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WO1993012116A1 - Derive de thieno-imidazopyridone - Google Patents

Derive de thieno-imidazopyridone Download PDF

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Publication number
WO1993012116A1
WO1993012116A1 PCT/JP1992/001602 JP9201602W WO9312116A1 WO 1993012116 A1 WO1993012116 A1 WO 1993012116A1 JP 9201602 W JP9201602 W JP 9201602W WO 9312116 A1 WO9312116 A1 WO 9312116A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
reaction
carried out
nmr
pyridin
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001602
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fumio Suzuki
Keiichi Miwa
Takeshi Kuroda
Shigeto Kitamura
Haruhiko Manabe
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Priority to JP05510779A priority Critical patent/JP3078322B2/ja
Priority to US08/098,329 priority patent/US5342843A/en
Publication of WO1993012116A1 publication Critical patent/WO1993012116A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Definitions

  • the present invention has excellent anti-asthma (bronchodilator) action and immunomodulatory action-1 ⁇ , 5 ⁇ - or 3 ⁇ , 5 ⁇ -thieno [2,3-b] or [3,2-b] imidazo [
  • the present invention relates to a novel chenomymidazopyridone derivative having a [4,5-d] pyridin-4-one skeleton.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • lower alkyl means straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl. Tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • the pharmacologically acceptable salt of compound (I) may be any pharmacologically acceptable acid addition salt, for example, an inorganic acid salt such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, maleic acid and the like.
  • Organic salts such as salts, fumarate, tartrate, citrate and the like.
  • the compound in which R 2 is hydrogen may exist as a compound represented by the compound (1-1) or the compound (1-2) which is a tautomer. Is represented as a compound ( ⁇ -l).
  • the starting compound (II) can be synthesized by the methods shown in Reference Examples 1-1) to 1-4).
  • Compound (II) is compound (II) with the following formula
  • Examples of the base used include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, and alkyl metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium methoxide. And alkylamines such as triethylamine.
  • solvent examples include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, xylene, toluene, n-hexane, cyclohexane and the like.
  • Solvents which are inert to the reaction such as hydrocarbons, haloalkanes such as chloroform and carbon tetrachloride, or dimethyl sulfoxide, can be used alone or as a mixture. The reaction is carried out at 0 to 100 ° C and is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • Compound ([V) can be obtained by reducing compound ( ⁇ ) in a solvent.
  • the reduction method include catalytic hydrogen reduction using palladium / carbon and platinum oxide, and reduction using a metal sulfur derivative such as hydrosulfite sodium phosphate.
  • the solvent examples include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, acids such as hydrochloric acid, acetic acid and sulfuric acid, and water-inactive compounds.
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • amides such as dimethylformamide
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • acids such as hydrochloric acid, acetic acid and sulfuric acid
  • water-inactive compounds examples include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, acids such as hydrochloric acid, acetic acid and sulfuric acid, and water-inactive compounds.
  • the solvents can be used alone or as a mixture.
  • the reaction is carried out at 0 to 100 ° C and is completed in 5 minutes to 24 hours. (Process 3)
  • Compound (V) can be obtained by reacting compound (IV) with formic acid or a reactive derivative thereof.
  • a condensing agent thionyl chloride, ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarpoimide (DCC), polyphosphoric acid and the like are used.
  • the reactive derivative include formic acid and acid halides such as acid chloride and acid bromide, acid anhydrides, and mixed acids formed by the reaction of acid anhydrides and ethyl ethyl carbonate and isobutyl carbonate.
  • Active esters and orthoesters such as anhydrides or formic acid P-ditrophenyl ester and N-oxysuccinic acid imido ester are used.
  • the reaction is carried out at -10 to 50 ° C and is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • Compound (la) can be obtained by treating compound (V) in the presence or absence of a solvent, if necessary, in the presence of a ring-closing agent.
  • reaction solvent examples include hexamethylphosphoramide, diphenyl ether, glycerin triethyl ether, butyl ether, isoamine, diethylene glycol, triethylene glycol, Dowtherm A (manufactured by Dow Chemical Company).
  • ring closing agent examples include polyphosphoric acid, polyphosphoric acid ester, sulfuric acid, acetic acid, phosphorous pentachloride, phosphoroxychloride, phosphorous trichloride, phosphorous tribromide, and phosphoryl thionyl chloride. can give.
  • the reaction is carried out at 50-250, preferably at 100-250 ° C, and is completed in 5 minutes to 24 hours. Manufacturing method 2
  • R 2a is a group other than hydrogen in the definition of ⁇ , and the definitions of A, B and R 1 are as defined above
  • Examples of the leaving group represented by L include halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine, alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy, and phenylsulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy. And a reelsulfonyloxy group.
  • Examples of the base used include alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate; alkali metal hydrides such as sodium hydride; alkyl metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium ethoxide; And alkylamines such as triethylamine.
  • solvent examples include ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, xylene, toluene, n-hexane, cyclohexane and the like.
  • Solvents inert to the reaction such as hydrocarbons, haloalkanes such as chloroform and carbon tetrachloride, or dimethyl sulfoxide, can be used alone or in combination. The reaction is carried out at 0 to 200 ° C and is completed in 5 minutes to 24 hours.
  • the intermediate and the target compound in the above-mentioned production method can be isolated and purified by appropriately using, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatographies, and the like. Further, the obtained intermediate can be subjected to a reaction without purification.
  • a salt of compound (I) if compound ( ⁇ is obtained in the form of a salt), it may be purified as it is, or if compound (I) is obtained in a free form, After dissolving or suspending in a suitable solvent, an acid may be added to form a salt.
  • the compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention.
  • Ph represents a phenyl group
  • Heron anti-ovalbumin serum prepared in advance by the method of Eda et al. [Nihon Pharmacological Journal, Vol. 66, p. 237, 1970] was intraperitoneally administered to heart-shaped malt (male, 350-500 g). After 24 hours, the trachea was removed and used for experiments. The trachea was made into zig-zag strips according to the method of Emmerson and Mackay [J. Pharm. Pharmaco 1., 31, 798, 1979], and 95% oxygen and 5% dioxide at 37 ° C. Suspend the suspension in Klebs-Henseleit solution under a gas mixture of carbon, stabilize for about 1 hour, and add egg white albumin as an antigen (final concentration: 1 zg / ml).
  • Test Example 2 describes the inhibitory effect of compound (I) on hemolytic plaque forming cells (PFC).
  • mice (7-week-old ⁇ SLC) were sensitized with IX 10 8 pieces of Hijji red blood cells (produced by Baiotesu door Research Institute), I had there 6 was removal of the spleen on the seventh day.
  • Erythrocytes were removed from the cells obtained from the spleen using an ACT solution [Tris (hydroxymethyDaminomethane ⁇ NH 4 C1 solution)] and washed three times with RPMI-1640 medium (manufactured by Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.). 7 and Hijji erythrocytes (5 X 10 6 cells) of the test compound, 2-mercaptoethanol - Le (5X 10_ 5 M), (manufactured by Gibco Co.) 10% ⁇ shea calf serum, be sampled Reputomai Singh It was prepared in RPMI-1640 medium containing citrate and penicillin. 233 333 234 111 111 1
  • the cells were transferred to a plastic test tube, centrifuged at 2000 rpm, the supernatant was removed, and the cells were resuspended in 1 ml of RPMI-1640. This cell suspension was used together with hidge erythrocytes and monoremot complement, according to the method of Cunningham [Immunology. Vol. 14, p. 599, 1968], using a Cunningham chamber. ). After incubating at 37 ° C for 1-2 hours, the number of direct hemolytic plaque cells (direct PFC number) was counted.
  • compound (I) has a bronchodilator effect and an immunomodulatory effect, and thus is expected to be useful as a therapeutic agent for airway diseases such as asthma.
  • Compound (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient with a pharmaceutically acceptable carrier. Desirably, these pharmaceutical compositions are in unit dosage form for oral or injection administration.
  • Other compounds ( ⁇ ) can also be administered by inhalation in the form of an aerosolized powder or a nebulized solution.
  • any useful pharmacologically acceptable carrier is used.
  • oral liquid preparations such as suspensions and syrups can be prepared from sugars such as water, sucrose, sorbitol, and fructoses; and glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol. It can be produced using oils such as sesame oil, olive oil, and soybean oil, preservatives such as ⁇ -hydroxybenzoic acid esters, and flavors such as strobe flavor and peppermint.
  • Powders, pills, capsules and tablets include lactose, glucose, sucrose, mannitol and other excipients, starch, sodium alginate and other disintegrants, magnesium stearate and talc and other lubricants.
  • Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage forms because of their ease of administration. When manufacturing tablets and capsules, solid pharmaceutical carriers are used.
  • the solution of the injection can be prepared using a carrier comprising distilled water, a salt solution, a glucose solution, or a mixed solution of a salt water and a glucose solution.
  • a nebulizing device that has a metering valve that releases a constant effective dosage.
  • Such spray devices may be used to formulate the compound into a suitable pharmaceutically acceptable solvent, such as ethyl alcohol.
  • a suitable pharmaceutically acceptable solvent such as ethyl alcohol.
  • the aerosol composition obtained by dissolving in a combination of a miscible solvent and a pharmaceutically acceptable propellant base is suitable for releasing the aerosol composition.
  • a container having a valve It can be prepared by packing it inside.
  • the effective dose and frequency of administration of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will vary depending on the dosage form, patient age, body weight, symptoms, etc., but is usually 1 to 50 mg / kg per day. It is desirable to administer in 1 to 3 divided doses.
  • the obtained crude product was heated to reflux in ethyl orthoformate (45 ml) for 5 hours. After cooling, the reaction mixture was added to a 1N aqueous hydrochloric acid solution and extracted and washed with a black hole form. The aqueous layer was made alkaline with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, and then extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness. The obtained residue was recrystallized from ethyl acetate to give 548 mg of Compound 1 (3 (L9).
  • Example 2 The same procedure as in Example 1 was repeated, except that the compound a was used in place of the compound a, and the methylamino derivative of the compound a was used, and instead of the ethyl ethyl orthoformate, the formic acid amide was used. Obtained.
  • IRCKBi cnT 1 1630, 1502, 1456, 1237, 864, 772, 730, 623
  • Example 3 The procedure of Example 3 was repeated, except that 0.53 g (2.27 mmol) of the compound 6 obtained in Example 6 was used in place of Compound 1, followed by treatment in the same manner as in Example 3, and 0.37 g (50.4%) of Compound 8 Obtained.
  • IR KBi cnr 1 1643, 1588, 1547, 1251, 1205, 1140, 1103, 854, 780, 638
  • IR (KBr) cra- 1 1640, 1585, 1539, 1495, 1452, 1426, 1234, 1208, 1100, 1065, 1031, 781, 741, 720, 694, 676, 647, 606
  • Example 11 The compound 11 obtained in Example 11 was reacted in the same manner as in Example 2 except that 0.85 g (3.66 band01) was used in place of compound 1 to obtain compound 12 0.34 (37.3%), and fumar in isopropanol. The mixture was stirred with an acid to give 2 fumarate.
  • Example 3 The reaction was carried out according to the method of Example 3 using 1.08 g (4.63 mmol) of the compound 11 obtained in Example 11 instead of the compound 1 to obtain 0.74 g (49.6%) of the compound 13. Melting point: 164/3-165.6 ° C
  • Example 3 The reaction was carried out in the same manner as in Example 3 except that Compound 10.6.69 g (3.13 mmol) obtained in Example 16 was used instead of Compound 1, and Compound 180.0.34 g (35. Z% was obtained.
  • Example 2 The reaction was carried out according to the method of Example 2 using Compound 210.63 g (3.09 mmol) obtained in Example 21 in place of Compound 1 to obtain Compound 220.30 g (44.9%).
  • Example 2 The reaction was carried out according to the method of Example 2 using Compound 260.38 g (1.52 face) obtained in Example 26 in place of Compound 1, and the compound 270.3. g (82.3%) was obtained and stirred with fumaric acid in isopropanol to give a fumarate.
  • Example 31 The reaction was carried out in the same manner as in Example 2 except that Compound 31.88 g (3.56 mmol) obtained in Example 31 was used in place of Compound 1 to obtain Compound 320.39 g (41.9).
  • Example 31 3-benziru-5-n-butylthieno [2,3-b] -13H-imidazo [4,5-d] pyridin-14 (5H) one (compound 33)
  • Example 31 The reaction was carried out in the same manner as in Example 3 except that the obtained compound 31.1 .0 g (4.004 mmol) was used in place of compound 1, and the compound 330.7 .0 g (51.3% ).
  • Example 36 3-Methyl-5-n-propylcheno [2,3-b] -13H-imidazo [4,5-d] pyridin-14 (5H) -one (compound 37)
  • the reaction was carried out according to the method of Example 2, and the compound 37.0.67 g (53. 4%) and stirred with fumaric acid in isopropanol to give a 0.7 fumarate.
  • a tablet consisting of the following composition is prepared by a conventional method.
  • a capsule having the following composition is prepared by a conventional method.
  • An injection with the following composition is prepared by a conventional method.
  • a powder having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a syrup having the following composition is prepared by a conventional method.
  • a novel thienoimidazopyridone derivative having an excellent bronchodilator and immunomodulatory action is provided.

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Description

明 細 書
チエノイ ミ ダゾピリ ドン誘導体
分
野
本発明は、 優れた抗喘息 （気管支拡張） 作用、 免疫調節作用を有し- 1Η，5Η-または 3Η, 5Η-チエノ [ 2，3-b] または [ 3，2- b] イ ミ ダゾ [ 4，5 - d] ピリ ジン- 4-オン骨格を有する新規チェノィ ミ ダゾピリ ドン誘導 体に関する。
従 来 の 技 術
式
Figure imgf000003_0001
または
Figure imgf000003_0002
(式中、 Qはフエニル、 5員環または 6員環の複素環を表し、 （T、 Q 2 および Q 3はそれぞれ水素、 ハロゲン、 アルキル、 またはハロアルキル を表わす）で示されるチェノィ ミ ダゾピリ ジン誘導体が、向精神作用を 有することが開示されている 〔特開昭 63- 99069号公報（ΕΡ-Α-223420)〕 発 明 の 開 示
本発明は、 式 （ I )
Figure imgf000004_0001
{式中、 Aおよび Bは異なって、 -S-または- CH=を表し、 X- Y- Zは- N(R2) -CH=N-または- N=CH- N(R2)- [式中、 R2は水素、 低級アルキルまたは -CH(B3)-(CH2)n -!?4 (式中、 R4はフエニルを表し、 nは 0または 1を表し、 R3は水素または低級アルキルを表す）を表す] を表し、 R 1は低級アル キルを表す） で表されるチエノィ ミダゾピリ ドン誘導体またはその薬 理上許容される塩に関する。
式（I)の各基の定義において、 低級アルキルとしては、 直鎖または 分岐状の炭素数 1〜6のアルキルを意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec -プチル、 tert- ブチル、 ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル等があげられる。
化合物（I)の薬理上許容される塩としては、 薬理上許容される酸付 加塩であれば良く、 例えば、 塩酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩等の有機 酸塩があげられる。
以下、 式（I)で表わされる化合物を化合物 ）と称し、 他の式で表わ される化合物についても同様に称す。
次に化合物（I)の製法について説明する。
なお、 化合物 ）において R2が水素である化合物は互変異性体であ る化合物（1-1)または化合物（1-2)で表される化合物として存在し得る が、 以降の説明においてはこれらを代表して化合物（ί-l)として表す。
Figure imgf000005_0001
製法 1
化合物（I)において、 X- Y-Zが- N(R2)-CH=N -である化合物（la)は次の 反応工程により得ることができる。
原料化合物（II)は参考例 1-1)から 1-4)に示した方法により合成する ことができる。
Figure imgf000005_0002
(Π) (III)
工程 2
Figure imgf000005_0003
(IV) (V)
Figure imgf000005_0004
(la) (式中、 A、 B、 R 1および R2は前記と同義である）
(工程 1)
化合物（I I I)は化合物（I I)と次式
R2NH2 (VI)
(式中、 R2は前記と同義である）
で示されるァミ ン（VI)とを溶媒の存在下または非存在下、 必要により 塩基の存在下に反応させることによって得ることができる。
使用される塩基としては、 炭酸カ リウム、 炭酸ナト リウム等のアル カ リ金属炭酸塩、 水素化ナト リウム等の水素化アルカリ金属、 ナト リ ゥムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド等のアルキル金属アルコキシ ドおよびト リェチルァミ ン等アルキルァミ ン類があげられる。
溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のェ一テ ル類、 ジメチルホルムアミ ド等のアミ ド類、 メタノール、 エタノール 等のアルコール類、 キシレン、 トルエン、 n-へキサン、 シクロへキサ ン等の炭化水素類、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロアルカン類ま たはジメチルスルホキシド等の反応に不活性な溶媒を単独もしく は混 合して甩いることができる。 反応は 0〜100°Cで行われ、 5分〜 24時間 で終了する。
(工程 2)
化合物（[V)は溶媒中、 化合物（Ι Π)を還元することにより得ること ができる。 還元方法としては、 例えばパラジウム/炭素、 酸化白金を 用いた接触水素還元およびハイ ドロサルフアイ トナト リゥム等金属硫 黄誘導体を用いた還元があげられる。
溶媒としては、 例えばテトラヒ .ドロフラン、 ジォキサン等のエーテ ル類、 ジメチルホルムアミ ド等のアミ ド類、 メタノール、 エタノール 等のアルコール類、 塩酸、 酢酸、 硫酸等の酸類、 水等反応に不活性な 溶媒を単独もしく は混合して用いることができる。 反応は 0〜100°C で行われ、 5分〜 24時間で終了する。 (工程 3)
化合物（V)は化合物（IV)と蟻酸またはその反応性誘導体とを反応さ せて得ることができる。
蟻酸を用いる場合は縮合剤の存在下に行う ことが望ま しく、 縮合剤 としては塩化チォニル、 Ν, Ν' -ジシクロへキシルカルポジイ ミ ド（DCC)、 ポリ リ ン酸等が用いられる。 また反応性誘導体としては、 蟻酸と酸ク 口 リ ド、 酸プロ ミ ド等の酸ハ口ゲン化物、 酸無水物あるいはクロ口炭 酸ェチルおよびクロ口炭酸イソブチル等との反応により生成する混合 酸無水物あるいは蟻酸の P-二トロフエニルエステル、 N-ォキシコハク 酸ィ ミ ドエステル等の活性エステル類およびオルソエステル類等が用 いられる。 反応は- 1 0〜50°Cで行われ、 5分〜 24時間で終了する。
(工程 4)
化合物（la)は、 化合物（V)を溶媒の存在下または非存在下、 必要に より閉環剤の存在下に処理することにより得ることができる。
反応溶媒としては、 へキサメチルホスホラ ミ ド、 ジフヱニルエーテ ル、 グリセリ ン ト リェチルエーテル、 ブチルエーテル、 イソア ミ ルェ —テル、 ジエチレングリ コール、 ト リエチレングリ コール、 ダウサー ム A (ダウ · ケミカル社製）等が例示され、 閉環剤としては、 ポリ リ ン 酸、 ポリ リ ン酸エステル、 硫酸、 酢酸、 五塩化リ ン、 ォキシ塩化リ ン、 三塩化リ ン、 三臭化リ ン、 塩化チォニル等があげられる。 反応は 50〜 250で、 好ましく は 100〜250°Cで行われ、' 5分から 24時間で終了する。 製法 2
化合物（I)において、 X-Y-Zが- N=CH- N(R2 a)-である化合物（lb)は次 の反応工程に従い、 次式で表される化合物（νπ) と化合物（1 - 1 )とを 溶媒の存在下、 好ましく は塩基の存在下反応させることにより得るこ とができる。
Figure imgf000008_0001
(式中、 Lは脱離基を意味し、 R2 aは^の定義における水素以外の基で あり、 A、 Bおよび R 1の定義は前記と同義である）
Lで表される脱離基としては、 例えば塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロ ゲン原子、 メタンスルホニルォキシ等のアルキルスルホニルォキン基 もしくはフエニルスルホニルォキシ、 p-トルエンスルホニルォキシ等 のァリールスルホニルォキシ基があげられる。
使用される塩基としては、 炭酸カ リウム、 炭酸ナト リウム等のアル カリ金属炭酸塩、 水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、 ナト リ ゥ厶メ トキシド、 ナト リウムエトキシド等のアルキル金属アルコキシ ド、 トリェチルァミ ン等アルキルァミ ン類があげられる。
溶媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のェ一テ ル類、 ジメチルホルムアミ ド等のアミ ド類、 メタノール、 エタノール 等のアルコール類、 キシレン、 トルエン、 n -へキサン、 シクロへキサ ン等の炭化水素類、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロアルカン類ま たはジメチルスルホキシ ド等の反応に不活性な溶媒を単独もしく は混 合して用いることができる。 反応は 0〜200°Cで行われ、 5分〜 24時間 で終了する。
上述した製造法における中間体および目的の化合物は、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマ トグラライ一等を適宜 使用することによって単離精製できる。 また、 得られた中間体は特に 精製することなく の反応に供することも可能である。 化合物（I )の塩を取得したいとき、 化合物（Πが塩の形で得られる場 合には、 そのまま精製すればよく、 また、 化合物（I )が遊離の形で得 られる場合には、 適当な溶媒に溶解もしく は懸濁させた後、 酸を加え て塩を形成させればよい。
また、 化合物（I)およびその薬理上許容される塩は、 水あるいは各 種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 これらの付加体も本 発明に包含される。
各製造法によって得られる化合物（I )の具体例を第 1及び 2表に示す。 尚、 表中の化合物番号 1， 2， 3, の化合物は後記実施例 1， 2， 3,…
……で得られた化合物に相当する。 以下の表においても同様である。
第 1表
Figure imgf000010_0001
化合物番号 R1 R2
1 ( ί¾)3し H.3 3-H
2 (ΟΗ2)3 Η3 3 - H3
3 (CH2) Hs 3-CH2Ph
4 (CH2)3 H3 I -CH3
5 (CH2)3CH3 1 -CH2Ph
6 CH(CH3)2 3-H
7 CH(CH3)2 3-CH3
8 CH(CH3)2 3-CH2Ph
9 CH(CH3)2 I -CH3
10 CH(CH3)2 1-CH2Ph
11 (CH2)2CH3 3-H
12 (CH2)2CH3 3-CH3
13 (CH2)2CH3 3-CH2Ph 化合物番号 R FT
14 (CH2)2CH3 1-CH3
15 (CH2)2CH3 1-CH2Ph
16 3-H
17 CH2CH3 3-CH3
18 CH2CH3 3-CH2Ph
Figure imgf000011_0001
20 CH2 H3 1-CH2Ph
21 CH3 3-H
Figure imgf000011_0002
23 CH3 3-CH2Ph
24 CH3 1-CH3
25 CH3 1-CH2Ph
Figure imgf000011_0003
27 CH CH(UHg)2 3-CH3
28 CH2C M ( ！" ig)2 3-CH2Ph
29 CH CH ( ^!3)2 I-CH3
30 CHg H(CHg) 1-CH2Ph 表中、 P hはフエ二ル基を表わす
Figure imgf000012_0001
化合物番号 R1 R2
31 (CH2)sCH3 3-H
32 (CH2)3CHs 3-CH3
33 (CH2)3CH3 3-CH2Ph
34 (CH2)3CH3 1-CH3
35 (CH2)3CH3 1-CH2Ph
36 (CHg CHg 3-H
37 (ΟΗ2)2。Η3 3-CH3
38 (CH2)2CH3 3-CH2Ph
39 (CHs)2CH3 1-CH2Ph 表中、 P hはフエニル基を表わす, 次に化 物（I)の受身シュルツデール（Schulz- Dale)反応に対する作 用について試験例 1で説明する。
試験例 1
江田ら [日薬理誌、 66巻、 237頁、 1970年] の方法で予め作成した ゥサギ抗卵白アルブミ ン血清をハ ー ト レィ系モル乇ッ ト（雄性、 350〜 500g)に腹腔内投与して受身的に感作し、 24時間後気管を摘出し実験 に使用した。 気管は Emmersonおよび Mackayの方法 [ J. Pharm. Pharmaco 1.、 31巻、 798頁、 1979年] に準じてジグザグ切片（zig-zag strip) を作成し、 37°Cで 95 酸素および 5%二酸化炭素の混合ガス通気下のク レブス · ヘンセライ ト液中に懸垂させ、 約 1時間安定化させた後、 抗 原である卵白アルブミ ンを加え（最終濃度； 1 zg/ml)アイソ トニッ ク ト ランスデューサー（TD-112S;日本光電）を介してレコーダ一（TYPE3066; 横川北辰電気）に記録させた。 試験化合物は収縮高が一定に達した後、 累積的に添加しその弛緩率を求め回帰直線から 50%弛緩率を示す濃度 (IC5。）を算出した。
その結果を第 3表に示す。
次に化合物（I)の溶血斑形成細胞（PFC)の抑制作用について試験例 2 で説明する。
試験例 2
Yamamotoらの方法 [Drugs Exptl. Clin. Res.、 8巻、 5頁、 1982年〕 を参考に Jerneらの見い出した方法 [Science、 140巻、 405頁、 1963 年] に準じて行った。 すなわち Balb/c系雄性マウス（7週令 · SLC)を IX 108個のヒッジ赤血球（バイオテス ト研究所製）で感作し、 6あるい は 7日目に脾臓を摘出した。 この脾臓から得た細胞から ACT溶液 [Tris (hydroxymethyDaminomethane · NH4C1溶液] を用いて赤血球を除去し、 RPMI-1640培地（日水製薬社製）で 3回洗浄した。 得られた細胞 lx lO7 個およびヒッジ赤血球（5 X 106個）を試験化合物、 2-メルカプトエタノ —ル（5X 10_5M)、 10%ゥシ胎児血清（Gibco社製）、 ス ト レプトマイ シン およびぺニシリ ンを含む RPMI-1640培地で調製した。 得られた細胞懸 濁液を 233333234111111 1
796235& 1420Λ0穴71923461 マイクロカルチヤプレー トに分注し、 炭酸ガスィンキュベ 一夕一内で 5日間、 37でにて培養した。
培養終了後、 細胞をプラスチック試験管に移し、 2000rpmで遠心し、 上清除去後、 1mlの RPMI- 1640に再懸濁した。 この細胞懸濁液をヒッジ 赤血球、 モノレモッ ト補体ととも ίこ Cunn inghamの方法 [ Immuno l ogy. 14 巻、 599頁、 1968年] に従い、 カンニンガムチャンバ一（Cunni ngham chamber. 高橋技研社製）に封入した。 37°Cで 1〜2時間インキュベー ト した後、 直接溶血斑細胞数（direct PFC数）を計測した。
その結果を第 3表に示す。
第 3 表 化合物 気管支弛緩反応 P F C抑制率 （ ）
( I C5 0， Κ) (濃度； 10一5 M)
Figure imgf000014_0001
注） 一 測定していない 試験例に示したように、 化合物（I)は気管支拡張作用ならびに免疫 調節作用を示すので、 喘息等の気道疾患の治療剤としての有用性が期 待される。 化合物（Γ) またはその薬理上許容される塩は、 そのままあるいは各 種の製剤形態で使用することができる。 本発明の製剤組成物は、 活性 成分として有効な量の化合物（I )またはその薬理上許容される塩を薬 理上許容される担体と均一に混合して製造される。 これらの製薬組成 物は、 経口的または注射による投与に対して単位服用形態にあるこ と が望ま しい。 その他化合物（ί)はエアゾール微粉化した粉末も しく は 噴霧溶液の形態で吸引によっても投与することができる。
経口服用形態にある組成物の調製においては、 何らかの有用な薬理 的に許容しうる担体が使用される。 例えば、 懸濁剤およびシロ ップ剤 のような経口液体調製物は、 水、 シュ一クロース、 ソルビトール、 フ ラク ト一スなどの糖類、 ポリエチレングリ コール、 プロピレングリ コ ールなどのグリ コール類、 胡麻油、 ォリーブ油、 大豆油などの油類、 Ρ-ヒ ドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、 ス トロベリ ーフ レー バ—、 ペパーミ ン トなどのフレーバー類を使用して製造できる。 粉剤、 丸剤、 カプセル剤および錠剤は、 ラク トース、 グルコース、 シユ ーク ロース、 マンニトールなどの賦形剤、 でん粉、 アルギン酸ソーダなど の崩壤剤、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルクなどの滑沢剤、 ポリ ビ ニルアルコール、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンなどの結 合剤、 脂肪酸エステルなどの表面活性剤、 グリセリ ンなどの可塑剤な どを用いて製造できる。 錠剤および力プセル剤は投与が容易であると いう理由で、 最も有用な単位経口投与剤である。 錠剤やカプセル剤を 製造する際には固体の製薬担体が用いられる。
また注射剤の溶液は、 蒸留水、 塩溶液、 グルコース溶液または塩水 とグルコース溶液の混合溶液からなる担体を用いて調製することがで きる。
エアゾール投与においては、 一定の有効投薬量を放出する計量バル ブを有する噴霧器具を用いることが望ま しい。 このような噴霧器具は、 本化合物を適当な ¾薬学的に許容しうる溶媒、 例えばェチルアルコー ルまたは混.和性溶媒の組合せに溶解し、 そして製薬学的に許容しうる 噴射基剤と混合することによって得られるエアゾール組成物を、 組成 物を放出するために適するエアゾール ■ バルブを有する容器中に詰め ることにより調製することができる。
化合物（I)もしく はその薬理的に許容される塩の有効容量および投 与回数は、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状等により異なるが、 通 常 1日当り、 l〜50mg/kgを 1〜3回に分けて投与するのが望ましい。 発明を実施するための最良の形態
以下に実施例および参考例を示す。
実施例 1
5-n -プチルチエノ [3, 2- b] - 3H-イ ミダゾ [4，5 - d] ピリ ジン - 4(5Η) -オン（化合物 1)
参考例 1で得られる化合物 a 2. 05g(7. 63mmo l)のメタノ一ル（75ml) 溶液に 10%パラジゥム /炭素 400mgを加え、 水素雰囲気下 25°Cで 6時間攪 拌した。 ろ過助材を用いて触媒を濾別した後、 濾液を濃縮して 6， 7 -ジ ァミノ- 4- n -プチルチエノ [3，2-b] ピリ ジン - 5 (4H)-オンを得た。
得られた粗精製物をオルトギ酸ェチルエステル（45ml )中で 5時間加熱 還流した。 冷却後、 1規定塩酸水溶液に加えクロ口ホルムで抽出洗浄 した。 水層を 1Nの水酸化ナト リゥム水溶液でアル力リ性とした後、 ク ロロホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮 乾固した。 得られた残渣を酢酸ェチルエステルから再結晶して化合物 1を 548mg(3(L 9 得た。
融点： 245. 0-246. 0°C
MSCEOm/e : 247(M+)
IR(KBr)cm— 1645, 1459, 1436, 1380, 1266, 1228， 953
NMR(D S0-de) <J (ppm) : 13. 54C1H, br), 8. 20(1H, s), 7. 77(1H, d, J= 5. 4Hz), 4. 41 (1H， d J= 5. 4Hz), 4. 29 C2H, t， J= 7. 3Hz), 1. 65 C2H, m), L 38C2H, m), 0. 93 (3H, t， J= 7. 3Hz) 実施例 2 '
5-n-ブチル -3-メチルチエノ [3，2-b] - 3H-イ ミ ダゾ [4，5_d] ピ リ ジン- 4(5H)_オン（化合物 2)
化合物 1 548mg(2.22關 ol) の N, N-ジメチルホルムア ミ ド（DMF; 30 ml) 溶液に水素化ナ ト リ ウム 60mg(2.40mmol)を加え、 25°Cで 30分間攪 拌した。 得られた溶液にヨウ化メチル 0.31ml(5. OOmmol)を加え、 25°C で更に 1時間攪拌した。 反応溶液を濃縮した後、 水に加えクロ口ホル ムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 濃縮乾固した c 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ーで精製するこ と により化合物 2を 507mg(87.5%)得た。
融点： 140.0-144.5°C
MS(EI)m/e: 261(M+)
IR KBi cnr1 : 1630， 1546， 1502, 1451, 1421, 1253, 1072， 780 NMR(D S0-d6) 5 (ppm): 8.03(1H, s)， 7.90(1H， d， J= 5.5Hz), 7.45 (1H, d， J= 5.5Hz), 4.26(2H, t, J= 7.4Hz), 4.23C3H, s)， 1, 62(2H， ni), 1.36C2H, in), 0.92(3H, t， J- 7.3Hz)
実施例 3
3-ベンジル -5 - n-プチルチエノ [3,2- b] -3H-イ ミ ダゾ [4,5 - d] ピ リ ジン- 4(5H)-オン（化合物 3)
化合物 1 1.74g(7.04ππηο1)の DMF 100ml溶液に水素化ナ ト リゥム 420 rag(10.5mmol)を加え、 25°Cで 30分間攪拌した。 ベンジルブロ ミ ド 1.70 ml(14.0匪 ol)を加え、 25°Cで更に 1 時間攪拌した。 得られた反応溶液 を濃縮後、 水に加えクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナ ト リウムで乾燥し、 濃縮乾固した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ一で精製し、 酢酸ェチル中、 塩酸で処理することによ り化合物 3の塩酸塩を 1.24g(47.1%)得た。
融点： 219.0-223.5°C
MS(EI)m/e: 337(Μύ IR(KBr)cm-1： 1657, 1605， 1521, 769, 643
NMR(DMS0-d6)d ( pm): 8.81(1H, s)， 7.88(1H, d, J= 5.4Hz), 7.46 (1H, d, J= 5.4Hz), 7.26-7.41 (5H, m), 5.79C2H, s)， 4.27(2H, t， J= 7.5Hz), 1.57-1.68(2H, m), 1.29-1.43(2H, m)， 0.91(3H, t, J= 7.4Hz)
実施例 4
5-n-プチル- 1-メチルチエノ [3,2- b] - 1H-イ ミダゾ [4， 5-d] ピリ ジン- 4(5H)-オン（化合物 4)
参考例 1の合成過程で得られる化合物 a- 4 2.14g(7.45mraol)の 1,2 - ジクロロエタン 40ml溶液に卜リエチルアミ ン 1.56ral(ll.2mmol)とメチ ルアミ ンー塩酸塩 503ing(7.45nirool)を加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応混合液を 1N水酸化ナト リゥム水溶液に加えク口口ホルムで抽出し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥し、 濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィ一で精製し、 化合物 aのメチルァミ ノ誘導体 2.10 g(100%)を得た。
実施例 1の方法において化合物 aの代わりに化合物 aのメチルァミ ノ誘導体、 オルトギ酸ェチルエステルの代わりにギ酸アミ ドを用いて 実施例 1の方法に準じて処理し、 化合物 4を 2.20g(51.9%)得た。
融点： 150-153°C
MSCEDm/e: 261 (M+)
IRCKBr)^-1: 1646, 1584, 1547, 1422， 1248, 1064， 720, 633
NMR(MS0-d6) （ppm): 8.04C1H, s)， 7.92(1H, d， J= 5.4Hz), 7.47 (1H， d, J= 5.4Hz), 4.26C2H, t, J= 7.4Hz), 3.96(3H, s), 1.55- 1.66(2H， m), 1.31-1.40(2H, m)， 0.91C3H, t, J= 7.3Hz)
実施例 5
1 -べンジル -5- n -プチルチエノ [3，2- b] - 1H-イ ミ ダゾ [4，5-d] ピ リ ジン- 4(5H)-オン（化合物 5)
実施例 4の方法に準じ、 メチルァミ ン一塩酸塩の代わりにベンジル アミ ンを用いて反応を行い、 化合物 aのべンジルアミ ノ誘導体 2.43g (91.5 ) を得た。
実施例 1の方法において化合物 aの代わりに化合物 aのベンジルアミ ノ誘導体を用いて実施例 1 の方法に準じて処理し、 化合物 5 を 570mg (24.8%) 得た。
融点： 220- 225°C
MS(EI)m/e: 337(M+)
IR(KBr)cm- 1： 1642， 1579, 1547, 1497， 1451, 1426， 1372, 1248, 1103, 1067, 780, 724， 648
NMR(DMS0-d6)5 (ppm): 8.27(1H, s)， 7.81(1H， d， J= 5.4Hz), 7.41 (1H, d， J= 5.4Hz), 7.20-7.39(1H, m)， 7.35(2H, d, J= 7.4Hz), 7.18(2H， d, J= 7.4Hz), 5.61 (2H, s)， 4.24(2H， t， J= 7.4Hz), 1.56 -1.65(2H, ni), 1.31-1.37C2H, ra)， 0.90(3H, t, J= 7.4Hz)
実施例 6
5-イソプロピルチェノ [3，2- b] - 3H-イ ミ ダゾ [4，5-d] ピリ ジン- 4 (5H)-オン（化合物 6)
実施例 1の方法において化合物 aの代わりに参考例 2 で得られる化合 物!） 0.68g(2.68mmol)を用いて実施例 1の方法に準じて処理し、 化合 物 6を 0.53g(84.6%)得た。
融点： 〉300°C
MS(EI)m/e: 233(M+)
IR(KBr)cm-1： 1646, 1572, 1444, 1230, 1159, 955, 853, 777, 626 NMR(DMS0-d6)5 (ppm): 13.49(1H, br)， 8.19(1H, s)， 7.76(1H， d，
J=5.4Hz), 7.61(1H， d， J=5.4Hz)， 5.55(1H, m), 1.56(6H, d, J = 6. 9Hz)
実施例 7
5-イソプロピル- 3-メチルチエノ [3，2-b] -3H-イ ミ ダゾ [4, 5-d] ピリ ジン- 4(5H)-オン（化合物 7) 実施例 1の方法において化合物 aの代わりに実施例 6 で得られる化合 物 6 1.40g(6.00mmol)を用いて実施例 1の方法に準じて処理した後、 実施例 2の方法に準じて反応を行い、 化合物 7を 0.81g(54.6%)得た。 融点： 218.0-218.8°C
MS(EI)m/e: 247( +)
IRCKBi cnT1: 1630, 1502, 1456, 1237, 864, 772, 730， 623
N R(D S0-d6)(J ( pm): 8.17(1H, s)， 7.76(1 H, d, J= 5.5Hz), 7.59 (1H, d, J= 5.5Hz), 5.48(1H， m), 4.05(3H, s)， 1.55(6H, d， J= 6.9 Hz)
実施例 8
3 -べンジル- 5 -イソプロピルチェノ [3，2-b] - 3H-イ ミ ダゾ [4， 5-d] ピリジン- 4(5H)_オン（化合物 8)
実施例 3の方法において化合物 1の代わりに実施例 6 で得られる化合 物 6 0.53g(2.27mmol)を用いて実施例 3の方法に準じて処理し、 化合 物 8を 0.37g(50.4%)得た。
融点： 148-149°C
MSCBOm/e: 323 (M+)
IR(KBr)cm-1： 1623， 1574, 1493， 1452, 1367, 1235, 771, 725, 694， 640
NMR(DMS0-d6)d (ppm): 8.40(1H, s)， 7.76(1H, d， J= 5.4Hz), 7.59 (1H, d， J= 5.4Hz), 7.26-7.34(5H, m)， 5.73 (2H, s)， 5.23-5.64(1H, br), 1.52(6H， d， J= 6.9Hz)
実施例 9
5 -イソプロピル- 1-メチルチエノ [3，2- b] イ ミ ダゾ [4，5 - d] ピリジン -4(5H)-ォン（化合物 9)
実施例 4の方法において化合物 a_4 代わりに参考例 2の合成過程で得 られる化合物 b-4 1.09g(4. OOmmol)を用いて実施例 4の方法に準じて 処理し、 化合物 bのメチルァミ ノ体 0.51g(47.8 )を得た。 その後、 実施例 1の: 5"法に準じてジァミ ノ体を得、 オル トギ酸ェチルエステル の代わりにギ酸ァミ ドを用い化合物 9を 80mg(17.0 )得た。
融点： 207- 209°C
MS(BI)m/e: 247(M+)
IR KBi cnr1 : 1643， 1588， 1547， 1251, 1205, 1140, 1103， 854， 780， 638
NMR(DMS0-d6)5 (ppm): 8.04(1H, s)， 7.91(1H, d, J= 5.4Hz), 7.66 (1H， d, J= 5.4Hz), 5.26-5.76C1H, br)， 3.96(3H, s)， 1.54(6H, d， J= 6.9Hz)
実施例 10
1-ベンジル- 5 -イソプロピルチェノ [3,2- b] - 1H-イ ミ ダゾ [4，5- d] ピリ ジン- 4(5H)-オン（化合物 10)
実施例 4の方法において化合物 a- 4の代わりに参考例 2の合成過程で 得られる化合物 b-4 1.09g(4. OOmraol)を用い、 メチルァミ ン一塩酸塩 の代わりにベンジルア ミ ンを用いて反応を行い、 化合物 bのべンジル アミ ノ体を 1.09g(79.6%)得た。 その後、 実施例 1の方法に準じて反応 を行い、 化合物 10を 0.69g(67.2%)得た。
融点： 180_182°C
MS(EI)m/e: 323(M+)
IR(KBr)cra-1： 1640， 1585, 1539, 1495, 1452, 1426， 1234， 1208, 1100, 1065, 1031, 781, 741, 720, 694, 676, 647, 606
NMR(DMSO-de) δ (ρριπ): 8.24(1Η, s)， 7.77(1Η, d, J= 5.5Hz), 7.57 (1Η, d, J= 5.5Hz), 7.33(2H, d， J= 7.4Hz)， 7.24-7.37(1H, ra)， 7.17(2H, d, J= 7.4Hz), 5.59(2H, s)， 5.21-5.61 (1H, br)， 1.59C6H, d, J= 6.9Hz)
実施例 11
5-n -プロピルチェノ [3，2-b] -3H-イ ミ ダゾ [4,5- d] ピリ ジン- 4 (5H) -オン (化合物 11) 参考例 3で得られる化合物 c 1.83g (7.23mraol) を化合物 aの代 わりに用い、 実施例 1 の方法に準じて反応を行い、 化合物 11 0.84g (49.8%) を得た。
融点 ： 242.4-244.6°C
MSCBDm/e ： 233 (M+)
IR (KBr) cm—1 ： 1651, 1566, 1381, 955, 904， 773, 650
NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ： 13.57(1H, br), 8.22(1H, s), 7.79(1H, d, J=5.4Hz), 7.79(1H, d, J=5. Hz), 7.46(1H, d, J=5.4Hz), 4.25C2H, t， J=7.4Hz), 1.62-1.76C2H, m)， 0.94C3H, t, J=7.4Hz)
実施例 12
3-メチル -5 - n-プロピルチェノ [3，2-b] - 3H-イミダゾ [4，5- d] ピ リジン- 4(5H)- オン （化合物 12)
実施例 11で得られる化合物 11 0.85g (3.66匪01) を化合物 1 の代 わりに用い、 実施例 2の方法に準じて反応を行い、 化合物 12 0.34 (37.3%) を得、 イソプロパノ一ル中フマル酸と撹拌して 2フマル酸 塩とした。
融点 ： 217.4—221.4°C
MS (EI) m/e ： 247 ( +)
IR (KBr) cm"1 ： 1640, 1500, 1409， 1264, 645
NM (DMS0-d6)d (ppm) ： 8.15(1H, s)， 7.72(1H, d, J=5.5Hz), 7.38
(1H, d, J=5.5Hz), 6.63(4H, s), 4.21(2H, t， J=7.3Hz), 4.08C3H, s)， 1.63-1.77(2H, m)， 0.95 (3H, t， J=7.3Hz)
実施例 13
3-ベンジル -5- n-プロピルチェノ [3，2-b] -3H -イ ミダゾ [4， 5- d] ピリジン一 4(5H) -オン （化合物 13)
実施例 11で得られる化合物 11 1.08g (4.63mmol) を化合物 1の代わ りに用い、 実施例 3の方法に準じて反応を行い、 化合物 13 0.74 g (49.6%) を得た。 融点 ： 164/3 - 165.6°C
MS (EI) ra/e ： 323 (M+)
IR (KBr) cm—1 ： 1626, 1492, 1455， 1445, 1371， 1242, 1230, 720, 645
N R(DMS0-de)(5 (ppm) : 8. 4 3 ( 1 H, s ) ， 7. 7 8 ( 1 H， d， J =5. 4 H z ) , 7. 4 4 ( 1 H, d， J =5. 4 H z ) ， 7. 1 7 - 7. 3 7 ( 5 H, m) , 5. 7 5 ( 2 H, s ) ， 4. 2 2 ( 2 H, t , J =7. 4 H z ) , 1. 6 1 - 1. 7 4 ( 2 H， m) ， 0. 9 3 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
実施例 14
1 一メチル一 5 — n—プロピルチェノ [ 3 , 2 - b ] — 1 H—イ ミ ダゾ [ 4 , 5 - d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 1 4 )
参考例 3の合成過程で得られる化合物 c 一 4 l. OOg (3. 9 3 mraol) を化合物 a — 4 の代わりに用い、 実施例 4 の方法に準じて反応を行い、 化合物 cのメチルァミ ノ体 0. 5 2 g ( 49. 5 %) を得た。
その後、 実施例 1 の方法に準じて反応を行い、 化合物 1 4 0. 2 5 g ( 55. I % を得た。
融点 ： 2 1 5. 9 — 2 1 6. 9 °C
MS ( E I ) m/ e : 2 4 7 (M+)
I R (K B r ) cm—1 : 1 6 3 6， 1 5 8 6 , 1 3 9 9 , 1 2 4 9 , 1 2 2 0 , 1 0 6 6 , 7 8 0 , 7 2 9
NMR (DMS 0 - d 6) δ ( p m) ： 8. 0 4 ( 1 H, s ) ， 7. 9 1 ( 1 H, d , J =5. 4 H z ) , 7. 4 9 ( 1 H, d , J = 5. 4 H z ) , 4. 2 2 ( 2 H， t , J =7. 4 H z ) , 3. 9 5 ( 3 H, s ) ， 1. 5 8 - 1. 7 2 ( 2 H, m) ， 0. 9 2 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
実施例 1 5
1 一べンジルー 5 — n—プロピルチェノ [ 3 , 2 - b ] — 1 H—ィ ミ ダゾ [ 4， 5 - d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 1 5 ) 参考例 の合成過程で得られる化合物 c一 4 1.00g (3. 9 3 mmol) を化合物 a— 4の代わりに用い、 実施例 5の方法に準じて反応を行い， 化合物 cのベンジルァミノ体 0. 6 8 g ( 50. 3 % を得た。
その後、 実施例 1 の方法に準じて反応を行い、 化合物 1 5 0. 2 3 g ( 39. 4 %) を得た。
融点 ： 2 23. 4— 2 25. 0 °C
MS (E I ) m/e : 3 2 3 (M+)
I R (KB r ) cm-1 : 1 6 4 2 , 1 5 4 1 , 1 2 5 2 , 1 0 6 4 , 7 8 1 , 7 2 6 , 6 4 8
NMR (DMS 0 - d 6) δ ( p p m ) : 8. 2 7 ( 1 H， s ) , 7.81 ( 1 H, d, J =5. 5 H z ) , 7. 4 3 ( 1 H, d, J =5. 5 H z ) ,
7. 3 5 ( 2 H, d, J =6. 9 H z) , 7. 2 4 - 7. 3 9 ( 1 H, m) ，
7. 1 8 ( 2 H, d， J=6. 9 H z ) , 5. 6 1 ( 2 H， s ) ， 4. 2 I ( 2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 1. 5 8 -1. 7 2 C 2 H, m) , 0. 9 5 ( 3 H, t， J =7. 4 H z )
実施例 1 6
5—ェチルチエノ [ 3 , 2— b ] — 3 H—イ ミダゾ [ 4， 5 - d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) —オン （化合物 1 6 )
参考例 4で得られる化合物 d 1. 8 3 g (7. 6 3讓 ol) を化合物 a の代わりに用い、 実施例 1の方法に準じて反応を行い、 化合物 16
0. 6 9 g C i. 1 % を得た。
融点 ： 2 39. 6— 2 41. 1 °C
MS (E I ) m/e : 2 1 9 (M+)
I R (KB r ) cm"1 : 1 6 2 2 , 1 5 9 9 , 1 5 2 0， 1 4 3 2 , 1 2 3 5 , 7 7 2, 6 4 8
NMR (DMS 0 - d 6) δ (p p m) : 13. 5 0 ( 1 H， b r ) , 8. 1 5 ( 1 H, s ) ， 7. 7 4 ( 1 H， d， J =5. 3 H z ) ， 7. 4 1 ( 1 H， d, J =5. 3 H z ) , 4· 3 4 ( 2 H， q, J =6. 9 H z ) , 1. 2 8 ( S'H, t , J =6. 9 H z )
実施例 1 7
5 —ェチル一 3 —メチルチエノ [ 3， 2 — b ] — 3 H—イ ミ ダゾ
[ 4 , 5 - d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) 一ォン （化合物 1 7 )
実施例 1 6で得られる化合物 1 6 0. 8 2 g (3. 7 4 mmol) を化合 物 1 の代わりに用い、 実施例 2の方法に準じて反応を行い、 化合物 17 0. 2 0 g ( 23. 4 を得た。
融点 ： 1 79. 6 — 1 82. 0 °C
MS (E I ) m/ e ： 2 3 3 (M + )
I R (K B r ) cm"1 : 1 6 3 7 , 1 5 0 4， 1 4 4 6 , 1 3 4 8 ,
1 2 9 0 , 1 2 5 7 , 1 2 3 7 , 1 0 4 5， 7 7 0 , 7 2 9 , 6 2 1 NMR (DMS 0 - d 6) δ ( p p m) ： 8. 1 8 ( 1 H, s ) , 7.78
( 1 H, d , J =5. 3 H z ) ， 7. 4 3 ( 1 H， d， J =5. 3 H z ) ， 4. 2 9 ( 2 H, q, J = 6. 9 H z ) , 4. 0 7 ( 3 H, s ) , 1. 2 5
( 3 H, t , J =6. 9 H z )
実施例 1 8
3 —べンジルー 5 —ェチルチエノ [ 3 , 2 - b ] — 3 H—イ ミ ダゾ
[ 4， 5 - d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) -ォン （化合物 1 8 )
実施例 1 6で得られる化合物 1 6 0. 6 9 g (3. 1 3 mmol) を化合物 1 の代わりに用い、 実施例 3の方法に準じて反応を行い、 化合物 1 8 0. 3 4 g ( 35. Z % を得た。
融点 ： 1 64. 0 — 1 65. 0 °C
MS (E I ) m/ e ： 3 0 9 (M+)
I R (K B r ) cm"1 ： 1 6 3 7 , 1 4 6 0， 1 3 6 8 , 1 2 3 9 , 8 4 9 , 7 3 3
NMR (DMS 0 - d 6) δ (p p m) ： 8. 4 2 ( 1 H, s ) , 7.79 ( 1 H， d, J =5. 4 H z ) , 7. 4 4 ( 1 H, d， J =5. 4 H z ) , 7. 2 5 - 7. 3 5 ( 5 H, m) , 5. 7 5 ( 2 H, s ) ， 4. 3 0 ( 2 Η, q, J = 6； 9 H z ) , 1. 2 4 ( 3 H, t , J = 6. 9 H z ) 実施例 1 9
5—ェチルー 1 —メチルチエノ [ 3， 2 - b ] — l fi一イ ミダゾ [ 4， 5 — d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 1 9 )
参考例 4の合成過程で得られる化合物 d― 4 0.93 (3. 8 7mmol) を化合物 a— 4の代わりに用い、 実施例 4の方法に準じて反応を行い- 化合物 dのメチルァミノ体 0. 5 8 g ( 59. 2 を得る。
その後、 実施例 1 の方法に準じて反応を行い、 化合物 1 9 0. 1 7 g ( 3 L 8 ) を得た。
融点 ： 2 19. 0 — 2 20. 8 °C
MS (E I ) m/e : 2 3 3 (M+)
I R (KB r ) cm-1 : 1 6 3 9 , 1 5 4 6 , 1 4 2 1， 1 2 5 7，
1 2 2 4 , 1 0 6 3， 8 4 6 , 7 8 0 , 7 3 3 , 6 3 0
NMR (DMS 0 - d 6) δ (p p m) : 8. 0 4 ( 1 H， s ) ， 7.93
( 1 H, d, J =5. 4 H z ) , 7. 5 0 ( 1 H， d, J = 5. 4 H z ) , 4. 3 0 ( 2 H, q, J = 6. 9 H z ) , 3. 9 5 ( 3 H, s ) , 1. 2 1
( 3 H, t , J =6. 9 H z )
実施例 2 0
1 —ベンジルー 5—ェチルチエノ [ 3 , 2 - b ] 一 1 H—イ ミダゾ [4 , 5 - d] ピリジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 2 0 )
参考例 4の合成過程で得られる化合物 d— 4 1.50g (6. 6 3隱 ol) を化合物 a— 4の代わりに用い、 実施例 5の方法に準じて反応を行い、 化合物 dのベンジルァミノ体 0. 8 8 g ( 40. 3 %) を得た。
その後、 実施例 1 の方法に準じて反応を行い、 化合物 2 0 0. 5 8 g ( 70. 2 を得た。
融点 ： 1 88. 4— 1 89. 4 °C
MS (E I ) m/e : 3 0 9 (M+)
I R C K B r ) cm"'1 ： 1 6 6 2 , 1 5 7 4 , 1 5 4 5， 1 4 5 4 , 1 2 5 7, 1 2 2 8 , 1 0 5 7, 7 3 0 , 6 4 6
NMR (DMS O- d 6)(5 ( P P m ) : 8. 3 3 ( 1 H, s ) , 7. 8 2
( 1 H， d， J =5. 5 H z ) , 7.4 2 ( 1 H, d， J=5. 5 H z ) ， 7. 1 7 - 7. 3 9 ( 5 H， m ) , 5. 6 1 ( 2 H , s ) ， 4. 2 9 ( 2 H， q, J =6. 9 H z ) , 1.2 1 ( 3 H, t , J = 6. 9 H z )
実施例 2 1
5—メチルチエノ [ 3， 2— b] — 3 H—イ ミ ダゾ [ 4 , 5 - d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 2 1 )
参考例 5で得られる化合物 e 2. 9 0 g ( 12. 8 8 mmol) を化合物 aの代わりに用い、 実施例 1 の方法に準じて反応を行い、 化合物 2 1 1. 2 0 g ( 45. 3 ) を得た。
MS (E I ) m/e : 2 0 5 (M+)
NMR (DMS 0 - d 6) δ ( ρ ρ m ) ： 13. 5 6 ( 1 Η， b r ) , 8. 1 9 ( 1 Η, s ) ， 7. 7 7 ( 1 H, d， J = 5.4 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H， d， J =5. 4 H z ) , 3. 7 4 ( 3 H, s )
実施例 2 2
3 , 5—ジメチルチエノ [ 3, 2— b] — 3 H—イ ミ ダゾ [ 4， 5 一 d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 2 2 )
実施例 2 1で得られる化合物 2 1 0. 6 3 g (3. 0 9 mmol) を化合 物 1の代わりに用い、 実施例 2の方法に準じて反応を行い、 化合物 22 0. 3 0 g ( 44. 9 % ) を得た。
MS (E I ) m/ e : 2 1 9 (M + )
NMR (DMS 0 - d 6) δ ( p p m ) : 8. 1 7 ( 1 H, s ) , 7. 7 6 ( 1 H, d， J =5.4 H z ) , 7. 3 9 ( 1 H, d， J =5. 4 H z ) , 4. 0 6 ( 3 H, s ) ， 3. 6 9 ( 3 H, s )
実施例 2 3
3—べンジルー 5—メチルチエノ [ 3， 2 - b ] — 3 H—イ ミ ダゾ [ 4， 5 - d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) —オン （化合物 2 3 ) 実施例 2 Γで得られる化合物 2 1 0.5 0 g (2.4 4 mmol) を化合物 1の代わりに用い、 実施例 3の方法に準じて反応を行い、 化合物 2 3 0.1 5 g ( 21.5 M) を得た。
MS (E I ) mZ e ： 2 9 5 (M+)
NMR (DMS 0 - d δ) δ Cp p m) : 8.4 3 ( 1 H， s ) , 7.7 8 ( 1 H, d， J= 5.4 Hz) , 7.4 0 ( 1 H, d， J=5.4 Hz) , 7.2 3 - 7.3 4 ( 5 H, m) , 5.7 5 ( 2 H, s ) , 3.7 0 ( 3 H， s )
実施例 24
1, 5—ジメチルチエノ [3， 2— b] — 1 H—イ ミダゾ [4, 5 一 d] ピリジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 24 )
参考例 5の合成過程で得られる化合物 e— 4 1.64g (7.2 3 mmol) を化合物 a— 4の代わりに用い、 実施例 4の方法に準じて反応を行い、 化合物 eのメチルァミノ体 0.5 1 g ( 29.7 %) を得た。
その後、 実施例 1の方法に準じて反応を行い、 化合物 24 0.8 9 g ( 91.2 を得た。
MS (E I ) m/e : 2 1 9 (M+)
NMR (DMS 0 - d 6) δ (p pm) : 8.0 3 ( 1 H, s ) ， 7.9 0 ( 1 H, d, J = 5.4 H z ) , 7.4 4 ( 1 H， d， J =5.4 H z ) , 3.9 5 ( 3 H， s ) , 3.6 9 ( 3 H, s )
実施例 2 5
1一ベンジル一 5—メチルチエノ [3, 2 - b ] — 1 H—イミダゾ [4， 5 - d] ピリ ジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 2 5 )
参考例 5の合成過程で得られる化合物 e— 4 1.36g (6.0 1 mmol) を化合物 a— 4の代わりに用い、 実施例 5の方法に準じて反応を行い、 化合物 eのベンジルァミノ体 1.0 7 g ( 56.6 を得た。
その後、 実施例 1の方法に準じて反応を行い、 化合物 25 0. 8 4 g ( 89.2 を格た。 MS (E Γ) mZ e : 2 9 5 (M + )
NMR (DMS O- d 6)5 ( p P m) : 8. 2 7 ( 1 H, s ) , 7. 8 1
( 1 H, d, J =5. 4 H z ) 7. 2 6 - 7. 5 1 ( 4 H， m) ， 7. 1 6 ( 2 H， d, J =6. 4 H z ) 5. 6 2 ( 2 H, s ) , 3. 6 9 ( 3 H， s )
実施例 2 6
5—イソプチルチエノ [ 3， 2 b ] — 3 H—イ ミ ダゾ [ 4， 5 d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) —オン （化合物 2 6 )
参考例 6で得られる化合物 f 1. 3 7 g (5. 1 3匪 ol) を化合物 a の代わりに用い、 実施例 1 の方法に準じて反応を行い、 化合物 26 0. 9 7 g ( 76.2 ¾) を得た。
融点 ： 2 91. 1 — 2 94. 0で
MS (E I ) m/ e : 2 4 7 (M+)
I R (K B r ) cm"1 ： 1 6 4 0 , 1 3 7 8 , 1 2 6 6, 1 2 3 1 , 1 1 0 2, 7 7 4, 7 2 2
NMR (DMS O - d 6) δ ( p p m) ： 13. 5 3 ( 1 H， b r ) , 8. 1 9 ( 1 H， s ) ， 7. 7 5 ( 1 H, d , J =5. 5 H z ) , 7.4 2 ( 1 H, d, J =5. 5 H z ) , 4. 1 4 ( 2 H， d， J = 7. 6 H z ) , 2. 0 9 - 2.2 6 ( 1 H , m ) , 0. 9 1 ( 6 H， d , J = 6. 9 H z ) 実施例 2 7
5—イソプチルー 3—メチルチエノ [ 3, 2 - b ] 一 3 H—イ ミ ダ ゾ [ 4 , 5— d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) —オン （化合物 2 7 )
実施例 2 6で得られる化合物 2 6 0. 3 8 g (1. 5 2顏 ol) を化合 物 1の代わりに用い、 実施例 2の方法に準じて反応を行い、 化合物 27 0. 3 3 g ( 82. 3 ¾ ) を得、 イソプロパノ一ル中フマル酸と撹捽して フマル酸塩とした。
融点 ： 1 95， 6— 1 96. 0 °C
MS (E I ) m/e : 2 6 1 (M+) I R (KB'r ) cm"1 : 1 6 4 2, 1 2 7 8, 1 2 1 5, 1 0 4 8, 76 9
NMR (DMS 0 - d 6)ό· (p p m) : 8. 1 8 ( 1 H, s ) ， 7.75 ( 1 H， d, J =5.4 Hz) , 7.4 1 ( 1 H, d， J = 5.4 H z ) ,
6.6 3 (2H, s) ， 4.0 8 (2 H, d, J = 7.4 H z ) , 4.0 6 ( 3 H, s) ， 2. 1 0 - 2.2 0 ( 1 H, m) , 0. 9 1 ( 6 H, d, J
= 6.4 H z )
実施例 2 8
3—ベンジル一 5—イソプチルチエノ [3， 2 - b ] — 3 H—イ ミ ダゾ [4, 5 - d] ピリ ジン一 4 ( 5 H) —オン （化合物 28) 実施例 2 6で得られる化合物 2 6 0.8 5 g (3.4 2ramol) を化合物 1の代わりに用い、 実施例 3の方法に準じて反応を行い、 化合物 2 8
0.4 2 g ( 36.4 を得、 イソプロパノ一ル中フマル酸と撹拌して フマル酸塩とした。
融点 ： 1 71.7— 1 72.2 °C
MS (E I ) mZe : 3 3 7 (M+)
I R (K B r ) cm"1 : 1 6 7 7, 1 6 5 4, 1 42 4, 1 27 8, 1 22 8, 72 6, 6 9 7, 64 8
NMR (DMS 0 - d 6) δ (p p m) ： 13.0 9 ( 2 H, b r ) ,
8.4 3 ( 1 H， s ) , 7.7 6 ( 1 H, d, J = 5.3 H z ) , 7.3 2 ( 1 H, d, J =5.3 H z ) , 7.24 - 7.4 3 ( 5 H, m) ， 6.6 3 ( 2 H， s ) , 5.74 ( 2 H, s ) , 4. 1 1 ( 2 H, d, J =7.3 Hz),
2.0 5 - 2.2 0 ( 1 H, m) , 0.8 9 ( 6 H, d, J =6.6 H z ) 実施例 2 9
5—イソプチルー 1ーメチルチエノ [3, 2 - b ] 一 1.H—イ ミダ ゾ [ 4, 5 - d] ピリ ジン一 4 ( 5 H) —オン （化合物 2 9 )
参考例 6の合成過程で得られる化合物 f 一 4 2.13 g (7.9 4雌 ol) を化合物 a— 4の f わりに用い、 実施例 4の方法に準じて反応を行い、 化合物 f の'メチルァミ ノ体 1. 7 9 g ( 80. 0 %) を得た。
その後、 実施例 1の方法に準じて反応を行い、 化合物 2 9 0. 5 1 g ( 30. 6 を得た。
融点 ： 1 98. 8— 2 00. 9で
MS (E I ) m/e : 2 6 1 (M+)
I R (K B r ) cm"1 ： 1 6 5 8 , 1 6 4 5 , 1 2 5 0 , 1 0 6 8，
6 6 7
NMR (DMS 0 - d 6) δ (p pm) : 8. 0 4 ( 1 H, s ) , 7.88 ( 1 H, d， J =5.4 H z ) , 7.4 6 ( 1 H， d， J - 5. 4 H z ) , 4. 1 2 ( 2 H, d, J =7.4 H z ) , 3. 9 7 ( 3 H， s ) , 2. 0 5— 2· 2 0 ( 1 H, m) ， 0. 8 8 ( 6 H, d, J =6. 9 H z )
実施例 3 0
1 —ベンジル一 5—イソプチルチエノ [ 3， 2 - b ] — 1 H—イ ミ ダゾ [ 4 , 5 - d ] ピリジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 3 0 )
参考例 6の合成過程で得られる化合物 f 一 4 0.81g(3. 0 0 mraol) を化合物 a— 4の代わりに用い、 実施例 5の方法に準じて反応を行い、 化合物 f のベンジルァミ ノ体 0. 6 6 g ( 62. 0 %) を得た。
その後、 実施例 1の方法に準じて反応を行い、 化合物 3 0 0. 5 3 g ( 68. 1 を得た。
融点 ： 1 84. 1 — 1 85. 8 °C
MS (E I ) m/e ： 3 3 7 (M+)
I R (K B r ) cm"1 ： 1 6 4 0 , 1 2 4 8， 1 2 2 3 , 1 0 6 9 ,
7 8 0, 7 2 8
NMR (DMS 0 - d e) δ (p pm) : 8. 2 6 ( 1 H, s ) , 7.78 ( 1 H, d， J =5. 6 H z ) , 7. 2 6 - 7.4 1 ( 5 H, m ) , 7. 1 9 ( 1 H, d, J =5. 6 H z ) , 5. 6 1 ( 2 H, s ) ， 4. 1 1 ( 2 H, d , J =7. 6 H z ) ， 2. 0 2 - 2. 1 9 ( 1 H, m) , 0. 8 9 ( 6 H, d， J = 6. 6 H z ) 実施例 3
5— η—プチルチエノ [ 2， 3— b] — 3 Η-—イ ミ ダゾ [4, 5 - d] ピリジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 3 1 )
参考例 7で得られる化合物 g 1. 1 2 g (4. 1 8 mmol) を化合物 a の代わりに用い、 実施例 1の方法に準じて反応を行い、 化合物 31 0.4 7 g ( 47.8 > を得た。
融点 ： 2 51.8— 2 54. 9で
MS (E I) mZe : 24 7 (M+)
I R (K B r ) cm"1 : 1 6 5 0, 1 6 1 4, 1 5 3 5, 1 2 7 0,
1 2 3 7, 1 2 0 8, 1 1 2 5, 9 5 9， 6 4 7
NMR (DMS 0 - d 6 ) δ (p p m) ： 13.2 7 ( 1 H， b r) ， 8.1 5 ( 1 H， s ) , 7.4 6 ( 1 H, d， J =5.4 Hz) , 7.3 7
( 1 H, d， J =5.4 H z ) , 4. 1 4 ( 2 H, t , J =7.4 H z) , 1. & 6 -1.9 7 ( 2 H, m) ， 1· 3 0— 1.4 3 ( 2 H， m) , 0.8 9
( 3 H, t , J =7.4 H z )
実施例 3 2
5— n—プチルー 3—メチルチエノ [2, 3— b] — 3 H—イ ミ ダ ゾ [ 4， 5 - d] ピリ ジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 3 2 )
実施例 3 1で得られる化合物 3 1 0.8 8 g (3.5 6 mmol) を化合 物 1の代わりに用い、 実施例 2の方法に準じて反応を行い、 化合物 32 0.3 9 g ( 41.9 を得た。
融点 ： 1 02.8— 1 05.6 °C
MS (E I) mZe : 2 6 1 (M+)
I R (K B r ) cm-1: 1 64 5, 1 5 8 6, 1 5 0 6 , 1 4 6 6, 1 4 5 6, 1 28 4， 1 23 2, 1 20 5, 1 1 7 1， 1 1 22, 73 5, 6 1 4
NMR (DMS 0 - d 6) δ (p pm) : 8. 1 8 ( 1 H， s ) , 7.46 ( 1 H, d, J =5： 4 H z ) , 7.3 7 ( 1 H, d， J =5.4 H z ) , 4. 1 3 ( 2'H, t , J = 7. 4 H z ) , 4. 0 6 ( 3 H, s ) , 1, 6 5 - 1. 7 9 ( 2 H, m) ， 1. 3 2 - 1. 4 6 ( 2 H， m) ， 0. 9 2 ( 3 H, t , J =7.4 H z )
実施例 3 3
3—べンジルー 5— n—プチルチエノ [ 2， 3 - b ] 一 3 H—イ ミ ダゾ [ 4， 5 - d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 3 3 ) 実施例 3 1で得られる化合物 3 1 1. 0 0 g (4. 0 4 mmol) を化合 物 1の代わりに用い、 実施例 3の方法に準じて反応を行い、 化合物 33 0. 7 0 g ( 51. 3 %) を得た。
融点 ： 96. 0— 98. 9 °C
MS (E I ) mZe : 3 3 7 (M+)
I R (K B r ) cm"1 ： 1 6 5 9 , 1 5 8 4 , 1 4 9 3， 1 4 5 6, 1 2 3 9, 1 2 1 0， 1 1 7 4， 7 2 2, 6 9 0 , 6 2 3
NMR (DMS 0 - d 6) δ ( p p m ) : 8. 2 0 ( 1 H， s ) , 7.19
-7. 3 7 ( 5 H, m) ， 7. 1 4 ( 2 H， d， J =6' 9 H z) , 5. 7 7 ( 2 H, s ) , 4. 1 2 ( 2 H, t , J=7.4 H z ) ， 1. 6 4 - 1. 7 5 ( 2 H, m) ， 1. 2 9— 1.4 3 ( 2 H, m) , 0. 9 2 ( 3 H, t , J
= 7.4 H z )
実施例 3 4
5— n—プチルー 1 ーメチルチエノ [ 2， 3 - b ] — 1 H—イ ミ ダ ゾ. [ 4 , 5 - d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 3 4 )
参考例 7の合成過程で得られる化合物 g - 4 2. 0 0 g(7.45mmol) を化合物 a - 4の代わりに用い、 実施例 4の方法に準じて反応を 行い、 化合物 gのメチルァミ ノ体 0.4 5 g ( 21. 5 %) を得た。
その後、 実施例 1の方法に準じて反応を行い、 化合物 3 4 0. 2 3 g ( 49.5 を得、 イソプロパノ一ル中フマル酸と撹拌して 0. 6フ マル酸塩とした。
融点 ： 1 72. 7— i 73. 9 °C MS (E I ) mZe : 2 6 1 (M+)
I R (K B r ) cm"1 : 1 6 8 9 , 1 6 5 3 , 1 5 0 2， 1 2 7 7 , 1 2 4 4， 1 2 2 0 , 1 2 0 1， 1 1 2 7， 1 0 5 4 , 7 7 8 , 7 3 9 , 7 1 3， 6 4 1
NMR (DMS 0 - d 6) δ (p pm) : 8. 0 0 ( 1 H, s ) , 7.65 ( 1 H， d, J =5. 5 H z ) , 7. 4 5 ( 1 H， d, J =5. 5 H z ) ，
6. 6 3 (1. 2 H, s ) ， 4. 1 5 ( 2 H， t , J =7. 4 H z ) ， 4. 0 3 ( 3 H, s ) , 1. 6 6 — 1. 7 7 ( 2 H, m) ， 3 1 — 1. 4 5 ( 2 H， m) ， 0. 9 2 ( 3 H, t , J =7. 4 H z )
実施例 3 5
1 —ベンジルー 5 — n—プチルチエノ [ 2 , 3 - b ] 一 1 H—イ ミ ダゾ [ 4 , 5 - d ] ピリジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 3 5 )
参考例 7の合成過程で得られる化合物 g— 4 2. 0 1 (7.50匪 ol) を化合物 a— 4の代わりに用い、 実施例 5の方法に準じて反応を 行い、 化合物 gのベンジルァミ ノ体 1. 5 2 g ( 56. 8 を得た。
その後、 実施例 1の方法に準じて反応を行い、 化合物 3 5 1. 0 6 g ( 73. 8 を得た。
融点 ： 1 2 7. 3— 1 3 4. 5 °C
MS (E I ) m/e : 3 3 7 (M+)
I R (KB r ) cm'1 : 1 6 4 1 , 1 5 0 1 , 1 4 5 4 , 1 2 4 5，
7 1 8 , 6 5 2
NMR OMS O - ά 6)δ (p p m) : 8. 2 4 ( 1 H, s ) ， 7. 1 6
-7. 3 9 ( 5 H, m) , 7. 1 8 ( 2 H， d, J =4· 9 H z ) , 5. 7 4 ( 2 H, s ) , 4. 1 ( 2 H, t， J = 7. 4 H z ) , 1. 6 6 - 1. 7 7 C 2 H, m) , 1. 3 1 — 1. 4 5 ( 2 H， m) , 0. 9 2 ( 3 H， t , J
=7. 4 Hz)
実施例 3 6
5— n—プロピ チエノ [ 2， 3— b ] — 3 H—イ ミダゾ [ 4, 5 — d ] ピ ύ ジン一 4 ( 5 Η) —オン （化合物 3 6 )
参考例 8で得られる化合物 h 3. 1 7 g ( 12. 5 2 mmol) を化合物 aの代わりに用い、 実施例 1 の方法に準じて反応を行い、 化合物 3 6
0. 8 2 g ( 28. 2 ) を得た。
融点 ： 1 66. 1 — 1 66. 5 °C
MS (E I ) / e-： 2 3 3 (M+)
I R (K B r ) cm"1 : 1 6 5 9 , 1 5 3 6 , 1 2 7 1 , 1 2 4 6 ,
1 2 2 1 , 1 1 8 4 , 1 1 2 2 , 7 7 9， 6 4 7
NMR (DMS〇— d 6)5 ( p p m) : 8. 1 7 ( 1 H， s ) , 7. 4 8
( 1 H， d , J =5. 6 H z ) , 7. 3 9 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z ) , 4. 1 3 ( 2 H， t， J = 7. 6 H z ) , 1. 7 2 — 1. 8 6 ( 2 H, m) ， 0. 9 5 ( 3 H， t , J =7. 6 H z )
実施例 3 7
3—メチル一 5 — n—プロピルチェノ [ 2 , 3 - b ] 一 3 H—イ ミ ダゾ [ 4 , 5 - d ] ピリ ジン一 4 ( 5 H) —オン （化合物 3 7 ) 実施例 3 6で得られる化合物 3 6 1 . 1 8 g ( 5. 0 6 mmol) を 化合物 1 の代わりに用い、 実施例 2の方法に準じて反応を行い、 化合 物 3 7 0. 6 7 g ( 5 3. 4 %) を得、 イソプロパノール中フマル 酸と撹拌して 0. 7 フマル酸塩とした。
融点 ： 2 2 6. 3 — 2 2 7. 2 °C
MS (E I ) / e ： 2 4 7 (M + )
I R (K B r ) cm"] ： 1 6 5 0 , 1 5 0 6， 1 4 6 8 , 1 3 6 0 ,
1 2 6 6 , 1 2 1 3 , 1 1 7 3 , 9 9 2 , 7 8 7 , 7 3 0 , 6 2 0 NMR (DMS O - d 6)<5 (p p m) : 8. 1 7 ( 1 H, s ) ， 7. 4 6
( 1 H, d, J =5. 4 H z ) , 7. 3 7 ( 1 H, d， J = 5. 4 H z ) , 6. 6 3 (1. 4 H， s ) , 4. 1 0 ( 2 H， t , J = 7. 4 H z ) , 4. 0 6
( 3 H, s ) , 1. 7 2 - 1. 8 6 ( 2 H, m) , 0. 9 6 ( 3 H, t , J =7. 4 H z ) 実施例 3 8'
3—べンジルー 5— n—プロ ピルチェノ [2, 3 - b ] — 3 H—ィ ミダゾ [ 4 , 5 - d] ピリ ジン一 4 ( 5 H) —オン （化合物 3 8 ) 実施例 3 6で得られる化合物 3 6 0.4 5 g (1. 9 2 mmol) を化合物 1の代わりに用い、 実施例 3の方法に準じて反応を行い、 化合物 3 8
0.5 1 g ( 81.2 %) を得た。
融点： 2 63. 0 - 2 64. 7 °C
MS (E I ) mZe : 3 2 3 (M+)
I R (K B r ) cm—1 : 1 6 4 0, 1 5 0 3 , 1 2 4 1 , 1 2 2 1， 7 3 0, 6 9 9
NMR (DMS O- de)d (p pm) : 8.4 1 ( 1 H, s ) ， 7.4 7 ( 1 H, d, J =5.4 H z ) , 7. 3 7 ( 1 H, d， J =5.4 Hz) , 7. 1 5 - 7. 3 4 ( 5 H， m) ， 5. 7 3 ( 2 H, s ) , 4. 1 1 ( 2 H, ΐ , J =7.4 Hz) ， 1. 7 1 -1. 8 5 ( 2 H, m) ， 0. 9 5 ( 3 H, t , J =7.4 H z )
実施例 3 9
1一べンジルー 5— n—プロ ピルチェノ [2, 3 - b ] 一 1 H—ィ ミダゾ [4, 5 - d] ピリ ジン一 4 ( 5 H) 一オン （化合物 3 9 ) 参考例 8の合成過程で得られる化合物 h— 4 1. 4 0 g ( 5. 5 1 mmol) を化合物 a— 4の代わりに用い、 実施例 5の方法に準じて反 を行い、 化合物 hのベンジルァミ ノ体 1. 4 8 g ( 78.2 %) を得 た。
その後、 実施例 1の方法に準じて反応を行い、 化合物 3 9 0.4 7 g ( 85.3 %) を得た。
融点 ： 1 55. 0— 1 57. 6。C
MS (E I ) m/e : 3 2 3 (M+)
I R (K B r ) cm—1 : 1 6 4 0， 1 5 4 0, 1 5 0 0, 1 4 5 5, 1 2 4 9, 1 2 1 8, 1 1 2 1 , 7 3 1 , 6 5 2 NMR (D.MS 0 - d 6) ό· ( p P m ) ： 8. 2 3 ( 1 H， s ) 7. 0 6 -7. 3 8 ( 5 H， m) , 7. 1 6 ( 2 H， d , J =6. 9 H z ) 5. 7 3 ( 2 H， s ) , 4. 1 0 ( 2 H, t , J =7. 4 H z ) ， 1. 6 8 1. 8 2
( 2 H, m) 0. 9 4 ( 3 H, t , J =7. 4 H z )
実施例 4 0 錠剤
常法により 次の組成からなる錠剤を作成する。
化合物 1 1 0 mg
乳 糖 3 0 mg
馬鈴薯でんぷん 1 5 mg
ポリ ビニルアルコール 1. 5 mg
ステアリ ン酸マグネシウム 0. 5 mg
実施例 4 1 カプセル剤
常法により、 次の組成からなるカプセル剤を作成する。
化合物 1 1 0 mg 乳 糖 1 0 0 mg ステア リ ン酸マグネシウム 2. 5 mg これらを混合し、 ゼラチンカプセルに充塡する。
実施例 4 2 注射剤
常法により、 次の組成からなる注射剤を作成する。
化合物 1 1 0 mg
塩化ナ ト リ ウム 2 0 mg
これを水に加えて全量 5 mlとする （ 1 アンプル分）
なお、 水はあらかじめ蒸留し、 オー トク レープ中滅菌してある 実施例 4 3 散剤
常法により、 次の組成からなる散剤を作成する。
化合物 1 1 0 mg
乳糖 1 5 0 mg 実施例 4 4 シロップ剤
常法により 次の組成からなるシロップ剤を作成する。
化合物 1 1 0 rag
精製白糖 1 5 rag
p—ヒ ドロキシ安息香酸ェチルエステル 2 0 mg
p—ヒ ドロキシ安息香酸プロピルエステル 5 mg
スト口ベリ一フレーバー 0.0 5 C C これに水を加えて全量 5 O ccとする。
参考例 1
7—アミ ノー 4一 n—ブチル一 6—ニトロチエノ [3, 2 - b ] ピ リジン一 5 ( 4 H) 一オン （化合物 a)
1 ) 3—モノー n—ブチルアミノチォフェン一 2—力ルボン酸メチ ル （化合物 a— 1 )
3—アミノチォフェン一 2—力ルボン酸メチル 15. 7 g (0. 1 0 0 mol) と炭酸力ひゥ厶 15.2 g (0. 1 1 0 raol) の N, N—ジメチル ホルムァミ ド 2 0 0 ml溶液に、 ヨウ化 n -ブチル 34. 1 ml (0.300mol) を 2 5 °Cで加え、 1 2 0 °Cで 1 0時間撹拌した。 冷却後、 溶媒を減圧 下に留去し、 酢酸ェチルエステル 2 0 0 mlを加え無機塩を濾別した。 濾液を再び減圧下で濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ一で精製し化合物 a— 1 10.2 g (4 8 %) を得た。
NMR (C D C 13)<5- (p p m) : 7.3 5 ( 1 H, d, J =5. 3 Hz), 7.0 1 -7.3 0 ( 1 H, b r ) , 6. 9 8 ( 1 H， d, J =5.3 Hz) , 3.8 3 C 3 H, s ) ， 3.2 8 (2 H, m) ， 1.2 1 - 1. 8 8 ( 4 H, m) ， 0. 9 5 ( 3 H， t , J =7.5 H z )
2) 4— n—プチルー 5 H—チエノ [3, 2 - d ] ォキサジン一 5， 7 (4 H) ージオン （化合物 a— 2)
化合物 a— 1 10. 0 g ( 46. 9 rnmol) の 1， 2—ジクロロェタン 9 0 mlと 1， 4一ジォキサン 9 mlとの混合溶液に 2 5ででクロロギ酸 ト リ クロロメチルエステル 16. 9 ml ( 0.1 4 1 mol) を滴下し 7 5 °C で 7時間撹拌した。 冷却した後、 活性炭 0.5 0 gを添加し、 窒素雰囲 気下 1時間還流した。 冷却後活性炭を濾別し、 濾液を減圧下濃縮して 得られた残渣に酢酸ェチルエステル 1 5 mlと n—へキサン 5 Oralを加 え撹拌した。 析出した白色結晶を濾取し、 乾燥して化合物 a— 2 6. 9 6 g ( 6 6 %) を得た。
NMR (DMS 0 - d 6) δ (p pm) ： 8. 3 3 ( 1 H, d， J = 5.4 H z ) , 7. 3 8 ( 1 H， d， J = 5.4 H z ) , 3. 9 4 ( 2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 1. 5 7 - 1. 6 8 ( 2 H, m) ， 1. 2 9—1.4 3 ( 2 H， m) ， 0. 9 0 ( 3 H， t， J = 7.4 H z )
3 ) 4— n—ブチル一 7—ヒ ドロキシー 6—ニ トロチエノ [ 3， 2 一 b] ピリ ジン一 5 ( 4 H) —オン （化合物 a— 3 )
二ト口酢酸ェチルエステル 5. 0 0 ml ( 45.2 mniol) のジメチル酢酸 アミ ド （DMA ； 7 5 ml) 溶液に水素化ナ ト リウム 1. 0 8 g ( 45. 2 mmol) を加え、 2 5でで 3 0分間撹拌した。 化合物 a— 2 8. 1 5 g ( 36.2IMO1) を加え、 クロ口ホルムで洗浄した後、 1 N塩酸水溶液 を加え酸性にし褐色結晶を濾取した。 8. 1 0 g (83.4%) の化合物 a 一 3を得た。
NMR (DMS O- d e)d (p pm) : 8. 1 8 ( 1 H， d, J = 5. 4 H z) , 7.4 3 ( 1 H, d, J =5.4 H z ) , 4. 1 3 ( 2 H, t , J =7. 4 H z ) , 1. 5 3 - 1. 6 4 ( 2 H, m) , 1.2 7 - 1. 4 0 ( 2 H, m) ， 0. 9 0 ( 3 H, t , J = 7.4 H z )
4 ) 4一 n—プチルー 7—クロ口一 6—二 トロチエノ [ 3, 2— b〕 ピリ ジン一 5 ( 4 H) 一オン （化合物 a— 4 )
化合物 a— 3 3. 8 7 g ( 14.4 mmol) にォキシ塩化リ ン 3 5 mlを 加え、 1時間還流した。 冷却後、 ォキシ塩化リ ンを留去し 1規定水酸 化ナ ト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出層を無水 硫酸ナト リゥムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマ トグラ フィ一で精製し、 化合物 a— 4 3. 8 7 g C 42. 3 ) を褐色結晶と して得た。
5 ) 7—アミ ノー 4一 n—ブチル一 6 —ニトロチエノ [ 3 , 2— b〕 ピリジン一 5 ( 4 H) 一オン （化合物 a )
化合物 a— 4 2. 2 4 g (7. 8 1 mmol) の無水テ トラ ヒ ドロフラン (TH F ； 7 0 ml) 溶液に 2 9 %のァン乇ニァ水溶液 1 4 mlを加え、 2 5でで 8時間撹拌した。 混合溶液を水に加えク口 Dホルムで抽出し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 褐色結晶として 2. 0 5 g ( 98. 3 を得た。
NMR (DM O - ά 6)δ (p p m) ： 8. 1 7 ( 2 H, s ) ， 8. 1 6 ( 1 H, d, J = 5. 4 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H， d, J =5. 4 H z ) , 4. 0 7 ( 2 H, t , J =7. 4 H z ) , 1. 5 0 — 1. 6 2 ( 2 H, m) ， 1.2 6 - 1. 3 7 ( 2 H, m) ， 0. 9 0 ( 3 H, t , J = 7.4 H z ) 参考例 2
7—アミノー 4—イソプロピル一 6—二トロ エノ [ 3， 2 - b ] ピリ ジン一 5 ( 4 H) 一オン （化合物 b)
1 ) 3—モノーイソプロピルアミノチォフェン一 2—カルボン酸メ チル （化合物 一 1 )
ヨウ化ィソプロピル 25. 0 g (0. 1 5 9 mmol) をヨウ化 n—ブチル の代わりに用い、 参考例 1一 1 ) の方法に準じて反応を行い化合物 b 一 1 1 1. 2 g C 35. 3 を得た。
NMR (CD C 1 3)d (p p m) : 7. 3 0 ( 1 H, d， J =5. 3 H z ), 6· 6 2 ( 1 H, d， J =5. 3 H z ) , 6. 5 0 — 6. 8 1 ( 1 H， b r ) ， . 7 9 ( 3 H, s ) ， 3. 6 8 ( 1 H, m) , 1. 1 7 ( 6 H， d， J = .2 H z )
2 ) 4一イソプロピル一 5 H—チエノ [ 3 , 2 - d ] ォキサジン一 5， 7 ( 4 H) —ジオン （化合物 b— 2 )
化合物 b— 1 1' 2. 6 g ( 59. 1 mmol) を化合物 a— 1 の代わりに 用い、 参考例 1 ― 2 )の方法に準じて反応を行い、 化合物 - 2 1 2. 5 g ( 93. 6 を得た。
NMR (DMS O - d 6)5 ( p p m) : 8. 3 2 ( 1 H, d， J = 5. 4 H z ) , 7. 5 0 ( 1 H, d , J =5. 4 H z ) , 4. 7 4 ( 1 H， m) ， 1. 4 6 ( 6 H, d , J =6. 9 H z )
3 ) 7 — ヒ ドロキシ一 4 —イ ソプロ ピル一 6 —ニ トロチエノ [ 3 , 2 - b ] ピリ ジン一 5 ( 4 H) —オン （化合物 b — 3 )
化合物 b — 2 1 2. 4 g ( 55. 0誦 ol) を化合物 a — 2の代わりに 用い、 参考例 1 ― 3 )の方法に準じて反応を行い、 化合物 b — 3 1 0. 6 g ( 7 \. 0 % ) を得た。
NMR (OUS 0 - ά 6) δ ( p p m) : 8. 1 6 ( 1 Η, d , J = 5. 4 H z ) , 7. 5 9 ( 1 Η， d， J = 5. 4 Η ζ ) , 5. 2 3 ( 1 Η, b r ) ， 1. 4 9 ( 6 Η, d , J =6. 9 Η ζ )
4 ) 7—クロロー 4 —イ ソプロ ピル一 6 —ニ トロチエノ [ 3， 2 - b ] ピリ ジン一 5 ( 4 H) —オン （化合物 b — 4 )
化合物 b — 3 5. 8 0 g ( 22. 8 mmol) を化合物 a — 3の代わりに 用い、 参考例 1 — 4 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 - 42. 4 4 g ( 39. 2 %) を得た。
5 ) 7—ァ ミ ノ 一 4 —イ ソプロ ピル一 6 —ニ トロチエノ [ 3 , 2 - b ] ピリ ジン一 5 ( 4 H) —オン （化合物 b )
化合物 b— 4 2. 4 4 g ( 22. 8 mmol) を化合物 a — 4 の代わりに 用い、 参考例 1 — 5 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 b 2. 0 2 g ( 89. 1 を得た。
NMR (DMS O - d 6)5 ( p p m) ： 8. 1 4 ( 1 H, d， J = 5. 9 H z ) , 8. 0 3 ( 2 H， s ) ， 7. 5 1 ( 1 H, d , J = 5. 9 H z ) , 5. 1 8 ( 1 H， b r ) ， 1. 4 6 ( 6 H， d， J = 6. 9 H z )
参考例 3
7—ア ミ ノ ー 6 —二 トロー 4 — n -プロ ピルチェノ [ 3， 2 - b ] ピリ ジン一 5 C 4 H) —オン （化合物 c )
1 ) 3—モノー n—プロピルアミ ノチォフェン— 2—力ルボン酸メ チル （化合物 c一 1 )
ヨウ化 n—プロピル 26.3 g (0. 1 5 5 mmol) をヨウ化 n—ブチル の代わりに用い、 参考例 1一 1 ) の方法に準じて反応を行い化合物 c 一 1 8.8 6 g ( 4.4.5 を得た。
NMR (CD C l 3)d (p pm) : 7.3 2 ( 1 H， d， J =5.4 H z ), 6.6 3 ( 1 H, d， J =5.4 H z ) , 3.8 1 ( 3 H， s ) ， 3.2 3
( 2 H, t , J =6.9 H z ) , 1.5 8 -1.6 9 ( 2 H, m) ， 0. 9 9
( 3 H， t , J =7.4 H z )
2) 4— n—プロピル一 5 H—チエノ [3, 2 - d] ォキサジン一 5, 7 (4 H) —ジオン （化合物 c一 2)
化合物 c— 1 23.4 1 ( 1 17.5 mmol) を化合物 a - 1の代わ りに甩い、 参考例 1— 2 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 c— 2 15.0 2 g ( 60.5 を得た。
NMR (DMS 0 - d 6)i (p p m) ： 8.3 3 ( 1 H, d, J =5.4 Hz) , 7.4 1 ( 1 H, d， J=5.4 Hz) , 3.9 1 (2H， t, J =7.4 H z) , 1.5 7 - 1.7 9 ( 2 H, m) ， 0.9 2 ( 3 H, t , J = 7.4 H z )
3) 7—ヒ ドロキシー 6—ニトロ一 4— n—プロピルチェノ [3, 2 - b ] ピリジン一 5 ( 4 H) 一オン （化合物 c一 3) ·
化合物 c— 2 6.3 4 g ( 30.0 mmol) を化合物 a— 2の代わりに 用い、 参考例 1一 3 )の方法に準じて反応を行い、 化合物 c一 34.4 8 g ( 58.7 ) を得た。
NMR (DMS O- d6)5 (p pm) : 8. 1 9 ( 1 H, d, J =5.4 Hz) , 7.4 6 ( 1 H, d, J =5.4 H z ) , 4. 1 0 ( 2 H, t, J = 7.4 H z ) , 1.5 7— 1. 7 0 (2 H, m) ， 0.9 0 ( 3 H, t , J = 7.4 H z ) 4 ) 7—アミ ノー 6—ニ トロ一 4— n—プロピルチェノ [ 3， 2 - b ] ピリ ジン一 5 ( 4 H) —オン （化合物 c )
化合物 c一 3 4.8 5 g ( 1 9.0 7 mmol) を化合物 a— 3の代わり に用い、 参考例 1 一 4 ) ， 5 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 c
3. 0 3 g ( 62. 7 %) を得た。
NMR (DMS O - d e)^ ( P P m ) ： 7. 7 7 ( 1 H, d, J = 5.4 H z) , 7.0 3 ( 1 H, d, J = 5.4 H z ) , 7.0 0 ( 2 H， b r ) , 4. 1 2 ( 2 H, t , J = 6.4 H z) ， 1. 6 4 - 1. 8 5 ( 2 H， m) ， 1. 0 1 ( 3 H, t , J - 6.4 H z )
参考例 4
7—アミ ノー 4一ェチル一 6—二 トロチエノ [ 3， 2 - b ] ピリ ジ ン— 5 ( 4 H) —オン （化合物 d)
1 ) 3—モノ 一ェチルアミ ノチォフェ ン一 2—力ルボン酸メチル
(化合物 d— 1 )
ヨウ化工チル 3 7.2 0 g ( 2 3 8.5 mmol) をヨウ化 n—ブチルの代 わりに用い、 参考例 1 一 1 ) の方法に準じて反応を行い化合物 d— 1 20. 3 0 g ( 6 8. 9 を得た。
2 ) 4—ェチルー 5 H—チエノ [ 3, 2 - d ] ォキサジン一 5， 7 ( 4 H) ージオン （化合物 d— 2 )
化合物 d— 1 20. 3 0 g ( 1 10. 0 mraol) を化合物 a - 1の代わ りに用い、 参考例 1 一 2 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 d - 2
12. 5 5 g ( 58. 1 % ) を得た。
NMR (DMS O- ά β) δ (p p m ) ： 8.3 5 ( 1 H, d， J = 5.4 Hz) , 7.4 1 ( 1 H, d， J = 5.4 H z ) , 3. 9 9 ( 2 H， q, J = 6. 9 H z) ， 1. 2 2 ( 3 H, t , J = 6. 9 H z )
3 ) 4—ェチルー 7—ヒ ドロキシ一 6—二トロチエノ [ 3， 2 - b ] ピリ ジン一 5 ( 4 H) —オン （化合物 d— 3 )
化合物 d— 2 3. 9 4 g ( 20. 0 mmol) を化合物 a - 2の代わりに 用い、 参考例 1一 3 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 d— 3 3.3 0 g ( 68.8 ) を得た。
NMR (DMS 0 - d 6)d (p p m) ： 8.2 1 ( 1 H, d, J = 5.4 Hz) , 7.4 7 ( 1 H, d , J = 5.4 H z ) , 4.2 1 ( 2 H, q， J =6.9 Hz) , 1.2 0 C 3 H, t， J二 6.9 H z )
4) 7—アミ ノ ー 4—ェチルー 6—二 トロチエノ [3, 2 - b ] ピ リ ジン一 5 ( 4 H) 一オン （化合物 d)
化合物 d— 3 4.0 4 ( 1 6.8 2 mmol) を化合物 a— 3の代わり に用い、 参考例 1— 4 ) , 5 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 d 1.9 7 - ( 49· 0 を得た。
NMR (DMS O- d6)d ( pm) : 8.1 9 (2 H, s ) , 8.1 6 ( 1 H， d, J = 5.4 H z ) , 7.3 4 ( 1 H， d, J = 5.4 H z ) , 4.1 2 ( 2 H, q， J = 6.9 H z ) , 1. 1 8 ( 3 H， t， J = 6.9 Hz)
参考例 5
7—アミ ノー 4一メチル一 6—二トロチエノ [3, 2 - b ] ピリ ジ ンー 5 ( 4 H) —オン （化合物 e )
1 ) 3—モノ ーメチルア ミ ノチォフェン一 2—力ルボン酸メチル (化合物 e— 1 )
ヨウ化メチル 33.8 6 g ( 2 38.5 mmol) をヨウ化 n—ブチルの 代わりに用い、 参考例 1— 1 ) の方法に準じて反応を行い化合物 e— 1 12.9 9 g C 47.7 M ) を得た。
NMR (C D C 13 ) δ ( pm) ： 7.1 8 ( 1 H, d , J = 5.3 Hz) , 6.4 5 ( 1 H， d， J = 5.3 H z ) , 6.3 4 - 6.7 0 ( 1 H， b r ) , 3.6 9 ( 3 H, s ) ， 3.2 1 ( 3 H, s )
2) 4—メチルー 5 H—チエノ [3, 2 - d] ォキサジン一 5, 7 ( H) —ジオン （化合物 e - 2)
化合物 e— 1 6.' 5 6 g ( 38.3画 ol) を化合物 a— 1の代わりに 用い、 参考'例 1 一 2 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 e — 2 5. 7 7 g ( 82. 2 %) を得た。
N R (DM S 0 - d 6)5 ( p p m) ： 8. 3 3 ( 1 H, d , J = 5. 4 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H， d , J = 5. 4 H z ) , 3. 4 5 ( 3 H， s )
3 ) 7 — ヒ ドロキシ一 4 一メチル一 6—二トロチエノ [ 3， 2 - b ] ピリ ジン一 5 ( 4 H). —オン （化合物 e — 3 )
化合物 e — 2 5. 7 6 g ( 31. 4 mmol) を化合物 a — 2の代わりに 用い、 参考例 1 一 3 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 e — 3 4. 6 9 g ( 6 6. 0 % ) を得た。
NMR (DM S 0 - ά 6)δ ( p p m) : 8. 1 7 ( 1 H, d， J - 5. 4 H z ) , 7. 4 0 ( 1 H， d， J = 5. 4 H z ) , 3. 5 9 ( 3 H, s )
4 ) 7 —ア ミ ノ ー 4 一メチル一 6 —ニ トロチエノ [ 3， 2 - b ] ピ リ ジン— 5 ( 4 H) 一オン （化合物 e )
化合物 e — 3 5. 5 2 g ( 2 4. 4 mmol) を化合物 a — 3の代わりに 用い、 参考例 1 一 4 ) ， 5 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 e 1. 8 8 g ( 3 4. 2 % ) を得た。
NMR (DMS O - d 6)<5 ( p p m) : 8. 2 1 ( 2 H, s ) ， 8. 1 5 ( 1 H, d , J = 5. 4 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, d， J = 5. 4 H z ) , 3. 5 2 ( 3 H， s )
参考例 6
7 —ア ミ ノ ー 4 一イ ソプチルー 6—二トロチェノ [ 3， 2 - b ] ピ リ ジン一 5 ( 4 H) 一オン （化合物 f )
1 ) 3 —モノ 一イ ソブチルア ミ ノチォフェ ン一 2 —カルボン酸メチ ル （化合物 f 一 1 )
ヨウ化イソブチル 43. 9 0 g ( 2 3 8. 5 mmol) をヨウ化 n—プチ ルの代わりに用い、 参考例 1 一 1 ) の方法に準じて反応を行い化合物 f - 1 1 6. 9 2 g ( 4 9. 9 % ) を得た。
NMR ( C D C 1 3)(5 (p p m)： 7. 3 1 ( 1 H， d , J = 5. 4 H z ) , 6. 8 9 ( 1 Ή, b r ) , 6. 6 2 ( 1 H, d， J = 5. 4 H z ) , 3. 8 1 ( 3 H， s ) , 3. 0 8 ( 2 H, t , J = 6. 4 H z ) , 1. 7 8 — 1. 9 5 ( 1 H, m) , 0. 9 8 ( 6 H, d, J = 6. 4 H z )
2 ) 4 —イソブチル一 5 H—チエノ [ 3 , 2 — d ] ォキサジン一 5 , 7 ( 4 H) —ジオン （化合物 f — 2 )
化合物 f 一 1 1 0. 6 4 g ( 4 9. 9 mmol) を化合物 a - 1 の代わり に用い、 参考例 1 一 2 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 f 一 2 9. 5 4 g ( 8 4. 9 ) を得た。
NMR (DMS 0 - d 6)ό· (p p m) ： 8. 3 2 ( 1 H， d, J = 5. 4 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H， d, J = 5. 4 H z ) , 3. 7 8 ( 2 H, d, J = 7. 4 H z ) , L 9 7 -2. 1 5 ( 1 H, m) ， 0. 9 2 ( 6 H， d， J = 6. 4 H z )
3 ) 7 —ヒ ドロキン一 4 一イソブチル一 6 —二トロチェノ [ 3， 2 一 b ] ピリ ジン一 5 ( 4 H) 一オン （化合物 f 一 3 )
化合物 ί 一 2 9. 5 4 g ( 42. 4 mraol) を化合物 a— 2の代わりに 用い、 参考例 1 — 3 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 f 一 3 7. 9 3 g ( 6 9. 8 ¾ ) を得た。
NMR (DMS 0 - ά 6)δ (p p m) ： 8. 1 7 ( 1 H, d, J = 5. 4 H z ) , 7. 4 4 ( 1 H, d， J = 5. 4 H z ) , 3, 9 9 ( 2 H, d, J = 7. 4 H z ) , 2. 0 2 - 2. 1 7 ( 1 H, m) ， 0. 8 9 ( 6 H, d， J = 6. 9 H z )
4 ) 7—アミ ノー 4 —イソプチルー 6 —二トロチエノ [ 3 , 2 — b〕 ピリジン一 5 ( 4 H) —オン （化合物 ）
化合物 f 一 3 4. 0 2 g ( 1 5. 0 fflmol) を化合物 a — 3の代わりに 用い、 参考例 1 一 4 ) , 5 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 f 2. 0 9 g ( 52. 2 を得た。
NMR (DMS O - d 6) δ ( p p m) ： 8. 1 8 ( 2 H, s ) ， 8. 1 3 ( 1 H, d， J = 5. 4 H z ) , 7. 3 4 ( 1 H, d， J = 5. 4 H z ) ， 3. 9 2 ( 2 H, d， J = 7. 4 H z ) ， 1. 9 8 - 2· 1 3 ( 1 H, m) , 0, 8 8 ( 6 H, d， J = 6. 9 H z )
参考例 7
4 —ァミ ノ 一 7 — n —ブチル一 5 —ニ トロチエノ [ 2， 3 - b ] ピ リ ジン一 6 ( 7 H) —オン （化合物 g )
1 ) 2 —モノ ー n—ブチルアミ ノチォフェ ン一 3 —カルボン酸メチ ル （化合物 g - 1 )
2 —アミ ノチォフェン— 3 —力ルボン酸メチルエステル [ Chem. Ber. 98, 3571 (1965)] を 3 —ア ミ ノチォフェン一 2 —カルボン酸メチルェ ステルの代わりに用い、 参考例 1 一 1 ) の方法に準じて反応を行い化 合物 g— 1 8. 6 9 g ( 40. 7 %) を得た。
NMR ( C D C 1 3 ) δ ( p p m) : 7. 2 5 - 7. 5 8 ( 1 H， b r ) , 7. 0 2 ( 1 H， d， J = 5. 4 H z ) , 6. 1 4 ( 1 H, d , J = 5. 4 H z ) , 3. 8 2 ( 3 H, s ) , 3. 2 6 ( 2 H, t， J = 6. 9 H z ) , 1. 6 8 — 1. 8 8 ( 2 H， m) ， 1. 3 3 - 1. 5 0 ( 2 H， m) , 0. 9 6 ( 3 H, t， J = 6. 9 H z )
2 ) 7 — n—ブチル— 6 H—チエノ [ 2， 3 — d ] ォキサジン一 4 , 6 ( 7 H) -ジオン （化合物 g— 2 )
化合物 g— 1 8. 6 9 g ( 40. 7 mmol) を化合物 a - 1 の代わりに 用い、 参考例 1 一 2 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 g— 2 4. 6 3 g ( 50. 4 を得た。
NMR (DMS 0 - d 6)5 ( p p m) : 7. 2 9 ( 2 H, s ) ， 3. 8 5 ( 2 H， t , J = 7. 4 H z ) , 1. 6 5 — 1. 7 6 ( 2 H, m) , 1. 3 1 — 1. 4 5 ( 2 H, m) ， 0. 9 2 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
3 ) 7 — n—プチルー 4 ーヒ ドロキシ一 5 —ニ トロチエノ [ 2， 3 - b ] ピリ ジン一 6 ( 7 H) 一オン （化合物 g— 3 )
化合物 g— 2 4. 6 3 g ( 20. 6 mmol) を化合物 a - 2の代わりに 用い、 参考例 1 — 3 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 g— 3 1.78 g ( 32. 3 ¼) を得た。
NMR (DMS O- de) δ (p pm) : 7.5 3 ( 1 H， d, J = 5.9 Hz) , 7.3 6 ( 1 H, d, J = 5.9 H z ) , 4.0 3 ( 2 H， t， J = 7· 4 Ηζ) , 1. 6 4— I. 7 5 ( 2 H, m) , 1. 3 0— 1. 4 3 ( 2 H, m) ， 0. 9 3 C 3 H, t， J = 7.4 H z )
4 ) 4—アミノー 7— n—プチルー 5—ニトロチエノ [2, 3— b〕 ピリ ジン一 6 ( 7 H) —オン （化合物 g)
化合物 g— 3 2. 0 6 g ( 7.6 8 mmol) を化合物 a— 3の代わりに 用い、 参考例 1 一 4 ) ， 5 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 g 1. 1 2 g ( 54.5 を得た。
NMR CDMS O- de) δ (p pm) ： 8.5 0 (2 H, s ) ， 7.7 4 ( 1 H, d， J = 5. 9 H z ) , 7.3 1 ( 1 H， d, J = 5· 9 H z ) ，
3. 9 4 ( 2 H, t， J = 7.4 H z ) , 1.5 4 - 1. 7 0 ( 2 H, m) , 1.2 4—1.4 1 ( 2 H, m) , 0. 9 2 ( 3 H， t, J = 7.4 H z ) 参考例 8
4—ァミ ノ一 5—ニトロ一 7— n—プロピルチェノ [2， 3 - b ] ピリジン一 6 ( 7 H) —オン （化合物 h)
1 ) 2—モノー n—プロピルアミ ノチォフェン一 3—力ルボン酸メ チル （化合物 h— 1 )
2—アミノチォフェン一 3—力ルボン酸メチルエステル [Chem.Ber.， 98, 3571(1965)] を 3—アミ ノチォフェン一 2—力ルボン酸メチルェ ステルの代わりに、 ヨウ化 n—プロピルをヨウ化 n—ブチルの代わり に用い、 参考例 1 — 1 ) の方法に準じて反応を行い化合物 h— 1
10. 7 6 g ( 54.ひ を得た。
2) 7— n—プロピル— 6 H—チエノ [2， 3 - d ] ォキサジン一
4, 6 ( 7 H) —ジオン （化合物 h— 2)
化合物 h— 1 10. 7 6 g ( 54.0 mmol) を化合物 a - 1の代わり に用い、 参考例 1 — 2 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 h— 2 7. 1 6 g ('62. 8 %) を得た。
NMR (DMS 0 - d 6) 5 ( p p m) : 7. 3 1 ( 1 H， d， J - 5. 9 H z ) , 6. 9 3 ( 1 H, d， J = 5. 9 H z ) , 3. 9 3 ( 2 H, t , J = 7. 4 H z ) , 1. 8 1 — 1. 9 5 ( 2 H, m) , 1. 0 4 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
3 ) 4 — ヒ ドロキシー 5 —ニ ト ロ 一 7 — n _プロ ピルチェノ [ 2 , 3 - b ] ピリ ジン一 6 ( 7 H) 一オン （化合物 h — 3 )
化合物 h— 2 7. 1 6 g ( 33. 9 mmol) を化合物 a — 2の代わりに 用い、 参考例 1 — 3 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 h— 3 6. 2 7 g ( 72. 8 を得た。
4 ) 4 一ア ミ ノ ー 5 —ニ ト ロ一 7 — n—プロ ピルチェノ [ 2 , 3 — b ] ピリ ジン一 6 ( 7 H) —オン （化合物 h )
化合物 h - 3 5. 0 8 g ( 20. 0 ramol) を化合物 a — 3の代わりに 用い、 参考例 1 — 4 ) , 5 ) の方法に準じて反応を行い、 化合物 h 3. 2 6 g ( 6 4. 4 ¾ ) を得た。
NMR (DMS O - d 6)5 ( p p m) ： 8. 3 7 ( 2 H , s ) , 7. 7 4 ( 1 H, d， J = 5. 9 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H， d， J = 5. 9 H z ) , 3. 9 1 ( 2 H， t， J = 7. 4 H z ) , 1. 6 3 - 1. 7 7 ( 2 H, m) ， 0. 9 2 ( 3 H, t , J = 7. 4 H z )
発明の効果
本発明により、 優れた気管支拡張作用、 免疫調節作用を有する新規 チエノイ ミ ダゾピリ ドン誘導体が提供される。

Claims

1. 式 （ I )
請
Figure imgf000050_0001
求
{式中、 Aおよび Bは異なって、 - S- 4まのたは- CH=を表し、 X- Y- Zは - NCR2)
8
- CH=N-または- N=CH-N(R2 ) - [式中、 R 2は水素、 低級アルキルまたは 範
- CH(R 3) -（CH2) n-R4 (式中、 R4はフエニルを表し、 πは 0または 1を表し、 R3は水素または低級アルキルを表す）を表す] をョ-表し、 は低級アル キルを表す } で表されるチェノィ ミダゾピリ ドン誘導体またはその薬 理上許容される塩。 .
2. Aが— S—、 Bが— C H =である請求項 1記載のチエノイ ミ ダゾ ピリ ドン誘導体またはその薬理上許容される塩。
3. Aがー C H =、 Bがー S である請求項 1記載のチエノイ ミ ダゾ ピリ ドン誘導体またはその薬理上許容される塩。
4. 薬理上許容される担体と請求項 1記載のチエノィ ミダゾピリ ドン 誘導体またはその薬理上許容される塩とから構成される医薬組成物。
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