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WO1993010113A1 - Novel benzothiophene derivative - Google Patents

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WO1993010113A1
WO1993010113A1 PCT/JP1992/001465 JP9201465W WO9310113A1 WO 1993010113 A1 WO1993010113 A1 WO 1993010113A1 JP 9201465 W JP9201465 W JP 9201465W WO 9310113 A1 WO9310113 A1 WO 9310113A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
methanone
group
chen
hydroxy
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001465
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Naoyuki Koizumi
Shigehiro Takegawa
Shigeki Iwashita
Tomoko Kawachi
Teruaki Matsui
Mamoru Mieda
Hiroo Takahashi
Tomoyuki Saito
Kenyu Shibata
Original Assignee
Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. filed Critical Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.
Priority to EP92923415A priority Critical patent/EP0641791B1/en
Priority to DK92923415T priority patent/DK0641791T3/da
Priority to CA002123514A priority patent/CA2123514C/en
Priority to DE69224308T priority patent/DE69224308T2/de
Priority to US08/244,049 priority patent/US5472962A/en
Priority to KR1019940701640A priority patent/KR100220268B1/ko
Priority to AU29276/92A priority patent/AU665588B2/en
Publication of WO1993010113A1 publication Critical patent/WO1993010113A1/ja
Priority to GR980400656T priority patent/GR3026471T3/el

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
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    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to a novel benzothiophene derivative having an antiestrogenic action, and more particularly to a compound of the formula Where:
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxy group, a lower alkoxy group, an acyloxy group or an N, N-di-lower alkyl-substituted or unsubstituted rubamoyloxy group;
  • R 2 represents a halogen atom; a lower alkyl group: or a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group which may be substituted with a lower alkyl group, a hydroxy group, an acyloxy group or an oxo group;
  • R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group, or may further contain a heteroatom selected from 0, S and N together with the nitrogen atom to which they are bonded. Represents a heterocyclic group,
  • A represents 0 or CH 2 ;
  • n 1 or 2
  • Gynecological cancers such as breast and endometrial cancer, have higher estrogen receptor and estrogen biosynthetic enzyme activities in tumor tissues than normal mammary tissues and endometrial tissues. It is closely related to increased sexual or local estrogen activity. For this reason, as one of the treatments for gynecological cancer, antagonizing the estrogen effect in the estrogen target tissue, that is, administering an anti-estrogen agent has been performed.
  • antagonizing the estrogen effect in the estrogen target tissue that is, administering an anti-estrogen agent has been performed.
  • tamoxifen is now widely used as a typical antiestrogen in the treatment of breast cancer and the like. Later, several compounds with the same chemical structure as tamoxifen, ie, three benzene rings, were proposed as anti-estrogens (eg, Proceeding of Sosatey). For ex-Behavioral Biology 'And Medicine, Vol. 112, 439-44, pp. (1963); Journal of Medial Chemistry, Vol. 8, Vol. 7 25 — 7 26 (1965); Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 22, 9 6 2— 9 6 See page 6 (1977).
  • the term “lower” refers to the group or compound to which this term is attached. Means that the number of carbon atoms is 6 or less, preferably 4 or less.
  • the “lower alkyl group” may be linear or branched, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert- Butyl, n-benzyl, n-hexyl and the like.
  • Examples of the “lower alkoxy group” include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy. .
  • cycloalkyl group those having 3 to 12 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms are preferable, and examples thereof include propizole, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexinole, cycloheptyl, and cyclooctyl groups.
  • cycloalkenyl group is preferably a group having 4 to 12 carbon atoms, preferably 5 to 8 carbon atoms, such as 1-cyclopentenyl, 1-cyclohexenyl and 1-cycloalkyl.
  • p-thenyl and 1-cyclooctenyl groups halogen atom” includes fluorine, chlorine or bromine atom.
  • “Ashiruokishi group” is specifically a group represented by 0 2 -0- wherein R 7 C O-0- or R 8 S, wherein, R 7 is a hydrogen atom, a halogen atom, Amino group, A lower alkyl group which may be substituted with a carbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkanoyloxy group, a carbamoyl group or an aryl group; a lower alkenyl group which may be substituted with an aryl group: a lower cycloalkyl group; R 8 represents a lower alkyl group, a lower alkoxy group or an aryl group optionally substituted with a halogen atom, and R 8 represents a lower alkyl group; or an aryl group optionally substituted with a lower alkyl group.
  • examples of the "asyloxy group” include acetoxy and propio Nyloxy, trifluoroacetyloxy, glycyloxy, 3-carboxypropionyloxy, 3-ethoxycarbonylpropionyloxy, acetoxyacetoxy, phenylacetoxy, acryloyloxy, cyclohexane
  • examples thereof include carbonyloxy, benzoyloxy, 4-methoxybenzoyloxy, 2-chlorobenzoyloxy, methanesulfonyloxy, and p-toluenesulfonyloxy.
  • R 2 represents “a cycloalkyl group or a cycloalkenyl group optionally substituted by a lower alkyl group, a hydroxy group, an acyloxy group or an oxo group”
  • the cycloalkyl group or the cycloalkenyl group Can be unsubstituted or a cycloalkyl or cycloalkenyl group substituted by one lower alkyl group, hydroxy group, acyloxy group or oxo group, wherein the substituted cycloalkyl or Is a cycloalkenyl group, for example, 3-methylcyclopentyl, 3-hydroxycyclopentyl, 2-methylcyclohexyl, 3-methylcyclohexynole, 4-methynolecyclohexynole, 4-hydroxycyclohexyl, 4-acetate Xycyclohexyl, 4-hexyloxy mouth hexyl , 4-oxocyclohexyl
  • R 3 and R 4 represent a “heterocyclic group which may further contain a heteroatom selected from 0, S and N together with the nitrogen atom to which they are bonded”
  • the heterocyclic group may be substituted with a lower alkyl group or a hydroxy group, or may be a condensed ring with a benzene ring.
  • the ring containing a nitrogen atom is preferably a 5- to 7-membered heterocyclic ring.
  • groups of group N—R 3 include amino, methylamino, iso-R 4
  • a preferred group of compounds of the formula (I) are those of the formula (I) wherein R 1 represents a hydroxy group.
  • Another preferred group of compounds are those wherein R 2 is a branched lower alkyl group, especially a group of the formula C 1 R 5
  • R 6 R 5 and R 6 in this represents a lower alkyl group), or a lower alkyl group or inhibit Dorokishi formula may represent optionally substituted carbon atoms 3-8 cycloalkyl group with a group It is a compound of (I).
  • the compounds of the formula (I) can form salts.
  • salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; acetic acid, propionic acid, succinic acid, maleic acid, benzoic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, and methanesulfone.
  • An acid addition salt with an organic acid such as an acid is mentioned, and among them, a pharmacologically acceptable salt is suitable.
  • the compound of the formula (I) or a salt thereof is, for example, a compound represented by the formula (a)
  • R 11 represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group
  • R 2 has the meaning described above
  • R n , R 2 , R 3 , R 4 , A, B and n have the above-mentioned meanings.Ring R 11 of the compound of the formula , N-di-lower alkyl-substituted or unsubstituted carbamoyloxy group, and, if necessary, can be produced by converting the resulting compound into a salt.
  • the reaction can be carried out according to the Friedel-Kraftsacylation reaction known per se, and specifically, in an inert organic solvent, for example, a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene and black benzene; Alkanes such as petroleum ether and hexane; Nitrohydrocarbons such as nitrobenzene and nitromethane; catalysts such as aluminum chloride;
  • the reaction can be performed in the presence of a Lewis acid such as aluminum bromide, zinc chloride, boron trifluoride, titanium tetrachloride, and stannic chloride.
  • the reaction temperature is generally from about room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably between room temperature and 10 ° C.
  • the amount of the compound of the formula (III) used relative to the compound of the formula (II) is generally at least 1 mol, preferably 1.1 to 5 mol, of the compound of the formula (III) per mol of the compound of the formula (II). It is advantageous to use them in proportion.
  • the amount of the catalyst to be used is preferably at least 1 mole, usually about 1.5 to 10 moles, per mole of the compound of the formula (II).
  • the reaction of the compound of the formula (IV) with the amine of the formula (V) is generally carried out in the absence of a solvent or in an inert solvent, for example, ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane: dimethylformamide, dimethyl
  • ethers such as ethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane: dimethylformamide, dimethyl
  • the reaction can be carried out in amides such as acetate, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, and dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from 35 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the amount of the amine of the formula (V) to be used relative to the compound of the formula (IV) is generally at least 1 mol, usually 1.5 to 10 mol, of the amine of the formula (V) per mol of the compound of the formula (IV). It is preferable to use a degree. When the reaction is performed in the absence of a solvent, the role of the solvent can be fulfilled by using an excess amount of the amine of the formula (V).
  • the above reaction is preferably carried out in the presence of a deoxidizing agent, for example, an organic base such as pyridine or triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium carbonate. It also plays the role of a deoxidizer.
  • a deoxidizing agent for example, an organic base such as pyridine or triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium carbonate. It also plays the role of a deoxidizer.
  • the reaction is carried out by reacting the compound of the above formula (II) with the above formula (II) in the above method (a).
  • the reaction can be carried out in the same manner as described in the reaction with the compound of the formula (III).
  • R 1 in the compound of the formula (I) is a hydrogen atom or a lower alkoxy group
  • a compound, that is, a compound of the above formula (1-1) is obtained.
  • this compound if necessary, represents a hydroxy group, an acyloxy group or an N, N-di-lower alkyl-substituted or unsubstituted rubamoyloxy group.
  • the dealkylation reaction is generally carried out in an inert solvent, for example, in a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform; in an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene, a sulfur compound such as ethanethiol or dimethyl sulfide.
  • a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform
  • an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene
  • a sulfur compound such as ethanethiol or dimethyl sulfide.
  • a Lewis acid such as aluminum chloride or boron trifluoride under heating, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture.
  • conversion of the compound of the formula (I) wherein R 1 represents an N, N-di-lower alkyl-substituted or unsubstituted carbamoyloxy group may be carried out according to a method known per se, wherein R 1 represents a hydroquinine group.
  • the compound of formula (I) is reacted with a substituted or unsubstituted carbamoyl chloride, for example in pyridine. Can be easily performed.
  • the compound of the formula (I) produced by the method described above when B represents CH 2 , the compound is treated with an inorganic acid or an organic acid according to a method known per se to give a corresponding salt. You can change it.
  • the compound of the above formula (I) thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by, for example, extraction, filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography and the like.
  • the reduction of the compound of the formula (I-12) can be performed, for example, by heating and refluxing with lithium aluminum hydride in a solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • a solvent such as tetrahydrofuran or dioxane.
  • R ", R 2 , R ⁇ R 4 , A and n have the meanings given above,
  • Oxidation of the compound is, for example, treatment with chromium trioxide in pyridine. It can be done more easily.
  • R 2 is a cycloalkyl group or a consequent Roarukeniru group substituted with Ashiruokishi group, R 2 Gahi Dorokishi a cycloalkyl group or cycloalkenyl group substituted by a group formula (I )
  • R 1 is simultaneously acylated and converted to an acyloxy group.
  • R 11 represents a lower alkoxy group among the compounds of the formula (II) used as starting materials in the above-mentioned method
  • R 12 represents a lower alkoxy group
  • R 2 has the above-mentioned meaning.
  • the compound of the formula is a novel compound which has not been described in a conventional literature, and has a strong antiestrogenic effect. It is an important intermediate when synthesizing the compound of (I).
  • the compound of the formula (II) as a starting material of the compound of the present invention can be synthesized, for example, according to the following self-reaction formula 1. Reaction 1
  • R a and R b each represent a lower alkyl group or a cyclo which may be substituted with a lower alkyl group or an oxo group together with the carbon atom to which they are bonded. Represents an alkyl group
  • R 11 has the above-mentioned meaning.
  • a cycloalkyl in which R 2 is substituted with a hydroxy group or an acyloxy group is substituted with a hydroxy group or an acyloxy group.
  • the benzothiophene derivative represented by the formula (I) of the present invention described above has an excellent antiestrogenic effect, and is an estrogen-dependent disease such as breast cancer, endometrial cancer, endometriosis, and prostate. It is effective for treatment or treatment of hypertrophy, mastopathy, etc.
  • the antiestrogen action of the compound of the formula (I) of the present invention is as follows. Measurement of antiestrogenic effect
  • estradiol and a test compound were subcutaneously administered to a rat once a day for 3 days, and then sacrificed on the 4th day, and the uterus weight was measured.
  • the anti-estrogenic effect was determined based on whether or not the uterine weight of the group to which estradiol and the test compound were administered was significantly suppressed with respect to the uterine weight of the group to which only estradiol was administered.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention can be used as an antiestrogen in the treatment or treatment of humans or other mammals via trans- or parenteral administration (eg, intramuscular, intravenous, rectal, Transdermal administration, etc.).
  • trans- or parenteral administration eg, intramuscular, intravenous, rectal, Transdermal administration, etc.
  • the compound of the present invention when used as a drug, it may be in a solid form (for example, tablet, hard capsule, soft capsule, granule, powder, fine granule, pill, troche, etc.) depending on the use.
  • Solid form eg suppositories, ointments, etc.
  • it can be prepared and used in any liquid form (injection, emulsion, suspension, lotion, spray, etc.).
  • non-toxic additives that can be used in the above-mentioned preparations include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, targ, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose.
  • agent Or its salt, gum arabic, polyethylene glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol, propylene glycol, vaseline, powerbox, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate Lium, citrate and the like.
  • the agent may also contain other therapeutically useful agents.
  • the content of the compound of the present invention in the drug varies depending on its dosage form, but is generally 0.1 to 50% by weight in solid and semi-solid forms, and 0.05 to 10% in liquid form. It is desirable that it be contained at a concentration of weight%.
  • the dose of the compound of the present invention can vary widely depending on the kind of human or other warm-blooded animal, the administration route, the severity of the symptoms, the diagnosis of a doctor, and the like, but is generally 0 per day. It can be in the range of 05 to 50 mgZkg, preferably 0.1-1 OmgZkg. However, as described above, it is of course possible to administer an amount smaller than the lower limit or larger than the upper limit according to the severity of the symptoms of the patient and the diagnosis of a doctor. The above dose can be administered once or divided into several times.
  • 4- (2-Methoxyethoxy) benzoic acid 50111 was converted to acid chloride by heating under reflux for 2 hours together with 0.5 ml of thionyl chloride and 1 ml of 1,2-dichloroethane.
  • the obtained acid chloride was concentrated under reduced pressure to remove 1,2-dichloroethane and thionyl chloride, and 6-methoxy-2-cyclohexylbenzo [b] thiophene 50 mg, dichloromethane 7 ml And 20 mg of aluminum chloride, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Reaction mixing To the product was added THF lm1, 20% hydrochloric acid (0.3 ml), and water (1 ml) at 25 ° C.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the following compounds of Examples 2 to 31 were synthesized.
  • Example 2 In the same manner as in Example 1, the following compounds of Examples 2 to 31 were synthesized.
  • Example 36 In the same manner as in Example 35, the following compound of Example 36 was synthesized.
  • Example 59 In the same manner as in Example 59, the following compounds of Examples 60 to 63 were synthesized.
  • Example 62 (6-Methoxy-2-cyclohexylbenzo [b] chen-3-yl) [4-1 [3- (1-pyrrolidinyl) propyl] phenyl] methanone 'H-NMRCCDCla,): 1.18 to 2.07C16H , ID), 2.54 to 3.15 (9H, m), 3.84 (3H, s), 6.78 to 7.80 (7H, m).
  • Example 65 In the same manner as in Example 65, the following compounds of Examples 66 to 68 were synthesized.
  • Example 69 In the same manner as in Example 69, the following compounds of Examples 70 to 132 were synthesized.
  • ⁇ -NMRCCDsOD, ⁇ ): 0.84 or more: I.00 (6H, m), 1.00 to 3.20 C20H, m), 4.30 (2H, ⁇ , J 5.5 Hz), 6.68 to 7.83 (7H, m).
  • Example 1 08- (6-Hydroxy-2-cyclohexylbenzo [b] chen-1-3-yl) [4- [3- (N-morpholinyl) propoxy] phenyl] methanone ⁇ -NHRCCDsOD, ⁇ 5): 1.09 ⁇ 2.13Q2H, m), 2.43 ⁇ 2.9K7H, m), 3.69 (4H, brt), 4.12C2H.t, J 6Hz), 6.68 ⁇ 7.84 (7fl, m).
  • Example 133 In the same manner as in Example 133, the following compounds of Examples 134 to 138 were synthesized.
  • Example 140 The following compound of Example 140 was synthesized in the same manner as in Example 139.
  • Example 140
  • % Starch paste is added to the above mixed powder and mixed with stirring to produce granules. After drying, the powder is sized to a particle size of about 1000 microns, mixed with talc and magnesium stearate, and tableted.
  • the compound of the formula (I) of the present invention has an antiestrogenic effect, and is used for treating estrogen-dependent diseases such as breast cancer, endometrial cancer, endometriosis, prostatic hypertrophy, and mastopathy. Or it is useful for treatment.

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Description

明 新規なベンゾチォフ ン誘導体 技術分野
本発明は抗エストロゲン作用を有する新規なベンゾチォフエン誘導体 に関し、 さらに詳しくは式 糸田
Figure imgf000003_0001
式中、
R 1は水素原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ァシルォキシ基又 は N， N—ジー低級アルキル置換若しくは未置換の力ルバモイルォキシ 基を表わし、
R 2はハロゲン原子；低級アルキル基：又は低級アルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 ァシルォキシ基若しくはォキソ基で置換されていてもよいシクロ アルキル基若しくはシクロアルケ二ル基を表わし、
R 3及び R 4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を表わすか、 或いは それらが結合している窒素原子と一緒になって 0、 S及び Nから選ばれ るへテロ原子をさらに含んでいてもよい複素環式基を表わし、
Aは 0又は C H 2を表わし、
Bは C = 0又は C H 2を表わし、
nは 1又は 2を表わす、 で示されるベンゾチォフェン誘導体に関する。
背景技術
婦人科癌例えば乳瘙ゃ子宮内膜癌は、 腫瘍組織中のエストロゲン受容 体やエストロゲン生合成酵素活性が正常な乳腺組織や子宮内膜'組織に比 ベて高く、 これら腫瘍の増大は、 内因性もしくは局所におけるエストロ ゲン活性の上昇と密接に関係している。 このことから、 婦人科癌の洽療 の一つとして、 エス卜ロゲン標的組織においてエストロゲン効果に拮抗 すること、 すなわち抗エストロゲン剤を投与することが行われている。 この抗エストロゲン剤のうち、 先ず、 タモキシフェンと呼ばれる下記 式
Figure imgf000004_0001
の化合物が提案され （英国特許第 1 0 1 3 9 0 7号明細書参照） 、 現在, タモキシフェンは、 代表的な抗エストロゲン剤として乳癌等の治療に広 く使用されている。 その後、 タモキシフェンと化学構造上同じ特徵、 す なわち 3つのベンゼン環を持っている幾種類かの化合物が、 抗'エストロ ゲン剤として提案された （例えば、 プロシーディング ·ォブ · ソサェテ ィー 'フォア ·イクスべリメンタルバイオロジー 'アンド ·メディシン、 1 1 2卷、 4 3 9— 4 4 2頁 （1 9 6 3年） ； ジャーナル ·ォブ'メデ イシナル ·ケミストリー、 8卷、 7 2 5— 7 2 6頁 （1 9 6 5年） ； ジ ヤーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミストリー、 2 2巻、 9 6 2— 9 6 6頁 （1 9 7 9年） 等参照） 。
—方、 抗エストロゲン作用を有するベンゾチオフヱン誘導体について も幾つか知られている （特開昭 5 7 - 1 8 1 0 8 1号公報、 ライフ ·サ イエンシス， 2 6巻， 1 4 5 3〜1 4 5 8頁， 1 9 8 0年等参照） 。 こ のうち、 ラロキシフェンと呼ばれる下記式
Figure imgf000005_0001
の化合物は、 非常に強い抗エス トロゲン作用を有しており、 現在臨床試 験が行われている。.
しかしながら、 これらの抗エストロゲン剤はいずれも、 抗エストロゲ ン作用と同時に、 決して無視のできない強さのエストロゲン作用をも有 しており、 この点において今一つ満足のいく ものとは言えなかった。 本発明者らは抗エス トロゲン作用を有するベンゾチオフェン誘導体に ついて鋭意研究を重ねた結果、 ベンゾチオフユン核の 2—位の置換基と して、 従来公知の置換フヱニル基に代えて、 シクロアルキル基や低級ァ ルキル基などの特定の置換基を導入した一連の化合物が、 強力な抗エス トロゲン作用を示すにもかかわらず非常に弱いエストロゲン作用しか示 さないことを見いだした。
発明の開示
明細書において 「低級」 なる語は、 この語が付された基又は化合物 の炭素原子数が 6個以下、 好ましくは 4個以下であることを意味する。 前記式 （I ) において、 「低級アルキル基」 は、 直鎖状又は分枝鎖状 であることができ、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピ ル、 n—ブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 n—べ'ンチル、 n—へキシル基等が挙げられ、 「低級アルコキシ基」 としては、 例えば メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロポキシ.、 n—ブトキシ 基等を挙げることができる。 また、 「シクロアルキル基」 としては炭素 原子数 3〜1 2假、 好ましくは 3〜8個のものが好ましく、 例えばシク 口プロピゾレ、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシノレ、 シクロ ヘプチル、 シクロォクチル基などが挙げられ、 また 「シクロアルケニル 基」 としては、 炭素原子数 4〜1 2個、 好ましくは 5〜8個のものが好 ましく、 例えば 1ーシクロペンテニル、 1—シクロへキセニル、 1ーシ クロへプテニル、 1ーシクロォクテニル基等が挙げられる。 さらに 「ハ ロゲン原子」 にはフッ素、 塩素又は臭素原子が包含される。
「ァシルォキシ基」 は、 具体的には式 R7 C O- 0-又は R 8 S 02-0- で表される基であり、 ここで、 R 7は水素原子；ハロゲン原子、 ァミノ 基、 カルボニル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィルォ キシ基、 力ルバモイル基もしくはァリール基で置換されていてもよい低 級アルキル基；ァリール基で置換されていてもよい低級アルケニル基： 低級シクロアルキル基；又は低級アルキル基、 低級アルコキシ基もしく はハロゲン原子で置換されていてもよいァリ一ル基等を意味し、 R 8は 低級アルキル基；又は低級アルキル基で置換されていてもよいァリール 基等を意味する。
しかして、 「ァシルォキシ基」 の例としては、 ァセトキシ、 プロピオ ニルォキシ、 トリフルォロアセチルォキシ、 グリシルォキシ、 3—カル ボキシプロピオニルォキシ、 3—ェトキシカルボニルプロピオ二ルォキ シ、 ァセトキシァセトキシ、 フエ二ルァセトキシ、 ァクリロイルォキシ、 シクロへキサンカルボニルォキシ、 ベンゾィルォキシ、 4—メ'トキシべ ンゾィルォキシ、 2—クロ口べンゾィルォキシ、 メタンスルホ二ルォキ シ、 p — トルエンスルホニルォキシ基等を挙げることができる。
—方、 R 2が 「低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基若し くはォキソ基で置換されていてもよいシクロアルキル基若しくはシクロ アルケニル基」 を表わす場合、 該シクロアルキル基若しくはシクロアル ケニル基は、 未置換の、 又は低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォ キシ基若しくはォキソ基 1個で置換されたシクロアルキル基若しくはシ クロアルケニル基であることができ、 ここで、 置換シクロアルキル若し くはシクロアルケニル基としては、 例えば 3—メチルシク口ペンチル、 3 —ヒ ドロキシシクロペンチル、 2—メチルシクロへキシル、 3 —メチ ノレシクロへキシノレ、 4ーメチノレシクロへキシノレ、 4ーヒ ドロキシシクロ へキシル、 4ーァセトキシシクロへキシル、 4一べンゾィルォキシシク 口へキシル、 4ーォキソシクロへキシル、 2—メチルシクロへプチル基 等を挙げることができる。
前記式 （ I ) において、 R 3と R 4が 「それらが結合している窒素原子 と一緒になって 0、 S及び Nから選ばれるヘテロ原子をさらに含んでい てもよい複素環式基」 を表わす場合、 該複素環式基は低級アルキル基若 しくはヒ ドロキシ基で置換されていてもよく、 又はベンゼン環との縮合 環であってもよい。 また、 該複素環式基において、 窒素原子を含有する 環は 5〜 7員の複素環であることが好ましい。 しかして、 基一 N— R3の例としては、 ァミノ、 メチルァミノ、 イソ R4
プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ピロリジニル、 ピ ペリジニル、 ホモピペリジニル、 ピペラジニル、 モルホリニル— ς チォモ ルホリニル、 3—メチルピ口リジニル、 3—メチルピぺリジニル、 4一 ヒドロキシピペリジニル、 4ーメチルビペラジニル、 4—ェチルビペラ ジニル、 2, 3—ジヒ ドロインドリル、 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロ イソキノリル基等を挙げることができる。
前記式 （I) の化合物において好ましい群の化合物は、 R1がヒ ドロ キシ基を表わす場合の式 （I) の化合物である。 また、 好ましい別の群 の化合物は、 R 2が分枝鎖状低級アルキル基、 殊に式一 C一 R5の基 （こ
R6 こで R5及び R6はそれぞれ低級アルキル基を表わす） 、 又は低級アルキ ル基若しくはヒ ドロキシ基で置換されていてもよい炭素原子数 3〜8個 のシクロアルキル基を表わす場合の式 （I) の化合物である。
本発明により提供される前記式 （I) の化合物の具体例としては、 後 記実施例に掲げるもののほかに次のものを挙げることができる。
(6—ヒドロキシー 2—シクロペンチルベンゾ [b] チェン一 3—ィ ル） [4一 12- 11- (4ーメチルビペラジニル） ] エトキシ] フエ ニル] メタノン、 （6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2— [1— (3—メチルピロリジニル） ] エトキシ] フヱニル] メタノン、 （6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキ シルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2— （N—チオモルホリ ニル） エトキシ] フヱニル] メタノン、 (6—メタンスルホニルォキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チ ェンー 3—ィル） [4一 [2— (1—ピベリ ジニル） エトキシ] フヱニ ル] メタノ ン、
( 6—ヒ ドロキシー 2—シク口へプチルべンゾ [ b ] チェン 3—ィ ル） [4一 [2— （N—モルホリニル） エ トキシ] フエニル] メタノ ン、
(6—ヒ ドロキシー 2—シクロォクチルペンゾ [b] チェン一 3—ィ ル） [4一 [2— （1ーピペリ ジニル） エ トキシ] フヱニル] メタノ ン、
( 6—ヒ ドロキシー 2—シクロ ドデシルペンゾ [ b ] チェンー 3—ィ ル） [4一 [2— （ 1一ピロ リ ジニル） エトキン] フヱニル] メタノ ン、
[6—ヒ ドロキシー 2— （2—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チェン一 3—ィル] [4一 [2— （ジメチルァミ ノ） エトキシ] フエ二 ル] メタノ ン、
[ 6—ヒ ドロキシ一 2— （ 4ーヒ ドロキシシクロへキシル） ベンゾ [b] チェン一 3—ィル] [4一 [2— （1一ピロリ ジニル） エ トキン] フェニル] メタノ ン、
[ 6—ヒ ドロキシー 2— （ 4—ヒ ドロキシシクロへキシル） ベンゾ [b] チェン一 3—ィル] [4一 [2— （1一ホモピベリ ジニル） エト キシ] フヱニル] メタノ ン、
( 6—ヒ ドロキシー 2—イソプロピルべンゾ [ b ] チェン一' 3—ィル） [4— [2— (ジェチルァミ ノ） エ トキシ] フエニル] メタノ ン、
( 6—ヒ ドロキシ一 2—イソプロピルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4 - [2 - (1一ホモピベリ ジニル） エトキシ] フヱニル] メタノ ン、 (6—ヒ ドロキシー 2— s e c -ブチルベンゾ [ b ] チェン一 3—ィ ル） Γ4一 [2— ( 1—ピペリ ジニル） エトキシ] フェニル] メタノ ン、 (6—ヒドロキシー 2—シクロへキシノレべンゾ [b] チェン一 3—^ ί ル） [4一 [3— （ジメチルァミノ） プロボキシ] フエニル] メタノン、
[6—ヒドロキシー 2— (3—メチルシク口へキシル） ベンゾ [b] チェン一 3—ィル] [4一 [3— (1—ピベリジニル） プロボ'キシ] フ ェニル] メタノン、
(6—ヒドロキシー 2—イソプロピルべンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - [3— （1ーピペリジニル） プロボキシ] フヱニル] メタノン、 (6—ヒドロキシ一 2—シクロへキシルベンゾ [b] チエン一 3—ィ ル） [4一 [2一 （ジェチルカルバモイル） ェチル] フヱニル] メタノ ン、
[6—ヒドロキシー 2— （3—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チェン一 3—ィル] [4一 [2— （1ーピペリジニルカルボニル） ェチ ル] フエニル] メタノン、
(6—ヒドロキシ一 2—イソプロピルべンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4— 12- (1ーピペリジニルカルボニル） ェチル] フエニル] メタ ノン、
(6—ヒドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィ ル） [4一 [3— （1一ホモピベリジニル） プロピル] フヱニル] メタ ノン、 '
(6—ヒドロキシ一 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィ ル） [4一 [3— （N—モルホリニル） プロピル] フエニル] メタノン、 (6—ヒドロキシー 2—イソプロピルべンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3- (1一ピロリジニル） プロピル] フエニル] メタノン、
(6—ヒドロキシー 2—シクロペンチルベンゾ [b] チェン一 3—ィ ル） [4— [3— ( 1—ピロリ ジニルカルボニル） プロピル] フヱニル] メタノ ン、
[6—ヒ ドロキシ一 2— (2—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チェン一 3—ィル] [4— [3— （ 1—ピペリ ジニルカルボニル） プロ ピル] フヱニル] メタノ ン、
(6—ヒ ドロキシー 2—シクロべンチルベンゾ [ b ] チェン一 3—ィ ル） [4— [4一 （1ーピペリ ジニル） ブチル] フエニル] メタノ ン、
(6—ヒ ドロキシー 2—ィソプロピルべンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - [4 - (1一ピロリ ジニル） プチル] フヱニル] メタノ ン。
本発明によれば、 Bが CH2を表わす場合の前記式 （I) の化合物は 塩を形成することができる。 かかる塩の例としては、 塩化水素酸、 臭化 水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸；酢酸、 プロピオン酸、 コハク 酸、 マレイン酸、 安息香酸、 乳酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン 酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられ、 中でも、 薬理学的に許容しうる 塩が適している。
本発明によれば、 前記式 （I) の化合物又はその塩は、 例えば、 (a) 式
Figure imgf000011_0001
式中、 R11は水素原子又は低級アルコキシ基を表わし、
R2は前記の意味を有する、
の化合物と式 r 1—- ΓcΛo A-(CH2)n-B-X2 (m) 式中、 X1及び X2はそれぞれハロゲン原子を表わし、 A、 B及び nは前記の意味を有する、
の化合物とを反応させて得られる式
Figure imgf000012_0001
1 o 式中、 尺11、 R2、 A、 B、 X2及び nは前記の意味を有する の化合物に、 式
R3
/
HN (V)
\
R
式中、 R3及び R4は前記の意味を有する、
のァミンを反応させるか、 或いは
(b) 前記式 （I I) の化合物と式
Figure imgf000012_0002
式中、 R3、 R4、 A、 B、 X1及び nは前記の意味を有する. の化合物とを反応させ、 そして
(c) 得られる式
Figure imgf000013_0001
式中、 Rn、 R2、 R3、 R4、 A、 B及び nは前記の意味を有 る、 の化合物の環 R11を、 必要に応じて、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基又 は N, N—ジー低級アルキル置換若しくは未置換の力ルバモイルォキシ 基に変換し、 さらに必要に応じて、 得られる化合物を塩に変える ことにより製造することができる
上記方法 （a) によれば、 先ず、 上記式 （ I I ) の化合物と上記式 (I I I) の化合物とが反応せしめられる。
反応は、 それ自体既知のフリーデルークラフツァシル化反応に従って 行なうことができ、 具体的には、 不活性有機溶媒中、 例えばジクロロメ タン、 1, 2—ジクロロェタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素 類；ベンゼン、 クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素類；石油エーテル、 へキサン等のアル力ン類； ニトロベンゼン、 ニ トロメタン等の二 トロ炭 化水素類等の中で、 触媒、 例えば塩化アルミニウム、 臭化アルミニウム、 塩化亜鉛、 三フッ化ホウ素、 四塩化チタン、 塩化第二スズ等のルイス酸 の存在下に行なうことができる。 反応温度は、 一般にほぼ室温乃至反応 混合物の還流温度、 好ましくは室温乃至 10 o°cの間の温度が'適してい o
前記式 （I I) の化合物に対する前記式 （I I I ) の化合物の使用量 は、 一般に式 （I I) の化合物 1モル当り式 （I I I) の化合物を少な くとも 1モル、 好ましくは 1.1〜5モルの割合で使用するのが有利で める。 また、 触媒の使用量は、 前記式 （I I ) の化合物 1モル当り触媒を少 なくとも 1モル、 通常は 1. 5〜1 0モル程度の割合で使用するのが好
¾ める。
かく して、 前記式 （I V) の化合物が得られ、 この化合物ば、 次いで、 前記式 （V) のアミンと反応せしめられる。
前記式 （I V) の化合物と前記式 （V) のアミンとの反応は、 一般に 溶媒の不在下又は不活性溶媒中、 例えばェチルエーテル、 テトラヒ ドロ フラン、 ジォキサン等のエーテル類： ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル ァセトアミ ド等のアミ ド類；ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素 類； ジメチルスルホキシド等の中で行なうことができる。 反応温度は、 通常室温乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは 3 5 °C乃至反応混合物 の還流温度が適している。
前記式 （I V) の化合物に対する前記式 （V) のアミンの使用量は、 一般に式 （I V) の化合物 1モル当り式 （V) のアミンを少なくとも 1 モル、 通常は 1. 5〜1 0モル程度用いることが好適である。 なお、 反 応を溶媒の不在下に行なう場合には式 （V) のァミンを過剰量用いて、 溶媒の役割をも果させることができる。
上記反応は、 また、 脱酸剤、 例えばピリジン、 トリェチルァミン等の 有機塩基又は炭酸力リウム、 炭酸ナトリゥム等の無機塩基の存在下に行 なうことが、 好ましいが、 通常はアミンを過剰量用いて、 脱酸剤の役割 をも果させている。
上記方法 （b ) によれば、 前記式 （I I ) の化合物と前記式 （V I ) の化合物とが反応せしめられる。
反応は、 上記方法 （a ) において上記式 （ I I ) の化合物と上記式 (I I I) の化合物との反応で述べたと同様にして行なうことができる < かく して、 本発明の目的とする前記式 （I) の化合物において R1が 水素原子又は低級アルコキシ基を表わす場合の化合物、 すなわち前記式 (1 -1) の化合物が得られ、 この化合物は必要に応じて、 がヒ ド ロキシ基、 ァシルォキシ基又は N, N—ジー低級アルキル置換若しくは 未置換の力ルバモイルォキシ基を表わす場合の前記式 （I) の化合物に 変換することができる。
R1がヒ ドロキシ基を表わす前記式 （I) の化合物への変換は、 R11 が低級アルコキシ基を表わす前記式 （1 _1) の化合物を脱アルキル反 応に付することにより行なうことができる。
脱アルキル反応は、 一般に不活性溶媒中、 例えばジクロロメタン、 ク ロロホルム等のハロゲン炭化水素類； ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭 化水素類等の中で、 エタンチオール、 ジメチルスルフィ ド等の硫黄化合 物と塩化アルミニウム、 三フッ化ホウ素等のルイス酸との共存下に、 加 温下、 好ましくは反応混合物の還流温度で処理することにより行なうこ とができる。
また、 R1がァシルォキシ基を表わす前記式 （I) の化合物への変換 は、 R1がヒ ドロキシ基を表わす前記式 （I) の化合物をそれ自体公知 の方法に従いァシル化する、 例えばピリジン中ァシルハライ ド'と反応さ せることにより容易に行なうことができる。
さらに、 R1が N, N—ジー低級アルキル置換若しくは未置換のカル バモイルォキシ基を表わす前記式 （I) の化合物への変換も、 それ自体 公知の方法に従い、 R1がヒ ドロキン基を表わす前記式 （I) の化合物 を、 例えばピリジン中置換又は未置換のカルバモイルクロリ ドと反応さ せることにより容易に行なうことができる。
以上述べた方法により製造される前記式 （I) の化合物において、 B が CH2を表わす場合の化合物は、 それ自体公知の方法に従い無機酸又 は有機酸で処理することにより、 対応する塩に変えることが 'きる。 かくして得られる前記式 （I) の化合物は、 例えば抽出、 濾過、 蒸留、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー等の方法 により、 反応混合物から分離、 精製することができる。
本発明の前記式 （1— 1) の化合物において Bが CH2を表わす場合 の化合物は、 別法として、 下記式
Figure imgf000016_0001
式中、 R11 R\ R R A及び nは前記の意味を有する、
の化合物を還元した後酸化することにより製造することもできる。
式 （I一 2) の化合物の還元は、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジォ キサン等の溶媒中、 水素化リチウムアルミニウムで加熱還流下処理する ことにより行なうことができる。 得られる下記式
Figure imgf000016_0002
式中、 R"、 R2、 R\ R4、 A及び nは前記の意味を有する、
の化合物の酸化は、 例えば、 ピリジン中三酸化クロムで処理することに より容易に行なうことができる。
なお、 本発明の前記式 （I) の化合物において R2がヒ ドロキシ基で 置換されたシクロアルキル基又はシクロアルケ二ル基を表わす場合は、 R 2がォキソ基で置換されたシクロアルキル基又はシクロアルケニル基 を表わす式 （ I ) の化合物を、 例えばテ卜ラヒ ドロフラン等の溶媒中水 素化ホウ素ナ卜リウム等の錯金属水素化物で還元することにより製造す ることができる。
また、 R 2がァシルォキシ基で置換されたシクロアルキル基又はシク ロアルケニル基である式 （I) の化合物は、 R2がヒ ドロキシ基で置換 されたシクロアルキル基又はシクロアルケニル基である式 （I ) の化合 物を、 それ自体公知の方法に従いァシル化することにより製造すること ができる。 なお、 この反応において、 R1がヒ ドロキシ基である式 （I) の化合物を用いた場合、 R1も同時にァシル化されて、 ァシルォキシ基 に変換される。
以上述べた方法において出発原料として用いられる前記式 （I I) の 化合物のうち R11が低級アルコキシ基を表わす場合の化合物、 すなわち 下記式
Figure imgf000017_0001
式中、 R12は低級アルコキシ基を表わし、 R2は前記の意味を有する、 の化合物は、 従来の文献に未載の新規化合物であり、 強力な抗エストロ ゲン作用を有する本発明の前記式 （I) の化合物を合成する際の重要な 中間体となる。 本発明化合物の出発原料である前記式 （I I ) の化合物は、 例えば下 Ϊ己反応式 1に従って合成することができる。 反 応 1
Figure imgf000018_0001
上記各式中、 R a及び R bはそれぞれ低級アルキル基を表わすか、 或い はそれらが結合している炭素原子と一緒になって低級アルキル基又はォ キソ基で置換されていてもよいシクロアルキル基を表わし、
R 1 1は前記の意味を有する。
なお、 反応式 1における反応条件等の詳細については、 後記製造例を 参照されたい。
また、 R 2がヒドロキシ基又はァシルォキシ基で置換されたシクロア ルキル基又はシクロアルケ二ル基を表わす式 （I I ) の化合物は、 R2 がォキソ基で置換されたシクロアルキル基又はシクロアルケ二ル基を表 わす化合物を、 式 （I) の化合物における R2の変換で述べたと同様に して変換することにより、 合成することができる。
発明の効果
以上に説明した本発明の式 （I) で表わされるベンゾチォフェン誘導 体は、 優れた抗エストロゲン作用を有しており、 エストロゲン依存性疾 病例えば、 乳癌、 子宮内膜癌、 子宮内膜症、 前立腺肥大症、 乳腺症など の治療又は処置のために有効である。
本発明の式 （I) の化合物の抗エストロゲン作用は次のとおりである。 抗エストロゲン作用の測定
未成熟雌ラッ ト （体重 50〜60 g) を一群 5匹として用いて、 幼若 ラッ ト子宫重量法により測定した。
すなわち、 エス卜ラジオ一ル 2 gノ匹及び試験化合物を 1曰 1回 3 日間ラッ 卜に皮下投与した後 4日目に屠殺し、 子宮重量を計量した。 抗 エストロゲン作用は、 エストラジオール及び試験化合物投与群の子宮重 量がエストラジオールのみの投与群の子宮重量に対して有意に抑制され ているか否かで判定した。
その結果を下記表に示す。 なお、 抗エス 卜ロゲン活性は、 試験化合物 を 0. lmgZk g投与した場合、 子宮重量を危険率 1%で有意に抑制 を示すものを +十、 危険率 5%で有意に抑制するものを十で表した。
表
化 合 物 抗エス トロゲン活性 実施例 71 ++ 実施例 74 + +
実施例 75 + +
実施例 Ί 6 + +
実施例 Ί 7 + +
実施例 86 + +
実施例 87 + + .
実施例 90 + +
実施例 91 + +
実施例 93 +
実施例 96 +
実施例 104 +
実施例 115 +
実施例 118 + +
実施例 120 + +
実施例 123 +
実施例 124 + +
実施例 130 +
かく して、 本発明の式 （I) で表わされる化合物は抗エストロゲン剤 として、 人間その他の哺乳動物に対する治療、 措置のため経□投与又は 非経口投与 （例えば筋注、 静注、 直腸投与、 経皮投与など） することが できる。
本発明に係る化合物は、 薬剤として用いる場合、 その用途に応じて、 固体形態 （例えば錠剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤、 トローチ錠など） 、 半固体形態 （例えば坐剤、 軟膏など） 又は液体形態 （注射剤、 乳剤、 懸濁液、 ローショ ン、 スプレーなど） の いずれかの製剤形態に調製して用いることができる。 しカヽして、 上記製 剤に使用し得る無毒性の添加物としては、 例えばでん粉、 ゼラチン、 ブ ドウ糖、 乳糖、 果糖、 マルトース、 炭酸マグネシウム、 タルグ、 ステア リ ン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース 又はその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレングリコール、 p—ヒ ドロキシ 安息香酸アルキルエステル、 シロップ、 エタノール、 プロピレングリ コ ール、 ワセリン、 力一ボヮックス、 グリセリン、 塩化ナトリウム、 亜硫 酸ナ ト リウム、 リン酸ナト リウム、 クェン酸等が挙げられる。 該薬剤は また、 治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なる が、 一般に固体及び半固体形態の場合には 0.1〜50重量％の濃度で、 そして液体形態の場合には 0.05〜10重量％の濃度で含有している ことが望ましい。
本発明の化合物の投与量は、 対象とする人間をはじめとする温血動物 の種類、 投与経路、 症状の軽重、 医者の診断等により広範に変えること ができるが、 一般に 1日当たり、 0。 05〜50mgZkg、 好適には 0.1-1 OmgZk gとすることができる。 しかし、 上記の如く患者 の症状の軽重、 医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は 上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。 上記投与量は 1曰 1回又は数回に分けて投与することができる。
以下、 実施例及び製造例により本発明をさらに説明する。
製造例 1
6—メ トキシベンゾ [b] チォフェン 3.2gを THF3mlに溶解 し、 氷冷した。 そこへ、 窒素気流下 n—ブチルリチウム （15%へキサ ン溶液） 18.6m 1を徐々に加え、 撹拌した。 シクロへキサノン 3.1 mlの THF溶液を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩 化アンモニゥム水溶液 35m 1を加えた後、 エーテルで抽出じ'、 抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた粗生成物 を TLC (展開溶媒、 クロ口ホルム） で精製し、 6—メ トキシー 2— (1ーヒドロキシシクロへキシル） ベンゾ [b] チォフェン 2.8 gを
^-NMECCDCIa, ：1.33〜2.03C10H, m), 3.85(3H, s), 6.94(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.09C1H, s), 7.27C1H, d, J=2.4Hz), 7.57(1H, d, J=8.6ffz)。
MS(m/z):262( ÷),244,219o
製造例 1と同様にして、 以下の（i)〜(： ix)の化合物を合成した。
(i) 6—メ トキシー 2— (1—ヒドロキシシクロペンチル） ベンゾ [b] チォフェン
^-N RCCDCla. <5)：1.58〜2.86(8H, m), 3.85 (3H, s), 6.86(1H， d, 1=2.4Hz), 6.94(1H, s), 7.22(1H, d, J=2.4Hz), 7.54(1H, d， J=8.6Hz)。
MS(m/z):248Or), 230。
(ii) 6—メ トキシー 2— [4, 4一 （エチレンジォキシ） 一 1ーヒ ド 口キシシクロへキシノレ] ベンゾ [b] チォフェン '
^-NMRCCDCla, δ):1.30〜2.50 (8H, m), 3.85 (3H, s), 3.97 (4H, s), 6.94 (IH, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.10C1H, br, s)， 7.27(1H, d, 1=2.4Hz), 7.55C1H, d, J
Figure imgf000022_0001
MS(m/z):320( +),302,216, 101。
(iii) 6—メ トキシー 2— （1—ヒ ドロキシシクロへプチル） ベンゾ [b] チオフヱン
^-NMRCCDCla, 6-2.7K13H, m), 3.84(3H, s), 6.90(1H, dd, J=8.8,
2.4Hz), 7.07(1H, d, J=0.4Hz), 7.20(1H, d, J=2.2Hz), 7.5K1H, d, J=8.6Hz)。
MS(m/z):276(M+), 258。
(iv) 6—メ トキシー 2— [1—ヒ ドロキシ一 （2—メチルシクロへキシ ル） ] ベンゾ [b] チオフヱン
^-NMRCCDCh, 5):0.82(3H, d， J=6.6Hz), 1.54-1.94(10H， m), 3.85(3H, s), 6.94(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.03(1H, d， J=0.4Hz), 7.26(1H, d, J=2.9Hz), 7.50C1H, d, J=8.6Hz)0
MS(m/z):276(M+), 2190
(v) 6—メ トキシー 2— [ 1ーヒ ドロキシー （ 3—メチルシクロへキシ ル） ] ベンゾ [b] チオフェン
!H-NMRCCDC , <5)：0.94(3H, d， J=6.2Hz), 1.45〜2.1K10H, m), 3.85(3H, s), 6.94(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.06(1H, d， J=0.4Hz), 7.27(1H, d, J=2.9Hz), 7.56C1H, d, J=8.8Hz)。
MS(DI/Z):276(M+), 233O
(vi) 6—メ トキシー 2— [1ーヒ ドロキシ一 （4—メチルシクロへキシ ル） ] ベンゾ [b] チオフヱン
^-NMRCCDCls, <5 )： 1.0K3H, d, J=5.9Hz), 1.23〜2.56C10H, m),' 3.89(3H, s), 6.93(1H, dd, J=6.4, 1.8Hz), 7.07(1H, d， J=0.7Hz), 7.20〜7.28C1H, m),
Figure imgf000023_0001
(vii) 6—メ トキシー 2— （ 1 ー ヒ ドロキシシクロォクチル） ベンゾ [b] チオフヱン ^-NMRCCDCla, ： 1.40〜； L 88C10H, m), 2.10〜2.79(411, m), 3.85 (3H, s)， 6.18(1H, t, J=8.1Hz), 6.89C1H, dd, J=8.8, 3.4Hz), 7.05(1H, s), 7.21 (IH, d, J=2.4Hz).7.52C1H, d, J=8.6Hz)。
MS(m/z):290(M+),272,244。 -- (viii) 6—メ 卜キシー 2— （ 1ーヒ ドロキシシクロ ドデシル） ベンゾ [b] チォフェン
-醒 (CDC13, . ·1.23〜2.66C23H, m), 3.85C3H, s), 6.93(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.03(1H, s), 7.25(1H, d， J=4.6Hz), 7.51 (IH, d, J=8.8Hz)。
MSOn/z):346Or),328,204。
(ix)6—メ 卜キシー 2— （1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル） ベンゾ [b] チォフェン
製造例 2
6—メ トキシー 2— （1ーヒドロキシシクロへキシル） ベンゾ [b] チォフェン 2.8 gをトルエン 25m lに溶解し、 無水蓚酸 32 Omg を加えて 1時間加熱還流した。 反応混合物を 5%炭酸水素ナトリゥム水 溶液で 2回、 水で 1回洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留 去し、 6—メ トキシー 2— （1—シクロへキセニル） ベンゾ [b〗 チォ フェン 2.5 gを得た。
^-NMECCDCU, ： 1.49〜2.51 (8H， m), 3.84C3H, s), 6.20(1H; br), 6.89 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.00C1H, br), 7.2K1H, d, J=2.4Hz), 7.52(1H, d, J=
Figure imgf000024_0001
l[S(m/z):244G[+)。
製造例 2と同様にして、 以下の（i)〜(： ix)の化合物を合成した。
(i)6—メ トキシー 2— （1—シクロペンテニル） ベンゾ [b] チオフ ン
^-NMRCCDCls, δ):1.49〜2.89(6H, m), 3.85(3 s), 6.05(1H, m), 6.86 (IH, dd, J=8.6, 2.4Hz), 6.97(1H, s), 7.22C1H, d, J=2.4Hz), 7.54(1H, d， J= 8.6Hz)。
Figure imgf000025_0001
(ii) 6—メ トキシー 2— （4—ォキソ一 1—シクロへキセニル） ベンゾ [b] チオフニン
(iii) 6—メ トキシー 2— （1—シクロへプテニル） ベンゾ [b] チォ フェン
!H-NMR CDCls, <5):1.47〜： 1.90(6H, m), 2.30(2H, q, J=6.8， 3.5Hz)， 2.60 〜1.7K2H, m), 3.85(3H, s), 6.35(1H, t. J=6.8Hz), 6.89(1H， dd, J=8.6, 2. 4Hz), 7.02(1H, s)， 7.20(1H, d, J=2.2Hz), 7.5K1H, d， J=8.6Hz)。
MS(m/z):258(M+),231。
(iv) 6—メ トキシー 2— [1— (2—メチルシクロへキセニル） ] ベン ゾ [b] チォフェン
^-NMRCCDCls, 21 (3H, d, J=7. OHz), 1.52〜： 1.85(4Η, π)， 2.10〜
2.29(211, m), 2.75〜2.89(1Η, br s).3.85(3H, s), 6.11 (IH, t, J=3.7Hz), 6.90(1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 7.02(1H, s), 7.22(1H, d, J=2.4Hz), 7.53(1H, d, J=8.6Hz)。
Figure imgf000025_0002
(v) 6—メ 卜キシー 2— [ 1 - (3—メチルシクロへキセニル） ] ベン ゾ [b] チォフェン
1 H-NMR(CDC13, <5):1.07(3H, d, J=5.9Hz), 1.24〜2.50(7H, m), 3.84(3H, s), 6. IKIH, d, J=12.5Hz), 6.90(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7. OKIH, s), 7.21 (IH, d. J=2. 4Hz), 7.52C1H, d, J=8. 6Hz)。
MS(m/z) :258(M+)。
(vi) 6—メ トキシー 2— [ 1一 （4ーメチルシクロへキセニル） ] ベン ゾ [ b ] チオフヱン -'
-證 (CDC13, ： 1. 01 (3Hf d, J=5. 7Hz), 1. 26〜2. 59(7H, a), 3. 84(3H, s), 6. 12〜6. 19 (IH, br s), 6. 89C1H, dd, J=8. 6, 2. 4Hz), 7. 00 (IH, s), 7. 21 (IH, d, J=2. 4Hz), 7. 52(1H, d, J=8. 6Hz：)。
Figure imgf000026_0001
(vii) 6—メ 卜キシー 2— ( 1—シクロォクテニル） ベンゾ [ b ] チォ フェン
-丽 (CDdS, ： 1. 54〜： I. 83 (8H, m), 2. 21〜2. 40 (2H, m), 2. 69 (2H, t, J =5..1Hz), 3. 84(3H， s), 6. 18(1H, t, J=8. 1Hz), 6. 89(1H, dd, J=8. 6, 2. 4Hz), 7. 04 (IH, s), 7. 2K1H, d, J=2. 4Hz), 7. 52(1H， d, J=8. 6Hz)。
liS(m/z) :272(M+), 244。
(viii) 6—メ トキシー 2— （1ーシクロ ドデセニル） ベンゾ [ b ] チォ フェン
-腿 (CDC13, 23〜； 1.80C16H, m), 2. 26 (2H, q, J=7. 5, 7. OHz), 2. 59 (2H, t， J=6. 8Hz), 3. 84(3fl, s), 5. 93(1H, t, J=8. IHz), 6. 90(1H, dd, J=8. 6, 2. 4Hz), 7. 04C1H, s), 7.21C1H, d, J=2. 4Hz), 7. 52(1H, d, J=8. 6Hz)。 '
MS(in/z) :328(M+), 204。
(ix) 6—メ トキシー 2—イソプロぺニルベンゾ [ b ] チォフェン 製造例 3
6—メ 卜キシー 2— （1ーシクロへキセニル） ベンゾ [ b ] チオフ ェン 2. 5 gを醉酸ェチル 2 O m 1に溶解し、 5 %パラジウム一炭素 8 0 Omgを加えて室温 ·常圧で水素添加した。 反応混合物をろ過し、 ろ 液を濃縮して、 6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チオフ ヱン 2. 5 gを得た。
^-NMRCCDC , δ :1.15〜2.2K10H, m)， 2.82(1H， m)， 3.84(3H, s), 6.83 〜7.57(4H,m)。
Figure imgf000027_0001
製造例 3と同様にして、 以下の（i)〜（viii)の化合物を合成した。
(i) 6—メ トキシー 2—シクロペンチルベンゾ [b] チォフェン
^-NMRCCDC , 46〜2.30(8H. m), 3.27(1H, m), 3.84(3H, s), 6.91
(IH, s)， 6.94(1H, dd, J=8.6.2.4Hz), 7.25(1H, d, J=2.4Hz), 7.52(1H, d, J=8.
Figure imgf000027_0002
(ii) 6—メ トキシー 2— (4—ォキソ一 1—シクロへキシル） ベンゾ [b] チオフヱン
^-NMECCDCls, δ) 1.50〜2.70(8Η, π , 3.35(1H, m), 3.85(3H, s), 6.96 (1H， dd, J=8.6, 2.4Hz), 6.98(1H, br s), 7.28(1H, d， J=2.4Hz), 7.55(1H, d， J =8.6Hz)。
(iii) 6—メ トキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チォフェン
^-NMRCCDCla, <5):1.41〜2.2δ(12Η, m), 2.89〜3.09(1H， m), 3.83(3H, s)，
6.9K1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 6.87(1H, s), 7.24(1H, d, J=2. OHz), 7.5K1H, d，
Figure imgf000027_0003
MS(ra/z):260(M+), 203o
(iv) 6—メ トキシー 2— （2—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チ オフェン ^-N RCCDCls. 5) :0.80(3H， d, J=7.0Hz), 1.20〜2.40(9H, m), 2.98〜 3.13(1H, m), 3.83 (3H, s)， 6.85C1H, s), 6.91C1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.25 (IH, d, J=2.4Hz), 7.53C1H, d. J=8.6Hz)。
MS(m/z):260(M÷),203o '
(v)6—メ トキシ一 2— （3—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チ オフヱン
^-NMRCCDCls. ： 0.95C3H, d, J=5.9Hz), 1.19〜2.20(9H, m), 3.10〜 3.28C1H, in), 3.84 (3H. s), 6.88QH, s), 6.91 (IH, dd, J=8.6, 2.4Hz).7.25C1H, d, 。
Figure imgf000028_0001
(vi)6—メ トキシ一 2— (4—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チ オフヱン
^-NMRCCDC , ： 0.94(3H, d， J=6.4Hz), 1.20〜2.20(9H， m), 2.95〜 3.08C1H, m), 3.83C3H, s), 6.91 (IH, dd, J=8.6, 2.4Hz).6.94(1H, s), 7.24(1H, d, J=2. Hz), 7.52 (IH, d, J=8.8Hz)0
S(m/z):260(r),203o
(vli)6—メ トキシ一 2—シクロドデシルペンゾ [b] チォフェン
-膽 (CDC13, δ :1.14〜； I, 97C22H, ID), 3.01〜3.15 (IH, m), 3.84 (3H, s), 6.91 (IH, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.90C1H, s), 7.25(1H, d, J=2.2Hz), 7.-52C1H, d, J=8.6Hz)0
MS(m/z):330Or)。
(viii)6—メ トキシー 2—イソプロピルべンゾ [b] チォフェン
-讀 (CDC13， δ):1.3鼠 d, J=7.8flz), 3.04〜3.35(1H， m), 3.84(3H, s), .92C1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 6.89(1H, s), 7.25 (IH, d, J=2.4Hz), 7.52(1H, d, J=8.6Hz)。
Figure imgf000029_0001
製造例 4
製造例 1において、 6—メ トキシベンゾ [b] チォフェン 8 Omg と、 シクロへキサノンの代わりにヨウ化メチル 4 5 Omgを用いて同様 に操作した後、 TL C (展開溶媒、 クロ口ホルム ： n—へキサン = 1 ： 1 9) で精製して 6—メ トキシー 2—メチルベンゾ [b] チォフェン 1 26mgを得た。
^-NMRCCDCla, δ :2.53(3H, s), 3.85(3H. s), 6. 〜 7.56(4H, ra)。
Figure imgf000029_0002
製造例 5
製造例 1において、 6—メ トキシべンゾ [b] チオフヱン 4 9 5 m g と、 シクロへキサノンの代わりに塩素ガスを用いて同様に操作した後、 TL C (展開溶媒、 クロ口ホルム ： n—へキサン = 4 ： 1 ) で精製して 6—メ トキシー 2—クロ口べンゾ [b] チォフェン 1 7 2mgを得た。
^- RCCDCls, (5 ):3.85(3H. s), 6.89〜7.73(4H, m)。
Figure imgf000029_0003
製造例 6
4一 （2—クロ口エトキシ） 安息香酸 50111 を塩化チォニル0.5 m l、 1, 2—ジクロロェタン l m l と共に 2時間加熱還流して酸クロ リ ドに変換した。 得られた酸クロリ ドを減圧下濃縮して 1， 2—ジクロ ロェタンおよび塩化チォニルを留去し、 6—メ トキシー 2—シクロへキ シルべンゾ [b] チォフェン 5 0m g、 ジクロロメタン 7m lおよび塩 化アルミニウム 20 Omgと合わせて室温で 3時間撹拌した。 反応混合 物に 25°C以下で THF lm 1、 20%塩酸 0.3m 1、 水 1mlを加 えた後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性にし、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留 去して得られた粗生成物を TLC (展開溶媒、 クロ口ホルム：' -n—へキ サン =2： 1) で精製し、 （6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 （2—クロ口エトキン） フヱニル] メ タノン 41 mgを得た。
^-NMECCDC , 6):L 09〜3.1K11H, m), 3.76〜3.88 (5H. m), 3.83 (3H, s). 4.28(2H, t, J=5.5Hz), 6.77〜& 04C7H, m)。
Figure imgf000030_0001
製造例 6と同様にして、 以下の（i：)〜 (ix)の化合物を合成した。
(i) (6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィ ル） [4一 （2—クロ口プロボキシ） フヱニル] メタノン
^-NMRCCDCla, 5) :1.12〜2· 4K12H, m), 3.00C1H, m), 3.7 (2H, t, J=6Hz), 3.8 (3H, s), 4.19 (2H, t, J=6Hz), 6.76〜8.04 (7H, m)。
MS(m/z):444.442。
(ii) [6—メ トキシー 2— （2—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チェン一 3—ィル] [4一 （2—クロ口エトキシ） フヱニル] メタノン
^-■(CDC , d):0.72〜2.46C12H, in), 3.82(2fi, t, J=5.8Hz),- 3.88 (3H, s), 4.31 (2H, t, 1=5.8Hz), 6.76〜8.0 (7H, m)。
MS(m/z):444, 442。
(iii) (6—メ トキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3— ィル） [4一 （2—クロ口エトキシ） フエニル] メタノン
- NMR(CDC13, δ ·Λ.26〜2.17C12H. m), 3.16 (1H, m), 3.8K2H, t' J-5.7H z), 3.84(3H, s), 4.28(2H, br t), 6.78〜8.08(7H, m)。
Figure imgf000031_0001
(iv) (6—メ トキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィ ル） [4一 （2—クロ口プロボキシ） フエニル] メタノ ン
'H-NM CCDCla, 26〜2.33C14H, m), 3.75(2H, t, J=6Hz), 3.85C3H, s),
4.19(2H, t， J=6flz), 6.78〜8.04(7H, m)。
MS(m/z):458, 456。
(v) [ 6—メ トキシー 2— （ 3—メチルシクロへキシル） ベンゾ [ b ] チェン一 3—ィル] [4一 （2—クロ口エトキシ） フエニル] メタノ ン
•H-NMRCCDCla, <5):0.78〜2.08(12H, m), 3.8K2H, t, J=5.7Hz), 3.83(3H, s)， 4.30(2H, br t), 6.78〜8.08(7H, m)。
MS(m/z):444, 442。
(vi) (6—メ トキシー 2—シクロペンチルベンゾ [b] チェン一 3—ィ ル） [4一 （2—クロ口エ トキン） フヱニル] メタノ ン
iH-NMRCCDCls, )： 1.25〜2.21 (8H. m).3.33(1H, m), 3.75〜3.88(5H, m), 4.28(2H, t, J=5.6Hz), 6.79〜8.04(7H, m)。
Figure imgf000031_0002
(vii) (6—メ トキシー 2—シクロペンチルべンゾ [b] チェン一 3— ィル） [4一 （2—クロ口プロボキシ） フエニル] メタノ ン '
龍 I CDC13, δ) .22〜2.42C10H, m), 3.36(1H, m), 3.74(2H, t, J=5.9Η ζ), 3.84(3Η, s), 4.18(2Η, t, J=5.9Hz), 6.79〜8.0Κ7Η, m)。
S(m/z):430, 428。
(viii) ( 6—メ トキシー 2—シクロ ドデシルペンゾ [ b ] チェン一 3— ィル [4一 （2—クロ口エトキン） フヱニル] メタノ ン ^-NMRCCDCls, ）: 1.15〜2· 10(22H, ra), 2.90〜3.20 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.82 (2H, t, J=5.3Hz), 4.29(2fl, t, J=5.5Hz).6.85(1H, dd, J=7.0, 2.2Hz), 6. 90 (2H, d, J=9. OH z), 7.25〜7.58(2H, m), 7.76 (2H, d, J=9.0Hz)o
HS(m/z):512(M+), 329, 1830 ··
(ix) (6—メ トキシー 2—イソプロピルべンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 （2—クロ口エトキシ） フエニル] メタノン
'H-NMRCCDClg, ： 1.31 (6H, d, J=6.8Hz), 3.19〜3.49(1H, m), 3.83(2H， t, J=5.9fiz), 3.85C3H, s), 4.30 (2H, t, J=5.5Hz), 6.93(1H, d, J=8.8Hz), 6.85(1 H, dd, J=8.8, 2.4fl z), 6.85〜6.96(1H, m), 7.24(2H, d, J=8, 6Hz), 7.84 (2H, d, J=9.0Hz)。
Figure imgf000032_0001
製造例 7
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2 - (1ーピペリジニルカルボニル） ェチル] フヱニル] メタ ノン 353mgを THF30mlに溶解し、 水素化リチウムアルミニゥ ム 850 m gを加えて 1時間加熱還流した。 反応混合物に水少量を加え . て撹拌した後、 メタノール lm 1を加えて 5分間撹拌し、 さらに詐酸ェ チル 5m Iを加えて 5分間撹拌した。 スーパーセルでろ過し、 ろ液を減 圧下濃縮して得られた粗生成物を TLC (展開溶媒、 クロ口ホルム：メ タノール =19 : 1) で精製して （6—メ トキシー 2—シクロへキシル ベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3— （1ーピベリジニル） プ 口ピル] フヱニル] メタノール 107mgを得た。
^-NMRCCDCls, ： 1.26〜2.86C26H, m), 3.4(1H, m), 3.85C3H, s), 6.26 (1H, s),6.71〜7.60(7HF m)。
Figure imgf000033_0001
製造例 7と同様にして、 以下の（i)〜（iv)の化合物を合成した。
(i) (6—メ トキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン _ 3—ィ ル） [4— [3— （1ーピベリ ジニル） プロピル] フエ二ル] 'メタノー ル
^-NMRCCDCU, (5):1.25〜2.80(28H, m), 3.34(1H, m), 3.80C3H, s), 6.26 (1H, s), 6.72〜7.53(7H,ni)。
Figure imgf000033_0002
(ii) (6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィ ル） [4一 [3— (ジメチルァミ ノ） プロピル] フヱニル] メタノール
'H-NMRCCDSOD, δ):1.21〜2.05C10H, m)， 2.29(6H, s).2.29〜2.68(2H( m), 3.47-3.72(4H, m), 3.78(3H, s), 6.2K1H, s), 6.68〜7.58(7H, m)。
Figure imgf000033_0003
(iii) (6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3— ィル） [4一 [3— ( 1—ピロリ ジニル） プロピル] フヱニル] メタノ ール
!H-NMRCCDCls, δ):1.10〜2.05C16H, m), 2.45〜2.7謂, m), 2.85〜3.50 (1H, m), 3.80(3H, s), 6.26(1H， s), 6.71〜7.52(7H, m)。
Figure imgf000033_0004
(iv) 6—メ トキシ一 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - [4 - (1一ピロリ ジニル） プチル] フヱニル] メタノール 実施例 1
(6—メ トキシー 2—シクロペンチルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - (2—クロ口エトキシ） フヱニル] メタノ ン 3 Omgにピロ リ ジ ン 1mlを加え、 1時間加熱還流した。 減圧下濃縮してピロリジンを留 去し、 TLC (展開溶媒、 クロ口ホルム： メタノール =19 ： 1) で精 製して、 （6—メ トキシー 2—シクロペンチルベンゾ [b] チェン一 3 一ィル） [4一 [2— （1—ピロリジニル） エトキシ] フヱ二' -ル] メタ ノン 28 m gを得た。
^-NMRCCDC , ： 0.94〜2.47C12H, m)， 2.55〜2.79(45, m), 2.94(2H, t, J=6Hz), 3.41(1H, m), 3.84 (3H, s).4.19(2H, t, J=6Hz), 6.79〜7.87 (7H, m)。
MS(m/z):449(M+),84。
実施例 1と同様にして、 以下の実施例 2〜31の化合物を合成した。 実施例 2
(6—メ トキシー 2—シクロペンチルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2— （1—ホモピベリジニル） エトキシ] フヱニル] メタノン 一 MR(CDC13, ： 1.25〜2· 16(16H, in), 2.77〜2.92(4H, m), 2.94(2H, t, J=6Hz), 3.3(1H, m), 3.84C3H, s), 4.12(2H, t, J=6Hz), 6.79〜7.87C7H, m)0
MS(m/z):477(M+),112。
実施例 3
(6—メ トキシー 2—シクロペンチルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2— [1一 （3—メチルビベリジ二ル） ] エトキン] フエニル] メタノン '
-腫（CDC13， : 0.89(3H, d, J=5.9Hz), 1.25〜2.23C15H, m), 2.87- 3.60 (5H. m), 3.8 (3H, s), 4.26(2H, t, J=5.7Hz), 6.79〜7.87C7H, m)0
Figure imgf000034_0001
実施例 4
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2- [1— (4ーメチルビペラジニル） ] エトキシ] フエニル] メタノ ン
'H-NMRCCDCla, δ):1.12〜2.07(10H, m), 2.32 (3H, s), 2.37〜2.75 (8H, m), 2.84(2H， t, J=5.7Hz), 3.84 (3H, s), 4.17(2H, t, J=5.7Hz), 6.77〜·7.88(7H, m ) o
Figure imgf000035_0001
実施例 5
(6—メ トキシ一 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一.3—ィル） [4- 12- [2— （1.2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リニル） ] エトキシ】 フエニル] メタノン
-龍 R(CDC13， 5 )： 1.10〜2.16C10H, in), 2.61〜3.09(7H, m), 3.8 (5H, m), 4.28(2H, t, J=5.7Hz), 6.76〜7.87(11H, m)0
Figure imgf000035_0002
実施例 6
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - 12- [1— (4ーヒ ドロキシピペリ ジニル） ] エトキン] フエ ニル] メタノ ン
'H-NMRCCDCla, <5):1.12〜2.16(14H, m), 2.34〜3· 07(7H, m), 3.69〜3.84 (4H, ra)， 4.23(2H, t， J=5.7Hz), 6.78〜7.86(7H, m)0
MS(m/z):493( +), 114。
実施例 7
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - [2 - (ジェチルァミ ノ） エ トキシ] フエニル] メタノ ン
UMR CDC , 5)：0.77〜2.13 16H, m), 2.72(4H, q), 2.96(2H, t J=6Hz), 3.8 (3H, s), 4.18(2H, t, J=6Hz)， 6.78〜7.85 (7H, m)0
Figure imgf000036_0001
実施例 8
(6—メ トキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3·—ィル） [4- [2— （1一ピロリジニル） エトキシ] フヱニル] メタノン
UMRCCDCls, δ :1.22〜2.24C16H, m), 2.55〜2.72(4H, m), 2.94 (2H, t, J=5.9Hz), 3.2(IH, m), 3.84 (3H, s), 4.19C2H, t, J=5.9Hz), 6.78〜8.03C7H, m ) o
MS(m/2):477(M+),84。
実施例 9
(6—メ トキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4— [2- (1—ホモピベリジニル） エトキシ] フヱニル] メタノン - NMR(CDC13， ： 1.25〜2.16C20H, m), 2.79〜2.85 (4H, m), 3.03(2H, t, J=5.9Hz), 3.84C3H, s), 4.18 (2H. t, J=5.9Hz), 6, 78〜7.85 (7H, m c
HS(m/z):505(M+), 112。
実施例 10
(6—メ トキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4- [2— [1一 （3—メチルビベリジニル） ] エトキシ] フヱニル] メタノン '
- R(CDC13, 92(3H, d, J=5.9Hz), 1.12〜2.69C19H, m), 2.60〜 3.25 (5H. m), 3.83 (3H, s)， 4.19C2H, t， J=5.9Hz), 6.78〜8.00 (7H, m)。
MS(m/z):505(M+), 112。
実施例 11
[6—メ トキシー 2— (2—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チェ ンー 3 —ィル] [ 4一 [ 2 — （ 1 一ピロ リ ジニル） エ トキン] フヱニル] メタノ ン
'H-NM CCDC , (5):0.84(3H, d, J=7. OHz), 1.13〜2.15 13H, m), 2.57- 2.89(4H, m), 2.97(2H, t, J=5.8Hz), 3.4(1H, m), 3.84(3H, s), 4.21 (2H, t, J =5.8Hz)，6.77〜7.85(7H,m)。
Figure imgf000037_0001
実施例 1 2
[ 6—メ トキシー 2 — （2—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チェ ンー 3—ィル] [ 4一 [ 2 — ( 1 —ピベリ ジニル） エ トキシ] フエニル] メタノ ン
!H-NMRCCDCls, δ):0.80(3H, d, J=7. OHz), 1.13〜2.29(15H, m), 2.53(4H, m), 2.79(2H, t, J=6Hz), 3.3(1H, in), 3.84(3H， s), 4.17(2H, t, J=6Hz), 6.77- 7.85(7H, m)。
Figure imgf000037_0002
実施例 1 3
[ 6—メ トキシー 2 — ( 2—メチルシクロへキンル） ベンゾ [ b ] チェ ンー 3—ィル] [ 4一 [ 2 - ( 1 —ホモピベリ ジニル） エトキシ] フエ ニル] メタノ ン
!H-NMRCCDCla. δ):0.83(3H, d, J=7. OHz), 1.13〜2.07C17H, m), 2.75〜 2.88(4H, m), 3.0K2H, t, J=6.2Hz), 3.4(1H, m), 3.84 (3H, s), 4.17(2H, t, J= 6.2Hz),6.62〜7.85(7H, m)。
MS(m/z):505(M+), 112。
実施例 1 4
[ 6—メ トキシー 2 — （3—メチルシクロへキシル） ベンゾ [ b ] チェ ンー 3—ィル] [4一 [2 - (1一ピロリジニル） エトキシ〕 フエニル] メタノン
^- MECCDCls, ： 0.88C3H, d, J=5.3Hz), 1.03〜2.68C13H, m), 2.72〜 2.90C4H, m), 3.03C2H, t, J=5.7Hz), 3.5(1H, m), 3.84(3H, s), 4.25 (2H, t, J =5.7Hz),6.78〜L85(7H,m)。
Figure imgf000038_0001
実施例 15
[6—メ トキシ一 2— （3—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チェ ン一 3—ィル] [4一 [2— （1ーピベリジニル） エトキシ] フエニル] メタノン
^- MRCCDCla, ： 0.88 (3H, d, J=5.3Hz), 0.94〜2.3305H, m), 2.48〜
2.59(4H, m), 2.81 (2H, t, J=5.9Hz)， 3. KIH, m), 3.84 (3H, s), 4.19(2H， t, J =5.9Hz), 6.77〜7.85(7H,m)。
MS0n/z):491(M+),98。
実施例 16
[6—メ トキシー 2— （3—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チェ ンー 3—ィル] 14- 12- (1一ホモピベリジニル） エトキシ] フエ ニル] メタノン
-裏 CDC13, δ):0.88(3H, d, J=5.5flz), 1.00〜2.80(17H, nr), 2.86〜
3.00 (4H, m), 3.08 (2H, t, J=5.7Hz), 3.84 (3H, s), 4.23C2H, t, J=5.7Hz), 6.78 〜7.85C7H, m)。
MS(m/z):505(M+), 112。
実施例 17
[6—メ トキシー 2— （3—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チェ ンー 3—ィル] [4— [2— [ 1一 （3—メチルビペリ ジニル） ] ェ ト キシ] フヱニル] メタノ ン
題 R(CDC13, 5):0.71〜0.9輩, m).1.00〜2· 67C16H, m), 2.72〜3.15 (5H, m)， 3.84(3H, s), 4.17(2H, t, J=6Hz), 6.77〜7.85(7H, m)0
MS(ra/z):505(M+), 112。
実施例 1 8
(6—メ トキシー 2—シクロペンチルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - [3— （ 1ーピベリ ジニル） プロボキシ] フヱニル] メタノ ン 'H-NMRCCDCls, δ):1.25〜2.62C22H, in), 3.3(1H, ra), 3.84(3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.3Hz), 6.79〜7.87(7H, m)0
Figure imgf000039_0001
実施例 1 9
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3— （ジェチルァミ ノ） プロボキシ] フヱニル] メタノ ン
'H-NMRCCDCls, δ):1.26(6H, t), 1.40〜2.36C14H, m), 2.78〜3.14(4H, m), 3.84 (3H, s), 4.13(2H, t, J=5.8Hz), 6.77〜7.85(7H, m)。
Figure imgf000039_0002
実施例 2 0
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3一ィル） [4一 [3— （ 1一ピロリ ジニル） プロボキシ] フヱニル] メタノ ン !H-NMR CDCls, <5):1.15〜3.04C23H, m), 3.84 (3H, s), 4.1K2H, t, J=6.3 Hz), 6.77〜7.85(7H, m)。
Figure imgf000039_0003
実施例 2 1 (6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4- [3— （1ーピベリジニル） プロボキシ] フエニル] メタノン !H -腿（CDC13， ： 1.12〜3.04C18H, m), 2.47C6H, m), 3.0(1H, m)， 3.84 (3H, s), 4.09 (2H, t, J=6.2Hz), 6.77〜7.88 (7H. m)。 '- MS(m/z):4910l+), 98。
実施例 22
(6—メ 卜キシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4— [3— （1一ホモピベリジニル） プロボキシ] フヱニル] メタノ ン
^-NMRCCDCls. δ :1.11〜3.1K20H, m), 2.85C6H, m), 3.84 (3H, s), 4.11 (2H， t,
Figure imgf000040_0001
6.78〜7.85C7H, ra)。
MS(m/z):505(«+).112。
実施例 23
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4- [3— [1一 （3—メチルビペリジニル） ] プロボキシ] フエ二 ル] メタノン
^-NM CCDCla, 5):0.87 (3H, d, J-5.7Hz), 1.00〜3.13C24H, m), 3.84 (3H, s), 4.09(211, t， J=6.3Hz), 6.77〜7.85 (7H, 。
MSOn/z: 505(M+)，112。 ' 実施例 24
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3— [1一 （4ーメチルビペラジニル） ] プロボキシ] フエ二 ル] メタノン
-腿 (CDC13, ： 1.12〜2.29C12H, m).2.34 (3H, s), 2.56 10H, m), 3.84 (3H, s)， 4.09(2H, t, J=6.3Hz), 6.77〜7.88(7H, m)0
MS(m/z):506(M+), 113。
実施例 2 5
(6—メ トキシ一 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3一ィル） [4 - [3— [2 - (1, 2, 3， 4ーテ トラヒ ドロイソキノ リニル） ] プロボキシ] フヱニル] メタノ ン
'H-NMRCCDCls, δ):1.18-3.67C21H, m)， 3.84(3H, s)， 4.15(2H, t. J=6.3 Hz), 6.74〜8.45(llH,m)。
MS(ra/z):539(M+), 146o
実施例 2 6
(6—メ トキシ一 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3— ( 1—ピロリジニル） プロボキシ] フエニル] メタノ ン ^-NMRCCDCls, δ :1.26〜3.77C25H, m), 3.84(3H, s), 4.10(2H, t, J=6.3 Hz), 6.78〜7.88C7H, m)0
MS(m/z):491(M+),840
実施例 2 7
(6—メ トキシ一 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3— （1ーピベリ ジニル） プロボキシ] フエニル] メタノ ン 'H-NMRCCDCla, δ):1.26〜3.77C27H, m), 3.84(3H, s), 4.08 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.76〜7.88(7H, m)。
Figure imgf000041_0001
実施例 2 8
(6—メ トキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3— （1一ホモピベリ ジニル） プロボキシ] フヱニル] メタノ ン
^-NMECCDCla, <^):1.18〜3.80C29H, m), 3.84(3H, s), 4.10 (2H, t, J=6.3 Hz), 6.78〜7.92C7H, m)。
MS(m/z):519C +), 112o '- 実施例 29
(6—メ トキシ一 2—シクロドデシルペンゾ [b] チェンー3—ィル） [4一 [2— （1—ピベリジニル） エトキシ] フヱニル] メタノン
-騰 (CDC13, δ):1.25〜； I.85C28H, m), 2.62C4H, t， J=5.3Hz), 2.88 (2H, t, J=5.9Hz), 3.00〜3.25(1H. m), 3.76 (3H, s), 4.23(2H, t, J=5.9Hz), 6.84- 7.57C5H, m), 7.79 (2H, d, J=8.8Hz)0
)iS(m/z):561(M+),459,98。
実施例 30
(6—メ トキシー 2—イソプロピルべンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 一 [2— （1ーピペリジニル） エトキシ] フエニル] メタノン
!H-NMRCCDCls, 5) :1.30 (6H, d. J=6.8Hz), 1.50〜： L 75 (6H, m)， 2.57(4H, t, J=7.3Hz), 2.82 (2H, t, J=4.2Hz).3.3K1H, m), 4.06(3H, s)， 4.19C2H, t, J=5. 9Hz), 6.76〜7.24 (5H, m), 7.80 (2H, d, J=9.0Hz)。
MS(m/z):437(M+)，98。
実施例 31 '
(6—メ トキシ一 2—イソプロピルべンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 一 [2— （1一ピロリジニル） エトキシ] フエニル] メタノン
-腿 (CDCI3, ：1.30 (6H, d, J=6.8Hz), 1.88〜2· 05 (4Η, m), 3.00(4Η, t, J=5.7Hz)， 3.18C2H, t, J=5.7Hz), 3.34〜3.60(1H， m), 3.84(3H, s), 4.38(2H, t, J=5.3Hz), 6.79〜7.28(5H, m), 7.82(2H, d， J=8.8Hz)。
Figure imgf000043_0001
実施例 3 2
ピロリ ジン 0. 2m】の THF溶液に水素化ナトリウム 4 8mgを加 え、 室温で 1時間撹拌した。 そこへ （6—メ トキシー 2—シグロへキン ルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 （2—クロ口エ トキシ） フエ ニル] メタノ ン 5 4 m gを加えて 1 0時間加熱還流した。 水を加えて酢 酸ェチルで抽出し、 TL C (展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) で精製して （6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チ ェンー 3—ィル） [4一 [2— （1—ピロリ ジニル） エトキシ] フエ二 ル] メタノ ン 1 2mgを得た。
'H-NMRCCDCls, δ) 1.15〜2.10C14H, m), 2.67〜2· 86(4H, in), 3.00(2Η. t, J=5..7Hz), 3.4(1H. m), 3.84(3H, s), 4.23C2H, t, J=5.7Hz), 6.78〜7.86(7H(
Figure imgf000043_0002
実施例 3 2と同様にして、 以下の実施例 3 3〜3 4の化合物を合成し た。
実施例 3 3
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2 - ( 1—ホモピペリ ジニル） エトキシ] フエニル] メタノ ン ^-NHRCCDCls. 5)：0.83〜2.1K18H, m), 2.74〜2· 95(4H. m), 3.04(2H, t, J=6Hz), 3.84(3H, s), 4.20(2H, t， J=6Hz), 6.78〜7.88(7H, m)0
MS(m/z):491(M+), 112。
実施例 3 4
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4- 12- (N—モルホリニル） エトキシ] フヱニノレ] メタノン -騰 (CDC13, ： 0.85〜2.17C10H, m), 2.56〜2.66(4H, m), 2.85 (2H, t, J=5.7Hz), 3.0(1H, m), 3.61〜3, 80 (4H, m), 3.84(3H, s), 4.20(2H， t, J=5.7 Hz),6.77〜7.89(7H,ni)。
Figure imgf000044_0001
実施例 35
(6—メ トキシ一 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - (2—クロ口エトキシ） フエニル] メタノン 5 Omgを DMF 5 m 1に溶解し、 ヨウ化カリウム 20 m gと 3—メチルピぺリジン 0.5 1111を加ぇて約40°0：で8時間、 室温で 2曰、 約 50°Cで 2時間撹拌し た。 反応混合物を減圧下濃縮し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ て酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 TLC (展開溶媒、 クロ口ホルム） で精製して （6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 12- [1一 （3—メチルビベリジニル） ] エトキシ] フエニル] メタノン 3 lmgを得た。
-腿（CDC13, d):0.87C3H, d， J=5.7Hz), 1.01〜2.76C17H, m), 2.73〜 3.11 (5H, in), 3.8 C3H, s), 4.18(2H, t, J=6Hz), 6.75〜7.88(7H, m)。
«S(m/z):491(H+),1120 '
実施例 35と同様にして、 以下の実施例 36の化合物を合成した。
実施例 36
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [t>] チェン一 3—^ Tル） [4一 [3— （N—モルホリニル） プロボキシ] フヱニル] メタノン
!H- MRCCDCla, d):L 13〜3· 04C18H, m), 3.0(1H, m), 3.73(4H, m), 3.84 (3H, s), 4.10(2H, t, J=4.7Hz), 6.77〜7.85(7H, m)。
MS(m/z):493( +), 100。
実施例 37
製造例 6において、 4一 （2—クロ口エトキシ） 安息香酸の代わりに 4- [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] 安息香酸 200mgと、 6— メ 卜キシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チォフェンの代わりに 6— メ トキシー 2—シク口ペンチルベンゾ [b] チオフヱン 45 m gを用い て同様に操作した後、 TLC (展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノール = 19 : 1) で精製して （6—メ トキシ一 2—シクロペンチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] フエ二 ル] メタノン 35mgを得た。
^-NMRCCDCla, 5) :1.26〜2.29C8H, in), 2.36(6H. s), 2.77(2H. t, J=5.7 Hz), 3.25〜3.79(1H, m), 3.84(3H, s), 4.14(2H, t, J=5.7Hz), 6.79〜7.90(7H, m)o
Figure imgf000045_0001
実施例 37と同様にして、 以下の実施例 38〜58の化合物を合成し た。
実施例 38
(6—メ トキシー 2—シクロペンチルべンゾ [b】 チェン一 3'—ィル） [4 - [2— （ジェチルァミノ） エトキン] フヱニル] メタノン
!H-NMRCCDCls, 10(6H, t, J=7.2Hz), 1.26〜2.47(8H, m), 2.70(4H, q), 2.94(2 H, t， J=6Hz)， 3.25〜3.58C1H, ni), 3.84(3H, s), 4.15(2H, t, J=6 Hz),6.79〜7.87(7H, m)。
S(m/z):451(M+),86o 実施例 39
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 12- (ジメチルァミノ） エトキシ] フエニル] メタノン
-腿 (CDC13, ： 1.18〜2.12C10H, m)' 2.37(6H, s), 2.6〜3..2(3H, ra)， 3.84 (3H, s), 4.16(2H, t, J=5.7Hz), 6.78〜7.85C7H, m)。
Figure imgf000046_0001
実施例 40
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2— （1ーピペリジニル） エトキシ] フエニル] メタノン
-腿 (CDC13， δ :1.15〜2.09C10H. π , 2.55〜2.66 (4Η, m), 2.87(2H, t, J=5.8Hz), 3.0(1H, m), 3.84 (3H, s), 4.22 (2H, t, J=5.8Hz), 6.78〜7.85 (7H,
Figure imgf000046_0002
MS(m/z):477(M+)，98。
実施例 41
(6—メ トキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェンー3—ィル） [4一 [2- (ジメチルァミノ） エトキシ] フエニル] メタノン
!H-證 (CDC13, ：1.26〜2.16C12H, m), 2.38 (6H, s), 2.80 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.89〜3.73 (IE m), 3.83(3H, s), 4.16 (2H, t, J=5.6Hz), 6.78〜7.85(7H, m)0 '
Figure imgf000046_0003
実施例 42
(6—メ トキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4— [2- (ジェチルァミノ） エトキシ] フヱニル] メタノン
!H-NMRCCDCls, δ :1.15 (6Η, t, J=7.2Hz), 1.26〜2.16(12H, m), 2.78(4H, q)， 3.0K2H, t, J=5.9Hz), 3.84(3H, s), 4.23(2H, t, J=5.9Hz), 6.78〜7.85 (7H, m)0
Figure imgf000047_0001
実施例 43
(6—メ トキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4- [2- (1ーピベリ ジニル） エ トキシ] フヱニル] メタノ ン
^-NMRCCDCla, <5):1.25〜2.22(18H, m), 3.02〜3· 3Κ7Η, ra)， 3.84(3H, s), 4.49〜4.60(2H, m), 6.78-7.86(7H, m)。
Figure imgf000047_0002
実施例 44
[6—メ トキシー 2— (3—メチルシクロへキンル） ベンゾ [b] チェ ン一 3一ィル] [4一 [2— （ジメチルァミ ノ） エ トキシ] フエニル] メタノ ン
-蘭 R(CDC13, 5):0.8δ(3Η, t, J=6Hz), 0.94〜2.3K9H, ID), 2.37(6H. s), 2.78(2H, t, J=5.6Hz)， 3.84(3H, s), 4.15(2H, t， J=5.6Hz), 6.77-7.85 (7H, m ) o
MS(m/z):451(M+),580
実施例 45
[6—メ トキシー 2— (3—メチルシクロへキシル） ベンゾ 【'b] チェ ンー 3—ィル] [4— [2— （ジェチルァミ ノ） エ トキシ] フヱニル] メタノ ン
!H-NMRCCDCls, ： 0.87(6Η, ΐ), 1.00〜2.17C12H, m), 3.22(4H, q), 3.42 (2Η， ΐ, J=4.7Hz), 3.6(1Η, m), 3.85(3Η， s), 4.60(2Η, t, J=4.7Hz), 6.78〜 7.87(7Ht m)0
Figure imgf000048_0001
実施例 46
[6—メ トキシ一 2— （4ーメチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チェ ンー 3—ィル] — 12 - (1ーピペリジニル） ェトキシ] 'フエニル] メタノン
-腿 (CDC13, δ :0.97 (3Η, t, J=7.2Hz), 1.22〜2.08(15H， m), 2.51〜2. 69C4H, m), 2.84 (2H, t, J=5.9Hz), 3.0(1H， m), 3.84 (3H, s), 4.21(2H， t. J=5.9 Hz), 6.78〜7.88(7H,ra)o
Figure imgf000048_0002
実施例 47
[6—メ トキシー 2— （1ーシクロォクテニル） ベンゾ [b] チェン一 3—ィル] [4— [2— （1ーピベリジニル） エトキシ] フエニル] メ タノン
-霞 (CDC13, δ :0.97〜2.59C19H, m), 2.65〜2.78 (4H, m), 2.93 (2H, br t), 3.79(3Hr s), 4.25(2H, br t), 6.74〜8.05(7H, m)。
MS(m/z):503(M+),98。
実施例 48
(6—メ トキシー 2—メチルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一
[2— （1一ピロリジニル） エトキシ] フヱニル] メタノン '
^- HRCCDBOD, 6 :L 85〜2.00 (4H, m), 2.43(31, s), 2.86〜3.0δ(4Η, m), 3.18(2H, t, J=5.4Hz), 3.84C3H, s), 4.29C2H, t, J=a.4Hz), 6.81〜7.85 (7H, m)。
Figure imgf000048_0003
実施例 49 (6—メ トキシー 2—クロ口べンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一
[2— （1一ピロ リ ジニル） エ トキン] フ ι·ニル] メタノ ン
^-NMRCCDSOD, ： 1.83〜1.98(4H, m), 2.84〜2.9K4H, m)， 3.15(2H, t, J =5.4Hz), 3.75 (3H, s), 4.26(2H, t, J=5.4Hz).6.94〜7.86(7H, m)。 -
Figure imgf000049_0001
実施例 50
(2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2 - (1ーピペリ ジニル） エトキシ] フヱニル] メタノ ン
•H-N RCCDC , δ):1.09〜2.22C16H, m), 2.64〜2· 76(4H, ra), 2.95(2Η， ΐ, J=5.7Hz), 3.0(1Η, m), 4.30(2Η( t, J=5.7Hz), 6.83〜7.89(8H, m)。
Figure imgf000049_0002
実施例 51
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - [2 - ( 1ーピペリ ジニルカルボニル） ェチル] フヱニル] メ タ ノ ン
^-NMRCCDCU, 5)：1.14〜2.20C16H. m), 2.61〜2.74(2H, m), 2.91〜3.13 (2H, in), 3.35〜3.67(4H, m), 3.84(3H, s)， 6.77〜7.92(7H, m)0
MS(m/z):489(M+),363, 349。
実施例 52 '
(6—メ トキシ一 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - [2 - ( 1ーピペリ ジニルカルボニル） ェチル] フヱニル] メ タ ノ ン
!H- MRCCDCls, δ :1.26〜2.06C18H, m), 2.55-2.7K2H, m), 2.94〜3.14 (2H, m).3.30〜3.6K4H, ra), 3.84(3H, s), 6. Π〜Ί.80(7H, m)0 MS(m/z):503OI+)。
実施例 53
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェンー3—ィル） [4一 [2- (ジメチルカルバモイル） ェチル] フエニル] メ'タノン !H-NHECCDCla, ： 1.10〜2.17(鼠 m), 2.54〜2.78 (2H, m), 2.95 (6H, s),
2.95〜3. 30 (2H, m), 3.8 (3H, s), 6.77〜7.95 (7H, m)。
«S(ra/z)： 449 (Η+), 362ο
実施例 54
(6—メ 卜キシ一 2—シクロペンチルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2— （1ーピペリジニル） エトキシ] フエニル] メタノン
-腿 (CDC13, ： 1.30〜2, 90Q8H, m)f 2.97 (2H, t, J=6Hz), 3.35(1H, m), 3.85(3H s), 4.32(2H， t， J=6Hz), 6.80〜7. 0(5H, m)， 7.8 (2H, d, J=8.8Hz)0 S(m/z):463(M+),352, 98。
実施例 55
[6—メ トキシー 2— （4ーォキソシクロへキシル） ベンゾ [b] チェ ンー 3—ィル] [4一 12- (1—ピベリジニル） エトキシ] フユニル] メタノン
^-NM CCDCla, δ :1.30-2.80Q8H, m), 2.87(2H, t, J=6Hz), 3.50QH, m), 3.85(3H, s), 4.2概 t, J=6Hz), 6.70〜7.30C5H, m), 7.8K2H, d, J=9Hz)0
MS(m/z):491(M+),380, 98。
実施例 56
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4- 12- (1一ピロリジニルカルボニル） ェチル] フヱニル] メタ ノン 'H-NMRCCDCla, δ):1.18〜2.05(14H, m), 2.57(2H, t, 1=7.7Hz), 3.08(2H, t, J=7.9Hz), 2.80〜3.60(1H, m)， 3.20〜3.60(4H， m), 3.84 (3H, s), 6.83(1H， dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.15〜7.42(4H, m)， 7.75(2H, d, J=8.4Hz)。
MS(ni/z):475(M+)。
実施例 57
[6—メ トキシー 2— （2—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チェ ンー 3—ィル] [4一 [2— （ 1一ピロリジニルカルボニル） ェチル] フエニル] メタノン
^-NM CCDCls, δ):0.84(3H, d, 1=1.3Hz), 1.25〜2.10C13H, m), 2.57(2H, t， J=7.5Hz), 3.07(2H, t, J=7.5Hz), 2.90〜3.60(5H, m), 3.84 (3H, s), 6.82(1 H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.11〜7.35(4H, m), 7.73(2H, d, J=8.4Hz)0
MS(m/z):489(M+)。
実施例 58
(6—メ トキシ一 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2— （ 1—ピロリジニルカルボニル） ェチル] フヱニル] メタ ノン
^-NMRCCDCla, δ):1.26〜2.15C16H, m).2.58(2H. t, J=7.9Hz), 3.08(2H, t, J=7.9Hz), 2.90〜3.60(1H, m), 3.20〜3.53(4H, m), 3.84 (3H, s), 6.84(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.20〜7.3 (4H, m), 7.75(2H, d, J=8.4Hz)0
MS(m/z):489( +),273, 72。
実施例 59
ピリジン 5 m 1に三酸化クロム 88 mgを加えて黄色粥状溶液にした ところへ （6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3 一ィル） [4一 [3— （1ーピペリジニル） プロピル] フヱニル] メタ ノール 105m gのピリジン溶液を加えて室温で一時間撹拌した。 反応 混合物に氷を入れた後酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた粗生成物を TLC (展開溶媒、 クロ口ホルム： メタノール =19 ： 1) で精製し、 （6—メ ドキシ一 2 ーシクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3— （1一 ピベリジニル） プロピル] フヱニル] メタノン 47m gを得た。
^- MRCCDCla, d):L 15〜2· 09C16H, m)， 2.30〜2.57(6H, m), 2.62〜2.96 (4H, m), 3.84 (3H, s)， 6.78〜7.79C7H, m)。
Figure imgf000052_0001
実施例 59と同様にして、 以下の実施例 60〜63の化合物を合成し た。
実施例 60
(6—メ 卜キシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3— （1—ピベリジニル） プロピル] フヱニル] メタノン ^-NHRCCDCls, ： 1.13〜2.19C18H, m), 2.40〜3.29Q0H, m), 3.85 (3H, s), 6.78〜7.79 (7H, m)0
Figure imgf000052_0002
実施例 61
(6—メ トキシ一 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4- [3— (ジメチルァミノ） プロピル] フエニル] メタノン
!H-N RCCDCls, δ):1.ひ 5〜2.16(12H, m), 2.35 (6H, s), 2.35〜2.98C4H, m), 3.85C3H, s), 6.78〜7.82(7H, m)。
MS(m/z):435(M+),58。
実施例 62 (6—メ 卜キシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3— （1 —ピロリ ジニル） プロピル] フヱニル] メタノ ン 'H-NMRCCDCla, )： 1.18〜2.07C16H, ID), 2.54〜3.15(9H, m), 3.84(3H, s), 6.78〜7.80(7H,m)。
Figure imgf000053_0001
実施例 63
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - [4 - ( 1一ピロリ ジニル） プチル] フヱニル] メ タノ ン •H-NMRCCDCls, δ):1.20〜2.15C18H, m), 2.40〜2.85(8H, m), 2.75〜3.15 (1H, m), 3.84(3H, s), 6.83(1H, dd， J=8.8， 2.4Hz), 7.17〜7.40(4H, m)， 7.74(2 H, d， J=8. lHz)。
Figure imgf000053_0002
実施例 6 4
[6—メ トキシー 2— （4一才キソシクロへキシル） ベンゾ [b] チ ェン一 3—ィル] [4一 [2— （ 1ーピベリ ジニル） エ トキン] フエ二 ル] メタノ ン 5 Omgをメタノール 4m 1 および TH F 0, 5m 1 に溶 . 解し、 氷冷した。 水素化ホウ素ナ卜リウム 6mgを加え、 0°Cで 1 5分 間撹拌した。 反応混合物中へ水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去した。 '得られた 粗生成物を TL C (展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノール = 1 9 : 1 ) で精製し、 [6—メ トキシ一 2— （4ーヒ ドロキシシクロへキシル） ベ ンゾ [ b ] チェン一 3—ィル] [ 4一 [2 - ( 1ーピベリジニル） エ ト キシ] フエニル] メタノ ン 3 2mgを得た。
^-N RCCDCls, δ) 1.10〜2.20C14H, in), 2.60〜3.00(4H， m), 3.06(2H, t, J=6Hz), 3.60C2H, m), 3.85(3Hr s), 4.4K2H, t, J=6Hz), 6.70〜7.30 (5H, m), 7. 80 (2H. d, J=9Hz：)。
HS(m/z) :493(M+), 382, 323, 98。
実施例 65 '·
塩化アルミニウム 20 Omgをジクロロメタン 2 Om 1に加え、 0°C で撹拌している中に、 ォキサリルクロリ ド 0.3m lのジクロロメタン 溶液 10mlを滴加し、 0°Cで 10分間撹拌した。 4一フエニルブチリ ルピロリジン 10 Om "のジクロロメタン溶液 2 m 1を滴加し、 室温で 30分間撹拌した。 水を加えてジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残さをジクロロメタン 2 Om I に溶解し、 6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チオフヱン 1 O.Omgと塩化アルミニウム 20 Omgを加えて、 室温で 2時間撹拌 した。 反応混合物に.25°C以下で THF lm 1、 20%塩酸 0.3m l、 水 lm 1を加えた後、 飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液を加えてアル力リ 性にし、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 溶媒を留去して得られた粗生成物を TLC (展開溶媒、 齚酸ェ チル： n—へキサン =1 ： 5) で精製し、 （6—メ トキシー 2—シクロ へキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4— [3— （1一ピロリジ ニルカルボニル） プロピル】 フヱニル] メタノン 54mgを得た。
MS(ffl z).-489(M+),113。
実施例 65と同様にして、 以下の実施例 66〜68の化合物を合成し o
実施例 66
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - [3— （ 1ーピペリ ジニルカルボニル） プロピル] フエニル] メ 夕ノ ン
^-NMRCCDC^, δ)·Λ.17〜1.86C16H, m), 1.91〜2.15(2H, m), 2.34(2H, t, J=6.8Hz), 2.76(2H, t, J=7.5Hz), 3.20〜3.65(5H, m)， 3.84(3H, s) 6.83(1H, dd, J=9.0， 2.4Hz)， 7.18〜7.30(4H, m), 7.75(2H, d， J=8.4Hz)0
MS(m/z):503(M+), 127。
実施例 67
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [4 - (1ーピベリ ジニル） プチル] フエニル] メタノ ン
^-NMRCCDCls, (5)：1.25〜2.05C20H, ra), 2.24〜2.39(6H, m), 2.69(2H, t, J=7.0Hz), 2.80〜3.10(1H, m), 3.84(3H. s), 6.84(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz)， 7.1 3〜7.27(5H, ra), 7.74 (2H, d. J=8.4Hz)。
Figure imgf000055_0001
実施例 68
(6—メ トキシー 2—シクロへキシルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4一 [3— （ジメチルカルバモイル） プロピル] フヱニル] メタノ ン •H-NMRCCDCls, δ):1.15〜： 1.85(12H. m), 1.90〜2.20(2H, in), 2.33(2H, t, J=6.8Hz), 2.76(2H, t, J=7.7Hz), 2.95(6H, s)， 3.85(3H， s), 6.77〜7.80(7 H,m)。 '
Figure imgf000055_0002
実施例 69
(6—メ トキシー 2—シクロペンチルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2— （ジメチルァミ ノ） エトキシ] フエニル] メタノ ン 35m gをジクロロメタン 5m lに溶解し、 塩化アルミニウム 65mg、 エタ ンチオール 0.03m lを加えて室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に THFO.3ml、 20%塩酸 0.075m l、 水 0.3m lを加えた後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアル力リ性にし、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を皆去して、 得られた粗生成物を TLC (展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノール =1 9 : 1) で精製し、 （6—ヒ ドロキシ一 2—シクロペンチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2— （ジメチルァミノ） エトキシ] フエ二 ル] メタノン 2 lmgを得た。
^-N RCCDsOD, δ):ί.24〜2.27 (8Η, m), 2.37(6H, s), 2.81 (2H, t, J=5.5H z), 4.18 (2H, t, J=5.5Hz), 6.68〜7.87(7H, m)。
liS(ni/z):409af+),58。
実施例 69と同様にして、 以下の実施例 70〜 132の化合物を合成 した。
実施例 70
(6—ヒドロキシー 2—シクロペンチルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2— (ジェチルァミノ） エトキン] フヱニル] メタノン
iH-NM CCDaOD, ： 1· 06 (6Η, t, J=7.2Hz), 1.20〜2.21(8H, m), 2.64 (4H, q), 2.89C2H, t, J=5.7Hz), 4.12(2H, t, J=5.7Hz), 6.68〜7.84 (7H, m)。
liS(m/z):437(M+),86。 - 実施例 71
(6—ヒドロキシー 2—シクロペンチルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2— （1—ピロリジニル） エトキシ] フヱニル] メタノン iH- MRCCDsOD, ： 1.23〜2.15C12H, m), 2.62〜2.79(4H, m), 2.99(2H, t, J=5.5Hz), 4.22 (2H, t, J=5.5Hz), 6.69〜7.84(7H, m)。
Figure imgf000057_0001
実施例 72
(6—ヒ ドロキシー 2—シクロペンチルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4- [2— （1—ホモピベリ ジニル） エ トキシ] フエニル ] '·メタノン ^-NMRCCDsOD, 5):1.26〜2.15(16H,m).2.83〜2.91(4H,m),3.05(2H, t,
J=5.6Hz), 4.22(2H, t, J=5.6Hz), 6.68〜7.84(7H, m)c
MS(m/z):463(M+), 112。
実施例 73
( 6—ヒ ドロキシ一 2—シクロべンチルベンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4一 [2— [1一 （3—メチルビベリ ジニル） ] エトキシ] フヱニル] メタノ ン
'H-NMRCCDgOD, <5):0.89(3H, d， J=5.7Hz), 1.29〜2.15C15H, m), 2.81〜3. 04 (5H, m), 4.2 (2H, t, J=5.6Hz), 6.69〜7.84(7H, m)。
MS(m/z):463(M+), 112。
実施例 74
( 6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4一 [2 - (ジメチルァミ ノ） エトキシ] フエニル] メ タノ ン
'H-NMRCCDsOD, ： 1.09〜2.29(10H, m)， 2.36(6H, s), 2.8K2H, t, J=5.5 Hz), 4.19(2H, t， J=5.5Hz), 6.68〜7.83(7H, m)。
Figure imgf000057_0002
実施例 Ί 5
（6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2 - (ジェチルァミ ノ） エトキシ] フエニル] メタノ ン
^-NMRCCDaOD, <5):1.1K6H, t, J=7.2Hz), 1.22〜： L 94C10H, m), 2.72(4H, q), 2.98C2H, t, J=5.6Hz), 4.2K2H, t, J=5.6Hz), 6.69〜7.83(7H, m)。
Figure imgf000058_0001
実施例 76
(6—ヒドロキシ— 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一- 3—^ Tル） [4— [2- (1一ピロリジニル） エトキシ] フエニル] メタノン
-騰 (CD30D, δ :1, 11〜2.03C14H, m), 2.78〜2.99 (4H, m), 3, 10(2Η, ΐ, J=5.4Hz)r 4.27C2H, t, J=5.4Hz), 6.68〜7.86 (7H, m)。
Figure imgf000058_0002
実施例 77
(6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェンー3—ィル） [4- [2— （1ーピベリジニル） エトキシ] フエニル] メタノン
-腿 (CD30D, δ :1.15〜2.1 C16H, m), 2.50〜2.61(4H, m), 2.80 (2H, t, J=5.5Hz), 3. OCIH, m), 4.18 (2H, t, J=5.5Hz), 6.67〜7.80(7H. m)。
Figure imgf000058_0003
実施例 78
(6—ヒドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - [2— （1一ホモピベリジニル） エトキシ] フエニル] メタノン S(m/z):477(M+), 112。
実施例 79 - (6—ヒドロキシ一 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 12- [1一 （3—メチルビベリジニル） ] エトキシ] フエニル] メタノン
醒（CD30D, ： 0.87 (3H, d, J=5.7Hz), 1.01〜2.26 17H, m)'， 2.73〜3. 2 (5H, m), 4.20 (2H, t, J=5.6Hz), 6.68〜7.84(7H, m)。
Figure imgf000059_0001
実施例 80
(6—ヒ ドロキシ一 2—シクロへキシルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4一 [2 - (N—モルホリニル） エ トキン] フヱニル] メダノ ン 】H - NMR(CD30D, 5 ) :0.89〜2.06(10H, m)， 2.59(4H, br t).2.82(2H, t, J=5. 5Hz), 3.70(4H， br t), 4.23(2H， t, J=5.5Hz), 6.69〜7.85(7H, m)0
S(ni/z):465(M+),100o
実施例 81
(6—ヒ ドロキシ一 2—シクロへキシルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4- [2 - [1一 （4—メチルビペラジニル） ] エトキシ] フヱニル] メタノ ン
'H-NMRCCDaOD. <5):0.89〜2.08(10H, m), 2.58(3H, s), 2.61〜3.00(10H, m), 4.23(2H, t， J=5.4Hz), 6.68〜7.83(7H, m)。
MS(m/z):478( +), 113。
実施例 82
(6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキシルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4一 [2— [2— （1, 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リニル） ] エトキシ] フユニル] メタノ ン
!H-NMRCCDsOD, δ):1.08〜2.17C10H, m), 2.80〜3· 04(9H, m), 3'.75(2Η, s)， 4.2δ(2Η, t, J=5.6Hz), 6.68〜7.82C11H, m)。
MS(m/z):511(M+), 146。
実施例 83
( 6—ヒ ドロキシー 2—シク口へキシルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4一 [2— [1— (4ーヒ ドロキシピペリ ジニル） ] エトキシ] フエ ニル] メタノン
一 MR(CD30D， δ :1.08〜3· 08(21fl, m), 3.56〜3.70C1H, m), 4.22 (2Η, t,
Figure imgf000060_0001
πι)。
S(m/z):479(M+), 114ο '
実施例 84
(6—ヒ ドロキシ一 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4 - 12- (ジメチルァミノ） エトキシ] フエニル] メタノン
^-NMRCCDsOD, 6 :L 28〜2.15C12H, m), 2.39(6H, s)， 2.85 C2H, t J=5.5 Hz), 4.20 (2H, t, J=5.5Hz), 6.68〜7.83 (7H, m)。
MS(m/z):437 +),58。
実施例 85
(6—ヒ ドロキシー2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4一 12- (ジェチルァミノ） エトキシ] フエニル] メタノン
1fl-NMR(CD30D, ： 1.11C6H, t, J=7.2Hz), 1.22〜； I.93(12Η, ι), 2.71(4H， q), 2.97C2H, t, J=5.6Hz), 4.20 (2H, t. J=5.6Hz), 6.79〜7.83(7H， m)。
Figure imgf000060_0002
実施例 86
(6—ヒドロキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b〕 チェン一 3—ィル）
[4一 C2- (1一ピロリジニル） エトキシ] フヱニル] メタソン
^-N ECCDsOD, 17〜2.0716H, m), 2.71〜2.99(4H, m), 3.08 (2H, t,
J=5.5Hz), 4.26 (2H, t, J=5.5Hz), 6.69〜7.86C7H, m)。
Figure imgf000060_0003
実施例 87
(6—ヒドロキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4 - [2 - ( 1ーピペリ ジニル） エトキシ] フヱニル] メタノ ン -龍 R(CD30D, δ):1.24〜2.07C18H, in), 2.53〜2.68(4H, m), 2.83(2H, t, J=5.6Hz), 4.23(2H, t, J=5.6Hz), 6.69〜7.83(7H, m)0
Figure imgf000061_0001
実施例 88
(6—ヒ ドロキシ一 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2 - ( 1一ホモピペリ ジニル） エトキシ] フエニル] メタノ ン ^-NMRCCDsOD, δ) 1.17〜2.17C20H, m), 2.75〜2.95(4H, m), 3.05(2H, t， J=5.6Hz), 4.22(2H, t, J=5.6Hz), 6.68〜7.85(7H, m)。
MS(m/z):491( +), 112。
実施例 89
( 6—ヒ ドロキシ一 2—シクロへプチルペンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4一 [2— [1 - (3—メチルビペリ ジニル） ] エ トキシ] フヱニル] メタノ ン
'H-NMRCCDaOD, 5):0.83(3H, d, J=5.7Hz), 1.53〜2.06(18H, m), 2.77〜3. 08(5H, m), 4.2K2H, t, J=5.6Hz).6.67〜7.82(7H, m)。
Figure imgf000061_0002
実施例 90
[6—ヒ ドロキシ一 2— （2—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チ ェン一 3—ィル] [4一 C2 - (1一ピロリ ジニル） エトキン] フエ二 ノレ] メタノ ン
- NMR(CD30D, 5):0.83(3H, d， 1=1.0Hz), 1.28〜2, 05C13H, m), 2.68-2. 86(4H, m)， 3.0K2H, t, J=5.5Hz), 4.24(2H, t, J=5.5Hz), 6.69〜7· 84C7H, m)。
MS(m/z):463( +), 84o 実施例 9 1
[6—ヒドロキシー 2— (2—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チ ェンー 3—ィル] [4一 [2— （1ーピペリジニル） エトキシ] フエ二 ル] メタノン '- - NMR(CD30D， δ):0.83C3H, d, J=7. OHz), 1.23〜2.15C15H, m), 2.60〜2.
7 , m), 2.90 (2H, t, J=5.5Hz), 4.24(2H, t, J=5.5Hz), 6.68〜7.83(7H, m)。
lfS(in/z):477(M+), 98o
実施例 92
[6—ヒ ドロキシー 2— （2—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チ ェンー 3—ィル] [4 - [2 - ( 1一ホモピベリジニル） エトキシ] フ ェニル] メタノン
-賺 (CD30D, δ):0.84 (3Η, d, J=7. OHz), 1.12〜2.03C17H, m), 2.85〜2. 95 (4H, m)， 3.07 (2H, t, J=5.7Hz), 4.24 (2H. t, J=5.7Hz), 6.69〜7.84 (7H, m)。
HS(m/z):491(M+), 112。
実施例 9 3
[6—ヒドロキシー 2— （3—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チ ェンー 3—ィル] [4— 12- (ジメチルァミノ） エトキシ] フヱニル] メタノン
lH-N R(CD30D, ：0.87(3H, d, J=6.6Hz), 1.03〜2· 00C9H, m) 2.39 (6H, s), 2.85C2H, t, J=5.5Hz), 4.20 (2H, t, J=5.5Hz), 6.68〜7.83 (7H, m)。
Figure imgf000062_0001
実施例 9 4
[6—ヒドロキシー 2— （3—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チ ェンー 3—ィル] [4一 [2— （ジェチルァミノ） エトキシ] フヱニル] メタノ ン
'H-NMRCCDaOD, <5):0.88(3H, d, J=7. OHz), 1.18(6H, t), 1.26〜2.15(9H, m), 2.82(4H, q), 3.08(2H, t, J=5.5Hz), 4.24(2H, t, J=5.5Hz), 6.69〜7.89(7 H,m)。
Figure imgf000063_0001
実施例 95
[ 6—ヒ ドロキシー 2— ( 3—メチルシクロへキシル） ベンゾ [ b ] チ ェンー 3—ィル] [4— [2— （1一ピロリ ジニル） エトキシ] フエ二 ル] メタノン
^-NM CCDsOD, 5):0.88(3H, d, J=5.5Hz), 1.17〜； I.96C13H, in), 2.76〜2. 89(4H, m), 3.08(2H, t, J=5.4Hz), 4.26(2H, t, J=5.4Hz), 6.78〜7.84(7H, m)。
Figure imgf000063_0002
実施例 96
[6—ヒ ドロキシ一 2— （3—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チ ェン一3—ィル〕 [4一 [2- (1ーピベリ ジニル） エ トキシ] フエ二 ノレ] メタノ ン
!H-NMRCCDsOD, <5)：0.88(3H, d, J=5.9Hz), 1.16〜2.03C21H, m), 3.58(2H, t, J=4.6Hz), 4.49(2H, t. J=4.6Hz), 6.77〜7.86(7H, m)。
Figure imgf000063_0003
実施例 97
[6—ヒ ドロキシ一 2— （3—メチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チ ェンー 3—ィル] [4— [2— （1一ホモピベリ ジニル） エトキシ] フ ェニル] メタノ ン
1H-N R(CD30D, <5):0.88(3H, d, J=5.5Hz), 1.03〜： L 9K17H, m), 2.89〜3. 02C4H, m), 3.1K2H, t, J=5.5Hz), 4.25 (2H, t, J=5.5Hz), 6.69〜7.83 (7H, m)。
MS(m/z):491(r).112。
実施例 98
[6—ヒドロキシー 2— （3—メチルシクロへキシル） ベンゾ- [b] チ ェンー 3—ィル] [4— [2— [1— (3—メチルビペリジニル） ] ェ トキシ] フエニル] メタノン
^-NMRCCDsOD, δ):0.84〜： I.00 (6H, m), 1.00〜3.20C20H, m), 4.30 (2H, ΐ, J=5.5Hz),6.68〜7.83(7H,m)。
MS(m/z):491(M+)，112。
実施例 99
[6—ヒドロキシー 2— （4ーメチルシクロへキシル） ベンゾ [b] チ ェン一 3—ィル] [4一 [2— （1—ピベリジニル） エトキシ] フエ二 ル] メタノン
^-NM CCDsOD, δ):0.9 (3Η, d, J=7.7Hz), 1.02〜： 1.94(9H, m), 2.59〜2.7 5(4Hr nO, 2.89(2H, t, J=5.5Hz), 4.25(2H, t, J=5.5Hz), 6.69〜7.86 (7H, ra)。
MS(m/z):477(M+),98。
実施例 100
[6—ヒドロキシー 2— （1ーシクロォクテニル） ベンゾ [b] チェン 一 3—ィル] [4一 [2- (1—ピベリジニル） エトキシ] フ'ェニル] メタノン
^-NMRCCDaOD, δ ) :d 84〜1.88(19H, m), 2.57〜2.84 (6H, m), 4.18(2H, t), 6.77〜7.94(7Hf m)。
MS(m/z):489(M+),98。
実施例 101 (6—ヒ ドロキシー 2—メチルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [ 4一
[2— （1一ピロリ ジニル） エ トキシ] フヱニル] メタノ ン
^-N RCCDsOD, δ):1. ΊΊ〜ί.99C4H, m), 2.40(3H, s), 2.62〜2.82(4H, m), 2.96(2H, t, J=5.5Hz), 4.23(2H, t, J=5.5Hz), 6.71〜7.87(7H, m)。 ·.
Figure imgf000065_0001
実施例 1 0 2
(6—ヒ ドロキシー 2—シクロペンチルベンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4一 [3— （ 1ーピベリ ジニル） プロボキシ] フヱニル] メタノ ン 'H-NMRCCDsOD, δ):1.25〜2.17C16H, m), 2.46〜2.66(6H, m), 4.09(2H, t，
J=6Hz), 6.68〜7.82(7H, m)0
実施例 1 03
( 6—ヒ ドロキシ一 2—シクロへキシルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル）
[4一 [3— (ジェチルァミ ノ） プロボキシ] フエニル] メタノ ン
^-NMRCCDsOD, δ):1.07〜2, 13C18H, m), 2.68〜2.97(7H, m), 4.15(2H, t, J=5.9Hz), 6.71〜7.83(7H, m)。
Figure imgf000065_0002
実施例 1 04
(6—ヒ ドロキシー 2—シク口へキシルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル）
[4一 [3 - ( 1—ピロリ ジニル） プロボキシ] フヱニル] メタノ ン iH-NMI CDsOD, δ):1.11〜2.22C16H, m), 2.67〜3.06(7H, m), 4.13(2H, t, J=5.8Hz), 6.68〜7.85(7H, m)。
Figure imgf000065_0003
実施例 1 0 5
(6—ヒ ドロキシ一 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4— [3— (1—ピベリジニル） プロボキシ] フヱニル] メタノン -丽（CD30D, 16〜2.13C18H, m), 2.58〜2.89 (7H, m), 4, 11 (2H, t, J-6Hz),6.68〜7.81(7H,m)。
MS(m/z):477(M+)，98。 ·· 実施例 1 06
(6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3— （1一ホモピベリジニル） プロボキシ] フエニル] メタノ ン
Figure imgf000066_0001
6.78〜7. 83C7H, m)。
liS(m/z):491(M+),112。
実施例 10 7
(6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3— [1— （3—メチルビベリジニル） ] プロボキシ] フエ二 ル] メタノン
-賺 (CD30D, ά):0.95 (3Η, d, J=5.9Hz), 1.06〜3.34C24H, a), 4.15 (2H, t, J=5.8Hz), 6.68〜7.82(7H, m)0
HS(m/z):491( +), 1120
実施例 1 08 - (6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4- [3— （N—モルホリニル） プロボキシ] フエニル] メタノン ^-NHRCCDsOD, <5):1.09〜2.13Q2H, m), 2.43〜2.9K7H, m), 3.69(4H， br t), 4.12C2H. t, J=6Hz), 6.68〜7.84(7fl, m)。
liS(ra/z):479Oi+), 100。 実施例 109
(6—ヒ ドロキシ一 2—シクロへキシルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4- [3— [1— （4—メチルビペラジニル） ] プロボキシ] フエ二 ル] メタノ ン
Figure imgf000067_0001
<5):1.14〜2.10C12H, m), 2.52(3H, s), 2.57〜2.90(11H, m), 4.17(2H, t, J=6Hz), 6.78〜7.82(7H， m)。
MS(m/z):492(M+), 113。
実施例 110
(6—ヒ ドロキシー 2—シク口へキシルベンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4一 [3— [2 - (1, 2, 3.4—テ トラヒ ドロイソキノ リニル） ] プロボキシ〕 フエニル] メタノ ン
S(m/z):525(M+), 1460
実施例 111
( 6—ヒ ドロキシー 2—シク口へプチルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4一 [3— （1—ピロリジニル） プロボキシ] フヱニル] メタノ ン ^-N CCDsOD, 5 )： 1.25〜2.24C18H, m), 2.51〜3.16(7H, in), 4.11 (2H, t, . J=5.9Hz).6.68〜7.84 (7H, m)。
Figure imgf000067_0002
実施例 112
(6—ヒ ドロキシ一 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3— （1—ピベリ ジニル） プロボキシ] フヱニル] メタノ ン
^-NMRCCDsOD, 17〜2.17C20H, m), 2.42〜2.75(7H, m), 4.09(2H, t,
J=5.9Hz),6.68〜7.83(7H,m)。
MS(in/z):491(M+),98o 実施例 113
(6—ヒ ドロキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4一 [3 - (1一ホモピベリジニル） プロポキシ J フエニル] メタノ ン
^-NMECCDaOD, 24〜2.17C22H, ra), 2.71〜3.00(7H, m), 4.1K2H, ΐ,
J=5.9Hz),6.67〜7.81(7H, m)。
MS(m/z):505OI+),112。
実施例 114
(6—ヒドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4- [2— （1ーピペリジニルカルボニル） ェチル] フエニル] メタ ノン
^-NHRCCDsOD, ： 1.15〜： L 94C16H, m), 2.73〜3· 03 (4Η, m), 3.27〜3.64 (4H, m),6.68〜7.777H, ra)0
S(m/z):475(M+),348, 335。
実施例 115
(6—ヒドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4- [3— （1ーピペリジニル） プロピル] フエニル] メタノン
^-NMRCCDCla, 5) :1.10〜2.1716H, m), 2.33〜2.98C10H, m).6.64〜7.7 4(7H，m)。 '
Figure imgf000068_0001
実施例 116
(6—ヒ ドロキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4- 12 - (1ーピペリジニルカルボニル） ェチル] フヱニル] メタ ノン 'H-NMRCCDgOD, 6):L 11〜2.17C18H, m), 2.56〜2.80(2H, m), 2.92〜3.20 (2H, m), 3.27〜3.60(4H, m), 6.67〜7.75C7H, m)。
liS(m/z):489(M+), 363, 349。
実施例 1 1 7
(6—ヒ ドロキシ一 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4一 [3— （ 1ーピベリ ジニル） プロピル] フヱニル] メタノ ン •H-NMRCCDsOD. δ :1.22〜2.15(18H, m), 2.32〜2.48C4H, m), 2.65〜2.82
(2H, m), 2.96〜3.10C4H, m), 6.69〜7.77(7H, m)0
Figure imgf000069_0001
実施例 1 1 8
( 6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキンルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル）
[4 - [3— （ジメチルァミ ノ） プロピル] フエニル] メタノ ン
1 H-NMR(CD30D, δ):1.13〜2.12C12H, m), 2.72〜3.12(4H, ra)， 2.77(6H, s)， 6.77〜7.81(7H， ra)0
Figure imgf000069_0002
実施例 1 1 9
(6—ヒ ドロキシー 2—シクロべンチルベンゾ [ b ] チェン一 3—ィル）
[4一 [2 - ( 1ーピペリ ジニル） エトキン] フエニル] メタノ ン
!H-NMRCCDCls, δ :1.30〜2· 30(14H, m), 2.60(4Η, m), 2.85(2Η, t， J=6Hz), 3.30C1H, m), 4.18(2H, t, J=6Hz), 6.60〜？.30(5H, m), 7.75(2H, d， J=8.8Hz)。
Figure imgf000069_0003
実施例 1 2 0
[6—ヒ ドロキシー 2— （4ーヒ ドロキシシク口へキシル） ベンゾ [ b ] チェン一 3—ィル] [4一 [2— ( 1—ピベリ ジニル） エ トキン] フエ ニル] メタノン
一龍 R(CD30D, 10〜2.2( 14H, m), 2.60〜2.90 (4H, m), 2.97(2H, t,
J=6Hz), 3.55C2H, m), 4.27(2H, t， J=6Hz), 6.60〜7.30 (5H, m), 7.78(2H, d, J= 8.8Hz：)。 '- MSCm/z) :479(M+), 368, 309, 98。
実施例 121
(6—ヒ ドロキシ一 2—シクロ ドデシルペンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4— 12 - (1ーピペリジニル） エトキン] フエニル] メタノン
^-NMRCCDCla, ：1.15〜L 85C28H, ra), 2.65 (4H, t, J=4.8Hz), 2.92(2fi. t, J=5.5H z), 3.00〜3.40C1H, m).4.29 (2H, t, J=5.9Hz), 6.87〜7.86 (8H,
Figure imgf000070_0001
実施例 122
(6—ヒドロキシー 2—イソプロピルべンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4一 12 - (1ーピペリジニル） エトキシ] 'フヱニル] メタノン
-證 (CDC13, ： 1.2賺， d, J=6.8Hz), 1.45〜； I.84 (6H, m), 2.61 (4H, t, J=2.6Hz), 2.85 (2H, t, J=5.7Hz), 3.31 (IH, m), 4.19C2H, t, J=5.5Hz).4.5〜5. 2(1H. br s), 6.65〜7.24C5H, m), 7.85(2H, d, J=8.8Hz)0
Figure imgf000070_0002
実施例 123
(6—ヒ ドロキシー 2—^ Γソプロピルべンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4一 [2- (1一ピロリジニル） エトキシ] フエニル] メタノン
^-NMECCDCla, ： 1.27 (6H, d, J=6.8Hz), 1.80〜2.05 (4H, m)， 2.91 (4H, t, J=3.0Hz), 3.11(2H， t, J=5.1Hz), 3.00〜3.44 (IH, ra), 4.27C2H, t, J=5.3Hz), 4.0〜4, 5(1H, brs), 6.67〜7.76(7fi. m)。
Figure imgf000071_0001
実施例 1 2 4
( 6—ヒ ドロキシ— 2—シクロへキシルベンゾ [ b ] チェン一 ·3—ィル） [ 4 - [ 2 — （ 1 —ピロリ ジニルカルボニル） ェチル] フヱニル] メタ ノ ン
^-NMRCCDCls, <5):1.20〜2.04(14H, m), 2.59(2H, t, J-7.9Hz), 3.07(2H, t, J=7.9Hz), 2.80~3.60(1H, m), 3.25〜3.55(4H, m), 6.72〜7.78(8H, ra)。
Figure imgf000071_0002
実施例 1 2 5
(6—ヒ ドロキン一 2—シクロへキシルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [ 4 - [ 3 — （ 1 一ピロリジニル） プロピル] フヱニル] メタノン
-匪 R(CDC13, (5):1.10〜2.20C16H, m), 2.60〜3.00(9H, m), 6.69〜7.74 (7H,m)。
Figure imgf000071_0003
実施例 1 2 6
[ 6—ヒ ドロキシー 2 — （2—メチルシクロへキシル） ベンゾ [ b ] チ ェンー 3—ィル] [4一 [2— （ 1一ピロリ ジニルカルボニル） ェチル] フエニル] メタノ ン
^-NMRCCDCls, 5 ) :0.82(3H, d, J=7. OHz), 1.10〜2.20C13H, m), 2.59(2H, t, J=7.7Hz), 2.90〜3.80(1H, m), 3.07(2H, t, J=7.9Hz), 3.40(4H, t, J=6.6H z), 6.78(1H, dd, J=8.6.2.4Hz), 7.03〜7· 3K4H, m), 7.72(2H, d， J=8.4Hz)0
Figure imgf000071_0004
実施例 1 2 7 (6—ヒドロキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4一 [2 - (1一ピロリジニルカルボニル） ェチル] フヱニル] メタ ノン
lH-NMR(CDCl3, δ :1.20〜2.15C16H, m)r 2.59(2H， t, J=7.9Hz), 2.80〜3. 70 (1H, m), 3.07(2H, t， J=7.5Hz), 3.20〜3.60 (4H, m), 6.77(1H, dd, J=8.8, 2. 4Hz), 7.11〜7.32(5H, m), 7.74(2H, d, J=8.4Hz)0
MS(m/z):475(M+),259, 72。
実施例 128
(6—ヒ ドロキシ _ 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4一 [3— (1—ピロリジニルカルボニル） プロピル] フエニル] メ タノン
'H-NHRCCDCls, ： 1.50〜2.17C14H. m), 2.24(2H, t, J=6.4Hz), 2.74 (2H, t, J=7.5Hz), 3.28〜3.55(5H, m)， 6.78(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz)， 7.09〜7.26(5 Hm),7.72(2H, d, J=8.4Hz：)。
«S(m/z):475(M+), 113。
実施例 129
(6—ヒドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル）
[4- [4一 （1一ピロリジニル） プチル] フヱニル] メタノン
!H-臓 (CDC13, ： 1.13〜2.08(18H, m).2.62〜2.94C8H, m)， 3.'10〜3.40 (1H, m), 6.73C1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 6.82〜7.23C5H, m), 7.67 (2H, d, J=8.1 Hz)0
MS(m/z):4610i+),84。
実施例 130
(6—ヒドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [3— （ 1ーピペリ ジニルカルボニル） プロピル] フヱニル] メ タノ ン
^-NMRCCDCls. δ):1.12〜1· 85(16H, ID), 1.90〜2· 14(2Η, π .2.37 (2Η, t, J=6.8Hz), 2.74(2Η, t J=7.9Ηζ)， 3.30〜3.60(5Η, m), 6.77(1Η, dd/J=8.8, 2. 4Ηζ), 7.10〜7.26(5Η, m), 7.73(2Η, d， J=8.1Ηζ)。
MS(m/z):489(M+), 127。
実施例 1 3 1
(6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェンー 3—ィル）
[4 - [4一 （ 1ーピペリ ジニル） プチル] フヱニル] メタノ ン
'H-NMRCCDCla, δ):1.17〜2.03C20H, m), 2.30〜2.75(6H, m), 2.80〜3.20 (1H, m)， 3.50〜4.10(2H, m), 6.7K1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.07〜7.22(5H, m),
Figure imgf000073_0001
MS(m/z):475(M+), 98。
実施例 1 32
(6—ヒ ドロキシ一 2—シクロへキシルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル）
[4 - [3— （ジメチルカルバモイル） プロピル] フヱニル] メタノ ン ^-NM CCDCls, 16〜： L 85C12H, m), 1.90〜2· 15(2H, m), 2.35 (2H, t,
J=7.3Hz), 2.75(2H, t, J=7.7Hz), 2.5〜3. K1H, m), 2.96(6H, s), 6.69〜7, 79 (8H，m)。 '
Figure imgf000073_0002
実施例 1 3 3
(6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィ ル） [4一 [2— ( 1—ピペリ ジニル） エトキシ] フヱニル] メタノ ン 2 7 m gをピリ ジン 1 m 1 に溶解し、 ベンゾィルクロ リ ド 0. 1 m 1 を W
' 72 加えて室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に氷を加えて 1時間撹拌し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を留去して、 得られた粗生成物を TL C (展開溶媒、 クロ口ホルム：メ タノール =9 ； 1) で精製し、 （6—ベンゾィルォキシ一 2—'シクロへ 5 キシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4— [2— （1ーピベリジ二 ル） エトキシ] フヱニル] メタノン 37 mgを得た。
!H-丽 R(CD30D, ： 1.17〜： I.96C16H, m), 2.62〜2.73 (4H, m), 2.92(2Η, ΐ, J=5.6Hz), 4.25 (2H, t， J=5.6Hz), 6.98〜8.22C12H, m)。
MS(m/z):567(M+),98。
10
実施例 1 33と同様にして、 以下の実施例 1 34〜 1 38の化合物を 合成した。
実施例 134
( 6—ジメチルカルバモイルォキシ一 2—シクロへキシルベンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4一 [2— （1ーピベリジニル） エトキシ] フエ
15
ニル] メタノン
^- ECCDCla, δ):1.13〜2.1K16H, m , 2.54〜2.65 (4H, m), 2.86 (2H, t, . J=5.7Hz), 3.02C6H, s), 4.22(2H, t, J=5.7Hz), 6.83〜7.88(7H, m)。
MS(m/z):534(tt+),98.72。
実施例 1 3 5 '
20
(6—ベンゾィルォキシ一 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3 一ィル） [4— [2— (1—ピロリジニル） エトキシ] フヱニル〕 メタ ノン
^-NMRCCDsOD, 17〜2.16C14H, m), 3.27〜3· 50 (4Η, m), 3.59 (2H, t),
4.43 (2H. t), 7.03〜8.24C12H, m)。
Figure imgf000075_0001
実施例 136
(6—ベンゾィルォキシ一 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3 一ィル） [4— [3— (1—ピベリジニル） プロボキシ] フエニル] メ タノン
^-NM CCDCls, δ):1.17〜2.62C20H, π , 3.02〜3.23(6H, m), 4.12(2H, DI), 6.71〜8.27(12H，m)0
S(m/z):595( +), 98。
実施例 137
(6—ベンゾィルォキシ一 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3 —ィル） [4一 [3— (1—ホモピベリジニル） プロボキシ] フヱニル] メタノン
•H-NMRCCDCls, δ)： 1.26〜2.49C22H, m), 3.04〜3.44(6H, m).4.1K2H, m), 6.81〜8.27(12H, m)0
S(m/z):609(M+), 112。
実施例 138
(6—ベンゾィルォキシ一 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3 一ィル） [4一 [3— (1—ピロリジニル） プロボキシ] フエニル] メ タノン
^-NMRCCDCU, )： 1.21〜2.63(18H( m), 3.20〜3.39(4H, m), 4.09〜4.22 (2H,m),6.83〜8·27(12Η， m)。
Figure imgf000075_0002
実施例 139
[ 6—ヒ ドロキシー 2— （ 4—ヒ ドロキシシクロへキシル） ベンゾ [b] チェン一 3—ィル] [4一 [2— (1—ピベリジニル） エトキシ] フエニル] メタノン 10mg、 無水酢酸 0· 5m 1およびピリジン 0.5 m 1の混合物を室温で 18時間撹拌した。 反応混合物中に冷水を加え室 温で 30分間撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽 和炭酸水素ナ卜リウム水溶液で洗い、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を留去して、 得られた粗生成物を TLC (展開溶媒、 クロ口ホルム ： メタノール =9 ： 1) で精製し、 [6—ァセトキシ一 2— (4—ァセ トキシシクロへキシル） ベンゾ [b] チェン一 3—ィル] [4一 12- (1ーピペリジニル） エトキシ] フヱニル] メタノン 5m gを得た。
^-NM CCDCla, : 1.10〜2.20(14H, m), 2.01 (3H. s), 2.31 (3H, s), 2.60 〜2.90 (4H, m), 3.03 (2H, t, J=6Hz), 4.36 (2H, t, J=6Hz), 4.70 (1H, m), 6.80〜 7.60 (5H, m), 7.80(2H, d, J=8.8Hz)。
HS(m/z) :563(M+), 452, 434.393, 351, 309, 98。
実施例 139と同様にして、 以下の実施例 140の化合物を合成した。 実施例 140
(6—ァセ卜キシー 2—シクロへキシルべンゾ [ b ] チェン一 3—ィル） [4- [2 - (1—ピぺリジニル） ェトキシ] フェニル] メタノン lH-NMR(CDCl3. ： 1· 10〜2.20C16H, m), 2.3K3H, s), 2.40〜2.70(4H， m), 2.81C2H, t, J=6Hz), 3.00C1H, m), 4.19C2H, t J=6Hz), 6.80〜7.60('5H， m), 7.
Figure imgf000076_0001
次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す。
製造例 A：錠剤
mg/錠 活性成分 10.0 澱 粉 2 0. 0 乳 4 2. 0 カルメボキシメチルセルロースカルシウム 5. 0 タ ノレ ク 2". 0 ステアリ ン酸マグネシウム 1 . 0
1 8 O m g 活性成分を 7 0 ミクロン以下の粒度に粉砕し、 それに澱粉、 乳糖及び カルメボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。 1 0
%の澱粉のりを上記混合粉体に加えて撹拌混合し、 顆粒を製造する。 乾 燥後粒径 1 0 0 0 ミクロン前後に整粒し、 これにタルク及びステアリン 酸マグネシウムを混合し、 打錠する。
産業上の利用可能性
本発明の前記式（I )の化合物は、 抗エストロゲン作用を有しており、 エストロゲン依存性疾病、 例えば乳癌、 子宮内膜癌、 子宮内膜症、 前立 腺肥大症、 乳腺症等の治療又は処置のために有用である。

Claims

求 の 範 囲
—般式
Figure imgf000078_0001
式中、
R 1は水素原子、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ァシルォキシ基又 は N, N—ジー低級アルキル置換若しくは未置換の力ルバモイルォキシ 基を表わし、
R 2はハロゲン原子；低級アルキル基；又は低級アルキル基、 ヒドロキ シ基、 ァシルォキシ基若しくはォキソ基で置換されていてもよいシクロ アルキル基若しくはシクロアルケ二ル基を表わし、
R 3及び R4はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基を表わすか、 或いは それらが結合している窒素原子と一緒になって 0、 S及び Nから選ばれ るへテロ原子をさらに含んでいてもよい複素環式基を表わし、
Aは 0又は C H 2を表わし、
Bは C = 0又は C H2を表わし、 .
nは 1又は 2を表わす、
で示されるベンゾチオフヱン誘導体又はその塩。
2. R 2が式一 C一 R 5の基 （ここで、 R 5及び R 6はそれぞれ低級アル
R6
キル甚を表わす） 又は低級アルキル基若しくはヒドロキシ基で置換され ていてもよい炭素原子数 3〜 8個のシクロアルキル基を表わす請求の範 囲第 1項記載のベンゾチォフ ン誘導体又はその塩。
3. R 3及び R 4がそれぞれ低級アルキル基を表わすか或いはそれらが 結合している窒素原子と一緒になって 5〜 7員の複素環式基を'表わす、 請求の範囲第 2項記載のベンゾチオフュン誘導体又はその塩。
4. R1がヒ ドロキシ基を表わす、 請求の範囲第 3項記載のベンゾチ オフヱン誘導体又はその塩。
5. Aが 0を表わし且つ Bが CH2を表わす、 請求の範囲第 4項記載 のベンゾチォフェン誘導体又はその塩。
6. (6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキシルべンゾ [ b ] チェン一 3 一ィル） [4一 [2— （1一ピロリ ジニル） エトキン] フエニル] メタ ノ ン、 （6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキシルべンゾ [ b ] チェン一 3 一ィル） [4— [2— （1ーピペリ ジニル） エトキシ] フヱニル] メタ ノン、 （6—ヒ ドロキシー 2—シクロへプチルペンゾ [b] チェン一 3 一ィル） [4— [2— (1—ピロリ ジニル） エトキシ] フヱニル] メタ ノ ン、 （6—ヒ ドロキシー 2—シク口へプチルペンゾ [b] チェン一 3 —ィル） [4一 [2- (1ーピベリ ジニル） エトキシ] フヱニル] メタ ノ ン、 （6—ヒ ドロキシー 2—ィソプロピルべンゾ [b] チェン一 3— ィル） [4一 [2— （1一ピロリ ジニル） エ トキシ] フエニル： 1 メタノ ン又は （ 6—ヒ ドロキシー 2—イソプロピルべンゾ [ b ] チェン一 3— ィル） [4— [2— （1ーピベリ ジニル） エトキシ] フヱニル] メタノ ンである請求の範囲第 5項記載のベンゾチォフ ン誘導体又はその塩。
7. Aが CH2を表わす、 請求の範囲第 4項記載のベンゾチォフェン 誘導体又はその塩。
8. (6—ヒ ドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3 Tル） [4一 [3— （1一ピロリジニル） プロピル] フエニル] メタ ノン、 （6—ヒドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3 一ィル） [ 4一 [ 3— （ 1ーピペリジニル） プロピル] フヱ二ル] メタ ノン又は （6—ヒドロキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4— [2— （1一ピロリジニルカルボニル） ェチル] フヱ ニル] メタノンである請求の範囲第 7項記載のベンゾチオフェン誘導体 义，よ Jmo
9. R 1が低級アルコキシ基又は低級アルキル力ルボニルォキシ基を 表わす、 請求の範囲第 3項記載のベンゾチオフェン誘導体又はその塩。
10- (6—メ トキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3 一ィル） [4一 12- (1ーピベリジニル） エト丰シ] フヱニル] メタ ノン又は （6—ァセトキシー 2—シクロへキシルベンゾ [b] チェン一 3—ィル） [4一 [2- (1ーピペリジニル） エトキシ] フエニル] メ 夕ノンである請求の範囲第 9項記載のベンゾチオフェン誘導体又はその
一般式
Figure imgf000080_0001
式中、 R12は低級アルコキシ基を表わし、 R2はハロゲン原子；低級ァ ルキル基；又は低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 ァシルォキシ基若しく はォキソ基で置換されていてもよいシクロアルキル基若しくはシクロア ルケ二ル基を表わす、 で示されるベンゾチォフエン誘導体。
1 2. 請求の範囲第 1項記載のベンゾチォフェン誘導体又はその塩を 含有する抗エストロゲン剤。
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KR (1) KR100220268B1 (ja)
AT (1) ATE162788T1 (ja)
AU (1) AU665588B2 (ja)
CA (1) CA2123514C (ja)
DE (1) DE69224308T2 (ja)
DK (1) DK0641791T3 (ja)
ES (1) ES2111652T3 (ja)
GR (1) GR3026471T3 (ja)
SG (1) SG47113A1 (ja)
WO (1) WO1993010113A1 (ja)

Cited By (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU658075C (en) * 1992-07-28 1994-02-03 Eli Lilly And Company Improvements in or relating to benzothiophenes
US5389670A (en) * 1993-12-21 1995-02-14 Eli Lilly Company Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder
US5391557A (en) * 1993-10-15 1995-02-21 Eli Lilly And Company Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome
WO1995010513A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
EP0652005A1 (en) * 1993-10-15 1995-05-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
US5418252A (en) * 1993-10-15 1995-05-23 Eli Lilly And Company Method for inhibiting cartilage degradation
EP0659419A1 (en) * 1993-12-21 1995-06-28 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-azoylthiophenes for inhibiting breast disorders
US5434166A (en) * 1994-08-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases
US5439923A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method of inhibiting seborrhea and acne
US5439931A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method for increasing libido in post-menopausal women
US5441966A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Turner's syndrome
US5441964A (en) * 1993-10-15 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene
US5441965A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
US5446053A (en) * 1993-12-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
US5447941A (en) * 1993-12-21 1995-09-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes
US5451589A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5451590A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly & Co. Methods of inhibiting sexual precocity
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
US5457113A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
US5461064A (en) * 1993-12-21 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina
US5462949A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting fertility in women
US5462950A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
US5476862A (en) * 1993-12-21 1995-12-19 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5480904A (en) * 1993-10-28 1996-01-02 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting uterine fibrosis
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5484795A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and method of inhibiting restenosis
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US5488058A (en) * 1995-02-28 1996-01-30 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and method for inhibiting restenosis
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5494920A (en) * 1994-08-22 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting viral replication
US5494929A (en) * 1995-01-12 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting growth hormone effects
WO1996005833A1 (en) * 1994-08-22 1996-02-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting endometrial cancer
WO1996005832A1 (en) * 1994-08-22 1996-02-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting primary endometrial hyperplasia
US5496828A (en) * 1994-08-22 1996-03-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ulcerative mucositis
US5502074A (en) * 1994-08-22 1996-03-26 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for bone healing and fracture repair
WO1996009050A1 (en) * 1994-09-22 1996-03-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting endometrial mitoses
US5504094A (en) * 1994-10-20 1996-04-02 Eli Lilly And Company Use of bengothiophenls to treat pain due to an excess of neuropeptide y
US5512583A (en) * 1995-01-30 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods of decreasing serum calcium levels
US5512296A (en) * 1994-08-22 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting neuronal damage
US5521214A (en) * 1995-01-25 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting environmental estrogens
US5521198A (en) * 1993-12-21 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting autoimmune diseases
US5534526A (en) * 1993-12-21 1996-07-09 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
US5545641A (en) * 1994-10-20 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin
US5550151A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly Company Methods of reducing scarring in wound healing
US5550123A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration
US5552415A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
US5574047A (en) * 1993-12-21 1996-11-12 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair
US5578614A (en) * 1993-12-21 1996-11-26 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
AU673961B2 (en) * 1993-12-01 1996-11-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5591753A (en) * 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis
US5596004A (en) * 1993-12-21 1997-01-21 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting male infertility
US5610166A (en) * 1993-10-15 1997-03-11 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting angiogenesis
EP0761659A1 (en) * 1995-07-31 1997-03-12 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl compounds as medicaments
US5663184A (en) * 1993-12-21 1997-09-02 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5672610A (en) * 1993-12-21 1997-09-30 Eli Lilly And Company Methods of increasing macrophage function
US5686468A (en) * 1993-12-21 1997-11-11 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting hirsutism and alopecia in women
EP0774966A4 (en) * 1994-09-20 1998-01-07 Lilly Co Eli BENZOFURANE COMPOUNDS, PREPARATIONS AND METHODS
US5708010A (en) * 1993-12-21 1998-01-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
US5728724A (en) * 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
US5731327A (en) * 1994-09-19 1998-03-24 Eli Lilly And Company Synthesis of 3- 4-(2-aminoethoxy)benzoyl!-2-aryl-6-hydroxybenzo b!thiophenes
WO1998017267A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
WO1998037070A1 (fr) * 1997-02-21 1998-08-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes a anneaux condenses, leur procede de production et leur utilisation
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5919808A (en) * 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5919800A (en) * 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
RU2132682C1 (ru) * 1993-06-24 1999-07-10 Эли Лилли Энд Компани Применение антиэстрогенных соединений, а также фармацевтически приемлемых солей и сольватов для уменьшения концентрации глюкозы в крови и фармацевтический препарат
US5922753A (en) * 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US5939444A (en) * 1996-10-23 1999-08-17 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5948776A (en) * 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5965573A (en) * 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5977093A (en) * 1995-02-28 1999-11-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
US5990169A (en) * 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5998441A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US6008377A (en) * 1996-03-19 1999-12-28 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxy-benzo[B]thiophenes
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
US6020531A (en) * 1996-07-24 2000-02-01 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Process for the preparation of 2,6-disubstituted benzothiophene compounds
US6025373A (en) * 1997-04-22 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods for reducing fibrinogen
US6077852A (en) * 1997-04-09 2000-06-20 Eli Lilly And Company Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators
US6103740A (en) * 1997-08-21 2000-08-15 Eli Lilly And Company Methods for lowering platelet counts
US6153631A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6165491A (en) * 1998-04-27 2000-12-26 Effik Sca Bat Pharmaceutical composition based on estrogen and progesterone
US6251901B1 (en) 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6350884B1 (en) 1996-06-25 2002-02-26 Eli Lilly And Company Acrylic and propionic acid compounds, intermediates, processes, compositions, and method
US6395755B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-28 Eli Lilly And Company Benzothiophene pharmaceutical compounds
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6653328B1 (en) * 1995-03-10 2003-11-25 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
PL181304B1 (pl) * 1994-07-22 2001-07-31 Lilly Co Eli Preparat farmaceutyczny do hamowania zmniejszania masy kosci PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
US5552412A (en) * 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
SG90193A1 (en) * 1995-02-28 2002-07-23 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US6391892B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company Naphthyl pharmaceutical compounds
AU5309096A (en) * 1995-03-13 1996-10-02 Eli Lilly And Company Novel benzothiophene compounds and methods
US5614639A (en) * 1995-03-31 1997-03-25 Eli Lilly And Company Process for preparing 2-substituted benzo[b]thiophene compounds and intermediates thereof
US5567828A (en) * 1995-06-07 1996-10-22 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side
US6444688B1 (en) * 1995-06-07 2002-09-03 Eli Lilly And Company Compounds and compositions with nitrogen-containing non-basic side chains
WO1997001549A1 (en) * 1995-06-26 1997-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
US5726168A (en) * 1995-10-12 1998-03-10 Eli Lilly And Company Lipophilic benzothiophenes
ATE284690T1 (de) * 1995-10-31 2005-01-15 Lilly Co Eli Antithrombotische diamine
CA2236543A1 (en) * 1995-11-07 1997-05-15 Alan David Palkowitz Methods for treating resistant tumors
US6432982B1 (en) 1996-02-21 2002-08-13 Eli Lilly And Company Benzothiophenes, and formulations and methods using same
IL120266A (en) 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
US5688796A (en) * 1996-03-12 1997-11-18 Eli Lilly And Company Heterocyclic substituted benzothiophenes, compositions, and methods
CA2206752A1 (en) 1996-07-02 1998-01-02 George Joseph Cullinan Benzothiophene compounds, intermediates, processes, and methods of use
CA2207083A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 Brian William Grinnell Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
CA2207141A1 (en) * 1996-07-15 1998-01-15 David Thompson Berg Benzothiophene compounds, and uses and formulations thereof
US5792798A (en) * 1996-07-29 1998-08-11 Eli Lilly And Company Method for inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
YU10599A (sh) * 1996-08-28 2001-07-10 Eli Lilly And Company Amorfni benzotiofeni, postupak dobijanja istih i njihova farmaceutska formulacija
US6713494B1 (en) 1996-08-28 2004-03-30 Eli Lilly And Company Amorphous benzothiophenes, methods of preparation and methods of use
ID19392A (id) 1996-08-29 1998-07-09 Lilly Co Eli Senyawa naftil dan bahan pertengahan serta komposisi dan metode penggunaan
CA2214072C (en) * 1996-08-29 2006-11-14 Eli Lilly And Company Benzo [b] thiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US6599920B2 (en) 1996-08-29 2003-07-29 Eli Lilly And Company Naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2214070C (en) * 1996-08-29 2006-03-14 Eli Lilly And Company Dihydronaphthalene and naphthalene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2213810C (en) * 1996-08-29 2006-06-06 Lewis Dale Pennington Benzo¬b|thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214919A1 (en) * 1996-09-24 1998-03-24 Kenneth Lee Hauser Benzothiophene compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
PE2699A1 (es) * 1996-09-25 1999-02-04 Lilly Co Eli Procedimiento para la sintesis de benzotiofenos
CA2214196A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Benzo[b]indeno[2,1-d]thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
CA2214929A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Charles Willis Lugar, Iii Naphthofluorene compounds, intermediates, compositions and methods
CA2214931A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Tetrahydrobenzo-a-fluorene compounds and method of use
CA2215856A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Eli Lilly And Company Dihydrobenzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214935A1 (en) * 1996-09-26 1998-03-26 Henry Uhlman Bryant Benzofluorene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2214922A1 (en) * 1996-09-27 1998-03-27 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US5948796A (en) * 1996-10-10 1999-09-07 Eli Lilly And Company Benzo B!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
CA2216592C (en) * 1996-10-24 2006-07-18 Brian Stephen Muehl Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
CA2215647A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-24 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, compositions, and methods
CA2214872C (en) * 1996-10-24 2002-01-22 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions and methods
JPH10204082A (ja) * 1996-10-25 1998-08-04 Eli Lilly & Co 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物
GB9624800D0 (en) * 1996-11-29 1997-01-15 Lilly Co Eli Methods of preventing breast cancer
YU42397A (sh) 1996-10-30 2000-10-30 Eli Lilly And Company Korišćenje raloksifena za pripremu leka
ZA9710262B (en) * 1996-11-19 1999-05-13 Lilly Co Eli Process for the synthesis of benzothiophenes
CA2287244A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Henry Uhlman Bryant Indene compounds having activity as serms
US6271227B1 (en) 1997-04-30 2001-08-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic Agents
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
WO1998048794A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
JP2002513415A (ja) 1997-04-30 2002-05-08 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
BR9809439A (pt) * 1997-04-30 2000-06-13 Lilly Co Eli Processos para preparação de benzotiofenos
CA2287920A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Intermediates and a process for preparing benzo¬b|thiophenes
EP0979076A4 (en) * 1997-04-30 2003-03-19 Lilly Co Eli INTERMEDIATES AND PROCESSES FOR THE PREPARATION OF BENZO b] THIOPHENES
CN1254280A (zh) * 1997-04-30 2000-05-24 伊莱利利公司 用于制备取代的苯并[b]噻吩的区域选择性烷基化方法
CA2231013A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 Eli Lilly And Company Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceuticals
ATE286395T1 (de) 1997-04-30 2005-01-15 Lilly Co Eli Antithrombotische mittel
US5760030A (en) * 1997-06-30 1998-06-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds and methods of use
CA2298651A1 (en) 1997-08-07 1999-02-18 Jeffrey Alan Dodge 1-¬4-(substituted alkoxy)benzyl|naphthalene compounds having estrogen inhibitory activity
US6090843A (en) * 1997-08-11 2000-07-18 Eli Lilly And Company Benzothiophenes compounds which have useful pharmaceutical activity
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
US6017914A (en) * 1997-09-03 2000-01-25 Eli Lilly And Company Benzo[b]thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US5834488A (en) * 1997-09-19 1998-11-10 Eli Lilly And Company Dihydrobenzo B! indeno 2, 1-D! thiophene compounds, intermediates, processes, compositions and methods
JP2001519349A (ja) 1997-10-03 2001-10-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾチオフェン
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
US6110963A (en) * 1998-05-12 2000-08-29 American Home Products Corporation Aryl-oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US6060488A (en) * 1998-09-22 2000-05-09 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for treating estrogen deficiency
DK0997460T3 (da) * 1998-10-28 2003-03-31 Lilly Co Eli Benzothiophenforbindelser som antithrombotiske midler og mellemprodukter
WO2000030684A1 (fr) * 1998-11-26 2000-06-02 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Compositions medicamenteuses a administration periodique
FR2813306B1 (fr) * 2000-08-23 2005-10-21 Sanofi Synthelabo Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
WO2002064142A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with antiestrogen agents
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
EP2027087A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5253851A (en) * 1975-10-28 1977-04-30 Lilly Co Eli Novel sterile agent
JPS57181081A (en) * 1981-04-03 1982-11-08 Lilly Co Eli 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo(b)thiophene compound
JPS57181079A (en) * 1981-04-03 1982-11-08 Lilly Co Eli Manufacture of acylated benzothiophene compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1013907A (en) * 1962-09-13 1965-12-22 Ici Ltd Alkene derivatives
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
DE2727802A1 (de) * 1977-06-21 1979-04-19 Hoechst Ag Sulfamoyl-arylketone und verfahren zu ihrer herstellung
CA1281325C (en) * 1984-06-20 1991-03-12 Patrice C. Belanger Benzofuran derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5253851A (en) * 1975-10-28 1977-04-30 Lilly Co Eli Novel sterile agent
JPS57181081A (en) * 1981-04-03 1982-11-08 Lilly Co Eli 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo(b)thiophene compound
JPS57181079A (en) * 1981-04-03 1982-11-08 Lilly Co Eli Manufacture of acylated benzothiophene compounds

Cited By (168)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU658075C (en) * 1992-07-28 1994-02-03 Eli Lilly And Company Improvements in or relating to benzothiophenes
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
AU658075B2 (en) * 1992-07-28 1995-03-30 Eli Lilly And Company Improvements in or relating to benzothiophenes
US6906086B2 (en) 1992-07-28 2005-06-14 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
RU2132682C1 (ru) * 1993-06-24 1999-07-10 Эли Лилли Энд Компани Применение антиэстрогенных соединений, а также фармацевтически приемлемых солей и сольватов для уменьшения концентрации глюкозы в крови и фармацевтический препарат
WO1995010513A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5441964A (en) * 1993-10-15 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using substituted benzothiophene
RU2157203C2 (ru) * 1993-10-15 2000-10-10 Эли Лилли Энд Компани Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для ингибирования эндометриоза
US5552433A (en) * 1993-10-15 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method for lowering serum cholesterol
US5521172A (en) * 1993-10-15 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5482950A (en) * 1993-10-15 1996-01-09 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5693656A (en) * 1993-10-15 1997-12-02 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
AU677700B2 (en) * 1993-10-15 1997-05-01 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
US5492926A (en) * 1993-10-15 1996-02-20 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
US5610166A (en) * 1993-10-15 1997-03-11 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting angiogenesis
US5556876A (en) * 1993-10-15 1996-09-17 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
US5457113A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
US5418252A (en) * 1993-10-15 1995-05-23 Eli Lilly And Company Method for inhibiting cartilage degradation
US5461065A (en) * 1993-10-15 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
US5462937A (en) * 1993-10-15 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and restinosis
EP0652005A1 (en) * 1993-10-15 1995-05-10 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis
US5391557A (en) * 1993-10-15 1995-02-21 Eli Lilly And Company Methods for the treatment of peri-menopausal syndrome
US5480904A (en) * 1993-10-28 1996-01-02 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting uterine fibrosis
AU673961B2 (en) * 1993-12-01 1996-11-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
US5770612A (en) * 1993-12-21 1998-06-23 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions there for
US5686468A (en) * 1993-12-21 1997-11-11 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting hirsutism and alopecia in women
US5476862A (en) * 1993-12-21 1995-12-19 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression
US5462950A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
US5462949A (en) * 1993-12-21 1995-10-31 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting fertility in women
US5461064A (en) * 1993-12-21 1995-10-24 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina
US5451590A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly & Co. Methods of inhibiting sexual precocity
US5596004A (en) * 1993-12-21 1997-01-21 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting male infertility
US5451589A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
AU701701B2 (en) * 1993-12-21 1999-02-04 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting breast disorders
US5492927A (en) * 1993-12-21 1996-02-20 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat allergy
US5447941A (en) * 1993-12-21 1995-09-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting pulmonary hypertensive diseases with raloxifene and related benzothiophenes
US5843962A (en) * 1993-12-21 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5610167A (en) * 1993-12-21 1997-03-11 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting atrophy of the skin and vagina
US5760060A (en) * 1993-12-21 1998-06-02 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5446053A (en) * 1993-12-21 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
US5760061A (en) * 1993-12-21 1998-06-02 Eli Lilly And Company Methods of treating menstrual symptoms and compositions therefore
US5593987A (en) * 1993-12-21 1997-01-14 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting breast disorders
US5719165A (en) * 1993-12-21 1998-02-17 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5708009A (en) * 1993-12-21 1998-01-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
US5708010A (en) * 1993-12-21 1998-01-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting myeloperoxidase activity
US5700815A (en) * 1993-12-21 1997-12-23 Eli Lilly And Company Methods of increasing thrombomodulin expression
US5508292A (en) * 1993-12-21 1996-04-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
US5698572A (en) * 1993-12-21 1997-12-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting turner's syndrome
US5441965A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
US5688812A (en) * 1993-12-21 1997-11-18 Eli Lilly And Company Method of inhibiting seborrhea and acne
US5688813A (en) * 1993-12-21 1997-11-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting thrombin
US5389670A (en) * 1993-12-21 1995-02-14 Eli Lilly Company Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder
US5441966A (en) * 1993-12-21 1995-08-15 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Turner's syndrome
US5686476A (en) * 1993-12-21 1997-11-11 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Alzheimer's Disease
US5521198A (en) * 1993-12-21 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting autoimmune diseases
US5525624A (en) * 1993-12-21 1996-06-11 Eli Lilly And Company Non-peptide tachykinin receptor antagonists to treat psycological disorder
US5686467A (en) * 1993-12-21 1997-11-11 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair
US5534526A (en) * 1993-12-21 1996-07-09 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting vasomotor symptoms and attending psychological disturbances surrounding post-menopausal syndrome
US5672610A (en) * 1993-12-21 1997-09-30 Eli Lilly And Company Methods of increasing macrophage function
US5550150A (en) * 1993-12-21 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting the symptoms of premenstrual syndrome/late luteal phase dysphoric disorder
US5663184A (en) * 1993-12-21 1997-09-02 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting CNS problems in post-menopausal women
US5652259A (en) * 1993-12-21 1997-07-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting Alzheimer's disease
US5552417A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods of Inhibiting sexual precocity
US5439931A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method for increasing libido in post-menopausal women
US5552416A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting dysfunctional uterine bleeding
US5552415A (en) * 1993-12-21 1996-09-03 Eli Lilly And Company Method of inhibiting Alzheimer's Disease
US5439923A (en) * 1993-12-21 1995-08-08 Eli Lilly And Company Method of inhibiting seborrhea and acne
EP0659419A1 (en) * 1993-12-21 1995-06-28 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-azoylthiophenes for inhibiting breast disorders
US5578613A (en) * 1993-12-21 1996-11-26 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
US5574047A (en) * 1993-12-21 1996-11-12 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting imperfect tissue repair
US5578614A (en) * 1993-12-21 1996-11-26 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
US5646137A (en) * 1994-01-28 1997-07-08 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis
US5591753A (en) * 1994-01-28 1997-01-07 Eli Lilly And Company Combination treatment for osteoporosis
USRE39050E1 (en) 1994-03-02 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5641790A (en) * 1994-03-02 1997-06-24 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5478847A (en) * 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US5747510A (en) * 1994-03-02 1998-05-05 Eli Lilly And Company Pharmaceutical unit dosage formulations
RU2150275C1 (ru) * 1994-03-02 2000-06-10 Эли Лилли Энд Компани Применение 2-фенил-3-ароилбензотиофенов для снижения уровня холестерина в сыворотке,фармацевтическая композиция
US5610168A (en) * 1994-03-02 1997-03-11 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
WO1996005832A1 (en) * 1994-08-22 1996-02-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting primary endometrial hyperplasia
US5550151A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly Company Methods of reducing scarring in wound healing
RU2161964C2 (ru) * 1994-08-22 2001-01-20 Эли Лилли Энд Компани Способ ингибирования (угнетения) эндометриального рака
US6274601B1 (en) 1994-08-22 2001-08-14 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ulcerative mucositis
US5494920A (en) * 1994-08-22 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting viral replication
WO1996005833A1 (en) * 1994-08-22 1996-02-29 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting endometrial cancer
US5550123A (en) * 1994-08-22 1996-08-27 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone prosthesis degeneration
US5502074A (en) * 1994-08-22 1996-03-26 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for bone healing and fracture repair
US5496828A (en) * 1994-08-22 1996-03-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ulcerative mucositis
US5530010A (en) * 1994-08-22 1996-06-25 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and dysmyelinating diseases
US5434166A (en) * 1994-08-22 1995-07-18 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting demyelinating and desmyelinating diseases
US5512296A (en) * 1994-08-22 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting neuronal damage
AU688112B2 (en) * 1994-08-22 1998-03-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting endometrial cancer
US5731327A (en) * 1994-09-19 1998-03-24 Eli Lilly And Company Synthesis of 3- 4-(2-aminoethoxy)benzoyl!-2-aryl-6-hydroxybenzo b!thiophenes
EP0703231A1 (en) * 1994-09-20 1996-03-27 Eli Lilly And Company 2-(4-Hydroxyphenyl)benzothiophene compounds, compositions and methods for alleviating the symptoms of post-menopause syndrome
US6410564B1 (en) 1994-09-20 2002-06-25 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US5492921A (en) * 1994-09-20 1996-02-20 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods for inhibiting aortal smooth muscle proliferation
EP0774966A4 (en) * 1994-09-20 1998-01-07 Lilly Co Eli BENZOFURANE COMPOUNDS, PREPARATIONS AND METHODS
US5484798A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Benzothiopene compounds, compositions, and method of inhibiting restenosis
US5484796A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and method of inhibiting aortal smooth muscle cell proliferation
US5484795A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and method of inhibiting restenosis
US5484797A (en) * 1994-09-20 1996-01-16 Eli Lilly And Company Naphthly compounds, intermediates, processes, compositions, and method for inhibiting endometrosis
US7501441B1 (en) 1994-09-20 2009-03-10 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US6399634B1 (en) 1994-09-20 2002-06-04 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, compositions, and methods
US6437137B1 (en) 1994-09-20 2002-08-20 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods
US6703407B1 (en) 1994-09-20 2004-03-09 Eli Lilly And Company Benzofuran compounds, compositions, and methods
US5843964A (en) * 1994-09-22 1998-12-01 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting endometrial mitoses
WO1996009050A1 (en) * 1994-09-22 1996-03-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting endometrial mitoses
US5545641A (en) * 1994-10-20 1996-08-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of bradykinin
US6562862B1 (en) 1994-10-20 2003-05-13 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5567715A (en) * 1994-10-20 1996-10-22 Eli Lilly And Company Methods of treating depression by inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5567714A (en) * 1994-10-20 1996-10-22 Eli Lilly And Company Methods of treating obesity by inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5576337A (en) * 1994-10-20 1996-11-19 Eli Lilly And Company Method of treating anxiety by inhibiting physiological conditions associated with an excess of neuropeptide Y
US5504094A (en) * 1994-10-20 1996-04-02 Eli Lilly And Company Use of bengothiophenls to treat pain due to an excess of neuropeptide y
US5589482A (en) * 1994-12-14 1996-12-31 Pfizer Inc. Benzo-thiophene estrogen agonists to treat prostatic hyperplasia
US5494929A (en) * 1995-01-12 1996-02-27 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting growth hormone effects
US5521214A (en) * 1995-01-25 1996-05-28 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting environmental estrogens
US5512583A (en) * 1995-01-30 1996-04-30 Eli Lilly And Company Methods of decreasing serum calcium levels
US5496851A (en) * 1995-02-09 1996-03-05 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US5484808A (en) * 1995-02-09 1996-01-16 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting cell-cell adhesion
US6197790B1 (en) 1995-02-28 2001-03-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5985898A (en) * 1995-02-28 1999-11-16 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5510358A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and method of treating endomethiosis
US5510357A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
US5510498A (en) * 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5969142A (en) * 1995-02-28 1999-10-19 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions and methods
US5977093A (en) * 1995-02-28 1999-11-02 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5981765A (en) * 1995-02-28 1999-11-09 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5986109A (en) * 1995-02-28 1999-11-16 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5919800A (en) * 1995-02-28 1999-07-06 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5723474A (en) * 1995-02-28 1998-03-03 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5488058A (en) * 1995-02-28 1996-01-30 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and method for inhibiting restenosis
US5998441A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5856340A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Method of treating estrogen dependent cancers
US5856339A (en) * 1995-02-28 1999-01-05 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US6030986A (en) * 1995-02-28 2000-02-29 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods
US5492922A (en) * 1995-02-28 1996-02-20 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds intermediate compositions and methods for inhibiting aortal smooth muscle proliferation
US6395755B1 (en) * 1995-03-10 2002-05-28 Eli Lilly And Company Benzothiophene pharmaceutical compounds
US6653328B1 (en) * 1995-03-10 2003-11-25 Eli Lilly And Company 3-benzyl-benzothiophenes
US5811421A (en) * 1995-07-31 1998-09-22 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl intermediates, compounds, compositions, and methods
EP0761659A1 (en) * 1995-07-31 1997-03-12 Eli Lilly And Company Naphthyl and dihydronaphthyl compounds as medicaments
US5728724A (en) * 1995-08-17 1998-03-17 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds
US6008377A (en) * 1996-03-19 1999-12-28 Eli Lilly And Company Synthesis of 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxy-benzo[B]thiophenes
US6350884B1 (en) 1996-06-25 2002-02-26 Eli Lilly And Company Acrylic and propionic acid compounds, intermediates, processes, compositions, and method
US6020531A (en) * 1996-07-24 2000-02-01 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Process for the preparation of 2,6-disubstituted benzothiophene compounds
US5958969A (en) * 1996-10-10 1999-09-28 Eli Lilly And Company Benzo b!thiophene compounds, intermediates, formulations, and methods
US6251901B1 (en) 1996-10-23 2001-06-26 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5948776A (en) * 1996-10-23 1999-09-07 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6342514B1 (en) 1996-10-23 2002-01-29 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5922753A (en) * 1996-10-23 1999-07-13 Zymogenetics, Inc. Methods for treating bone deficit conditions with benzothiazole
US5919808A (en) * 1996-10-23 1999-07-06 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6153631A (en) * 1996-10-23 2000-11-28 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
WO1998017267A1 (en) * 1996-10-23 1998-04-30 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5990169A (en) * 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5939444A (en) * 1996-10-23 1999-08-17 Zymogenetic, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US5965573A (en) * 1996-10-23 1999-10-12 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
WO1998037070A1 (fr) * 1997-02-21 1998-08-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Composes a anneaux condenses, leur procede de production et leur utilisation
US6420375B1 (en) 1997-02-21 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused ring compounds, process for producing the same and use thereof
US6077852A (en) * 1997-04-09 2000-06-20 Eli Lilly And Company Treatment of central nervous system disorders with selective estrogen receptor modulators
US6025373A (en) * 1997-04-22 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods for reducing fibrinogen
US6008232A (en) * 1997-08-20 1999-12-28 Eli Lilly And Company Methods for preventing headaches
US6103740A (en) * 1997-08-21 2000-08-15 Eli Lilly And Company Methods for lowering platelet counts
US5990129A (en) * 1997-09-23 1999-11-23 Eli Lilly And Company Methods for regulating trkA expression
US6649631B1 (en) 1997-10-23 2003-11-18 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating bone deficit conditions
US6165491A (en) * 1998-04-27 2000-12-26 Effik Sca Bat Pharmaceutical composition based on estrogen and progesterone
US7332525B2 (en) 2003-01-17 2008-02-19 Castle Erik P Method of treatment of prostate cancer and composition for treatment thereof

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