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WO1993013776A1 - Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung der dysmenorrhea - Google Patents

Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung der dysmenorrhea Download PDF

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Publication number
WO1993013776A1
WO1993013776A1 PCT/EP1993/000047 EP9300047W WO9313776A1 WO 1993013776 A1 WO1993013776 A1 WO 1993013776A1 EP 9300047 W EP9300047 W EP 9300047W WO 9313776 A1 WO9313776 A1 WO 9313776A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
dysmenorrhea
paf
thieno
sri
triazolo
Prior art date
Application number
PCT/EP1993/000047
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Eberhard Kutter
Original Assignee
Eberhard Kutter
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eberhard Kutter filed Critical Eberhard Kutter
Publication of WO1993013776A1 publication Critical patent/WO1993013776A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole

Definitions

  • the invention relates to the use of
  • PAF antagonists in particular PAF antagonists of hetrazepinoid structure for the treatment of
  • Dysmenorrhea especially the primary dysmenorrhea.
  • Sex hormones can also have a number of side effects, including:
  • Prostaglandin synthesis inhibitor or cyclooxygenase inhibitor proposed; the disadvantages of such active substances - in particular the occurrence of gastric and intestinal ulcers are well known. With all these preparations, the effect, especially with heavy forms, is
  • Another task was to provide a drug for treatment with fewer side effects. This task is accomplished by using
  • PAF antagonists in particular solved by PAF antagonists of hetrazepinoid structure.
  • This task is accomplished by using
  • PAF antagonists resolved in the treatment of dysmenorrhea, especially primary dysmenorrhea.
  • PAF platelet activating factor
  • Patent literature and the specialist literature known e.g. in Prostaglandins 35, 781 (1988) or also in Handbook of PAF and PAF-Antagonists, Pierre Braguest, 1991 by CRC Press, Inc.
  • PAF antagonists are, for example, L-668750, LG-30435, MK-287, UK 74.505, Y 20411, Y24180,
  • PAF antagonists are also of interest.
  • EP-A-0.254.245 EP-A-0.255.028, EP-A-0.268.242,
  • EP-A-0.279.681 EP-A-0.284.359, EP-A-0.291.594,
  • Hetrazepines of the general formula are of particular interest .
  • R 1 is hydrogen, a branched or unbranched
  • R 2 is a radical of the formula
  • A is branched or unbranched
  • n is one of the numbers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8
  • R 6 and R 7 which can be the same or different
  • R 6 or R 7 is a saturated or unsaturated 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring optionally substituted one or more times by branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, bonded via a carbon atom or nitrogen; or
  • Alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms Alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms
  • substituted 5-, 6- or 7-ring which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as further heteroatoms, where each further nitrogen atom may be substituted by a branched or unbranched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl; R 8 phenyl, substituted phenyl;
  • R 9 is hydrogen, C 1 to C 4 alkyl
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl
  • R 4 is phenyl, where the phenyl ring can be substituted one or more times, preferably halogen, nitro and / or trifluoromethyl;
  • R 5 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl
  • R 2 and R 3 together form a fused-on five- or six-membered ring of the formula
  • Ra is a radical of the formula wherein A, R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are the aforementioned
  • R 10 is C 1 -C 4 alkyl or cyclopropyl
  • R 4 is phenyl, where the phenyl ring can be substituted one or more times, preferably halogen, nitro and / or trifluoromethyl;
  • R 5 is hydrogen, hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, preferably methyl, optionally substituted by hydroxy or halogen
  • X can be nitrogen or CH.
  • R 2 -CH 2 -CH 2 -CONR 6 R 7
  • R 2 -CH 2 -CH 2 -NR 6 R 7
  • R 2 -CH 2 -CH 2 iso-butyl
  • R 6 / R 7 C 3 H 7 is particularly preferred
  • R 5 hydrogen, or methyl
  • R 4 ortho chlorophenyl
  • alkyl groups also insofar as they are part of other radicals
  • alkyl groups are: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.
  • Alkenyl groups are, for example, the alkyl groups mentioned above, provided that they have at least one double bond, such as vinyl (if no unstable enamines are formed), propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
  • Alkynyl groups are, for example, alkyl groups mentioned above, provided that they have at least one triple bond, such as, for example, propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl.
  • Cycloalkyl radicals having 3 to 6 carbon atoms are, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, which can be substituted by branched or unbranched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, hydroxy, and / or halogen.
  • Heterocycles can be substituted by alkyl with 1 to 4 carbon atoms - preferably methyl;
  • heterocyclic radicals which can be linked via a carbon atom are thiophene, 2-methylthiophene, furan, tetrahydrofuran,
  • Definition generally also stands for a 5- to 6-membered ring which may contain oxygen, sulfur and / or nitrogen as heteroatoms, such as, for example, thienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl,
  • the drug is expediently taken when the menstrual pain begins, as
  • PAF antagonists generally graded compared to this compound according to their relative PAF receptor binding affinities.
  • the compounds can be administered orally or parenterally
  • Suppositories are administered.
  • the compounds are active ingredients in the usual way
  • compositions consisting essentially of an inert pharmaceutical
  • Carrier and an effective dose of the active ingredient e.g. Tablets, coated tablets, capsules,
  • the dosage then having to be correspondingly lower than in the case of oral application.
  • the active ingredient corn starch, milk sugar and
  • Polyvinyl pyrrolidone are mixed and moistened with water.
  • the moist mixture is pressed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm and dried at approx. 45 ° C.
  • the dry granulate is passed through a sieve with a 1.0 mm mesh size and with
  • Magnesium stearate mixed The finished mixture is pressed into tablets on a tablet press with stamps of 7 mm in diameter, which are provided with a partial notch.
  • the active ingredient corn starch, milk sugar and
  • Polyvinyl pyrrolidone are mixed well and moistened with water.
  • the moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve.
  • domed dragee cores with a diameter of 6 mm are pressed on a tablet machine.
  • the dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
  • the finished coated tablets are polished with wax.
  • Corn starch is moistened evenly with an aqueous polyvinyl pyrrolidone solution.
  • the mass is passed through a sieve with a mesh size of 2 mm
  • the substance and corn starch are mixed and moistened with water.
  • the moist mass is sieved and
  • the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • the hard fat is melted.
  • the milled active substance is homogeneously dispersed at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and weakly pre-cooled
  • Distilled water is heated to 70 ° C. Hydroxyethyl cellulose is dissolved therein with stirring. After adding sorbitol solution and glycerin, the mixture is cooled to room temperature. Sorbic acid, aroma and substance are added at room temperature. To vent the suspension, evacuate with stirring.

Landscapes

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  • Public Health (AREA)
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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung der Dysmenorrhea.

Description

Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung der Dysmenorrhea
Die Erfindung betrifft die Verwendung von
PAF-Antagonisten, insbesondere von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur zur Behandlung der
Dysmenorrhea, insbesondere der primären Dysmenorrhea.
Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Gruppen von Arzneimitteln zur Behandlung der Dysmenorrhea bekannt (Rote Liste 1991). Zum einen werden nichthormonelle Antidysmenorrhoika therapeutisch angewendet, so z.B. Analgetika und Vitamin B6 Komplexe, zum anderen sind hormoneile Arzneimittel, wie z.B. Ethinylestradiol, zur Behandlung von Menstruationsstörungen im Handel. Die Einnahme von Analgetika weist die bekannten
Nebenwirkungen auf, wie z.B. die Beeinflussung des Reaktionsvermögens. Die Einnahme von Vitamin
B6-Komplexen erweist sich nur dann als sinnvoll, wenn tatsächlich ein Mangel an Vitamin B6 vorliegt. Die Einnahme von Sexualhormonen kann ebenfalls mit einer Reihe von Nebenwirkungen einhergehen, wie z.B.
Brustsekretion - und Vergrößerung, Hautausschlag,
Eryhtema nodosum, Amenorrhoe sowie einer Verstärkung von Endometriose. Andererseits wurden zur Behandlung von Menstruationsstörungen auch bereits
Prostaglandinsynthesehemmer ocεr Cyclooxygenasehemmer vorgeschlagen; die Nachteile solcher Wirkstoffe - insbesondere das Auftreten von Magen- und Darmulcera sind hinreichend bekannt. Bei all diesen Präparaten ist die Wirkung, vor allem bei schweren Formen der
Dysmenorrhea, häufig nicht voll befriedigend.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein
Arzneimittel zur Behandlung der Dysmenorrhea,
insbesondere der primären Dysmenorrhea zur Verfügung zu stellen. Es war eine weitere Aufgabe ein Arzneimittel zur Behandlung mit weniger Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch die Verwendung von
PAF-Antagonisten, insbesondere von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur gelöst.
Diese Aufgabe wird durch die Verwendung von
PAF-Antagonisten bei der Behandlung der Dysmenorrhea, insbesondere der primären Dysmenorrhea gelöst.
Verbindungen, die als PAF-Antagonisten (PAF=platelet activating factor) Verwendung finden, sind in der
Patentliteratur und der fachspezifischen Literatur bekannt, so z.B. in Prostaglandins 35, 781 (1988) oder auch in Handbook of PAF and PAF-Antagonists, Pierre Braguest, 1991 by CRC Press, Inc.
Bekannte PAF-Antagonisten sind beispielsweise L-668750, LG-30435, MK-287, UK 74,505, Y 20411, Y24180,
RO 244 736, E 6123, CV 6209, Alprazolam, BN - 50.730, BN - 50.727, BN - 50.766, BN - 54.068, BN - 50.739, BN - 50.726, BN 52.022, BN - 52.021, BN - 52.020,
BN - 52.025, BN - 52.115, BN - 52.111, BN - 52.023, BN - 52.024, BN - 50.580, BN - 50.585, Brotizolam, CV 6209, CN - 3988, Dilthiazem, E - 6123, E - 5880, F - 1850, FR - 49.175, FR - 90.0452, FR - 10.6969, Kadsurenon, L - 653.150, L - 668.750, L - 652.731, L - 659.989, LG - 50.643, MK - 287, ONO - 6240,
PCA - 4248, R - 74.654, RN - 70.727, RO - 244.736, RO - 19 3704, RP - 55.778, RP - 59.227, RP - 55 270, RP - 48 740, RP - 52 770, RU - 45 703, Seh - 37.370, SDZ - 64.412, SM - 10.661, SRI - 63.675, SRI - 441, SRI - 63 119, SRI - 63 072, TCV - 309, Triazolam,
UK - 74.-505, UR - 10.324, UR - 11.353, Y - 24.180, Y - 20.411, YM - 461, YM 264.
Von Interesse sind auch PAF-Antagonisten
hetrazepinoider Struktur, wie z. B. substituierte
Hetrazepine der allgemeinen Formel I
Figure imgf000005_0001
verstanden. Sie sind aus dem Stand der Technik bekannt, so z.B. aus den europäischen Patentanmeldungen
EP-A-0.176,927, EP-A-0.176, 928, EP-A-0.176.929,
EP-A-0.194.416, EP-A-0.230.942, EP-A-0.240.899,
EP-A-0.254.245, EP-A-0.255.028, EP-A-0.268.242,
EP-A-0.279.681, EP-A-0.284.359, EP-A-0.291.594,
EP-A-0.298.466, EP-A-0.315.698, EP-A-0.320.992,
EP-A-0.342.456, EP-A-0.338 992, EP-A-0.328.924,
EP-A-0.342.587, EP-A-0.338 993, EP-A-0.367.110,
EP-A-O.368.175, EP-A-O.387.613, EP-A-0.407.955,
sowie der Europäischen Patentanmeldung mit dem
Aktenzeichen 91 114 518 und auch aus den deutschen Offenlegungsschriften DE 40 10 361, 40 10 316,
40 15 137, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird, insbesondere auf die in diesen Schriften als bevorzugt und besonders bevorzugt genannten
Ausführungsformen.
Von besonderem Interesse sind hierbei Hetrazepine der allgemeinen Formel .
Figure imgf000006_0001
worin
R1 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, ein Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, Halogen, bevorzugt Chlor und Brom;
R2 einen Rest der Formel
Figure imgf000006_0002
worin A eine verzweigte oder unverzweigte
Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen, wobei n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können,
Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 - bevorzugt 1 - 4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C1 bis C8- bevorzugt C1 bis C4-Alkoxy substituiert sein kann;
R6 oder R7 ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring; oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen
gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte
Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstofatomen
substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jede weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann; R8 Phenyl, substituiertes Phenyl;
R9 Wasserstoff, C1 bis C4 Alkyl;
R3 Wasserstoff, C1 - C4 - Alkyl
R4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1 - C4 - Alkyl,
bevorzugt Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert
oder
R2 und R3 bilden zusammen einen ankondensierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring der Formel
Figure imgf000008_0001
worin Ra einen Rest der Formel
Figure imgf000009_0001
worin A, R6, R7, R8 und R9 die zuvor genannte
Bedeutung aufweisen und
R10 C1-C4-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, gebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert bedeutet
und X Stickstoff oder CH bedeuten können.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R1 = Methyl
R2 = -CH2-CH2-CONR6R7
R2 = -CH2-CH2-NR6R7
R2 = -CH2-CH2 iso-Butyl;
Figure imgf000010_0002
R3 = Wasserstoff, R5 = Methyl
R2 und R3 zusammen
Figure imgf000010_0001
mit
Ra = CONR6R7
besonders bevorzugt ist R6/R7 = C3H7
oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen
Morpholinorest bedeuten.
R5 = Wasserstoff, oder Methyl
R4 = ortho Chlorphenyl.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden beispielsweise genannte: Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec.
Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Dekanyl. Als Alkenylgruppen werden beispielsweise oben genannte Alkylgruppen bezeichnet soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkinylgruppen werden beispielsweise oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Als Cycloalkylreste mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, die durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, und/oder Halogen substituiert sein können.
Beispielhaft für substituiertes Phenyl werden genannt:
3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl,
4-Bromphenyl, 4-Fluormethylphenyl,
2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl,
3-Ethylρhenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl,
4-Butylphenyl, 4-tert.Butylphenyl, 4-Iso-butylphenyl, 4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl,
2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl,
4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Proρoxyphenyl,
4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimthoxyphenyl,
3,4,5-Trimethoxyphenyl,
2-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2-Methylbenzyl,
2-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl,
3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-(2-Chlorphenyl)ethyl, Beispiele für gegebenenfalls substituierte gesättigte oder ungesättigte heterocyclische 5-, 6- oder
7-gliedrige Ringe bzw. Heteroaryleste sind:
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch C1 - C 4 Alkyl ein- oder mehrfach substituiert - Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin,
N-N-Propylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazin, 1, 2 , 3, 4 - Tetrazin, 1, 2, 3, 5 - Tetrazin,
1, 2, 4, 5 - Tetrazin - wobei die genannten
Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können;
Als heterocyclische Reste, die über ein Kohlenstoffatom verknüpft sein können, werden beispielsweise Thiophen, 2-Methylthiophen, Furan, Tetrahydrofuran,
2-Methyltetrahydrofuran, Tetrahydrofuan,
2-Hydroxymethylfuran, α-Pyran, γ-Pyran,
1,3-Dioxolan, 1,2-Oxathiolan, 1,2-Oxathiepan,
Tetrahydro-pyran, Thiolan, 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan, 1,3-Dithiolen, genannt, wobei der Heterocyclus durch C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen
substituiert sein kann.
Als Heterocyclus im Rahmen der zuvor angegebenen
Definition steht im allgemeinen auch für einen 5- bis 6-gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann, wie zum Beispiel Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl,
Chinoxalyl, Thiozolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzooxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl,
Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt. Die oben beschriebenen PAF-Antagonisten eignen sich für die Anwendung gemäß der Erfindung. Hervorzuheben ist die Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- [3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (WEB 2086); 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-l-methyl-8-[(4-mor- pholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta[4,5]thieno- [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (Web 2170) oder das 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8- [dipropylaminocarbonyl]-4H,7H-cyclopenta[4,5]- thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazeρin
(Web 2347) sowie der in den oben genannten
Europaanmeldungen hervorgehobenen Verbindungen.
Die genannten Verbindungen weisen die für Analgetica bekannten Nebenwirkungen nicht auf. Obwohl die
genannten Verbindungen zur chemischen Klasse der
Thieno-1,4-diazepine gehören, wurde nachgewiesen, daß sie keine sedierenden Eigenschaften aufweisen.
Nebenwirkungen, wie sie bei Sexualhormonen oder
Cyclooxygenasehemmern auftreten können, sind bislang nicht bekannt und aufgrund der unterschiedlichen
chemischen Strukturen auch nicht zu erwarten.
Die Einnahme des Arzneimittels erfolgt zweckmäßigeweise beim Einsetzen der Menstruationsschmerzen, als
wirkungsvoll hat es sich auch erwiesen, wenn mit der Einnahme kurz vor Einsetzen der Menstruation begonnen wird. Im Bedarfsfall kann die Einnahme aufgrund der guten Verträglichkeit der Substanzen wiederholt werden.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß die
erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen auch in besonders schweren Fällen von primärer Dysmenorrhe ae erfolgreich angewendet werden können. Am Beispiel des 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4- morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepins (I) wurde in einer mehrmonatigen Anwendung mit einer Applikation von ca. 80 mg Substanz der Nachweis erbracht, daß die Einnahme der Verbindung rasch zum vollständigen Verschwinden der Menstruationsschmerzen führte. Eine wirksame orale Einzeldosis oben genannter Verbindung (I) beträgt zwischen 40 und 200 mg, bevorzugt 80 - 150 mg,
besonders bevorzugt 90 - 120 mg. Die Einzeldosen
anderer PAF-Antagonisten stufen sich im allgemeinen im Vergleich zu dieser Verbindung entsprechend ihrer relativen PAF-Rezeptorbindungsäffinitäten ab.
Verbindunen mit einer höheren Rezeptoraffinität als (I), sind daher im allgemeinen in vivo potenter und
erfordern eine geringere therapeutische Dosis.
Die Verbindungen können oral oder parenteral als
Zäpfchen verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen
Darreichungsformen vor, z.B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen
Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln,
Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw.. In Notfällen wäre denkbar, die Verbindungen auch i.V. zu applizieren, wobei die Dosierung dann entsprechend geringer als bei oraler Applikation erfolgen muß.
Die genannten Verbindungen sind in der Regel gut
verträglich und praktisch untoxisch, so weist
beispielsweise die Substanz 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpho- linyl)-3-proρanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazeρin eine LD50 von 1960 mg/kg p.o., die Substanz 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1- methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cycloρenta- [4,5]thieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin eine LD50 von 4600 mg/kg p.o. auf.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Herstellung der Wirkstoffe am Beispiel des
2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]- triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure- morpholid
5,3 g (0.014 Mol) 2-[4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl- 6H-thieno-[3,2-f][1,4]diazepin-2-yl]-ethan-1-carbonsäure, 1,8 g N-Hydroxybenztriazol (HOBT) und 60 ml absolutes Dimethylformamid werden unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,2 g (0,014 Mol) Morpholin versetzt, wobei eine klare Lösung erfolgt. Bei 0 - 5°C fügt man anschließend während 5 bis 10 Stunden 3,5 g Dicyclohexylcarbodiimid in fester Form hinzu und hält die Temperatur weitere 6 - 8 Stunden bei 0 - 10°C. Der ausgefallene
Dicyclohexylharnstoff wird abgesaugt, mit wenig kaltem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat im
Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in
Methylenchlorid, wäscht mit 5 %iger Sodalösung und
Eiswwasser, dampft die organische Phase ein und bringt den Rückstand im Essigester zur Kristallisation.
Ausbeute: 5,2 g (83,2 % d. Th.) farblose Kristalle,
Fp. 189 - 190°C.
1H-NMR (CDCl3), δ = 2,64 (2t, -CH -CO-), 2,71
(3s, CH3), 3,17 (2t, CH2), 3,33-3,81 (8m,
Morpholin), 4,96 (2s, CH2), 6,48 (ls, Thiophen),
7,28-7,60 (4m, Aryl) Bei spie l 1
Tabletten, enthaltend 80 mg Substanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 80,0 mg
Maisstärke
57,0 mg
Milchzucker
48,0 mg
Polyvinylpyrrolidon
4,0 mg
Magnesiumstearat
1,0 mg
190,0 mg
Herstellungsyerfahren
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und
Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 45°C getrocknet. Das trockne Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit
Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
Tablettengewicht: 190 mg Beispiel 2
Dragees, enthaltend 50 mg Substanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50,0 mg
Maisstärke 41,5 mg
Milchzucker 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
125,0 mg
Herstellungsyerfahren
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und
Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
Drageegewicht: 175 mg Beispie l 3
Tabletten, enthaltend 50 mg Substanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50,0 mg
Calciumphosphat 70,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
200,0 mg
Herstellung:
Die Substanz, Calciumphosphat, Milchzucker und
Maisstärke werden mit einer wässerigen Polyvinyl- pyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gegeben, im
Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt. Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine gepreßt. Beispiel 4
Kapseln, enthaltend 50 mg Substanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50,0 mg
Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
320,0 mg
Herstellung:
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und
getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
Beispiel 5
Suppositorien, enthaltend 50 mg Substanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1.650 mg
1.700 mg Herstellung:
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte
Suppositorienformen ausgegossen.
Beispiel 6
Orale Suspension, enthaltend 50 mg Substanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 50 mg
Hydroxyethylcellu Jose 50 mg
Sorbinsäue 5 mg
Sorbit 70%ig 600 mg
Glycerin 200 mg
Aroma 15 mg
Wasser ad 5 ml
Herstellung:
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.

Claims

Patentansprüche
1) Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung der Dysmenorrhea, insbesondere der primären
Dysmenorrhea.
2) Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur zur therapeutischen Behandlung der
Dysmenorrhea, insbesondere der primären
Dysmenorrhea.
3) Verwendung nach Anspruch 1, oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist ein Derivat eines Thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]- diazepins, eines Cyclopenta[4,5] thieno-
[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a[[1,4]diazepins ist oder eines 2,3,4,5-Tetrahydro-8H-pyrido- [4',3' : 4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4] triazolo- [4,3-a][1,4]diazepins ist.
4) Verwendung nach Anspruch 1 - 3, dadurch
gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist WEB 2086 oder WEB 2170 verwendet wird.
5) Verwendung nach Anspruch 1 oder 2 dadurch
gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist Y 20 411,
Y 24 180, RO 24 4736, E 6123, BN 50 730, BN 50 739 oder BN 50 726 verwendet wird. 6) Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist Alprazolam, BN - 50.730, BN - 50.727, BN - 50.766, BN - 54.068, BN - 50.739, BN - 50.726, BN 52.022, BN - 52.021, BN - 52.020, BN - 52.025, BN - 52.115, BN - 52.111, BN - 52.023, BN - 52.024, BN - 50.580, BN - 50.585, Brotizolam, CV 6209, CN - 3988, Dilthiazem, E - 6123, E - 5880, F - 1850, FR - 49.175, FR - 90.0452, FR - 10.6969, Kadsurenon, L - 653.150, L - 668.750, L - 652.731, L - 659.989, LG - 50.643, MK - 287, ONO - 6240, PCA - 4248, R - 74.654, RN - 70.727, RO - 244.736, RO - 19 3704, RP - 55.778, RP - 59.227,
RP - 55 270, RP - 48 740, RP - 52 770, RU - 45 703, Seh - 37.370, SDZ - 64.412, SM - 10.661,
SRI - 63.675, SRI - 441, SRI - 63 119,
SRI - 63 072, TCV - 309, Triazolam, UK - 74.505, UR - 10.324, UR - 11.353, Y - 24.180, Y - 20.411, YM - 461, YM 264 verwendet wird.
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