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WO1996003133A1 - Nouveau medicament anti vih - Google Patents

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WO1996003133A1
WO1996003133A1 PCT/JP1995/001456 JP9501456W WO9603133A1 WO 1996003133 A1 WO1996003133 A1 WO 1996003133A1 JP 9501456 W JP9501456 W JP 9501456W WO 9603133 A1 WO9603133 A1 WO 9603133A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
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hydroxyl group
formula
active ingredient
group
represented
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/001456
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akira Kaji
Hideko Kaji
Original Assignee
Akira Kaji
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP20003194A external-priority patent/JPH0834737A/ja
Priority claimed from JP20003294A external-priority patent/JPH0834738A/ja
Priority claimed from JP20002994A external-priority patent/JPH0834735A/ja
Priority claimed from JP20003094A external-priority patent/JPH0834736A/ja
Priority claimed from JP23831494A external-priority patent/JPH0859478A/ja
Priority claimed from JP23831794A external-priority patent/JPH0859481A/ja
Priority claimed from JP23831694A external-priority patent/JPH0859480A/ja
Priority claimed from JP23831594A external-priority patent/JPH0859479A/ja
Application filed by Akira Kaji filed Critical Akira Kaji
Priority to EP95926009A priority Critical patent/EP0724882A4/en
Publication of WO1996003133A1 publication Critical patent/WO1996003133A1/ja

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids

Definitions

  • the present invention relates to a phosphodiester-binding type or a hoshortiester-binding type that exhibits excellent antiviral activity against diseases caused by HIV (Human Immunodeficiency Virus).
  • HIV Human Immunodeficiency Virus
  • the present invention relates to an anti-HIV drug containing a ribonucleotide as an active ingredient.
  • the present inventor has conducted various studies on the reduction of the molecular weight of an oligonucleotide compound having an inhibitory effect on the growth of HIV, and has first made a short 4 to 8 nucleotides. It was found that chain oligodoxyguanylic acid has an HIV growth inhibitory effect.
  • the present invention also provides a phosphodiester-bonded oligoribonucleotide represented by the formulas (I) to (XX ⁇ I) described in the following items (a) to (e). Or one or more selected from hoshortiester-bonded oligoribonucleotides as an active ingredient. It provides anti-HIV drugs.
  • E E represented by any of the following formulas (I) to (IV) An anti-HIV agent characterized in that it contains one or more selected from among the phosphodiester-binding oligoribonucleotides as an active ingredient. .
  • G represents a guanosine structure
  • ⁇ represents a phosphoric acid residue forming an ester bond with an adjacent G
  • ⁇ represents the 3 ′
  • G Forms a monoester bond with the hydroxyl group at the 3'-position of the terminal G
  • each ⁇ located between the two Gs is the G on the left side in the formula. Is an ester bond with the 3'-hydroxyl group, and G on the right-hand side is an ester bond with the 5'-hydroxyl group.
  • each G and p are as defined above, and the left terminal p is the 5'-position of the terminal G. It forms a monoester bond with a hydroxyl group.
  • G s G s G s G p (XI) G s G s G s G s G p (XI I) G s G s G s G s G s G p (XI II) G s G s G s G s G s G sp (IV) G s G s G s G s G s G s G s G p (XV) (wherein each G and p represent the same as above, and s is The s represents a phosphorothiophosphoric acid residue that forms a phosphorothioester bond with an adjacent G, and each s is 3 'to the G on the left side in the formula. The hydroxyl group and the right-hand side G form an ester bond with the 5′-position hydroxyl group, respectively).
  • (Ii) one selected from the phosphoholoester-bonded oligoribonucleotides represented by any of the following formulas (XVI) to (IXX) Or, an anti-HIV agent characterized by containing two or more kinds as an active ingredient.
  • oligoribonucleotides represented by the above formulas (I) to (XXIII), which are the active ingredients of the anti-HIV agent of the present invention, are generally used for the synthesis of oligoribonucleotides.
  • each internucleotide is subjected to ammonia treatment by a triester. It converts to physical strength, and is extracted from the support. At the same time, the base is deprotected, and the tetra-N-butylammonium derivative is removed.
  • a method in which the hydroxyl group at the 2'-position is deprotected by a light treatment to obtain the desired 3'-terminal phosphorylated oligoribonucleotide.
  • guanosine with a protected functional group is applied to a support such as control-bore glass (CPG).
  • CPG control-bore glass
  • 4'-dimethoxytrityl group which is a protecting group for the 5'-hydroxyl group of this nucleotide, to trichloroacetic acid, etc.
  • Protected amidite reagent (5'-o—dimethoxycitryl) 1-2'-o— (t-butyltin dimethyltrisilyl) ribonucleic acid Leoside 3'-N, N — Condensates diisobrovinore (cyanethyl) phosphoramigite. Thereafter, the phosphorus portion is oxidized using iodine to lead to a phosphoric acid triester body. Next, the 5'-protecting group (DMTR) of this guanylic acid is removed with trichloroacetic acid, and the second amidate protecting the functional group of guanylic acid is removed. The reagents are condensed as above.
  • Amidite reagent in which the amino group of the acid base is protected with an isobutyl group, (5'-o-dimethoxycitryl 1 2 ')-o-1 ( t — Butinore di-methyl thiol) Ribonucleoside 3'-N, N — Diisopropynole (cyanoethyl) Condensed using tetrazole as a condensing agent.
  • the unreacted 5'-hydroxyl group is acetylated with acetic anhydride, N-methylimidazole, or the like.
  • the rind is sulfurized using tetraethyl uranium disulphide, which leads to the hoshorochiotriester body.
  • a phosphorylation reagent (2—cyanoethoxy) is used.
  • the phosphine is condensed (see Tetrahedron Letters, supra), and the terminal phosphorus is oxidized to form a phosphoric acid triester using ammonium chloride.
  • the processing converts the triester into a diester, which is cleaved from the support and deprotected at the same time as the base.
  • the hydroxyl group at the 2'-position is deprotected by the treatment with dimethylphenol, and the phosphorylated phosphorylated phosphate at the 5'-terminal is targeted.
  • a force method that makes it a polygon.
  • the trimethyl group is removed with trichloroacetic acid or the like, and the amidate reagent in which the amino group of the guanylate group is protected with the isopropyl group, (5 '— o — Dimethyl citrine) 1 2'-o-(t-butyl dimethylsilyl) Ribonucleoside 3 '-N, N- Condensation of disopropinole (cyanoethyl) phosphamide using tetrazole as a condensing agent. To prevent this, the unreacted 5'-hydroxyl group is acetylated with acetic anhydride, N-methylimidazole, etc.
  • tetraethylate Sulfuration of the phosphorous part is performed using a urethium sulfide and the sulfide is led to a phosphoric acid triester body.
  • ammonia processing is used to remove each nucleotide from the triester body to the polyester.
  • the product is converted to a thiol form, cut out from the support and deprotected at the same time as the base, and treated at the 2'-position by tetra-N-butylammonium fluoride treatment.
  • a method for deprotecting hydroxyl groups to obtain the target oligoribonucleotide is performed using a urethium sulfide and the sulfide is led to a phosphoric acid triester body.
  • 96--4 cells were spread on a 96-well microplate with a volume of 6 x 10 4 cells / well, and then used for AIDS virus (HIV-1 (I ⁇ B; about 50 TCI). (50% cultured cell infection concentration) / well] and cultured for 5 days at 37 ° C and 5% carbon dioxide. To determine the inhibition of cell damage due to infection, the cells were cultured for 5 days. It was determined by measuring the cells by the MTT method.
  • G p G p G p G 100 // g / ml or more
  • phos which is an active ingredient of the anti-HIV agent of the present invention
  • Anti-HIV activity is observed even with 2 nucleotides of phospho- or phospho-ester-bound oligoribonucleotides, while excellent anti-HIV activity is observed with 3 to 8 nucleotides. It was shown to have HIV effects. Furthermore, none of the oligoribonucleotides showed cytotoxicity at a concentration of 100 g / ml.
  • phosphodiester-linked oligoguanic acid in which the terminal G was not phosphorylated had no effect at all with a few bases, and showed a slight effect with four bases. In addition, no effect was observed with any of the four bases of 3′-terminal phosphorylated phosphodiester-bonded oligoadenylic acid, citidic acid, and peridinic acid.
  • the 3'-terminal or 5'-terminal phosphorylated phosphodiester-bonded type and the phosphoroester-type bonded oligoguanylic acid it is effective. The gender is recognized to be outstanding.
  • the novel anti-HIV agent according to the present invention is particularly useful as a therapeutic agent for retroviral infections such as AIDS, and is formulated into a tablet using a pharmaceutical carrier, and is used as a tablet. It can be made into oral dosage forms such as capsules, capsules, granules, syrups, and powders, and parenteral dosage forms such as injections, infusions, and suppositories.
  • the dosage form is not specified, and an appropriate dosage form may be selected and used as needed, such as tablets, capsules, and granules. And parenteral administration agents such as injections, suppositories and the like.
  • the amount required as an oral preparation varies depending on the age, weight, and degree of disease of the patient, and the dosage for adults is usually 0.1 g to 6 g divided into several times a day. Take it.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, etc.
  • starch lactose, sucrose, mannitol, carboxymethyl Cellulose and inorganic salts can be used, and are produced according to a conventional method.
  • a binder In this type of preparation, a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity enhancer, a flavoring agent, a coloring agent, a fragrance, etc. are appropriately selected and used in addition to the above-mentioned excipients. You can do it. Specific examples are as follows.
  • Starch dextrin, arabia rubber powder, gelatin, hydroxypropinorestin, methinoresenolose, carboxy Methylcellulose sodium, hydroxypropylcellulose, crystal cellulose, ethylcellulose, Livininore Senororose, McGorgo Norre.
  • Talc roux, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, polyethylene glycol.
  • the oligoribonucleotides represented by the formulas (I) to (XXm) according to the present invention include suspensions, emulsion liquids, syrups, and elixirs. It can also be administered as a preparation, and each of these dosage forms can contain a flavoring agent and a coloring agent.
  • the amount required as a parenteral preparation varies depending on the age, weight, and degree of the disease of the patient, but it is usually 1 to 1 for the above-mentioned oligoribonucleotides per day for adults. It is about 00 mg and is administered by intravenous injection, intravenous drip infusion, subcutaneous injection, or intramuscular injection.
  • This parenteral preparation can be manufactured by a conventional method.
  • the diluents are generally distilled water for injection, physiological saline, aqueous solution of glucose, vegetable oil for injection, sesame oil, racquet oil, soybean oil, and grease. Corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol, etc. can be used.
  • fungicides preservatives, and stabilizers can be added as needed.
  • this parenteral preparation is filled into a vial or the like, then frozen, the water is removed by ordinary freeze-drying technology, and the product is lyophilized immediately before use.
  • the solution can be reconstituted from the lyophilized product at the time of use.
  • an isotonic agent, a stabilizer, a preservative, an analgesic agent and the like can be appropriately added.
  • parenteral preparations examples include liquid preparations for external use, coating preparations such as soft blue, suppositories for rectal administration, etc., all of which can be manufactured by a conventional method. it can.
  • Example 1 Example 1
  • This one tablet contains 20 mg of GpGpGpGp. This tablet is taken in several doses of 4 to 8 tablets daily for an adult.
  • magnesium stearate 0.5% by weight magnesium stearate
  • This one tablet contains 20 mg of pGpGpGpG. Adults take this tablet in 4 divided doses 8 times a day for adults. Used.
  • novel anti-HIV agent according to the present invention is effective for the treatment of diseases caused by HIV (AIDS virus), AIDS and ARC.

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Description

明 細 書
新規抗 H I V剤
産業上の利用分野
本発明は、 H I V ( Human Immunodeficiency Virus) に よ る疾患について、 優れた抗ゥ ィ ル ス作用を示すホ ス ホ ジエ ス テ ル結合型 も し く は ホ ス ホ ロ チォエ ス テ ル結合 型オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レオ チ ドを有効成分とす る抗 H I V剤 に関す る も のであ る。
背京技術
D N Aのホモォ リ ゴマ一に関する従来の知見と しては、 15塩基および 20塩基のホ スホロチォェ— ト結合体に H I V 増殖阻止作用がある こ とがアグラ ヮ ル等によ り報告され、 その効果は、 15塩基と い う 長さ の ホモオ リ ゴマ ーであ る こ と に起因 し、 塩基の種類に依存 しな い と報告さ れてい る。 ま た、 その有効性については、 鎖長の長いホ モオ リ ゴマ ーであ る こ とか ら、 逆転写酵素の铸型 と し て有利に 働き 、 H I Vの核酸と競合する こ と に基づ く と推定 した と報告さ れて い る。（Pro Natl. Acad. Sci. USA, 85, 7079, 1988) 。
ま た、 マ ツ ク ラ等に よ り 28塩基のデォキ シ シ チ ジ ン ホ ス ホ ロ チォェ— ト 結合体に H I V増殖阻止作用があ る こ と 力 報告さ れている （Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84， 7706, 1987) 。
さ ら に ォ リ ゴ リ ボヌ ク レオチ ドに関す る従来の知見と して は、 シ バハ ラ 等に よ り 20塩基の 2'— o — メ チ ルイ ノ シ ン ホ ス ホ ロ チ ォエ ー ト 結合体に H I V増殖阻止作用か あ る こ とが示され（Nucleic Acid Res. , 17， 239, 1989)、 ク ロ フ ォ ー ド等 に よ り ポ リ ア デ ニ ン 一 ポ リ ウ リ ジ ン に も H I V増殖阻止作用があ る こ と が報告さ れ て い る （ A I DS Res. Human Retroviruses. 8, 285, 1992 ) 。 し 力、 し、 いずれ も 14〜 28塩基あ る いはそれ以上の長鎖ヌ ク レ オチ ドのため、 こ れを調製す る上で問題があ り 、 ま た、 生体 内に投与 し た場合の吸収性、 安定性の点において も 問題 力 あ る。
本発明者は、 かかる 問題点を解決す る ため、 H I V増 殖抑制作用を有す る ォ リ ゴヌ ク レ オチ ド化合物の低分子 化について種々 研究を重ね、 先に 4 ~ 8塩基の短鎖オ リ ゴデォキ シ グァニル酸が H I V増殖阻止作用を有す る こ と を見出 した。
本発明者 ら は、 更に研究を重ねた結果、 新たに 2 〜 8 塩基の短鎖ォ リ ゴ リ ボグァニル酸が H I 増殖阻止作用 を有す る こ と を見出 した。 本発明はかか る知見に基づ く も のであ る。
すなわち、 本発明は、 下記ィ） 〜ホ） 項に記載の式（ I ) 〜 （XX Π I ) で示される ホ ス ホ ジ エ ス テ ル結合型オ リ ゴ リ ボヌ ク レ オチ ド も し く はホ ス ホ ロ チォエ ス テ ル結合型ォ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オチ ドか ら選択さ れ る 1 種又は 2 種以上 を有効成分と して含有す る こ と を特徴 と す る抗 H I V剤 を提供する ものであ る。
ィ ） 下記式 （ I ) 〜 （ IV) 中のいずれかで示 さ れ る ホ ス ホ ジ エ ス テ ル結合型オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オチ ドか ら選択 さ れ る 1 種又は 2 種以上を有効成分と して含有す る こ と を特徴と す る抗 H I V剤。
G p u p (： I )
U P Lr p U p (I D
G p u p u p u p (I I I)
υ υ ρ υ υ ρ ρ
(各式中、 G は グア ノ シ ン構造を表わ し、 ρ は隣接す る G と エ ス テ ル結合を形成 して いる リ ン酸残基を表わ し、 右末端 ρ は 3'位末端 Gの 3'位水酸基 と モ ノ エ ス テ ル結合 を形成 してお り 、 2個の Gの間に位置 してい る各 ρ はそ れぞれ式中向か っ て左側の G と はそ の 3'位水酸基 と 、 ま た右側の G と はそ の 5'位水酸基と それぞれエ ス テ ル結合 を形成 してい る も のであ る ） 。
口 ） 下記式 （ V ) 〜 （ VIII) 中のいずれかで示さ れる ホ ス ホ ジエス テル結合型オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ドか ら選 択さ れ る 1 種又は 2 種以上を有効成分と して含有す る こ と を特徵とす る抗 H I V剤。
p G p G ( V )
p G p G p G (VI)
p G p G p G p G (VI I)
p G p G p G p G p G (VI II) (各式中、 各 Gお よ び p は上記と 同義の も のを表わ し、 左末端 p は 5'位末端 Gの 5'位水酸基 と モ ノ エ ス テ ル結合 を形成 してい る も のであ る ） 。 ハ ） 下記式 U X ) 〜 （ XV ) 中の いずれかで示さ れ る ホ ス ホ ロ チ ォ エ ス テ ル結合型オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ドカ、 ら 選択さ れ る 1 種又は 2 種以上を有効成分 と し て 含有す る こ と を特徴と す る抗 H I V剤。
G s G p ( IX) G s G s G p ( X )
G s G s G s G p (XI) G s G s G s G s G p (XI I) G s G s G s G s G s G p (XI I I) G s G s G s G s G s G s p ( IV) G s G s G s G s G s G s G s G p (XV) (各式中、 各 G およ び p は上記と 同義の も のを表わ し、 s は隣接する G と ホ ス ホ ロ チォエ ステル結合を形成 して いる ホ ス ホ ロ チォ リ ン酸残基を表わ し、 各 s は それぞれ 式中向か っ て左側の G と はその 3 '位水酸基 と 、 ま た右側 G と はその 5'位水酸基と それぞれエ ス テ ル結合を形成 し てい る も のであ る ） 。
二） 下記式 （XVI ) 〜 （ IXX ) 中のいずれかで示さ れ る ホ ス ホ ロ チ ォ エ ス テ ル結合型オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ド か ら選択さ れ る 1 種又は 2 種以上を有効成分と して含有 す る こ と を特徴とす る抗 H I V剤。
p G s G s G (XVI )
p G s G s G s G (XVI I ) p G s G s G s G s G (XVI I I) p G s G s G s u s u s G ( I ΛΛ ) (各式中、 各 G、 p およ び s は上記と 同義の も のを表わ す） 。
ホ ） 下記式 （ XX) ~ (XXII I ) 中のいずれかで示 さ れ る ホ ス ホ ロ チ ォ エ ス テ ル結合型 ォ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ドか ら選択さ れ る 1 種又は 2 種以上を有効成分と して含有す る こ と を特徵 と す る 抗 H I V剤。
G s G s G (XX)
G s G s G s G (X I )
G s G s G s G s G (XXII )
G s G s G s G s G s G (XXI I I)
( 各式中、 各 Gおよ び s は上記と 同義の も のを表わす）。 以下、 本発明を詳細に説明す る。
本発明の抗 H I V剤の有効成分であ る上記式 （ I ) 〜 (XXIII) で示されるオ リ ゴ リ ボヌ ク レオチ ドは、 一般に、 オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レオチ ド合成に用い られ る常用の手法に よ り 合成する こ と 力 で き る （Scaringeら， Nucleic Acids
Res. 18 5433； Damha と Ogilvie, Methods in Mol. Biol.
20 81 ； Eckstein, Ann. Rev. Biochem 54 367参照） 0 本発明の化合物の合成法と し て好ま し い代表的合成法を
〔合成法 A〕 〜 〔合成法 E〕 と し て 、 以下に例示す る。
〔合成法 A〕
支持体 と し て の コ ン ト 口 一 ル ド ポ ア グ ラ ス （ C P G ) に 2 _ 〔 2 — （4， 4 ' ー ジ メ ト キ シ ト リ チ ロ キ シ ） ェ チ ル ス ル ホ ニ ル〕 サ ク シ ノ ィ ル長鎖ア ル キ ル ア ミ ノ 基を結合 さ せた の (P35, Glen Research User Guide ( グ レ ン研 究所， 44901 Falcon Place, Sterling, VA 20166発行） 参照） を準備 し、 次に保護基であ る 4， 4 'ー ジ メ 卜 キ シ ト リ チ ル基を ト リ ク ロ 口酢酸等で除き 、 テ 卜 ラ ゾー ルを縮 合剤 と し て用いて、 単量体と しての グァニ ル酸塩基の ァ ミ ノ 基をィ ソ ブチル基で保護 した ァ ミ ダイ ト試薬、 （ 5 ' 一 o — ジ メ ト キ シ ト リ チ ノレ ） 一 2 '— o — （ t — ブ チ ノレ ジ メ チ ル シ リ ノレ ） リ ボ ヌ ク レ オ シ ド 3 ' — N , N — ジ イ ソ プ 口 ピル （ シ ァ ノ エチル） ホスホア ミ ダイ ト を縮合させる。 こ の後、 ヨ ウ素を用いて リ ン部分の酸化を行な い、 リ ン 酸 ト リ エ ス テ ル体に導 く 。 以上の反応を 目 的と す る鎖長 にな る ま で繰 り 返 した後、 ア ン モ ニ ア処理に よ り 、 各ィ ン タ ー ヌ ク レ オ チ ド を ト リ エ ス テ ル体力、 ら ジ エ ス テ ノレ体 に変換 し、 支持体よ り 切 り 出す と 同時に塩基部の脱保護 を行な い 、 テ ト ラ 一 N — プ チ ル ア ン モ ニ ゥ ム フ ノレ オ ラ イ ド処理に よ り 2 '位水酸基の脱保護を行な い、 目 的 と する 3 '位末端 リ ン酸化オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オチ ド とす る方法。
〔合成法 B 〕
ホ ス ホ ア ミ ダイ 卜 法で固相合成す る場合には、 官能基 が保護さ れて い る グア ノ シ ン を コ ン ト ロ ー ル ドボ ア グラ ス （ C P G ) 等の支持体に結合さ せた も のを準備 し、 こ の ヌ ク レ オ シ ドの 5'位水酸基の保護基であ る 4, 4'— ジ メ ト キシ ト リ チル基を ト リ ク ロ 口酢酸等で除き、 テ 卜 ラ ゾー ルを縮合剤 と して用 いて、 単量体と しての グァニル酸塩 基のア ミ ノ 基をイ ソブチル基で保護したア ミ ダイ 卜試薬、
( 5 '— o — ジ メ ト キ シ 卜 リ チ ル ） 一 2 '— o — （ t — ブ チ ル ジ メ チ ノレ シ リ ノレ ） リ ボ ヌ ク レ オ シ ド 3 ' — N, N 一 ジ ィ ソ プ ロ ピ ノレ （ シ ァ ノ エチ ノレ ） ホ ス ホ ア ミ ダイ ト を縮合さ せる 。 副生成物の合成を防止す る た め、 未反応の 5'位水 酸基を、 無水酢酸、 N — メ チ ル イ ミ グ ゾ ー ル 等 に よ り 、 ァセ チ ル化す る。 こ の後、 ヨ ウ素を用いて リ ン部分の酸 化を行な い リ ン酸 ト リ エ ス テ ル体に導 く 。 以上の反応を 目的 と す る鎖長にな る ま で繰 り 返 し た後、 5 '位末端に リ ン酸化試薬、 （ 2 — シ ァ ノ エ ト キ シ ） 一 2 — ( 2 ' - o - 4， 4 ' ー ジ メ 卜 キ シ ト リ チ ロ キ シ ェ チ ル ス ル ホ ニ ル ェ ト キ シ Ν, Ν — ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ ア ミ ノ フ ォ ス フ ィ ン を結合 さ せ ¾ (Horn & Urdea ( Tetrahedron Letters 27 4705； Uhlmann
& En gels ( Tetrahedron Letters 27 1023 ) 参照） 0 次に末端 リ ン部分を ョ ー ドを用いて酸化 し燐酸 ト リ エ ス テ ル と し た後、 ア ン モ ニ ア処理に よ り 、 各イ ン タ ー ヌ ク レ オチ ドを ト リ エ ス テ ル体か ら ジ エ ス テ ル体に変換 し、 支持体よ り 切 り 出す と 同時に塩基部の脱保護を行な い、 テ ト ラ 一 N — ブ チ ノレ ア ン モ ニ ゥ ム フ ル オ ラ ィ ド処理 に よ り 2 '位水酸基の脱保護を行ない、 目的 と す る 5 '位末端 リ ン酸化オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ド と す る方法。
〔合成法 C 〕
支持体と し て の コ ン ト ロ ー ノレ ドポ ア グ ラ ス （ C P G ) に 2 — [ 2 - (4, 4 ' ー ジ メ 卜 キ シ ト リ チ ロ キ シ ） ェ チ ル ス ル ホ ニ ル〕 サ ク シ ノ ィ ル長鎖 ア ル キ ル ア ミ ノ 基 を結合 さ せ た も の （ 前掲グ レ ン研究所発行誌参照） を準備 し、 次 に 、 保護基で あ る 4 , 4 ' — ジ メ 卜 キ シ ト リ チ ル基 を ト リ ク ロ ロ 酢酸等で除 き 、 テ 卜 ラ ゾ ー ル を縮合剤 と し て 用 い て 、 単量体 と し て の グァ ニ ル酸塩基の ア ミ ノ 基を イ ソ ブ チ ル基で保護 し た ア ミ ダ イ ト 試薬、 （ 5 '— o — ジ メ ト キ シ ト リ チ ル ） 一 2 '— o — （ t ー ブ チ ノレ ジ メ チ ル シ リ ノレ ） リ ボ ヌ ク レ オ シ ド 3 ' - N , N — ジ イ ソ ブ ロ ビ ノレ （ シ ァ ノ ェ チ ル ） ホ ス ホ ア ミ グ イ ト を縮合 さ せ る 。 こ の 後、 ヨ ウ 素を用 い て リ ン 部分の酸化を行い リ ン 酸 ト リ エ ス テ ル体 に導 く 。 次 に こ の グァ ニ ル酸の 5 '位保護基 （ D M T r ) を ト リ ク ロ 口 酢酸で除 き 、 2 番 目 の グ ァ ニ ル酸の官能基 を保護 し た ア ミ ダ イ ト 試薬を上記 と 同様 に縮合す る 。 こ の後、 テ ト ラ エ チ ル チ ウ ラ ム ジ ス ノレ フ ィ ド を 用 い て 2 番 目 の リ ン部分の硫化を行な い、 ホ ス ホ ロ チ ォ ト リ エ ス テ ル体に導 く 。 こ の後、 グァ ニ ル酸の縮合 と 燐部分の硫化 と を 目 的 と す る 鎮長に な る ま で繰 り 返 し た後、 最終的に は、 各 ヌ ク レ オ チ ド と も 、 ア ン モ ニ ア処理に よ り 、 各ィ ン タ ー ヌ ク レ オ チ ド を ト リ エ ス テ ル ί本か ら ジ エ ス テ ノレ i本 に変換 し 、 ま た 、 支持体よ り の離脱 と 塩基部の脱保護お よ びテ ト ラ 一 N — プチ ルア ン モ ニ ゥ ム フ ルオ ラ ィ ド処理 に よ る 2 '位水酸基の脱保護を行い、 目 的 と す る 3 '位末端 リ ン 酸化オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ド と す る方法。
〔合成法 D 〕
本項で は ホ ス ホ チ ォ エ ス テ ル結合を有す る ォ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ド を得 る 場合の ホ ス ホ ア ミ ダ イ 卜 法を説明す る 。 官能基が保護 さ れ た グア ノ シ ン を コ ン ト ロ ー ル ド ポ ァ グラ ス （ C P G ) 等の支持体に結合 し た も のを準備 し、 こ の ヌ ク レ オ シ ド の 5 '位水酸基の保護基で あ る 4， 4 ' -ジ メ 卜 キ シ ト リ チ ル基 を 卜 リ ク ロ 口 酢酸等 で 除 き 、 グ ァ ニ ル 酸塩基の ァ ミ ノ 基がィ ソ ブチ ル基で保護 さ れて い る ァ ミ ダ イ 卜試薬、 （ 5 '— o — ジ メ ト キ シ ト リ チ ル 一 2 ' ) — o 一 （ t — ブ チ ノレ ジ メ チ ノレ シ リ ノレ ） リ ボ ヌ ク レ オ シ ド 3 ' - N, N — ジ イ ソ プ ロ ピ ノレ （ シ ァ ノ エ チ ル ） ホ ス ホ ア ミ グ ィ ト を テ ト ラ ゾ ー ル を 縮合剤 と し て 用 い て 縮合 さ せ る 。 副生成物の合成を防止す る ため に、 未反応の 5 '位水酸基 を 、 無水酢酸、 N — メ チ ル イ ミ ダ ゾ 一 ル等 に よ り 、 ァ セ チ ル化する。 こ の後、 テ ト ラ エ チ ノレ チ ウ ラ ム ジ ス ル フ ィ ドを用いて リ ン部分の硫化を行な い、 ホ ス ホ ロ チォ ト リ エ ス テ ル体に導 く 。 以上の反応を 目 的 と す る鎖長にな る ま で繰 り 返 した後、 最後に 5 '位末端を脱保護 し、 リ ン酸 化試薬、 （ 2 — シ ァ ノ エ ト キ シ ） 一 2 — （ 2 ' — ο — 4, 4 ' — ジ メ ト キ シ ト リ チ ロ キ シ ェ チ ル ス ル ホ ニ ル ） エ ト キ シ N, N — ジ イ ソ プ ロ ピルア ミ ノ フ ォ ス フ ィ ン を縮合 さ せ （前 掲 Tetrahedron Letters 誌参照） 、 次に末端 リ ン部分を ョ ー ドを用いて酸化 し燐酸 ト リ エ ス テ ル と した後、 ア ン モ ニ ァ処理に よ り ト リ エ ス テ ルを ジエ ス テ ル に変換 し、 支持体よ り 切 り 出す と 同時に塩基部の脱保護を行な い、 テ ト ラ 一 N — プ チ ノレ ア ン モ ニ ゥ ム フ ノレ オ ラ イ ド処理 に よ り 2 '位水酸基の脱保護を行な い、 目 的 とす る 5 '位末端 リ ン酸化ホ ス ホ ロ チ ォ エ ー ト オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ド と す る力法。
〔合成法 E 〕 本項で は式 （ X X ) 〜 （X X I Iい の 化合物の合成に 好ま し く 適用 さ れ る ホ ス ホ ア ミ ダ イ 卜 法を説明す る 。 官能基が 保護されたグアノ シ ンをコ ン ト ロール ドポアグラ ス （ C P G ) 等の 支持体に結合 さ せた も の を準備 し 、 こ の ヌ ク レ オ シ ド の 5 '位水酸基の保護基であ る 4 , 4 ' — ジ メ ト キ シ 卜 リ チ ル基を ト リ ク ロ ロ 酢酸等で除 き 、 グ ァ ニ ル酸塩基の ァ ミ ノ 基が ィ ソ ブ チ ル基で保護 さ れて い る ァ ミ ダ イ 卜 試薬、 ( 5 ' — o — ジ メ ト キ シ ト リ チ ノレ ） 一 2 ' — o — （ t — ブチ ル ジ メ チ ル シ リ ル ） リ ボ ヌ ク レ オ シ ド 3 ' - N , N ― ジ ィ ソ プ ロ ピ ノレ （ シ ァ ノ エ チ ル ） ホ ス ホ ア ミ ダ イ 卜 を テ ト ラ ゾー ル を縮合剤 と し て用 いて縮合 さ せ る 。 副生成物の合 成を防止す る ために、 未反応の 5 '位水酸基を、 無水酢酸、 N — メ チ ノレ イ ミ ダ ゾ ー ル等に よ り 、 ァ セ チ ル化す る 。 こ の後、 テ ト ラ ェ チ ノレ チ ウ ラ ム ジ ス ノレ フ ィ ド を 用 い て リ ン 部分の硫化を行な い、 ホ ス ホ ロ チ ォ ト リ エ ス テ ル体 に導 く 。 以上の反応を 目 的 と す る 鎖長に な る ま で繰 り 返 し た 後、 ア ン モ ニ ア処理に よ り 、 各ィ ン 夕 一 ヌ ク レ オ チ ド を ト リ エ ス テ ル体か ら ジ エ ス テ ル体に変換 し 、 支持体 よ り 切 り 出す と 同時に塩基部の脱保護を行な い、 テ ト ラ — N ー ブチ ルア ン モ ニ ゥ ム フ ルオ ラ ィ ド処理に よ り 2 '位水酸 基の脱保護を行な い、 目 的 と す る オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ド と す る 方法。
実験例
次に実験例を挙げ、 本発明を さ ら に詳 し く 説明す る が、 本発明 の趣 旨 は こ れ ら 実験例 に よ り 制約 さ れ る も の で は ない。
、 M T — 4 細胞（ T細胞系） を用いた抗エ イ ズ ウ イ ル ス ( H I V ) 活性試験 〉
あ らか じめ段階希釈 し た各種ホ ス ホ ジ エ ス テ ル結合型 も し く は ホ ス ホ チ ォ エ ス テ ル結合型 ォ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ド が入 っ て い る 96穴マ イ ク 口 プ レ ー 卜 に Μ Τ ― 4 細胞 を 6 x lO4 細胞/穴の量で撒き、 さ らにエイ ズウ イ ルス 〔H I V — 1 ( I Π B ； 約 50 TCI 。 （ 50%培養細胞感染濃度） / 穴〕 を感染さ せ、 37°C、 5 %二酸化炭素下で 5 日 間培養 した。 感染に よ る細胞障害抑制判定は、 5 日 間培養後の 生細胞を M T T法で測定する こ と に よ り 求めた。
こ の結果を表 1 に示す。
表中、 表示 した各オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ド の式中、 P およ び s の意味は、 前述の定義と 同一の意味を表わ し、 G は グ ア ノ シ ン 、 A は ア デ ノ シ ン 、 C は シ チ ジ ン 、 U は ゥ リ ジ ンを表す。
EDS0 ( 50 %細胞障害抑制濃度）
G p G 100 g / m 1以上
G p G p G 100 ί g / m 1以上
G p G p G p G 100 // g / ml以上
( 40 %障害抑制）
A p A p A p A p 100 g / m 1以上 U p U p U p U p 100 g Z m 1以上 C p C p C p C p 100 g ノ ml以上 p G p G 100 β g/ ml以上
( 25%障害抑制）
G p G p 22. Ί も ml
G s G p 28.5 g ml
G s G s G p \ . 2, β g ml p G s G s G 5. g ml
G s G s G 16.6 g ml
G p G p G p 20.2 g ml p G p G p G 45.1 β g ml p G p G p G p G 15.3 g ml
G s G s G s G p 0.7 g ml
G p G p G p G p 2. 2 β g ml p G s G s G s G \ . \ g ml
G s G s G s G 4.0 g ml
G p G p G p G p G p 1 · 6 g ml p G s G s G s G s G s G 0.9 / g ml G s G s G s G s G s G 2. Q μ g / ml
G s G s G s G s G s G p 2.3 u g / ml
G s G s G s G s G s G s G s G p \ . μ. g / ml 表 1 に示さ れて い る と お り 、 本発明の抗 H I V剤の有 効成分であ る ホ ス ホ ジエステ ル結合型 も し く は ホ ス ホチ ォエ ス テ ル結合型オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ドは 2 塩基で も 抗 H I V活性が認め られ、 3 〜 8塩基では優れた抗 H I V 作用を示す こ と が認め られた。 さ ら に いずれのオ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オチ ドについて も 100 g / m 1の濃度において 細胞毒性は示さ なか っ た。 一方、 末端 G が リ ン酸化さ れ ていないホスホ ジエステル結合型ォ リ ゴグァ二ル酸は 2、 3塩基では全 く 効果がな く 、 4塩基でやや効果を認めた。 ま た 3 '末端 リ ン酸化ホ ス ホ ジエ ス テ ル結合型オ リ ゴアデ ニル酸、 シ チ ジ ン酸、 ゥ リ ジ ン酸の 4 塩基ではいずれ も 効果が認め られな い。 こ れに対 して 3 '位末端ま た は 5 '位 末端 リ ン酸化ホ スホ ジエ ス テ ル結合型お よ びホ ス ホ ロ チ ォエステル型結合オ リ ゴグァニル酸において は、 そ の有 効性が際立っ てい る こ と が認め られ る。
本発明の抗 H I V剤の有効成分であ る各種オ リ ゴ グァ ニル酸の安全性について は 4 塩基結合の も のを用いて、 マ ウ ス に 20mg/ kgの静脈內投与を行な つ て そ の安全性を 確認した。 ま た別の試験において、 それ ら各物質は、 lOOmg Z kgの経口投与において も死亡例が認め られないこ とを 確 した。 本発明に係 る新規な抗 H I V剤は、 A I D S 等の レ 卜 ロ ウ ィ ル ス感染症治療剤 と して特に有用な も の であ り 、 医薬用担体を用 いて製剤化 して、 錠剤、 カ プ セ ル剤、 顆 粒剤、 細拉剤、 散剤な どの経口投与剤や 、 注射剤、 点滴 用剤、 坐薬な どの非経口投与剤 とす る こ と がで き る。
投与形態につ い て は 、 特定さ れず、 必要に応 じて適宜 の剤形の も のが選択 して使用 さ れ、 そ の例 と して は、 錠 剤、 カ プセ ル剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤等の経口投与剤、 注射剤、 坐剤等の非経口投与剤が挙げ られ る 。
経口剤 と し て の所要量は、 患者の年齢、 体重、 疾患の 程度に よ り 異な る か、 通常、 成人での投与量は、 0. 1 g 〜 6 g を 1 日 に数回に分けて服用す る。
上記の錠剤、 カ プセ ル剤、 顆粒剤等の経口投与剤を調 製す る に は 、 例えば、 デ ン プ ン 、 乳糖、 白糖、 マ ン ニ ッ ト 、 カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 無機塩類を用い る こ と ができ 、 常法に従っ て製造さ れ る。
こ の種の製剤には、 前記賦形剤の他に適宜、 結合剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 滑沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着色剤、 香料等を選択 し、 使用す る こ と が で き る 。 それ ぞれの具体例は、 以下に示す と お り であ る 。
〔結合剤〕
デ ン プ ン 、 デキ ス ト リ ン 、 ア ラ ビア ゴム末、 ゼ ラ チ ン 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ ス タ ー チ 、 メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス 、 カ ル ボ キ シ メ チ ル セ ル ロ ー ス ナ ト リ ウ ム 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス 、 結晶セ ル ロ ー ス 、 ェチ ル セ ノレ ロ ー ス 、 ポ リ ビニ ノレ セ ノレ ロ ー ス 、 マ ク ロ ゴ ー ノレ 。
〔崩壊剤〕
デ ン プ ン 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル ス タ ー チ 、 カ ル ボ キ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス ナ ト リ ゥ ム、 カ ルボキ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス カ ル シ ウ ム 、 カ ル ボ キ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス 、 低置換 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ルセ ル ロ ー ス 。
〔界面活性剤〕
ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウ ム 、 大豆 レ シ チ ン 、 シ ョ 糖脂肪 酸エ ス テ ル、 ポ リ ソ ルべ 一 ト 80。
〔滑沢剤〕
タ ル ク 、 ロ ウ類、 水素添加植物油、 シ ョ 糖脂肪酸エ ス テル、 ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム、 ポ リ エチ レ ン グ リ コ ー ル。
〔流動性促進剤〕
軽質無水ゲ イ 酸、 乾燥水素化ア ル ミ ニ ウ ム ゲ ル 、 合成 ゲ イ 酸ァノレ ミ ニ ゥ ム 、 ゲ イ酸マ グネ シ ウ ム 。
本発明 の式 （ I ) 〜 （ X X m ) で表わ さ れ る オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レオチ ドは、 懸濁液、 ェマル ジ ヨ ン液、 シ ロ ッ プ剤、 エ リ キ シ ル剤と し て も投与する こ と がで き 、 こ れ ら の各 種剤形に は、 矯味矯臭剤、 着色剤を含有さ せる こ と がで さ る。
非経口剤 と し て の所要量は、 患者の年齢、 体重、 疾患 の程度に よ っ て異な る が、 通常、 成人で前記のオ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ド 1 日 1 〜 1 00 m g 程度の量で あ り 、 静注、 点滴静注、 皮下注射、 筋肉注射に よ り 投与さ れ る 。 こ の非経口剤は慣用の方法で製造す る こ と が で き る。 そ の場合、 希釈剤 と して は、 一般に、 注射用蒸留水、 生 理食塩水、 ブ ド ウ糖水溶液、 注射用植物油、 ゴ マ油、 ラ ッ カ セ ィ 油、 ダ イ ズ油、 ト ウ モ ロ コ シ 油、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ノレ 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 等を用 い る こ と が で き る 。 ま た、 必要に応 じて、 殺菌剤、 防腐剤、 安定剤を 加え る こ と ができ る。 こ の非経口剤は、 安定性の観点か ら は、 パ イ ア ル等に充填 した後、 冷凍 し、 通常の凍結乾 燥技術に よ り 水分を除去 し、 使用直前に凍結乾燥物 と し て、 使用時に、 こ の凍結乾燥物か ら液剤を再調製す る こ と ができ る。 製剤化に際 して は、 必要に応 じて 、 適宜、 等張化剤、 安定剤、 防腐剤、 無痛化剤等を加え る こ と も で き る 。
その他の非経口剤の例 と しては、 外用液剤、 軟青等の 塗布剤、 直腸投与のための坐剤等が挙げられ、 これ らは、 いずれ も慣用の方法で製造す る こ と がで き る。
実施例
以下に実施例を示 し、 本発明を詳細に説明す る が、 下 記の実施例に よ り 本発明は制限 さ れ る も の ではな い。 実施例 1
処方 ：
①結晶セ ル ロ ー ス 84. 5 重量部
② ス テ ア リ ン 酸マ グネ シ ウ ム 0. 5 重量部
③ カ ル ボ キ シ メ チ ルセ ル ロ ー ス
カ ル シ ウ ム 5 重量部 G G G p G D. 10 重量音 l 計 1 GO 重量部 上記の処方に従っ て①と④お よ び②の一部を均質にな る ま で混合 し、 圧縮成型 した後、 粉砕 し 、 こ れに②の残 量と③ と を加えて混合 し、 打錠機にて圧縮成型 し て、 一 錠 200mg の錠剤を得た。
こ の一錠に は、 G p G p G p G p 20mg が含有さ れて い る 。 こ の錠剤は、 成人 1 日 4 〜 8 錠を数回に分けて服 用 さ れる。
実施例 2
処方 ：
①結晶セ ル ロ ー ス 34.5 重量部
② 1 0 % ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピル
セ ノレ ロ ー ス エ タ ノ 一ノレ溶液 50 重量部
③ カ ル ボキ シ メ チ ノレセ ル ロ ー ス
カ ル シ ウ ム 5 重量部
④ス テ ア リ ン酸マ グネ シ ウ ム 0.5 重量部
⑤ P G P G P G ID G _ 10 重暈部 _
計 100 重量部 上記の処方に従っ て①と②と⑤ と を均質に な る ま で混 合 し、 常法によ り捏和 し、 押 し出 し造粒機によ り 、 乾燥 ' 破砕 し た後、 こ れ に③と④と を混合 し、 打錠機にて圧縮 成型 して、 一錠 200mg の錠剤を得た。
こ の一錠に は、 p G p G p G p G 20mg が含有さ れて い る。 こ の錠剤は、 成人 1 日 4 へ 8 錠を数回に分けて服 用 さ れ る 。
実施例 3
処方 ：
①注射用蒸留水 適 M
②ブ ド ウ糖 2 0 0 mg
③ G p G p G p G p 1 0 mg
全量 1 5 ml
① に対 し、 ②と③と を溶解さ せた後、 5 mlの ア ン プルに 注入 し、 121 てで 15分間加熱滅菌を行っ て注射剤を得た。
なお、 本発明に係る上記各実施例に記載の化合物以外 の他の化合物について も 、 上記各実施例に示 し た処方に 準 じ て各種剤型の製剤 とする こ と ができ る。
発明の効果
本発明に係る新規な抗 H I V剤は、 H I V ( A I D S ウ ィ ル ス ） に起因す る疾患、 A I D S 、 A R C の治療に 有効であ る。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記式 （ I ) 〜 （ IV) 中のいずれかで示 さ れ る ホ ス ホ ジエ ス テ ル結合型ォ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ドか ら選択 さ れ る 1 種又は 2種以上を有効成分と し て 含有す る こ と を 特徴と す る抗 H I V剤。
G p G p ( I )
G p G p G p ( I I )
G p u p G p G p ( I I I)
G p G p G p G p G p (IV)
(各式中、 Gは グア ノ シ ン構造を表わ し、 p は隣接する G と エ ス テ ル結合を形成 してい る リ ン酸残基を表わ し、 右末端 p は 3'位末端 Gの 3'位水酸基と モ ノ エ ス テ ル結合 を形成 し てお り 、 2個の Gの間に位置 してい る各 p はそ れぞれ式中向か っ て左側の G と は そ の 3'位水酸基と 、 ま た右側の G と は そ の 5'位水酸基と それぞれエ ス テ ル結合 を形成 している も のであ る ） 。
2 . 下記式 （ V ) 〜 （ VI II) 中の いずれかで示さ れる ホ ス ホ ジ エ ス テ ル結合型オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ド か ら選択 さ れ る 1 種又は 2 種以上を有効成分 と して含有す る こ と を特徴とす る抗 H I V剤。
p G p G ( V )
p G p G p G (VI)
p G p G p G p G (VI I )
p G p G p G p G p G ( V 11 I )
(各式中、 各 G お よ び p は上記 と 同義の も のを表わ し、 左末端 P は 5'位末端 G の 5'位水酸基 と モ ノ エ ス テ ル結合 を形成 し て い る も のであ る ） 。
3 . 下記式 （ IX) 〜 （ XV) 中のいずれかで示 さ れ る ホ ス ホ ロ チ ォ エ ス テ ル結合型オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ドカ、 ら選 択さ れ る 1 種又は 2 種以上を有効成分と し て含有す る こ と を特徴と す る抗 H I V剤。
u s G p (IX) G s G s G p (X ) G s G s G s G p (XI ) Li s G s G s G s G p (XI I) s u s G s G s G s u p ( X I 1 ]) Lr s u s G s G s G s u s u p
G s G s G s G s G s G s G s G p (XV) (各式中、 各 G お よ び p は上記と 同義の も のを表わ し、 s は隣接す る G と ホ ス ホ ロ チ ォ エ ス テ ル結合を形成 して い る ホ ス ホ ロ チ オ リ ン酸残基を表わ し 、 各 s はそれぞれ 式中向か っ て左側の G と はそ の 3 '位水酸基と 、 ま た右側 G と は そ の 5'位水酸基と そ れ ぞれエ ス テ ル結合を形成 し て い る も の で あ る ） 。
4 . 下記式 （ XVI ) 〜 （ IXX) 中のいずれかで示さ れ る ホ ス ホ ロ チ ォ エ ス テ ル結合型ォ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オチ ド力、 ら 選択さ れ る 1 種又は 2 種以上を有効成分と して含有す る こ と を特徴とす る抗 H I V剤。
P U S U S Lr (XVI )
p G s u s u s u (XVI 1 ) p G s G s G s G s G (XVI I I ) p G s G s G s G s G s G ( IXX)
( 各式中、 各 G、 p お よ び s は上記 と 同義の も のを表わ す ） 。
5 . 下記式 （ XX) 〜（XXI I I) 中のいずれかで示さ れ る ホ ス ホ ロ チ ォ エ ス テ ル結合型オ リ ゴ リ ボ ヌ ク レ オ チ ド カ、 ら 選択 さ れ る 1 種又は 2 種以上を有効成分と し て含有す る こ と を特徴とす る抗 H I V剤。
G s G s G (XX )
G s G s G s G (XXI )
G s G s G s G s G (XXII)
G s G s G s G s G s G (XXI II)
( 各式中、 各 Gおよ び s は上記と 同義の も のを表わす）。
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