WO1996001261A1

WO1996001261A1 - Nouveau derive de carbapeneme

Info

Publication number: WO1996001261A1
Application number: PCT/JP1995/001299
Authority: WO
Inventors: Nobuaki Sato; Manabu Sasho; Atsushi Kamata; Takaaki Suzuki; Isao Sugiyama; Kanemasa Katsu; Takeshi Suzuki
Original assignee: Eisai Co., Ltd.
Priority date: 1994-07-06
Filing date: 1995-06-29
Publication date: 1996-01-18
Also published as: EP0773222A4; CA2194399A1; AU2806795A; JPH0873462A; US6037341A; DE69523058D1; CA2194399C; EP0773222A1; DE69523058T2; HK1013986A1; JP3848693B2; ATE206426T1; EP0773222B1

Description

明糸田書新規力ルバぺネム誘導体発明の分野

本発明は、抗菌剤として有用な新規力ルバぺネム誘導体またはその塩、およびそれらの製造方法に関する。

発明の背景および先行技術

力ルバぺネム系抗生物質は、 1 9 7 6年のチェナマイシン（特開昭 5 1 - 7 3 1 9 1号）の発見に始まり、今までに多くの研究開発が進められてきた。

特にグラム陰性菌から陽性菌にわたる強力かつ幅広い抗菌スぺクトルを示すとともに、多くの^—ラクタマーゼに極めて安定であるという性質を有し、現在も多くの化合物が合成研究されている。

例えば、田浦らは特開平 6 — 1 5 7 5 4 4号公報において、力ルバぺネ厶骨格の 1位に S—配置のメチル基を有し、かつ、 2位に（ 6， 7—ジヒドロー 5 H— ピラゾ口〔 1 ， 2—ひ〕〔 1 , 2 , 4〕トリァゾリゥ厶ー 6—ィル）〕チォ基を有し、さらに 6位に 1 —置換ヒドロキシェチル基を有する力ルバぺネム化合物を報告している。その他にも特開平 6 — 1 7 9 1号公報，特開平 6 — 1 6 6 7 1号公報，特開平 5 — 3 3 9 2 6 9号公報など多くの化合物が報告されている。

本発明化合物と構造的に類似する力ルバぺネ厶骨格の 2位にアミノアルキルピ口リジニルチオ基を有する誘導体は特開平 6 - 8 7 8 5 8号公報に開示されている。該公報には、力ルバぺネム骨格の 2位の側鎖が、 2—置換—ピロリジン一 4 ーィルチオ基であり、かつ該置換基が、その末端に第 1級、第 2級若しくは第 3 級ァミノ基またはアンモニォ基を有し、かつ分岐構造を有するアルキレン基である力ルバぺネ厶化合物が一般的に記載されている。しかし、力ルバぺネ厶骨格の 2位のピロリジニルチオ基の側鎖として環状ァミンまたはラクタム置換ヒドロキシメチル基を有するものは、一般的な記載もなく、またそれを示唆する記載もない。

現在までに広い抗菌スぺクトルを有するベニシリン系，セファロスポリン系抗生物質が多用されてきた結果、耐性菌の出現、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（M R S A ) や耐性綠膿菌が出現し社会問題となっている。これまで、これらの耐性菌に対して有効な薬剤がなく、新しい薬物が待望されていた。

力ルバぺネム系抗生物質は上述したようにグラム陰性菌から陽性菌にわたる強力かつ幅広い抗菌スぺクトル示すとともに、 —ラクタマーゼに対し安定である多くのベニシリン系，セファロスポリン系抗生物質に耐性を示す菌種に対しても有効性を示すが、これらの耐性菌に対する抗菌活性は必ずしも十分とはいえなかつた。また力ルバぺネム系抗生物質は化学的安定性の低さに加え、腎臓に局在するデヒドロべプチダーゼ一 I ( D H P— I ) などによって極めて容易に代謝を受け体内で短時間に抗菌活性を失ってしまい、医薬としての有用性は必ずしも高いものとはいえなかった。

さらに中枢神経系に対する副作用や分解産物による腎毒性など人体への安全性の点や、チェナマイシンゃィミぺネムなどの力ルバぺネム系抗生物質の多用による耐性菌の増加においても問題が残されていた。

従って、現在、数種類の力ルバぺネム系抗生物質が感染症の治療に利用されているが、抗菌力に優れ、幅広い抗菌スペクトラムを有すると同時に、体内での安定性及びその毒性の回避による人体への安全性などの点について満足できるものはまだない。

発明の開示

本発明者らは、これらの問題点を解決すベく力ルバぺネム誘導体の合成研究を鋭意重ねた結果、力ルバぺネム骨格の 2位に各種の置換基がついた 2—置換ピロリジニルチオ基を有する以下の一般式（ I ) で表される化合物が強力な抗菌活性を有し、しかも人体に対する安全性が高く、医薬として有用な化合物であることを見い出し本発明を完成した。

すなわち本発明は、一般式 .

〔式中、環 Aは少なくとも 1以上の窒素原子を有する 3ないし 7員環を意味し、環 Aは R ⁶以外の置換基を有していてもよい。 R ¹は水素原子またはメチル基を、 R ²および R ⁵は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基を、 R ^sは水素原子またはカルボキシル基の保護基を、 R ⁴は水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を、 R ⁶は（1)水素原子、（2)保護されていてもよい水酸基，力ルバモイル基，ホルムイミドイル基，ァセトイミドイル基もしく 7

は一般式一 (式中、 R ⁷および R ⁸は同一または異なる水素原子もし

\ R⁸

くは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または（3)ァミノ基の保護基もしくはィミノ基の保護基を、 mは 0または 1をそれぞれ示す。〕

で表される抗菌剤として有用な新規力ルバぺネム誘導体またはその塩、およびそれらの製造方法に関する。

上記の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗菌剤、上記の化合物またはその塩を抗菌剤を製造するために利用、上記の化合物またはその塩の薬理学上有効な量を患者に投与して細菌感染症を予防または治療する方法、および薬理学上有効な量の上記の化合物またはその塩と薬理学上許容できる担体とを含む医薬組成物を本発明は提供する。

以下本発明の内容および本明細書中に使用されている語句等について詳細に説明する。

まず、本願発明に含まれる化合物は次の一般式

〔式中、 R ¹は水素原子またはメチル基を、 *は不斉炭素をそれぞれ示す。〕に示されるように、力ルバぺネム骨格の 1 , 5 , 6 , 8位の不斉炭素に基づく光学異性体および立体異性体が存在し、これらの異性体が便宜上すベて単一の式で示されているが、本発明はこれらの各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。

また、力ルバぺネム骨格 2位側鎖上の置換基における不斉炭素によっても異性体が存在するが、これら全ての光学異性体および立体異性体も本発明に含まれる c 但し、抗菌力の点からは次の一般式

〔式中、環 Aは少なくとも 1以上の窒素原子を有する 3ないし 7員環を意味し、環 Aは R ⁶以外の置換基を有していてもよい。 R ¹は水素原子またはメチル基を- R ²および R ⁵は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基を、 R ³は水素原子またはカルボキシル基の保護基を、 R ⁴は水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を、 R ⁶は（1)水素原子、（2)保護されていてもよい水酸基，力ルバモイル基，ホルムイミドイル基，ァセトイミドイル基もしく

R'

は一般式 — N: (式中、 R ⁷および R ⁸は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または（3)ァミノ基の保護基もしくはィミノ基の保護基を、 mは 0または 1をそれぞれ示す。〕

で表される化合物またはその塩が好ましい。

R ¹は水素原子またはメチル基を示し、好適にはメチル基が用いられる。

R ²および R ⁵は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基を示す。

ここで水酸基の保護基としての具体例を挙げると、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えばトリメチルシリル基、 t -プチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、 2-メトキシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロビラニル基；例えばべンジル基、 P-メトキシベンジル基、 2, 4-ジメトキシベンジル基、 0-ニトロべンジル基、 p-ニトロべンジル基、トリチル基等のァラルキル基；例えばホルミル基、ァセチル基等のァシル基；例えば t-ブトキシカルボニル基、 2-ョ一ドエトキシカルボニル基、 2, 2， 2-トリクロロェトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えば 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2-クロ口- 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 3-メトキシカルボニル- 2-プロぺニルォキシカルボニル基、 2-メチル -2-プロぺニルォキシ力ルポ二ル基、 2-ブテニルォキシカルボニル基、シンナミルォキシカルボ二ル基等のアルケニルォキシカルボニル基；例えばべンジルォキシカルボニル基、 P-メトキシベンジルォキシカルボニル基、 0-ニトロベンジルォキンカルボニル基、 p -二トロべンジルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基等が挙げられる。

R ³は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。

カルボキシル基の保護基としての具体例を挙げると、通常、有機合成上カルボキシル基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えばメチル基、ェチル基、イソプロピル基、 t-ブチル基のような直鎖状若しくは分岐鎖状の炭素数 1〜4の低級アルキル基、例えば 2-ヨウ化工チル基、 2, 2, 2-トリクロ口ェチル基のようなハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチル基のような低級アルコキシメチル基、プチリルォキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基のような低級脂肪族ァシルォキンメチル基、例えば、 1 -メトキシカルボニルォキシェチル基、 1- エトキンカルボニルォキシェチル基のような 1 -低級アルコキシカルボニルォキシェチル基、例えばベンジル、 P-メトキシベンジル基、 0-ニトロべンジル基、 p -二トロべンジル基のようなァラルキル基、ベンズヒドリル基およびフタリジル基等を挙げることができる。 R ⁴は水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を示す。

低級アルキル基とは、炭素数 1〜6の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、例えばメチル基、ェチル基、 n-プロピル基、 i -プロピル基、 n-ブチル基、 i -ブチル基、 sec-ブチル基、 t-ブチル基、 n-ペンチル基、 i-ペンチル基、 sec-ペンチル基、 t -ペンチル基、ネオペンチル基、 1-メチルブチル基、 2-メチルブチル基、 1 , 1 -ジメチルプロピル基、 1， 2-ジメチルプロピル基、 n -へキシル基、 i -へキシル基、 1 - メチルペンチル基、 2-メチルペンチル基、 3-メチルペンチル基、 1, 1-ジメチルブチル基、 1 , 2-ジメチルブチル基、 2, 2-ジメチルブチル基、 1 , 3 -ジメチルブチル基、 2. 3-ジメチルブチル基、 3, 3-ジメチルブチル基、卜ェチルブチル基、 2-ェチルブチル基、 1 , 1 , 2-トリメチルプロピル基、 1 , 2, 2-トリメチルプロピル基、 1-ェチル -1—メチルプロピル基、 1-ェチル -2—メチルプロピル基などを意味する。

また、ァミノ基の保護基としての具体例を挙げると、通常、有機合成上ァミノ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、たとえばホルミル基、ァセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フエニルァセチル基、フエノキシァセチル基、チェニルァセチル基などの置換または非置換の低級アルカノィル基；ベンジルォキシカルボニル基、 t-ブトキシカルボニル基、 P-ニトロべンジルォキシカルボニル基などの置換または非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、 t-ブチル基、 2, 2, 2-トリクロロェチル基、トリチル基、 p-メトキシベンジル基、 p-ニトロべンジル基、ジフエニルメチル基、ビバロイルォキシメチル基などの置換低級アルキル基；トリメチルシリル基、 t-ブチルジメチルシリル基などの置換シリル基；ベンジリデン基、サリチリデン基、 p-ニトロべンジリデン基、 m-クロルべンジリデン基、 3, 5-ジ（t -プチル） -4-ハイドロキシベンジリデン基、 3, 5-ジ（t-プチル）ベンジリデン基などの置換または非置換のベンジリデン基などを挙げることができる。これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。

R ⁶は（1)水素原子、（2)保護されていてもよい水酸基，力ルバモイル基，ホル

R 7

ムイミドイル基，ァセトイミドイル基もしくは一般式一 N〔（式中、 R ⁷および R ⁸は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または（3) アミノ基の保護基もしくはィミノ基の保護基を示す。

保護されていてもよい水酸基における水酸基の保護基とは、前記した水酸基の保護基が例示される。

R R ⁸における低級アルキル基およびァミノ基の保護基もそれぞれ前記の定義と同様である。

R ⁶におけるァミノ基の保護基もしくはィミノ基の保護基としての具体例を挙げると、通常、有機合成上ァミノ基の保護基もしくはィミノ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えばホルミル基、ァセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルァセチル基、フエノキシァセチル基、チェニルァセチル基などの置換または非置換の低級アルカノィル基；ベンジルォキシカルボニル基、 t-ブトキシカルボニル基、 P-ニトロべンジルォキシカルボニル基などの置換または非置換の低級アルコキシカルボニル基；メチル基、 t-ブチル基、 2, 2, 2-トリクロ口ェチル基、トリチル基、 P-メトキシベンジル基、 P-ニトロべンジル基、ジフエニルメチル基、ビバロイルォキシメチル基などの置換低級アルキル基；トリメチルシリル基、 t- ブチルジメチルシリル基などの置換シリル基；ベンジリデン基、サリチリデン基、 P-ニトロべンジリデン基、 m-クロルべンジリデン基、 3，5-ジ（t-ブチル） -4-ハイドロキシベンジリデン基、 3, 5-ジ（t-プチル）ベンジリデン基などの置換または非置換のベンジリデン基などを挙げることができる。これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。

従って R ⁶として具体的に例示するとすれば、水素原子の他；ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルなどの保護されていてもよい水酸基で置換された低級アルキル基；力ルバモイルメチル基、カルバモイルェチル基、力ルバモイルプロピル基、力ルバモイルブチル基などのカルバモイル基で置換された低級アルキル基；ホルムィミドイルメチル基、ホルムィミドイルェチル基、ホルムイミドイルプロピル基、ホルムイミドイルブチル基などのホルムイミドイル基で置換された低級アルキル基；ァセトイミドイルメチル基、ァセトイミドイルェチル基、ァセトイミドイルプロピル基、ァセトイミドィルブチル基などのァセトイミドイル基で置換された低級アルキル基；アミノメチル基、アミノエチル基、アミノブ口ピル基、アミノブチル基、 N—メチルァミノメチル基、 N—メチルアミノエチル基、 N—メチルァミノプロピル基、 N—メチルァミノブチル基、 N, N—ジメチルァミノメチル基、 N， N—ジメチルァミノェチル基、 N， N—ジメチルァミノプロピル基、 N, N—ジメチルアミノブチル基、 N, N—ェチルメチルァミノメチル基、 N, N—ェチルメチルアミノエチル基、 N, N—ェチルメチルアミノブ口ピル基、 N, N—ェチルメチルアミノブチル基などの置換ァミノ低級アルキル基；その他前記のァミノ基の保護基もしくはィミノ基の保護基などが挙げられるが、本発明はこれらに限定されるものではない。

mは 0または 1を示す。

また、塩としては種類は限定されないがたとえば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルォロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルァミン塩、 Ν, Ν' —ジベンジルエチレンジァミン塩、 Ν—メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノ一ルァミン塩、トリス（ヒドロキシメチルァミノ）メタン塩、フエネチルベンジルァミン塩などのァミンの付加塩；ナトリウム塩、力リゥム塩などのアル力リ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアル力リ土類金属の付加塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、ァスパラギン酸塩、グル夕ミン酸塩などのァミノ酸の付加塩などを挙げることができる。

薬理学的に許容できる塩とは、医薬の製造において通常用いられる慣用的なものを意味する。

前記一般式（ I ) におけるエステルとは力ルバぺネム骨格の 3位のカルボキシル基におけるエステルを意味し、生理学上許容されそして生理的条件下で加水分解されるエステル基を含むもので、例えば炭素数 1から 6のアルキル基、ベンジル基、 4-メトキシベンジル基、アルカノィルォキシアルキル基、例えばァセトキシメチル基、プロピオニルォキシメチル基又はビバロキシメチル基、アルコキシカルボニルォキシアルキル基、例えばメトキシカルボニルォキシメチル基、エトキシカルボニルォキシメチル基又は 2 -メトキシカルボニルォキシェチル基、（5- メチル -2-ォキソ -1. 3-ジォキソ -4-ィル） -メチル基等を挙げることができる。

環 Αは少なくとも 1以上の窒素原子を有する 3ないし 7員環を意味し、 R ^e以外の置換基を有していてもよい。

1以上の窒素原子を有する 3ないし 7員環としては、アジリジン環、ァゼチジン環、ピロリジン環、ピぺリジン環、ホモピぺリジン環、イミダゾリジン環、ピラゾリジン環、ピぺラジン環、ピロリン環、イミダブリン環、ピラゾリン環などを挙げることができる。また、 R ⁶以外の置換基を有していてもよいとは、例えば水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲン原子、二トリル基、アジド基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲノアルキル基、グァニジノ基、ホルムイミドイル基、ァセトイミドイル基、力ルバモイル基、チォカルバモイル基、力ルバモイルアルキル基、カルバミド基、アルカノィル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アミノアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、アミノアルキルアミノアルキル基、およびアルキルカルボニルォキシ基、第四級アンモニォ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、フエニル基、アルキルチオ基、フエ二ルチオ基、ベンジル基、ベンゾィル基、ハロゲノアリール基等の置換基を 1以上有していてもよいことを意味する。

本発明者らは、特に力ルバぺネム骨格の 2位のピロリジニルチオ基の側鎖として、以下の一般式

〔式中、環 Aは少なくとも 1以上の窒素原子を有する 3ないし 7員環を意味し、環 Aは R ⁶以外の置換基を有していてもよい。 R ⁵は水素原子または水酸基の保護基を、 R ⁶は（1)水素原子、（2)保護されていてもよい水酸基，力ルバモイル基，ホルムイミドイル基，ァセトイミドイル基もしくは一般式 — N

\ R⁸

(式中、 R ⁷および R ⁸は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級ァルキル基または（3)ァミノ基の保護基もしくはィミノ基の保護基を、 mは 0または 1をそれぞれ示す。〕

で表される基を有する力ルバぺネム誘導体が優れた抗菌活性を有することを見いだし、本発明を完成したものである。

本発明においては、力ルバぺネム骨格の 2位の側鎖であるピロリジニルチオ基のピロリジン環の 2位に環状ァミンまたはラクタム置換ヒドロキシメチル基を有する構造に特徴があり、環状アミンまたはラクタム置換ヒドロキシメチル基を具体的に例示するならば、 R ⁶以外の置換基を有していてもよい、アジリジニルヒドロキシメチル基，ァゼチジニルヒドロキシメチル基，ピロリジニルヒドロキシメチル基，ピベリジニルヒドロキシメチル基，ホモピベリジニルヒドロキシメチル基， 2—アジリジノニルヒドロキシメチル基， 2—ァゼチジノニルヒドロキシメチル基， 2—ピロリジノニルヒドロキシメチル基， 2—ピペリジノニルヒドロキシメチル基， 2—ホモピペリジノニルヒドロキンメチル基等を挙げることができる。

従って、本発明における好適な力ルバぺネム誘導体を例示すれば、式

で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステル、式

で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステルなどが挙げられる, 次に本発明化合物の製造法について説明する。

すなわち一般式 OR:

〔式中、環 Aは少なくとも 1以上の窒素原子を有する 3ないし 7員環を意味し- 環 Aは R ⁶以外の置換基を有していてもよい。 R ¹は水素原子またはメチル基を- R ²および R ⁵は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基を、 R ³は水素原子またはカルボキシル基の保護基を、 R ⁴は水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を、 R ⁶は（1)水素原子、（2)保護されていてもよい水酸基，力ルバモル基，ホルムイミドイル基，ァセトイミドイル基もしくは一般式 (式中、 R ⁷および R ⁸は同一または異なる水素原子もし

で表される化合物またはその塩を製造するにあたり、一般式

〔式中、 R ¹は水素原子またはメチル基を、 R ²は水素原子または水酸基の保護基を、 R ³は水素原子またはカルボキシル基の保護基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその反応性誘導体と、一般式

〔式中、環 Aは少なくとも 1以上の窒素原子を有する 3ないし 7員環を意味し、環 Aは R ⁶以外の置換基を有していてもよい。 R ⁴は水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を、 R ⁵は水素原子または水酸基の保護基を、 R ⁶は（1)水素原子、（2)保護されていてもよい水酸基，力ルバモイル基，ホルムイミドイル基，ァセトイミドイル基もしくは一般式一 (式中、 R ⁷

および R ⁸は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または（3)ァミノ基の保護基もしくはィミノ基の保護基を、 mは 0または 1をそれぞれ示す。〕

で表されるメルカプタンを塩基の存在下に反応させて、次いで必要により脱保護反応に付すことにより本発明化合物である前記一般式（ I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステルを製造することができる。 R ³ の保護基を脱離すると、 R ³ は Hとなる。

特に、抗菌力に優れる前記一般式（I I)で表される化合物を合成するには、前記中間体（I I I)および（IV)の代わりに次の一般式

および

で表される中間体を用いることにより行うことができる,

詳細には一般式

0 ^! R¹

〔式中、 R¹は水素原子またはメチル基を、 R²は水素原子または水酸基の保護基を、 R³は水素原子またはカルボキシル基の保護基をそれぞれ示す。〕で表される化合物の反応性誘導体は以下の方法によって得ることができる。すなわち当該化合物を不活性有機溶媒中、塩基の存在下で活性化試薬を反応させて、一般式 0R^!

〔式中、 R R ²および R ³は前記定義に同じ基を、 Lは脱離基をそれぞれ示す。〕

で表される反応性誘導体を得る。

溶媒としては本反応を阻害しない限りいかなるものでもよく、例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジクロロメタン、 1, 2-ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、へキサン、ベンゼン、クロ口ベンゼン、トルエン、酢酸ェチル、酢酸ブチル、 1, 2-ジメトキシェタン、 N , N—ジメチルホルムアミド、 Ν , Ν—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホラミド、アセトン、ァセトニトリル、水などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができる。

塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化力リウム、 t-ブトキシカリウム、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N, N— ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N-メチルピロリジン、 N ーメチルビペリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 , 4 , 0 ] ゥンデ力一 Ί—ェン（D B U ) 、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン等が挙げられる。

反応で使用される活性化試薬としては、例えばトリフルォロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、トリフルォロメタンスルホン酸無水物、 p—トルエンスルホン酸無水物等の酸無水物；例えばメタンスルホニルクロリド、 p—トルエンスルホニルクロリド、ジフエニルクロロホスファ一ト等の酸クロリドが挙げられる _c 上記一般式中 Lは脱離基を示し、例えばトリフルォロアセトキシ基、メタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、ジフエノキシホスホリルォキシ基等が挙げられる。

反応は一般に— 4 0〜5 0 °C、好ましくは一 2 0〜2 0 °Cの温度範囲で行う。この反応性誘導体と一般式

〔式中、環 Aは少なくとも 1以上の窒素原子を有する 3ないし 7員環を意味し、環 Aは R ⁶以外の置換基を有していてもよい。 R ⁴は水素原子もしくは低級アルキル基またはアミノ基の保護基を、 R ⁵は水素原子または水酸基の保護基を、 R ⁶は（1)水素原子、（2)保護されていてもよい水酸基，力ルバモイル基，ホルムイミドイル基，ァセトイミドイル基もしくは一般式一 N (式中、 R ⁷ および R ⁸は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または（3)ァミノ基の保護基もしくはィミノ基の保護基を、 mは 0または 1をそれぞれ示す。〕

で表されるメルカプ夕ン化合物との反応は、前述の不活性有機溶媒中で塩基を用いて行われ、次いで必要により脱保護反応に付すことにより前記一般式（ I ) で表される化合物もしくはその塩またはそれらのエステルを得ることができる。この反応は、前記と同様一般に一 4 0〜5 0 °C、好ましくは一 2 0〜2 0 °Cの温度範囲で行うことができ、得られた化合物は精製することなく脱保護反応に付すことも可能であるが、シリカゲル等によるカラムクロマトグラフィ一等によって常法により精製後脱保護反応に付すことが好ましい。

保護基の除去は、その種類により異なるが通常の条件により、接触還元その他の還元反応または加溶媒分解反応に付す等して行うことができる。

本発明に係る抗菌剤の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人 1 日当たり 1〜 1 0 0 O m gであり 1〜数回に分けて投与する。

本発明に係る抗菌剤の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口または非経口的に投与することができる。

これら製剤化には通常用いられる賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，矯味矯臭剤等，および必要により安定化剤，乳化剤，吸収促進剤，界面活性剤等を使用することができ、常法により製剤化される。

特に本発明化合物の製剤化にあたって、シラスタチン等の D H P— I阻害剤などを用いてもよい。

本発明化合物は、各種のグラム陽性，陰性菌に優れた抗菌活性を示す。以下に本発明化合物の有用性を示すために、特に近年臨床上問題となっている綠膿菌 (P. aeruginosa) に対する抗菌活性を中心に示す。

C0₂H 、Ν'

H

OH

MIC(^g/ml)

S. aureus E31295 0.1

E.coll CS109 0.05

H. influenzae IID1638 0.2

P. aeruginosa E03763 0.8

P. aeruginosa NCTC10490 0.1

P. aeruginosa PAOl 0.2

P. aeruginosa E03441/SKR2-14 0.1

P. aeruginosa E03441/SKR2/I-2 0.4

P. aeruginosa E03441/WT 0.2

P. aeruginosa E03441/SKR2 0.2

P. aeruginosa E03441/R24 3.13

P. aeruginosa E03402 0.1 上記の表に示すように本発明化合物は優れた抗菌力を有し、種々の細菌感染症の予防及び治療に有用である。

以下に本発明を更に詳しく説明するためにいくつかの実施例を示すが、本発明はこれらのものに限定されるものではない。また、実施例中！H N. M. R .スぺクトラムは Varian社 FT NMR OOMHz)で測定した。

実施例

製造例 1

(2S, 4R)-N-tert-ブトキシカルボニル - 4- 1 er t -ブチルジメチルシロキシ -2- (N - t er t -ブチルジメチルシリル- 2-ォキソァゼチジン -3-ィルヒドロキシチル）ピロリジン

-30°C下、ジィソプロピルァミン（2. 6ml, 19匪 ol)のテトラヒドロフラン（50ml) 溶液に 1. 6M n-ブチルリチウムのへキサン溶液（10. 6ml, 17. 0讓 ol)を加え、同温で 20分間撹拌した後、 - 78°Cに冷却した。この溶液に N-tert -プチルジメチルシリル -2-ォキソァゼチジン（2. 62g, 14. 2mmol)のテトラヒドロフラン（15ml)溶液を滴下し- 78°Cで 20分間撹拌した。この溶液に（2S，4R)-N-tert-ブトキシカルボニル -4- tert-ブチルジメチルシロキシ- 2-ホルミルピロリジン（4. 66g, 14. 2mmol)のテトラヒドロフラン（10ml)溶液を滴下し、同温で 40分間撹拌した。反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液（15ml)を加えた後、室温に戻した。反応液に水（50ml)を加えた後、ジェチルエーテル（150ml)で抽出した。有機層を 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗净した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [Wakogel C-200, 100g, へキサン一酢酸ェチル（9 : 1〜4 : 1) ]に付し、標記化合物（3. 38g， 35. 5 %)を得た。

NMRCCDCh) δ : 0. 05, 0. 06(6H. each s), 0. 20, 0. 23(6H, each s), 0. 86(9H, s), 0. 95, 0. 96(9H， each s), 1. 46(9H, s), 1. 70〜2. 26(2H, m), 3. 15〜3. 60(5H, m). 3. 76 〜4. 46(3H, m)，5. 1 K1H, d， J=9Hz)

製造例 2

(2S, 4R)-N-tert-ブトキシカルボ二ル- 4-tert-ブチルジメチルシ π 4^-2- (2- ォキソァゼチジン -3-ィルヒドロキシメチル）ピ口リジン

氷冷下、（2S, 4R)-N- tert-ブトキシカルボニル- 4-tert-プチルジメチルシロキシ -2-(N-tert-ブチルジメチルシリル -2-ォキソァゼチジン- 3-ィルヒドロキシメチル）ピロリジン（3. 34g, 6. 50mmol)のテトラヒドロフラン（35ml)溶液に、酢酸 (0. 52ml, 9. lmmol)及び 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（9. lml, 9. 1讓 ol)を加え、同温で 25分間撹拌した。この溶液に、飽和食塩水（35ml)を加えた後、ジェチルェ一テル（150ml)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [Wakogel C-200, 25g，へキサン一酢酸ェチル（3 : 1〜1 : 2) ]に付し、標記化合物（2. 30g, 88. 5%)を得た。

NMRCCDCh) δ ： 0. 05, 0. 06(6H, each s), 0. 86, 0. 87(9H, each s)， 1. 47(9H, s), 1. 70〜2. 18(2H， m), 3. 14〜3. 46(4H, m), 3. 48〜3. 59(1H, m), 3. 89〜4. 10(1H， m), 4. 20〜4. 46(2H， m), 5. 15(1H, d, J=8Hz), 5. 75(1H， br s)

製造例 3

(2S, 4R)- N- tert-ブトキシカルボニル- 4-tert-ブチルジメチルシロキシ -2- [N- (p-二トロべンジルォキシカルボニル）ァゼチジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン

氷冷下、（2S , 4R) _N- 1 er t -ブトキシカルボニル -4- 1 er t -ブチルジメチルシロキシ -2-(2-ォキソァゼチジン- 3-ィルヒドロキシメチル）ピロリジン（1. 84g, 4. 60 讓 ol)のテトラヒドロフラン（30ml)溶液にボラン · メチルスルフィド錯体（2. 3ml, 23mmol) を加え、同温で 30分間撹拌した後、 8. 5時間加熱還流した。反応液を氷冷後、メタノール（15ml)を加え、同温で 15分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣にメタノール（20ml)を加え室温で 15分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣のテトラヒドロフラン（20ml)溶液に、氷冷下トリェチルアミン (0. 77ml, 5. 5mmol)、および p-ニトロべンジルクロ口ホルメイト（1. 09g, 5. 06麵 ol) のテトラヒドロフラン（5ml)溶液を加え、同温で 3時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル（150ml)を加え、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [Wakogel C-200, 30g，へキサン一酢酸ェチル（4 : 1〜3 : 1) ]に付し、標記化合物（450mg, 17. 3%)を得た。

NMR(CDCh) δ : 0. 06C6H, s)， 0. 86C9H, s) , 1. 46, 1. 47(9H， each s)， 1. 58〜2. 06 (2H, m) , 2. 60〜2. 76(1H, m) , 3. 08〜3. 27(1H, m) , 3. 45〜3. 59(1H, m) , 3. 63〜3. 73 (1H, m) , 3. 74〜4. 50C6H, m) , 5. 16(1H, d, J=19Hz) , 5. 17(1H, d, J=19Hz)， 7. 50, 7. 55 (2H, each d, J=8Hz) , 8. 20, 8. 23(2H, each d, J=8Hz)

製造例 4

(2S, 4R)- 4-ヒドロキシ -N-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル） -2- [N-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル）ァゼチジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン

氷冷下、（2S, 4R)-N-tert-ブトキシカルボニル -4- tert-プチルジメチルシロキシ -2- [N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル）ァゼチジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン（527mg, 0. 933mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液にトリフルォロ酢酸（5ml)を加え、同温で 5分間さらに室温で 50分間撹拌した。溶媒、トリフルォロ酢酸を減圧留去してえられた残渣のテトラヒドロフラン（7. 5ml)溶液に、氷冷下トリエチルァミン（0. 53ml, 3. 8mmol)、および p-二トロべンジルクロ口ホルメイト (221mg, 1. 03謹 ol)を加え、同温で 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル（60ml)を加え、有機層を水、 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（6. 5ml)溶液に、氷冷下、 1Mテトラブチルァンモニゥ厶フルオリドのテトラヒドロフラン溶液（1. 9ml , 1. 9mmol)を加え、同温で 30分間さらに室温で 3. 0時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（60ml)を加えた。有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Wakogel C-200， 9g,酢酸ェチル）に付し、標記化合物（215 mg, 43.5%)を得た。

NMR(CDCls) 5 :1.75〜2.25(2H,m),2.50〜2.76(lH,m),3.44(lH,dd, J=3, 11Hz), 3.7K1H, d, J=12Hz).3.83〜4.31 (6H, m), 4.46(1H, br s), 5.14C2H, s)， 5.21(1H, d， J= 19Hz), 5.22(1H, d, J=19Hz), 7, 43〜7.53(4H. m), 8.16(4H, d, J=8Hz)

製造例 5

(2S, 4S)-4-ァセチルチオ- N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2-[N- (p-二トロべンジルォキシカルボニル）ァゼチジン- 3-ィルヒドロキシメチル] 口リジン

氷冷下、（2S,4R)-4-ヒドロキシ -N-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル） -2-[N -（p-二トロべンジルォキシカルボニル）ァゼチジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピ口リジン（208rag, 0.392mmol)の塩化メチレン（5ml)溶液にトリエチルァミン（0.10 ml,0.72mmol)および塩化メ夕ンスルホニル（0.053ml, 0.68隱 ol)を加え、同温で 1 時間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド（3ml) 溶液に、チォ酢酸カリウム（150mg, 1.18 薩 ol) を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（40ml)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [Wakogel C- 200, 3g,酢酸ェチルーへキサン（1:1)]に付し、標記化合物（129mg,56.0%)を得た。 NMRCCDCh) 5 :1.82〜1.96(lH,m)，2.30(lH, td, J=7, 13Hz), 2· 34(3H, s), 2.63〜 2.76(1H, m), 3.09C1H, t, J=l 1Hz), 3.50〜4.09(6H， m), 4.13〜4.27(2H, m), 5.17(2H, s), 5.22 (2H. s), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 7.51 (2H. d, J=8Hz), 8.18〜8.27(4H, m)

実施例 1

p-ニトロべンジル（lR.5S,6S)-6-[(R)-卜ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- {(2 S, 4S)-N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2-[N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル）ァゼチジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ } -力ルバペン- 2-ェム- 3-カルボキシラート

氷冷下、（2S.4S)- 4-ァセチルチオ- N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2- [N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル）ァゼチジン- 3-ィルヒドロキシメチル] ピロリジン（129mg， 0.219瞧 ol)のメタノール（1.5ml)-テトラヒドロフラン（1.5ml) 混合溶液に IN水酸化ナトリゥム水溶液（0.28ml, 0.28隱 ol)を加え、同温で 50分間撹拌した。反応液に 1N塩酸（0.30ml, 0.30画 ol)を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（25ml)を加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した ₍ 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のァセトニトリノレ（2ml)溶液に、氷冷下、 P-ニトロべンジル（1R.5S, 6S)- 2-ジフエノキシホスホリルォキシ -6-[(R)-l-ヒドロキシェチル ]-1-メチルカルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート（118mg, 1.99瞧 ol)およびジィソプロピルェチルァミン (0.036ml, 0.21画 ol)を加え、同温で 10分間さらに室温で 1時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル（50ml)を加え、有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（Wakogel C - 200,3g,5%メタノ一ル―クロロホルム）に付し、標記化合物（137mg,70.3%)を得た。

NMRCCDCh) δ :1.27(3H, d， J=7Hz), 1.35(3H, d, J=7Hz), 1.85〜2.40 (2H. m), 2.52 〜2.80(1H, m), 3.15〜3.26(1H, m), 3.28(1H, dd, J=2, 7Hz).3.35(1H. dq, J=7.7Hz). 3.45〜3.65(1H, m), 3.83〜4.32(9H, m), 5.10〜5.30(5H, m), 5.49(1H, d, J=13Hz), 7.49(2H, d, J=8Hz), 7.50 (2H, d, J=8Hz), 7.63 (2H. d, J=8Hz), 8.19(6H, d, J=8Hz) 実施例 2

(1R,5S, 6S)-2-[(2S,4S)-2- (ァゼチジン- 3-ィルヒドロキシメチル）ピロリジン -4 -ィルチオ] -6-KI -1-ヒドロキシェチル] -1-メチルカルバペン- 2-ェム -3-カルボン酸 ·酢酸塩

p-ニトロべンジル（1R.5S, 6S)-6-[G -l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- {(2 S, 4S)-N- (p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2- [N-(p-二トロべンジルォキシカルボ二ル）-ァゼチジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ） -力ルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート（137nig, 0.154隱 ol)の 0.1M pH 7.0リン酸緩衝液（5ml)-テトラヒドロフラン（5ml)混合溶液に 20%水酸化パラジゥ厶一炭素（0.14 g)を加え、パールマン振盪機を用い、中圧（4kg/cm²)水素添加を室温で 2時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減圧下に留去した。残つた水層をジェチルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層の pHを 1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて 7.5に調整した後、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルクロマトグラフィ一（YMC SH-343- 7 AM 003,0.005111酢酸—2.5%メタノール水溶液）に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥した。得られたジァステレオ混合物を再度逆相シリカゲルクロマトグラフィー (YMC SH-343-7 AM 0DS, 0.02%酢酸アンモニゥム _5〜20%メタノール水溶液）に付し、ジァステレオマーを分離した。各々の目的画分を濃縮後、各々を再度逆相シリカゲルクロマトグラフィー（YMC SH-343-7 AM 0DS, 0.005M酢酸— 3%メタノール水溶液）に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化合物ジァステレオマー A (7.9mg, 11.2%,高極性化合物）、およびジァステレオマ一 B (5.8mg, 8.2%, 低極性化合物）を得た。

ジァステレオマー A

剛 R(D₂0) δ :1.15(3H, d, J=7Hz), 1.23(3H， d, J=6Hz), 1.74(1H, td. J=10, 14Hz), 1.87(3H， s), 2.72(1H, ddd， J=7, 7, 14Hz), 2.97〜3.21C3H, m), 3.23〜3.37(2H, m), 3.42C1H, dd. J=2, 6Hz), 3.52 (2H, d, J=10Hz)， 3.73〜3.83(1H. m), 4.07(1H, dd, J=6, 12 Hz), 4.15〜4.30 (3H. m), 4.44(1H. d, J=4Hz)

M.S. (m/e):398(MH⁺)

ジァステレオマー B

N R(D₂0) δ :1.16(3H, d, J=7Hz), 1.23(3H, d, J=6Hz), 1.88(3H, s),2.16〜2.25 (1H， m).2.52〜2.65(1H, m),2.72(1H, ddd, J=7, 7, 14Hz), 3.18C1H. dd, J=7, 13Hz), 3.24〜3.39C4H, m), 3.46(1H, dd, J=2, 6Hz).3.77(1H, dd, J=6, 13Hz)， 3.98〜4.14(3H， m), 4.15〜4.25 (2H. m), 4.43(1H, dd, J=8, 9Hz)

S(m/e):398(MH⁺) 製造例 6

(2S, 4R)-N-tert-ブトキシカルポニル -2-(N-tert-ブトキシカルボニル -2-ォキソピ口リジン -3-ィルヒドロキシメチル）-4-tert -ブチルジメチルシロキシピロリジン

氷冷下、へキサメチルジシラザン（42. 3ml, 200画 ol)のテトラヒドロフラン（300 ml)溶液に 1. 7M n-ブチルリチウムのへキサン溶液（113ml, 192mmol)を加え、同温で 25分間撹拌した後、 -78°Cに冷却した。この溶液に N-tert-ブトキシカルボニル -2 -ォキソピロリジン（33. 7g. 182隱 ol)のテトラヒドロフラン（150ml)溶液を滴下し - 78°Cで 45分間撹拌した。この溶液を、 -78°Cに冷却した（2S, 4R)-N-tert-ブトキシカルボニル -4- tert-ブチルジメチルシロキシ -2-ホルミルピロリジン（60. 0g, 182mmol)のテトラヒドロフラン（500ml)溶液に滴下し、同温で 25分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（120ml)を加えた後、室温に戻した。テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（900ml)を加えた。有機層を水、 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した _c 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一[Merck, kieselgel 60, 1. 4kg,へキサン一酢酸ェチル（9 : 1〜 7: 3) ]に付し、標記化合物ジァステレオマー A (8. 22g， 8. 8%,低極性化合物）、ジァステレオマ一 B (28. 3g, 30. 2%,中極性化合物）およびジァステレオマー C (24. lg， 25. 1%, 高極性化合物）を得た。

ジァステレオマー A NMRCCDCh) δ ： 0. 06(6H, s), 0. 88(9H, s), 1. 5, 1. 53(18H, each s), 1. 80〜2. 13 (3H. m), 2. 40〜2. 50(1H, m), 2. 55(1H, dd, J=9, 16Hz), 3. 31 (1H， dd, J=4. 11Hz), 3. 48〜

3. 68(3H, m)， 3. 77〜3. 85(1H, m), 4. 32〜4. 43(2H, m), 5. 62(1H, br s)

ジァステレオマー B

NMRCCDCh) <5 ： 0. 06(6H, s), 0. 86(9H, s)， 1. 45， 1. 53(18H, each s)， 1. 64〜1. 70 (1H， m), 1. 83〜2. 13(2H, m), 2. 24(1H, td, J=5, 13Hz), 2. 40(lH， dd, J=l l, 20Hz), 3. 28 〜3. 62(3H, m)， 3. 77〜3. 98(2H, m), 4. 13〜4. 54(3H, m)

ジァステレオマー C

NMRCCDCh) δ ： 0. 06(6H, s), 0. 86(9H, s), 1. 45, 1. 53C18H, each s)， 1. 82〜1. 92 (1H, m), 1. 94〜2. 05 (2H, m)， 2. 15〜2. 27(1H, m), 2. 54(1H, t, J=10Hz), 3. 23(1H, dd, J=4, l lHz)， 3. 5K1H, d, J=12Hz), 3. 56(1H, td, J=8, 11Hz), 3. 74〜3. 82(1H， m)， 4. 18〜

4. 48(3H, m)

製造例 7

(2S, 4R)-N- tert-ブトキシカルボニル -2-(N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン -3-ィルヒドロキシメチル） -4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマー A

室温下、（2S, 4R)-N-tert-ブトキシカルポニル -2-(N-tert-ブトキシカルボニル -2-ォキソピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル） -4- tert-ブチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマー A (l. 10g, 2. 14誦 ol)のテトラヒドロフラン（15ml) 溶液にボラン · メチルスルフィド錯体（0, 64ml, 6. 4誦 ol)を加えた後、 1. 5時間加熱還流した。反応液を氷冷後、メタノール（3ml)を加え、同温で 10分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [Wakogel C-200, 15g, へキサン—酢酸ェチル（5 : 1) ]に付し、標記化合物（825mg, 77. 1%)を得た。

NMR(CDCh) δ ： 0. 06(6H. s)， 0. 86(9H, s), 1. 46(18H, s), 1. 53〜1. 73(1H, m). 1. 76 〜1. 89(1H, m) , 1. 91〜2. 23(3H. m) , 3. 14〜3. 27(2H， m) . 3. 30〜3. 75 (5H, m)， 3. 96(1H, q, J=8Hz), 4. 08〜4. 32(1H， m), 5. 36, 5. 44(1H, each brs)

製造例 8

(2S, 4R)- -ヒドロキシ -N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2- [N-(p -二ト口べンジルォキシカルボニル）ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジァステレオマー A

氷冷下、（2S, 4R)-N-tert-ブトキシカルボニル -2-(N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル） -4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマ一 A (8 mg, 1. 63圃 ol)の塩化メチレン（5ml)溶液にトリフルォロ酢酸（5ml)を加え、同温で 10分間さらに室温で 1. 5時間撹拌した。溶媒、トリフルォロ酢酸を減圧留去してえられた残渣のテトラヒドロフラン（13ml)溶液に、氷冷下トリエチルァミン（1. 4ml, 10mmol)、および p-ニトロべンジルクロ口ホルメィト（0. 74g, 3. 4mmol)のテトラヒドロフラン（4ml)溶液を加え、同温で 1時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（40ml)を加えた。有機層を水、 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（15ml)溶液に、氷冷下、 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（2.25ral, 2.25mmol)を加え、同温で 10分間さらに室温で 2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（40ml)を加えた。有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥ厶にて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Wakogel C - 200， 8g,酢酸ェチル）に付し、標記化合物（393mg, 44. 3Dを得た。

NMR(CDCh) δ ： 1. 71〜2. 18(5H，m), 2. 19〜2. 35(lH. m), 3.24〜3. 72(6H, ni)，3. 78 〜3. 91 (1H, m), 4. 05〜4· 31 (1H, m), 4. 42〜4. 50(1H, m), 4. 81〜4. 98C1H, m), 5.22 (2H, s), 5.25, 5.26C2H, each s)， 7. 48〜7. 55(4H, m), 8. 19〜8.25(4H, m)

製造例 9

(2S, 4S)- 4-ァセチルチオ- N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル）-2- [N- (p-二トロべンジルォキシカルボニル）ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジ了ステレオマ一 A

氷冷下、（2S, 4R)-4-ヒドロキシ -N-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル） -2- [N -(p-二トロべンジルォキシカルボニル）ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピ口リジンジァステレオマ一 A (384mg, 0.71瞧 ol)の塩化メチレン（5ml)溶液にトリエチルァミン（0. 13ml, 0. 93mmol)および塩化メタンスルホニル（0. 07ml, 0. 90 mmol)を加え、同温で 30分間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド（5ml)溶液に、チォ酢酸カリウム（242mg，2.12圆 ol)を加え、 70°Cで 3.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（40ml)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [Wakogel C- 200, 5g, 酢酸ェチルーへキサン（1:1)]に付し、標記化合物（203mg,47.8%)を得た。

N RCCDCh) δ ： 1.67〜1.77(lH,m), 1.85〜2.13(2H.m),2.20〜2.47(lH,m),2.35, 2.36(3H, each s), 2.47〜2.61(1H, ra), 3.17(1H, ddd, J=2, 10, 12Hz)， 3.26〜3· 54(3H, m), 3.56〜3.75 (2H, m), 3.80(1H. ddd, J=7, 9, 15Hz), 3.91〜4.03(1H, m).4.19〜4.27 (1H, m), 4.69〜4.8K1H, m)， 5.18〜5.29(4H, m), 7.52(4H. d, J=8Hz), 8.19〜8.27(4H, m)

実施例 3

p-二トロべンジル（1R.5S, 6S)-6 - [(R) - 1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- {(2 S, 4S)-N- (p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2-[N-(p -二トロべンジルォキシカルボニル） -ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ } 一力ルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラートジァステレオマ一 A

氷冷下、（2S.4S)-4-ァセチルチオ- N-(p-二トロべンジルォキシカルボ二ル）- 2- [N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル）ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル] ピロリジンジァステレオマ一 A(196mg，0.33mmol)のメタノール（3ml)テトラヒドロフラン（3ml)混合溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液（0.34ml, 0.34画 ol)を加え、同温で 20分間撹拌した。反応液に 1N塩酸（0.36ml,0.36mmol)を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（30ml)を加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のァセトニトリル（4ml)溶液に、氷冷下、 P-ニトロべンジル（1R.5S, 6S)-2-ジフエノキシホスホリルォキシ -6- [(R)- 1-ヒドロキシェチル] -卜メチルカルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート（177mg, 0.30mmol)およびジィソプロピルェチルアミン（0.055ml.0.32mmol)を加え、同温で 40分間さらに室温で 1.5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（40ml)を加え、有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Wakogel C-200, 5g， 1%メタノール—ク口口ホルム）に付し、標記化合物（204mg, 73.0%)を得た。

NMRCCDCU) δ ： 1.28(3H,d， J=7Hz),1.38(3H,d,J=6Hz),1.69〜1.82(lH，m),1.79 (1H, d, J=4Hz), 1.88〜2.15(2H， m),2.20〜2.40(1H, m)， 2.4卜 2.640H. m).3.2卜 3.80(9H, m), 3.92〜4.07(1H， m), 4.07〜4.21(1H, m), 4.23〜4.30(2H, m), 5.15〜5.30 (5H, m), 5.50(1H, d, J=13Hz).7.52(4H, d, J=8Hz), 7.65(2H， d, J=9Hz), 8.18〜8.27(6H, m)

実施例 4

(1R.5S, 6S)-6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2-[(2S, 4S)_2_ (ピロリジン -3-ィルヒドロキシメチル）ピロリジン- 4-ィルチオ] -カルバペン- 2-ェム- 3-力ルボン酸 ·酢酸塩―ジァステレオマー A

p-ニトロべンジル（1R，5S, 6S)-6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- {(2S, 4S)-N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2-[N-(p-二トロベンジルォキシカルポ二ル）-ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ } -カルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラートジァステレオマー A(204mg, 0.127mmol)の 0.1M pH 7.0 リン酸緩衝液（5ml)-テトラヒドロフラン（5ml)混合溶液に 20%水酸化パラジウム—炭素（205mg)を加え、パールマン振盪機を用い、中圧（4kg/cm²)水素添加を室温で 2時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層をジェチルェ一テルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層の pHを 1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて 7.5に調整した後、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルクロマトグラフィ一（YMC SH-343-7 AM 0DS, 0.005M酢酸一 3%メタノール水溶液）に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化合物（41.7mg, 40.7¾)を得た。

膽（D₂0) δ ： 1.16(3H,d, J=7Hz),l,23(3H,d, J=6Hz),1.68〜1.89(2H,m)，1.86 (3H, s), 2.10〜2.23(1H, m),2.46〜2.58(1H, m), 2.65(1H, td, J=7, 16Hz), 3.13〜3.46 (7H， m), 3.60(1H, dd. J=7, 12Hz), 3.67(1H, q, J=8Hz), 3.92(1H, dd, J=6, 7Hz), 3.94〜 4.03(lH,m),4.14〜4.24(2H.m)

M. S. (m/e):412( H⁺) 製造例 1 0

(2S, 4R)-N- tert-ブトキシカルボニル -2- (N- 1 e r t -ブトキシカルボニルピロリジン -3-ィルヒドロキシメチル）- 4-tert-ブチルジメチルシロキシピ口リジンジァステレオマー B

(2S, 4R)-N-tert-ブトキシカルボニル -2-(N- tert-ブトキシカルボニル -2-ォキソピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル） -4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマ一 B(4.51g, 8.77mmol), ボラン · メチルスルフイド錯体 (2.6ml,26mmol)を用いて、製造例 7と同様の反応を行うことにより、標記化合物 (3.52g,80.3%)を得た。

N R(CDCls) δ ： 0.06(6H, s), 0.86(9H, s), 1.45, 1.46(18H, each s),1.65〜2.20 (5H, m)， 3.08〜3.73(6H. m), 3.90〜4.20 (2H, m), 4.24〜4.38(1H, m)

製造例 1 1

(2S,4R)-4-ヒドロキシ -N-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル） -2-[N-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル）ロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジ了ステレオマ一 B

(2S, 4R)- N-tert-ブトキシカルボニル _2-(N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン -3-ィルヒドロキシメチル） -4- tert-ブチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマー B (17.2g, 34.4mmol)を製造例 8と同様の反応を行うことにより、標記化合物（11.4g, 61.0%)を得た。

NMR(CDCh) δ ： 1.71〜2.00(4H,m),2.09〜2.39(2H, m),3.27(lH, t, J=8Hz).3.36 (1H， td, J=7, 10Hz)， 3.48(1H, dd， J=3, 10Hz), 3.56〜3.88 (3H, m), 4.12〜4.25 (2H, m), 4.48〜4.54C1H, brs), 5.13〜5.29(4H, m), 7.50(4H, d, J=8Hz)， 8.19(2H, d. J=8Hz), 8.20C2H, d， J=8Hz)

製造例 1 2

(2S, 4S)-4-ァセチルチオ- N-(p-二トロべンジルォキシカルボ二ル）- 2- [N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル）ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル〗ピロリジンジァステレオマー B

(2S,4R)-4-ヒドロキシ -N-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル） -2-[N-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル）ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジァステレオマー B (10.3g, 19. Ommol)を製造例 9と同様の反応を行うことにより、標記化合物（5.93g, 51.9%)を得た。

NMRCCDCh) δ ： 1.82〜2.42(5H，m),2.35(3H,s),3.05〜3.17(lH,m),3.21〜3.32 (1H, m), 3.35(1H, dt， J=7, 10Hz).3.52〜3.88C3H, m), 3.93〜4.27(3H, m), 5.21 (4H, s)， 7.51 (4H, d， J=8Hz), 8.17〜8.28(4H. m) 実施例 5

P-二ト口べンジル（1R,5S， 6S)-6- [(R) -ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- K2S, 4S) - N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2-[N-(p-二ト口ベンジルォキシカルポ二ル）-ピロリジン- 3-ィルヒドロシメチル] リジン- 4-ィルチオ } -1-力ルバペン- 2-ェ厶 -3-カルボキシラート —ジァステレオマ一 B

(2S, 4S) -4-ァセチルチオ - N- (P-二トロべンジルォキシカルボニル） -2- [N- (P-二トロベンジルォキンカルボニル）ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジァステレオマ一 B(5.00g,8.30mmol)を実施例 3と同様の反応を行うことにより、標記化合物（6.40g, 85.3%)を得た。

NMRCCDCh) δ ： 1.28(3H,d, J=7Hz),1.37(3H,d, J=6Hz),1.50〜2.53(5H,m),3.15 〜3.45(5H. m), 3.47〜3.82(3H, m), 3.90〜4.32(5H. m), 5.14〜5.29 (5H. m), 5.50(1H. d， J=13Hz), 7.45〜7.55(4H, m), 7.65 (2H, d, J=9Hz), 8.17〜8.26(6H, m)

実施例 6

(1R,5S, 6S)-6- [00-1-ヒドロキシェチル] -1-メチル - 2-[(2S, 4S)-2- (ピロリジン -3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ] -カルバペン- 2-ェ厶 -3 -力ルボン酸 .酢酸塩ージァステレオマー B

p -二トロべンジル（lR，5S,6S)-6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- {(2S, 4S)-N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2- [N-(p-二トロベンジルォキシカルポ二ル）-ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ } カルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラートジァステレオマー B(6.37g，7.05画 ol)を実施例 4と同様の反応を行うことにより、標記化合物（1.25g,37.7%)を得た。

蘭（D₂0) δ ： 1.16(3H,d, J=7Hz).1.23(3H,d,J=6Hz),1.65〜1.78(lH,m)，1.78〜 1.90(1H, m), 1.85(3H, s), 2.07〜2.18(1H, m)， 2.43(1H, qd, J=9, 18Hz), 2.57(1H. td, J =8, 14Hz), 3.15(1H, dd, J=10, 12Hz).3.20〜3.36(3H, m), 3.38〜3.47(2H, m), 3.50(1H, dd, J=8， 12Hz), 3.63(1H, dd, J=7, 12Hz)， 3.80(1H, ddd, J=4, 8, 12Hz), 3.90〜4.00(2H， m),4.14〜4.23(2H, m)

M.S. (ra/e):412( H⁺)

製造例 1 3

(2S.4R)- N-tert-ブトキシカルボニル -2-(N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン -3-ィルヒドロキシメチル） -4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマー C

(2S, 4R)- N-tert -ブトキシカルボニル -2-(N_tert-ブトキシカルボニル -2-ォキソピロリジン -3-ィルヒドロキシメチル） -4 - tert-ブチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマー C (24. lg, 46. 8mmol)、ボラン ' メチルスルフィド錯体 (25. 3ml, 253誦 ol)を用いて、製造例 7と同様の反応を行うことにより、標記化合物（20.2g, 86. 3%)を得た。

NMRCCDC ) δ ： 0. 06(6H, s), 0. 86(9H, s), 1. 46(18H, s), 1.56〜2.24(5H, m). 2. 85 〜3. 32C3H. m), 3. 34〜3. 71 (3H, m)， 3. 80〜4.20 (2H, m), 4.24〜4. 42(1H, m)

製造例 1 4

(2S, 4R)- 4-ヒドロキシ -N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2-[N-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル）ピロ _リジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジァステレオマー C

(2S， 4S)-N-tert_ブトキシカルボニル -2-(N-tert-ブトキシカルボニルピロリジン. -3-ィルヒドロキシメチル） -4-tert -ブチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマー C (2. 93g, 5. 86nunol)を製造例 8と同様の反応を行うことにより、標記化合物（1. 65g. 51. 8%)を得た。 NMR(CDCh) δ ： 1.67〜1.87(2H，m)，1.89〜2.01(lH,ni),2.03〜2.37(3H，m),3.10 〜3.86(6H， m)， 3.94〜4.20 (2H. m), 4.46〜4.55(1H, m), 5.15〜5.29(4H， m)， 7.51 (2H, d, J=8Hz), 8.21 (2H, d， J=8Hz), 8.22(2H, d, J=8Hz)

製造例 1 5

(2S, 4S)_4-ァセチルチオ- N- (p-二トロべンジルォキシカルボニル）-2- [N-(p -二トロべンジルォキシカルボニル）ピ—口リジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジァステレオマー C

(2S,4R)-4-ヒドロキシ -N-(p-二ト口べンジルォキシカルボ二ル）- 2-[N-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル）ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジァステレオマ一 C(7.93g， 14.6I 101)を製造例 9と同様の反応を行うことにより、標記化合物（4.57g, 52.0%)を得た。

N RCCDCh) δ ： 1.67〜1.88aH,m), 1·94〜2.24(3Η.πι)，2.29〜2.48(1Η,πι),2.33, 2.34(3H, each s), 3.05〜3.25 (2H, m), 3.27〜3.39(1H, m)， 3.48〜3.67(2H, m), 3.74 〜3.86(1H, m), 3.88〜3.98(1H, m), 4.05〜4.27(2H. m), 5.21 (4H, s)， 7.51 (4H， d, J= 8Hz),8.19〜8.27(4H,m)

実施例 7

p-二トロべンジル（1R,5S, 6S) - 6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- {(2S, 4S) -N -（p-一二ト口 _ベンルォキシカルボ二ル） -2- [N- (P-二トーロベンジルォキシカルポニル） -ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ } -カルバペン- 2-ェ厶- 3-カルボキシラート—ジァステレオマ一 C

(2S.4S)-4-ァセチルチォ -N-(p-二トロべンジルォキシカルボ二ル）- 2- [N- (p -二トロべンジルォキシカルボニル）ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジァステレオマー C (4.00g.6.64画 ol)を実施例 3と同様の反応を行うことにより、標記化合物（5.04g， 84.0%)を得た。

NMRCCDCh) δ ： 1.28(3H,d， J=7Hz).1.38(3H,d, J=6Hz),1.50〜2.50(5H,m),3.08 〜3.43(5H, m), 3.46〜3.69(3H, m), 3.84〜4.31 (5H, m), 5.15〜5.29(5H. m), 5.50(1H, d, J=13Hz), 7.44〜7.57(4H, m), 7.65(2H, d, J=9Hz)₍ 8.17〜8.27(6H, m)

実施例 8

(1R.5S, 6S)-6 - [(R) 1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2-[(2S, 4S)-2- (ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル）ピ aリジン- 4-ィルチオ]-力ルバペン- 2 -ェム -3-力ルボン酸 '酢酸塩 _ジァステレオマ一 C

· AcOH

p-ニトロべンジル（1R.5S, 6S)-6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- {(2S. 4S)-N- (p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2-[N-(p-二トロベンジルォキシカルボニル）-ピロリジン- 3 -ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ } -カルバペン- 2-ェム- 3-カルボキシラートジァステレオマ一 C (4.99g, 5.50讓 ol)を実施例 4と同様の反応を行うことにより、標記化合物（856mg, 33.0%)を得た。

匿（D₂0) δ ： 1.16(3H,d, J=7Hz)，1.23(3H，d, J=6Hz),1.81〜1.94(2H，m)，l,87 (3H, s), 2.13〜2· 23(1H, m), 2.45(1H, qd, J=8, 16Hz)， 2.60(1H, td, J=8, 14Hz)， 3.01 (1H， dd, J=9, 11Hz), 3.20〜3. S5(3H, m), 3.36〜3.47(3H, m)， 3.63(1H, dd, J=7, 12Hz)， 3.75(1H， ddd, J=4， 9, 10Hz), 3.92〜4.00(2H. m), 4.15〜4.24(2H, m)

M.S. (m/e):412(MH⁺)

実施例 9

(1R.5S, 6S)-6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル _2-[(2S, 4S)-2_ (ピロリジン -3-ィルヒドロキシメチル）ピロリジン- 4-ィルチオ] -力ルバペン- 2-ェム -3-力ルボン酸 ·塩酸塩ジァステレオマー B

P-ニトロべンジル（1R,5S, 6S)- 6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] - 1-メチル -2- {(2S, 4S)- N-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル） -2-[N-(p-二トロベンジルォキシカルポニル） -ピロリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン - 4 -ィルチオ） _カルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラートジァステレオマー B(1.05g, 1.16匪 ol)の 0.1 M pH 7. 0リン酸緩衝液（15ml)-テトラヒドロフラン（15ml)混合溶液に 20%水酸化パラジウム一炭素（1. 05g)を加え、パールマン振盪機を用い、中圧（4kg/cm²)水素添加を室温で 2時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層をジェチルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。不溶物を濾去した後、水層の pHを 1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて 7. 5に調整した。この溶液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー (YMC SH-343-7 AM 0DS,水〜 20%メタノール水溶液）に付し、目的画分を濃縮後、溶液の pHを 1N塩酸を用いて 6. 0に調整した後、凍結乾燥することにより標記化合物（147mg，28. 3%)を得た。

NMR(D₂0) δ : 1. 17(3H, d, J=7H) . 1. 24 (3H. d, J=6Hz) , 1. 73(1H, qd, J=9. 13Hz) , 1. 84, (1H, ddd, J=7， 10, 12Hz), 2. 07〜2. 18(1H， m), 2. 44(1H, qd, J=9, 18Hz), 2. 58(1H. td, J=8. 14Hz), 3. 15(1H, dd, J=10, 12Hz) , 3. 2卜 3. 37(3H， m), 3. 39〜3. 47(2H, m), 3. 51 (1H， dd, J=8, 12Hz) , 3. 64(1H, dd, J=7. 12Hz) , 3. 83(1H, ddd, J=3, 8. 11Hz) , 3. 92〜4. 01 (2H, m) , 4. 15〜4. 23(2H, m)

製造例 1 6

(2S, 4R)- N-tert-ブトキシカルボニル- 2-(N_tert_ブトキシカルボニル -2-ォキソピぺリジン -3-ィルヒド口キシメチル） -4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジン

氷冷下、へキサメチルジシラザン（7. 0ml, 33mmol)のテトラヒドロフラン（50ml) 溶液に 2. 5M n-ブチルリチウムのへキサン溶液（12. 6ml, 31. 5画 ol)を加え、同温で 20分間撹拌した後、 - 78°Cに冷却した。この溶液に N-tert-ブトキシカルボニル -2 -ォキソピペリジン（5. 97g, 30. 0隱 ol)のテトラヒドロフラン（30ml)溶液を滴下し -78°Cで 50分間撹拌した。この溶液を、 - 78°Cに冷却した（2S, 4R)-N-tert-ブトキシカルボニル -4- tert-ブチルジメチルシロキシ -2-ホルミルピロリジン（9. 87g, 30. 0讓 ol) のテトラヒドロフラン（100ml)溶液に滴下し、同温で 40分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（20ml)を加えた後、室温に戻した。テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（220ml)を加えた。有機層を水、 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一 [Wakogel C-200, 150g,へキサン一酢酸ェチル（9 : 1〜3： 1) ] に付し、標記化合物ジァステレオマー A (5. 50g, 31. 5%，低極性化合物）、ジァステレオマー B (3. 62g, 20. 8¾,高極性化合物）を得た。

ジァステレオマー A

NMRCCDCh) δ ： 0, 06(6H, s) . 0. 86(9H， s), 1. 44(9H, s), 1. 51 (9H, s), 1. 67〜2. 00 (4H， m) , 2. 17〜2. 44(2H, m). 3. 29〜3. 80(5H, m)， 3. 88〜4. 33(3H, m) , 4. 45〜4. 53 (2H, m)

ジァステレオマー B

NMRCCDCh) δ ： 0. 06(6H, s) . 0. 86(9H, s), 1. 45(9H, s), 1. 52(9H, s), 1. 77〜1. 96 (3H, m), 2. 09〜2. 26(2H, m) , 2. 50〜2. 63(1H, m), 3. 27(1H, dd, J=4, 11Hz) , 3. 37〜3. 64 (3H, m), 3. 74〜3. 84(1H， m), 3. 99〜4. 45(4H, m)

製造例 1 7

(2S， 4R)-N-te -ブトキシカルボニル -2-(N_tert-ブトキシカルボニルピぺリジン -3-ィルヒドロキシメチル） -4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマー A

室温下、（2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル -2-(N-tert-ブトキシカルボニル -2 -ォキソピペリジン- 3-ィルヒドロキンメチル）-4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマー A(5.50g， 10.4mmol)のテトラヒドロフラン（100 ml)溶液にボラン ' メチルスルフィド錯体（5.60ml, 56.0隱 ol)を加えた後、 1.2時間加熱還流した。反応液を氷冷後、メタノール（26ml)を加え、同温で 15分間撹拌した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [Wakogel C-200, 70g, へキサン一酢酸ェチル（9:1〜5:1)]に付し、標記化合物（2.99g, 55.9 %)を得た。

N RCCDCh) δ ： 0.06(6H, s), 0.86(9H. s), 1.45(18H, brs).1.24〜2.18(7H, m)， 3.01〜4.46(9H, m)

製造例 1 8

(2S,4R)-4-ヒドロキシ -N- (p-二ト口べンジルォキシカルボニル） -2-[N-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル）ピぺリジン- 3-ィルヒロキシメチル]ピロリジンジァステレオマー A

氷冷下、（2S.4R)- N-tert-ブトキシカルボニル -2- (N-tert-ブトキシカルボニルピペリジン- 3 -ィルヒドロキシメチル） -4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマ一 A(2.94g, 5.72mmol)の塩化メチレン（ ml)溶液にトリフルォロ酢酸（15ml)を加え、同温で 10分間さらに室温で 1.1時間撹拌した。溶媒、トリフルォロ酢酸を減圧留去してえられた残渣のテトラヒドロフラン溶液（55ml)に、氷冷下トリエチルァミン（6. lml, 44圃 oO、および p-二トロべンジルクロ口ホルメィト（2.59g, 12.0mmol)のテトラヒドロフラン（15ml)溶液を加え、同温で 40分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸ェチル（100ml)を加えた。有機層を水、 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（40ml)溶液に、氷冷下、 1Mテトラプチルアンモニゥ厶フルオリドのテトラヒドロフラン溶液（11.5ml， 11.5mmol)を加え、同温で 20分間さらに室温で 4.0時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（100ml)を加えた。有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (Wakogel C-200, 40g，酢酸ェチル）に付し、標記化合物（1.47g, 46.1%)を得た。

NMR(CDCh) δ ： 1.20〜2.03(6H，m),2.10〜2.33(lH,m),2.81〜3.13(lH,m),3.33 〜3.59(3H, m), 3.6卜 3.86(2H, m)， 3.89〜4.35 (2H, m), 4, 38〜4.59(1H, ra), 5.10〜 5.33(4H, m),7.4卜 7.56(4H, m).8.15〜8.26(4H, m)

製造例 1 9

(2S， 4S) -4-ァセチルチオ- N- (p-ニトロベンジルォキシカルボ二ル） -2- [N- (p -二トロべンジルォキシカルボニル）ピペリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジァステレオマ一 A

氷冷下、（2S.4R)- 4-ヒドロキシ- N-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル） -2-[N -(p-二トロべンジルォキシカルボニル）ピペリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピ口リジンジァステレオマ一 A(1.43g, 2.56讓 ol)の塩化メチレン（15ml)溶液にトリェチルァミン（0.46ml, 3.3画 ol)および塩化メタンスルホニル（0.25ml, 3.2mmol) を加え、同温で 30分間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド（15ml)溶液に、チォ酢酸カリゥム（0.98g，7.7難 ol)を加え、 70でで5.5時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（40ml)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [Wakogd C-200, 15g，酢酸ェチルーへキサン（1： 1) ]に付し、標記化合物（890mg, 56.4%)を得た。

NMRCCDCh) δ ： 1.20〜1.63(3H,m),1.66〜1.82(2H,ni),1.87〜2, 14(lH,m),2.20 〜2.38(1H, m), 2.35(3H, s), 2.65〜4.32(9H, m).5.08〜5.32(4H, m), 7.40〜7.57(4H， m),8.21(4H, d, J=9Hz)

実施例 1 0

p-二トロべンジル（1R.5S, 6S)-6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -卜メチル- 2- 2S, 4S)-N-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル） -2- [N-(p-二ト口ベンジルォキシカルポニル _)-ピリジン -3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ } -カルバペン- 2-ェム- 3-カルボキシラートジァステレオマー A

氷冷下、（2S, 4S) -4-ァセチルチオ -N- (P-二トロべンジルォキシカルボ二ル）- 2- [N -（p-二トロべンジルォキシカルボニル）ピペリジン- 3-ィルヒドロキシメチル] ピロリジンジァステレオマー A(869mg, 1.41ramol)のメタノール（8.5ml) -テトラヒドロフラン（8.5ml)混合溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液（1.48ml, 1.48画 ol)を加え、同温で 30分間撹拌した。反応液に 1N塩酸（1.55ml.l.55mniol)を加えた後、溶媒を減圧下に留去し，残渣に酢酸ェチル（60ml)を加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のァセトニトリル（10ml)溶液に、氷冷下、 P-ニトロべンジル (1R.5S, 6S)-2-ジフヱノキシホスホリルォキシ -6-[(R)-l-ヒドロキジェチル ]-1- メチルカルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート（829rag, 1.40mmol)およびジィソプロピルェチルアミン（0.26ral, 1.5醒 ol)を加え、同温で 10分間さらに室温で 4.5 時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル（70ml)を加え、有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Wakogel C-200, 23g， 2%メタノール—クロ口ホルム）に付し、標記化合物（1· 04g, 80.3%)を得た。

NMRCCDCh) δ ： 1.15〜2.35(7H,m),1.28(3H,(l, J=7Hz),1.37(3H.d, J=6Hz),2.85 〜4.35C12H, m), 3.27(1H, dd, J=2, 7Hz)， 5.10〜5.35 (5H, m), 5.50(1H, d， J=13Hz),7.40 〜7.60(4H, m), 7.65(2H, d, J=9Hz), 8.21 (6H, d, J=9Hz) 実施例 1 1

(1R, 5S, 6S)-6- [ (R)-l-ヒドロキシェチル] - 1_メチル -2- K2S, 4S)- 2- (ピぺリジン -3-ィルヒドロキシメチル）ピロリジン- 4-ィルチォ] -カルバぺン -2二ェム -3二力ルボン酸 ·酢酸塩 —ジァステレオマー A

p-ニトロべンジル（lR, 5S，6S)-6- [ (R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- { (2S, 4S)-N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2- [N-(p-二トロベンジルォキシカルポニル） -ピペリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ } -カルバペン- 2-ェ厶 -3-カルボキシラートジァステレオマ一 A (1. 00g, 1. 09mmol)の O. IM pH 7. 0 リン酸緩衝液（15ml)-テトラヒドロフラン（15ml)混合溶液に 20%水酸化パラジウム—炭素（l. Og)を加え、パールマン振盪機を用い、中圧（4kg/cm²)水素添加を室温で 2時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層をジェチルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層の pHを 1N水酸化ナトリゥム水溶液を用いて 7. 5に調整した後、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルクロマトグラフィ一（YMC SH-343-7 AM 0DS, 0. 005M酢酸— 4%メタノール水溶液）に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化合物（193mg， 36. 4¾)を得た。

NMR(D₂0) δ ： 1. 18(3H, d， J=7Hz) , 1. 24(3H, d, J=6Hz) , 1. 25〜1. 37(1H, m) , 1. 58〜 1. 73(1H, m) , 1. 73〜1. 89(3H, m) , 1. 87(3H, s), 1. 89〜1. 98(1H, m), 2. 58(1H, td, J=8, 14Hz)， 2. 77C1H, t， J=12Hz) , 2. 87(1H, dd, J=3, 13Hz)， 3. 27〜3. 40(3H, m)， 3. 42(1H， dd, J=2, 6Hz), 3. 53〜3. 60(1H, m), 3. 65(1H, dd, J=7, 12Hz)， 3. 80(1H, dd, J=3, 9Hz) , 3. 90〜4. 01 (2H，m) , 4. 16〜4. 24(2H， m)

M. S. (m/e) : 426(MH⁺)

製造例 2 0

(2S， 4R) -N- 1 er t -ブトキシカルボニル -2-(N-tert-ブトキンカルボ二ルピぺリジン -3-ィルヒドロキシメチル） -4-tert-プチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマー B

(2S, 4R)-N-tert-ブトキシカルボニル -2-(N-tert-ブトキシカルボニル -2-ォキソピペリジン- 3-ィルヒドロキシメチル） -4-tert-ブチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマー B (3. 60g, 6. 82mmol)、ボラン ' メチルスルフィド錯体 (2. 05ml, 20. 5隱 ol)を用いて、製造例 1 7と同様の反応を行うことにより、標記化合物（2. 50g, 71. 3%)を得た。

NMRCCDCh) δ ： 0. 06(6H, s) . 0. 86(9H, s). 1. 46(18H, br s), 1. 15〜2. 26(7H, m)， 2. 46〜2. 75(1H, m), 2. 97〜4. 44(8H. m)

製造例 2 1

(2S, 4R)-4-ヒドロキシ -N- (p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2- [N-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル^ペリ _ジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジァステレオマー B

PNZ OH

(2S,4R)-N-tert-ブトキシカルボニル -2-(N-tert-ブトキシカルボ二ルビペリジン -3-ィルヒドロキシメチル） -4- tert-ブチルジメチルシロキシピロリジンジァステレオマー B(2.48g, 4.82mmol)を製造例 1 8と同様の反応を行うことにより、標記化合物（778mg， 28.9%)を得た。

NMRCCDCh) δ ： 1.15〜2.33(7H,m)，2.47〜3.05(2H,m),3.32〜3.51(lH,m),3.63 〜3.85(1H, m), 3.85〜4· 12(3H, m), 4.16〜4.30(1Η, m), 4.43〜4.51(1Η， m), 5.15〜 5.29(4Η, m), 7.45〜7.56(4Η, m), 8.21 (4Η, d, J=9Hz)

製造例 22

(2S, 4S)-4-ァセチルチオ- N- (P-二トロべンジルォキシカルボニル） -2- [N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル）ピぺリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジァステレオマー B

(2S, 4R)-4-ヒドロキシ -N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2- [N-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル）ピペリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジァステレオマー B(757mg， 1.36隱 ol)を製造例 1 9と同様の反応を行うことにより、標記化合物（555mg,66.2%)を得た。 NMR(CDCh) δ ： 1.20〜1.56(3H，m), 1.67〜1.80(lH,m)， 1.90〜2.47(3H，m)，2.35 (3H, s), 2.64〜2.98C2H, m), 3.02〜3.18(1H, m),3.66〜4.30(6H, m), 5.13〜5.32(4H, m)， 7.45〜7.59(4H. m), 8.18〜8.28(4H, m)

実施例 1 2

p -二トロべンジル（1R.5S, 6S)-6-[(R)-l -ヒドロキシェチルメチル -2- K2S, 4S)-N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2- [N- (P-二トロベンジルォキシカルポ二ル）-ピペリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ } -トカルバペン- 2-ェ厶 -3-カルボキシラート ― ジァステレオマー B

(2S,4S)-4-ァセチルチオ- N-(p-ニトロべンジルォキシカルボ二ル）- 2-[N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル）ピペリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジンジァステレオマー B(540mg.0.877i iol)を実施例 1 0と同様の反応を行うことにより、標記化合物（589mg，73.2%)を得た。

NMRCCDCh) δ ： 1.15〜2.48(7H,m)，1.28(3H,d， J=7Hz),1.38(3H,d, J=6Hz)，2.50 〜2.99(2H, m), 3.11〜3.62(3H, m), 3.28(1H, dd, J=2, 7Hz), 3.74〜4.32(6H, m), 4.25 (1H. dd, J=2, 9Hz), 5.13〜5.32C5H, m), 5.50(1H, d, J=13Hz).7.42〜7.56(4H. m), 7.65 (2H, d, J=9Hz)，8.15〜8.27(6H， m)

実施例 1 3

(1R, 5S， 6S)-6-[(R)-l-bドロキシェチル] -1-メチル -2-[(2S, 4S)_2- (ピぺリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ]-力ルバペン- 2-ェ厶- 3 -力ルボン酸 '酢酸塩 —ジァステレオマー B

p-ニトロべンジル（1R,5S, 6S)-6-[(R) - 1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- {(2S, 4S)-N-(p-二ト口べンジルォキシカルボニル） -2-[N-(p-二トロベンジルォキシカルポ二ル）-ピペリジン- 3-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ） -カルバペン- 2-ェ厶 -3-カルボキシラートジァステレオマー B(560mg, 0.610隱 ol)を実施例 1 1 と同様の反応を行うことにより、標記化合物（119mg，40.0%)を得た。腫（D₂0) δ ： 1.17(3H,d, J=7Hz)，1.23(3H,d, J=6Hz),1.28〜1.41(lH,m),1.58〜 1.73(1H, m), 1.76〜1.93(3H, m), 1.86(3H, s).1.93〜2.03(2H, m), 2.60(1H, td, J=8， 14Hz),2.83(1H, t， J=12Hz).2.86(1H. dt， J=3, 13Hz).3.26〜3.40(4H, m), 3.42(1H， dd, J=2, 6Hz), 3.61(1H, dd, J=7, 12Hz), 3.77〜3.85 (2H, m), 3.92〜4.02(1H. m)， 4.15 〜4.24(2H,m)

M.S. (m/e):426(MH⁺)

製造例 2 3

(2S,4R)-2- (N-ベンジルピペリジン- 4-ィルヒドロキシメチル） -N-tert -ブトキシカルボニル -4- 1 er t-ブチルジメチルシロキシピロリジン TBD S0_7//

55。C下、マグネシウム末（486mg，20. 0隱 ol)のテトラヒドロフラン懸濁液（4ml) に触媒量のヨウ素と臭化工チル（0. 075ml)を加えた。加温を続けながら、この溶液に N -べンシル- 4-クロ口ピペリジン（4. 61g， 20. Ommol)のテトラヒドロフラン（25 ml) 溶液を 20分間かけて滴下した。滴下終了後、 1時間加熱還流した。この溶液を放冷後、 -30°Cに冷却した（2S, 4R)-N-tert-ブトキシカルボニル -4-tert-ブチルジメチルシロキシ -2-ホルミルピロリジン（6. 58g, 20. Ommol)のテトラヒドロフラン（60ml)溶液に滴下した。滴下終了後、徐々に室温に戻しながら 1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（20ml)を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（120ml)を加えた。有機層を水、 1N塩酸、水、 10%炭酸カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ - [Wakogel C-200, 100g，へキサン一酢酸ェチル（3 : 1〜1 : 1) ]に付し、標記化合物 (3. 40g, 33. 7%)を得た。

NMRCCDCh) δ ： 0. 05(6H, s)， 0. 86(9H, s) , 1. 20〜1. 33(1H, m) . 1. 36〜2. 00(8H， m) , 1. 46(9H, s) , 2. 84〜2. 99(2H, m). 3. 20〜3. 31 (1H， m) , 3. 21 (1H, dd, J=4, 12Hz), 3. 48 (1H, d， J=16Hz) , 3. 49(1H, d, J=16Hz)， 3. 56(1H, d, J=12Hz)4. 10(1H， q, J=8Hz), 4. 25 (IH, brs), 5. 02(1H, brs) , 7. 19〜7. 36(5H, m)

製造例 2 4

(2S, 4R) -N- 1 e r t -ブトキシカルボニル- 4- 1 e r t -ブチルジメチルシロキシ- 2- [ N- (p-二ト nベンジルォキシカルボニル）ピぺリジン- 4-ィルヒドロキシメチル 1ピロリジン

(2S，4R)-2-(N-ベンジルピペリジン- 4-ィルヒドロキシメチル） -N-tert -ブトキシカルボニル -4-tert -ブチルジメチルシロキシピロリジン（748mg, 1. 48匪 ol)のメ夕ノール（10ml)溶液に蟻酸ァンモニゥ厶（0. 47g, 7. 5誦 ol)、 10%パラジウム—炭素 (0. 75g)を加え、 15分間加熱還流した。触媒をセライト濾去したした後、溶媒を留去した。残渣に 5%炭酸カリウム水溶液（15ml)を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（10ml)溶液に、氷冷下、トリェチルァミン（0. 18ml, 1. 3mmol)および P-二トロべンジルクロ口ホルメイト（255mg, 1. 18m mol)を加え、同温で 6時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル（60ml)を加えた後、有機層を水、 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮して、標記粗化合物（624mg，71. 1%)を得た。

NMRCCDCh) δ ： 0. 05(6H, s) , 0. 86(9H, s), 1. 40〜1. 85(6H, m), 1. 46(9H， s), 1. 90 〜2. 02(1H， m)， 2. 60〜2. 92(2H, m). 3. 22(1H， dd, J=4, 12Hz)， 3. 31 (1H, d, J=8Hz) , 3. 61 (1H, d, J=12Hz) , 4. 12(1H, q, J=8Hz) , 4. 16〜4. 37(3H, m), 5. 15〜5. 40(3H, m)， 7. 50(2H, d, J=8Hz), 8. 21 (2H, d. J=8Hz)

製造例 2 5

(2S，4R)-4-ヒドロキシ -N-(p-二トロべンジルォキシカルボ二ル）- 2- [N- (p -二ト口べンジルォキシカルボニル）ピペリジン- 4-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン

氷冷下、粗（2S, 4R)-N-tert-ブトキシカルボニル -4- tert-ブチルジメチルシロキシ -2- [N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル）ピペリジン- 4-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン（3. 89g. 6. 56mmol)の塩化メチレン（20ml)溶液にトリフルォロ酢酸（20ml)を加え、同温で 40分間さらに室温で 40分間撹拌した後、溶媒、トリフルォロ酢酸を減圧留去した。残渣に 10%炭酸力リウム水溶液（30ml)を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。えられた残渣のテトラヒドロフラン（30ml)溶液に、氷冷下トリエチルァミン（0. 94ml , 6. 7πυηο1)および P-ニトロべンジルクロ口ホルメィト（1. 39g, 6. 45隱 ol)のテトラヒドロフラン a5ml)溶液を加え同温で 10分間さらに室温で 2. 5時間撹拌した。反応液に酢酸ェチル（120ml)を加えた後、有機層を水、 1N塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（40ml)溶液に氷冷下、 1Mテトラプチルアンモニゥムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（8. 9ml, 8. 9讓 ol)を加え、同温で 15分間さらに室温で 2 時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（80ml)を加えた。有機層を水、 1N塩酸、半飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウ水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣ををシリカゲルクロマトグラフィー（Wakogel C-200, 35g, 酢酸ェチル）に付し、標記化合物（2. 00g, 54. 6%)を得た。

NMR(CDCh) δ ： 1. 45〜1. 76(5H, m)， 1. 77〜1. 95(lH, m), 2. 06〜2. 16(lH, m) , 2. 60 〜2. 90 (2H, m), 3. 30〜3· 50(2H. m), 3. 82(1H, d, J=12Hz), 4. 15〜4. 35(3H, m), 4. 46(1H， brs), 4. 65〜4. 86(1H, m)， 5. 15〜5. 28(4H, m)， 7. 50(2H， d， J=8Hz), 7. 51 (2H， d， J=8Hz)， 8.22C4H, d, J=8Hz)

製造例 2 6

(2S, 4S)-4-ァセチルチオ- N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2-[N- (p-二トロベンジルォキンカルボニル）ピペリジン- 4-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン

氷冷下、（2S，4R)-4-ヒドロキシ -N-(p-ニトロべンジルォキシカルボニル） -2-[N -（p-二トロべンジルォキシカルボニル）ピペリジン- 4-ィルヒドロキシメチル]ピ口リジン（1. 99g, 3.57mmol)の塩化メチレン（20ml)溶液に、トリエチルァミン（0. 68 mL 4. 9mmol) および塩化メタンスルホニル（0. 36ml, 4.7mmol)を加え、同温で 2時間撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のジメチルホルムアミド（20ml)溶液に、チォ酢酸カリウム（1.22g， 10. 7 mmol) を加え 70°Cで 3時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル (50ml)を加えた。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー [Wakogel C-200, 20g, 酢酸ェチル—へキサン（1 : 1〜2: 1)]に付し、標記化合物（1. 57g, 71. 4%)を得た。

NMR(CDC1₃) δ ： 1. 48〜2. 10(6H, m), 2. 36(3H, s), 2. 45〜2. 60(lH, m), 2. 63〜2. 93 (2H, m), 3.18(1H, dd, J=9, 1 lHz), 3.42〜3.51 (1H, m), 3.77〜3.88(1H. m), 4.10(1H, q, J=8Hz), 4.15〜4.40(3H. m), 4.50〜 75(1H, m), 5.15〜5· 29(4H, m), 7.46〜7.55(4H, m),8.17〜8.26(4H, m)

実施例 1 4

p-二トロべンジル（lR,5S,6S)-6-[(R)-l-ヒドロキンェチルメチル -2- 2S, 4S)- N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル） -2-[N-(p-二トロベンジルォキシカルポニル）ピペリジン- 4-ィルヒドロキシメチル] b°nリジン- 4-ィルチオ } -カルバペン- 2-ェ厶 -3-カルボキシラート

氷冷下、（2S, 4S)-4-ァセチルチォ -N- (P-二トロべンジルォキシカルボニル） -2- [N-(p-二トロべンジルォキシカルボニル）ピペリジン- 4-ィルヒドロキシメチル] ピロリジン（1.56g,2.53瞧 ol)のメタノル（15ml)-テトラヒドロフラン（15ml)混合溶液に 1N水酸化ナトリウム水溶液（2.66ml, 2.66mmol)を加え同温で 30分間撹拌した。反応液に 1N塩酸（2.75ml,2.75mmol)を加えた後、溶媒を減圧下に留去し、残渣に酢酸ェチル（60ml)を加えた。有機層を水、飽和食塩水で順次洗净した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣のァセトニトリル（20ml)溶液に、氷冷下、 P-ニトロべンジル（lR，5S,6S)-2-ジフエノキシホスホリルォキシ- 6-[(R)-l-ヒドロキシェチル] -1-メチルカルバペン- 2-ェ厶 -3-力ルボキシラート（1.46g, 2.46mmol)およびジィソプロピルェチルァミン（0.45ml.2.6 mmol) を加え、同温で 40分間さらに室温で 40分間撹拌した。反応液に酢酸ェチル (100ml)を加え、有機層を水、半飽和食塩水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルク口マトグラフィー（Wakogel C-200, 40g, 1%メタノール一クロ口ホルム）に付し、標記化合物（1.03g.44.6%)を得た。

N (CDC1₃) δ ： 1.28(3H.d, J=8Hz), 1.38(3H，d, J=7Hz), 1.45〜2.00(6H,m),2.47 〜2.60(1H, m), 2.63〜2.93(2H. m), 3.18〜3.40 (2H, m), 3.28(1H, dd, J=2, 7Hz), 3.40 〜3.63(2H, m).4.05〜4.40(6H, m), 5.15〜5.32(5H. m).5.50(1H, d, J=13Hz), 7.47〜 7.55(4H, m), 7.65(2H, d, J=8Hz), 8.18〜8.27(6H, m)

実施例 1 5

(lR，5S,6S)-6-[(R)- 1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2-[(2S, 4S)-2- (ピペリジン -4-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ]-力ルバペン- 2-ェ厶 -3-力ルボン酸 ·酢酸塩

p-ニトロべンジル（lR,5S,6S)-6- [(R)- 1-ヒドロキシェチル] -1-メチル -2- {(2S, 4S)-N-(p-二トロべンジルォキシカルボ二ル）- 2-[N-(p-二トロベンジルォキシカルポニル）ピ'ペリジン- 4-ィルヒドロキシメチル]ピロリジン- 4-ィルチオ } -カルバペン- 2-ェム -3-カルボキシラート（1.03g, 1.12隱 ol)の 0.1M pH 7.0 リン酸緩衝液（20ml)_テトラヒドロフラン（20ml)混合溶液に 20%水酸化パラジウム—炭素（1.03 g)を加え、パールマン振盪機を用い、中圧（4kg/cm²)水素添加を室温で 1.5時間おこなった。触媒をセライト濾去した後、濾液から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層をジェチルエーテルで洗浄後再び、水層から有機溶媒を減圧下に留去した。残った水層の pHを 1N水酸化ナトリゥム水溶液を用いて 7.5に調整した後、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルクロマトグラフィー（YMC SH-343-7 AM 0DS.0.005M酢酸一 2%メタノール水溶液）に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥することにより標記化合物（178mg,32.7%)を得た。

画（D₂0) δ ： 1.17(3H， d, J=7Hz).1.24(3H. d, J=6Hz).1.50〜1.90(6H, m), 1.86 (3H, s), 2.65(1H, td, J=8, 14Hz), 2.97 (2H, q, J=13Hz), 3.27〜3.38 (2H. m), 3.38〜3.50 (3H. ra)， 3.6K1H, dd, J=6.12Hz)， 3.72〜3.83(2H, m), 3.95〜4.05(1H, m), 4.14〜4.24 (2H, m)

M.S. (m/e):426(MH⁺)

Claims

言青求の範囲

1. 一般式

〔式中、環 Aは少なくとも 1以上の窒素原子を有する 3ないし 7員環を意味し，環 Aは R ⁶以外の置換基を有していてもよい。 R ¹は水素原子またはメチル基を, R ²および R ⁵は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基を、 R ³は水素原子または力ルボキシル基の保護基を、 R ⁴は水素原子もしくは低級ァルキル基またはァミノ基の保護基を、 R ⁶は（1)水素原子、（2)保護されていてもよい水酸基，力ルバモイル基，ホルムイミドイル基，ァセトイミドイル基もしく

D 7

は一般式一 N （式中、 R ⁷および R ⁸は同—または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または（3)ァミノ基の保護基もしくはィミノ基の保護基を、 mは 0または 1をそれぞれ示す。〕

で表される力ルバぺネム化合物またはその塩。

2. —般式

〔式中、環 Aは少なくとも 1以上の窒素原子を有する 3ないし 7員環を意味し、環 Aは R ⁶以外の置換基を有していてもよい。 R¹は水素原子またはメチル基を, R ²および R ⁵は同一または異なる水素原子または水酸基の保護基を、 R³は水素原子またはカルボキシル基の保護基を、 R⁴は水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を、 R⁶は（1)水素原子、（2)保護されていてもよい水酸基，力ルバモイル基，ホルムイミドイル基，ァセトイミドイル基もしくは一般式一 ΝΓ (式中、 R⁷および R⁸は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または（3)アミノ基の保護基もしくはィミノ基の保護基を、 mは 0または 1をそれぞれ示す。〕

で表される力ルバぺネム化合物またはその塩。

3. R¹がメチル基であり、 R², R³, R⁴, R⁵および R⁶が水素原子であり、 m が 0である請求項 1または 2記載の化合物またはその塩。

4. R¹がメチル基であり、 R²， R³, R⁴, R⁵および R⁶が水素原子であり、 m が 1である請求項 1または 2記載の化合物またはその塩。

5. 式

で表される化合物またはその塩 c

6. 式

で表される化合物またはその塩

7. 式

で表される化合物またはその塩 _c

8. 式

で表される化合物またはその塩。

9. 請求項 1で表される化合物またはその塩を製造するにあたり、一般式

( IV)

〔式中、環 Aは少なくとも 1以上の窒素原子を有する 3ないし 7員環を意味し、環 Aは R ⁶以外の置換基を有していてもよい。 R ⁴は水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を、 R ⁵は水素原子または水酸基の保護基を、 R ⁶は（1)水素原子、（2)保護されていてもよい水酸基，力ルバモイル基，ホルムイミドイル基，ァセトイミドイル基もしくは一般式 — （式中、 R ⁷

\ R⁸

および R ⁸は同一または異なる水素原子もしくは低級アルキル基またはァミノ基の保護基を示す。）で表される基で置換されていてもよい低級アルキル基または（3)アミノ基の保護基もしくはィミノ基の保護基を、 mは 0または 1をそれぞれ示す。〕

で表されるメルカプ夕ンを塩基の存在下に反応させて、次いで必要により脱保護反応に付すことを特徴とする請求項 1に記載の化合物またはその塩の製造方法。

10. 請求項 1の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗鹵剤。

11. 請求項 1の化合物またはその塩を抗菌剤を製造するために利用。

12. 請求項 1の化合物またはその塩の薬理学上有効な量を患者に投与して細菌感染症を予防または治療する方法。

13. 薬理学上有効な量の請求項 1の化合物またはその塩と薬理学上許容できる担体とを含む医薬組成物。