合し て酸素原子、 硫黄原子および N— R1Q (R'°は水素、 置換基を有していてもよい 低級アルキル、 置換基を有していてもよいァラルキルを示す。 ） から選ばれる複 素原子を含んでレ、てもよい 5〜 7員環を形成する基を示し、 当該環は低級アルキ ル、 置換基を有していてもよいフエニルもしくは置換基を有していてもよいァラ ルキルにより置換されていてもよい； R7、 R8、 R3 は同一または異なって、 水素、 置換基を有していてもよいアルキル、 置換基を有していてもよいァラルキ ル、 保護基を有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよい低級アルコキ シ、 ハロゲン、 ニトロ、 ァミノ、 低級アルキルァミノ、 ァシル、 ァシルァミノ、 シァノ、 力ルバモイル、 低級アルキル力ルバモイル、 カルボキシル、 アルコキシ カルボニル、 ァラルキルォキシカルボニル、 — S (0) , R11 (R11は低級アル キル、 置換基を有していてもよいフエニル、 置換基を有していてもよいァラルキ ルを示し、 1は 0、 1または 2である。 ） により表される基、 または一 S02 N R12R13 (R12、 R13は同一または異なって水素、 低級アルキルを示す。 ） によ り表される基を示す。 〕 により表されるアミ ド化合物、 その薬理学的に許容され る塩またはその光学異性体。
3. (補正後） （3S) —5—クロ口一 N— ( (2—ェチル一 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メ トキシ一 4—メチル ァミノべンズアミ ド、
(3 S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） — 1、 3—ジヒドロべンゾフラン一 7_ カルボキサミ ド、
(3 S) — N— （ （2—プチルー 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド、
(3 S) — N— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、
(3 S) 一 N— （ （2—プチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミ ド、
(3 S) — 5—ェチルチオ一 N— ( (2—プロピル一 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— ) ーし 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—^ fル） メチル） ベンズァ ミ ド、
(3R)——5—メチルチオ一 N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1， 2' 3 , 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミド、
(3S) — 5—べンジルチオ一 N— （（2—ブチルー 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3-ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミドから選ばれる請求の範囲第 2項記載のアミ ド化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
4. (補正後） （3S) — 5—クロロー N— （（2—ェチルー 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 4一メチル ァミノべンズアミド、
(3S) — 5—メチルチオ一 N— （ （2—プロピル一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミド、
(3 S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2， 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミド、
(3S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5-メチルチオべンズアミ ド、
(3 S) — N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルチオ一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—力 ルポキサミド、
(3 S) — 5—ェチルチオ一 N— （（2—プロピル一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一7— カルボキサミ ド、
(3S) — N— （ （2—ブチルー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2—メトキべンズアミド、
(3S) — N— （ （2—ブチルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2—メトキシベンズアミ ド、
(3S) — 5—クロロー 2—メトキシ一 N— （ （2—プロピル一 1, 2， 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズァミ ド、
(3 S) — 5—ェチルー 2—メ トキシー N— ( (2—プロピル一 1, 2， 3, 4 ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズアミ ド、
(3 S) — N— ( (2—ブチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—クロロー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ キサミ ド、
(3 S) — N— （ （2—ブチル一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—ェチルー 2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7—カルボ キサミ ド、
(3S) — N— （ （2—プチルー 7—メ トキシ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロ イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルー 2, 3—ジヒドロベンゾフラ ンー 7—カルボキサミ ド、
(3 S) —N— （ （2—プチルー 7—クロロー 1, 2， ， 3, 4—テトラヒドロ イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—メチルチオ一2, 3—ジヒドロべンゾ フラン一 7—力ルポキサミ ドから選ばれる請求の範囲第 2項記載のアミ ド化合物 またはその案理学的に許容される塩。
5. (補正後） （3S) -N- ( (2—ェチル一1.2,3,4 —テトラヒドロイソ キノリンー 3—ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズアミ ド、
(3R) — 2—メ トキシ一 N— （ （2— (2—フエニルェチル） 一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5—スルファモイルペン ズァミ ド、
(3 S) — N— （ （2—ベンジル一 1, 2, 3， 4一テトラヒドロイソキノリン 一 3一ィル） メチル） 一 2—メトキシー 5—メチルチオべンズァミ ド、
(3R) 一 2—メ トキシー 5—メチルチオ一N— ( (2- (2—フエニルェチル ) - 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） ベンズァ ミ ド、、
(3R) — 5—メチルチオ一 N— （ （2— （2—フエニルェチル） 一 1, 2, 3 ， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3一ィル） メチル） 一 2, 3—ジヒドロベン ゾフラン一 7—カルボキサミ ド、
(3S) — 5—べンジルチオ一 N— （ （2—ブチルー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル） メチル） -2, 3—ジヒドロべンゾフラン一 7— カルボキサミドから選ばれる請求の範囲第 2項記載のアミ ド化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
6. (補正後） 請求の範囲第 2〜 5項記載のァミ ド化合物、 その薬理学的に許 容される塩またはその光学異性体を有効成分として含有することを特徵とする医
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