WO1993019072A1 - Carbapenem derivative - Google Patents

Description

明 細 書 力 ル バ ぺ ネ ム 誘 導 体 技術分野

本発明は、 力ルバぺネム誘導体に関し、 更に詳細には、 力ルバべ ネ厶骨格の 1位に S—配置のメチル基が導入された 1 S—メチルカ ルバぺネム誘導体、 該化合物の製造方法、 該化合物を有効成分とし て含有する抗菌剤に関する。 背景技術

従来より、 種々の抗菌作用を目的としてカルバー 2—ぺネム一 3 —カルボン酸を基本骨格とする力ルバベネム系化合物が多数提案さ れてきた。

例えば、 初期の力ルバぺネム系抗生物質としては、 ストレブトミ セス カトレア （Streptomyces cattleya)の発酵産物として得られ るチェナマイシンが挙げられる。 このチェナマイシンは広範囲にわ たるグラム陽性菌， 陰性菌に対して優れた抗菌活性を有するものの、 化学的安定性が悪く、 実用化されるまでには至っていない 〔Autimi crob. Agents Chemother. , 2_ 2, 6 2 (1982)；同， 2 3， 3 0 0, (1983) 〕 。

次に、 このチェナマイシンの 2位側鎖のアミノ基をホルムイミ ド ィル化したイミぺネム （J. Med. Chem. 2^ 1435, (1979)〕 が実 用的抗菌剤として登場した。 この化合物は、 優れた抗菌活性と化学 的安定性はある程度確保されているものの生体内において腎デヒド 口べプチターゼ （DHP) により分解不活性化が生じやすく DHP 阻害剤の一種であるシラスタチンと併用したイミぺネ厶 Zシラス夕 チン （ I P MZC S ) の配合処方となっている CAutimicrob. Agents Chemother. 1 2 (SupplD) ， 1， (1983) 〕 。

一方、 力ルバぺネム骨格の 1位にメチル基を導入した 1—メチル 力ルバぺネム化合物が種々提案されており、 この中には、 例えば、 力ルバぺネム骨格の 2位に置換チォ基を導入したメロぺネム 〔 S M - 7 3 3 8 , 特公昭 6 3 - 5 5 5 1 4号〕 ， L J C 1 0 6 2 7 (特 開平 1— 2 5 7 7 9号公報） といった開発中の化合物が知られてい o

また、 1ーメチルカルバぺネム骨格の 2位に、 ヘテロ環アルキル チォ基を有する化合物を開示したものも知られている。 例えば、 特 開昭 5 9— 8 9 6 8 3号公報、 特開昭 6 1— 8 3 1 8 3号公報等で は、 広範囲な開示の中に、 2位のへテロ環アルキルチオ基として、 ビサイクリックヘテロァリ一リゥ厶基を有する化合物を包含する旨 の一般的記載はあるものの、 具体的な開示は何らなされていない。 発明の開示

本発明は、 これらの化合物とは構造上異なり、 1—メチルカルバ ぺネ厶骨格の 2位に式 で示される窒素原

子を含有する二環式へテ口環基を導入することにより、 既知のカル バぺネム誘導体に比べより優れた抗菌活性を有すると共に、 優れた D H P安定性及び体内動態を有する臨床上有用性の高い化合物を提 供するものである。

すなわち、 本発明は、 下記一般式 （ I ) で示される力ルバぺネ厶 誘導体その薬学的に許容される塩、 その薬学的に許容される溶媒和 物、 その薬学的に許容される水和物、 該化合物の製造方法及び該化 合物を有効成分とする医薬組成物に関する。

(式中の基は以下の意味を有する,

：窒素原子を 1乃至 3個含有し、 更に酸素原子

又は硫黄原子を 1個含有していてもよい飽和又は不飽和の 5乃至 6 員複素環 （A璟） と縮合した置換又は未置換の二環式へテロ環基 X , Y ：同一又は異なって窒素原子又は式一 C H =で示される基 破線 ：破線部分のいずれか一方は単結合を、 他方は、 二重結合 を意味する。

R ：水素原子、 陰電荷又はエステル残基 以下同様） 図面の簡単な説明

第 1図は、 本発明化合物と上市若しくは開発中の化合物のマウス における組織内分布を比較した図である。

図中縦軸は濃度 （ s/ 1 ) を、 横軸は時間 （m i n ) を表わ す。

本発明化合物； ー罄ー （実施例 4の化合物）

1 P M/ C S ； -□- L J C 10627 ； —▽一 （特開平 1— 2 5 7 7 9号公報記載の化合 物）

SM-7338 ； —△一 (CHEMOTHERAPY, 4 0, S - 1, 1 2 3 (メロべネム）

( 1 9 9 2 ) の文献値， iv投与下） 本発明を更に詳細に説明すると以下の通りである。 式 で示される二環式へテロ環基としては、 例

えば以下のようなへテロ環基が挙げられる <

(式中、 R ² は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキ ニル基、 ァシル低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基、 力 ルバモイル基、 又は低級アルキル力ルバモイル基を、 R ³ は非存在 又は、 1個乃至複数個の、 同一又は異なって低級アルキル基、 低級 アルケニル基、 低級アルキニル基、 水酸基ァシル低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 又はトリハロゲノメチル基から選択される置換基を意味する。 以下 同様）

即ち、 上記二環式へテロ環基において、 R ³ は非存在又は上記に 挙げられた基から選択される基であり、 同一又は異なって、 1乃至 複数個、 好ましくは 1乃至 3個の置換基を意味する。 ここで R ³ は、 二環式へテロ環基のいずれの環原子に置換していてもよい。

本明細書の一般式の定義において特に断らない限り、 「低級」 な る用語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分技上の炭素鎖を意味する。 従って、 「低級アルキル基」 としては、 具体的には、 例えばメチ ル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イッブ チル基、 s e c—ブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル （ァミ ル） 基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロ ピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2 ーメチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1 ージメチルブ チル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3， 3— ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1， 2 , 2—トリメチルプロピル 基、 1 ーェチルー 1 一メチルプロピル基、 1 —ェチルー 2—メチル プロピル基が挙げられ、 これらの基のうち、 好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基であり、 より好ましくは、 メチル基、 ェチル基である。

「低級アルケニル基」 は炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐上の アルケニル基であり、 具体的にはビニル基、 ァリル基、 1 一プロべ ニル基、 2—プロぺニル基、 1 ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3 ーブテニル基、 2—メチルー 1 一プロぺニル基、 2—メチルァリル 基、 1ーメチルー 1 —プロぺニル基、 1 ーメチルァリル基、 1 , 1 一ジメチルビニル基、 1 一ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 3— ペンテニル基、 3—メチル— 1 ーブテニル基、 3—メチル— 2—ブ テニル基、 3—メチルー 3—ブテニル基、 2—メチル— 1 —ブテニ ル基、 2—メチル— 2—ブテニル基、 2—メチルー 3—ブテニル基、 1—メチル— 1ーブテニル基、 1—メチルー 2—ブテニル基、 1— メチルー 3—ブテニル基、 1， 1 _ジメチルァリル基、 1， 2—ジ メチル— 1 一プロぺニル基、 1， 2—ジメチルー 2—プロぺニル基、 1ーェチルー 1 一プロぺニル基、 1ーェチルー 2—プロぺニル基、 1 —へキセニル基、 2—へキセニル基、 3—へキセニル基、 4一へ キセニル基、 5—へキセニル基、 1， 1， 一ジメチルー 1 一ブテニ ル基、 1 , 1 , ージメチル— 2—ブテニル基、 1 , 1 一ジメチルー 3—ブテニル基、 3 , 3—ジメチル— 1 —ブテニル基、 1 一メチル 一 1 一ペンテニル基、 1ーメチルー 2—ペンテニル基、 1 一メチル — 3—ペンテニル基、 1ーメチルーペンテニル基、 4—メチルー 1 一ペンテニル基、 4ーメチルー 2—ペンテニル基、 4ーメチルー 3 —ペンテニル基等が挙げられる。

「低級アルキニル基」 は、 炭素数が 2乃至 6個の直鎖又は分岐状 のアルキニル基であって、 ェチニル基、 1 一プロピニル基、 2—プ ロビニル基、 1ーブチニル基、 2—ブチニル基、 3—ブチニル基、 1 一メチル一 2—プロピニル基、 1 一ペンチニル基、 2—ペンチ二 ル基、 3—ペンチニル基、 4一ペンチニル基、 3—メチルー 1—ブ チニル基、 2—メチルー 3—ブチニル基、 1 一メチル— 2—ブチニ ル基、 1 —メチルー 3—プチニル基、 1， 1 一ジメチルー 2—プロ ピニル基、 1一へキシニル基、 2—へキシニル基、 3—へキシニル 基、 4一へキシュル基、 5—へキシニル基等が挙げられる。

「了シル低級アルキル基」 としては、 例えば、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 ベンゾィル基等のァシル基が、 低級アルキル基の任意 の位置に置換した基であり、 ァセチルメチル基、 ァセチルェチル基、 ァセチルプロピル基、 プロピオニルプロピル基、 ベンゾィルメチル 基、 プロピオニルェチル基等であり、 より好ましくは、 ァセチルメ チル基、 ァセチルェチル基である。

「低級アルコキシ基」 としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 sec 一ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 2 一メチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルプロボキシ基、 1一ェチル プロポキシ基、 へキシルォキシ基などが挙げられ、 これらの基のう ち、 好ましくは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプ 口ポキシ基、 より好ましくはメ トキシ基、 エトキシ基である。

「低級アルキル力ルバモイル基」 としては例えばメチルカルバモ ィル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 1—メ チルプロピル力ルバモイル基又はィソプロピル力ルバモイル基等が 挙げられる。

また、 「力ルバモイル低級アルキル基」 としては、 低級了ルキル 基の任意の位置が力ルバモイル基で置換した基であり、 例えば、 力 ルバモイルメチル基、 力ルバモイルェチル基、 力ルバモイルプロピ ル基等である。

「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げられる。

「エステル残基」 としては、 生体内で代謝を受け加水分解される エステル残基であり、 例えば、 低級アルカノィルォキシ低級アルキ ル基、 低級アルケノィル低級アルキル基、 シクロアルキルカルボ二 ルォキシ低級アルキル基、 低級アルケノィルォキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級ァルカノィルォキシ低級ァルキル基、 低級ァル コキシ低級ァルキル基、 低級ァルコキシ低級アルコキシ低級アルキ ル基、 低級アルコキシカルボニルォキシ低級アルキル基、 低級アル コキシ低級ァルコキシカルポニルォキシ低級ァルキル基、 ベンゾィ ルォキシ低級アルキル基、 2—ォキソテトラヒドロフラン— 5—ィ ル基、 2—ォキソ一 5 —アルキル一 1 , 3 —ジォキソレン一 4—ィ アルキル

( , = )

ルメチル基 0 0 、 テトラヒドロフラニルカ 丫

0

ルポニルォキシメチル基、 3—フタリジル基等の常用のエステル残 基が挙げられる。

上記において低級アルキレン基としては炭素数 1乃至 6個、 殊に 炭素数 1乃至 4個のもの、 低級ァルカノィル基として炭素数 2乃至 6個のもの、 シクロアルキル基としては炭素数 3乃至 8個、 殊に炭 素数 3乃至 6個のものが挙げられる。

以下に本発明化合物のうち代表的な化合物を例示する。

化合物 番 号

これらの化合物は、 後記製法及び実施例に記載した合成経路と同 様の方法によつて合成することができる。

本発明化合物は、 2位の置換基であるへテロ環の種類によっては 3位カルボキシ陰イオンとの間で分子内塩を形成しうるが、 この 3 位カルボキシ陰イオンである場合の他水素原子やエステル残基が置 換している場合、 あるいは、 2位の置換基であるへテロ環の種類に よっては、 他の酸及び塩基と塩を形成する。 酸との塩としては塩酸 、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の鉱酸や、 ギ 酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマ一 ル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 炭酸、 ピ クリン酸、 メ夕ンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 グル夕ミン酸等 の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。

また塩基との塩としては例えばナトリウム、 カリウム、 マグネシ ゥム、 カルシウム、 アルミニウム等無機塩基、 メチルァミン、 ェチ ルァミン、 エタノールァミン等の有機塩基、 リジン、 オル二チン等 の塩基性ァミノ酸との塩やアンモニゥム塩が挙げられる。

また本発明化合物には不斉炭素原子や置換基の種類によっては二 重結合が存在するため、 複数の異性体が存在する。 本発明は、 これ らの異性体の分離したもの又は混合物を含む。 本発明の力ルバベネ ム環における特に好ましい異性体は 1 R， 5 S及び 6 Sである。 更 に、 本発明化合物には、 その薬学的に許容される溶媒和物あるいは 水和物等も含まれる。

また本発明化合物の 2位の置換基であるへテロ環基の種類によつ ては、 以下に示されるような互変異性体が存在するが、 いずれの異 性体も本発明化合物に含まれる。

(製造法）

以下に本発明化合物の代表的な製法について説明する。

尚、 本発明化合物は、 下記製法以外にも従来公知の方法を用いて 合成できる。

(第一製法）

^

1) 所望により保護基の除去

(第 111工程） 2) 所望によるエステル化反応 あるいは造塩反応

(式中、 R⁴ はカルボキシル基の保護基を、 R⁵ は、 式

0

ί

-ΟΡΟ (OPh)₂で示される基又は一 SPhで示される基を意味 する。 以下同様）

本発明化合物 （I) は、 一般式 （VI) で示される化合物に、 ジフ ェニルホスホリルクロリ ドを反応させるか （第 I― 1工程） 、 化合 物 (VII) に適当な酸化剤を用いて酸化し、 化合物 （II) としたのち (第 I一 2工程） 、 チオール化合物 （III)との置換反応を行ない (第 II工程） 、 所望により保護基を除去し、 あるいは所望によるェ ステル化反応、 あるいは造塩反応に付することにより （第 III工程） を得ることができる。

(第 I— 1工程）

本工程は、 化合物 （VI) にジフエニルホスホリルクロリ ドを反応 させる工程である。

この反応に用いられる溶媒としては、 アセトン、 メチルェチルケ トン等のケトン類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 ァセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒であっても よい。

また、 本反応では反応を促進するために塩基を添加することがで きる。 この場合の塩基としては、 トリェチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミ ン、 DBU、 N—メチルモルホリ ン、 キヌク リ ジン等 の有機塩基、 水酸化力リゥム、 水酸化ナトリウム、 炭酸力リウ厶等 の無機塩基、 ナトリウムメ トキシド等の金属アルコラート等である _c 反応温度は、 冷却下乃至室温下、 好ましくは冷却下に設定される。 (第 I— 2工程）

本工程は、 化合物 （VH)を酸化し、 化合物 （II) とする工程であ る。

化合物 （νπ)の酸化は、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ 口ホルム、 四塩基炭素等のハロゲン化炭化水素、 アセトン、 メチル ェチルケトン等のケトン類、 酢酸、 ピリジン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニトリル、 テトラヒドロフラン、 水、 リン酸緩衝液等の溶媒中、 過安息香酸、 m—クロ口過安息香酸、 過酢酸、 二酸化セレン、 オゾン等により行われる。

反応温度は、 冷却下乃至加温下である。

ここで、 カルボキシル基の保護基としては、 例えば、 低級了ルキ ル基、 低級アルケニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 ニトロべンジ ル基、 低級アルコキシベンズヒドリル基などが挙げられる。

第 π工程

次に、 得られた化合物 （π) は、 一般式 （π ί)で示される化合物 と置換反応を行う。

尚、 化合物 （I I) は一旦単離してもよいし、 第 1工程の反応を行 なったのち単離せず、 化合物 （III)との反応を行ってもよい。

ここで、 化合物 （I I I)のチオール化合物としては、 一般式 （ΙΠ) で示される単量体のものを反応させてもよく、 一般式 （II I)で示さ れる化合物 2分子が S— Sジスルフィ ド結合で結合した化合物をト リフヱ二ルメル力プ夕ン等ジスルフィ ド結合を切断する化合物と共 に反応させてもよい。

本工程の溶媒としては、 好ましくは第 I一 1工程で述べた溶媒が 用いられる。 また、 本工程は塩基の存在下に反応を行ってもよく、 この場合の塩基としては第 I― 1工程で述べた塩基が挙げられる。 また、 Mの意味するアルカリ金属としては、 カリウム、 ナトリウム 等が挙げられる。

第 III工程

本工程は、 化合物 （VIII) が保護基を有する場合、 保護基を脱離 する工程である。 即ち、 R⁴ の保護基として、 p—ニトロべンジル 基、 ベンジル基、 ベンズヒドリル基等を有する場合、 これらの保護 基の除去は化合物 （VIII) を 1)亜鉛又は鉄を使用する還元、 2) 液安還元又は 3 ) パラジウム一炭素又は水酸化パラジウム—炭素を 用いる接触還元することによって行なうことができる。

上記 1) の還元法は化合物 （VIII) を暖衡液 （必要に応じて不活 性溶媒を添加する） 中に加え、 次いで反応対応量もしくは過剰量の 亜鉛添加し冷却下乃至加温下攪拌することにより行うことができる _c

2) の還元法は化合物 （VIII) を液体アンモニア中に加え、 次い で金属ナトリウム添加し攪拌することにより行なうことができる。 また、 3) の還元法はパラジウム一炭素又は水酸化パラジウム— 炭素のような触媒存在下、 冷却下乃至加温下で行うことができる。 上記反応の反応時間は、 原料や反応試薬等の反応条件により適宜 変動するが、 数十分乃至数十時間、 好ましくは数十分乃至数時間で める。

2製法

R ² 一 Z (V)

は

(式中、 Zはハロゲン原子を意味する。 以下同様）

本製法は、 一般式 （IV) で示される化合物に、 一般式 （V) で示 されるハロゲン化合物を反応させ、 一般式 （IX) で示される化合物 としたのち、 所望による保護基の除去、 あるいは所望によるエステ ル化反応若しくは造塩反応を行ない一般式 （ I a ) で示される化合 物を得る方法である。

ここに、 Xが意味するハロゲン原子としては、 塩素原子、 臭素原 子、 ヨウ素原子等が挙げられる。

反応は無溶媒でも進行するが反応に関与しなレ、有機溶媒中で行な うのが好適である。 反応に関与しない有機溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ジクロルメタン、 ジ クロルェタン、 メタノール、 エタノール等が適当である。

化合物 （IV) は化合物 （V) に対して等モル乃至やや過剰モル用 いるのが好ましい。

反応に際して、 ピリジン、 ピコリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチルモルホリン、 ジメチルアミン等の二級および三級塩基や 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基を添 加したり、 あるいは化合物 （V) の使用量を増加することが反応を 円滑に進行させる上で有利な場合があり、 必要に応じてこの方法を 採用することができる。

反応温度および反応時間は用いられる原料化合物 （[V) および

(V) の種類や溶媒の種類等の反応条件を考慮して適宜設定される。 本反応は通常室温下、 あるいは加熱下、 あるいは加熱還流下に行な われる。

反応液から目的物質の単離、 精製は、 有機溶媒による抽出、 クロ マトグラフィー、 結晶化等を適宜組み合わせることによって常法に より行われる。 また、 化合物 （ I ) がエステル残基を有する場合に は常法によりアルコール又はそのハライド、 スルホネート、 スルフ エイト、 ジァゾ化合物等のエステル化剤を反応させることにより、 または、 化合物 （ I ) が塩を有する場合には、 常法の造塩反応を付 することにより得ることができる。 産業上の利用可能性

本発明化合物、 その薬学的に許容される塩、 その薬学的に許容さ れる溶媒和物、 その薬学的に許容される水和物は、 グラム陽性並び にグラム陰性の広範囲の菌に対して良好な抗菌活性を有するととも に、 血漿中濃度、 各組織内分布並びに各組織内安定性に優れ、 尿中 排泄率も高く、 良好な体内動態プロフィールを有する。 従って、 各 種細菌に対して、 i n V i t r oの強い抗菌活性を反映した感染 防禦作用を示すものであり、 広範囲の細菌を対象とする感染症の? i 療および予防のための抗菌剤として有用な化合物である。

本発明化合物中には、 メチシリン耐性スタフイロコッカス ァゥ レウスに対して良好な感染防禦作用を示す化合物も含まれる。

また、 本発明化合物は DHP— 1に対して安定であり、 シラスタ チン等の DHP— 1阻害剤と合剤とすることなく、 単剤で安定な効 果が期待される。

本 明化合物の有用性は、 以下の実験により確認されたものであ る。 尚、 以下の薬理効果の確認は、 特に指摘しない限り、 本発明化 合物のうち、 2位が （1—メチルイミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリジン 一 2—ィォ） メチルチオ基であり、 3位がカルボキシ陰イオンのも ので行なった。

(1)抗菌活性 （i n v i t r o)

以下に、 本発明化合物の MI Cを示す。 対照化合物， I P MZC S ： イミぺネム ンラスタチン •化合物 A：

(特開昭 5 9 - 8 9 6 8 3号公報実施例 2 5に開示された化合物） •化合物 B ：

(特開昭 6 3 - 6 3 6 8 0号公報実施例 1 5に開示された化合物） 本発明化合物はグラム陽性並びにグラム陰性の広範囲の細菌に対し て良好な抗菌活性を有する。 特にグラム陰性菌では I P M/C Sに 優る良好な抗菌活性を示した。

(対照） （対照） （対照)

t

CD

* 特開昭 6 3— 6 3 6 8 0号記載値

( 2 ) 感染防禦作用

① Staphylococcus aureus Smith ， Escherichia coli NY17 , Pseudomonas aeruginosa CAY9246 ' Pseudo醒 as aeruginosa ATCC 8689 , Klebsiella pneumoniae CAY12825 によるマウス全身感染症 に対する治療効果

方法； 3 7°Cにて一夜培養した菌体を 5 %ムチンに懸濁し、 その 0. 5m 1をマウス （ I CR系もしくは ddY系、 雄、 5週齢） 腹腔 内に接種することにより感染を引き起こした。 感染 2時間後に薬 液 0.2m 1を皮下投与し、 7日間の生死を観察した後、 Probit法 もしくは Weil法により E D ₅₀を算出した。

マウスは 1群 1 0匹とし、 比較薬剤として I PMZCSを用い 生理食塩水に溶解した。

結果；本発明化合物は E. coli NY 1 7に対して、 I PMZCS の約 倍の E D ₅₀値を示した。 その他の菌に対しても IPM/CSとほ ぼ同等の値を示した。

② Escherichia coli CAY19216 によるマウス尿路感染症に対する 治療効果

方法； 37 °Cにて一夜培養した菌体を生理食塩水に懸濁し、 その 5 0 1を一晩絶水したマウス （ I CR系、 雌、 6週齢） に経尿 道的に接種することによって感染を引き起こした。 感染 4, 2 4 時間後に薬液 0. 2m 1を皮下投与し、 感染 3 0時間後の腎内生菌 数を測定した。

マウスは 1群 4匹とし、 比較薬剤として I PMZCSを用い生 理食塩水に溶解した。

結果；本発明化合物は投与量に相関した腎内生菌数の減少が認めら れ、 その治療効果は I PMZCSより良好であった。 (3)組織中の安定性

I CR系雄性マウス、 SD系雄性ラッ トの腎湿重量の 1.5倍量の 1Z15Mリン酸緩衝液 （pH7) を加え、 ホモジナイザ一を用い て 40%腎ホモジネ一トを調製した。 40%腎ホモジネ一ト 1容量 に薬剤溶液 （5 1容量を加え、 37でで 2時間イン キュペートした。 反応は 100/ gZmlシラスタチン含有 1/15 Mリン酸緩衝液 （pH7) を等量加え、 氷中に静置することにより 停止させた。 これを 3000 r pm 15分間遠心しその上清中薬剤 濃度をバイオアツセィ法により測定した。

同様に肺ホモジネートを調製し、 薬剤の安定性を測定した。

バイオアツセィ法 （以下同様）

バイオアツセィ法は試験菌として B. subtilis AT CC 6633 , 培地として antibiotic medium 1またはクェン酸培地 （pH6.5 ) を用いて、 agar well法で行った。 検量線は対照血漿または 1 15 Mリン酸緩衝液 （pH7) を用いて調製した。

本発明化合物は、 シラスタチン非存在下においても十分に安定で あり、 I PMZCSと比較しても肺で 2.1倍、 腎臓中で 2.7倍程度 女疋 Cあつた o

(4) ラットにおける尿中排泄率

1群 3匹の SD系ラット （6週齢、 雄性） を使用した。

本発明化合物は注射用生理食塩液で調製し （2mgZml)、 1 OmgZkgを静脈内に単回投与した。 薬剤投与後、 所定の時間 に尿を採取し、 バイオアツセィに供した。

この結果、 本発明化合物は投与後 24時間迄に投与量の約 66% が尿中に排泄された。 これは I PMZCSに比較して約し 6倍良好 な値であつた。 (5) マウスにおける組織内分布

1群 3匹の I CR系マウス （6週齢、 雄性） を使用した。

本発明化合物は注射用生理食塩液で調製し （ 1 mgZm 1 ) 、 1 Omg/kgを皮下に単回投与した。 薬剤投与後、 所定の時間に 下大静脈より採血致死させ、 心臓、 肺、 肝臓、 腎臓、 脾臓を摘出し た。 血液はへパリンを加え血漿を分離し、 バイオアツセィに供した。 各組織に湿重量の 3倍量の 50 g/m 1シラスタチン含有 1/15 Mリン酸緩衝液 （pH7) を加え、 ホモジナイザーでホモジネイ ト 後 3000 r pm 1 5分間遠心し、 その上清中薬剤濃度をバイオ アツセィ法により測定した。

本発明化合物は第 1図に示すように上市もしくは開発中の化合物 と比較しても、 血漿中濃度が良好に推移し、 高い AUC値を示した。 また、 心臓、 肺、 肝臓、 腎臓、 脾臓の各組織において本発明化合 物は良好な分布を示し、 I PMZCSとの比較において C_max で 1.3〜2· 1倍、 AUCで 1.7〜2.7倍、 半減期 （Tl/2)で 1.6〜 2.4倍優れた値を示した。

( 6 ) 中枢毒性試験

1群 3匹の ddY系マウス （4週齢、 雄性） を使用した。

薬剤を注射用生理食塩液に溶解し、 200 gZan ima lで マウスの左側側脳室内に局所投与した。 投与液量はいずれも 20 1とし、 対照群には注射用生理食塩液のみを投与した。 側脳室内投 与は無麻酔下、 左眼の後縁より 3 mm後方、 縦正中線より 0.5 mm 外側の頭蓋位置に垂直に刺入し薬液を注入した。 その後 30分間の 行動観察を行い、 痙攣および死亡の有無を判定した。

本発明化合物は、 200 gZa n i ma 1の投与において、 全 例について影響は見られなかった。 —股式 （ I ) で示された化合物の 1種又は 2種以上を有効成分と して含有する製剤は、 通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その 他の添加剤を用いて調剤される。 製剤用の担体や賦形剤としては、 固体又は液体の何れでもよく、 例えば乳糖、 ステアリン酸マグネシ ゥム、 スターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴ ム、 オリ一ブ油、 ゴマ油、 カカオバタ一、 エチレングリコール等や その他常用のものが挙げられる。

投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経 口投与あるいは静注、 筋注等の注射剤、 座剤、 経皮剤等による非径 口投与の何れの形態であってもよい。 投与量は症状、 投与対象の年 齢、 性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 一般 的には一日当り約 2 5 0〜1 5 0 O m g程度である。

以上、 本発明化合物及びその製造法について説明したが、 以下実 施例によってさらに詳細に説明する。 なお、 本発明化合物の原料物 質には新規物が含まれているので参考例として説明する。

参考例 1

( 1 ) 2—アミノビリジン 2. 0 0 g ( 2 1. 2 mm o 1 ) にァセト 二トリル 5 O m 1と、 1， 3 —ジクロロアセトン 2. 7 0 g ( 2 1. 2 mm o 1 ) を加え、 室温下一終夜攪拌した。 析出した塩を濾取し、 乾燥させ、 粗 2 —クロロメチル一 3 —ヒドロイミダゾ 〔1 , 2— a〕 ピリジニゥム塩酸塩 2. 9 6 gを得た。

理化学的性状 核磁気共鳴スペク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）

(5 ： 3.9 1 (2H, s) ， 4.8 1 ( 2 H, s) ，

7.08 (2H， m) ， 8.0 1 ( 1 H, m) ,

8.2 1 ( 1 H, m)

質量分析値 （E I， m/z) : 1 66 (M⁺ )

(2) 得られた粗 2—クロロメチルー 3—ヒドロイミダゾ 〔 1 , 2 - a) ピリジニゥム塩酸塩 2.96 g (10.8mmo 1) に、 ジメ チルホルムァミ ド 1 00m 1を加え、 チォ酢酸力リウ厶塩 2.00 g を加え、 室温で 2時間攪拌した。 析出した不溶物を濾取し、 乾燥さ せ、 粗 2—ァセチルチオメチルイミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリジン 3.1 4 を得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d_e , TMS内部標準）

5 ： 2.39 ( 3 H, s ) ， 4.56 ( 2 H， s ) ，

7.08 (2H， m) , 7.68 ( 1 Η, m) ，

8.02 ( 1 Η, m) , 8.30 ( 1 Η， m)

質量分析値 （E I, m/z) : 206 (M⁺ )

(3) 得られた粗 2—ァセチルチオメチルイミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリジン 3.1 4 gをメタノール 1 50mlに溶解し、 氷冷下、 ナト リウムメチラートの 28 %メタノール溶液 6， 3 m 1を滴下した。 そ のまま 1時間攪拌し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ一に付し、 クロ口ホル厶ーメ夕ノール （20 ； 1 , V /v) で溶出し、 2—メルカプトメチルイミダゾ 〔1， 2— a〕 ピ リジン 0· 89 gを得た。

理化学的性状

'核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d_e , TMS内部標準） d： 4.02 ( 2 H, s ) ， 6.86 ( 1 H, s ) ，

7.22 ( 1 H， m) ， 7.49 ( 1 H, d, J=9.1 Hz) 7.86 ( 1 H, s) , 8.50 ( 1 H, m)

質量分析値 （E I， m/z) ： 1 64 (M⁺ )

参考例 2

HS

(1) ( i ) 2 _アミノビリジン 20.0 g (2 1 Ommo 1 ) に、 ァセトニトリル 250 m 1加え、 1， 3—ジクロ口アセトン 27.0 g (21 Ommo 1 ) を加え、 室温下一終夜攪拌した。 析出した塩 を濾取し、 乾燥させ、 粗 2—クロロメチル— 3—ヒドロイミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリジニゥム塩酸塩 4.70 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル （CD₃ OD， TMS内部標準）

5： 3.96 ( 2 H， s ) , 4.80 ( 2 H, s ) ，

7.08 (2 H, d d, J, =6.6 Hz, J₂ =4.7 Hz) ,

8.68 ( 1 H, d d， J, =6.6 Hz, J₂ =2.0 Hz) , 8.90 ( 1 H, d d, J j =4.7 H z , J ₂ =2.0 H z )

(ii) 2—アミノビリ ミジン 1 09.00 g (1.1 5mo 1 ) にァセ トンを 50 Om 1加え、 さらにァセトン 50 Om 1に溶かした 1,3 —ジクロ口アセトン 150.00 g (1.1 8mo 1) を加え 1昼夜攪 拌した。 析出した塩を濾取し、 乾燥させ粗 2—クロロメチルー 3— ヒドロイミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリ ミジニゥム塩酸塩を得た。 さら に先程濾取した濾液を再び一昼夜攪拌した。 先程と同様に生じた塩 を濾取し、 濾液を四日間攪拌し生じた塩を濾取した。 これらすベて の塩を乾燥させ 2 00. 8 7 gの粗 2—クロロメチルー 3—ヒドロイ ミダゾ 〔 1, 2— a〕 ピリ ミジニゥム塩酸塩を得た。

2—クロロメチルー 3—ヒドロイミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ミジ ニゥム塩酸塩 2.0 0 gをエタノール 5 0 m 1に溶解し、 3時間還流 した。 その後溶媒を減圧留去し、 得られた結晶を乾燥させ 1. 9 0 g の 2—クロロメチルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン塩酸塩を得 た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

5 ： 4.8 1 ( 2 H, s ) ,

6. 8 7 ( 1 H, d d, J, =6. 8 Hz, J₂ =4.2Hz) ,

7. 6 1 ( 1 H, s ) ,

8.42 ( 1 H, d d, J , =6. 8 Hz, J₂ =2.0 Hz) , 8. 5 6 ( 1 H， d d, J, =4.2Hz, J₂ =2. 0Hz) 質量分析値 （E I， mZs) ： 1 6 7 (M⁺ )

—— KB r

赤外吸収スぺクトル リ

max (cm"¹) ： 1 6 54, 1 5 3 6,

1 3 78, 1 324, 1 1 72, 8 22, 772

(2) ( 1 ) ( i ) で得られた粗 2—クロロメチル— 3—ヒドロ イミダゾ 〔 1 , 2 - a〕 ピリ ミジニゥム塩酸塩 3. 0 0 g ( 14. 6 mmo、l ) に、 ジメチルホル厶ァミ ド 1 0 Om 1 とチォ酢酸力リゥ ム塩 1. 6 7 gをくわえ、 室温で 2時間攪拌した。 ジメチルホル厶ァ ミ ドを減圧留去し、 残渣にクロ口ホルムを加え、 不溶物を濾取、 乾 燥させ、 粗 2—ァセチルチオメチルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミ ジン 2. 6 7 gを得た。

理化学的性状 核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d_s , TMS内部標準） (5： 2.39 ( 3 H, s ) , 4.55 ( 2 H, s ) ，

7.1 9 (2H, m) ， 7.80 ( 1 H, s ) ，

(1) (4R) — 2—ジァゾ一4— 〔 （2R, 3 S) - 3 - ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 4一ォキソァゼチジン一 2 一ィル〕 一 3—ォキソペンタン酸パラ二トロべンジル 5 0 8 m g (1. 3 Ommo 1 ) にトルエン 5m lを加え、 アルゴン気流下、 95 °Cにて酢酸ロジウム （II) 2量体 5mgを加えた。 同温度にて 1 0 分間攪拌した後、 トルエンを減圧留去した。

得られた粗パラニトロべンジル （ 1 R， 3 R, 5 R, 6 S) - 6 一 （ （ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2—ォキソ カルバぺナム一 3—カルボキシラートをァセトニトリノレ 5m 1に溶 解し、 アルゴン気流下、 — 2 0でにて、 ジイソプロピルェチルアミ ン 0.24 m 1 (1.4 mm 0 1 ) とジフエニルりん酸クロリ ド 0. 2 7 m l (1.4mmo 1 ) を加え、 2. 5時間攪拌した。 さらに同温度に てジイソプロピルアミ ン 0.23m 1 (1. 3mmo 1 ) と 2—メルカ プトメチルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリジン 2 5 Omg (1. 5 2 mmo 1 ) を加え、 1時間攪拌した。 反応混合物を多量の酢酸ェチ ルに注ぎ、 これを水、 飽和食塩水にて洗浄した。 これを無水酢酸マ グネシゥムにて乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール （30 : 1， v/v) で溶出し、 粗パラニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミダ ゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリジン一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1—メチル 力ルバペン一 2—ェムーカラボキシラート 1.0 9 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

δ ： 1.2 7 (3 Η, d, J= 7Hz) ,

1.3 5 ( 3 Η, d, J= 6Hz) ,

3.28 ( 1 Η, d d， J, = 5 Ηζ, J ₂ = 2 Η ζ ) , 3.75 ( 1 H, m) ， 4.05 ( 2 H, AB q, J = 10Hz)

4.30 ( 1 H, m) ,

5.33 (AB q, J= 1 3 Hz, Δ v= 90 Hz) ,

6.78 (m， 1 H) , 7.8 - 8.3 ( 9 H， m)

質量分析値 (FAB, P o s, m/z) : 509 ((M+ 1 ) + ) (2) 得られた粗パラニトロべンジル （ 1 R， 5 S, 6 S) - 6 — ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリジン一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1—メチルカルバべ ン一 2—ェム一カルボキシラート 1.00 gにテトラヒドロフラン 15 mlと、 pH7の 0.05 Mりん酸カリウム緩衝液 1 0ml、 炭素担 持 20%水酸化パラジウム 0.95 gを加え、 室温、 常圧にて水素下 5.5時間攪拌した。

パラジウムを濾別し、 テトラヒドロフランを減圧留去した後、 残 つた水溶液を酢酸ェチルで洗浄後ダイヤイオン H P— 20に吸着さ せた。 水、 次いで 30 %メタノール水にて溶出し、 目的分画を集め て減圧濃縮後、 凍結乾燥して （ 1 R, 5 S, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリ ジン一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェ厶 一力ルボン酸 1 1 3mgを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d_s , TMS内部標準）

5： 1. 1 6 (3H, d, J= 6 Hz) ,

1. 1 8 (3Η, d, J = 7 Η ζ ) ,

3.1 9 (1 Η， d， J, =5 Hz, J₂ =2Hz) ,

3.94 (1H, dd， J】 =6Hz， J₂ =6Hz) ,

4.08 (1H， dd， J, =4Hz, J₂ =2Hz) , 4.2 1 (2H, ABq, J= 1 4Hz， 厶 v=84Hz)

6.88 ( 1 H, d d， J】 =7 Hz, J₂ = 7 Hz) ,

7.23 (1 H， d d， Ji =8Hz, J₂ = 8 Hz) ,

7.49 ( 1 H， d, J = 9 Hz) , 7.90 ( 1 H, s) ,

8.5 1 (1 H, d, J=7Hz)

質量分析値 （F P o s, m/z) ： 374 ((M+ 1 ) ⁺ ) 実施例 2

実施例 1の （ 1 ) で得られた粗パラニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミ ダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリジン一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1ーメチ ルカルバペン— 2—ェムーカルボキシラート 825 mg (2.1 3 mm 01 ) にァセトン 1 5mlとヨウ化メチル 0.85 gを加え、 室 温で一終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 得られた残渣にテトラヒ ドロフラン 1 5m 1と、 pH 7の 0.05 Mりん酸力リゥム緩衝液 10 m 1、 炭素担持 20%水酸化パラジウム 0.85 gを加え、 室温、 常 圧にて水素下 6時間攙拌した。 パラジウムを濾別し、 テトラヒ ドロ フランを減圧留去した残った水溶液を酢酸ェチルで洗浄後ダイヤィ オン HP— 20に吸着させた。 水、 次いで 1 5 %メタノール水にて 溶出し、 目的分画を集めて減圧濃縮後、 凍結乾燥して （ 1 R, 5 S, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一 〔 （ 1— メチルイミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリジン一 2—ィォ） メチルチオ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶ーカルボキシラート 86mgを 得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （DMS〇— d_s ， TMS内部標準）

5 ： 0.98 (3H, d, J=7Hz) ，

1.1 2 ( 3 H， d, J= 6 Hz) ,

3.06 (1 H, d, J = 4Hz) ， 3. 1 7 ( 1 H, m) ，

3.88 ( 1 H, d d, J, =6Hz, J₂ = 6 Hz) ,

4.00 (3 H, s ) ,

4.36 (2H， ABq， J= 1 5 Hz, 厶 v=76Hz) ,

7.50 ( 1 H, m) , 8.00 ( 1 H, m) ,

8.17 ( 1 H, d， J=9Hz) , 8.36 ( 1 H， s) ，

8.89 ( 1 H, m)

質量分析値 （FAB， P o s， m/z) : 388 ((M+ 1 ) ⁺ ) 実施例 3

(1) (4 R) — 2—ジァゾ一 4— 〔 （2 R, 3 S) - 3 - ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） ― 4—ォキソァゼチジン一 2

—ィル〕 一 3—ォキソペンタン酸パラニトロべンジル 1.01 6mg (2.60 mm 01 ) にトルエン 5mlを加え、 アルゴン気流下、 95 でにて酢酸ロジウム （II) 二量体 5mgを加えた。 同温度にて 1 0 分間攪拌した後、 トルエンを減圧留去した。

得られた粗パラニトロべンジル （ 1 R, 3 R, 5 R, 6 S) - 6 — ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2—ォキソ カルバぺナム一 3—カルボキシラートにァセトニトリル 1 0 m 1を 加え、 アルゴン気流下、 一 20°Cにて、 ジイソプロピルェチルアミ ン 0.4 8 m 1 (1.4 mm o 1 ) とジフエニルりん酸クロリ ド 0. 5 4 m l (1.4mmo 1 ) を加え、 同温度にて 1時間攪拌した。 さらに 同温度にてジィソプロピルァミン 0.4 8m 1 (1.4mmo 1 ) と 6 m 1のジメチルホルムアミ ドに溶解させた 2—メルカプ卜メチルイ ミダゾ 〔 1, 2— a〕 ピリ ミジン 64 8 mg (3. 9 Ommo 1 ) を 加え、 同温度にて 1時間、 さらに氷冷下 1時間攪拌した。 反応混合 物を多量の酢酸ェチルに注ぎ、 これを水、 飽和食塩水にて洗浄した _c これを無水酢酸ナトリウムにて乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去し た。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム— メタノール （3 0 : 1 , v/v) で溶出し、 粗パラニトロべンジル ( 1 R, 5 S, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ミジン一 2—ィル） メチル チォ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムーカルボキシラート 898 m gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d₆ ， TMS内部標準）

ά ： 1. 1 7 ( 3H, d, J = 6 H z ) ,

1.2 3 ( 3 H, d, J = 7Hz) ,

3.2 9 ( 1 H, d d, J, = 6 Hz, J₂ = 2Hz) , 3.8 8 ( 1 H, m) , 3. 9 8 ( 1 H, m) ,

4. 1 8 ( 1 H, d d, J, = 9 Hz, J₂ = 2Hz) ， 4.32 (2H, ABq, J= 14Hz, Δ v= 36 Hz) , 5.35 (2H， ABq, J= 1 4Hz, Δν=66Ηζ) , 7.05 ( 1 H, d d， J: =7Hz, J₂ =4Hz) ,

7.89 ( 1 H, d) ，

7.96 (4H， ABq, J= 9 Hz, Δ v= 206 Hz) ,

8.52 ( 1 H, d d， J, =4Hz, J₂ = 2 Hz) , 8.94 (1 H, dd， J i =7Hz， J₂ =2 Hz) 質量分析値 （FAB， Po s， mZz) ： 5 10 (CM+ 1 ) + ) (2) 得られた粗パラニトロべンジル （1R, 5 S， 6 S) - 6 — ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1ーメチルカルバ ペン一 2—ェ厶一カルボキシラート 51 3 mgにテトラヒドロフラ ン 5mlと、 ^17の0.05 Mりん酸カリウム緩衝液 5 m 1、 炭素 担持 20%水酸化パラジウム 0.5 1 gを加え、 室温、 常圧にて水素 下 5.5時間攪拌した。 パラジウムを濾別し、 テトラヒドロフランを 減圧留去した後、 残った水溶液を酢酸ェチルで洗浄後ダイヤィォン HP— 20に吸着させた。 水、 次いで 20%メタノール—水にて溶出 し、 目的分画を集めて減圧濃縮後、 凍結乾燥して、 （1 R， 5 S, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミ ダゾ 〔 1 , 2 - a) ピリ ミジン一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1ーメ チルカルバペン一 2—ェ厶—カルボン酸 6 Omgを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

d： 1.06 (3H, d， J= 7Hz) ,

1.1 5 (3Η, d, J=6Hz) ,

3.00 ( 1 H, dd, J i =7Hz, J₂ =2Hz) , 3.39 ( 1 H， m) ， 3.8 9 ( 2 H, m) ,

4.0 1 ( 2 H, ABq， J = 1 4 H z , Δν=52Ηζ) ,

7.0 1 ( 1 H, m) , 7.8 1 ( s, 1 H) ,

8.48 ( 1 H, d d, J, =4Hz, J₂ =2Hz) , 8.94 (1 H, dd, J, = 7Hz， J₂ =2Hz) ) 質量分析値 （FAB, P o s， m/z) : 375 (C + 1 ) ⁺ ) 実施例 4

実施例 3の （ 1 ) で得られた粗パラニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミ ダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1—メ チルカルバペン一 2—ェムーカルポキシラート 628 mg (1.68 mmo 1 ) にァセトン 5m 1とヨウ化メチル 0.65mgを加え、 室 温で一終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣にテトラヒ ドロフラン 3mlと、 pH7の 0.05Mりん酸カリウム緩衝液 3 ml、 炭素担持 20%水酸化パラジウム 0.63 gを加え、 室温、 常 圧にて水素下 6時間攪拌した。 パラジウムを濾別し、 テトラヒドロ フランを減圧留去した後、 残った水溶液を酢酸ェチルで洗浄後ダイ ャイオン HP— 20に吸着させた。 水にて溶出し、 目的分画を集め て減圧濃縮後、 凍結乾燥して、 （1 R, 5 S, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （ 1—メチルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン一 2—ィォ） メチルチオ〕 一 1—メチルカルバ ペン一 2—ェムーカルポキシラート 96mgを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d₆ ， TMS内部標準）

d： 1.01 (3H, d, J=7Hz) ,

1.1 2 (3H, d, J=6Hz) ,

3.14 (1 H， m) ， 3.88 ( 2 H, m) ，

4.00 (3H, s ) ，

4.34 (2H, AB q, J= 15 Hz, Δν=54Hz) ,

7.50 ( 1 H, dd, = 6 Hz, J₂ =4Hz) ，

8.32 ( 1 H, s ) ,

9.06 ( 1 H, dd， _} =5Hz, J₂ =2Hz) , 9.37 (1H, d， J= 6Hz)

質量分析値 (FAB, P o s， m/z) : 388 (CM+ 1 ) + ) 参考例 3

( L) 2—アミノビリミジン 25.0 g (26.3mmo 1 ) に、 ェ 夕ノール 300 ml, 臭化マロンジアルデヒド 39.7 g ( 26.3 mmol) と、 炭酸水素ナトリウム 44.2 gを加え、 7.5時間攪拌還流 した。 不溶物を瀘去し、 溶媒を留去した。 残渣に、 pHl 0以上の 水酸化ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 これを 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去し、 イミ ダゾ 〔1, 2— a〕 ピリミジン一 3 カルボキシアルデヒド 5.78 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

(5 ： 7.23 C 1 H, d d , J , =4.2 Hz, J₂ =6.8 Hz) , 8.53 ( 1 H, s) ,

8.85 ( 1 H, dd, J, =2.0 Hz, J₂ =4.3 Hz)

9.75 ( 1 H, d d, J, =2.0 Hz, J₂ =6.8 Hz) 9.99 ( 1 H, s )

(2) ( 1 ) で得られたイミダゾ U , 2— a〕 ピリ ミジン— 3 一カルボキシアルデヒド 5.77 g ( 39.2mmo 1 ) をエタノール 200 mlに溶解し、 氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 2.23 g (1.5 e q v. ) を加え、 そのまま 1 5分間攪拌した。 溶媒を減圧 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 クロ 口ホルム一メタノール （9 ： 1， v/v) で溶出し、 3—ヒドロキ シメチルイミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリ ミジン一 3—カルボキシアル デヒ 1.88 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d₆ ， TMS内部標準）

5 : 4.83 (2H, d (b r) , J= 5 Hz) ,

、 5.32 ( 1 H, t (b r ) , J = 5 Hz) ,

7. 1 0 ( 1 H, d d， J, =4.2 Hz, J₂ =6.8 Hz)

7.67 ( 1 H， s) ，

8.56 (d d, J, =2.0 Hz, J₂ =4.2 Hz)

8.85 (1 H， d d， J, =2.0Hz, J₂ =6.8 Hz) 質量分析値 （E I， m/z) : 1 4 9 (M⁺ ) (3) (2) で得られた 3—ヒドロキシメチルイミダゾ 〔1, 2 一 a〕 ピリミジン一 3—カルボキシアルデヒド 1.68 g (11.3 mm 01 ) を、 塩化チォニル 50mlに溶解し、 50てで 30分間、 攪拌した。 塩化チォニルを留去し、 残渣をジェチルェ一テルで洗浄 し、 3—クロロメチルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリミジン塩酸塩

2.1 5 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

d ： 5.41 (2H, s) ，

7.7 8 ( 1 H, dd, Ji =4.2 Hz, J ₂ =6. 8 Hz)

8.46 ( 1 H, s) ,

9.1 2 ( 1 H, d d， Jx =2.0 Hz, J₂ =4.2 Hz)

9.43 ( 1 H, d d, i =2.0 Hz, J₂ =6.8 Hz)

(4) (3) で得られた 3—クロロメチルイミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリミジン塩酸塩 2.0 1 (9.85mmo 1 ) に、 ジメチルホルム アミ ド 20m 1、 チォ酢酸力リゥム塩 1.15 g， トリエチルアミン 1.37m 1を加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残 渣をメタノール 2 Omlに溶解した。 氷冷下、 ナトリウムメチラ一 トの 28 %メタノール溶液 3.8mlを滴下し、 そのまま 1 5分攪拌 した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに 付し、 クロ口ホルム一メタノール （9 : 1, v/v) で溶出し、 3 一メルカプトメチルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン 674 m g を得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）

d： 1.80 (1H, t (b r) ， J=7Hz) , 4. 1 1 (2 H, d (b r) , J= 7Hz) ,

6.98 (1 H, d d, J, =4. 1 Hz, J ₂ =6.8 Hz)

7.71 ( 1 H, s) ， 8.5 -8.7 ( 2 H, m) ,

質量分析値 （E I, m/z) : 1 65 (M⁺ )

参考例 4

(1) 1一アミノー 4一クロ口ピリダジン 5.0 gをメタノール

1 00mlに溶解し、 トリエチルァミン 6.0m 1と 1 0 %パラジゥ ムー炭素 2.5 gを加え、 水素下、 室温、 常圧にて 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール （9 : 1, v/v) で溶出し、 粗 1ーァ ミノピリダジン 8.76 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

5： 6.38 (2H, b r s) ,

6.80 ( 1 H, d d， J, =1.5 Hz, J₂ =9. 1 Hz) 7.24 ( 1 H, d d, J, =4.4 Hz, J₂ =9.0 Hz)

8.40 ( 1 H, d d， J】 =1.5 Hz, J₂ =4.4 Hz) 質量分析値 （E I, m/z) : 95 (M⁺ )

(2) ( 1 ) で得られた粗 1一アミノビリダジン 8.67 gをエタ ノール 8 Om 1、 ァセトニトリル 8 Om 1の混合溶媒に溶かし、 1， 3—ジクロ口アセトン 7 gを加え、 2.5時間還流下で攪拌した _t 溶媒を減圧留去し、 残渣にクロ口ホルム 1 0 Om 1と水 1 0 Om 1 を加えた。 有機層を分離し、 水層をクロ口ホルム 4 Omlで 3回抽 出した。 合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ 口ホルム一メタノール （9 ： 1 (v v) ) で溶出し、 2—クロ口 メチルイミダゾ 〔1， 2 -b) ピリダジン 0.87 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部標準）

d： 4.80 (2H, d, J=0.5 Hz) ,

7.06 (1Η, dd, J! =4.4Hz, J ₂ =9.3 Hz)

7.93 ( 1 H, d d, J, =1.9Hz, J₂ = 1 0Hz)

8.0 1 (1 H， s) ，

8.3 1 ( 1 H, d d, J, =1.5Hz, J ₂ =4.4 Hz) 質量分析値 （E I, m/z) : 1 67 (M+ )

(3) (2) で得られた 2—クロロメチルイミダゾ 〔1, 2— b〕 ピリダジン 0.87 gを用い、 参考例 1の （2) と同様に行った。 生 成物はさらにシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 塩化メチレン 一酢酸ェチル （1 : 1, vZv) で溶出し、 2—ァセチルチオメチ ルイミダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピリダジン 0.98 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ ， TMS内部標準）

(5： 2.35 (3H, d, J=2.8Hz) ，

4.32 ( 2 H, s ) ,

7.00 ( 1 H， d d, J, =4.5 Hz, J₂ =9.3 Hz) 7.9 (1 H, d d， J, =1.5Hz)

7.92 ( 1 H, s ) ，

8.27 ( 1 H, dd， J, =1.5Hz, J₂ =4.9 Hz) 質量分析値 （E I, m/z) : 207 (M⁺ )

参考例 5

(1) 参考例 4の （2) と同様に、 1ーァミノ一 4—クロ口ピリ ダジン 2.00 g (15.4mmo 1 ) を用いて行ない、 6—クロロー 2—クロロメチルイミダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピリダジン 1.03 gを得 た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ ， TMS内部標準）

(5 ： 4.77 (2H, d, J=0.7Hz) ,

7.08 ( 1 H, d, J = 14.4 Hz) ,

7.87 ( 1 H, d d, J , =0.4 Hz， J₂ =14.4Hz)

7.96 ( 1 H, d, J=0.5 Hz)

質量分析値 （E I， m/z) : 20 1 ( (M- 1 ) + ) ,

203 ( (M+ 1 ) + ) ，

(2) (1) で得られた 6—クロ口一 2—クロロメチルイミダゾ 〔1, 2—！)〕 ピリダジン 1.03 gを用いて、 参考例 1の （ 2) と 同様に行ない、 2—ァセチルチオメチルー 6—クロロイミダゾ 〔1 ， 2— b〕 ピリダジン 0.88 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

0 ： 2.37 (3H, s) , 4.28 ( 2 H, s) ,

7.03 ( 1 H, d, J=9.6 Hz) , 7.83 (1 H, dd， J, =0.6 Hz, J₂ =9.4 Hz) 質量分析値 （E I， mZz) : 24 1 (M⁺ )

参考例 6

Tf OH： トリフルォロメ夕ンスルホン酸

(1) 3—アミノー 6—クロ口ピリダジン 10.0 g (77.2 mmo 1 ) をァセトニトリル 240mlに溶解し、 そこに 2—ブロ モマロンアルデヒド 17.5 g ( 1 00.4mmo 1 ) をァセトニトリ ル 200 m 1に溶解して加えさらにエタノール 270 mlを加えた 後室温で 3時間攪拌した。

そこに炭酸水素ナトリウム 16.8 g ( 200.7 mmo 1) を加え 70 °Cにて 2.5時間攙拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィー （クロ口ホルム /メタノール） に付し、 6- クロロイミダゾ 〔1, 2— b〕 ピリダジン一 3—カルボアルデヒド 13.28 g ( 73.1 mm 01 ) を得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1 a ， TMS内部標準）

d： 7.35 ( 1 H, d, J= 5 Hz) ,

8.07 ( 1 Η, d, J = 5 Hz) ,

8.4 1 ( 1 H， s) ,

10.36 (1H, s)

質量分析値 （E I, m/z) : 1 8 1 (M⁺ )

KB r

赤外線吸収スペクトル レ (cm"¹) ; 2752, 1 662 1 5 2 8, 1 5 0 8, 1 4 4 8, 1 3 0 0, 1 1 7 0, 1134 , 74 6

(2) 6—クロロイミダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピリダジン一 3—カル ボアルデヒド 9.9 3 g (54.7mmo 1 ) と 5 %のパラジウム担持 炭素 2.5 g、 トリェチルァミン 7. 6m 1 ( 54.7 mm o 1 ) を 1 ,

4一ジォキサン 6 0 0 m lに加え水素雰囲気下において 6時間攪拌 した。 その後セライ 卜ろ過を行い、 溶媒を減圧留去した。 残渣を酢 酸ェチルと水で分液操作を行つた後、 酢酸ェチル層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させ、 硫酸マグネシゥムを留去した後酢酸ェチルを 減圧留去し粗イミダゾ 〔 1, 2— b〕 ピリダジン一 3—カルボアル デヒド 4.4 8 g (30.4mmo 1 ) を得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ ， TMS内部標準）

δ ： 7.35 ( 1 Η, d d, J, =9.5 Hz, J₂ =4.5 Hz) 8. 1 2 ( 1 H, d d, J, =9.5Hz, J₂ =1.5 Hz)

8.44 ( 1 H， s) ,

8.5 9 ( 1 H， d d， J , =4.5 Hz, J₂ =1.5 Hz) 10.34 ( 1 H, s)

質量分析値 （E I, m/z) ： 1 4 7 (M⁺ )

赤外線吸収スペク トル リ (cm^-1) ; 3 1 0 8, 3 0 5 2,

max

1 6 6 8, 1 5 20, 1 2 9 2, 1 1 7 8, 8 1 6， 8 0 8, 744

( 3) イミダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピリダジン一 3—カルボアルデヒ ド 4.4 8 g ( 30.4mmo 1 ) をメタノール 25 0 m 1に溶解し、 そこにメタノール 5 0m lに溶解させた水素化ホウ素ナトリウム 2. 3 0 g ( 60.8 mm 0 1 ) を氷冷下において滴下した。 1 0分間 攪拌した後、 IN塩酸水溶液で pHを 2に調整し 30分間攪拌した。 その後、 炭酸力リウムにより p Hを 9にあわせクロ口ホルムで抽出 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 濾過後溶媒を減圧留去し、 粗 3—ハイドロキシメチルイミダゾ 〔1， 2— b〕 ピリダジン 4.50 g ( 30.2 mm 01 ) を得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

d： 5.08 ( 2 H， s ) ，

7.04 (1H, d d, Ji =9.3Hz, J₂ =4.6 Hz) 7.73 (1H， s) ,

7.94 (1 H, dd， J! =9.3Hz， J ₂ =1.7 Hz)

8.35 (1H， d d, Jj =4.6 Hz, Jz =1.7Hz) 質量分析値 （E I, mXz) : 149 (M⁺ )

KB r

赤外線吸収スペクトル リ (cm一】） ；

max 3 140， 1 4 1 6，

1 362， 1 3 12, 1298, 1 1 30, 1 098, 1042，

792， 734, 5 12

(4) 3—ハイドロキシイミダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピリミジン 1.55 g ( 10.4 mm o 1 ) を塩化チォニル 20mlに溶解し、 50でで 1昼夜攪拌した。 そのまま塩化チォニルを減圧留去し、 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム/メタノール） に付し、

3—クロロメチルイミダゾ 〔 1， 2— b〕 ピリ ミジン 1.72 g ( 10.3 mm 01 ) を得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

(J： 5.26 (2H, s) ,

7.76 (1H, d d, J, =9.3 Hz, J₂ =4.4 Hz) 8. 3 8 ( 1 H, s ) ,

8.4 8 ( 1 H, d d， Ji =9.3 Hz, J₂ =1. 5 Hz)

9. 0 2 ( 1 H, d d, J, =4.4 Hz, J₂ =1. 5 Hz) 質量分析値 （FAB, P o s， m/z) : 1 6 8 ( (M+ 1 ) + ) 赤外線吸収スペク トル リ (cm"¹) ; 3 0 72, 1 6 4 6,

ma

1 4 34, 1 3 9 4, 1 3 8 0, 1 3 0 4， 8 32, 8 0 6, 7 0 8

(5) 3—クロロメチルイミダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピリダジン 2.87 g ( 17. l mmo 1 ) にテトラヒドロフラン 5 m 1を加え溶解した。 そこに水素化ナトリウム （6 0 %) 0.8 22 gを氷冷下において加 え、 さらにテトラヒドロフラン 1 0m lに溶解した。 4ーメ トキシ 一ひ一 トルエンチオール （9 0 %) 2.7 5m 1を滴下した。 そのま ま 2 0分間攪拌したのち、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えクロ 口ホルムにて抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシゥ厶に て乾燥し濾過した後に溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール） に付し 3— (4—メ トキシベンジルチオメチル） ィミダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピリ ダジン 2.74 g (9. 6 Ommo 1 ) を得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

(5 ： 3. 6 8 (2H, s) , 3. 8 0 ( 3 H, s) ,

4. 0 0 (2H， s) ,

6. 8 4 (2H, d, J =8. 8 Hz) ，

7. 0 3 ( 1 H, d d, J, =9.3 Hz, J₂ =4.4 Hz) 7.24 (2H, d， J =8.8 Hz) ，

7. 6 7 ( 1 H， s) , 7.94 ( 1 H, d, J=9.3 Hz) ，

8.37 ( 1 H, d， J=4, 4Hz)

質量分析値 （E I， m/z) : 285 (M+ )

KB r

赤外線吸収スペク トル リ

max (cm一¹) ; 3056, 2948,

1 6 12， 1 5 1 4, 1 350, 1 300, 1 250, 1236, 1 172, 1 142, 1 040, 8 1 0, 758

(6) 3— （4ーメトキシベンジルチオメチル） イミダゾ 〔1， 2— b〕 ピリダジン 2.74 g (9.60 mm o 1 ) をァニソール 7.69 m 1とトリフルォロ酢酸 30mlに溶解し、 氷冷下でトリフルォロ メタンスルホン酸 1.03ml ( 12.0 mm 01 ) を滴下した。 その まま氷冷下で 1.5時間攪拌した後、 1 5 以下に冷却したままトリ フルォロ酢酸を減圧留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え析出 したアモルファス状の粗 3—メルカプトメチルイミダゾ 〔1, 2— b〕 ピリダジニゥム トリフルォロメタンスルホン酸塩 1.50 g (4.74 mm 01 ) を得た。

理化学的性状

核 ^気共鳴スペク トル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

d： 3.28 ( 1 H, t， J=7.8 Hz) ,

4.1 9 (2H, d, J =7.8 Hz) ,

7.85 ( 1 H, dd, J, =9.3Hz, J₂ =4.4 Hz) 、 8.26 ( 1 H， s ) ，

8.50 ( 1 H, d, J=9.3Hz) ,

9.07 ( 1 H， d， J =4.4 Hz)

質量分析値 （E I， m/z) : 1 65 (M+ )

KB r

赤外線吸収スペクトル リ (cm— υ ; 3 1 32, 1 394

m & χ

1 278, 1240, 1 1 78, 1 030, 8 1 8, 642 参考例 7

( 1 ) ブロモ酢酸 9. 1 1 g ( 65. 6mmo 1 ) と 4ーメ トキシー a-トルエンチオール 11.4m 1を 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1 5 0m lに加え、 室温で 4時間攪拌した。 水溶液を酢酸ェチルで 洗浄後、 濃塩酸を加え、 pHを 1 とし、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 4 - メトキシベンジルメルカプト酢酸 12. 9 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

(5 ： 3. 1 0 (2H, s) , 3. 8 0 ( 3 H, s) ,

3.8 2 (2H, s) ,

6.8 5, 7.2 6 ( 4 H, AB q， J=8. 8 Hz) 質量分析値 （E I, m/z) ： 2 1 2 (M⁺ )

(2) ( 1 ) で得た 4—メ トキシベンジルメルカブト酢酸 2. 0 0 g (9.4 2 mm 0 1 ) にァミノグァニジン ·塩酸塩 1. 0 5 gを加え、 1 5 (TCで 2時間攪拌した。 室温に戻し、 多量のクロ口ホルムを加 え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水にて順次洗浄した _c 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 5—ァミノ— 3 一 （4—メ トキシベンジルチオメチル） 一 1 , 2, 4—トリァゾ一 ル 2.0 9 gを得た。

理化学的性状 核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部標準）

d： 3.31 (2H, b r s) ， 3.35 ( 2 H, s) ,

3.71 ( 2 H， s) , 3.74 ( 5 H, s ) ,

5.85 ( 1 H， b r s) ,

6.87， 7.27 (4H, AB q, J=8.9Hz) ， 質量分析値 （E I， m/z) : 250 (M⁺ )

(3) (2) で得られた 5—アミノー 3— （4ーメ トキシべンジ ルチオメチル） 一 1， 2， 4一トリァゾ一ル 2.56 gとマロンアル デヒド、 テトラメチルァセタール 6m 1を酢酸 30mlに加え、

1 20°Cで 1 5時間攪拌した。 室温に冷却後、 多量のクロ口ホルム を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルクロ マトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一酢酸ェチル （1 ： 1, / V) にて溶出し、 3— （4ーメトキシベンジルチオメチル） 一 1, 2， 4一トリアブ口 〔1， 5— a〕 ピリ ミジン 2.48 gを得た。 理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

d： 3.79 (3H, s) , 3.84 ( 2 H, s) ,

3.85 ( 2 H, s ) ，

6.84, 7.35 (4 H, ABq， J=8， 6Hz) ，

7.09 ( 1 H, dd, J, =5.2Hz, J₂ =5.9 Hz) ,

8.7 - 8.9 (1 H, m)

質量分析値 （E I, mZz) : 286 (M⁺ )

(4) (3) で得られた 3— （4ーメトキシベンジルチオメチル） — 1, 2, 4—トリ了ゾロ 〔1， 5— a〕 ピリ ミジン 3.50 g

( 12.2mmo 1 ) とァニソール 3.5m 1をトリフルォロ酢酸 50 mlに溶解し、 5時間還流下攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ力 ゲルクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルムーメ夕ノール （20 ： 1 , v/v) で^出し、 3—メルカプトメチルー 1， 2, 4—ト リアゾロ 〔1, 5— a〕 ピリ ミジン 1.90 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

<5 ： 2.27 (1 H， t, J =8.4 Hz) ,

4.03 (2H， d， J =8.1 Hz) ，

7.1 5 ( 1 H, dd, J, =4.8Hz, J₂ =6.6 Hz) 8.7 -8.9 (2H, m)

質量分析値 （E I， m/z) : 1 66 (M⁺ )

参考例 8

(1) 3—アミノー 1, 2, 4—トリアジン 3.00 g (31.2 mm 01 ) にベンゼン 60 m 1、 1， 3—ジクロ口一 2—プロパノ ン 7.90 g ( 62.4 mm 01 ) を加え、 ディーンスターク トラップ を用い 1 00°Cにて 1昼夜攪拌した。 その後、 水を加えクロ口ホル ムで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した後、 クロ口 ホルムを減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （クロ口ホルム/メタノール） に付し、 2—クロロメチルイミダ ゾ 〔 1， 2— b〕 〔 1， 2, 4〕 トリアジン 25 1 m g (1.4 9 讓 ol) を得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）

d： 4.84 (2H， s)， 8.03 ( 1 H, s)，

8.37 (1 H, d, J = l.8 Hz) ,

8.48 (1Η， d, J = l.8Hz)

質量分析値 （E I, m/z) : 168 (M⁺ )

(2) 2—クロロメチルイミダゾ 〔1， 2— b〕 〔1， 2， 4〕 トリアジン 51 9mg (3.06mmo 1 ) をジメチルホルムァミ ド 25mlに溶解させ、 そこにチォ酢酸力リウム塩 703 mg (6.12 腿 ol) を加え室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧留去した後、 シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノール） に 付し、 2—ァセチルチオメチルイミダゾ 〔1, 2— b〕 〔1, 2, 4〕 トリアジン 569 m g (2.73 mm o 1 ) を得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ ， TMS内部標準）

ά： 2.38 ( 3 Η, s )， 4.37 ( 2 Η, s ) ,

7.94 ( 1 H， s ) ,

8.35 ( 1 H， d， J=2.0 Hz) ,

8.45 (1 H， d， J =2.0Hz)

質量分析値 （E I, m/z) : 208 (M+ )

参考例 9

( 1 ) 2—アミノチアゾ一ル 20.5 g ( 205 mmo 1 ) と 1,

3—ジクロロアセトン 28 gをァセトン 200 m 1に加え、 室温で 4日間攪拌した。 析出した固体を濾取し、 さらにァセトニトリル 40 Omlを加え、 3時間還流下攪拌した。 室温に戻した後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 さ らに 1N—水酸化ナトリウム水溶液を加えて pHを 1 0とした。 ク ロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム —酢酸ェチル （1 ： 1, v/v) で溶出し、 5— （クロロメチル） イミダゾ 〔2, 1— b〕 チアゾールを 7.84 g得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

5 :4.67 (2H, d， J=0.6 Hz) ,

6.84 ( 1 Η， d, J =4.6 Hz) ,

7.38 (1 H, d, J =4.7Hz) ，

7.49 ( 1 H, s)

質量分析値 （E I, mZz) : 1 72 (M⁺ )

(2) (1) で得られる 5— (クロロメチル） イミダゾ 〔2, 1 一 b〕 チアゾール 8.0 1 g (46.4mmo 1 ) を用い、 参考例 1の

(2) と同様にして、 5— （ァセチルチオメチル） イミダゾ 〔2, 1一 b〕 チアゾ一ル 8.1 2 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

d ： 2.35 ( 3 H, s )

4.1 7 (2H, d, J=0.4 Hz)，

6.78 ( 1 H, d， J=4.4Hz)， 7.34 (1 H， d， J =4.5Hz) ,

7.39 ( 1 H, s)

質量分析値 （E I, m/z) : 21 2 (M⁺ )

参考例 1 0

PNZ： p—二トロべンジルォキシカルボニル基

(1)参考例 2の （1) (ii) で得られた 2—クロロメチルイミ ダゾ 〔1, 2— a〕 ピリミジン 1.31 g (7.82mmo 1) をジメ チルホルムァミ ド 1 Om 1に溶解し、 4ーメトキシー α—トルエン チオール 1.5mlと炭酸カリウム 1.6 gを加え、 室温で 30分間攪 拌した。 溶媒も減 E留去後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー に付し、 クロ口ホルム一メタノール （9 ： 1, v/v) で溶出し、 2— (4—メトキシベンジルチオメチル） イミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリ ミジン 1, 45 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部標準）

d： 3.78 (5H, s )

3.82 (2H， d， J=0.5 Hz) ,

6.82， 7.28 (2Η, ABq， J=8.7Hz) ,

6.85 ( 1 Η, d d, Ji =4.1 Hz, J₂ =6.8 Hz) ：

7.47 ( 1 H, s ) ，

8.39 (1H， dd, Ji =2.0Hz, J₂ =6.8 Hz) 8.52 ( 1 H, dd, J, =2.0 Hz, J₂ =4.2 Hz) 質量分析値 （E I， m/z) : 2 8 5 (M⁺ )

(2) ( 1 ) で得られた 2— (4—メ

イミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン 1.44 gにジォキサン 4 0m 1 と水素化ホウ素リチウム 5 0 Omgを加え、 6 0°Cで 20分間攪拌 した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに 付し、 クロ口ホルム一メタノール （9 ： 1 , v/v) で溶出し、 2 一 （4ーメ トキシベンジルチオメチル） 一 5, 6, 7, 8—テトラ ヒドロイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン 9 5 3 m gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

5 ： 1. 9 - 2.3 ( 2 H， m) , 3.7-3. 9 ( 4 H, m) ,

3.7 9 (5H, s ) , 6.29 ( 1 H, s ) ，

6.8 2, 7.25 ( 4 H， AB q, J=8.8 Hz)

質量分析値 （E I, mZz) : 28 9 (M⁺ )

(3) (2) で得られた 2— （4ーメ トキシベンジルチオメチル: - 5, 6, 7 , 8—テトラヒドロイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジ ン 4.7 6 gを塩化メチレン 6 Om 1に溶解し、 氷冷下トリエチルァ ミン 3.5m 1 とパラニトロべンジルォキシカルボニルクロライ ド

5.3 0 gを加え、 室温で 2時間攪拌した。 水を加え、 有機層を分離 後、 水層を塩化メチレンで 3回抽出した。 集めた有機層を無水硫酸 マグネシウムを用いて乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一酢酸ェチル （ 1 ：

1 , vZv) で溶出し、 原料化合物を 1.8 9 g回収し、 2— （4一 メ トキシベンジルチオメチル） 一 8— （ 4一二トロべンジルォキシ カルボニル） 一 5, 6， 7, 8—テトラヒドロイミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ミジン 3. 0 9 gを得た。 理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）

d： 2.0 -2.3 ( 2 H, m) ， 3.78 ( 5 H, s ) ,

3.8 -4.1 (4H， m) ， 5.42 ( 2 H, s) ,

6.58 ( 1 H, s )，

6.82, 7.26 ( 4 H, AB q, J=8.9 Hz) ,

7.77, 8.1 9 (4H， ABq, J=9.0 Hz) 質量分析値 (E I, m/z) : 468 (M⁺ )

(4) (3) で得られた 2— （4ーメ トキシベンジルチオメチル） 一 8— （4一二トロべンジルォキシカルボニル） 一 5, 6, 7, 8 ーテトラヒドロイミダゾ 〔 1, 2— a〕 ピリミジン 3· 04 g (7.77 mmo 1) をトリフルォロ酢酸 1 5m 1に溶解し、 氷冷下ァニソ一 ル 2.5mlとトリフルォロメタンスルホン酸 0.76mlを加えた。 室温で 2時間攪拌後、 溶媒を減圧留去し、 粗 2—メルカプトメチル 一 8— （4—ニトロべンジルォキシカルボ二ル） 一 5, 6, 7, 8 —テトラヒドロイミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリミジン · トリフルォロ メタンスルホン酸塩 4.08 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）

d： 2.1 -2.5 (2H, m) , 3.74 ( 5 H, s ) ，

4.0 -4.3 (4H， m) ， 5.55 ( 2 H, s) ， 6.86 ( 1 H, s ) ，

7.67, 8.22 (4 H, AB q, J=8.9Hz) 質量分折値 (FAB, P o s， mZz) : 349 (CM+ 1 ) ⁺ ) 参考例 1 1 H

( 1 ) 2—ァミノチアゾリン 23.7 gをエタノール 28 Om 1に 加え、 ブロモ酢酸 32.2 gを加え、 一夜加熱還流した。 析出した結 曰

HBを濾取し、 2, 3, 5, 6—テトラヒドロイミダゾ 〔2， 1— b〕 チアゾールー 6—オン 3, 7 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （D₂ 0, TMS内部標準）

(J ： 3.56 (2H, t X d, J_t =8Hz, J_d = 1 Hz) , 4. 1 4 (2H, s) ,

4. 1 4 (2H, t x d, J_t =8Hz, J_d = 1 Hz) 質量分析値 （E I, m/z) ： 1 42 (M⁺ )

(2) ォキシ塩化リン 35m 1に 2, 3, 5, 6—テトラヒドロ ィミダゾ 〔2, 1— b〕 チアゾ一ルー 6—オン 3.3 gを加え 2.5時 間加熱還流した。 ォキシ塩化リンを減圧留去した。 残渣に水 200 mlを加え、 アンモニア水を加えて塩基性とし、 酢酸ェチルにて抽 出した。 これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過し、 溶媒を 減圧留去し、 6—クロロー 2, 3—ジヒドロイミダゾ 〔2， 1一 b〕 チアゾールの油状物 2.73 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

5 ： 1.80 (2H, m) , 2.20 ( 2 H, m) ，

4.90 ( 1 H, s )

質量分析値 （E I， m/z) ： 1 60 (M⁺ , C 1 = 35) (3) N, N—ジメチルホルムアミ ド 65m 1に、 6—クロロー 2， 3—ジヒドロイミダゾ 〔2, 1— b〕 チアゾール 0.40 gを加 え、 5でにてォキシ塩化リン 0.75m 1を加え、 50°Cにて 2時間 攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水 1 00mlを加え、 ジクロ ロメタンにて抽出した。 これを、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過し、 溶媒を減圧留去し、 6—クロロー 5—ホルミル— 2, 3— ジヒドロイミダゾ 〔2， 1一 b〕 チアゾールの結晶 0.50 gを得た。 理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）

5 :3.88 (2H, t， J= 8 Hz) ,

4.52 ( 2 Η， t , J = 8Hz) ,

9.6 1 ( 1 Η, s )

質量分析値 （Ε I， m/z) ： 188 (Μ⁺ , C 1 =35)

(4) エタノール 25mlに 6—クロロー 5—ホルミル一 2， 3 —ジヒドロイミダゾ 〔 2 , 1— b〕 チアゾ一ル 0.50 gを加え、 ？ J 素化ホウ素ナトリウム 5 Omgを加え、 室温下、 40分間攪拌した _c 溶媒を減圧留去し、 残渣に水 100mlを加え、 酢酸ェチルにて抽 出した。 これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過し、 溶媒を 減圧留去し、 6—クロ口— 5—ヒドロキシメチルー 2, 3—ジヒド ロイミダゾ 〔2， 1一 b〕 チアゾール 0.47 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （CDC 1₃ ， TMS内部標準）

<5 :3.80 (2H, t X d, J_t =8Hz, J _d = 1 Hz) ,

4.24 ( 2 H, t xd, J_t =8Hz， J_d = 1 Hz) ,

4.58 ( 2 H, s)

質量分析値 （FAB， Po s, mZz) ： 1 9 1 C(M+ 1 ) + ) (5) チォニルクロリ ド 5mlに、 6—クロロー 5—ヒドロキシ メチルー 2, 3—ジヒドロイミダゾ 〔2， 1— b〕 チアゾ一ル

0.20 gを加え、 50°Cにて 1時間攪拌した。 チォニルクロリ ドを 減圧留去し、 6—クロロー 5—クロロメチルー 2, 3—ジヒドロ

〔2, 1— b〕 チアゾ一ル塩酸塩を得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d₆ ， TMS内部標準）

5： 3.90 (2H, m) , 4.25 ( 2 H, m) ,

4.8 1 (2H, s)

(6) 6—クロロー 5—クロロメチルー 2， 3—ジヒドロイミダ ゾ 〔2, 1— b〕 チアゾール 0. 1 0 gをジメチルホルムァミ ド 4ml に加え、 チォ酢酸カリウム 0.1 5 gを加え、 室温下 3時間攪拌した _c ジメチルホルムアミ ドを減圧留去し、 酢酸ェチル 50mlを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水にて洗浄し、 活性炭処理し、 無水硫酸マ グネシゥムにて乾燥し、 濾過し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 ジクロロメタン一酢酸ェ チル （ 1 0 ： 1 ) にて溶出し、 5—ァセチルチオメチルー 6—クロ ロー 2, 3—ジヒドロイミダゾ 〔2, 1— b〕 チアゾ一ル 3 Omg を得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ ， TMS内部標準）

d ： 2.37 ( 3 H， s ) ，

3.75 (2H, t X d, J_t = 6Hz, J _d = 1 Hz) , 4.1 0 ( 2 H, s) ,

4. 1 4 (2H， t x d, J_t = 6Hz, J _d = 1 Hz) , 質量分析値 （FAB, P o s, m/z) : 249 ((M+ 1 ) + ) (7) 5—ァセチルチオメチルー 6—クロロー 2, 3—ジヒドロ ィミダゾ 〔2, 1— b〕 チアゾール 0.20 gをメタノール 1 0ml に加え、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 0.80mlを加え、 室温下、 30分間攪拌した。 溶媒を減圧留去した残渣に水 30 mlを加え、 1N塩酸水を加えて pH5とし、 酢酸ェチルにて抽出した。 これを 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、 濾過し、 溶媒を減圧留去し、 6 —クロロー 5—メルカプトメチルー 2， 3—ジヒドロイミダゾ 〔 2， 1— b〕 チアゾ一ル 0.13 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ ， TMS内部標準）

5 : 1· 85 (1H, t, J=7Hz) ,

3.70 (2Η, d, J = 7Hz) ,

3.80 (2H， t xd, J_t =7Hz, J_d = 1 Hz) ,

4.23 (2H， t xd, J_t =7Hz， J_d = 1 Hz) 質量分析値 （E I， m/z) : 206 (M+ )

実施例 5

(1R， 5 S, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （1ーェチルイミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリミジン— 2—ィ ォ） メチルチオ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボ キシラー卜

実施例 4と同様にしてヨウ化メチルの代わりにヨウ化工チルを用 い合成した。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d₆ ， TMS内部標準）

<5 ： 1.03 (3H, d， J = 7Hz)，

1.1 3 (3H， d, J= 7Hz)，

1.46 (3H, t, J= 7Hz) ,

3.1 0 (2H, m) , 3.88 ( 3 H， m) ,

3.98 ( 1 H, m) ,

4, 38 (2H, AB q, J= 1 5 Hz, 厶 v = 53Hz)

4.98 (1 H, b r o a d s. ) ，

7.70 (1H, d d, J, = 7Hz, J ₂ = 4 H z ) ,

8.3 1 ( 1 H, s) ,

9.07 ( 1 H, d， J = 4Hz) ,

9.34 ( 1 H， d， J= 7Hz)

質量分析値 （FAB， P o s, m/z) ： 403 ((M+ 1) + )

KB

赤外線吸収スペク トル リ (cm"¹) ; 3448， 1 750 1 642, 1 596, 1 392

実施例 6 (1R， 5 S, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） - 2 - 〔 （ 1—ァセトニルイミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ミジン一 2 —ィォ） メチルチオ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力 ルボキシラート

実施例 4と同様にしてヨウ化メチルの代わりに 1一ブロモ— 2— プロパノンを用い合成した。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d₆ , TMS内 標準）

δ : 1.02 (3Η, d, J=7Hz) ,

1.12 (3Η, d， J=6Hz) ,

2.38 (3H, s) , 2.50 ( 3 H， s ) ，

3.09 (2H, m) , 3.88 ( 1 H， m) ,

3.97 (1H， d, 8Hz) ,

4.32 (2H, ABq， J= 15 Hz, Δν= 35 Hz) 7.75 (1H, m) , 8.39 ( 1 H, s) ,

9.06 (1 H, d, J=4Hz) ,

9.40 ( 1 H, d, J= 7 Hz)

質量分析値 （FA B， Po s' mZz) : 431 ((M+ 1 ) ⁺ )

KB i

赤外線吸収スペク トル リ (cm^-1) ； 3456, 1 750 1 74 0, 1 6 4 4, 1 5 9 8, 1 5 4 6, 1 3 9 4

実施例 7

実施例 3の （ 1 ) で得られた粗パラニトロべンジル （ 1 R， 5 S, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 2 _ 〔 （イミ ダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1 —メ チルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシラート 5 0 Omg (0.9 8 1 mmo 1 ) にァセトニトリノレ 5m 1 とヨウ化ァセトァミ ド 5 0 Omgを加え、 室温で 1終夜攪拌した。 さらに 5 0°Cで 1 日攪 拌した。 以下実施例 4と同様に処理を行ない、 （ 1 R， 5 S, 6 S) — 2— 〔 〔 1一 （ァミノカルボニルメチル） イミダゾー 〔 1 , 2 — a〕 ピリ ミジン一 2—ィル〕 メチルチオ〕 一 6— 〔 （ 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル〕 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—力 ルポキシラート 3 7 m gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

5 ： 1.04 (3H, d， J=6.7Hz) ,

1. 1 2 (3H， d， J =6. 1 Hz) ,

3.0 8 ( 1 H， d, J =2.5 Hz) ,

3. 8 6 ( 1 H， d q) ,

3. 9 6 ( 1 H, d, J=7.5 Hz) ,

4. 1 8, 4. 3 1 (2H, AB q, J= 1 5 Hz) , 5.21, 5.27 (2H, ABq， J= 1 7Hz) ,

7.75 (1H, dd， J, =4.5 Hz, J₂ =6.4 Hz)

8.30 ( 1 H, s) ,

9.08 (1H, d， J=4.3Hz) ,

9.41 ( 1 H, d, J=6.1 Hz)

質量分析値 （F Po s, m/z) ： 432 ((M+ 1) ⁺ ) 実施例 8

(1) 3—メルカプトメチルイミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリ ミジン 60 Omg (3.64mmo 1 ) を用い、 実施例 1の （1) と同様に 行い、 パラニトロべンジル （ 1 R， 5 S, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ミジン一 3—ィル） メチルチオ〕 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェ 厶一 3—カルボキシラート 1.24 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

<5： 1.25 (3H, d， J=6.5 Hz) ,

1.36 (3Η, d， J=6.0 Hz) ,

2.58 ( 1 H, b r s )，

3.28 ( 1 H, d, J =5.5 Hz) ,

3.5 -3.6 (1 H， m) , 4.2 -4.3 (2 H， m) , 4.3 1, 4.53 (2H， ABq， J = 14.5 H z ) , 5. 1 8, 5.44 (2H, AB q, J= 1 Hz) ,

6.9 -7.1 (1 H， m) ,

7.60， 8. 1 9 (4H， AB q, J =8.5 Hz) , 7.83 ( 1 H, s) , 8.5 -8.7 ( 2 H, m)

質量分析値 （FAB, Po s, m/z) ： 5 1 0 ((M+ 1) ⁺ ) (2) ノ、。ラニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 6 - ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン一 3—ィル） メチルチオ〕 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェ 厶ー 3—カルボキシラート 607 m gを用い、 実施例 1の （ 2) と 同様にして、 （1 R, 5 S, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） — 2— 〔 （イミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン一 3― ィル） メチルチオ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム—カルボン 酸 130 mgを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d_e ， TMS内部標準）

<5 ： 1.1 2 (3H, d, J =7.5Hz) ,

1.37 (3Η, d, J =6.5 Hz) ，

3.22 ( 1 H, d d, J, =2.5 Hz, J₂ =6.0Hz) ： 3.4 ( 1 H, b r s) , 3.65 ( 1 H, d q) ,

3.95 ( 1 H, dd, J' =6.0Hz, J₂ =6.0Hz) 4.1 1 ( 1 H, d d, J】 =2.5Hz， J₂ =9.5 H z)

4.56, 4.63 ( 2 H， ABq， J = 1 5Hz) , 7. 1 -7.3 ( 1 H, m) , 7.79 ( 1 H, s) ， 8.60 ( 1 H, d, J = l.5 Hz) ,

8.96 ( 1 H, d, J=6.0 Hz) 質量分析値 （FAB， P o s, m/z) : 375 ((M+ 1 ) + ) 実施例 9

パラニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1 —ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ミジ ン一 3—ィル） メチルチオ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3一カルボキシラート 607 mgを用い、 実施例 2と同様にして、 ( 1 R, 5 S, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 2— 〔 （ 1ーメチルイミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ミジン一 3—ィ ル） メチルチオ〕 一 1ーメチルカルバペン— 2—ェムー 3—カルボ キシラート 6 Omgを得た。

理 学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

d： 0.93 (3 H, d， J=7.5 Hz) ,

1.12 (3 H, d, J =6.0 Hz) ,

、 3.02 ( 1 H, d, J=9.0 Hz) ,

3.05 -3.07 ( 1 H, m) ， 3.80 -3.95 ( 1 H, m) 3.95〜4.00 ( 1 H, m) ， 3.99 ( 3 H, s ) , 7.76 ( 1 H, dd， Jj =4.0 Hz, J₂ =7.0 Hz) , 8.35 ( 1 H, s ) ,

9.12 ( 1 H, d d, J, =2.0 Hz, J₂ =4.0 Hz) , 9. 7 5 ( 1 H, d， J=6. 0 Hz)

質量分析値 （FAB， P o s， m/z) : 3 8 9 ((M+ 1 ) ⁺ ) 実施例 1 0

( 1 ) (4 R) — 2—ジァゾ一 4— 〔 （2 R, 3 S) - 3 - ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 4—ォキソァゼチジン一 2 一ィル〕 一 3—ォキソペンタン酸パラ二トロべンジル 1. 8 4 g (4.73mm o 1 ) にトルエン 1 0 m 1を加え、 アルゴン気流下、 90 °Cにて酢酸ロジウム （U) 二量体 5mgを加えた。 同温度にて 1 0 分間攪拌した後、 トルエンを減圧留去した。

得られた粗パラニトロべンジル （ 1 R， 5 S， 6 S) - 6 -

( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2—ォキソ力 ルバペナムー 3—カルボキシラートにァセトニトリル 1 Om lを加 え、 アルゴン気流下、 一 2 0°Cにて、 ジイソプロピルェチルァミ ン 0.87m 1 (4. 9 mm 0 1 ) とジフエニルりん酸クロリ ド 1· 0 2 m l (4. 9mmo 1 ) を加え、 同温度にて 1時間攪拌した。 さらに同温 度にて、 2—ァセチルチオメチルイミダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピリダジ ン 0. 9 8 gのメタノール 1 0m 1溶液に氷冷下、 ナトリウムメチラ ートの 28%メタノール溶液 0. 9 2m lを加え、 そのまま 1 5分間 攪拌した溶液を加えた。 さらに氷冷下 1時間攪拌した後、 反応混合 物を多量の酢酸ェチルに注ぎ、 これを水、 飽和食塩水にて洗浄した _c これを無水酢酸ナトリウムにて乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去し た。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一 メタノール （40 ： 1, v/v) で溶出し、 パラニトロべンジル (1R， 5 S, 6 S) — 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミダゾ 〔1, 2— b〕 ピリダジン一 2—ィル） メチル チォ〕 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシラート

L 69 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）

d： 1.32 (3H, d， J =7.5 Hz) ,

1.35 (3 Η, d, J =6.0 Hz) ,

3.28 (1H, dd， Jj =4.3Hz, J₂ =7.0Hz) ,

3.70 -3.75 ( 1 H, m) , ,

4.1 8， 4.34 (2H, ABq, J= 1 5Hz) ,

4.1 9 ( 1 H, d， J=2.0Hz) ,

4.2 -4.3 (1 H, m) ,

5.23, 5.49 (2 H， ABq, J= 14Hz) ,

7.07 (1H， dd， Ji =4.5 Hz, J₂ =9.5 Hz) ,

7.64， 8.20 (4H, ABq, J=9.5 Hz) ,

7.92 ( 1 H, d, J =9.5Hz) ,

7.93 ( 1 H， s ) ,

8.3 1 ( 1 H， d d， J, =1.3 Hz, J₂ =4.8 Hz) 質量分析値 （FAB, Po s， m/z) ： 5 1 0 (CM+ 1 ) + )

(2) ( 1 ) で得られたパラニトロべンジル （ 1 R， 5 S, 6 S) 一 6— ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミダゾ 〔1， 2— b〕 ピリダジン一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1—メチル 力ルバペン一 2—ェ厶— 3一カルボキシラート 49 Omg (0.962 mmol) を用い、 実施例 1の （2) と同様に行い、 （ 1 R， 5 S, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 2— 〔 （イ ミ ダゾ 〔1, 2— b〕 ピリダジン一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1ーメ チルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 ·ナトリウ厶塩 1 1 4 m gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

<5 ： 1.05 ( 3 H, d, J=7.6 Hz) ,

1. 1 5 (3H, d， J =7.2Hz) ,

3.0 1 (1 H, d d, J, =2.8 Hz, J₂ =6.8 Hz) ,

3.3 1 -3.38 ( 1 H， m) , 3.85 -3.90 ( 2 H, m) 3.96, 4.09 ( 2 H, ABq, J= 1 4 Hz) , 7. 1 9 ( 1 H， d d， J, =4.2Hz, J₂ =9.4 Hz) , 8.04 ( 1 H， d， J =9.2Hz) ,

8.1 6 ( 1 H， s) ,

8.46 ( 1 H, dd， J, =1.0 Hz, J₂ =4.6 Hz) 質量分析値 （FAB， P o s, m/z) ： 375 ((M-22) ⁺ ),

397 ((M+ 1) + ) ， 4 1 9 (( + 23) + ) 赤外線吸収スペク トル リ

max (cm"¹) ; 3460, 1 758, 1 594, 1 404 実施例 1 1

ノ、 °ラニトロべンジル （1 R， 5 S, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1 ーヒドロキシェチル） —2— 〔 （イミダブ 〔1, 2— b〕 ピリダジ ンー 2—ィル） メチルチオ〕 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシラート 65 Omg (I.28mmo 1 ) にァセトニト リル 5 mlとヨウ化メチル lm 1を加え、 室温で 2日間攪拌した。 以下実施例 4と同様に処理を行ない、 （1R, 5 S, 6 S) - 6 - ( (1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— 〔 （1—メチルイミダ ゾ 〔1， 2—b〕 ピリダジニゥム一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1— メチルカルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシラートを 58mgを 得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

d ： 0.99 (3H, d, J =7.5Hz) ，

1.1 1 (3H, d, J =6.0 Hz) ,

3.07 ( 1 H, d d, J, =2.5 Hz, J₂ =6.5 Hz) , 3.12 ( 1 H, dq) , 3.86 ( 1 H, d q) ,

3.95 (1 H， d d, J, =2.5 Hz, J₂ =9.5 Hz) ,

4.08 ( 3 H, s ) ,

4.25, 4.36 (2 H, ABq, J= 1 5Hz) ,

7.92 (1H， d d, Ji =4.5 Hz, J₂ =9.5 Hz) , 8.77 ( 1 H, s) ，

8.83 ( 1 H, d, J =9.5 Hz)

9.02 (1H， d， J=4.0Hz)

質量分析値 （FAB, P o s, m/z) : 389 ((M+ 1 )

KB i

赤外線吸 スペク トル リ ； 3428, 1 752, 1 5 94

1 398

実施例 1 2

(1) 2—ァセチルチオメチルー 6—クロロイミダゾ 〔 1 , 2— b) ピリダジン 803 mgを用い実施例 1 0の （1) と同様に行な い、 パラニトロべンジル （ 1 R， 5 S, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) - 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （6—クロ口イミダブ 〔1, 2— b〕 ピリダジン一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1—メチルカルバペン 一 2—ェム— 3—力ルポキシラート 56 Omgを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

(5 ： 1.3 1 (3H, d, J =7.3Hz) ,

1.35 (3Η， d， J=6.4Hz) ,

3.28 ( 1 Η, d d， J, =2.4 Hz, J₂ =6.8Hz) ： 3.70 ( i H, d q) ,

4. 1 3, 4.3 1 (2H， AB q, J = 1 .9 H z ) , 4.1 8 (1H， dd, Ji =2.7 Hz, J₂ =9.0 Hz) ,

4.25 ( 1 H， d q, J, =6.4 Hz, J₂ =6.4 Hz) ,

5.22, 5.49 ( 2 H, ABq, J = 13.9 H z ) , 7.08 ( 1 H, d, J=9.3 Hz) ,

7.64, 8.21 ( 4 H, ABq, J=8.8Hz) ，

7.83 ( 1 H, d， J =9.3 Hz) ,

7.89 ( 1 H, s)

質量分析値 （FAB, Po s， m/z) ： 544 ((M+ 1) + ) (2) ノ、。ラニトロべンジル （1 R, 5 S, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一2— 〔 （6—クロロイミダゾ 〔1, 2 —b〕 ピリダジン一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1ーメチルカルバべ ンー 2—ェムー 3—カルボキシラート 55 Omgを用い、 実施例 11 と同様に行ない、 （1 R, 5 S, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1—ヒ ドロキシェチル） 一 2— 〔 （6—クロロー 1ーメチルイミダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピリダジニゥ厶ー 2—ィル） —メチルチオ〕 — 1—メチル 力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシラート 37mgを得た。 理化学的性伏

核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d₆ ， TMS内部標準）

δ : 1.02 (3Η, d, J =6.5 Hz) ,

1.1 2 (3H， d, J =5.0Hz) ,

3.1 0 (2H， dd， J! =3.0 Hz, J₂ =6.0 Hz) ,

3.1 3 ( 1 H， d q) ， 3.88 ( 1 H， d q) ，

3.98 ( 1 H, dd， J, =3.0 Hz, J₂ =9.5 Hz) , 4.1 0 ( 3 H， s )，

4.24, 4.32 ( 2 H, ABq, J = 15.3 H z ) ,

8.14 ( 1 H, d， J =9.5 Hz) , 8. 8 1 ( 1 H， s) ，

8. 9 4 ( 1 H, d, J =9.5Hz)

質量分析値 （FAB， P o s， m/z) : 4 2 3 ((M+ 1 )

KB i

赤外線吸収スペク トル リ ; 34 5 2, 1 75 2, 1 5 9 6

1 3 9 2

実施例 1 3

3—メルカプトメチルイミダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピリダジニゥムト リフルォロ 夕ンスルホン酸塩と 3当量のジィソプロピルェチルァ ミンを用い、 実施例 3の （ 1 ) と同様にしてパラメ トキシベンジル ( 1 R, 5 S, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— 〔 （イミダゾ 〔 1， 2— b〕 ピリダジン一 3— ィルメチル） チォ〕 力ルバペン _ 2—ェムー 3—カルボキシラート を合成した。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）

5 ： 1.3 1 (3H, d, J=7. 3 Hz) ,

1. 3 6 (3H, d， J =6.4 Hz) ,

3.3 0 ( 1 H, m) ,

3. 6 2 ( 1 H, d t, J, =7. 3 Hz, J₂ =2. 0 Hz) _;

4.2 5 (2H， m) ， 4.51 (2H， ABq, J = 1 .2 Hz, 厶 v=38. 1Hz),

5.34 (2 H, ABq, J = 13.7 H z , Δν = 109.4Ηζ),

7.09 ( 1 H, d d, Jj =9.3 Hz, J₂ =4.4 Hz) ,

7.62 (2H, d, J =8.8 Hz) ,

7.75 ( 1 H, s ) ,

7.97 ( 1 H, d d, J! =9.3 Hz, J₂ =1.5 Hz) ， 8.1 7 (2H， d, J=8.8 Hz) ，

8.38 (1H， d d, J, =4.4Hz, J₂ =1.5Hz) 質量分析値 （FAB, P o s, m/z) : 5 1 0 (CM+ 1 ) + )

KB

赤外線吸収スペクトル リ ； 3408, 2948, 1 772

1708， 1 524, 1 348, 1 142， 756

(1) で得られたパラメ トキシベンジル （1 R， 5 S, 6 S) - 6— （ （ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1ーメチル一 2― 〔 （イミダゾ 〔1, 2— b〕 ピリダジン一 3—ィルメチル） チォ〕 力ルバペン— 2—ェ厶— 3—カルボキシラートを用い、 実施例 3の (2) と同様にして （ 1 R, 5 S, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 1—メチルー 2— 〔 （イミダゾ 〔 1 , 2— b〕 ピリダジン一 3—ィルメチル） チォ〕 力ルバペン一 2—ェ厶一 3— カルボン酸を合成した。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d_s ， TMS内部標準）

d： 0.90 (3H, d, J=7.3Hz) ,

1.1 3 (3Η, d, J =6.4Hz) ,

2.96 ( 1 H, d d， J: =6.8 Hz, J₂ =2.4 Hz) ,

3.1 9 ( 1 H, d t, J, =7.3 Hz, J₂ =1.4Hz) , 3. 8 9 (2H, m) ,

4. 3 1 (2H, AB q, J = 13. 7 H z , Δ v = 99. 1 Hz), 7.22 ( 1 H, d d， J, =9.3Hz, J₂ =4.4Hz) ,

7.72 ( 1 H, s) ,

8. 1 1 ( 1 H, d d, J, =9. 3Hz, J₂ =1. 5 Hz) ,

8.5 8 ( 1 H， d d, Ji =4.4 Hz, J₂ =1. 5 Hz) 質量分析値 （FAB, Ne g, m/z) ： 3 7 3 ((M- 1 ) + )

KB i

赤外線吸収スペク トル (cm- ; 3 4 5 6, 1 7 5 0，

1 6 22, 1 4 0 2, 1 35 2, 8 3 6, 7 0 2

実施例 1 4

実施例 1 3の （ 1 ) で得られたパラメ トキシベンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— 〔 （イミダブ 〔 1 , 2— b〕 ピリダジン一 3—ィルメチル: チォ〕 力ルバペン— 2—ェムー 3—カルボキシラートを用い、 実施 例 4と同様にして （ 1 R, 5 S, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1ーヒ ドロキシェチル） 一 1ーメチルー 2— 〔 （ 1—メチルイミダゾ 〔 1， 2— b〕 ピリダジン一 3—ィォ） メチルチオ〕 力ルバペン一 2—ェ ムー 3—カルボキシラートを合成した。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d₆ ， TMS内部標準） 5 ： 0. 9 3 (3 H, d, J =6. 8 Hz) ，

1. 1 2 (3H, d, J =6.3Hz) ，

3.0 4 ( 1 H, d d, Ji -6. 8 Hz, J₂ =2. 9 Hz) 3. 1 6 ( 1 H, m)， 3.8 8 ( 1 H， m) ,

3.9 8 ( 1 H， m) , 4. 1 0 ( 3 H, s) ,

4. 34 (2H， AB q, J = 14.6 , Δ v = 64.0), 5. 1 1 ( 1 H, b r o a d s ) ,

7. 9 7 ( 1 H, d d， J, =9.3Hz, J₂ =4.4 Hz)

8.4 9 ( 1 H, s) ,

8.8 1 (1 H， d, J =9.3Hz) ，

9. 1 4 (1 H, d, J =4.4Hz) ，

質量分析値 （FAB， P o s, mZz) ： 3 8 9 ((M十 1) ⁺ )

KB ]

赤外線吸収スペク トル ; 3424, 1 754, 1 5 9 6 1 3 8 6, 8 0 8

実施例 1 5

(1) 3—メルカプトメチルー 1， 2, 4—トリァゾロ 〔1, 5 — a〕 ピリ ミジン 1. 9 0 g (11.4mmo 1 ) を用い、 実施例 1の (1)'と同様に行ない、 パラニトロべンジル （1 R, 5 S, 6 S) 一 6— （ （ 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （ 1, 2, 4 —トリァゾロ 〔1， 5— a〕 ピリ ミジン一 3—ィル） メチルチオ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシラート 4. 9 1 gを得た。

理化学的性状 '

核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）

5 ： 1. 3 3 (3H, d, J =7.3 Hz) ,

1.3 8 (3Η, d， J =6. 3Hz) ,

3.3 1 ( 1 H, d d, =2.4 Hz, J₂ =6.4 Hz) ,

4. 0 7 ( 1 H， d q) ,

4. 1 6, 4.4 0 (2H， AB q, J = 14. 7 Hz), 4.2 - 4.4 (2H, m) ,

5.2 0, 5.4 6 ( 2 H， A B q, J = 13.7 H z ),

7. 1 5 ( 1 H, d d, J, =3. 9 Hz, J₂ =6. 8 Hz) ,

7. 6 2, 8. 1 9 (4 H， d d， J =9.0Hz) ，

8.75 -8.8 5 ( 2 H, m)

質量分析値 （FAB, P o s， m/z) : 5 1 1 ((M+ 1 ) ⁺ )

(2) ( 1 ) で得られたパラニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) 一 6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （ 1， 2， 4 一トリァゾロ 〔1， 5— a〕 ピリ ミジン一 3—ィル） メチルチオ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシラート 5 0 0 mgを用い、 実施例 1の （2) と同様に行ない、 （ 1 R， 5 S,

6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 2— 〔 （ 1， 2, 4—トリァゾロ 〔 1 , 5— a〕 ピリ ミジン一 3—ィル） メチル チォ〕 ― 1ーメチルカルバペン— 2—ェムー 3—カルボン酸 · ナト リゥム塩 1 3 9mgを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d₆ ， TMS内部標準） δ : \. Π (3H, d， J =7. 0 Hz) ,

1. 1 8 (3H, d， J=l.0 Hz) ,

3. 2 2 ( 1 H, d, Jj =2.3 Hz, J₂ =6. 8 Hz) ,

3.8 5 (1 H, d q) , 3. 9 5 ( 1 H， d q) ,

4. 1 3 ( 1 H, d d, Jj =2.3Hz, J₂ =9.3Hz) ，

4.27, 4.40 ( 2 H， AB q, J = 14.0 Hz),

7.37 ( 1 H, d d, Jj =4.5 Hz, J₂ =6. 5 Hz) ,

8.8 8 ( 1 H, d d) ,

9.3 8 ( 1 H, d d, J, =2. 0 Hz, 7.0 Hz) 質量分析値 （FAB, P o s， m/z) ： 37 6 ((M+ 1 ) ⁺ ) 実施例 1 6

実施例 1 5の （1) で得たパラニトロべンジル （ 1 R， 5 S, 6 S) — 6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （ 1， 2, 4一トリアブ口 〔 1, 5— a〕 ピリ ミジン一 3—ィル） メチルチオ〕 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシラート 5 0 5 mgを塩化メチレン 1 5m lに溶解し、 氷冷下メチルトリフルォロ メタンスルホネート 0. 34m lを加え、 そのまま 1時間攪拌した。 以下実施例 2と同様に処理し、 （ 1 R, 5 S, 6 S) - 6 - ( (1R) 一 1ーヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （4—メチルー 1, 2， 4— ト リアゾロ 〔 1， 5— a〕 ピリ ミジン一 3 Tル） メチルチオ〕 ー 1 ーメチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボキシラート 64mgを 得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （D₂ 0, TSP内部標準）

<5 ： 1.26 (3H, d, J =7.3Hz) ，

1.28 (3H, d， J =6.4 Hz) ,

3.22 ( 1 H， d d) , 3.3 -4.4 ( 3 H, m) ,

4.1 1 ( ， s) ，

4.43, 4.62 ( 2 H, AB q, J= 15.6 Hz),

7.9 1 ( 1 H, d d, J, =4.4 Hz, J₂ =6.8 Hz)

9.30 (1 H, d， J=2.8Hz) ,

9.44 ( 1 H, d, J =2.8 Hz)

質量分析値 （FAB, Po s, m/z) ： 390 ((M+ 1) + ) 実施例 1 7

(1) 2—ァセチルチオメチルイミダゾ 〔1， 2— b〕 〔1, 2, 4〕 トリアジンを用い実施例 1 0の （1) と同様にしてパラメ トキ シベンジル （1 R, 5 S, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1ーヒドロキ シェチル） 一 1一メチル— 2— 〔 （イミダゾ 〔 1 , 2— b〕 〔1, 2， 4〕 トリアジンー 6—ィルメチル） チォ〕 一 1ーメチルカルバ ペン _2—ェ厶一 3—カルボキシラートを合成した。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1₃ ， TMS内部標準） : 1.32 (3H, d， J=7Hz) ，

1.34 (3H, d， J= 6 Hz) ，

3.22 ( 1 H, d d, J, =7Hz, J₂ = 3 Hz) , 3.9 1 ( 1 H, m) , 4.20 ( 2 H, m) ,

4.28 ( 2 H, AB q, J= 14Hz， Δν=27Ηζ) ，

5.38 (2H, AB q, J= 1 3 Hz, 厶 v=26Hz) ,

7.67 (2H, d, J- 8 Hz) , 7.95 ( 1 H, s) ,

8.23 (2H, d， J=8Hz) ，

8.39 ( 1 H, d, J = 2 H z ) ，

8.47 ( 1 H, d, J = 2 H z )

質量分析値 （FAB, Po s, m/z) ： 5 1 1 (CM+ 1 ) + ) (2) (1) で得られたパラメ トキシベンジル （1R， 5 S, 6 S) — 6— （ （1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1—メチル一 2 一 〔 （イミダゾ 〔1， 2— b〕 〔1, 2, 4〕 トリアジンー 6—ィ ルメチル） チォ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶一 3—カルボ キシラートを用い、 実施例 3の （2) と同様にして、 （1R, 5 S, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミ ダブ 〔1, 2— b〕 〔1, 2， 4〕 トリアジンー 6—ィルメチル） チォ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム— 3—力ルボン酸を合成 した。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

5 ： 1.04 (3H, d， J =6.7Hz) ,

1.1 4 (3Η, d, J = 6.8 Hz) ,

3.00 ( 1 H, m) , 3.20 ( 1 H, m) ,

3.88 (2H, m) , 4. 0 5 (2H, AB q, J = 14. 7 H z , Δ v - 70. 2 Hz),

8.2 5 ( 1 H, s) ,

8. 5 3 ( 1 H, d, J =2.4 Hz) ,

8. 6 2 ( 1 H, d, J =2.4 Hz)

質量分析値 （FAB, P o s, mZz) : 3 9 8 ((M+Na)+ ) 実施例 1 8

実施例 1 7の （ 1 ) で得られるパラメ トキシベンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1—メチ ルー 2— 〔 （イミダゾ 〔 1 , 2— b〕 〔 1 , 2, 4〕 トリアジンー 6—ィルメチル） チォ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶ー 3— カルボキシラートを用い、 実施例 4と同様にして、 ヨウ化メチルの 代わりに、 1当量のメチルトリフルォロメタンスルホネートを用い- ( 1 R， 5 S, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1ーヒド αキシェチル） 一 1—メチル一 2— 〔 〔 （ 5—メチルイミダゾ 〔 1， 2— b〕 〔 1， 2， 4〕 トリアジン一 6—ィォ） メチル〕 チォ〕 力ルバペン一 2— ェ厶ー 3—カルボキシラートを合成した。

理化学的性状

質量分析値 （FAB， P o s, m/z) : 3 8 9 (M⁺ )

KB

赤外線吸収スペク トル リ (cm- ； 34 2 8, 1 7 5 4

1 5 9 8, 1 3 9 6, 1 2 9 0 実施例 1 9

(1) 5- (ァセチルチオメチル） イミダゾ 〔2, 1— b〕 チア ゾ一ル 2.50 gを用い、 実施例 1 0の （ 1 ) と同様に行ない、 パラ ニトロべンジル （1R, 5 S, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1ーヒド 口キシェチル） 一 2— 〔 （イミダゾ 〔2， 1一 b〕 チアブール— 5 —ィル） メチルチオ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム一 3—力 ルポキシラート 2.50 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）

d： 1.30 (3H, d, J =6.5 Hz) ,

1.36 (3H, d， J =7.0 Hz) ，

3.27 ( 1 H, d d， J x =2.5 Hz, J₂ =6.3Hz) , 3.3 -4.2 (3H, m) ,

4.04， 4.1 6 (2H, ABq, J = 14.8 H z ) , 5.22, 5.49 ( 2 H, ABq, J=13.8Hz) ,

6.75 (1 H， d, J=4.4Hz) ，

7.3 -7.5 ( 1 H， m) ， 7.37 ( 1 H, s) , 7.64， 8.09 (4H, ABq, J=8.8Hz)

(2) (1) で得られるパラニトロべンジル （1 R, 5 S, 6 S) 一 6— ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミダブ

〔2, 1— b〕 チ了ブール一 5—ィル） メチルチオ〕 一 1一メチル 力ルバペン— 2—ェム— 3—カルボキシラート 5 0 Omgを用いて 実施例 1の （2) と同様にして、 （1 R, 5 S, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） — 2— 〔 （イ ミダゾ 〔2, 1 — b〕 チアゾ一ルー 5—ィル） メチルチオ〕 一 1—メチルカルバべ ンー 2—ェ厶一 3—力ルボン酸 44 mgを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d₆ ， TMS内部標準）

5 ： 1.05 (3H, d, J =7.0 Hz) ,

1.1 5 (3Η, d, J =6.1 Hz) ,

3.0 1 ( 1 H, d d) ， 3.37 ( 1 H, d q) , 3.7— 4.0 (2H， m) ,

3.83, 3.94 ( 2 H， ABq， J= 14.1 Hz),

6.93 ( 1 H， d) , 7.22 ( 1 H， d ) ,

7.46 ( 1 H， s)

質量分析値 （FAB, P o s, m/z) : 380 ((M - 2)⁺ )

402 ((M + l)+ ) 実施例 20

実施例 9の （ 1 ) で得られるパラニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （イミ ダゾ 〔2, 1— b〕 チア .ゾ一ルー 5—ィル） メチルチオ〕 一 1—メ チルカルバペン— 2—ェム— 3—カルボキシラート 500 m gを用 い実施例 2と同様に行ない、 （1R, 5 S, 6 S) - 6 - ( (1 ) — 1—ヒドロキシェチル） — 2— 〔 （6—メチルーィミダゾ 〔2， 1— b〕 チアゾールー 5—ィル） メチルチオ〕 一 1ーメチルカルバ ペン一 2—ェ厶一 3—カルボキシラート 69mgを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

<5 ： 0.98 (3H, d， J =7.4 Hz) ,

1.12 (3Η， d, J=6.4Hz) ,

3.05 ( 1 Η， d d) ， 3.1 1 ( 1 Η, d q) , 3.8 - 4.0 (2Η， m) , 3.94 ( 3 Η， s) , 4.14， 4.32 (2 Η, ABq, J= 14Hz).

7.72 (1Η, d， J=4.0 Hz) ,

8.14 ( 1 Η， s ) ，

8.24 (1Η， d, J=4. ΟΗζ)

質量分析値 （FAB, Po s. mZz) ： 394 ((M + 1)⁺ ) 実施例 21

(1)粗 2—メルカプトメチルー 8— (4—二トロべンジルォキ シカルボ二ル） — 5, 6, 7， 8—テトラヒドロイミダゾ 〔1， 2 一 a〕 ピリ ミジン一トリフルォロメタンスルホン酸塩 4.00 gとジ イソプロピルェチルァミン 5.4m 1を用い、 実施例 1の （ 1 ) と同 様にして、 パラニトロべンジル （1R, 5 S, 6 S) - 6 -((1R) 一 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 C ( 4—ニト口べンジルォキシ カルボニル） 一 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピぺラジン一 2—ィル〕 メチルチオ〕 一 1ーメチルカルバペン 一 2—ェム一 3—カルボキシラート 7 34 mgを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

<5 ： 1.30 (3H, d， J =7.4Hz) ,

1. 35 ( 3Η, d， J =6.4 Hz) ,

2. 1 -2.2 (2H, m) ，

3.25 ( 1 H， d d， J=2.4Hz， J =6. 8 Hz) ,

3.73 ( 1 H， d q) , 3. 9 -4. 0 ( 4 H, m) ,

3. 9 5, 4. 1 3 (2H, AB q, d = 14. 1 Hz),

4.2 -4.3 (2H， m) ,

5.23， 5.5 2 (2H, AB q, d = 13.8 H z ), 6. 64 ( 1 H， s) ,

7. 6 6, 8.2 1 (4 H, AB q, d=8.8 Hz), ― 7.70, 8.23 ( 4 H, AB q, d=8.8 Hz),

質量分析値 （FAB, P o s, m/z) : 6 9 3 ((M + l)⁺ ) (2) ( 1 ) で得られたパラニトロべンジル （ 1 R， 5 S, 6 S) — 6—（（ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 〔 （4—ニトロ ベンジルォキシカルボニル） 一 5, 6, 7, 8—テトラヒドロイ ミ ダブ 〔 1， 2— a〕 ピぺラジン一 2—ィル〕 メチルチオ〕 一 1 —メ チルカルバペン一 2—ェム一 3—カルボキシラート 72 0 m gを用 い実施例 2と同様に行って、 （ 1 R, 5 S, 6 S) - 6 -((1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （ 1—メチルー 5， 6， 7, 8 ーテトラヒドロイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン一 2—ィル） メ チルチオ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェム— 3—カルボキシラ —ト 21 m gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

δ : 1.0 S (3Η, d, J =7.3Hz)，

1.1 4 ( d， J=7.6Hz) ,

1.9 -2.0 (2H， m) , 3.07 ( 1 H， dd) ， 3.24 ( 1 H， d q) , 3.8 -3.9 ( 6 H, m) ， 3.86, 3.99 ( 2 H， ABq， J=14.8Hz), 6.78 ( 1 H, s)

質量分析値 （FAB, Po s， m/z) ： 393 ((M+1)⁺ ) 実施例 22

(1) 6—クロロー 5—メルカプトメチルー 2, 3—ジヒドロイ ミダゾ 〔2, 1— b〕 チアゾールを用い、 実施例 1の （1) と同様 にして （1 R, 5 S, 6S) — 2— 〔 〔 （6—クロロー 2， 3—ジ ヒドロイミダゾ 〔2, 1— b〕 チアブール— 5—ィル） メチル〕 チ ォ〕 一 6— （ （ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 1一メチルカル バペン— 2—ェム一 3—カルボン酸 パラニトロべンジルエステル を合成した。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部標準） 5 ： 1.26 (3H, d, J= 7Hz) ,

1.36 (3H, d， J= 7Hz) ，

3.30 ( 1 H， m) ， 3.52 ( 1 H， m) ，

3.78 (2H， m) ,

4.00 ( 2 H, AB, J= 1 5 Hz, Δ v = 125 Hz) ,

4.25 (4 H, m) ,

5.35 (2H, AB, J= 1 4Hz, Δ v = lll Hz) ,

7.65 (2H, d， J=9Hz),

8.22 (2H, d, J= 9 Hz),

質量分析値 （FAB, P o s, m/z) : 55 1 ((M + l)⁺ )

(2) ( 1 ) で得られた （ 1 R, 5 S, 6 S) — 2— 〔 〔 （ 6— クロ口— 2， 3—ジヒドロイミダゾ 〔2， 1— b〕 チアゾ一ルー 5 —ィル） メチル〕 チォ〕 — 6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 ノくラニトロ . ベンジルエステルを用い、 実施例 1の （2) と同様にして （1 R, 5 S, 6 S) — 2— 〔 〔 （ 6—クロロー 2, 3—ジヒドロ 〔2， 1 一 b〕 チアゾールー 5—ィル） メチル〕 チォ〕 一 6— （ （ 1 R) — 1一ヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェ厶ー 3— カルボン酸を合成した。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

<5 ： 0.97 (3H, d， J=7Hz) ,

1. 1 3 (3H, d, J = 7Hz) ,

3.05 (2H, m) , 3.86 ( 4 H, m) ,

4.25 ( 2 H, m)

質量分析値 （FAB, P o s， m/z) : 4 1 6 ((M + l)⁺ ) 438 (讓 a)⁺ ) 実施例 23

実施例 22の （1) で得られた （1 R， 5 S, 6 S) - 2 - 〔 〔 （6—クロ口一 2, 3—ジヒドロイミダゾ 〔2， 1一 b〕 チア ゾ一ルー 5—ィル） メチル〕 チォ〕 一 6— （ （ 1 R) — 1—ヒドロ キシェチル） 一 1—メチルカルバペン一 2—ェムー 3—カルボン酸 パラニトロべンジルエステルを用い、 実施例 2と同様にして （1 R, 5 S, 6S) —2— 〔 〔 （6—クロ口一 7—メチル一2, 3— ジヒドロイミダゾ 〔2, 1— b〕 チアゾールー 5—ィォ） メチル〕 チォ〕 一 6— （ （ 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） 一 1ーメチルカ ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシラートを合成した。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d& , TMS内部標準） d： 1.0 1 (3H, d， J=7Hz) ，

1.1 2 (3H, d, J=6Hz) ，

2.98 ( 1 H, m) , 3.1 1 ( 1 H， m) ，

3.6 1 (3H, s ) ， 3.90 ( 2 H, m) ，

3.99 (2H, AB, J= 1 5Hz, Δν=95Hz) , 4.1 3 ( 1 H, m) ， 4.28 ( 1 H, m) ,

4.55 ( 1 H, m) , 4.67 ( 1 H, m) ，

4.99 ( 1 H， s) 質量分析値 （FAB， P o s， m/z) 4 3 0 ((M + l)+ ) 参考例 1 2

H₃

( 1 ) 2—アミノー 4, 6—ジヒドロキシ一 5—メチルピリ ミジン 10.0 g (70. 9mmo 1 ) に、 ォキシ塩化リン 4 0m 1を加え 20 分間加熱還流させた。 それを氷にあけ析出した塩を濾取し、 乾燥さ せ粗 2—ァミノ一 4, 6—ジクロロー 5—メチルピリ ミジン 9.109 gを得た。

元素分析値 C₅H₅N₃C 1₂

計算値： C, 33.73 ； H, 2.83； N, 23.60 C I , 39.83 ； 実測値： C， 33.71 ； H， 2.77； N, 23.83 C 1 , 39.54 ； (2) 得られた 2—アミノー 4， 6—ジクロ口 5—メチルピリ ジン 4, 0 0 g (22.5mmo 1 ) に 1 , 4一ジォキサン 1 4 0m l と、 5 %のパラジウム担持炭素 4.0 g, トリェチルァミン 6.4 m 1 (4 5mmo 1 ) を加え水素雰囲気下 7時間室温で攪拌した。 その 後セライト濾過を行った後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール （ 9 : 1 , v/v) で溶出し、 2—ァミノ一 5—メチルピリ ミジン 1. 9 3 gを 得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1₃ ， TMS内部標準）

<5 ： 2. 1 4 (3H, s) , 4. 9 5 ( 2 H, b r o a d s ) ,

8. 1 3 (2Η, s) 質量分析値 （E I, m/z) ： 1 0 9 (M⁺ )

(3) 得られた 2—了ミノー 5—メチルピリ ミジン 1. 9 3 g (17.7 mmo 1 ) にテトラヒドロフラン 2 0 0m l と 1, 3—ジクロロア セトン 8.9 0 g (70.8mmo 1) 加え、 水を除きながら加熱還流 を 8時間行った。 析出した塩を濾取した後、 その塩に 4 N塩酸の酢 酸ェチル溶液を加え、 20分間室温で攪拌した。 その後、 飽和の炭 酸力リウム水溶液で pH 9にあわせクロ口ホルムで抽出した。 これ を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタ ノール （9 ： 1， v/v) で溶出し、 2—クロロメチルー 6—メチ ルイミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリ ミジン 1. 6 3 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 ， TMS内部標準）

(5 ： 2.3 7 (3H, d， J= 1 Hz) ,

4.7 8 ( 2 Η, s) , 7.5 2 ( 1 Η, s) ,

8.42 ( 1 H， d， J= 2 Hz)

質量分析値 （E I, m/z) : 1 8 1 (M⁺ )

(4) p—メ トキシベンジルチオール （9 0 %) 2. 1 6m l (13.5 mm o 1 ) と水素化ナトリウム （6 0%) 744 m g ( 17. 9 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン 20m lに加え、 0てで 5分間攪 拌した。 そこに得られた 2—クロロメチルー 6—メチルイミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリミジン 1. 6 3 g (8.9 7 mmo 1 ) をテトラヒ ドロフラン 1 0m lに溶かして加え、 3 0分間 0°Cにて攪拌した。 反応混合物に飽和塩化了ンモニゥム水溶液を加え中和した後にク口 口ホルムで抽出した。 これを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過 後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに 付し、 クロ口ホルム一メタノール （ 1 9 : 1 , vZv) で溶出し、 2— （p—メ トキシベンジルチオメチル） イミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ミジン 2. 5 1 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ ， TMS内部標準）

δ : 2. S A (3H, s) ， 3. 7 8 ( 7 H, m) ,

6. 8 0 (2 H, d, J =8.4 Hz) ，

7. 26 (2H, d， J =8.4 Hz) ,

7. 37 ( 1 H， s) ， 8. 1 4 ( 1 H， s) ，

8. 3 6 ( 1 H, s )

質量分析値 （FAB， P o s, m/z) ： 3 0 0 ((M + 1) + ) (5) 得られた 2— （p—メ トキシベンジルチオメチル） ィミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン 2.4 0 g (8. 0 2mmo 1 ) にァニソ一 ル 1 0m l、 トリフルォロ酢酸 5 0m 1、 トリフルォロメタンスル ホン酸 1.4 2m l ( 16. Ommo l ) を 0でで加え 2時間攪拌した _c その後 1 5 °C以下に冷却したままトリフルォロ酢酸を減圧留去した _c 残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタ ノール （4 _: 1 , Y/Y) で溶出し、 目的分画を集め減圧濃縮後、 メタノールより再結晶を行った。 析出した結晶を濾取し、 乾燥させ ジ （2, 6—ジメチルイミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ミジン一 2—ィ ル） ジスルフィ ド 1. 0 3 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

5 ： 2. 3 8 ( 6 H, s ) , 4. 1 8 ( 4 H, s ) ,

7. 9 7 (2H， s) , 8.69 (2H， d, J=2Hz) ,

8.95 (2H， d， J = 2Hz)

質量分析値 （FAB, Po s, mZz) : 357 (CM+1) ⁺ ) 実施例 24

( 1 ) (1R， 5 S， 6 S) — p—二トロべンジルー 2— （ジフエ ニルホスホリルォキシ） 一 6— 〔 （1 R) —ヒドロキシェチル〕 ― 1—メチル一力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシラート 3, 38 g (5.69mmo 1 ) にァセトニトリル 20mlを加え、 0°Cにて 攪拌した。 そこにジイソプロピルェチルアミン 1.99ml (11.3 mmo 1 ) と、 得られたジ （2, 6—ジメチルイミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ミジン一 2—^ fル） ジスルフィ ド 1.00 g (5.58國 ol) と、 トリチルメルカブタン 3.08 g (11.2 mmo 1) を加え、 室 温で一昼夜攪拌した。 反応混合物を pH7.00のリン酸緩衝液にあ け、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過 した後に溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィ —に付し、 クロ口ホルム一メタノール （9 ： I, v/v) で溶出し、 パラメトキシベンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) - 1 ーヒドロキシェチル〕 一 1—メチル一2— 〔 （6—メチルイミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリダジン一 2—ィルメチル） チォ〕 力ルバペン一 2—ェムー 3—カルボキシラート 785 mgを得た。

理化学的性状 核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13 , TMS内部標準）

(5 ： 1.30 ( 3H, d， J =7. 3Hz) ,

1. 34 (3Η, d, J=6.4 Hz) ，

2.3 7 ( 3 H, s ) ,

3.27 ( 1 H, d d, J i =6. 8 Hz, J=2.4 H z) ,

3. 8 6 ( 1 H, m) ,

4. 1 8 ( 1 H， d d, J, =9.4Hz， J=2.4 Hz) ， 4.2 1 (2H, AB q， J = 15. 1 Hz, Δ v = 113.8Hz),

4.25 ( 1 H, m) ，

5.34 ( 2 H, AB q， J= 1 4 Hz, Δν = 111.3Ηζ)，

7.4 1 ( 1 H, s) ，

7. 64 (2H, d， J =8. 8 Hz) ,

8. 1 4 ( 1 H， d, J=2. 0 Hz) ,

8.20 (2H, d， J =8. 8 Hz) ,

8.4 1 ( 1 H, d, J=2. 0 Hz) ,

質量分析値 （FAB, P o s， m/z) : 5 24 ((M+l) ⁺ ) (2) 得られたパラメ トキシベンジル （ 1 R， 5 S, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) — 1—ヒドロキシェチル〕 ― 1ーメチルー 2— C ( 6 - メチルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリダジン一 2—ィルメチル） チォ 力ルバペン一 2—ェ厶ー 3—カルボキシラート 5 4 Omg (1. 0 3 mmo 1 ) に塩化メチレン 5m 1を加え、 0°Cにて攪拌した。 そこ にメチルトリフルォロメタンスルホネ一ト 0. 1 2m 1 (1. 0 8删 ol) を加えた。 室温で 3時間攪拌した後に溶媒を減圧留去した。 残渣に p H 7のリン酸カリゥム緩衝液 4m l、 テトラヒドロフラン 4m l、 炭素担持 20%水酸化パラジウム 0. 5 0 gを加え、 室温常圧にて水 素下 2時間攪拌した。 パラジウムを濾別し、 テトラヒ ドロフランを 減 E留去した後、 残った水溶液を酢酸ェチルで洗浄後、 ダイヤィォ ン HP— 20に吸着させた水にて溶出し、 目的分画を集めて減圧濃 縮後、 凍結乾燥して （ 1 R, 5 S, 6 S) — 6— （ （1 R) — 1— ヒドロキンェチル） — 2— 〔 （ 1 , 6—ジメチルイミダゾ 〔1, 2 一 a〕 ピリ ミジン一 2-ィォ） メチルチオ〕 力ルバペン一 2—ェ厶 — 3—力ルボキシラート 98 m gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d₆ ， TMS内部標準）

d： 1.03 (3H, d, J =6.8 Hz) ,

1.12 (3Η, d, J =5.9Hz) ，

2.44 (3H, s) ， 3.09 ( 1 H， m) ,

3.20 ( 1 H, m) , 3.88 ( 1 H， m) ,

3.98 (4H， s) ，

4.35 (2H, ABq, J = 15.1 H z ,

8.24 ( 1 H， s) ， 8.98 ( 1 H, s) ,

9.1 8 ( 1 H， s)

量分析値 （FAB, m/z) : 403 (M⁺ )

参考例 1 3

(1) 2—ケトプチル酸ナトリウム塩 50.8 g ( 382 mmo 1 ) をへキサメチルホスホラ了ミ ド 500 m 1に溶解し、 そこにヨウ化 ェチル 1 22mlを加え、 室温で 5時間攪拌した。 5 %塩酸水溶液 800 m lを加え、 エーテル 300 m lで 3回抽出した。 エーテル 溶液を水 200 m 1で 2回、 飽和食塩水 1 50 m 1で 1回洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し、 ェチル 2—ケトブチラ一ト 45.7 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

<5 ： 1. 1 3 (3H， t, J=7.3Hz) ,

1.37 ( 3 H, t, J=7.1 Hz) ,

2.87 (3H， q, J=7.3Hz) ,

4.32 ( 2 H, q, J =7.1 Hz)

質量分析値 （E I, m/z) : 1 30 (M⁺ )

(2) (1) で得られたェチル 2—ケトブチラート 45.6 g (35 Ommo 1 ) をエタノール 200 m lに溶解し、 氷冷下で臭 化水素酸 0.5 m 1を加え、 臭素 45 m 1を滴下した。 室温で 4時間 攪拌し、 氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム 400 m 1中へ注いだ。 析出した塩を濾去後、 エタノールを減圧下で留去した。 残った水溶 液 クロ口ホルム 1 50mlで 3回抽出し、 飽和食塩水 1 00m l で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去 し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 へキサン—酢酸 ェチル （9 : 1) で溶出した。 溶媒を減圧下で留去して、 ェチルー 3ーブロモー 2—ケトブチラ一ト 54.8 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1₃ ， TMS内部標準）

(5 ： 1.39 (3H, t, J=7.3 Hz) ,

1.82 ( 3 H, d, J=6.8 Hz) ,

4.39 (2H, q, J=7.3Hz) , 5.1 7 ( 1 H， q, J =6.8 Hz)

質量分析値 （E I, mXz) : 209 (M⁺ )

30 1 ((M+2)+ )

(3) (2) で得られたェチル 3—プロモー 2—ケトブチラート 54.8 gをエタノール 30 Om 1に溶解し、 2—アミノビリミジン

24.9 gと炭酸水素ナトリウム 44.0 gを加え、 6時間還流下で攪 拌した。 不溶物を濾去後、 溶媒を留去し、 残渣にクロ口ホルム 400 mlと水 30 Omlを加え溶解した。 有機層を分離し、 水層をクロ 口ホルム 1 00 m 1で 2回抽出した。 有機層を集め、 飽和食塩水 150mlで洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧下で留去し、 残渣にエーテルを加え、 析出した固体を濾取した。 エーテルで洗浄後、 減圧下で溶媒を留去し、 2—エトキシカルボ二 ルー 3—メチルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリミジン 9.38 gを得た。 理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

(5： 1.46 (3H, t, J=7.3Hz) ,

2.8 1 ( 3 H， s ) ,

4.48 (2H， q, J =7.3 Hz) ,

6.97 ( 1 H, d d， J, =4.1 Hz, J₂ =7.1 Hz) , 8.28 ( 1 H， d d， J, =2.0 Hz, J₂ =7.1 Hz) ,

8.65 ( 1 H， d d, J, =2.0 Hz, J₂ =4.1 Hz) ,

(4) (3) で得られた 2—エトキシカルボ二ルー 3—メチルイミ ダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン 5.46 g ( 26.6 mm o 1 ) を塩化 メチレン 100mlに溶解し、 —20°Cで 1 N—水素化ジイソプチ ルアルミニウムのへキサン溶液を 80 m 1滴下した。 そのまま 30 分間攪拌し、 1N—水酸化ナトリウム水溶液 5mlを滴下し、 さら に 1時間攪拌した。 析出した固体を濾去し、 減圧下で溶媒を留去し た。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム— メタノール （9 ： 1 ) で溶出して、 2—ヒドロキシメチル一 3—メ チルイミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリミジン 72 7 m gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

5 ： 2.3 8 ( 3 H, s ) , 3. 3 5 ( 2 H, s ) ,

6.8 9 ( 1 H, d d, J, =4. 1 Hz, J₂ =7. 1 Hz) , 8. 1 7 ( 1 H, d d, Ji =2.0 Hz, J₂ =7. 1 Hz) , 8.4 8 ( 1 H, d d, J, =2. 0 Hz, J₂ =4. 1 Hz) , 質量分析値 （E I， m/z) : 1 6 3 ( ⁺ )

(5) (4) で得られたェチル 2—ヒドロキシメチルー 3—メチ ルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン 727 m g (4.4 6 mm 0 1 ) を塩化チォニル 2 Om lに溶解し、 5 0°Cで 3 0分間攪拌した。 塩 化チォニルを減圧下留去して、 粗 2—クロロメチルー 3—メチルイ ミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン塩酸塩 0.8 5 gを得た。

理化学的性状

核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

5 ： 2. 6 2 (3H, s) ， 5. 1 4 ( 2 H， s) ,

7. 64 - 7.7 3 ( 1 H， m) , 9· 0 0— 9.2 7 ( 2 H, m) 質量分析値 （E I， m/z) : 1 8 1 (M⁺ )

(6) (5) で得られた粗 2—クロロメチル— 3—メチルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン塩酸塩 37 Omgをジメチルホルムアミ ド 5m 1に溶解し、 4ーメトキシ一 α—トルエンチオール 0. 3 8 m l、 トリェチルァミン 0. 3 2m 1 と炭酸カリウム 0.4 8 gを順次 加え、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣をシリ 力ゲルクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一メタノール （20 ： 1) で溶出し、 2— 〔 （4ーメ トキシベンジル） チオメチル〕 一 3—メチルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン 32 Omgを得た。 理化学的性状 '

核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1₃ ， TMS内部標準）

5 :2.38 ( s) , 3.76 ( 5 H, s) ,

3.8 1 (2H, s )，

6.80, 7.1 1 ( 4 H, A B q， J=8.6 Hz) , 6· 84 ( 1 H， d d, J, =4.1 Hz, J₂ =7. 1 Hz) , 8.1 2 ( 1 H, d d， J, =2.0 Hz, J₂ =7. 1 Hz) , 8.50 ( 1 H， d d, J, =2.0 Hz, J ₂ =4.1 Hz) 質量分析値 （FAB， P o s, m/s) : 300 CCM+1) + ) 実施例 25

(1) 参考例 1 3 (6) で得られた 2— 〔 （4ーメ トキシベンジル） チオメチル〕 一 3—メチルイミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリ ミジンを参 考例 7 (4) と同様に処理し、 2—メルカプトメチルー 3—メチル イミダゾ 〔1, 2— a〕 ピリ ミジンを得る。

(2) 2—メルカプトメチルー 3—メチルイミダゾ 〔1， 2— a〕 ピリ ミジンを用い、 実施例 3 (1) と同様に処理して、 パラニトロ ベンジル （1 R, 5 S, 6 S) — 6— （ （ 1 R) — 1ーヒドロキシ ェチル） 一 2— ！： （3—メチルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン — 2—ィル） メチルチオ〕 一 1—メチルカルバペン一 2—ェ厶一力 ルボキシラートを得る。

(3) (2) の化合物を実施例 3 (2) と同様に処理して、 （ 1 R, 5 S, 6 S — 6— （ （ 1 R) — 1—ヒドロキシェチル） 一 2—

〔 ( 3—メチルイミダゾ 〔 1 , 2— a〕 ピリ ミジン一 2—ィル） メ チルチオ〕 ― 1ーメチルカルバペン一 2—ェム—カルボン酸を得る < 実施例 2 6

実施例 25 (2) のパラニトロべンジル （ 1 R, 5 S, 6 S) — 6— ( ( 1 R) — 1ーヒドロキシェチル） — 2— C (3ーメチルイ ミダゾ 〔 1， 2— a〕 ピリ ミジン一 2—ィル） メチルチオ〕 一 1一 メチルカルバペン一 2—ェム—カルボキシラートを用い、 実施例 4 と同様に処理して、 （ 1 R， 5 S, 6 S) - 6 - ( ( 1 R) - 1 - ヒドロキシェチル） 一 2— 〔 （ 1, 3—ジメチルイミダゾ 〔 1 , 2 — a〕 ピリ ミジン一 2—ィォ） メチルチオ〕 一 1ーメチルカルバべ ンー 2—ェム—カルボキシラートを得る。

処方例 (錠剤）

本発明化合物 25 Omg 乳糖 52mg 結晶セルロース 35 mg ヒドロキシプロピルセルロース 1 Omg ステアリン酸マグネシウム 3mg

1錠： 3 5 Omg 上記成分を混合し、 常法により打錠して錠剤とした後、 必要に応 じて常法により糖衣もしくはフイルムコーティングを施して糖衣も しくはフィルムコーティング錠とする。

(カプセル剤）

本発明化合物 25 0 m g トウモロコシデンプン 3 3mg ステアリン酸マグネシウム 2mg

1カプセル： 2 8 5 mg 上記の成分を混合し、 れを通常の硬ゼラチン力プセルに充塡し てカプセル剤とする。

(ドライシロップ剤）

本発明化合物 20 Omg 白糖 7 9 0 mg ヒドロキシプロピルセルロース 5 m g 香料 5 mg 計： 1 0 0 Omg 上記の成分を混合してドライシ口ップ剤とする。

(凍結乾燥）

本発明化合物 1 0 gに注射用水適量を加え、 用量 1 0 0 m 1とし、 メンプランフィル夕一濾過する。

1バイアル中に水溶液 2.5ml (本発明化合物 25 Omgを含有 する） を充塡し、 凍結^;燥する。 用時、 注射用水約 2〜4m lを添 加して注射剤とする。

(粉末充填）

1バイアルに無菌下された本発明化合物 25 Omgを粉末のまま 充塡する。 用時、 注射用水約 2〜4mlを添加して注射剤とする。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . 下記一般式 （ I ) で示される力ルバぺネム誘導体、 その薬学的 に許容される塩、 その薬学的に許容される溶媒和物、 その薬学的に 許容される水和物

(式中の基は以下の意味を有する,

窒素原子を 1乃至 3個含有し、 更に酸素原子

又は硫黄原子を 1個含有していてもよい飽和又は不飽和の 5乃至 6 員複素環 （A環） と縮合した置換又は未置換のニ璟式へテロ環基 X, Y ：同一又は異なって窒素原子又は式一 C H=で示される基 破線 ：破線部分のいずれか一方は単結合を、 他方は、 二重結合 を意味する。

R ：水素原子、 陰電荷又はエステル残基）

2 . 式 で示される二環式へテ口環基が未置換又

は低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基、 ァシル 低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基、 ハロゲン原子、 二 トロ基、 シァノ基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイル基、 低級アル キル力ルバモイル基、 又はトリハロゲノメチル基で置換された基で ある請求の範囲第 1項記載の化合物 _c

3 . 式 で示される二環式へテロ環基が置換又は

未置換の下記式で示される基である請求の範囲第 1項記載の化合物 _c

、N,

R²

(式中、 R ² は、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキ ニル基、 ァシル低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基、 力 ルバモイル基、 又は低級アルキル力ルバモイル基を、 R ³ は非存在 又は、 1個乃至複数個の、 同一又は異なって低級アルキル基、 低級 アルケニル基、 低級アルキニル基、 水酸基、 ァシル低級アルキル基、 力ルバモイル低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイル基、 低級アルキル力ルバモイル基、 又はトリハロゲノメチル基から選択される置換基を意味する。 以下 同様）

4 . 式 で示される二環式へテ口環基が下記式で

示される基である請求の範囲第 3項記載の化合物 /

I

CH_S

5. 式 R³で示される基が 1ーメチルイミダゾ

、N, 、N

I

R²

〔1, 2— a〕 ピリ ミジン一 2—ィル基である請求の範囲第 4項記 載の化合物。

6. (1R， 5 S, 6 S) — 6— （ （1 R) — 1ーヒドロキシェチ ル） 一 2— 〔 （1一メチルイミダブ 〔1, 2— a〕 ピリ ミジン一 2 一ィル） メチルチオ〕 一 1ーメチルカルバペン一 2—ェムカルボキ シラートである請求の範囲第 1項記載の化合物。 -

7. 下記一般式 （I) で示される力ルバぺネム誘導体、 その薬学的 に許容される塩、 その薬学的に許容される溶媒和物、 その薬学的に 許容される水和物

(式中の基は以下の意味を有する, 環：窒素原子を 1乃至 3個含有し、 更に酸素原子

又は硫黄原子を 1個含有していてもよい飽和又は不飽和の 5乃至 6 員複素環 （A環） と縮合した置換又は未置換の二環式へテロ環基 X, Y ：同一又は異なって窒素原子又は式一 CH=で示される基 破線 ：破線部分のいずれか一方は単結合を、 他方は二重結合を 意味する。

R ：水素原子、 陰電荷又はエステル残基 以下同様） を製造する方法において、

a)—般式 （II)

(式中、 R⁴ は、 カルボキシル基の保護基を、 R⁵ は式

0

†

-OPO (OPh)₂で示される基又は一 S Phで示される基を意味 する。 以下同様）

で示される化合物に、

—般式 （III)

(式中、 Mは水素原子又はアルカリ金属を意味する。 以下同様） で示される化合物を反応させ、 保護基を除去したのち、 所望により 更に、 常法によりエステル化するか、 造塩反応に付するか、 あるい は、 b ) 一般式 （I ) で示される化合物において、 式

(式中、 R² は、 低級アルキニル基、 低級アルケニル基、 低級アル キニル基、 ァシル低級アルキル基、 力ルバ乇ィル低級アルキル基、 力ルバモイル基、 又は低級アルキル力ルバモイル基を意味する。 以下同様） の場合、 一般式 （IV)

で示される化合物に一般式 （V)

R₂ 一 Z (V)

(式中、 Zはハロゲン原子を意味する。 以下同様） で示される化合 物を反応させ、 保護基を除去したのち、 所望により更に、 常法によ りエステル化するか、 造塩反応に付することからなる方法。

8 . 請求の範囲第 1項記載の化合物、 その薬学的に許容される塩、 その薬学的に許容される溶媒和物、 又はその薬学的に許容される水 和物を有効成分とする抗菌剤。

9 . 請求の範囲第 1項記載の化合物、 その薬学的に許容される塩、 その薬学的に許容される溶媒和物、 又はその薬学的に許容される水 和物と製薬上許容され'る担体とからなる医薬組成物。