WO1996002275A1 - Onguent buccal a liberation prolongee - Google Patents

Description

明 細 書 徐放性口腔用軟膏 技術分野

こ の出願発明は、 口腔内疾患、 た とえば、 歯周疾患な どの治療を目的とする徐放性口腔用軟膏に関する。 さ ら に詳 し く は、 疎水性軟育基剤、 粘着性物質、 アル ミ ニゥ ム化合物および薬剤を配合する こ とを特徴とする徐放性 口腔用軟青に関する。

背景技術

一般に口腔内粘膜に塗布する軟膏基剤と しては、 唾液 を考慮して疎水性軟青基剤 （ ワセ リ ン ま たはプラ スチべ ースな ど） に粘着性物質 （カ ルボキ シ メ チルセル ロ ー ス ナ ト リ ウ ム ま たはボ リ ア ク リ ル酸ナ ト リ ウ ムな ど） を加 えた ものが広 く 使用 されている 〔商品名 ； 口腔用ケナ ロ グ （日本ス ク イ ブ社製） 、 商品名 ； 歯科用 （口腔用） ァ フ タ ブロ ン （昭和薬品化工社製） および商品名 ； デキサ ルチ ン軟育 （ 日本化薬社製） な ど〕 。 しか し、 こ れ らの 軟膏基剤は、 徐放性軟膏基剤と しては不十分であ った。 また、 こ の出願発明者らがさ き に出願した特開平 4 一 1 3 6 1 6 号には、 疎水性軟膏基剤、 粘着性物質、 多価ァ ルコ ールおよ び薬剤からなる徐放性口腔用軟膏基剤が記 載されている。 しか し、 疎水性軟膏基剤、 粘着性物質お よびアル ミ ニウ ム化合物を配合 した軟膏基剤は知られて いない。

それ故、 口腔内粘膜、 と り わけ、 歯周ポケ ッ ト に投与 でき、 かつ、 患部で十分な薬剤濃度を長期間維持しなが ら、 薬剤の利用率 （投与した組成物中の薬剤含量に対す る患部での薬剤の放出総量の割合） を高めた徐放性口腔 用軟青の開発が望まれていた。

従って、 こ の出願発明は、 上記の課題を解決するため に、 新規な徐放性口腔用軟胥を提供する こ とを目的とす る ものであ る。

発明の開示

こ の よ う な状況下において、 こ の出願発明者らは鋭意 検討を重ねた結果、 疎水性軟膏基剤、 粘着性物質、 アル ミ ニゥ ム化合物および薬剤を配合 した徐放性口腔用軟膏 が上記目的を達成する こ とを見出 して、 こ の出願発明を 完成した ものである。

以下に、 こ の出願発明を詳細に説明する。

こ の出願発明で使用される薬剤は、 特に限定されない が、 具体的には、 一般式 〔 I 〕

「式中、 R ¹ は、 置換されていて も よいアルキル、 ァ ルケニル、 シ ク ロ アルキル、 ァ リ ールま たは複素環式基 を ； R ² は、 水素原子、 ハロ ゲ ン原子、 アルキル基、 了 ル コ キ ン基、 保護さ れていて も よい ヒ ド ロキ シル、 ア ミ ノ も し く はア ルキルア ミ ノ 基ま たはジ 一 ア ルキルア ミ ノ 基を ； R ³ は、 置換さ れていて も よし、 シ ク ロ アルキル、 ビニル ま たは環状ァ ミ ノ 基を ；

A

は、 または

(式 中 、 X ¹ は、 水素原子 ま た は ハ ロ ゲ ン 原子 を 示す。 ） を意味するか、 ま たは R ¹ と共に式

V j

^D R⁴

(式中、 R ⁴ は、 水素原子ま たはアルキル基を ； D は 酸素原子ま たは硫黄原子を示す。 ） で表わされる基を形 成 し ； は、 または

( 式中 、 X ² は、 水素原子 ま た は ハ ロ ゲ ン 原子を 示す。 ） で表わさ れる基を示す。 」

で表わさ れる化合物ま たはその塩、 テ ト ラ サイ ク リ ン ォキ シテ ト ラサイ ク リ ン、 硫酸フ ラ ジオマイ シ ンお よ び ク ロ ラ ム フ ヱニコ ー ルな どのよ う な抗菌剤 ； 塩酸 ク ロ 几 へキ シ ジ ン 、 塩化セ チ ル ピ リ ジニ ゥ ム、 塩化べ ン ゼ ト ニ ゥ 厶、 塩化デカ リ ニ ゥ 厶およ び塩化ベ ンザル コ ニ ゥ 厶な どの よ う な殺菌消毒剤 ； デキサ メ タ ゾ ン、 ト リ アム シ ノ ロ ン ァ セ ト ニ ドお よ びァ ズ レ ン ス ル ホ ン酸ナ 卜 リ ウ 厶 な どの よ う な 消炎剤 ； ひ 一 ア ミ ラ ー ゼの よ う な 消 炎酵 素剤 ； 並びに リ ドカ イ ンお よ びァ ミ ノ 安息香酸ェチ ルな どの よ う な局所麻酔剤な どが挙げ られる。

なお、 こ の出願明細書において特に断わ らない限 り 、 ハロ ゲ ン原子 と は、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子ま たはヨ ウ素原子を ； アルキル基 と は、 た とえば、 メ チ几 - ェチル、 η — プロ ピル、 イ ソ プロ ピル、 η — ブチノレ、 ィ ソ ブチル、 s e c — ブチル、 t e r t— ブチル、 ペ ンチル、 へ キ シル ま たはォ ク チルな どのよ う な C , -！ 0アルキル基 を ； アル コ キ シ基と は、 た とえば、 一 0 — ア ルキル基 (ア ルキル基は、 上記 した C , — ,。アルキル基を示す。 ） を ； アルキルア ミ ノ 基 と は、 た とえば、 メ チルァ ミ ノ 、 ェチルァ ミ ノ ま たはプロ ピルァ ミ ノ な どの よ う な C , - , 0 ア ルキルア ミ ノ 基を ； ジ — アルキルア ミ ノ 基 と は、 た と えば、 ジ メ チルア ミ ノ のよ う な ジ ー C , - , 0ア ルキルア ミ ノ 基を ； ア ルケニル基 とは、 た とえば、 ビニル、 ァ リ ル

1 一 プロぺニルま たは 1 — ブテニルな どの よ う な C 2 - i 0 アルケニル基を ； シ ク ロ アルキル基 と は、 シ ク ロ プロ ピ ノレ、 シ ク ロ ブチル、 シ ク ロペ ンチノレま たは シ ク ロへキ シ ルな どのよ う な C ₃ - ,。シ ク ロ ア ルキル基を ； ァ リ ール基 と は、 た とえば、 フ エ ニル ま たはナ フチルな どの芳香族 性を有する基を ； アルコキ シカ ルボニル基 とは、 た とえ ば、 — C 0 0 — アルキル基 （アルキル基は、 上記 した C 卜，。アルキル基を示す。 ） を ； ヒ ドロ キ シア ルキル基 と は、 た と えば、 ヒ ドロ キ シ メ チル、 ヒ ドロ キ シェチル ま たは ヒ ドロキ シプロ ピルな どのよ う な ヒ ドロ キ ジ 一

C , - , 0アルキル基を ； ア ミ ノ アルキル基とは、 た とえば、 ア ミ ノ メ チル、 ア ミ ノ エチル ま たはァ ミ ノ プロ ピルな ど の よ う なア ミ ノ — C , -】 ₀アルキル基を ； ア ルキルア ミ ノ ア ルキル基 と は、 た とえば、 メ チルア ミ ノ メ チル、 ェチ ルァ ミ ノ メ チル ま たはェチルァ ミ ノ エチルな どのよ う な C 】— ,。ア ルキルァ ミ ノ 一 C 卜， 0ア ルキル基を ； ジ ー ア ル キルア ミ ノ アルキル基と は、 た とえば、 ジ メ チルァ ミ ノ メ チル ま たは ジェチルア ミ ノ メ チルな どのよ う な ジ ー C , - ,。ア ルキルァ ミ ノ 一 c 】—】。アルキル基を ； 環状ァ ミ ノ 基 と は、 た とえば、 ピペラ ジニル、 ピロ リ ジニル、 モ ルホ リ ニルま たは 1 , 4 ー ジァザ ビシ ク ロ 〔 3 . 2 . 1 〕 ォ ク チルな どのよ う な 4 一 1 0 員環状ア ミ ノ 基を ； 環状 ア ミ ノ アルキル基 と は、 た とえば、 1 ー ピペラ ジニル メ チル、 1 — ピロ リ ジニル メ チル、 1 ー ァゼチ ジニル メ チ ルま たは 1 — モルホ リ ニル メ チルな どの よ う な 4 - 6 員 環状ア ミ ノ ー C ,— , 0アルキル基を ； ァ シルァ ミ ノ 基 と は、 た とえば、 ホル ミ ルァ ミ ノ 、 ァセチルァ ミ ノ 、 プロ ピオ ニルァ ミ ノ ま たはプチ リ ルァ ミ ノ な どのよ う な C 】 - , 0 ァ シルァ ミ ノ 基を ； ァ シルォキ シ基 と は、 た とえば、 ホ ル ミ ルォキ シ、 ァセチルォキ シ、 プロ ピオニルォキ シ ま たはプチ リ ルォキ シな どのよ う な C , -！ 0ァ シルォキ シ基 を ； ト リ ハロ ゲノ ー低級アルキル基 とは、 た とえば、 ト リ ク ロ ロ メ チルま たは ト リ フ ルォ ロ メ チルな どのよ う な ト リ ハロ ゲノ 一 _{1 0}アルキル基を ； 複素環式基 と は、 酸素原子、 窒素原子お よ び硫黄原子か ら選ばれる 1 っ以 上の異項原子を含む 5 員 も し く は 6 員 ま たはそれ らの縮 合環、 た とえば、 フ リ ル、 ピロ リ ル、 チェニル、 ォキサ ゾ リ ノレ、 イ ミ ダゾ リ ノレ、 チア ゾ リ ル、 1 一 ピ ロ リ ジニル、 ベ ン ゾフ リ ル、 ベ ン ゾチァ ゾ リ ノレ、 ピ リ ジノレ、 キ ノ リ ル、 ピ リ ミ ジニルま たはモルホ リ ニルな どの よ う な基を、 そ れぞれ意味する。

一般式 〔 1 〕 の化合物ま たはその塩において、 R ¹ の 各基は、 ハロ ゲ ン原子、 シァ ノ 基、 保護さ れていて も よ いカ ルボキ シル基、 保護さ れていて も よい ヒ ドロキ シル 基、 保護されていて も よい了 ミ ノ 基、 アルキル基、 アル コキ シ基、 アルコ キ シカ ルボニル基、 ァ リ ール基、 シ ク 口 ア ルキル基、 ア シ ノレア ミ ノ 基、 ァ シルォキ シ基、 ア ル ケニル基、 ト リ ハロ ゲノ ー 了ノレキル基、 ァ ノレキルア ミ ノ 基ま たは ジ ー アルキルァ ミ ノ 基な ど力、 ら選ばれる一つま たは二つ以上の置換基で置換されていて も よ く 、 ま た、 R ³ の各基は、 ハロ ゲ ン原子、 ア ルキル基、 保護さ れて いて も よ いカ ルボキ シル基、 保護さ れていて も よい ヒ ド 口 キ シル基、 保護さ れていて も よ いア ミ ノ 基、 保護さ れ ていて も よ いアルキルア ミ ノ 基、 保護さ れていて も よ い ア ミ ノ ア ルキル基、 保護さ れていて も よいアルキルア ミ ノ アルキル基、 保護さ れていて も よい ヒ ドロキ シアルキ ル基、 ジ ー ァ ノレキルア ミ ノ 基、 ジ ー ア ルキルア ミ ノ アル キル基ま たは環状ァ ミ ノ アルキル基な どか ら選ばれる一 つま たは二つ以上の置換基で置換されていて も よい。

カ ルボキ シル保護基 と しては、 た とえば、 生体內にお いて容易に脱離するエステル形成基のよ う な薬学的に許 容さ れる カ ルボキ シル保護基が挙げ られ、 具体的には、 た と えば、 メ チルおよ びェチルな どの低級アルキル基 ； ァセ ト キ シ メ チル、 プロ ピオニルォキ シ メ チルお よ び ピ ノくロ イ ルォキ シ メ チノレな どのアルキノレカ ルボ二ルォキ シ ア ルキル基な どが挙げ られる。

ま た、 ア ミ ノ 基、 ア ミ ノ アルキル基、 アルキルア ミ ノ 基お よ びアルキルア ミ ノ アルキル基の保護基 と しては、 た とえば、 生体内において容易に脱離する薬学的に許容 される ァ ミ ノ 保護基が挙げ られ、 具体的には、 た とえば ホル ミ ルおよ びァセチルな どのァ シル基な どが挙げ られ る

さ らに、 ヒ ドロ キ シル基およ び ヒ ド ロキ シア ルキル基 の保護基と しては、 た とえば、 生体内において容易に脱 離する薬学的に許容される ヒ ドロキ シル基の保護基な ど が挙げ られ、 具体的には、 た とえば、 ホル ミ ルお よ びァ セチルな どのァ シル基 ： エ ト キ ン力 ルボニルォキ シェチ ルな どのア ル コキ シカ ルボニルォキ シア ルキル基な どが 挙げ られる。

こ の出願発明で使用 さ れる薬剤の好ま しい化合物 と し ては、 具体的に、 ナ フ チ リ ジ ン も し く はキ ノ リ ンの 7 位 ま たはべ ン ゾォキサ ジ ン も し く はベ ン ゾチォキサ ジ ンの 1 0 位に塩基性基が結合する化合物、 た とえば、 以下の 化合物を挙げる こ とができ る。

• 1 ー ェチノレ ー 6 — フ ゾレオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ドロ ー 4 一 ォキ ソ 一 7 — （ 1 ー ピペラ ジニル） 一 1 , 8 — ナ フ 千 リ ジ ン 一 3 — 力 ルボ ン酸

■ 7 — ( 3 — ァ ミ ノ 一 1 — ピロ リ ジニル） 一 1 ーェチ ルー 6 — フ ノレオロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロ 一 4 — ォキ フ ー 1 ,

8 一 ナ フチ リ ジ ン 一 3 — カ ルボ ン酸

• 7 — ( 3 — ア ミ ノ ー 1 一 ピロ リ ジニル） 一 1 ー シ ク 口 プロ ピノレ ー 6 — フ ルォ ロ 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ ー 4 ー ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ルボ ン酸 • 7 - ( 3 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チ ル 一 1 一 ピ ロ リ ジニ ル） 一 1 ー シ ク ロ プロ ピノレ 一 6 — フ ルオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸

· 1 ー シ ク ロ プロ ピノレ 一 6 — フ ノレオ ロ ー 7 — （ 3 — メ チ ルア ミ ノ ー 1 一 ピ ロ リ ジニル） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォキ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ノレ ボ ン酸

• 7 - ( 3 — ア ミ ノ ー 3 — メ チ ル ー 1 — ピ ロ リ ジニ ル） 一 1 — シ ク ロ プロ ピル 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォキ フ ー 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸

• 1 — シ ク ロ プロ ピル 一 6 — フ ノレオ ロ ー 7 — （ 1 ー ピ ペ ラ ジニル） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキ ソ 一 1 , 8 一 ナ フ チ リ ジ ン — 3 — 力 ルボ ン酸

· 7 — （ シス 一 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 4 一 ク ロ ロ ー 1 一 ピ ロ リ ジニル） 一 1 ー シ ク ロ プロ ピル 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸

• 7 — （ 3 — ア ミ ノ ー 1 — ピ ロ リ ジニル） ー 1 一 （ 2 , 4 ー ジ フ ルオ ロ フ ェ ニル） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキ ソ 一 1 , 8 — ナ フ チ リ ジ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸 （ ト ス フ ロ キサ シ ン ）

• 1 ー ェチ ノレ ー 6 — フ ノレオ ロ ー 7 — ( 1 — ピペ ラ ジニ ル） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸 . 1 ー ェチ ノレ ー 6 , 8 — ジ フ ルオ ロ ー 7 — （ 3 — メ チ ル ー 1 ー ピペ ラ ジニ ル） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 ー ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸

• 1 — ( 2 — フ ノレオ ロ ェチ ノレ） 一 6 , 8 — ジ フ ルォ ロ 一 7 — （ 4 ー メ チ ル ー 1 ー ピペラ ジニル） 一 1 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン ー 3 — 力 ルボ ン酸

• 5 — ア ミ ノ ー 1 ー シ ク ロ プロ ピル 一 7 — （ 3 , 5 — ジ メ チ ル ー 1 — ピペ ラ ジニル） 一 6 , 8 — ジ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン 酸

• 7 — （ 3 — ア ミ ノ ー 1 一 ピ ロ リ ジニル） ー 1 ー シ ク ロ ブ 口 ピル 一 6 ， 8 — ジ フ ノレオ ロ ー 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸

• 7 — （ 3 — ア ミ ノ メ チ ノレ ー 1 一 モ ル ホ リ ノ ） 一 1 一 シ ク ロ プ ロ ピノレ ー 6 , 8 — ジ フ ルオ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸

• 1 — シ ク ロ プ ロ ピル 一 6 — フ ルオ ロ ー 7 - ( 1 — ピ ペ ラ ジニル） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 一 力 ノレ ボ ン酸

· 1 — シ ク ロ プロ ピ ル 一 6 — フ ル オ ロ ー 5 — メ チ ノレ ー 7 — ( 3 — メ チ ノレ 一 1 — ピペ ラ ジニル） 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸

• 6 — フ ゾレオ ロ ー 1 一 （ 2 , 4 — ジ フ ノレオ ロ フ ェ ニル） - 7 - ( 3 — メ チ ル ー 1 — ピペ ラ ジニル） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ノレボ ン酸 • 5 - ア ミ ノ ー 1 - シ ク ロ プ ロ ピノレ ー 7 — （ 3 — ェチ ルア ミ ノ メ チ ノレ ー 1 ー ピ α リ ジニル） 一 6 , 8 — ジ フ ル オ ロ ー 1 ， 4 — ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン酸

. 1 ー シ ク ロ プロ ピノレ ー 7 — （ 3 — ェチ ルア ミ ノ メ チ ル 一 1 一 ピ ロ リ ジニル） 一 5 , 6 ， 8 — ト リ フ ルオ ロ ー 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 一 ォ キ ソ キ ノ リ ン 一 3 — 力 ル ボ ン 酸

• 1 —ェチ ル 一 6 — フ ノレオ ロ ー 7 — （ 4 ー メ チ ル ー 1 ー ピペ ラ ジニル） 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 4 — ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 — カ ル ボ ン酸

• 1 — シ ク ロ プ ロ ピル 一 7 — （ 3 ， 5 — ジ メ チ ノレ ピ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ） 一 6 — フ ノレオ ロ ー 4 一 ォキ ソ キ ノ リ ン 一 3 一 力 ルボ ン酸

· 9 一 フ ル オ ロ ー 3 — メ チ ル ー 1 0 — （ 4 — メ チ ル ー 1 — ピペ ラ ジニル） 一 7 — ォキ ソ 一 2 ， 3 — ジ ヒ ド ロ ー 7 Η — ピ リ ド 〔 1 , 2， 3 — d e 〕 〔 1 , 4 〕 ベ ン ゾォ キサ ジ ン 一 6 — カ ル ボ ン酸

• 1 0 — （ 1 一 ア ミ ノ シ ク ロ プ ロ ピル） 一 9 — フ ノレオ D — 3 — メ チ ノレ 一 7 — ォキ ソ 一 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 7 Η 一 ピ リ ド 〔 1 ， 2 , 3 — d e 〕 〔 1 , 4 〕 ベ ン ゾォ キサ ジ ン 一 6 — 力 ル ボ ン酸

• ( S ) — 9 — フ ルオ ロ ー 3 — メ チ ル ー 1 0 — ( 4 — メ チ ル ー 1 ー ピペ ラ ジニル） 一 7 — ォ キ ソ 一 2， 3 — ジ ヒ ド ロ 一 7 Η — ピ リ ド 〔 1 , 2 , 3 — d e 〕 〔 1 , 4 〕 ベ ン ゾォキサ ジ ン 一 6 — 力 ルボ ン酸

• ( S ) 一 1 0 — ( 1 — ア ミ ノ シ ク ロ プロ ピル） 一 9 ー フ ノレオ ロ ー 3 — メ チル ー 7 — ォ キ ソ 一 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 7 H — ピ リ ド 〔 I ， 2 , 3 — d e 〕 〔 1 , 4 〕 ベ ン ゾォキサジ ン 一 6 — 力 ルボ ン酸

なお、 薬剤の使用量は、 口腔疾患の治療に用い られる 量であ り 、 適宜選択する こ とができ る。

こ の出願発明で使用 さ れる疎水性軟膏基剤 と しては、 プラ スチベー スのよ う なゲル化炭化水素、 ワ セ リ ン、 パ ラ フ ィ ンお よ び シ リ コ ー ンな どがあ り 、 プラ スチベー ス の よ う なゲル化炭化水素が好ま しい。

こ れ らの疎水性軟育基剤は、 単独で も よ く 、 ま た、 二 種以上を併用 して も よい。

疎水性軟育基剤の使用量は、 特に限定されないが、 全 軟膏に対 して、 5 0 〜 9 5 重量％、 好ま し く は、 7 5 〜 9 0 重量％である。

こ の出願発明で使用 される粘着性物質 と しては、 ア ル ギ ン酸プロ ピ レ ン グ リ コ ールエステルの よ う なア ルギ ン 酸誘導体 ： ヒ ド ロ キ シ プロ ピルセ ル ロ ー ス、 ヒ ド ロ キ シ プロ ピル メ チ ノレセ ノレ ロ ー ス も し く は メ チ ルセ ル ロ ー スな どの よ う なセ ルロ ー ス誘導体 ； ポ リ ビニルアル コ ール も し く はポ リ ビ二ル ピ口 リ ド ンな どのよ う な合成高分子化 合物 ； 並びにプル ラ ンな どがあ り 、 ヒ ドロキ ンプロ ピル メ チルセル ロ ースのよ う なセルロ ース誘導体が好ま しい < こ れ らの粘着性物質は、 単独で も よ く 、 ま た、 二種以 上を併用 して も よい。

粘着性物質の使用量は、 特に限定されないが、 全軟育 に対 して、 5 〜 5 0 重量 、 好ま し く は、 1 0 〜 1 5 重 量％であ る。

こ の出願発明で使用 さ れる アル ミ ニウ ム化合物 と して は、 塩化ア ル ミ ニウ ム、 硫酸ア ル ミ ニウ ム、 酸化ア ル ミ 二ゥ ム、 水酸化ア ル ミ ニウ ム、 硫酸アル ミ ニウ ム力 リ ウ 厶、 硫酸ア ル ミ ニウ ムナ ト リ ウ ム も し く は硫酸アル ミ 二 ゥ 厶ァ ンモニゥ 厶な どのよ う なアル ミ 二ゥ 厶の無機化合 物お よ び乳酸アル ミ ニウ ムのよ う なア ル ミ ニウ ム と薬学 的に許容さ れる カ ルボ ン酸との塩があ り 、 硫酸アル ミ 二 ゥ ムカ リ ゥ 厶およ び乳酸アル ミ ニウ ムが好ま しい。

こ れ らのアル ミ ニウ ム化合物は、 水和物であ っ て も無 水物であ って も よい。

ま た、 こ れ らのア ル ミ ニウ ム化合物は、 単独で も よ く - ま た、 二種以上を併用 して も よい。

アル ミ ニウ ム化合物の使用量は、 特に限定されないが、 全軟耷に対 して、 0 . 1 〜 1 0 重量％、 好ま し く は、 0 . 2 〜4 . 0 重量％である。

こ の出願発明の徐放性口腔用軟膏は、 こ の出願発明に 悪影響を及ぼさ ない限 り 、 公知の添加剤、 た とえば、 香 料、 矯味料、 着色剤お よ び界面活性剤な どを加えて も よ い。

ま た、 こ の出願発明の徐放性口腔用軟膏は、 公知の口 腔用軟膏の投与方法をその ま ま利用でき、 た とえば、 歯 周ポケ ッ 卜 に注入 した り、 または患部に直接塗布する こ とができ る。

こ の出願発明の徐放性口腔用軟青の製法は、 特に限定 されないが、 当該分野で通常用い られる方法またはそれ らを適宜組み合わせる こ とによ り製造する こ とができ る 具体的には、 処方成分である疎水性軟膏基剤、 粘着性物 質、 アル ミ ニウム化合物およ び薬剤を単に混合するだけ で調製する こ とができ る。

つぎに、 この出願発明の徐放性口腔用軟膏の溶出試験 について述べる。

〔溶出試験〕

こ の出願発明の徐放性口腔用軟膏の徐放性を確認する 為、 図 1 に示す試験器具を使用 して試験を行った。 具体 的には、 徐放性口腔用軟膏試料約 0. 5 g を試験器具の軟 育塗布用底部 1 の上面に直径 2 9 mmの円盤状 2 にひろげ た後、 軟膏上面にス ク リ ー ン 3 および〇 ー リ ン グ 4 を乗 せ、 さ らに液貯留用の肉厚の両端が開放された円筒部 5 をかぶせ固定する。 液貯留用の円筒中に溶出液を 5 m l / h rの割合で注入 し、 3 7 ± 0. 5 でで試験を行った。 試験 開始後 7 時間までは 1 時間毎にデカ ン テー シ ヨ ン に よ り 液交換し、 吸光度測定法で薬剤の濃度を測定した。 7 〜 2 4 時間では試験開始後 7 時間目 に 8 5 m lの液に容器ご と浸し、 それ以後は試験開始後 2 4 、 4 8 時間目 に 1 2 0 m lの液と交換 し、 同様に薬剤濃度を測定した。 7 時間 以降は容器ごと液に浸 し、 試験を行っ た。 溶出液には人 ェ唾液 （ pH 7. 0 ) を使用 し、 試料と しては、 実施例 1 、 2 、 3 および 4 並びに対照例 1 および 2 の徐放性口腔用 軟膏を用いた。

その結果を、 それぞれ、 図 2 および図 3 に示す。

以上の結果に示される よ う に、 こ の出願発明の徐放性 口腔用軟膏は、 薬剤の溶出性が良 く 、 また、 薬剤を長時 間にわた り放出する という優れた効果がある。 また、 こ の出願発明の徐放性口腔用軟膏は、 アル ミ ニウム化合物 を添加 しない対照例と比べる と、 高い濃度で薬剤を放出 し、 薬剤の利用率が向上する という 点で優れている。

図面の簡単な説明

図 1 は、 溶出試験用器具を示 した説明図である。

図 2 は、 実施例 1 、 2 、 3 および対照例 1 で得られた 徐放性口腔用軟膏の溶出試験の結果 （溶出濃度の測定結 果） を示す図である。

図 3 は、 実施例 4 および対照例 2 で得られた徐放性口 腔用軟育の溶出試験の結果 （溶出濃度の測定結果） を示 す図である。

発明を実施するための最良の方法

つぎに、 こ の出願発明の徐放性口腔用軟膏の製造法を、 具体的に実施例を挙げて説明するが、 こ の出願発明は こ れらに限定される も のではない。

実施例 1

プラ スチベース 1 6. 5 6 g に ト ス フ ロキサシ ン ト シ レ ー ト 0. 8 0 g、 硫酸アル ミ ニウムカ リ ウム 0. 6 4 gお よ び ヒ ドロキ シプロ ピル メ チルセルロ ース 2. 0 0 g を均 一に混合 し、 徐放性口腔用軟膏を得た。

実施例 2

プラ スチベース 1 6. 9 O g に ト ス フ ロ キサ シ ン ト シ レ ー ト 0. 8 0 g、 乾燥硫酸アル ミ ニウ ムカ リ ウ ム 0. 3 5 g およ び ヒ ドロキ シプロ ピル メ チルセルロ ース 2. 0 0 g を均一に混合 し、 徐放性口腔用軟膏を得た。

実施例 3

プ ラ スチベー ス 1 6. 8 0 g に 卜 ス フ ロ キサシ ン ト シ レ ー ト 0. 8 0 g 、 乳酸アル ミ ニウ ム 0. 4 0 g およ び ヒ ド ロ キ シプロ ピル メ チルセノレロ ース 2. 0 0 g を均一に混合 し、 徐放性口腔用軟膏を得た。

実施例 4

実施例 2 の ト ス フ ロキサ シ ン ト シ レ ー ト の代わ り に ( S ) 一 1 0 — （ 1 一 ア ミ ノ シ ク ロ プロ ピル） 一 9 — フ ルオロ ー 3 — メ チルー 7 — ォキ フ ー 2 , 3 — ジ ヒ ドロ ー 7 H — ピ リ ド 〔 1 , 2 , 3 — d e 〕 〔 1 ， 4 〕 ベ ン ゾォ キサジ ン 一 6 — 力 ルボ ン酸 0. 8 0 g を用い、 実施例 2 と 同様に調製 し、 徐放性口腔用軟育を得た。

対照例 1

プラ スチベース 1 6. 2 0 g に ト ス フ ロ キサ シ ン ト シ レ 一 ト 0. 8 0 g およ び ヒ ドロキ シプロ ピル メ チルセル 口 ー ス 3. 0 0 g を均一に混合 し、 徐放性口腔用軟膏を得た _c 対照例 2

プラ スチベース 1 7. 2 0 g に （ S ) - 1 0 - ( 1 ー ァ ミ ノ ン ク 口 プロ ピル） 一 9 ー フ ノレオ ロ ー 3 — メ チ ル ー 7 一 ォキ ソ 一 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 7 H — ピ リ ド 〔 1 ， 2 ， 3 — d e 〕 〔 1 ， 4 〕 ベ ン ゾォキサ ジ ン 一 6 — 力 ルボ ン 酸 0. 8 0 g お よ び ヒ ド ロ キ シプロ ピル メ チ ルセ ノレ ロ ー ス 2. 0 0 g を均一に混合 し、 徐放性口腔用軟膏を得た。

産業上の利用可能性

こ の出願発明の徐放性口腔用軟膏は、 薬剤の溶出性が 良 く 、 また、 薬剤を長期間にわた り放出 し、 薬剤の利用 率がきわめて高い製剤であ り、 また、 歯周ボケ ッ ト に も 投与でき る という優れた効果を有する。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . 疎水性軟青基剤、 粘着性物質、 アル ミ ニウ ム化合 物お よ び薬剤を配合する こ とを特徴とする徐放性口腔用 軟育。

2. 薬剤が、 一般式

「式中、 R ¹ は、 置換されていて も よいアルキル、 了 ルケニル、 シ ク ロ アルキル、 ァ リ ール ま たは複素環式基 を ： R ² は、 水素原子、 ハロ ゲ ン原子、 アルキル基、 ァ ル コ キ ン基、 保護さ れていて も よい ヒ ドロ キ ンル、 ア ミ ノ も し く はア ルキルア ミ ノ 基ま たは ジ 一 アルキルア ミ ノ 基を ； R ³ は、 置換されていて も よ い シ ク ロ アルキル、 ビニルま たは環状ァ ミ ノ 基を ；

A

は、 または

(式中、 X ¹ は、 水素原子 ま た はハ ロ ゲ ン原子を 示す。 ） を意味するか、 または R ¹ と共に式

(式中、 R ⁴ は、 水素原子ま たはアルキル基を ； Dは 酸素原子ま たは硫黄原子を示す。 ） で表わされる基を形 成 し ；

は、

または

(式中、 X ² は、 水素原子 ま た はハ ロ ゲ ン 原子を 示す。 ） で表わされる基を示す。 J

で表わされる化合物である請求項 1 記載の徐放性口腔 用軟膏。