WO1993013101A1

WO1993013101A1 - Compose de pyridonecarboxylate, son utilisation pharmaceutique et compose spiro

Info

Publication number: WO1993013101A1
Application number: PCT/JP1992/001739
Authority: WO
Inventors: Kazuhiko Araki; Tsuyoshi Kuroda; Kazuhiro Tsutsumi; Hirotaka Isoshima
Original assignee: Japan Tobacco Inc; Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Japan Tobacco Inc; Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1991-12-27
Filing date: 1992-12-24
Publication date: 1993-07-08
Anticipated expiration: 1994-06-27

Description

明細書

ピリドンカルボン酸化合物、およびその医薬用途、ならびにスピロ化合物

「技術分野」

本発明は、抗菌剤として極めてすぐれた新規なピリドンカルボン酸化合物およびその医薬用途、ならびに該ピリドンカルボン酸化合物の合成中間体として有用なスピロ化合物に関する。

「背景技術」

キノ口ンカルボン酸系抗菌剤化合物としてキノリン骨格の 7位に種々の環状ァミノ基を有する化合物が開発されている。その中で、環状アミノ基として窒素原子を含むスピロ化合物が知られている。たとえば、特開平 1一 2 2 6 8 8 3号公報、特開平 2— 2 8 9 5 8 3号公報にはキノロン骨格の 7位環状アミノ体として一般式

(式中、各記号は上記明細書に記載の通りである。）

により表わされるスピロ置換基を有する化合物が開示されている。また、特開平 3 - 9 5 1 7 6号公報にはキノロン骨格の 7位環状アミノ体として一般式

ヽ Z . (CH2)

(式中、各記号は上記明細書に記載の通りである。）

により表わされるスピロ置換基を有する化合物が開示されている。

今日、ピリドンカルボン酸系抗菌剤として、グラム陰性菌に対する強い抗菌力と同様に、グラム陽性菌に対して従来のピリドンカルボン酸化合物に比べて著しく強く、かつ、広い抗菌力を有する化合物の創製が望まれている。

「発明の開示」

本努明者らは、研究を重ねた結果、新規なスピロ環を有する化合物がグラム陰性菌に対する強い抗菌力と同様に、グラム陽性菌に対して従来のピリドンカルボン酸化合物に比べて著しく強く、かつ、広い抗菌力を有することを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は以下の通りである。

(1) 一般式

〔式中、 R ¹ は水素、アルキル、置換アルキル、シァノ、一 C O O R ³ (ここで、 R³ は水素、アルキルまたはァラルキルを示す。）、一般式

- (CH₂)P -N ' CI O

、R^S

(ここで、 R⁴ 、 R ⁵ は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキル、ァシル、アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、または R⁴ 、 R ⁵ は互いに結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 Pは 0または 1〜 3の整数を示す。）、または一般式

(ここで、 R ⁶、 R⁷ は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキル、ァシル、アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、または R⁶ 、 R⁷ は互いに結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 Ζは酸素原子または硫黄原子を示し、 qは 0または 1〜3の整数を示す。）を示し、

R² は水素またはアルキルを示し、

X、 Yは同一または異なって酸素原子、硫黄原子または— NR⁸ ― (ここで、 R⁸ は水素、アルキル、ァラルキルまたはァミノ保護基を示す。但し、 X、 Yが共に一 NR⁸ —であるとき、 R⁸ は同一または異なっていてもよい。）を示し、

1、 mは 0または 1〜3の整数を示し、 nは 0または 1〜2の整数を示す。但し、 1 +m≤ 3である。

Qは一般式

(ここで、 R³ はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、置換基を有していてもよいフエニル、ァミノ、またはモノまたはジアルキルァミノを、

R ¹⁽¹は氷素、

R¹¹は一 COOR¹³ (ここで R¹³は水素、アルキル、ァラルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示す。）、

R ¹²は水素、ハロゲン、ァミノ、モノまたはジアルキルァミノ、アルキル、置換アルキル、水酸基またはアルコキシ、

H a 1はハロゲン、

Aは =N—または

=C (R¹⁴) 一

(ここで、 R"は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキ'シ、置換アルコキシまたはシァノを示す。）、または、 R⁹ は R^ieまたは R¹⁴と共に環を形成していてもよく、または、は R¹¹と共に環を形成していてもよく、その環は酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含むことがあり、さらにアルキル、置換アルキル、 =◦、一 OHで置換されていてもよい。）を示す。；）

により表わされるピリドンカルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る

(2) Qが一般式

(式中、 R^s ' は R^s のうちアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、置換基を有していてもよいフエ二ル、ァミノ、またはモノまたはジアルキルアミノを示し、 R"は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはシァノを示し、または、 R⁸ ' は R"と共に環を形成していてもよく、その環は酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含むことがあり、さらにアルキル、置換アルキル、 =◦、 -OH で置換されていてもよい。また、他の記号は前記と同義である。）である前記 (1) に記載のピリドン力ルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。

(3) ( 1) 7— (4—べンジルー 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一^ Tル）一 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4 ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(2) 7— （4—ベンジルー I一ォキサ -4， 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8ーメ卜キシー 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、

(3) 7— （4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9 -ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(4) 7— （4一べンジルー 1一ォキサ— 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥ ' ンデクー 9ーィル）一 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(5) 1—シクロプロピル一 6， 8—ジフルォロ一 1 , 4—ジヒドロ一 7— ( « 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9—ィル） — 4ーォキソー 3—キノリンカルボン酸、

( 6) 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1， 4—ジヒドロ一 7— ( 4ーメチルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク— 9—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(7) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 7— ( 1 —ォキサー 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク— 9一ィル）一 4一ォキソ一 3 一キノリンカルボン酸、

(8) 7— （4一ァセチルー 1一ォキサ— 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

( 9) 1ーシクロプロピル一 7— （4一エトキシカルボ二ルー 1一ォキサ— 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 6 -フルオロー 1 , 4ージヒドロー 4一才キソ一 3—キノリンカルボン酸、

(10) 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1， 4—ジヒドロー 7— ( 9—ォキサー 2， 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デク— 2—ィル） — 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(11) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 7— （4—ォキサー 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク— 9一ィル）一 4一ォキソ一 3

* 一キノリンカルボン酸、

(12) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 7— ( 1 —メチルー 4一ォキサ一し 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 (13) 1—シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒドロ一 7— （ 4一ォキサ一 1， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4ーォキソー 3—キノリンカルボン酸、

(14) 7— （4一第 3級一ブトキシカルボ二ルー 1 , 4, 9一トリァザスピロ C5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4

—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(15) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 4一ォキソ一7- (1, 4, 9—トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9ーィル）一 3—キノリンカルボン酸、

(16) 7 - (4一ァセチルー 1， 4, 9—トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 Iーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(17) 1ーシクロブ口ピル一 7— （1， 4一ジメチルー 1, 4, 9—トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一6—フルオロー 1, 4—ジヒドロー 8 ーメトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(18) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （4一ォキサ一1, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル） ― 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(19) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ— 5—メチルー 7— （4一ォキサ一 1， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(20) 1 -シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ— 7— (4—ォキサ一 1, 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 8—ィル）一 4一ォキソ一 3 一キノリンカルボン酸、

ズ 21). 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 7— （ 3，メチルー 4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 8 ーメトキシー 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、

(22) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （ 3—ヒドロキシメチル一 4一ォキサ一 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9— ィル）一 8—メトキシ一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(23) 1—シクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 7— （ 9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル） — 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(24) 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 1—メチルアミノー 7— （ 9ーォキサー 2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デク一 2—ィル） — 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(25) 1ーシクロプロピル _ 7— （ 1 , 3—ジォキサ— 8—ァザスピロ〔4. 5〕デクー 8—ィル）一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(26) 1—シクロプロピル一 6 _フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （2—メチルー 1 , 3—ジォキサー 8—ァザスピロ〔4. 5〕デクー 8— ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(27) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ - 7 - ( 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(28) 1—シクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 7— （3—メトキシメチルー 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(30) 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 7— （ 9ーメチルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(31) 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （ 9ーメチル— 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デク— 2—ィル） — 4一才キソー 3—キノリンカルボン酸、

(32) 5—アミノー 7— （4一べンジルー 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1—シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4ージヒドロ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(35) (S) — 1 0— (4—べンジルー 1—ォキサ— 4, 9ージァザスピロ！: 5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 9一フルオロー 2, 3—ジヒドロー 3—メチル一 7—ォキソ一 7H—ピリド〔1. 2. 3— d e〕〔1. 4〕ベンズォキサジン一 6一力ルボン酸、

(37) 7— （9一ベンジル一 6—ォキサ -2， 9 -ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 -ジヒドロー 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(41) 7 - (4一ベンジルー 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメトキシ一 1, 4ージヒドロー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(42) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4—ジヒドロ一 8—メトキシ — 7— （ 9—メチルー 6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ〔4， 5〕デクー 2— ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(43) 7— （8—べンジルー 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナー 2—ィル）一 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(46) 7- (4一ァセチルー 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一9一ィル）一 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 —ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(48) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7— （ 1ーォキサー 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9ーィル）一 4—ォキソ一 3 一キノリンカルボン酸、

(49) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 4—ォキソ一3—キノリンカルボン酸、

(50) 8—クロロー 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （1一ォキサ一4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(54) (S) — 9—フルオロー 2, 3—ジヒドロ一 3—メチルー 1 0— （ 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9ーィル）一 7—ォキソ— 7H—ピリド〔 1. 2. 3— d e〕〔 1. 4〕ベンズォキサジン一 6—力ルボン酸、

(55) 5—アミノー 1 ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 7— ( 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 4一才キソ一 3—キノリンカルボン酸、

(56) 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— ( 6—ォキサ— 2， 9ージァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4—ォキソ— 3—キノリンカルボン酸、

(57) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7 - ( 6—ォキサー 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル） — 4一ォキソ— 3—キノリンカルボン酸、

(59) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 7— （ 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル） — 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(60) 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1， 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 7— （5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナ一 2—ィル） — 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(75) 1ーシクロプロピル— 6—フルオロー 7— ( 9—ホルミル一 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピ α 〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 1 , 4ージヒドロ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(76) 1ーシクロプロピル— 6—フルオロー 7— ( 9—ホルミル— 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 8 -メトキシ一 1， 4一ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(77) 7— （4一ベンジル— 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1 — ( 2, 4—ジフルオロフェニル）一 6, 8—ジフルォ口一 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(78) 1一（2, 4—ジフルオロフニニル）一 6, 8—ジフルオロー 1, 4一ジヒドロ一 7— （ 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカ儿ボン酸、

(79) 1—シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ —7— （1—ォキサ一 4, 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 8—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(80) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メ卜キシ一 7— （4—メチルー 1一ォキサ— 4， 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 8—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(81) 1—シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— (2—メチル一 1, 3—ジォキサ— 8—ァザスピロ〔4. 5〕デク— 8— ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(82) 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （1, 3—ジォキサー 8—ァザスピロ〔4 5〕デク— 8—ィル）一4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、および

(84) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 4ージヒドロー 8—メ卜キシ — 7— (3—メトキシメチルー 2—ォキサ一 1, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸から選ばれる前記 (1) に記載のピリドン力ルポン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。

(4) Xがー NR⁸ ― (ここで R⁸ は前記と同義である。）のとき、 Υは酸素原子であり、 Xが酸素原子のとき、 Υは一NR⁸ — （ここで R⁸ は前記と同義である。）であり、 Qは一般式

(式中、 R^s " は R⁹ ' のうちアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、置換基を有していてもよいフエニル、ァミノ、またはモノまたはジアルキルアミノを示し、 R¹⁴' は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはシァノを示し、他の記号は前記と同義である。）である前記 (1)または (2)に記載のピリドン力ルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。

(5) (2) 7— （4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(18) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ - 7 - (4—ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク - 9—ィル） ― 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、

(21) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 7— ( 3—メチルー 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 8 ーメトキシー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(22) 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1， 4—ジヒドロー 7— （ 3—ヒド oキシメチルー 4一ォキサ— 1， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9— ィル）一 8—メトキシー 4 _ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(23) 1—シクロプロピル一 6 -フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 7— （9一ォキサ— 2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(27) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8 -メトキシ一 7— （ 6—ォキサ— 2， 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デク一 2—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(28) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 7— ( 3—メトキシメチル— 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク ^ 9一ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(41) 7— （4一べンジル一 1一ォキサ一 4， 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメトキシ一 1 , 4ージヒドロー 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、

(42) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 7— (9—メチルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2— ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(43) 7— （8—べンジルー 5—ォキサ一 2， 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナ一 2—ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(49) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシ - 7- (1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル） ― 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(59) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— (6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ〔4. 5〕デク一 2—ィル）一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(60) 1—シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ〔3.· 5) ノナー 2—ィル） — 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(76) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （9一ホルミル一 6—ォキサ -2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル） — 8—メトキシー 1, 4— ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(79) 1—シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （1一ォキサ一4, 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 8—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(80) 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （4ーメチルー 1一ォキサ一 4, 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 8—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、および

(84) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （3—メトキシメチルー 2—ォキサ一 1, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4ーォキソ— 3—キノリンカルボン酸から選ばれる前記 (1) に記載のピリドンカルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。

(6) 一般式

〔式中、 R' は水素、アルキル、ァラルキルまたはその他のァミノ保護基を示し、 R¹ は水素、アルキル、置換アルキル、シァノ、 — CO〇R³ (ここで、 R³ は水素、アルキルまたはァラルキルを示す。）、一般式

(ここで、 R⁴、 R⁵ は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキル、ァシル、アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、または R⁴、 R⁵ は互いに結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 pは 0または 1〜 3の整数を示す。）、または一般式

(ここで、 R⁶、 R⁷ は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキル、ァシル、アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、または R⁶ 、 R⁷ は互いに結合し :隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 Zは酸素原子または硫黄原子を示し、 qは 0または 1〜3の整数を示す。）を示し、

R² は水素またはアルキルを示し、

Xは一 NR⁸ — （ここで、 R⁸ は水素、アルキル、ァラルキルまたはアミノ保護基を示す。）または酸素原子を示し、 Yは酸素原子を示し、

1、 mは 0または 1〜3の整数を示し、 nは 0または 1〜2の整数を示す。但し、 1 +m≤ 3である。〕

により表されるスピロ化合物およびその塩。

(7) —般式

(式中、 Xは一 NR ⁸ —を示し、 Yは酸素原子または— NR ⁸ —を示し、 n ' は 1または 2の整数を示し、 n " は 0または 1〜2の整数を示し、他の記号は前記と同義である。）により表されるスピロ化合物およびその塩。

(8) 前記 (1)〜(5)に記載のピリドンカルボン酸化合物またはその薬理学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。

本明細書において、各置換基の定義は次の通りである。

ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を示す。

アルキルとはメチル、ェチル、プロピル、イソブロピル、ブチル、イソブチル、第 2級ブチル、第 3級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどの炭素数 1〜2 0、好ましくは炭素数 1〜6の直鎖状または分技鎖状のァルキルを示す。置換アルキルとはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、水酸基、炭素数 1〜6のアルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、第 3級ブトキシ、ペンチルォキン、へキシルォキシなど）、ァシルォキシ（ァセチルォキシ、プロピオニルォキシ、ベンゾィルォキシなど）、フエニル、置換フエニル〔置換基としてはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数 1〜6のアルコキシ、炭素数 1〜6のアルキル、炭素数 1〜 6のハロゲン化アルキル（トリフルォロメチル、ジフルォロメチル、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルなど）、炭素数 1〜 6のアルキルまたは炭素数 1〜 1 0のァシルで置換されていてもよいアミノ（アミソ、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジブチルァミノ、ホルミルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、ベンゾィルァミノなど）などが挙げられる。〕の 1〜3個で置換されたアルキルであって、それら具体例としては、トリフルォロメチル、トリフルォロェチル、ジフルォロメチル、フルォロメチル、トリク口ロメチル、ヒドロキシメチル、 1ーヒドロキシェチル、 2—ヒドロキシェチル、メトキシメチル、エトキシメチル、 1 ーメトキシェチル、 2—メトキシェチル、 2—エトキシェチル、 2 , 2—ジメトキシェチル、 2 , 2—ジェトキシェチル、ベンジル、 2—フエニルェチル、ベンズヒドリル、 3—フエニルプロピル、 4一クロ口ベンジル、 4—メトキシベンジル、 3— トリフルォロメチルベンジル、 2—ジメチルァミノベンジル、 2— （4一フルオロフェニル）ェチルなどが挙げられる。

シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの炭素数 3〜1 0、好ましくは炭素数 3〜 7のシクロアルキルを示す。置換シクロアルキルの置換基としてはハロゲン、アルキル、トリフルォロメチルなどが挙げられる。

アルケニルとはビニル、 1一プロぺニル、ァリル、イソプロぺニル、 2—ブテニル、 2—ペンテニル、 3—へキセニルなどの炭素数 2〜2 0、好ましくは炭素数 2〜 6のアルケニルを示す。置換アルケニルの置換基としてはハロゲン、水酸基、アルコキシ、フヱニル、置換フヱニルなどが挙げられる。

アルコキシとはメトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、第 3級ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシなどが挙げられ、好ましくは炭素数 1〜6である。置換アルコキシの置換基としてはハロゲン、水酸基、アルコキシ、フヱニル、置換フヱニルなどが挙げられる。

モノまたはジアルキルァミノとはメチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルアミノ、ジェチルァミノ、プロピルァミノ、ジプロピルァミノ、ブチルァミノ、，ジブチルァミノ、メチルェチルァミノ、メチルプロピルァミノ、メチルプチルァミノなどが挙げられる。好ましくは炭素数 1〜 6のアルキルで置換されたモノまたはジアルキルァミノである。アルコキシカルボニルとはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロボキジカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第 3級ブトキシカルボニルなどが挙げられ、好ましくはアルコキシ部の炭素数が 1〜 6である。

ァリールとはフエニル、ナフチルなどが挙げられ、置換基を有していてもよいフエニルの置換基とはハロゲン、アルキル、アルコキシ、ァミノ、ニトロ、水酸基などが挙げられる。

ァラルキルとは芳香環上にハロゲン、ァルキル、アルコキシ、トリフルォ口メチル、水酸基、ニトロ、ァミノから選ばれる置換基の 1〜3個を有していてもよいベンジル、フエニルェチル、フヱニルプロピル、フヱニルブチル、ナフチルメチルなどが挙げられ、好ましくはアルキル部の炭素数が 1〜6である。その例としては 0—、 m—または p—クロ口ベンジル、 0—、 m—または p—メチルベンジル、 o—、 m—または p—メトキシベンジル、 0—、 m—または p—トリフルォロメチルベンジル、 0—、 m—または ρ—ヒドロキシベンジル、 0—、 m—または p—二トロベンジル、 0—、 m -または p—ァミノべンジルなどである。ァシルとはホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピバロィルなどのアルカノィル、好ましくは炭素数 1〜6のアルカノィル、またはベンゾィル、トルオイル、ナフトイルなどのァロイルを示す。

ァミノ保護基とは有機合成上、通常に用いられる保護基であり、その例としてはベンジル、 3 , 4—ジメトキシベンジル、ジフエニルメチル、ビス（4ーメトキシフエニル）メチル、 2—二トロベンジル、トリフエニルメチル、フエナシル、ァセチル、トリフルォロアセチル、ベンジルォキシカルボニル、第 3級ブトキシ力ルボニルなどが挙げられる。

生体内で加水分解されうるエステルのエステル残基とはァセトキシメチル、ピゾロイルォキシメチル、 1ーァセトキシェチル、 1一ビバロイルォキシェチルなどのアルカノィルォキシアルキルエステル、ェトキシカルボニルォキシメチル、 1一エトキシカルボニルォキシェチルなどのアルコキシカルボニルォキシアル- ルエステル、フ夕リジル、ジメトキシフタリジルなどのエステル、力ルバモイルメチル、力ルバモイルェチル、 N—メチルカルバモイルメチル、 N， N—ジメチルカルバモイルメチル、 N, N—ジェチルカルバモイルメチルなどの力ルバモイルアルキルエステル、メトキシメチル、メトキシェチルなどのアルコキシアルキルエステルまたは 5—メチルー 1 , 3 —ジォキソレン一 2 —オン一 4—ィルメチルエステル、アミノメチル、アミノエチル、ァミノプロピルなどのアミノアルキルエステル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルァミノプロピル、ェチルアミノメチル、ェチルアミノエチル、ェチルァミノプロピル、ジメチルァミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルァミノプロピル、ジェチルァミノメチル、ジェチルアミノエチル、ジェチルァミノプロピルなどのアルキルアミノアルキルエステル、モルホリノェチルなどのモルホリノアルキルエステル、ピぺリジノエチルなどのピぺリジノアルキルエステル、メチルフエニルァミノなどのアルキルフヱニルァミノエステルなどを挙げることができる。

R ⁴、 R ⁵ または R ⁶、 R ⁷ が互いに結合して隣接する窒素原子とともに形成する複素環とは少なくとも 1個の窒素原子を含有した 5〜 7員の複素環であつて、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、 4—アルキル置換ピぺラジン（例えば 4ーメチルビペラジン）などが挙げられる。 R ⁹ が R ^{I Q}または R ^{1 4}と共に形成する環、または、 R ¹。が R ^{1 1}と共に形成する環を含有する Qとは従来のキノロン骨格およびナフチリジン骨格として知られているキノロンおよびナフチリジンを母核とするものであって、例えば、次の一般式

〔ここで、 Z ¹ は酸素原子、硫黄原子または一 NR ⁸— (ここで R ^sは前記と同義である。）を示し、 Z² は酸素子または硫黄原子を示し、 R ^{1 5}は水素またはァルキルを示し、 R ¹⁶はシァノ、ルバモイル、モノまたはジアルキル力ルバモイル、アルコキシカルボニル、ル、ニトロまたはトリフルォロメチルを示す。〕などのキノロンおよびナフチリジン誘導体を挙げることができ、これらはニューキノ口ン系抗菌剤化合物の母核としていずれも良く知られたものである。

—般式（ I ) 、（V I ) または（VII) の化合物の塩としては酸付加塩、金属塩、重金属塩などであり、酸付加塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸との塩、酢酸、ブロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン酸、 p —トルエンスルホン酸、ァスコルビン酸などの有機酸との塩などが挙げられ、金属塩としてはアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウムなどの塩）、あるいは重金属塩（銅、亜鉗、鉄、金、銀、白金、マンガンなどの塩）、さらに、リジン、オル二チン、アルギニン、 -ァラニンなのァミノ酸との塩が挙げられる。

一般式（ I ) 、 (V I ) または（VII) の化合物に不斉炭素原子が存在する場合、本堯明はそれに由来する光学異性体、ジァステレオマー、ェナンチォマーまたはそれらのラセミ体を包含する。また、本癸明には幾何異性体も包含されるとともに水和物も包含される。

本発明のピリドンカルボン酸化合物（ I ) は、例えば以下に示す合成法により製造することができる。

合成法 1

上記定義 Qの 7位がフッ素等のハロゲン原子であるキノロンまたはナフチリジン誘導体と、一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされるスピロ化合物（以下、化合物（V) と称することもある。）を縮合させ、必要に応じカルボン酸、塩またはエステルに交換する方法。

この縮合反応自体はよく知られたものであり、例えば、上記のごときキノロンまたはナフチリジン誘導体に対し化合物（V) を 1〜8倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下、 0〜2 0 0 °C、好ましくは 3 0〜1 5 0 °Cで 1〜4 8時間かけて行えばよい。適当な溶媒としては水、メタノール、エタノール、プロバノールなどのアルコ一ル類、ァセトニトリル、ピリジン、ジメチルホル厶ァミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホリックアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドンなどが使用できる。この際、脱酸剤として、 1 , 8—ジァザビシクロ〔5 . 4 . 0〕ゥンデカー 7—ェン、トリェチルァミンなどの有機塩基または炭酸力リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力リゥ厶、炭酸水素ナトリウ厶などの無機塩基を使用してもよい。

合成法 2

上記定義 Qのごときキノロンおよびナフチリジン誘導体から導かれる一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物（以下、化合物（ιν')と称することもある。）と、化合物（V) のスピロ化合物を縮合させ、一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物（以下、化合物（r) と称することもある。）を得、さらに塩基で処理する方法。

この縮合反応は、化合物（[ν')に対し化合物（V) を 1〜8倍モル使用し、無溶媒あるいは適当な溶媒の存在下 0〜150°C、好ましくは 30〜1 00°Cで i 〜48時間かけて行う。適当な溶媒としては水、アルコール類（メタノール、ェタノ一ル、ブロパノールなど）、ァセトニトリル、ピリジン、ジメチルホル厶ァミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホリックアミド、 1ーメチルー 2—ピロリドンなどが使用できる。この際、脱酸剤としてトリェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕ゥンデカー 7-ェンなどの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ガリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を使用してもよい。

また化合物（Γ)に作用させる塩基としては卜リエチルァミン、し 8—ジァザビンクロ〔5. 4. 0〕ゥンデカー 7—ェンなどの有機塩基または水素化ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸ナトリウム、炭酸水素力リウム、炭酸水素ナトリゥム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基が挙げられる。適当な溶媒としては水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノールなど）あるいはそれらの混合物などが使用できる。

また、化合物（I) を製造するための合成原料である一般式（V) のスピロ化合物は以下に示す製法により製造することができる。（なお本明細書において、

Meはメチルを、 E tはェチルを、 Bzはベンゾィルを、 Bnはべンジルを、 Acはァセチルを、 B 0 cは第 3級ブトキシカルボニルを、 Phはフヱニルを意味する。）

化合物（V) の中で、 Xが酸素でかつ Yがー NR⁸ —であるスピロ化合物および Xがー NR⁸ —でかつ Yが酸素であるスピロ化合物は以下の製法 1〜4の工程により製造することができる。

製法 1 (c"'〉工程 D ,

(Β') CO (C")

製法 1 (続き）

(上記反応工程中、 R，は水素、アルキル、ァラルキルまたはその他のアミノ保護基を示し、 R" はアルキルまたはァラルキルを示し、 R ⁸'は R ⁸ の水素以外の基を示し、 R ⁸"は R ⁸'より炭素数が 1少ないアルキル、ァラルキルまたは置換基を有していてもよいフエニルを示し、他の記号は前記と同義である。）

工程 aはジメチルスルホキシド中、水素化ナトリウムの存在下に、化合物（A) とトリメチルォキソスルホニゥムィォダイドを氷冷下または室温下に反応させることにより化合物（B) を得る工程である。

工程 a ' はクロ口ホルム、塩化メチレン、トルエンなどの溶媒中、塩化アルミ二ル厶、ヨウ化亜紛などのルイス酸の存在下に、化合物（A) にトリメチルシリルニトリルを作用させることにより化合物（Β ' ) を得る工程である。

工程 b ' はエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、化合物 (Β ' ) を水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニウムナトリウムなどと共に還元反応に付すことにより化合物（C ' ) を得る工程である。

工程 b " はトルエン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、水中あるいはそれらの混合物中、ピリジン、トリェチルァミンなどの有機塩基あるいは水酸化ナトリウム、水酸化力リウ厶、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥ厶などの無機塩基の存在下、化合物（C' ) をギ酸—無水酢酸、ァセチルクロリド、無水酢酸などのァシル化剤と作用させることにより化合物（C " ) を得る工程である。

工程 b "'はエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、化合物 (C ) を水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニウムナトリウム、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム—ヨウ素などと共に還元反応に付すことによって化合物（C) を得る工程である。

工程 b ""は、 R' が水素以外のときに、水、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類中、パラジウム炭素触媒の存在下に水素添加するか、また、パラジゥム炭素触媒の存在下ヒドラジン 1水和物を加え還流することにより化合物（C"' ) を得る工程である。また、酸、アルカリによる加水分解によつ . ても化合物（C "' ) を得ることができる。

工程 bは水、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、クロロホルムなどの塩素化炭化水素類、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミド、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、または無溶媒下で、化合物 ( B ) と R ⁸'— NH₂ のァミンを化合物（B ) に対し当モル以上使用して室温から加温下にて反応させることにより化合物（C ) を得る工程である。好ましくは 5 0 °Cで 1 . 5時間反応させる。

工程 cは水、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類またはこれらの混合溶媒中、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛、炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥムなど）、有機塩基（トリエチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジンなど）の存在下、化合物（C ) とクロル酢酸クロリドを氷冷下または室温下に反応させることによって化合物（D ) を得る工程である。

工程 dはトルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミド、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類中、水素化ナトリウム、水素化力リウムなどの存在下、化合物（C ) とクロル酢酸エステルを反応させることにより化合物（E ) を得る工程である。

工程 eはジメチルスルホキシド、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミド、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類中、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム、水酸化カルシウム、水素化ナトリゥ厶、水素化カリウムなど、または水酸化カリウムと中性アルミナの混合物を用いてもよい）、または有機塩基（トリェチル了ミン、ジシクロへキシル了ミン、 N—メチルモルホリン、ピリジンなど) の存在下、氷冷下または室温下に化合物 (D) を反応させることにより化合物（F ) を得る工程である。

また、工程 f はトルエン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類中、化合物（E ) を加熱還流することによって化合物（F) を得る工程である。

工程 gはエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、化合物（F) を水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（2—メトキシエトキシ）アルミ二ゥ厶ナトリウム、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム一ヨウ素などと共に還元反応に付すことによって化合物（G) を得る工程である。

工程 g' および g " の反応は工程 gと同様の操作により行うことができる。工程 ' はメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類中、化合物（F) をパラジウム炭素触媒の存在下に水素添加するか、またはパラジウム炭素触媒の存在下ヒドラジン 1水和物を加え還流することにより化合物（F ' ) を得る工程である。また、酸、アルカリによる加水分解によっても化合物（F' ) を得ることができる。

工程 Γ 、 Γ 、および m' の反応は工程 Γ と同様の操作により行うことができる。

n f " はトルエン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、エーテル、水中、あるいはそれらの混合物中、ピリジン、トリェチルァミンなどの有機塩基あるいは水酸化ナト ' Jゥム、水酸化力リゥム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥムなどの無機塩基の存在下、化合物（F' ) をギ酸ー無水酢酸、ァセチルクロリド、無水酢酸などのァシル化剤、ヨウ化メチル、ベンジルクロリドなどのアルキル化剤と作用させることにより化合物（F " ) を得る工程である。

工程 f の反応は工程 f " と同様の操作により行うことができる。

製法 2 ：

(上記工程中、各記号は前記と同義である。）

工程 hは、化合物（A) をエタノール、メタノール、プロパノールなどのアルコール類中、またはそれらアルコール類と水との混合溶媒中、塩化アンモニゥ厶または塩化アンモニゥ厶とアンモニア水との混合物の存在下、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのシアン化アルカリ金属塩、またはシアン化カルシゥム、シアン化マグネシウムなどのシアン化アル力リ土類金属塩を加えて加温下、好ましくは 3 0〜7 0 °Cにて反応させることによって化合物（H) を得る工程でめ。

工程 iは化合物（H) をクロ口ホルム、トルエンなどの有機溶媒中、有機塩基 (トリェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジンなど）、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カウムなど）の存在下、塩化ベンゾィルなどのハロゲン化ベンゾィルと反応させることにより、化合物（ I ) を得る工程である。

工程 jは化合物（I ) をエタノール、メタノール、プロパノールなどのアルコール類中、濃硫酸、濃塩酸などの無機酸の存在下に、加熱還流し、アルコールを濃縮した後、クロ口ホルム、トルエンなどの有機溶媒で抽出することによって、化合物（J) を得る工程である。

工程 h ' はエタノール、メタノール、プロパノールなどのアルコール類中、またはそれらアルコール類と水との混合溶媒中、炭酸アンモニゥムの存在下、シァン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのシアン化アルカリ金属塩、またはシァン化カルシウム、シアン化マグネシウムなどのシアン化アル力リ土類金属塩を加えて加温下、好ましくは 5 0〜2 0 0 °Cにて反応させることによって化合物（A) から化合物（Η' ) を得る工程である。

工程 h " は、化合物（Η' ) を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ水溶液中に懸濁させて還流した後、氷冷下ないし加温下、好ましくは氷冷下に塩酸、硫酸、酢酸などの酸を加えて減圧乾固し、さらに残渣にメタノール、ェ夕ノール、プロパノールなどのアルコール類を加え、塩化ォキサリルまたは塩化チォニルを滴下して、好ましくは室温下で反応させた後、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアル力リの存在下に、塩化べンゾィルなどのハ口ゲン化べンゾィルを反応させることにより、化合物（J) を得る工程である。

工程 kは化合物（J) をテトラヒドロフラン、エーテル、トルエンなどの溶媒中、水素化リチウムアルミニウム、水素化ビス（2—メトキシエトキジ）ナトリゥ厶アルミニウム、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム一ヨウ素などと共に還元反応に付すこ.とによって、化合物（K>を得る工程である。

工程^は化合物（Κ) をクロ口ホルム、エーテル、トルエンなどの溶媒中、好ましくはトリェチルアミンなどの塩基の存在下に塩化クロルァセチルなどのハロゲン化クロルァセチルと反応させることにより化合物（L ) を得る工程である。工程 mはベンゼン、クロ口ホルム、エーテル、トルエンなどの溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ、またはアルカリと中性アルミナの混合物を添加することによって、化合物（M) を得る工程である。

工程 nは工程 gと同様の操作により行うことができる。

工程 0はスピロ環を構成するモルホリン環部にメチルなどのアルキル、ヒドロキメチルなどの置換基 R ¹ を付加させるための工程であり、化合物（M) をテトラヒドロフラン、ジォキサン、エーテル、トルエンなどの溶媒中、リチウムジィソプロピルアミドなどの塩基の存在下に、好ましくは冷却しながらヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキル、酸クロリドあるいはベンジルクロルメチルエーテルなどと反応させることにより化合物（0 ) を得る工程である。

R ¹ の例としては、アルキル、置換アルキル、カルボニル、ォキシカルボニル、力ルバモイル、二トリルなどを挙げることができる。

工程 Pは工程 gと同様の操作により化合物（0 ) を還元することによって化合物（P ) を得る工程である。

工程 qの反応は工程 ί ' と同様の操作により行うことができる。

製法 3 ：

(上記工程中、各記号は前記ど同義である。）

工程 rおよび sは製法 1に従って得られた化合物（C ) 、または製法 2に従つて得られた化合物（K) をトルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミド中、 2—クロ口アクリロニトリルと反応させ、次いで、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの塩基を作用させることによって化合物（Q) および（S) を得る工程である。

製法 4 ：

(上記工程中、各記号は前記と同義である。）

工程 t、 u、 vまたは wの反応は製法 1の工程 a、 b、 cおよび eまたは dおよび fの各工程の反応と同様の操作により行うことができる。

工程 xはジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミドなどの溶媒下、または無溶媒下に化合物（W) と R' -NH₂ で表わされるァミン化合物を加熱加圧下に反応させることによって化合物（X) を得る工程である。

工程 yは製法 1の工程 gの反応と同様の操作により化合物（X) から化合物 (Y) を得る工程である。

製法 5 ：

化合物（V) の中で、 X、 Yが共に酸素である化合物は以下の工程により製造することができる。（cc)

工程（dd) R'

(上記反応工程中、 R " 'はハロゲン、ヒドロキシ、または保護されたヒドロキシを示し、他の記号は前記と同義である。）

工程 (aa)は、化合物（B ) を硫酸、塩酸などの酸の存在下加水分解するか、または酢酸などのカルボン酸と反応後加水分解することによって、化合物 (AA)を得る 1程 Cめな。

工程 (bb)は塩基の存在下、化合物 (AA)と一般式

X】

(ここで、 X ¹ 、 X ² はハロゲンを示す。）により表わされる化合物とを反応させることにより、あるレ、はリン酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸などの酸の存在下、一般式 R¹ CHO

(ここで、 R¹ は水素、アルキルまたはァラルキルを示す。）のアルデヒド、または一般式

- OR¹⁵

R¹ CH、

〜0R¹⁵

(ここで、 R¹⁵はアルキルを示し、他の記号は前記と同義である。）のケタールと反応させることによつて化合物（BB)を得る工程である。

工程 (cc)は塩基の存在下、化合物 (AA)と式

のェピクロルヒドリンとを反応させることによつて化合物（CC)を得る工程である < 工程 (dd)は塩基の存在下、化合物（B) と一般式

(式中、各記号は前記と同義である。）

により表わされるアルコール化合物とを反応させることによって化合物（DD)を得る 3_¾E C:あ。

工程 (ee)は化合物 (DD)の R"'がハロゲンを示すとき、塩基の存在下閉璟させることにより、またはがー OR"" (R""はヒドロキジ基の保護基を示す。）を示すとき、通常の方法にて脱保護した後、硫酸などの酸触媒を用いて閉環させるか、トシル化、メシル化した後、塩基の存在下閉環させることにより化合物（EE) を得る工程である。製法 6 ：

化合物（V) の中で X、 Yがともに— NR⁸ —である化合物は以下の工程により製造することができる。

,

(上記反応工程中、 R^le, R^lbは同一または異なって、水素、アルキル、ァラルキルまたはァミノ保護基を示す。但し、 R^le, R^lbが同時に水素ではない。また、他の記号は前記と同義である。）

工程（ff) は化合物（H) をエタノール、メタノール、プロパノールなどのァルコール類中、酢酸またはアンモニアなどの存在下、ラネ一ニッケル、パラジゥム炭素などを触媒として、必要であれば加温、加圧下に水素添加するか、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニウムナトリウムなどにより還元することにより化合物（FF) を得る工程である。

'工程（gg) は化合物（FF) を塩基の存在下、一般式

X¹ X² (ここで、 ¹ 、 X² はハロゲンを示す）により表される化合物と反応させるとによって化合物（GG) を得る工程である。

工程 (hh) は化合物（FF) を塩基の存在下、式

(ここで、各記号は前記と同義である。）

により表わされる化合物と反応させることによって化合物（HH) を得る工程である。

工程（ii)は化合物（FF)をシユウ酸のジエステル体と発生するアルコールを除きながら 1 0 0 °C以上、好ましくは 1 5 0〜1 9 0でで反応させるか、塩基の存在下、シユウ酸のハロゲン化物と反応させることにより、化合物（Ιί)を得る工程で工程 a j )は工程 sと同様の反応操作で化合物 σ r)より化合物 (GG)を得る工程であな。

工程 (kk)は丫匕合物 (GG)をジメチルホルムアミド、ジクロルメタン、テトラヒド口フランなどの溶媒中、トリェチルァミンなどの塩基の存在下、ハロゲン化アルキル、鲮クロリド、酸無水物との反応またはジシクロへキシルカルポジイミド等の縮合剤存在下、カルボン酸との反応により、化合物 (KK)を得る工程である。 R ' R ^{l b}がメチル基の場合、化合物 (GG)をホルマリンとギ酸で処理することによっても化合物 (KK)を得ることができる。

また、工程 (kk)は前記製法 1〜4によって得られた化合物（V) (Xまたは Y が一 NH—）に対しても同様に行うことができる。

また、このようにして製造される化合物（V) のスピロ環上の置換基 R ¹ は以下の反応に従つて変換することができる。

(1) スピロ環上の置換基が一 C O O R³ の化合物スピロ環上の置換基が一 COOR³ のエステルである化合物は、スピロ璟上の置換基が一 CNである化合物、例えば、前記化合物（Q) および（S) を硫酸、塩酸などの酸の存在下、対応する！？³ — 0Hにより表わされるアルコールと共に加熱還流することにより製造することができる。

(2) スピロ環上の置換基が一 C0NH₂ の化合物

スピロ環上の置換基が— C0NH₂ の力ルバモイルである化合物は、前記のごときスピロ環上の置換基が一 CNである化合物に塩酸、硫酸などの酸を作用させ、次いで加水分解することにより製造することができる。

(3) スピロ環上の置換基が一 CH₂ NH₂ の化合物

スピロ環上の置換基が一 CH₂ NH₂ のァミノメチルである化合物は、 i)スピロ環上の置換基が— CNである上記化合物をメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類中、. 必要であれば酢酸などの酸またはアンモニアなどのアルカリの存在下、ラネーニッケル、パラジウム—炭素などの金属を触媒とし、常圧または加圧下に水素添加するか、またはエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミ二ゥムナトリゥムなどを用いて室温または加熱還流下に反応させることにより、

ii)上記で得られたスピロ環上の置換基が一 CONH₂ である化合物をエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニウムナトリウムなどを用いて室温または加熱還流下に反応させることにより製造することができる。

(4) スピロ環上の置換基が一 C 00 Hの化合物

スピロ環上の置換基が一 CO 0Hのカルボキシである化合物は

i)スピロ環上の置換基が—C00R³ である化合物を含水ァルコ一ル溶媒または水中、塩酸、硫酸などの酸の存在下加熱還流するか、水酸化ナトリウ厶、水酸化力リゥムなどのアル力リの存在下、氷冷または室温下で反応することにより、 ii) スピロ環上の置換基が一 CNである化合物を水中、塩酸、硫酸などの酸、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥ厶などのアル力リの存在下、加熱還流することにより、

i i i)スピロ環上の置換基が一 C 0 N H ₂ である化合物を含水ァルコール溶媒または水中、塩酸、硫酸などの酸または水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのァルカリの存在下、加熱還流することによって製造することができる。

(5) スピロ環上の置換基が一 C H₂ O Hの化合物

スピロ環上の置換基が一 C H₂ O Hのヒドロキシメチルである化合物は i)スピロ環上の置換基が一 C O O R³ である化合物をエーテル、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（2— メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどを用いて冷却下または室温以下の温度で反応させるか、あるいはエタノールなどのアルコール類中、必要であれば塩化リチウ厶の存在下、水素化ホウ素ナトリゥムを用いて加温下に還元することにより

ii) スピロ環上の置換基が一 C O O Hである化合物を、ジグライム（2—メトキシェチルエーテル）中、ボランを作用させるか、またはエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（2—メトキシエト千シ）アルミニウムナトリゥムなどを用いて室温または加熱還流下に反応させることによって製造することができる。

(6) スピロ環上の置換基が一 C O N (R⁶)CR⁷) である化合物

スピロ環上の置換基が一 C O N (R⁶)( ⁷) の置換力ルバモイルである化合物は、 i)スピロ環上の置換基が一 C O NH₂ の化合物をジメチルホルムアミド、ジメチル了セタミド中、有機または無機塩基の存在下、 R ⁶ — Eまたは R⁷ — E はハロゲンを示す。 )

により表わされるハライド化合物を作用させることにより、 . ii) スピロ環上の置換基が一 C O O Hの化合物を塩化メチレン、クロ口ホルムなどの溶媒中または無溶媒下、チォニルグロライド、五塩化リンなどのハロゲン化剤を必要であれば加熱還流することにより一 C O F (Fはハロゲンを示す。）により表わされるハライド化合物とし、次いでジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミド、塩化メチレン、クロ口ホルムなどの溶媒中または無溶媒下、必要であれば有機または無機塩基、あるいは脱酸剤の存在下、 HN (R⁶)(R⁷) により表わされるアミンを反応することによって製造することができる。

(7) スピロ環上の置換基が一 CH₂ — G (Gはハロゲンを示す。）である化合物

スピロ環上の置換基が一 C H₂ — Gである化合物はスピロ環上の置換基が -CH₂ 0 Hである化合物をクロ口ホルムなどの塩素化炭化水素溶媒中または無溶媒下、必要であれば加熱還流下にチォニルクロライド、五塩化リンなどのハロゲン化剤を作用させることにより製造することができる。

(8) スピロ環上の置換基が一 CH₃ である化合物

スピロ環上の置換基が一 CH₃ である化合物は、

i)スピロ環上の置換基が一 CH₂ — Gである化合物をエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン中、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（2—メトキシェトキシ）アルミニウムナトリゥムなどを用いて室温または加熱還流下に還元することにより、

ii) スピロ環上の置換基が一 CH₂ OHである化合物をコバルト、酸化バナジゥムなどの金属の触媒下、加温加圧下に水素添加することにより製造することがでさる c

(9) スピロ環上の置換基が一 CH₂ N (R⁶)(R⁷) である化合物

スピロ環上の置換基が一 CH₂ N (R⁶)(R⁷) の置換アミノメチルである化合物は

i)スピロ環上の置換基が一 CH₂ NH₂ である化合物をジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミド中、有機または無機塩基の存在下、 R⁶ —Eまたは R⁷ — E

(Eはハロゲンを示す。）により表わされるハライド化合物を作用させることにより、

ii) スピロ環上の置換基が一 CH₂ — G (Gはハロゲンを示す。）である化合物をジメチルホルムアミド、ジメチルァセタミド、塩化メチレン、クロ口ホルムなどの溶媒中または無溶媒下、必要であれば有機または無機塩基、あるいは脱酸剤の存在下、 HN (R⁶)(R⁷) により表わされるアミンを反応することにより、 iii)スピロ環の置換基が一 CONR⁶ R⁷ である化合物を (5)-ii)と同様の操作で反応することにより製造することができる。

これら置換基 R¹ の変更をフローチャートで示せば下記の通りである。

上記の各製法により得られたスピロ化合物（但し、 R' は水素原子ではない）における R' は周知ないし公知の方法に従って容易に脱離することができる。また、璟中の窒素原子に置換基 R⁸'を有するスピロ化合物は R ⁸ が水素原子である化合物から公知の方法に従って容易に製造することができるし、あるいは R⁸ が水素原子の最終化合物（I) に対して当該公知方法を適用することによって R^s が水素 JK外である目的化合物（I) を得ることもできる。

このようにして製造されるスピロ化合物（V) は、再結晶法、蒸留、各種クロマトグラフ法などの通常の方法により単離精製することができるが、可能であれば、そのままで次の反応に使用することもできる _ό さらに、本発明において使用されるもう一方の合成原料である定義 Qなる母核を有するキノロンおよびナフチリジン誘導体は特公昭 6 2 - 5 6 1 5 4号公報、特開平 1 一 1 9 9 9 7 9号公報、特開昭 5 8— 1 0 3 3 9 3号公報、特開昭 6 2 - 1 8 7 4 7 2号公報、特開平 3 - 2 2 3 2 8 3号公報、特開平 3 - 2 2 3 2 8 9号公報などにより記載された方法により合成される。

このようにして得られる本発明の化合物（ I ) は再結晶、クロマトグラフィーなどのそれ自体公知の方法により、反応混合物から分離、精製することができる。また、本発明の化合物（ I ) は常法により無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、ァスコルビン酸など）、無機塩基（水酸化ナトリゥム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシゥム、水酸化銅、水酸化亜鉛、水酸化鉄、水酸化金、水酸化銀、水酸化白金、水酸化マンガンなど）、またはアミノ酸（リジン、オル二チン、アルギニン、ァラニンなど）と処理することにより薬理学的に許容され得る塩とすることができ、さらに、水和物または各種の溶媒和物とすることもできる。

本発明化合物中、前記のようにキラルな炭素原子を有する場合には、通常ラセミ体として得られる。ラセミ体は常法により光学異性体に分割することができる。そのような光学異性体は光学活性な出発化合物を使用することによつても製造することができる。個々のジァステレオマーは分別再結晶またはクロマトグラフィ一によつて精製できる。

本発明の化合物を抗菌剤として使用する場合、本発明の化合物の治療上の有効量と有機または無機、固体または液体の薬理学的に許容される担体を加えた慣用製剤の形で経口的、非経口的または外用として投与することができる。

このような製剤どしては、たとえば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤および懸濁剤、シロップ剤、乳剤、リモナ一デ剤などの液剤が含まれる。さらに、必要に応じて上記製剤中に補助剤、潤滑剤、その他乳糖、ステアリン酸マグネシウム、白土、ショ糖、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチ

3 g ン、寒天、ベクチン、ピーナツ油、カカオ脂、エチレングリコールなどの繁甩される添加剤を含有することができる。

本発明の化合物の投与量は患者の年齢、症状によって、あるいは疾病の種類および投与化合物の種類により異なるが、一般に一日あたり lmgないし約 40000 mgまたはそれ以上の量を患者に投与することができる。本発明の化合物の 1回の平均投与量は、約 5 0mg、 1 0 0mg、 25 0 mg、 5 0 0 mg、 1 0 0 0 mg、 200 Omgであり、病原微生物による疾病の治療に用いることができる。抗菌剤としての本発明の化合物の有用性について、以下の実施例により詳述する。試験化合物として以下のものが用いられる。

化合物 A： 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1, 4ージヒドロ一 8—メトキシー 7— (4—ォキサ一 1, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸（実施例 1 8)

化合物 B ： 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシー 7— ( 1—ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸（実施例 4 9)

化合物 C： 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシーア一（6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸（実施例 27)

化合物 D： 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 7— （9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸（実施例 23)

对照化合物： 9一フルオロー 3—メチルー 1 0— （4ーメチルー 1一ピペラジニル）一 7—ォキソ一2, 3—ジヒドロー 7H—ピリド〔1. 2. 3— d e〕〔1. 4〕ベンズォキサジン一 6—力ルボン酸（オフロキサシン）

実験例 1 ：抗菌活性 '（in vitro)

試験化合物の in vitro抗菌力（最小発育阻止濃度、 MI C、 g ml) を日本化学療法学会標準法（Chemottierapy、第 29巻、第 76〜7 9頁、 1 9 8 1年）に従って測定した。その抗菌スぺクトルの結果を表 1に示す。表 1 抗菌活性（M I C : ^g/ml) 化合物化合物化合物化合物対照

A B C D 化合物 s. aureus FDA 209P 0.025 0.025 0.05 0.05 0.20 s. aureus 1840 0.05 0.025 0.10 0.10 0.78 s. epidermidis ATCC 12228* 0.10 0.10 0.10 0.10 0.20 s. pyogenes E-14* 0.39 0.10 0.20 0.20 0.78

E. faecal is LS-ΙΟΓ 0.10 0.10 0.10 0.10 0.78

S. pneumoiae Type- I* 0.39 0.05 0.20 0.10 1.56

E. coli NIHJ JC-2 0.10 0.78 0.10 0.39 0.05

E. c.oli T-7 0.012 〈0.006 - 0.025 0.025 0.05

K. pneumoniae DT 0.10 0.20 0.10 0.39 0.025

P. vulgaris IFO 3988 1.56 1.56 1.56 3.13 0.05

P. mirabilis IFO 3849 1.56 1.56 1.56 3.13 0.39

S. raarcescens IFO 12648 0.78 0.78 0.78 1.56 0.20

A. calcoa ATCC 13006 0.10 0.10 0.10 0.20 0.20

C. freundii IFO 12681 0.20 0.20 0.20 0.39 0.05

E. cloacae IFO 12937 1.56 0.78 1.56 3.13 0.39

P. aeruginosa U - 31 6.25 3.13 3.13 6.25 1.56

(接種菌量は 1 0⁶ 個 Zmlであり、 *印の菌株は 1 0%馬血添加培地にて培養させたものを示す。）実験例 2 ：マウスにおける実験的感染に対する保護作用（in vivo)

実験的感染は、各菌を雄性マウスに腹腔内投与し、培養することによって引き起こした。培養 1時間後、試験化合物をマウスに経口投与した。各試験化合物の治療効果はブロシイ一デングス ·ォブ ·ザ · ソサエティ ·フォ .ェクスペリメンタル 'バイオロジィ 'アンド ' メディスン（Proc. So Exp. Biol. Med., vol.57, P261-264, 1944) によるプロビット法により投与後 7日後の生存率から 5 0 %有効用量（ED₅。）により測定された。また、同時に最小発育阻止濃度（M I C) も測定した。その結果、本発明の化合物は in vivo においても優れた抗菌活性を示した。実験例 3 ：急性毒性

雄性 d dYマウスを一群 5匹として用い、実施例 1 8の化合物 20 0 0 mg/kg を口投与したところ、死亡例はなく何ら異常は認められなかつた。

上記に示された実験例を含む種々の薬理学的実験により、本発明で得られる一般式（I) の化合物およびその塩、水和物あるいはそれらの光学異性体は、従来のピリドンカルボン酸系抗菌剤のグラム陰性菌に対する強い抗菌力を維持しつつ、グラム陽性菌に対して in vitroおよび in vivoで増強された効力と広い抗菌作用を有する。また、問題となる副作用がほとんどなく、低毒性を示すことから、抗菌剤として臨床的によりすぐれた有用性が期待される。

本発明の化合物は、特に、メチシリンおよびセフエム耐性黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌などのブドウ球菌、肺炎球菌、陽球菌などのグラム陽性菌に対して非常に強い抗菌力を有し、さらに嫌気性菌、マイコプラズマおよび抗酸菌などにも強い抗菌力を有することから、これらの病原菌によって引き起こされる種々感染症の治療目的にも用いることができる。

以下、製造例および実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。

製造例 1 ： 6—べンジルー 1一ォキサ一 6—ァザスピロ〔2. 5〕オクタン

10. 4 gの 60%水素化ナトリウムに氷冷下、トリメチルォキソスルホニゥムィォダイド（52. 8 g) とジメチルスルホキシド 300 m 1の溶液を 1時間かけて滴下した。反応温度を室温まで上昇させ、 1一べンジルー 4ーピペリドン (37. 9 g) とジメチルスルホキシド 30mlの溶液を加えた。室温で 1. 5 時間攪捽後、氷水 500 m 1中に注ぎ酢酸ェチル（ 150 m 1 X 3 ) で抽出した。水洗乾燥後、減圧下に濃縮し目的物 45 9 を油状物として得た。

NMR(CDCl₃)d: 1.4-2. Km. 4H), 2.5-2.70η. 6Η), 3.57(s, 2H), 7.2-7·4(ιη, 5H) 製造例 2 ： 1一べンジルー 4一（ベンジルアミノメチル）一 4ーヒドロキシピぺリジン

ベンジルァミン 25. 7 gとエタノール 1 50 m 1の溶液に製造例 1で得た 6 一べンジルー 1一ォキサ一 6—ァザスピロ〔2. 5〕オクタン 45. 9 gを氷冷 . 下、 3 0分かけて滴下した。 5 0 で1. 5時間攪拌後、減圧下に濃縮し、目的物 62. 0 gを油状物として得た。

NMR(CDC1₃)5: 1.5-1.7(ra, 4H), 2.2-2.8(m, 4H). 2.55(s, 2H), 3.50(s, 2H), 3.79(s, 2H). 7.26(s, 10H)

製造例 3 : 4, 9—ジベンジルー 3—ォキソ一 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピ口〔5. 5〕ゥンデカン ·塩酸塩

1) 製造例 2で得た 1一べンジルー 4一（ベンジルアミノメチル） — 4ーヒド口キシピベリジン 1 40 g、テトラヒドロフラン 500m 1および水 3 0 0 m l の溶液に、炭酸カリウム 62. 3 gを加え、次いでクロロアセチルクロリド 43.1 m lを氷冷下 3 0分かけて滴下した。室温で 3時間攪拌後、分液し、水層を酢酸ェチル 4 0 0 m lで抽出した。有機層を合わせ、水洗、乾燥後、減圧下に濃縮し油状物を得た。

NMR(CDC1₃)5: 1.5-1.8(m, 4H); 2.3-2.7(m, 4H), 3.43(s, 2H). 3.50(s, 2H), 4.02(s, 2H), 4.71(s. 2H). 7.1-7.4(m, 10H)

2) 6 0%水素化ナトリウム 2 1. 6 gとジメチルホルムアミド 1 0 0m 1の混合物に、 1)で得られた油状物とジメチルホルムアミド 1 5 0m lの溶液を氷冷下 1時間かけて滴下した。さらに 1. 5時間攪拌した後、氷水に注ぎ、酢酸ェチル（30 0m 1 X 3) で抽出した。水洗、乾燥後、減圧下に濃縮し油状物を得た。この油状物をエタノール 1 リットルに溶解させ、濃塩酸 4 6m lを加え、析出した結晶を濾取し、さらにエタノール 300 m 1より再結晶させて、目的物 1 1 8 gを得た。融点 238〜 23 9。C

製造例 4 ： 4, 9ージベンジルー 3—ォキソ一 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピ口〔5. 5〕ゥンデカン ·塩酸塩

水素化ナトリウム 1. 44 gとトルエン 3 Om lの混合物に、製造例 2で得た 1.一べ.ンジルー 4一（ベンジルアミノメチル）一 4—ヒドロキシピペリジン 9.31 gとトルエン 3 Om lの溶液を 70。Cで 20分かけ滴下し、さらに同温度で 1.5 時間攪拌した。氷冷後、クロル酢酸メチルエステル 3. 5 8 gとトルエン 10m l の溶液を 1 5分かけ滴下し、次いで 4時間加熱還流した。反応液を氷水に注ぎ、分液、水洗した。乾燥後、減圧下に濃縮し、油状物を得た。さらに製造例 3 2) と同様に塩酸塩として精製し、目的物を得た。融点 23 8〜23 9 °C

製造例 5 ： 4—べンジルー 3—ォキソ一 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ C5. 5〕ゥンデカン

製造例 3または 4で得られた 4, 9ージベンジルー 3—ォキソ一 1—ォキサー 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン '塩酸塩 1 1 8 g、水 1 0 Om 1およびメタノール 30 Om lの溶液に 1 0%パラジウム炭素触媒 1 2 gを加え常圧下に水素添加を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を除き、減圧下にメタノールを留去した。炭酸カリウム 42 gを加えアルカリ性とした後、クロ口ホルムで抽出、乾燥後、減圧下に濃縮し、目的物 75. ひ gを油状物として得た。

N RCCDCU) δ： 1.2-1.6(m, 2H), 1.6-1.9 On, 2H), 2:0(s. 1H). 2.6-2.9 Cm. 4H),

3.08 (s. 2H), 4.22(s, 2H), 4.59(s, 2H), 7.1- 7.3(m, 5H)

製造例 6 : 4—べンジルー 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン

水素化アルミニウムリチウム 2. 8 gとテトラヒドロフラン 1 0 0m lの混合物に、製造例 5で得られた 4一べンジルー 3—ォキソ一 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 1 9 gとテトラヒドロフラン 20m lの溶液を 45分かけ滴下した。 2. 5時間還流後、'氷冷下、水 3 m 1、 20 %水酸化ナトリゥム水溶液 2. 5 m 1、水 9 m 1を順次加え、室温で一夜放置した。生成した結晶を濾取し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をクロ口ホルムで抽出し、水洗、乾燥後、 .減圧下に濃縮し、油状物を得た。さらにシリカゲルを用いて精製し、目的物 6. 6 0 gを油状物として得た。

NMRCCDC1₃)5: 1.3-1.7Cm, 2H), 1.7-2.9(m, 2H). 1.96Cs, 1H), 2.13(s. 2H). 2.3-2.5(ra, 2H), 2.5-3.0(ra, 4H), 3.42(s, 2H), 3.6-3.8(m, 2H). 7.25(s. 5H) 製造例.7 : 9—ァセチルー 4一べンジルー 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ- !:

5. 5) ゥンデカン

製造例 6で得られた 4一べンジルー 1一ォキサ— 4, 9—ジァザスピロ〔5:

5〕ゥンデカン 4. 80 gとトルエン 25mlの溶液に無水酢酸 2. 2 m 1を氷冷下加え、室温で 1時間攪拌した。氷水 50m 1を加え、炭酸水素ナトリウム 2.5 gを加えた後、分液した。水層をさらにトルエンで抽出し、トルエン層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧下に濃縮し、油状物を得た。さらにシリカゲルを用いて精製し目的物 4. 32 gを油状物として得た。

NMR(CDC1₃)5: 1.2-1.6(m, 2H), 1.9-2. Km, 2H), 2.05(s, 3H). 2.19(s. 2H), 2.3-2.5 (m, 2H), 2.8-3.2(m. 1H), 3.3-3.5 (m, 2H), 3.42(s, 2H), 3.6- 3.8(m, 2H), 4.0-4.2(m, IH), 7.25(s. 5H)

製造例 8 : 9—ァセチルー 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン

製造例 7で得られた 9一ァセチルー 4—ベンジルー 1—ォキサ— 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 4. 27 gとエタノール 5 0m 1の溶液に 1 0 % パラジウム一炭素触媒 2 g、ヒドラジン 1水和物 1. 4 8 gを加え 3 0分還流した。触媒を除き、減圧下に濃縮して目的物 2. 6 8 gを油状物として得た。

画 (CDC1₃) ： 1.2-1.6(ra, 2H), 1.9-2. Km, 2H), 2.0(s. IH), 2.08(s.3H). 2.68 (s,2H), 2.8-2.9(m.2H). 3.0-3.7(m, 5H). 4.1-4.3(m, IH)

製造例 9 ： 5一べンジルー 1一ォキサ一 5—ァザスピロ〔2. 4〕ヘプ夕ン

1一べンジルー 3—ピロリジノンより製造例 1 と同様の方法で目的物が得られた。

N R(CDC1₃)5 ： 1.7-2.3(m.2H). 2.5-2.8(m.4H), 2.82(s.2H), 3.62(s.2H), 7.1 -7.3(m.5H)

製造例 1 0 : 1—べンジルー 3—ヒドロキシー 3— （メチルァミノメチル）ピロリジン

製造例 9で得られた 5—べンジルー 1一ォキサ— 5—ァザスピロ〔2. 4〕へブタンとメチルァミンより製造例 2と同様の方法で目的物が油状物として得られた。 . ' . .

NMR(CDC1₃)(5 ： 1.85(t.2H). 2.3-3.0(m, 6H), 2.44(s.3H). 3.60(s,2H), 7.2- 7.3 (m.5H)

製造例 1 1 ： 2—ベンジル一 9ーメチルー 8—ォキソ一 6 -ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デカン

60 %水素^:ナトリウム 2. 1 8 gを乾燥卜ルェン 50 m 1に懸濁し、製造例 1 0で得られた 1一べンジルー 3—ヒドロキシー 3― (メチルァミノメチル）ピ口リジン 1 0 gを乾燥トルエン 5 Omlに溶解したものを、 50〜6 0°Cで 1時間かけて滴下し、さらに同温度で 1時間攪拌した。クロル酢酸メチル 4. 38 ml を乾燥トルエン 4 Omlに溶解したものを、氷冷下 3 0分で滴下し 1. 5時間氷冷下攪捽した後、 4時間還流した。反応溶液を氷水 25 0 m lにあけトルエンで抽出し、乾燥濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し目的物を油状物として 4. 8 3 g得た。

N RCCDCU)^ ： 1.6-2.3(m.2H), 2.5-2.8 (m, 4H). 2.96(s.3H). 3.32(s,2H), 3.61 (s,2H), 4.25(s,2H). 7.25(s,5H)

製造例 1 2 : 2—べンジルー 9一メチルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ C 4. 5〕デカン

製造例 1 1で得られた 2—べンジルー 9ーメチルー 8—ォキソ— 6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ〔4. 5〕デカンより製造例 6と同様の方法で目的物が油状物として得られた。

NMRCCDC ) δ ： 1.8-2.0(m.2H), 2.24(s,3H), 2.25-2.36 n, 4H). 2.5-2.8(m, 4H), 3.6-3.8(m.4H). 7.2-7.3(m.5H)

製造例 1 3 : 9—メチルー 6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ〔4. 5〕デカン製造例 1 2で得られた 2—べンジルー 9ーメチルー 6—ォキサ -2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デカン 3. 4 gとエタノール 1 0 Om lの溶液に 1 0%パラジゥム炭素 1 gを加え常圧下に水素添加を行った。理論量の水素を吸収した後、減圧下に濃縮し、目的物 2. 1 6 gを得た。

隱 R(CDC1₃)(J ： 2.0-2.6(m.6H). 2.25(s.3H), 3.15-3.80Cra.6H)

製造例 1 4 : 4一べンズァミドー 1一.ベンジルー 4一シァノピペリジン

1一べンジルー 4ーピペリドン 40 gを 25%アンモニア水 3 0m l、メタノール 35m 1の混合溶媒に溶解し、塩化アンモニゥム 1 1. 4 g、シアン化ナトリウ厶 9. 5 gの水溶液 44mlを加え、 5 0 °Cでー晚加熱攪拌した。メタノールを留去した後、クロ口ホルムにて抽出した。クロ口ホルム層を水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒留去し、油状物を得た。

この油状物をクロ口ホルム 25 0 m lに溶解しトリエチルァミン 32. 3m l を加え、氷冷攪拌下、塩化ベンゾィル 29. 8 gを滴下、室温で 3時間攪拌した。反応混合物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒留去、シリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製し、白色粉末の目的物 4 8. 7 gを得た。融点 1 6 6 〜 1 6 7。C

製造例 1 5 ： 4一べンズアミドー 1一べンジル _ 4一エトキシカルボ二ルビペリジン

製造例 1 4で得られた 4—ベンズァミドー 1—ベンジルー 4一シァノピペリジン 2 1 gをエタノール 3 5 0 m lに溶解し、濃硫酸 1 5m lを加え 2 0時間加熱還流した。エタノールを濃縮し、水 2 0 0 m 1を加え、炭酸力リウムを加え中和した。クロ口ホルムにて抽出し、クロ口ホルム層を水洗した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、白色粉末の目的物 1 6. 1 gを得た。融点 1 04〜1 0 5。C

製造例 1 6 : 1—べンジルー 4一ベンジルァミノー 4ーヒドロキシメチルピペリジン

水素化アルミニウムリチウム 3. 8 gをテトラヒドロフラン 3 0 0 m 1に懸濁させ氷冷下、製造例 1 5で得られた 4一べンズァミドー 1—ベンジルー 4一エトキシカルボ二ルビペリジン 1 6. 1 gのテトラヒドロフラン溶液 1 5 0m lを滴下した。反応混合物を一晩加熱還流した。氷冷下、少量の水と 1 5 %水酸化ナトリゥム水溶液を加え不溶物を濾過、瀘液を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し、無色プリズ厶晶の目的物 1 2. 8 gを得た。融点 8 3〜 84 °C

製造例 1 7 : 1—べンジルー 4 - (N—ベンジル）クロルァセトアミド— 4ーク口ルァセトキシメチルビペリジン

製造例 1 6で得られた 1一べンジルー 4一ベンジルァミノー 4—ヒドロキシメチルピペリジン 8. 2 gをクロ口ホルム 1 5 0m 1に溶解し、トリェチルァミン 1 1. 8m 1を加え、氷冷下、塩化クロルァセチル 8. 9 6 gを滴下、室温で一晚攪拌した。反応混合物を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、淡黄色油状物の目的物 9. 6 gを得た。

製造例 1 8 ： 1， 9ージベンジルー 2—ォキソ一 4—ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン

製造例 1 7で得られた 1一べンジルー 4一（N—ベンジル）クロルァセトアミドー 4—'クロルァセトキシメチルビペリジン 264mgをベンゼン 1 0 m 1に溶解し、粉末水酸化カリウムと中性アルミナ 1 ： 1混合物 45 Omgを加え、室温で 2時間攪拌した。不溶物を濾過、濾液を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色油伏物の目的物 1 4 1 mgを得た。

製造例 1 9 ： 1, 9ージベンジルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン

水素化アルミニウムリチウム 6 Omgをテトラヒドロフラン 1 Om lに懸濁させ、氷冷下に、製造例 1 8で得られた 1, 9ージベンジルー 2—ォキソ一 4ーォキサー 1, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 28 Omgのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、一晚加熱還流した。氷冷下、少量の水と 1 5 %水酸化ナトリゥム水溶液を加え、不溶物を濾過し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、無色プリズム晶の目的物 20 0 m gを得た。融点 9 3〜 94 °C

製造例 20 ： 7—べンジルー 2, 4—ジォキリー 1, 3， 7—トリァザスピロ！： 4. 4〕ノナン

1—ベンジル一 3—ピロリドン 20. 9 g、シアン化ナトリウム 8. 7 g及び炭酸アンモニゥム 34. 4 gを 5 0%エタノール水溶液 200mlにとかし、 150°C でー晚加熱した。エタノールを減圧留去した後、.残澄をクロ口ホルムで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ口ホル厶ーメタノ一ル 1 0 : 1) により精製し、目的物 1 8 gを得た.。製造例 2 1 ： 1—ベンジルー 3—ベンズアミドー 3—メトキシカルボニルピロリジン

製造例 20により得られた 7—ベンジルー 2, 4—ジォキソー 1， 3, 7—トリアザスピロ〔4. 4〕ノナン 1 8 gを 4規定水酸化ナトリウム 1 8 3m 1に懸濁させ 3 6時間還流した。氷冷下反応混合物に濃塩酸を加え酸性にした後、減圧乾固させた。残渣に乾燥メタノール 1 0 0m lを加え、さらに氷冷下、塩化チォニル 1 3m lを滴下し、室温で一晩攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣をテトラヒドロフラン一水（2 : 3) 5 00 m lにとかした。炭酸力リウム 1 5 0 gを加えアルカリ性とした後、氷冷下塩化ベンゾィル 2 8m 1を滴下した。室温で 2時間攪拌した後、反応混合液をクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出液：クロ口ホルム一メタノール 9 5 ： 5) により精製し、目的物 1 4. 6 gを得た。

製造例 22 ： 1一べンジルー 3—ベンジルァミノー 3—ヒドロキシメチルピロリジン

水素化アルミニウムリチウム 4. 1 gをテトラヒドロフラン 1 5 0m 1に懸濁させ、氷冷下、製造例 2 1により得られた 1一べンジルー 3—べンズアミドー 3 ーメトキシカルボニルピロリジン 1 4. 6 gのテトラヒドロフラン 5 0m l溶液を滴下した。 1 2時間還流した後、氷冷下、水 4m l、 1 5%水酸化ナトリウム 4m 1、水 1 3m lを順次加えた。生成した沈殿を濾別し、濾液を濃縮し、粗の目的物 1 2. 5 gを得た。

製造例 23 : 2, 6—ジベンジルー 7—ォキソ一 9一ォキサ一 2， 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デカン

製造例 22により得られた 1一べンジルー 3—ベンジルァミノー 3—ヒドロキシメチルピロリジン 1 2. 5 gをテトラヒドロフラン 5 0 m 1及び水 5 0 m 1にとかし、炭酸カリウム 30. 2 g、次いで氷冷下、塩化クロロアセチル 8.7mlを滴下した。室温で 2時間攪拌した後、氷冷下 4規定水酸化ナトリウム水溶液 4.4 m lを滴下、室温で 4時間攪拌した。反応混合物をクロ口ホルムで抽出し、有機曆は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液 n—へキサン一酢酸ェチル 1 : 1 ) にて精製し、目的物 6. 8 gを得た。

製造例 24 : 2, 6—ジベンジルー 9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デカン

水素化アルミニウムリチウム 1. 2 gのテトラヒドロフラン 9 Om 1懸濁液に氷冷下、製造例 23にて得られた 2, 6—ジベンジルー 7—ォキソ— 9—ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デカン 6. 9 gのテトラヒドロフラン 1 Oml 溶液を滴下、一晚還流した。氷冷下、水 1. 2 m 1、 1 5 %水酸化ナ卜リゥム水溶液 1. 2ml、水 3. 6m 1を順次加え沈殿を濾別した。濾液を濃縮し、粗の目的物 5. 2 gを得た。

製造例 25 ： 4—ァミノ一 4一アミノメチルー 1一ベンジルピペリジン

水素化アルミニウムリチウム 795 mgを無水テトラヒドロフラン 3 Om lに懸濁させ氷冷下、 4一アミノー 1一べンジルー 4一シァノピペリジン 3 gの無水テトラヒドロフラン 30m l溶液を滴下し、室温で 3時間攪拌した。氷冷下少量の水と 1 5%水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物を濾去した。濾液を濃縮し、目的物 2. 9 9 gを得た。

製造例 26 ： 9—べンジルー 2, 3 -ジォキソー 1， 4, 9—卜リアザスピロ！： 5. 5〕ゥンデカン

製造例 25で得られた 4ーァミノ一 4一アミノメチルー 1一ベンジルピペリジン 2. 9 9 gとシユウ酸ジェチル 2. 2 gをエタノールを除きながら 1 8 0でで

3. 5時間加熱した。放冷後ベンゼンを加え折出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄後減圧乾燥し、目的物 826 mgを得た。

製造例 27 ： 9—べンジルー 1, 4， 9一トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン - 水素^:アルミニウムリチウム 1 67mgを無水テトラヒドロフラン 3 Om lに懸濁させ氷冷下、製造例 26で得られた 9一べンジルー 2, 3—ジォキソー 1,

4, 9一トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 6 0 Omgを加えー晚加熱還流した。氷冷下少量の水及び 1 5%水酸化ナトリウム水溶液を加え不溶物を濾去、濾液を濃縮し、目的物 5 4 0 mgを得た。

製造例 2 8 ： 9—べンジルー 4一第 3級一ブトキシカルボニル— 1 , 4, 9ートリアザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン

• 製造例 2 7で得られた 9一べンジルー 1 , 4, 9—トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 5 4 Omgをクロ口ホルム 5m 1に溶かし、ジ—第 3級—プチルジカルポネート 5 2 8 mgを加え室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製（展開溶媒クロ口ホルム：メタノール：トリエチルァミン = 2 0 ： 1 ： 0. 1 ) し、目的物 3 0 8 mgを得た。

製造例 2 9 ： 4—第 3級—ブトキシカルボ二ルー 1， 4， 9 _トリァザスピロ〔 5. 5〕ゥンデカン · 2酢酸塩

製造例 2 8で得られた 9一べンジルー 4一第 3級一ブトキシカルボ二ルー 1 ,

4, 9一トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 6 9 Omgを酢酸 1 4m 1に溶かし、 2 0 %水酸化パラジウム炭素 7 Omgを加え、水素気流下 6 0ででー晚加熱攪拌した。不溶物を濾去した後溶媒を留去し、目的物 7 1 Omgを得た。

NMR(D S0-d₆) 5 ： 1.38(s,9H). 1.52(m.2H). 1.66(m, 2H), 1.90(s, 6H), 2.67(m, 2H), 3.00(ra, 4H). 3.12(s,2H), 3.23(m, 2H)

製造例 3 0 : 9—べンジルー 1 , 4一ジメチルー 1 , 4, 9—卜リアザスピロ〔

5. 5〕ゥンデカン

製造例 2 7で得られた 9一べンジルー 1 , 4， 9一トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 1. 3 gを 3 7%ホルムアルデヒド溶液 8m 1、ギ酸 4m 1中、 100 でで 2時間加熱攪拌した。溶媒を留去し、残渣を水に溶かし炭酸水素ナトリウムで中和後、クロ口ホルムで抽出した。水洗後硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、目的物 1. 1 6 gを得た。

製造例 3 1 ： 1， 4—ジメチルー 1, 4， 9—トリァザスピロ〔5.. 5〕ゥンデ力ン

製造例 3 0で得られた 9一べンジルー 1 , 4一ジメチルー 1 , 4, 9ートリアザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 1. 1 6 gを酢酸 1 5m lに溶かし、 2 0 %水酸化パラジウム炭素 20 Omgを加え、水素気流下 6 0°Cでー晚加熱攪拌した。不溶物を濾去後溶媒を留去し、残渣をアンバーライト I RA— 4 0 0で処理し、目的物 5 1 9mgを得た。

： 1.60(m,2H), L73Cm, 4H), 2.24(s.3H), 2.31(s,3H), 2.40 Cm, 2H), 2.70(m,4H), 3.95(m.2H)

製造例 32 ： 3—ベンズァミドー 1一べンジルー 3—シァノピペリジン

1—ベンジルー 3—ピペリドンより製造例 1 4と同様の方法により目的物を得た。

製造例 33 ： 3—べンズアミドー 1一べンジルー 3—エトキシカルボ二ルビペリジン

製造例 32で得られた 3—べンズアミドー 1一ベンジル一 3—シァノピペリジンより製造例 1 5と同様の方法により目的物を得た。

製造例 34 ： 1一べンジルー 3—ベンジルァミノー 3—ヒドロキシメチルピペリジン

製造例 33で得られた 3—べンズァミドー 1—ベンジルー 3—ェトキシカルボ二ルビペリジンより製造例 1 6と同様の方法により目的物を得た。

製造例 35 ： 1—ベンジルー 3— （N—ベンジル）クロルァセトアミド一 3—ク口ルァセトキシメチルビペリジン

製造例 34で得られた 1一べンジルー 3—ベンジルァミノー 3—ヒドロキシメチルビペリジンより製造例 1 7と同様の方法により目的物を得た。

製造例 3 6 : 1, 8—ジベンジルー 2—ォキソ一 4一ォキサ一 1 , 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン

製造例 35で得られた 1一ベンジル— 3— （N—ベンジル）クロルァセトアミドー 3—クロルァセトキシメチルビペリジンより製造例 1 8と同様の方法により目的物を得た。

製造例 37 : 1, 8—ジベンジルー 4一ォキサ一 1， 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン

製造例 3 6で得られた 1, 8—ジベンジルー 2—ォキソ一 4一ォキサ一 1 , 8 —ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカンより製造例 1 9と同様の方法により目的物を得た。

N R(CDCl₃)d ： 1.50-1.77(m，3H), 1.88(dt,2H), 2.19(d.1H)， 2.41-2.57(m.2H), 2.79(t.2H), 3.45(s,2H). 3.54-3.67(ra.3H). 3.77(q,2H). 3.91(d，lH), 7.22- 7.30 (m, 10H)

製造例 3 8 : 1 , 9—ジベンジルー 3—メチルー 2—ォキソ一 4一ォキサ一 1 ' 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン

製造例 1 8で得られた 1, 9ージベンジルー 2—ォキソ一 4一ォキサ一 1 , 9 —ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 1. 4 gをテトラヒドロフラン 4 0m 1に溶解した。 — 7 0°Cで 1. 5Mリチウムジイソプロピルアミドモノテトラヒドロフラン錯体シクロへキサン溶液 5. 3m lを滴下し、一 1 0°Cまで昇温した後、再び一 7 0°Cまで冷却し、ヨウ化メチル 6 8 1 mgを滴下した。さらに、室温で 2時間攪拌した。反応液を氷水の中に注ぎクロ口ホルムで抽出した。有機層は水 •食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 7) にて精製し、目的物 8 0 8 mgを得た。

製造例 3 9 : 1 , 9—ジベンジルー 3—メチルー 4—ォキサ— 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン

製造例 3 8で得られた 1 , 9ージベンジルー 3—メチル— 1一才キソ— 4—ォキサー 1, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 1. 4 gをテトラヒドロフラン 4 0m lに溶解し、水素化アルミニウムリチウム 1 6 8mgを加え、 1 6時間加熱還流した。氷冷下少量の水、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾別後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグ：ラフィ一（展開溶媒へキサン：酢酸ェチル = 1:1 )により精製し、目的物 922 mgを得た。

NMR(CDC1₃)5 ： 1.05-1.10(d, 3H), 1.23-1.27(ra, 1H), 1.05-1.80(ra, 1H), 2.05- 2.45(m.6H), 2.65-2.75 On, 1H), 2.85-2.95(m.1H), 3.04- 3.09(d, 1H), 3.21-3.22 (d, 1H), 3.46-3.60(m.3H), 4.17- 4.23 On, 2H), 7.15-7.35(m, 10H) 製造例 4 0 ： 1, 9ージベンジルー 3—べンジルォキシメチルー 2—ォキソ一 4 —ォキサ一 I, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン

製造例 1 8で得られた 1, 9—ジベンジルー 2—ォキソ— 4一ォキサ— 1 , 9 ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 7. O gをテトラヒドロフラン 20 Om l に溶解した。一 70。Cに冷却し、 1. リチウムジイソプロピルアミドモノテトラヒドロフラン錯体溶液を滴下した。一 20°Cまで昇温した後、再び一 70°C に冷却し、ベンジルクロロメチルエーテル 4 gを滴下し、さらに、室温で 2時間攪拌した。反応液に水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層は水 ·食塩水で順次洗净し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物 6. l gを得た。

製造例 4 1 ： 1, 9ージベンジルー 3—べンジルォキシメチルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5, 5〕ゥンデカン

製造例 40で得られた 1, 9ージベンジルー 3—ベンジルォキジメチルー 2— ォキソ一 4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 6. 4 gをテトラヒドロフラン 1 50mlに溶解し、水素化アルミニウムリチウム 1 gを加え終夜還流した。氷冷下、水 1 m 1、 1 5 %水酸化ナトリゥム水溶液 1 m 1および水 3 mlを加え、不溶物を濾別後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物 3. 3 6 gを得た。

N R(CDCIs) δ ： L25-1.40(m, IH). 1.60 - 1.80(m. IH), 2.05-2.35 On, 4H), 2.40- 250(m,2H), 2.70-2.80(m. IH). 2.80-2.90(m. IH). 3.05-3.15 (d. IH). 3.25-3.40 (m.2H). 3.40-3.60(m.3H). 3.60-3.80 On, IH). 4.20-4.30 (q, 2H), 4.40-4.60 Cq. 2H), 7.20-7.45(m.15H)

製造例 42 ： 9一べンジルー 2—シァノー 4ーメチルー 1一ォキサ一 4， 9一ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン

製造例 2と同様の方法により、 6—べンジルー 1一ォキサ— 6—ァザスピロ〔 2. 5〕オクタンとメチル了ミンより得られた 1一べンジルー 4ーヒドロキシ一 4一（メチルアミノメチル）ピぺリジン 25. 6 gを 2—クロロアクリロニトリル 1 0. 5 gのトルエン 70 ml溶液に加え、 40°Cにて 4時間攪拌した。濃縮後、ジメチルホルムアミド 3 Omlに溶解し、 6 0 %水素化ナトリウム 4. 8 0 gとジメチルホルムアミド 20mlの混合物に氷冷下、 4 0分かけて加えた。同温度にて 3 0分攪拌し、氷水 3 0 ひ mlに注ぎ、酢酸ェチルにて抽出し、水洗、乾燥後濃縮した。残留物をメタノール 2 0mlに溶解し、氷冷下に硫酸 5. 4 mlを加えた。同温度にて 3 0分攪拌し、氷水 3 0 0 mlに注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした。酢酸ェチルにて抽出し、水洗、乾燥後濃縮し、油状物を得た。さらにシリ力ゲルを用いて精製し、目的物を油状物として得た。

画（CDC1₃)<5 :1.6-2.0(m,4H), 2.2-2.7 On, 7H), 2.35(s,3H), 3.17(d, J=8Hz.1H), 3.50(s.2H). 4.05(t, J=4Hz.1H). 7.29(s,5H)

製造例 4 3 ： 3—シァノー 1—ジフエ二ルメチルー 3—トリメチルシリルォキシァゼチジン

1ージフエ二ルメチルー 3—ァゼチジノン 25. 2 gをクロ口ホルム 2 0 0ml に溶解し、氷冷下塩化アルミニウム 0.5g次いでトリメチルシリルニトリル 15.6 mlを加えた。室温にて 4日間攪拌後、水、次いで飽和重曹水を加えアルカリ性とした。不溶物を除き、クロ口ホルムで抽出した。乾燥後、減圧下に濃縮し、へキサンを加え結晶性の目的物を得た。

製造例 44 ： 3—ァミノメチルー 1ージフエ二ルメチルー 3—ヒドロキシァゼチジン

水素化アルミニウムリチウム 1 2. 2 gとテトラヒドロフラン 4 0 0 mlの混合物に製造例 4 3で得られた 3—シァノー 1ージフエ二ルメチルー 3—トリメチルシリルォキシァゼチジン 4 3. 2 gを氷冷下に加え、同温度にて 1時間、室温にて 6時間攪拌した。氷冷後、水 1 2ml、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液 1 2ml、水 3 6 mlを順次加えた後、一夜放置した。析出した不溶物を除き、濃縮後、クロ口ホルムにて抽出した。乾燥後、減圧下に濃縮して目的物を得た。融点 1 4 3〜 1 4 5 °C

製造例 4 5 : 3 - (ベンゾィルァミノメチル）一 1ージフエニルメチル一 3—ヒドロキシァゼチジン

製造例 4 4で得られた 3—ァミノメチルー 1—ジフエ二ルメチルー 3—ヒドロキジァゼチジン 24. 7 gをテトラヒドロフラン 12 Omlに溶解し、炭酸力リゥム I 2. 7 gと水 60mlの溶液を加えた。この混合物中にベンゾイルク口リド 14.2 gを氷冷下に 20分かけて滴下した。同温度で 1時間、さらに室温で 1時間攪拌した後、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を水洗、乾燥後、減圧下に濃縮して目的物を得た。融点 1 70〜 1 72て

製造例 46 : 3- (ベンジルァミノメチル）一 1ージフエ二ルメチルー 3—ヒドロキシァゼチジン

水素化アルミニウムリチウム 6. 68 gとテトラヒドロフラン 200 mlの混合物に、製造例 45で得られた 3— （ベンゾィルアミノメチル）一 1ージフエニルメチル一 3—ヒドロキシァゼチジン 32. 8 gを氷冷下に 20分かけて加えた。室温にて 2時間、さらに 2時間還流した。氷冷後、水 7ml、 1 5%水酸化ナトリゥム水溶液 7ml、水 20mlを順次加えた後、一夜放置した。析出した不溶物を除き、濃縮後、クロ口ホルムにて抽出し、乾燥後、減圧下に濃縮して目的物を得た。融点 1 1 0〜1 12°C

製造例 47 ： 8—べンジルー 2—ジフエ二ルメチルー 7—ォキソ一 5—ォキサ一

2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナン ' 1エタノール和物

1) 製造例 3— 1)と同様にして、製造例 46で得られた 3— (ベンジルァミノメチル）一 1ージフエ二ルメチルー 3—ヒドロキシァゼチジンより、 3— (N— ベンジルー N—クロロアセチルアミノメチル）一 1ージフエ二ルメチルー 3—ヒドロキシァゼチジンを得た。融点 144〜145°C

2) 60%水素化ナトリウム 3. 69 gとジメチルホルムアミド 1 ひ 0mlの混合物に、 1)で得られた 3— （N—べンジルー N—クロロアセチルアミノメチル） - 1ージフエ二ルメチルー 3—ヒドロキシァゼチジン 33. 4 gを水冷下に加えた。同温度にて 1時間攪拌後、氷水に注ぎ、酢酸ェチルにて抽出した。水洗、乾燥後、減圧下に濃縮し油状.物を得た。. さらにシリカゲルを用いて精製し、濃縮後、エタノールを加え、析出した結晶を瀘取し目的物を得た。融点 72〜74°C 製造例 48 ： 8—べンジルー 7—ォキソ一 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ（：

3. 5〕ノナン製造例 4 7一 2)で得られた 8—べンジルー 2—ジフエニルメチル— 7—ォキソ一 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナン ' 1エタノール和物 30· 4 gをエタノール 1 0 Omlと酢酸 5 0mlの溶液に溶解し、 1 0 %パラジウム—炭素触媒 1 0 gを加え常圧下に水素添加を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を除き、減圧下に溶媒を留去した。酢酸ェチルを加え、水にて抽出し、水層をァンモニァ水にてアルカリ性とした。クロ口ホルムにて抽出し、乾燥後、減圧下に濃縮し、目的物を油状物として得た。

N R(CDC1₃)5 :1.94(s, 1H), 3.25(d, J=9Hz.2H), 3.47(s,2H). 3.71(d, J=9Hz.2H). 4.24(s.2H), 4.60(s,2H), 7.29(s.5H)

製造例 4 9 : 8—ベンジル— 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナン

水素化アルミニウムリチウム 0. 5 7 gとテトラヒドロフラン 1 0 mlの混合物に、製造例 4 8で得られた 8—べンジルー 7—ォキソ— 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナン 2. 32 gとテトラヒドロフラン 5mlの溶液を加え、 2時間還流した。氷冷後、水 0. 5ml、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液 0. 5ml、水 2 mlを順次加えた後、一夜放置した。析出した不溶物を除き、濃縮後、クロ口ホルムにて抽出し、乾燥後、減圧下に濃縮して油状物を得た。さらにシリカゲルを用いて精製し、目的物を油状物として得た。

N R(CDC1₃)5 :2. l-2.3(m.2H)， 2.60(s.2H). 2.90(s, 1H). 3.3-3.7(m.8H). 7.30 (s, 5H)

製造例 5 0 ： 1一ベンジル一 4—ヒドロキシ一 4—ヒドロキシメチルピペリジン 6—べンジルー 1—ォキサ一 6—ァザスピロ〔2. 5〕オクタン 1 0. 2 gを水 1 0 0mlに懸濁し濃硫酸 2. 7mlを氷冷下滴下した。室温で 7時間攪拌し、了ンモニァ水を加え、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し目的物を得た。融点 6 0〜6.3°C

製造例 5 1 ： 8—べンジルー 1 , 3—ジォキサー 8—ァザスピロ〔4. 5〕デカン

製造例 5 0で得られた 1一べンジルー 4—ヒドロキシ— 4ーヒドロキンメチルピぺリジン 2. 4 g、パラホルムアルデヒド 1. 4 gおよび 8 5 %リン酸 1 4 g の混合物を 1 0 0°Cで 7時間攪拌した。反応液を冷却し水を加え炭酸カリウムで中和した。クロ口ホルムで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物を油状物として得た。

腿 (CDG1₃)6" :1.6-1.9Cm, 4H). 2.4-2.6 (m.4H), 3.5(s,2H), 3.6(s.2H), 4.98(s, 2H), 7.2-7.4(ra.5H)

製造例 52 : 8—べンジルー 2—メチルー 1， 3—ジォキサ— 8—ァザスピロ〔 4. 5〕デカン

パラトルよンスルホン酸 1水和物 2. 26 gをトルエン 5 Omlに溶かし還流し水抜きをし、減圧濃縮し、製造例 5 0で得られた 1一べンジルー 4ーヒドロキシ一 4ーヒドロキシメチルピペリジン 2. 2 1 g、ァセタール 5 gおよびジォキサン 5 0 mlの混合物を 4時間攪捽還流した。反応液を濃縮し水を加え炭酸力リウ厶で中和した。メチレンクロライドで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して目的物を油状物として得た。

1.6-1.8(m.4H), 2.2-2.7 (ra, 4H), 3.5(s,2H), 3.65(dd. J=12Hz, 7Hz.2H). 5.1 (q. J=5Hz.2H), 7.1-7.4(ra, 5H)

製造例 5 3 : 2— チルー 1, 3—ジォキサー 8—ァザスピロ〔4. 5〕デカン製造例 52で得られた 8—べンシルー 2—メチルー 1, 3—ジォキサー 8 -ァザスピロ〔4. 5〕デカン 1. 7 gをエタノール 3 0mlに溶かし 1 0%パラジゥムー炭素触媒 1 gを加え水素添加した。反応終了後、触媒を除き減圧濃縮し目的物を油状物として得た。

MR(CDC1₃)<5- :1.39Cd, J=5Hz.3H), 1.6-1.8(m, 4Ηλ 1· 8-1.9(b, 1H), 2.6-3.2(m. 4H). 3.7(dd, J=I2Hz. J=7Hz.2H). 5.1 (q. J=5Hz.2H)

製造例 54 : 1, 9ージベンジル一 3—メトキシメチル一 2—ォキソ一 4ーォキサー 1, 9—ジァザス.ピロ〔5. 5〕ゥンデカン

製造例 1 8で得られた 1, 9ージベンジルー 2—ォキソ一 4一ォキサ一 1， 9 ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 5. 9 gをテトラヒドロフラン 1 5 Oralに溶解した。一 70°Cで 1. 5 Mリチウムジイソプロピルアミドモノテトラヒドロフラン錯体シクロへキサン溶液 1 6. 9mlを滴下し、ー 1 0°Cまで昇温した後、再び— 70°Cまで冷却し、クロロメチルメチルエーテル 5 4 mlを滴下した。さらに、室温で 2時間攪拌した。反応液を氷水の中に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層は水、食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物 6. O gを得た。

製造例 5 5 : 1, 9—ジベンジルー 3—メトキシメチル— 4—ォキサ一 1 , 9— ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン

製造例 54で得られた 1 , 9ージベンジル— 3—メトキシメチル— 2—ォキソ一 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 5. O gをテトラヒドロフラン 1 0 Omlに溶解し、水素化アルミニウムリチウム 1. 2 1 8 gを加え 3 6時間加熱還流した。氷冷下、少量の水、 1 5%水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾別後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後、シリカゲルカラ厶クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル 1 ： 1 ) により精製して、目的物 2. 74 gを得た。

NMR(CDC1₃)0- ： 1.25-1· 350n, 1H). 1.75-1.85(ηι, 1Η), 2.10-2.30(m, 4H), 2.40- 2.50(m,2H), 2.65-2.75(m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H). 3.10-3.20(d, 1H), 3.25-3.40 (m, 6H), 3.45-3.60(q.2H), 3.65-3.75(m, 1H). 4.20 - 4.30(m, 2H), 7.20-7.40 (m, 10H)

なお、参考のために上記製造例に係る化合物の化学構造式を下記に示す。

(製造例 1) (製造例 2)

(製造例 3, 4) (製造例 5) Bn Bn

(製造例 6) (製造例 7) (製造例 8)

(製造例 ) (製造例 10)

Me Me

(製造例 11) (製造例 12)

Me

• (製造例 13)

(製造例 14)

(製造例 15)

Bn

(製造例 16) (製造例 17)

(製造例 18) (製造例 19)

(製造例 20) (製造例 21)

(製造例 22) (製造例 23)

Bn

(製造例 24)

(製造例 25)

(製造例 26)

(製造例 27)

(製造例 28) (製造例 29)

(製造例 30) (製造例 31)

(製造例 32) (製造例 33)

(製造例 34) (製造例 35)

(製造例 36)

(製造例 37)

(製造例 38) (製造例 39)

(製造例 40) (製造例 41)

_:

(製造例 42)

\脱保護反応

(製造例 43) (製造例 44)

(製造例 45) (製造例 46)

(製造例 47-1)) (製造例 47-2))

(製造例 48) (製造例 49)

(製造例 50)

Me

(製造例 51) (製造例 52)

(製造例 53 )

(製造例 18) (製造例 54) (製造例 55)

また、製造例 1〜5 5のいずれかの方法を用いることによって以下の原料化合物を合成することができる。

-R' (X=0, Y=NR8 _y 1=πι=η=1)

/ フ

R^{8 K}

No. R¹ R² R⁸ R,

16 2-C00CH₂-CH₃ H CH₃ H

17 2-COOH H CHa H

0 2-CH₂-NH₂ H CH₃ H

2 2-CH₂-N(CH₃) 2 H - CH₃ H S 2-CHz-F H CH₃ H 4 2-CH₃ H CH₃ H

表 4

No. R¹ R² . R⁸

1 H H H H O C

2 1 H H CH₃ H

3 H H H

/jrr

4 H H H

5 3-CN H H H

1

7 3-COOH H H H

9 3-C0NH₂ H H H

1 1 H H H

12 3-CH₂-N(CH₃)₂ H H H

15 3-CN H CH₃ H

M O£6/ョ01

. R¹ R² R⁸ R,

1 H H H H

2 H H CH₃ H

4 H H H

5 7-CN H H H

6 7-COOCH2-CH3 H H H

7 7-COOH H H H

8 7-CH₂-0H H H H .

0 7-CH₂-NH₂ H H H

5 7-CN H CH₃ H

. R¹ "D 2 B

K

卜

b し H3 H

1

7-COOH し ϋ3 H

0 7-CH₂-NH₂ H CH₃ H

7-CH₂-NHCH₃ H CH₃ H

7-CH₂-NCCH₃)₂ H CH₃ H

7-CH3 H CHJ H

表 8 R8

No. R, R² R⁸ R,

1 H H H H

1

2 H H CH₃ H

5 8-CN H H H

7 8-COOH H H H

1 0 H H H

12 8-CH₂-N(CH₃)₂ H H H

1 3 8-CHz-F H H H

1 8-CH₃ H H H

1 5 8-C H CH₃ H 表 9

No. R¹ R² R⁸ R,

16 8-CO H CH₃ H

17 8-C00H H CH₃ H

19 8-画 2 H CH₃ H

20 8-CHz-NHz H CH₃ H

21 8-CH₂-NHCH₃ H CH₃ H

22 8-CH₂-N(CH_{3 2} H CH₃ H

2 H ^εΗ〇 H N3-9 9 ΐ

H H H ^εΗ0-9 ^ ΐ

H H H' ε ΐ

H H H τ ΐ

H H H ΐ τ

H H H ^zHN-^zH0-9 0 ΐ

H H H ^zHM03-9 6 l

H H H . HO-9

H H H

n H

H ^εΗ〇 H H

H H H H ΐ

0€.lO/r6df/JDd

R8

/

R¹

y\ (X= =NR⁸ , Y=0, l=m= 0, n=l) ，

R2

No.. R¹ R² R⁸ R' 卜

1 1 H H H H

CD

2 H H CH₃ H

4 H H CH₂ H

5 7-CN H H H

6 H H H

7 7-COOH H H H

1 1 H H H

12 H H H

15 7-CN H CH₃ H

No. R^l R² R⁸ R.

16 7-COOCH2-CH3 H CH₃ H

17 7-COOH H CH₃ H

18 7-CH₂-0H H CH₃ H

I 9 7-CONHz H CH₃ H

1 7-CH₂-NHCH₃ H CH₃ H 2 7-CH₂-N(CH₃)₂ H CH₃ H

L I

H H -^zH0-L

H H ^cH3HM-^zH0-i

H H e

H H H0-^JH0-i.

H H H ΐ

•O'KJ ： 3

1

9 I S

H H -²H0-Z

H H ^εΗ0ΗΗ-² H3-Z

H H - HQ-Z

H H z

H H H ΐ

"ON 乙 ^H .

'〇=人 =50 ^,"0< て s

I峯£ .lO/∑6df/JDd 表 1 6

ζ <：- ^RI (X=Y=0,. l=m=0 , n=l)

R2

No. R¹ R² R,

I H H H

3 6-CH₂-NH₂ H - H

4 6-CH₂-NHCH₃ H H -

5 6-CH₂-N(CH₃)₂ H Ή

表 1

No. K P 2 4位 R⁸

3 H H H CH₃ H

4 H H CH₃ CH₃ H 表 1 8

No. R¹ R² 6位 R⁸ 9位 R⁸ R'

1 H H H H H

2 H H CH₃ H H

3 H H H CH₃ H

4 H H CH₃ CH₃ H 1 9

XU- R丄、¹ 5位 R⁸ 8位 R^s R, 上】 H H H H H

3 H H H C H₃ H

4 H H CH₃ CH₃ H

次にピリドンカルボン酸化合物（ I ) の例をあげて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例 1

7— (4—ベンジルー 1一ォキサ— 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク — 9—ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6， 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

1ーシクロプロピル一 6, 7, 8—トリフルオロー 1， 4—ジヒド o— 4ーォキソ— 3—キノリンカルボン酸 1. 5 0 g、製造例 6で得られた 4—ベンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 1. 5 7 g、トリェチルァミン 0. 8 1 m 1およびァセトニトリル 2 Om 1の混合物を 4. 5時間還流する。冷却後、結晶を濾取し、ジメチルホルムアミドより再結晶して、目的物を得る。融点 1 9 9〜2 0 C

実施例 2

(1) 7— （4一べンジルー 1—ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロ一 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF₂ キレート

1 —シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF ₂ キレート 1. 7 2 g、製造例 6で得られた 4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデ力ン 2. 7 1 gおよびァセトニトリル 2 Om 1の混合物を室温で一夜攪拌する。濃縮後、クロ口ホルムに溶解し、水洗後、濃縮し、酢酸ェチルで結晶化させて目的物を得る。融点 1 7 2〜1 8 0で

(2) 7 - (4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデ. クー 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8— メトキシ一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(1)で得られた 7— （4—ベンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5, 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 B F₂ キレート 2. 77 g、トリェチルァミン 8m l、メタノール 5 Om 1およびクロ口ホルム 5 0 m lの混合物を 5時間還流する。濃縮後、水を加え、酢酸で酸性とした後、クロ口ホルムで抽出する。濃縮後、アセトンで結晶化させ、目的物を得る。融点 219 〜221 °C。

実施例 3

7— （4一べンジルー 1—ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸

1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4—ジヒドロ一 4—ォキソ一 3一キノリンカルボン酸 2. 6 5 g、製造例 6で得られた 4—ベンジルー 1—ォキサー 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 2. 9 5 g、トリェチルアミン 1. 1 1 gおよびァセトニトリル 3 Om 1の混合物を 1 2時間還流した。次いで反応液を減圧濃縮し水および酢酸ェチルエステルを加え結晶を獰取し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、目的物を得た。融点 2 1 9〜220°C 実施例 4

7— （4 -ベンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9 -ィル）一 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

実施例 3で得られた 7— （4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ

〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 —ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 0. 9 1 5 gおよびクロロホルム 5 Omlの溶液に、スルフリルクロリド 0. 6 0 3 gおよびクロ口ホルム 5 m 1の溶液を氷冷下に加える。室温で 30分攪拌し、水 3 0 m 1を加え、トリェ. チルァミンで中和、クロ口ホルム層を濃縮後、エタノールで結晶化させ、目的物を得る。融点 1 9 7〜1 9 8°C

実施例 5

1ーシクロブ口ピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4一ジヒドロー 7— （ 1ーォキサー 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一4 -ォキソ一 3 一キノリンカルボン酸

実施例 1で得られた 7— （4一ベンジル— 1—ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6 , 8—ジフルォ口一 1 , 4ージヒドロ一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 1. 5 O gを酢酸 1 0 m lに溶解し、 1 0 %パラジウム—炭素 1 gを加え、水素添加した。反応終了後、触媒を除き、濃縮後、ジメチルホルムアミドより再結晶して、目的物を得る。融点 2 4 1〜 24 3。C

実施例 6

1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 7— ( 4—メチルー 1一ォキサ— 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

実施例 5で得られた 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 7— （ 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 7 3 8 mgをギ酸 5 m 1に溶解し、 3 7 %ホルマリン 0. 1 4m lを加え、 2時間 8 0°Cで攪拌する。濃縮後、ジメチルホルムアミドより再結晶して、目的物を得る。融点 2 5 8〜2 6 0 °C

実施例 7

1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 7— （ 1一ォキサ一 4， 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 1 2水和物

実施例 3で得られた 7— (4—べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ C5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 3. 0 9 gを酢酸 5 0m 1に溶解し、 1 0 %パラジウム一炭素 1 gを加え、水素添加した。反応終了後、触媒を除き、濃縮後、エタノールを加え、'結晶を濾取し、目的物を得た。融点 2 8 0 〜2 & 2で（分解）

実施例 8

7— （4一ァセチルー 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 1—シクロプロピル一 6—フルォ口一 1 , 4—ジヒドロ一 4ーォキソー 3—キノリンカルボン酸

実施例 7で得られた 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7— （1一ォキサ一4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル） — 4 —ォキソー 3—キノリンカルボン酸 1. 5 gおよび酢酸 3 Om 1の溶液に無水酢酸 0. 4 5 8 gを加え、室温にて 2時間攪拌する。濃縮後、エタノールを加え析出する結晶を濾取し、目的物を得る。融点 2 8 8〜2 9 1°C

実施例 9

1ーシクロプロピル一 7— （4一エトキシカルボニル— 1一ォキサ— 4, 9一ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 6—フルオロー 1, 4一ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

実施例 7で得られた 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7- (1一ォキサ一4， 9ージァザスピロ〔5 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 5 0 Omg, トリエチルァミン 2 8 Omgおよびクロ口ホルム 1 Om lの混合物にクロル炭酸ェチル 1 6 2 mgを氷冷下に加え、室温にて 1時間攪捽する。水を加え希塩酸にて酸性とし、有機層を濃縮し、エタノールを加え析出する結晶を濾取し、目的物を得る。融点 2 6 8で以上実施例 I 0

1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 7— （9—ォキサ一 2, &—ジァザスピロ〔4 5〕デクー 2—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

製造例 24で得られた 2， 6—ジベンジルー 9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピ口〔4. 5〕デカン 1. 0 2 gをエタノール 25m 1に溶かし、 2 0 %水酸化パラジウム炭素 2 5 Omg. ヒドラジン一水和物 5 0 0 z 1を加えアルゴン雰囲気下 2時間還流した。触媒濾別後、濾液を濃縮し、得られた残渣をエタノール 2 5 m lに溶かし、新たに 20 %水酸化パラジウム炭素 22 Omg. ヒドラジン一水和物 5 0 0 ^を加え、アルゴン雰囲気下 4時間還流した。触媒濾別後、濾液を濃縮し、得られた残渣をクロ口ホルムに溶かし、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を瀘別し、濃縮後得られた残渣にピリジン 2 5m 1および 1—シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1， 4ージヒドロ一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 6 9 9 mgを加え、 1 2 0で終夜加熱した。溶媒留去後、残渣に 2規定塩酸水溶液 1 0m lを加え、不溶物を濾別した。濾液に 4規定水酸化ナトリウム水溶液 1 5 m 1を加えアルカリ性にした後、酢酸を用いて中和し、室温にて 2時間放置した。生成した白色沈澱を濾取し、水で洗浄後、減圧下五酸化二リン上で乾燥し、目的物 4 9 5 mgを得た。融点 2 8 6. 5〜2 9 2. 0 "C (分解）その対応ずる塩酸塩融点 2 6 0 °C以上（分解）

実施例 1 1

1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 7— (4—ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9—ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

製造例 1 9で得られた 1 , 9ージベンジルー 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピ口〔5. 5〕ゥンデカン 5 0 Omgをエタノール 5m 1に溶かし、 1 0%パラジゥム炭素 3 2 6mgとヒドラジン一水和物 2 2 5 m gを加え 3時間加熱還流した _c 触媒を濾別後、濃縮残渣をクロ口ホルムに溶かし、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を濃縮した。残渣をピリジン 5m 1に溶かし、 1 ― シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 2 0 Omgを加え、 6 0 で 1 5時間加熱攪拌した。不溶物を濾取し、これに 0. 1規定塩酸 9m 1を加え不溶物を濾過し、濾液に 2規定水酸化ナトリウム水溶液 2 m 1を加え不溶物を濾去した。 1 0 %酢酸水溶液で中和後室温で放置し、析出した結晶を濾取し、減圧乾燥して目的物 2 4 Omgを得た。融点 2 6 0 °C (分解）

実施例 1 2

1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— ( 1—メチル一 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 4ーォキソー 3—キノリンカルボン酸

実施例 1 1で得られた 1ーシクロプロピル— 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 7— （4一ォキサ一 1， 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 1 0 Omgと、 3 7%ホルマリン液 0. 8 ml、ギ酸 0. 4m lの混合物を 1 0 0°Cで 2時間加熱した。ギ酸とホルマリン液を留去し残渣に 25%のアンモニア水を加え、不溶物を濾別した。濾液にエタノールを加え、析出する結晶を濾取し、目的物 5 6mgを得た。融点 2 5 6 °C ( 分解）

実施例 1 3

製造例 1 9により得られた 1, 9ージベジルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカンと 1ーシクロプロピル一 6, 7， 8—トリフルオロー 1, 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸を実施例 1 1と同様に反応、処理することによって 1ーシクロプロピル一 6， 8—ジフルオロー 1, 4 ージヒドロー 7— (4—ォキサ一 1, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9 一ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸を得た。融点 222°C

実施例 1 4

(1) 7— （4一第 3級一ブトキシカルボ二ルー 1, 4, 9一トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一 Tル）一 1ーシクロブ口ピル一 6二フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 B F ₂ キレート製造例 29で得られた 4一第 3級一ブトキシカルボ二ルー 1, 4, 9一卜リアザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン · 2酢酸塩から実施例 2(1)と同様の方法により目的物を得た。

(2) 7— （4一第 3級一ブトキシカルボ二ルーし 4, 9一トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 I—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(1)で得られた 7— （4一第 3級一ブトキシカルボ二ルー 1, 4, 9ートリアザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF ₂ キレートから実施例 2 (2)と同様の方法により目的物を得た。

実施例 1 5 1ーシクロプロピル一 6—フルォロー 1， 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 4— ォキソ一7— （ 1 , 4, 9—トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9ーィル）一 3一キノリンカルボン酸 · 2塩酸塩

実施例 1 4(2)で得られた 7— （4—第 3級一ブトキシカルボニル— 1 , 4， 9 一トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9—ィル）一 1—シクロプロピル一 6 — フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 2 6 4 mgを氷冷下 4規定塩酸ジォキサン溶液で処理し、得られた結晶を 95 %エタノールより再結晶し、目的物 74mgを得た。融点 2 2 9 °C (分解）実施例 1 6

7— （4一ァセチルー 1， 4, 9一トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9— ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3 -キノリンカルボン酸

実施例 1 5で得られた 1 ーシクロプロピル- 6—フルォロ— 1 , 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソ一 7— （ 1, 4, 9一トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 3—キノリンカルボン酸 · 2塩酸塩 3 5mgをジメチルホル厶アミド 2m lに溶かし、トリェチルァミン 1 4mgと無水酢酸 8mgを加え室温で 4時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水を加え析出した結晶を濾取した c 含水エタノールより再結晶し、目的物 2 6mgを得た。融点 2 1 0〜2 1 2 °C 実施例 1 Ί

(1) 1ーシクロプロピル一 7— （ 1 , 4一ジメチルー .1 , 4, 9—トリァザスピ口〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF ₂ キレート

製造例 3 1で得られた 1 , 4一ジメチルー 1 , 4, 9一トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカンから実施例 2(1)と同様の方法により、目的物を得た。

* . (2) 1.ーシクロプロピル一 7— （ 1， 4ージメチル一 1 , 4, 9—トリァザスピ口〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロ一 8—メトキシ一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(1)で得られた 1ーシクロプロピル一 7— （ 1 , 4一ジメチルー 1， 4， 9ートリアザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3 -キノリンカルボン酸 BF ₂ キレートから実施例 2 (2)と同様の方法により、目的物を得た。融点 1 20〜·1 22°C

実施例 1 8

(1) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4一ジヒドロー 8—メトキシ一 7 一（4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF ₂ キレート

製造例 1 9で得られた 1, 9ージベンジル一 4一ォキサ一 5， 9ージァザスピ口〔5. 5〕ゥンデカンから実施例 1 0と同様の方法により 4一ォキサ一 1, 9 ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカンとし、さらに実施例 2(1)と同様の方法により、目的物を得た。

(2) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 7 — (4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(1)で得られた 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 7— （4一ォキサ一 1， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9ーィル) 一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF₂ キレートから実施例 2(2)と同様の方法により、目的物を得た。融点 244〜246で（分解）

実施例 1 9

1ーシクロプロピル一 6—フルオロー I, 4ージヒドロー 5—メチルー 7— （ 4一ォキサ一 1， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 4ーォキソー 3—キノリンカルボン酸

ヨーロッパ特許第 28 79 5 1号に記載の公知化合物 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4ージヒドロー 5—メチルー 4一ォキソ一 3—キノリンカ -ルボン酸 24 Omgをァセトニトリル 1 Om l とジメチルホルムアミド 2m lに溶かし、製造例 1 9で得られた 1, 9ージベンジルー 4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ〔5. 5) ゥンデカンより、実施例 1 1と同様の方法で得られた 4ーォキサー 1, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 202mgと 1， 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕ゥンデクー 7—ェン 1 5 2mgを加え、 8 0°Cで 6時間加熱攪した。放冷後析出した結晶を濾取し、これを水、ァセトニトリルで洗い減圧乾燥して、目的物 1 6 3mgを得た。融点 2 4 7〜2 4 8 °C

実施例 2 0

1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （4—ォキサ— 1， 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 8—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

製造例 3 7で得られた 1 , 8—ジベンジル— 4一ォキサ一 1， 8—ジァザスピ口〔5. 5〕ゥンデカンから実施例 1 1 と同様の方法により、目的物を得た。融点 2 0 2 °C (分解）

実施例 2 1

(1) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （3—メチル一 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF₂ キレート

製造例 3 9で得られた 1， 9ージベンジルー 3—メチル— 4一ォキサ— 1， 9 ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 9 1 9mgをエタノールに溶かし、 1 0 % パラジウム炭素 5 8 6 mg、ヒドラジン一水和物 4 1 Omgを加え、終夜加熱還流した。触媒濾過後、エタノールを留去し、 3—メチルー 4一ォキサ一 1 , 9 - ジァザスピロ〔5. 5) ゥンデカンを得た。これを用いて、実施例 2(1)と同様の方法により、目的物 2 5 Omgを得た。

(2) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 7— ( 3—メチル一 4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(1)で得られた 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロー 7— ( 3.—メチルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 8—メトキシー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF₂ キレート 2 5 0m gを用い、実施例 2 (2)と同様の方法により、目的物 4 4mgを得た。融点 2 3 0 〜 2 3 5 °C

8 θ 実施例 22

(1) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 7— （ 3—ヒドロキシメチル一 4一ォキサ一 1， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF ₂ キレート

製造例 4 1で得られた 1, 9ージベンジルー 3—べンジルォキシメチルー 4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 1. 3 6 gを酢酸 25m l に溶かし、 20%水酸化パラジウム炭素 2 1 Omgを加え、水素雰囲気下 6 0 °C 終夜攪律した。触媒濾別後、酢酸を留去し、水酸化ナトリゥムで中和 ·乾固して、 3—ヒドロキシメチルー 4一ォキサ一 1, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデ力ンを得た。これを用いて実施例 2(1)と同様の方法により、目的物 5 0 0 mgを得た。

(2) 1—シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 7 - (3—ヒドロキシメチル一 4—ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(1)で得られた 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （ 3—ヒドロキシメチルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF₂ キレート 500 mgを用い、実施例 2 (2)と同様の方法により、目的物 75mgを得た。融点 248〜 266で

実施例 23

(1) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシーア一（9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF ₂ キレート

製造例 24で得られた 2， 6—ジベンジルー 9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピ σ 4.. 5〕デカン 1. 6 gをエタノール 5 Omgに溶解し、 2 0 %水酸化パラジゥム炭素 20 0mg、ギ酸アンモニゥム 1. 7 gを加えアルゴン雰囲気下、終夜加熱還流した。触媒濾別後、溶媒を留去した。これにより得られた 9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デカンを用い、実施例 2(1)と同様の方法により、目的物 5 0 Omgを得た。 .

(2) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 7 一（9一ォキサ— 2, 6—ジ了ザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸

(1)で得られた 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 8—メトキシ— 7— （ 9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF₂ キレート 1 gを用い、実施例 2(2) と同様の方法により、目的物 5 0 Omgを得た。融点 2 5 0 °C (分解）

実施例 2 4

6—フルォロ一 1 , 4ージヒドロー 1一メチルアミノー 7— （ 9一ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デク - 2—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

製造例 24で得られた 2, 6—ジベンジルー 9一ォキサ— 2, 6—ジァザスピ口〔4. 5〕デカン 2. 3 gを酢酸 5 Om 1に溶解し、 2 0 %水酸化パラジウム炭素 2 5 Omgを加え、水素雰囲気下 6 0°Cで終夜攪拌した。触媒濾別後、酢酸を留去し、炭酸カリウムで中和した。クロ口ホルムで抽出し、炭酸カリウム上で乾燥した。溶媒留去後、残渣をピリジン 3 Om lに溶解し、 6， 7—ジフルォロ一 1 , 4ージヒドロー 1ーメチルァミノー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 (ジャーナルヘテロサイクリックケミストリ— （j. Heterocyclic Chem.)第

2 2巻、第 1 0 3 3頁、（ 1 9 8 5年）） 8 9 0mgを加え、 1 0 0でで 3時間加熱攪拌した。溶媒留去後、残渣に 2規定塩酸水溶液 1 5m lを加え、さらに 4 規定水酸化ナトリゥム水溶液 1 5m lを加え攪拌した。不溶物を濾別後、濾液を酢酸を用いて中和した。室温で 2時間放置し、生成した白色沈澱を濾取した。濾. 取した沈澱は水で洗浄後、減圧下五酸化二リン上で乾燥し、目的物 6 7 Omgを得た。融点 2 5 1〜2 5 5 °C (分解）

実施例 2 5

1 ーシクロプロピル一 7— （ 1 , 3—ジォキサ一 8—ァザスピロ〔4. 5〕デクー 8—ィル）一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

製造例 5 1で得られた 8—べンジルー 1, 3—ジォキサー 8—ァザスピロ〔4, 5) デカン 1. 1 gをエタノール 3 Oralに溶かし 1 0 %パラジウム炭素 0. 6 5 gを加え水素添加した。反応終了後濃縮し、 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF₂ キレート 0. 3 9 gおよびジメチルスルホキシド 1 0 mlを加え室温で 8 時間攪捽し減圧濃縮により溶媒を除きメタノール 3 Oml、クロ口ホルム 3 Oralおよびト itェチルァミン 5mlを加え 4時間還流した。反応液を濃縮しエタノールを加え耘憲取しシリカゲルクロマトグラフィーで精製し目的物を得た。融点 270。"、上

実施例 26

1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 7— (2—メチルー I, 3—ジォキサ一 8—ァザスピロ〔4. 5〕デクー 8—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF ₂ キレート 0. 8 9 g、製造例 5 3 で得られた 2—メチル一 1,3—ジォキサー 8—ァザスピロ〔4. 5} デカン 0.9 gおよびジメチルスルホキシド 1 Omlの混合物を室温で 8時間攪拌し減圧濃縮により溶媒を除きメタノール 3 ΟπιΚ クロ口ホルム 3 Onilおよびトリェチルアミン 5 mlを加え 4時間還流した。反応液を濃縮しエタノールを加え結晶を濾取しシリ力ゲルクロマトグラフィーで精製して目的物を得た。融点 2 1 4〜2 1 6V 実施例 27

1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 7—. (6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4一ォキソ —3—キノリンカルボン酸

(1) 1ーシクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1, 4 -ジヒド π- 8—メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF₂ キレート 1. 72 g、 9—ベンジルー 6—ォキサ一 2, .9—ジァザスピロ〔4. 5〕デカン 2. 32 gを、ジメチルスルホキシド 2 Oml中室温で 6時間、その後 4 0°Cで 6時間攪拌した。反応液を濃縮後エタノールで結晶化し、 7— （9—ベンジル— 6—ォキサ— 2, 9 —ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 1ーシクロプロピル— 6—フルォロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 B F₂ キレートを結晶として 2. 1 2 gを得た。

(2) (1)で得た結晶 2. 1 2 gをメタノール 2 0ml、水 2 Omlに懸濁しトリェチルァミン 6mlを加え 1 6時間還流した。反応液を濃縮しクロ口ホルムで抽出し、乾燥、濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 7— （ 9一べンジルー 6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デク— 2—ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシー 4 - ォキソ— 3—キノリンカルボン酸 2. 1 6 gを油状物として得た。

(3) (2)で得た油状物 2, 1 6 gを酢酸 2 Omlに溶解し、 1 0 %パラジウム炭素触媒 1 gを加え常圧下に水素添加を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を除き、濃縮後、エタノールにより再結晶し目的物 0. 8 gを結晶として得た。融点 2 0 8〜 2 1 0。C

実施例 2 8

(1) 1一シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロ一 8—メトキシ一 7— （ 3—メトキシメチルー 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 BF₂ キレート

製造例 5 5により得られた 1 , 9ージベンジル— 3—メトキシメチルー 4—ォキサー 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカン 6 3 Omgをエタノールに溶かし、 2 0 %水酸化パラジウム一炭素 2 1 0mg、ギ酸アンモニゥム 7 0 Omgを加え、 1 8時間加熱還流した。触媒を濾別後、エタノールを留去し、 3—メトキシメチルー 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデカンを得た。これを用いて実施例 2(1)と同様に反応処理することに目的物 2 0 Omgを得た。

(2) 1—シクロブ口ピル一 6 -フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （3—メトキシメチル一 4一ォキサ一 1， 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4ーォキソ- 3—キノリンカルボン酸 (1)により得られた化合物 2 0 O mgを実施例 2 (2)と同様に反応、処理すること (：より目的物 I 0 0 mgを得た。融点 2 0 1 V (分解）

なお、参考のために上記実施例に係る化合物の化学構造式を下記表に示す。

以下、実施例 1〜 2 8のいずれかの方法を用いることによつて以下の化合物を得ることができる。

(29) 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— (

1一メチル一 4一ォキサ一 1 , 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸

(30) 1 ーシクロプロピル一 6， 8—ジフルォロ一 1 , 4ージヒドロ一 7— （ 9ーメチルー 6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル） — 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 2 0 8〜2 1 0°C

(31) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （ 9ーメチルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デク— 2—ィル）一 4—ォキリー 3—キノリンカルボン酸、融点 2 3 6〜2 3 8°C

(32) 5—アミノー 7— （4一べンジルー 1—ォキサ一 4， 9ージァザスピロ C5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ— 3—キノリンカルボン酸、融点 205〜 208°C

(33) 7— （ 4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 5—メチル一 4一才キリー 3—キノリンカルボン酸

(34) 7— （ 4一べンジルー 1一ォキサ一 4 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1 -シクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , 4ージヒドロー 5—メチルー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(35) (S) - 1 0 - (4一べンジルー 1 一才キサ— 4, 9—ジァザスピロ〔 5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 9一フルオロー 2, 3—ジヒドロー 3—メチル一 7—ォキソ一 7H—ピリド〔 1. 2. 3— d e〕〔 1. 4〕ベンズォキサジン一 6一力ルボン酸、融点 2 3 1〜2 3 2°C

(36) . 7— （ 9一べンジルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5.〕 .デクー 2—ィル）一 1 ーシクロブ口ピル一 6 , 8—ジフルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸

(37) 7— （ 9一べンジルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 1—シクロプロピル一 6—フルォ n— I， 4ージヒドロ一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 1 95〜1 9 7°C

(38) 7— (8—べンジルー 5—ォキサ— 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナー 2—ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1， 4ージヒドロー 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(39) 1 -シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— ( 8—メチルー 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナー 2—ィル）一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸

(40) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4一ジヒド 7— （ 8—ォキサー 2, 5—ジァザスビロ C3. 5〕ノナー 2—ィル）一 4—ォキソ— 3—キノリンカルボン酸

(41) 7 - (4一ベンジル一 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメトキシー 1, 4ージヒドロー 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、融点 210〜 211°C

(42) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 7— （9ーメチルー 6—ォキサ一2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2— ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 20 8〜2 1 0^eC

(43) 7— （8—ベンジル一 5—ォキサ一 2, 8 -ジァザスピロ〔3. 5〕ノナー 2—ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 2 1 0〜2 1 2°C

(44) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 7— （8—ォキサー2， 5—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナー 2—ィル）一 4— ォキリー 3—キノリンカルボン酸

(45) 7 - (9一べンジルー 6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2·—ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8— メトキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(46) 7- (4-ァセチルー 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 8—クロロー 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4

0 0 —ジヒドロー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 239〜24 1で

(47) 8—クロロー 1—シクロプロピル— 7— （ 4—エトキシカルボニル— 1 —ォキサ— 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク— 9一ィル）一 6—フルォロー 1 , 4—ジヒドロー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(48) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 7— （ 1—ォキサ— 4, 9ージァザスピロ〔5, 5〕ゥンデク— 9ーィル）一 4—ォキソ— 3 一キノリンカルボン酸、融点 280〜282°C (分解）

(49) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メトキシ - 7 - ( 1一ォキサ—4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル） ― 4一才キソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 229〜23 C

(50) 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 7— （1—ォキサ— 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル） —4 ーォキツー 3—キノリンカルボン酸、融点 1 22〜 1 25°C

(51) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 5—メチルー 7 - (1—ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(52) 6—フルオロー 1— (2—フルォロェチル）一 1 , 4ージヒドロー 7— (1一ォキサ—4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク— 9一ィル）一 4一才キソー 3—キノリンカルボン酸

(53) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメトキシ一 1 , 4— ジヒドロー 7— （ 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9— ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(54) (S) — 9—フルオロー 2, 3 -ジヒドロー 3—メチル一 1 0— （ 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 7—才キソ—

7H—ピリド〔1. 2. 3.— d e〕 '〔l. 4〕ベンズォキサジン一 6—カルボン酸、融点 222〜 225 °C

(55) 5—アミノー 1一シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4ージヒドロ— 7— （ 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、融点 258〜2 65 °C

(56) 1—シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー I, 4ージヒドロ一 7— ( 6—ォキサ一 2, 9—ジ了ザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 247〜249 °C

(57) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 7— （ 6—ォキサ—2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 247〜24 9 °C

(58) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7— （ 5—ォキサー 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナ一 2—ィル） — 4 -ォキソ— 3—キノリンカルボン酸

(59) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシ — 7— (6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノひンカルボン酸、融点 208〜2 1 0°C

(60) 1ーシクロプロピル一 6—フルオローし 4ージヒドロ一 8—メトキシ - 7- (5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナー 2—ィル）一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 20 9〜2 1 3°C (分解）

(61) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （4ーメチルー 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(62) 1ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 5—メチルー 7— （4ーメチルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク— 9 —ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(63) 6—フルオロー 1一（2—フルォロェチル）一 1, 4ージヒドロ一 7— (4メチルー 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリ.ンカルボ-ン酸

(64) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシ —7— （4ーメチルー 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 (65) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメトキシ一 1 , 4— ジヒドロー 7— （4一メチル一 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(66) 8—クロ口一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロ一 7— （4—メチルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9 一ィル）一 4一ォキソ— 3—キノリンカルボン酸

(67) (S) — 9—フルオロー 2, 3—ジヒドロー 3—メチル一 1 0— （ 4— メチル— 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 7—ォキソ一 7Η—ピリド〔1. 2. 3— d e〕〔1. 4〕ベンズォキサジン一 6一力ルボン酸

(68) 5—アミノー 1ーシクロプロピル一 6 , 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒドロー 7— （4ーメチルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(69) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メトキシ一 7— （ 8—メチル— 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナー 2— ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(70) 1ーシクロプロピル一 6 -フルオロー 1 , 4 -ジヒドロ一 7— （ 6—メチルー 9一ォキサ—2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル） — 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸

(71) 1—シクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , 4ージヒドロー 7— ( 5—メチルー 8—ォキサ一 2， 5—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナ— 2—ィル）一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸

(72) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （ 1ーメチルー 4—ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）ー4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(73) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 7— （ 6—メチル— 9—ォキサ一 2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デク— 2— ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸 . (74) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メ卜キシ一 7— （5—メチルー 8—ォキサ一 2, 5—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナー 2— ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(75) 1—シクロプロピル— 6—フルオロー〜— （ 9—ホルミル一 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 1 , 4—ジヒドロ一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 270 °C以上（分解）

(76) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 7— （ 9一ホルミル一 6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 8—メ卜キジ一 1 , 4一ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 2 1 0〜2 1 2°C

(77) 7- (4一ベンジル一 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 1一（2, 4—ジフルオロフェニル）一 6, 8—ジフルォロー 1, 4ージヒドロー 4—ォキリー 3—キノリンカルボン酸、融点 206〜 208°C

(78) 1一（2， 4—ジフルオロフェニル）一 6, 8—ジフルオローし 4— ジヒドロー 7— （1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9— ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 1 6 9〜 1 7 C

(79) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4一ジヒドロー 8—メトキシ一 7— (1—ォキサ一 4, 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 8—ィル）一 4ーォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 1 90〜1 9 3°C

(80) 1—シクロプロビル一 6—フルオロー 1, 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 7— (4—メチル一 1一ォキサ一 4， 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 8一^ Tル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 1 5 1〜1 5 3°C

(81) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 8—メ卜キシ一 7— (2—メチルー 1, 3—ジォキサー 8—ァザスピロ〔4. 5〕デクー 8— ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 2 1 4〜2 1 6°C

(82) 1—シクロプロピル一 7— ( 1 , 3—ジォキサー 8—了ザスピロ〔4. 5〕デク一 8—ィル）一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシー 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、融点 270 °C以上

(83) 1ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , ' 4ージヒドロ一 8—メトキシ

0 4 一 7— （ 2—メチル一 3—ォキサ一 1， 8 —ジァザスピロ〔4 . 5〕デク一 8 — ィル）一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(84) 1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 —ジヒドロ一 8 —メトキシ一 7— （ 3 —メトキシメチル一 4 一ォキサ一 1 , 9 —ジァザスピロ〔5 . 5〕ゥンデクー 9 一ィル）一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、融点 2 0 1 °C (分解）

表 20 丄厂 O,

N-Q (X=O_f Y=N?.^S, 1— ,=.n=l )

N ！

/

-R¹

No. R¹ R² R⁸ Q "

0 u

1 H H H ^F 画

ん

2 1 H H CH₃ *

3 H H CH3- CH2

4 H H

5 2-CN H H

6 2-C00CH₂-CH₃ H H

1 2-COOH H H

8 2-CHz-OH H H.

9 2-CONH2 H H

10 2-CH₂-NH₂ H H

11 2-CH2-NHCH3 H H

12 2-CHr咖 ₃)₂· H H シ

13 H H

14 2-CH3 H H

15 2-CN H CH₃ シ 6/£o lsf/dDJdε6οεα ιι，

03

80 ΐ εΗ0 Η S T

Η Η ^εΗο-ε T

Η . Η ε'τ

Η Η

2 ΐ

Η Η ^εΗ0ΗΝ-^ζΗ0-ε ΐ τ

ク Η Η 0 τ

Η Η ^ζ画- S 6 ク Η Η Η0-^ζΗ3-ε 8

Η Η H003-g L ク Η Η 9 ゥ Η Η . M O一 P S

Η n IJ

²Η3-^ΕΗ3 Η H ε ク ^εΗ3 Η H τ

Ρ0。コ丄 - 5^- Η Η H

0 -

- 22拏

£.I0/r6df/JOd ιοιει/ε6θ 表 2 3

-

β/c6jd :df

表 2 6

No. R¹ R² R⁸ Q

0

1 H H H

2 H H CH₃ ク

3 H H CH₃-CH₂ シ

4 H H H₂ ク

5 8-C H H シ

6 8-COOCH2-CH3 H H

7 8-COOH H H ク

8 H H

9 8-瞧 2 H H

10 8-CH₂-NH₂ H H

1 1 8-CH₂-NHCHj H H シ

8-CH₂-N(CH₃)₂ rl n ク

. 13 8-CH2-F . -H H ン

14 8-CH₃ H H シ

15 8-CN H CH₃ シ

1 1.2 GO

^εΗ3 Η 3-9 S ΐ

Η Η ^εΗ3-9 ^ τ

Η Η i -^ζΗ0-9 ε τ

<; Η Η ^ζ(^εΗ0)Ν-^ζΗ3-9 ζ ΐ

■f Η Η ^εΗ3ΗΝ-^ζΗ0-9 ΐ τ

Η Η ^ζΗΝ-^ζΗ0-9 0 I

I

づ Η Η ^ζΗΝ03-9 6

Η Η Η0-^ζΗ3-9 8

Η Η 画- 9 ' L

Η Η ^rH0-^zH0000-9 9

Η Η NO-9 9

Η Η V ζΗ3-^εΗ0 Η Η Q η j U η υ. 7

-7

つ Λ Η Η Η ΐ

0

ζ "

(て

£LlQ/Z6dr/lDd ιοιει/εβθ 表 2 9 丄一 j一 u , 'η—丄 j

No. R² ' R⁸ Q

16 O C 6-COOCH2-CH3 H CH₃ ^F O^COOH

A.

17 6-CO0H H CH₃

1 8 6-CH2-OH H CH₃ シ

19 6-CONH2 H ク

CH₃

20 6-CH2-NH2 H CH₃ シ

21 H CH₃

22 6-CH₂-N(CH₃)₂ H CH₃

24 6-CH3 H CH₃

Q

OM/6ε5 -/Dd/sdfJL-s 6£

co

6 ϊ I

S峯e.ior6df/JOd 【οιει/ε6 Ο 表 35

0

N-Q (X=Y=N ^B ,

No. R¹ R^{2 8} 4位 R⁸ Q

1 H H H H ^F:O!T匪

2 H H CH₃ H

3 H H H CH₃

4 H ' H CH₃ CH₃

表 36 ;8

No. R¹ R² 6位 Rs 9位 R⁸ Q

1 H Ή H H ^FXi r^COOH

A" 2 H H CH₃ H

3 H H H CH₃

4 H H CH₃ CHa I Z I

eno/r6df/iod Ι0ΐεΐ/£6 GAV

表 4 3

表 44

No, R¹ R² R⁸ Q

0 丄 ri ri Π ¹¹

CH30

2 H H CH₃

3 H H CH3- CH2

4 H H ^)-CH₂ ,

5 8-CN H H

6 8-COOCH2-CH3 H H

7 8-COOH H H

9 8-CO H2 H H

10 8-CHz-NH₂ H H

1 1 8-CH2-NHCH3 H H

12 8-CH₂-N(CH₃)₂ H H

13 8-CH₂-F H H

15 8-CN H CH₃ 表 4 5

ュ）

No. R¹ R² R⁸ Q

^Ff} r^COOH

1 7 8-COOH H CH₃

1 9 8-CONH2 H CH₃

21 H CH₃ ジ

22 8-CH₂-N(CH₃)2 H CH₃ o

23 8-CH₂-F H CH₃

24 8-CH₃ H CH₃

1 S I

π LJ

Γΐ ^εΗ3-9 ft V フ

6 εΗ3 Η ε ζ

εΗ〇 Η ^ζ(^εΗ0)Ν-^ζΗ3-9 ζ ζ

εΗ3 Η ^εΗ0ΗΝ-^£Η3-9 ΐ ζ

εΗ0 Η

ο ζ

εΗ〇 Η ^JHN00-9 6 ΐ

εΗ0 Η Η0-^ζΗ0-9 8 ΐ

εΗ〇 Η Η003-9 し ΐ

εΗ〇 Η ^εΗ3-^ΣΗ3000-9 9 ΐ

0

G ₈Η

CIlO/Z6df/JOd

Ι0ΐεΐ/£6 ΟΑΧ z 6P、

表 5 0

2

NO. R' K

I H H ^F xV^cooH

CH₃0 -

3 H

4 2-CH₂"NHCH₃ H

5 2-CHrN(CH H 5 1

98 ΐ

Ζ 9¾ £LlO/Z6d£/lDd 表 5 3

裏 54

-

-Q (X=Y=NR⁸ , 1=0, ιπ=η=1 ) .

. / R²

8 S ϊ

^CH0 • H n '-z

H H ^cHO-Z ΐ

H - H ε·τ

H H .^zC^cH3)N-^zH3-2 τ τ

H H ^εΗ3ΗΝ-¾0-Ε Τ ΐ

H H ：皿 -^zH。-2 0 ΐ

H H ^zHN03-2 6

H H 8

H H H003-2 、 1

· H H ^εΗ0-^ζΗ0000-2 9

- H H O-Z

5 H H

ζΗ0-^εΗ3 H H Ρ u

H Ή H ΐ

0

Q ₈H

(て

9 S拏e lO/Z6df/JOd

Ι0ΐεΐ/£6Ο 6 S I

I S拏

£LlO/Z6d£/JDd

I0I£t/C6 Ο

No. R¹ R² R⁸ Q

0

1 H H' H Ώζί^οοοΗ

。 ₃

2 H H CH₃

3 H H

4 H H

5 3-CN H H

6 3-COOCH2-CH3 H H

7 '、 3-COOH H H -

10 3-CH₂-NH₂ H H -

11 3-CH₂-NHCH₃ H H

12 3-CH₂-N(CH₃)₂ H H

15 3-CN H CHa 表 5 9

Y=。， l=^rm=n= 1)

No. R¹ R² R⁸ Q

0^H t

o

1 9 3-CONH2 H CH₃

20 3-CH2-NH2 H CH₃

21

H CH₃

22 3-CH₂-N(CH₃)₂ H CH₃

23

H CH₃

24 3-CH3 H CH₃

表 6 0

No. R¹ R² R⁸ Q

0

1 H H H ^F]p r^COOH

2 H H - CH₃ 。

3 H H CH₃-CH₂

5 7-CN H H

6 7-C00CH₂-CH₃ H H

7 . 7-COOH H H

8 7-CHz-OH H H

11 7-CH₂-NHCH₃ H H

12 7-CH₂-N(CH₃)₂ H H

'

13 7-CH₂-F H H

15 7-CN H CH₃

M O6 /£ョ0

O

τ>ν ι

πθ- Xv Ό IV s

0

1 H H

2 H H CH₃

3 H H CH3 - CH2 ク

1

4

4 H H 4 if

5 8-CN H H

6 8-C00CH₂-CH₃ H H

7 8-COOH H H

8 8-CH₂-0H H H ■ί-

0 8-CH₂-NH₂ H H 1 8-CH₂-NHCH₃ H H 2 8-CHr豪 ₃ )₂ H H · 3 8-CH₂-F - H H n u 5 8-CN H CH₃

N R R^! Q

0 8-CH₂-NH₂ H CH₃

2 8-CH₂-N(CH₃)₂ H CH₃

4 H CH₃

9 ϊ

^CH 3 H NO-9 S ΐ

H H ^cH0-9 ΐ

H H ε τ

H H ^cH0HN-^zH0-9 I ΐ

H H ^zHM-^zH0-9 0 I

H H ²咖 -9 6

H H 8

H H HQOO-9 1

H H ^eH3-²H3003-9 9

H H NO-9 9

H H 7

ζΗ3-^εΗ3 H H ε

H H ζ

Ή H τ

0

0 ₈

(て

9拏

£LlO/Z6dr/JDd l0I£I/£6 O 表 6 5

6 V I

εΗ0 Η ^εΗ3-Ι εΗ3 Η ε ζ εΗ〇 Η ^z(^£H3)N-^IH3-i. Ζ Ζ εΗ3 Η ^OHN^HO-i I Ζ

Η ^lm-^lm-L ο ζ

Η 養- 6 ΐ

·^εΗ3 Η H0-^∑H0-L 8 ΐ

δ Η •ON

£LlO/Z6dr/lD ¾& 9

ΐ 9 I

H ^£(^3)^-^3-9

H ^cH3HN-^JH3-9

H

H H0-^sH3-9 z

HOCQ H . H ΐ

0

0 ON

£LlO/Z6d / d

101£1/£6 1

. R¹ R^{2 8} 4位 R^s Q

0 丄 H H H u 。

L - H n Ί 3-

3 H H H CH₃ λ H ク ft 1 J.3 3

2

. R² 6位 R⁸ 9位 R⁸ Q

1 H H H H

。

2 H H H

3 H H H CH₃

4 H H CH . CH₃ ε 9 ΐ

εΗ〇 ^εΗ〇 Η Η

-> ^εΗ〇 Η Η Η ε

Η Η Η ζ

^£Ηコ丫へ。

Η Η Η Η ι

0

0 ₈ 8

(て- U

δ 1% ££lO/Z6df/JOd 10ΐεΐ/£6 OAV N_Q (χ=0, Y=NH⁸ , l=m=n=l )

R¹ R² R⁸ Q

0 丄 H H H

s 丫

2 H H CH₃

3 H H

o

4 H H H -

5 H H CH₃ シ

7- H H H

- A

8 H H CH₃

1 H H CH₃ 2 H H Q-CH_Z

H H CH₃

99 I

(て

₅Η £LlO/Z6d£/ Dd 9 S I

9 i£LlO/Z6dr/JDd

表 7 8

表 7 9

Claims

請求の範囲

一般式

〔式中、 R¹ は水素、アルキル、置換アルキル、シァノ、一 CO OR³ (ここで, R³ は水素、アルキルまたばァラルキルを示す。）、一般式一（CH₂)p— N

(ここで、 R⁴ 、 R⁵ は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキル、ァシル、アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、または R⁴ 、 R⁵ は互いに結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 Pは 0または 1〜 3の整数を示す。）、または一般式

一（CH₂)q - (III)

(ここで、 R^e 、 R⁷ は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキル、ァシル、アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、または R⁶ 、 R⁷ は互いに結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 Zは酸素原子または硫黄原子を示し、 qは 0または 1〜 3の整数を示す。）を示し、

R² は水素または Tルキルを示し、

X、 Yは同一または異なって酸素原子、硫黄原子または一 NR⁸ — （ここで、 R⁸ は水素、アルキル、ァラルキルまたはァミノ保護基を示す。但し、 X、 Yが共に一 NR⁸ —であるとき、 R⁸ は同一または異'なっていてもよい。）を示し、 1、 mは 0または 1〜3の整数を示し、 nは 0または 1〜2の整数を示す。但し、 l +m≤ 3である。

Qは一般式

R⁹

(ここで、 R^s はアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、置換基を有していてもよいフエニル、ァミノ、またはモノまたはジアルキルァミノを、

R ¹⁽¹は水素、

R¹¹は— COOR¹³ (ここで R¹³は水素、アルキル、ァラルキルまたは生体内で加水分解されうるエステル残基を示す。）、

R¹²は水素、ハロゲン、ァミノ、モノまたはジアルキルァミノ、アルキル、置換アルキル、水酸基またはアルコキシ、

Ha 1はハロゲン、

Aは =N—または

=C (R¹⁴) -

(ここで、 R"は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはシァノを示す。）、または、

R⁹ は R^IQまたは R¹⁴と共に環を形成していてもよく、または、 R^lflは R¹¹と共に環を形成していてもよく、その環は酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含むことがあり、さらにアルキル、置換アルキル、 =0、一 0Hで置換されていてもよレ、。 ) を示す。〕

により表わされるピリドンカルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る 2. Qが一般式 .

(式中、 R³ ' は R³ のうちアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換'ン

クロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、置換基を有していてもよいフエ二ル、ァミノ、またはモノまたはジアルキルアミノを示し、 R"は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはシァノを示し、または、 R³ ' は R¹⁴と共に環を形成していてもよく、- その環は酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含むことがあり、さらにアルキル、置換アルキル、 =0、 -0H で置換されていてもよい。また、他の記号は前記と同義である。）である請求の範囲 1記載のピリドンカルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。

3. (1) 7— （4一ベンジル— 1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5.

5〕ゥンデクー 9ーィル）一 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1， 4 ージヒドロー 4一ォキソ一.3—キノリンカルボン酸、

(2) 7— （4一べンジルー 1—ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一9 -ィル）一 1 -シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4—ジヒドロー

8—メトキシー 4ーォキリー 3—キノリンカルボン酸、

(3) 7 - (4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一

4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(4) 7— （4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5· 5〕ゥンデク一9一ィル）一 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(5) 1 -シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4 -ジヒドロー 7— （

1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、 (6) 1—シクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4—ジヒドロ一 7— （ 4ーメチルー 1一ォキサ一 4， 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(7) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 7— ( 1—才キサー 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 4—ォキ,ソ一 3 ーキノリンカルボン酸、

(8) 7— （ 4一ァセチルー 1一ォキサ— 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルォ口一 1， 4—ジヒドロ一

4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(9) 1ーシクロプロピル— 7— ( 4—エトキシカルボ二ルー 1一ォキサ— 4， 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(10) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7— （ 9—ォキサー 2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4一ォキソ— 3—キノリンカルボン酸、

(11) 1ーシクロプロピル一 6 フルオロー 1， 4ージヒドロ一 7— （4一才キサー， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 4—ォキフー 3 —キノリンカルボン酸、

(12) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （ 1—メチルー 4—ォキサ一 1， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(13) 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1, 4ージヒドロ一 7— （ 4一ォキサ一 1, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 4ーォキツー 3—キノリンカルボン酸、

(14) · 7— （4一第 3級一ブトキシカルボニル— し 4, 9一トリァザスピロ！:

5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4— ジヒドロー 8—メトキシー 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、

(15) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ . 一 4一ォキソ一 7— （1， 4, 9一トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9ーィル）一 3—キノリンカルボン酸、

(16) 7— （4ーァセチルー 1, 4, 9一トリァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メトキシー 4 -ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(17) 1—シクロプロピル一 7— ( 1 , 4—ジメチルー 1, 4, 9— 卜リアザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 8 ーメトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(18) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロ一 8—メトキシ — 7— （4—ォキサ一 1, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9ーィル）一一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(19) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 5—メチル一 7— （4ーォキサー 1, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(20) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4 -ジヒドロー 7— (4—ォキサ一 1, 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 8—ィル）一 4一ォキソ一 3 一キノリンカルボン酸、 "

(21) 1 -シクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— （ 3—メチルー 4—ォキサ一 1, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 8 ーメトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(22) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 7— （ 3—ヒドロキシメチルー 4一ォキサ一 1， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9— ィル）一 8—メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(23) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— '（9一ォキサ一 2, 6 ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(24) 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 1ーメチルァミノー 7— （9—ォキサー 2， 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル） — 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(25) 1 —シクロプロピル一 7 - ( 1 , 3—ジォキサ一 8—ァザスピロ〔 4. 5〕デク一 8—ィル）一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メ .トキシ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(26) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メ，トキシ一 7— （ 2—メチル一 1 , 3—ジォキサ一 8—ァザスピロ〔4. 5〕デク一 8— ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(27) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （ 6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デク— 2—ィル）一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(28) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 7— ( 3—メトキシメチル— 4—ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク _ 9一ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(30) 1 ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロー 7— ( 9ーメチルー 6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ〔4. 5〕デク— 2—ィル） — 4一ォキソ一 3一キノリンカルボン酸、

(31) 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 7— （ 9—メチルー 6—ォキサ一 2， 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、

(32) 5—アミノー 7— （4—ベンジル一 1 —ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1， 4ージヒドロー 4一才キソ一 3—キノリンカルボン酸、

(35) (S) — 1 0— （4—ベンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ ·〔 5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 9一フルオロー 2, 3—ジヒドロ一 3—メチル — 7—ォキソ 7 H—ピリド〔 1. 2·· 3— d e〕〔 1. · 4〕ベンズォキサジン一 6一力ルボン酸、

(37) 7— ( 9—べンジルー 6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(41) 7 - (4一べンジルー 1—ォキサ一 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメトキシ一 1 , 4—ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(42) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ — 7— （9ーメチルー 6—ォキサ一2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2— ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(43) 7— （8—ベンジルー 5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナ一 2—ィル）一 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(46) 7— （4一ァセチルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(48) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 7— ( 1—ォキサー 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4一ォキソ一 3 一キノリンカルボン酸、

(49) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ — 7— （1—ォキサー4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(50) 8—クロロー 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 7- (1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4 一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(54) (S) — 9—フルオロー 2, 3—ジヒドロ— 3—メチルー 1 0— （ 1一. ォキサ一 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 7—ォキソ一 7H—ピリド〔1. 2. 3— d e〕〔 1. ·4〕ベンズォキサジン一 6—カルボン酸、

(55) 5—アミノー 1—シクロプロピル一 6， 8—ジフルオロー 1， 4—ジヒドロー 7— （1一ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）

I 6 6 — 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(56) 1ーシクロプロピル一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4ージヒドロ一 7— ( 6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4—ォキツー 3—キノリンカルボン酸、

(57) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 7— (.6—ォキサー 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2 _ィル）一 4—ォキソ— 3—キノリンカルボン酸、

(59) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシー 7— （ 6—ォキサ一 2， 9ージァザスピロ〔4. 5〕デク— 2—ィル）一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(60) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナ— 2—ィル）一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(75) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （ 9一ホルミル一 6—ォキサ - 2, 9ージァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 1， 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(76) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （ 9一ホルミル一 6—ォキサ一 2, 9 -ジァザスピロ〔4. 5〕デク一 2—ィル）一 8—メトキシ一 1， 4一ジヒドロ一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(77) 7— （ 4—ベンジル— 1一ォキサ一 4， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 1 — ( 2, 4—ジフルオロフェニル）一 6, 8—ジフルォロー 1 , 4ージヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(78) 1一（2, 4—ジフルオロフェニル）一 6, 8—ジフルオロー 1 , 4一ジヒドロー 7— （ 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9— ィル）一 4 ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(79) 1—シクロプロピル一 6 -フルオロー 1， 4 -ジヒドロー 8—メトキシー 7— （ 1一ォキサ一 4, 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 8—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、 (80) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 7— （4ーメチルー 1一ォキサ一 4， 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 8—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(81) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （2—メチルー 1, 3—ジォキサー 8—ァザスピロ〔4. 5〕デク— 8— ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(82) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 4ージヒドロー 8—メトキシ - 7- (1, 3—ジォキサー 8—ァザスピロ〔4 5〕デク一 8—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、および

(84) 1—シクロプロピル— 6—フルオロー 1 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （3—メトキシメチルー 2—ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸から選ばれる請求の範囲 1記載のピリドンカルボン酸化合物およびその薬学的に許容され得る塩。 4. Xがー NR⁸ - (ここで R⁸ は前記と同義である。）のとき、 Yは酸素原子であり、 Xが酸素原子のとき、 Yは一 NR⁸ - (ここで R⁸ は前記と同義である。）であり、 Qは一般式

(式中、 R⁹ " は R³ ' のうちアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、置換基を有していてもよいフエニル、ァミノ、またはモノまたはジアルキルアミノを示し、 R¹⁴' は水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはシァノを示し、他の記号は前記と同義である。）である請求の範囲 1または 2記載のピリドンカルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。

5. (2) 7— （4一べンジルー 1一ォキサ一 4, 9ージァザスピ σ 〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(18) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒドロ一 8—メ'トキシ一 7— (4—ォキサ— 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一

".

4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(21) 1—シクロプロピル一 6—フルォロ一 1， 4—ジヒドロー 7— （ 3—メチルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル） — 8 —メトキシ一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(22) 1 ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1， 4—ジヒドロ一 7— （ 3—ヒドロキシメチル— 4一ォキサ— 1， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9— ィル) 一 8—メトキシー 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(23) 1 ーシクロプロピル一 6—フルォロ一 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ一 7— （9一ォキサ— 2, 6—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(27) 1 ーシクロブ口ピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシ一 7— （6—ォキサ— 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(28) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ — 7— (3—メトキシメチルー 4一ォキサ一 1 , 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4—ォキソ一 3—キノリンカルボン酸

(41) 7— (4—べンジルー 1—ォキサ一 4, 9—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 9一ィル）一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 8—フルォロメトキシー 1， 4ージヒドロ一 4一才キソ一 3—キノリンカルボン酸、

(42) 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4 -ジヒドロ一 8—メトキシ一 7— （·9ーメチルー 6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2— ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(43) 7 - ( 8—べンジルー 5—ォキサ— 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナー 2—ィル）一 1 —シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8— メトキシー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(49) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ —7— (1—ォキサ一4, 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9—ィル）一 4—ォキソー 3—キノリンカルボン酸、

(59) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロ一 8—メトキシー7— （6—ォキサ一 2, 9—ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 4— ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(60) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ - 7- (5—ォキサ一 2, 8—ジァザスピロ〔3. 5〕ノナー 2—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(76) 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 7— （9一ホルミル一 6—ォキサ一 2, 9 -ジァザスピロ〔4. 5〕デクー 2—ィル）一 8—メトキシー 1， 4一ジヒドロー 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(79) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒドロー 8—メトキシ — 7— （1—ォキサ一 4， 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデク一 8—ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、

(80) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1 , 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— (4—メチルー 1—ォキサ一 4， 8—ジァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 8一 Tル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸、および

(84) 1—シクロプロピル一 6—フルオロー 1, 4ージヒドロー 8—メトキシ一 7— （3—メトキシメチルー 2—ォキサ一 1， 9ージァザスピロ〔5. 5〕ゥンデクー 9一ィル）一 4一ォキソ一 3—キノリンカルボン酸から選ばれる請求の範囲 1記載のピリドンカルボン酸化合物およびその薬理学的に許容され得る塩。

6. —股式

〔式中、 R' は水素、アルキル、ァラルキルまたはその他のァミノ保護基を示し、 R¹ は水素、アルキル、置換アルキル、シァノ、一 COOR³ (ここで、 R³ は水素、アルキルまたはァラルキルを示す。）、一般式一（CH₂)p— N （II)

(ここで、 R⁶、 R⁷ は同一または異なって水素、アルキル、シクロアルキル、ァシル、アルコキシカルボニルまたはァラルキルを、または R⁶ 、 R⁷ は互いに結合して隣接する窒素原子と共に複素環を形成する基を示し、 Zは酸素原子または硫黄原子を示し、 qは 0または 1〜3の整数を示す。）を示し、

R² は水素またはアルキルを示し、

により表されるスピロ化合物およびその塩。

7. 一般式

(式中、 Xは一 NR⁸ —を示し、 Yは酸素原子または一 NR⁸ —を示し、 n' は 1または 2の整数を示し、 n" は 0または 1〜2の整数を示し、他の記号は前記と同義である。）により表されるスピロ化合物およびその塩。

8. 請求の範囲 1〜5記載のピリドンカルボン酸化合物またはその薬理学的に許容され得る塩を有効成分として含有する医薬組成物。