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WO1993013122A1 - 3-methylsulfonylhydrazono- und 3-oxyimino-steroide, ein verfahren zu deren herstellung, diese steroide enthaltende pharmazeutische präparate sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

3-methylsulfonylhydrazono- und 3-oxyimino-steroide, ein verfahren zu deren herstellung, diese steroide enthaltende pharmazeutische präparate sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln Download PDF

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Publication number
WO1993013122A1
WO1993013122A1 PCT/EP1992/002983 EP9202983W WO9313122A1 WO 1993013122 A1 WO1993013122 A1 WO 1993013122A1 EP 9202983 W EP9202983 W EP 9202983W WO 9313122 A1 WO9313122 A1 WO 9313122A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
androst
methyl
dimethyl
hydroxyimino
methylsulfonylhydrazono
Prior art date
Application number
PCT/EP1992/002983
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Dieter Bittler
Helmut Hofmeister
Thomas Brumby
Jörg Kroll
Hermann Künzer
Gerhard Sauer
Karl-Heinrich Fritzemeier
Horst Michna
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19914143142 external-priority patent/DE4143142A1/de
Priority claimed from DE19924217235 external-priority patent/DE4217235A1/de
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of WO1993013122A1 publication Critical patent/WO1993013122A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton

Definitions

  • the present invention relates to 3-methylsulfonylhydrazono- and 3-oxyimino-steroids of the general formula I.
  • X is an oxygen atom or an NH group
  • C 4 -C 5 is a CC single or CC double bond
  • C 15 -C 16 is a CC single or a CC double bond, a) when X is an oxygen atom
  • R ' is a hydrogen atom or a saturated, straight or branched chain hydrocarbon radical having 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms, or an unsaturated, straight or branched chain hydrocarbon radical having 2 to 4 or 3 or 4
  • R 1 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a methyl group, or, if C 4 -C 5 is a CC double bond, also a fluorine, chlorine or bromine atom,
  • R 6 and R 6 ' each represent a hydrogen atom or, if C 4 -C 5 is a CC double bond, also together a 6,6-methylene or ethylene group or R 6 is a hydrogen atom and R 6 'is a methyl group,
  • R 7 and R 7 ' are each a hydrogen atom or, if R 6 and R 6' are each a hydrogen atom and C 4 -C 5 are a CC double bond, R 7 or R 7 'are also a saturated or unsaturated hydrocarbon radical with 1 to 4 or .2 to 4
  • Carbon atoms and the other C7 substituent is a hydrogen atom, or
  • R 7 and R 7 ' together represent an alkylidene group with 1 to 4 carbon atoms
  • R 10 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 11 is a hydrogen, fluorine or chlorine atom
  • R 11 ' is a hydrogen atom or together with R 11 is a methylene group
  • R 15 and R 1 6 independently of one another are a hydrogen atom or an ⁇ - or ⁇ -hydrocarbon radical having 1 to 4 carbon atoms or, if C 15 -C 16 is a CC single bond, together a 15 ⁇ , 16 ⁇ - or 15 ⁇ , 16 ⁇ -methylene group , and
  • R 17 ' is a hydrogen atom or an acyl group R "-CO-, wherein R" is a saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 1 or 2 to 6 carbon atoms or one
  • the compounds of the general formula I are strong antiandrogens with the standard antiandrogen cyproterone acetate (17 ⁇ -acetoxy-6-chloro-1 ⁇ , 2 ⁇ -methylene-4,6-pregnadiene-3,20-dione; Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert, Die130 von Cyproteronacetat, Unusual ways in the development of a drug; MPS Medical-Pharmaceutical Study Society eV Mainz, Mainz 1984) comparable antiandrogenic potency.
  • cyproterone acetate In contrast to cyproterone acetate, however, they are peripherally selective. Peripherally selective antiandrogenic activity means that the corresponding compounds have no influence on the hypothalamic-pituitary system, which means that there is no centrally controlled counter-regulation (feedback) and no androgen-active substances are released.
  • the (E) -3-mesyloxyimino-4,17 ⁇ -dimethyl-androst-4-en-17 ⁇ -ol (A) and the (E) -4,17 ⁇ -dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4- en-17 ⁇ -ol (B) in Anti-androgen test after subcutaneous administration of 10 mg / day / animal to intact rats after seven days of treatment has an almost equally strong anti-androgenic effect as cyproterone acetate. In contrast to this, however, they have peripheral selectivity in the rat, as is evident from the lack of counterregulation (unchanged testosterone level) 24 hours after administration of 5 mg sc of the substance.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula I.
  • R 'a is a hydrogen atom or a saturated, straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms or an unsaturated straight or branched-chain hydrocarbon radical having 2 to 4 or 3 or 4 carbon atoms and X is a chlorine or bromine atom,
  • R is a saturated, straight-chain or branched-chain hydrocarbon radical having 1 to 4 or 3 or 4 carbon atoms and Y is a chlorine or bromine atom,
  • reaction of the compounds of the general formula II a) with the hydroxylamine derivative of the general formula III is preferably carried out in pyridine as solvent; oxime formation works best with one
  • Reaction temperature in the range of 0 ° C to 80 ° C; b) with methylsulfonyl hydrazide is preferably alcoholic, in particular
  • reaction takes place at room temperature; if necessary, the reaction mixture can also be heated to the boiling point of the solvent used.
  • the present invention also relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of the general formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compounds according to the invention can be used primarily for the production of medicaments which are suitable for the therapy of benign prostatic hyperplasia and androgen-dependent prostate cancer. But they can also be used to treat other androgen-dependent disorders and diseases.
  • the pharmaceutical preparations can be intended for oral, parenteral, transdermal, rectal or vaginal application and can be prepared in solid or liquid dosage form such as capsules, tablets, suppositories, solutions, suspensions or emulsions.
  • a daily dose of 10-1000 mg / day of a compound of the general formula I is administered.
  • the active compounds of the general formula I are processed further using customary inert and pharmaceutically acceptable vehicles (carriers) in accordance with galenical methods.
  • the formulation, production and administration of the pharmaceutical preparations which contain the active compounds according to the invention can be carried out in a manner analogous to that of the standard antiandrogen cyproterone acetate.
  • 15 ⁇ -Hydroxy-4-androsten-3,17-dione 1 (DE-A 3 404 862) is added to the 15 ⁇ -acetate 2 in the
  • Hexane-acetone gradient contains 320 mg of 17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ -methyl-11-methylene-androst-4-en-3-one with a melting point of 155- 1 JC. i) 17 ⁇ -Hydroxy-17 ⁇ -methyl-11-methylene-4- (phenylthiomethyl) -androst-4-en-3-one
  • Tetrahydrofuran added dropwise After 30 min, saturated ammonium chloride solution is added, diluted with ethyl acetate, washed with water, dried and evaporated down i. Vacuum on.
  • the crude product is stirred in 70 ml of tetrahydrofuran with 59 ml of tetrabutylammonium fluoride solution (1 mol in tetrahydrofuran) at room temperature. After 30 min, diluted with ethyl acetate, washed with water, dried and evaporated down i. Vacuum on. After chromatographing the
  • Triethylamine contains, with a methylene chloride (methyl tert-butyl ether) gradient, 230 mg (E) -4,17 ⁇ -dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17 ⁇ -ol are obtained. Melting point: 152-153 ° C.
  • Pentane (methyl tert-butyl ether) gradients become 160 mg

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Es werden die neuen 3-Methylsulfonylhydrazono- und 3-Oxyimino-Steroide der allgemeinen Formel (I), worin X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe, C4-C5 eine C-C-Einfach- oder C-C-Doppelbindung und C15-C16 eine C-C-Einfach- oder eine C-C-Doppelbindung bedeuten, und R' in Abhängigkeit von X sowie die anderen Substituenten die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die neuen Verbindungen stellen Antiandrogene mit peripherer Selektivität bei mit dem Cyproteronacetat vergleichbarer Wirkstärke dar und sind zur Herstellung von Arzneimitteln geeignet.

Description

3-MethylsuIfonylhydrazono-und 3-Oxyimino-steroide, ein Verfahren zu deren
Herstellung,diese Steroide enthaltende pharmazeutische Präparate sowie ihre
Verwendung zu Herstellung von Arzneimitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Methylsulfonylhydrazono- und 3-Oxyimino-steroide der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe,
C4-C5 eine C-C-Einfach- oder C-C-Doppelbindung,
C15-C16 eine C-C-Einfach- oder eine C-C-Doppelbindung, a) wenn X ein Sauerstoffatom ist
R' ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, oder einen ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 bzw. 3 oder 4
Kohlenstoff atomen, eine Acylgruppe R-CO-oder eine Alkylsulfonylgruppe R-SO2-, worin R jeweils ein gesättigter, geradkettiger oder verzweigtkettiger
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, b) wenn X eine NH-Gruppe ist, R' eine Methylsulfonylgruppe CH3-SO2-,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, oder, wenn C4-C5 eine C-C-Doppel bindung ist, auβerdem ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R6 und R6' jeweils ein Wasserstoffatom oder, wenn C4-C5 eine C-C-Doppelbindung ist, auβerdem gemeinsam eine 6,6-Methylen- oder Ethylengruppe oder R6 ein Wasserstoffatom und R6' eine Methylgruppe,
R 7 und R7' jeweils ein Wasserstoffatom oder, wenn R6 und R6' jeweils ein Wasserstoffatom und C4-C5 eine C-C-Doppeibindung sind, R 7 oder R7' auβerdem einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw.2 bis 4
Kohlenstoffatomen und der jeweils andere C7-Substituent ein Wasserstoffatom, oder
R7 und R7' gemeinsam eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R 10 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R11 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
R 11' ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit R11 eine Methylengruppe,
R 15 und R1 6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen α- oder β- ständigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, wenn C15 -C16 eine C-C-Einfachbindung ist, gemeinsam eine 15α,16α- oder 15β,16β-Methylengruppe, und
R17 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Vinyl-, Ethinyl-, Halogenethinyl- (Halogen = Brom, Chlor), Propinyl-, Hydroxy- propinyl-, 3-Hydroxy-1-propenyl-, einen Cyanmethyl- oder einen Trifluormethylrest sowie
R17' ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe R"-CO-, worin R" ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine
Trifluormethylgruppe ist,
bedeuten, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, diese 3 -substituierten Imino-steroide der
allgemeinen Formel I enthaltende pharmazeutische Präparate sowie die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.
Erfindungsgemäβ bevorzugt sind folgende Verbindungen:
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α- dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-4-Chlor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-4-Brom-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-4-Fluor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-oI,
(E)-17α-EthinyI-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-17α-Chlorethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol, (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-11β-Fluor-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-17β-ol,
(E) u. (Z)-17α-Cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-7β,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol,
(E)-6,6-Ethylen-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-17β-ol,
(E)-17β-Acetoxy-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en,
(E) u. (Z)-3-Hydroxyimino-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estr-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estra-4,15-dien-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol,
(E)-3-Methoxyimino-4,17-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Chlor-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Brom-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-propionyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-3-Tert.-Butylcarbonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-3-Isopropylsulfonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Ethinyl-4-methyl-3--methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-6-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-6,6-Ethylen-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E)-4,7α,17α-TrimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-7α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-7β,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyIoxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-11-methyIen-3-methyisulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-3-methyIsuIfonyIoxyimino-l5α,l6α-methylen-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Tert.-Butyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-oI
(E)-4,17α-Dimethyl-3-(2-propenyloxyimino)-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsuIfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4α,17α-Dimethyl-3-methyIsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-oI
(E)-lα,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol
(E)-3-MethyIsulfonyloxyimino-17α-trifluoπnethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyI-3-methylsuIfonyIoxyimino-androst-4-en
(E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-l7β-ol
(E)-17α-MethyI-3-methylsulfonyioxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol
(E)-4,17α-DimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsuIfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Ethinyl-4-methyI-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-BromethinyI-4-methyI-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methyIsulfonyIhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Methyl-3-methylsuIfonylhydrazono-17α-vinyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-3-methylsuIfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-3-MethyIsuIfonylhydrazono-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-1α,4-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E/Z)-1α,17α-Dimethyl-3-methylsuIfohylhydrazono-5α-androstan-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsuIfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-17α-Methyl-6-methyIen-3-methyIsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-6,6-EthyIen-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,7α,17α-TrimethyI-3-methyIsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-7α,17α-Dimethyl-3-methylsuIfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol (E/Z)-11β-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-11-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-15α,16α-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en
(E)-4,17α-Dimethyl-11-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17β-Acetoxy-4-fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en
(E)-4-Chlor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen starke Antiandrogene mit dem Standard- Antiandrogen Cyproteronacetat (17α-Acetoxy-6-chlor-1α,2α-methylen-4,6-pregnadien-3,20- dion; Friedmund Neumann, Rudolf Wiechert, Die Geschichte von Cyproteronacetat, Ungewöhnliche Wege bei der Entwicklung eines Arzneimittels; MPS Medizinisch-Pharmazeutische Studiengesellschaft e.V. Mainz, Mainz 1984) vergleichbarer antiandrogener Wirkungsstärke dar. Im Gegensatz zu Cyproteronacetat sind sie jedoch peripher selektiv wirksam. Peripher selektive antiandrogene Wirksamkeit bedeutet, daß die entsprechenden Verbindungen keinen Einfluβ auf das Hypothalamus-Hypophysen-System nehmen, wodurch eine zentral gesteuerte Gegenregulation (Rückkopplung) ausbleibt und es nicht zur Ausschüttung androgen wirksamer Substanzen kommt.
Starke Antiandrogene mit peripher selektiver Wirksamkeit sind bereits in der WO 92/00992 beschrieben; es handelt sich dort aber um Steroide mit einem an den Kohlenstoffatomen 2 und 3 ankondensiertem Pyrazol- bzw. Triazolsystem.
Es wurde nunmehr gefunden, daß überraschenderweise auch die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I Antiandrogene mit peripherer Selektivität bei mit Cyproteronacetat vergleichbarer Wirkstärke darstellen.
So zeigen beispielsweise das (E)-3-Mesyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol (A) und das (E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol (B) im Antiandrogentest bei subcutaner Gabe von 10 mg/Tag/Tier an intakten Ratten nach siebentägiger Behandlung eine nahezu gleichstarke antiandrogene Wirkung wie Cyproteronacetat. Sie besitzen aber im Gegensatz zu diesem an der Ratte periphere Selektivität, wie sich aus dem Ausbleiben der Gegenregulation (unveränderter Testosteronspiegel) 24 Stunden nach Gabe von 5 mg s.c. der Substanz ergibt.
Verbindung Antiandrogentest (10 mg s.c.) Gegenregulation
% Hemmung Prostata
----------------------------------------------------------------------------------------------------------
A 69 nein
B 66 nein
Cyproteronacetat 77 ja
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Dabei wird ein 3-Keto-5α-H- oder 3-Keto-4-en-Steroid der allgemeinen Formel II
(II).
Figure imgf000008_0001
worin C4-C5, C15-C16, R1, R4, R6 und R6', R7 und R7', R10, R 11 und R11', R15 , R16 sowie R 17 und R17' die in Formel I angegebene Bedeutung haben, a) wenn X in der Verbindung der allgemeinen Formel I ein Sauerstoffatom sein soll, mit einem Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel III
[R'a - ONH2]• HX (III), worin R'a ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten,
in eine 3-Hydroxy- bzw. 3-Alkoxyimino- Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = R'a) überführt, gewünschtenfalls das entstandene E/Z-Isomerengemisch getrennt, sowie gewünschtenfalls die 3-Hydroxyimino Verbindung (R' = H, X = O) mit einem
Alkylcarbonsäureanhydrid oder -halogenid der allgemeinen Formel IV
[R-C(O)]2O bzw. R-C(O)-Y (IV), worin R ein gesättigter, geradkettiger oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoff atomen und Y ein Chlor- oder Bromatom ist,
in eine 3-Alkanoyloxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = R-C(O)-) umgewandelt, oder die 3-Hydroxyimino-Verbindung (R' = H, X = O) mit einem
Alkylsulfonsäurehalogenid der allgemeinen Formel V
R-SO2-Y (V), worin R die unter Formel IV angegebene Bedeutung hat sowie Y ein Chlor- oder Bromatom ist,
in eine 3-Alkyisulfonyloxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = R-SO2-) überführt,
oder, wenn R' in der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I ein Kohlenwasserstoffrest R'a sein soll, eine 3-Hydroxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = H, X = O) mit einem den Kohlenwasserstoffrest R'a liefernden Reagenz verethert, oder b) wenn X in der Verbindung der allgemeinen Formel I eine NH-Gruppe sein soll, mit Methylsulfonylhydrazid CH3SO2NHNH2 zu einem 3-Methylsulfonylhydrazono-steroid der allgemeinen Formel I (R' = CH3SO2-) umgesetzt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II a) mit dem Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel III wird vorzugsweise in Pyridin als Lösungsmittel ausgeführt; die Oxim-Bildung geht am besten bei einer
Reaktionstemperatur im Bereich von 0°C bis 80°C vonstatten; b) mit Methylsulfonylhydrazid wird vorzugsweise in alkoholischer, insbesondere
methanolischer oder ethanolischer, Lösung vorgenommen. Zur Reaktionsbeschleunigung kann eine Mineralsäure wie etwa Salz- oder Schwefelsäure, zugesetzt werden. Im allgemeien läuft die Umsetzung bei Raumtemperatur ab; erforderlichenfalls kann das Reaktionsgemisch auch bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erwärmt werden.
Bei der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II (sowohl gemäβ a) als auch gemäβ b)) entsteht im allgemeinen ein E/Z-Isomerengemisch im Verhältnis 1:1, das sich in den meisten Fällen bequem, beispielsweise chromatographisch, trennen läβt.. Im Fall a) sind für die weitere Derivatisierung nur die E-konfigurierten Hydroxyimine von Interesse.
Bei der Umsetzung von am Kohlenstoffatom 4 mit einer Methylgruppe oder einem Halogenatom substituierten 3-Keto-4-en-Verbindung der allgemeinen Formel II mit Hydroxylamin- Hydrochiorid oder mit Methylsulfonylhydrazid entstehen nur die E-konfigurierten
Hydroxyimine bzw. Methylsulfonylhydrazone.
Soll eine Hydroxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = H) durch Veretherung in eine entsprechende 3-AlkyIoxy- Verbindung (R' = Kohlenwasserstoffrest R'a) umgewandelt werden, können hierfür gängige Verfahren der organischen Chemie Anwendung finden, beispielsweise basenkatalysierte Umsetzung des Oxims (intermediär Bildung des Oximats = N-O-) mit einem den Rest R'a liefernden Alkylbromid oder -iodid. Die vorliegende Erfindung betrifft auβerdem pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Zur Bestimmung der jeweiligen antiandrogen wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I können die vorstehend beschriebenen Methoden herangezogen werden.
Aufgrund ihrer hohen antiandrogenen Wirkungsstärke bei gleichzeitig peripher selektiver Wirksamkeit können die erfindungsgemäβen Verbindungen in erster Linie zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden, die zur Therapie der benignen Prostatahyperplasie und des androgenabhängigen Prostatakarzinoms geeignet sind. Sie können aber auch zur Behandlung anderer androgenabhängiger Störungen und Krankheiten verwendet werden.
Die pharmazeutischen Präparate können zur oralen, parenteralen, transdermalen, rektalen oder vaginalen Applikation vorgesehen sein und können in fester oder flüssiger Dosierungsform wie etwa als Kapseln, Tabletten, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zubereitet werden.
Zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie, des androgenabhängigen Prostatakarzinoms sowie anderer androgenabhängiger Störungen und Krankheiten wird eine tägliche Dosis von 10-1000 mg/Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I verabreicht.
Biologisch äquivalente Mengen lassen sich in Vergleichsversuchen entsprechend den oben angegebenen Methoden einfach ermitteln.
Zur Herstellung der pharmazeutischen Präparate werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I unter Verwendung üblicher inerter und pharmazeutisch verträglicher Vehikel (Trägerstofe) nach in der Galenik gebräuchlichen Verfahren weiterverarbeitet.
Die Formulierung, Herstellung sowie Verabreichung der pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemäβen Wirkstoffe enthalten, kann ganz analog wie beim Standard-Antiandrogen Cyproteronacetat erfolgen.
Bei den zur Herstellung der erfindungsgemäβen substituierten 3-Imino-steroiden der allgemeinen Formel I benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II handelt es sich zum Teil um bekannte Verbindungen (Literaturangaben bei den entsprechenden Beispielen) oder sie lassen sich nach einem der nachstehend beschriebenen Synthesewege gewinnen, je nach letztendlich gewünschter Bedeutung der Substituenten C4-C5, C15-C16,
R1, R4 R6 und R6', R7 und R7', R10, R11 und R11, R15, R16 sowie R17 und R17'.
A) Herstellung der am C-4 unsubstituierten 15-En-Verbindungen
(R4 = H, C15-C16 = Doppelbindung)
15α-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion 1 (DE-A 3 404 862) wird über das 15α-Acetat 2 in den
3-Dienolmethylether 3 überführt. Nucleophile Addition von Alkyllithium R 17-Li oder Alkyl- magnesiumhalogenid R17-MgHal mit Hal = CI, Br, J (R17 entspricht der in der allgemeinen
Formel I angegebenen Bedeutung), Lithiumethinyl, Lithiumchlorethinyl bzw. Lithiumpro- pinyl ergibt unter zusätzlicher Eliminierung der 15α-Acetoxygruppe die 15-En-17α-AlkyI- bzw. 17α-AlkinyIcarbinole 4, die im sauren Medium in die 3-Keto-4,15-dien-Steroide II a übergehen.
Figure imgf000012_0001
B) Herstellung der 4,17-Dimethyl-15-en-Steroide (R4 = CH3, R17 = CH3) 17β-Hydroxy-17α-methyl-4,15-androstadien-3-on (Verbindung Ha im obigen Schema, worin R17 = CH3) wird nach Petrow et al., (J. Chem. Soc. 1962, 1091) über das 4-Phenyl- thiomethyl-Steroid 6 und anschlieβender Raney-Nickel-Behandlung in die 4-Methyl-Ver- bindung Ilb überführt.
Figure imgf000013_0001
C) Herstellung der 4,15-Dien-4-methyl-17α-Alkmylcarbinole
Bei Anwesenheit einer 17-Alkinylgruppe läβt sich eine 4-Methylgruppe nicht nach Petrow et al. am 4-En-3-keto-System einführen, da hierbei auch die 17α-Ethinylgruppe angegriffen wird. Somit wird die Ausgangsverbindung 1 unter A) analog B) nach Petrow et al. über 8 in die 4-Methylverbindung 9 umgewandelt. Nach Acetylierung der 15-Hydroxygruppe zu 10 und Bildung des 3-Dienolmethylethers 11 wird mit Alkinyllithium R17' -Li (R17' = Ethinyl bzw. Propinyl) unter zusätzlicher Abspaltung der 15-Estergruppe zum 15-En-17α-alkinyl- carbinol 12 umgesetzt und der Dienolether wie bereits vorstehend angegeben unter Erhalt einer Verbindung der allgemeinen Formel IIc gespalten.
Figure imgf000014_0001
Die hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formeln Ila, Ilb, IIc lassen sich nach gängigen Verfahren in 17-Position verestem, wenn R17' in der benötigten Verbindung der allgemeinen Formel II eine Acylgruppe R"-CO- sein soll.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
HERSTELLUNG DER AUSGANGSVERBINDUNGEN Beispiel 1 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on a) 15α-Acetoxy-androst-4-en-3.17-dion
168 g 15α-Hydxoxy-4-androsten-3,17-dion [DE 3403862 (1985)] in 250 ml Pyridin und 125 ml Acetanhydrid werden auf dem Dampfbad erwärmt. Nach 90 min wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach
Umkristallisieren aus Essigester erhält man 120 g 15α-Acetoxy-androst-4-en-3,17-dion.
Schmelzpunkt: 145 °C. b) 15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta-3.5-dien-17-on
10.0 g 15α-Acetoxy-androst-4-en-3,17-dion werden in 60 ml Dimethoxypropan mit 1.0 g Pyridinium-4-toluolsulfonat unter Rückfluβ gerührt. Nach 5h gibt man 1 ml Pyridin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet. Das Rohprodukt wird aus
Hexan/Aceton umkristallisiert. Ausbeute: 9.6 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta- 3,5-dien-17-on. Schmelzpunkt: 209 °C. c) 3-Methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol
Zu 13.2 g 15α-Acetoxy-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on in 500 ml Tetrahydrofuxan werden bei 0 °C unter Argon 80 ml einer etherischen Methyllithium-Lösung (1.6 M) getropft. Nach 45 min versetzt man vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit
Essigester, wäschr mit Wasser, trocknet und engt i.Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 11.9 g
3-Methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol. Schmelzpunkt: 146,8 °C.
d) 17β-Hydroxy- 17α-methyl--mdrosta-4.15-dien-3-on
Zu 14,9 g 3-Methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol in 360 ml Methanol und 37 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 12 ml konz.Salzsäure getropft. Nach 3h wird das
Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten Chromatographien. Ausbeute: 5.8 g 17β-Hydroxy-17α- methyl-androsta-4,15-dien-3-on. Schmelzpunkt: 170,3 °C. e) 17β-Hvdroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androsta-4,15-dien-3-on.
9,2 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on in 80 ml Triethanolamin läβt man mit 2,1 ml Thiophenoi und 2,1 ml wäβriger Formaldehyd-Lösung (37 proz.) unter Argon bei 110 °C reagieren. Nach 5h und weiteren 18 h werden jeweüs 2,1 ml Thiophenoi und 2,1 ml
Foπnaldehyd-Lösung zugesetzt. Insgesamt wird das Reaktionsgemisch 32 h gerührt und anschlieβend in Eis/Wasser gegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid aufgenommen, getrocknet und i.Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten, erhält man 7,9 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androsta-4,15-dien-3-on. Schmelzpunkt: 146,8 °C. f) 17β-Hydroxy-4.17α-dimethyl-andros ta-4.15-dien-3-on
Zu etwa 10 g Raney-Nickel in 200 ml Aceton gibt man 6,8 g 17β-Hydroxy-17α-methyl- 4-(phenylthiomethyl)-androsta-4,15-dien-3-on in 200 ml Aceton und rührt unter Argon bei Raumtemperatur. Nach 30h dekantiert man vom Raney-Nickel ab, wäscht mehrmals das Raney-Nickel mit Aceton, vereinigt die Acetonlösungen, filtriert über Celite und engt das Filtrat iNakuum ein. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute: 3,4 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on. Schmelzpunkt: 184 °C (aus
Aceton/Hexan).
Beispiel 2
17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methyIen-androst-4-en-3-on a) 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-4-Cphenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on
200 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-3-on [Tetrahedron 20, 597, (1964)] werden analog Beispiel le mit Thiophenoi undFoimaldehyd in Triethanolamin umgesetzt. Es werden nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kicselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten 190 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-4-(phenylthiomethyl)-androst- 4-en-3-on als Öl erhalten. b) 17β-Hydroxy-4.17α-dimethyI-6-methylen-androst-4-en-3-on
400 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel if mit Raney-Νickel behandelt. Es werden 107 mg 17β-Hydroxy-4,17α- dimethyl-6-methylen-androst-4-en-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 193-196 °
Beispiel 3
17β-Hydroxy-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on a) 17β-Hydroxy-7α.l7α-dimethyl-4-rphenylthiomethyl)androst-4-en-3-on
1,3 g 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on (Steroids 1, 299, 1963) werden analog Beispiel le mit Thiophenoi und Formaldehyd in Triethanolairiin umgesetzt. Es werden 2 g 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on als Rohprodukt isoliert. b) 17β-Hydroxy-4.7α,l7α-trimethyl-androst-4-en-3-on
2.0 g 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel lf mit Raney-Nickel behandelt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Pentan-Diethylether-Gradienten erhält man 765 mg 17β-Hydroxy- 4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on. Schmelzpunkt: 126 °C (aus Isopropylether).
Beispiel 4 11β-Fluor-17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on a.) 11 β-Fluor-3-methoxy-androsta-3.5-dien-17-on
10.0 g 11β-Fluor-androst-4-en-3,17-dion [US-Pat. 3966713 (1976)] werden mit 60 ml
Dimethoxypropan und 1.0 g Pyridinium-4-toluolsulfonat unter Rückfluβ gerührt. Nach 8h gibt man 1 ml Pyridin zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser neutral und trocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Aceton-Hexan-Gradienten chromatographiert.
Ausbeute: 7.8 g 11β-Fluor-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on vom Schmelzpunkt 187 °C. b) 11β-Fluor-3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5-dien-17β-ol
Zu 1,4 g 11β-Fluor-3-methoxy-androsta-3,5-dien-17-on in 50 ml Tetrahydrofuran werden bei 0 °C unter Argon 8 ml einer 1,6 molaren etherischen Methyllithium-Lösung getropft. Nach 45 min versetzt man vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit
Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt iNakuum e
Figure imgf000017_0001
i ch Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 900 mg 11β-Fluor-3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5-dien-17β-ol als Schaum. c) 11β-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on
Zu 1,5 g 11β-Fluor-3-methoxy-17α-methyl-androsta-3,5-dien-17β-ol in 35 ml Methanol und 3,5 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 1,2 ml konz. Salzsäure getropft. Nach 1 h wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.V akuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester- Gradienten chromatographiert. Ausbeute: 1.1 g 11β-Fluor- 17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 185.9 °C. d) 11β-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on
1.1 g 11β-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel le zu 11 β-Fluor- 17β-hydroxy- 17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on umgesetzt.
Ausbeute: 900 mg vom Schmelzpunkt 125.7 °C e) 11β-Fluor-17β-hydroxy-4.17α-dimethyl-androst-4-en-3-on
700 mg 11β-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel lf zu 11β-Fluor-17β-hydτoxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 450 mg vom Schmelzpunkt 173.7 °C.
Beispiel 5
17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-ll-methylen-androst-4-en-3-on a) 3.3:17,17-BisethyIendioxy-androst-5-en-11α-ol
50 g 11α-Hydroxy-androst-4-en-3,17-dion [J.Org.Chem. 19, 40 (1954)] in 370 ml
Methylenchlorid, 315 mlEthylenglykol und 105 ml Trimethylorthoformiat werden mit 530 mg p-Toluolsulfonsäuie bei 60 °C gerührt. Nach 6 h setzt man 10 ml Pyridin zu, engt im Vakuum ein und gibt den Rückstand in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst, getrocknet und iNakuum eingeengt. Nach Kristallisieren aus Essigester werden 49 g 3,3;17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-11α-ol erhalten. Schmelzpunkt: 211-216 °C. b) 3,3:17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-11-on
Zu 48 g 3,3;17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-l 1α-ol in 290 ml Dimethylformamid werden unter Eis/Wasser-Kühlung 66,2 g Pyridinium-dichromat gegeben. Anschlieβend rührt man bei Raumtemperatur. Nach 20 h gibt man das Gemisch in 2 Liter Essigester und filtriert über Kieselgur. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Es werden 39 g 3,3;17,17-Bisethylendioxy-androst-5-en-11-on erhalten.
Schmelzpunkt: 180-182 °C. c) 3.3;17.17-BisethyIendioxy-11α-methyl-andτost-5-en-11β-ol
10 g 3,3;17,17-BisethyIendioxy-androst-5-en-11-on in 130 ml Tetrahydrofuran werden unter Argon und Eis/Wasser-Kühlung zu 98 ml einer etherischen Methyllithium-Lösung (1.6 mol) in 130 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1h tropft man langsam gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet, engti. Vakuum ein und kristallisiert aus Aceton/Hexan um. Es werden 7 g 3,3; 17, 17 Bisethylendioxy-11α-methyl- androst-5-en-11β-ol vom Schmelzpunkt 187-189 °C erhalten. d) 11 β-Hydroxy-11 α-methyl-androst-4-en-3.17-dion
2.1 g 3,3;17,17-Bisethylendioxy-11α-methyl-androst-5-en-11β-ol in 40 ml Aceton werden bei Raumtemperatur mit 0.8 ml 2Ν Salzsäure versetzt. Nach 6 h gibt man die Lösung in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Methylenchlorid-Essigester-Gradienten und Kristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 1.1 g 11β-Hydroxy-11α-methyl-androst-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 150-151 °C. e) 11-Methylen-androst-4-en-3,17-dion
9 g 11β-Hydroxy-11α-methyl-androst-4-en-3, 17-dion läßt man mit 100 ml konz. Ameisensäure bei 50 °C reagieren. Nach 6 h rührt man die Lösung in natriumhydroxidhaltiges Eis/Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem
Methylenchlorid-Essigester-Gradienten chromatographiert. Es werden 5 g 11-Methylen-androst- 4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 157-160 °C erhalten. f) 3,3-Ethylendithio-11-methylen-androst-4-en-17-on
Zu einer Suspension von 1 g 11-Methylen-androst-4-en-3,17-dion in 5 ml Methanol gibt man bei Raumtemperatur 0.2 ml Bortrifluorid-Etherat und 0.6 ml 1,2-Ethandithiol. Nach 22 h rührt man das Reaknonsgemisch in Eis/Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab und wäscht mit kaltem Methanol. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester-Gradienten werden 960 mg 3,3-Ethylendithio-l 1-methylen-androst- 4-en-17- on vom Schmelzpunkt 215-216 °C erhalten. g) 3,3-Ethylendithio-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol
5.4 ml Methylmagnesiumbromid-Lösung (3 M in Diethylether) werden bei Raumtemperatur unter Argon zu 1 g 3,3-Ethylendithio-11-methylen-androst-4-en-17-on in 15 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 4 h setzt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit einem
Hexan-Aceton-Gradienten chromatographiert. Man erhält 820 mg 3,3-Ethylendithio- 17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol vom Schmelzpunkt 174-175 °C. h) 17β-Hydroxy-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-3-on
Zu 500 mg 3,3-Ethylendithio-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol in 18 ml Methanol und 2 ml Wasser werden bei Raumtemperatur 800 mg [Bis(trifluoracetoxy)-iod]-benzol gegeben. Nach 10 min rührt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Aceton-Gradienten erhält ma n 320 mg 17β-Hydroxy- 17α-methyl- 11-methylen-androst- 4-en-3-on vom Schmelzpunkt 155-
Figure imgf000019_0001
1 JC. i) 17β-Hydroxy-17α-methyl-11-methy en-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on
4.3 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-11-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 1e zu 17β-Hydroxy-17α-methyl- 11-methylen-4-(phenylthiomethyl)-androst-4-en-3-on umgesetzt Ausbeute: 4.3 g als Schaum. j) 17β-Hydroxy-4.17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-3-on
4.3 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-11-methylen-4-(phenylthiomethyl) androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 1f zu 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 2.3 g vom Schmelzpunkt 148-149 °C. Beispiel 6
4-FIuor-17β-hydroxy-17α-methyI-androst-4-en-3-on
Eine Suspension von 15 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [Helv.Chim.Acta 35, 2081 (1952)] in 75 ml Methanol wird mit 8.1 ml Pyrrolidin 15 Minuten bei 100 °C gerührt. Das gebildete 17α-MethyI-3-pyrroIidino-androsta-3,5-dien-17β-ol kristallisiert unter
Eis/Wasser-Kühlung aus. Das Kristallisat wird abgesaugt, mehrmals mit kaltem Methanol gewaschen und in 190 ml eines 9:1 Gemisches aus Methanol und Wasser suspendiert. In die Suspension leitet man bei - 20 °C Perchlorylfluorid bis zur klaren Lösung ein, gibt dann das Reakήonsgemisch in 2 Liter Eis/Wasser und zentrifugiert das ausgefallene Produkt ab. Der Rückstand wird in 200 ml Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 15 ml konz. Salzsäure versetzt Nach 18 Stunden rührt man die Lösung in Eis/Wasser ein, filtriert das ausgefallene Produkt ab, löst in Methylenchlorid, trocknet und engt i. Vakuum ein. Nach Chromatogra-phieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan/Essigester-Gradienten werden 6.1 g 4-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyI-androst-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 146-147 °C erhalten.
Beispiel 7
17β-Acetoxy-4-fluor-17α-methyl-androst-4-en-3-on
18,6 g 17β-Acetoxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [Collect Czech. Chem. Commun.25, 309 (1960)] werden analog Beispiel 6 über das 17β-Acetoxy-17α-methyl-3-pyrrolidino- androsta-3,5-dien mit Perchlorylfluorid zum 17β-Acetoxy-4-fluor-17α-methyl-androst- 4-en-3-on umgesetzt Ausbeute: 10.2 g. Schmelzpunkt 219-221 °C.
Beispiel 8
4-Brom-17β-hydroxy-17α-methyI-androst-4-en-3-on
Zu 15 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [Helv. Chim. Acta 35, 2081 (1952) in 300 ml Methanol und 75 ml Methylenchlorid gibt man unter Eis/Wasser-Kühlung 30 ml 2M
Natronlauge und 30 ml 30 proz. Wasserstoffperoxid. Man läβt bei 0 °C reagieren, verdünnt nach 30 h mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet und engt iNakuum ein. 2,5 g des erhaltenen rohen Isomerengemisches aus 4,5-Epoxy-17β-hydroxy-17α-methyl-5α- u. 5β-androstan-3-on (15 g) werden in 25 ml Eisessig mit 7.5 g Lithiumbromid bei Raumtemperatur gerührt Nach 18 h wird das Gemisch in Eis/Wasser eingerührt Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Ether gelöst mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Diethylether- Gradienten werden 2.1 g 4-Brom-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on als Schaum erhalten. Beispiel 9
17β-Hydroxy-17α-trifluormethyl-androst-4-en-3-on a) 3.3-Ethylendithio-androst-4-en-17-on
Zu 30 g Androst-4-en-3.17-dion [Helv. Chim. Acta 46, 591 (1963)] in 150 ml Methanol und 150 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur 23.4 ml Ethandithiol und 7.5 ml
Bortrifluorid-Etherat Nach 2h rührt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser ein, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und engt i. Vakuum ein. Man erhält nach Kristallisation aus Aceton 30.8 g 3,3-Ethylendithio-androst-4-en-17-on. Schmelzpunkt: 167 °C. b) 3.3-Ethylendithio-17α-trifluormethyl-17β-trimemylsilyloxy-androst-4-en
Zu 10 g 3,3-Ethylendithio-androst-4-en-17-on in 28 ml abs. Tetrahydrofuran werden unter Argon bei 0 °C 4.9 ml Trifluormethyltrimethylsilan und 55 mg Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 4h engt man i.Vak. ein, extrahiert mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Diethylether-Gradienten werden 6.7 g
3,3-Etylendithio-17α-trifluormethyl-17β-trimethylsilyloxy-androst-4-en als Schaum erhalten. c) 3.3-Ethylendithio-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol
6.7 g 3,3-Ethylendιthio-17α-trifluormethyl-17β-trimethylsilyloxy-androst-4-en in einem
Gemisch aus 50 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methanol läβt man mit 30 ml 1N
Schwefelsäure bei Raumtemperatur reagieren. Nach 1h versetzt man mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung, engt i,V akuum ein, extrahiert den Rückstand mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten werden 4.3 g 3,3-Ethylendithio-17α- trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol vom Schmelzpunkt 90-92°C erhalten. d) 17β-Hydroxy-17α-trifluormethyl-androst-4-en-3-on
5.2 g 3,3-Ethylendithio-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol in 128 ml Ethanol (95 proz.) werden bei Raumtemperatur mit 4.1 g Silbernitrat gerührt. Nach 3h wird i. Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation aus Aceton werden 2.8 g 17β-Hydroxy-17α-trifluormethyl- androst-4-en-3-on vom Schmelzpunkt 259-161 °C erhalten. Beispiel 10
17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estr-4-en-3-on a) 17β-Hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-estr-4-en-3-on
7.5 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-estr-4-en-3-on [Steroids 1, 219 (1963)] werden analog Beispiel le zu 17β-Hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-estr-4-en-3-on umgesetzt. Ausbeute: 8.2 g Rohprodukt als Schaum. fr) 17β-Hydroxy-4.17α-dimethyl-estr-4-en-3-on
11.6 g 17β-Hydroxy-17α-memyl-4-(phenylthiomethyl)-estr-4-en-3-on werden analog Beispiel lf zu 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estr-4-en-3-on umgesetzt Ausbeute: 2.6 g vom
Schmelzpunkt 124-125 °C.
Beispiel 11
17β -Hydroxy-4,17α-dimethyl-estra-4,15--dien-3-on a) 17β-Hydroxy-17α-methyl-4-fphenylthiomethyl)-estra-4.15-dien-3-on
10 g 17β-Hydroxy-17a-methyl-estra-4,15-dien-3-on [J.Med.Chem. 11, 924 (1968)] werden analog Beispiel le zu 7β-Hydroxy-17α-methyl-4-(phenylthiomethyl)-estra-4,15-dien-3-on umgesetzt Ausbeute: 7.8 g als Schaum. b) 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-3-on
7.8 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-4-(p henylthiomethyl)-estra-4,15-dien-3-onwerden analog Beispiel 1f zu 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute: 4.7 g vom Schmelzpunkt 137-139 °C.
Beispiel 12
17α-BromethinyL-17β-hydroxy-4--methyl-androst-4-en-3-on
2.0 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat 3070612 (1962)] in 40 ml Aceton und 5 ml Wasser werden bei Raumtemperatur mit 1.4 g N-Bromsuccinimid und 150 mg Sübemitrat versetzt Nach 30 min gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Essigester gelöst, getrocknet und i. Vakuum eingeengt Es werden 1.9 g 17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst- 4-en-3-on als Schaum erhalten.
Beispiel 13
17β-Hydroxy-17α-propin-1-yI-androsta-4,15-dien-3-on
In eine Butyllithium-Lösung (150 ml, 1,6 mol. in Hexan) in 400 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 °C 30 min Propin eingeleitet Anschlieβend tropft man 15 g 15α-Acetoxy-3-methoxy- androsta-3,5,-dien-17-on in 300 ml Tetrahydrofuran zu, läβt 1h reagieren und versetzt mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung. Es wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird in einem Gemisch aus 300 ml Methanol und 20 ml Wasser bei Raumtemperatur mit 10 ml konz.Salzsäure tropfenweise versetzt. Nach 1h gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser, löst in Essigester, trocknet und engt im Vakuum ein. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten erhält man 6,3 g 17β-Hydroxy-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-3-on als Schaum
Beispiel 14
17β-Hydroxy-4,17a-dimethyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on a) 17β-Hydroxy- 17α-methyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on
500 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on in 8,3 ml Tetrahydrofuran werden mit 348 mg Paraformaldehyd und 2,2 g N-Methylanilinium-trifluoracetat bei 60 °C unter Argon gerührt. Nach 3,5 h wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und i.Vakuum eigeengt Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Pentan-Diethylether-Gradienten werden 226 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl- 6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on erhalten. Schmelzpunkt: 162 °C (aus Isopropylether) b) 17β-Hydroxy- 17α-methyl-6-methylen-4-(phenylthiomethyl)-androsta-4.15-dien-3-on
200 mg 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel le zu 17β-Hydroxy- 17α-methyl-6-methylen-4-(phenylthiome±yl)-androsta-4, 15-dien-3-on umgesetzt. Ausbeute: 337 mg als Rohprodukt. c) 17β-Hydroxy-4,17a-dimethyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on
330 mg 17β-Hydroxy- 17α-methyl-6-methylen-4-(phenylthiomethyl)-androsta-4, 15-dien-3-on werden analog Beispiel lf zu 17β-Hydroxy-4,17a-dimethyl-6-methylen-androsta-4,15-dien- 3-on umgesetzt. Ausbeute: 103 mg vom Schmelzpunkt 160-162 °C (aus Isopropylether).
Beispiel 15
17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyI-androsta-4,15-dien-3-on a) 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,6.15-trien-3-on
Zu 4.1 g 3-Methoxy-17α-methyl-androsta-3,5,15-trien-17β-ol in 51 ml Dimethylformamid gibt man bei 0 °C 6 ml einer 10 proz. wäßrigen Natriumacetatlösung und 2.2 g 1,3
Dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Nach 25 min wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt, das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.V akuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (4.7 g 6-Brom-17β-hydroxy- 17α-methyl-androsta-4,15-dien-3-on) wird in 47 ml Dimemylformamid mit 2.1 g lithiumbromid und 2.1 g Lithiumcarbonat bei 100 °C gerührt. Nach 1 h gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, löst in Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-(Methyl-tert.-butylether)-Gradienten werden 1.9 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,6,15-trien-3-on vom Schmelzpunkt 189-190 °C (aus Isopropylether) erhalten. b) 17α-Methyl-17β-trimethylsilyloxy-androsta-4.6, 15-trien-3-on
10.1 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androsta-4,6,15-trien-3-on in 100 ml Dimethylformamid werden unter Kühlung mit 6.3 g Imidazol und 10.2 ml Trimethylchlorsüan versetzt. Nach 30 min wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt, das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt ergibt nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-(Methyl-tert-butylether)- Gradienten 11 g 17α-Methyl-17β-trimethyIsilyloxy-androsta-4,6,15-trien-3-on. Schmelzpunkt: 117-118 °C (aus Isopropylether). c) 17β-Hydroxy-7α.17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on
Eine Suspension von 762 mg Kupfer(I)-iodid in 11 ml Diethylether versetzt man bei 0 °C mit ca 5 ml Methyllithium-Lösung (1.5 mol in Diethylether) bis zur klaren Lösung. Anschlieβend werden 371 mg 17α-Methyl-17β-trimethylsilyloxy-androsta-4,6,15-trien-3-on in 5 ml
Tetrahydrofuran zugetropft Nach 30 min gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein. Das Rohprodukt wird in 70 ml Tetrahydrofuran mit 59 ml Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung (1 mol in Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur gerührt. Nach 30 min verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein. Nach Chromatographieren des
Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid-(Methyl-tert-butylether)-Gradienten werden 129 mg 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on erhalten.
Schmelzpunkt: 165-167 °C (aus Isopropylether).
HERSTELLUNG DER 3-HYDROXYIMINO-STEROIDE
Beispiel 16
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
2 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on [J.Chem.Soc. 1962, 1091] werden in 25 ml Pyridin mit 1 g Hydroxylamin Hydrochlorid bei 60 °C gerührt. Nach 3h wird das
Reaktionsgemisch in Eis/Waser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen undi. Vakuum getrocknet Es werden 2.1 g rohes (E)-3-Hydroxyimino- 4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol als Schaum erhalten. Beispiel 17
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol
1 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [Helv.Chim.Acta 35, 2081 (1952)] in 12 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 500 mg Hydroxylamin Hydrochlorid umgesetzt. Nach 3h rührt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i.Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt ( 1.1 g) wird an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Aceton- Gradienten chromatographiert. Man erhält 564 mg (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl- androst-4-en-17β-ol als Schaum.
Beispiel 18
(E)-4-Chlor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol
250 mg 4-Chlor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat 2953582 (1960)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-4-Chlor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 237 mg als Rohprodukt.
Beispiel 19
(E)-4-Brom-3-hydroxyimino-17α-methyI-androst-4-en-17β-ol
900 mg 4-Brom-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-4-Brom-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 890 mg als Rohprodukt.
Beispiel 20
(E)-4-Fluor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol
1.1 g 4-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-4-Fluor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.0 g als Rohprodukt.
Beispiel 21
(E)-17α-Ethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol
2.6 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat. 3070612 (1962)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-17α-Ethinyl-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 2.3 g als Rohprodukt. Beispiel 22
(E)-17α-Chlorethinyl-3-hydroxyiπüno-4-methyI-androst-4-en-17β-oI
1.3 g 17α-ChIorethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-on [J.Chem.Soc. 1962,4995] werden analog Beispiel 16 zu (E)-17α-Chlorethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst- 4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 960 mg als Rohprodukt.
Beispiel 23
(E)-3-Hydroxyimino-4-17α-dimethyI-androsta-4,15-dien-17β-ol
1,1 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 16 zu CE)-3-Hydroxyimino -4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 790 mg als Rohprodukt.
Beispiel 24
(E)-3-Hydroxyimmo-4,17α-dimethyi--6-methyIen-androst-4-en-17β-oI
1,6 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimmo-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 870 mg als Rohprodukt
Beispiel 25
(E)-3-Hydroxyimino-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-17β-ol
560 mg 17β-Hydroxy-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 410 mg als Rohprodukt
Beispiel 26
(E)-11β-Fluor-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
1.2 g 11β-Fluor-17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-11β-Fluor-3-hydroxyimmo-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 960 mg als Rohprodukt
Beispiel 27
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methyIen-androst-4-en-17β-oI
750 mg 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 610 mg als Rohprodukt Beispiel 28
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4en-17β-oI
3.6 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on [US-Pat 3749742 (1973)] werden analog Beispiel 16 umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- Aceton-Gradienten werden 1.2 g (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl- 15α,16α-methylen-androst-4-en-17β-ol als Schaum isoliert.
Beispiel 29
(E) u.(Z)-17α-Cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst-4-en-17β-ol
1.1 g 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxy-androst-4-en-3-on [Z.Chem.18, 259 (1978)] werden analog Beispiel 16 zu einem Gemisch aus (E) u.(Z)-17α-Cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst- 4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 980 mg als Schaum.
Beispiel 30
(E)-3-Hydroxyimino-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
950 mg 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on [Steroids 1, 299 (1963)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 690 mg als Schaum
Beispiel 31
(E)-3-Hydroxyimino-7β,17α-dimethyI-androst-4-en-17β-ol
640 mg 17β-Hydroxy-7β,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on [J.Amer.Chem.Soc, 81, 4069 (1959)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyirnino-7β,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 280 mg als Schaum.
Beispiel 32
(E)-3-Hydroximino-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-17β-oI
2 g (E)-17α-Methyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol [Tetrahedron 20, 579 (1964)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroximino-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 1.1 g als Schaum.
Beispiel 33
(E)-6,6-Ethylen-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol
2.2 g 6,6-Ethylen-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat. 3499891 (1970)] werden analog Beispiel 17 zu (E)-6,6-Ethylen-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.4 g als Schaum. Beispiel 34
(E)-3-Hydroxyimino-4α,17α-dimethyI-5α-androstan-17β-ol
2.8 g 17β-Hydroxy-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-3-on [DAS 1134371 (1962)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 1.3 g als Schaum.
Beispiel 35
(E)-17β-Acetoxy-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyI-androst-4-en
1.5 g 17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on [US-Pat.3070612, (1958)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-17β-Acetoxy-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en umgesetzt. Ausbeute: 980 mg als Schaum.
Beispiel 36
(E)-u.(Z)-3-Hydroxyimino-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol
800 mg 17β-Hydroxy-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 16 zu (E)-u.(Z)-3-Hydroxyimin o-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Nach
Chromatographieren des Isomerengemisches an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- (tert-Butyl-methylether)-Gradienten werden 365 mg (E)-3-Hydroxyimino-17α-trifluonmethyl- androst-4-en-17β-oI als Schaum erhalten.
Beispiel 37
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyI-estr-4-en-17β-oI
2.5 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-estr-4-en-3-on [Steroids 1, 219 (1963)] werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-esn-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.4 g als Schaum.
Beispiel 38
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyI-estra-4,15-dien-17β-ol
2.g 17β-Hydroxy-17α-methyl-estra-4,15-dien-3-on [j.Med-Chem. 11, 924 (1968) werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estra-4,15-dien-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.7 g als Schaum. Beispiel 39
(E)-3-Hydroxyimono-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-ol
3.4 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estr-4-en-3-on werden analog Beispiel 16 zu
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-olumgesetzt Ausbeute: 3.1 g als Schaum.
Beispiel 40
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol
1.3 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 16 zu (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 890 mg als Schaum.
HERSTELLUNG DER HYDROXYIMINO-DERIVATE
Beispiel 41
(E)-3-Methoximino-4,17-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
5 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [Helv.Chim.Acta 35, 2081 (1952) werden in 150 ml Methanol und 4.8 ml Wasser mit 2.5 g Natriumhydrogencarbonat und 3 g
O-Methylhydroxylamin Hydrochlorid bei 70 °C gerührt. Nach 2h wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation des Rohproduktes aus Aceton/Hexan werden 1.8 g (E)-3-Methoximino-4,17-dimethyl-androst-4-en-17β-ol vom Schmelzpunkt 126-127 °C erhalten.
Beispiel 42
(E)-4,17α-DimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
330 mg (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol in 5 ml Pyridin werden unter Eis/Wasser-Kühlung mit 0.16 ml Methansulf onsäurechlorid umgesetzt Nach 2h verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Diethylether, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und engt i.
Vakuum ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Methylenchlorid-(tert.-Butyl-methylether)-Gradienten erhält man 290 mg
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol als Schaum.
Beispiel 43
(E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
524 mg (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol in 10 ml Pyridin läβt man unter Eis/Wasser-Kühlung mit 0.26 ml Methansulfonsäurechlorid reagieren. Nach 1,5 h extrahiert man mit Diethylether, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vak. ein. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Diethyiether-Gradienten erhält man 530 mg (E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino- androst-4-en-17β-ol vom Schmelzpunkt 174-175 °C (Zers.).
Beispiel 44
(E)-4-Chlor-17α-methyl-3-methylsuIfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
231 mg (E)-4-Chlor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4-Chlor-17α-memyl-3-methylsulfonyloxyi mino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 160 mg vom Schmelzpunkt 163-164 °C.
Beispiel 45
(E)-4-FIuor-17α-methyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
1,2 g (E)-4-Fluor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-oI werden analog Beispiel 43 zu (E)-4-Fluor-17α-memyl-3-methylsuIfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 1.1 g. Schmelzpunkt 194-195 °C.
Beispiel 46
(E)-4-Brom-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-oI
1.1 g (E)-4-Brom-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4-Brom-17α-memyI-3-methylsulfonyloxy imino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 668 mg vom Schmelzpunkt 164-166 °C.
Beispiel 47
(E)-4,17α-DimethyI-3-propionyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
750 mg (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol in 3,8 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 1.8 ml Propionsäureanhydrid versetzt. Nach 2,5h wird das
Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt, mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vak. eingeengt Nach Kristallisation aus Isopropylether erhält man 603 mg (E)-4,17α-Dimethyl-3-propionyloxyimino-androst-4-en-17β-ol. Schmelzpunkt: 104-105 °C.
Beispiel 48
(E)-3-Tert-ButylcarbonyIoxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-oI
750 mg (E)-3-Hydroxyimino-4-,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol in 10 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 0.64 ml Pivalinsäurechlorid umgesetzt und analog Beispiel 47
aufgearbeitet Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Diethylether-Gradienten werden 785 mg (E)-3-Tert-Butylcarbonyloxyimino- 4,17α- dimethyl-androst-4-en-17β-ol vom Schmelzpunkt 141-142 °C erhalten. Beispiel 49
(E)-3-Isopropylsulfonyloxyimino-4,17α-dimethyI-androst-4-en-17β-ol
660 mg (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol in 6.6 ml Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 0.4 ml Isopropylsulfonylchlorid innerhalb von 3 Tagen umgesetzt Das Reaktionsgemisch wird in Eis/Wasser eingerührt, mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und i. Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Pentan-Diethylether-Gradienten erhält man 235 mg
(E)-3-Isopropylsulfonyloxyimino-4, 17α-dimethyl-androst-4-en- 17β-ol vom Schmelzpunkt 177-178 °C (Zers.).
Beispiel 50
(E)-17α-Ethinyl-4-methyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
920 mg (E)-17α-Ethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-17α-Ethinyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 530 mg als Schaum.
Beispiel 51
(E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4- en-17β--ol
580 mg (E)-17α-Chlorethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 210 mg als Schaum.
Beispiel 52
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androsta-4,15-dien-17β-ol
420 mg (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androsta-4,15-dien-17β-ol-umgesetzt. Ausbeute: 260 mg als Schaum.
Beispiel 53
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methyIen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
380 mg (E)-3-Hydroxyiιmno-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 180 mg als Schaum. Beispiel 54
(E)-17α-Methy-6-methylen-3-methyIsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
1.2 g (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-17α-Methyl-6-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 850 mg vom Schmelzpunkt 150 °C (Zers.).
Beispiel 55
(E)-6,6-EthyIen-17α-methyI-3-methylsuIfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
1.4 g (E)-6,6-Ethylen-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-6,6-Ethylen-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.1 g vom Schmelzpunkt 164-165 °C (Zers.).
Beispiel 56
(E)-4,7α,17α-Trimethyl-3-methylsulfonyIoxyimino-androst-4-en-17β-oI
690 mg (E)-3-Hydroxyim ino-4,7α,17a-trimethyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4,7α,17α-Trimethyl-3-methylsuIfonyloxyimino-androst-4-en- 17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 350 mg als Schaum.
Beispiel 57
(E)-7α,17α-DimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
680 mg (E)-3-Hydroxyimino-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-7α,17α-DimemyI-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 645 mg vom Schmelzpunkt 185-190 °C (Zers.)
Beispiel 58
(E)-7β,17α-DimethyI-3-methyIsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
920 mg (E)-3-Hydroxyi mino-7β,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-7β,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 900 mg vom Schmelzpunkt 182-183 °C (Zers.)
Beispiel 59
(E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyl-3-methylsuIfonyloxyimino-androst-4-en-17β-oI
580 mg (E)-11β-Fluor-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-11β-Fluor-4,17α-dimemyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 410 mg als Schaum. Beispiel 60
(E)-4,17α-DimethyI-11-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
640 mg (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4,17α-Dimethyl-11-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en- 17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 360 mg als Schaum.
Beispiel 61
(E)-17α-MethyI-3-methyIsulfonyloxyimino-15α,16α-methylen-androst-4-en-17β-ol
890 mg (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-15α,16α-methylen- androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 510 mg als Schaum.
Beispiel 62
(E)-3-Tert-Butyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
150 mg 17β-Hydτoxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on in 3 ml Pyridin werden bei
Raumtemperatur mit 72 mg O-tert.-Butylhydroxylamin Hydrochlorid gerührt. Nach 25h wird das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser eingerührt. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i.V akuum ein. Ausbeute: 78 mg als Schaum.
Beispiel 63
(E)-4,17α-Dimethyl-3-(2-propenyloxyimino)-androst-4-en-17β-ol
150 mg 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on in 3 ml Pyridin werden mit 63 mg O-Allylhydroxylamin Hydrochlorid Hydrat bei Raumtemperatur wie im Beispiel 62 beschrieben umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Diethyleter-Gradienten werden 96 mg (E)-4,17α-Dimethyl-3-(2-propenyloxyimino)- androst-4-en-17β-ol als Schaum erhalten.
Beispiel 64
(E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
1.8 g (E) u.(Z)-17α-Cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-u.(Z)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Hexan-Diethyiether- Gradienten werden 530 mg (E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst- 4-en- 17β-ol als Schaum erhalten. Beispiel 65
(E)-4α,17α-Dimethyl-3-methylsuIfonyIoxyimino-5α-androstan-17β-ol
1.1 g (E)-3-Hydroxyimino-4α,17α-dimethyl-5a-androstan-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4α,17α-Dimethyl-3-memyIsuIfonyloxyim ino-5α-androstan- 17β-ol umgesetzt Ausbeute: 690 mg als Schaum. Beispiel 66
(E)-1α,17α-DϊmethyI-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol
1.3 g (E)-3-Hydroxyimino-1α,17α-dimethyl-5α-androstan-17β-ol [Collect.Czech.Chem.
Commun.31, 1064 (1966)] werden analog Beispiel 43 zu (E)-1α,17α-Dimethyl- 3-methyl- sulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 980 mg als Schaum-
Beispiel 67
(E)-3-MethylsuIfonyloxyimino-17α-trifluormethyI-androst-4-en-17β-ol
692 mg eines Gemisches aus (Ε)-u.(Z)-3-Hydroxyimi no-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol in 17 ml Methylenchlorid und 0.6 ml Triethylamin werden bei 0°C mit 0.24 ml
Methansulfonsäurechlorid in 4 ml Methylenchlorid versetzt Nach 30 Minuten nimmt man das Reaktionsgemisch in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i. Vakuum ein. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Hexan-Diethyiether-Gradienten werden 522 mg (E)-3-Methylsulfonyloxyimino-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol vom
Schmelzpunkt 188-190 °C erhalten.
Beispiel 68
(E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyI-3-methyIsulfonyloxyimino-androst-4-en
1.7 g (E)-17β-Acetoxy-3-hydroxyim ino-4,17α-dimethyl-androst-4-en werden analog Beispiel 43 zu (E)-17β-Acetoxy-4, 17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en umgesetzt Ausbeute: 980 mg als Schaum.
Beispiel 69
(E)-17α-MethyI-3-methyIsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-oI
1.5 g (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estr-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu
(E)-17α-Methyl-3-methyIsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.4 g vom Schmelzpunkt 151-152 °C. Beispiel 70
(E)-17α-MethyI-3-methylsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol
1.6 g (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estra-4,15-dien-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 1.5 g vom Schmelzpunkt 137 °C.
Beispiel 71
(E)-4,17a-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol
1.1 g (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4,17a-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 740 mg als Schaum.
Beispiel 72
(E)-4,17α-DimethyI-3-methyIsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol
560 mg (E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol werden analog Beispiel 43 zu (E)-4,17α-Dimemyl-3-memylsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 240 mg als Schaum.
HERSTELLUNG DER METHYLSULFONYLHYDRAZONE
Beispiel 73
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
36.2 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3,17-dion [J.Chem.Soc 1962, 1091] in 950 ml Methanol läβt man bei Raumtemperatur mit 31.4 g Methylsulfonylhydrazid unter Zugabe von 1,6 ml konz.Salzsäure reagieren. Nach 1 h wird das Lösungsmittel i. Vakuum weitgehend abdestilliert und der Rückstand in mit Natriumchlorid gesättigtes Eis/Wasser eingerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und i. Vakuum getrocknet. Nach Kristallisieren des Rohproduktes aus Methanol werden 37.8 g (E)-4,17α-Dimethyl- 3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol erhalten. Schmelzpunkt: 211-212 °C.
Beispiel 74
(E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en
563 mg 17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on [US-Pat. 3.070.612 (1962)] werden bei Raumtemperatur in 30 ml Methanol mit 1.7 g Methylsulfonylhydrazid umgesetzt. Nach 4h gibt man 0.2 ml Pyridin zu und rührt das Reaktionsgemisch in mit Natriumchlorid gesättigtes Eis/Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisieren aus Diethylether/Hexan werden 621 mg (E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en erhalten.
Schmelzpunkt: 114-116 °C.
Beispiel 75
(E)-17α-Ethinyl-4-methyl-3--methylsulfonyIhydrazono-androst-4-en-17β-oI
3.2 g 17α-Ethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat.3070612 (1962)] werden analog Beispiel 73 zu (E)-17α-Ethinyl-4-methyl-3-methylsulfonyIhydrazono-androst- 4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 2.6 g als Schaum.
Beispiel 76
(E)-17α-Bromethinyl-4-methyl-3-methyIsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
1.0 g 17α-Bromethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 zu (E)-17α-Bromethinyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 680 mg als Schaum.
Beispiel 77
(E)-17α-ChIorethinyl-4-methyl-3-methyIsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI
850 mg 17α-Chlorethinyl-17β-hydroxy-4-methyl-androst-4-en-3-on [J.Chem.Soc.1962, 4995] werden analog Beispiel 73 zu (E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono- androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 350 mg als amorphes Produkt
Beispiel 78
(E)-4-MethyI-3-methyIsuIfonylhydrazono-17α-vinyl-androst-4-en-17β -oI
450 mg 17β-Hydroxy-4-methyl-17α-vinyl-androst-4-en-3-on [US-Pat. 3070612 (1962)] werden analog Beispiel 73 zu (E)-4-Methyl-3-methylsulfonyIhydrazono-17α-vinyl-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 380 mg als Schaum.
Beispiel 79
(E)-17α-MethyI-3-methyIsulfonyIhydrazono-androst-4-en-17β-ol
1.2 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [Helv.Chim.Acta 35, 2081] werden analog Beispiel 73 zu (E)-17α-Methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 280 mg als Schaum.
Beispiel 80
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methyIsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
365 mg 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyi-androsta-4,15-dien-3-on werden in 10 ml Methanol mit 200 mg Methylsulfonylhydrazid bei Raumtemperatur gerührt Nach 27 h gibt man 0.1 ml Triethylamin zu, verdünnt mit Methylenchlorid , wäscht mit Wasser, trocknet und engt i.
Vakuum ein . Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel, das 2 Proz.
Triethylamin enthält, mit einem Methylenchlorid-(Methyl-tert.-butylether)-Gradienten werden 230 mg (E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol erhalten. Schmelzpunkt: 152-153 °C.
Beispiel 81
(E)-3-MethyIsulfonyIhydrazono-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien- 17β-ol
630 mg 17β-Hydroxy-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 80 zu (E)-3-Methylsulfonylhydrazono-17α-propin-1-yl-androsta-4,15-dien-17β-ol umgesetzt.
Ausbeute: 160 mg als Schaum.
Beispiel 82
(E)-1α,4-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
316 mg 17β-Hydroxy-1α,4-dimethyl-androst-4-en-3-on [Tetrahedron 45, 6409 (1989)] werden analog Beispiel 80 zu (E)-1α,4-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Hexan-Essigester- Gradienten werden 300 mg des Produktes vom Schmelzpunkt 165-167 °C (Zers., aus Hexan/Essigester) erhalten.
Beispiel 83
(E/Z)-1α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazonc
Figure imgf000037_0001
x-androstan-17β-ol
100 mg 17β-Hydroxy-1α,17α-dimethyl-5α-androstan-3-on [DAS 1152100 (1963)] werden analog Beispiel 73 zu einem 1:1 Isomerengemisch aus (E/Z)-1α,17α-Dimethyl-3-methyl- sulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 95 mg vom Schmelzpunkt 165-173 °C (aus Isopropylether).
Beispiel 84
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
1.0 g 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methylen-androsta-4,15-dien-3-on werden analog Beispiel 80 zu (E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 425 mg vom Schmelzpunkt 211-212 °C (Zers., aus Isopropylether).
Beispiel 85
(E)-17α-Methyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI
1.0 g 17β-Hydroxy-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-3-on [Tetrahedron 20, 597 (1994)] werden analog Beispiel 80 zu (E)-17α-Methyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono- androst-4-en-17β-oI umgesetzt Ausbeute: 520 mg vom Schmelzpunkt 174-175 °C (Zers.,aus Isopropylether).
Beispiel 86
(E)-6,6-Ethylen-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI
1.0 g 6,6-Ethylen-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat. 3499891 (1970)] werden analog Beispiel 80 zu einem 1:1 Isomerengemisch aus (E,Z)-6,6-Ethylen-17α-methyl- 3-memylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Aus diesem erhält man nach Chromatographieren an Kieselgel mit einem Pentan-(Methyl-tert-butylether)-Gradienten 496 mg (E)-6,6-Ethylen-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol als Schaum.
Beispiel 87
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsuIfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
380 mg 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-6-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 80 zu (E)-4,17α-Dimethyl-6-methyIen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 180 mg als Schaum.
Beispiel 88
(E)-4,7α,17α-Trim ethyI-3-methylsulfonyIhydrazono-androst-4-en-17β-ol
500 mg 17β-Hydroxy-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 80 zu (E)-4,7α,17α-Trimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 230 mg als Schaum-
Beispiel 89
(E)-7α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyIhydrazono-androsta-4,15-dϊen-17β-ol
Aus 1.0 g 17β-Hydroxy-7α,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-3-on-17β-ol werden analog Beispiel 80 605 mg (E)-7α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien- 17β-ol als Schaum erhalten.
Beispiel 90
(E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyI-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI
400 mg 11β-Fluor-17β-hydroxy-4,17α-dimethyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 zu (E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyI-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Ausbeute: 320 mg. Schmelzpunkt: 215-216 °C (Zers.). Beispiel 91
(E)-4,17α-DimethyI-11-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
630 mg 17β-Hydroxy-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 73 zu (E)-4,17α-Dimethyl-11-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem
Methylenchlorid-(Methyl-tert.-butylether)-Gradienten werden 238 mg (E)-4,17α-Dimethyl- 11-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol als Schaum isoliert.
Beispiel 92
(E)-17α-MethyI-15α,16α-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β -ol
950 mg 17β-Hydrxy-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-3-on [US-Pat 3749742 (1973)] werden analog Beispiel 73 zu einem Isomerengemisch aus
(E/Z)-17α-Methyl-15α,16α-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt. Nach Chromatographieren des Gemisches an Kieselgel mit einem
Pentan-(Methyl-tert.-butylether)-Gradienten werden 160 mg
(E)-17α-Methyl-15α,16α-methylen- 3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol als Schaum isoliert.
Beispiel 93
(E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
1.5 g 17α-Cyanomethyl-17β-hydroxy-androst-4-en-3-on [Z.Chem.18, 259 (1978)] werden analog Beispiel 80 zu (E/Z)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β- ol umgesetzt. Nach Chromatographieren des Gemisches an Kieselgel mit einem
Pentan-(Methyl-tert-butylether)-Gradienten werden 360 mg (E)-17α-Cyanomethyl- 3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol als Öl isoliert.
Beispiel 94
(E)-4-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-oI
1.0 g 4-Fluor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on in 25 ml 2-Propanol werden bei Raumtemperatur mit 500 mg Methylsulfonylhydrazid umgesetzt. Nach 24h verdünnt man das Gemisch mit Diethyle ther, wäscht mit Wasser, trocknet und engt i.V akuum ein. Nach
Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit einem Methylenchlorid- (Methyl- tert.- butylether)-Gradienten werden 1.2 g (E)-4-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono- androst-4-en-17β-ol erhalten. Schmelzpunkt: 166-168 °C. Beispiel 95
(E)-17β-Acetoxy-4 -fluor-17α--methyl-3-methylsuIfonylhydrazono-androst-4-en
1.0 g 17β-Acetoxy-4-fIuor-17α-methyl-androst-4-en-3-on werden analog Beispiel 94 zu (E)-17β-Acetoxy-4-fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en umgesetzt. Ausbeute: 1.1 g. Schmelzpunkt: 133-134 °C.
Beispiel 96
(E)-4-ChIor-17α-methyI-3-methyIsuIfonylhydrazono-androst-4-en-17β -ol
300 mg4-Chlor-17β-hydroxy-17α-methyl-androst-4-en-3-on [US-Pat 2953582 (1960)] werden analog Beispiel 94 zu 4-Chlor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol umgesetzt Ausbeute: 320 mg. Schmelzpunkt: 143-144°C (Zers.).
Beispiel 97
(E)-4α,17α-Dimethyl-3-m ethylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol
3.4 g 17β-Hydroxy-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-3-on [DAS 1134371 (1962)] werden analog Beispiel 80 zu (E)-4α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol umgesetzt Ausbaute: 3.5 g als Schaum.

Claims
P A T E N T A N S P R Ü C H E
3-Methylsulfonylhydrazono- und 3-Oxyimino-steroide der allgemeinen Formel I
Figure imgf000041_0001
worin X ein Sauerstoffatom oder eine NH-Gruppe,
C4-C5 eine C-C-Einfach- oder C-C-Doppelbindung,
C15-C16 eine C-C-Einfach- oder eine C-C-Doppelbindung, a) wenn X ein Sauerstoffatom ist
R' ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, oder einen ungesättigten, gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 bzw. 3 oder 4
Kohlenstoffatomen, eine Acylgruppe R-CO-oder eine Alkylsulfonylgruppe R-SO2-, worin R jeweils ein gesättigter, geradkettiger oder verzweigtkettiger
Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, b) wenn X eine NH-Gruppe ist, R' eine Methylsulfonylgruppe CH3-SO2-,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, oder, wenn C4-C5 eine C-C-Doppel - bindung ist, auβerdem ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
R6 und R6' jeweils ein Wasserstoffatom oder, wenn C4-C5 eine C-C-Doppelbindung ist, auβerdem gemeinsam eine 6,6-Methylen- oder Ethylengruppe oder
R6 ein Wasserstoffatom und R6' eine Methylgruppe,
R7 und R7' jeweils ein Wasserstoffatom oder, wenn R6 und R6' jeweils ein Wasser- stoffatom und C4-C5 eine C-C-Doppelbindung sind, R7 oder R7' auβerdem einen gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 2 bis 4
Kohlenstoffatomen und der jeweils andere C7-Substituent ein Wasserstoffatom, oder
R7 und R7' gemeinsam eine Alkylidengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
R10 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R11 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
R11 ' ein Wasserstoffatom oder gemeinsam mit R11 eine Methylengruppe,
R15 und R16 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen α- oder β- ständigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder, wenn C15-C16 eine C-C-Einfachbindung ist, gemeinsam eine 15α,16α- oder 15β,16β-Methylengruppe, und
R17 ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffetomen, einen Vinyl-, Ethinyl-, Halogenethinyl- (Halogen = Brom, Chlor), Propinyl-, Hydroxy- propinyl-, 3-Hydroxy-1-propenyl-, einen Cyanmethyl- oder einen Trifluormethylrest sowie
R17' ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe R"-CO-, worin R" ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine
Trifluormethylgruppe ist,
bedeuten.
Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-4-Chlor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-4-Brom-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-4-FIuor-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-17α-Ethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-17α-Chlorethinyl-3-hydroxyimino-4-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androsta-4,15-dien-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimmo-4,17α-dimethyI-6-methylen-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,7α,17α-trimethyl-androst-4-en-17β-oI,
(E)-11β-Fluor-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-oI,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-11-methylen-androst-4-en-17β-ol, (E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-15α,16α-methylen-androst-4-en-17β-ol,
(E) u. (Z)-17α-Cyanomethyl-3-hydroxyimino-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-7α,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-7β,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-6-methylen-androst-4-en-17β-ol,
(E)-6,6-Ethylen-3-hydroxyimino-17α-methyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4α,17α-dimethyl-5α-androstan-17β-ol,
(E)-17β-Acetoxy-3-hydroxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en,
(E) u. (Z)-3-Hydroxyimino-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estr-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-17α-methyl-estra-4,15-dien-17β-ol,
E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estr-4-en-17β-ol,
(E)-3-Hydroxyimino-4,17α-dimethyl-estra-4,15-dien-17β-ol,
(E)-3-Methoxyimino-4,17-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Chlor-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Brom-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-propionyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-3-Tert.-Butylcarbonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-3-Isopropylsulfonyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Ethinyl-4-methyl-3--methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-6-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-6,6-Ethylen-17α-methyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,7α,17α-Trimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-7α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-7β,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-11-methylen-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol (E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-15α,16α-methylen-androst-4-en-17β-ol,
(E)-3-Tert.-Butyloxyimino-4,17α-dimethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-(2-propenyloxyimino)-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en-17β-ol
(E)-4α,17α-DimethyI-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol
(E)-1α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-5α-androstan-17β-ol
(E)-3-Methylsulfonyloxyimino-17α-trifluormethyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-androst-4-en
(E)-17α-Methyl-3-methyIsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-3-methylsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonyloxyimino-estr-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methyIsulfonyloxyimino-estra-4,15-dien-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Ethinyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Bromethinyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Chlorethinyl-4-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Methyl-3-methylsulfonylhydrazono-17α-vinyl-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-3-Methylsulfonylhydrazono-17α-propin-l-yl-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-1α,4-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E/Z)-1α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E)-17α-Methyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-6,6-Ethylen-17α-methyl-3-methylsuIfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,17α-Dimethyl-6-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4,7α,17α-Trimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-7α,17α-Dimethyl-3-methyIsulfonylhydrazono-androsta-4,15-dien-17β-ol
(E/Z)-11β-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Methyl-ll-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-MethyI-15α,16α-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17α-Cyanomethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17β-Acetoxy-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en (E)-4,17α-Dimethyl-11-methylen-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-11β-Fluor-4,17α-dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4-Fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-17β-Acetoxy-4-fluor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en
(E)-4-Chlor-17α-methyl-3-methylsulfonylhydrazono-androst-4-en-17β-ol
(E)-4α,17α-Dimethyl-3-methylsulfonylhydrazono-5α-androstan-17β-ol.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000045_0001
worin C4-C5, C15-C16, X, R', R1, R4, R6 und R6', R7 und R7', R10, R11 und R1 1', R15,
R16 sowie R17 und R17' die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß ein 3-Keto-5α-H- oder 3-Keto-4-en-Steroid der allgemeinen Formel II
Figure imgf000045_0002
worin C4-C5, C15-C16, R1, R4, R6 und R6', R7 und R7', R10, R11 und R 11', R15 , R16 sowie R17 und R17' die in Formel I angegebene Bedeutung haben, a) wenn X in der Verbindung der allgemeinen Formel I ein Sauerstoffatom sein soll, mit einem Hydroxylamin-Derivat der allgemeinen Formel III
[R'a - ONH2]• HX (III), worin R'a ein Wasserstoffatom oder einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder einen ungesättigten gerad- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 bzw. 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten,
in eine 3-Hydroxy- bzw. 3-Alkoxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = R'a) überführt, gewünschtenfalls das entstandene E/Z-Isomerengemisch getrennt, sowie gewünschtenfalls die 3-Hydroxyimino Verbindung (R' = H, X = O) mit einem
Alkylcarbonsäureanhydrid oder -halogenid der allgemeinen Formel IV
[R-C(O)]2O bzw. R-C(O)-Y (IV), worin R ein gesättigter, geradkettiger oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw.3 oder 4 Kohlenstoffatomen und Y ein Chlor- oder Bromatom ist,
in eine 3-Alkanoyloxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = R-C(O)-) umgewandelt, oder die 3-Hydroxyimino-Verbindung (R' = H, X = O) mit einem
Alkylsulfönsäurehalogenid der allgemeinen Formel V
R-SO2-Y (V), worin R die unter Formel IV angegebene Bedeutung hat sowie Y ein Chlor- oder Bromatom ist,
in eine 3-Alkylsulfonyloxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = R-SO2-) überführt,
oder, wenn R' in der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I ein Kohlenwasserstoffrest R'a sein soll, eine 3-Hydroxyimino-Verbindung der allgemeinen Formel I (R' = H, X = O) mit einem den Kohlenwasserstoffrest R'a liefernden Reagenz verethert, oder b) wenn X in der Verbindung der allgemeinen Formel I eine NH-Gruppe sein soll, mit Methylsulfonylhydrazid CH3SO2NHNH2 zu einem 3-Methylsulfonylhydrazono-steroid der allgemeinen Formel I (R' = CH3SO2-) umgesetzt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Variante a) in Pyridin als
Lösungsmittel durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, daß Variante a) bei einer Temperatur von 0°C bis 80°C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Variante b) in alkoholischer, insbesondere methanolischer oder ethanolischer , Lösung durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 3 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß Variante b) unter Zusatz von Mineralsäure durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 3, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß Variante b) bei
Raumtemperatur durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das E/Z-Isomerengemisch der Hydroxyimine bzw. der Methylsulfonylhydrazone chromatographisch getrennt wird.
10. Pharmazeutische Präparate, die mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
11. Verwendung der 3-Methylsulfonylhydrazono- und 3-Oxyimino-Steroide gemäß der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln.
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