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WO1993012069A1 - Novel amino alcohol derivative or salt thereof - Google Patents

Novel amino alcohol derivative or salt thereof Download PDF

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Publication number
WO1993012069A1
WO1993012069A1 PCT/JP1992/001629 JP9201629W WO9312069A1 WO 1993012069 A1 WO1993012069 A1 WO 1993012069A1 JP 9201629 W JP9201629 W JP 9201629W WO 9312069 A1 WO9312069 A1 WO 9312069A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
dimethyl
formula
ynyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001629
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Koyo Matsuda
Hironori Harada
Ryuji Tsuzuki
Koichiro Morihira
Noriki Ito
Hirotoshi Kakuta
Yuichi Iizumi
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO1993012069A1 publication Critical patent/WO1993012069A1/ja

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    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
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    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to a novel amino alcohol derivative having a squalene epoxidase inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutical composition containing them, and a method for producing them.
  • Mortality due to ischemic heart disease caused by coronary atherosclerosis is the second highest in Japan after cancer, and is increasing further due to the aging of the population and westernization of diet.
  • Increased blood cholesterol is regarded as a major risk factor for arteriosclerosis, a degenerative disease of the arteries.
  • An increase in blood cholesterol first causes the deposition of lipids in the intima of the large blood vessels, which increase in extent and extent with age, and eventually lead to ischemic heart disease such as myocardial infarction and angina. It presents with clinical symptoms such as cerebral arteriosclerosis such as infarction or aneurysm. Therefore, suppressing the increase in blood cholesterol and lowering it to a normal value is considered to be extremely effective in treating or preventing the above-mentioned various diseases caused by arteriosclerosis.
  • squalene / epoxidase inhibitors which target squalene / epoxidase, an enzyme located in the middle stage of the cholesterol synthesis system, may inhibit the synthesis of other metabolites or the accumulation of harmful substances in the body. It is expected to provide a safer and more safe anticholesterol agent.
  • squalene epoxidase is a rate-limiting enzyme, and it is thought that cholesterol can be reduced more efficiently by selectively inhibiting squalene epoxidase.
  • European Patent Application Publication No. 448,078 discloses various compounds in a wide range of disclosures as compounds having squalene epoxidase inhibitory activity. It is clearly different in structure in that it has a chain.
  • the present inventors have created various compounds and proceeded with screening, and as a result, the phenol derivative represented by the following general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof has been obtained by the known method.
  • the present inventors have found that they have an excellent anticholesterol activity based on squalene-epoxidase inhibitory activity as compared with the compounds, and have completed the present invention.
  • R 1 hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkanoyl group or aralkyl group
  • R 2 a lower alkyl group or a formula optionally substituted with a hydroxyl group
  • R 6 ⁇ f — a group represented by
  • Ring B benzene ring or hetero atom consisting of N, 0 or S 1 to
  • R 3 hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkanol group, lower alkoxycarbonyl group or aryl group
  • R 4 lower alkyl group
  • n an integer from 0 to 3.
  • an object of the present invention is to provide an amino alcohol derivative represented by the above general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable hydrate thereof, and a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is to provide a solvate or a stereoisomer thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above derivative, or a salt thereof, or a stereoisomer thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for producing the above-mentioned derivative, a salt thereof or a stereoisomer thereof.
  • the “lower alkyl group” specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutynole group, a sec-butynole group, a tert-butynole group, a pentisole (aminol) Group, isopentyl group, neopentizole group, tert-pentyl Group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl Group, 1.2-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 3,3-dimethylbutyl group,
  • alkyl group means a linear or branched one having 1 to 10 carbon atoms.
  • a heptyl group examples include 5-methylhexyl, octyl, 6-methylheptyl, nonyl, 7-methyloctyl, decyl, and 8-methylnonyl.
  • the “lower alkoxy group” includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy (amyloxy) group, an isopentyl group.
  • Examples include a xy group, a tert-pentyloxy group, a neopentyloxy group, a 2-methylbutoxy group, a 1,2-dimethylpropoxy group, an 11-ethylpropoxy group, and a hexyloxyl group.
  • “Lower alkoxycarbonyl group” includes methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group , Pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, tert-pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group, etc. Examples include a group formed by esterification with a single linear or branched alcohol and a carboxy group.
  • lower alkanol group examples include straight or branched ones having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl. Group, isovaleryl group, bivaloyl group, hexanoyl group and the like.
  • lower alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group means that any hydrogen atom of the above “lower alkyl group” may be substituted with a hydroxyl group.
  • hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl For example, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl,
  • the “lower alkenyl group” is a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, specifically, a vinyl group, an aryl group, a 1-probenyl group, an isopropenyl group, a 1-butenyl group. 1,2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-1-propenyl group, 2-methylaryl group, 1-methyl-1-propenyl group, 1-methylaryl group, 1,1-dimethylvinyl group, 1-pentenyl group , 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 3-methyl-1-butenyl group,
  • aryl group specifically, a phenyl group, a naphthyl group and the like can be exemplified.
  • the “aralkyl group” means a group in which an arbitrary hydrogen atom of the above “lower alkyl group” is substituted by the above “aryl group”.
  • an aryl group is exemplified by a phenyl group or a naphthyl group, Specifically, benzyl, phenyl, 1-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 1-phenylpropyl, 1-methyl-2-phenylethyl, 4-phenylbutyl, 3-phenyl Nylbutyl group, 2-Phenylbutyl group, 1-Phenylbutyl group, 2-Methyl-3-Phenylpropyl group, 2-Methyl-2-Phenylpropyl group, 2-Methyl-1-Phenylpropyl group, 1-Methyl-3-Phenylpropyl group, 1 1-methyl-2-phenylpropyl group, 1-methyl-1-phenylpropy
  • aryloxy group a carbocyclic aryloxy group is preferable, and specific examples thereof include a phenoxy group, a naphthyloxy group, an anthroxy group and a phenanthroxy group.
  • heteroatoms consisting of N, 0 or S
  • the “5- or 6-membered heterocyclic group” include, for example, a furyl group, a chenyl group, a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an oxazolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a piperyl group, a pyridyl group, a pyrimidinyl group.
  • a virazinyl group and particularly preferred are a phenyl group and a phenyl group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the compound (I) of the present invention has a double bond and contains an asymmetric carbon atom. Accordingly, the compounds of the present invention include various isomers such as geometric isomers (cis, trans isomers, etc.), tautomers (keto, enol isomers, etc.), optical isomers (optically active, racemic, diastereomer, etc.) It is to be understood that the term stereoisomers in the present description and claims includes mixtures of isomers.
  • the compound (I) of the present invention may form an acid addition salt.
  • salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, and malonic acid. Acids, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, lingic acid, tartaric acid, citric acid, organic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfonic acid, and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. And acid addition salts thereof.
  • the present invention further includes various hydrates, solvates and polymorphs of the compound (I) of the present invention.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various synthetic methods utilizing characteristics based on the basic skeleton or the type of the substituent.
  • the typical production method is shown below.
  • the compound represented by the general formula (la) is an amine derivative represented by the general formula (II) And an epoxy compound represented by the general formula (III).
  • reaction proceeds without solvent, it is preferable to carry out the reaction in an organic solvent that does not participate in the reaction.
  • organic solvents not involved in the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, ethers, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide, dichloromethane, toluene, and hexane.
  • the compounds (II) and (III) are subjected to the reaction in substantially equimolar amounts or one of them in a slight excess.
  • the reaction temperature usually from room temperature to heating, preferably to reflux temperature.
  • the reaction time is appropriately set in consideration of various reactions.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n have the above-mentioned meanings, X 1 represents a halogen atom or an organic sulfonic acid residue, R 8 is a lower alkyl group, a lower alkyl group, Means an alkanol, aralkyl or hydroxyl protecting group.
  • the compound (I) of the present invention is obtained by reacting the amine derivative ( ⁇ ) with a halide or sulfonate represented by the general formula (IV), and when R 8 is a protecting group for a hydroxyl group, the protecting group is then removed. It can be manufactured by
  • the halogen atom includes an iodine atom, a bromine atom and a chlorine atom
  • the organic sulfonic acid residue includes an alkanesulfonic acid residue such as a methanesulfonic acid residue and an ethanesulfonic acid residue
  • An aromatic sulfonic acid residue such as a ruenesulfonic acid residue (for example, p-toluenesulfonyloxy group) and a benzenesulfonic acid residue, etc., and a trialkylsilyl group, a methoxymethyl group
  • An easily removable protecting group such as a methoxetoxymethyl group is used.
  • the reaction using a halide as the starting compound (IV) can be carried out without solvent or in an organic solvent such as benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane, methanol, ethanol, etc., which does not participate in the reaction. It is advantageous to carry out the reaction using (IV) and the compound (II) in an equimolar to slightly excess molar amount at room temperature or under heating, or by heating to reflux.
  • an organic solvent such as benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, dichloroethane, methanol, ethanol, etc.
  • secondary or tertiary bases such as pyridine, picolin, N, N-dimethylaniline, N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, dimethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydrogencarbonate are used.
  • inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, and sodium hydrogencarbonate are used.
  • Ra is a hydrogen atom
  • a method of introducing a protecting group into the amino group and causing the reaction to suppress side reactions, and then removing the protecting group after the reaction can be adopted.
  • a protecting group include a toluenesulfonyl group, an acetyl group, a phenacylsulfonyl group, a trifluoromethanesulfonyl group, and a bisbenzenesulfonyl group. Removal of the protecting group can be easily achieved by conventional hydrolysis.
  • the compound (IV) and an equimolar to slightly excessive molar amount of the compound (II) are converted into an organic solvent inert to the reaction, such as ether, methanol, ethanol, or the like. It is advantageous to carry out in toluene, tetrahydrofuran, etc. under cooling or at room temperature.
  • the reaction time is appropriately set in consideration of various reaction conditions. This reaction may be carried out using a halide in the presence of an organic or inorganic base as in the case of the reaction.
  • Removal of the protecting group for the hydroxyl group can be carried out according to a conventional method.
  • Trialkylsilyl groups can be easily removed by contact with water, and methoxymethyl groups and the like can be easily removed by hydrolysis under acid or basic conditions. can do
  • R 2 , R 3 , R 4 and n have the above-mentioned meanings, and means a hydrogen atom or an alkali metal.
  • lithium, sodium, potassium, etc. are used as the alkali metal. No.
  • the compound represented by (lb) in the compound of the present invention can be produced by reacting the epoxy compound represented by the general formula (V) with a phenol or a metal phenolate of the general formula (VI).
  • the reaction proceeds in the absence of a solvent but usually does not take part in the reaction.
  • a solvent for example, in compounds such as ether, tetrahydrofuran, ethyldiethyl, dimethylformamide, dichloromethane, toluene and hexane, compounds (V) and (VI) It is advantageous to carry out the reaction generally at room temperature or under heating, with each being almost equimolar or one in a slight excess.
  • phenol when ⁇ is a hydrogen atom
  • the reaction is carried out in the presence of a base, such as butyllithium, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrogen hydride.
  • Bases such as sodium, metallic sodium, and carbonated lime are preferred. 4th manufacturing method
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 8 , n and M have the above-mentioned meanings, and X 2 represents a halogen atom.
  • the compound (I) of the present invention can also be produced by reacting a halide represented by the general formula (VII) with phenol or phenol (VI) and, if necessary, removing a protecting group.
  • the reaction is almost the same as in the third production method.
  • One of D 1 and ⁇ 1 is the formula ⁇ ⁇ or the formula
  • the organic sulfonic acid residue, R 9 is collected by the group D 1 is represented by the formula -NH
  • R 1 is a halogen atom or an organic sulfonic acid residue
  • a gen atom or an organic sulfonic acid residue, and E 1 is a group represented by the formula
  • R 4 represents a group represented by each.
  • the compound (I) of the present invention comprises a benzylamine derivative represented by the general formula ⁇ ) or a benzyl halide or benzyl sulfonate derivative, (6,6-Dimethyl-2-heptene-14-yl) monohalide or sulfonate represented by the general formula (IX), or lower alkyl halide or sulfonate, or N- (6,6-dimethyl-2-heptene) 144-1) It can also be produced by reacting with 1N-lower alkylamine and, if necessary, removing the protecting group.
  • the reaction can be carried out in almost the same manner as in the second production method.
  • the compound (I) of the present invention comprises a benzaldehyde represented by the general formula (X): It can also be produced by reductive condensation in which an amine represented by (XI) is reacted in the presence of a reducing agent.
  • the reaction is carried out by reacting compound (X) with compound (XI) in the presence of a reducing agent in an organic solvent inert to the reaction, for example, an organic solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, or acetonitrile, or water or a mixed solvent thereof.
  • a reducing agent for example, an organic solvent such as tetrahydrofuran, methanol, ethanol, or acetonitrile, or water or a mixed solvent thereof.
  • hydrides such as sodium borohydride and sodium cyanoborohydride are preferably used.
  • an acid catalyst such as hydrochloric acid or acetic acid may be used. If there are other groups that are susceptible to reduction, they can be selected as desired by selecting reaction conditions.
  • R 2 , R °, R 4 , n and X 2 have the above-mentioned meanings, and R 11 represents a lower alkyl group or an aralkyl group.
  • the compound represented by the general formula (Id) is an ether for reacting the alcohol or alcoholate represented by the general formula (Ic) with the halide or sulfonate represented by the general formula (XI I). It can be manufactured by a chemical method.
  • the reaction can be carried out in substantially the same manner as in the fourth production method. 8th manufacturing method
  • R 2 , R 3 , R 4 and n have the above-mentioned meaning, and R 12 means a -c 5 lower alkyl group.
  • the compound (Ie) of the present compound (I) wherein R 1 is a lower alkanoyl group is obtained by reacting the compound (la) or a reactive derivative thereof with the carboxylic acid represented by the general formula (XIII) or a reactive derivative thereof. It can be produced by esterification.
  • the reaction can be carried out by a conventional method.
  • a reactive derivative of the compound (la) halide persulfonate in which an OH group is replaced by halogen is used.
  • a reactive derivative of the compound (XIII) an acid halide is used. And acid anhydrides and metal salts of acids.
  • the reaction using the alcohol of the compound (la) as the alcohol component is carried out in the following manner: (i) in the presence of a free acid of the compound (II) and a desiccant, an esterification accelerator or a condensing agent, or a Dean-Stark apparatus. Azeotropic dehydration, or in the presence of an acid catalyst, or (ii) Compound (XIII) It is preferable to carry out the reaction in the presence of an acid halide or an acid anhydride, which is a reactive derivative of the above, and a base or an acid.
  • the former reaction is carried out in an organic solvent inert to the reaction, such as benzene, toluene, kishen, dichloromethane, dichloroethane, chlorophonolem or carbon tetrachloride, at room temperature or under heating, and as a drying agent, anhydrous magnesium sulfate or molecular sieve is used.
  • An esterification accelerator such as an aluminum chloride mixed resin, a condensing agent such as dicyclohexyl carbodiimide, and an acid catalyst such as sulfuric acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid, and benzenesulfonic acid.
  • trimethylamine, triethylamine, dimethylaniline, pyridine, tetramethylurea, metal, and the like are used in a solvent inert to the reaction such as ether, terolahydrofuran, dioxane, ⁇ ethyl acid, and acetate nitrile.
  • a base such as magnesium
  • a base catalyst such as sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, zinc chloride, sodium nitrate, pyridine, 4-dimethylaminoviridine or 4-pyrrolidinopyridine, and at room temperature or under heating
  • a base such as magnesium
  • a base catalyst such as sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, zinc chloride, sodium nitrate, pyridine, 4-dimethylaminoviridine or 4-pyrrolidinopyridine
  • reaction using halide persulfonate which is a reactive derivative of compound (la), as the alcohol component is performed using methanol (ethanol), acetone, dimethylformamide, ethyl peroxyate, using compound (II) or a salt thereof.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, triethylamine, at room temperature or under heating It is preferable to carry out.
  • the compound (I) of the present invention a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutically acceptable hydrate, a solvate or a stereoisomer thereof has excellent squalene / epoxidase inhibitory activity. And have an excellent inhibitory effect on cholesterol biosynthesis in vivo based on this activity. Was confirmed. Furthermore, since it is effective in a system using human-derived cultured cells, it is effective for humans and warm-blooded animals caused by the action of cholesterol, especially ischemic diseases such as arteriosclerosis, myocardial infarction and angina in humans. It is useful for the prevention and treatment of cerebral arteriosclerosis such as heart disease and cerebral infarction or aneurysm. In addition, the compound of the present invention selectively inhibits squalene epoxidase, which is an enzyme located at the middle stage of the cholesterol biosynthesis system. Has no side effects.
  • Rat Squalene Epoxidase is a Journal of Biological
  • the liver is removed and homogenized with 0.1 MT ris-HC1 buffer (pH 7.5) containing 1 mM EDTA, and lOOOxg. Centrifuged for 0 minutes. The supernatant was further centrifuged at 1,500,000 X g for 1 hour, and the obtained microsomes were suspended in the same buffer so as to have a protein concentration of 50 mg / m 1. The mixture was stirred and solubilized in the presence of X-100.
  • the squalene epoxidase inhibitory activity was measured according to the method described in Journal Biological Chemistry, Vol. 245, p. 1670 (1970).
  • the unsaponifiable substance was extracted with petroleum ether, concentrated to dryness, and dissolved in a small amount of black-mouthed form. Of these, 1/4 of the total petroleum ether extract was measured with a liquid scintillation counter, and 12 were spotted on pre-coated Silicagel TLC, and ethyl benzene monoacetate (99.5: 0.5) was used. It was developed in. The position of the generated 3 H-squalene-1,2,3-epoxide in TLC was identified by ergosterol acid as a marker, and the TLC 3 H-squalene-1,2,3-epoxide was cut off and immersed in a toluene scintillator.
  • Rats (SD, 5-week-old, male) were bred for 9 days in an environment where the lighting was reversed day and night (8:00 am to 8:00 pm, dark), and chow and water were allowed ad libitum.
  • the test drug (dissolved in 0.5% methylcellulose aqueous solution containing 0.8% ethanol and 0.8% cremophor) has a volume of 1m1 and a body weight of 100g, 3mg / kg or 1OmgZkg at 10:00 am. Oral administration.
  • the control group received the same volume of the solvent used.
  • 14 C-sodium acetate was intraperitoneally administered at a 40 / z C i rate. Two hours later, blood was collected from the abdominal vein under ether anesthesia, and serum was separated by centrifugation.
  • ED50 value concentration per rat body weight
  • Hep-G2 Human Hepatoma
  • 1 0 c ⁇ dish After culturing the Human Hepatoma (Hep-G2) cells at 1 0 c ⁇ dish until a monolayer, replace the culture lml, 1 0 1 14 G Add sodium acetate and 1 ⁇ 1 dimethyl sulfoxide solution of the test agent, and incubate for 6 hours at 37 in 5% carbon dioxide mixed air. After completion of the culture, remove the medium by suction, cool on ice, and wash with Dulbecco's buffered saline. The cells obtained are scraped with a rubber policeman and collected by centrifugation. After lysing the collected cells with 0.3N sodium hydroxide (4001), use 2001 of them for extraction, and use the other sample for protein determination.
  • 0.3N sodium hydroxide (4001)
  • the TLC strip is immersed in a toluene scintillator, and the radioactivity is measured using a liquid scintillation counter. The results are corrected for the amount of protein measured by the method described in Journal of Biological 'Chemistry (LBiol. Chem.), Vol. 193, p. 265 (1951). The concentration (IC5 () value) at which the compound of the present invention inhibited cholesterol biosynthesis by 50% in Hep-G2 cultured cells was determined.
  • the compound of the present invention exhibited a significantly stronger activity in inhibiting cholesterol biosynthesis in rats than the control compound.
  • the compound of the present invention also exhibited a significantly stronger activity in inhibiting cholesterol biosynthesis in cultured cells (H-mark G2) than the control compound.
  • the compound of the present invention strongly inhibits squalene epoxidase, especially squalene epoxidase derived from human cancer cells, and inhibits cholesterol biosynthesis even in comparison with the control compound. It is useful for the prevention or treatment of various diseases caused by the action of, for example, arteriosclerosis and other myocardial infarction, ischemic heart disease such as angina, cerebral arteriosclerosis such as cerebral infarction, or aneurysm. Is expected.
  • composition containing one or more of the compounds represented by general formula (I), pharmaceutically acceptable hydrates thereof, etc. as active ingredients Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, liquids, injections, suppositories, tablets, powders, fine granules, granules, tablets, powders, etc. It is prepared as an ointment or patch, and is administered orally (including sublingual administration) or parenterally (including indirect administration).
  • the clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the patient's symptoms, weight, age, sex, etc., and is usually 10 to 500 mg orally per adult per day. Is 100 to 500 mg, parenterally 1 to; lOO mg, preferably 10 to: L 0 O mg. Dosing once or several times. Since the dose varies under various conditions, a smaller dose than the above range may be sufficient.
  • the one or more active substances may include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroquinol propyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch. , Polyvinylpyrrolidone and magnesium aluminate metasilicate.
  • the composition may be formulated according to the usual practice with additives other than inert diluents, such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium cellulose glycolate, stabilizers such as lactose, glutamate.
  • a solubilizing agent such as acid or aspartic acid may be contained. Tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
  • a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsifiers, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents, such as purified water. Contains ethanol. This composition may contain solubilizing or solubilizing agents, wetting agents, suspending agents such as suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, and preservatives in addition to the inert diluent. .
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions may further comprise tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents. It may contain additives.
  • Example 6 The compound 5 Og, lactose 407 g, and constarch IOOOg of the compound 9 were uniformly mixed using a fluidized granulation coating apparatus (Okawara Seisakusho). To this, 200 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose was sprayed for granulation. After drying, pass through a 20-mesh sieve, add 20 g of calcium ruboxymethylcellulose and 3 g of magnesium stearate, and use a rotary tableting machine (Hata Iron Works) to insert a 7 mm x 8.4 Ii mortar and punch. Used to make 120 mg tablets per tablet. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • the starting compounds of the present invention also include novel substances, and their production methods are shown in Reference Examples.
  • Example 33 the following compound of Example 33 was synthesized.
  • Example 5 2 In the same manner as in Example 1, the following compound of Example 52 was synthesized. Example 5 2
  • optical purity was determined in the same manner as in Example 65 using HP LC analysis. 87% e e.
  • optical purity was determined in the same manner as in Example 70 using HP LC analysis. 84% e e.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

明 細 書 新規なァミ ノアルコール誘導体またはその塩 技術分野
本発明は， スクアレン 'エポキシダーゼ阻害作用を有する新規な ァミノアルコール誘導体またはその製薬学的に許容される塩及びそ の立体異性体， それらを含有する薬剤組成物並びにそれらの製造法 に関する。 背景技術
冠状動脈硬化によって引き起こされる虚血性心疾患による死亡率 は， 我国では癌に次いで高く， また人口の高年齢化と食事の欧米化 により更に増加傾向にある。
動脈の変性性疾患である動脈硬化症の主要な危険因子として， 血 中コレステロールの増加が重要視されている。 血中コレステロール の増加は， まず大血管の内膜への脂質の沈着を引き起こし， これが 加齢に伴ってその範囲と程度が増し， ついには心筋梗塞， 狭心症等 の虚血性心疾患， 脳梗塞等の脳動脈硬化症或いは動脈瘤等の臨床症 状を呈する。 従って， 血中コレステロールの増加抑制及び正常値へ 低下させることは， 上記の動脈硬化が原因となる種々の疾病の治療 又は予防上極めて有効であると考えられる。
上記観点から， 従来多くの高脂血症治療薬の開発が試みられてき た。 生体内のコレステロールは， 食餌から吸収される分と生体内で 合成される分とで賄われており， 主に胆汁酸として体外に排泄され ている。 ヒ トの場合， 全コレステロールの 5 0 %以上が， 生体内デ ノボ （d e n 0 V 0 ) 合成に由来するとされている。 従ってコレ ステロールの生合成に関与する酵素を阻害することは， 高脂血症の 治療に有効であると考えられるが， こうした酵素の阻害剤としては， ロバスタチン， エブスタチン及びプラバスタチン等が既に臨床的に 使用されている [エイ ·ダブリュー 'アルバーッ （A. ff. Alberts) 等， プロシーディング ·ナショナル ·アカデミー ·ォブ ·サイエンス （Proc. Natl. Acad. Sci. ) 第 77卷，第 3957頁（1980年） ；辻田等， バイオキミ力 · バイオフイジ力 'ァクタ （Biochim. Bioptis. Acta) 第 877卷，第 50頁（1986 年） ； 古賀等， バイオキミ力 'バイオフイジ力 'ァクタ （BiocMm. Biophs. Acta)第 1045巻，第 115頁（1990年）等参照）] 。
しかしながら， 上記の公知阻害剤は， 3—ヒドロキシメチルダル タリルーコェンザィム A還元酵素 （皿 G-CoA reductase) を標的酵素 としており， この酵素はコレステロール生合成系の比較的早い段階 に位置している。 このため， 上記薬剤の投与による酵素阻害は， ド リコールゃュビキノン等の生理的に重要な他の代謝物の合成阻害を も引き起こす恐れがある。 また， コレステロール生合成系の後期に 位置する酵素の阻害剤として知られる 卜リパラノールは， 白内障の 原因となるデスモステロールを蓄積させることが報告されている。 一方 コレステロール合成系の中期に位置する酵素であるスクァ レン ·エポキシダーゼを標的酵素とするスクアレン ·エポキシダー ゼ阻害剤は， 他の代謝物の合成阻害又は生体内への有害物質の蓄積 の危険性のない， より安全性の高い抗コレステロール剤を提供する ことが期待される。 また， スクアレン ·エポキシダーゼは律速酵素 であるので， これを選択的に阻害することにより， コレステロール をより効率的に低下させ得るものと考えられる。
このようなスクアレン ·エポキシダーゼ阻害剤については， 現在 迄にいくつかのィ匕合物が知られている。 例えば， 特開平 3 - 1 4 1 2 7 5 号公報に実施例 1として記載された （E ) — N— （6 , 6—ジメチ ルー 2—ぺプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [ 4一 （3— チェニル） 一 2—チェニルメチルォキシ] ベンジルァミン塩酸塩 （N B - 5 9 8 ) は優れたスクアレン ·エポキシダーゼ阻害作用を有する 化合物として知られているが （Pharma Projects, 1111, 1992年 5月） ， 4一 （3—チェニル） 一 2—チェ二ル基を有する点において， 本発 明化合物とはその基本骨格において相違する上， 更に， 本発明化合 物は後述のようにより優れた抗コレステロール作用， 殊にスクァレ ン ·エポキシダーゼ阻害作用を有している。
また， ヨーロッパ公開特許第 448, 078号にはスクアレン ·ェポキ シダーゼ阻害活性を有する化合物として広範な開示の中に種々の化 合物が記載されているが， 本発明化合物が基本骨格においてァミノ アルコール側鎖を有する点において， 構造上明確に相違するもので あ O 0 発明の開示
本発明者等は， 種々の化合物を創製し， スクリーニングを進めて きた結果， 下記一般式 （ I ) で示されるフエノール誘導体， その製 薬学的に許容される塩又はその立体異性体が， 上記公知化合物と比 較してスクアレン ·エポキシダーゼ阻害活性に基く優れた抗コレス テロール作用を有することを知見して， 本発明を完成させるに至つ
Figure imgf000005_0001
①
(式中の記号は下記の意味を有する。
R 1 ：水素原子， 低級アルキル基， 低級アルカノィル基又はァラルキ ル基
R 2 ：水酸基で置換されていても良い低級アルキル基又は式
、
R6~f —で示される基
， B環： ベンゼン環又は N, 0若しくは Sから成るヘテロ原子 1乃至
3個を有する 5若しくは 6員へテロ璟
R3 ：水素原子， 低級アルキル基， 低級アルケニル基， 低級アルカノ ィル基， 低級アルコキシカルボニル基又はァリール基 R4 ：低級アルキル基
R5 , R6 , R7 ：同一又は異なって， 水素原子， ハロゲン原子， 了 ルキル基， 低級アルコキシ基， ァリールォキシ基又はシァノ基 (但し， R5 , R6 ， のうち隣接する 2個は両者一体とな つて， 一 （CH2 ) 4 -， - (CH2 ) 3 -. -CH = CH 一 CH=CH—又は -→ (C¾)一で示される基を表しても 良い） VJ
n ： 0乃至 3の整数。 ）
すなわち， 本発明の目的は上記一般式 （I) で示されるアミノア ルコール誘導体， その製薬学的に許容される塩， 製薬学的に許容さ れるその水和物， 製薬学的に許容されるその溶媒和物又はそれらの 立体異性体を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は， 上記誘導体， 又はその塩又はそれら の立体異性体等と製薬学的に許容可能な担体からなる薬剤組成物を 提供することにある。
本発明の更にもう一つの目的は， 上記誘導体， その塩又はそれら の立体異性体等の製造法を提供することにある。
以下上記一般式 （I) にっき詳細する。
本明細書の一般式の定義において， 特に断わらない限り 「低級」 なる用語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖または分岐上の炭素鎖を意味 する。
したがって， 「低級アルキル基」 としては， 具体的には例えばメ チル基， ェチル基， プロピル基， イソプロピル基， ブチル基， イソ ブチノレ基， s e c—ブチノレ基， t e r t—ブチノレ基， ペンチソレ （ァ ミノレ） 基， イソペンチル基， ネオペンチゾレ基， t e r t—ペンチル 基， 1 一メチルブチル基， 2—メチルブチル基， 1， 2—ジメチル プロピル基， へキシル基， イソへキシル基， 1ーメチルペンチル基， 2—メチルペンチル基， 3—メチルペンチル基， 1 , 1 ージメチル ブチル基， 1. 2—ジメチルブチル基， 2, 2—ジメチルブチル基， 1， 3—ジメチルブチル基， 2, 3—ジメチルブチル基， 3 , 3— ジメチルブチル基， 1一ェチルブチル基， 2—ェチルブチル基， 1 , 1 , 2— トリメチルプロピル基， 1， 2, 2— トリメチルプロピル 基， 1 ーェチルー 1 一メチルプロピル基， 1 ーェチルー 2—メチル プロピル基が挙げられ， 特に好ましいのはメチル基， ェチル基， プ 口ピル基等である。
また， 「アルキル基」 とは， 炭素数が 1〜 1 0個の直鎖又は分岐 状のものを意味し， 具体的には上記 「低級アルキル」 の具体例に加 えて， さらにへプチル基， 5—メチルへキシル基， ォクチル基， 6 一メチルヘプチル基， ノニル基， 7—メチルォクチル基， デシル基， 8—メチルノニル基等が挙げられる。
また， 「低級アルコキシ基」 としては， メ トキシ基， エトキシ基， プロポキシ基， イソプロポキシ基， ブトキシ基， イソブトキシ基， s e c—ブトキシ基， t e r t—ブトキシ基， ペンチルォキシ （ァ ミルォキシ） 基， イソペンチルォキシ基， t e r t —ペンチルォキ シ基， ネオペンチルォキシ基， 2—メチルブトキシ基， 1， 2—ジ メチルプロポキシ基， 1一ェチルプロポキシ基， へキシルォキシル 基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」 としては， メ トキシカルボニル 基， エトキシカルボニル基， プロポキシカルボニル基， イソプロボ キシカルボニル基， ブトキシカルボニル基， イソブトキシカルボ二 ル基， s e c—ブトキシカルボニル基， t e r t—ブトキシカルボ ニル基， ペンチルォキシカルボニル基， イソペンチルォキシカルボ ニル基， ネオペンチルォキシカルボニル基， t e r t—ペンチルォ キシカルボニル基， へキシルォキシカルボ二ル基等炭素数 1乃至 6 個の直鎖又は分岐状のアルコールと， カルボキシ基とでエステル形 成された基が挙げられる。 また， 「低級アルカノィル基」 としては， 炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状のものが挙げられ， 具体的に はホルミル基， ァセチル基， プロピオニル基， プチリル基， イソブ チリル基， バレリル基， イソバレリル基， ビバロイル基， へキサノ ィル基等である。
「水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基」 は， 前記 「低 級アルキル基」 の任意の水素原子が水酸基で置換されていてもよい ことを意味し， 置換された場合の例示としては， 例えばヒ ドロキシ メチル基， 2—ヒドロキシェチル基， 3—ヒドロキシプロピル基，
2—ヒ ドロキシプロピル基， 2—ヒドロキシー 1一メチルェチル基， 4ーヒ ドロキシブチル基， 3—ヒ ドロキシブチル基， 2—ヒドロキ シブチル基， 3—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピル基， 5—ヒドロ キシペンチル基， 6—ヒ ドロキシへキシル基が挙げられる。
「低級アルケニル基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状の アルケニル基であり， 具体的にはビニル基， ァリル基， 1—プロべ ニル基， イソプロぺニル基， 1ーブテニル基， 2—ブテニル基， 3 ーブテニル基， 2—メチルー 1一プロぺニル基， 2—メチルァリル 基， 1ーメチルー 1一プロぺニル基， 1ーメチルァリル基， 1 , 1 —ジメチルビニル基， 1一ペンテニル基， 2—ペンテニル基， 3— ペンテニル基， 4—ペンテニル基， 3—メチルー 1ーブテニル基，
3—メチルー 2—ブテニル基， 3—メチルー 3—ブテニル基， 2— メチルー 1ーブテニル基， 2—メチルー 2—ブテニル基， 2—メチ ルー 3—ブテニル基， 1ーメチルー 1ーブテニル基， 1—メチルー 2—ブテニル基， 1ーメチルー 3—ブテニル基， 1 , 1ージメチル ァリル基， 1 , 2—ジメチルー 1一プロぺニル基， 1 , 2—ジメチ ブレー 2—プロぺニル基， 1ーェチルー 1一プロぺニル基， 1ーェチ ルー 2—プロぺニル基， 1一へキセニル基， 2—へキセニル基， 3 一へキセニル基， 4一へキセニル基， 5—へキセニル基， 1 , 1— ジメチルー 1 ーブテニル基， 1 , 1 —ジメチル— 2—ブテニル基， 1 , 1 一ジメチルー 3—ブテニル基， 3 , 3—ジメチルー 1 —ブテ ニル基， 1 —メチル— 1一ペンテニル基， 1 —メチル— 2—ペンテ ニル基， 1—メチル— 3—ペンテニル基， 1 —メチルー 4一ペンテ ニル基， 4ーメチルー 1 一ペンテニル基， 4一メチル— 2—ペンテ ニル基， 4—メチルー 3—ペンテニル基が挙げられる。
「ァリール基」 としては， 具体的にはフ 二ル基， ナフチル基等 が好適なものとして例示できる。
また， 「ァラルキル基」 は， 上記 「低級アルキル基」 の任意の水 素原子が上記 「ァリール基」 で置換した基を意味し， 例えばァリー ル基としてフヱニル基ゃナフチル基で例示すれば， 具体的にはベン ジル基， フヱネチル基， 1 —フヱニルェチル基， 3—フヱニルプロ ピル基， 2—フヱニルプロピル基， 1 ーフヱニルプロピル基， 1 — メチルー 2—フヱニルェチル基， 4一フエニルブチル基， 3—フエ ニルブチル基， 2—フヱニルブチル基， 1 ーフヱニルブチル基， 2 一メチルー 3—フヱニルプロピル基， 2—メチルー 2—フヱニルプ 口ピル基， 2—メチルー 1 —フヱニルプロピル基， 1 —メチルー 3 ーフヱニルプロピル基， 1 ーメチルー 2—フヱニルプロピル基， 1 ーメチルー 1 ―フヱニルプロピル基， 1 ーェチル— 2—フヱニルェ チル基， 1 , 1 一ジメチルー 2—フヱニルェチル基， 5—フヱニル ペンチル基， 4一フヱニルペンチル基， 3—フヱニルペンチル基， 2—フヱニルペンチル基， 1 一フヱニルペンチル基， 3—メチル— 4ーフヱニルブチル基， 3 -メチルー 3—フヱニルブチル基， 3— メチルー 2—フヱニルブチル基， 3—メチルー 1一フヱニルブチル 基， 6—フヱニルへキシル基， 5—フヱニルへキシル基， 4—フエ ニルへキシル基， 3—フヱニルへキシル基， 2—フヱニルへキシル 基， 1 一フエニルへキシル基， 4一メチル一 5—フエ二ノレペンチノレ 基， 4ーメチルー 4一フエ二ルペンチル基， 4—メチル— 3—フエ 二ルペンチル基， 4—メチルー 2—フユ二ルペンチル基， 4ーメチ ルー 1一フヱニルペンチル基， 1—ナフチルメチル基， 2—ナフチ ルメチル基， 2— （1一ナフチル） ェチル基， 2— （2—ナフチル） ェチル基， 1— ( 1—ナフチル） ェチル基， 1 一 （2—ナフチル） ェチル基， 3— （1一ナフチル） プロピル基， 3— （2—ナフチル） プロピル基， 2— （1 一ナフチル） プロピル基， 2— ( 2—ナフチ ル） プロピル基， 1 一 （1—ナフチル） プロピル基， 1 — ( 2—ナ フチル） プロピル基， 1ーメチルー 2— （1一ナフチノレ） ェチル基， Iーメチルー 2— （2—ナフチル） ェチル基， 4一 （1—ナフチル） ブチル基， 4一 （2—ナフチル） ブチル基， 3— （ 1 一ナフチル） ブチル基， 3— （2—ナフチル） ブチル基， 2— （ 1 一ナフチル） ブチル基， 2— （2—ナフチル） ブチル基， 2— ( 1 —ナフチル） ブチル基， 1一 （2—ナフチル） ブ^ル基， 1—メチル— 3— （ 1 一ナフチル） プロピル基， 2—メチル— 3— （2—ナフチル） プロ ピル基， ， 2—メチルー 2— （1一ナフチル） プロピル基， 2—メ チル— 2— （2—ナフチル） プロピル基， 2—メチルー 1— ( 1— ナフチル） プロピル基， 2—メチルー 1— ( 2—ナフチル） プロピ ル基， 5— （1一ナフチル） ペンチル基， 5— （2—ナフチル） ぺ ンチル基， 4一 （1一ナフチル） ペンチル基， 4一 （2—ナフチル） ペンチル基， 4一 （2—ナフチル） ペンチル基， 3—メチルー 4— ( 1—ナフチル） ブチル基， 3—メチルー 4一 （2—ナフチル） ブ チル基， 6— （1—ナフチル） へキシル基， 6— （2—ナフチル） へキシル基， 5— （1一ナフチル） へキシル基， 5— （2—ナフチ ル） へキシル基， 4ーメチルー 5— （1一ナフチル） ペンチル基， 4ーメチルー 5— （2—ナフチル） ペンチル基， ジフエニルメチル 基 （ベンズヒ ドリル基） ， トリチル基が挙げられる。
また， 「ァリールォキシ基」 としては， 炭素環ァリールォキシ基 が好適であり， 具体的には， フヱノキシ基， ナフチルォキシ基， ァ ントリルォキシ基， フエナントリルォキシ基等が挙げられる。
更に， 「N, 0若しくは Sからなるヘテロ原子 1乃至 3個を有す る 5又は 6員へテロ環基」 としては， 例えば， フリル基， チェニル 基， チアゾリル基， チアジアゾリル基， ォキサゾリル基， イ ミダゾ リル基， トリァゾリル基， ピ口リル基， ピリ ジル基， ピリ ミ ジニル 基， ビラジニル基等であり， 特に好ましいのはチェニル基， フエ二 ル基である。
また， 「ハロゲン原子」 としては， フッ素原子， 塩素原子， 臭素 原子， ヨウ素原子等が挙げられる。
また本発明化合物（I)には二重結合が存在し， また不斉炭素原子を 含む。 従って本発明化合物には， 幾何異性体 （シス， トランス体等） ， 互変異性体 （ケト， ェノール体等） ， 光学異性体 （光学活性体， ラ セミ体， ジァステレオマー等） など各種の異性体の混合物や単離さ れたものが含まれ， 本明細書， 請求の範囲の記載において立体異性 体の用語は異性体混合物をも含むものと解されるべきものである。 本発明化合物（I)は， 酸付加塩を形成する場合がある。 'かかる塩と しては， 具体的には， 塩酸， 臭化水素酸， ヨウ化水素酸， 硫酸， 硝 酸， リ ン酸等の鉱酸， ギ酸， 酢酸， プロピオン酸， シユウ酸， マロ ン酸， コハク酸， フマール酸， マレイン酸， 乳酸， リ ンゴ酸， 酒石 酸， クェン酸， メタンスルホン酸， エタンスルホン酸等の有機酸， ァスパラギン酸， グルタミ ン酸などの酸性ァミ ノ酸との酸付加塩等 が挙げられる。
さらに本発明には， 本発明化合物（I)の各種の水和物， 溶媒和物や 結晶多形の物質も含まれる。
本発明化合物（I)中， 好適な化合物としては， 基 R 1, R 3が同一又 は異なって水素原子又は低級アルキル基であり， 基 R4が低級アルキ ル基であり， n = 0であり， かつ基 R 2がチェニル基又はフヱニル基 である化合物が挙げられる。
本発明の代表的な目的化合物を例示すれば以下の通りである。 ( 1 ) ( E ) 又は （Z ) - 3 - [ 3— [ 3— [ [ N— （6 , 6—ジ メチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） —N—ェチルァミ ノ] メチル] フエノキシ] 一 2—メ トキシプロピル] チォフェン 一 3—ァミ ン， 製薬学的に許容されるその塩， 又はその立体 異性体。
(2) (E) 一 3— [3 - [3 - [ [N— （6, 6—ジメチルー 2 一ヘプテン一 4 -ィニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル] フ エノキシ] ― (R) — 2—メ トキシプロピル] チォフェン一 3—アミン又は製薬学的に許容されるその塩。
(3) (E) — 3— [3— [3 - [ [N- (6, 6—ジメチルー 2 一ヘプテン一 4ーィニル） —N—ェチルァミノ] メチル] フ エノキシ] — (S) — 2—メ トキシプロピル] チォフェン一
3—アミン又は製薬学的に許容されるその塩。
(4) (E) 又は （Z) -N- [3 - [3— [ [N— （6, 6—ジ メチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル] フエノキシ] 一 2—メ トキシプロピル] — N—メチ ルチオフェン— 3—ァミ ン， 製薬学的に許容されるその塩， 又はその立体異性体。
(5) (E) -N- [3— [3 - [ [N— (6, 6—ジメチル一 2 一ヘプテン— 4—ィニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル] フ エノキシ] 一 （R) — 2—メ トキシプロピル] — N—メチル チオフヱン— 3—アミン又は製薬学的に許容されるその塩。
(6) (E) 一 N— [3— [3— [ [N— （6, 6—ジメチルー 2 一ヘプテン一 4ーィニル） —N—ェチルァミノ] メチル] フ ヱノキシ] 一 （S) — 2—メ トキシプロピル] 一 N—メチル チォフェン一 3—アミン又は製薬学的に許容されるその塩。 (7) (E) 又は （Z) -N- [3— [3 - [ [N— （6, 6—ジ メチル— 2—ヘプテン— 4ーィニル） — N—プロピルァミノ] メチル] フエノキシ] 一 2—メ トキシプロピル] 一 N—メチ ルチオフヱン一 3—ァミ ン， 製薬学的に許容されるその塩， 又はその立体異性体。 (8) (E) 又は （Z) — N— （6, 6—ジメチル— 2—ヘプテン 一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—メ トキシー 3— (N —メチルァニリノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン， 製薬学的 に許容されるその塩， 又はその立体異性体。
製造法
本発明化合物は， その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特 徴を利用し， 種々の合成法を適用して製造することができる。 以下 にその代表的な製法を示す。
第 1製法
Figure imgf000013_0001
CH3 ー（CH2)n -
Figure imgf000013_0002
(反応式中， R2, R3, R4及び nは前記の意味を有する。 ） 本発明化合物中， 一般式（la)で示される化合物は， 一般式（II)で示 されるアミン誘導体と， 一般式（III)で示されるエポキシ化合物とを 反応させることにより製造することができる。
反応は無溶媒でも進行するが， 反応に関与しない有機溶媒中で行 うのが好適である。 反応に関与しない有機溶媒としては， メタノー ル， エタノール， イソプロパノール等のアルコール， エーテル， テ トラヒ ドロフラン， 酢酸ェチル， ジメチルホルムアミ ド， ジクロロ メタン， トルエン， へキサン等が適当である。 化合物（Π)と（I I I)とはそれぞれほぼ等モルあるいは一方をやや過 剰モルとして反応に供するのが好ましい。 反応温度は通常室温乃至 加温下好ましくは還流温度下に設定するのが有利である。 反応時間 は種々の反応を考慮して適宜設定される。
第 2製法
R2- (C¾)n - CH3
Figure imgf000014_0001
(Π) (IV)
Figure imgf000014_0002
(I)
(反応式中， R 1, R2， R3, R4及び nは前記の意味を有し， X 1は ロゲン原子または有機スルホン酸残基を意味し， R 8は低級アルキ ル基， 低級アルカノィル基， ァラルキル基又は水酸基の保護基を意 味する。 ）
本発明化合物（I)は， 前記アミン誘導体（Π)と， 一般式（IV)で示さ れるハライ ド又はスルホネートとを反応させ， R 8が水酸基の保護基 のときは次いでその保護基を除去することによって製造できる。
ここでハロゲン原子としては， ヨウ素原子， 臭素原子や塩素原子 等が挙げられ， また有機スルホン酸残基としては， メタンスルホン 酸残基， エタンスルホン酸残基等のアルカンスルホン酸残基や， ト ルエンスルホン酸残基 （たとえば， p —トルエンスルホニルォキシ 基） ， ベンゼンスルホン酸残基等の芳香族スルホン酸残基等が， 水 酸基の保護基としてはトリアルキルシリル基， メ トキシメチル基， メ トキシェトキシメチル基などの容易に除去しうる保護基が用いら れる。
原料化合物（IV)としてハラィ ドを用いる反応は， 無溶媒下あるいは ベンゼン， トルエン， キシレン， ジメチルホルムアミ ド， ァセトニ トリル， ジクロルメタン， ジクロルェタン， メタノール， エタノー ル等の反応に関与しない有機溶媒中， 化合物（IV)とそれに対して化合 物（I I)を等モル乃至やや過剰モルを用いて， 室温乃至加温下， あるい は加熱還流して実施するのが有利である。
この反応に際し， ピリジン， ピコリ ン， N， N—ジメチルァニリ ン， N—メチルモルホリン， トリメチルァミ ン， トリェチルァミ ン， ジメチルァミ ン等の二， 三級塩基や炭酸カリウム， 炭酸ナトリウム， 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を添加することが反応を円滑に進 行させる上で有利な場合がある。
また， R aが水素原子であるときは， 副反応を抑制する上でそのァ ミノ基に保護基を導入して反応させ， 反応後保護基を脱離させる方 法を採用することもできる。 このような保護基としては トルエンス ルホニル基， ァセチル基， フヱナシルスルホニル基， ト リフルォロ メタンスルホニル基， ビスベンゼンスルホニル基等が挙げられる。 保護基の離脱は常法の加水分解によって容易に達成できる。
原料化合物（IV)としてスルホネートを使用する反応は， 化合物（I V) とそれに対し等モル乃至やや過剰モルの化合物（I I)とを， 反応に不活 性な有機溶媒， 例えばエーテル， メタノール， エタノール， トルェ ン， テトラヒ ドロフラン等中， 冷却下あるいは室温下に行うのが有 利である。 反応時間は種々の反応条件を考慮して適宜設定される。 なお， 本反応はハロゲン化物を用いて反応と同様有機あるいは無機 塩基の存在下に行ってもよい。
水酸基の保護基の除去は常法に従って実施することができ， ト リ アルキルシリル基は水と接触させることにより， メ トキシメチル基 などは酸又は塩基性条件下に加水分解することにより， 容易に除去 することができる
第 3製法
R2- (CH2)n - N' CH3
Figure imgf000016_0001
CH3
R3
(V) (VI)
4 CH3
Figure imgf000016_0002
(lb)
(式中， R2 , R3 , R4及び nは前記の意味を有し， は水素原子 又はアル力リ金属を意味する。 ここにアル力リ金属としてはリチウ ム， ナトリウム， カリウム等が挙げられる。 ）
本発明化合物中（lb)で示される化合物は， 一般式 （V) で示される エポキシ化合物と， 一般式（VI)のフエノール又はアル力リ金属フエノ ラートとを反応させることにより製造できる。
反応は無溶媒でも進行するが通常反応に関与しない有機溶媒， 例 えばエーテル， テトラヒドロフラン， 酡酸ェチル， ジメチルホルム アミ ド, ジクロロメタン， トルエン， へキサン等中, 化合物 （V ) と（VI)とはそれぞれほぼ等モルあるいは一方をやや過剰モルとし， 通 常室温乃至加温下に行うのが有利である。 なお， 化合物（π)としてフ ノール （Μが水素原子である場合） を用いるときは， 塩基の存在 下に行なわれ， かかる塩基としてはブチルリチウム， 水酸化ナトリ ゥム， 水酸化カリウム， 水素化ナトリウム， 金属ナトリウム， 炭酸 力リゥムなどの塩基が好適である。 第 4製法
R2-(CH2)n CH
Figure imgf000017_0001
(VII) (VI)
R2 - (CH2)n - CH
Figure imgf000017_0002
(I)
(式中， R1 , R2 , R3 , R4， R8 , n及び Mは前記の意味を有 し， X2 はハロゲン原子を意味する。 ）
本発明化合物（I)は， 一般式（VII) で示されるハライ ドと， フユノー ル又はフユノラ一ト（VI)とを反応させ， 必要により保護基を除去する ことによって製造することもできる。
反応は第 3製法とほぼ同様である。
第 5製法
Figure imgf000017_0003
(预） (IX)
Figure imgf000017_0004
(I) (式中， R1 , R2 , R3 , R4 , R8 及び ηは前記の意味を有し，
R4
D1 及び Ε1 は一方が式 ί 又は式
— ΝΗ CH3
- H- C -CH = CH - C三 C— (Lc で' 他方がハロゲン原子又は
CH3
R4
有機スルホン酸残基を， R9 は D1 が式 —NHで示される基のと
CH3
きは式 — CH2-CH = CH- C≡C— C— CH3 で示される基を， D1 が式
CH3
CH3
-NH-CH2-CH = CH-C≡C-C-CH3 で示される基のときは R で
CH3
示される基を， D1 がハロゲン原子又は有機スルホン酸残基であり， R4
かつ E1が式 I で示される基であるときは式
— H CH3
-CH2-CH = CH-C = C— C— CH3 で示される基を， D 1がハロ
CH3
ゲン原子又は有機スルホン酸残基であり， かつ E1が式
CH3
一 NH— CH2— CH=CH-C三 C— C— CH3 で示される基であるときは
CH3
R4で示される基を夫々意味する。 ）
本発明化合物 ひ） は， 一般式 σιπ)で示されるベンジルァミン誘 導体又はベンジルハライ ド若しくはベンジルスルホネート誘導体と， 一般式 （IX) で示される （6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィ ル） 一ハライ ド若しくはスルホネート， 若しくは低級アルキルハラ イ ド若しくはスルホネート， 又は N— （6 , 6—ジメチルー 2—へ プテン一 4一ィル） 一 N—低級アルキルァミ ンとを反応させ， 必要 により保護基を除去することにより製造することもできる。
反応は， 第 2製法とほぼ同様に実施できる。
第 6製法
R2- (CH2)n - CH3
Figure imgf000019_0001
(X) (XI)
CH
Figure imgf000019_0002
(I)
(式中， R1 , R2 , R3 ， R4 , R8及び nは前記の意味を有する。 ） 本発明化合物 （ I ) は， 一般式 （X ) で示されるベンズアルデヒ ドと， 一般式 （XI) で示されるァミンとを還元剤の共存下に反応させ る還元的縮合により製造することもできる。
反応は， 反応に不活性な有機溶媒例えば， テトラヒ ドロフラン， メタノール， エタノール， ァセトニトリル等の有機溶媒または水あ るいはこれらの混合溶媒中還元剤の存在下化合物 （X) と化合物 （XI) とを等モル量ないしはいずれかを過剰量使用し， 室温下乃至加温下 に設定して行なわれるか， または化合物 （X ) と化合物 （XI) とを無 溶媒乃至ベンゼン， トルエン等中， 共沸下または乾燥剤存在下に水 を除きながら縮合させてシッフ塩基を合成後， エタノール， メタノー ル等中， 還元してもよい。 この際用いられる還元剤としては， 水素 化ホウ素ナトリウム， 水素化シァノホウ素ナトリウム等の水素化物 が好適に用いられる。 また， 塩酸， 酢酸等の酸触媒を用いてもよい。 なお， 還元を受けやすい基が他に存在するときは， 反応条件等の 選択により選択的に目的物とすることができる。
第 7製法
CH。
Figure imgf000020_0001
(Ic)
Rl! - X2 (ΧΠ) CH3
Figure imgf000020_0002
(Id)
(式中， R 2， R ° , R4 , n及び X 2 は前記の意味を有し， R 11 は低級アルキル基又はァラルキル基を意味する。 ）
本髡明化合物中一般式 （Id) で示される化合物は， 一般式 （Ic) で 示されるアルコール又はアルコラ一トと一般式（XI I)で示されるハラ ィド又はスルホネー卜とを反応させるエーテル化法によって製造で きる。
反応は第 4製法とほぼ同様に実施できる。 第 8製法
CH
R2 -（CH2)n -
Figure imgf000021_0001
(la) 又はその反応性誘導体
R12_C00H(XIII)
又はその反応性誘導体
CH3
Figure imgf000021_0002
(Ie)
(式中， R2 ， R3 , R4 及び nは前記の意味を有し， R12は - c5 低級アルキル基を意味する。 ）
本発明化合物 （I) 中 R1 が低級アルカノィル基である化合物 （Ie) は， 化合物 （la) 又はその反応性誘導体と一般式 （XIII)で示される カルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させるエステル化により 製造できる。
反応は常法によって行なうことができ， 化合物 （la) の反応性誘 導体としては， OH基がハロゲンで置き換わったハラィ ドゃスルホ ネートなどが， 化合物（XIII)の反応性誘導体としては， 酸ハライ ド， 酸無水物や酸のアル力リ金属塩などが挙げられる。
本反応中， アルコール成分として化合物 （la) のアルコールを用 いる反応は， （i) 化合物（ΧΠΙ)の遊離酸と， 乾燥剤， エステル化 促進剤あるいは縮合剤の存在下， あるいはディーン · スターク装置 で共沸脱水下， 又は酸触媒の存在下に行うか， 又は （ii) 化合物（XIII) の反応性誘導体である酸ハ口ゲン化物又は酸無水物と， 塩基や酸の 存在下に行うのが好適である。 前者の反応は， ベンゼン， トルエン， キシェン， ジクロロメタン， ジクロロェタン， クロロホノレムや四塩 化炭素など反応に不活性な有機溶媒中室温乃至加熱下に実施され， 乾燥剤としては無水硫酸マグネシウムやモレキュラーシーブなどが， エステル化促進剤としては塩化アルミニウム混合樹脂などが， 縮合 剤としてはジシクロへキシルカルポジイミ ドなどが， 酸触媒として は硫酸， 塩酸， トリフルォロ酢酸， p— トルエンスルホン酸， ベン ゼンスルホン酸などがそれぞれ挙げられる。 一方， 後者の反応は， エーテル， テロラヒドロフラン， ジォキサン， ^酸ェチル， ァセト 二トリルなどの反応に不活性な溶媒中， トリメチルァミ ン， トリェ チルァミン， ジメチルァニリン， ピリジン， テトラメチル尿素， 金 属マグネシウムなどの塩基の存在下， あるいは硫酸， p — トルエン スルホン酸， 塩化亜鉛， 齚酸ナトリウム， ピリジン， 4ージメチル アミノビリジンや 4一ピロリジノピリジンなどの酸， 塩基触媒の存 在下， 室温乃至加熱下に実施するのが有利である。
また， アルコール成分として化合物 （la) の反応性誘導体であるハ ライ ドゃスルホネートを用いる反応は， 化合物（ΧΠΙ)又はその塩を用 いメタノール， エタノール， アセトン， ジメチルホルムアミ ド， 齚 酸ェチル， エーテル， テトラヒ ドロフラン， ジォキサン， ベンゼン， トルエン， キシレンなどの反応に不活性な有機溶媒中， 水酸化ナト リウム， 水酸化カリウム， 水素化ナトリウム， トリェチルァミ ン等 の塩基の存在下に， 常温乃至加熱下に実施するのが好適である。 産業上の利用可能性
本発明化合物 （I) , 製薬学的に許容されるその塩， 製薬学的に許 容されるその水和物， 溶媒和物又はそれらの立体異性体は， 優れた スクアレン ·エポキシダーゼ阻害活性を有しており， また, この活 性に基づく優れた生体内コレステロール生合成阻害作用を示すこと が確認された。 さらにヒ ト由来の培養細胞を用いた系において有効 であることから， コレステロールの作用に起因するヒ ト及び温血動 物， 特にヒ トの動脈硬化症， 心筋梗塞， 狭心症等の虚血性心疾患， 脳梗塞等の脳動脈硬化症或は動脈瘤などの予防， 治療に有用である。 また， 本発明化合物は， コレステロール生合成系の中期に位置す る酵素であるスクアレン ·エポキシダーゼを選択的に阻害するので， コレステロール生合成系の初期あるいは後期に位置する酵素阻害剤 が有するような副作用を有しない。
本発明化合物のスクアレン ·エポキシダーゼ阻害作用及びコレス テロール生合成阻害作用は， 下記に示す方法により確認された。 I . 実験方法
A. ラッ トを用いた実験
1. スクアレン ·エポキシダーゼ阻害試験
( 1 ) スクアレン .エポキシダーゼの調製
ラッ卜のスクアレン ·エポキシダーゼは Journal of Biological
Chemistry (245巻， 1670頁（1970年）， 同 250巻， 1572頁（1975 年）） に記載の方法に準じて調製した。
S D系雄ラッ トを放血致死させた後， 肝臓を摘出し等容の 1 mM EDTAを含む 0. 1 M T r i s— H C 1緩衝液 ( p H 7. 5) でホモジナイズし， l O O O O x gで 1 0分 間遠心分離した。 その上清をさらに 1 0 50 0 0 X gで 1時 間遠心分離し， 得られたミクロソームを， 蛋白質 5 0 mg/ m 1 になるよう同緩衝液に懸濁し， 氷冷下 2 %トリ トン X— 1 00の存在下， 撹拌し可溶化した。 この溶液を 1 05000 x gで 1時間遠心分離し， 得られた上清を 1 mMジチオスレ ィ トールを含む同緩衝液でトリ トン X— 1 0 0濃度を 0. 1 %に希釈し， スクアレン ·エポキシダーゼ画分として後記の 試験に試用した。 (2) スクアレン ·エポキシダーゼ阻害活性測定法
スクアレン 'エポキシダーゼ阻害活性の測定は， Journal Biological Chemistry 245卷 1670頁（1970年） に記載の方法に 準じて行った。
(1) で調製したスクアレン ·エポキシダーゼ画分 （蛋白量 0.
15mg, 0. 1%トリ トン X— 100, 1 mM EDTA, 1 mM ジチオスレィ トール， 0. 1M T r i s— HC 1 緩衝液 （p H 7. 5 ) , 0. 1 mM F AD, 1 mM NADPH, 8 μΜ ΰΗ—スクアレン · トウィーン 80懸 濁液からなる溶液に試験薬剤のジメチルスルホキシド溶液 を加え， 全量を 0. 3m l とし， 3 7 °Cで 9 0分間振とう 反応させた。 1 5 %水酸化カリウム一メタノール溶液 0. 3m Iを加えて反応を停止させ， 75でで 1時間加熱した。 非けん化物質を石油エーテルで抽出した後， 濃縮乾固し， 少量のクロ口ホルムに溶解した。 このうち， 1/4量を全 石油エーテル抽出物として液体シンチレーションカウンター で測定し， 1 2量を pre-coated Silicagel TLC にスポ ッ トし， ベンゼン一酢酸ェチル （9 9. 5 : 0. 5) で展 開した。 生成した 3 H—スクアレン一 2, 3—エポキシ ドの TLCにおける位置は^酸エルゴステロールをマーカー として認知し， TLC 3H—スクアレン一 2, 3—エポキシ ド部分を切取り， トルエン系シンチレイタ一に浸し， 液体 シンチレーションカウンターで測定した。 全石油エーテル 抽出物中の3 H—スクアレン一 2, 3—エポキシドの割合 を求め， スクアレン一 2, 3—エポキシド生合成の阻害作 用を試験郡と対照群の3 H—スクアレン一 2, 3—ェポキ シド生合成量を比較することによって求めた。
さらに， 計算により本発明化合物が， スクアレン ·ェポ キシダーゼを 5 0 %阻害する濃度 （I CC()値） を求めた。 2. 生体内におけるコレステロール生合成阻害試験
ラッ ト （S D系， 5週令， 雄） を照明を昼夜逆転した環境下 (午前 8時一午後 8時， 暗） で 9日間飼育し， 固形飼料と水は 自由摂取させた。 試験薬剤 （0. 8 %エタノール， 0. 8 %ク レモフォアを含む 0. 5 %メチルセルロース水溶液に溶解） は 容量 1 m 1 Z体重 1 0 0 gで 3mg/k g又は 1 OmgZk g を午前 1 0時に経口投与した。 また， 対照群には同容量の使用 溶媒を投与した。 試験薬剤を投与した 1時間後に14 C—酢酸ナト リウムを 4 0 /z C i ラッ 卜で腹腔内投与した。 その 2時間後 にエーテル麻酔下， 腹部静脈より採血し， 遠心分離により血清 を分離した。
血清 1 m 1にっき 1 5 %水酸化力リゥムーメタノール溶液 2m 1 を添加し， 7 5でで 3時間加熱する。 非けん化物質を石油エー テル 2 m 1で 2回抽出した後， 濃縮乾固し， 少量のクロ口ホル ムに溶解した。 このうち 1 Z4量を全石油エーテル抽出物とし て， また 1Z2量を pre-coated Silicagel TLC にスポッ 卜し， へキサン—ジェチルエーテル—酢酸 （8 5 : 1 5 : 4) で展開 した。 ヨウ素により発色し， コレステロール部分を切取り， ェ キタイシンチレーショ ンカウンターで測定した。 全石油エーテ ル抽出物中14 C一コレステロールの割合をも求め， コレステロ一 ル生合成の阻害作用を試験群と対照群14 C一コレステロール生合 成量を比較することによって求めた。
さらに， 計算により本発明化合物が， ラッ トの生体内におい てコレステロールの生合成を 5 0 %阻害するラッ ト体重当りの 濃度 （ED50値 （mg/k g) ) を求めた。
B. ヒト由来の培養細胞を用いた実験 （コレステロール生合成阻害 試験）
Human Hepatoma (Hep-G2) 細胞を 1 0 c πι シャーレにて単層 になるまで培養した後， 培養液 l m lを交換， 1 0 1の14じー 酢酸ナトリウム及び試験薬剤のジメチルスルホキシド溶液 1 ^ 1を加え， 5%二酸化炭素混合空気下 37でで 6時間培養する。 培養終了後， 培地を吸引除去して氷冷し， 続いて Dulbecco's 緩衝塩類溶液で洗浄する。 得られた細胞をラバ—ポリスマンで かき取り， 遠心分離により採取する。 この採取した細胞を 0.3N 水酸化ナトリウム 400 1で溶解後， そのうち， 20 0 1 を抽出に供試し， 他は蛋白定量用検体とする。
抽出検体 200 1に 1 5 %水酸化力リゥムーエタノールを 加え， 75°Cで 1時間ゲン化した後水 I m 1を加え， 石油エー テル 2m Iで非ゲン化物質を 2回抽出する。 得られた石油エー テル抽出液を水 lm lで洗浄し， 窒素気流下濃縮乾固する。 残 渣を少量のクロ口ホルムを用いて Pre-coated Silicagel TCL にスポッ トし， へキサン一ェチルエーテルー齚酸 （85 : 1 5 : 4) で展開し， TLC上のコレステロール及びスクテレン部分 をヨウ素により検出し， 該当する TLC部分を切り取る。 該 TLC 片をトルエン系シンチレ一ターに浸し， 液体シンチレーション カウンターで放射活性を測定する。 なお結果はジャーナル ·ォ ブ ·バイオロジカル 'ケミストリー （LBiol.Chem.) 第 193巻， 第 265頁 （1951年） に記載の方法により測定した蛋白量で補正す る。 これにより， 本発明化合物が Hep-G2培養細胞においてコレ ステロール生合成を 50%阻害する濃度 （I C5()値） を求めた。
I I . 実験結果
以下に， 本発明化合物についての結果を示す。
A . ラッ トを用いた実験
1 . スクアレン ·エポキシダーゼ阻害活性
スクアレン ·エポキシダーゼ阻害活性の I c 5()値を上記実験方法
A. 1 によって求め， 結果を下記表に示した。
Figure imgf000027_0001
対照化合物：
(特開平 3 - 1 4 1 2 7 5号 実施例 1の化合物， 以下同様） この結果， 本発明化合物は， スクアレン ·エポキシダーゼ阻害活 性において対照化合物に比べ， 優位に強い活性を示した。
2 . 生体内コレステロール生合成阻害活性
ラッ 卜の生体内におけるコレステロール生合成阻害活性の E D Q 値を上記実験方法 A. 2によって求め， 結果を下記表に示した。
Figure imgf000027_0002
この結果， 本発明化合物は， ラッ トの生体内におけるコレス テロール生合成阻害活性において， 対照化合物に比べ優位に強 い活性を示した。
B . ヒ ト由来の培養細胞を用いた実験 （コレステロール生合成阻害 活性）
培地細胞 （ヒ ト HepG2) におけるコレステロール生合成阻害活性を 上記実験方法 Bによって求め， 結果を下記表に示した,
Figure imgf000028_0001
この結果， 本発明化合物は培養細胞 （ヒ ト H印 G2) におけるコレス テロール生合成阻害活性においても対照化合物に比べ優位に強い活 性を示した。
以上の結果から， 本発明化合物は 対照化合物との比較において もスクアレン ·エポキシダーゼ， 殊にヒ トガン細胞由来のスクァレ ン ·エポキシダーゼを強力に阻害し， コレステロールの生合成を阻 害することから， コレステロールの作用に起因する種々の疾病， 例 えば動脈硬化症及びその他の心筋梗塞， 狭心症等の虚血性心疾患， 脳梗塞等の脳動脈硬化症或いは動脈瘤等の予防又は治療に有用であ ることが期待される。
—般式 （I) で示される化合物， 製薬学的に許容されるその埠ゃ製 薬学的に許容される水和物などの 1種または 2種以上を有効成分と して含有する医薬組成物は， 通常用いられている製剤用の担体ゃ賦 形剤， その他の添加剤を用いて， 錠剤， 散剤， 細粒剤， 顆粒剤， 力 プセル剤， 丸剤, 液剤， 注射剤， 坐剤， 軟膏， 貼付剤等に調製され， 経口的 （舌下投与を含む） または非経口的 （間接内投与を含む） に 投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状， 体重， 年令や性別等を考慮して適宜決定されるが， 通常成人 1日当 り経口で 1 0〜5 0 0 m g好ましくは 1 0 0〜5 0 0 m g , 非経口 で 1〜； l O O m g , 好ましくは 1 0〜： L 0 O m gであり， これを 1 回であるいは数回に分けて投与する。 投与量は種々の条件で変動す るので， 上記投与量範囲より少ぃ量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては， 錠剤， 散剤， 顆粒剤等が用いられる。 このような固体組成物においては， 一つま たはそれ以上の活性物質が， 少なく とも一つの不活性な希釈剤， 例 えば乳糖， マンニトール， ブドウ糖， ヒ ドロキンプロピルセルロー ス， 微結晶セルロース， デンプン， ポリビニルピロリ ドン， メタケ ィ酸アルミン酸マグネシムと混合される。 組成物は， 常法に従って， 不活性な希釈剤以外の添加剤， 例えばステアリン酸マグネシウムの ような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤， ラ ク トースのような安定化剤， グルタミ ン酸またはァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。 錠剤または丸剤は必要に よりショ糖， ゼラチン， ヒ ドロキシプロピルセルロース， ヒ ドロキ シプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶 性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は， 薬剤的に許容される乳濁剤， 溶 液剤， 懸濁剤， シロップ剤， エリキシル剤等を含み， 一般的に用い られる不活性な希釈剤， 例えば精製水， エタノールを含む。 この組 成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤， 湿潤剤， 懸濁 剤のような捕助剤， 甘味剤， 風味剤， 芳香剤， 防腐剤を含有してい てもよい。
非経口投与のための注射剤としては， 無菌の水性または非水性の 溶液剤， 懸濁剤， 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤， 懸濁剤として は， 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の 溶液剤， 懸濁剤としては， 例えばプロピレングリコール， ポリェチ レングリコール， ォリーブ油のような植物油， エタノールのような アルコール類， ポリソルベート 8 0 (商品名） 等がある。 このよう な組成物は， さらに等張化剤， 防腐剤， 湿潤剤， 乳化剤， 分散剤， 安定化剤 （例えば， ラク トース） ， 可溶化乃至溶解補助剤のような 添加剤を含んでもよい。 これらは例えばパクテリァ保留フィルター を通す濾過， 殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。 これ らはまた無菌の固体組成物を製造し， 使用前に無菌水または無菌の 注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
処方例
つぎに， 本発明化合物の医薬としての処方例 [経口剤 （10mg錠） ] を挙げる。
実施例 6 9の化合物 10 mg
乳糖 81. 4
コンスターチ 20
ヒ ドロキシプロピルセルロース 4
カルボキシメチルセルロースカルシウム 4
ステアリ ン酸マグネシゥム 0. 6
合 計 120 mg
実施例 6 9の化合物 5 O g , 乳糖 4 0 7 g , コンスターチ I O O g を流動造粒コーティング装置 （大川原製作所） を使用して均一に混 合した。 これに 1 0 %ヒ ドロキシプロピルセルロース水溶液 2 0 0 g を噴霧して造粒した。 乾燥後， 2 0メッシュの篩を通し， これに力 ルボキシメチルセルロースカルシウム 2 0 gステアリ ン酸マグネシ ゥム 3 gを加え， ロータリー打錠機 （畑鉄工所） で 7mmx 8. 4Ii の臼 杵を使用して 1錠当たり 120mg の錠剤とした。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。
なお， 本発明原料化合物には新規な物質も含まれており， その製 法を参考例に示す。
また， 原料化合物の製法及び本発明化合物の製法を一連で処理し たものについては実施例に合わせて記載する。 参考例 1
(E) 一 N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4ーィニル） —N—ェチル— 3— （2， 3—エポキシプロボキシ） ベンジルアミ ン
(E) 一 N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3—ヒ ドロキシベンジルアミ ン 1. 2 gのテ トラヒ ドロフラン （8m l ) 溶液に， 氷冷下 6 0 %油性水素化ナト リウム 0. 27 gを加えた。 次いでェピブ口モヒ ドリ ン 1. 2 1 gのジメ チルホルムアミ ド （8m l ) 溶液を加え， 1晚室温撹拌した。
氷水 （ 1 50m l ) を加え， 酢酸ェチルで抽出 （ 1 0 0 m 1 X 2 回） 後， 有機層を水洗 （ 1 00m 1 X 1回） し， 無水硫酸マグネシ ゥム上で乾燥した。 減圧下に濃縮し， （E) -N- (6, 6—ジメ チルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N -ェチル— 3— (2, 3 - エポキシプロボキシ） ベンジルァミ ンの粗生成物 1. 5 gを得た。 理化学的性状
1 H - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 4 (3 H, t ) , 1. 2 4 (9 H, s ) ，
2. 5 3 (2 H, q) , 2. 8 3 ( 2 H, m) , 3. 1 0 (2 H, d) , 3. 3 6 ( 1 H, m) ,
3. 54 (2 H, s) , 4. 1 0 (2 H, m) ,
5. 6 2 ( 1 H, d) ， 6. 0 8 ( 1 H, d t ) ，
6. 7 - 7. 3 (4 H, m)
以下， 同様にして下記参考例 2, 3を得た。
参考例 2
(E) - N- (6， 6—ジメチル— 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— (S) 一 （2, 3—エポキシプロボキシ） ベン ジルァミ ン
理化学的性状
- NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ： 1. 03 (3 H, t) , 1. 24
2. 53 (2 H, q) , 2. 83 3. 10 (2H, d) , 3. 36
3. 53 (2 H, s) ， 4. 12 5. 64 ( 1 H, d) , 6. 08
6. 7 - 7. 4 (4 H, m) 参考例 3
(E) — N— （6， 6—ジメチルー 2—'- 一 N—ェチルー 3— (R) 一 （2， 3—ェ ジルァミ ン
理化学的性状
1H- NMR (5 p pm, 重クロ口ホ儿ー 1. 03 (3 H, t) , 1. 24
2 51 (2 H, q) 2 83 33 09 (2 H, d) 3 36 3 53 (2 H, s ) 4 1 1
5, 63 ( 1 H, d) 6 10 6. 7 - 7. 4 (4 H, m) 実施例 1
(E) -N- (6, 6—ジメチルー 2— —N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシ一 3- プロポキシ] ベンジルァミ ン
(E) -N- (6, 6—ジメチルー 2--' 一 N—ェチルー 3— （2， 3—エポキシプこ- ン 0. 12 gおよび N—メチルァ二リン 0. 0δ 中 6時間加熱還流した。 これを減圧下に濃^ カラムで精製することにより， （Ε)
2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 Ν—ェチル- ー 3— (Ν—メチルァニリノ） プロポキシ 1 2 gを得た。
理化学的性状
-1
1 I R ( c m n e a t ) ：
3 4 4 8 2 9 8 4 , 1 6 0 4， 1 5 0 8 , 1 4 5 2 , 1 3 6 6 1 2 6 8 , 1 1 3 4 , 9 9 4 , 7 4 8
1U - NMR ( 5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 ( 3 H, t ) ， 1. 2 4 ( 9 H, s ) ,
2. 5 0 ( 3 H, m) , 2 9 9 ( 3 H， s ) ,
3. 0 8 (2 H, d) , 3 5 3 ( 4 H, m) ,
4. 0 2 ( 2 H, d) ， 4 2 6 ( 1 H， m) ，
5. 7 0 ( 1 H, d) ， 6 0 2 ( 1 H， d t ) ,
6. 6 0 - 7. 0 5 ( 6 H, m) ,
7. 0 6 - 7. 3 4 ( 3 H, m)
同様にして以下の実施例 2〜3 1の化合物を合成した。
実施例 2
(E) — N— （6 , 6 —ジメチルー 2 —ヘプテン一 4—ィニル） —N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシー 3— （2 —プロピルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミノ
理化学的性状
I R (c m n e a t ) ：
3 3 3 6 , 2 9 8 0 , 1 5 9 0 , 1 4 5 6 , 1 3 8 6 , 1 3 4 2 , 1 2 6 6 , 1 1 5 4 , 8 7 2 , 7 8 0 H - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 (3 H, t ) , 1. 1 4 ( 6 H, d) ,
1 2 3 (9 H, s ) 2. 4 9 (2 Η, q) , 2 8 7 (3 Η, m) 3. 0 8 (2 Η， d) , 3 4 9 (4 Η, m) 3. 8 5 - 4. 3 0 (3 Η, m) , 5 7 1 ( 1 Η, d) 6. 0 7 ( 1 Η, d t ) , 6 6 9 - 1 0 ( 3 Η, m) , 7. 2 0 ( 1 Η, m) 実施例 3
(E) — N - （6 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） —N—ェチルー 3― (2—ヒ ドロキシ一 3—ァニリノプロボキシ） ベンジルァミン
理化学的性状
I R ( c mー丄， n e a t) ：
3 428, 2984, 1 600, 1 5 06， 1 3 6 4, 1 1 32, 1 050, 9 60, 872, 7 5 0
Ή- NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中）
1. 03 (3 H, t ) 1. 23 (9 H, s ) ,
2. 46 (2 H, q) 2. 65 ( 1 H， m) ，
3. 0 8 (2 H, d) 3. 35 (2 H, m) , 3. 52 (2 H, s) 3. 86 - 4. 40 (4H, m) ,
5 6 7 ( 1 H, d) 6. 0 7 ( 1 H, d t ) ,
6 5 6 - 7. 05 (6 H, m) ,
7 0 5 - 7. 34 (3 H, m)
実施例 4
(E) 一 N— (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシー 3— [ (5—メチルピラジ ンー 2—ィル） メチルァミノ] プロボキシ] ベンジルァミ ン 理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
3360, 2940, 1 6 04, 1 588, 1 454, 1 364, 1 204, 1 1 58, 9 6 2, 782 ½-NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 03 (3 H, t ) , 1. 23 (9 H, s ) ,
2. 25 - 2. 85 (7 H, m) ， 2. 90 (2H, m) ,
3. 07 (2 H, d) , 3. 52 (2 H, s ) ， 3. 97 (5 H. m) ， 5. 66 ( 1 H, d) , 6. 03 (1 H, d t) , 6. 60 - 7. 00 (3 H, m) , 7. 1 9 ( 1 H, m) , 8. 4 1 ( 1 H， s ) , 8. 4 7 ( 1 H, s )
実施例 5
(E) 一 N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4—ィニル） —N—ェチル 3— [3— (2， 4—ジメチルァニリノ） 一 2—ヒ ド ロキシプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R ( c m 丄， n e a t ) ：
3 4 3 2, 2 9 8 4, 1 6 0 6 , 1 5 9 0, 1 5 1 8, 1 3 1 4, 1 2 6 8, 1 0 4 8, 8 0 6, 7 6 0 ½ - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 (3 H, t ) , 1. 2 3 (9 H, s )
2 1 4 ( 3 H, s ) 2. 2 2 ( 3 H, s )
2 4 6 (2 H, q) 3. 1 1 (2 H， d)
3 3 3 ( 3 H, m) 3. 5 2 ( 2 H, s )
4 0 7 (2 H, s ) 4. 2 6 ( 2 H, m)
5 6 2 ( 1 H, d) 6. 0 0 ( 1 H, d t ) 6 5 0 - 7. 3 5 (7 H， m)
実施例 6
(E) N— (6, 6—ジメチル— 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシー 3— (3—ピリ ジルメチル ァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R ( c m_l， n e a t ) ：
3 3 2 8, 2 9 8 4, 1 6 0 4, 1 5 8 8, 1 4 5 6， 1 3 6 4， 1 2 6 6, 1 1 3 4, 1 0 4 8， 7 6 0 1H - NMR p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 (3 H， t ) , 1. 2 3 (9 H， s ) , 2. 46 (2 H, q) , 2. 40 - 3. 00 (4H, m) ，
3. 06 (2 H, d) , 3 52 (2 H, s ) , 3. 80 (2H, m) , 3. 80 - 4. 32 (3 H， m) ,
5. 64 ( 1 H, d) , 6 02 ( 1 H, d t ) ,
6. 89 (3 H, m) , 7 22 (2 H, m) ,
7. 68 ( 1 H， m) , 8 54 (2 H, m) 実施例 7
(E) — N— (6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— [3— （4—ェチルァニリノ） — 2—ヒ ドロキ シプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm ， n e a t) ：
3424, 2980, 1 6 1 8, 1 590, 1 3 64, 1 266， 1 1 8 4, 1 050, 9 62, 824 1H-NMR (5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1 0 3 (3 H, t ) 1. 23 ( 1 2 H, m) 2 45 (4 H, m) 3. 06 (2 H, d) ， 3 3 4 (3 H, m) 3. 52 (2 H， s ) ， 4 03 (2 H, d) 4. 1 8 (2 H, m) , 5 65 ( 1 H, d) 6. 02 ( 1 H, d t ) 6 47 - 7. 3 8 (8 H, m)
実施例 8
(E) 一 N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [ヒ ドロキシー 3— (3—メ トキシァニリノ） プロポキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
3436, 2984, 1 6 1 8 1 5 1 6, 1 456,
1 364, 1 26 6， 1 1 66 1 048, 962 1 H - NMR ( (5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 ( 3 H, t ) ， 1. 2 3 (9 H, s ) ,
2. 4 9 (2 H, q) , 2 7 5 ( 2 H, m) ,
3. 0 6 ( 2 H, d) , 3 3 2 ( 2 H, b r t ) ,
3. 5 2 (2 H, s ) , 3 7 4 (3 H, s ) ，
4. 0 5 (2 H, m) , 5 6 6 ( 1 H, d) ，
5. 8 0 - 6. 4 3 ( 3 H, m) ,
6. 6 5 - 7. 3 4 ( 6 H, m)
実施例 9
(E) - N - (6, 6—ジメチル— 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [3— [4一 （ 1 , 1 ージメチルェチル） ァニ リ ン] 一 2—ヒ ドロキシプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (c m n e a t ) ：
3 4 1 6 , 2 9 8 0, 1 6 1 8, 1 5 9 0， 1 3 6 6, 1 1 9 6， 1 0 4 8, 9 6 2， 8 2 4 , 7 6 0 1H - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 (3 H， t ) , 1. 2 3 ( 9 H, s )
1. 2 7 ( 9 H, s ) ， 2 4 9 ( 2 H, q)
3. 0 5 ( 2 H, d) , 3 3 0 ( 3 H, m)
3. 5 2 (2 H, s ) , 4 0 3 (2 H, d)
4. 1 8 (2 H, m) ， 5 6 7 ( 1 H, d)
6. 02 ( 1 H, d t ) , 6 50 - 7. 03 (5 H， m) ,
7. 0 5 - 7. 3 6 ( 3 H, m)
実施例 1 0
(E) 一 N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [3— （2, 6—ジメチルァニリノ） 一 2—ヒ ドロキシプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状 I R (cm n e a t ) ：
3 4 1 0 , 2 9 8 4, 1 6 0 0 , 1 4 9 0 , 1 4 5 6 , 1 3 6 4, 1 2 6 6 , 1 1 5 6， 1 0 5 0 , 7 6 6 ½-NMR (δ p ρπι, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 (3 H, t ) , 1. 2 3 (9 H， s ) ,
2. 3 1 (6 H, s ) , 2. 4 9 (2 H, q) ,
2. 7 8 - 3. 3 8 (6 H, m) , 3. 5 2 (2H, s ) ,
4, 0 3 (3 H, m) , 5. 6 8 ( 1 H， d) ,
6. 0 2 (1 H, d t ) ， 6. 6 0 - 7. 1 8 (6 H, m) ,
7. 2 0 ( 1 H, m)
実施例 1 1
(E) — N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） —N—ェチルー 3 — [3 - (2， 4—ジフルォロア二リノ） — 2 — ヒ ドロキシプロボキシ] ベンジルァミン
理化学的性状
I R (cm n e a t ) ：
3 4 3 2, 2 9 8 4, 1 6 0 8 1 5 9 0 , 1 4 5 6 ,
1 3 6 6 , 1 2 6 8 , 1 1 0 4 9 6 2 , 8 4 8
½-NMR (5 p p m, 重クロ口ホルム中）
1. 0 4 (3 Η, t ) 2 4 (9 H, s ) ，
2. 5 0 (3 Η, m) 3 0 7 (2 H, d) ，
3. 3 4 (2 Η, m) 3 5 4 (2 H, s ) , 4. 1 7 (4 Η, m) 5 6 7 C 1 H, d) ,
6. 0 0 (1 Η, d t) 6. 50 - 7. 0 6 (6 H， m) ,
7. 2 0 ( 1 Η, m)
実施例 1 2
(E) -N— (6, 6 —ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） —N—ェチルー 3 - [2 -ヒ ドロキシー 3— (2, 4, 6 — 卜リメ チルァ二リノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン 理化学的性状
I R (c m n e a t ) ：
3 4 0 4, 2 9 8 4, 1 6 0 4, 1 5 9 0 , 1 4 9 0， 1 3 7 6, 1 2 6 6, 1 1 5 6， 9 6 2, 7 6 2 H - NMR ( 5 ρ p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 (3 H, t ) ， 1. 2 3 (9 H, s ) ,
2 2 1 ( 3 H, s ) , 2 2 8 ( 6 Η, s ) , 2 4 9 (2 H, q) , 3 1 2 ( 6 Η, m) , 3 5 2 (2 H, s ) , 4 0 5 (3 Η, m) ， 5 6 8 ( 1 Η, d) , 6 0 2 ( 1 Η, d t ) , 6 6 3 - 7. 0 7 (5 Η, m) , 7. 2 0 ( 1 Η, m) 実施例 1 3
(Ε) — Ν— （6, 6—ジメチル— 2—ヘプテン— 4ーィニル） —Ν—ェチルー 3— [3 - (2—フルォロア二リノ） 一 2—ヒ ドロ キシプロポキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (c m n e a t ) ：
3 4 4 8, 2 9 8 4, 1 6 2 4 , 1 5 9 0, 1 4 5 4， 1 3 6 4, 1 2 6 8, 1 1 2 0， 7 9 0, 7 0 0 H - NMR ( 5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 (3 H， t ) , 1. 2 4 (9 H, s ) ,
2. 5 0 (3 H, m) 3. 0 8 (2 H, d) ，
3. 3 8 (2 H, m) 3. 5 3 ( 2 H， s ) ,
4. 0 5 (2 H, d) 4. 3 0 (2 H, m) ，
5. 7 0 ( 1 H, d) 6. 0 2 ( 1 H, d t )
6. 4 6 - 7. 3 5 (8 H， m)
実施例 1 4
(E) 一 N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシ一 3— (4—フエノキシァニ リノ） プロボキシ] ベンジルァミン
理化学的性状
I R (cm , e a t) ：
3416, 2984, 1594, 1492, 1364, 1230, 1 106， 962, 870, 754
1 H NMR (<5 p pm( 重クロ口ホルム中） ：
1. 03 (3H, t) , 1 24 (9 Η, s ) ，
2. 46 (2 H, q) , 3 06 (3 Η, m) ,
3. 34 (2 H， m) , 3 53 (2 Η, s ) ,
4. 03 (2 Η, d) , 4 20 (2 Η, m) ，
5. 72 ( 1 Η, d) , 6 02 ( 1 Η, d t ) ，
6. 50 - 7. 40 ( 13 Η, m)
実施例 15
(Ε) 一 Ν— （6, 6 -ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 Ν—ェチルー 3— [3— （2—フルォレニルァミノ） 一2—ヒ ド ロキシプロポキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm一1， KB r ) ：
3304, 2980, 1624, 1604, 1456, 1364, 1266, 1 142, 1032, 730
1 H. — NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
0 1 (3H, t) , 1. 23 (9 H, s) ，
2. 58 (2 H, q) 3 08 (2 H, d) ，
3. 36 (3 H, m) 3 51 (2 H, s ) ,
3. 74 (2 H, s ) 4 02 (2 H, d) ，
4. 23 (2 H, m) 5 68 ( 1 H, d) , 6. 00 ( 1 H, d t ) ,
6. 54-7. 71 ( 1 1 H, m) 実施例 1 6
(E) - N- (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [3— （N—ベンジルァ二リノ） 一 2—ヒ ドロ キシプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t ) ：
2 9 8 0, 2 9 4 4, 2 8 8 4, 1 6 0 4, 1 5 0 8, 1 4 5 6 , 1 3 6 4, 1 2 6 6
1U - NMR ( <5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1 0 2 (3 H, t ) , 1 2 3 ( 9 H, s ) ， 2 4 6 (3 H, m) , 3 0 5 ( 2 H, d) , 3 5 1 ( 2 H, s ) , 3 6 3 ( 2 H, m) ， 4 0 0 (2 H， m) ， 4 2 6 ( 1 H， m) , 4 6 3 (2 H, s) , 6. 5 7 - 7. 0 3 (6 H, m) , 7 0 3 - 7. 6 8 (8 H, m)
実施例 1 7
(E) - N - (6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチル一 3— [3— （3—シァノア二リノ） 一 2—ヒ ドロキ シプロボキシ〗 ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R ( cm n e a t ) ：
3 4 2 4, 2 9 8 4， 1 6 0 8, 1 5 8 8, 1 4 5 4, 1 3 3 8, 1 2 6 6， 1 1 5 8, 9 6 2 , 7 8 0 ½ - NMR ( 5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 4 (3 H， t ) , 1. 2 4 (9 H, s) ，
2. 5 1 (4 H, m) 3. 0 9 (2 H， d) ,
3. 3 6 (2 H， m) 3. 5 4 (2 H, d) ,
4. 0 4 (2 H, m) 4. 3 2 ( 1 H, m) ,
5. 6 8 ( 1 H, d) 6. 0 0 ( 1 H, d t ) 6. 72 - 7. 06 (6 H, m) , 7. 22 (2H, m) 実施例 18
(E) — N— （6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシー 3— （4ーメ トキシァニリ ノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
341 6, 2984, 1590, 1514, 1460 1366, 1264, 1 1 80, 962, 824 1H-NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 04 (3 H, t) ， 1. 23 (9H, s) ,
2 48 (2 H, s) , 2. 95 - 3. 40 (6H, m) , 3 54 (2 H, m) f 3 73 (3 H, s ) , 4 03 (2 H, m) , 4 20 ( 1 H， m) , 5 72 ( 1 H, d) , 6 02 ( 1 H， d t ) , 6 54 - 7. 03 (7 H, m) 17 ( 1 H, m) 実施例 19
(E) — N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [3— (4—クロロア二リノ） 一 2—ヒ ドロキ シプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
3432, 2984, 1606, 1506, 1454, 1366, 1266
1H-NMR p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 03 (3 H, t) , 1. 23 (9H, s) ,
2. 50 (2 H, q) , 2. 82 (2 H, m) ,
3. 07 (2H, d) , 3. 32 (2H, m) , 3. 52 (2 H， s ) , 4. 02 (2 H, m) , 4. 1 8 ( 1 H, m) ， 5. 6 8 ( 1 H， d) ,
6. 0 0 ( 1 H, d t ) , 6. 5 5 ( 2 H， m) , 6. 6 4 - 7. 3 4 ( 6 H, m)
実施例 2 0
(E) - N- (6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシ— 3— (5—インダニルアミ ノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm ^ n e a t ) ：
3 4 2 8, 2 9 8 0， 1 6 1 6, 1 5 8 8, 1 4 5 2 , • 1 2 6 4, 9 6 4
1 - NMR ( 5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 ( 3 H, t ) , 1. 2 4 ( 9 H, s ) ,
2. 0 4 (2 H, m) 2. 5 0 (2 H, q) ,
2. 8 2 (6 H, t ) 3. 0 8 (2 H, d) ,
3. 3 2 (2 H, m) 3. 5 2 ( 2 H, s ) ，
4. 0 2 ( 2 H, m) 4. 2 0 ( 1 H, m) ,
5. 6 8 ( 1 H, d) 6. 0 2 ( 1 H, d t ) ,
6. 5 8 (2 H, m) 6. 6 5 - 7. 3 8 ( 5 H, m) 実施例 2 1
(E) - N - (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— [3— （N—ェチルァニリノ） 一 2—ヒ ドロキ シプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t ) ：
3 4 5 6, 2 9 8 4, 1 6 0 4, 1 5 0 8, 1 3 6 4, 1 2 6 6， 1 1 1 2, 7 4 8
H - NMR ( 5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 1 3 (6 H, m) , 1. 2 4 ( 9 H, s ) , 2. 46 (3 H， m) ， 3. 09 (2 H, d) ,
3. 43 (6 H， m) , 4. 02 (2 H, m) , 4. 19 ( 1 H, m) , 5. 68 ( 1 H, d) ,
6. 05 (1 H, dt) , 6. 59 -7. 05 (6H， ni) ,
7. 05 - 7. 38 (3 H, m)
実施例 22
(E) — N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチル一3— [2—ヒ ドロキシー 3— （N—プロピルァニリ ノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm \ n e a t) ：
3464, 2980, 1604, 1508, 1366, 1266, 962, 748
1H— NMR (5 ρ ρπι, 重クロ口ホルム中） ：
0. 90 (6 H, m) 1 23 (9 H, s )
1. 58 (2 H， m) 2 58 (3 H, m)
3 10 (2 H, d) 3 28 (2 H, t )
3 52 (4 H, m) 4, 05 (2 H, m)
4 20 ( 1 H, m) 5, 70 (1 H， d)
6. 04 (1 H, d t) 6 60 - 7. 04 (6 H, m) , 7 06 - 7. 44 (3 H, m)
実施例 23
(E) 一 N— (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N—ェチル一 3— [3 - (2—クロロア二リノ） 一 2—ヒ ドロキ シプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
3432, 2984, 1604, 1 5 14, 1454,
1266, 962, 744 ½ - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 1 3 (3 H, t ) , 1. 2 3 (9 H, s )
2 4 8 ( 3 H, m) 3 0 9 ( 2 H， d) 3 3 8 ( 2 H, m) 3 5 6 ( 2 H, s ) 4 0 6 ( 2 H, m) 4 2 0 ( 1 H, m) 4 7 6 ( 1 H， m) 5 6 8 ( 1 H, d) 6 04 ( 1 H， d t ) 6 6 0 - 7. 4 0 (8 H, m) 実施例 2 4
(E) 一 N— （6, 6—ジメチル— 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [3— （3—クロロア二リノ） 一 2—ヒ ドロキ シプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R ( cm ' , n e a t ) ：
3 4 2 8, 2 9 8 4, 1 6 0 4, 1 5 0 8， 1 4 5 4, 1 2 6 6， 9 6 2， 7 6 4
1U - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 ( 3 H, t ) ， 1. 2 4 (9 H， t ) ,
2 4 6 (3 Η, m) , 3. 0 8 (2 Η, d) , 3 3 2 ( 2 Η， m) , 3. 5 3 ( 2 Η， s ) ， 4 0 4 ( 2 Η， m) , 4. 1 8 ( 2 Η, m) , 5 6 8 ( 1 Η, d t ) , 6. 0 4 ( 1 Η, d t ) , 6 4 0 - 6. 8 5 (3 Η， m) ,
6 8 5 - 7. 0 4 (3 Η, m) ,
7 0 4 - 7. 3 6 (2 Η， m)
実施例 2 5
(Ε) Ν— （6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 Ν—ェチルー 3— [3 - (Ν—ァリルァニリノ） 一 2—ヒ ドロキ シプロボキシ] ベンジルァミ ン 理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
3456, 2984, 1604, 1508, 1492, 1268, 1042, 748
½-NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 03 (3 H, s ) 1. 24 (9 H, d) ,
2. 48 (3 H, m) 3. 08 (2 H, d) ,
3. 56 (4 H, m) 3. 98 (4 H, m) ，
4. 22 ( 1 H, m) 5. 08 ( 1 H, q) ，
5. 21 (1 H, d) 5. 48 - 6. 30 (3 H, m) ,
6. 62 - 7. 02 (6 H, m) ,
7. 04 - 7. 40 (3 H, m)
実施例 26
(E) — N— （6, 6—ジメチル一 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシプロキシ- 3— [N— （2— プロピル） ァニリノ] プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm -， n e a t) ：
3464, 2984, 1604, 1506, 1366, 1266, 1048, 752
XH-NMR (5 p m, 重クロ口ホルム中） ：
0. 90 - 1. 34 (18 H, m) , 2. 50 (3 H, m) , 3. 08 (2 H, d) , 3. 33 (2 Η, t ) , 3. 53 (2Η， s) , 3. 86 - 4. 28 (4Η, m) , 5. 68 ( 1 Η, d) , 6. 00 ( 1 Η, d t ) , 6. 62 - 7. 38 (9 Η, m)
実施例 27
(Ε) 一 Ν— （6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 Ν—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシー 3— （3—メチルァニリノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R ( c m n e a t ) ：
3 4 2 4 , 1 6 1 1 , 1 4 9 4 , 1 4 5 5 , 1 2 6 6 , 1 0 4 7 , 7 7 1 , 6 9 3
½ - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 ( 3 H, t ) , 1 . 2 3 ( 9 H, s ) ,
2. 2 5 (3 H, s ) ， 2. 5 1 ( 2 H, q) ,
2. 5 2 ( 1 H, b r ) ， 3. 0 8 (2 H, d) ，
3. 2 0 ( 1 H, b r ) , 3. 3 3 ( 2 H, m) ,
3. 5 2 ( 2 H, s ) ， 4. 0 3 ( 2 H, m) ,
4. 1 8 ( 1 H， m) , 6. 0 9 ( 1 H, d t ) , 6. 4一 3 ( 8 H, m)
実施例 2 8
(E) N— （6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N—ェチル— 3 — [2—ヒ ドロキシー 3 — [ 4 — ( 1 ーメチルプ 口ピル） ァニリノ] プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R ( c m n e a t ) ：
3 4 2 4 , 1 6 2 0 , 1 5 9 0 , 1 5 2 4 , 1 4 9 1 , 1 4 5 8 , 1 2 6 6 , 1 0 5 0， 8 2 2
1 H - N M R ( 5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
0. 8 1 ( 3 H, t ) , 1. 0 3 ( 3 H, t ) ，
1. 1 7 (3 H, d ) ， 1. 2 3 ( 9 H, s ) ,
1. 5 4 ( 2 H， m) , 2. 5 0 ( 2 H, q) ，
2. 5 1 ( 1 Η, b r ) , 3. 0 9 ( 2 H, d) ,
3. 2 3 ( 1 Η, b r ) , 3. 3 5 ( 2 H, m) ,
3. 5 2 (2 H， s ) , 4. 0 4 ( 2 H, m) ，
4. 2 0 ( 1 H, m) , 5. 6 3 ( 1 H—， d) ， 6. 10 ( 1 H, d t) , 6. 5 - 7. 3 (8H， m) 実施例 29
(E) — N— (6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシー3— [ (5, 6， 7, 8— テトラヒ ドロ- 1一ナフチル） ァミノ] プロボキシ] ベンジルアミ ン
理化学的性状
R C c m -1 n e a t) ：
3448 1593, 1473, 455, 1 266, 1 050 963, 765
½-NMR p pm, 重クロ口ホルム中）
03 (3 H, t ) , 1. 23 (9 Η， s ) ,
1 80 (4 H, m) ， 2. 46 (4 Η, m) ， 2 60 ( 1 H, b r ) , 2. 73 (2 Η, m) , 3 09 (2 H, d) , 3. 12 ( 1 Η, b r ) , 3 36 (2 Η, m) , 3. 52 (2 Η, s ) ,
4 05 (2 Η， m) , 4. 25 ( 1 Η, m) , 5 63 ( 1 Η, d) , 6. 09 ( 1 Η, d t ) ,
6 一 3 (7 Η, m)
実施例 30
(Ε) 一 Ν— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 Ν—ェチルー 3— [3— （4一フルォロア二リノ） 一2—ヒ ドロ キシプロポキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
3418, 1608, 1518， 1455, 1266, 822, 777
½ -NMR (5 ρ pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 03 (3 H, s ) , 1. 24 (9 H, s ) , 2. 5 1 (3 H， q) 2. 5 3 ( 1 H, b r ) , 3. 0 8 (2 H, d) 3 , 1 4 ( 1 H， b r ) ,
3. 3 0 ( 2 H， m) 3. 5 2 ( 2 H, s ) ,
4. 0 5 ( 2 H， m) 4. 2 0 ( 1 H， m) , 5. 6 1 ( 1 H, d) 6. 0 8 ( 1 H, d t ) ,
6 5 - 7. 3 ( 8 H m)
実施例 3 1
(E) - N - (6, 6—ジメチルー 2 ヘプテン— 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシー 3 ( 1一ナフチルァミノ） ] プロポキシベンジルァミ ン
理化学的性状
—1
I R cm 丄， n e a t ) ：
3 42 4, 1 5 84, 1 4 9 1 1 4 5 5, 1 2 6 6, 1 04 7, 786, 77 1
1 H - NMR ( 5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 (3 H, t ) , 1. 2 3 (9 H, s) ，
2 5 3 ( 2 H， q) , 2. 5 5 ( 1 H, b r ) ，
2 8 7 ( 1 H, b r ) , 3. 1 0 ( 2 H, d) ，
3 4 8 ( 2 H, m) , 3. 5 3 ( 2 H, s ) ， 4 1 2 ( 2 H, m) , 4. 3 7 ( 1 H, m) , 5 64 ( 1 H, d) , 6. 1 0 ( 1 H, d t ) , 6 6— 8. 0 ( 1 1 H, m)
実施例 3 2
(E) — N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4ーィニル） —N—ェチルー 3— [2—メ トキシー 3— （N—メチルァニリノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
(E) 一 N— （6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシー 3— （N—メチルァニリノ） プロボキシ] ベンジルァミン 0. 12 gのテトラヒドロフラン （2ml) 溶液に， 氷冷下 60%水素化ナトリウム 0. 02 gを徐々に加えた。 5〜1 0°Cで 1 0分間撹拌後， ヨウ化メチル 0. 2 O gのジメチル ホルムアミ ド （2ml ) 溶波を滴下した。 8〜1 0°Cで 3 0分間撹 拌後， 反応液を氷水 （20ml ) に注ぎ， 齚酸ェチル （1 00ml) で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し， 減圧下濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムで精製し， （E) — N— （6, 6 - ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [2— メ トキシ一 3— (N—メチルァニリノ） プロボキシ] ベンジルアミ ン 0. 0 9 gを得た。
理化学的性状
I R cm , n e a t ：
2980, 1 604, 1 454, 1 3 66, 1 264， 1 1 20, 9 62, 75 0
1H— NMR (<5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 02 (3 H, t ) 1. 23 (9 H, s )
2. 48 (2 H， q) 3. 00 (3 H, s )
3. 0 7 (2 H, d) 3. 48 (5 H, m)
3. 56 (2 H, m) 3. 0 7 (2 H, d)
3. 48 (5 H, m) 3. 56 (2 H, m)
3. 80 ( 1 H, m) 4. 00 (2 H, m)
5. 6 8 ( 1 H, d) 6. 0 0 ( 1 H, d t )
6. 42 - 7. 00 (6 H, m) ,
7. 04 - 7. 38 (3 H, m)
同様にして以下の実施例 33の化合物を合成した。
実施例 33
(E) 一 N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ベンジルォキシー 3— （N—メチルァニ リノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン 理化学的性状
I R (cm n e a t ) ：
2 9 8 0 , 1 6 0 6， 1 4 5 8, 1 3 6 6 , 1 2 6 4， 1 1 1 6， 9 6 0, 7 4 6
XH - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1 0 2 (3 H， t ) , 2 3 ( 9 H, s ) , 2 4 8 (2 Η, q) ， 2 9 7 ( 3 H, s ) ， 3 0 8 (2 Η， d) , 3 5 2 ( 2 H, s ) , 3 6 2 (2 Η, d) , 4 0 3 ( 3 H, m) ， 4 6 5 (2 Η, d d) ， 5. 6 8 ( 1 H, d) ，
6 02 (1 Η, d t ) , 6. 40 - 7. 04 (6 H, m) , 7 0 4 - 7. 4 5 (8 Η, m)
実施例 1 と同様にして以下の実施例 3 4の化合物を得た。
実施例 3 4
(E) 一 1一 [3— [ [N - (6 , 6—ジメチル— 2—ヘプテン 一 4ーィニル） 一 N—プロピルァミ ノ] メチル] フヱノキシ] — 3 一 （3—チェニルァミノ） 一 2—プロパノール
I R ( c m_l, n e a t ) ：
3 4 0 0, 1 6 0 4, 1 5 8 8, 1 5 6 6, 1 9 0, 1 456, 1 3 66, 1 2 66， 1 0 5 2, 9 62, 7 5 4 1H - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
0. 8 7 3 (3 H, t ) , 1. 2 4 ( 9 Η, s ) ,
1. 5 2 ( 2 H， m) , 2. 4 2 ( 2 Η, m) ,
3. 1 2 (2 Η， m) , 3. 2 6 ( 1 Η, d d) ，
3. 3 8 ( 1 Η, d d) , 3. 5 7 ( 2 Η, s ) ,
4. 0 8 (2 Η, m) , 4. 2 6 ( 1 Η， m) ,
5. 6 5 ( 1 Η, d) , 6. 0 4 ( 1 Η, m) ， 6. 0 8 ( 1 Η, d t ) , 6. 6 7 ( 1 Η, m) ,
6. 8 1 ( 1 Η， d) ， 6. 9 2 ( 1 Η， d) , 7. 02 (1 H， b s) , 7. 17 ( 1 H, m) , 7. 22 ( 1 H, d d)
MAS S (FAB) m/z 4 1 (M++ 1)
理化学的性状
I R ( c m~ , n e a t) ：
3424, 2984, 1604, 1500， 1 485, 1248, 962, 756
1 LH— NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1, 03 (3 H, t) , 1. 23 (9 H, s) ,
2 47 (3 H, m) ， 3 09 (2 H， d) , 3 53 (2 H, s ) , 4 15 (4 H, m) , 4 32 ( 1 H, m) , 5 68 ( 1 H, d) , 6. 00 (1 H, d t) , 6 76- 7. 12 (6 H, m) ,
7 , 12-7. 48 (3 H， m)
実施例 32と同様にして以下の実施例 35の化合物を合成した。 実施例 35
(E) -N- [3— [3— [ [N— (6, 6—ジメチル一2-へ プテン一 4ーィニル） 一 N—プロピルァミノ] メチル] フエノキシ] — 2—メ トキシプロピル] チオフヱン一 3—ァミン
I R L c m 丄， n e a t) ：
1604, 1588, 1566, 1490, 1454, 1364, 1266, 1 134, 1 092, 750
1 H— NMR (5 p p in, 重クロ口ホルム中） ：
0. 873 (3 H, t) , 1. 24 (9H， s) , 1. 5 1 (2 Η， m) , 2. 1 (2 Η， m) , 3. 12 (2 Η, b s ) , 3. 26 ( 1 Η, d d) , 3. 41 (1 Η， d d) , 3. 53 (3 Η, s) ， 3. 56 (2 Η, m) , 3. 83 ( 1 Η, m) , 4. 12 ( 1 Η, m) , 5. 65 ( 1 Η， d) , 6. 0 2 ( 1 H, m) , 6. 0 8 ( 1 H, d t ) , 6. 6 6 ( 1 H， m) , 6. 8 0 ( 1 H， d) , 6. 9 3 ( 1 H， d) , 6. 9 7 ( 1 H, m) , 7. 1 6 ( 1 H, m) , 7. 2 1 ( 1 H, d t )
MA S S (FAB) m/ z 4 5 5 (M + + 1 )
実施例 1 と同様にして， 以下の実施例 3 6〜4 2の化合物を合成 した。
実施例 3 6
(E) - N- (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— [3— （4—へキシルァニリノ） 一 2—ヒ ドロ キシプ.ロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t ) ：
3 4 2 4， 2 9 8 0, 1 6 2 0， 1 5 9 0， 1 4 9 0， 1 3 1 6, 1 2 6 4， 8 2 2
1U - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
0. 6 0 - 1. 8 0 (2 3 H， m) ,
2 3 0— 2. 7 0 ( 5 H, m) ，
3 0 8 ( 2 H, d) , 3. 2 8 ( 3 H, m) ，
3. 5 2 ( 2 H, m) , 4. 0 5 (2 H, d) , 4. 1 8 ( 1 H, d) ， 5. 6 2 ( 1 H, d) , 6. 0 6 ( 1 H, d t ) , 6 46 - 7. 3 5 (8 H, m) 実施例 3 7
(E) 一 N— （6 , 6—ジメチル- 2一ヘプテン一 4ーィニル） ー N—ェチルー 3— [3 - (2—メ トキシァニリノ） 一 2—ヒ ドロ キシプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t ) ：
3 4 4 8, 2 9 8 4, 1 6 0 6 , 1 5 1 6， 1 3 6 4， 1 2 2 4, 8 84, 740
H -NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中）
24 (9 H, s )
2. 48 (3 H, m) , 3. 0 4 (2 H, d) 3. 3 6 (2 H, t ) , 3. 5 2 (2 H, s )
3. 8 3 (3 H, s) , 4. 0 2 (2 H, d)
4. 25 (2 H, m) , 5. 7 6 ( 1 H, d) 6. 04 (1 H， d t) , 6 50 - 7. 3 6 (8 H, m) 実施例 3 8
(E) 一 N— （6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4ーィニル）
—N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシー 3— （N—メチル一2—ヒ ドロキシェチルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm ~, n e a t ) ：
3 4 1 6, 2 9 8 0, 1 5 9 0， 1 45 6, 1 2 6 6,
1 1 5 6, 9 6 6, 7 8 8
1H-NMR ((5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 4 (3 H， t ) , 1. 2 4 (9 H, s ) ,
2. 34 (3 H, s) , 2. 3 4 -2. 82 (6 H, m) , 2. 95 - 3. 28 (4H, m) , 3. 52 (2H, s) ,
3. 6 7 (2 H, t ) , 3. 9 4 (2 H, m) , 4. 1 0 (1 H, m) , 5. 6 2 (1 H, d) ,
6. 02 (1 H, d t) , 6. 62 - 7. 3 6 (4H, m) 実施例 3 9
(E) — N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [ (S) 一 2—ヒ ドロキン一 3— （N—メチル ァニリノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
XH- NMR ( δ p vm, 重クロ口ホルム中） ： 1. 0 2 ( 3 H， t ) 1. 2 3 ( 9 H， s )
2. 4 8 (2 H, q) 2. 7 0 ( 1 H, s )
2. 9 6 ( 3 H, s ) 3. 0 6 (2 H, d)
3. 5 0 ( 4 H, m) 3. 9 8 ( 2 H, d)
4. 2 2 ( 1 H, m) 5. 6 2 ( 1 H, m)
6 0 7 ( 1 H, d t ) 6. 6 - 7. 0 5 (6 H， m) ，
7. 1 - 7. 4 (3 H, m)
[ ] D 2 0 + 2 9. 3 ° (C = 2. 1 3 , クロ口ホルム） 但し， キラルカラムを用いた分析より， （S) ： (R) = 9 3 ： 7であることが判明した。
実施例 4 0
(E) — N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4—ィニル） — N—ェチルー 3— [ (R) — 2—ヒ ドロキシー 3— （N—メチル ァニリノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
½ - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 2 (3 H, t ) , 1. 2 3 (9 H. s )
2. 5 0 ( 2 H, q) , 2 6 2 ( 1 H, s )
2. 9 7 (3 H, s ) ， 3 0 7 (2 H, d)
3. 5 1 (4 H, m) ， 3 9 9 ( 2 H, d)
. 2 4 ( 1 H, m) , 5 6 3 ( 1 H， m) 6. 0 7 ( 1 H, d t ) , 6 6一 . 0 (6 H, m) ,
7. 1 - 7. 4 ( 3 H, m)
la] D 2 0 + 2 9. 7。 (C = 2. 6 8, クロ口ホルム） 但し， キラルカラムを用いた分析より， （R) ： (S) = 9 4 ： 6であることが判明した。
実施例 4 1
(E) 一 N— （6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— [3— （4一プロピルァニリノ） 一 2—ヒ ドロ キシプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
3420, 2880, 1 6 1 8， 1 456
XH-NMR (5p pm， 重クロ口ホルム中） ：
0. 86 - 1. 1 1 (6H， m) , 1. 23 (9H， s) ， 1. 68 (2 H, d t ) , 2. 48 (4 H, m) ,
3. 07 (3 H, m) , 3. 36 (3 H, m) ,
3. 52 (2 H, s) , 4. 05 (2 H, b r d) ,
4. 22 ( 1 H, m) , 5. 68 ( 1 H, d) , 6. 05 (1 H, d t) , 6 46 - 7. 38 (8 H, m) 実施例 42
(E) — N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4 - ィニル） 一 N—ェチル一 3— [3 - (2—メチルァニリノ） 一 2 - ヒ ドロキ シプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
3448, 288 0, 1 6 1 0， 1 90
½-NMR (<5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 1 5 (3 H, t) , 1. 36 (9 H, s) ,
2. 28 (3 Η, s ) ， 2. 66 (3 H, m) ，
3. 22 (2 Η, d) ， 3. 50 (2 H, m) ,
3. 6 5 (2 H, s ) ， 4. 20 (2 H, b r d) ，
4. 3 8 (2 H, m) , 5. 82 ( 1 H, d) , 6. 24 (1 H, d t ) 6. 76 - 7. 48 (8 H, m) 実施例 32と同様にして以下の実施例 43〜47の化合物を合成 し
実施例 43
(E) — N— （6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） —N—ェチルー 3— [3— (N—ェチルァニリノ） 一 2—メ トキシ プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (c m n e a t ) ：
2 9 8 0, 1 6 0 4， 1 4 5 2, 1 3 6 4
1U - NMR ( (5 p ρ m, 重クロ口ホルム中） ：
0 92 - 1. 2 0 (6 H, m) , 1. 24 (9 H, s) , 2 5 0 (2 H, q) , 3. 0 7 (2 H, d) ， 3 2 6 - 3. 66 (9 H, m) , 3. 82 ( 1 H, m) , 4 0 3 (2 H, b r d) , 5. 6 5 ( 1 H, d) ，
6 04 (1 H， d t) , 6. 55— 7. 03 (6 H, m) ， 0 6 - 7. 3 2 (3 H, m)
実施例 4 4
(E) N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N— チルー 3— [3— （N—ェチルァニリノ） — 2—エトキシ プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R ( cm n e a t ) ：
2 9 8 4, 1 6 0 4, 1 4 5 2. 1 3 7 6
丄 H— NMR ((5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
0. 85 - 1. 38 (1 8 H, m) , 2. 49 (2 H, q) , 3. 07 (2Η, d) , 3. 2 2— 3. 6 9 (8 H, m) ，
3. 8 1 ( 1 H, m) , 4. 0 0 ( 2 H, m) ,
5. 6 5 ( 1 H, d) , 6. 0 4 ( 1 H, d t ) ,
6. 5 5 - 7. 0 4 (6 H, m) ，
7. 0 6 - 7. 3 8 (3 H, m)
実施例 4 5
(E) N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル）
N—ェチルー 3— [2—エトキシ— 3— (N—メチルァニリノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
2980， 1 60 4, 1 452, 1 3 66
1H-NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
0. 85 - 1. 25 (6 H, m) , 1. 2 (9 H, s) ,
2. 49 (2 H, q) , 3. 0 1 (3 H， s) ,
3. 08 (2 H, d) , 3. 42 - 3. 76 (6 H, m) ， 3. 85 (1 H, m) , 3. 76 -4. 1 0 (2H, m) , 5. 6 8 (1 H, d) , 6. 06 (1 H, d t ) ,
. 6. 5 6 - 7. 05 (6 H， m) ,
7. 09 - 7. 3 8 (3 H, m)
実施例 46
(E) -N- (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4—ィニル） —N—ェチル— 3— [3— （N—メチルァニリノ） 一 2—プロポキ シプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t ) ：
29 80, 1 604, 1 490, 1 3 66
丄 H— NMR p pm, 重クロ口ホルム中） ：
0. 9 1 (3 H, t ) , 1. 03 (3 H， t ) , 1. 32 - 1. 80 (9Η, s) , 2. 52 (2Η， q) , 3. 02 (3 Η, s ) ， 3. 1 2 (2 Η, d) ， 3. 30 - 3. 74 (6 Η, m) , 3. 85 (1 Η， m) , 4. 02 (2 Η, m) , 5. 64 ( 1 Η, d ) ,
6. 06 (1 Η, d t) , 6. 58 -7. 02 (6Η, m) ，
7. 08 - 7. 36 (3 Η, m)
実施例 47
(Ε) 一 Ν— (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N—ェチル— 3— [3— （N—メチルァニリノ） — 2—プロポキ シ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm ヽ n e a t ) ：
2 944, 1 604, 1 4 5 8, 1 3 76
1 H— NMR ( 5 ρ p m, 重クロ口ホルム中） ：
0. 89 - 1. 1 9 (9H, m) , 1. 24 (9H， s) , 1. 56 (2 H, d q) , 2. 5 0 ( 2 H, q) , 3. 08 (2H， d) , 3. 22 - 3. 74 (8 H, m) , 3. 86 ( 1 H, m) , 4. 0 4 ( 2 H, b r d) ,
5. 65 ( 1 H, d) ， 6. 0 4 ( 1 H, d t ) ，
6. 54 - 7. 02 (6 H， m) ,
7. 0 8 - 7. 3 6 ( 3 H, m)
実施例 1 と同様にして以下の実施例 4 8及び 49の化合物を合成 した。
実施例 48
(E) - N- (6, 6—ジメチル— 2—ヘプテン— 4ーィニル） 一 N—ェチル— 3— [2—ヒ ドロキシ— 3— ( 1—ピロリルアミ プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t ) ：
3 332， 2 984, 1 5 92, 1 3 64
1 H- — NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 (3 H, t ) , 1. 2 4 ( 9 H, s ) ,
2 50 (2 H， q) , 3 0 8 (2 H, d) , 3 3 3 ( 2 H, b r t ) 3. 5 3 (2 H, s ) , 3 90 - 4. 2 8 ( 3 H m) ,
5 0 9 ( 1 H, b r t ) 5. 6 6 ( 1 H， d) , 6 05 ( 1 H, d t ) , 6. 0 7 ( 2 H, d) , 6. 67 - 7. 04 (5 H， m) ,
7. 10 - 7. 34 ( 1 H, m)
実施例 49
(E) — N— （6， 6 -ジメチル - 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [2-ヒ ドロキシー 3— (2—ビラジニルアミ ノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm -， n e a t) ：
3296, 2980, 1596, 1366
1H-NMR (Sp pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 03 (3 H, t ) , 1 24 (9 H, s ) ,
2. 49 (2 H, q) , 3 08 (2 H, d) ,
3. 52 (2 H, s ) ， 4 02 (2 H, b r d) , 4. 18 ( 1 H, m) , 5 3 1 ( 1 H, b r s ) ,
5. 65 (1 H， d) ， 5. 90—6. 28 (3 H， m) ，
6. 55 (1 H, m) , 6. 68 - 7. 02 (3 H， m) ,
7. 20 ( 1 H, t) , 8 25 (2 H, d)
実施例 32と同様にして以下の実施例 50及び 51の化合物を合 成した。
実施例 50
(E) -N- (6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [3— （N—ァリルァニリノ） 一 2—メ トキシ プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm -， n e a t) ：
2984, 1602, 1456, 1364
XH - NMR ( 5 p ρ m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 03 (3 H, t) , 1. 24 (9H， s) , 2. 50 (2 H, q) , 3. 08 (2 H, d) , 3. 4 9 (3 H, s ) , 3. 5 3 (2 H, s ) ,
3. 6 1 ( 2 H， d) , 3. 8 6 ( 1 H, m) , 3. 93 - 4. 1 6 (4H， m) , 5. 04 (1 H， d d) , 5. 20 ( 1 H, d d) , 5. 48 - 6. 32 (3 H， m) , 6. 5 5 - 7. 0 3 (6 H, m) ,
7. 0 6 - 7. 2 9 (3 H， m)
実施例 5 1
(E) 一 N— （6, 6—ジメチル— 2—ヘプテン一 4—ィニル） — N—ェチル一 3— [2—メ トキシ— 3— （N—メチルー 1 一ピロ リルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R ( c m_l, n e a t ) ：
3 3 2 5 , 2 9 8 0, 1 5 9 0， 1 3 6 4
1U - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 4 (3 H, t ) , 1. 2 4 (9 H, s ) ,
2. 5 1 (2 H, q) , 3 0 8 ( 2 H, s ) , 3. 3 4 (2 H, b r t ) 3. 5 2 (5 H, s ) ,
3. 6 7 ( 1 H, m) , 4 0 5 ( 2 H, d) , 5. 0 3 ( 1 H, b r t ) 5. 6 6 ( 1 H , d ) ，
6. 06 (3 H, m) ， 6. 7 8 - 7. 0 6 (5 H, m) ,
7. 1 2 ( 1 H, t )
実施例 1 と同様にして， 以下の実施例 5 2の化合物を合成した。 実施例 5 2
(E) 一 N— (6 , 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシー 3— (N—メチル一 1 ーヒ 口リルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R ( c m— 1, n e a t ) ：
3 45 6, 2 9 8 0, 1 5 9 0, 1 3 8 6 ½-NMR (<5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 04 (3 H, t) , 1. 24 (9 H, s ) ,
2. 5 1 (2 H, q) , 2. 73 ( 1 H, b r s) ，
3. 01 -3. 27 (4H, m) , 3. 54 (2H, s) , 3. 75 ( 1 H, m) , 4. 00 (2 H, m) ,
5. 66 ( 1 H, d) , 6. 06 (3 H, m) ,
6. 75 (1H, d d) , 6. 85 - 6. 92 (4H, m) , 7. 12 (1 H, t)
実施例 32と同様にして， 以下の実施例 53及び 54の化合物を 合成した。
実施例 53
(E) - N- (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N-ェチル - 3— [2—ァセトキシ— 3— （N—ァセチルー 1一 ピロリルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm. , n e a t; ：
2984, 1604, 1490, 1 376
½- NMR (5 p pin, 重クロ口ホルム中） ：
1. 04 (3 H, t) , 1. 25 (9 H, s) , 1. 79 ( 3 H, s) ， 2. 17 (3 H， s ) ,
2. 50 (2 H, q) , 3. 08 (2 H, d) ,
3. 53 (2H, s) , 3. 92-4. 21 (4H, m) ,
4. 32 ( 1 H, d d) , 5. 65 ( 1 H, d) , 6. 06 (1 H， d t ) , 6. 1 9 (2H， t) , 6. 64- 7. 02 ( H, m) , 7. 20 (1 H, b r t) 実施例 54
(E) — N— （6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—メ 卜キシー 3— （N—メチルー 1一ピロ リルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン 理化学的性状
I R ( c m , n e a tリ ：
2 980, 1 60 4, 1 5 9 0, 1 3 6 4
1 H - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 (3 H, t ) , 1. 2 4 (9 H, s )
2 5 9 (2 H， q) , 2 9 0 ( 3 H, s )
3 0 8 (2 H, d) , 3 2 1 ( 3 H， m)
3 4 1 (3 H， s ) , 3 5 2 ( 2 H, s )
3 9 9 (2 H, m) , 5 6 8 ( 1 H, d)
55. 9 1 - 6. 2 8 (3 H, m) ,
6 6 6 - 7. 04 (5 H， m) , 7. 1 8 ( 1 H, t ) 実施例 1 と同様にして， 以下の実施例 55〜5 8の化合物を合成 した。
実施例 55
(E) — N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシ— 3— (3—ピラゾールアミ ノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R ( c m— 1, n e a t ) ：
3460 , 3384, 1 6 0 8, 1 4 54
1H— NMR ( <5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 ( 3 H, t ) , 1. 2 4 (9 H， s) ,
2. 5 0 (2 H, q) , 3. 08 (2 H， d) ,
3. 52 (2 H， s) , 3. 82 - 4. 1 5 (5H， m) ， 4. 1 3 - 4. 32 (2 H, m) , 4. 34 ( 1 H, m) ，
5. 5 0 ( 1 H， m) , 5. 6 3 ( 1 H, d) ,
6. 05 ( 1 H, d t ) , 6. 75 ( 1 H, b r d) ,
6. 9 1 (2 H, b r d) , 7. 1 6 ( 1 H, t ) ，
7. 26 ( 1 H, m) 実施例 5 6
(E) 一 N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシ— 3— (5—メチル一3—ィ ソキサゾリルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
3 3 6 0, 2 9 8 0, 1 7 40, 1 6 20
1H- NMR (<5 p p Hi, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 (3 H, t) , 1. 2 3 (9 H, s) ， 2. 2 6 (3 H, m) , 2. 49 (2 Η, q) ,
3. 3 2 - 3. 6 4 (5 Η, m) ,
4. 0 3 (2 Η, b r d) , 4. 3 0 ( 1 Η, m) ,
5. 6 5 ( 1 Η, d) , 6. 0 5 ( 1 Η, d t ) ,
6. 5 6 - 7. 0 6 (4 Η, m) , 7. 2 0 ( l H， m) 実施例 57
(Ε) 一 2— [3— [3— [Ν— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプ テン一 4—ィニル） 一 Ν—ェチルァミノ] メチルフヱノキシ] — 2 ーヒ ドロキシプロピル] アミノー 1 , 3, 4—チアジアゾール 理化学的性状
½-NMR (dp pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 4 (3 H, t) , 1. 2 3 (9 H, s ) ，
2. 5 1 (2 H, q) , 3. 0 9 (2 H, d) ,
3. 5 1 (2 Η， s ) ， 3. 4 - 4. 4 (5 Η， m) , 5. 6 3 (1 Η, d) , 6. 0 9 ( 1 Η, d t ) , 6. 6 - 7. 3 ( 5 Η, m) , 8. 3 5 ( 1 Η, s)
MAS S (FAB) m/z 42 9 (MH+ )
実施例 5 8
(E) — 3— [N— [3— [3 - [Ν' 一 (6, 6—ジメチル一 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N' —ェチルァミノ] メチルフエノ キシ] 一 2—ヒ ドロキシプロピル] —N—メチルァミ ノ] チオフ工 ン
理化学的性状
- 1
I R ( c m n e a t ) ：
3 4 5 2 2 9 8 0, 1 7 4 2 , 1 6 0 4， 1 5 5 6， 1 4 5 2 7 4 6, 6 9 6
1H - NMR ( 5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 5 (3 H, t ) , 1. 2 4 (9 H, s ) ,
2. 5 3 ( 2 H， q) 2. 9 4 ( 3 H, s ) , 3. 1 1 (2 H， d) 3. 4 0 (2 H， d) ,
3. 5 6 ( 2 H， s ) 3. 9 - 4. 4 ( 3 H, m) ,
5. 6 5 ( 1 H, d) 5. 9一 6. 3 (2 H, m) ,
6. 7 - 7. 3 ( 6 H m)
実施例 3 2と同様にして， 以下の実施例 5 9及び 6 0の化合物を 合成した。
実施例 5 9
(E) 一 3— [N— [3— [3— [Ν' - (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N' —ェチルァミ ノ] メチルフエノ キシ] 一 2—メ トキシプロピル] 一 Ν—メチルァミ ノ] チォフェン 理化学的性状
I R (cm n e a t ) ：
2980， 1604， 1 556, 1 456, 1264, 962, 8 6 6， 7 4 4, 6 9 6
1U - NMR ( 5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 6 (3 H, t ) , 1. 2 4 (9 H, s ) ，
2. 5 3 (2 H, q) , 2. 9 5 (3 H, s ) ， 3. 1 2 ( 2 H, d) , 3. 4 9 ( 3 H, s ) ,
3. 3 - 3. 9 (5 H, m) ， 4. 0- 4. 1 (2 H, m) , 5. 6 4 ( 1 H, d) , 5. 9 - 6. 3 ( 2 H, m) , 6. 7- 7. 3 (6 H, m)
実施例 60
(E) — N— （6, 6 -ジメチル— 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— （3—ァニリノー 2—メ トキシプロボキシ） ベ ンジルァミン
理化学的性状
丄 R (cm , n e a tリ ：
3428, 2988, 1608， 1264
½-NMR (5 p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 03 (3 H， t) ， l. 24 (9 H, s) ,
2. 54 (2 H, q) , 3. 07 (2 H, d) ,
3. 22 - 3. 65 (2 Η, m) , 3. 52 (5 Η, s) , 3. 86 ( 1 Η, m) , 4. 08 (2 Η, m) ，
5. 68 (1 Η， d) ， 6. 05 (1 Η， d t ) ，
6. 6 1 -7. 0 (5 Η, m) ,
7. 06 - 7. 34 (4 Η, m)
実施例 1と同様にして， 以下の実施例 61〜63の化合物を合成 した。
実施例 6 1
(E) -N- (6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4—ィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシー 3— （3—メチルー 5—ィ ソチアゾリルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
3608 , 2884, 1540, 1268
½-NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 03 (3 H, t ) ， 1. 25 (9 H， s ) ,
2. 28 (3 H, s) , 2. 45 (2 H, q) ,
3. 08 (2H， m) , 3. 23 -3. 46 (3H， b r t) , 3. 5 3 (2 H， s) , 4. 0 2 ( 2 H, d) ,
4. 2 8 ( 1 H, m) ， 5. 2 2 ( 1 H, b r t ) ,
5. 6 5 ( 1 H， d) , 6. 0 5 ( 1 H, d t ) ,
6. 5 6 - 7. 0 6 ( 4 H, m) ， 7. 2 0 ( 1 H, m) 実施例 6 2
(E) - N- (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシー 3— （2—チアゾリルアミ ノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (c m n e a t ) ：
3 0 9 6, 2 9 4 0, 1 5 4 0, 1 3 86
1 H - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 (3 H， t ) , 1. 2 3 ( 9 H, s ) ,
2. 5 0 (2 Η, q) ， 3. 0 8 ( 2 Η, q) ',
3. 5 4 ( 4 Η, m) ， 4. 0 2 ( 2 Η, m) ,
4. 2 0 (3 Η, m) , 5. 6 2 ( 1 Η, d) , 6. 0 5 ( 1 Η, d t ) ， 6. 4 6 ( 1 Η, d) ,
6. 6 6 - 7. 0 4 (3 Η, m) ,
7. 0 5 - 7. 3 8 (2 Η, m)
実施例 6 3
(Ε) 一 3— [Ν- [3— [3— [Ν' 一 (6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） — N' ーェチルァミ ノ] メチルフエノ キシ] 一 2—ヒ ドロキシプロピル] ァミノ] チォフェン
理化学的性状
-1
I R ( c m n e a t ) ：
3 4 0 0, 2 9 8 0, 1 6 0 4, 1 5 6 6, 1 4 9 0, 1 3 64, 1 2 6 6, 1 0 48, 9 64, 83 6, 7 5 4, 6 9 4
1
H— NMR (<5 p pm, 重クロ口ホルム中） 1. 04 (3 H, t) , 1. 24 (9 H, s) ,
2. 5 1 (2 H, q) , 3. 1 0 (2 H, d d) ,
3. 2— 3. 4 (2 H, m) , 3. 5 3 (2 H， s) ,
4. 0 - 4. 4 (3 H, m) , 5. 6 3 ( 1 H, d) ,
5. 95 - 6. 25 (2 H， m) ,
6. 6 - 7. 3 (6 H, m)
1
実施例 32と同様にして， 以下の実施例 64〜66の化合物を合 成した。
実施例 64
(E) — 3— [N— [3— [3— [Ν' 一 (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） — N' —ェチルァミノ] メチルフエノ キシ] 一 2—メ トキシプロピル] ァミノ] チォフェン
理化学的性状
I R ( c m n e a t) ：
3408, 2980, 1 6 04, 1 564, 1 49 0, 1 364, 1266, 1 1 34, 960, 838, 750, 696
½- NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 03 (3 H, t) , 1. 24 (9 H, s) ,
2. 5 1 (2 H, q) , 3. 09 (2 H, d) ,
3. 2 - 3. 4 (2 H, m) , 3. 56 (5 H, s ) ， 3. 7 - 4. 2 (4 Η, m) ， 5. 65 ( 1 H, d) , 5. 9 -6. 3 (2 Η， m) 6. 6 - 7. 3 (6H, m) 実施例 65
(E) — N— [3 - [3— [ [N— （6， 6—ジメチル一2—へ プテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル] フエノキシ] 一 (R) 一 2—メ トキシプロピル] 一 N—メチルチオフェン一 3— ァミン 理化学的性状
I R ( c m— 1, n e a t) ：
2980, 1 604, 1 556, 1 456, 1 264, 1 136， 1 1 1 8, 754
1 H - NMR ( (5 ρ p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 04 (3H, t ) , 1. 24 (9 H, s) ,
2. 50 (2 H, q) , 2. 95 ( 3 H, s ) ,
3. 09 (2 H, d) , 3. 38 ( 1 H, d d) , 3. 49 (3 H, s) , 3. 53 (2 H, s ) ,
3. 55 ( 1 H, d d) , 3. 77 ( 1 H, m) ,
4. 00 ( 1 H, d d) , . 05 ( 1 H, d d) ，
5. 64 ( 1 H, d) , 5. 92 ( 1 H， m) , 6. 07 ( 1 H, d t ) , 6. 78-6. 81 (2 H， m) ， 6. 90— 6. 94 (2H, m) ,
7. 1 8- 7. 22 ( 2 H, m)
MAS S (FAB) m/z 455 (M+ + 1 )
HPLC分析 （カラム ： ChiralcelOD , 展開溶媒 ェ タノール = 75Z25, 流速： 1. Om l Zm i n) ； R体 （3. 90mi n) ZS体 （4. 58 m i n ) = 93. 6 /6. 4, 87 % e e .
実施例 66
(E) — N— [3— [3— [ [N - (6, 6—ジメチルー 2—へ プテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル] フエノキシ] 一 (S) 一 2—メ トキシプロピル] 一 N—メチルチオフェン一 3— ァミ ン
理化学的性状
R ( c m 1 n e a t) ：
2984 1 604, 1 556, 1 454, 1 364， 1 264 1 1 36, 1 1 1 8， 756 H-NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 04 (3H, t) , 1. 24 (9H， s) ,
2. 50 (2 H, q) , 2. 95 (3 H, s ) ,
3. 09 (2 H, d) , 3. 38 ( 1 H, d d) , 3. 49 (3 H, s ) , 3. 53 (2 H， s ) ,
3. 55 ( 1 H， d d) , 3. 77 ( 1 H, m) , 4. 00 ( 1 H, d d) , . 05 ( 1 H, d d) , 5. 64 ( 1 H, d) , 5. 92 ( 1 H, m) , 6. 07 (1 H, d t) , 6. 78-6. 81 (2H, m) , 6. 90-6. 94 (2 H, m) ,
7. 18- 7. 22 (2 H, m)
MAS S (FAB) m/z 455 (M+ + 1 )
HP LC分析 （カラム： ChiralcelOD , 展開溶媒：へキサン エ タノール =75 Z25， 流速： 1. Oml/mi n) ； S体 （4. 53nii n) ZR体 （3. 93 m i n) =
9 1. 8/8. 2, 84 % e e.
実施例 1と同様にして， 以下の実施例 67及び 68の化合物を合 成した。
実施例 67
(E) - 1 - [3— [ [N— （6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン 一 4ーィニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル] フヱノキシ] —3— (N—メチルー N— 3—チェニル） 一 （R) — 2—プロパノール 理化学的性状
I R (cm , n e a t) ：
3480, 2980, 1604, 1590, 1556，
1456, 1264, 1046, 962, 746 丄 H— NMR (5 ρ pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 04 (3 H, t) , 1. 24 (9 H, s) , 2. 50 (2 H, q) , 2. 94 (3 H, s ) , 3 0 9 ( 2 H, d) , 3. 3 8 ( 1 H， d d) ,
3 40 ( 1 H, d d) , 3. 5 3 (2 H, s ) ,
4 0 2 ( 2 H, m) , 4. 2 5 ( 1 H， m) ,
5 6 4 ( 1 H， d) , 6. 0 3 ( 1 H, m) ,
6, 07 ( 1 H, d t) , 6. 77 - 6. 83 (2 H, m) ,
6 9 1 - 6. 9 4 (2 H, m) ,
7 1 9 - 7. 2 2 ( 2 H, m)
MAS S (FAB) m/ z 44 1 (M+ + 1 )
HP LC分析を用いて実施例 65と同様に光学純度を求めた。 87 % e e .
実施例. 6 8
(E) 一 1一 [3— [ [N- (6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン 一 4ーィニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル] フエノキン] 一 3— (N—メチルー N— 3—チェニル） 一 （S) — 2—プロパノール 理化学的性状
I R (cm n e a t ) ：
3480, 2980, 1 6 0 4, 1 5 90, 1 5 5 6, 1 45 4, 1 26 6, 1 0 4 8, 9 6 2, 7 4 6
1 H - NMR ( 5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 4 (3 H, t ) , 1. 2 4 (9 H， s ) ,
2 50 (2 H, q) , 2. 9 4 (3 H, s ) , 3 0 9 (2 H, d) , 3. 3 8 ( 1 H, d d) , 3 40 ( 1 H, d d) , 3. 5 3 (2 H, s) , 4 02 (2 H, m) , 4. 2 5 ( 1 H, m) , 5 6 4 ( 1 H, d) , 6. 0 3 ( 1 H, m) , 6, 07 (1 H, d t ) ， 6. 77 - 6. 83 (2 H, m) , 6. 9 1 - 6. 9 4 (2 H, m) ,
7. 1 9 - 7. 22 (2 H, m)
MA S S (FAB) m/ z 44 1 (M+ + 1 ) HP LC分折を用いて実施例 66と同様に光学純度を求めた。 84 % e e .
実施例 3 2と同様にして， 以下の実施例 6 9及び 7 0の化合物を 合成した。
実施例 6 9
(E) — 3— [3— [3— [ [N- (6, 6—ジメチルー 2—へ プテン一 4ーィニル） 一N—ェチルァミノ] メチル] フエノキシ] - (R) — 2—メ トキシプロピル] チォフェン一 3—アミ ン 理化学的性状
I R (cm n e a t ) ：
2 9 8 4, 1 6 0 4, 1 5 8 8, 1 5 6 6, 1 4 9 0, 1456, 1364, 1266, 1 134, 1092, 756 1H-NMR (d p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 4 (3 H, t ) ， 1. 2 4 (9 H, s ) ·,
2. 5 1 (2 H, q) ， 3. 0 9 (2 H, d) ,
3. 2 6 (1 H, d d) , 3. 1 ( 1 H, d d) ,
3. 5 3 (5 H, s ) , 3. 8 3 ( 1 H, m) ,
4. 06 - 4. 1 (2 H, m) , 5. 64 ( 1 H, d) , 6. 0 2 (1 H， d d) , 6. 0 8 ( 1 H, d t ) ,
6. 65 (1 H, d d) ， 6. 78 -6. 80 (1 H, m) ,
6. 9 1 - 6. 9 4 (2 H, m) ，
7. 1 5 - 7. 2 2 (2 H, m)
MA S S (FAB) / z 44 1 (M+ + 1 )
HP LC分析 （カラム： ChiralcelOD , 展開溶媒：へキサン エ タノール = 7 5/25， 流速： 1. Om l /m i n) ；
R体 （4. 9 0 in i n) ZS体 （8. 3 9 m i n) =
9 3. 7/6. 3, 8 7 % e e . 実施例 7 0
(E) 一 3— [3— [3— [ [N- (6 , 6—ジメチルー 2—へ プテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルァミ ノ] メチル] フエノキシ] 一 (S) 一 2—メ トキシプロピル] チォフェン一 3—ァミ ン 理化学的性状
I R ( cm n e a t ) ：
2 9 8 4, 1 6 0 4, 1 5 8 8, 1 5 6 6, 1 4 9 0, 1 458, 1 364, 1 266, 1 1 34, 1 092, 756 ½ - NMR ( d p p m, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 4 (3 H, t ) ， 1. 2 4 (9 H， s ) ，
2. 5 1 (2 H, q) ， 3. 0 9 (2 H, d) ,
3. 2 6 ( 1 H, d d) , 3, 4 1 ( 1 H, d d) ,
3. 5 3 (5 H， s ) , 3. 8 3 ( 1 H， m) ,
4. 06 - 4. 1 4 (2 H, m) , 5. 6 5 ( 1 H, d) , 6. 0 1 ( 1 H, d d) , 6. 0 8 ( 1 H, d t ) , 6. 66 (1 H, d d) , 6. 78 - 6. 80 ( 1 H, m) , 6. 9 1 - 6. 9 4 (2 H, m) ,
7. 1 5 - 7. 2 2 (2 H, m)
MA S S (FAB) m/ z 4 4 1 (M+ + 1 )
HP LC分析 （カラム ： ChiralcelOD ， 展開溶媒：へキサン/ェ タノール = 7 5/2 5 , 流速： 1. 0 m l /m i n) ； S体 （8. S Zm i i ZR体 （4. 9 5 m i n ) = 9 2. 1 /7. 9 0, 8 4 % e e .
実施例 1 と同様にして， 以下の実施例 7 1〜7 7の化合物を合成 した。
実施例 7 1
(E) 一 1一 [3 - [ [N- (6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン — 4ーィニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル] フエノキシ] — 3— (3—チェニルァミノ） 一 （R) — 2—プロパノール 理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
3 50 0, 2 9 8 0， 1 56 6, 1 4 9 0, 1 4 5 4, 1 2 6 6, 1 0 48, 7 5 2
½-NMR (<5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 5 (3 H, t) , 1. 2 4 (9 H, s) ,
2 52 (2 Η, q) , 3 1 1 (2 H, d) ,
3 27 ( 1 Η, d d) , 3. 3 8 ( 1 Η, d d)
3 5 4 (2 Η, s) , 4. 0 7 (2 Η, m) ,
4, 2 7 ( 1 Η, m) , 5. 6 5 ( 1 Η, d) ,
6. 0 6 ( 1 Η, m) , 6. 0 8 ( 1 Η, d t ) ,
6. 6 7 ( 1 Η, m) ， 6. 8 0 ( 1 Η, m) ,
6. 9 2 - 6. 9 7 (2Η, m) ,
7. 1 6 - 7. 2 3 (2 Η, m)
MAS S (FAB) m/z 42 7 (M+ + 1 )
HP LC分析を用いて実施例 69と同様に光学純度を求めた（ 87 % e e.
実施例 Ί 2
(E) 一 1一 [3 - [ [N- (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン — 4ーィニル） 一N—ェチルァミノ] メチル] フエノキシ] 一 3— (3—チェニルァミノ） — （S) — 2—プロパノール
理化学的性状
I R cm -, n e a t ) ：
3 5 0 0, 2 9 8 0， 1 6 0 4, 1 56 4, 1 49 0, 1 45 6, 1 3 6 4, 1 2 6 4, 1 0 48, 7 5 2 XH-NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 4 (3 H, t) , 1. 24 (9 H, s) ,
2. 5 1 (2 H， q) , 3. 1 0 (2 H， d) ,
3. 20 ( 1 H, d d) , 3. 3 7 ( 1 H, d d) , 3. 53 (2 H, s ) , 4. 0 6 (2 H, m) ,
4. 2 6 ( 1 H, m) ， 5. 6 5 ( 1 H, d) ，
6. 0 4 ( 1 H, m) , 6. 0 8 ( 1 H, d t ) , 6. 6 6 ( 1 H, m) , 6. 7 9 ( 1 H， m) , 6. 9 2 - 6. 9 5 (2 H， m) ,
7. 1 4 - 7. 2 3 (2 H， m)
MA S S (FAB) mZ z 42 7 (M+ + 1 )
HP LC分析を用いて実施例 70と同様に光学純度を求めた。 84 % e e .
実施例 7 3
(E) 一 N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4—ィニル） 一 N—ェチル一 3— [3— (4—メチルァニリノ） 一 2—ヒ ドロキ シプロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t ) ：
3 424, 2880, 1 6 1 8, 1 4 90
1 H - NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 0 3 (3 H, t ) , 1. 2 4 ( 9 H, s ) ,
2. 2 4 (3 H, s) ， 2 5 0 (2 H, s ) ,
3. 0 8 (3 H， m) , 3 5 3 (2 H, s ) ,
4. 0 3 ( 2 H, b r d) 4. 2 0 (2 H， m) ，
5. 72 ( 1 H, d) , 6 05 ( 1 H, d t ) ,
6. 54 - 7. 34 (8 H, m)
実施例 7 4
(E) 一 N— (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン— 4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—ヒ ドロキシ - 3— （ 1 , 3, 4— トリァ ゾールー 3—ィルァミノ） プロボキシ] ベンジルァミ ン
理化学的性状
I R (cm n e a t ) ： 3372, 2984, 1568， 136
1H-NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 04 (3 H, t ) ， 1. 24 (9 H, s ) , 2. 50 (2H， q) , 3. 08 (2 Η, d) , 3. 53 (2 Η, s ) , 3. 98 (2 Η, d) ,
4. 11— 4. 50 (5Η, m) , 5. 02 (1 Η, b r s) , 5. 68 ( 1 Η, d) , 6. 05 ( 1 Η, d t ) ,
6. 67 - 7. 06 (3 Η， m) ,
7. 10 -7. 34 ( 1 Η, m) , 7. 72 ( 1 Η, s ) 実施例 75
Ν— .(1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィル） 力ルバミ ン酸ェ チル 167mgをジメチルホルムアミ ド 5m 1に溶解し， これに水 素化ナトリウム （60%) 39mgを氷冷下に加え， さらに室温下 で N— （6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一 4一ィル） 一 3— (2, 3—エポキシプロボキシ) 一 N—ェチルベンジルァミ ン 300 m g のジメチルホルムアミ ド （3ml) 溶波を滴下した。 反応液を 70 °Cで 3曰間撹拌した後， 氷水中に注ぎ， 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗い， 無水硫酸マグネシウムで乾燥し， 溶媒を 留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し， クロ口ホルム一アセトン （3 ： 1 ) で溶出して （E) — N— [3 - [3— [Ν' — （6, 6—ジメチル— 2—ヘプテン一 4—ィル） 一 ΝΑ ーェチルァミノ] メチルフエノキシ] 一 2—ヒ ドロキシプロピ ル] 一 Ν- (1, 3, 4 -チアジアゾール - 2—ィル） 力ルバミ ン 酸ェチルおよび （Ε) — 5— [3— [Ν- (6, 6—ジメチルー 2 一ヘプテン一 4一ィル） 一Ν—ェチルァミノ] メチルフエノキシ] メチルー 3— （1, 3, 4—チアジアゾール— 2—ィル） ォキサゾ リ ン一 2—オンの 1 ： 1の混合物 198mgを得た。
理化学的性状
I R (N a C 1 , n e a t, cm つ ： 3380, 2980， 28 1 0， 1 776， 1 666, 1 6 1 4, 1 500, 1 446, 964, 696
1 H - NMR (<5 p pm, C D C 13 ) ：
1. 06 (3H, s) , 1. 24 ( 9 H, s) , 2. 53 ( 2 H， d) , 3. 1 3 (2 H， d) ,
3. 56 (2H， s) ， 3. 75 - 4. 0 (1 H, m) ，
4. 1一 4. 4 (3 H, m) ,
4. 4 - 4. 6 ( 1 H, m) ,
4. 95 - 5. 23 ( 1 H, m) ,
5. 65 ( 1 H， d) ， 6. 0 - 6. 1 ( 1 H, m) ,
6. 77 (1 H， d) ， 6. 9— 7. 1 ( 2 H, d) ，
7. 2 1 ( 1 H, t) , 8. 45 (0. 5 H, b r s) , 8. 89 ( 0. 5 H, s )
実施例 1と同様にして実施例 76及び 77の化合物を'合成した。 実施例 76
(E) 一 1一 [3 - [ [N - (6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン 一 4ーィニル） 一N—メチルァミ ノ] メチル] フヱノキシ] 一 3— (N—メチル— N— 3—チェニル） ー 2—プロパノール
理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
3470, 2976, 1 604, 1 590, 1 558, 1 454, 1 264, 1 050, 966, 744
1 H - NMR ((5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 24 (9H， s) , 2. 20 (3H， s) ， 2. 94 (3 H, s) , 3. 07 (2H, d) ,
3. 36 - 3. 42 (2 H, m) , 3. 47 (2 H, s) ,
4. 00 - 4. 40 (3 H， m) , 5. 66 (1 H, d) ， 6. 05 ( 1 H, m) , 6. 1 2 ( 1 H， d t ) ,
6. 74 - 6. 99 ( H, m) , 7. 1 6 - 7. 23 (2 H, m)
MAS S (FAB) m/z 427 (M+ + 1 ) 実施例 77
(E) — 1一 [3— [ [N- (6, 6 -ジメチルー 2—ヘプテン 一 4ーィニル） 一N—プロピルァミノ] メチル] フヱノキシ] 一 3 一 （N—メチルー N— 3—チェニル） 一 2—プロパノール
理化学的性状
I R (cm , n e a tリ ：
3430, 2984, 1604, 1590, 1556, 1454, 1268, 1048, 968, 746
1H-NMR ((5 p pmf 重クロ口ホルム中） ：
0. 864 (3 H, t) ， 1. 24 (9H， s) ,
1. 32 - 1. 70 (2 H, m) , 2. 42 (2 H, t) , 2. 94 (3 H, s ) ， 3. 1 0 (2 H, d) , 3. 40 (2 H, d) f 3. 54 (2H, s) ,
4. 00 - 4. 39 (3 H, m) , 5. 64 ( 1 H, d) ， 6. 06 ( 1 H, m) , 6. 1 1 ( 1 H, d t ) , 6. 73 - 7. 03 (4 H, m) ,
7. 1 -7. 32 (2 H, m)
MAS S (FAB) m/ z 455 (M+ + 1 )
実施例 32と同様にして， 以下の実施例 78〜80の化合物を合 成した。
実施例 78
(E) -N- [3— [3— [ [N— （6, 6—ジメチルー 2—へ プテン一 4ーィニル） 一 N—メチルァミノ] メチル] フヱノキシ] 一 2—メ トキシプロピル] 一 N—メチルチオフェン一 3—ァミン 理化学的性状
I R (cm n e a t) ：
2984, 1604, 1 590, 1556, 1 456, 1 26 8， 1 1 2 0， 9 6 6， 7 5 8
1H - NMR ((5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 2 4 (9 H, s) , 2. 1 9 (3 H, s ) ,
2. 94 (3 H, s ) ， 3. 0 3 (2 H， d) ,
3. 22 - 3. 9 1 (3 H, m) ,
3. 4 8 ( 3 H, s) , 3. 5 3 ( 2 H, s ) ,
4. 00 - 4. 06 (2 H, m) , 5. 64 ( 1 H, d) , 5. 9 2 ( 1 H， m) , 6. 1 1 ( 1 H， d t ) ,
6. 77 - 6. 9 2 ( 4 H, m) ,
7. 1 2 - 7. 3 1 (2 H, m)
MAS S (FAB) m/ z 4 4 1 (M+ + 1 ) 実施例 Ί 9
(E) - N- [3— [3— [ [N— (6， 6—ジメチルー 2—へ プテン一 4ーィニル） 一 N—プロピルァミノ] メチル] フエノキシ] 一 2—メ トキシプロピル] 一 N—メチルチオフェンー 3—ァミ ン 理化学的性状
I R (cm n e a t ) ：
2980, 1 60 4, 1 5 9 0, 1 5 56, 1 4 5 0， 1 266， 1 1 34, 1 1 1 8, 9 6 4, 7 4 6
1 H - NMR ( 5 p p m, 重クロ口ホルム中） ：
0. 86 2 (3 H, t ) ， 1. 24 (9 H, s ) ,
1. 35 - 1. 64 (2 H， m) , 2. 40 (2H， t) ,
2. 9 5 (3 H, s ) , 3. 0 8 (2 H, d) ,
3. 20 - 3. 90 (3 H, m) , 3. 49 (3 H, s) , 3. 53 (2 H, s) ， 4. 00 - 4. 08 (2 H, m) , 5. 63 ( 1 H, d) , 5. 9 2 ( 1 H， m) ,
6. 10 (1 H， d t ) , 6. 78 - 6. 94 (4 H, m) , 7. 1 2 - 7. 3 0 (2 H, m)
MAS S (FAB) / z 46 9 (M+ + 1 ) 実施例 80
(E) — N— [3— [3— [ [N— (6, 6—ジメチル一2—へ プテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル] フヱノキシ] 一 2—メ トキシプロピル] 一 N—メチルチオフェン— 3—ァミ ン · 2塩酸塩
I R (cm—1, KB r) ：
2628, 16 10， 1456, 1270, 1 122, 1 050， 966, 798
!H-NMR (5 p pm, 重クロ口ホルム中） ：
1. 26 (9 H, m) , 1. 3 (3 H, t ) ,
3. 04 (1 H, m) , 3. 12 (1 H, m) , 3. 28 (3H, s) , 3. 30 (2H, s) ,
3. 35 - 3. 75 (2H, m) , 3. 71 (3 H, s) ,
4. 00 (1 H, m) , 4. 06-4. 17 (3 H, m) , 4. 30 ( 1 H, d) , 5. 88 (1 H, m) ,
6. 20 (1 H， m) ， 6. 95 (1 H, d) ,
7. 0 1 ( 1 H, d d) , 7. 29 ( 1 H, m) , 7. 48 (2 H， m) , 7. 69 ( 1 H， s ) ,
8. 09 (1 H, b s ) , 12. 2 (1 H， b s ) MAS S (FAB) m z 455 (M++ 1)
元素分析値， C27H4()N202S C I 2 · 1. 9 H20としての 計算値： C57.7256, H7.86¾, N4.99%, S5.71%, C112.62%
判定値： C57.96%, H7.83¾， N4.72%, S5.78%, C112.20%
以下， 表 1〜2 1に， 上記参考例及び実施例により得られた化合 物の化学構造式を掲記する。 表 1
Figure imgf000081_0001
2
Figure imgf000082_0001
3
Figure imgf000083_0001
4
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
S拏
S8
10/Z6df/J3d 690ZI/C6 OM 6
Figure imgf000086_0001
7
Figure imgf000087_0001
8
Figure imgf000088_0001
9
Figure imgf000089_0001
1 0
Figure imgf000090_0001
CO
1 嫩
Figure imgf000091_0001
0 I
Figure imgf000092_0001
*，
Figure imgf000093_0001
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CO n cn CJ1
/厂 z
へ
^
Figure imgf000096_0001
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Figure imgf000098_0001
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
2 1
Figure imgf000101_0001

Claims

請 求 の 範 囲
.. —般式 （I )
Figure imgf000102_0001
(I)
(式中の記号は下記の意味を有する。
R 1 ：水素原子， 低級アルキル基， 低級アルカノィル基又はァラ ゾレキノレ基
R 2 ：水酸基で置換されていても良い低級アルキル基又は式 で示される基
Figure imgf000102_0002
B環 ベンゼン環又は N , 0若しくは Sから成るヘテロ原子 1 乃至 3個を有する 5若しくは 6員へテロ環
R 水素原子， 低級アルキル基， 低級アルケニル基， 低級アル カノィル基， 低級アルコキシカルボニル基又はァリール基
R 4 低級アルキル基
I
R ' R6 , R7 ：同一又は異なって， 水素原子， ハロゲン原子， アルキル基， 低級アルコキシ基， ァリールォキシ基又はシ ァノ基 （但し， R5 , R° , R 7 のうち隣接する 2個は両 者一体となって， 一 （C H2 ) 4 —， — （C H2 ) 3 一， 一 C H 一で示さ れる基
Figure imgf000102_0003
n ： 0乃至 3の整数。 ）
で示される化合物， 製薬学的に許容されるその塩， 製薬学 的に許容されるその水和物， 製薬学的に許容されるその溶 媒和物， 又はそれらの立体異性体。
2. 基 R1 , R3 が同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基 であり， 基 R4 が低級アルキル基であり， n = 0であり， かつ 基 R2 がチェニル基又はフヱニル基である請求の範囲第 1項記 載の化合物。
3. (E) 又は （Z) — 3— [3 - [3 - [ [N- (6， 6—ジメ チルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） —N—ェチルァミノ] メチ ル] フエノキシ] 一 2—メ トキシプロピル] チォフェン一 3— ァミ ン， 製薬学的に許容されるその塩， 又はその立体異性体。
4. (E) 一 3— [ 3 - [3 - [ [N - (6, 6—ジメチルー 2— ヘプテン一 4—ィニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル] フエノ キシ] ― (R) — 2—メ トキシプロピル] チォフェン一 3—ァ ミ ン又は製薬学的に許容されるその塩。
5. (E) 一 3— [3 - [3— [ [N- (6, 6—ジメチルー 2— ヘプテン一 4—ィニル） 一N—ェチルァミノ] メチル] フエノ キシ] 一 （S) — 2—メ トキシプロピル] チオフヱン一 3—ァ ミ ン又は製薬学的に許容されるその塩。
6. (E) 又は （Z) - N- [3 - [3— [ [N- (6, 6—ジメ チルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルァミ ノ] メチ ル] フエノキシ] 一 2—メ トキシプロピル] 一 N—メチルチオ フェンー 3—ァミ ン， 製薬学的に許容されるその塩， 又はその 立体異性体。
7. (E) — N— [3— [3 - [ [N— （6, 6—ジメチルー 2— ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル] フエノ キシ] 一 （R) — 2—メ トキシプロピル] 一 N—メチルチオフ ェンー 3—アミ ン又は製薬学的に許容されるその塩。
8. (E) -N- [3 - [3— [ [N - (6， 6—ジメチル— 2— ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—ェチルァミノ] メチル] フエノ キシ] 一 （S) — 2—メ トキシプロピル] 一 N—メチルチオフ ェンー 3—アミン又は製薬学的に許容されるその塩。
9. (E) 又は （Z) -N- [3— [3— [ [N— (6， 6—ジメ チルー 2—ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—プロピルァミノ] メ チル] フエノキシ] 一 2—メ トキシプロピル] 一 N—メチルチ オフヱンー 3—ァミン， 製薬学的に許容されるその塩， 又はそ の立体異性体。
10. (E) 又は （Z) — N— (6, 6—ジメチルー 2—ヘプテン一
4ーィニル） 一 N—ェチルー 3— [2—メ トキシ— 3— (N- メチルァニリノ） プロボキシ] ベンジルァミン， 製薬学的に許 容されるその塩， 又はその立体異性体。
11. 請求の範囲第 1項に記載の薬理学的に有効量の化合物 （I) , 製薬学的に許容されるその塩， 製薬学的に許容されるその水和 物， 製薬学的に許容されるその溶媒和物又はそれらの立体異性 体及び製薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物
12. 医薬組成物が， スクアレン 'エポキシダーゼ阻害剤として有用 である請求の範囲第 1 1項に記載の医薬組成物
13. 医薬組成物が， コレステロール低下剤として有用である請求の 範囲第 1 1項に記載の医薬組成物
14.—般式 （ I )
Figure imgf000104_0001
(式中の記号は下記の意味を有する。
R1 ：水素原子， 低級アルキル基， 低級アルカノィル基又はァラ ノレキゾレ基
R2 ：水酸基で置換されていても良い低級アルキル基又は式 で示される基
Figure imgf000105_0001
B環： ベンゼン環又は N, 0若しくは Sから成るヘテロ原子 1 乃至 3個を有する 5若しくは 6員へテロ環
R 3 水素原子， 低級アルキル基， 低級アルケニル基， 低級アル カノィル基， 低級アルコキシカルボニル基又はァリ一ル基
R 低級アルキル基
R R° , R' ：同一又は異なって， 水素原子， ハロゲン原子， アルキル基， 低級アルコキシ基， ァリールォキシ基又はシ ァノ基 （但し， R5 , R° , R7 のうち隣接する 2個は両 者一体となって， 一 （CH2 ) 4 - (CH2 ) 3 一， 一 CH (CH2)一で示さ れる基
Figure imgf000105_0002
n ： 0乃至 3の整数。 )
で示される化合物， 製薬学的に許容されるその塩， 製薬学的に 許容されるその水和物；製薬学的に許容されるその溶媒和物， 又はそれらの立体異性体の製造法において，
(a) R1 が水素原子である化合物については， 一般式（II)
-（CH2)n - NH
I
R3
(Π)
(式中， R2 ， R3 及び nは前記の意味を有する。 ）
で示されるアミ ン誘導体と，
一般式（III)
Figure imgf000105_0003
(m) (式中， R4 は前記の意味を有する。 ）
で示されるェポキシ化合物とを反応させるか，
(b) 一般式（II)
R2-(CH2)n-NH
R3
(Π)
(式中， R2 , R3 及び nは前記の意味を有する。 ）
で示されるアミン誘導体と，
一般式（IV)
CH3
Figure imgf000106_0001
(IV)
(式中， R4 は前記の意味を有し， X1 はハロゲン原子または有 機スルホン酸残基を意味し， R8 は低級アルキル基， 低級アル カノィル基， ァラルキル基を意味するか， 又は水酸基の保護 基を意味する。 ）
で示されるハラィ ド又はスルホネートとを反応させ， 上式中 R8 が水酸基の保護基であるときは次いでその保護基を除去す るか，
(c) R1 が水素原子である化合物については， 一般式 （V)
Figure imgf000106_0002
(式中， R2， R°及び nは前記の意味を有する。 ） で示されるエポキシ化合物と， 一般式（VI)
CH3
Figure imgf000107_0001
(式中， R4 は前記の意味を有し， Mは水素原子又はアルカリ金 属を意味する。 ）
で示されるフヱノール又はアルカリ金属フヱノラートとを反 応させるか，
(d) —般式（VII)
Figure imgf000107_0002
(VII)
(式中， R2 , R° , R8 及び ηは前記の意味を有し， X2 はハロ ゲン原子を意味する。 ）
で示されるハラィ ドと，
一般式（VI)
CH3
Figure imgf000107_0003
(式中， R4 及び Mは前記の意味を有する。 ）
で示されるフヱノール又はフユノラ一卜とを反応させ， 必要によ り保護基を除去するか，
(e) —般式（VIII)で示されるベンジルァミン誘導体又はべンジ ル ハライ ド若しくはベンジルスルホネート誘導体
Figure imgf000108_0001
(VIE) と， 一般式 （IX) で示される （6， 6—ジメチルー 2—ヘプテン 一 4一ィル） 一ハライド若しくはスルホネート， 低級アルキルハ ライ ド若しくはスルホネート， 又は N— (6, 6—ジメチル— 2 一ヘプテン一 4ーィニル） 一 N—低級アルキルアミ ン
R9 - E1
(IX)
[式中， R2, R3, R8及び nは前記の意味を有し， D1 は上式 (IX) ,
中の E1 が式 I (式中， R4 は前記の意味を有する。 ） — NH
CH3
I
又は式 — NH-CH2-CH = CH- C三 C— C— CH3で示される基である
CH3
ときはハ口ゲン原子又は有機スルホン酸残基を， E 1がハロゲン原
R4
子又は有機スルホン酸残基であるときは式 I
— NH
(式中， R4 は前記の意味を有する。 ）
CH3
又は式 — H-CH2— CH-CH— C≡C— C— CH3 で小される基 意味
- CH3 し， R9 は上式（VIII)中の D1 が式 I で示される基
— H (式中， R4は前記の意味を有する。 ) のときは式
CHg
-CH2— CH = CH- C三 C— — CH3 で示される基を， D 1が式
CH3
CH3
一 NH— CH2— CH = CH— C三 C— C— CH。で示される《のとさは 記 R4
CH3
で示される基を， D1 がハロゲン原子又は有機スルホン酸残基であ り， かつ E1が式 I で示される基であるときは式
-NH
CH3
I
一 CH2— CH = CH-C三 C— C— CH3で示される基を，
CH3
D1がハロゲン原子又は有機スルホン酸残基であり， かつ E1が式
CH3
— NH— CH2— CH = CH— C三 C— C— CH3 で示される基であるときは
CH3
前記 R4 で示される基を夫々意味する。 ]
とを反応させ， 必要により保護基を除去するか，
(f ) —般式 （X)
Figure imgf000109_0001
(X)
(式中， R2 ， R3 ， R8 及び nは前記の意味を有する。 ） で示されるベンズアルデヒ ドと， 一般式 （XI)
R4 CH3
HN - CH2 - CH = CH - C≡ C— C— CH3
CH3
(XI)
(式中， R4 は前記の意味を有する。 )
で示されるアミンとを還元剤の共存下に反応させるか，
(g) R1 が低級アルキル基又はァラルキル基である化合物につい ては， 一般式 （Ic)
CH3
Figure imgf000110_0001
(Ic)
(式中， R2 , R3 , R4， n及び Mは前記の意味を有する。 ） で示されるアルコール又はアルコラ一トと，
—般式 （XII)
Rn-X2 (XII)
(式中， X2 は前記の意味を有し， R11は低級アルキル基又はァラ ルキル基を意味する。 ）
で示されるハライ ド又はスルホネートを反応させるか， 又は
(h) R1 が低級アルキル基である化合物については， 一般式 （la)
CH3
Figure imgf000110_0002
(la) 又はその反応性誘導体
(式中， R2 , R3 R 及び ϋは前記の意味を有する。 ） で示される化合物又はその反応性誘導体と，
一般式 （XIII)
R - C 0 OH (XIII)
又はその反応性誘導体
(式中， R12は炭素数 1乃至 5の低級アルキル基を意味する。 ） で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを反応させること を特徵とする製造法。
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