[go: up one dir, main page]

WO1993018051A1 - Process for producing nucleoside derivative - Google Patents

Process for producing nucleoside derivative Download PDF

Info

Publication number
WO1993018051A1
WO1993018051A1 PCT/JP1993/000283 JP9300283W WO9318051A1 WO 1993018051 A1 WO1993018051 A1 WO 1993018051A1 JP 9300283 W JP9300283 W JP 9300283W WO 9318051 A1 WO9318051 A1 WO 9318051A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
reaction
compound
substituted
derivative
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/000283
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Kawakami
Takashi Ebata
Koji Okano
Katsuya Matsumoto
Koshi Koseki
Hajime Matsushita
Original Assignee
Japan Tobacco Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan Tobacco Inc. filed Critical Japan Tobacco Inc.
Priority to EP93905619A priority Critical patent/EP0598910A1/en
Publication of WO1993018051A1 publication Critical patent/WO1993018051A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H23/00—Compounds containing boron, silicon or a metal, e.g. chelates or vitamin B12

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a nucleoside derivative (1).
  • R 1 hydrogen atom, alkyl group or R 6 OCH. one.
  • R 6 represents a protecting group for a hydroxyl group
  • R A hydrogen atom or various substituents composed of a combination of elements from Groups 14 (IV) to 17 (VII) of the Periodic Table.
  • R A hydrogen atom or various substituents composed of a combination of elements from Groups 14 (IV) to 17 (VII) of the Periodic Table.
  • R A hydrogen atom or various substituents composed of a combination of elements from Groups 14 (IV) to 17 (VII) of the Periodic Table.
  • Nucleoside derivatives (1) are naturally occurring nucleoside derivatives. It is a compound having various physiological activities such as anti-AIDS virus activity, and is also an important synthetic intermediate for the production of other pharmaceutically useful related compounds. Therefore, developing a simple and efficient method for synthesizing compound (1) is effective in developing pharmaceuticals.
  • the method (1) is not suitable for mass synthesis because the raw material nucleosides are limited in resources. Furthermore, the reaction conditions are also limited in the functional group conversion reaction, since a relatively chemically unstable glycosidic bond exists in the molecule.
  • the stereoselectivity of the condensation reaction differs depending on the type of the sugar moiety and the nucleobase moiety, and the yield of the desired isomer is often high. Further, the method (2) has a disadvantage that a complicated operation is required for separating the by-product from the other isomer.
  • the method (3) is a combination of the two methods (1) and (2) above, and does not have all the above problems.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a nucleoside derivative (1) by a more versatile and efficient production process.
  • a method for producing a compound represented by the following general formula (1) using the present invention is characterized by comprising the following steps (a), (b) and (c.).
  • RR 2 RR 4 and B are as defined above.
  • ⁇ is an element of Group 16 (Group VI) of the Periodic Table
  • X is a halogen atom
  • RR 2 , R 3 , and R 4 are as defined above.
  • R 5 represents an alkyl group or a phenyl group And these may be substituted.
  • R 1 R 2 , R 3 , R 4 , R s , A, B, and X are as defined above.
  • the starting material (2) is an industrially produced one, or Tetrahedron, 1990, vol. 46, p. 4503, J. Org. Chem., 1980, vol. 45. , 48th Commun., 1986, p. 1149, J-Chem. Soc.
  • the substituent R 1 of the substituted 2,3-dihydrofuran derivative (2) represents a hydrogen atom, an alkyl group such as a methyl group or an ethyl group, or R 60 CH 2 —.
  • R 6 is not particularly limited as long as it is used for protecting a hydroxyl group. Examples thereof include an aralkyl group such as a benzyl group and a trityl group; an acetyl group, a propionyl group, a bivaloyl group and a benzoyl group.
  • alkyloxycarbonyl group such as an ethoxycarbonyl group; an aryloxycarbonyl group such as a phenoxypropyl group; trimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl; And triorganosilyl groups.
  • these protecting groups may have a phenyl group, they may have a substituent on the phenyl group.
  • the substituent on the phenyl group is not particularly limited, but examples thereof include an alkyl group, a halogen atom, a nitro group, and an alkoxy group.
  • the reaction of the compound (2) with the compound (3) is to to put an electrophilic addition reaction, the substituent X is pressurized to a substituent R 5 A, 5-position to the 4-position of the compound (2).
  • Substituents R 2 ⁇ R 4 are in this reaction is not directly involved. From the above, it is sufficient that the substituents R 2 to R 4 do not inhibit the electrophilic addition reaction.
  • 2 , R 3 , and R 4 are any hydrogen atoms or substituents containing elements from Groups 14 (Group IV) to Group 17 (Group VII) of the Periodic Table.
  • a substituent consisting of carbon atoms, a substituent containing silicon, a substituent containing nitrogen, a substituent containing nitrogen, a substituent containing phosphorus, an acid Substituents containing sulfur, substituents containing sulfur and selenium, halogen atoms, substituents containing a plurality of the above elements, and the like.
  • Alkyl group eg, methyl group, ethyl group, propyl group, butyl group, cyclohexyl group, etc.); aryl group (eg, phenyl group, naphthyl group, etc.); aralkyl group (eg, benzyl group, An acyl group (eg, an acetyl group, a benzoyl group, etc.); a sulfoxyl group; an amide group; a formyl group; the above group substituted by a substituent containing a hetero atom (eg, a hydride group).
  • Trimethylsilyl group Trimethylsilyl group; t-butyldiphenylsilyl group; t-butyldimethylsilyl group; triphenylsilyl group and the like.
  • Tributyltin triphenyltin, etc.
  • An amino group for example, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, etc.
  • an azide group for example, a methylamino group, an ethylamino group, a dimethylamino group, etc.
  • an azide group for example, a nitro group; a diazo group.
  • Hydroxyl group alkoxy group; aryloxy group; silyloxy Groups (eg, trimethylsilyloxy, triethylsilyloxy, t-butyldimethylsilyloxy, t-butyldiphenylsilyloxy, etc.); acyloxy groups; aralkyloxy groups (eg, benzyloxy, etc.).
  • silyloxy Groups eg, trimethylsilyloxy, triethylsilyloxy, t-butyldimethylsilyloxy, t-butyldiphenylsilyloxy, etc.
  • acyloxy groups eg, benzyloxy, etc.
  • a mercapto group a sulfenyl group; a sulfinyl group; a sulfonyl group and the like.
  • Alkylsereno groups eg, methylseleno group, ethylseleno group, etc.
  • arylseleno groups eg, phenylseleno group, etc.
  • RR 2 , R 3 , and R 4 may be the same or different.
  • the step of obtaining the substituted 2-halogenotetrahydrofuran derivative (4) from the substituted 2,3-dihydrofuran derivative (2) is carried out in the same manner as the group 2 of Group 16 (Group VI) of the periodic table. including the value of the element 'halo Gen monster (R 5 AX) of the organic acid (3) Ru can and the child that is Ri by the electrophilic addition was used.
  • the method of Ibragi-mov et al. Synthes is 1985, p. 880
  • the method of Alexander et al. Tetrahedron Lett., 1983, Vol. 24, p. 5911 are known.
  • the substituted 2,3-dihydrofuran derivative (2) and the halide (3) in an equimolar amount or more with respect to (2) are mixed and stirred.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a nonprotonic solvent.
  • black hole Holm, methylcarbamoyl Ren chloride, 1, 2-dichloroethylene b Roeta emissions can this the force s include toluene and the like. This reaction is usually completed in 0.5 to 5 hours at room temperature or less under anhydrous conditions.
  • the R 1 group When a large amount of (4a) is generated, the R 1 group may be sterically larger, or R 3 may be sterically smaller. Conversely, when a large number of cis-compounds (4b) are formed, the R 1 group is reduced to a sterically smaller group, or R 3 is changed to a sterically larger group. do it.
  • RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A, and X are as defined above.
  • substituents R 5 of the halide for example, a methyl group, an alkyl group such as t one-butyl group, ⁇ and benzyl groups
  • substituents R 5 of the halide for example, a methyl group, an alkyl group such as t one-butyl group, ⁇ and benzyl groups
  • substituents R 5 of the halide for example, a methyl group, an alkyl group such as t one-butyl group, ⁇ and benzyl groups
  • substituents R 5 of the halide for example, a methyl group, an alkyl group such as t one-butyl group, ⁇ and benzyl groups
  • substituents R 5 of the halide for example, a methyl group, an alkyl group such as t one-butyl group, ⁇ and benzyl groups
  • aryl groups such as alkyl groups and phenyl groups.
  • substituents when these substituents have
  • Element X represents a fluorine, chlorine, bromine, and iodine atom.
  • halogen atoms chlorine and bromine atoms are used.
  • the obtained substituted 2-halogenotetrahydrofuran derivative (4) can be used in the next step (b) without isolation and purification.
  • the condensation reaction of the 2-halogenotetrahydrofuran derivative (4) with the nucleic acid base is carried out by using the nucleic acid base in an amount equal to or greater than that of the nucleic acid base (4), without using a catalyst, or The reaction is performed in a non-pitonic solvent in the presence of an acid. If the condensation reaction is carried out in the absence of a catalyst, a compound in which the nucleobase B and the substituent R 5 A are in a cis relationship is obtained as the isomer mainly formed. On the other hand, if this reaction is performed in the presence of Louis acids, a compound having the above two substituents in a trans relationship is obtained.
  • reaction conditions for the condensation reaction in this step are as follows: the configuration of the glycoside bond of the target nucleoside derivative (1) and the substituted 2-halogenotetrahydrofuran obtained in step ( a ).
  • Substituent R 5 of lan derivative (4) By considering the configuration of A, one of the above conditions is determined.
  • the compounds in the R 5 A group ⁇ side of the compound obtained in (a) (4 a) may be reacted with a Lewis acid when the (equation [1]), conversely, if the compound R 5 a group is on the side of (4 b) is reacted in the absence of a catalyst Good (expression [2]).
  • the Lewis acids to be used are not particularly limited, but for example, trimethylsilyl trifluoromethane sulfonate, tin tetrachloride, titanium tetrachloride, etc. Is preferred.
  • the solvent for this condensation reaction is a non-protonic solvent, and examples thereof include black form, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, and acetonitrile.
  • the amount of Lewis acid acts effectively as a catalyst, for example, 1 0 equiv of 2 0 mole 0/0. This reaction is usually completed in 24 hours or less at room temperature or lower.
  • the nucleobase can be used for the reaction either as it is or in an activated nucleobase such as a silylated form or a salt form.
  • an activated nucleobase such as a silylated form or a salt form.
  • a method for forming a salt and a salt for activation is as follows. Examples of the method include, but are not particularly limited to, a force s .
  • the silylation can be carried out, for example, using the method disclosed by V0rbruggen et al. (Chem. Ber. 1981, Vol. 114, p. 1234). That is, this is a method in which trimethylsilyl chloride is added to a suspension of nucleobase in hexamethyldisilazane, and the mixture is heated and refluxed in an argon gas atmosphere.
  • This method includes:
  • the nucleobase may be thymine, peracyl, cytosine, adenine, guanine, hypoxanthine, xanthine obtained by decomposing a naturally occurring nucleic acid, or synthesized from these bases by an ordinary method. Anything can be used.
  • a nucleic acid base which is not derived from a natural product and can be obtained completely by synthesis can also be used.
  • the reduction reaction of the substituted nucleoside (5) in the step (c) is carried out in the presence of a metal catalyst or in the presence of a hydrogenated organometallic compound.
  • a metal catalyst is not particularly limited as long as it can remove the R 5
  • a group reductively for example, a catalyst comprising nickel, can be used particularly Raney nickel.
  • This reduction reaction is carried out, for example, at a temperature from room temperature to about 100, preferably at a temperature from room temperature to about 85 "C.
  • the solvent for the reaction is not particularly limited, but is preferably an alcohol, especially an alcohol. Preferably ethanol is used.
  • the hydrogenated organometallic compound generally, an R 5 A group is used.
  • an R 5 A group is used.
  • triptyltin hydride, triphenyltin hydride, diphenylsilane hydride and the like can be used.
  • a radical initiator as a catalyst. Examples of these compounds include benzoyl peroxide, azobis isoptilonitrile (AIBN), and triethylporan.
  • the amount of the radical initiator may be by Ri appropriately selected reaction conditions, e.g., degree is preferred from 5 mole 0/6 as 2 0 mol%.
  • the reaction is carried out at a temperature of from room temperature to about 150 at a temperature of about 1 to 24 hours using a hydrogenated organometallic compound at least equal to, preferably 2 to 5 equivalents to the compound (5). It is.
  • the solvent for the reaction is not particularly limited as long as it does not supplement the radisol, but a hydrocarbon solvent such as benzene or toluene is preferably used.
  • this reduction reaction can be performed under conditions such that a hydrogenated organometallic compound is generated in the reaction solution.
  • An example of such a reaction is a reaction carried out in the coexistence of bistributyltin oxide and polymethylsiloxane.
  • nucleoside derivative (1) By purifying the reaction mixture obtained by the reduction reaction as described above using a known method such as chromatography, the desired nucleoside derivative (1) can be obtained in a pure form. can get.
  • naturally occurring nucleosides are compounds having various physiological activities such as anti-AIDS virus activity, and at the same time, they are synthetic intermediates that are effective for producing other pharmaceutically useful related compounds. Nucleoside derivatives can be easily and selectively synthesized, and can be stably supplied in large quantities.
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and extracted with chloroform.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue.
  • the resulting purified product, 159 ⁇ is a mixture of the desired 1- (3-cis-phenylthiotetrahydrofuran-12-yl) peracyl and its stereoisomer, the ratio of which is 8 5: 15 was found.
  • the obtained purified product (94 mg) was a mixture of the desired one (3-trans-phenylselenothe trahydrofuran-12-yl) peracyl and its stereoisomer, and the ratio was 98: 2. .
  • the physical data of the obtained product is as follows.
  • the physical data of the obtained product is as follows.
  • the purified product was further recrystallized from n-hexane / methylene monochloride to give the desired 1- [5-0- (t-butyldiphenylsilyl) 1-2,3-dideoxy1-2-phenylthio-1
  • D—erythro—pentofuranosyl] thymine (318 mg, 0.555 mmo 1) (yield: 53%) was obtained.
  • the physical data of the obtained product is as follows.
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and extracted with chloroform. This organic layer is dried over anhydrous magnesium sulfate. It was dried over a shim and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a residue.
  • the physical data of the obtained product is as follows.
  • the obtained residue was purified by thin-layer preparative chromatography (silica gel; chromatographic form: acetate: 90: 10).
  • the obtained purified product (59 mg) is intended to be N 6 -benzoyl 9-1 (5-0) -Pinoloyl-1,2,3-dideoxy-2-phenylphenyl D-erythro-bentofuranosyl It was Adenin. (Yield 71%)
  • the physical data of the obtained product is as follows.
  • the purified product (13 mg) is the desired N 2 — acetyl-1 9 — (5—0—pinoleyl-1,2,3-dideoxy-2—phenylthio-1 ⁇ -1 D—erythro—bentofuranosyl) Guanin. (Yield 24%), physical data of the obtained product are as follows.
  • Physical data of the obtained product are as follows.
  • the obtained physical data of the ninth body are as follows.
  • the physical data of the obtained product is as follows.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

明 細 書
〔発明の名称〕
ヌ ク レオシ ド誘導体の製造方法 〔技術分野〕 ， 本発明は、 ヌク レオシド誘導体 （ 1 ) の製造方法に関する
Figure imgf000003_0001
但し、 R R ; R R 及び、 Bは夫々次のものを 表す。
R 1 ： 水素原子、 アルキル基または R 6O C H。一。 こで
R6は水酸基の保護基を表す
R 水素原子、 または、 周期律表第 1 4族 （第 IV族） から第 1 7族 （第 VI I族） に含まれる元素を組み合 わせて構成される各種置換基。
R 水素原子、 または、 周期律表第 1 4族 （第 IV族） から第 1 7族 （第 VI I族） に含まれる元素を組み合 わせて構成される各種置換基。
R 水素原子、 または、 周期律表第 1 4族 （第 IV族） から第 1 7族 （第 VI I族） に含まれる元素を組み合 わせて構成される各種置換基。
B 核酸塩基。
〔背景技術〕
ヌク レオシ ド誘導体 （ 1 ) は、 天然に存在するヌク レオシ ドゃ抗エイズウ イ ルス活性等の種々の生理活性を有する化合 物である と同時に、 他の医薬上有用な関連化合物の製造に重 要な合成中間体である。 従って、 化合物 （ 1 ) の簡便で効率 のよい合成法を開発することは、 医薬品の開発を行う上で有 効である。
従来、 ヌク レオシ ド誘導体 （ 1 ) の製造方法と しては、
( 1 ) 天然よ り得られる リボヌク レオシ ド、 2， 一デォキ シヌク レオシ ドから官能基の変換反応による方法、
( 2 ) 糖と核酸塩基との縮合反応による方法、
( 3 ) 縮合反応によ り得られる中^体ヌク レオシ ドを出発 物質と して官能基変換を行なう方法、
等が公知であつた。
しかしながら、 （ 1 ) の方法は、 原料となるヌク レオシ ド が資源的に限られているため、 大量合成には適さない。 更に、 官能基変換反応においても、 化学的に比較的不安定なグリ コ シド結合が分子内に存在するため、 反応条件に制約を受ける。 また、 （ 2 ) の方法では、 糖部分および核酸塩基の部分の種 類によって縮合反応の立体選択性が異なり、 目的とする異性 体の収率が泜い場合が多々ある。 更に、 （2 ) の方法は副生 した他方の異性体との分離に煩雑な操作が必要である という 欠点も有する。 （ 3 ) の方法は、 上記 （ 1 ) および （2 ) の 二つの方法の組み合わせであり、 上記の全ての問題点を有す な o
〔発明の開示〕
本発明はかかる点に鑑みてなされたもので、 その課題は、 よ り汎用的かつ効率の良い製造工程によ り、 ヌク レオシ ド誘 導体 （ 1 ) を製造する方法を提供する こ とである。
本癸明による下記に示す一般式 （ 1 ) で表わされる化合物 の製造方法は、 以下に示す （ a ) 、 ( b ) 、 および （ c.) の 工程を具備したこ と を特徴とする。
Figure imgf000005_0001
但し、 R R 2 R R 4、 及び、 Bは先に定義した通 りである。
( a ) 下記に示される よ う に、 一般式 （ 2 ) で表わされる 2 , 3—ジヒ ドロフラ ン誘導体と一般式 （ 3 ) で表わされる 1 6族 （第 VI族） 元素 （A) を含有する有機ハロゲン化物 とを反応させるこ とによ り 、 一般式 （ 4 ) で表わされる置換 2—ハロゲノテ ト ラヒ ドロフラン誘導体を得る工程。
Figure imgf000005_0002
(2)
(4) 但し、 Αは周期律表第 1 6族 （第 VI族） 元素、 Xはハコ ゲン原子を表わし、 R R2、 R3、 及び、 R4は先に定 義した通りである。 R 5はアルキル基またはフエ二ル基を 表わし、 これらは置換されていても よい。
( b ) 下記に示される よ う に、 化合物 （ 4 ) と核酸塩基 (B ) を縮合させて、 一般式 （ 5 ) で表される置換ヌク レオ シ ド誘導体を得る工程。
Figure imgf000006_0001
(4) (5) 但し、 R 1 R2、 R 3、 R4、 Rs、 A、 B、 及び、 Xは先 に定義した通りである。
( c ) 下記に示される よ う に、 化合物 （ 5 ) を還元して、 一般式 （ 1 ) で表わされるヌク レオシ ド誘導体を得る工程。
Figure imgf000006_0002
(5) (1) 但し、 R R2、 R3、 R4、 R5、 A、 及ぴ、 Bは先に定 義した通りである。
以下、 本発明をさ らに詳細に説明する。
出発物質 （ 2 ) は工業的に製造されている ものを使用する 力 、 も し く は、 Tetrahedron, 1990年， 第 46卷， 第 4503ページ、 J. Org. Chem. , 1980年， 第 45卷， 第 48 ページ、 J - Chem. S o c . Ch em. Commun . , 1986年， 第 1149ページ等に記載の方法によ り調製される。
こ こで、 置換 2， 3—ジヒ ドロフ ラ ン誘導体 （ 2 ) の置換 基 R1は水素原子、 メ チル基、 ェチル基等のアルキル基、 ま たは R60 C H 2—を表す。 こ こで R 6は水酸基の保護に用い られる ものであれば特に限定されないが、 例えば、 ベンジル 基、 ト リ チル基等のァラルキル基 ； ァセチル基、 プロピオ二 ル基、 ビバロイル基、 ベンゾィ ル基等のァシル基 ； エ トキシ 力ルポニル基等のアルキルォキシカルボニル基 ； フエノキシ 力ルポニル基等のァリ ールォキシカルポニル基 ； ト リ メチル シリ ル基、 t —ブチルジメチルシリ ル基、 t ーブチルジフェ ニルシリ ル基等の ト リ オルガノ シリ ル基等がある。 また、 こ れらの保護基がフヱニル基を有する場合はフエニル基上に置 換基を有していても よい。 これらフエニル基上の置換基は、 特に限定されないが、 アルキル基、 ハロゲン原子、 ニト ロ基、 アルコキシ基等を例と して挙げるこ とができる。
化合物 （ 2 ) と化合物 （ 3 ) の反応は、 親電子付加反応を 起こ し、 化合物 （ 2 ) の 4位に置換基 R5A、 5位に置換基 Xが 加される。 置換基 R2〜 R4は、 この反応には直接関与 しない。 以上のこ とから、 置換基 R2〜 R4は親電子付加反応 を阻害しないものであればよい。 即ち、 ； 2、 R3、 および R 4は、 水素原子または周期律表第 1 4族 （第 IV族） から第 1 7族 （第 VII族） の元素を含む置換基であればどのよ う な も のでも よ く、 例えば、 炭素原子から成る置換基、 ケィ素、 ス ズを含む置換基、 窒素を含む置換基、 リ ンを含む置換基、 酸 素を含む置換基、 硫黄、 セレンを含む置換基、 ハロゲン原子、 前記の元素を複数個含む置換基等を挙げるこ とができる。
上述のよ う な置換基の代表的な例を以下に挙げるが、 本発 明はこれらに限定される ものではない。
<炭素等から成る置換基 >
アルキル基 （例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 ブチル基、 シクロへキシル基等） ； ァリ ール基 （例えば、 フエ ニル基ナフチル基等） ； ァラルキル基 （例えば、 ベンジル基、 ト リ チル基等） ； ァシル基 （例えば、 ァセチル基、 ベンゾィ ル基等） ； 力 ルポキシル基 ； アミ ド基 ； ホルミ ル基 ； ヘテロ 原子を含む置換基によって置換された上記の基 （例えば、 ヒ ドロキシアルキル基、 ト リ アルキルシリ ルメチル基、 ト リ ア ルキルスタニルメチル基等） ； シァノ基等。 .
<ケィ素を含む置換基 >
ト リ メチルシリ ル基 ； t —プチルジフエ二ルシリ ル基 ； t —ブチルジメチルシリ ル基 ； ト リ フエ二ルシリ ル基等。
<スズを含む置換基 >
ト リ ブチルスズ、 ト リ フエニルスズ等
窒素を含む置換基 >
アミ ノ基 （例えば、 メチルァミ ノ基、 ェチルァミ ノ基、 ジ メチルアミ ノ基等） ； アジド基 ； ニ ト ロ基 ； ジァゾ基等。
<リ ンを含む置換基 >
ホスホノ基 ； ホスフ イ ノ基等。
<酸素を含む置換基 >
水酸基 ； アルコキシ基 ； ァリ ールォキシ基 ； シリ ルォキシ 基 （例えば、 ト リ メチルシ リ ルォキシ、 ト リ ェチルシリ ルォ キシ、 t —ブチルジメチルシリ ルォキシ、 t ーブチルジフエ ニルシリ ルォキシ等） ； ァシロキシ基 ； ァラ ルキルォキシ基 (例えば、 ベンジルォキシ等） 等。
<硫黄を含む置換基〉
メ ルカプト基 ； スルフエニル基 ； スルフィニル基 ； スルホ ニル基等。
<セレンを含む置換基 >
アルキルセ レノ基 （例えばメ チルセレ ノ基、 ェチルセレノ 基等） ； ァリ ールセレノ基 （例えば、 フエ二ルセレノ基等） 等。
ぐハロゲン原子 >
フ ッ素、 塩素、 臭素、 沃素。
また、 R R 2、 R 3、 および、 R4は、 それぞれ同じでも 異 なっていても よい。
工程 （ a ) において、 置換 2， 3 —ジヒ ドロフラ ン誘導体 ( 2 ) から置換 2 —ハロゲノテ トラ ヒ ドロフラ ン誘導体 （ 4 ) を得る工程は、 周期律表第 1 6族 （第 V I族） の 2価の元素 を含む'有機酸のハロ ゲン化物 （ R 5A X ) ( 3 ) を用いた求 電子付加反応に よ り行う こ とができ る。 例えば、 I b r ag i - movらの方法 （Synthes i s 1985年， 第 880 ペー ジ） 、 又 は Alexanderら の方法 ( Tetrahedron Lett. , 1983年 第 24卷， 第 5911ページ） 等が公知である 。 即ち、 適当な溶 媒中、 置換 2， 3 —ジヒ ドロフラ ン誘導体 （ 2 ) と （ 2 ) に 対して等モル以上の前記ハロゲン化物 （ 3 ) を混合攪拌すれ ばよい。 本反応で用いられる溶媒は、 非プロ ト ン性溶媒であ れば特に限定されない。 例と して、 クロ口ホルム、 塩化メチ レン、 1， 2—ジク ロ ロェタ ン、 ト ルエン等を挙げる こと力 s できる。 また、 この反応は、 通常、 無水条件下、 室温以下で、 0. 5から 5時間で終了する。
本工程で化合物 （ 2 ) の 4位に導入される R5A基の立体 化学は、 下記に示すよ う に、 R1基に対して、 t r a n s体
(化合物 4 a ) 及ぴ c i s体 （化,合物 4 b ) の 2種類が可能 である。 本反応では、 R R R 3または R4の置換基を適 宜選択することによ り、 t r a n s体または c i s体をほぼ 選択的に得るこ とができる。 即ち、 t r a n s体の化合物
(4 a ) が多 く生成する時は、 R1基を立体的によ り大き い 基にするか、 あるいは、 R 3を よ り立体的に小さな基にすれ ばよい。 また、 逆に、 c i s体の化合物 （4 b ) が多く生成 する時は、 R 1基を立体的によ り小さい基にするか、 ある い は、 R3を立体的によ り大きな基にすればよい。
Figure imgf000010_0001
(4a) (4b)
但し、 R R2、 R3、 R4、 R5、 A、 及ぴ、 Xは先に定 義した通りである。
ここで、 ハロゲン化物 （R5AX) の置換基 R5は、 例えば、 メチル基、 t一ブチル基等のアルキル基、 ベンジル基等のァ ラ ルキル基、 フエニル基等のァリ 一ル基等を挙げる こ とがで きる。 また、 これらの置換基がフエ二ル基を有する場合は、 フエニル基上に置換基を有していて も よい。 これらの置換基 は特に限定されないが、 アルキル基、 ハロ ゲン原子、 ニ ト ロ 基、 アルコキシ基等を例と して挙げる こ とができ る。 また、 元素 Aは周期律表第 1 6族 （第 VI族） 元素、 即ち、 酸素、 硫黄、 セ レ ン、 テ ルルを表す。 本発明では該四元素を用いる ことが可能である力 s、 特に、 硫黄およびセ レ ンが好適に用い られる。 元素 Xは、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 及び、 ヨウ素原子 を表す。 好ま しく は、 前記ハロ ゲン原子のう ち、 塩素及ぴ臭 素原子が用いられる。
また、 得られた置換 2—ハロゲノテ ト ラヒ ドロフ ラ ン誘導 体 （ 4 ) は単離精製するこ とな く 、 次の工程 （ b ) で用いる ことができる。
工程 （ b ) において、 2—ハロゲノテ ト ラヒ ドロフラン誘 導体 （ 4 ) と核酸塩基との縮合反応は、 核酸塩基を （ 4 ) に 対して等量以上用い、 無触媒、 若し く は、 ルイ ス酸類の存在 下、 非プ π ト ン性溶媒中で行われる。 該縮合反応を無触媒で 行なえ'ば、 主に生成する異性体は、 核酸塩基 Bと置換基 R5 Aが c i sの関係にある化合物が得られる。 一方、 ルイ ス酸 類の存在下で本反応を行なえば、 上記の二つの置換基が t r a n sの関係を有する化合物が得られる。 従って、 本工程の 縮合反応の反応条件は、 目的とするヌク レオシド誘導体 （ 1 ) のグリ コシ ド結合の立体配置と、 工程 （ a ) で得られる置換 2—ハ ロ ゲノ テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン誘導体 （ 4 ) の置換基 R5 Aの立体配置を考慮するこ とによ り 、 上記条件のどち らか一 方に決定される 。 即ち、 例えば、 一般式 （ 5 ) の よ う に ーグリ コシ ド結合を形成させたいと きは、 下記に示すよ うに、 ( a ) で得られた化合物の R5A基が α側にある化合物 （ 4 a) の場合はルイス酸を用いて反応させればよく （ [1 ] 式） 、 逆に、 R5A基が 側にある化合物 （4 b ) の場合は無触媒 で反応させればよい （ [2 ] 式） 。
Figure imgf000012_0001
(4a) (5a)
Figure imgf000012_0002
(4b) (5b) 但し、 R R R R4、 R5、 A、 B、 及ぴ Xは先に 定義した通りである。
ここで、 ルイ ス酸類を用いる反応の場合、 用いられるルイ ス酸類は特に限定されないが、 例えばト リ メチルシリ ルト リ フルォロメ タ ンス ルホナー ト、 四塩化スズ、 四塩化チタン等 が好適である。 この縮合反応の溶媒は非プロ ト ン性溶媒であ り、 例えば、 ク ロ口ホルム、 塩化メ チレン、 1， 2 —ジク ロ ロェタ ン、 ァセ トニ ト リ ル等が用いられる。 また、 本反応で ルイ ス酸類を触媒と して用いる場合、 ルイス酸類が触媒と し て有効に働く量は、 例えば 2 0 モル 0 /0から 1 0当量である。 また、 本反応は通常、 室温以下、 2 4時間で完結する。 その 後、 必要に応じて炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液の様なアルカ リ 性水溶液で処理した後、 適当な有機溶媒で抽出等を行い、 更 に、 結晶化、 ク ロマ ト グラ フ ィ ー等の公知の方法によ り精製 を行う。 これによ つて、 置換ヌ ク レオシ ド誘導体 （ 5 ) が得 られる。
本工程 （ b ) において核酸塩基は、 そのままでも、 シリ ル 化された形あるいは塩の形等の活性型核酸塩基のどち らでも 反応に用いる こ とができる。 例えば、 活性化のためのシリ ル 化及ぴ塩の形にする方法と しては、 以下の様な例を挙げる こ とができる力 s、 特にこれらに限定される ものでない。
ぐ核酸塩基をシリ ル化する方法〉
シリ ル化は、 例えば、 V 0 r b r u gg e nらによ り開示された方 法 ( Chem. Ber. 1981 年第 114 卷第 1234ページ） を用 いて行う こ とができる。 即ち、 核酸塩基のへキサメチルジシ ラザン懸濁液に、 ト リ メチルシリ ルクロリ ドを加え、 ァルゴ ンガス雰囲気下で加熱還流する方法である。
<核酸塩基を塩の形にする方法 >
この方法には、
(i )本発 明 者 ら の 方法 （ 特 開 平 2 - 17199， Chem. Lett. , 1989年， 第 235ページ） 即ち、 核酸塩基のァ ルコールまたは水の懸濁液に 1 当量の金属水酸化物も し く はアルコラ一 ト を作用させる方法、
(i i) Kaz imi erczukらの方 J . Am. Ch em. Soc.， 1984年， 第 106卷， 第 6379ページ） 即ち、 反応系内で 核酸塩基と金属水素化物を反応させて塩を生成させる方 法、
がある。
前記核酸塩基と しては、 天然に存在する核酸から分解して 得られるチミン、 ゥラシル、 シ トシン、 アデニン、 グァニン、 ヒポキサンチン、 キサンチン或いはこれらの塩基から通常の 方法によ り合成して得られる ものを用いるこ とができる。 ま た、 天然物に由来せずに、 完全に合成によ り得られる核酸塩 基を用いること もできる。
工程 （ c ) の置換ヌク レオシ ド （ 5 ) の還元反応は、 金属 触媒の存在下、 若し く は、 水素化有機金属化合物の存在下で 行なわれる。
金属触媒と しては、 R5A基を還元的に除去できる もので あれば特に限定されないが、 例えば、 ニッケルを含む触媒、 特にラネーニッケル等を用いる ことができる。 この還元反応 は、 例えば、 室温から 1 0 0 程度の温度、 好ま しく は室温 から 8 5 "C程度の温度で行なわれる。 反応の溶媒は、 特に限 定されないが、 好ま し く はアルコール、 特に好ま しく はエタ ノ一ルカ？用いられる。
また、 水素化有機金属化合物と しては、 一般に R5A基を 還元的に除まできる ものであれば特に限定されないが、 例え ば、 水素化ト リ プチルスズ、 水素化 ト リ フエニルスズ、 水素 化ジフエニルシラ ン等を用いる こ とができる。 この水素化有 機金属化合物を用いる還元反応では、 ラジカル開始剤と して 知られる化合物を触媒と して添加するこ とが効果的である。 これらの化合物の例と しては、 過酸化べンゾィル、 ァゾビス イ ソプチロニ ト リ ル （ A I B N ) 、 ト リ ェチルポラ ン等を挙 げる ことができる。 ラジカル開始剤の量は、 反応条件によ り 適宜選択すればよいが、 例えば、 5 モル 0 /6から 2 0 モル %程 度が好適である。 反応は、 化合物 （ 5 ) に対して等量以上、 好ま しく は 2 から 5等量の水素化有機金属化合物を用い、 室 温から 1 5 0 程度の温度で、 1 時間から 2 4時間で行なわ れる。 反応の溶媒はラジ力ルを補足する ものでなければ特に 限定されないが、 炭化水素系溶媒、 例えばベンゼンや トルェ ンが好適に用いられる。
更に、 この還元反応は、 反応溶液中で水素化有機金属化合 物が発生する よ う な条件下でも行なう こ とができる。 このよ う な例と して、 例えば、 ビス ト リ ブチルチンォキシ ドとポリ メチルシロキサンの共存下に行なう 反応がある。
上記のよ う な還元反応によ り得られた反応混合物をクロマ トグラフ ィ 一等の公知の方法を用いて精製する こ とによ り、 目的とするヌク レオシド誘導体 （ 1 ) が純粋な形で得られる。 本発明により、 天然に存在するヌ クレオシドゃ抗エイズウイ ルス活性等の種々の生理活性を有する化合物である と同時に、 他の医薬上有用な関連化合物の製造に有効な合成中間体であ るヌ ク レオシ ド誘導体を簡便かつ選択的に合成するこ とが可 能となり、 大量に安定して供給できる。
〔発明を実施するための最良の形態〕 . 以下、 本癸明を実施例に従い更に詳細に説明する。
実施例 1
1 — ( 3 —フエ二ルチオテ トラ ヒ ドロフラン一 2 —ィル） ゥラシルの製造
ベンゼンス ルフ エニルクロ リ ド 8 3 mg ( 0 . 5 8 mmひ 1 ) の無水塩化メチレン 3 m 溶液に、. アル ゴン ガス雰囲気下、 — 7 8 で、 2 ， 3 —ジヒ ドロ フ ラン 4 1 （ 0 . 5 4 mmo l ) の無水塩化メチ レン 1 溶液を滴下した。 滴下終了 後、 室温で 3 0分撹拌した。 再ぴ— 7 8 へ冷却し、 1 £ あ たり 1 . 0 mo 1の四塩化スズを含む塩化メチレン溶液 2 . 2 m£ ( 2 . 2 mmo 1 ) を滴下した。 滴下終了後、 さ らに、 1 £ あたり l mo lの 2 ， 4 —ビス （ ト リ メ チルシロキシ） ピリ ミ ジンを含む塩化メ チレン溶液 2 . 0 i ( 2 . 0 mmo 1 ) を加 えた。 その後、 0 °Cへとゆっ く り昇温し、 さ らに 2時間撹拌 した。 反応終了後、 反応溶液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶 液にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去して残留物を得た。 得られた残留物を薄層分取クロマ ト グラフ ィ ー （シリ カゲ ル ； クロ口ホルム ： アセ ト ン = 8 5 ： 1 5 ) で精製した。 得 られた精製物 1 2 5 mgは目 的とする 1 — ( 3 — t r a n s —フエ二ルチオテ ト ラヒ ドロフラン一 2 —ィ ル） ゥラシルと その立体異性体の混合物であり、 その比は 9 9 ： 1 であった。 (収率 8 0 % )
得られた生成物の t r a n s体の物理データは以下の通り である。 ， XH - N M R (C D C 13) ： ^ ( p P m)
9. 5 4 ( 1 H， b r，' NH)
7. 5 6 - 7. 4 8 ( 2 H , m, a r o m a t i c H ) 7. 3 6 - 7. 2 6 ( 3 H , m， a r o m a t i c H ) 7. 1 5 ( 1 H， d， J = 8. l H z， H— 6 )
5. 8 2 ( 1 H， d， J = 3. 8 H z， H— 2， ) 5. 6 5 ( 1 H， d , J = 8. 1 H z , H - 5 )
4. 3 2 — 4. 1 0 ( 1 H， m， H - 5 ' )
4. 1 7 ( 1 H q， J = 7. 8 H z : H 5， ) 3. 9 4 ( 1 H d d d , J = 7. 0 5 3. 3 7
H z， H - 3， ）
2. 3 8 ( 1 H d t ， J = 2 0. 7 7 4 H z , H
- 4 ' )
2. 1 6 - 2. 0 2 ( H m H 4 ' ) 実施例 2
1 - ( 3—フエ二ルチオテ トラ ヒ ドロフラ ン— 2—ィル） ゥラシルの製造
ベンゼンスルフエニルク ロリ ド 1 O l mg ( 0. 7 0 mmo 1 ) の無水塩化メチ レ ン 3 mi溶液に、 アル ゴン ガス雰西気下、 一 5 0。じで、 2 ， 3 — ジヒ ドロ フ ラ ン 5 0 ^ （ 0. 6 6 mmo 1 ) の無水塩化メチ レン 1 m溶液を滴下した。 滴下終了 後、 そのままの温度で 3 0分撹拌した。 再び一 7 8でへ冷却 し、 1 あたり 1 m 0〖の 2， 4一ビス （ ト リ メチルシロキシ） ピリ ミジンを含む塩化メチレン溶液 2. 0 ( 2. 0 mmo 1 ) を加えた。 その後、 室温まで昇温し、 さ らに 2 2時間撹拌し た。 反応終了後、 反応溶液を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去して残留物を得た。 得られた残留物を薄層分取ク ロマ ト グラフ ィ ー （シリ カゲ ル ； クロ口ホルム ： アセ ト ン = 8 0 ： 2 0 ) で精製した。 得 られた精製物 1 5 9π¾は目的とする 1— ( 3 — c i s—フエ 二ルチオテ ト ラヒ ドロ フラ ン一 2—ィル） ゥラシルとその立 体異性体の混合物であ り、 その比は 8 5 ： 1 5であった。
(収率 8 2 %)
得られた生成物の c i s体の物理データは以下の通りであ o
1 H - N M R ( C D C 1 J ： δ ( p p m)
9. 0 6 ( 1 H , b r， Ν Η )
1. 5 3 ( 1 Η， d， J = 8. 0 Η ζ， Η - 6 )
7. 3 6 - 7. 1 5 ( 5 Η , m， a r o m a t i c Η) 6. 1 8 ( 1 Η , d , J = 4. 9 Η ζ , Η— 2， )
5. 7 0 ( 1 Η， d , J = 8. 1 Η ζ， Η— 5 )
4. 3 5 ( 1 Η , d t， 】 = 7. 5， 4. 5 Η ζ， Η
- 5 ' )
4. 3 4 - 4. 3 5 ( 1 Η , m， Η— 5， ) 4 . 0 1 ( 1 H , d t ， J = 8 . 2 ， 5 . 0 H z , H 一 3， ）
2 . 6 0 ( 1 H , d q , J = 1 3 . 6， 7 . 6 H z， H
— 4， ） . 2 . 2 4 - 2 . 1 2 ( 1 H， m， H - 4 ' ) 実施例 3
1 — ( 3 —フエ二ルセレノ テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン一 2 —ィ ル） ゥラシルの製造
ベンゼンセ レネニルク ロ リ ド 1 4 1 mg ( 0 . 7 4 mmo 1 ) の無水塩化メチ レン 3 πιΓ溶液に、 アル ゴン ガス雰囲気下、 — 5 0 °Cで、 2 ， 3 —ジヒ ドロ フ ラ ン 5 5 （ 0 . 7 3 miiio l ) の無水塩化メチ レン 1 ηιΓ溶液を滴下した。 滴下終了 後、 そのままの温度で 3 0分撹拌した。 一 7 8 °Cへ冷却し、 1 あた り 1 . 0 mo lの四塩化スズを含む塩化メチレン溶液 1 . 6 mi ( 1 . 6 mffl0 l ) を滴下した。 滴下終了後、 さ らに、 1 《 あたり 1 m 01の 2 ， 4 一ビス （ ト リ メチルシロキシ） ピ リ ミ ジンを含む塩化メチ レン溶液 1 . 4 m （ l . 4 mmo 1 ) を加えた。 その後、 0 °Cへとゆっ く り昇温し、 さ らに 2時間 撹拌した。 反応終了後、 反応溶液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液にあけ、 ク ロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留まして残留物を得 た。
得られた残留物を薄層分取ク ロマ ト グラフ ィ ー （シリ カゲ ル ； ク ロ 口ホルム ： アセ ト ン = 8 0 ： 2 0 ) で精製した。 得 られた精製物 9 4mgは目的とする 1 一 （ 3— t r a n s —フエ 二ルセレノテ トラ ヒ ドロフラン一 2 —ィ ル） ゥラシルとその 立体異性体の混合物であり 、 その比は 9 8 ： 2であっ た。
(収率 3 896)
得られた生成物の t r a n s体の物理データは以下の通り であ o
1 H - N M R ( C D C 1 3) ： ( p p m )
8. 9 7 ( 1 H , b r， N H)
7. 6 9 — 7. 6 3 ( 2 H , m, a r o m a t i c H)
7. 3 6 - 7. 2 6 ( 3 H , m， a r o m t i c H) 7. 1 5 ( 1 H， d， J = 8. 1 Η ζ， H— 6 )
5. 9 4 ( 1 H， d , J = 4. 3 H z， H - 2， ）
5. 6 5 ( 1 H , d d , 1 = 8 . 1 ， 1 . 7 H z H
一 5 )
4. 2 8 - 4. 2 1 ( 1 H， m, H - 5 ' )
4. 1 2 ( 1 H Q , J = 7. 6 H z : H— 5， ） 3. 9 4 ( 1 H d d d , J = 7. 0 5 9 , 4. 4
H z， H - 3 ' )
2. 4 0 ( 1 H d t , J = 2 0. 7 7. 2 H z H
一 4， )
2 9 - 2 . 0 8 ( 1 H , m H - 4 ' ) 実施例 4
N 6—ベンゾィ ル一 9 一 （ 3 — t r a n s —フエニルチ ォテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン一 2 —ィル） アデニンの製造 1 あたり 0 . 2 0 m o 1のベンゼンス ルフエニルク ロ リ ド を含む塩化メ チレ ン溶液 2 . 5 i ( 0 . 5 0 mmo 1 ) に、 ァ ルゴンガス雰囲気下、 一 7 8 °Cで、 2， 3—ジヒ ドロ フ ラ ン 3 8 μ ί ( 0 . 5 0 mmo l ) の無水塩化メ チレ ン l m 溶液を 滴下した。 滴下終了後、 そのままの温度で 3 0分撹拌した。 その後— 7 8。Cで、 1 £ あ、たり 1 . 0 mo 1の四塩化スズを含 む塩化メチレ ン溶液 1 . 3 m£ ( 1 . 3 mmo 1 ) を滴下 した。 滴下終了後、 更に、 1 . 0 mm 01の 6 — （ N—ベン ゾィ ル — N— ト リ メ チルシリ ル） アミ ノ ー 9ー ト リ メチルシ リ ルプ リ ンを含む無水塩化メチレン 2 m 溶液を加えた。 その後、 0 °Cへとゆつ く り昇温し、 さ らに 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液にあけ、 クロ口ホ ルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去して残留物を得た。
得られた残留物を薄層分取ク ロマ ト グラフ ィー （シリ カゲ ル ； クロ口ホルム ： アセ ト ン = 8 5 ： 1 5 ) で精製した。 得 られた精製物 1 0 7 mgは 目 的とする N 6—ベンゾィ ル一 9 一 （ 3— t r a n s—フエ二ルチオテ ト ラヒ ドロ フラ ン一 2 —ィ ル） アデニンであった。 （収率 5 1 % )
得られた生成物の物理データは以下の通りである。
'H -NMR (C D C 13) ( p p m)
9. 0 5 ( 1 H， b r， N H)
8. 7 8 ( 1 H , s， H - 8 )
8. 08 - 8. 0 0 ( 2 H , m， a r o m a t i c H ) 7. 9 0 ( 1 H， s， H - 2 ) 7 .6 5 - 7. 4 9 ( 3 H , m， a r o m a t i c H ) 7 4 5— 7. 3 6 ( 2 H , m， a r o m a t i c H ) 7 3 0 - 7. 2 0 ( 3 H , m， a r o m a t i c H ) 6 0 8 ( 1 H , d， J 3 9 H z , H 2， )
4 6 4 ( 1 H， d d d J 7. 4 6 0 3 . 9
H z , H— 3，
4 4 4 ( 1 H , d d d 1 = 8. 4 4， 6 4
H z , H— 5，
4 3 2 - 4. 2 3 ( 1 H , m， H— 5
2 7 1 ( 1 H, d t， J = 1 3 . 5， 7 3 H z , H
- ' )
2 2 3 - 2. 1 2 ( 1 H , m， H - 4 実施例 5
1 一 [ 5 — 0— （ t ーブチルジフエニルシリ ル） 一 2， 3 —ジデォキシー 2 —フエ二ルチオ一 /? — D _ e r y t h r o —ペン ト フラノ シル] ゥ ラシルの製造
1 あたり 0 . 1 l mo lのベンゼンスルフエニルクロ リ ド を含む塩化メ チレ ン溶液 1 . 4 m《 （ 0. 1 5 mmo 1 ) に、 ァ ルゴンガス雰囲気下、 一 7 8 °Cで、 2 — （ t —ブチルジフエ ニルシリ ルォキシメチル） 一 2， 3 —ジヒ ドロ フ ラン 4 8 mg ( 0 . 1 4mmo l) の無水塩化メチレン 1 . 4 m£溶液を滴下 した。 滴下終了後、 そのままの温度で 3 0分撹拌した。 その 後一 7 8 で、 1 あたり 1 . O molの四塩化スズを含む塩 化メチレン溶液 0 . 3 7 m£ ( 0. 3 7mmol) を滴下した。 滴下終了後、 更に、 1 あたり 0 . 2 0 mo 1の 2， 4 — ビス (ト リ メチルシロキシ） ピリ ミ ジンを含む塩化メ チレン溶液 1 . mi ( 0 . 2 9 mmo l ) を加えた。 その後、 0 °Cへとゆつ く り昇温し、 さ らに 1 時間撹拌した。 反応終了後、 反応.溶液 を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液にあけ、 ク ロロホルムで抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に 溶媒を留去して残留物を得た。
得られた残留物を薄層分取ク ロマ ト グラフ ィ ー （シリ カゲ ル ； n —へキサン ： 酢酸ェチル = 5 0 ： 5 0 ) で精製した。 得られた精製物 6 2 mgは目的とする 1 — [ 5 — 0 — （ t ーブ チルジフエニルシリ ル） 一 2， 3 —ジデォキシー 2 —フエ二 ルチオ一 /? 一 D — e r y t h r o —ベン ト フラノ シル] ゥ ラ シルであった。 （収率 7 7 % )
得られた生成物の物理データは以下の通り である。
- N M R ( C D C 1 3) ： S ( p p m)
8 . 9 7 ( 1 H， b r， N H )
7 . 7 2 ( 1 H， d， J = 8 . 1 H z , H - 6 )
7. 6 7 - 7. 6 1 ( H , m, a r o m a t i c H ) 7. 5 0 - 7. 3 6 ( 8 H , m， a r o m a t i c H ) 7. 2 8 - 7. 2 4 ( 3 H， m， a r o m a t i c H ) 6 . 0 8 ( 1 H， d , J = 5 . 5 H z， H - 1， ) 5 . 3 1 ( 1 H， d d , 1 = 8 . 1 ， 2 . 0 H z ， H 一 5 )
4 . 3 8 - 4 . 3 0 ( 1 H， m， H - 4 ' )
4 . 0 8 ( 1 H , d d , J = 1 1 . 7， 2 . 1 H z , H 一 5， ）
3. 9 0 - 3. 7 3 ( 1 H , m， Η - 2 ' )
3. 6 9 ( 1 Η， d d , J = 1 1 . 7， 2. 2 H z , H — 5， ）
2. 5 2 ( 1 H， d d d , J = 1 3. 2， 7. 2， 6 .
0 H z， H - 3 ' )
2. 1 0 ( 1 H, d t , J = 1 3. 1， 7. 4 H z , H
— 3， ）
1. 1 0 ( 9 H , s， t - B u ) 実施例 6
1 - [ 5 - 0 - ( t —ブチルジフエニルシリ ル） 一 2， 3—ジデォキシー 2—フエ二ルチオ一 ー D— e r y t h r o—ペン ト フラノ シル] チミ ンの製造
1 あたり 0 . 1 0 3 mo lのベンゼンスルフエニルクロ リ ドを含む塩化メチレン溶液 1 0 . 5 m （ 1 . 0 8 mmo 1 ) に、 アルゴンガス雰囲気下、 0 °Cで、 2 — ( t —プチルジフエ二 ルシリ ルォキシメチル） 一 2， 3 —ジヒ ドロ フラン 3 5 0 mg ( 1 . 0 5 mmo 1 ) の無水塩化メチ レン 1 0 . 5 m 溶液を滴 下した。 滴下終了後、 そのままの温度で 3 0分撹拌した。 — 7 8 "Cへ冷却し、 1 ぁたり 1 . O mo lの四塩化スズを含 む塩化メチレ ン溶液 2 . 3 mi ( 2 . 3 mmo 1 ) を滴下した。 滴下終了後、 さ ら に、 1 あたり 0 . 2 0 mo 1の 5 —メチル — 2， 4—ビス （ ト リ メチルシロキシ） ピリ ミジンを含む塩 化メチレン溶液 1 0 . 5 m ( 2 . 1 mmo 1 ) を加えた。 その 後、 0 °Cへとゆっ く り昇温し、 さ らに 2時間撹拌した。 反応 終了後、 反応溶液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液にあけ、 ク ロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下に溶媒を留去して残留物を得た。 ， 得られた残留物を シ リ カ ゲル力 ラム クロマ トグラフ ィ 一 ( n—へキサン ： 齚酸ェチル = 7 5 ： 2 5〜 5 0 ： 5 0 ) で 精製した。 この精製物をさ らに n—へキサン一塩化メチレン よ り再結晶を行ない、 目的とする 1 一 [ 5 — 0— ( t —プチ ルジフエニルシリ ル） 一 2， 3 —ジデォキシ一 2 —フエニル チォ一 一 D— e r y t h r o—ペン ト フラ ノシル] チミ ン 3 1 8 mg ( 0 . 5 5 5 mmo 1 ) (収率 5 3 %) を得た。
得られた生成物の物理データは以下の通りである。
1 H - N M R ( C D C 1 3) ： d ( p p m)
8. 9 6 ( 1 H , b r， Ν Η )
7. 70 - 7. 6 2 ( 4 Η , m， a r o m a t i c Η )
7 5 2 - 7. 3 3 ( 8 Η， m， a r ο m a t i c H ) 7 2 7 - 7 1 5 ( 4 H , m， H— 6， a o m a t i c H )
6 1 2 ( 1 H , d， J = 7. 6 H z , H - 1 ' )
4 2 8 - 4. 2 1 ( 1 H， m， H - 4 ' )
4 0 2 ( 1 H , d d , J = 1 1. 5 , 1. 8 H z H
一 5， ）
3 8 9 - 3. 7 2 ( 1 H， m , H - 2
3 6 8 ( 1 H， d d， J = 1 1 . 5， 2 1 H z , H
- 5 ' ) 2 5 4 ( 1 H , d d d， J = 1 2 . 5， 8 . 0， 4 .
2 H z , H - 3 ' )
2 1 4 ( 1 H , d t , J = 1 2 . 9， 9 . 2 H z , H
一 3， ） ， 5 0 ( 3 H , s， M e )
1 3 ( 9 H， s， t - B u ) 実施例 7
N 4—ァセチル一 1 — [ 5 — 0— ( t —ブチルジフエ二 ルシ リ ル） — 1 , 3 —ジデォキシ一 2 —フ エ二ルチオ 一 一 D— e r y t h r o —ベン ト フラ ノシル] シ ト シンの製造 1 あたり 0 . 1 0 O molのベンゼンスルフエニルクロ リ ドを含む塩化メチレン溶液 1 0 . 0 m （ 1 . O O mmo l) -に、 アルゴンガス雰囲気下、 0 " で、 2 — ( t —プチルジフエ二 ルシリルォキシメチル） 一 2， 3 —ジヒ ドロ フラ ン 3 4 1 mg
( 1 . 0 3 mmo 1) の無水塩化メチ レン 1 0 m£溶液を滴下し た。 滴下終了後、 そのままの温度で 3 0分撹拌した。 一 7 8 へ冷却し、 1 あたり 1 . 0 mo Iの四塩化スズを含む塩化 メチレン溶液 2 . 2 mi ( 2 . 2 mmo 1 ) を滴下した。 滴下終 了後、 さ らに、 1 《 あたり 0 . 2molの 4 — (N— ト リ メ チ ルシリ ルァセ トアミ ド） 一 2 — ト リ メチルシロキシピリ ミ ジ ンを含む塩化メチレン溶液 1 0 m£ ( 2. 0 mmo 1 ) を加えた。 その後、 0 へとゆっ く り昇温し、 さ らに 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液にあ け、 クロ 口ホルムで抽出した。 この有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去して残留物を得た。 得られた残留物を シ リ 力 ゲル力 ラム クロ マ ト グラ フ ィ 一 (ク ロ口ホルム ： アセ ト ン = 8 0 ： 2 0 ) で精製した。 この 精製物をさ らに高速液体ク ロマ ト グラ フ ィ ー （固定層 ：. YM C社 A— 3 6 3、 O D S、 直径 3 0 mm X長さ 2 5 0麵 ； 移 動層 ： ァセ トニ ト リ ル ： 水 = 7 5 ： 2 5、 流速 1 5 ！^ 分 ； 検出 ： 紫外線吸収、 A = 2 5 4 n m) を用いて精製し、 目的 とする N4—ァセチルー 1 一 [ 5 — 0— ( t — ブチルジフ エ ニルシリ ル） 一 2， 3—ジデォキシ一 2—フエ二ルチオ一 一 D— e r y t h r o —ベン ト フラ ノシル] シ ト シン 4 4 1 mg 0. 4 3 m m 01 ) (収率 7 2 %) を得た。
得られた生成物の物理データは以下の通り である。
. 'Η一 NM R ( C D C 1 3) ： δ ( p p m)
1 0 . 1 8 ( 1 H , b r， Ν Η )
8. 3 4 ( 1 Η， d , J = 7. 5 Η ζ， Η - 6 )
7. 6 8 - 7. 6 1 ( 4 Η , m， a r o m a t i c Η ) 7. 5 0 - 7. 3 5 ( 8 Η, m, a r o m a t i c Η ) 7. 3 0 — 7. 2 4 ( 3 Η , m , a r o m a t i c Η ) 7. 2 0 ( 1 Η， d， J = 7. 5 Η ζ， Η— 5 )
6. 0 8 ( 1 Η， d , J = 2. 6 Η ζ , Η - 1 ' ) 4. 5 5 - 4 . 4 5 ( 1 Η , m , Η - 4 ' )
4. 1 8 ( 1 Η， d d , J = 1 1 . 9， 2 . 2 Η ζ， Η
- 5， ）
3. 8 8 ( 1 Η , d t ， J = 6 . 3 ， 3 . 0 Η ζ , Η 一 2， ） 3. 7 2 ( 1 H， d d , J = 1 2. 0， 2. 6 H z , H - 5 ' )
2 4 0 ( 1 H , d d d , J = 1 3 . 3 ， 9 . 2， 6 .
6 H z， H - 3， ）
2 2 7 ( 3 H， s， A c )
9 4 ( 1 H， d d d , J = 1 3. 3 , 5. 7， 3 .
2 H z , H— 3 ' )
1 1 ( 9 H , s， t - B u ) 実施例 8
N 6—ベンゾィ ル一 9— ( 5 — 0— ピノ ロ イ ル一 2， 3 一ジデォキシ一 2—フエ二ルチオ一 一 D— e r y t r o —ペン ト フラノシル） アデニンの製造
1 £ あたり 0 . 1 O mo lのベンゼンス ルフエニルク Π リ ド を含む塩化メ チレン溶液 1 . 6 m （ 0 . 1 6 mmo 1 ) に、 ァ ルゴンガス雰囲気下、 一 7 8でで、 2— (ピパロィルォキシ メチル） 一 2， 3 —ジヒ ドロフ ラ ン 2 9 mg ( 0 . 1 6 mmo 1 ) の無水塩化メチレン 1. 6 m£溶液を滴下した。 滴下終了後、 そのままの温度で 3 0分撹拌した。 その後— 7 8 で、 1 £ あたり 1 . 0 mo 1の四塩化スズを含む塩化メチレン溶液 0 . 4 πιέ ( 0 . 4 mmo 1 ) を滴下した。 滴下終了後、 更に、 1 あたり 0 . 2 0 mo lの 6 — （N—ベンゾィ ル一 N— ト リ メ チ ルシリ ル） ァミ ノ 一 9— ト リ メチルシリ ルプリ ンを含む塩化 メチレン溶液 1 . 6 ( 0 . 3 2 mmo 1 ) を加えた。 その後、 へとゆっ く り昇温し、 さ らに 5時間撹拌した。 反応終了 後、 反応溶液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液にあけ、 ク ロ 口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 減圧下に溶媒を留去して残留物を得た。
得られた残留物を薄層分取ク ロマ ト グラ フ ィ ー （シリ.カゲ ル ； ク ロ口ホルム ： アセ ト ン = 9 0 ： 1 0 ) で精製した。 得 ら れた精製物 5 9 mgは 目 的 とする N 6—ベンゾィ ル一 9 一 ( 5 — 0 —ピノ ロイ ル一 2， 3 —ジデォキシー 2 —フエニル チォー 一 D — e r y t h r o —ベン ト フラ ノシル） アデ二 ンであった。 （収率 7 1 % )
得られた生成物の物理データは以下の通り である。
'Η - N M R ( C D C 1 3) ： S ( p p m )
9 . 1 4 ( 1 H , b r， N H )
8 . 7 6 ( 1 H , s , H - 8 )
8 . 0 7 - 8 . 0 0 ( 3 H , m , 2 - H , a r o m a t i c H )
7. 6 5 - 7. 5 8 ( l H， m， a r o m a t i c H ) 7. 5 8 — 7. 4 8 ( 2 H , m， a r o m a t i c H ) 7. , 4 2 — 7. 3 7 ( 2 H , m， a r o m a t i c H ) 7. 2 5 - 7. 1 8 ( 3 H， m， a r o m a t i c H ) 6 . 0 9 ( 1 H， d , J = 4 . 2 H z , H — 1， ) 4 . 6 9 - 4 . 5 7 ( 2 H , m， H - 2 ' ， H - 4 ' ) 4 . 3 4 ( 2 H , d , J = 4 . 6 H z , H— 5， ) 2 . 6 3 ( 1 H , d t ， J = 1 3 . 5， 7 . 7 H z， H
- 3 ' )
2， 2 4 ( 1 H , d d d , J = 1 3 . 4， 6 . 8， 5 . 1 H z , H - 3 ' )
1 . 2 1 ( 9 H， s， t - B u ) 実施例 9 - N 2—ァセチル一 9 一 （ 5 — 0 — ピノ ロ イ ル一 2 ， 3 —ジデォキシ一 2 —フエ二ルチオー 一 D— e r y t h r o —ベン ト フラ ノシル） グァニンの製造
1 あたり 0 . 1 O mo lのベンゼンスルフエニルクロ リ ド を含む塩化メ チレ ン溶液 1 . 1 m （ 0 . 1 1 mmo 1 ) に、 ァ ルゴンガス雰囲気下、 一 7 8 1：で、 2 — (ビバコイルォキシ メチル） 一 2， 3 —ジヒ 口フラン 2 1 mg ( 0 - 1 1 mmo 1 ) の無水塩化メチレン 1 . i 溶液を滴下した。 滴下終了後、 そのままの温度で 3 0分撹拌した。 その後一 7 8 °Cで、 1 £ あたり 1 . 0 mo 1の四塩化スズを含む塩化メチレン溶液 0 . 2 5 mi ( 0 . 2 5 mmo 1 ) を滴下した。 滴下終了後、 更に、 .1 あたり 0 . 2 1 mo lの 2 — ( N—ァセチルー N— ト リ メ チルシリ ル） ァミ ノ 一 9 — ト リ メチルシリ ル一 6 — ト リ メチ ルシ口キシプリ ンを含む塩化メチレン溶液 1 . l m£ ( 0 . 2 3 mmo l ) を加えた。 その後、 0 へとゆつ く り昇温し、 さ らに 5時間撹拌した。 反応終了後、 反応溶液を飽和炭酸水素 ナト リ ウム水溶液にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去して 残留物を得た。
得られた残留物を薄層分取クロマ トグラフィー （シリ カゲ ル ； クロ口ホルム ： アセ ト ン = 7 0 ： 3 0 ) で精製した。 得 られた精製物 1 3 mgは目的とする N 2— ァセチル一 9 — ( 5 — 0—ピノ ロイ ル一 2， 3 —ジデォキシー 2 —フエ二ルチオ 一 ^ 一 D— e r y t h r o —ベン ト フラ ノ シル） グァニンで あった。 （収率 2 4 %) , 得られた生成物の物理データは以下の通りである。
1 H— N M R ( C O C 1 3-) ： ( P P m.)
1 1 . 9 2 ( 1 H , b r， N H )
9 5 4 ( 1 H , b r， N H )
7 4 5 ( 1 H， s， H - 8 )
7 3 6 - 7. 2 3 ( 5 H , m , a r o m a t i c H ) 5 8 3 ( 1 H， d , J = 4 . 3 H z， H— 1， ) 4 8 8 ( 1 H， d d， J 6 4 H z， H
- 5 ' )
4 6 8 ( 1 H， q u i n t , J = 6. 5 H z H - 4 4 3 3 ( 1 H， d d , J = 1 1 1， 6 3 H z H
— 5， ）
4 2 0 ( 1 H， d d d , 1 = 7 5， 5 . 9， 4 3
H z , H - 2 ' )
2 7 0 - 2 . 6 1 ( 1 H , m， H - 3
2 3 3 ( 1 H， s， A c )
2 2 4 ( 1 H , d d d , ] = 1 3 . 2 , 7 0， 6
1 H z , H - 3 ' )
2 2 ( 9 H， s， t - B u ) 実施例 1 0 1 — [ 3 , 5 — 0—ビス （ ト リ エチルシリ ル） 一 2 —デォ キシ一 2—フエ二ルチオ一 D— x y 1 0 —ベン トフ ラノ シル] ゥラシルの製造
1 《 あたり 0 . 1 O mo lのベンゼンス ルフエニルクロ.リ ド を含む塩化メ チレ ン溶液 0 . 9 m （ 0 . 0 9 mmo 1 ) に、 Ύ ルゴンガス雰囲気下、 一 7 ·8 。Cで、 3 — ( t—ブチルジメ チ ルシリ ルォキシ） 一 2 — ( t—ブチルジメ チルシ リ ォキシ メ チル） 一 2 , 3 —ジヒ ド ロ フ ラ ン 3 2 mg ( 0 . 0 9 1 mmo 1 ) の無水塩化メチ レン 1 . 8 m£溶液を滴下した。 滴下 終了後、 そのままの温度で 3 0分撹拌した。 その後一 7 8 で、 1 あた り 1 . 0 mo 1の四塩化スズを含む塩化メチレ ン 溶液 0. 2 5 m （ 0. 2 5 mmo 1) を滴下した。 滴下終了後、 更に、 1 あたり 0 . 2 0 mo 1の 2， 4 一ビス （ ト リ メチル シロキシ） ピリ ジンを含む塩化メチレン溶液 0 . 9 m （ 0 . 1 8 mmol) を加えた。 その後、 1 . 5時間加熱還流した。 反応終了後、 反応溶液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液にあ け、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾舞し、 減圧下に溶媒を留去して残留物を得た。
得られた残留物をテ ト ラヒ ドロフラン 3 に溶解した後、 1 あたり 1 . 0 mmo 1のテ ト ラブチルア ンモニゥム フルォ リ ドを含むテ トラヒ ドロフラン溶液 0 . 2 5 を加え、 室温 で 4 0分撹拌した。 反応終了後、 反応溶液に陽ィォン交換樹 脂 （アンバーライ ト I R— 1 2 0 B、 ピリジニゥム型） を加 えて中和した。 樹脂を滤別後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた残留物を無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド 4 m£ に溶解した。 この溶液に、 無水塩化カ ルシウムによ る乾燥条 件下でイ ミ ダゾール 7 0 mg ( 1 . 0 mmo 1 ) お よぴト リエチ ルシリ ルク ロ リ ド 0 . 1 6 m （ 0 . 9 5 mmo 1 ) を順次加え た。 反応混合物を室温にて 2 日間撹拌した後、 塩化ナ ド'リ ウ ム水溶液にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 '減圧下に溶媒を留ました。
得られた残留物を薄層分取ク ロマ ト グラ フ ィ ー （シ リ カ ゲ ル ； n —へキサン ： 酢酸ェチル = 6 0 ： 4 0 ) で精製した。 得られた精製物 3 1 mgは目的とする 1 一 [ 3 ， 5 — 0 —ビス ( ト リ エチルシ リ ル） 一 2 —デォ キシ 一 2 — フエ二ルチオ - D - X y 1 0 —ペン ト フ ラノ シル] ゥラシルの な体おょ ぴ /3体の混合物であつた。 （収率 6 0 96 ； α体： /9体 = 1 ： 3 ) 得られた生成物の物理データは以下の通りである。
1 Η - M R ( C D C 1 3) ： S ( p p m )
8 . 4 6 ( 0 . 7 5 H , b r , N H )
8 2 1 ( 0 2 5 H， b r ， N H )
7 7 6 ( 0 7 5 H , d ， J = 8 . 2 H z , H - 6 ) 7 6 0 ( 0 2 5 H , d ' J = 8 . 2 H z ， H - 6 )
5 8 - 7 5 1 ( 1 . 5 H , m , a r o m a t i c
H )
3 9 - 7 . 2 5 ( 3 . 5 H， m， a r o m a t i c
H )
6 3 6 ( 0 . 2 5 H , d ， J = 4 7 H , H - 1 ， ) 6 0 5 ( 0 . 7 5 H , d ， J = 2 6 H , H - 1 ' ) 5 7 0 ( 0 . 2 5 H , d， J = 8 2 H z , H - 5 ) 5 6 3 ( 0 . 7 5 H , d , 1 = 8 . 2 Η ζ , Η— 5 ) 4 4 9 - 4 . 3 0 ( 1 . 2 5 Η , m， Η - 2 ' ， Η
一 )
4 2 0 ( 0. 7 5 Η d d , 1 = 3. 5 2 0 Η'ζ
Η - 3 ' )
4 1 2 ( 0. 2 5 Η d d , J = 4. 7 , 5 Η ζ ,
Η - 3 ' )
3 9 9 ( 1 . 5 Η, d， J = 5. 6 Η ζ Η 5 3 8 4 ( 0 . 5 Η， d， J = 5 . 6 Η ζ Η 5 3 5 4 ( 0. 7 5 Η t , 1 = 2 . 3 Η ζ， Η - 2 ' 1 0 5 — 0 . 8 9 ( 1 2 Η , m, m e t h y l ) 0 8 9 - 0 . 7 9 ( 6 Η， m， m e t h y l )
0 7 1 - 0 . 5 0 ( 8 Η , m， m e t h y l e n e 0 5 0 — 0 . 3 9 ( 4 Η , m， m e t h y l e n e 実施例 1 1
1 — [ 5 — 0— （ t —ブチルジフエニルシリ ル） 一 2， 3 —ジデォキシ一 D— g 1 y c e r o —ベン ト フ ラノ シル] ゥラシル
1 — [ 5 — 0— （ t 一プチルジフエニルシリ ル） 一 2， 3 一ジデォキシ一 2 —フエ二ルチオ一 D— e r y t h r o —ぺ ン ト フラノシル] ゥラシル （。体 ： /3体 = 2 1 ： 7 9 ) 2 3 0 mg ( 0 . 4 1 mmo 1 ) のエタ ノール 1 0 m《溶液に、 ラネー ニッケル （W— 2 ) 3 0 0 mgを加え、 9時間加熱還流した。 反応終了後、 セライ トを用いて不溶物を濾別した。 濾液の溶 媒を減圧下に留去し、 残留物を得た。
得られた残留物を薄層分取ク ロマ ト グラ フ ィ ー （シ リ カ ゲ ル ； ク π口ホ ルム ： メ タ ノ ール = 9 6 ： 4 ) で精製 し、 目 的 化合物 5 9 mg ( β体 ： /3体 = 2 3 ： 7 7、 収率 3 2 % ) を得 た。
得られた /9体の物理データは以下の通りである。
1 Η - M R ( C D C 1 3) ： S ( p p m)
8 8 7 ( 1 H， b r， N H )
7 9 9 ( 1 H， d， J = 8 . 1 Η ζ， H - 6 )
7 7 0 - 7. 6 2 ( 4 H , m， a r o m a t i c H ) 7 4 8 - 7. 3 6 ( 6 H , m , a r o m a t i c H ) 6 1 1 ( 1 H， d d , J = 6 6 2 . 8 H z H
5 4 1 ( 1 H , d d ， J = 8 . 1 ， 2 H z H
一 5 )
4 1 7 - 4 . 0 9 ( 2 H， m， H— 4 H— 5 ' 3 7 3 ( 1 H , d d， J = 1 1 . 5 , 2 6 H z H
一 5， ）
2 5 1 - 2 . 3 5 ( 1 H , m， H - 2
2 1 8 - 2 . 0 4 ( 2 H , m, H - 2 H— 3， ） 9 8 - 1 . 8 8 ( 1 H , m， H - 3
0 9 ( 9 H， s， t - B u ) 実施例 1
9 一 （ 5 — 0— ピノ ロ イ ル 一 2， 3 — ジ デォ キシ 一 /3 - D - g 1 y c e r o —ベン ト フラ ノ シル） アデニンの製造 K 6—ベンゾィ ル一 9 — ( 5 一 0 — ピノ ロ イ ルー 2 ， 3 ージデォキシ一 2 —フエ二ルチオ一 3 — D— e r y t h r o 一ペン ト フラ ノ シ ル） アデニ ン 2 4 mg ( 0 . 0 4 5 mmo.-l ) を含む トルエン 9 πι 溶液に、 ポリメチルヒドロシロキサン 0 . 1 0 m お よ びビス （ ト リ ブ-チルスズ） ォキシ ド 0 . 1 3 ( 0. 2 5mmol ) を加え、 アルゴンガス雰囲気下において、 1 ί あたり 2 3 mmo 1のァゾビスィ ソブチロニ トリ ルを含む トルエン溶液を 3 0分おきに 5 Ο έ ( 1 . 2 ;a mo l ) づっ 加えながら、 1 7時間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を減 圧下に留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムク口マトグラフィー (クロ口ホルム ： メ タ ノール = 1 0 0 ： 0〜 9 3 ： 7 ) にか け、 高分子化合物およぴスズ化合物を除去した。 生成物を含 む画分を集め、 薄層分取ク ロマ ト グラ フ ィ ー （シリ カ ゲル ； クロ口ホルム ： メ タノール = 9 5 ： 5 ) で更に精製し目的化 合物を 1 0 mg得た。 （収率 7 2 %)
得られた生成物の物理データーは以下の通りである。
1 H - M ( C D C 1 3) ： ( p m)
8. 3 5 ( 1 H， s， H - 8 )
8 . 0 7 ( 1 H， s， H - 2 )
6. 2 9 ( 1 H， d d , J = 5 . 9 ， 4 . 0 H z , H
一 1 , )
5. 7 8 ( 2 H , b r， N H )
4. 4 7 - 4 . 3 7 ( 1 H， m， H - 4 ' )
4. 3 2 ( 2 H， d , J = 4 . 4 H z， H - 5 ' ) 2 . 6 7 - 2 . 5 0 ( 2 H , m , H - 2 ' )
2 . 2 3 - 1 . 9 8 ( 2 H , m , H - 3 ' )
1 . 2 2 ( 9 H , s， t - B u ) 実施例 1 3
1 - [ 3， 5 — 0 —ビス （ ト リ メチルシ リ ル） 一 2 —デ ォキシ一 /3 — D — t h l- e o —ベン ト フ ラ ノ シル] ゥ ラ シル の製造
1 — [ 3， 5 — 0 — ビス （ ト リエチルシリ ル） 一 2 —デォ キシ一 2— フエ二ルチオ一 D— x y l 0 —ペン トフ ラノ シル] ゥラシ ル 4 9 mg ( 0 . 0 8 7 mmo l ; a体 ： 体 = 1 : 3 ) を含む ト ルエン 1 0 m 溶液に、 ポリ メチルヒ ドロシロキサン 0 . 2 0 m£およびビス （ ト リ ブチルスズ） ォキシ ド 0 . 2 5 ( 0 . 2 5 mmo 1 ) を力 11え、 アル ゴンガス雰囲気下におい て、 1 あた り 4 3 mm o 1のァゾビスイ ソ ブチロニ ト リ ル を 含む ト ルエン溶液を 3 0分おき に 5 0 ( 2 . 1 mo 1 ) づっ加えながら、 5時間加熱還流した :. 反応終了後、 溶媒を 減圧下に留去し、 残渣をシリ カ ゲルカ ラムク ロマ トグラ フィ 一 （ n —へキサン ： 齚酸ェチル = 7 5 ： 2 5〜 3 3 ： 6 7 ) にかけ、 高分子化合物およぴスズ化合物を除去した。 生成物 を含む画分を集め薄層分取ク口マ トグラフィー （シリ カ ゲル ； n —へキサン ： 酢酸ェチル = 5 0 ： 5 0 ) で更に精製し 目的 化合物 1 7 mgを得た。 （出発物質の 体からの収率 5 7 % ) 得られた生成物の物理データーは以下の通りである。
: H - N M R ( C D C 1 ,) ： d ( p p m ) 8. 8 3 ( 1 H , b r， N H )
7. 8 4 ( 1 H , d , J = 8. l H z， H - 6 )
6. 1 8 ( 1 H , d d， J = 7 . 7 ， 1 . 8 H z , H
一 1， ） .· 5. 6 7 ( 1 H , d d , J = 8 . 1 ， 2 . 2 H z , H
- 5 )
4. 0 0 - 3. 8 1 ( 3 H , m， H - 4 ' ， H - 5 ' ) 2. 5 4 ( 1 H， d d d , J = 1 4. 6， 7. 7， 4.
7 H z , H - 2 ' )
2. 0 1 ( 1 H， d， J = 1 . 6 H z， H— 2， ) 1. 0 5— 0. 8 5 ( 1 8 H， m , m e t h y l ) 0. 7 0 - 0. 5 1 ( 1 2 H , m， me t h y l e n e )

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記化 1 に示す一般式 （ 1 ) で表わされる化合物の製造 方法であって、
Figure imgf000039_0001
但し R 1、 R 2 R R 及び、 B は夫々次のも の を表す。
R 水素原子、 アルキル基または R 60 C H 2—。 こ こ で R 6は水酸基の保護基を表す。
R 水素原子、 または、 周期律表第 1 4族 （第 IV族） から第 1 7族 （第 VII族） に含まれる元素を組み 合わせて構成される各種置換基。
R 水素原子、 ま たは、 周期律表第 1 4族 （第 IV族） から第 1 7族 （第 VII族） に含まれる元素を組み 合わせて構成される各種置換基。 -.
R 水素原子、 または、 周期律表第 1 4族 （第 IV族） から第 1 7族 （第 VII族） に含まれる元素を組み 合わせて構成される各種置換基。
B 核酸塩基。
( a ) 下記に示される よ う に、 一般式 （ 2 ) で表わされる 置換 2， 3 —ジヒ ドロ フラ ン誘導体と一般式 （ 3 ) で表わさ れる 1 6族 （第 VI族） 元素を含有する有機ハロゲン化物と を反応させる ことによ り、 一般式 （ 4 ) で表わされる置換 2 —ハロ ゲノテ ト ラヒ ドロ フラ ン誘導体を得る工程と、
Figure imgf000040_0001
但し、 Aは周期律表第 1 6族 （第 VI族） 元素、 Xはハロ ゲン原子を表わ し、 ： 1 R 2、 R 3、 及び、 R 4は先に 定義した通りである。 また、 R 5はアルキル基またはフエ 二ル基を表わし、 これらは置換されていても よい。
( b ) 下記に示される よ う に、 化合物 （ 4 ) と核酸塩基 (B ) を縮合させて、 一般式 （ 5 ) で表される置換ヌクレオ シ ド誘導体を得る工程と、
Figure imgf000040_0002
(4) (5) 但し、 R R 2、 R J、 R 4 R A、 B、 および Xは 先に定義した通りである。
( c ) 下記に示される よう に、 化合物 （ 5 ) を還元して、 一般式 （ 1 ) で表わされるヌク レオシ ド誘導体を得る工程を 具備したことを特徵とする製造方法。
Figure imgf000041_0001
(5) (1)
但し、 R 1、 R 2、 R 3、 ¾ R 5、 A、 お よび Bは先に 定義したとおりである。
PCT/JP1993/000283 1992-03-11 1993-03-08 Process for producing nucleoside derivative WO1993018051A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93905619A EP0598910A1 (en) 1992-03-11 1993-03-08 Process for producing nucleoside derivative

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4/86545 1992-03-11
JP8654592 1992-03-11
JP17155092 1992-06-08
JP4/171550 1992-06-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993018051A1 true WO1993018051A1 (en) 1993-09-16

Family

ID=26427651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1993/000283 WO1993018051A1 (en) 1992-03-11 1993-03-08 Process for producing nucleoside derivative

Country Status (2)

Country Link
EP (1) EP0598910A1 (ja)
WO (1) WO1993018051A1 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763418A (en) * 1994-12-13 1998-06-09 Akira Matsuda 3'-substituted nucleoside derivatives
US6777395B2 (en) 2001-01-22 2004-08-17 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase of hepatitis C virus
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US9061041B2 (en) 2011-04-13 2015-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9150603B2 (en) 2011-04-13 2015-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof useful for the treatment of viral diseases
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0454193A (ja) * 1990-05-25 1992-02-21 Japan Tobacco Inc ２’，３’―ジデオキシ―２’，３’―ジデヒドロ―β―リボヌクレオシドの製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0454193A (ja) * 1990-05-25 1992-02-21 Japan Tobacco Inc ２’，３’―ジデオキシ―２’，３’―ジデヒドロ―β―リボヌクレオシドの製造方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chemistry Letters, 1990 pages 1459 to 1462, H. KAWAKAMI et al., "Stereo selectivity in the Coupling Reaction between 2-phenyl-thio-2,3-dideoxyribose and Silylated Pyrimidine Bases". *
Heterocycles, Vol. 32, No. 12, p. 2451-70, 1991, H. KAWAKAMI et al., "Synthesis of 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxy-nucleosides". *
Journal of Organic Synthetic Chemical Society, Vol. 50, No. 6, issued on June 1992, pages 535 to 544, HIROSHI KAWAKAMI et al., "Synthesis of nucleasides by condensation of acids and bases", particularly refer to pages 540 to 542. *
See also references of EP0598910A4 *
Tetrahedron Letters, Vol. 31, No. 13, p. 1815-18, 1990, L.J. WILSON et al., "A General method for controlling Glycosylation stereochemistry in the synthesis of 2'-deoxyribose Nucleosides". *

Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763418A (en) * 1994-12-13 1998-06-09 Akira Matsuda 3'-substituted nucleoside derivatives
USRE38090E1 (en) * 1994-12-13 2003-04-22 Akira Matsuda 3′-substituted nucleoside derivative
US6777395B2 (en) 2001-01-22 2004-08-17 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase of hepatitis C virus
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7125855B2 (en) 2001-01-22 2006-10-24 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7202224B2 (en) 2001-01-22 2007-04-10 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US8481712B2 (en) 2001-01-22 2013-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US9061041B2 (en) 2011-04-13 2015-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9150603B2 (en) 2011-04-13 2015-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof useful for the treatment of viral diseases
US9156872B2 (en) 2011-04-13 2015-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. 2′-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9408863B2 (en) 2011-07-13 2016-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside analogs and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US9416154B2 (en) 2011-07-13 2016-08-16 Merck Sharp & Dohme Corp. 5′-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP0598910A4 (en) 1994-02-07
EP0598910A1 (en) 1994-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0160144B1 (ko) 뉴클레오시드의 부분 입체 이성체를 선택적으로 합성하는 방법
JP3229990B2 (ja) β―立体配置をもつジオキソランヌクレオシドの合成のための方法および成分
WO1993018051A1 (en) Process for producing nucleoside derivative
HU219199B (en) Stereoselective synthesis of nucleoside analogues using bicyclic intermediates and producing of the intermediates
US5220003A (en) Process for the synthesis of 2&#39;,3&#39;-dideoxynucleosides
CA2082552A1 (en) Process for the preparation of carbacyclic nucleosides, and intermediates
EP0544010B1 (en) Process for producing 2&#39;,3&#39;-dideoxy-beta-nucleoside
JPH0454193A (ja) ２’，３’―ジデオキシ―２’，３’―ジデヒドロ―β―リボヌクレオシドの製造方法
WO1988008427A1 (fr) Derives de nucleosides et procede pour leur preparation
JPH05170760A (ja) チオヌクレオシドの製造法
JPH05271224A (ja) 新規なオキセタン環含有ヌクレオシド誘導体
JP2570194B2 (ja) リボフラノシド誘導体
JPH07278178A (ja) ２’置換−２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド及びその製造方法
JPS62242693A (ja) フツ素含有リボフラノシド誘導体およびその製造法
WO2000039144A1 (fr) Procede de preparation de derives fluores de nucleosides et de sucres
JP2006248956A (ja) トリチル型化合物
JPH09110893A (ja) ３’−アミノ−３’−デオキシヌクレオシドの製造方法
JPS6281397A (ja) リボフラノシド誘導体の製造法
JPH01113399A (ja) フルオロペントフラノシド類
JPH01104092A (ja) ヌクレオシド誘導体
JPH07157496A (ja) デオキシヌクレオシドの製造法
JPH05247082A (ja) ２’−フルオロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの製造方法及び中間体
JPS638394A (ja) 含フツ素リボフラノシド誘導体およびその製造法
JPS62240693A (ja) リボフラノシド誘導体およびその製造法
JPH05255377A (ja) １−β−Ｄ−アラビノフラノシル−ピリミジンヌクレオシド誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): DE FR GB

ENP Entry into the national phase

Ref country code: US

Ref document number: 1993 117119

Date of ref document: 19930921

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1993905619

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1993905619

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1993905619

Country of ref document: EP