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WO1996000733A1 - Analogues stables, non hydrolysables, de diphosphates ou triphosphates et leurs procedes de preparation - Google Patents

Analogues stables, non hydrolysables, de diphosphates ou triphosphates et leurs procedes de preparation Download PDF

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Publication number
WO1996000733A1
WO1996000733A1 PCT/FR1995/000871 FR9500871W WO9600733A1 WO 1996000733 A1 WO1996000733 A1 WO 1996000733A1 FR 9500871 W FR9500871 W FR 9500871W WO 9600733 A1 WO9600733 A1 WO 9600733A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
benzyl
compound
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/FR1995/000871
Other languages
English (en)
Inventor
Luc Lebeau
Charles Mioskowski
Mourad Saady
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National De La Recherche Scientifique filed Critical Centre National De La Recherche Scientifique
Publication of WO1996000733A1 publication Critical patent/WO1996000733A1/fr

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    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Definitions

  • the present invention relates to stable, non-hydrolyzable analogs of diphosphates and triphosphates, which can be used in particular as intermediates for the preparation of biologically active molecules or as biologically active molecules.
  • ATP adenosine triphosphate
  • ADP adenosine diphosphate
  • ATP is the main connecting link between two major sets of enzyme-catalyzed reactions in cells.
  • One of these sets conserves chemical energy from the environment by causing phosphorylation of energy-poor ADP, energy-rich ATP.
  • the other set uses the energy of ATP to perform the biosynthesis of cellular components from simple precursors, to do mechanical work necessary for contraction and locomotion, or to perform osmotic work of membrane transport.
  • These sets of enzyme catalyzed reactions are almost identical in all living species.
  • ATP or ADP can be used in many techniques, for example to immobilize, orient or transport molecules of biological interest.
  • the present invention specifically relates to stable analogues of diphosphates and triphosphates, capable of being coupled to biological molecules for various applications in fields such as pharmacy, medicine, monitoring therapeutic treatments, etc.
  • the stable, non-hydrolyzable analog of diphosphate or triphosphate corresponds to the formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 which may be the same or different, represent an alkyl group, an alkyl group substituted by one or more halogen atoms, a hydrocarbon group having one or more ethylenic bonds, an aralkyl group, an aryl group, a benzyl group unsubstituted or substituted by an alkyl group, a group derived from nucleoside or a group derived from a biomolecule;
  • - R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a hydrocarbon group comprising one or more ethylenic bonds, an aralkyl group, an aryl group, a quaternary ammonium group, a metal of formula M 1 / v in which M represents the metal and v is the valency state of metal M, a derivative group, of a nucleoside or a group derived from a biomolecule;
  • - X 1 and X 2 which may be identical or different, represent CH 2 , CHF, CF 2 , CCI 2 , CHCl or NR 6 with R 6 representing a hydrogen atom, or an alkyl, aryl or aralkyl group;
  • - X 3 represents O, S, or NH;
  • - n is equal to 0 or 1;
  • POP bonds of diphophates and triphosphates are replaced by bonds of the P-CH 2 -P, PN (R 6 ) -P, P-CF 2 -P, P-CCl 2 -P, P-CHCl type.
  • -P or P-CHF-P which are much more stable and non-hydrolyzable, and can preserve the ability of the triphosphate or diphosphate to combine with biological molecules or with other compounds for the desired applications.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 can be linear or branched groups having from 1 to 10 carbon atoms, for example methyl, ethyl groups.
  • the hydrocarbon groups comprising one or more ethylenic bonds capable of being used in formula (I), may be linear or branched and preferably contain 2 to 10 carbon atoms.
  • the aryl part can be derived from aromatic hydrocarbons such as benzene, naphthalene, anthracene, etc.
  • the alkyl part generally has from 1 to 3 carbon atoms.
  • aryl and aralkyl groups of this type mention may be made of phenyl and benzyl groups and groups of formula
  • benzyl group When a benzyl group is used, it can be substituted on its alkyl or phenyl part by an alkyl group, preferably comprising 1 to 6 carbon atoms.
  • the quaternary ammonium groups which can be used in the invention can be derived from an optionally cyclic tertiary amine or correspond to the formula NR 4 with R representing an alkyl or aryl group, the R being able to be different and two R being able to form together a saturated ring or aromatic.
  • quaternary ammonium groups which can be used, mention may be made of groups derived from 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane and quinuclidine. It can also be the NH 4 + group .
  • metal of formula M 1 / v ' M can represent different metals, in particular an alkali metal such as Na or K.
  • nucleoside In the case of a group derived from a nucleoside, it may be a nucleoside formed from ribose or deoxyribose, with the various pyrimidine or purine bases. Generally, this nucleoside-derived group is joined to the phosphate group via the primary alcohol function of ribose or deoxyribose. Furthermore, these nucleoside-derived groups may contain substituents, in particular on purine or pyrimidine bases, to give them, for example, pharmaceutical properties.
  • R 1 and / or R 5 can also represent a group derived from a biomolecule.
  • Biomolecule means any molecule with biological activity. Examples of such molecules include:
  • lipids phospholipids, fatty acids, prostaglandins, prostacyclins, leukotrienes, steroids ]. and derivatives,
  • very interesting analogs are those in which X 3 represents 0 and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 all represent the same hydrocarbon group, for example an aralkyl group , such as the benzyl group.
  • Such analogs are useful as intermediates, for subsequent reactions such as coupling with various derivatives of nucleosides or biomolecules.
  • X 1 and X 2 represent N (R 6 ), the two R 6 preferably form a hydrocarbon chain of 2 to 7 carbon atoms which includes a phenyl ring.
  • hydrocarbon chains of this type mention may be made of those of formula - (CH 2 ) 2 - or
  • X 1 is advantageously NH or N-benzyl
  • R 1 , R 2 , and R 4 are allyl or benzyl groups and R 5 is the benzyl group.
  • R 1 and R 2 are advantageously ethyl groups, R 4 is the methyl group and R 5 is the benzyl group or a hydrogen atom.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a quaternary ammonium group, a metal of formula M 1 / v in which M represents the metal and v is the valence state of the metal, an alkyl group, an alkyl group substituted by one or more halogen atoms, a hydrocarbon group having one or more ethylenic bonds, an aralkyl group, an aryl group or an unsubstituted or substituted benzyl group by an alkyl group, a group derived from nucleoside or a group derived from a biomolecule;
  • R 5 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a hydrocarbon group comprising one or more ethylenic bonds, an aralkyl group, an aryl group, a quaternary ammonium group, a metal of formula M 1 / v in which M represents the metal and v is the valency state of metal M, a derivative group, of a nucleoside or a group derived from a biomolecule;
  • - X 1 and X 2 which may be identical or different, represent NR 6 with R 6 representing a hydrogen atom, or an alkyl, aryl or aralkyl group;
  • - X 3 represents O, S, or NH
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is a hydrogen atom, an ammonium group, a metal of formula M 1 / v in which M represents the metal and v is the valence state of the metal, and that at least one of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is different from a hydrogen atom, a quaternary ammonium group, and a metal of formula M 1 / v in which M represents the metal and v is the valence state of the metal.
  • the subject of the invention is also methods of preparing diphosphate and triphosphate analogues of formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 which may be the same or different, represent an alkyl group, an alkyl group substituted by one or more halogen atoms, a hydrocarbon group comprising one or more ethylene bonds, an aralkyl group , an aryl group, a group derived from nucleoside or a group derived from a biomolecule;
  • - R 5 represents an alkyl group, a hydrocarbon group comprising one or more ethylenic bonds, an aralkyl group except the benzyl group, or benzyl substituted by an alkyl group, an aryl group, a group derived from a nucleoside or a group derived from d 'a biomolecule;
  • - X 1 and X 2 which may be identical or different, represent CH 2 , CHF, CF 2 , CCI 2 , CHCl or NR 6 with R 6 representing a hydrogen atom, or an alkyl, aryl or aralkyl group;
  • - n is equal to 0 or 1 and - when n is equal to 1 with X 1 and X 2 representing both NR 6 , the two R 6 can together form a hydrocarbon chain R9 of 2 to 7 carbon atoms, which can have one or more substituents chosen from alkyl and / or aryl groups, or include an optionally substituted phenyl ring.
  • this method comprises the following steps:
  • R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 independently represent an alkyl group, an alkyl group substituted by one or more halogen atoms, a hydrocarbon group comprising one or more ethylene bonds, an aralkyl group or an aryl group, X 1 , X 2 and n are as defined above, and Bn is a benzyl or benzyl group substituted by an alkyl group, R ' 2 and R' 4 being identical when R ' 1 is a benzyl group or benzyl substituted with an alkyl group,
  • R ' 1 , R' 2 , R ' 3 and R' 4 independently represent an alkyl group, an alkyl group substituted by one or more halogen atoms, a hydrocarbon group comprising one or more ethylenic bonds, an aralkyl group or an aryl group, X 1 , X 2 and n are as defined above, and Me is a methyl group, R ' 2 and R' 4 being identical when R ' 1 is a methyl group,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently represent an alkyl group, an alkyl group substituted by one or more halogen atoms, a hydrocarbon group comprising one or more ethylenic bonds, an aralkyl group, an aryl group, a group derived from nucleoside or a group derived from a biomolecule.
  • - R 5 represents an alkyl group, a hydrocarbon group comprising one or more ethylenic bonds, an aralkyl group except the benzyl group or benzyl substituted by an alkyl group, an aryl group, or a group derived from a nucleoside or a group derived from d 'a biomolecule;
  • - X 1 and X 2 which may be identical or different, represent CH 2 , CHF, CF 2 , CCl 2 , CHCl or NR 6 with R 6 representing a hydrogen atom, or an alkyl, aryl or aralkyl group;
  • - X 3 represents S or NH
  • - n is equal to 0 or 1.
  • R 2 , R 3 and R 4 represent H, a metal of formula M 1 / v with M being the metal and v the valence of this metal, or a quaternary ammonium group
  • R 1 is identical to R 2 , R 3 and R 4 or is a group derived from nucleoside or a biomolecule
  • X 1 , X 2 and n have the meanings given in claim 1
  • R 5 represents a group derived from nucleoside or a biomolecule, by reacting a compound of formula:
  • R 1 represents H or has the meaning given in claim 1
  • R 2 , R 3 , R 4 , X 1 , X 2 and n have the meanings given in claim 1 with a compound of formula R ' 5 OH in which R ' 5 is the group R 5 or a precursor thereof, and then eliminating the groups R 2 , R 3 , R 4 and optionally R 1 to replace them with H, M 1 / v or a quaternary ammonium group .
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 complete deprotection is carried out, for example hydrolysis in basic medium or catalytic hydrogenation when the groups to be eliminated are benzyl groups.
  • step b) of the methods described above that is to say when it is desired to carry out the deprotection of a single group, with a high yield, various techniques can be used. depending on the nature of the group to be replaced.
  • this monodeprotection can be accomplished using a stoichiometric amount of tertiary amine, preferably DABCO (1,4-diazabicyclo [2 , 2,2] octane) or quinuclidine, in toluene at reflux for a few hours.
  • DABCO 1,4-diazabicyclo [2 , 2,2] octane
  • quinuclidine quinuclidine
  • this monodeprotection can be accomplished by using potassium cyanide in dimethylformamide DMF at 70 ° C for a few hours.
  • the salt obtained can also be the subject of an ion exchange as described above.
  • a selective monodeprotection can be carried out under the same conditions as above provided that R ′ 3 is different from R ′ 1 , R ′ 2 , R ' 4 and R' 5 , for example R ' 3 being a benzyl or methyl group.
  • the starting materials used in the methods of the invention which contain a benzyl, substituted benzyl or methyl group can be easily prepared by the Michaelis Arbuzov reaction when X 1 and X 2 both represent CH 2 .
  • R 3 is as defined in claim 1 and X is a halogen atom, with two equivalents of a benzyl phosphite of formula:
  • Bn is benzyl or substituted benzyl and R ' 2 is as defined in claim 19.
  • R ' 3 is as defined in claim 1 with an equivalent of a benzyl phosphite of the formula: R
  • R ' 1 and R' 2 are as defined in claims 20 and 21, and Bn is a benzyl or substituted benzyl group to obtain a compound of formula: and
  • R ' 4 is as defined in claims 20 and 21, Bn is a benzyl or substituted benzyl group and Me is a methyl group.
  • R ' 1 and R' 2 are as defined in claim 18 and X is a halogen atom, with a benzyl phosphite of formula:
  • Bn is benzyl or substituted benzyl and R ' 4 is as defined in claim 18.
  • Arbuzov for preparing the starting materials used in the processes of the invention also constitutes an important innovation for obtaining analogues protected by various groups. With such analogues, it is then possible to carry out several successive functionalizations by renewing the steps of monodeprotections and of reaction of the deprotected function.
  • the starting materials used for these Michaelis Arbuzov reactions can be prepared by conventional methods.
  • bis- (halomethylene) phosphinate can be prepared according to the methods described by Ivanov et al in Zh. Obshch. Khim., 1967 37 (8), p. 1856-1862, and by Frank et al in Can. J. Chem., 1966, 44, p. 2593-2596.
  • Mixed phosphite can be prepared by successive reactions of different alcohols R ' 1 OH, R' 2 OH, and benzyl alcohol BnOH, in the presence of a base, on PCI 3 .
  • the Arbuzov reaction is carried out at a temperature of 140 ° C., under low pressure, for example under 4 mm of mercury.
  • the reaction medium is further subjected to violent stirring to continuously remove the benzyl halide formed.
  • the starting product obtained by this reaction necessarily has the same hydrocarbon-based alkyl groups comprising one or more ethylenic, aralkyl or aryl bonds in the positions R ' 2 and R' 4 of formula (I).
  • the diamine used as the starting material in this reaction can be synthesized by conventional methods such as those described by Carpino in J. Org. Chem., 1986, 51, p. 4768-4779.
  • the first reaction corresponds to a diphosphorylation of the diamine and this reaction can be carried out in the presence of two equivalents of triethylamine.
  • This reaction is very rapid and allows the diphosphoramide to be obtained with a high yield.
  • the diphosphoramide is then cyclized with a dichlorophosphite in the presence of triethylamine and 4-dimethylaminopyridine, in an appropriate organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • oxidation of the cyclized product can then be carried out with 4-chloroperbenzoic acid.
  • a triphosphate analog of formula (I) is obtained in which X 1 and X 2 are groups NR 6 and R 1 , R 2 , R 3 R 4 and R 5 are alkyl or benzyl groups.
  • a monodeprotection of this analog can be carried out selectively on one of the two hexocyclic phosphoramides or on that included in the cycle provided that the group of phosphoramide included in the cycle is different from the other two.
  • monodeprotection can be carried out using a tertiary amine.
  • the group located on the phosphorus of the cycle must be different from the groups located on the exocyclic phosphors.
  • R ' 1 , R' 2 , R ' 3 , and R' 4 are independently alkyl, aryl or aralkyl groups, or hydrocarbon groups having one or more ethylenic bonds.
  • the diphosphate analog used in this process can be prepared from the corresponding imidodiphosphate in which OH is replaced by Cl, by reaction with oxalyl chloride.
  • reaction leading to the imido-methylene triphosphate analog can be carried out by reaction of the lithiated anion (n-BuLi) of
  • the product obtained by this reaction is a triphosphate analog in which all of the positions R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are occupied by hydrocarbon groups.
  • the deprotections can be selective when the hydrocarbon groups attached to the phosphorus atoms of the two ends are different from the hydrocarbon group attached to the central phosphorus atom and they can be carried out by the same methods.
  • complete deprotection is carried out by catalytic hydrogenation when all of these groups are benzyl.
  • the starting materials for the preparation of diphosphates of formula (I) in which X 1 is a methylene group can also be prepared by a process which consists in reacting a chlorophosphate of formula:
  • R ' 1 , R' 2 , R ' 4 and R' 5 are aralkyl groups, alkyl groups, hydrocarbon groups having one or more ethylenic bonds or aryl groups.
  • the starting materials of the diphosphate analogs of formula (I) in which X 1 is the NH group can be prepared by a process which consists in reacting the trichloro- [(dichlorophosphoryl) imido] phosphorane of formula:
  • the precursor pentachloride can be prepared by the method described by Emsley et al in J. Chem. Soc. A., 1971, p. 2873.
  • B is an optionally substituted pyrimidine or purine base
  • P 1 and P 2 are protective groups or hydrogen atoms and P 3 is a protective group, and then remove the protective group (s) if necessary (s).
  • Example 1 Preparation of tribenzylmethylene methylene bis phosphonate. (compound n ° 1).
  • the excess hydride is hydrolyzed by adding a saturated aqueous NH4Cl solution and the mixture is extracted twice with ethyl acetate. After drying and evaporation of the organic phases, the residue is purified by chromatography on a silica column (ethyl acetate / hexane: 80/20 to 100/0); 20 g of a colorless oil are thus obtained, which corresponds to a yield of 76%.
  • reaction mixture is chromatographed on a silica column (Et 2 O / ethyl acetate / Ethanol: from 100/0/0 to 0/80/20); 15.8 g of compound 4 are thus obtained in the form of a colorless oil (yield of 71%).
  • Rf 0.5 (CH 2 Cl 2 / MeOH: 95/5).
  • Rf 0.5 (CH 2 Cl 2 / MeOH: 65/35).
  • Example 7 Preparation of benzyl (dibenzylphosphonomethyl) (chloromethyl) phosphinate.
  • Example 4b The tribenzylphosphite obtained in Example 4b) is reacted with the benzyl bis (chl (romethylene) phosphinate obtained in Example 4a), under vacuum, at 140 ° C. under 14 mm of mercury, and compound No. 7 is thus obtained with a yield of 20%.
  • This yield could be increased by using less phosphite.
  • This compound is prepared from compound No. 10 by carrying out deprotection with DABCO (1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane.
  • Example 12 Preparation of benzyl (dibenzyl phosphonomethyl) (benzyl hydrogenophosphonomethyl) phosphinate (compound No. 12).
  • Example 13 Preparation of (dibenzylphosphonomethyl) (benzyl potassium phosphonomethyl) ⁇ - (tert-butyl) -benzyl phosphinate (compound no. 13).
  • Example 14 Preparation of benzyl (dibenzyl phosphonomethyl) (benzyl methyl phosphonomethyl) phosphinate (compound No. 14).
  • This compound can also be prepared from compound No. 12.
  • Example 18 Preparation of (5'- ⁇ , ⁇ : ⁇ , ⁇ -dimethylene) triphosphate) adenosine (compound No. 18).
  • Example 21 a The same procedure is followed as in Example 21 a) to prepare this compound from the dibenzylchlorophosphate obtained in Example 9a) and from ⁇ , ⁇ '-o-xylenediamine obtained previously; thus obtaining (N, N'-dibenzylphosphinyl) g, g'-o-xylenediamine with a yield of 96%.
  • Example No. 21 a The same procedure is followed as in Example No. 21 a) to prepare this compound from benzyldichlorophosphite and from the (N, N'-dibenzylphosphinyl) ⁇ , ⁇ '-o-xylenediamine obtained previously. This gives (cyclo N, N'-benzylphosphityl) (N, N'-dibenzylphosphinyl) ⁇ , ⁇ '-o-xylenediamine with a yield of 45%.
  • Rf 0.5 (AcOEt / hexane: 70/30).
  • Rf 0.5 (AcOEt / hexane: 80/20).
  • This compound is prepared by following the same procedure as in Example 22 from (cyclo N, N'-methylphosphityl) (N, N'-dibenzylphosphinyl) -o-xylene diamine using as methyldichlorophosphite as phosphorylating agent place of benzyldichlorophosphite.
  • the phosphite formed is then oxidized according to the process which led to compound no. 21.
  • Compound no. 23 is thus obtained with a yield of 40%.
  • Example 24 Preparation of (N, N'-benzyl methyl phosphinyl) (cyclo N, N'-benzyl phosphinyl) ⁇ , ⁇ '-o-xylene diamine (compound No. 24).
  • Example 21a The same procedure is followed as in Example 21a) to prepare this compound from ⁇ , ⁇ '-o-xylenediamine obtained in Example 22b) and benzyl methyl chlorophosphate prepared in Example
  • Example 25 Preparation of (N-benzyl methyl phosphinyl) (cyclo N, N'-benzyl phosphinyl ⁇ , ⁇ '-o-xylene diamine) N'-benzyl hydrogenophosphate (compound No. 25).
  • Example 26 Preparation of (N-benzyl methyl phosphinyl) (N'-dibenzyl phosphinyl) (cyclo N, N'-benzyl phosphinyl) ⁇ , ⁇ '-o-xylene diamine (compound No. 26) ..
  • Example 14 The procedure of Example 14 is followed from compound No. 12 to prepare compound No. 26 from compound No. 25 using benzyl alcohol instead of methyl alcohol. Compound No. 26 is thus obtained with a yield of 60%.
  • Example 25 The procedure of Example 25 is followed to prepare compound No. 27 from compound No. 26. The yield is 88%.
  • phosphinyl (cyclo-N, N'-benzyl phosphinyl- ⁇ , ⁇ '-o-xylenediamine) (N'benzyl phosphinyl)] - purine-9H (compound no. 29).
  • Rf 0.5 (Et 2 O / hexane: 80/20).
  • Rf 0.5 (ACOEt / hexane: 85/15).
  • This compound is obtained in the same way as compound 34, from 2 ′, 3′-O-benzylidene-N 3 - benzyl-N 2 - (N, N-dimethylformamidine) guanosine and from compound 2 (yield : 67%).
  • Compound 37 is obtained from 36 in the same way as 35 from 34 (yield: 63%).
  • compound 2 is prepared from compound 9 as follows:
  • Example 40 Preparation of tribenzyl methyl methylene bis phosphonate (compound No. 1). ,

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Abstract

L'invention concerne des analogues stables, non hydrolysables, de diphosphates ou triphosphates et leurs procédés de préparation. Ces analogues répondent à la formule (I) dans laquelle R?1, R2, R3, R4 et R5¿ sont un groupe hydrocarboné, un groupe aryle, un groupe ammonium quaternaire ou un ion métallique, R5 pouvant représenter de plus un dérivé de nucléoside, X1 et X2 sont CH¿2?, CHF, CF2, CC12, CHC1 ou NR?6¿ et n=0 ou 1. Ces analogues sont utilisables en pharmacie, en biologie et pour des suivis thérapeutiques.

Description

Analogues stables, non hydrolysables, de diphosphates ou triphosphates et leurs procédés de préparation
La présente invention concerne des analogues stables, non hydrolysables de diphosphates et de triphosphates, utilisables en particulier comme intermédiaires pour la préparation de molécules biologiquement actives ou comme molécules biologiquement actives.
De nombreuses molécules biologiquement actives présentent des motifs di et triphosphates dont la stabilité chimique est faible compte tenu de la facilité avec laquelle l'enchaînement pyrophosphate est hydrolyse.Aussi, des analogues stables de ces molécules seraient d'un grand intérêt dans divers domaines tels que la pharmacie, la biologie et le suivi thérapeutique.
En effet, les cellules vivantes captent, stockent, et transportent de l'énergie sous forme chimique, 'essentiellement sous forme d'adénosine triphosphate (ATP). L'ATP peut transmettre son énergie à certaines autres molécules et libérer ainsi son groupement phosphate terminal ; la molécule d'ATP riche en énergie devient alors de l'adénosine diphosphate (ADP) dont l'énergie a diminué, mais qui peut regagner un groupe phosphate pour redevenir de l'ATP grâce à un apport d'énergie solaire dans les cellules photosynthétiques, ou d'énergie chimique dans les cellules animales.
L'ATP est le principal chaînon de connexion entre deux grands ensembles de réactions catalysées par des enzymes dans les cellules. L'un de ces ensembles conserve l'énergie chimique provenant de l'environnement en provoquant la phosphorylation d'ADP pauvre en énergie, en ATP riche en énergie. L'autre ensemble utilise l'énergie de l'ATP pour effectuer la biosynthèse des composants cellulaires à partir de précurseurs simples, pour faire un travail mécanique nécessaire à la contraction et la locomotion, ou pour effectuer un travail osmotique de transport membranaire. Ces ensembles de réactions catalysées par des enzymes sont pratiquement identiques chez toutes les espèces vivantes.
Aussi, on peut faire appel à l'ATP ou à l'ADP dans de nombreuses techniques, par exemple pour immobiliser, orienter ou transporter des molécules ayant un intérêt biologique.
Cependant, ces techniques sont limitées en raison de la faible stabilité chimique de l'ATP et de l'ADP. Il serait donc d'un grand intérêt de disposer d'analogues de l'ATP ou de l'ADP, non hydrolysables pour remplir ces fonctions.
La présente invention a précisément pour objet des analogues stables de diphosphates et triphosphates, capables d'être couplés à des molécules biologiques en vue de diverses applications dans des domaines tels que la pharmacie, la médecine, le suivi des traitements thérapeutiques etc.
Selon l'invention, l'analogue stable non hydrolysable de diphosphate ou de triphosphate répond à la formule :
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :
- R1, R2, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe benzyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle, un groupe dérivé de nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe ammonium quaternaire, un métal de formule M1/v dans laquelle M représente le métal et v est l'état de valence du métal M, un groupe dérivé, d'un nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ; - X1 et X2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent CH2, CHF, CF2, CCI2, CHCl ou NR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle ; - X3 représente O, S, ou NH ;
- n est égal à 0 ou 1 ; et
- lorsque n est égal à 1 avec X1 et X2 représentant tous les deux NR6, les deux R6 peuvent former ensemble une chaîne hydrocarbonée R9 de 2 à 7 atomes de carbone, qui peut comporter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle et/ou aryle, ou inclure un noyau phényle éventuellement substitué, à condition que l'un au moins des R1 et R5 soit un groupe benzyle et que X1 ne représente pas CH2, CHF, CF2, CCI2 ou CHCl lorsque n = 0 et R5 représente autre chose qu'un groupe dérivé de nucleoside ou d'une biomolécule. Dans ces analogues, les liaisons P-O-P des diphophates et triphosphates sont remplacées par des liaisons du type P-CH2-P, P-N(R6)-P, P-CF2-P, P-CCl2-P, P-CHCl-P ou P-CHF-P qui sont beaucoup plus stables et non hydrolysables, et peuvent préserver l'aptitude du triphosphate ou diphosphate à se combiner à des molécules biologiques ou à d'autres composés en vue des applications recherchées.
Dans la formule I donnée ci-dessus, les groupes alkyle susceptibles d'être utilisés pour R1,
R2, R3,R4, R5 et R6 peuvent être des groupes linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple des groupes méthyle, éthyle.
Les groupes hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques susceptibles d'être utilisés dans la formule (I), peuvent être linéaires ou ramifiés et comportent de préférence 2 à 10 atomes de carbone.
A titre d'exemple d'un tel groupe, on peut citer le groupe allyle.
Dans le cas où l'on utilise des groupes aralkyle ou aryle pour R1, R2, R3,R4, R5 et/ou R6, la partie aryle peut être dérivée d'hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le naphtalène, l'anthracène, etc. Dans le cas des groupes aralkyle, la partie alkyle a généralement de 1 à 3 atomes de carbone. A titre d'exemple de groupes aryle et aralkyle ce type, on peut citer les groupes phényle et benzyle et les groupes de formule
Figure imgf000007_0001
dans laquelle n=1 ou 2 et R est un groupe alkyle, les 2 R pouvant être différents quand n=2.
Lorsque qu'on utilise un groupe benzyle, celui-ci peut être substitué sur sa partie alkyle ou phényle par un groupe alkyle, comprenant de préférence 1 à 6 atomes de carbone.
Les groupes ammonium quaternaire utilisables dans l'invention pouvant être dérivés d'une aminé tertiaire éventuellement cyclique ou répondre à la formule NR4 avec R représentant un groupe alkyle ou aryle, les R pouvant être différents et deux R pouvant former ensemble un cycle saturé ou aromatique.
A titre d'exemple de groupes ammonium quaternaire susceptibles d'être utilisés, on peut citer les groupes dérivés du 1,4-diazabicyclo [2,2,2] octane et de la quinuclidine. Il peut s'agir également du groupe NH4 +.
Dans le métal de formule M1/v' M peut représenter différents métaux, en particulier un métal alcalin tel que Na ou K.
Dans le cas d'un groupe dérivé d'un nucleoside, il peut s'agir d'un nucleoside formé à partir du ribose ou du désoxyribose, avec les diverses bases pyrimidiques ou puriques. Généralement, ce groupe dérivé de nucleoside est réuni au groupe phosphate par l'intermédiaire de la fonction alcool primaire du ribose ou du désoxyribose. Par ailleurs, ces groupes dérivés de nucleoside peuvent comporter des substituants, en particulier sur les bases puriques ou pyrimidiques, pour leur conférer par exemple des propriétés pharmaceutiques.
R1 et/ou R5 peuvent aussi représenter un groupe dérivé d'une biomolécule. On entend par biomolécule toute molécule à activité biologique. A titre d'exemple de telles molécules, on peut citer :
- les lipides (phospholipide, acides gras, prostaglandines, prostacyclines, leucotriènes, stéroïdes...) et dérivés,
les polysaccharides et dérivés (inositols, aminosucres...),
- les hormones et dérivés,
- les drogues et subtances à activité thérapeutique, naturelles ou de synthèse,
- les aminoacides et les peptides,
- les vitamines, et
- les sondes (radiomarquées, fluorescentes, photoactivables, etc).
Selon un premier mode de réalisation de l'invention, les analogues sont des analogues de triphosphate, et dans ce cas n=1.
Dans ce premier mode de réalisation de l'invention, des analogues très intéressants sont ceux dans lesquels X3 représente 0 et R1, R2, R3, R4 et R5 représentent tous le même groupe hydrocarboné, par exemple un groupe aralkyle, tel que le groupe benzyle. De tels analogues sont utiles comme produits intermédiaires, en vue de réactions ultérieures telles qu'un couplage avec divers dérivés de nucleosides ou de biomolécules.
Lorsque dans ces analogues, X1 et X2 représentent N(R6), les deux R6 forment de préférence une chaîne hydrocarbonée de 2 à 7 atomes de carbone qui inclut un noyau phényle.
A titre d'exemple de chaînes hydrocarbonées de ce type, on peut citer celles de formule -(CH2)2- ou
Figure imgf000009_0001
Selon un second mode de réalisation de l'invention, les analogues sont des analogues de diphosphates, et, dans ce cas, n=0.
Dans ce cas, X1 est avantageusement NH ou N-benzyle, R1, R2, et R4 sont des groupes allyle ou benzyle et R5 est le groupe benzyle.
Lorsque X1 est CF2, R1 et R2 sont avantageusement des groupes éthyle, R4 est le groupe méthyle et R5 est le groupe benzyle ou un atome d'hydrogène.
D'autres analogues intéressants sont ceux de formule :
Figure imgf000009_0002
dans laquelle :
- R1, R2, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe ammonium quaternaire, un métal de formule M1/v dans laquelle M représente le métal et v est l'état de valence du métal, un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle ou un groupe benzyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle, un groupe dérivé de nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe ammonium quaternaire, un métal de formule M1/v dans laquelle M représente le métal et v est l'état de valence du métal M, un groupe dérivé, d'un nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ;
- X1 et X2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent NR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle ;
- X3 représente O, S, ou NH ; et
- n est égal à 1 ; à condition que l'un au moins des R1, R2, R3 et R4 soit un atome d'hydrogène, un groupe ammonium, un métal de formule M1/v dans laquelle M représente le métal et v est l'état de valence du métal, et que l'un au moins des R1, R2, R3 et R4 soit différent d'un atome d'hydrogène, d'un groupe ammonium quaternaire, et d'un métal de formule M1/v dans laquelle M représente le métal et v est l'état de valence du métal.
L'invention a également pour objet des procédés de préparation d'analogues de diphosphate et de triphosphate de formule :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle :
- R1, R2, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe dérivé de nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ; - R5 représente un groupe alkyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle sauf le groupe benzyle, ou benzyle substitué par un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe dérivé d'un nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ;
- X1 et X2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent CH2, CHF, CF2, CCI2, CHCl ou NR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle ;
- n est égal à 0 ou 1 et - lorsque n est égal à 1 avec X1 et X2 représentant tous les deux NR6, les deux R6 peuvent former ensemble une chaîne hydrocarbonée R9 de 2 à 7 atomes de carbone, qui peut comporter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyles, et/ou aryle, ou inclure un noyau phényle éventuellement substitué. Selon un premier mode de réalisation de ce procédé, celui-ci comprend les étapes suivantes :
a) préparer un composé de formule :
Figure imgf000012_0001
dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 représentent indépendamment un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle ou un groupe aryle, X1, X2 et n sont tels que définis ci-dessus, et Bn est un groupe benzyle ou benzyle substitué par un groupe alkyle, R'2 et R'4 étant identiques lorsque R'1 est un groupe benzyle ou benzyle substitué par un groupe alkyle,
b) soumettre le composé obtenu en a) à une monodéprotection pour remplacer le groupe Bn par H, M1/v avec M étant un métal et v étant la valence de ce métal, ou un groupe ammonium quaternaire,
c) faire réagir le composé obtenu en b) avec un alcool de formule R5OH dans laquelle R5 a la signification donnée ci-dessus, et
d) lorsque R1, R2, R3 et/ou R4 doivent être différents de R'1, R'2, R'3 et R'4, effectuer de nouveau les réactions des étapes b) et c) pour remplacer R'1, R'2, R'3 et/ou R'4 par les R1, R2, R3 et/ou R4 voulus.
Selon un second mode de réalisation de ce procédé, celui-ci comprend les étapes suivantes : a) préparer un composé de formule :
Figure imgf000013_0001
dans laquelle :
- R'1, R'2, R'3 et R'4, représentent indépendamment un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle ou un groupe aryle, X1, X2 et n sont tels que définis ci-dessus, et Me est un groupe méthyle, R'2 et R'4 étant identiques lorsque R'1 est un groupe méthyle,
b) soumettre le composé obtenu en a) à une monodéprotection pour remplacer le groupe Me par H,
M1/v avec M représentant un métal et v étant la valence de ce métal,
c) faire réagir le composé obtenu en b) avec un alcool de formule R5OH dans laquelle R5 à la signification donnée ci-dessus, et
d) lorsque R1, R2, R3 et/ou R4 doivent être différents de R'1, R'2, R'3 et R'4, effectuer de nouveau les réactions des étapes b) et c) pour remplacer R'1, R'2, R'3 et/ou R'4 par les R1, R2, R3 et/ou R4 voulus.
On peut aussi préparer des analogues de diphosphate ou de triphosphate de formule :
Figure imgf000014_0001
dans laquelle :
- R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe dérivé de nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule. - R5 représente un groupe alkyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle sauf le groupe benzyle ou benzyle substitué par un groupe alkyle, un groupe aryle, ou un groupe dérivé d'un nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ;
- X1 et X2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent CH2, CHF, CF2, CCl2, CHCl ou NR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle ;
- X3 représente S ou NH,
- n est égal à 0 ou 1. par des procédés analogues à partir des composés de départ utilisés ci-dessus, comportant un groupe benzyle, benzyle substitué ou méthyle, en effectuant ensuite les étapes suivantes : b) soumettre le composé obtenu en a) à une monodéprotection pour remplacer le groupe Bn (ou Me) par H, M1/v avec M étant un métal et v étant la valence de ce métal, ou un groupe ammonium quaternaire,
c) faire réagir le composé obtenu en b) avec un composé de formule R5X3H pour remplacer OH par X3R5, X3 et R5 ayant les significations données ci- dessus, et
d) lorsque R1, R2, R3 et/ou R4 doivent être différents de R'1, R'2, R'3 et R'4, effectuer de nouveau les réactions des étapes b) et c) pour remplacer R'1, R'2, R'3 et/ou R'4 par les R1, R2, R3 et/ou R4 voulus.
Les procédés décrits ci-dessus sont très intéressants car ils permettent de réaliser aisément des analogues de diphosphates ou triphosphates comportant les groupements voulus aux emplacements voulus.
En effet, les procédés comportent trois étapes essentielles qui sont :
a) la préparation d'un analogue dont toutes les fonctions acide sont protégées.
b) la monodéprotection régiosélective de l'une de ces fonctions qui est protégée par un groupe méthyle ou benzyle, et
c) la réaction de la fonction acide déprotégée avec un réactif approprié pour l'introduction d'un nouveau groupe, notamment d'une biomolécule ou d'un nucleoside.
Ainsi, en partant d'un produit de départ qui comporte un groupe benzyle ou méthyle, on peut obtenir aisément une monodéprotection régiosélective et quantitative, ce qui permet d'effectuer ensuite sur le monoacide ou le sel correspondant obtenu en b) les réactions nécessaires pour introduire le groupe voulu à l'endroit voulu, alors que tous les autres esters phosphoriques de l'analogue sont préservés.
Ce point constitue une innovation importante et la possibilité de préparer des analogues de polyphosphates sous forme de monoacides ou de sels correspondants autorise des transformations qui ne sont pas possibles, ou beaucoup plus difficiles, avec la même molécule dans sa forme totalement hydrolysée (R1 à R5 = H). De plus, l'estérification de ces monoacides ou des sels correspondants peut être réalisée directement avec un alcool R5OH, via une réaction de Mitsunobu (ou toute autre méthode appropriée) sans qu'il soit nécessaire de procéder à une activation préalable de l'alcool.
Ces possibilités de monodéprotections régiosélectives et successives, suivies de fonctionnalisations sont très intéressantes pour obtenir divers composés très difficiles ou impossibles à obtenir jusqu'à présent.
Selon l'invention, on peut aussi préparer un analogue de diphosphate ou triphosphate de formule :
Figure imgf000016_0001
dans laquelle R2, R3 et R4 représentent H, un métal de formule M1/v avec M étant le métal et v la valence de ce métal, ou un groupe ammonium quaternaire, R1 est identique à R2, R3 et R4 ou est un groupe dérivé de nucleoside ou d'une biomolécule, X1, X2 et n ont les significations données dans la revendication 1, et R5 représente un groupe dérivé de nucleoside ou d'une biomolécule, en faisant réagir un composé de formule:
Figure imgf000017_0001
dans laquelle R1 représente H ou a la signification donnée dans la revendication 1, R2, R3, R4, X1, X2 et n ont les significations données dans la revendication 1 avec un composé de formule R'5OH dans laquelle R'5 est le groupe R5 ou un précurseur de celui-ci, et en éliminant ensuite les groupes R2, R3, R4 et éventuellement R1 pour les remplacer par H, M1/v ou un groupe ammonium quaternaire.
Pour cette élimination complète des groupes
R1, R2, R3 et R4, on réalise une déprotection totale, par exemple une hydrolyse en milieu basique ou une hydrogénation catalytique lorsque les groupes à éliminer sont des groupes benzyliques.
Dans le cas de la monodéprotection sélective de l'étape b) des procédés décrits ci-dessus, c'est-à-dire lorsqu'on veut réaliser la déprotection d'un seul groupement, avec un haut rendement, on peut utiliser diverses techniques selon la nature du groupement à remplacer.
Ainsi, dans le cas où ce groupement est un groupement aralkyle tel que le groupe benzyle ou un groupe benzyle substitué, cette monodéprotection peut être accomplie en utilisant une quantité stoechiométrique d'aminé tertiaire, de préférence le DABCO (1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane) ou la quinuclidine, dans le toluène au reflux pendant quelques heures. Le sel d'ammonium quaternaire obtenu peut faire ensuite l'objet d'une protonation ou d'un échange de cations à l'aide d'une résinn. Lorsque le groupement à remplacer est un groupe alkyle tel que le groupe méthyle, cette monodéprotection peut être accomplie en utilisant le cyanure de potassium dans le diméthylformamide DMF à 70°C pendant quelques heures. Le sel obtenu peut également faire l'objet d'un échange d'ions comme il est décrit ci-dessus.
Dans le cas d'une déprotection sélective portant sur le groupe R'3 de l'atome de phosphore central, une monodéprotection sélective peut être réalisée dans les mêmes conditions que précédemment à condition que R'3 soit différent de R'1, R'2, R'4 et R'5, par exemple R'3 étant un groupe benzyle ou méthyle.
Les produits de départ utilisés dans les procédés de l'invention qui comportent un groupe benzyle, benzyle substitué ou méthyle, peuvent être préparés aisément par la réaction de Michaelis Arbuzov lorsque X1 et X2 représentent tous deux CH2.
Lorsque R1 et R2 sont identiques, on prépare le composé de formule :
Figure imgf000018_0001
par réaction d'un bis-(halométhylène) phosphinate de formule :
Figure imgf000018_0002
dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 et X est un atome d'halogène, avec deux équivalents d'un phosphite de benzyle de formule :
Figure imgf000019_0001
dans laquelle Bn est le groupe benzyle ou benzyle substitué et R'2 est tel que défini dans la revendication 19.
Dans le cas où on veut introduire un groupe Me au lieu de Bn, on prépare ce composé en effectuant les étapes successives suivantes :
a) faire réagir un bis-(halométhylène) phosphinate de formule :
Figure imgf000019_0002
dans laquelle R'3 est tel que défini dans la revendication 1 avec un équivalent d'un phosphite de benzyle de formule : R
Figure imgf000019_0003
dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis dans les revendications 20 et 21 , et Bn est un groupe benzyle ou benzyle substitué pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000020_0001
et
b) faire réagir le composé ainsi obtenu avec un équivalent d'un phosphite de benzyle de formule :
Figure imgf000020_0002
dans laquelle R'4 est tel que défini dans les revendications 20 et 21, Bn est un groupe benzyle ou benzyle substitué et Me est un groupe méthyle.
Lorsque n est égal à 0 et X1 représente CH2, on peut aussi utiliser la réaction de Michalis Arbuzov pour préparer le produit de départ de formule :
Figure imgf000020_0003
par réaction d'un halométhylènephosphonate de formule :
Figure imgf000020_0004
dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis dans la revendication 18 et X est un atome d'halogène, avec un phosphite de benzyle de formule :
Figure imgf000021_0001
dans laquelle Bn est le groupe benzyle ou benzyle substitué et R'4 est tel que défini dans la revendication 18.
Dans le cas où Bn est remplacé par Me dans le produit de départ, on utilise pour cette réaction un phosphite de benzyle de formule :
Figure imgf000021_0002
L'utilisation de la réaction de Michaelis-
Arbuzov pour préparer les produits de départ utilisés dans les procédés de l'invention, constitue également une innovation importante pour obtenir des analogues protégés par divers groupements. Avec de tels analogues, on peut ensuite effectuer plusieurs fonctionnalisations successives en renouvelant les étapes de monodéprotections et de réaction de la fonction déprotégée.
Les produits de départ utilisés pour ces réactions de Michaelis Arbuzov peuvent être préparés par des procédés classiques.
Ainsi, le bis-(halométhylène)phosphinate peut être préparé selon les méthodes décrites par Ivanov et al dans Zh. Obshch. Khim., 1967 37(8), p. 1856-1862, et par Frank et al dans Can. J. Chem., 1966, 44, p. 2593-2596.
Le phosphite mixte peut être préparé par réactions successives de différents alcools R'1OH, R'2OH, et l'alcool benzylique BnOH, en présence d'une base, sur PCI3. Généralement, la réaction d'Arbuzov est réalisée à une température de 140°C, sous basses pression, par exemple sous 4mm de mercure. De préférence, on soumet de plus le milieu réactionnel à une agitation violente pour éliminer en continu l'halogénure de benzyle formé.
Lorsque n = 1 et X1 = X2 = CH2, le produit de départ obtenu par cette réaction comporte obligatoirement les mêmes groupes alkyle hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, aralkyle ou aryle dans les positions R'2 et R'4 de la formule (I).
Aussi, lorsque l'on veut obtenir un produit de départ dans lequel R4 et R5 sont différents, on effectue la synthèse en 2 temps suivant 2 réactions d'Arbuzov successivement avec 2 phosphites adéquats :
Figure imgf000022_0001
Pour préparer le produit de départ de formule
Figure imgf000023_0001
dans laquelle les deux R6 forment une chaîne hydrocarbonée R9 telle que définie ci-dessus, on peut effectuer les étapes suivantes : a) faire réagir deux chlorophosphates de formules :
Figure imgf000023_0002
avec une diamine de formule :
H2N-R9-NH2 dans lesquelles R'1, R'2, et R'4 sont tels que définis dans la revendication 18, et R9 a la signification donnée ci-dessus pour former un bis-phophoramide,
b) cycliser le bis phosphoramide ainsi obtenu sur un dichlorophosphite de formule :
CI2P-OR'3 dans laquelle R'3 est tel que défini dans la revendication 18, et
c) oxyder le produit cyclisé ainsi obtenu. Le produit de départ avec Me au lieu de Bn peut être préparé de la même façon en utilisant dans la première étape :
Figure imgf000024_0001
Lorsqu'on utilise pour cette préparation deux chlorophosphates différents, on fait réagir ceuxci successivement avec la diamine.
Par ailleurs, on peut dans ce procédé réaliser les étapes de monodéprotection des R'1, R'2, R'4 et R'5 et leur remplacement par les R1, R2, R4 et R5 voulus, avant les étapes b) et c) de cyclisation et d'oxydation.
La diamine utilisée comme produit de départ dans cette réaction peut être synthétisée par des procédés classiques tels que ceux décrits par Carpino dans J. Org. Chem., 1986, 51, p. 4768-4779.
Dans ce procédé, la première réaction correspond à une diphosphorylation de la diamine et cette réaction peut être effectuée en présence de deux équivalents de triéthylamine. Cette réaction est très rapide et elle permet d'obtenir le diphosphoramide avec un rendement élevé. On cyclise ensuite le diphosphoramide avec un dichlorophosphite en présence de triéthylamine et de 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant organique approprié tel que le tétrahydrofurane.
L'oxydation du produit cyclisé peut être effectuée ensuite avec l'acide 4-chloroperbenzoïque. Après cette réaction, on obtient un analogue de triphosphate de formule (I) dans laquelle X1 et X2 sont des groupes NR6 et R1, R2, R3 R4 et R5 sont des groupes alkyle ou benzyle. Une monodéprotection de cet analogue peut être réalisée sélectivement sur l'un des deux phosphoramides hexocycliques ou sur celui inclus dans le cycle à condition que le groupe du phosphoramide inclus dans le cycle soit différent des deux autres. Comme on l'a vu auparavant, dans le cas où les groupes à remplacer par un atome d'hydrogène sont des groupes benzyliques, la monodéprotection peut être réalisée à l'aide d'une aminé tertiaire.
Lorsque ces groupes sont des groupes méthyle, on peut réaliser la monodéprotection sélective à l'aide de cyanure de potassium dans le diméthylformamide comme il a été décrit plus haut.
Lorsqu'on veut réaliser une déprotection sélective du phosphore inclus dans le cycle, on utilise les mêmes modes de déprotection.
Dans tous les cas, il faut que le groupe situé sur le phosphore du cycle soit différent des groupes situés sur les phosphores exocycliques.
On peut encore réaliser une déprotection totale par hydrogénation catalytique comme on l'a vu précédemment.
Pour préparer un analogue de triphosphate dans lequel X1 et X2 sont respectivement les groupes CH2 et NR6, on peut utiliser pour la préparation du composé de formule :
Figure imgf000025_0001
un procédé qui consiste à faire réagir un méthyl phosphonate de formule :
Figure imgf000026_0001
avec un analogue de diphosphate de formule :
Figure imgf000026_0002
O
dans lesquelles R'1, R'2, R'3, et R'4 sont indépendamment des groupes alkyle, aryle ou aralkyle, ou des groupes hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques.
L'analogue de diphosphate utilisé dans ce procédé peut être préparé à partir de l'imidodiphosphate correspondant dans lequel OH est remplacé par Cl, par réaction avec le chlorure d'oxalyle.
La réaction conduisant à l'analogue de triphosphate imido-méthylène peut être effectuée par réaction de l'anion lithié (n-BuLi) de
Figure imgf000026_0003
sur le chlorure de l'imidodiphosphate décrit précédemment.
Le produit obtenu par cette réaction est un analogue de triphosphate dans lequel toutes les positions R1, R2, R3, R4 et R5 sont occupées par des groupes hydrocarbonés.
Aussi, on peut réaliser une monodéprotection sélective pour éliminer certains de ces groupes hydrocarbonés et les remplacer par un atome d'hydrogène ou réaliser une déprotection totale pour remplacer tous ces groupes hydrocarbonés par des atomes d'hydrogène.
Comme précédemment, les déprotections peuvent être sélectives lorsque les groupes hydrocarbonés fixés sur les atomes de phosphore des deux extrémités sont différents du groupe hydrocarboné fixé sur l'atome de phosphore central et elles peuvent être réalisées par les mêmes procédés. Lorsqu'on veut remplacer tous les groupes hydrocarbonés par des atomes d'hydrogène, on réalise une déprotection totale par hydrogénation catalytique lorsque tous ces groupements sont benzyliques.
Les produits de départ pour la préparation de diphosphates de formule (I) dans laquelle X1 est un groupe méthylène peuvent aussi être préparés par un procédé qui consiste à faire réagir un chlorophosphate de formule :
Figure imgf000027_0001
OR
avec un méthylphosphonate de formule :
Figure imgf000027_0002
dans lesquelles R'1, R'2, R'4 et R'5 sont des groupes aralkyle, des groupes alkyle, des groupes hydrocarbonés comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques ou des groupe aryle.
Les produits de départ des analogues de diphosphates de formule (I) dans laquelle X1 est le groupe NH peuvent être préparés par un procédé qui consiste à faire réagir le trichloro- [(dichlorophosphoryl)imido] phosphorane de formule :
Figure imgf000028_0001
avec un composé de formule BnOH dans laquelle Bn est tel que défini ci-dessus.
Le pentachlorure précurseur peut être préparé par la méthode décrite par Emsley et al dans J. Chem. Soc. A., 1971, p. 2873.
Dans le cas des analogues de diphosphates dans lesquels X1 représente le groupe NR6, on peut préparer ceux-ci par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000028_0002
avec un alcool de formule R'1OH.
Dans les deux cas, on peut réaliser ensuite une monodéprotection ou une déprotection totale du composé obtenu par les techniques décrites précédemment pour remplacer si nécessaire les R'1 par les groupes R1, R2, R3 et R4 voulus.
Pour préparer les analogues de diphosphates et triphosphates de formule (I) dans lesquels R5 représente un groupe dérivé de nucleoside, on peut faire réagir un composé de formule :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle R1, R2, R3, R4, X1, X2 et n ont les significations données ci-dessus avec un nucleoside de formule :
Figure imgf000029_0002
dans lesquelles B est une base pyrimidique ou purique éventuellement substituée, P1 et P2 sont des groupes protecteurs ou des atomes d'hydrogène et P3 est un groupe protecteur, et à éliminer ensuite si nécessaire le(s) groupe(s) protecteur(s).
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples qui suivent donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif.
Exemple 1 : Préparation du tribenzylméthyl méthylène bis phosphonate. (composé n° 1).
Figure imgf000029_0003
0 a) Préparation du dibenzylméthyl phosphonate de formule
Figure imgf000030_0001
A une suspension de 4,57g (114, 4mmol,
1,2éq.) de NaH (60% dans l'huile) dans 300mml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre à -15°C, on ajoute goutte à goutte 25g (95,3mmol, léq) de dibenzylhydrogénophosphite dissous dans 50ml de THF anhydre. On agite le milieu à la température ambiante pendant une demi heure et on le refroidit à -40°C avant d'y ajouter goutte à goutte 7,2ml d'iodométhane (114,4mmol, 1,2éq). Au bout d'un quart d'heure, on réchauffe la solution à la température ambiante et on agite encore pendant une heure. On hydrolyse l'excès d'hydrure par addition d'une solution aqueuse saturée en NH4CI et on extrait le mélange deux fois à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation des phases organiques, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (acétate d'éthyle/hexane : 80/20 à 100/0); on obtient ainsi 20g d'une huile incolore, ce qui correspond à un rendement de 76%.
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5(AcOEt).
RMN1H: (CDCl3)200 MHz
δ(ppm) :7, 36-7, 30 (m, 10H, protons aromatiques); 5,01 (partie AB, syst. ABX, JAB=11,8 Hz, JAX=8,9Hz, JBX=8,5Hz, vA=5,06, vB=4,95, 4H, Ha); 1,46(d,2JH-P=17, 6Hz,3H, Hf).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz δ (ppm) :136,03(d, 3JC-P=4, 65Hz, 1Cb);
135,93 (d,3JCP=5,7Hz, 1Cb); 128, 06 (4Cd); 127,75 (2Ce); 127,33 (4Cc); 66,57 et 66,45 (2Ca); 11, 07 (d, 1JC-P=147,2Hz,Cf).
RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 81, 015MHz
δ (ppm) :32,39 (s).
IR (pur, film)cm-1:
3064; 3032; 2891; 1497; 1456; 1311; 1244. b) Préparation du benzylméthylchlorophosphate de formule :
Figure imgf000031_0001
A une solution de 5g (26,86mmol, léq), de benzylméthylhydrogénophosphite de formule :
Figure imgf000031_0002
, dans 100ml de CCI4 anhydre, refroidie à -15°C, on ajoute goutte à goutte 6,47ml (80,58mmol, 3éq) de chlorure de sulfuryle. Après 15min, on réchauffe le mélange réactionnel. à la température ambiante et on l'agite encore pendant 10min. Après évaporation sous vide du solvant, on reprend le résidu avec deux fois 20ml de toluène anhydre, ce qui donne 5,92g d'une huile incolore qui peut être utilisée sans aucune purification (rendement de 100%).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,8 (Et2O).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz
δ (ppm) :7,51-7,27 (m, 5H, protons aromatiques); 5, 21 (partie AB, syst. ABX, JAB =11, 4HZ, JAX=9,1Hz, JBX=9Hz, vA=5,26, vB=5, 17, 2H, Ha); 3,89(d, 3JH-P=13,8Hz, 3H, Hf).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δ (ppm) :134,23(d, 3JC-P=7, 9Hz, 1Cb);
128,97 (2Cd); 128,64 (1Ce) 128, 14 (2Cc); 71, 04 (d, 2JC-P=6, 9 Hz, 1Ca); 55,46 (d, 2JC-P=6, 9Hz, 1Cf).
c) Préparation du tribenzylméthylméthylène bis phosphonate.
A une solution de 10g (36,2mmol, 2éq) du dibenzylméthylphosphonate préparé en a), dans 150ml de THF anhydre, refroidie à -78°C, on ajoute goutte à goutte 22,62ml de n-butyllithium (solution à 1,6mol/l) dans l'hexane, (36,2mmol, 2éq.). On agite le mélange pendant 15min à -78°C et une coloration jaune apparaît. A -78°C on ajoute rapidement 4g (18,lmmol, léq.) du benzylméthylchlorophosphate préparé en b), en solution dans 30ml de THF anhydre. Après une demi heure à -78°C, on neutralise le mélange réactionnel par addition d'une solution aqueuse saturée en NH4CI, puis on extrait la phase organique deux fois avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage, évaporation sous vide des phases organiques et chromatographie du résidu (acétate d'éthyle/hexane : 70/30), on obtient 5,41g du composé n° 1 sous la forme d'une huile incolore (rendement 65%).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM :
Rf = 0,3 (AcOEt).
RMN1H : (CDCI3) 200 MHz
δ (ppm) : 7,35-7,27 (m, 15H, protons aromatiques); 5,19-4,96 (m, 6H, Ha Ha' et Ha"); 3,68 (d, 3JH-P=11,4. Hz, 3H, Hf); 2,50 (t, 2 JH-P=21, 1 Hz, 2H, Hg).
RMN 13C: (CDCI3) 50 MHz
δ (ppm): 136,07 (d, 3JC-P=6,5 Hz, 1Cb, 1Cb', 1Cb"); 128,58 (2CC, 2Cd',2Cd"); 128,45 (1Ce, 1Ce,, 1Ce" ,); 128,09 (2CC, 2CC', 2CC"); 68,21 (d, 2JC- P=5,5 Hz, 1Ca et 1Ca'); 68,16 (d, 2JC-P=6,6Ηz, 1Ca"); 52,98 (d, 2JC-P=6,5 Hz, 1Cf); 25,82 (t, 1JC-P=136 Hz, 1Cg).
RMN 31P: (CDCI3/H3PO4) 81,015 MHz
δ (ppm): 21,43 (s) et 20,19 (s).
SM: (lC/CH4)
m/z:461 (MH+).
IR (pur, film) cm-1
3090; 3030; 2955; 2890; 1497; 1465; 1380; 1250; 1180; 1010.
Exemple 2 : Préparation de l'acide
(dibenzylphosphinyl) (benzyl)méthylènephosphonique
(composé n° 2).
Figure imgf000033_0001
A une solution de 5g (10,86mmol, léq.) du composé n° 1 dans 70ml de DMF anhydre, on ajoute 0,778g (ll,95mmol, l,léq.) de cyanure de potassium. On agite le mélange pendant 4h à 70°C. On élimine le DMF par distillation sous vide d'une pompe à palettes en utilisant un condensateur de Hickmann. On dissout le sel de potassium obtenu dans 50ml d'acide chlorhydrique dilué à 5%. On extrait la phase aqueuse trois fois à l'acétate d'éthyle et une fois au chlorure de méthylène. On regroupe les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On obtient ainsi 4,6g du composé n° 2 sous la forme d'une huile jaune qui peut être utilisée sans aucune purification (rendement 95%).
Les caractéristiques du composé n° 2 sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,3 (CH2Cl2/MeOH:80/20).
RMN1H: (CDCI3) 200 MHz
δ (ppm): 7,36-7,28 (m, 15H, protons aromatiques); 5,1 (d, 3JH-P=11,9 Hz, 2H, Ha'); 5,02 (d, 3JH-P=12 Hz, 4H, Ha); 2,57 (t, 2JH-P=21,1 Hz, 2H, Hf). RMN13C: (CDCI3) 50 MHz
δ (ppm): 136,21 (d, 3JC-P=7 Hz, 1Cb,);135,86 (d, 3JC-P=6,5 Hz, 2Cb); 128,36 (4Cd) 128,31 (2Cd,); 128,23 (2Ce); 128,02 (1Ce,); 127,87 (4CC); 127,46 (2CC,); 68,11 (d, 2JC-P=6,5 Hz, 2Ca); 67,30 (d, 2JC-P=6 Hz, 1Ca,); 26,06 (t, 1JC-P=134, 5 Hz, 1Cf).
RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 81,015 MHz
δ (ppm): 22,06 (d, 2JP-P=6, 2 Hz) et 19,79 (d, 2JP-P=6,2 Hz).
SM: (IC/NH3)
m/z : 446,1 (MH+),
IR (pur, film) cm-1 : 3400-2400; 1607; 1497; 1455; 1380; 1260; 1180; 1016; 910.
Exemple 3 : Préparation du (dibenzylphosphinyl) (benzyl) (chloro) méthylène-phosphonique (composé n° 3).
Figure imgf000035_0001
A une solution de 2g (4,48mmol, léq.) du composé n° 2 dans 40ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 1,17ml (13, 44mmol, 3éq.) de chlorure d'oxalyle et une goutte de DMF anhydre. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On réduit la solution sous vide et on la reprend trois fois par 20ml de toluène anhydre. On obtient ainsi 2,07g du composé n° 3 sous la forme d'une huile jaune clair (rendement 100%).
Les caractéristiques du composé n° 3 sont les suivantes :
RMN1H: (CDCI3) 200 MHz δ (ppm): 7,37-7,27 (m, 15H, protons aromatiques); 5,22 (partie AB, syst. ABX, JAB=10,3 Hz,
JAX=8,9 Hz, JBX=9 Hz, νA=5,26, νB=5,17, 2H, Ha,); 5,05
(m, 4H, Ha); 2,84 (t, 2JH-P=21, 1 Hz, 2H, Hf).
Exemple 4 : Préparation du bis (dibenzylphosphonométhyl)phosphinate de benzyle (composé n° 4).
Figure imgf000036_0001
a) Préparation du bis (chlorométhylène)phosphinate de benzyle de formule
Figure imgf000036_0002
A 20g (110,3mmol, 1éq.) de bis(chlorométhylène)chlorophosphinate dissous dans 400ml d'éther anhydre à 0°C, on ajoute 16,9ml (121,3mmol, 1,1éq.) de triéthylamine anhydre. On ajoute ensuite en 15min, 13,11g (121,3mmol, 1,1 éq.) d'alcool benzylique dans 50ml d'éther anhydre. Au bout d'une heure à 0°C, on réchauffe la solution à la température ambiante et on agite pendant une heure. On filtre le précipité formé, on évapore le filtrat sous vide et on le chromatographie (acétate d'éthyle/hexane : de 60/40 à 100/0); on obtient ainsi 24,6g d'une huile incolore (rendement 88%).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5 (Et2O).
RMN 1H: (CDCI3) 200 MHz
δ (ppm): 7,45-7,37 (m, 5H, protons aromatiques); 5,19 (d, 3JH-P=9,3 Hz, 2H, Ha); 3,66 (partie AB, syst. ABX, JAB=12,5 Hz, JAX=7,5 HZ, JBX=8,1 Hz, vA=3,72, vB=3,60, 4H, Hf).
RMN13C : (CDCI3) 50MHz
δ(ppm) :134,93 (d, 3JC-P=5,1Hz, 1Cb);
128,63 (1Ce); 128,40 (2Cd); 127,97 (2Cc);
67,73(d,2JC-P=6,5Hz, 1Ca); 32,63 (d, 1JC-P=104, 7Hz, 2Cf).
RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 81, 015MHz
δ (ppm) :41,25 (s).
IR (CH2CL2)cm-1:
3091; 3050; 3000; 2950; 2895; 1498; 1456; 1393; 1262; 1200; 1110; 1007; 847.
b). Préparation du tribenzyl phosphite de formule :
Figure imgf000037_0001
, A une solution de 25ml (286,5 mmol, 1 éq.) de trichlorure de phosphore dans 1,5 litre d'éther anhydre, refroidie à -78°C, on ajoute goutte à goutte en dix minutes 123,8 ml ( 888,3 mmol, 3,1 éq.) de triéthylamine anhydre. On traite ensuite le milieu réactionnel goutte à goutte avec 92,95 g (859,6 mmol, 3 éq.)d'alcool benzylique dissous dans 300 ml d'éther. Au bout de 2 heures, on réchauffe la solution à température ambiante et on agite sous argon pendant 8 heures. On filtre le précipité formé, on évapore le solvant sous vide, et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (Ether éthylique/hexane/ triétylamine: 40/60/1) ; on obtient ainsi 90 g d'une huile incolore (rdt:89%).
Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes :
CCM
Rf = 0,5(Et2O/hexane/Et3N : 50/50/1).
RMN1H : (CDCl3) 200 MHz
δ (ppm): 7,37 (m, 15H, protons aromatiques); 4,94 (d, 3JH-P=8 Hz, 6H, Ha).
RMN13C: (CDCl3) 50 MHz
δ (ppm): 138,21 (3Cb); 128,37 (6Cd); 127, 67 (3Ce); 127,49 (6CC); 64,47 (d, 2JC-P=11,1 Hz, 3Ca).
RMN31P: (CDCl3/H3PO4) 81,015 MHz
δ (ppm) :20,17 (s).
IR (pur film) cm-1
3088; 3063; 3031; 2940; 2874; 1606; 1497; 1454;
1375; 1211; 994; 787. c) Préparation du composé n°4 A 8g (31,61 mmol, éq. du bis(chlorométhylène)phosphinate de benzyle obtenu en a), on ajoute 44,5 g (126,4 mmol, 4 éq.)du tribenzyl phosphite obtenu en b). On chauffe le mélange sous vide, à 140°C, sous 4 mm de mercure. Et on le soumet à une agitation violente afin d'éliminer en continu le chlorure de benzyle. Après 10 heures d'agitation, on chromatographie le mélange réactionnel sur une colonne de silice (Et20/acétate d'Ethyle/Ethanol:de 100/0/0 à 0/80/20) ; on obtient ainsi 15,8 g du composé n° 4 sous la forme d'une huile incolore (rendement de 71%).
Les caractéristiques du composé N°4 sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,4 (AcOEt).
RMN1H: (CDCl3) 200 MHz
δ (ppm): 7,32-7,28 (m, 25H, protons aromatiques); 5,13-4,95 (m, 3JH-p=8,5 Hz, 10 H, Ha et Ha,); 2,84 (dd, 2JH-pβ=20,3 Hz, 2JH-Pα=18,2 Hz, 4Hf).
RMN13C: (CDCl3) 50 MHz
δ (ppm): 135,77-135,57 (m, 3JC-P=7,5 Hz, 4Cb, et 1Cb,); 128,75-127,53 (8Cd, 2Cd,, 8Cc, 2Cc,,
4Ce, 1Ce,) ; 67,95 et 67,72 (2d, 2JC-P=6,2 Hz, 4Ca);
66,79 (d, 2JC-P=6,5 Hz, 1Ca,); 28,65 (dd, 1JC-P=130 Hz,
1JC-P=87,5 Hz, 2Cf). RMN31P: (CDCl3/H3PO4) 121,44 MHz
δ (ppm):38,47 (t, 2JPα-Pβ=4'5 Hz, Pα) et 20,90 (d, 2JPα-pβ=4,5 Hz,2pβ)
SM: (IC/NH3)
m/z : 721,8 (MNH4+). IR (pur, film) cm-1
3088; 3063; 3033; 2954; 2894; 1497;.1468; 1380; 1250; 1182; 998.
Exemple 5. Préparation du (méthyl) (trialyl)méthylènebisphosphonate (composé n°5).
Figure imgf000040_0001
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 1 pour préparer ce composé en partant du diallyl méthyl phosphonate de formule :
Figure imgf000040_0002
C7H O P P ,
et de l'allyl méthyl chlorophosphate de formule :
Figure imgf000040_0003
C4 O3P P ,
On obtient ainsi le composé n°5 avec un rendement de 60%
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes : CCM:
Rf=0,5 (CH2Cl2/MeOH : 95/5).
RMN1H: (CDCl3) 200 MHz
δ (ppm): 5,95 (m, 3H, Hb, Hb, et Hb"); 5,31 (m, 6H, Hc, Hc' et Hc"); 4,60 (m, 6H, Ha, Ha'et Ha"); 3,79 (d, 3JH-P=11,3 Hz, 3H, He); 2,50 (t, 2JH-P=21,1 Hz, 2H, Hd).
RMN13C: (CDCl3) 50 MHz
δ (ppm): 132, 75 (d, 3JC-P=6, 6 Hz, 1Cb, 1Cb', lCb"); 118,27 (1Cc, 1Cc', 1Cc"); 67,03 (d, 2JC-P=6, 1 Hz, 1Ca, 1Ca', 1Ca"); 53,03 (d, 2JC-P=6,45 Hz, 1Ce); 25,50 (t, 1JC-P=139 Hz, 1Cd). IR (pur, film) cm-1
3090; 3030; 2985; 2948; 2890; 1730;
1649; 1459; 1423; 1370; 1311; 1225; 1050; 986.
Exemple 6 : Préparation de l'acide (triallyl)méthylène diphosphonique (composé n° 6.
Figure imgf000041_0001
On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 2 pour préparer ce composé à partir du composé n° 5 obtenu dans l'exemple précécent. On obtient ainsi le composé n° 6 avec un rendement de 98 %. Les caractéristiques du composé n° 6 sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5 (CH2Cl2/MeOH : 65/35).
RMN1H: (CD3OD) 200 MHz
δ (ppm): 6, 01 (m, 3H, Hb, Hb' et Hb") ; 5,32 (m, 6H,Hc, Hc' et Hc") ; 4,66 (m, 4H, Ha et Ha') ; 4,47 (m,2H,Ha") ; 2, 49 (t, 2JH-P=20, 1Hz, 2H,Hd).
RMN13C : (CD3OD) 50MHz
δ (ppm) :136,18(d,3JC-P=7,1 Hz, 1Cb") ;
134,28 (d, 3JC-P= 6,6 Hz, 1Cb et 1Cb') ; 119, 59 (Ce et Ce') ;116,72 (Ce") ; 68, 52 (d, 2JC-P=6, 3 Hz, 1Ca et 1Ca') ; 66,77(d, 2JC-P=6,1 Hz, 1Ca"); 25, 48 (t, 1JC-P=140 Hz,1Cd).
Exemple 7 : Préparation du (dibenzylphosphonométhyl) (chlorométhyl)phosphinate de benzyle.
Figure imgf000042_0001
On fait réagir le tribenzylphosphite obtenu dans l'exemple 4b) avec le bis(chl(rométhylène)phosphinate de benzyle obtenu dans l'exemple 4a), sous vide, à 140°C sous 14 mm de mercure, et on obtient ainsi le composé n° 7 avec un rendement de 20 %.
Ce rendement pourrait être augmenté en utilisant une quantité moins importante de phosphite.
Les caractéristiques de ce compsosé sont les suivantes :
CCM :
Rf=0, 6 (AcOEt).
RMN1H: (CDCl3) 200 MHz
δ (ppm) :7,40-7,32 (m,15H, protons aromatiques); 5, 19-4, 94 (m, 6H, Ha, Ha' et Ha");
3, 66 (partie AB, syst. ABX, JAB=14Hz, JAX=7,4Hz, JBX=9,4
Hz, vA=3,74, vB=3,59, 2H, Hg); 2, 62 (m, 2H, Hf).
RMN13C: (CDCl3) 50 MHz
δ (ppm) : 135, 61-135, 29 (1Cb, 1Cb', 1Cb");
128,59-127,98 (2Cd, 2Cd', 2Cd", 1Ce, 1Ce', 1Ce", 2Cc,
2Cc' et 2Cc"); 68,25 (d, 2JC-P=6, 2Hz, 1Ca);
67, 97 (d, 2JC-P=6,3Hz, 1Ca'); 67, 39 (d, 2JC-P=6, 4Hz, 1Ca");
36,05 (d, 1JC-P=102,6Hz, 1Cg); 25,55(dd, 1JC-P=134, 4Hz, 1JC-P=88,5Hz, 1Cf).
RMN31P : (CDCI3/H3PO4) 81, 015MHz
δ (ppm) :39,88 (s,Pα) et 20,04 (s,Pβ).
SM: (lC/CHN3)
m/z:496,1 (MNH4 +).
IR(pur, film)cm-1:
3034; 2955; 2893; 1498; 1456; 1379; 1255;
1213; 1176; 998; 836; 734.
Exemple 8 : Préparation du bis (dibenzylphosphonométhyl) phosphinate de (α-tert-butyle)-benzyle (composé n° 8).
Figure imgf000044_0001
a) préparation du (+) (bis-chlorométhylène) phosphinate de (α-tert-butyl)-benzyle de formule :
Figure imgf000044_0002
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 4a) pour préparer ce composé en utilisant le
2,2-diméthyl-1-phényl-1-propanol au lieu de l'alcool benzylique, en ajoutant 0,5 éq. de DMAP et en portant au reflux le mélange réactionnel. Le rendement est de
61 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
RF=0,5(Et2O/Hexane:70/30).
RMN1H:(CDCI3) 200MHz δ (ppm) : 7, 29 (m, 5H, protons aromatiques);
5,18(d, 3JH-P=9Hz, 1H, Ha); 3, 75 (d, 2JH-P=8, 7Hz, 2H, Hf);
3, 20 (partie AB, syst.ABX, JAB=14,2Hz, JAX=8,4Hz,
JBX=9,2Hz, vA=3,27, vB=3, 13, 2H, Hf); 0,94 (s, 9H, tert-butyl).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δ (ppm) : 137, 30 (1Cb); 128,37 (1Ce); 127,77 (2Cd); 127,69 (2Cc); 89, 26 (d, 2JC-P=7, 4Hz, 1Ca); 35,84 (d, 3JC-P=6,1Hz, 1Cg); 33, 02 (d, 1JC-P=101Hz, 1Cf); 32,80(d,1JC-P=110,6Hz, 1Cf); 25,66(3Ch).
IR(CH2Cl2)cm-1:
3094; 3038; 3001; 2972; 2889; 1496; 1458; 1391; 1262; 1203; 1110; 998.
b) préparation du composé n° 8:
On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 4 pour préparer ce composé n° 8 à partir de (bis-chlorométhylène)phospinate de (α
-tert-butyle)-benzyl obtenu précédemment et du tribenzyl phosphite préparé dans l'exemple 4b). On obtient ainsi le composé n° 8 avec un rendement de 84 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM :
Rf=0,5 (AcOEt).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz:
δ (ppm) :7,37-7,20 (m,25H, protons aro- matiques); 5, 17 (d, 3JH-P=10, 5Hz, 1H, Ha'); 5,14-4,85 (m,8H,Ha); 3,30-3,12, 2,88-2,55 et 2,18-1,96 (m,4H, Hf et Hf); 0, 88 (9H, tert-butyl).
RMN31P : (CDCl3/H3PO4) 121,44 MHz
δ (ppm) :.37,79(d,2JP-P=8,3Hz, Pα); 21, 61 (s, P β); 21,11 (d,2JP-P=8,3Hz, Pβ').
SM: (lC/NH3)
m/z:778 (MNH4 +); 761 (MH+). Exemple 9 : Préparation du tétrabenzylméthylène diphosphonate (composé n° 9).
Figure imgf000046_0001
a) préparation du dibenzyl chlorophosphate de formule :
Figure imgf000046_0002
14 14 3
On ajoute goutte à goutte 4,36 ml (54,3 mmol, 3 éq.) de chlorure de sulfuryle à une solution de 4,75 g (18,lmmol, 1 éq.) de dibenzylphosphite dans 50 ml de CCI4 anhydre, refroidie à -15°C. Après 1/4 d'heure, on réchauffe le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant encore 10 minutes. Après évaporation sous vide du solvant, on reprend le résidu avec deux fois 10 ml de toluène anhydre et on obtient ainsi 5,37 g de dibenzyl chlorophosphate sous la forme d'une huile incolore qui peut être utilisée sans aucune purification (rendement de 100 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes :
CCM: Rf=0,8(Et2O/hexane:80/20).
RMN1H: (CDCl3) 200MHz:
δ(ppm 7, 43-7, 29 (m, 10H, protons aromatiques); 5, 22 (m, 3JH-P=7,5Hz, 4H, Ha).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δ(ppm) :134,23(d,3JC-P=7,9Hz,2Cb);
128,97 (4Cd); 128,64 (2Ce); 128,14 (4Cc);
71,05 (d,2JC-P=6,9Hz, 2Ca).
b) Préparation du composé n° 9
A une solution de 10 g (36,2 mmol, 2éq) du dibenzylméthylphosphonate obtenu dans l'Exemple la) dans 150 ml de THF anhydre, refroidie à -78°C, on ajoute goutte à goutte 22,62 ml de n-butyl lithium (solution à 1,6 mol/l dans l'hexane, 2éq.). On agite le mélange pendant 1/4 d'heure à -78°C et une coloration jaune apparaît.
A -78°C, on ajoute rapidement 5,37 g (18,1 mmol, léq.) du dibenzylchlorophosphate obtenu précédemment en solution dans 20 ml de THF anhydre. Après une demi-heure à -78°C, on neutralise le mélange réactionnel par addition d'une solution aqueuse saturée en NH4CI, puis on extrait la phase organique deux fois avec de l'acétate d'éthyle et une fois au chlorure de méthylène. Après séchage, évaporation sous vide des phases organiques et chromatographie du résidu (acétate d'éthyle/hexane: 80/20 à 100/0), on obtient 4,84 g du composé n° 9 sous la forme d'une huile incolore
(rendement de 50 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes :
CCM :
Rf=0,45 (AcOEt).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz : δ (ppm) :7,32-7,29(m,20H, protons aromatiques) ; 5, 02 (d, 3JH-P=7,5Hz, 8H, Ha); 2,52(t,2JH-P=21,1Hz, 2H, Hf).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δ (ppm) : :135,84(d,3JC-P=6,4 Hz, 4Cb); 128,30 (8Cd); 128,17 (4Ce); 127,80 (8Cc); 67,84 (d,2JC-P=5,9Hz, 4Ca); 26,40 (t, 1JC-P=135Hz, 1Cf). RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 81, 015MHz
δ (ppm) :20,79 (s,2P).
SM: (lC/NH3)
m/z:554 (MNH4 +).
IR(pur, film)cm-1:
3070; 3063; 3033, 2953; 2898; 1497; 1468; 1380; 1250; 1182; 998.
Exemple 10 : Préparation du bis(dibenzylphosphinyl)benzylamine ( composé n° 10).
Figure imgf000048_0001
a) préparation de bis(dichlorophosphinyl benzylamine de formule :
Figure imgf000048_0002
7 7 2 A 7 g (45,65 mmol, 2éq.) d' oxychlorure de phosphore fraîchement distillé dans 100 ml de THF anhydre à -78°C sont ajoutés 6,68 ml (47,93 mmol, 2,1éq.) de triéthylamine anhydre. Puis, 2,49 ml (22,82 mmol, 1 éq.) de benzylamine dans 50 ml de THF anhydre sont additionnés goutte à goutte en 3 heures. Le mélange est laissé revenir à -50°C, puis agité pendant 15 minutes. Le précipité formé est filtré, le solvant est évaporé et on obtient un sirop jaune renfermant des sels de triéthylamine. Le sirop est repris dans 300 ml de THF anhydre, le précipité formé est à nouveau éliminé par filtration, le filtrat est évaporé sous vide pour donner 7 g d'une huile jaune claire
(rdt:90 %).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz :.
δ (ppm) : 7, 48-7, 26 (m, 5H, protons aromatiques); 5,05(t, 3JH- P=18, 3Hz, 2H, Ha),
b) préparation du composé n° 10
A une suspension de 3,45 g (86,23 mmol, 4,2 éq.) de NaH (60 % dans l'huile) dans 400 ml de THF anhydre à 0°C, on ajoute goutte à goutte 8,88 g (82,12 mmol, 4 éq.) d'alcool benzylique dans 50 ml de THF anhydre. On laisse revenir le mélange à la température ambiante pendant 1/2 heure, puis on l'ajoute goutte à goutte à une solution de 7 g (20,53 mmol; 1 éq.) de la bis (dichlorophosphinyl) benzylamine obtenue précédemment dans 200 ml de THF anhydre, à -78 °C. Après 1 heure à -78°C, on réchauffe la solution à la température ambiante et on l'agite pendant 1 heure, puis on refroidit à 0°C. On hydrolyse l'hydrure en excès et on neutralise le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique dilué à 5 %. On évapore ensuite le mélange réactionnel à moitié et on l'extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu obtenu sur silice (éther éthylique/hexane : de 50/50 à 100/0) ; on obtient ainsi 7,47 g du composé n° 10 sous la forme d'une huile incolore (rendement de 58 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM :
Rf=0,5(Et2O/hexane:90/10).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz :
δ (ppm) : 7, 57-7, 52 (m,2H, protons aromatiques); 7, 34-7, 18 (m, 23H, protons aromatiques); 4,93 (partie AB d'un ABXM, JAB=13,7 Hz, JAX=7,5 Hz, JBX=7,4Hz, JAM=2,4Hz, 8H, Ha); 4, 64 (t, 3JH-P=13, 9Hz, 2H, Ha').
RMN13C: (CDCl3) 50MHz
δ (ppm) : 138, 10 (1Cb'); 135,80-135, 64 (4Cb); 128, 84-128, 34-128, 23-128, 10 (8Cd, 2Cd', 4Ce, 1Ce', 8Cc et 2Cc'); 68,73 (d,2JC-P=5,5Hz, 4Ca); 50,76 (1Ca').
RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 81, 015MHz
δ (ppm) :4,88 (s).
SM: (IC/NH3)
m/z:645,1 (MNH4 +); 628 (MH+).
IR(pur, film)cm-1:
3063; 3033, 2951; 2892; 1497; 1455 1378; 1275; 1214; 1010; 970; 890.
Exemple 11 : Préparation de l'acide
(N-benzyl) (tribenzyl) imidophosphorique (composé n° 11).
Figure imgf000050_0001
On prépare ce composé à partir du composé n° 10 en réalisant une déprotection au DABCO (1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane.
Dans ce but, on ajoute 0,318 g de DABCO (2,84 mmole, 1 éq.) à 1,78 g du composé n° 10
(2,84 mmol, 1 éq.) en solution dans 10 ml de toluène anhydre. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures. On réduit la solution sous vide et on dissout le sel obtenu dans 50 ml d'acide chlorhydrique dilué à 5 %. On extrait la phase aqueuse 3 fois à l'acétate d'éthyle et une fois au chlorure de méthylène. On regroupe les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore sous vide. On obtient ainsi le composé n° 11 avec un rendement de 97 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
RMN1H : (CDCI3) 200MHz :
δ (ppm) :7, 6-7,1 (m, 20H, protons aromatiques); 5,15-4,8 (m, 6H, Ha et Ha'); 4,55(t, 3JH-P=14Hz, 2H, Ha").
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δ (ppm) :136,23 (1Cb"); 136, 55 (d, 3JC-P=8Hz, 1Cb'); 135, 75 (d, 3JC-P=7, 7Hz, 2Cb); 128, 55-127, 22 (4Cd, 2Cd', 2Cd", 4Cc, 2Cc', 2Cc", 2Ce, 1Ce', 1Ce"); 68,75(d, 2JC-P=5,1Hz, 2Ca); 68,05(d, 2JC-P=4, 7Hz, 1Ca"); 50,48 (1Ca').
RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 81, 015MHz
δ (ppm) : 5,78 (d,2JP-P=27, 6Hz) et 3,92 (d, 2JP-P=27,6Hz).
SM: (lC/NH3)
m/z:554,9 (MNH4 +).
IR(pur, film)cm-1 :
3112-2330; 1488; 1440; 1384; 1265; 1221; 1084; 1028. Exemple 12 : Préparation du (dibenzyl phosphonométhyl) (benzyl hydrogénophosphonométhyl)phosphinate de benzyle (composé n° 12).
Figure imgf000052_0001
0
A 0,796 g de DABCO (7,09 mmol, léq), on ajoute 5 g du composé n° 4 (7,09 mmol, 1éq) en solution dans 70 ml de toluène anhydre. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures. On réduit la solution sous vide et on dissout le sel obtenu dans 100 ml d'un mélange eau/méthanol (30/70). A la solution précédente, on ajoute une résine échangeuse d'ions chargée en ions H3O+ (Dowex 50X8) puis on agite pendant 12 heures. On récupère la résine par filtration, on concentre le filtrat et on le reprend 3 fois par 100 ml de toluène. On obtient ainsi 4,18 g du composé n° 12 sous la forme d'une huile jaune qui peut être utilisée sans aucune purification (rendement de 96 %). Les caractéristiques du composé n° 12 sont les suivantes
RMN1H : (DMSO d6) 200MHz:
δ (ppm) : 7, 37-7, 31 (m, 20H, protons aromatiques); 5,07(d, 3JH-P=7,2 Hz, 2H, H benzyliques); 4,97(d, 3JH-P=7,4Hz, 6H, H benzyliques); 2,77 (t,2JH-P=20,1Hz, 4H, Hf).
RMN13C: (CD3OD) 50MHz
δ (ppm) :137, 82-137, 38 (2Cb, 1Cb', 1Cb"); 129, 60-128, 85(4Cd, 2Cd', 2Cd", 2Ce, 1Ce', 1Ce", 4Cc, 2Cc', 2Cc"); 69,45(d,
2JC-P=5, 7Hz); 68, 75 (d, 2JC-P=5, 7Hz) ; 68, 33 (d, 2JC-P=6, 3Hz) (2Ca, 1Ca' et 1Ca"); 29, 62 (dd, 1JC-P=87,1Hz et 1JC-P=130, 6Hz,2Cf).
RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 81, 015MHz
δ (ppm) :41,21(d, 2JP-P=4,7 Hz, Pα) et 18,59(d, 2JP-P=5,08 Hz, Pβ et Pβ').
SM: (IC/NH3)
m/z:631,9 (MNH4 +); 524, 2 (M-Bn+H+).
IR(pur, film)cm-1:
3064-2300; 1693; 1610; 1498; 1455; 1382; 1215; 997; 854; 734.
Exemple 13 : Préparation du (dibenzylphosphonométhyl) (benzyl potassium phosphonométhyl) phosphinate de α -(tert-butyl)-benzyle (composé n° 13).
Figure imgf000053_0001
On ajoute 0,590 g de DABCO (5,26 mmol, léq.) à 4 g du composé n° 8 (5,26 mmol, 1 éq.) en solution dans 60 ml de toluène anhydre. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures. On réduit la solution sous vide, et on dissout le sel obtenu dans 90 ml d'un mélange eau/méthanol (30/70). A la solution pécédente, on ajoute une résine échangeuse d'ion chargée en ions K+ (Dowex 50x8), puis on agite pendant 12 heures. On récupère la résine par filtration, on concentre le filtrat et on le reprend trois fois par 100 ml de toluène. On obtient ainsi 3,68 g du composé n° 13 sous la forme d'un solide jaunâtre qui peut être utilisé sans aucune purification (rendement de 99 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
RMN1H:(CD3OD) 200MHz:
δ (ppm) : 7, 32-7, 26 (m, 20H, protons aromatiques); 5,17-4,7 (m, 7H, Hbenzyliques); 2, 75-1, 7 (m, 4H, Hf et Hf); 0,90 et 0,88 (9H, tert-butyl).
SM:-lC/NH3)
m/z: 709(MH+); 705 (M-K++2NH4 +);
615(M-K+-Bn+2NH4 ++H+).
Exemple 14 : Préparation du (dibenzyl phosphonométhyl) (benzyl méthyl phosphonométhyl) phosphinate de benzyle (composé n° 14).
Figure imgf000055_0001
A 8 g (16,70 mmol, 1 éq.) du composé n 7, on ajoute 18,46 g (66,83 mmol, 4 éq.) de dibenzylméthylphosphite. On chauffe le mélange sous vide (140°C sous 4 mm de mercure et on le soumet à une agitation violente afin d'éliminer en continu le chlorure de benzyle. Après 10 heures d'agitation, on chromatographie le mélange réactionnel sur colonne de silice (éther éthylique/acétate d'éthyle/éthanol : de 100/0/0 à 0/70/30); on obtient ainsi 8,94 g du composé n° 14 sous la forme d'une huile incolore (rendement de 85 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,4(AcOEt/EtOH:90/10).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz : mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm) :7,38-7,29(m,20H, protons aromatiques); 5,16-4,94 (m, 8H, Ha, Ha' et Ha"); 3,69 et 3,63 (2d, 3JH-P=11, 5Hz, 3H, Hg); 2, 87-2, 72 (m, 4H, Hf et Hf').
RMN13C: (CDCl3) 50MHz: mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm) :135,85(d, 3JC-P=6,2Hz, 2Cb, 1Cb' et 1Cb"); 128,42-127,87 (4Cd, 4Cc, 2Cd', 2Ce, 2Cc', 1Ce', 2Cd", 2Cc" et 1Ce"); 68,05 et 67,84 (2d, 2JC-P=6,2Hz, 2Ca et 1Ca"); 66, 95 (d, 2JC-P=6, 2Hz, 1Ca'); 52,75 et 52,60(2d, 2JC-P=6,2Hz, 1Cg); 28,87 et 28,58 (2dd, 1JC-P=87,3Hz et 1JC-P=132,5Hz, Cf, Cf').
RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 81, 015MHz
δ (ppm) :38,52(s,Pα),21,75(s,Pβ');20,89(s,Pβ). SM: (lC/NH3)
m/z:646 (MNH4 +).
On peut préparer ce composé également à partir du composé n° 12.
Dans ce cas, on ajoute goutte à goutte 319 μl d'azodicarboxylate d'éthyle (2,02 mmol, 2,5 éq.) à la température ambiante, à une solution de 500 mg du composé n° 12 (0,81 mmol, léq.), 36,3 μl de méthanol (0,89 mmol, 1,1 éq.) et 530 mg de triphénylphosphine
(2,02 mmol, 2,5 éq.) dissous dans 5 ml de THF anhydre.
Après 2heures, qn évapore le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (éther éthylique/acétate d' éthyle/éthanol :de 100/0/0 à 0/70/30); on obtient ainsi 409 mg du composé n° 14 sous la forme d'une huile incolore (rendement de 80 %).
Exemple 15 : Préparation du
6-chloro-2',3'-O-benzylidène 5'[tétrabenzyl-α,β:β,γ -diméthylène triphosphate] purine-9H (composé n° 15).
Figure imgf000056_0001
A une solution de 1,19 g (1,93 mmol, léq.) du composé n° 12, 726 mg (1,93 mmol, 1 éq.) de 6-chloro-2',3'-O-benzylidène(5'-hydroxy)purine-9H et 1,27 g (4,82 mmol, 2,5 éq.) de triphénylphosphine dissous dans 30 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte 759 μl (4,82 mmol, 2,5 éq.) d'azodicarboxylate d'éthyle à la température ambiante. Après 1 heure, on évapore le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (éther éthylique/acétate d'éthyle/éthanol: de 100/0/0 à 0/90/10); on obtient ainsi 1,32 g du composé n° 15 sous la forme d'une poudre blanche (rendement de 70 %) .
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM :
Rf=0,5(AcOEt/EtOH:95/5).
F°=49-50°C
RMN1H: (CDCI3) 200MHz, mélange de diastéréoisomères :
δ (ppm) :8,75-8,46(m, 2H, H8 et H2); 7, 61-7,2 (m, 25H, protons aromatiques); 6,41-6,27 (4d, 3JH1'-H2,=2,6Hz, 1H, H1'); 6,01-5,94 (6s, 1H, Hf); 5,58-5,52 (m, 1H, H2'); 5, 40-5, 33 (m, 1H, H3,); 5,30-4,85 (m, 8H, Ha, Ha' et Ha"); 4, 60 (m, 1H, H4,); 4, 38-4, 04 (m, 2H, H5'); 2, 95-2, 55 (m, 4H, Hk et Hk').
RMN13C: (CDCI3) 50MHz, mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm) :151,58 (1C6); 151,15-150,96 (1C2 et 1C4); 144, 44-144, 35(1C8);135, 66-135, 18(2CblCb', 1Cb" et 1Cg); 132, 08-131, 39 (1C5); 129, 88-129, 87 (2Ce, 1Ce', 1Ce" et 1Cj), 128, 52-127, 92 (4Cd, 2Cd', 2Cd", 4Cc, 2Cc', 2Cc", 2Ch et 2Cj); 107, 92 (1Cf);
90, 70-90, 58 (1C1'); 90, 23-90, 22 (1C4');
85, 05-84, 44 (1C2'); 82, 05-81, 78 (1C3'); 68, 41-61, 83 (2Ca, 1Ca', 1Ca" et 1C5'); 30, 76-25, 70 (1Ck et 1Ck').
SM: (lC/NH3) m/z: 633,1 (M-357+H++NH4 +); 614,9(M-373 + H+ + NH4 +) .
Figure imgf000058_0001
IR(CCl4)cm-1:
3088; 3063; 3033; 2954; 2894; 1593; 1505; 1468; 1380; 1250; 1108; 1074.
Exemple 16 : Préparation de 6-azido-2',3'-0-benzylidène 4,5'-[tétrabenzyl α, β:β,γ-diméthylène triphosphate] purine-9H. (composé n° 16)
Figure imgf000058_0002
A une solution de 1,19 g (1,93 mmol, léq.) du composé n° 12, 738 mg (1,93 mmol, 1éq.) de 6-azido-2',3'-0-benzylidène (5'-hydroxy) purine-9H et 759 μl (4,82 mmol, 2,5 éq.) d' azodicarboxylate d'éthyle dissous dans 20 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte 1,27 g (4,82 mmol, 2,5 éq.) de triphényl phosphine dissous dans 10 ml de THF anhydre. Après une heure, on évapore le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (éther éthylique/acétate d'éthyle/éthanol: de 100/0/0 à 0/90/10); on obtient ainsi 755 mg du composé n° 16 sous la forme d'une poudre blanche (rendement de 40 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5(AcOEt/EtOH:90/10).
F°=51-52°C.
RMN1H: (CDCI3) 200 MHz, mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm) : 9, 5 (m, 1H, H8); 8, 75-8, 30 (m, 1H, H2); 7, 61-7, 23 (m, 25H, protons aromatiques); 6, 51-6, 27 (m, 1H, H1'); 6, 02-5, 93 (6s, 1H, Hf); 5,60- 5, 51 (m, 1H, H2'); 5, 40-5, 33 (m, 1H, H3'); 5, 31-4, 85 (m, 8H, Ha, Ha' et Ha"); 4, 75-4, 60 (m, 1H, H4'); 4, 38-4, 04 (m, 2H, H5'); 2, 95-2, 55 (m, 4H, Hk et Hk').
IR(CCl4)cm-1:
3090; 2941; 2884; 2115; 1640; 1505; 1223; 1274; 1110; 1074; 990.
Exemple 17 : Préparation de l'acide bis(dihydroxyphosphonylméthyl) phosphinique (composé n° 17)
Figure imgf000059_0001
A 303 mg (0,43 mmol, 1éq.) du composé n° 4 et 30 mg (10 % en masse) de Pd-C (10 %) dissous dans 10 ml d'un mélange méthanol/eau (80/20), on ajoute 1,35 g (21,50 mmol, 50 éq.) de formate d'ammonium. On porte le mélange au reflux pendant 90 minutes. Après filtration du Pd-C et évaporation des solvants sous pression réduite, on dissout le résidu dans 20 ml de méthanol. On précipite le produit avec 10 ml d'acétone, on le centrifuge, puis on le sèche. On obtient ainsi 103 mg du composé n° 17 sous la forme d'une poudre blanche très hygroscopique (rendement de 95 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
RMN1 H: (D2O)200 MHz
δ (ppm) :2,15(dd,2JH-Pβ=20,3Hz, 2JH-Pα =
18,2Hz,4H).
RMN31P: (D2O/H3PO4) 81, 015MHz
δ (ppm) :37,3 (s,Pα) et 17,5 (s,Pβ).
Exemple 18 : Préparation de la (5'-α,β:β,γ -diméthylène)triphosphate) adénosine (composé n° 18).
Figure imgf000060_0001
A 130 mg (0,13 mmol, léq.) du composé n° 16 et 65 mg (50 % en masse de Pd-C (10 %) dissous dans 5 ml d'un mélange méthanol/eau (80/20), on ajoute 820 mg (13 mmol, 100 éq.) de formate d'ammonium. On porte le mélange au reflux pendant 90 minutes. Après filtration du Pd-C et évaporation des solvants sous pression réduite, on dissout le résidu dans 10 ml de méthanol. On précipite le produit avec 5 ml d'acétone, on centrifuge, puis on sèche. On obtient ainsi 63 mg du composé n° 18 sous la forme d'une poudre blanche très hygroscopique (rendement de 96 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
F°=140-142°C.
RMNl1H: (D2O) 200MHZ
δ (ppm) :8,45 (S,1H, H8); 8, 14 (s, 1H, H2); 6,01(d,3JH1,-H2,=5,3Hz, 1H, H1'); 4,70 (H2, est sous le pic de D2O); 4, 46 (t, 3J=5Hz, 1H, H3'); 4,26(m., 1H, H4'); 4,05 (m,2H,H5'); 2, 40-1, 75 (m, 4H, Ha et Hb).
Exemple 19 : Préparation du tétrabenzyl imidodiphosphate (composé n° 19) .
Figure imgf000061_0001
A une suspension de 2,31 g (57,93 mmol), 5,2 éq.) de NaH (60 % dans l'huile) dans 100 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 6 g
(55,7 mmol, 5éq.) d'alcool benzylique dans 50 ml de benzène anhydre, à 0°C. On laisse revenir le mélange à la température ambiante pendant une demi-heure, puis on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 3 α (31.14 mmol. 1 éq.) de trichloro[(dichloro-phosphoryl)imido] phosphorane (dissous dans 50 ml de benzène anhydre, à 0°C. Après une heure à 0°C, on réchauffe la solution à la température ambiante et on l'agite pendant 3 heures, puis on refroidit à 0°C. On ajoute 50 ml d'éther et on hydrolyse l'hydrure en excès par addition d'une solution aqueuse saturée en NH4CI. On évapore ensuite le mélange à moitié et on extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évaporé sous vide. On chromatographie le résidu obtenu sur colonne de silice (éther éthylique/hexane: de 50/50 à 100/0); on obtient ainsi 4,19 g du composé n° 19 sous la forme d'une huile incolore (rendement de 70 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5 (Et2O).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz
δ (ppm) : 7,38-7,20 (m, 20H, protons aromatiques); 5,03(d, 3JH-P=7, 5Hz, 8H,Ha); 1, 89 (s, 1H, NH).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δppm) : 135, 10 (d, 3JC-P=6, 3Hz, 4Cb);
128, 09-126, 97 (8Cd, 8Cc, 4Ce); 69, 92 (d, 2JC-P=5, 1Hz, 4Ca). Exemple 20 : Préparation du (dibenzyl phosphinyl) (benzyl N-benzylphosphoramidyl)benzylamine (composé n° 20)
Figure imgf000063_0001
On ajoute 178 mg de quinuclidine (1,6 mmol, 1 éq.) à 1 g du composé n° 10 (1,6 mmol, 1 éq.) en solution dans 10 ml de toluène anhydre. On porte le mélange réactionnel au reflux pendant 45 minutes. On le refroidit à 0°C et on le traite goutte à goutte avec 280 μl (3,.2 mmol, 2 éq.) de chlorure d'oxalyle et une goutte de DMF anhydre. On réchauffe la solution à la température ambiante et on l'agite pendant 3 heures. Pour éliminer le chlorure d'oxalyle en excès, on fait réduire la solution de moitié sous vide. On ajoute ensuite à la solution précédente refroidie à 0°C 5 ml de toluène anhydre, 268 μl (1,92 mmol, 1,2 éq.) de triéthylamine anhydre et 175 μl (1,6 mmol, 1 éq.) de benzylamine. On réchauffe la solution à température ambiante et on agite pendant 2 heures. On évapore le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (éther éthylique/hexane:de 80/20 à 100/0); on obtient ainsi 652 mg du composé n° 20 sous la forme d'une huile incolore (rendement de 65 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5 (Et2O).
RMN1H: (CDCI3) 200MHZ δ (ppm) : 7, 53-7, 01 (25H, protons aromatiques); 5, 02 (d, 3JH-P=7, 2 Hz, 2H, Ha); 4,88(m,2H, Hb); 4,73-4,48 (m,2H,Hc); 4, 59 (t, 3JHd-P=14, 4 Hz, 2H, Hd); 4,39-4,17 (m,2H,He); 4,03(m, 1H,Hf).
RMN31P: (CDCl3/H3PO4) 81,015 MHz
δ (ppm) :13,98(d, 2JP-P=23,2 Hz) et
5,12 (d,2JP-P=23,2Hz).
SM: (lC/NH3)
m/z:644,1 (MNH4+); 627,2 (MH+).
Exemple 21 : Préparation de la (cyclo N,N'benzyl phosphinyl) (N,N'-dibenzyl phosphinyl) éthylènediamine (composé n° 21)
Figure imgf000064_0001
a) préparation du (N,N'-dibenzyl phosphinyl)éthylènediamlne de formule :
Figure imgf000064_0002
On dissout 1 g (16,64 mmol, 1 éq.) d'éthylène diamine et 4,87 ml (34,94 mmol, 2,1 éq.) de triéthylamine dans 60 ml de THF anhydre et on refroidit à 0°C. On ajoute 9,87 g (33,28 mmol, 2 éq.) de dibenzyl chhorophosphate obtenu dans l'exemple 9a, dans 10 ml de THF anhydre, en 10 minutes. On réchauffe le milieu réactionnel à la température ambiante et on l'agite sous argon pendant 1 heure. On élimine les sels de chlorure de triéthylammonium formés par filtration, on réduit le filtrat sous vide et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (acétate d'éthyle/éthanol:de 100/0 à 90/10); on obtient ainsi 8,4 g de (N,N'-dibenzyl phosphinyl) éthylènediamine sous la forme d'un solide jaunâtre (rendement de 87 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5(AcOEt/EtOH:90/10).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz
δ (ppm) : 7, 31 (s, 20 H, protons aromatiques);
4,99(d,3JH-P=7,8Hz, 8H, Ha); 3, 10 (m, 2H, NH); 2, 92-2, 80 (m, 4H,Hf).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δ (ppm) : 136, 21 (d, 3JC-P=7, 4Hz, 4Cb); 129,01(8Cd); 128, 00 (4Ce), 127, 53 (8Cc);
67,77(d,2JC-P=5,2Hz,4Ca); 42, 43 (d, 2JC-P=5, 5Hz, 2Cf). SM: (lC/NH3)
m/z:598,1 (MNH4+); 581,2 (MH+).
b) Préparation de la (cyclo N,N'-benzyl phosphityl) (N,N'-dibenzyl phosphinyl)éthylènediamiye de formule :
Figure imgf000066_0001
On dissout 4 g de la (N,N'-dibenzyl phosphinyl)éthylènediamine obtenue précédemment (6,89 mmol, 1 éq.), 1,92 ml (13,78 mmol, 2 éq.) de triéthylamine et 109 mg (0,89 mmol, 0,13 éq.) de 4-diméthylaminopyridine dans 40 ml de THF anhydre et on refroidit à 0°C. On ajoute ensuite goutte à goutte 5,76 g (27,56 mmol, 4 éq. de benzyldichlorophosphite dissous dans 27 ml de THF anhydre. On réchauffe le milieu réactionnel à la température ambiante et on l'agite sous argon pendant 12 heures. On filtre le précipité formé, on évapore le filtrat sous vide et on chromatographie le résidu sur colonne de silice
(acétate d'éthyle/hexane:de 80/20 à 100/0); on obtient ainsi 3,2 g de (cyclo N,N'-benzylphosphityl) (N,N'-dibenzyl phosphinyl) éthylènediamine sous la forme d'une huile incolore (rendement 65 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5(AcOEt).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz
δ (ppm) : 7, 37-7, 24 (m, 25H, protons aromatiques); 5, 07-4, 96 (m, 8H,Ha); 4, 87 (d, 3JH-P=8Hz, 2H, Ha'); 3, 49-3, 19 (m, 4H, Hb).
SM: (lC/NH3) m/z:734,4(MNH4+); 717,4(MH+).
c) préparation du composé n° 21
On ajoute goutte à goutte 0,82 g
(4,74 mmol, 1,7 éq.) d'acide 4-chloroperoxybenzoïque en solution dans 10 ml de CH2CI2 à 2 g (2,79 mmol, 1 éq.) de la (cyclo N,N'-benzyl-phosphityl) (N,N'-dibenzylphosphinyl) éthylène diamine obtenue précédemment, dans
18 ml de CH2CI2 à - 40°C. On réchauffe le milieu réactionnel à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On décompose l'excès d'acide
4-chloroperoxybenzoïque par addition de 10 ml d'une solution aqueuse saturée en Na2S2O5 et on neutralise la solution en ajoutant 10 ml d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. On extrait le mélange deux fois à l'acétate d'éthyle et une fois au chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation des phases organiques, on purifie le brut réactionnel sur colonne de silice (acétate d'éthyle/hexane/éthanol : de 80/20/0 à 95/0/5); on obtient ainsi 2 g du composé n° 21 sous la forme d'une huile incolore (rendement de 98 %).
Les caractéristiques du composé n°21 sont les suivantes :
CCM
Rf=0,5 (AcOEt/EtOH: 97/3).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz
δ (ppm) :7, 37-7, 24 (m, 25H, protons aromatique); 5, 06-4, 95 (m, 8H, Ha et 2H,Ha'); 3, 51-3, 21 (m, 4H,Hb).
SM: (lC/NH3)
m/z:750,8(MNH4+); 733,4(MH+).
Exemple 22 : Préparation du (cyclo N,N'-benzylphosphinyl (N,N'-benzylphosphinyl)α,α'-O-xylènediamine (compose n° 22)
Figure imgf000068_0001
a) préparation de α,α'-diphtalimide-o-xylène de formule :
Figure imgf000068_0002
On porte au reflux pendant 2 heures 20 g
(75,77 mmol, 1 éq.) d'α,α'-dibromo-o-xylène et 29,5 g (159,11 mmol, 2,1 éq.) de phtalimide de potassium dans 400 ml de DMF anhydre. On filtre le précipité formé sur fritte, on le lave à l'eau et on le sèche sous vide, ce qui donne 28,2 g d'α,α'-diphtalimide-o-xylène sous la forme d'un solide blanc (rendement 94 %).
b) préparation de α,α'-O-xylène diamine de fomule :
Figure imgf000069_0001
C8H12N2 PM:136,19
On porte au reflux pendant 3 heures les 28,2 g (71,14 mmol) du produit obtenu en a) dans 400 ml d'hydrazine (60 % dans l'eau); la solution devient limpide. On refroidit le mélange réactionnel, on évapore sous vide, on reprend dans 400 ml d'eau et on y ajoute goutte à goutte à 0°C 400 ml d'acide chlorhydrique concentré. On réchauffe le mélange à la température ambiante et on le porte au reflux pendant 2 heures. On le refroidit, on filtre le précipité formé, on évapore le filtrat sous vide et on reprend dans 500 ml d'eau. On ajuste le pH du mélange à 14 par addition de soude à 0°C et on extrait la solution trois fois au CH2CI2. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous vide; on obtient ainsi 7,95 g de α,α'-o-xylène-diamine sous la forme d'une huile incolore qui se carbonate très rapidement (rendement de 82 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes :
RMN1H:(CDCI3) 200MHz
δ (ppm) : 7, 34-7, 22 (m, 4H, protons aromatiques); 3,91 (s, 4H,Ha); 2,16(s,4H, NH2).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δ (ppm) :140,50(2Cb); 128,56(2Cd); 127,25(2Cc); 43,88(2Ca).
IR(CH2Cl2)cm-1:
3380; 3277; 3063; 2872; 1588; 1490; 1452; 1383;
1021;950. c) préparation du (N,N'-dibenzylphosphinyl] α,α'-o-xylène diamine de formule :
Figure imgf000070_0001
C36H38N2O6P2 PM:656,65
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 21 a) pour préparer ce composé à partir du dibenzylchlorophosphate obtenu dans l'exemple 9a) et de α,α'-o-xylènediamine obtenu précédemment; on obtient ainsi le (N,N'-dibenzylphosphinyl)g,g'-o-xylènediamine avec un rendement de 96 %.
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5(95/5:AcOEt/EtOH).
F°=85-86°C.
RMN1H: (CDCI3) 200MHz
δ (ppm) : 7, 32-7, 15 (m, 24H, protons aromatiques); 4,93 (partie AB syst.ABX, JAB=11, 8Hz, JAX=7,5Hz, JBX=7,5Hz, vA=4,98, vB=4,88, 8H, Ha); 4,06-3,96(m, 6H, Ha' et NH).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δ (ppm) : 137, 21 et 136,33 (2d, 3JC-P=6,2Hz, 3JC-P=7,3Hz, 2Cb' et 4Cb); 129,09-127,58 (8Cd, 8Cc, 4Ce, 2Cd', 2Cc'); 67, 79 (d, 2JC-P=5, 1Hz, 4Ca);
42,24 (2Ca').
RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 81, 015MHz
δ (ppm) :9,72 (s,2P).
SM: (lC/CH4)
m/z:657(MH+).
IR(CH2Cl2)cm-1:
3409; 3237; 3090; 3052; 2980; 2953; 2891; 1889;1812;1719; 1497; 1455; 1416; 1379; 1283; 1239; 1080; 1027; 917; 874.
d) préparation de la (cyclo N,N'-benzyl phosphityl) (N,N'-dibenzylphosphinyl)α,α'-o-xylènediamine de formule :
Figure imgf000071_0001
C43H43N2O7P3 PM:792,74
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple n° 21 a) pour préparer ce composé à partir de benzyldichlorophosphite et de la (N,N'-dibenzylphosphinyl) α,α'-o-xylènediamine obtenue précédemment. On obtient ainsi la (cyclo N, N'-benzylphosphityl ) (N,N'-dibenzylphosphinyl ) α,α '-o-xylènediamine avec un rendement de 45 %.
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes : CCM:
Rf=0,5(AcOEt/hexane:70/30).
RMNl1H: (CDCI3) 200MHZ
δ (ppm) :7,37-7,09(m,29H, protons aromatiques); 5, 25-4, 79 (m, 10H, Ha et Ha'); 4,61 (dd, J=6,5Hz, J=11,6Hz, 2H, Ha"); 4, 12 (m, 2H, Ha"). RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 81, 015MHz
δ (ppm) : 8, 36 (s. P1 et P3) et 7,51(s,P2). SM: (lC/CH4)
m/z:793(M+).
e) préparation du composé n° 22
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 21c) pour préparer le composé n° 22 à partir de la (cyclo N,N'-benzylphosphityl) (N,N'-dibenzylphosphinyl)α,α'-o-xylènediamine; on obtient ainsi le composé n° 22 avec un rendement de 98 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5(AcOEt/hexane:80/20).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz
δ (ppm) : 7, 29-7, 08 (m, 29H, protons aromatiques); 5,04 (d, 3JH-P=7, 5Hz, 2H,Ha'); 4, 99-4, 83 (m, 8H,Ha); 4, 81-4, 52 (m, 4H, Ha").
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δ (ppm) :135, 84-135, 67 (4Cb, 1Cb') 135, 05 (2Cb"); 128,92-127, 83 (8Cd, 8Cc, 2Ce, 2Cd' , 2Cc', 1Ce', 2Cd" et 2Cc"); 69, 16-68, 83 (4Ca et 1Ca'); 49,01(2Ca").
RMN31P: (CDCI3/HPO4) 81, 015MHz
δ (ppm) :8,11(t,2J=18,9Hz, P2 et 4,09 (d,2J=18,9Hz, P1 et P3).
SM: (lC/CH4)
m/z:809(MH+).
IR(CH2Cl2)cm-1: Exemple 23 Préparation de (cyclo N,N'-méthylphosphonyl) (N, N'-dibenzylphosphinyl)α,α'-o-xylènediamine (composé n°23)
Figure imgf000073_0001
C37H39N2O8P3 PM:732,64
On prépare ce composé en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple 22 à partir de (cyclo N,N'-méthylphosphityl) (N,N'-dibenzylphosphinyl)-o-xylène diamine en utilisant comme agent de phosphorylation le méthyldichlorophosphite au lieu du benzyldichlorophosphite. Le phosphite formé est ensuite oxydé selon le procédé ayant conduit au composé n° 21. On obtient ainsi le composé n°23 avec un rendement de 40 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5(AcOEt).
RMN1H:(CDCI3) 200MHz
δ (ppm) :7, 35-6, 81 (m, 24H, protons aromatiques); 5,03 (partie AB syst.ABX, JAB=11,8Hz, JAX =7,9Hz, JBX=7,7Hz, νA=5,08, vB=4,99, 4H, Ha); 4, 86 (m, 4H, Ha); 4, 77-4, 47 (td, 3JH-P=31Hz et J=16,3Hz, 4H, Ha'); 3,69(d, 3JH-P=11,7Hz, 3H, Hf).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δ (ppm) :135,90 et 135,69(2d, 3JC-P=7,5Hz, 3JC-P=7,9Hz, 4Cb); 135, 05 (2Cb'); 128,85-127, 79(8Cc, 4Ce, 8Cd, 2Cc' et 2Cd'); 69,11 et 68,88(2d, 2JC-P=5,7Hz et 2JC-P=5,5Hz, 4Ca); 53,86(d,2JC-P=5,5Hz, 1Cf); 48,91(2Ca').
RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 81, 015MHz
δ (ppm) :9,25(t,2J=18,9Hz, P2) et
4,14 (d,2J=18,9Hz, P1 et P3).
SM: (lC/CH4)
m/z:733(MH+).
SM: (lC/NH3)
m/z:750,1 (MNH4 +). 733,1(MH+).
Exemple 24 : Préparation de (N,N'-benzyl méthyl phosphinyl) (cyclo N,N'-benzyl phosphinyl)α,α'-o-xylène diamine (composé n° 24).
Figure imgf000074_0001
a) Préparation de la
(N,N'-benzylméthylphosphinyl)α, α'-xylènediamine de formule :
Figure imgf000075_0001
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 21a) pour préparer ce composé à partir de la α, α'-o-xylènediamine obtenue dans l'xemple 22b) et du benzyl méthyl chlorophosphate préparé dans l'exemple
1b).
On obtient ainsi la (N,N'-benzyl méthyl phosphinyl) g, g'-xylène diamine avec un rendement de
93 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM :
Rf=0,5 (AcOEt/EtOH:85/15).
RMN1H: (CDCl3) 200 MHz
δ (ppm) : 7,40-7,11 (m, 14H, protons aromatiques) ; 4,96 (partie AB syst. ABX, JAB=11,7 Hz,
JAX=7,7Hz, JBX=8,6Hz, νA=5,01, vB=4,91, 8H,Ha) ;
4,14-4,04 (m, 4H, Ha,); 3, 64 (d, 2 JH-P=11, 3Hz, 3H, Hf);
3, 56-3, 50 (m, 2H, NH).
RMN13C: (CDCl3) 50 MHz
δ (ppm) :137,25 et 136,45(2d, 3JC-P=6,4Hz,
3JC-P=7,3, Hz, 2Cb' et 2Cb); 129,13-127,74 (4Cd, 4Cc,
2Ce, 2Cd', 2Cc'); 67,95(d, 2JC-P=4,9Hz, 2Ca); 53,07 (d,
2JC-P=5,5Hz, 2Cf); 42,42(2Ca').
RMN31P: (CDCI3.H3PO4) 81, 015MHz δ (ppm) :10, 65 (s,2P).
SM: (lC/NH3)
m/z:523,1 (MNH4+); 505,1 (MH+).
IR(CH2Cl2) cm-1:
3411; 3238; 3060; 3036; 2953; 2892; 2850;
1889; 1812; 1719; 1607; 1497; 1450; 1413; 1286; 1218; 1185; 1050; 911; 866;.
b) Préparation du composé n° 24
Ce composé est obtenu de la même façon que le composé n° 23 à partir de la
(N,N'-benzyleméthylphoshinyl)α, α'-xylène diamine obtenue précédemment en utilisant le benzyl dichlorophosphite au lieu du méthyl dichlorophosphite.
Le phosphite formé n'est pas isolé, mais oxydé selon le procédé ayant conduit au composé n° 21. On obtient ainsi le composé n° 24 avec un rendement de 57 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5 (AcOEt/EtOH:97/3).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz, mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm) : 7, 50-7, 14 (m, 19H, protons aromatiques); 5, 44-4, 46 (m, 10H, Ha, Ha' et Ha"); 3, 68,3, 63,3,56 et 3,44 (4d, 3JH-P=11, 8Hz, 6H,Hf).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz, mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm) :135, 96-135, 13(2Cb, 2Cb' et 1Cb"); 129,01-127, 73(4Cd, 4Cc, 2Ce, 2Cd', 2Cc', 2Cd", 2Cc" et 1Ce"); 69, 15-68, 87 (m, 2JC-P=5, 1Hz, 2Ca et 1Ca"); 54,10-53,74 (4d,2JC-P=5,3Hz, 2Cf); 48,95(2Ca'). RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 81, 015MHz, mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm) :8, 36-6, 87 (4t, 2JP-P=18, 7 Hz, P2) et 5,47-5,14 (4d , 2JP-P=18,7 Hz P1 et P3).
SM: (lC/NH3)
m/z: 674,1 (MNH4 +); 657,1 (MH+). IR(CH2Cl2)cm-1:
3069; 3033; 2957; 2853; 1956; 1889; 1812; 1719; 1498;
1455; 1378; 1310; 1215; 1005; 913; 811.
Exemple 25 : Préparation de (N-benzyl méthyl phosphinyl) (cyclo N,N'-benzyl phosphinyl α,α'-o-xylène diamine)N'-benzyl hydrogénophosphate (composé n° 25).
Figure imgf000077_0001
On ajoute 298 mg (4,57 mmol, 1éq.) de cyanure de potassium à une solution de 3 g (4,57 mmol, 1 éq.) du composé n° 24 dans 30 ml de DMF anhydre. On agite le mélange pendant 4 heures à 70°C. On élimine le DMF par distillation sous vide d'une pompe à palette en utilisant un condensateur de Hickmann. On dissout le sel obtenu dans 100 ml d'un mélange eau/méthanol (30/70). On ajoute à la solution précédente une résine échangeuse d'ions chargée en ions H3O+ (Dowex 50X8) et on agite encore pendant 12 heures. On récupère la résine par filtration, on concentre le filtrat et on le reprend 3 fois par 100 ml de toluène. On obtient ainsi 2,76 g du composé n° 25 sous la forme d'une buile jaune qui peut être utilisée sans aucune purification (rendement de 94 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
RMN1H: (CDCI3) 200MHz, mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm): 11, 32 (s large, 1H, POOH);
7, 44-7,05 (m, 19H, protons aromatiques), 5, 37-4, 40 (m,
10H,Ha,Ha', Ha" et Hf); 3, 63-3, 28 (m, 3H, Hk).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz, mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm) : 135, 86-135, 68 (1Cb, 2Cb',1Cb" et
1Cg); 128,97-127,51 (2Cd, 2Cc, 1Ce, 2Cd', 2Cc', 2Cd",
2Cc", 1Ce", 2Ch, 2Ci et 1Cj); 69, 02-68, 29 (1Ca, 1Ca" et 1Cf); 53,95(1Ck); 48,83(2Ca').
RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 81, 015MHz, mélange de diastéréoisomères:
δ(ppm) : 8, 68-7, 76 (m, 1P); 5,34-5,04 (m, 1P);
4,43-2,41 (m, 1P).
Exemple 26 : Préparation du (N-benzyl méthyl phosphinyl) (N'-dibenzyl phosphinyl) (cyclo N,N'-benzyl phosphinyl)α,α'-o-xylène diamine (composé n° 26)..
Figure imgf000079_0001
^
C37H39N2O8P3 PM:732,64
On suit le mode opératoire de l'Exemple 14 à partir du compdsé n° 12 pour préparer le composé n° 26 à partir du composé n° 25 en utilisant l'alcool benzylique au lieu de l'alcool méthylique. On obtient ainsi le composé n° 26 avec un rendement de 60 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5(AcOEt).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz, mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm): 7,31-7, 26 (m, 24H, protons aromatiques); 5, 08-4, 86 (m, 12H, Ha, Ha', Ha" et Hf); 3,60 et 3,48 (2d, 3JH-P=11, 5 Hz, 3H,Hk).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz, mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm) :136,01-135,81 (2Cb, 1Cb" et 1Cg); 135,07 (2Cb'); 128, 99-127, 84 (4Cd, 4Cc, 2Ce, 2Cd', 2Cc', 2Cd", 2Cc", 1Ce", 2Ch, 2Ci et lCj); 69, 21-68, 88 (2Ca, 1Ca" et 1Cf); 53,95 (1Ck); 48,95 (2Ca').
RMN31P: (CDCI3/H3 PO4) 81, 015MHz, mélange de diastéréoisomères: δ (ppm) : 8, 13-7, 18 (m, 1P); 5,38 et 5,28 (2d, 2J=19Hz, 1P); 4, 04 (d, 2J=19Hz, 1P).
SM: (1C/NH3)
m/z:750,2(MNH4 +); 733,1(MH+).
IR(CH2Cl2)cm1:
3046; 2996; 1889; 1812; 1736; 1593; 1550; 1421; 1266; 1030; 885; 768.
Exemple 27 : Préparation de (N-dibenzyl phosphinyl) (cyclo N,N'-benzyl phosphinyl α,α'-o-xylène diamine) N'-benzyl hydrogénophosphate (composé n°27)
Figure imgf000081_0001
C36H37N2O8P3 PM:718,62
On suit le mode opératoire de l'Exemple 25 pour préparer le composé n° 27 à partir du composé n° 26. Le rendement est de 88 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
RMN1H: (CDCI3) 200MHz
δ (ppm) : 7, 37-7,01 (m,24H, protons aromatiques); 5,12-4,82 (m, 8H, Ha, Ha" et Hf); 4,80- 4,57 (m,4H,Ha').
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δ (ppm) :135, 83-134, 71 (2Cb, 1Cb", 1Cg et 2Cb'); 129, 27-126, 98 (4Cd,4Cc, 2Ce, 2Cd', 2Cc', 2Cd", 2Cc", 1Ce", 2Ch, 2Ci et 1Cj); 69, 21-68, 22 (2Ca, 1Ca" et 1Cf); 48,09(2Ca').
SM: (1C/NH3)
m/z:735,5(MNH4 +); 418; 326; 218.
Exemple 28 : Préparation de 6-chloro-2',3'-O-benzylidène-5'-[(N-dibenzylphosphinyl) (cyclo-N,N'-benzyl phosphinyl-α,α'-o-xylène-diamine) (N'-benzylphosphinyl)]-purine-9H (composé n° 28)
Figure imgf000082_0001
C53H50CIN6O11P3 PM: 1075,38
On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 15 pour préparer le composé n° 28 à partir du composé n° 27 et du 6-chloro-2',3'-O-benzylidène(5'-hydroxy) purine-9H. On obtient ainsi le composé n° 28 avec un rendement de 65 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5(AcOEt).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz, mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm) : 8, 69-8,44 (m, H8 et H2); 7, 53-7, 25 (m, 29H, protons aromatiques); 6, 31-6, 26 (m, H1,); 5, 92-5, 86 (m, Hf); 5, 50-5, 31 (m, 1H, H2,); 5, 29-5, 14 (m, 1H, H3,); 5, 13-3, 81 (m, 15H, H en position benzylique, H4, et H5,).
Exemple 29 : Préparation de
6-azido-2',3'-O-benzylidène-5'-[(N-dibenzyl
phosphinyl) (cyclo-N,N'-benzyl phosphinyl-α,α'-o-xylènediamine) (N'benzyl phosphinyl)]-purine-9H (composé n° 29).
Figure imgf000083_0001
C53H50N9O11P3 PM: 1081,95
On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 16 pour préparer le composé n° 29 à partir du composé n° 27 et de 6-azido-2',3'-O-benzylidène
(5'-hydroxy) pyrine-9H. On obtient ainsi le composé n°
29 avec un rendement de 40 %.
Les caractéristiques, de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5(AcOEt).
RMN1H: (CDCl3)200MH, mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm) :9,34 (m,1H,H8); 8, 70-8, 46 (m, 1H, H2);
7, 62-7, 23 (m, 29H, protons aromatiques);
6,33-6,25(m,H1'); 5, 99-5, 83 (m, Hf);5,60- 5, 30 (m, 1H,H2,); 5, 29-5, 11 (m, 1H, H3,); 5, 10-3, 82 (m, 15H, H en position benzylique, H4, et H5,).
IR(KBr)cm-1:
3057; 2985; 2896; 2147; 1738; 1638; 1505; 1422; 1223; 1108; 1074; 987.
Exemple 30 : Préparation de
(diéthylphosphonodifluorométhyl) (dibenzylphosphonométhyl) (phosphinate de méthyl) (composé n° 30)
Figure imgf000084_0001
C21H29F2O8P3 PM: 540,37
a) préparation de diéthyl difluorométhylphosphonate de formule :
A p 161 :
Figure imgf000084_0002
C5H11F2O3P PM:188,11
A une suspension de 2,28 g (57,18 mmol, 1,2 éq.) de NaH (60 % dans l'huile) dans 150 ml de THF anhydre à -15°C, on ajoute goutte à goutte 6,14 ml (47,65 mmol, 1éq.) de diéthylhydrogénophosphite dissous dans 30 ml de THF anhydre. On agite le milieu à la température ambiante pendant 1/2 heure et on refroidit à -50°C afin d'y faire buller du chlorodifluorométhane (Fréon 21) pendant 15 minutes. Au bout d'une heure, on fait de nouveau buller du Fréon pendant 15 minutes, puis on réchauffe la solution à la température ambiante et on agite encore pendant 12 heures. On hydrolyse l'excès d'hydrure par addition d'une solution aqueuse saturée en NH4CI et on extrait le mélange 2 fois à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation des phases organiques, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de silice (éther éthylique/hexane : de 60/40 à 100/0); on obtient ainsi le diéthyldifluorométhyl phosphonate avec un rendement de 90 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5(Et2O/hexane:80/20).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz
δ (ppm) : 5,91 (td,JH-F=49,5Hz, JP-H=28,5Hz,
1H, Hc); 4, 31 (m, 4H, Ha); 1, 38 (m, 6H,Hb).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δ (ppm) :111,36(td, JC-P=211, 5Hz,
JC- F=256,2Hz, lCc) ; 64,12(d,2JC-P=6,4Hz, 2Ca) ; 16,01 (d,3JC-P=5,3Hz, 2Cb).
b) préparation de benzyl diéthyl méthyl difluorométhylènediphosphonate de formule :
Figure imgf000085_0001
C13H20F2O6P2 PM:372,24
A 4,1 g (29,24 mmol, 1,1éq.) de diisopropylamine dans 80 ml de THF anhydre à -50°C, on ajoute goutte à goutte 18,27 ml de n-BuLi (solution 1,6 mol/l dans l'hexane , 1,1 éq.). On réchauffe le mélange à -20°C pendant 45 minutes, puis à -78°C, on ajoute 5 g (26,58 mmol, léq.) du diéthyldifluorométhyl phosphonate obtenu précédemment, en solution dans 50 ml de THF anhydre. Après 15 minutes, on ajoute une solution de 6,45 g (29,24 mmol, 1,1éq.) du benzyl méthyl chlorophosphate obtenu dans l'exemple 1b), dans 50 ml de THF anhydre. Après 2 heures à -78°C, on ajoute 200 ml d'une solution saturée en NH4CI, on extrait le mélange à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique, on évapore sous vide et on chromatographie le résidu sur colonne de silice (éther éthylique/hexane: de 70/30 à 100/0); on obtient ainsi 6,43 g de benzyl diéthyl méthyl difluorométhylène disphosphonate sous la forme d'une huile jaune (rendement de 65 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,45(Et2O).
RMN1 H: (CDCI3) 200MHz
δ (ppm) : 7, 39-7, 35 (m, 5H, protons aromatiques); 5,27 (partie AB d'un ABX, JAB=11, 6Hz, JAX=7Hz, JBX=7,9Hz, νA, 5,32, vb=5,22, 2H,Ha); 4, 33 (m, 4H, Hf); 3,89 (d, 3JH-P=10, 3Hz, 3H, Hh); 1,37 (m, 6H,
Hg).
RMN13C: (CDCI3) 50MHz
δ (ppm) : 135, 34 (d, 3JC-P=5, 5Hz, 1Cb);
128, 75-127, 87 (2Cd, 1Ce, 2Cc); 115,20(tdd, JC-F=271, 2
Hz, JC-P=187,5Hz, JC-P=185Hz, 1Ci); 70,25(d,
2JC-P=6,2Hz, 1Ca); 65,23(dd,
2JC-P=6,4Hz, 2JC-P=9,6Hz, 2Cf); 55, 08 (d, 2JC-p=6, 3Hz, 1Ch); 16,24(d,2JC-P=5,1Hz, 2Cg).
RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 121, 46MHz
δ(ppm) :7, 10-2, 90 (m, 2P).
SM: (IC/NH3)
m/z:390,2(MNH4+); 373,2(MH+).
c) préparation de l'acide (diéthylphosphinyl)
(méthyl)difluorométhylène phosphonique de formule :
Figure imgf000087_0001
C6H14F2O6P2 PM:282,11
On soumet à une hydrogénolyse catalytique 2 g (5,37mmol, 1 éq.) du benzyl diéthyl méthyl difluorométhylène diphosphonate obtenu précédemment en solution dans 25 ml d'acétate d'éthyle, en présence de 200 mg (10 % en masse) de Pd-C (10 %) sous- une atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 2 heures. On filtre le milieu réactionnel sur célite, on évapore à sec le filtrat et on obtient ainsi 1,48 g de l'acide sous la forme d'une huile incolore (rendement de 98 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
RMN1H: (CDCl3) 200 MHz
δ (ppm) : 8, 01 (s, large 1H, POOH); 4, 37 (m, 4H, Ha); 3,87 (d, 3JH-P=10, 5 Hz, 3H, Hc), 1,35 (m, 6H, Hb). RMN13C: (CDCl3) 50Mhz
δ (ppm) :114,89(tdd, JC-F=271, 1Hz, JC-P=187,1Hz, JC-P'=185Hz, lCd); 65, 72 (d, 2JC-P=6, 4Hz, 2Ca); 54,99(d, 2JC-P=6Hz, 1Ce); 16, 16 (d, 2JC-P=5, 4Hz, 2Cb).
SM: (IC/NH3)
m/z:300,2 (MNH4 +).
IR(pur, film)cm-1:
3600/2350; 1694; 1446; 1394; 1250; 1164; 1053; 798.
d) préparation de (diéthyl phosphinyl) difluorométhylène(méthyl)chloroyhosphonate de formule :
Figure imgf000088_0001
C6H13ClF2O5P2 PM:360,56
A une solution de 2 g (7,09 mmol, 1 éq.) de l'acide (diéthyl phosphinyl) (méthyl) difluorométhylènephosphonique obtenu précédemment, dans
50 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte
1,85 ml (21,27 mmol, 3éq.) de chlorure d'oxalyle et une goutte de DMF anhydre. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On réduit la solution sous vide et on la reprend 3 fois par 20 ml de toluène anhydre; on obtient ainsi 2,55 g d'une huile incolore qui peut être utilisée sans aucune purification
(rendement de 100 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
RMN1H: (CDCI3) 200MHz
δ (ppm) :4,38(m,4H,Ha); 4, 09 (d, 3JH-P=12, 8Hz, 3H,Hd); 1,41 (m, 6H,Hb).
d) préparation du composé n° 30.
A une solution de 3,92 g (14,18 mmol, 2éq.) de dibenzyl méthyl phosphonate obtenu dans l'exemple la), dans 50 ml de THF anhydre, refroidie à -78°C, on ajoute goutte à goutte 8,86 mml de n-BuLi (solution
1,6 mol/ dans l'hexane, 2éq.). On agite le mélange pendant 1/4 d'heure à -78°C et une coloration jaune apparaît. A -78°C, on ajoute rapidement 2,55 g
(7,09 mmol, 1éq.) du (diéthyl phosphinyl) dichlorométhylène (méthyl) chlorophosphonate en solution dans 20 ml de THF anhydre. Au bout d'1/2 heure à -78°C, on neutralise le mélange réactionnel par addition d'une solution aqueuse saturée en NH4CI, puis on extrait deux fois la phase organique avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation sous vide des phases organiques, on chromatographie le résidu sur colonne de silice (acétate d'éthyle/hexane/éthanol: de 70/30/0 à 95/0/5). On obtient ainsi 1,64 g du composé n° 30 sous la forme d'une huile incolore (rendement de 43 %).
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5 (ACOEt/hexane : 85/15).
RMN1H:(CDCI3) 200MHz
δ (ppm) :7,41-7,29(m, 10H, protons aromatiques); 5, 11 (m, 4H, Ha); 4, 37 (m, 4H,Hb);
3,89(d, 3JH-p=10,3Hz, 3H,Hd); 2, 81 (ddd, JAB=30Hz,
JH-P=20Hz, JH-P=17,5Hz, 2H, He); 1,39 (m, 6H, Hc).
RMN31P: (CDCI3H3PO4) 145,8MHz
δ (ppm) : 30, 07 (tdd, JPβ-Pγ=19, 2Hz, JPβ -F=78,2Hz, 2JPβ-Pα=60,9Hz, 1P, Pβ); 19,01(d, JP-γ-Pβ
=19,2Hz, 1P,Pγ); 3,68(td, 2JPα-Pβ=60, 9Hz, JPα-F=83, 7Hz, 1P, Pα).
SM: (IC/NH3)
m/z:558,1 (MNH4 +);541 (MH+).
Exemple 31 : Préparation de (benzyl méthyl phosphonométhyl) (diéthyl phosphono-difluorométhyl) phosphinate de méthyle (composé n° 31)
Figure imgf000089_0001
C15H25F2O8P3 PM:464,27 On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 30 pour préparer ce composé en utilisant l'anion lithié du benzyl méthyl méthylphosphonate au lieu de l'anion lithié du dibenzyl méthylphosphonate. On obtient ainsi le composé n° 31 avec un rendement de
30 %.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
CCM:
Rf=0,5 (AcOEt/EtOH:95/5).
RMN1H: (CDCI3) 200MHz, mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm) :7, 41-7, 34 (m, 5H, protons aromatiques); 5,21 et 5,15(2d, 2H, Ha); 4, 36 (m, 4H,Hb); 3,99 et 3,95(2d, 3JH-P=10, 1Hz, 3H, Hd); 3,78 et
3,75(2d, 3JH-P=11,6Hz, 3H, He); 2, 81 (m, 2H, Hf);
1,39 (m, 6H,Hc).
RMN31P: (CDCI3/H3PO4) 145,8MHz, mélange de diastéréoisomères:
δ (ppm) : 30,93 (tdd, 2JPβ-Pγ=21Hz, JPβ
-F=82,1Hz, 2JPβ-Pα=61Hz, 1P, Pβ); 20,10 et 19,95(2d,JPγ
-Pβ=21Hz, 1P, Pγ); 3, 69 (td, 2JPα-Pβ=61Hz, JPα-F=83, 1Hz, 1P, Pα).
SM: (IC/NH3)
m/z:481,8(MNH4 +); 464,8(MH+).
Exemple 32 : Préparation du composé de formule suivante (composé 32) :
Figure imgf000091_0001
On porte au reflux 5 ml de toluène anhydre contenant 1,0 g (1,59 mmol, 1,0 éq.) du composé 10 et 178 mg (1,59 mmol, 1,0 éq.) de quinuclidine, pendant 1 heure. Le solvant est évaporé et le sel de benzyl quinuclidinium obtenu est utilisé tel quel pour la transformation suivante.
A 110 mg (149 μmol, 1,0 éq.) du sel précédent dans 2 ml de toluène anhydre, on ajoute goutte à goutte 40 μl (447 μmol, 3,0 éq.) de chlorure d'oxalyle et une quantité catalytique de DMF. Après 1 heure, le milieu est réduit sous vide à 1 ml, puis repris avec 5 ml de toluène et réduit à nouveau à 1 ml sous vide. L'opération est répétée 2 fois. Au résidu repris dans 2 ml de toluène, on ajoute alors l'alcoolate de sodium du solketal (isopropylidène glycerol racemique) préparé à partir de 25 μl (196 μmol, 1,3 éq.) de solketal et 15 mg (372 μmol, 2,5 éq.) de NaH dans 2 ml de toluène anhydre. Après 6 heures à température ambiante, le solvant est évaporé, le résidu est repris dans le chlorure de méthylène et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en NH4Cl, séchée, réduite sous vide et le résidu est chromatographie (Et2O) pour donner 104 mg d'une huile (rendement : 84 %). Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes (mélange de diastéréomères):
CCM:
Rf = 0,4 (Et2O).
RMN 1H: (CDCI3) 200 MHz
δ (ppm): 7,42-7,29 (m, 20H); 5,04-4,84 (m, 6H); 4,60 (t, J=13,9,1H); 4,25-3,57 (m, 6H); 1,44 (s, 3H); 1,29 (s, 3H). SM : (lC/NH3)
m/z : 672 (MH+); 679 (MNH4 +).
Exemple 33 : Préparation du composé de formule suivante (composé 33) :
Figure imgf000092_0001
Un mélange contenant 80 mg (119 μmol, 1,0 éq.) du composé 32, 180 mg (5,9mmol, 25 éq.) de formate d'ammonium, 20 mg de Pd/C à 10%, 4 ml de méthanol et 1 ml d'eau est chauffé 2 heures à 80°C. Il est ensuite filtré et évaporé à sec. Le résidu est repris dans 5 ml d'eau et lyophilisé pour donner 34 mg de poudre- blanche très hygroscopique (rendement : 98 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes:
RMN 1H: (CD3OD) 200 MHz
δ (ppm): 4,37-4,25 (m, 1H); 4,19-4,07 (m, 2H); 4,03-3,82 (m, 2H); 1,40 (s, 3H); 1,34 (s, 3H). Exemple 34 : Préparation du composé de formule suivante (composé 34) :
Figure imgf000093_0001
A un mélange de 74 mg (143 μmol, 1,0 éq.) de 2',3'-O-benzylidène-N3-benzyl-N2-(N,N- diméthylformamidine) guanosine, 77 mg (143 μmol, 1,0 éq.) du composé 10 et 160 mg (715 μmol, 5,0 éq.) de triphényl phosphine dans 3 ml de THF anhydre, on ajoute 120 μl (715 μmol, 5,0 éq.) de DEAD goutte à goutte. Le solvant est évaporé et le résidu est chromatographie (AcOEt/benzene/EtOH : 50:50:0 à 80:20:20) pour donner 87 mg de solide amorphe (rendement : 59 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes (mélange de diastéréomères) :
CCM:
Rf = 0,3 (CH2Cl2/EtOH : 95:5).
RMN 1H: (CDCI3) 200 MHz
δ (ppm): 8,45-8,43 (m, 1H); 7,74-7,64 (m, 1H); 7,49-7,19 (m, 30H); 6,12-6,09 (m, 1H); 6,05-6,01 et 5,91-5,88 (2m, 1H); 5,53 (m, 2H); 5,22-4,79 (m, 8H); 4,57 (td, J=14,0, J=5,8, 2H); 4,41-4,02 (m, 3H); 3,05- 3,03 (m, 6H).
SM : (lC/NH3)
m/z : 1036 (MH+). Exemple 35 : Préparation de la guanosine-5'-(α,β- imidodiphosphate) de formule suivante (composé 35) :
Figure imgf000094_0001
Un mélange contenant 62 mg (60 μmol, 1,0 éq.) du composé 34, 300 mg (4,75 mmol, 80 éq.) de formate d'ammonium, 30 mg Pd(OH)2/C (20 %), 4 ml de méthanol et 1 ml d'eau est chauffé à 80°C pendant 3 heures, en tube scellé. Le mélange est alors filtré puis évaporé et lyophilisé avec 5 ml d'eau et 10μl de triéthylamine. On obtient 36 mg du composé 35 sous forme de sel double de triéthylammonium (rendement : 94ϯ%).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes:
RMN 1H: (D2O) 200 MHz
δ (ppm): 8,22 et 8,02 (s, 1H); 5,75 (m, 1H); 4,57 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,97 (m, 2H); 2,99 (q, J=7,0, 12H); 1,07 (t, J=7,0, 18H).
Exemple 36 : Préparation du composé de formule suivante (composé 36) :
Figure imgf000094_0002
Ce composé est obtenu de la même façon que le composé 34, à partir de 2',3'-O-benzylidène-N3- benzyl-N2-(N,N-diméthylformamidine) guanosine et du composé n° 2 (rendement : 67 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes (mélange de diastéréomères) :
CCM:
Rf = 0,5 (CH2Cl2/EtOH : 95:5).
RMN 1H: (CDCI3) 200 MHz
δ (ppm): 8,48 (m, 1H); 7,78-7,18 (m, 26H);
6,20 et 6,08 (d, J=3,1, 1H); 6,13 et 5,98 (s, 1H); 5,51
(s, 2H); 5,40-4,99 (m, 8H); 4,50-4,21 (m, 3H); 3,09 (s,
3H); 3,05 (s, 3H); 2,59-2,38 (m, 2H).
SM : (lC/NH3)
m/z : 946 (MH+); 963 (MNH4 +).
Exemple 37 : Préparation de la guanosine-5'-α,β- méthylène diphosphate de formule suivante (composé 37):
Figure imgf000095_0001
Le composé 37 est obtenu à partir de 36 de la même façon que 35 à partir de 34 (rendement : 63 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes:
RMN 1H: (D2O) 200 MHz
δ (ppm): 8,07 (m, 1H); 5,67 (d, J=6.2, 1H); 4,40 (m, 1H); 4,34 (m, 1H); 4,11 (m, 1H); 3,96 (m, 2H);
2 29-2 01 (m 2H) Exemple 38 : Préparation de la 5'-(α,β-β,γ-bis-imido) triphosphate adénosine (composé 38) de formule :
Figure imgf000096_0001
Un mélange contenant 91 mg (84 μmol, 1,0 éq.) du composé 29, 55 mg de Pd(OH)2/C à 20%, 3 ml de t-BuOH et 3 ml d'eau est agité sous pression d'hydrogène (80 psi) pendant 12 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le résidu est réduit sous vide puis lyophilisé dans 10 ml d'eau pour conduire à
40 mg d'une poudre blanche très hygroscopique
(rendement : 94 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes:
RMN 1H: (CDCI3) 200 MHz
δ (ppm): 8,33 (s, 1H); 8,07 (s, 1H); 5,95 (d, J=5,4, 1H); 4,60-4,51 (m, 2H); 4,24-4,18 (m, 1H); 4,07-3,92 (m, 2H).
Exemple 39 : Préparation du composé 2
Dans cet exemple, on prépare le composé 2 à partir du composé 9 de la façon suivante :
A 3,16 g (5,9 mmol, 1,0 2a.) du composé 9 dans 25 ml de toluène anhydre, on ajoute 0,66 g (5,9 mmmol, 1,0 éq.) de Dabco et on chauffe le tout à reflux pendant 2 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle et lavé à Hcl 5 %. La phase organique est séchée sur Na2SO4, puis réduite sous vide pour donner 2,63 g d'une huile légèrement jaune (rendement : 98 %).
Exemple 40 : Préparation du tribenzyl méthyl méthylène bis phosphonate (composé n° 1). ,
Figure imgf000097_0001
a) Préparation du dibenzyl chloromethylène phosphonate de formule :
Figure imgf000097_0002
On ajoute 10,3 ml (73,9 mmol, 3,0 éq.) de triéthylamine anhydre goutte à goutte à 4,1 g (24,5 mmol, 1,0 éq.) du dichlorure de l'acide chloromethylène phosphonique dans 300 ml de THF anhydre à 0°C. Puis 5,6 ml (53,9 mmol, 2,2 éq.) d'alcool benzylique en solution dans 50 ml de THF anhydre sont ajoutés lentement. Le milieu est agité pendant lh à 0°C puis 4 heures à température ambiante. Le précipité formé est filtré et le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu est chromatographie (Et2O/hexane : 1:1 à 1:0) pour donner 6,3 g d'une huile incolore (rendement : 83 %).
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes:
CCM:
Rf=0,3 (Et2O/hexane : 1:1). RMN 1H : (CDCI3) 200 MHz
δ (ppm): 7,37-7,35 (m, 10 H); 5,07 (partie AB d'un syst.ABX, JAB = 13,8, JAX = 8,8, JBX = 7,8, νA = 5, 16, νB = 5, 06, 4 H); 3, 49 (d, J = 10, 5, 3 H).
RMN 13C : (CDCI3) 50 MHz
δ (ppm): 135,80; 128,02; 127,89; 68,76 (d, J = 6,8); 31,19 (d, J = 91,7).
SM (CI/NH3):
m/z : 328,4 (MNH4 +). b) Préparation du dibenzyl méthyl phosphite de formule:
Figure imgf000098_0001
15 17 3
A une solution de 25 ml (286,5 mmol, 1 éq.) de trichlorure de phosphore dans 1,5 l d'éther anhydre, refroidie à -78°C, sont ajoutés goutte à goutte en 10 minutes 123,8 ml (888,2 mmol, 3,1 éq.) de triéthylamine anhydre. Le milieu réactionnel est ensuite traité goutte à goutte avec 6,97 g (573,0 mmol, 2 éq.) d'alcool benzylique dissous dans 300 ml d'éther. Au bout de 5 heures, on additionne goutte à goutte une solution de 11,62 ml (286,53 mmol, 1 éq.) de méthanol anhydre dilué dans 200 ml d'éther anhydre, à -78°C. La solution est réchauffée à température ambiante et agitée sous argon pendant 4 heures. Le précipité formé est filtré, le solvant est évaporé sous vide, le résidu obtenu est chromatographie sur colonne de silice (Et2O/hexane/Et3N: 50/50/1) pour donner 47,5 g d'une huile incolore (rendement : 60 %) .
Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes :
CCM:
Rf = 0,5 (Et2O/hexane/Et3N : 60/40/1).
RMN 1H: (CDCI3) 200 MHz
δ (ppm): 7,38-7,36 (m, 10H, protons aromatiques); 5,01 (d, 3JH-P=7,7 HZ, 4H, Ha); 3,65 (d, 3JH-P=11 Hz, 3H, Hf).
RMN 13C: (CDCI3) 50 MHz
δ (ppm): 137,93 (d, 3JC-P=6,16 HZ, 2Cb); 128,10 (2Cd); 126,95 (1Ce); 126,86 (2CC); 63,62 (d, 2JC- P=11,1 Hz, 2Ca); 48,76 (d, 2JC-P=10,1 HZ, 1Cf).
IR (pur, film) cm-1 :
3080; 3067; 3031; 2940; 2876; 1604; 1497; 1454; 1375; 1211; 994.
SM (CI/NH3) :
m/z : 277 (MH+) ; 294 (MNH4 +). c) Préparation du tribenzyl méthyl méthylène diphosphonate (composé n° 1).
On agite un mélange contenant 8,73 g (31,6 mmol, 2,0 éq.) de dibenzyl méthyl phosphite et 4,91 g
(15,8 mmol, 1,0 éq.) de dibenzyl chloromethylène phosphonate pendant 6 heures à 140°C sous 6-10 torr. Le brut réactionnel est ensuite directement chromatographie (AcOEt/hexane : 7:3) pour donner 6,32 g d'une huile incolore (rendement : 87 %).
Les caractéristiques de ce composé sont identiques à celles du composé 1 de l'exemple 1 Exemple 41 : Préparation du tétrabenzylméthylène diphosphonate (composé n° 9).
On agite 8,0 g (22,7 mmol, 2,0 éq.) de tribenzyl phosphite et 3,5 g (11,3 mmol, 1,0 éq.) de dibenzyl chloromethyl phosphonate pendant 8 heures à
140°C sous 6-10 torr. Le brut réactionnel est ensuite directement chromatographie (AcOEt/hexane : 8:2 à 10:0) pour donner 5,6 g d'une huile incolore (rendement :
92t%).
Les caractéristiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu dans l'exemple 2.
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001

Claims

REVENDlCATIONS
1. Analogue stable non hydrolysable de diphosphate ou triphosphate de formule :
Figure imgf000105_0001
dans laquelle :
- R1, R2, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe benzyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle, un groupe dérivé de nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe ammonium quaternaire, un métal de formule M1/v dans laquelle M représente le métal et v est l'état de valence du métal M, un groupe dérivé, d'un nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ; - X1 et X2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent CH2, CHF, CF2, CCl2, CHCl ou NR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle ;
- X3 représente O, S, ou NH ; - n est égal à 0 ou 1 ; et
- lorsque n est égal à 1 avec X1 et X2 représentant tous les deux NR6, les deux R6 peuvent former ensemble une chaîne hydrocarbonée R9 de 2 à 7 atomes de carbone, qui peut comporter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle et/ou aryle, ou inclure un noyau phényle éventuellement substitué,
à condition que l'un au moins des R1 et R5 soit un groupe benzyle et que X1 ne représente pas CH2, CHF, CF2, CCl2 ou CHCL lorsque n = 0 et R5 représente autre chose qu'un groupe dérivé de nucleoside ou d'une biomolécule.
2. Analogue selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 1.
3. Analogue selon la revendication 2, caractérisé en ce que X3 représente O et R1, R2, R3, R4 et R5 représentent le groupe benzyle.
4. Analogue selon la revendication 2, caractérisé en ce que X3 représente O et R5 représente un dérivé de nucleoside.
5. Analogue selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que X1 et X2 représentent CH2.
6. Analogue selon la revendication 2, caractérisé en ce que X1 et X2 représentent CH2, X3 représente O, R1, R2, R3 et R4 représentent le groupe benzyle, et R5 représente un groupe ammonium quaternaire, un atome d'hydrogène, le groupe méthyle ou un groupe dérivé d'un nucleoside.
7. Analogue selon la revendication 4 ou 6, caractérisé en ce que R5 représente l'adenosine.
8. Analogue selon la revendication 2, caractérisé en ce que X1 et X2 représentent CH2, X3 représente 0, R1, R2, R4 et R5 représentent le groupe benzyle et R3 représente le groupe α(tert- butyl)benzyle.
9. Analogue selon la revendication 2, caractérisé en ce que X1 et X2 représentent NR6 et X3 représente O.
10. Analogue selon la revendication 9, caractérisé en ce que R1, R2, R3, R4 et R5 représentent le groupe benzyle, et les deux R6 forment ensemble une chaîne hydrocarbonée de formule - (CH2)2- ou
Figure imgf000107_0001
11. Analogue selon la revendication 9, caractérisé en ce que les deux R6 forment ensemble
Figure imgf000107_0002
, R1' R2, R4 et R5 représentent le groupe benzyle, et R3 est le groupe méthyle.
12. Analogue selon la revendication 9, caractérisé en ce que les deux R6 forment ensemble
Figure imgf000108_0001
, R1 et R5 sont des groupes méthyle et R2, R3 et R4 sont des groupes benzyle.
13. Analogue selon la revendication 9, caractérisé en ce que les deux R6 forment ensemble
Figure imgf000108_0002
R1, R2, R3 et R4 sont des groupes benzyle et R5 est un atome d'hydrogène, le groupe méthyle ou la 6-chloro- ou la 6-azido-2,3'-o-benzylidène adenosine.
14. Analogue selon la revendication 2, caractérisé en ce que X1 est CF2, X2 est CH2, R1 et R2 sont des groupes éthyle, R3 est le groupe méthyle, R4 est le groupe benzyle, et R5 est le groupe méthyle ou le groupe benzyle.
15. Analogue selon la revendication 1, caractérisé en ce que n est égal à 0.
16. Analogue selon la revendication 15, caractérisé en ce que X1 est NH ou N-benzyle, X3 représente O, R1, R2 et R4 sont des groupes allyle ou benzyle, et R5 est le groupe benzyle.
17. Analogue selon la revendication 15, caractérisé en ce que X1 est N-benzyle, X3 représente NH, R1, R2, R4 et R5 sont des groupes benzyle.
18. Analogue stable non hydrolysable de triphosphate de formule :
Figure imgf000109_0001
dans laquelle
- R1, R2, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe ammonium quaternaire, un métal de formule M1/v dans laquelle M représente le métal et v est l'état de valence du métal, un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle ou un groupe benzyle non substitué ou substitué par un groupe alkyle, un groupe dérivé de nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ;
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe ammonium quaternaire, un métal de formule M1/v dans laquelle M représente le métal et v est l'état de valence du métal M, un groupe dérivé, d'un nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ; - X1 et X2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent NR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle ;
- X3 représente O, S, ou NH ; et
- n est égal à 1 ; à condition que l'un au moins des R1, R2, R3 et R4 soit un atome d'hydrogène, un groupe ammonium, un métal de formule M1/v dans laquelle M représente le métal et v est l'état de valence du métal, et que l'un au moins des R1, R2, R3 et R4 soit différent d'un atome d'hydrogène, d'un groupe ammonium quaternaire, et d'un métal de formule M1/v dans laquelle M représente le métal et v est l'état de valence du métal.
19. Procédé de préparation d'un analogue de diphosphate ou triphosphate de formule :
Figure imgf000110_0001
dans laquelle :
- R1, R2, R3 et R4 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe dérivé de nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ; - R5 représente un groupe alkyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle sauf le groupe benzyle ou benzyle substitué par un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe dérivé d'un nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ; - X1 et X2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent CH2, CHF, CF2, CCl2, CHCl ou NR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle ;
- n est égal à 0 ou 1 ; et
- lorsque n est égal à 1 avec X1 et X2 représentant tous les deux NR6, les deux R6 peuvent former ensemble une chaîne hydrocarbonée R9 de 2 à 7 atomes de carbone, qui peut comporter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyles, et/ou aryle, ou inclure un noyau phényle éventuellement substitué,
caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) préparer un composé de formule :
Figure imgf000111_0001
dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4 représentent indépendamment un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle ou un groupe aryle, X1' X2 et n sont tels que définis ci-dessus, et Bn est un groupe benzyle ou benzyle substitué par un groupe alkyle, R'2 et R'4 étant identiques lorsque R'1 est un groupe benzyle ou benzyle substitué par un groupe alkyle,
b) soumettre le composé obtenu en a) à une monodéprotection pour remplacer le groupe Bn par H, M1/v avec M étant un métal et v étant la valence de ce métal, ou un groupe ammonium quaternaire,
c) faire réagir le composé obtenu en b) avec un alcool de formule R5OH dans laquelle R5 a la signification donnée ci-dessus, et
d) lorsque R1, R2, R3 et/ou R4 doivent être différents de R'1, R'2, R'3 et R'4, effectuer de nouveau les réactions des étapes b) et c) pour remplacer R'1, R'2, R'3 et/ou R'4 par les R1, R2, R3 et/ou R4 voulus.
20. Procédé de préparation d'un analogue de diphosphate ou triphosphate de formule :
Figure imgf000112_0001
dans laquelle :
- R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe dérivé de nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ; - R5 représente un groupe alkyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle sauf le groupe benzyle ou benzyle substitué par un groupe alkyle, un groupe aryle, ou un groupe dérivé d'un nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ; - X1 et X2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent CH2, CHF, CF2, CCl2, CHCl ou NR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle ;
- X3 représente S ou NH,
- n est égal à 0 ou 1 ; et - lorsque n est égal à 1 avec X1 et X2 représentant tous les deux NR6, les deux R6 peuvent former ensemble une chaîne hydrocarbonée R9 de 2 à 7 atomes de carbone, qui peut comporter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyles, et/ou aryle, ou inclure un noyau phényle éventuellement substitué,
caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) préparer un composé de formule :
Figure imgf000113_0001
dans laquelle R'1, R'2, R'3 et R'4, représentent indépendamment un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle ou un groupe aryle, X1, X2 et n sont tels que définis ci-dessus, et Bn est un groupe benzyle ou benzyle substitué par un groupe alkyle, R'2 et R'4 étant identiques lorsque R'1 est un groupe benzyle ou benzyle substitué par un groupe alkyle, b) soumettre le composé obtenu en a) à une monodéprotection pour remplacer le groupe Bn par H, M1/v avec M étant un métal et v étant la valence de ce métal, ou un groupe ammonium quaternaire,
c) faire réagir le composé obtenu en b) avec un composé de formule R5X3H pour remplacer OH par X3R5, X3 et R5 ayant les significations données ci- dessus, et
d) lorsque R1, R2, R3 et/ou R4 doivent être différents de R'1, R'2, R'3 et R'4, effectuer de nouveau les réactions des étapes b) et c) pour remplacer R'1, R'2, R'3 et/ou R'4 par les R1, R2, R3 et/ou R4 voulus.
21. Procédé de préparation d'un analogue de diphosphate ou triphosphate de formule :
Figure imgf000114_0001
dans laquelle :
- R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe dérivé de nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ; - R5 représente un groupe alkyle, sauf le groupe méthyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle ou un groupe dérivé d'un nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ; - X1 et X2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent CH2, CHF, CF2, CCl2, CHCl ou NR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle ;
- n est égal à 0 ou 1 ; et
- lorsque n est égal à 1 avec X1 et X2 représentant tous les deux NR6, les deux R6 peuvent former ensemble une chaîne hydrocarbonée R9 de 2 à 7 atomes de carbone, qui peut comporter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle et/ou aryle, ou inclure un noyau phényle éventuellement substitué,
caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) préparer un composé de formule :
Figure imgf000115_0001
dans laquelle :
- R'1, R'2, R'3 et R'4, représentent indépendamment un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle ou un groupe aryle, X1' X2 et n sont tels que définis ci-dessus, et Me est un groupe méthyle, R'2 et R'4 étant identiques lorsque R'1 est un groupe méthyle,
b) soumettre le composé obtenu en a) à une monodéprotection pour remplacer le groupe Me par H, M1/v avec M représentant un métal et v étant la valence de ce métal, c) faire réagir le composé obtenu en b) avec un alcool de formule R5OH dans laquelle R5 à la signification donnée ci-dessus, et
d) lorsque R1, R2, R3 et/ou R4 doivent être différents de R'1, R'2, R'3 et R'4, effectuer de nouveau les réactions des étapes b) et c) pour remplacer R'1, R'2, R'3 et/ou R'4 par les R1, R2, R3 et/ou R4 voulus.
22. Procédé de préparation d'un analogue de diphosphate ou triphosphate de formule :
Figure imgf000116_0001
dans laquelle :
- R1, R2, R3 et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle, un groupe dérivé de nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ;
R5 représente un groupe alkyle sauf le groupe méthyle, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle, un groupe aryle ou un groupe dérivé d'un nucleoside ou un groupe dérivé d'une biomolécule ;
- X1 et X2 qui peuvent être identiques ou différents, représentent CH2, CHF, CF2, CCl2, CHCl ou NR6 avec R6 représentant un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle, aryle ou aralkyle ; - X3 représente S ou NH ;
- n est égal à 0 ou 1 ; et
- lorsque n est égal à 1 avec X1 et X2 représentant tous les deux NR6, les deux R6 peuvent former ensemble une chaîne hydrocarbonée R9 de 2 à 7 atomes de carbone, qui peut comporter un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes alkyle et/ou aryle, ou inclure un noyau phényle éventuellement substitué,
caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) préparer un composé de formule :
Figure imgf000117_0001
dans laquelle :
- R'1, R'2, R'3 et R'4 représentent indépendamment un groupe alkyle, un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un groupe hydrocarboné comportant une ou plusieurs liaisons éthyléniques, un groupe aralkyle ou un groupe aryle, X1, X2 et n sont tels que définis ci-dessus, et Me est un groupe méthyle, R'2 et R'4 étant identiques lorsque R'1 est un groupe méthyle,
b) soumettre le composé obtenu en a) à une monodéprotection pour remplacer le groupe Me par H, M1/v avec M étant un métal et v étant la valence de ce métal, ou un groupe ammonium quaternaire, et
c) faire réagir le composé obtenu en b) avec un composé de formule R5X3H pour remplacer OH par X3R5, X3 et R5 ayant les significations données ci- dessus, et
d) lorsque R1, R2, R3 et/ou R4 doivent être différents de R'1, R'2, R'3 et R'4, effectuer de nouveau les réactions des étapes b) et c) pour remplacer R'1, R'2, R'3 et/ou R'4 par les R1, R2, R3 et/ou R4 voulus.
23. Procédé selon l'une quelconques des revendications 19 et 20, caractérisé en ce que n étant égal à 1, X1 et X2 représentant CH2, R1 étant un groupe benzyle, et R2 et R4 étant identiques, on prépare le composé de formule :
Figure imgf000118_0001
par réaction d'un bis-(halométhylene) phosphinate de formule : X
Figure imgf000118_0002
dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 et X est un atome d'halogène, avec deux équivalents d'un phosphite de benzyle de formule :
Figure imgf000118_0003
dans laquelle Bn est le groupe benzyle ou benzyle substitué et R'2 est tel que défini dans la revendication 19.
24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 et 22, caractérisé en ce que n étant égal à 1 et X1 et X2 représentant CH2, on prépare le composé de formule :
Figure imgf000119_0001
en effectuant les étapes successives suivantes :
a) faire réagir un bis-(halométhylene) phosphinate de formule :
Figure imgf000119_0002
dans laquelle R'3 est tel que défini dans la revendication 1 avec un équivalent d'un phosphite de benzyle de formule :
Figure imgf000119_0003
dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis dans les revendications 20 et 21 , et Bn est un groupe benzyle ou benzyle substitué pour obtenir un composé de formule :
Figure imgf000120_0001
et
b) faire réagir le composé ainsi obtenu avec un équivalent d'un phosphite de benzyle de formule :
Figure imgf000120_0002
OB
dans laquelle R'4 est tel que défini dans les revendications 20 et 21, Bn est un groupe benzyle ou benzyle substitué et Me est un groupe méthyle.
25. Procédé selon la revendication 19 ou
20, caractérisé en ce que n étant égal à 0 et X1 représentant CH2, on prépare le composé de formule :
Figure imgf000120_0003
par réaction d'un halométhylènephosphonate de formule :
Figure imgf000121_0001
dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis dans la revendication 18 et X est un atome d'halogène avec une phosphite de benzyle de formule :
Figure imgf000121_0002
dans laquelle Bn est le groupe benzyle ou benzyle substitué et R'4 est tel que défini dans la revendication 18.
26. Procédé selon la revendication 21 ou 22, caractérisé en ce que n étant égal à 0 et X1 représentant CH2, on prépare le composé de formule :
Figure imgf000121_0003
par réaction d'un halométhylènephosphonate de formule :
Figure imgf000121_0004
dans laquelle R'1 et R'2 sont tels que définis dans la revendication 20 et X est un atome d'halogène, avec un phosphite de benzyle de formule :
Figure imgf000122_0001
dans laquelle Bn est le groupe benzyle ou benzyle substitué, Me est le groupe méthyle et R'4 est tel que défini dans la revendication 20.
27. Procédé selon l'une quelconque des revendications 19 et 20, caractérisé en ce que n étant égal à 1, X1 et X2 représentant N-R6 avec les deux R6 formant une chaîne hydrocarboné R9 telle que définie dans la revendication 1, on prépare le composé de formule :
Figure imgf000122_0002
en effectuant les étapes suivantes :
a) faire réagir deux chlorophosphates de formules :
Figure imgf000122_0003
avec une diamine de formule : H2N-R9-NH2 dans lesquelles R'1, R'2, et R'4 sont tels que définis dans la revendication 18, et R9 a la signification donnée ci-dessus pour former un bis-phophoramide,
b) cycliser le bis phosphoramide ainsi obtenu sur un dichlorophosphite de formule :
Cl2P-OR'3 dans laquelle R'3 est tel que défini dans la revendication 18, et
c) oxyder le produit cyclisé ainsi obtenu.
28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 21 et 22, caractérisé en ce que n étant égal à 1, X1 et X2 représentant N-R6 avec les deux R6 formant une chaîne hydrocarboné R9 telle que définie dans la revendication 1, on prépare le composé de formule :
Figure imgf000123_0001
en effectuant les étapes suivantes :
a) faire réagir deux chlorophosphates de formules :
Figure imgf000123_0002
avec une diamine de formule
H2N-R9-NH2 dans lesquelles R1, R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 18, et R9 a la signification donnée ci-dessus pour former un bis-phophoramide,
b) cycliser le bis phosphoramide ainsi obtenu sur un dichlorophosphite de formule :
Cl2P-OR'3 dans laquelle R'3 est tel que défini dans la revendication 18, et
c) oxyder le produit cyclisé ainsi obtenu.
29. Procédé selon l'une quelconque des revendications 19 et 20, caractérisé en ce que n étant égal à 0, X1 représentant NH, et R'1, R'2 et R'4 représentant Bn, on prépare le composé de formule :
Figure imgf000124_0001
dans laquelle R'1, R'2 et R'4 sont tels que définis ci- dessus en faisant réagir le composé de formule :
Figure imgf000124_0002
avec un composé de formule BnOH.
30. Procédé selon l'une quelconque des revendications 19 et 20, caractérisé en ce que n étant égal à 1, X1 représentant CH2 et X2 représentant NR6, on prépare le composé de formule :
Figure imgf000125_0001
dans laquelle R'1, R'2, R'3, R'4, et R6 ont les significations données dans la revendication 18, en faisant réagir un méthyl phosphonate de formule :
Figure imgf000125_0002
avec un analogue de diphosphate de formule
n
Figure imgf000125_0003
dans lesquelles R'1, R'2, R'3, R'4 et R6 sont tels que définis ci-dessus.
31. Procédé selon l'une quelconque des revendicaitons 19 à 22, caractérisé en ce que R5 étant un dérivé de nucleoside, dans l'étape c) on fait réagir le composé obtenu dans l'étape b) avec un nucleoside de formule :
Figure imgf000126_0001
dans lesquelles B est une base pyrimidique ou purique éventuellement substituée, P1 et P2 sont des groupes protecteurs ou des atomes d'hydrogène et P3 est un groupe protecteur, et on élimine ensuite si nécessaire le(s) groupe(s) protecteur(s).
32. Procédé de préparation d'un analogue de diphosphate ou triphosphate de formule :
Figure imgf000126_0002
dans laquelle R2, R3 et R4 représentent H, un métal de formule M1/v avec M étant le métal et v la valence de ce métal, ou un groupe ammonium quaternaire, R1 est identique à R2, R3 et R4 ou est un groupe dérivé de nucleoside ou d'.une biomolécule, X1, X2 et n ont les significations données dans la revendication 1, et R5 représente un groupe dérivé de nucleoside ou d'une biomolécule, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule :
Figure imgf000126_0003
dans laquelle R1 représente H ou a la signification donnée dans la revendication 1, R2, R3, R4, X1, X2 et n ont les significations données dans la revendication 1 avec un composé de formule R'5OH dans laquelle R'5 est le groupe R5 ou un précurseur de celui-ci, et on élimine ensuite les groupes R2, R3, R4 et éventuellement R1 pour les remplacer par H, M1/v ou un groupe ammonium quaternaire.
33. Procédé selon la revendication 32, caractérisé en ce que R5 est un groupe dérivé de nucleoside et en ce que le composé R'5OH est un nucleoside de formule :
Figure imgf000127_0001
dans lesquelles B est une base pyrimidique ou purique éventuellement substituée, P1 et P2 sont des groupes protecteurs ou des atomes d'hydrogène et P3 est un groupe protecteur, et en ce que l'on élimine ensuite le (s) groupe (s) protecteur (s) P1, P2 et/ou P3 ainsi que les groupes R1, R2, R3 et R4.
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997040006A3 (fr) * 1996-04-19 1997-12-24 Cancer Res Campaign Tech Mimiques de phosphates
EP0831794A4 (fr) * 1995-06-07 1998-11-04 Karl Y Hostetler Derives de l'acyclovir a usage topique
JPH1135851A (ja) * 1997-07-11 1999-02-09 Honda Access Corp 汚染防止膜及びその形成方法
WO2001014401A1 (fr) * 1999-08-20 2001-03-01 Sri International Analogues de pyrophosphates et de triphosphates nucleosidiques et composes apparentes utilises en tant qu'agent therapeutique
US7285658B2 (en) 2002-02-28 2007-10-23 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1197430A (fr) * 1957-07-05 1959-12-01 Benckiser Gmbh Joh A Dérivés de l'acide imido-diphosphorique
FR1207324A (fr) * 1957-11-08 1960-02-16 Benckiser Gmbh Joh A Esters de l'acide diimido-triphosphorique portant des substituants sur les atomes d'azote et leur procédé de préparation
US2996542A (en) * 1957-10-28 1961-08-15 Monsanto Chemicals Phosphorus-nitrogen compounds
US3238191A (en) * 1962-09-13 1966-03-01 Terrell C Myers Phosphonic acid analogs of nucleoside phosphates and method
FR2143980A1 (en) * 1968-09-26 1973-02-09 Procter & Gamble Ep additive for lube oil composition
DE2360798A1 (de) * 1973-12-06 1975-06-26 Henkel & Cie Gmbh Pharmazeutische oder kosmetische praeparate
WO1990015806A1 (fr) * 1989-06-21 1990-12-27 Huhtamäki Oy Nouveaux derives d'acide methylenebisphosphonique
EP0508687A1 (fr) * 1991-04-06 1992-10-14 Astra Pharmaceuticals Limited Analogues d'ADP

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1197430A (fr) * 1957-07-05 1959-12-01 Benckiser Gmbh Joh A Dérivés de l'acide imido-diphosphorique
US2996542A (en) * 1957-10-28 1961-08-15 Monsanto Chemicals Phosphorus-nitrogen compounds
FR1207324A (fr) * 1957-11-08 1960-02-16 Benckiser Gmbh Joh A Esters de l'acide diimido-triphosphorique portant des substituants sur les atomes d'azote et leur procédé de préparation
US3238191A (en) * 1962-09-13 1966-03-01 Terrell C Myers Phosphonic acid analogs of nucleoside phosphates and method
FR2143980A1 (en) * 1968-09-26 1973-02-09 Procter & Gamble Ep additive for lube oil composition
DE2360798A1 (de) * 1973-12-06 1975-06-26 Henkel & Cie Gmbh Pharmazeutische oder kosmetische praeparate
WO1990015806A1 (fr) * 1989-06-21 1990-12-27 Huhtamäki Oy Nouveaux derives d'acide methylenebisphosphonique
EP0508687A1 (fr) * 1991-04-06 1992-10-14 Astra Pharmaceuticals Limited Analogues d'ADP

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARRIE S E ET AL: "Enzyme inhibition by phosphonate analogs of dTTP", ADV. EXP. MED. BIOL. (AEMBAP,00652598);84; VOL.165 (PURINE METAB. MAN - 4, PT. B); PP.371-4, INST. CANCER RES.;DEP. BIOCHEM. PHARMACOL.; SUTTON/SURREY; UK (GB) *
BLACKBURN G M ET AL: "Novel phosphonate and thiophosphate analogs of AP3A, diadenosine 5',5'''-P1,P3-triphosphate", TETRAHEDRON LETT. (TELEAY,00404039);90; VOL.31 (39); PP.5637-40, UNIV. SHEFFIELD;CHEM. DEP.; SHEFFIELD; S3 7HF; UK (GB) *
DALTON A ET AL: "Characterization and purification of a novel dATP-binding protein in eukaryotes", BIOCHEM. J. (BIJOAK,03063275);92; VOL.287 (3); PP.871-9, UNIV. SHEFFIELD;KREBS INST.; SHEFFIELD; S10 2TN; UK (GB) *
MA Q F ET AL: "Syntheses and characterizations of adenosine 5'-(.alpha.,.beta.-N-methylimido)di and triphosphates and adenosine 5'-(.beta.,.gamma.-methylimido)***triphosphate - comparisions with their nonmethylated analogs", BIOORG. CHEM. (BOCMBM,00452068);89; VOL.17 (2); PP.194-206, UNIV. CALIFORNIA;DEP. PHARM. CHEM.; SAN FRANCISCO; 94143; CA; USA (US) *
SAADY M*** ET AL: "First Synthesis of Fully Deprotected Diimidotriphosphoric Acid and Derivatives Designed for the Synthesis of "PNPNP" Nucleotides and Dinucleotides", J. ORG. CHEM. (JOCEAH,00223263);95; VOL.60 (12); PP.3685-91, UNIVERSITE LOUIS PASTEUR;FACULTE DE PHARMACIE; ILLKIRCH; 67401; FR. (FR) *
SAADY M*** ET AL: "First use of benzyl phosphites in the Michaelis-Arbuzov reaction synthesis of mono-, di-, and triphosphate analogs", HELV. CHIM. ACTA (HCACAV,0018019X);95; VOL.78 (3); PP.670-8, UNIVERSITE LOUIS PASTEUR DE STRASBOURG;FACULTE DE PHARMACIE; ILLKIRCH; F-67401; FR. (FR) *
SAADY M*** ET AL: "Selective Monodeprotection of Phosphate, Phosphite, Phosphonate, and Phosphoramide Benzyl Esters", J. ORG. CHEM. (JOCEAH,00223263);95; VOL.60 (9); PP.2946-7, UNIVERSITE LOUIS PASTEUR DE STRASBOURG;FACULTE DE PHARMACIE; ILLKIRCH; 67401; FR. (FR) *
STOCK J A: "Synthesis of phosphonate analogs of thymidine di- and triphosphate from 5'-O-toluenesulfonylthymidine", J. ORG. CHEM. (JOCEAH,00223263);79; VOL.44 (22); PP.3997-4000, ROYAL CANCER HOSP.;CHESTER BEATTY RES. INST.; LONDON; SW3 6JB; ENGL. *
TROWBRIDGE D B ET AL: "Ring openings of trimetaphosphoric acid and its bismethylene analog. Syntheses of adenosine 5'-bis(dihydroxyphosphinylmethyl) phosphinate and 5'-amino-5'-deoxyadensoine 5'-triphosphate", J. AMER. CHEM. SOC. (JACSAT);72; VOL.94 (11); PP.3816-24, UNIV. CALIFORNIA;DEP. CHEM.; BERKELEY; CAIF. *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0831794A4 (fr) * 1995-06-07 1998-11-04 Karl Y Hostetler Derives de l'acyclovir a usage topique
WO1997040006A3 (fr) * 1996-04-19 1997-12-24 Cancer Res Campaign Tech Mimiques de phosphates
JPH1135851A (ja) * 1997-07-11 1999-02-09 Honda Access Corp 汚染防止膜及びその形成方法
WO2001014401A1 (fr) * 1999-08-20 2001-03-01 Sri International Analogues de pyrophosphates et de triphosphates nucleosidiques et composes apparentes utilises en tant qu'agent therapeutique
US6303774B1 (en) 1999-08-20 2001-10-16 Sri International Nucleoside pyrophosphate and triphosphate analogs and related compounds
US6613926B1 (en) 1999-08-20 2003-09-02 Sri International Perchloramido phosphonyl reagents and analogs thereof
US7285658B2 (en) 2002-02-28 2007-10-23 Biota, Inc. Nucleotide mimics and their prodrugs
US7598230B2 (en) 2002-02-28 2009-10-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Nucleotide mimics and their prodrugs
US7807653B2 (en) 2002-02-28 2010-10-05 Biota Scientific Management Pty Ltd Nucleotide mimics and their prodrugs

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FR2721929B1 (fr) 1996-12-20

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