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WO1995009163A1 - Procede de preparation de taxoides - Google Patents

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Info

Publication number
WO1995009163A1
WO1995009163A1 PCT/FR1994/001125 FR9401125W WO9509163A1 WO 1995009163 A1 WO1995009163 A1 WO 1995009163A1 FR 9401125 W FR9401125 W FR 9401125W WO 9509163 A1 WO9509163 A1 WO 9509163A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
general formula
carbon atoms
alkyl
radicals
Prior art date
Application number
PCT/FR1994/001125
Other languages
English (en)
Inventor
Hervé Bouchard
Jean-Dominique Bourzat
Alain Commerçon
Jean-Pierre Pulicani
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone-Poulenc Rorer S.A. filed Critical Rhone-Poulenc Rorer S.A.
Priority to AU77867/94A priority Critical patent/AU7786794A/en
Publication of WO1995009163A1 publication Critical patent/WO1995009163A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of taxoids of general formula:
  • - Ri represents a hydrogen atom or a radical of general formula:
  • Ar represents an aryl radical
  • R2 represents an optionally substituted benzoyl radical, furoyl orstenoyl, or an R3-O-CO radical in which R3 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, bicycloalkyl, phenyl or heterocyclyl radical.
  • the present invention relates to the preparation of products of general formula (I) in which R represents a hydrogen atom or a radical of general formula (II) in which: Ar represents an aryl radical,
  • R2 represents an optionally substituted benzoyl radical, furoyl orstenoyl, or an R3-O-CO- radical in which R3 represents: a straight or branched alkyl radical containing 1 to 8 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 8 carbon atoms, alkynyl containing 3 to 8 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, cycloalkenyl containing 4 to 6 carbon atoms or bicycloalkyl containing 7 to 10 carbon atoms, these radicals being optionally substituted by one or more substituents chosen from atoms fluorine or chlorine and hydroxy, alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, dialkoylamino, each alkyl part of which contains 1 to 4 carbon atoms, piperidino, morpholino, piperazinyl-1 (optionally substituted at -4 by an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms or by a phenyl
  • the aryl radicals represented by Ar are phenyl or ⁇ - or ⁇ -naphthyl radicals optionally substituted by one or more atoms or radicals chosen from halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine) and alkyl radicals, alkenyls, alkynyls, aryls, aralkyls, alkoxy, alkylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalkyl, mercapto, formyl, acyl, acylamino, aroylamino, alkoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialcoylamino, carboxy, carbamoyl, carboxy, alkylcarbonyl trifluoromethyl, it being understood that the alkyl radicals and the alkyl portions of the other radicals contain 1 to 4 carbon atoms and that the alkenyl and alkynyl radicals contain 2
  • the heterocyclic radicals represented by Ar are aromatic heterocyclic radicals having 5 members and containing 1 or more atoms, identical or different, chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms, optionally substituted by one or more substituents , identical or different, chosen from halogen atoms (chlorine, fluorine, bromine, iodine) and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms, aryls containing 6 to 10 carbon atoms, amino, alkylamino containing 1 to 4 atoms carbon, dialkoylamino of which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, alkoxy-carbonylamino of which the alkoxy part contains 1 to 4 carbon atoms, acyl containing 1 to 4 carbon atoms, arylcarbonyl of which the aryl part contains 6 to 10 atoms of carbon, cyano, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl in which the alkyl part contains 1 to 4
  • the present invention relates to the preparation of products of general formula (I) in which R represents a radical of general formula (II) in which Ar represents a phenyl radical optionally substituted by a fluorine or chlorine atom or by a alkyl (methyl), alkoxy (methoxy), dialkoylamino (dimethylamino), acylamino (acetylamino), alkoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) or trifluoromethyl radical or a fienyl-2 or -3 or furyl-2 or -3 radical, and R2 represents a benzoyl radical or an R3-O-CO- radical for which R3 represents a t.butyl radical
  • the products of general formula (I) can be obtained by electrolytic reduction of a product of general formula:
  • R represents a hydrogen atom or an acetyl, alkoxyacetyl radical whose alkoxy part contains 1 to 4 carbon atoms such as methoxyacetyl, alkyl containing 1 to 4 carbon atoms such as methyl or alkoxycarbonyl alkyl contains 1 to 4 carbon atoms such that methoxycarbonyl and Z represents a hydrogen atom or a radical of general formula:
  • R4 represents a hydrogen atom and R5 represents a hydrogen atom or a protective group for the hydroxy function or else R4 and R5 together form a saturated heterocycle with 5 or 6 members , to obtain the product of general formula:
  • the replacement of the R-O- group with a hydrogen atom is carried out electrochemically according to the following reaction:
  • the electrolytic reduction from a product of general formula (III) is carried out in an electrolyzer containing a catholyte consisting of a support electrolyte containing cerium ions (Ce ⁇ + ), Ca2 + > Mg2 + or NH-4 + and a solvent or mixture of solvents in which the product of general formula (III) is dissolved at a concentration between 0.1 g 1 and the saturation of the solution.
  • a catholyte consisting of a support electrolyte containing cerium ions (Ce ⁇ + ), Ca2 + > Mg2 + or NH-4 + and a solvent or mixture of solvents in which the product of general formula (III) is dissolved at a concentration between 0.1 g 1 and the saturation of the solution.
  • the electolyte when R represents a hydroxy radical, the electolyte contains Ce ⁇ + ions, and, when R represents an acetyl or alkoxyacetyl radical, the electrolyte contains NH4 + ions -
  • the quantity of theoretical electricity necessary to effect the reduction of a product of general formula (III) into product of general formula (I) is 2 Faradays (or 193,000 coulombs) per mole.
  • the reduction is carried out in a diaphragm electrolyser.
  • the electrolytic reduction is carried out in an electrolyser comprising a cathode, a cathode compartment, a separating diaphragm, an anode compartment and an anode the characteristics of which are as follows:
  • the cathode consists of an electrically conductive material on which the reduction takes place at a potential greater than that of the reduction of the solvent or of one of the constituents of the support electrolyte, or at a potential such that the reduction of the solvent or of one of the constituents of the support electrolyte is not significant enough to hinder the reduction of the product,
  • the cathode compartment contains the catholyte which consists of a solution of the product of general formula (III) in an organic or hydroorganic medium and of an electrolyte containing cerium (Ce ⁇ + ) calcium or magnesium ions.
  • the separating diaphragm consists of a porous material such as a plate, a sleeve or a candle of sintered glass or porcelain or by an ion exchange membrane, preferably a cation exchange membrane,
  • the anode compartment contains the anolyte preferably consisting of the same solvent or mixture of solvents and the same support electrolyte as that which is used in the cathode compartment.
  • the anolyte can also consist of an acid solution which, by means of a cation exchange membrane, makes it possible to maintain the pH in the catholyte during electrolysis.
  • hydrochloric acid diluted in methanol is used.
  • the anode consists of an electrically conductive material, the nature of which is not essential for carrying out the process.
  • the anode consists of a material that conducts electricity that cannot be attacked under the conditions of electrolysis, such as, for example, polished, solid or supported platinum, graphite or vitreous carbon.
  • the cathode consists of a sheet of mercury.
  • the support electrolyte consists of a cerium, calcium, magnesium or ammonium salt such as cerium chloride, calcium chloride, magnesium chloride or ammonium chloride, soluble in the solvent or the mixture of solvents.
  • protic solvents are used which readily dissolve the products of general formula (I), (III) and (V) and which allow easy isolation of the products of general formula (I) and / or (V).
  • the solvents will be chosen from aliphatic alcohols containing 1 to 4 carbon atoms such as methanol, ethanol, isopropanol or t.butanol.
  • the pH must be compatible with the stability of the substrate. It is kept constant by migration of H + ions from the anolyte to the catholyte through the cation exchange membrane.
  • the nature of the diaphragm separating the anolyte from the catholyte is not an essential characteristic of the invention. This is how any diaphragm of known type can be used, constituted by a porous material such as sintered glass, porcelain with or without conductive gel limiting the diffusion of reagents or by ion exchange membranes, preferably cation exchange membranes. .
  • the membranes can be of homogeneous or heterogeneous type and they can optionally be reinforced by a weft. Preferably used membranes which do not swell, which do not emboss and which are stable in the presence of the various constituents of the anolyte and the catholyte.
  • the anode, the cathode and the separating diaphragm are arranged in parallel planes, preferably horizontal in the case of a cathode constituted by a sheet of mercury.
  • the temperature of the electrolysis bath is generally between 0 and 30 ° C.
  • the electrolysis is carried out at controlled potential, this can be fixed approximately between -1.60 and -1.85 volts relative to a reference electrode to the calomel, preferably at -1.75 volts.
  • the theoretical amount of electricity used is 2 Faradays (or 193,000 coulombs) per mole of a product of general formula (III). Practically the amount of electricity used can be up to 20 times the theoretical amount.
  • the catholyte can be circulated for example under the action of a pump.
  • the circuit can also include ancillary devices such as temperature exchangers or expansion vessels; such an expansion vessel makes it possible in particular to supply the catholyte with a product of general formula (III) and allows also to carry out a racking for the extraction of the products of general formula (I) and / or (V).
  • the anolyte can also be subjected to circulation.
  • the catholyte circuit is similar to that of the anolyte, which makes it possible to balance the pressures on either side of the separating diaphragm.
  • spacers in the anode and cathode compartments. These spacers serve to avoid, on the one hand, the deformations of the ion exchange membrane and, on the other hand, the contacts of this membrane with the electrodes. They also serve to improve the homogeneity of concentration of the catholyte.
  • the speed of circulation of the catholyte in the cathode compartment is usually greater than 10 cm / s, preferably greater than 50 cm / s.
  • the apparent speed of the catholyte (speed in the cathode compartment assumed to be without interlayer) is usually greater than 1 cm / s, preferably greater than 10 cm / s.
  • the cell can consist simply of a container, parallelepiped or cylindrical, made of a material inert with respect to the constituents of the electrolytes.
  • This container contains the working electrode, the nature of which is the same as that defined for the first kind of cell.
  • the shape of this working electrode is adapted to the shape of the container.
  • any electrolytic cell comprising an anode and a cathode separated by one or more diaphragms ensuring ionic conductivity can be used, the arrangement of the elements not being essential for the implementation of the process.
  • Z ⁇ represents a radical of general formula (IV) in which the symbols R5 and / or R4 and R5 represent protecting groups for the hydroxy function, their replacement by atoms of depending on their nature
  • hydrogen can be carried out as follows: 1) when R4 represents a hydrogen atom and R5 represents a protecting group for the hydroxy function chosen, preferably, from the radicals, methoxymethyl, 1-ethoxy-ethyl, benzyloxymethyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, ( ⁇ -trimethylsilylethoxy) methyl or tetrahydropyrannyl , its replacement by a hydrogen atom can be carried out by treating the product of general formula (V) with a mineral acid (hydrochloric, sulfuric, hydrofluoric acid) or organic (formic, acetic, methanesulfonic, trifluoromethanesulfonic, p.toluene- sulfonic) used alone or as
  • Ar and R2 are defined as above, R6 and R7, identical or different, represent a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, or an aralkyl radical in which the alkyl part contains 1 to 4 atoms of carbon and the aryl part preferably represents a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical representing, preferably a phenyl radical optionally substituted by one or more alkoxy radicals containing 1 with 4 carbon atoms, or R5 represents an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a trihalomethyl radical such as trichloromethyl or a phenyl radical substituted by a trihalomethyl radical such as trichloromethyl and R7 represents a hydrogen atom, or else R5 and R7 together with the carbon atom to which they are linked form a cycle having 4 to 7 links, the replacement t protecting groups with hydrogen atoms,
  • R3 is defined as above and X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R3 or -O-CO-O-R3 to provide a product of general formula (I).
  • X represents a halogen atom (fluorine, chlorine) or a residue -O-R3 or -O-CO-O-R3 to provide a product of general formula (I).
  • the product of general formula (V) is treated with formic acid at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the acylation of the product of general formula (VII) by means of a product of general formula (VIII) is carried out in an inert organic solvent chosen from esters such as ethyl acetate, acetate d isopropyl or n.butyl acetate and halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane in the presence of an inorganic base such as sodium bicarbonate or organic such as triethylamine.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 and 50 ° C, preferably close to 20 ° C.
  • R2 represents an optionally substituted benzoyl radical, furoyl or thenoyl or an R3-O-CO- radical in which R3 is defined as above
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or an alkoxy radical containing 1 to 4 carbon atoms or a phenyl radical substituted by one or more radicals alkoxy containing 1 to 4 carbon atoms
  • R7 represents a hydrogen atom
  • the replacement of the protective groups by hydrogen atoms is carried out in the presence of a mineral acid (hydrochloric acid, sulfuric acid) or organic acid (acetic acid , methane-sulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, p.toluenesulfonic acid) used alone or as a mixture, operating in an organic solvent chosen from alcohols, ethers, esters, aliphatic hydrocarbons, halogenated aliphatic hydrocarbons and aromatic hydrocarbons with a temperature between -10 and 60 ° C, preferably between 15 and 30 °
  • the products of general formula (I) obtained by implementing the method according to the invention can be purified according to known methods such as crystallization or chromatography.
  • the products of general formula (I) in which Rj represents a radical of general formula (II) obtained according to the process of the present invention have remarkable biological properties
  • the products of general formula (I) in which Rj represents a radical of general formula (II) obtained according to the method of the present invention demonstrate a significant inhibitory activity of abnormal cell proliferation and have therapeutic properties allowing the treatment of patients having pathological conditions associated with abnormal cell proliferation.
  • Pathological conditions include abnormal cell proliferation of malignant or non-malignant cells of various tissues and / or organs, including, but not limited to, muscle, bone or connective tissue, skin, brain, lungs, sexual organs, the lymphatic or renal systems, the mammary or blood cells, the liver, the digestive system, the pancreas and the thyroid or adrenal glands.
  • pathological conditions can also include psoriasis, solid tumors, ovarian, breast, brain, prostate, colon, stomach, kidney or testes, Kaposi's sarcoma, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma, neuroblastoma, Wilms tumor, Hodgkin's disease, melanomas, multiple myelomas , chronic lymphocytic leukemias, acute or chronic granulocytic lymphomas.
  • the products prepared by the new process according to the invention are particularly useful for the treatment of ovarian cancer.
  • the products according to the invention can be used to prevent or delay the onset or recurrence of pathological conditions or to treat these pathological conditions.
  • the products obtained according to the process of the present invention can be administered to a patient in different forms adapted to the chosen route of administration which, preferably, is the parenteral route.
  • Parenteral administration includes intravenous, intraperitoneal, intramuscular or subcutaneous administration. More particularly preferred is intraperitoneal or intravenous administration.
  • the present invention also comprises the pharmaceutical compositions which contain at least one product of general formula (I), obtained according to the process of the present invention, in a sufficient amount suitable for use in human or veterinary therapy.
  • the compositions can be prepared according to the usual methods using one or more pharmaceutically acceptable adjuvants, carriers or excipients. Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • Suitable carriers include diluents, sterile aqueous media and various non-toxic solvents.
  • the compositions are in the form of aqueous solutions or suspensions, injectable solutions which may contain emulsifying agents, dyes, preservatives or stabilizers.
  • adjuvants or excipients can be determined by the solubility and chemical properties of the product, the particular mode of administration and good pharmaceutical practices.
  • aqueous or non-aqueous sterile solutions or suspensions are used.
  • non-aqueous solutions or suspensions natural vegetable oils such as olive oil, sesame oil or paraffin oil or injectable organic esters such as oleate can be used. 'ethyl.
  • the sterile aqueous solutions can consist of a solution of a pharmaceutically acceptable salt dissolved in water.
  • Aqueous solutions are suitable for intravenous administration as long as the pH is properly adjusted and the isotonicity is achieved, for example, by a sufficient amount of sodium chloride or glucose. Sterilization can be carried out by heating or by any other means which does not alter the composition. It is understood that all the products entering into the compositions according to the invention must be pure and non-toxic for the quantities used.
  • compositions can contain at least 0.01% of therapeutically active product.
  • the amount of active ingredient in a composition is such that a suitable dosage can be prescribed.
  • the compositions are prepared in such a way that a unit dose contains from 0.01 to 1000 mg approximately of active product for parenteral administration.
  • the therapeutic treatment can be carried out concurrently with other therapeutic treatments including antineoplastic drugs, monoclonal antibodies, immunological therapies or radiotherapies or modifiers of biological responses.
  • Response modifiers include, but are not limited to, lymphokines and cytokines such as interleukins, interferons ( ⁇ , ⁇ or ⁇ ) and TNF.
  • chemotherapeutic agents useful in the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation include, but are not limited to, alkylating agents such as nitrogen mustards such as mechloretamine, cyclophosphamide, melphalan and chlorambucil, alkyl sulfonates such as busulfan, nitrosoureas such as carmustine, lomusine, semustin and streptozocin, triazenes such as dacarbazine, antimetabolites such as folic acid analogs such as methotrexate, pyrimidine analogs such as fluorouracil and cytarabine, analogs of purines like mercaptopurine and thioguanine, natural products such as vinca alkaloids like vinblastine, vincristine and vendesine, epipodophyllotoxins like etoposide and teniposide, anti ⁇ biotics like dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, ble
  • the doses used to implement the methods according to the invention are those which allow a prophylactic treatment or a maximum therapeutic response.
  • the doses vary according to the form of administration, the particular product selected and the specific characteristics of the subject to be treated. In general, the doses are those which are therapeutically effective for the treatment of disorders due to abnormal cell proliferation.
  • the products according to the invention can be administered as often as necessary to obtain the desired therapeutic effect. Some patients may respond quickly to relatively small or low doses and may require low or no maintenance doses. Generally, low doses will be used at the start of treatment and, if necessary, increasingly large doses will be administered until an optimum effect is obtained. For other patients it may be necessary to administer maintenance doses 1 to 8 times a day, preferably 1 to 4 times, depending on the physiological needs of the patient concerned. It is also possible that for some patients it is necessary to use only one or two daily administrations.
  • the doses are generally between 0.01 and 200 mg / kg. Intraperitoneally, the doses will generally be between 0.1 and 100 mg / kg and, preferably between 0.5 and 50 mg / kg and, even more specifically between 1 and 10 mg / kg. Intravenously, the doses are generally between 0.1 and 50 mg / kg and, preferably between 0.1 and 5 mg / kg and, even more specifically between 1 and 2 mg / kg. It is understood that, in order to choose the most appropriate dosage, the route of administration, the patient's weight, his general state of health, his age and all the factors which may influence the effectiveness of the treatment must be taken into account. .
  • the cell is a 25 cm3 glass vase divided into two compartments by a cation exchange membrane
  • the cathode is a sheet of mercury whose useful surface is approximately 4 cm2
  • the anode is a platinum grid
  • the reference electrode is a saturated calomel electrode.
  • the potential of the cathode is fixed at -1.65 volts relative to the electrode of reference to the start of electrolysis, then to -1.7 volts after the passage of 15.4 coulombs then to -1.75 volts after the passage of 38.5 coulombs.
  • the solution is electrolysed for 2 hours 44 minutes, that is to say for the time necessary for the passage of 171 coulombs.
  • 100 ⁇ l of a 0.1 M methanolic solution of sodium acetate are added to partially neutralize the acidity of the medium.
  • T.butoxycarbonylamino-3 phenyl-3 hydroxy-2 propionate- (2R, 3S) acetoxy-4 benzoyloxy-2 epoxy-5 ⁇ , 20 dihydroxy-l, 10 ⁇ methylene-7 ⁇ , 8 ⁇ oxo-9 nor-19 taxene- 11 yle-13 ⁇ can be prepared as follows:
  • the aqueous phase is separated by decantation and extracted with 20 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 1.95 g of a white meringue are obtained which is purified by chromatography on 200 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 7 cm in diameter, eluting with a dichloromethane-methanol mixture ( 98-2 by volume) by collecting fractions of 30 cm3.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours. 1.57 g are thus obtained.
  • the reaction mixture is heated for 2 hours with stirring and under an argon atmosphere at a temperature in the region of 80 ° C, then cooled to a temperature in the region of 20 ° C and 30 cm 3 of distilled water added.
  • the aqueous phase is separated by decantation and then extracted with 20 cm3 of dichloromethane.
  • the combined organic phases are dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C. 2.44 g of a yellow meringue are thus obtained which is purified by chromatography on 300 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 8 cm in diameter, eluting with a dichloromethane-acetate mixture.
  • reaction mixture is cooled to a temperature in the region of -35 ° C, slowly added with 0.85 cm3 of trifluoromethanesulfonic anhydride, stirred at a temperature in the region of -5 ° C for 15 minutes and added with 10 cm3 of distilled water.
  • aqueous phase is separated by decantation and extracted with 2 times 10 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • Tert-Butoxycarbonyl-3 dimethyl-2,2 phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) acetoxy-4 benzoyloxy-2 é ⁇ oxy-5 ⁇ , 20 trihydroxy-l ⁇ , 7 ⁇ , 10 ⁇ oxo-9 taxene-11 yle -13 ⁇ can be prepared as follows: A solution of 24.35 g of tert-butoxycarbonyl-3 dimethyl-2,2-phenyl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S, 5R) acetoxy-4 benzoyloxy-2 ⁇ epoxy- 5 ⁇ , 20 oxo-9 bis- (2,2,2-trichloro-ethoxycarbonyloxy) -7 ⁇ , 10 ⁇ hydroxy-l ⁇ taxene-11 yle-13 ⁇ in a mixture of 130 cm3 of ethyl acetate and 46.5 cm3 d acetic acid is heated with stirring and under an argon atmosphere to a temperature close to 60 ° C.
  • reaction mixture is then stirred for 30 minutes at 60 ° C then cooled to a temperature in the region of 20 ° C and filtered through sintered glass lined with celite.
  • the sintered glass is washed with 100 cm 3 of a methanol-dichloromethane mixture (20-80 by volume); the filtrates are combined and then concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at a temperature in the region of 40 ° C. 500 cm3 of dichloromethane are added to the residue.
  • the organic phase is washed with twice 50 cm3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with 50 cm3 of distilled water.
  • aqueous phases obtained by decantation are combined and then extracted with 2 times 30 cm3 of dichloromethane.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure (2.7 kPa) at 40 ° C.
  • 19.7 g of a white meringue are obtained which are purified by chromatography on 800 g of silica (0.063-0.2 mm) contained in a column 10 cm in diameter, eluting with a dichloromethane-methanol gradient (from 100-0 to 97-3 by volume) by collecting 80 cm3 fractions.
  • the fractions containing only the sought product are combined and concentrated to dryness under reduced pressure (0.27 kPa) at 40 ° C for 2 hours.
  • Example 2 40 mg of the product obtained in Example 1 are dissolved in 1 cm 3 of Emulphor EL 620 and 1 cm 3 of ethanol, then the solution is diluted by adding 18 cm 3 of physiological saline.
  • composition is administered by infusion for 1 hour by introduction into physiological saline.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Procédé de préparation de taxoïdes de formule générale (I) par réduction, par voie électrochimique, d'un dérivé du taxane de formule générale (III). Les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables. Dans les formules générales (I) et (II) R représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle, alcoxyacétyle, alcoyle ou alcoycarbonyle. R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle: Ar représente un radical aryle et R2 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, furoyle ou thénoyle ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 represente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE TAXOIDES
La présente invention concerne un procédé de préparation de taxoïdes de formule générale :
Figure imgf000003_0001
OCOC 6 H 5 dans laquelle :
- Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000003_0002
ÔH dans laquelle
Ar représente un radical aryle, et R2 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, furoyle ou thénoyle, ou un radical R3-O-CO dans lequel R3 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétérocyclyle.
Plus particulièrement la présente invention concerne la préparation des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle : Ar représente un radical aryle,
R2 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, furoyle ou thénoyle, ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 représente : - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 4 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, les radicaux aryles représentés par Ar sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β- naphtyles.
De préférence, les radicaux hétérocycliques représentés par Ar sont des radicaux hétérocycliques aromatiques ayant 5 chaînons et contenant 1 ou plusieurs atomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, fluor, brome, iode) et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, aryles contenant 6 à 10 atomes de carbone, amino, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy-carbonylamino dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone, acyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylcarbamoyle dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.
Plus particulièrement encore, la présente invention concerne la préparation des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par un radical alcoyle (mêthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino), alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino) ou trifluorométhyle ou un radical fhiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3, et R2 représente un radical benzoyle ou un radical R3-O-CO- pour lequel R3 représente un radical t.butyle
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical de formule générale (II) présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.
Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par réduction électrolytique d'un produit de formule générale :
Figure imgf000005_0001
0C0C6H5 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, alcoxyacétyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone tel que méthoxyacetyle, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que méthyle ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.tel que méthoxycarbonyle et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000005_0002
0- Rt dans laquelle Ar et R2 sont définis comme précédemment, ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, pour obtenir le produit de formule générale :
Figure imgf000006_0001
OCOC g H 5 dans lesquelles Zj est défini comme précédemment suivie, si nécessaire, lorsque Zj représente un radical de formule générale (IV) du remplacement des groupements protecteurs représentés par R4 et/ou R4 et R5 par des atomes d'hydrogène, étant entendu que lorsque R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, le produit de formule générale (V) est identique au produit de formule générale (I) dans laquelle Ri représente un radical de formule générale (II).
Selon l'invention, le remplacement du groupement R-O- par un atome d'hydrogène est effectué par voie électrochimique selon la réaction suivante :
Figure imgf000006_0002
O COC 6 H 5 La réduction électrolytique à partir d'un produit de formule générale (III) est réalisée dans un électrolyseur contenant un catholyte constitué d'un électrolyte support contenant des ions cérium (Ce^+), Ca2+> Mg2+ ou NH-4+ et d'un solvant ou mélange de solvants dans lequel est dissous le produit de formule générale (III) à une concentration comprise entre 0,1 g 1 et la saturation de la solution. De préférence, lorsque R représente un radical hydroxy, l'électolyte contient des ions Ce^+, et, lorsque R représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle, l'électrolyte contient des ions NH4+- La quantité d'électricité théorique nécessaire pour effectuer la réduction d'un produit de formule générale (III) en produit de formule générale (I) est de 2 Faradays (ou 193.000 coulombs) par mole.
Préférentiellement, la réduction s'effectue dans un électrolyseur à diaphragme.
Selon un mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la réduction électrolytique est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode, un compartiment cathodique, un diaphragme séparateur, un compartiment anodique et une anode dont les caractéristiques sont les suivantes :
a) la cathode est constituée d'un matériau conducteur de l'électricité sur lequel la réduction a lieu à un potentiel supérieur à celui de la réduction du solvant ou de l'un des constituants de l'électrolyte support, ou à un potentiel tel que la réduction du solvant ou de l'un des constituants de l'électrolyte support n'est pas suffisamment importante pour gêner la réduction du produit,
b) le compartiment cathodique contient le catholyte qui est constitué d'une solution du produit de formule générale (III) dans un milieu organique ou hydroorganique et d'un électrolyte contenant des ions cérium (Ce^+) calcium ou magnésium.
c) le diaphragme séparateur est constitué d'un matériau poreux tel qu'une plaque, un manchon ou une bougie de verre fritte ou de porcelaine ou par une membrane échangeuse d'ions, de préférence une membrane échangeuse de cations,
d) le compartiment anodique contient l'anolyte constitué de préférence par le même solvant ou mélange de solvants et le même électrolyte support que celui qui est utilisé dans le compartiment cathodique. L'anolyte peut aussi être constitué d'une solution acide qui, par l'intermédiaire d'une membrane échangeuse de cations, permet de maintenir le pH dans le catholyte au cours de l'électrolyse. De préférence on utilise de l'acide chlorhydrique dilué dans du méthanol.
e) l'anode est constituée d'un matériau conducteur de l'électricité dont la nature n'est pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé.
Généralement, l'anode est constituée par un matériau conducteur de l'électricité inattaquable dans les conditions de l'électrolyse, tel que par exemple le platine poli, massif ou sur support conducteur, le graphite ou le carbone vitreux. De préférence, la cathode est constituée par une nappe de mercure. L'électrolyte support est constitué d'un sel de cérium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium tel que le chlorure de cérium, le chlorure de calcium, le chlorure de magnésium ou le chlorure d'ammonium, soluble dans le solvant ou le mélange de solvants. Généralement, on utilise des solvants protiques qui solubilisent facilement les produits de formule générale (I), (III) et (V) et qui permettent un isolement facile des produits de formule générale (I) et/ou (V). De préférence, les solvants seront choisis parmi les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le t.butanol.
Le pH doit être compatible avec la stabilité du substrat. Il est maintenu constant par migration des ions H+ de l'anolyte vers le catholyte à travers la membrane échangeuse de cations.
La nature du diaphragme séparant l'anolyte du catholyte n'est pas une caractéristique essentielle de l'invention. C'est ainsi qu'on peut utiliser tout diaphragme de type connu, constitué par un matériau poreux comme le verre fritte, la porcelaine avec ou sans gel conducteur limitant la diffusion des réactifs ou par des membranes échangeuses d'ions de préférence échangeuses de cations. Les membranes peuvent être de type homogène ou hétérogène et elles peuvent éventuellement être renforcées par une trame. De préférence sont utilisées des membranes qui ne gonflent pas, qui ne gaufrent pas et qui sont stables en présence des divers constituants de l'anolyte et du catholyte.
Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, l'anode, la cathode et le diaphragme séparateur sont disposés selon des plans parallèles de préférence horizontaux dans le cas d'une cathode constituée par une nappe de mercure.
La température du bain d'électrolyse est généralement comprise entre 0 et 30°C.
L'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé, celui-ci peut être fixé environ entre -1,60 et -1,85 volt par rapport à une électrode de référence au calomel, de préférence à -1,75 volt.
La quantité théorique d'électricité mise en oeuvre est de 2 Faradays (ou 193.000 coulombs) par mole d'un produit de formule générale (III). Pratiquement la quantité d'électricité utilisée peut êtrejusqu'à 20 fois la quantité théorique.
Le catholyte peut être mis en circulation par exemple sous l'action d'une pompe. Le circuit peut en outre comprendre des dispositifs annexes tels qu'échangeurs de température ou vases d'expansion ; un tel vase d'expansion permet en particulier d'alimenter le catholyte en produit de formule générale (III) et permet également d'effectuer un soutirage pour l'extraction des produits de formule générale (I) et/ou (V).
L'anolyte peut également être soumis à une circulation. Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, le circuit du catholyte est similaire à celui de l'anolyte, ce qui permet d'équilibrer les pressions de part et d'autre du diaphragme séparateur.
Selon un autre mode de mise en oeuvre particulier de l'invention, on dispose des intercalaires dans les compartiments anodique et cathodique. Ces intercalaires servent à éviter, d'une part, les déformations de la membrane échangeuse d'ions et, d'autre part, les contacts de cette membrane avec les électrodes. Ils servent également à améliorer l'homogénéité de concentration du catholyte.
En l'absence d'intercalaire, la vitesse de circulation du catholyte dans le compartiment cathodique est habituellement supérieure à 10 cm/s, de préférence supérieure à 50 cm/s. Lorsque l'on utilise un intercalaire, la vitesse apparente du catholyte (vitesse dans le compartiment cathodique supposé sans intercalaire) est habituellement supérieure à 1 cm/s, de préférence supérieure à 10 cm/s.
Selon un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, la cellule peut être constituée simplement d'un récipient, parallélépipédique ou cylindrique, en une matière inerte vis-à-vis des constituants des électrolytes. Ce récipient contient l'électrode de travail dont la nature est la même que celle définie pour le premier genre de cellule. La forme de cette électrode de travail est adaptée à la forme du récipient.
D'une façon générale, toute cellule électrolytique comportant une anode et une cathode séparées par un ou plusieurs diaphragmes assurant la conductibilité ionique est susceptible d'être employée, la disposition des éléments n'étant pas essentielle à la mise en oeuvre du procédé.
Les produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont séparés et purifiés par application des méthodes habituelles.
Lorsque, dans les produits de formules générales (V), Z\ représente un radical de formule générale (IV) dans laquelle les symboles R5 et/ou R4 et R5 représentent des groupements protecteurs de la fonction hydroxy, leur remplacement par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon leur nature, de la manière suivante : 1) lorsque R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi, de préférence, parmi les radicaux, méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (β-triméthylsilyléthoxy) méthyle ou tétrahydropyrannyle, son remplacement par un atome d'hydrogène peut être effectué en traitant le produit de formule générale (V) par un acide minéral (acide chlorhydrique, sulfurique, fluorhydrique) ou organique (acide formique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, p.toluène- sulfonique) utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C.
2) lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :
Figure imgf000010_0001
dans laquelle Ar et R2 sont définis comme précédemment, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R5 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R5 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R2, Rό et R7, de la manière suivante : a) lorsque R2 représente un radical t.butoxycarbonyle, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle (benzyle) ou aryle (phényle), ou bien R5 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R6 et R7 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement d'un produit de formule générale (V) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :
Figure imgf000011_0001
0C0C 6H 5 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle éventuellement, de furoyle ou de thénoyle ou d'un produit de formule générale :
R3-O-CO-X (VIII)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R3 ou -O-CO-O-R3 pour fournir un produit de formule générale (I). De préférence, le produit de formule générale (V) est traité par l'acide formique à une température voisine de 20°C.
De préférence, l'acylation du produit de formule générale (VII) au moyen d'un produit de formule générale (VIII) est effectuée dans un solvant organique inerte choisi parmi les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou l'acétate de n.butyle et les hydrocarbures aliphatiques halogènes tels que le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou organique telle que la triéthylamine. La réaction est effectuée à une température comprise entre 0 et 50°C, de préférence voisine de 20°C.
b) lorsque R2 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, furoyl ou thénoyle ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 est défini comme précédemment, R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un atome d'hydrogène, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène s'effectue en présence d'un acide minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique) ou organique (acide acétique, acide méthane-sulfonique, acide trifluorométhanesulfonique, acide p.toluènesulfonique) utilisé seul ou en mélange, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes et les hydrocarbures aromatiques à une température comprise entre -10 et 60°C, de préférence entre 15 et 30°C. L'acide peut être utilisé en quantité catalytique ou stoechiométrique. Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus selon les procédés décrits dans la demande internationale PCT WO 94/13654.
Les produits de formule générale (I) obtenus par la mise en oeuvre du procédé selon l'invention peuvent être purifiés selon les méhodes connues telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (I) dans laquelle Rj représente un radical de formule générale (II) obtenus selon le procédé de la présente invention présentent des propriétés biologiques remarquables
In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite de cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtu- bules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293. série II, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits de formule générale (I) se sont montrés au moins aussi actifs que le Taxol® et le Taxotère®.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle Rj représente un radical de formule générale (II) obtenus selon le procédé de la présente invention manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes, comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales. Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les produits préparés par le nouveau procédé selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits obtenus selon le procédé de la présente invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse.
La présente invention comprend également les compositions pharmaceu¬ tiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I), obtenu selon le procédé de la présente invention, en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les supports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants.
Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques.
Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspen- sions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de sus¬ pensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. II est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées.
Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeuti- quement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale.
Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anti¬ corps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleu- kines, les interférons (α, β ou δ) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des anti¬ biotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomy- cine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'amino- glutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroïdes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particu¬ lier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutique ent efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeu- tique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relative- mem >rtes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si néces¬ saire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiolo¬ giques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières.
Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
On procède à la réduction électrolytique du t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 diihydroxy-l,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 dans une cellule d'électrolyse possédant les caractéristiques suivantes :
- la cellule est un vase de verre de 25 cm3 divisé en deux compartiments par une membrane échangeuse de cations, - la cathode est une nappe de mercure dont la surface utile est d'environ 4 cm2,
- l'anode est une grille de platine,
- l'électrode de référence est une électrode au calomel saturée.
Dans le compartiment cathodique, on introduit 10 cm3 d'une solution contenant :
- t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-l,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α 31,6 mg
- chlorure de cérium 0.033M - méthanol q.s.p. 10 cm3
Dans le compartiment anodique, on introduit 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 M dans du méthanol.
Après désaération de la solution pendant 10 minutes par barbotage d'un courant d'argon, qui est maintenu pendant toute la durée de l'électrolyse, le potentiel de la cathode est fixé à -1,65 volt par rapport à l'électrode de référence au début de l'électrolyse, puis à -1,7 volt après le passage de 15,4 coulombs puis à -1,75 volt après le passage de 38,5 coulombs.
On électrolyse la solution pendant 2 heures 44 minutes c'est-à-dire pendant le temps nécessaire au passage de 171 coulombs. A l'électrolysat, on ajoute 100 μl d'une solution méthanolique 0,1 M d'acétate de sodium pour neutraliser partiellement l'acidité du milieu.
Après élimination du solvant sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, on reprend le résidu par 10 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 d'eau permutée. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 10 cm3 d'une solution aqueuse 0,1M de tampon phosphate de sodium pH=7 puis séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite à une température inférieure à 35°C, on obtient 25,4 mg d'un produit brut qui est purifié par chromatographie préparative en couche mince (0,25 mm) sur 4 plaques de silice (kieselgel 60 F 254 ; Merck) en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétonitrile- méthanol (85-11-4 en volumes).
On obtient, par élution de la zone correspondant au produit principal par un mélange dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes) puis évaporation du solvant sous pression réduite, avec un rendement de 48 %, 15,0 mg de t.butoxycarbonyl- amino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy- 5β,20 hydroxy-lβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α dont les caractéristiques sont les suivantes :
- spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300MHz ; CDCI3 ; température : 333°K ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,23 (s, 3H : CH^ enlό ou 17) ; 1,26 (s, 3H : -CH3 en 16 ou 17) ; 1,34 [s, 9H : -C(CH3_)3] ; de 1,35 à 1,50 (mt, 1H : -H en 7) ; 1,63 [dd, J = 7,5 et 5,5, 1H -(CH)-H du cyclopropane] ; 1,73 (s, 3H : -CH3 en 18) ; 1,84 (s, 1H : -OH en 1) ; 2,11 [d large, J = 17,5, 1H : -(CH)-H en 6] ; 2,19 [dd, J = 10,5 et 5,5, 1H : -(CH)-H du cyclopropane] ; 2,25 [dd, J = 16 et 9, 1H : -(CH)-H en 14] ; de 2,35 à 2,50 (mt, 2H : - (CH)-H en 6 et -(CH)-H en 14] ; 2,36 (s, 3H : -COCH3) ; 3,27 (mf, 1H : -OH en 2') ; 3,43 [d large, J = 17, 1H : -(CH)-H en 10] ; 3,71 (d, J = 17, 1H -(CH)-H en 10] ; 3,99 (d, , = 7, 1H : -H en 3) ; 4,08 et 4,32 (2d, J = 8, 1H chacun : >CU2 en 20) ; 4,33 (d, J.= 7, 1H : -H en 3) ; 4,61 (s large, 1H : -H en 2') ; 4,74 (d large, J = 4,5, lH_en 5) ; 5,27 (d large, J = 10, 1H : -H en 3') ; 5,37 (d, J = 10, 1H : -CONH-) ; 5,71 (d, J = 7, 1H : -H en 2) ; 6,18 (t large, J = 9, 1H : -H en 13) ; de 7,3 à 7,50 (mt, 5H -C^s en 3') ; 7,51 [t, J = 7,5, 2H : -OCOC6H5 (-H en 3 et -H en 5)] ; 7,61 [t, J = 7,5, 1H : - OCOC6H5 (-H en 4)] ; 8,15 [d, J = 7,5 : 2H : -OCOC6H5 (-H en 2 et -H en 6)].
Le t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-l,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 2,01 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α dans 20 cm3 d'acide formique est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20°C puis concentrée à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C. La meringue obtenue est dissoute dans 100 cm3 de dichlorométhane et la solution obtenue est additionnée de 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase aqueuse est séparée par décantation et extraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,95 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatogra hie sur 200 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 7 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) en recueillant des fractions de 30 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 1,57 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ.lOβ méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
A une solution de 400 mg d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13α dans 1 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 60 mg d'hydrogénocarbonate de sodium puis goutte à goutte, à une température voisine de 20°C, une solution de 0,16 g de dicarbonate de di.tert-butyle dans 1 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 64 heures à une température voisine de 20°C puis additionnée d'un mélange de 5 cm3 d'eau distillée et de 10 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 3 fois 2 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 317 mg d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 30 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes) en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 161 mg de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate- (2R.3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes :
- pouvoir rotatoire :
Figure imgf000018_0001
= . 17° (c = 0,482 ; méthanol)
- spectre de RMN (400 MHz ; CDCI3 ; température de 323 K ; δ en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,21 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ; 1,28 (s, 3H : -CH3 16 ou 17) ;
1,34 [s, 9H : -C(CH3)3] ; de 1,30 à 1,50 (mt, IH : -H_7) ; 1,80 et 2,36 (2mt, IH chacun : -CH - du cyclopropane) ; 1,88 (s, 3H : -CH3 18) ; 2,13 [mt, IH : -(CH)-H 6] ; 2,26 [dd, IH, J = 15 et 8,5 : -(CH)-H 14] ; 2,35 (s, 3H : -COCH3) ; de 2,35 à 2,50 [mt, 2H : -(CH) -H 14 et -(CH)-H 6] ; 3,21 (d, IH, J = 4 : -OH 2') ; 4,08 [d, IH, J = 8 : -(CH)-H 20] ; 4,16 (d, IH, J = 7 : -H 3) ; 4,18 (s, IH, -OH 10) ; 4,31 [d, IH, J = 8 : -(CH)-H 20] : 4,61 (dd, IH, J = 4 et 2 : -H 2') ; 4,74 (d, IH, J = 4 : -H 5) ; 5,00 (s, IH : -H 10) ; 5,26 (dd, IH, J = 9 et 2 : -H 3') ; 5,33 (d, IH, J = 9 : -NH 3') ; 5,69 (d, IH, J = 7 : -H 2) ; 6,29 (d, IH, J = 8,5 : -H 13) ; de 7,30 à 7,50 [mt, 5H : -C6H5 en 3' (-H 2 à -H 6)] ; 7,51 [t, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 3 et H 5)] ; 7,60 [t, IH, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 4)] ; 8,14 [d, 2H, J = 7,5 : -OCOC6H5 (-H 2 et H 6)]. Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13oc peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 2,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 trifluorométhanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α dans 25 cm3 d'acétonitrile anhydre et 3 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 2,5 g d'azoture de sodium. Le mélange réactiormel est chauffé pendant 2 heures sous agitation et sous atmosphère d'argon à une température voisine de 80°C, puis refroidi à une température voisine de 20°C et additionné de 30 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée par décantation puis extraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 2,44 g d'une meringue jaune que l'on purifie par chromatographie sur 300 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 8 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 47 à 70 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 2,01 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine- carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β méthylène-7β,8β oxo-9 nor-19 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 trifluoro- méthanesulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante :
A une solution de 2,86 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 trihy- droxy-lβ,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α dans 29 cm3 de dichlorométhane anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,955 cm3 de pyridine et 50 mg de tamis moléculaire 4À activé en poudre. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de -35°C, additionné lentement de 0,85 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique, agité à une température voisine de -5°C pendant 15 minutes et additionné de 10 cm3 d'eau distillée. Après filtration sur verre fritte garni de célite et rinçage du verre fritte par 3 fois 10 cm3 d'un mélange méthanol- dichlorométhane (10-90 en volumes), la phase aqueuse est séparée par décantation et extraite par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 3,87 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 400 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 10 cm de diamètre en éluant avec un gradient de dichlorométhane-acétate d'éthyle (de 97,5-2,5 à 90-10 en volumes) en recueillant des fractions de 80 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 3,0 g de tert- butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 dihydroxy-lβ,10β oxo-9 trifluorométhane- sulfonyloxy-7β taxène-11 yle-13α sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2 éρoxy-5β,20 trihydroxy-lβ,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13α peut être préparé de la manière suivante : Une solution de 24,35 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β hydroxy-lβ taxène-11 yle-13α dans un mélange de 130 cm3 d'acétate d'éthyle et de 46,5 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température voisine de 60°C puis additionnée de 40 g de zinc en poudre. Le mélange réactiormel est ensuite agité pendant 30 minutes à 60°C puis refroidi à une température voisine de 20°C et filtré sur verre fritte garni de célite. Le verre fritte est lavé par 100 cm3 d'un mélange méthanol-dichlorométhane (20-80 en volumes) ; les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à une température voisine de 40°C. Le résidu est additionné de 500 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium puis par 50 cm3 d'eau distillée. Les phases aqueuses obtenues par décantation sont réunies puis extraites par 2 fois 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40°C. On obtient 19,7 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 800 g de silice (0,063- 0,2 mm) contenus dans une colonne de 10 cm de diamètre en éluant avec un gradient dichlorométhane-méthanol (de 100-0 à 97-3 en volumes) en recueillant des fractions de 80 cm3. Les fractions ne contenant que le produit cherché sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40°C pendant 2 heures. On obtient ainsi 16,53 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidine- carboxylate-5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α éρoxy-5β,20 trihydroxy- lβ,7β,10β oxo-9 taxène-11 yle-13 sous forme d'une meringue blanche.
Le tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S.5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2α époxy-5β,20 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy)-7β,10β hydroxy- lβ taxène-11 yle-13α peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande internationale PCT WO 9209589.
EXEMPLE 2
On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol, puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique.
La composition est administrée par perfusion pendant 1 heure par introduction dans du sérum physiologique.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Nouveau procédé de préparation des taxoïdes de formule générale
Figure imgf000022_0001
OCOC 6H 5 dans laquelle : - R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000022_0002
dans laquelle
Ar représente un radical aryle, et
R2 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, furoyle ou thénoyle ou un radical R3-O-CO dans lequel R3 représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, bicycloalcoyle, phényle ou hétéro- cyclyle, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction électrolytique d'un produit de formule générale :
Figure imgf000022_0003
OCOC6H 5 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, alcoxyacétyle dont la partie alcoxy contient 1 à 4 atomes de carbone, alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxycarbonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et Z\ représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale :
Figure imgf000023_0001
0 - " R 5 dans laquelle Ar et R2 sont définis comme précédemment et , ou bien R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, ou bien R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons pour obtenir un produit de formule générale :
Figure imgf000023_0002
0C0C 6H 5 dans laquelle Zi est défini comme précédemment, puis remplace, si nécessaire, lorsque Zi représente un radical de formule générale (IV), les groupements protecteurs représentés par R5 et/ou R4 et R5 par des atomes d'hydrogène, étant entendu que lorsque R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène, le produit de formule générale (V) est identique au produit de formule générale (I) dans laquelle Ri représente un radical de formule générale (II).
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'électrolyte est constitué d'un sel de cérium (Ce3+), de calcium, de magnésium ou d'ammonium soluble dans le solvant ou dans le mélange hydroorganique.
3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le sel est le chlorure.
4 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que, lorsque dans la formule générale (III) R représente un atome d'hydrogène, l'électrolyte contient un sel de cérium.
5 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que, lorsque dans la formule générale (III) R représente un radical acétyle ou alcoxyacétyle, l'électrolyte contient un sel d'ammonium. 6 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les alcools aliphatiques et le mélange hydroorganique est un mélange alcool-eau.
7 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le solvant est le méthanol.
8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée dans un électrolyseur comportant une cathode de mercure.
9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée de préférence dans un électrolyseur à diaphragme. 10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le diaphragme est constitué par un matériau poreux ou par une membrane échangeuse de cations.
11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 10 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée à potentiel contrôlé.
12 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, lorsque dans le produit de formule générale (V), Zi représente un radical de formule générale (IV) dans laquelle les symboles R5 et/ou R4 et R5 représentent des groupements protecteurs de la fonction hydroxy, leur remplacement par des atomes d'hydrogène est effectué, selon leur nature, de la manière suivante :
1) lorsque R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi, de préférence, parmi les radicaux, méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, triméthylsilyle, triéthylsilyle, (β-triméthylsilyléthoxy) méthyle ou tétrahydropyrannyle, son remplacement par un atome d'hydrogène peut être effectué en traitant le produit de formule générale (V) par un acide minéral choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique, fluorhydrique ou organique choisi parmi les acides formique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, p.toluène-sulfonique utilisé seul ou en mélange en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques halogènes, les hydrocarbures aromatiques ou les nitriles à une température comprise entre -10 et 60°C.
2) lorsque R4 et R5 forment ensemble un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons et plus particulièrement un cycle oxazolidine de formule générale :
Figure imgf000025_0001
dans laquelle Ar et R2 sont définis comme précédemment, Rg et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aralcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone et la partie aryle représente, de préférence, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle représentant, de préférence un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R5 représente un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle tel que trichlorométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien R5 et R7 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant 4 à 7 chaînons, le remplacement des groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène peut être effectué, selon les significations de R2, R et R7, de la manière suivante : a) lorsque R2 représente un radical t.butoxycarbonyle, Rfr et R7, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou un radical aralcoyle ou aryle, ou bien R5 représente un radical trihalométhyle ou un radical phényle substitué par un radical trihalométhyle et R7 représente un atome d'hydrogène, ou bien Rg et R7 forment ensemble un cycle ayant de 4 à 7 chaînons, le traitement d'un produit de formule générale (V) par un acide minéral ou organique éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool conduit au produit de formule générale :
Figure imgf000025_0002
0C0C6H 5 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, qui est acylé au moyen de chlorure de benzoyle éventuellement substitué, de furoyle ou de thénoyleou d'un produit de formule générale :
R3-O-CO-X (VIII)
dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R3 ou -O-CO-O-R3.
13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un taxoïde tel que défini dans la revendication 1 pour lequel R représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente un radical aryle, R2 représente un radical benzoyle éventuellement substitué, furoyle ou thénoyle ou un radical R3-O-CO- dans lequel R3 représente :
- un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de fluor ou de chlore et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phenylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone,
- un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et alcoxy contenant 1 à
4 atomes de carbone,
- ou un radical hétérocyclyle azoté saturé contenant 4 à 6 chaînons éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone.
14 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 pour la préparation d'un taxoïde tel que défini dans la revendication 1 pour lequel Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical de formule générale (II) dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 13 et Ar représente xm radical phényle ou a- ou β-naphtyle ou xm radical hétérocyclique aromatique ayant 5 chaînons et contenant 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre éventuellement substitué par xm ou plusiexirs substituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoyl¬ amino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoyloxy-carbonyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou α- ou β-naphtyles.
15 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12 pour la préparation d'xin taxoïde tel que défini dans la revendication 1 pour lequel Ri représente xm atome d'hydrogène ou xm radical de formule générale (II) dans laquelle Ar représente xm radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou de chlore ou par xm radical alcoyle, alcoxy, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino ou trifluorométhyle ou un radical thiényl-2 ou thiényl-3 ou furyl-2 ou furyl-3 et R2 représente xm radical benzoyle ou un radical R3-O-CO- pour lequel R3 représente xm radical t.butyle.
16 - Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'au moins un dérivé selon le procédé de l'une des revendications 1 à 12 poxir lequel Ri représente un radical de formule générale (II) à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables.
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