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WO1993012769A1 - Preparation se desagrageant dans la bouche et elaboration de cette preparation - Google Patents

Preparation se desagrageant dans la bouche et elaboration de cette preparation Download PDF

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Publication number
WO1993012769A1
WO1993012769A1 PCT/JP1992/001631 JP9201631W WO9312769A1 WO 1993012769 A1 WO1993012769 A1 WO 1993012769A1 JP 9201631 W JP9201631 W JP 9201631W WO 9312769 A1 WO9312769 A1 WO 9312769A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
preparation
drying
solid preparation
solid
active ingredient
Prior art date
Application number
PCT/JP1992/001631
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Katsuhiro Masaki
Kazutoshi Ban
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FI943042A priority Critical patent/FI943042A7/fi
Priority to DE69227467T priority patent/DE69227467T2/de
Priority to EP92924919A priority patent/EP0651997B1/en
Priority to HU9401896A priority patent/HU219349B/hu
Priority to JP5511543A priority patent/JP2807346B2/ja
Priority to AU30959/92A priority patent/AU666509B2/en
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to KR1019940702199A priority patent/KR100256147B1/ko
Priority to RU94031158A priority patent/RU2109509C1/ru
Priority to CA002126669A priority patent/CA2126669C/en
Priority to US08/256,034 priority patent/US5466464A/en
Publication of WO1993012769A1 publication Critical patent/WO1993012769A1/ja
Priority to NO942403A priority patent/NO307404B1/no

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation having the strength that can be put to practical use in the same manner as ordinary tablets in the handling of the preparation, and has a practically sufficient solubility or disintegration property in the oral cavity, and a method for producing the same.
  • tablets and capsules which are commonly used as oral preparations, are often reluctant to swallow by elderly or children, and many patients do not want to take them because they are difficult to swallow or can be used in the pharynx or esophagus.
  • pain and discomfort may occur due to choking when taking the granules and the penetration of granules between dentures.
  • powders and granules break the bag and put the drug into the mouth, but the elderly and children often find it difficult to break the bag, and often spill it.
  • Syrups are the preferred dosage form for the elderly and children, but metered doses are difficult for elderly people and children because they are difficult to use. I can not expect use. Many elderly people also have difficulty carrying liquids to their mouths, and unless taken by a nurse, the dosage form is not always suitable for the elderly or children, considering the labor involved in taking them. .
  • Japanese Patent Publication No. Sho 62-50445 discloses a solid preparation comprising an open matrix network obtained by freezing an aqueous solution containing gelatin containing a pharmaceutical substance as a main component and sublimating the solvent. Is described.
  • the open matrix network has a density of 10 to 20 Omg / ni1 and has a rapid disintegration property in water that disintegrates in water within 10 seconds in a tablet disintegration test. Is explained. It is disclosed that it rapidly disintegrates in the patient's mouth in 1 to 2 seconds and is swallowed with saliva, thereby preventing exudation even in patients who do not want to take it.
  • Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2-300014 discloses that solid components such as sugars and active ingredients are slightly A wet tablet produced by temporarily adding a small amount of a volatile liquid binder sufficient to produce a wet lump into the mold and forcing the mixed lump into a mold to evaporate the liquid binder is used to form a tablet. It has been disclosed. However, since the wet tablet is forcibly filled and molded with a clay-like material and dried, air mixing and the like cannot be avoided, resulting in non-uniform drug content, uneven shape, non-uniform hardness, etc. It was inferior. Also, because of its manufacturing method, a special type II filling device is required, and it is not suitable for industrial production. Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-56412 discloses an oral dissolvable preparation obtained by freeze-drying saccharides. Although disclosed, the hardness of the drug product was low and could not be applied to ordinary PTP packaging, making it impractical for drug handling.
  • the present inventors have conducted extensive research on a new dosage form that can be applied to the elderly and children, is easy to take, is easy to handle, and can take an accurate amount. As a result, it disintegrates in the oral cavity in a short time without water.
  • a new dosage form has been completed that is easy to drink and easy to take out and handle.
  • this dosage form is practically useful because of its high industrial productivity, uniform drug content, and uniform shape.
  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising an active ingredient, a saccharide comprising lactose and Z or mannitol, and 0.121.2 ww% agar based on a solid component, and having a density of 40 Omg Zm 1 to 10 0 Omg Zm 1
  • This is related to an orally disintegrating solid preparation having sufficient strength for handling the preparation. This preparation disintegrates in the oral cavity in a short time without water and can be easily swallowed. Is possible and has sufficient strength to handle the drug product.
  • the present invention provides a saccharide composed of an active ingredient and lactose and ⁇ or mannitol in an aqueous agar solution having a concentration of 40 to 60 wZw% with respect to a solid component in a concentration of 0.3 to 2.0 wZw%, and filled into ⁇ form.
  • the present invention relates to a method for producing an oral disintegrating solid preparation having sufficient strength for the handling of the preparation, which is characterized in that the preparation is solidified and then dried.
  • the preparation of the present invention can be produced which is excellent in the uniformity of the weight of the preparation, the uniformity of the active ingredient content, and the uniformity of the shape.
  • drying can be performed by vacuum drying, ventilation drying, etc., and there is no complicated drying operation, and it is a production method with excellent industrial productivity.
  • the saccharides constituting the preparation of the present invention are lactose and / or mannitol which have good dispersibility in water and have appropriate solubility. Either one of these may be blended, or a mixture may be used. A structure exhibiting desired hardness and disintegration rate (dissolution rate) can be obtained regardless of their mixing ratio.
  • saccharides other than these such as sucrose, glucose, and sorbitol, cannot provide the desired structure, and even when lactose and / or mannitol are used in combination with other saccharides, the solubility is significantly delayed. I do.
  • the saccharides of the preparation of the present invention are solidified in a state of being dispersed (partially dissolved) in water together with the active ingredient, when the water is removed, some of the dispersed saccharides are dissolved without being dissolved. It is expected that the desired sugars will form the desired structure while binding. Therefore, the present invention is characterized by using lactose and Z or mannitol having good dispersibility and moderate solubility as saccharides.
  • the amount of the saccharide in the preparation of the present invention depends on the nature and amount of the active ingredient, but is at least 5 OwZw%, preferably 8 Ow, based on the whole solid component. Z w% or more, more preferably 90 w Z w% or more.
  • agar 0.1 to 1.2 wZw% of agar is used for the solid component (that is, the active ingredient and saccharide).
  • the suspension Due to the property that the agar aqueous solution rapidly solidifies in a jelly form at room temperature, the suspension is filled into mold (1) and then solidifies in a short time in a jelly form to prevent precipitation of solid components in the suspension. A uniform structure having hardness can be obtained.
  • Agar itself also forms part of the structure, which has the effect of improving the strength of the preparation.
  • mold (4) After filling into mold (4), it can be solidified in a short time in the form of jelly, which has the advantage that there is no deformation of the shape and that subsequent operations such as moving and drying of mold (2) are easy.
  • agar powder PS-7 and PS-8 manufactured by Ina Foods are mentioned.
  • the mixing ratio of agar is 0.12 to 1.2 wZw%, preferably 0.2 to 0.4 wZw%, based on the solid component.
  • a saccharide consisting of lactose and / or mannitol is suspended in an aqueous agar solution, filled into a ⁇ type, and solidified into a jelly. After drying, dry.
  • concentration of the aqueous agar solution is suitably from 0.3 to 2.0%, preferably from 0.3 to 0.8%.
  • the amount of the aqueous agar solution may be adjusted so that the mixing ratio of agar to the solid component is 0.1 to 1.2 wZw%, preferably 40 to 60 wZw% for the solid component. It is preferable to use an aqueous agar solution.
  • the concentration of the aqueous agar solution is lower than 0.3%, the advantageous effect of adding agar cannot be expected. If the concentration is higher than this, the disintegration in the oral cavity is delayed.
  • the active ingredient applied to the preparation of the present invention is not particularly limited as long as it can be dissolved or suspended in an aqueous agar solution.
  • Drugs for patients with difficulty swallowing tablets, the elderly, children, or By drinking without water, drugs that require medication during daily life, preparations for patients with restricted drinking water, and drugs for one-time use can be selected as preferred.
  • Drugs with high utility value include:
  • Non-steroid anti-inflammatory agents such as indomethacin, ibuprofen, ibufenac, alclofenac, diclofenac, mefenamic acid, flurbiprofen, flufenamic acid, ketoprofen, phenylbutazone, methyl salicylate,
  • Steroid anti-inflammatory drugs such as cortisone, hydrocortisone, prednisolone, dexamethasone, betamethasone dipropionate, betamethasone valerate, prednisolone, triamcinolone, fluocinoroacetonide,
  • Hypnotics such as valpital, tiopental, penobarbital, cyclovalpital,
  • Antiepileptic drugs such as ethosuximide, sodium pulp oxalate, acetazolamide, meprobamet,
  • Anti-perkins agents such as chlorzoxazone, lepodova,
  • Antiemetic agents such as metoclobramide and methoctamide hydrochloride, hormonal agents such as insulin, testosterone, methyltestosterone, progesterone, and estradiol;
  • Analgesics such as morphine, aspirin, kodin, acetoanilide and aminovirine;
  • Sulfa drugs such as sulfamin, sulfamonomethoxin, and sulfamethizole;
  • Coronary vasodilators such as nitroglycerin, isosorbide dinitrate, pentaerythritol tetranitrate, propanyl nitrate, dipyridamole, and papaverine hydrochloride;
  • Antiarrhythmic drugs such as ajmaline, pindolol, propranolol, quinidine, amrinone, and milrinone;
  • Cardiotonic agents such as caffeine, digoxin, digitoxin,
  • Calcium antagonists such as dicardipine hydrochloride, diltiazem hydrochloride, nivadipine, difudipine, nitredipine, disoldipine, nimodipine, nildipine,
  • Diphenhydramine hydrochloride carbinoxamine, diphenylviralin, Antihistamines such as fenvensamine, chlorpheniramine maleate, brompheniramine maleate, diphenylimidazole, clemizole, etc.
  • Antineoplastic agents such as fluorouracil, periracil, cytarabine, broxperidine, busulfan, actinomycin, bleomycin, mitomycin,
  • Diabetes drugs such as glibenclamide,
  • Gout remedies such as aloprinol, colchicine, benzbromarone, antiallergic drugs such as ketotifen fumarate, sodium cromoglycate, and amlexanox;
  • Antihypertensives such as clonidine, guanethidine sulfate, amosuralol hydrochloride, arasepril, delapril hydrochloride, enalapril maleate, central nervous system drugs such as indeloxazine hydrochloride, thiapride hydrochloride, biphemeran hydrochloride,
  • Skeletal muscle relaxants such as dantrolene sodium
  • Antispasmodics such as everidine hydrochloride, tizanidine hydrochloride, butylscopolamine, methylatropine bromide,
  • Agents for hyperlipidemia such as simvastatin and pravastatin sodium; bronchodilators such as formoterol fumarate, salbutamol sulfate, and propotterol hydrochloride;
  • ⁇ -adrenergic receptor blockers such as tamsyrosine hydrochloride and brazosin, hypoglycemic agents,
  • an animal drug with antipyretic analgesic / inflammation activity, peptic antiulcer activity include animal drugs for reproductive organs and other organs.
  • the range of the active ingredient is not particularly limited.
  • the amount of the active ingredient is not more than 50 wZw%, preferably not more than 20 wZw%, more preferably not more than 10 wZw%, based on the nature of the active ingredient.
  • the active ingredients applied are preferably those that do not give an unpleasant taste when dissolved.
  • flavors menthol, etc.
  • sweeteners aspartame (trade name), etc.
  • pigments pigments, stabilizers, preservatives, etc.
  • the density of the solid preparation of the present invention varies depending on the mixing ratio of each component, but is generally in the range of 400 to 100 OmgZml. A density of 600 to 900 rng / m 1 is desirable in relation to the strength and solubility of the solid product.
  • the solid preparation of the present invention has sufficient strength for handling the preparation and can be put to practical use like ordinary tablets.
  • “sufficient strength in handling the drug product” means the strength that can be applied to at least ordinary PTP packaging, and if it has this strength, it can be used for other handling such as delivery and carrying. It is thought that it can withstand enough.
  • the longitudinal hardness of the tablet can be mentioned.
  • the hardness varies depending on the size and shape of the tablet. For example, when the diameter is about 8.0 mm, it is 1.0 kg or more; 0 kg or more is preferred.
  • the solid preparation of the present invention can be of any size. In this case, it has enough strength to withstand removal from the PTP package.
  • oral disintegration means that the saliva has practically sufficient disintegration or solubility even without taking water in the oral cavity.
  • practically sufficient solubility or disintegration means that, although there are individual differences, it usually disintegrates or dissolves in the oral cavity in about 5 to 20 seconds.
  • the sugar-based structure of the preparation of the present invention is rapidly weakened by saliva in the oral cavity and gradually spreads or dissolves.
  • the intraoral compression that is, the pressure by the upper jaw and the tongue or the tongue By performing the "licking" action, etc., crushing or dissolving occurs in a shorter time.
  • the formulation of the present invention has a disintegration property in water in a tablet disintegration test of about 1 to 2 minutes or less depending on the shape, and does not show rapid disintegration. However, as mentioned above, it has sufficient disintegration or solubility in the oral cavity for practical use.
  • this formulation can be applied by using water or hot water that moistens the mouth.
  • this drug is taken with water as it is with ordinary tablets.
  • the dosage form of this formulation can be selected according to the patient's preference or the situation, as long as there is no restriction on the active ingredient.
  • An aqueous agar solution is prepared by an ordinary method.
  • For preparation add water to agar powder, for example. It can be easily performed by heating and melting.
  • lactose and Z or mannitol and the active ingredient to the aqueous agar solution to obtain a uniform suspension.
  • sweeteners, flavors, colorings, preservatives and the like may be added as appropriate.
  • the suspension is filled into a mold by a conventional method.
  • the filling is preferably performed at a temperature around room temperature. If the temperature is too high, it takes time for the filled suspension to solidify into a jelly-like form, and if the temperature is too low, it will solidify before filling and filling will not be smooth. Preferably, it is 15 to 3 (TC.
  • the mold used is not particularly limited, and for example, a metal mold and a resin film mold can be used. Preferably, it is applied to PTP packaging. This is a resin film having a large number of holes for storing tablets to be prepared.
  • a cover sheet for ordinary PTP packaging can be adhered to easily obtain a package of the solid preparation of the present invention.
  • the material of the sheet is not particularly limited, and examples thereof include polypropylene, polyvinyl chloride, and polyvinylidene chloride.
  • the shape of the ⁇ shape there is no particular limitation on the shape of the ⁇ shape, but it is preferable that the shape has a rounded hollow.
  • the suspension filled in mold ⁇ solidifies into a jelly-like form in a short time, facilitating the subsequent movement, transport or drying of mold ⁇ .
  • the surface of the suspension solidifies within 1 to 2 minutes at room temperature, depending on the size and shape of the formulation, and a certain shape can be obtained. By setting the temperature to low temperature if desired, it can be solidified in a jelly state in a shorter time.
  • the drying temperature of reduced pressure or ventilation drying may be a temperature within the range where the solidified product in the form of jelly does not freeze or re-dissolve.
  • the drying temperature under reduced pressure is preferably about 25 ° C to 35 ° C. In the case of ventilation drying, the temperature is about 3 to 15 ° C.
  • reducing pressure In this case, a pressure around a vacuum of not more than 75 O mmHg is preferable.
  • the drying time is set appropriately according to the drying method, drying conditions, and the size and shape of the preparation. For example, it takes about 2 to 5 hours for vacuum drying and about 1 to 6 for ventilation drying. Industrial applicability
  • the solid preparation of the present invention has the following utility.
  • the product has sufficient strength to handle the drug product, and is easy to take out, such as PTP packaging, which is applicable to ordinary tablets.
  • the solid preparation of the present invention has practically sufficient disintegration or solubility even without water in the oral cavity, is a preparation that is easy to take, and has the same ease of handling as ordinary tablets. It is a new formulation with high practicality, especially suitable for the elderly, dysphagia and children.
  • the preparation of the present invention which is portable, easy to take out, and can be taken without water, is suitable for those who need to take the medicine while taking daily life. This is also advantageous.
  • the method for producing the preparation of the present invention is a method useful for industrially producing the useful solid preparation as described above.
  • an aqueous solution of agar having an appropriate concentration is used in an amount of 40 to 60 wZw% based on the solid component, so that the suspension which is quantitatively filled in a liquid form in a liquid state can be shortened at room temperature. It is unique in that it solidifies in a jelly-like manner over time. This facilitates the handling of type III in the subsequent manufacturing process, and has a uniform weight and active ingredient content, with no loss of shape, and a uniform internal structure. A preparation having desired strength and disintegration property in the oral cavity can be obtained.
  • the disintegration or solubility of the solid preparation of the present invention in water was measured by a tablet disintegration test (Japanese Pharmacopoeia).
  • the values in Table 1 are the average values for 6 tablets.
  • the intra-oral decay time (average value of 10 people) is also shown.
  • the solid preparation of the present invention showed a crushing time of about 13 to 120 seconds in the tablet disintegration test.
  • the disintegration time in the oral cavity was about 5 to 20 seconds, although there were individual differences.
  • the hardness of the preparation of the present invention was measured with a hardness meter. The results are shown in Tables 2 and 3.
  • the longitudinal hardness of the solid preparation of the present invention has a hardness applicable to PTP packaging. In addition, there was little variation in hardness, and the hardness was as uniform as that of ordinary tablets.
  • Example 11 The weight deviation of the tablets obtained in Example 11 and the uniformity of the content of the active ingredient famotidine were determined.
  • (I) preferably 2 5-3 5 ° C, more preferably from 3 0 ° C temperature of the front and rear, -700 ⁇ - 760 ⁇ H g in 2 - 5 hours under reduced pressure to dryness.
  • (ii) preferably 3-15 ° C, more preferably 5-10. Dry under air at room temperature for 16 days, preferably 2-3 days.
  • Famotidine, lactose, and mannitol were used in the mixing ratio (weight) shown in Table 6 below. Dispersed in 85 parts of a 0.4% agar aqueous solution maintained at 35 to 40 ° C, and had a hole with a diameter of 11 mm. The PTP sheets were filled 200 1 each, and dried at 3 CTC, -76 OmmHg. The resulting tablets were approximately 10 mm in diameter. Table 6. Mixing ratio of preparations of Examples 3 to 7
  • This suspension was filled into the holes of two types of PTP sheets (made of polypropylene) with (a) 255 mg and (b) 51 Omg, respectively. Dry for 3 days while ventilating in step 5 to obtain a solid preparation.
  • the size of this preparation is as follows: (a) diameter: about 9.5 mm, thickness: about 4.2 mm, (b) diameter: about 12. Omm, thickness: about 5.2 mm.
  • a suspension obtained by the same treatment as in Example 8 except that 8.43 parts of the fragrance was used was filled into the holes of the PTP sheet by (a) 255 mg and (b) 51 Omg, respectively. Drying was performed in the same manner as in to obtain a solid preparation.
  • the size of this product was (a) diameter: about 9.5 mm, thickness: about 4.2 mm, (b) diameter: about 12.2 mm, and thickness: about 5.2 mm.
  • Example 1 85 parts of a 0.6% agar aqueous solution, 10 parts of famotidine, 135 parts of lactose, 20 parts of mannitol, 1.5 parts of aspartame, 0.1 part of citrate, 0.1 part of fragrance and 0.1 part of coloring agent The resulting suspension was treated in the same manner as in Example 8, and the resulting suspension was filled into PTP sheets (255 mg each) and dried in the same manner as in Example 8 to obtain a solid preparation with a diameter of about 9.5 mm. .
  • Example 1 1 85 parts of a 0.6% agar aqueous solution, 10 parts of famotidine, 135 parts of lactose, 20 parts of mannitol, 1.5 parts of aspartame, 0.1 part of citrate, 0.1 part of fragrance and 0.1 part of coloring agent The resulting suspension was treated in the same manner as in Example 8, and the resulting suspension was filled into PTP sheets (255 mg each) and dried in the same manner as in Example 8 to obtain a solid preparation with
  • a suspension was obtained by mixing 43 parts of a 0.4% aqueous agar solution with 10 parts of famotidine, 103 parts of lactose, 103 parts of mannitol, 1.0 part of aspartame, and 0 parts of quinic acid.
  • the suspension was filled into a PTP sheet in an amount of 128 mg at a time, and dried at 30 OmmHg to obtain a solid preparation.
  • a solid preparation can be produced in the same manner as in Example 1 or Example 8 using the following compounding ratio.
  • Dicardipine hydrochloride 10.0 parts Lactose 18.4 Mannitol 40.0 Aspartame 1.0 Force 0.6

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Description

明 細 書 口腔内崩壊製剤及びその製造法 技術分野
本発明は， 製剤の取扱い上， 通常の錠剤と同様に実用に供しうる 強度を有し， 且つ口腔内で実用上十分な溶解性または崩壊性を有す る固形製剤およびその製造法に関する。 背景技術
経口用の医薬品剤型が種々知られているが， 患者の飲みやすさを 考慮した剤型は少なく， 特に薬剤の服用に問題の多い高齢者や小児 に適した取り扱いやすい剤型の開発が求められている。
例えば， 経口用製剤として繁用されている錠剤やカプセル剤につ いては， 嚥下力が弱い高齢者や小児の場合， 飲みこみにくい， 咽頭， 食道につかえる等の理由から服用を嫌がる患者も多い。
散剤 > 顆粒剤では口腔内に残留し嚥下しずらく， 口中に不快感が 残る。 又， 高齢者では服用時にむせたり， 義歯間に顆粒が入り込み 疼痛， 不快感が生じるケースもある。 更には， 散剤， 頼粒剤では袋 を破って薬剤を口中に入れるが， 高齢者や小児には袋を破ることが 困難であったり， 一部こぼしたりすることも多い。
これらの経口剤では服用時に水を必要とじ， 特に高齢者や小児で は服用の困難性から大量の水を要するケースも多い。 しかし特に就 寝前では夜間の排尿の問題もあり， 水分の摂取をひかえたい現状も ある。 さらに日常生活を行いながら定期的に服用を要する患者では， 状況によっては常に水を用意するのが困難なケースも有り， 服薬コ ンプライアンスの低下につながる.ケースも多い。
シロップ剤等は， 高齢者や小児用に好ましいとされる剤型である が， 計量による服用は高齢者や小児には困難性が高く正しい量の服 用が期待できない。 中には液剤を口に運ぶ事にも困難をきたす高齢 者も多く， 看護人の手をかりる場合を除き， 服用時の手間を考える と必ずしも高齢者や小児に適した剤型とは言えない。
以上より， これからの高齢化社会を迎えるにあたり， 高齢者ほど 慢性疾患の罹患率が高く， 長期にわたり服用する傾向にある事を考 えると， 特に高齢者の服用に適した剤型の開発は急務と考えられる。 又， 生活の質を確保する点からも， 患者の能力， 生活状況に応じた， 飲みやすく， 取り扱いやすい剤型の開発が望まれる。
高齢者や小児もしくは服用を嫌がる患者に適する剤型として， 口 腔内で溶解もしくは崩壞する薬剤がいくつか知られている。 例えば， 特公昭 6 2 - 5 0 4 4 5号公報には， 医薬物質を含むゼラチンを主 成分とする水溶液を凍結し， 溶媒を昇華させて得られた解放マトリ ックス網状構造体からなる固形製剤が記載されている。 この解放マ トリックス網状構造体は， 1 0〜2 0 O m g /ni 1の密度を有し， 錠剤用崩壊試験で， 水中で 1 0秒以内で崩壊する水による急速な崩 壊性を有することが説明されている。 患者の口中で 1〜2秒で急速 に崩壊し， だ液とともに飲みこまれるため, 服用を嫌がる患者にお いてもはき出すのを防げることが開示されている。
しかし， 本開放マトリックス構造体は， その急速な崩壞性を有す る構造ゆえに， 硬度の測定が不可能な程もろく， 強度が十分ではな かった。 従って通常の錠剤に用いられる取り出しの簡便な P T P (Press Through Pack) 包装等は適用できず， シールをはぎ取る形式の特別 の包装形態を必要とし， 又， 製剤の配送 ,· 携帯中， あるいは服用時 に製剤を取り出す際等に製剤のくずれ， 割れが生じやすく， 取り扱 い上の困難性が高い。 更に湿度に敏感であり， 製剤を手に持っただ けでも表面がベとつくなどの問題があった。 従って製剤の取り扱い に注意を要し， 特に高齢者や小児が取り扱うには問題が多く， 実用 上適した剤型とは言えない。
特開平 2— 3 0 0 1 4号には糖， 活性成分等の固形成分にわずか に湿潤した塊を生成するのに充分な少量の揮発性液体結合剤を一時 的に加え混合した塊を， 成形型枠中に強制的に押し込み液体結合剤 を蒸発させて製造する湿製錠剤が開示されている。 しかし， 当該湿 製錠剤は粘土状物を強制的に充填成形して乾燥するため空気の混入 等がさけられず薬物含量の不均一， 形状のバラツキ， 硬度の不均一 等を生じ， 実用性に劣るものであった。 又， その製造方法ゆえに， 特別な鍀型充填装置を必要とし， 工業的生産に適するものではなか 特開平 3 - 5 6 4 1 2号には糖類を凍結乾燥してなる口腔内溶解 性製剤が開示されているが， 製剤の硬度が低く， 通常の P T P包装 には適用できず， 製剤取扱い上実用性の低いものであった。
又， 製造上も铸型に充填する懸濁液の粘度が高く， 通常の液体充填 装置を用いることができず， 特別の充填装置を必要とし， 又， 粘度 が高いため， 形状のバラツキ， 製剤重量の不均一等を生じやすく， 工業的生産性に劣るものであった。 発明の開示
本発明者らは高齢者や小児にも適用できる， 服用しやすく， 取り 扱いやすい上， 正確な量の服用が可能な新しい剤型を鋭意研究した 結果， 口腔内で水なしでも短時間で崩壊し飲みやすい上， 薬剤の取 り出し， 取り扱いも容易である新しい剤型を完成させたものである。 しかも， 本剤型は工業的生産性に傻れ， 薬剤の含量均一性， 形状 の一定性を備えた実用上有用なものである。
すなわち， 本発明は， 活性成分と乳糖および Zまたはマンニトー ルからなる糖類と， 固形成分に対し 0 . 1 2 1 . 2 w w %の寒 天からなる， 密度が 4 0 O m g Zm 1乃至 1 0 0 O m g Zm 1であ る製剤取扱い上十分な強度を有する口腔内崩壊性の固形製剤に係る ものであり， 本製剤は口腔内で水なしでも短時間で崩壊し容易に飲 み込むことが可能である上， 製剤取扱い上十分な強度を有し， 通常 A
4
の錠剤に適用される Ρ Τ Ρ等の取り出しの簡便な包装形態が適用で き， 又， 配送， 携帯， 取り出し後の取り扱いに特段の制約がなく実 用性が高い製剤である。
また， 本発明は， 活性成分と乳糖および Ζまたはマンニトールか らなる糖類を， 固形成分に対し 40〜60 wZw %の濃度 0. 3〜2. 0 wZw%寒天水溶液に滕濁し， 铸型に充填しゼリ一状に固化させた 後， 乾燥を行うことを特徵とする製剤取扱い上十分な強度を有する 口腔内崩壌性固形製剤の製造法に係るものである。 本製造法によれ ば製剤の重量均一性， 活性成分含量均一性， 並びに形状の一定性に 優れた本発明製剤を製造することができる。 しかも乾燥が減圧乾燥， 通風乾燥等で行え， 乾燥に係る操作の煩雑性もなく， 工業的生産性 に優れた製造方法である。
以下， 本発明の詳細を説明する。
本発明の製剤を構成する糖類は， 水に対する分散性が良好で適度 な溶解度を有する乳糖および またはマンニトールである。 これら はいずれか一方だけを配合してもよいし， 混合物を用いてもよい。 それらの混合割合に拘らず所望の硬度および崩壊速度 （溶解速度） を示す構造体を得ることができる。 しかし， これら以外の糖類例え ばショ糖， グルコース， ソルビトールなどでは所望の構造体を得る ことができず， 乳糖およびノまたはマンニトールとその他の糖類を 混合して使用した場合でも， 溶解性が著しく遅延する。
本発明製剤の糖類は， 活性成分とともに水に分散 （一部溶解） さ れた状態で固化された後， 水分が除去される際に， 溶解せずに分散 している糖を一部溶解している糖が結合させながら所望の構造体を 形成するものと予想される。 従って本発明は糖類として良好な分散 性と， 適度な溶解度を有する乳糖および Zまたはマンニトールを用 いる点に特徵を有するものである。
本発明製剤における糖類の配合量は活性成分の性質 ·量にもよる が固形成分全体に対して 5 O wZw%以上であり， 好ましくは 8 O w Z w %以上， さらに好ましくは 9 0 wZ w %以上である。
つぎに本発明は固形成分 （すなわち活性成分と糖類等） に対して， 0. 12〜1. 2 wZw %の寒天を用いる。 寒天を加えることによって，
① 寒天水溶液が室温下で急速にゼリー状に固化する性質により， 懸濁液を铸型に充填後， 短時間でゼリー状に固化し， 懸濁液中 の固形成分の沈殿等を防ぎ一定の硬度を有する均一な構造体を 得ることができる。
② また， 寒天自体も構造体の一部を形成し， 製剤の強度を向上 させる効果を有する。
③ ゼリー状に固化していることにより， 乾燥の工程において減 圧条件による乾燥面の膨張が押えられ， 膨張によって生じる硬 度の低下， 形状のバラツキを防ぐことができる。
④ 特に減圧もしくは通風乾燥の場合には， 水分子とともに寒天 の一部が製剤の上部表面に移動することにより， 製剤表面の構 造体の強度が更に向上する。
⑤ 鍀型に充填後， 短時間でゼリー状に固化することにより， 形 状のくずれがなく， その後の铸型の移動， 乾燥等の操作が容易 となる等の有利な点が挙げられる。
寒天以外でも， ゼリー状に固化する物質， 例えばゼラチン等が知 られているがゼリー状に固化する温度が適当ではない， 固化に時間 を要する等操作性に劣る他， 乾燥した製剤が適当な硬度並びに溶解 性を有さず， 目的とする製剤が得られないと予想される。
寒天としては特に制限はなく， 好ましくは日本薬局方品が用いら れる。 例えば寒天末 P S - 7 , P S - 8 (伊奈食品製） が挙げられ る。
寒天の配合割合は固形成分に対して 0. 12〜1. 2 wZw %であり， 好ましくは 0. 2〜0. 4 wZw %である。
本発明の構造体を製造するには， 乳糖および またはマンニトー ルからなる糖類を寒天水溶液に懸濁し， 铸型に充填， ゼリー状に固 化したのち， 乾燥する。 寒天水溶液の濃度は， 0. 3〜2. 0 %好ましく は 0 . 3〜0 . 8 %が適当である。 また， 寒天水溶液の使用量は， 固形成分に対する寒天の配合割合が 0. 12〜； 1. 2 wZw %となる様に 調製すればよいが， 好ましくは固形成分に対して 40〜60 wZw %の 寒天水溶液を用いるのがよい。
寒天水溶液の濃度が， 0. 3 %より低い場合は， 寒天を配合した有利 な効果が期待できない。 また， 濃度がこれ以上高い場合は， 口腔内 での崩壞性が遅延する。
本発明製剤に適用される活性成分としては， 寒天水溶液中に溶解 または懸濁させることができるものであれば特に限定はなく， 錠剤 の嚥下困難者， 高齢者， 小児を対象とした薬剤， あるいは水なしで 飲めることにより， 日常生活を行いながら投薬を必要とする薬剤， 飲水制限のある患者用製剤， 頓服用薬剤等が好ましいものとしてあ げられる。
利用価値の高い薬剤としては，
(R) — 5— [ ( 1ーメチルー 3 —インドリル） カルボニル] 一 4， 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロー 1 H—ベンズイミダゾールハイ ドロク 口ライ ドおよびその塩， オンダンセトロン， グラニセトロンなどの セロトニン 5 H T 3 受容体拮抗薬，
インドメタシン， イブプロフェン， イブフエナック， アルクロフエ ナック， ジクロフヱナック， メフエナム酸， フルルビプロフェン， フルフエナム酸， ケトプロフ ίン， フヱニルブタゾン， サリチル酸 メチルなどの非ステロイ ド系抗炎症剤， '
コルチゾン， ヒドロコルチゾン， プレドニゾロン, デキサメタゾン， ジプロピオン酸べタメサゾン， 吉草酸ベタメタゾン， プレドニゾロ ン， トリアムシノロン， フルオシノロァセトニドなどのステロイ ド 系抗炎症剤，
ベンド口フルメチアジド， ポリチアジド， メチクロチアジド， トリ クロルメチアジド， チクロベンチアジド， ペンチルヒ ドロクロロチ アジド， ヒ ドロクロ口チアジド， ブメタニドなどの利尿剤， ェモナプリ ド， ジァゼパム， ニトラゼパム， フルニトラザパ厶， 口 ラゼバム， プラゼパム， フルジァセパム， クロナゼパム， クロルプ ロマジン， レセルピン， クロフルベリロール， トリフルペリ ドール， ハロペリ ドール， モペロンなどの抗精神病剤，
バルピタール， チォペンタール， フヱノバルビタール， シクロバル ピタールなどの催眠剤，
エトサクシミ ド， パルプ口酸ナトリウム， ァセタゾラミ ド， メプロ バメ一トなどの抗てんかん剤，
クロルゾキサゾン， レポドバなどの抗パーキンス剤，
メ トクロブラミ ド， 塩酸メ トク口プラミ ドなどの制吐剤， インスリン， テストステロン， メチルテス トステロン， プロゲステ ロン， エス トラジオールなどのホルモン剤，
モルヒネ， アスピリ ン， コディン， ァセトァニリ ド， アミノ ビリ ン などの鎮痛剤，
スルファ ミ ン， スルファモノメ トキシン， スルファメチゾールなど のサルファ剤，
ニトログリセリン， 硝酸ィソソルビド， 四硝酸ペンタエリスリ トー ル， プロパニルニトレート， ジピリダモール， 塩酸パパべリ ンなど の冠血管拡張剤，
ファモチジン， シメチジン， 塩酸ラニチジン， 塩酸ロキサジンァセ タートなどの H 2 受容体拮抗剤，
アジマリン， ピンドロール， プロプラノロール， キニジン， アムリ ノン， ミルリノ ンなどの抗不整脈治療剤，
カフヱイン， ジゴキシン， ジギトキシンなどの強心剤，
塩酸二カルジピン， 塩酸ジルチアゼム， ニバジピン， 二フヱジピン， ニトレジピン， 二ゾルジピン， ニモジピン， ニルジピンなどのカル シゥム拮抗薬，
塩酸ジフェンヒ ドラミン， カルビノキサミン， ジフヱ二ルビラリン， フェンべンズァミ ン， マレイン酸クロルフエ二ラミ ン， マレイン酸 ブロムフエ二ラミ ン， ジフエ二ルイ ミダゾール， クレミゾールなど の抗ヒスタミン剤，
テトラサイクリン， ォキシテトラサイクリ ン， メタサイク リン， ド キシサイクリン， ミノサイクリン， クロラムフヱニコール類， エリ スロマイシン類， リンコマイシン， ペニシリン G , ク リ ングマイシ ン， カナマイシン， クロラムフエ二コール， フラジオマイシン， ス トレプトマイシン， ゲンタマイシンなどの抗生物質，
5—フルォロウラシル， ゥラシル， シタラビン， ブロクスゥリジン， ブスルファン， ァクチノマイシン， ブレオマイシン， マイ トマイシ ンなどの抗悪性腫瘍剤，
グリベンクラミ ドなどの糖尿病薬，
ァロプリノール， コルヒチン， ベンズブロマロンなどの通風治療薬， フマル酸ケトチフェン， クロモグリク酸ナトリウム， アンレキサノ クスなどの抗アレルギー剤，
クロ二ジン， 硫酸グァネチジン， 塩酸ァモスラロール， ァラセプリ ル， 塩酸デラプリル， マレイン酸ェナラプリルなどの降圧剤, 塩酸インデロキサジン， 塩酸チアプリ ド， 塩酸ビフエメランなどの 中枢神経系用薬，
ダントロレンナトリウムなどの骨格筋弛緩剤，
塩酸エベリジン， 塩酸チザニジン， ブチルスコポラミ ン， 臭化メチ ルァトロピンなどの鎮痙剤，
シンバスタチン， プラバスタチンナトリウムなどの高脂血症用剤， フマル酸フォルモテロール， 硫酸サルブタモール， 塩酸プロ力テロ一 ルなどの気管支拡張剤，
塩酸タムシロシン， ブラゾシンなどの αァドレナリン受容体遮断薬， 血糖降下剤，
経口避妊薬，
又は解熱鎮痛消炎活性， 消化性抗潰瘍活性等を有する動物薬もしく は生殖器官用等各器官用動物薬等が挙げられる。
又， 医薬品に限らず造影剤等の診断用薬品， 健康食品や機能性食 品， 口臭除去剤や歯垢染色剤等の口腔用薬剤等， 本製剤の特性を活 かした様々な用途に応用ができるものであり活性成分の範囲は特に 制限されない。
活性成分の配合量は， その性質にもよるが固形成分全体の 5 0 w Zw%以下であり好ましくは， 2 0 wZw%以下， さらに好ましく は 1 0 wZw%以下である。
一般に， 適用する活性成分は溶解時に不快な味を呈しない成分が 好ましい。 不快な味を呈する成分に応用する場合は， 適当な味の隠 ベい処理を施すことが好ましい。
また， 寒天水溶液中には. 必要により香料 （メントールなど） や 甘味料 （アスパルテーム （商品名） など） ， 色素， 安定化剤， 保存 料などを添加してもよい。
本発明の固形製剤の密度は， 各配合成分の配合割合によつて変動 するが， 概ね 4 0 0〜 1 0 0 OmgZm lの範囲内である。 固形製 剤の強度ならびに溶解性との関連から， 6 0 0〜9 0 0 rng/m 1 の密度が望ましい。
本発明の固形製剤は， 製剤取扱い上十分な強度を有し， 通常の錠 剤と同様に実用に供しうるものである。 ここに， 『製剤取扱い上十 分な強度』 とは， 最低限通常の P TP包装に適用可能な強度であり， この強度を有していればそれ以外の取扱い， 例えば配送， 携帯等に も十分耐えうると考えられる。
P T P包装に適用可能な強度すなわち， 通常の P T P包装のカバー シートから製剤を押し出して取り出すことが可能な強度のめやすと して， 錠剤の縦方向の硬度が挙げられる。 その硬度は錠剤の大きさ， 形状により異なるが， 例えば直径約 8. Ommの時 1. 0 k g以上， 直径約 1 0. Ommの時 1. 5 k g以上， 直径約 1 2. Ommの時 2. 0 k g以上が好ましい。 本発明の固形製剤は， いずれの大きさ の場合にも P T P包装からの取り出しに十分耐えうる強度を有する ものである。
本発明の 『口腔内崩壞性』 とは， 口腔内で水を服用することなし でも， だ液により実用上十分な崩壞性もしくは溶解性を有すること を意味する。 ここに実用上十分な溶解性または崩壊性とは， 個人差 もあるが， 通常口腔内で 5〜2 0秒程度で崩壌もしくは溶解するこ とを示すものである。
本発明製剤の糖を主体とする構造体は口腔内で急速にだ液により 脆弱化し， 次第に廣壊もしくは溶解するものであるが， 更に， 口腔 内の圧迫すなわち上ァゴと舌による圧力あるいは舌による "舐める" 動作等が行われることによって, より短時間で崩壌もしくは溶解す る。
本発明の製剤は錠剤用崩壞試験における水中での崩壌性が， 形状 にもよるがほぼ I〜2分以内であり， 急速な崩壊性を示すものでは ない。 しかし， 上述の通り口腔内においては実用上十分な崩壊もし くは溶解性を有するものである。
口腔内め乾いたあるいはだ液の少ない人においては， 口中を湿ら す程度の水もしくは湯を用いることにより， 本製剤を適用すること もできる。
また， 本製剤を口腔内で崩壊もしくは溶解した後， または一部崩 壊もしくは溶解した状態で少量の水とともに飲むこともできる。 こ のような服用方法においても飲み込みやすさ； あるいは用いる水の 量がわずかですむ等の本製剤のメリッ 卜を享受できる。
尚， 本製剤を通常の錠剤と同様に水とともにそのまま服用しても 何らさしつかえはない。 本製剤は， 含有する活性成分による制限が ない限り， 患者の好みに応じてあるいは状況に応じてこれらの服用 方法を選択できるものである。
次に本発明製剤の製造法において説明する。
常法により寒天水溶液を調製する。 調製は例えば寒天末に水を加 え加熱溶解することによって容易に行うことができる。
乳糖および Zまたはマンニトールと活性成分を寒天水溶液に加え， 均一な懸濁液を得る。 所望により， 甘味料， 香料， 着色料， 保存料 等を適時加えてもよい。
次に懸濁液を常法により铸型に充填する。 充填は室温前後の温度 で行うことが好ましい。 温度が高すぎると充填した懸濁液がゼリ一 状に固化するのに時間を要し， 又， 温度が低すぎると充填前に固化 して充填がスムーズにいかない。 好ましくは 1 5〜3 (TCである。 使用される鍀型としては， 特に制限はなく， 例えば金属製の铸型， 樹脂フィルム製の铸型を用いることができる。 好ましくは， P T P 包装に適用される錠剤を格納するための多数の穴を有する樹脂フィ ルムシ一トである。
当該シートに充填，乾燥後， 通常の P T P包装用のカバーシート を付着させて容易に本発明固体製剤の包装品を得ることができる。 シートの材質に特に制限はなく， 例えばポリプロピレン， ポリ塩化 ビニル， ポリ塩化ビニリデン等が挙げられる。
铸型の形状に特に制限はないが， 丸みがかった形状のくぼみを有 するものが好ましい。
鋅型に充填した懸濁液は短時間でゼリ一状に固化し， その後の鍀 型の移動 '運搬， あるいは乾燥工程が容易になる。
製剤の大きさ形状にもよるが室温下で 1〜2分以内に懸濁液の表 面が固化し， 一定の形状が得られる。 所望により低温条件におくこ とにより， 更に短時間でゼリ一状に固化させることができる。
次にゼリー状に固化した製剤を乾燥する。 乾燥方法は， 本固型製 剤の特性を損なわないものであれば， いずれでもよい。 好ましくは 減圧乾燥もしくは通風乾燥である。 減圧もしくは通風乾燥の乾燥温 度はゼリ一状に固化した製剤が凍結しない温度乃至再溶解しない範 囲温度のであればよく， 好ましくは減圧乾燥の場合は 2 5 °C〜3 5 °C程度， 通風乾燥の場合には 3〜1 5 °C程度である。 減圧する場合 には一 7 5 O mmH g以下の真空付近が好ましい。
乾燥時間は乾燥方法， 乾燥条件， および製剤の大きさ ·形状によ り適時設定される。 例えば減圧乾燥の場合 2〜 5時間程度であり， 通風乾燥の場合 1〜6曰程度である。 産業上の利用可能性
本発明の固形製剤は以下の有用性を有する。
( 1 ) 口腔内で水なしでも実用上十分な崩壊性もしくは溶解性を有 し， 又飲みこみが容易 （服用しやすい） 。
( 2 ) 服用方法として水なしでの服用の他， 少量の水を用いる， あ るいは錠剤同様水で服用する等の人の能力， 好み， 服用時の 状況に合わせた方法の選択が可能であり， 服用コンプライア ンスの向上が期待される。
( 3 ) 湿度に強く， 通常の錠剤同様取り出し後の製剤を手で持って もべトついたりせず取扱いが容易。
( 4 ) 重量均一性並びに活性成分含量均一性を有し， 服用時の計量 あるいは取り出し時のこぼし等がなく， 正確な量の服用が可 能。
( 5 ) 製剤取扱上十分な強度を有し， 通常の錠剤に適用される取り 出しの容易な包装形態， 例えば P T P包装が適用でき， 製剤 の取り出しが容易。
( 6 ) 製剤の包装， 運搬あるいは携帯時においても通常の錠剤と同 様の取扱いが可能。
従って， 本発明の固形製剤は， 口腔内で水なしでも実用上十分な 崩壌性もしくは溶解性を有し， 服用しやすい製剤であると同時に通 常の錠剤と同等の取り扱い易さを備えた製剤であり， 特に高齢者， 嚥下困難者や小児の服用にも適す ， 実用性の高い新しい剤型であ る。 又， 携帯可能で取り出しが簡便であり， 更に水なしでも服用で きる本発明製剤は， 日常生活を行いながら服用を必要とする人にと つても有利である。
又， 本発明の製剤の製造法は， 上述のような有用な固形製剤をェ 業的に生産する上で有用な方法である。 本発明製造法は適当な濃度 の寒天水溶液を固形成分に対して 4 0〜6 0 w Zw %用いることに より， 液状のまま定量的に铸型に充填された懸濁液が室温下で短時 間でゼリ一状に固化する点に特徵を有する。 これによつてその後の 製造工程での鋅型の取い扱いが容易になるとともに， 重量及び活性 成分含量が均一であり， しかも形状のくずれもなく， 内部の構造体 も均一性の保たれた所望の強度及び口腔内崩壊性を有する製剤を得 ることができる。
又， ゼリー状に固化された状態において乾燥を行うため， 形状の くずれを心配することもなく， 特別な装置も必要とせず， 安価で簡 便な減圧もしくは通風乾燥によっても. 十分に水分の除去された均 —な製剤を得ることができ， 工業的生産性が高い。
本発明の製造法において铸型として P T P用のプラスチック容器 を用いることも可能であり， 乾燥後， 常法によってカバーシートを 付着することによつて簡便に P T P包装製品を得ることも可能であ る。
以下， 本発明の固形製剤の有用性を具体的に示す。
( 1 ) 崩壊もしくは溶解性
本発明固形製剤の水中での崩壊もしくは溶解性を錠剤用崩 壊試験 （日本薬局方） により測定した。 表 1中の値は 6錠の 平均値である。 又， 口腔内での崩壌時間 （1 0人の平均値） を同じく示す。 表 1 . 錠 剤 用 崩 壞 試 験
Figure imgf000016_0001
注） * 1 実施例 2 (a) における口腔内崩壊時間は
1 0秒であった。
* 2 実施例 2 (b) における口腔内崩壊時間は
1 1秒であった。
以上， 本発明の固形製剤は錠剤用崩壌試験では 1 3〜1 2 0秒程 度の萌壊時間を示した。 口腔内での崩壊時間は個人差があるものの およそ 5〜2 0秒程度であった。
(2) 硬度
硬度計により本発明製剤の硬度を測定した, 結果を表 2お よび表 3に示す。
表 2.
①硬度の均一性 （縦方向）
Figure imgf000017_0001
標準偏差
RSD% = x 100
平均
表 3 .
②硬度 （平均値）
実施例 Not 硬度 （10錠の平均） kg 製剤の直径 実施例 1 (縦方向） 2.9 (横方向） 3.4 約 9.9mni
2 (a) " 1.82 〃 2.87 約 7.7mm
2 (b) 〃 2.58 〃 3.28 約 9.9mm
3 " 2.5 約 10.0mm
4 " 2.1
5 〃 2.0 〃
6 〃 1.8 〃
7 〃 1.8 〃
10 〃 3.25 約 9.5mm
本発明固形製剤の縦方向の硬度は， いずれも P T P包装に適用可 能な硬度を有する。 又， 硬度のバラツキも少なく， 通常の錠剤と同 程度の硬度の均一性'を有していた。
( 3 ) 重量偏差並びに活性成分含量均一性
実施例 1 1で得られた錠剤の重量偏差ならびに活性成分で あるファモチジンの含量の均一性を求めた。 尚， ファモチジ ン定量値は H P L C法によって求め, .計算値に対する％によ つて示した。 結果を表 4に示す。
表 4. 重量偏差ならびに含量均一性試験
Figure imgf000019_0001
上記重量偏差試験並びに含量均一性試験によれば， 本発明の固形 製剤は十分に実用化の可能な重量並びに活性成分含量の均一性を有 することが証明された。
(4) P TP包装押し出し試験
本発明の固形製剤の入った実施例 9 (a) および 9 (b) の PTP包装を用いてカバーシートからの押し出し， 取り出 しによる製剤の破損を調べた。
カバーシー トからの押し出した際に製剤に "割れ くずれ 欠け" が生じた数を目視によって測定した。 表 5中の数値は， "割れ くずれ 欠け" のあった製剤数 （錠） 試験数 （錠） を示す。 表 5 . P T P包装押し出し試験 試験者 A B C D E F 口 n 1 難例 9 (a) 0/50 0/50 0/50 0/50 0X50 0/50 0/300 難例 9 (b) 0/20 0/20 0/20 0/20 0/20 0/20 0/120
本発明製剤は P T P包装からの取り出しにおいて， 問題となるよ うな "割れ くずれ 欠け" の発生がなく， 取扱い上十分な強度を 有していることが示された。 発明を実施するための最良の形態
(製造例）
好ましい本発明製剤の製造例を以下に示すが、 本製造例は本発明 の範囲を何等限定するものではない。
本発明製剤の記合割合
Figure imgf000020_0001
0. 3-2. 0%, 好ましくは 0. 3-0. 8%の寒天水溶液を調製し， 上記組成 物を加え混合し， 懸濁状にする。 この懸濁を室温下錚型に充填し、 以下のいずれかの条件にて乾燥し， 本発明製剤を得ることができる。 乾燥条件
( i ) 好ましくは 2 5— 3 5 °C, より好ましくは 3 0 °C前後の温度 下， -700〜- 760腳 Hgで 2 - 5時間減圧乾燥する。 (ii) 好ましくは 3— 1 5°C, より好ましくは 5— 1 0。C下， 1一 6 日間好ましくは 2— 3日間通風乾燥する。
さらに， 上記製造例を用いた本発明口腔内製剤を実施例として詳 述する。
実施例 1
0. 4 %寒天水溶液 1 00部にファモチジン 1 0部， 乳糖 89部， マンニトール 1 0 0部及びアスパルテーム 0. 5部を加え混合し， 懸濁状にする。 この懸濁液を直径 1 0. 5mmの銬型に 2 5 5 mg ずつ充填し， 30で， 一 76 OmmH gで乾燥して水分を除去し， 固形製剤を得た。 固形製剤は口腔内で十分な崩壊性を示し， 水なし で容易に飲み込むことができた。
実施例 2
0. 4 %寒天水溶液 85部にファモチジン 20部， 乳糖 87部， マンニトール 60部， 1ーメントール 1部及びアスパルテーム 2部 を加え混合し， 懸濁状にする。 この懸濁液を （a) 直径 8. Omm の铸型に 1 23mgまたは （b) 直径 1 0. 5 mmの銬型に 255mg ずつ充填し， 30°C, — 76 OmmH gで乾燥して水分を除去し， 固形製剤を得た。 できた錠剤の直径並びに厚さは （a) 直径： 7. 7 mm, 厚さ ： 3. 1 mm (b) 直径： 9. 9 mm, 厚き 3. 7 mm であった。
実施例 3乃至 7
ファモチジン， 乳糖， マンニトールを下表 6の配合割合 （重量） で使用し， 35で〜 40°Cに保温した 0. 4%寒天水溶液 8 5部に 分散したのち， 直径 1 1 mmの穴を有する P TPシートに 200 1ずつ充填し， 3 CTC, - 76 OmmH gで乾燥した。 できた錠剤 は直径約 1 0 mmであった。 表 6. 実施例 3乃至 7の製剤の配合割合
Figure imgf000022_0001
実施例 8
0. 6 %寒天水溶液 85部にアスパルテーム 1. 5部， クェン酸 Na 1. 0部を溶解し， 更にファモチジン 1 0部， 乳糖 1 30部， マンニトール 20部， 香料 1. 4部， 着色料 0. 1部を加え， 混合 して懸濁液を得た。 この懸濁液を 2種類の P TPシート （ポリプロ ビレン製） の穴にそれぞれ （a) 255mgずつ， （b) 5 1 Omg づっ充填した。 5でで通風しながら 3日間乾燥を行い固形製剤を得 本製剤の大きさは， （a) 直径：約 9. 5mm, 厚さ：約 4. 2 mm, (b) 直径：約 1 2. Omm， 厚さ ：約 5. 2 mmであった。
実施例 9
実施例 8において香料を 8. 43部用いた以外は， 同様に処理し て得られた懸濁液を， PTPシートの穴に （a) 255mg, (b) 51 Omgずつ充填し, 実施例 8と同様に乾燥して固形製剤を得た。 本製剤の大きさは （a) 直径：約 9. 5 mm, 厚さ：約 4. 2 mm, (b) 直径：約 1 2. Omm, 厚さ ：約 5. 2 mmであった。
本固形製剤の入った PTPシー卜に常法によりアルミシートを付 着して P TP包装品を得た。 実施例 1 o
0. 6%寒天水溶液 85部， ファモチジン 10部， ラク トース 1 35 部， マンニトール 20部， アスパルテーム 1. 5部， クェン酸 Na l. 0部， 香料 3. 34部及び着色料 0. 1部を用いて実施例 8と同様 に処理して得られた懸濁液を P T Pシー卜に 255 mgずつ充填し て， 実施例 8と同様に乾燥し， 直径約 9. 5 mmの固形製剤を得た。 実施例 1 1
0. 4%寒天水溶液 43部にファモチジン 1 0部ラク トース 6 3 部マンニトール 1 0部， ァスパルチーム 1. 0部， クェン酸 N a l . 0部を混合し懸濁液を得た。 この懸濁液を P TPシートに 1 28mg ずつ充填し 30で， 一 76 OmmH gで乾燥し， 固形製剤を得た。 以下の配合割合を用いて， 実施例 1 もしくは実施例 8と同様にし て， 固形製剤を製造し得る。
実施例 12
フマール酸フオルモテロール 0. 04部 乳糖 79. 16〃 マンニトール 20. 00〃 アスパルテーム 0. 50〃 力 0. 30〃 計 00. 00部 実施例 13
塩酸二カルジピン 10. 0 部 乳糖 1 8. 4 マンニトール 40. 0 アスパルテーム 1. 0 力 0. 6
計 200. 0 部

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 活性成分と乳糖および/またはマンニトールからなる糖類と、 固形成分に対し 0.12〜1.2 w/w%の寒天からなる密度 が 4 0 Omg/m 1乃至 1 0 0 Omg/m 1である製剤取扱い 上十分な強度を有する口腔内崩壊性の固形製剤。
2 . 活性成分と乳糖および Zまたはマンニ トールからなる糖類を、 固形成分に対し 4 0〜60 w/w%の濃度 O. S Z. OWZW 寒天水溶液に懸濁し、.铸型に充填しゼリ一状に固化させた後 乾燥を行うことにより製造される請求の範囲第 1項記載の固形製 剤。
3 . 乾燥を減圧乾燥若しくは通風乾燥により行うことにより製造 される請求の範囲第 2項記載の固形製剤。
4 活性成分と乳糖および Zまたはマンニトールからなる糖類を、 固形成分に対し 40〜60 wZw%の濃度 0.3〜2.0 wZ w%寒天水溶液に懸濁し、 铸型に充填しゼリ一状に固化させた後 乾燥を行うことを特徴とする製剤取扱い上十分な強度を有する 口腔内崩壊性の固形製剤の製造法。
乾燥を减圧乾燥若しくは通風乾燥により行うものである請求 の範囲第 4項記載の製造法。
铸型が P T P包装用樹脂フィルムシ一トであることを特徴と する請求の範囲第 4項記載の製造法。
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