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WO1996004902A1 - Composition pour preparation a usage externe - Google Patents

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Publication number
WO1996004902A1
WO1996004902A1 PCT/JP1995/001576 JP9501576W WO9604902A1 WO 1996004902 A1 WO1996004902 A1 WO 1996004902A1 JP 9501576 W JP9501576 W JP 9501576W WO 9604902 A1 WO9604902 A1 WO 9604902A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
acid
fatty acid
composition
external preparation
diclofenac
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/001576
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takashi Sekine
Eiji Ogura
Shinichi Ota
Kazuyuki Ishikawa
Original Assignee
Tsumura & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tsumura & Co. filed Critical Tsumura & Co.
Priority to EP95944455A priority Critical patent/EP0788794A4/en
Priority to US08/776,700 priority patent/US5795916A/en
Publication of WO1996004902A1 publication Critical patent/WO1996004902A1/ja

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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Definitions

  • the present invention relates to an external preparation composition containing a water-soluble salt of diclofenac, and more particularly, to a composition of a pharmaceutical preparation in which a water-soluble salt of diclofenac is dissolved in a base.
  • a composition of a pharmaceutical preparation in which a water-soluble salt of diclofenac is dissolved in a base is used as an external preparation that is used as a stable and highly absorbable pharmaceutical preparation.
  • Diclofenac sodium also referred to as diclofenac sodium
  • diclofenac sodium a water-soluble salt of diclofenac
  • diclofenac sodium is currently the most popular non-steroidal anti-inflammatory antipyretic and pain-relieving drug. It is one of the medicines used and is used in oral and suppositories in clinical practice. However, because of its potent efficacy, its use may be limited, for example, as a side effect due to a sudden rise in blood concentration, or when there is a concern about gastrointestinal pain.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 62-110315 discloses that if a fatty acid monoalkylolamide is mixed with a composition containing a drug as an absorption enhancer, the drug is effective from the skin swelling. It states that it is absorbed at a high rate.
  • diclofenac sodium is also disclosed as an example of the drug.However, the only practical example of the diclofenac sodium composition is an oily suppository. In suppository compositions, Nakunadium is uniformly dispersed, but not completely dissolved in the formulation.
  • Japanese Patent Publication No. 63-9-11318 discloses that dichlorophenacnatrium and a crosslinked hydrogel in which 1,3-butyrene glycol is dispersed are placed on a support. A patch containing diclofenacna film which is spread out is described. Further, Japanese Patent Application Laid-Open No. 3-229122 discloses a transparent gel-like tablet containing no emulsified fat. A topical pharmaceutical composition containing Lofenakunatrium is described.
  • the present inventors have made intensive studies to ensure the solubility of a water-soluble salt of diclofenac in a drug product and to develop an external preparation composition having excellent stability and transdermal absorption. As a result, they have found that a stable preparation can be obtained by dissolving a water-soluble salt of dicyclofenac in an aqueous solution of a fatty acid dialkylol amide or a polyoxyethylene adduct thereof, thereby achieving the above object.
  • the present invention is an external preparation composition characterized by containing a water-soluble salt of dicyclofenac, water, and a dialkylol amide and / or a polyoxyethylene adduct thereof.
  • Examples of the water-soluble salt of diclofenac which is an active ingredient of the external preparation composition of the present invention, include sodium salt, potassium salt, pyrrolidine salt, and bipyridine salt of diclofenac.
  • the fatty acid dialkyl amide which is an essential component of the external preparation composition of the present invention, is a compound obtained by condensing a fatty acid and a dialkylamine, and the fatty acid portion is coconut oil.
  • Fatty acids, palm kernel oil fatty acids, palmitic acid, myristic acid, stearic acid, lauric acid, oleic acid, linoleic acid, isostearic acid, cabric acid and Cabyl acids and the like, and the dialkylolamine to be condensed include di-lower alkanolamines such as diethanolamine and diisobrono-S-noramine.
  • These fatty acid dialkyl amides can be used alone or in combination.
  • the fatty acid dialkylolamide polyoxyethylene adduct is obtained by adding ethylenoxide to the hydroxyl group of the above-mentioned fatty acid dialkyl amide, and the number of moles of the addition is 1 to 10.
  • Preferred fatty acid dialkyl amides include pear oil fatty acid diethanol amide, palm kernel oil fatty acid diethanol amide, stearate diethanol amide, and lauric acid diethanol amide. Mid, Ore Examples include diethanolamide diphosphate, diethanolamide linoleate, and diethanolamide diisostearate.Ethylene oxide adducts of dialkylamide fatty acids include: Ethylenoxide adducts of these compounds are preferred. Of these, particularly preferred are coconut oil fatty acid diethanolamide, lauric acid genoleamide, and diethanolamine stearate.
  • the external preparation composition of the present invention can be prepared by mixing and formulating a water-soluble salt of diclofenac, water and the above-mentioned components according to a conventional method.
  • a water-soluble salt of fatty acid dialkyrolamide and diclofenac is added to purified water and dissolved, and an aqueous solution of a water-soluble salt of diclofenac is formed into a cocoon. If necessary, other additives may be added to obtain a desired formulation.
  • the BE compounding amount of the water-soluble salt of diclofenac to be incorporated in the external preparation composition of the present invention may be an amount which achieves the desired effect depending on the purpose, but is usually 0.05 to 5% by weight. The degree is compounded. If the amount of diclofenac water-soluble salt is less than 0.05% by weight, sufficient pharmacological effects cannot be expected, and if it exceeds 5% by weight, the absorption exceeding the absorption range is not possible. The absorption rate will decrease.
  • the amount of the fatty acid dialkylol amide or its ethylenoxide adduct is adjusted so that the total amount is about 0.01 to 10% by weight based on the weight of the external preparation composition of the present invention. It is preferable to mix them, and it is particularly preferable to mix them in the range of 0.1 to 5% by weight.
  • the amount of the fatty acid dialkyl amide is less than 0.01% by weight, the solubility of diclofenac or a salt thereof is reduced, and when the amount is more than 10% by weight, irritation is caused. Sex question a occurs.
  • the pH of the external preparation composition of the present invention is preferably pH 7 to 9, and particularly preferably pH 7.5 to 8.5.
  • the pH of the composition can be adjusted by increasing or decreasing the amount of fatty acid dialkylolamide added, but can also be adjusted by adding a pH adjuster described below.
  • the external preparation composition of the present invention can be in a form usually used as a dosage form of the external preparation, and is not particularly limited, and various liquids, ointments, creams, and pubs can be used. It is advantageously used as a physiotherapy body.
  • additives in the external preparation composition of the present invention, various conventionally used additives can be used depending on the dosage form. The following are mentioned as these additives.
  • the hydrophilic polymer include carboxymethylcellulose or its satisfactorily, polyacrylic acid or a salt thereof, lipoxyvinyl polymer or a salt thereof, alginic acid or a salt thereof, and alginic acid.
  • this polyvalent alcohol include propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerin, sorbitol, mannitol and the like.
  • hydrophilic polymer it is a substance added to the base of the external preparation.
  • Ointments include cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, stearic acid, white petrolatum, hydrophilic ointment, water-absorbing ointment, light caustic anhydride, hydrous silicon dioxide, and anhydrous caustic Acids, titanium oxide, zinc oxide, etc .; and, in the case of liquid preparations, setanol, stearyl alcohol, setostearyl alcohol, stearic acid, Examples thereof include light silicic anhydride, hydrous silicon dioxide, silicic anhydride,
  • Stabilizers include sodium edetate, cunic acid, sodium citrate, oxybenzone, ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, Examples include gallic acid pro- yl acid and sodium bisulfite.
  • PH regulator sodium edetate, cunic acid, sodium citrate, oxybenzone, ascorbic acid, tocopherol, dibutylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, Examples include gallic acid pro- yl acid and sodium bisulfite.
  • PH nodal agents examples include tartaric acid, citric acid, lingic acid, lactic acid, phosphoric acid hydrochloride, sulfuric acid, fumaric acid, maleic acid, sodium hydroxide, ammonia, urea, and ethylenediamine. And triisobutyl noramine, triethanolamine, triisorubanol, triethanolamine and the like.
  • absorption enhancer examples include ethanol, isosorbyl alcohol, benzyl alcohol, oleyl alcohol, octyl dodecanol, isosorbyl myristate, diisobrovir adipate, Emulsifying agents including getyl sebacate, diisopropyl sebacate, propylene glycol carboxylate, medium chain fatty acid triglycerides, squalane, etc .:
  • Emulsifiers include lecithin, lecithin derivatives, propylene glycol fatty acid esters, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyethylene glycol fatty acids
  • Examples include esters, polyoxyethylene hardened castor oil, polyoxyalkylene alkyl ether, and bull nicks.
  • preservatives include balavens such as methylparaben, ethylparapen, and propylparaben, benzyl alcohol, benzylconium chloride, benzenetonium chloride, chlorobutanol, and the like.
  • a particularly preferable use form is to spread the composition as a poultice plaster on a supporting substrate such as cloth or nonwoven fabric. It is a cataplasm to be obtained.
  • the polyhydric alcohol When used as a bub plaster, the polyhydric alcohol is blended so as to be about 0.01 to 80% by weight based on the amount of the external preparation composition of the present invention. However, it is particularly preferable to combine them in the range of 0.1 to 50% by weight. When the blending amount of the polyhydric alcohol is lower than 0.01% by weight, the moisturizing effect is reduced, and when the blending amount is higher than 80% by weight, the stimulation becomes stronger. Even when the dosage form is a liquid, it is preferable to add the same polyvalent alcohol.
  • the hydrophilic polymer is used in an amount of about 0.01 to 50% by weight based on the weight of the external preparation composition of the present invention. It is preferable to mix them in such a manner as to be more preferable, and it is particularly preferable to mix them in the range of 0.1 to 30% by weight. If the content of the hydrophilic polymer is less than 0.01% by weight, it becomes very difficult to make a semi-solid preparation, and it becomes higher than 50% by weight. In this case, the viscosity increases and the absorbability decreases.
  • the external preparation composition of the present invention thus obtained can stably dissolve the water-soluble salt of Jiku-guchi fenac in the preparation and has excellent skin absorption as described later, so that the anti-inflammatory agent for external use can be obtained.
  • It can be used advantageously as an analgesic or sunscreen cosmetics.
  • Example 1 Example 1
  • composition (% by weight)
  • Diclofenac sodium and lauric acid phenol amide are added to the sugar-making water to prepare a uniform solution.
  • Other additives are added to this and emulsified with a homomixer to obtain a primary emulsion.
  • the primary emulsion was further treated with a mantongoline homogenizer at 300 kg / cm 2 five times to obtain a milky lotion.
  • Example 2
  • composition (% by weight)
  • Dichlorophenacnatrium, diethanol laurate, and coconut oil fatty acid phenol amide are added to purified water and dissolved.
  • the oil phase is setanol, stearyl alcohol, octyl dodecanol, triglycerides of medium-chain fatty acids, butylhydroxyanisole, and propylparaben. Heat sensitize with C.
  • Example 3 The above aqueous phase and oil phase were vulcanized using a vacuum emulsifier, and then cooled to obtain a uniform milky softener.
  • Example 3 The above aqueous phase and oil phase were vulcanized using a vacuum emulsifier, and then cooled to obtain a uniform milky softener.
  • composition (% by weight)
  • Diclofenac sodium 2.0 Polysodium acrylate 4.0 Carmellose sodium 2.0 Hydroxybyl bilumetyl cell 2.0 Coconut oil fatty acid diethanola 2.0
  • Dichlorophenacnatrium, coconut oil fatty acid diethanol amide and hydroxymethyl bilmethyl cellulose are added to purified water to make a uniform solution. Add the remaining additives to this and stir to obtain a uniform gel. This was spread on a non-woven fabric so as to have a uniform thickness, and a cataplasm was obtained.
  • Example 5 To the purified water is added diclofenacnatrium and lauric acid genoleamide to make a homogeneous solution. Other additives are added to this and emulsified with a homomixer to obtain a primary emulsion. Further, this primary emulsion was treated with a mantongoline homogenizer five times at 300 kg / cm 2 to obtain a milky lotion.
  • Example 5 To the purified water is added diclofenacnatrium and lauric acid genoleamide to make a homogeneous solution. Other additives are added to this and emulsified with a homomixer to obtain a primary emulsion. Further, this primary emulsion was treated with a mantongoline homogenizer five times at 300 kg / cm 2 to obtain a milky lotion.
  • Example 5 To the purified water is added diclofenacnatrium and lauric acid genoleamide to make a homogeneous solution. Other additives are added
  • composition (% by weight)
  • Dichlorofenac sodium, diethanol laurate, and coconut fatty acid diethanol amide are added to the purified water and dissolved, and polysorbate 60, sorbitol, and methyl paraben are further dissolved. Add about 75. Heat and dissolve in C to form an aqueous phase.
  • oils such as cenorol, stearyl alcohol, octyl dodecanol, triglycerides of medium-chain fatty acids, butylhydroxyanisole, and brovirparaben are approximately 75. Heat and dissolve with C.
  • composition (% by weight)
  • Diclofenac ureum and diethanolamine laurate are added to purified water to make a uniform solution. To this, add 70% sorbitol solution and lauryl alcohol, and stir to obtain a uniform solution. Further, the remaining additives are dispersed in brobilene glycol, added to the previously prepared solution, and the mixture is stirred to obtain a uniform gel. This was spread on a nonwoven fabric so as to have a uniform thickness, and a poultice was obtained.
  • composition (% by weight)
  • Dichlorophenacnatrium and coconut oil fatty acid ethanol in purified water Add amide and hydroxybile pillmethyl cellulose to make a uniform solution. Add the remaining additives to the mixture and stir to obtain a uniform gel. This was spread on a non-woven fabric so as to have a uniform thickness, and a bubble agent was obtained.
  • Example 1 except that no diethanolamine amide was added.
  • a lotion preparation was prepared in the same manner as in 1. Comparative Example 2
  • a cataplasm was prepared in the same manner as in Example 3 except that coconut oil fatty acid amide was not added.
  • Percutaneous permeability was tested using a Franz-type expansion cell (diameter of the transmissive surface: 15 mm), using the back skin of the rat as a permeable membrane.
  • the permeability is the same as that of Giculo Fenacnatrium on the sunset side of Receive. Judgment was made based on excess amount.
  • As a sample about 2 g of the gel prepared in Example 3 and Comparative Example 3 was used without being spread on a nonwoven fabric.
  • Table 2 shows the time-dependent cumulative permeability (gZ cm 2 ) of diclofenac sodium.
  • Table 3 shows changes in the blood concentration (ZigZinl) of diclofenac sodium over time.
  • composition 902 Composition 902
  • the external preparation composition of the present invention was a composition having high transdermal permeability and transdermal absorbability.
  • the external preparation composition of the present invention it is possible to obtain a stable external preparation of diclofenac which is excellent in the absorption of the water-soluble salt of diclofenac, has high solubility in the preparation, and is stable. it can.

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Description

明 細 書 外 用 剤 組 成 物 技術分野
本発明は、 ジ ク ロフ エナクの水溶性塩を含有する外用剤組成物に 閲するものであ り 、 詳 し く は、 基剤中 にジク ロ フエナクの水溶性塩 が溶解 し、 製剤の組成が安定で吸収性の高い医薬品製剤等と して用 い られる外用剤組成物に Mする。
背景技術
ジク ロ フエナッ クの水溶性塩である ジク ロ フエナク ナ 卜 リ ウム ( ジク ロ フ エナッ クナ ト リ ウム と も記載する ) は、 非ステロ イ ド系抗 炎症解熱镇痛薬と して現在最も繁用さ れて いる医薬品の 1 つであ り 臨床では、 経口剤および坐剤で使用さ れている。 しか し、 その薬効 が強力であるため、 血中濃度の急激な上昇による副作用と してのシ ョ ヅクや、 消化管濱痛が心配される場合等その使用が制限さ れる場 合がある。
従来よ り 、 薬物を絰皮的に投与 し、 副作用を回避しつつ薬効を持 統させよ う とする試みが数多 く 行われて きた。 例えば、 特開昭 6 2 - 1 0 3 0 1 5 号には、 薬物を含む組成物に脂肪酸モ ノ アルキロー ルアミ ド を吸収促進剤 と して混合すれば、 薬物が皮膚ゃ粘腴か ら効 率的に吸収されるこ と を記載している。
上記出願においては、 薬物の例と してジク ロフェナ クナ ト リ ウム も開示されて いるが、 ジク ロ フエナク ナ 卜 リ ゥム組成物に する実 施例は油性の坐剤のみであ り 、 この坐剤組成物中では、 ジク ロ フエ ナクナ ト リ ゥムは均一 に分散 している ものの、 製剤中で完全に溶解 したものではない。
ま た、 特閱昭 6 3 — 9 1 3 1 8号には、 ジ ク ロ フエナクナ 卜 リ ウ ム及び 1 , 3 —ブチレ ング リ コ ールを分散させた架橋含水ゲルを支 持体上に展延してなる ジク ロフエナクナ ト リ ゥム含有貼付剤が記載 され、 さ ら に、 特開平 3— 2 9 1 2 2 2号には、 乳化 した脂肪雇を 全 く 含有 しない透明ゲル状のジク ロフ エナクナ 卜 リ ウ ム含有局所用 医薬組成物について記載されて いる。
しか し、 これ らの技術によってもジ クロフ エナクの水溶性塩の製 剤中での溶解性および安定性の確保は困難であ り 、 未だに吸収性に 優れかつ安定な外用剤の開発は成功 していな いのが実情である。 上記の事情か ら 、 基剤中にジク ロフ エナクの水溶性塩が溶解 し、 製剤が安定でジ ク ロフ ェナク ま たはその塩が析出 しな い、 吸収性の 高いジク ロ フエナクの外用剤組成物の開発が望まれて いた。 発明の関示
本発明者らは、 上記事情に鑑み、 製剤中でのジク ロ フエナクの水 溶性塩の溶解性を確保 し、 安定性、 経皮吸収性に優れた外用剤組成 物を関発すべく 鋭意検討を重ねた結果、 ジク ロフエナクの水溶性塩 を脂肪酸ジアルキロールア ミ ド又はそのポ リ ォキシエチレ ン付加物 の水溶液に溶解すれば安定な製剤が得 られ、 前記目的を達成する こ と を見出 した。
また、 この製剤の水溶液に製剤学上許容される添加剤を添加する こ とで、 ジク ロ フエナ クの水溶性塩の製剤中での溶解性及び絰皮吸 収性をさ ら に高めるこ とが可能である こ と を見出 し、 本発明を完成 するに至った。 すなわち、 本発明は、 ジク ロ フエナクの水溶性塩、 水並びに脂肪 酸ジアルキロールア ミ ド及びノ又はそのポ リ ォキシエチレ ン付加物 を含有するこ と を特徴とする外用剤組成物である。
発明を実施するための最良の形態
本発明の外用剤組成物の有効成分であるジク ロフエ ナクの水溶性 塩と しては、 ジク ロフ エナクのナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 ピロ リ ジン塩、 ビぺリ ジン塩、 N — ヒ ド ロキ シェチルビ口 リ ジン塩、 N — ヒ ドロキシェチル ビペ リ ジン塩、 ト リ エタ ノ ールア ミ ン塩、 ジエタ ノ ールア ミ ン塩、 エチ レンジァ ミ ン塩、 ジェチルアンモニゥム塩等 が挙げられる。
また、 本発明の外用剤組成物の必須成分である脂肪酸ジアルキロ ールア ミ ドは、 脂肪酸 と ジアルキロ一ルァ ミ ンを縮合させて得られ る化合物であ り 、 その脂肪酸部分と しては、 ヤシ油脂肪酸、 パーム 核油脂肪酸、 パル ミ チ ン酸、 ミ リ スチ ン酸、 ステア リ ン酸、 ラ ウ リ ン酸、 ォ レイ ン酸、 リ ノール酸、 イ ソステア リ ン酸、 カブリ ン酸及 びカブリ ル酸等が挙げ られ、 縮合させるジアルキロールア ミ ンと し ては、 ジエタ ノ ールァ ミ ン、 ジイ ソブロノ Sノ ールァ ミ ン等のジ低級 アルカノ ールァ ミ ンが挙げられる。 これらの脂肪酸ジアルキ ロ一 ルアミ ドは、 単独または組み合せて使用する こ とがで きる。 また、 脂肪酸ジアルキ ロールアミ ドのポ リ オキシエチレ ン付加物は、 上記 脂肪酸ジアルキロ一ルア ミ ドの水酸基にエチ レ ンォキサイ ド を付加 させたものであ り 、 その付加モル数は 1 〜 1 0である 。
好ま しい脂肪酸ジアルキロ一ルア ミ ド と しては、 ヤ シ油脂肪酸ジ エタノ ールアミ ド 、 パーム核油脂肪酸ジエタ ノ ールア ミ ド、 ステア リ ン酸ジエタ ノ ールア ミ ド 、 ラ ウ リ ン酸ジエタ ノ ールア ミ ド 、 ォ レ イ ン酸ジエタ ノ ールア ミ ド、 リ ノ ール酸ジエタ ノ ールアミ ド及びィ ソステア リ ン酸ジエタ ノ ールア ミ ドが挙げられ、 脂肪酸ジアルキロ ールア ミ ドのエチレンォキサイ ド付加物と しては、 こ れら化合物の ェチレ ノ キサイ ド付加物が好ま しい。 このう ち、 特に好ま し いも の と しては、 ヤシ油脂肪酸ジエタ ノールア ミ ド、 ラウ リ ン酸ジェ夕 ノ ールア ミ ド 、 ステア リ ン酸ジエタ ノ ールア ミ ドが挙げられる。 本発明の外用剤組成物は、 ジク ロフ エナクの水溶性塩、 水及び前 記 した成分を常法に従って混合、 製剤化する こ と によ り調製する こ とができ る。
本発明の外用剤組成物の調製の一例と しては、 精製水に脂肪酸ジ アルキロールァ ミ ド及びジク ロ フエナクの水溶性塩を加えて溶解 し て、 ジク ロフェナク水溶性塩の水溶液を繭製 し、 必要に応 じて他の 添加剤を加え、 所望の製剤とする方法が挙げられる。
本発明の外用剤組成物に配合される ジク ロ フェナク水溶性塩の BE 合量は、 目的に応じて所期の効果が得 られる量を配合すれば良いが 通常 0 . 0 5 ~ 5重量%程度が配合される。 ジクロフ エナク水溶性 塩の配合量が、 0 . 0 5重量% よ り も少な く な ると、 十分な薬理効 果を期待できず、 5重量%よ り も多く なる と 、 吸収眼界を超えるた め吸収率は低下 して し ま う 。
また、 脂肪酸ジアルキロールア ミ ド又はそのエチレ ンォキサイ ド 付加物の配合量は、 その合計が、 本発明の外用剤組成物の重量に対 し、 0 . 0 1 〜 1 0重量%程度となるよ う に配合する こ とが好ま し く 、 0 . 1 〜 5重量%の範囲内で配合する こ とが特に好ま しい。 脂 肪酸ジアルキロ一ルア ミ ドの配合量が、 0 . 0 1重量%よ り も少な く なる と 、 ジク ロフェナクまたはその塩の溶解度が低下し、 1 0重 量%よ り も多く なる と刺激性の問 aが生 じる。 —方、 本発明の外用剤組成物の P H は、 p H 7 〜 9 である こ とが 好ま し く 、 p H 7 . 5 〜 8 . 5 であるこ とが特に好ま し い。 P H 7 よ り 低 く なる と、 ジク ロ フェナクナ ト リ ウム等のジク ロ フエナ ク水溶 性塩がジ ク ロ フ ェナク とな り 、 外用剤組成物中に晶出 して しま う と いう問 Sが生 じ、 p H 9 よ り も离 く な ると 、 ジク ロ フ エナクの水溶 性塩が不安定になると いう問題が生 じて しま う 。
組成物の P Hの調整は、 脂肪酸ジアルキロールアミ ドの添加量を 増減すればよいが、 後記の P H調整剤を添加する こ と によ り 、 調整 するこ と もでき る。
本発明の外用剤組成物は、 外用剤の剤型と して通常用い られる剤 型とする こ とができ、 特に限定されな いが、 種々の液剤、 軟膏剤、 ク リ ーム剤やパヅブ剤育体等と して有利に用い られる。
そ して、 本発明の外用剤組成物においては、 剤型に応じて 、 従来 よ り通常用い られてい る種々の添加剤を使用する こ とができ る。 これら添加剤と して は、 次のものが挙げられる。
親水性高分子 :
本発明外用剤組成物の基剤とな り 、 また、 液剤ク リ ーム剤では肌 への粘着性を裏める。 この親水性高分子の例 と しては、 カルボキ シメチルセルロース又はその堪類、 ポ リ アク リ ル酸ま たはその塩類 . 力ルポキ シ ビ二ルポ リ マー又はその塩類、 アルギン酸又はその塩類 , アルギン酸プロ ピレ ング リ コールエステル、 キ トサン、 ヒ ド ロキシ ブロ ビルセルロ ース、 ヒ ド ロ キ シブ口 ビルメ チルセル ロース 、 ヒ ド ロキシェチルセルロース、 ェチルセル ロース 、 メ チルセルロ ース、 ポ リ ビニルアルコール、 ポ リ ビニルピロ リ ド ン、 N — ビエルァセ 卜 ア ミ ドポ リ マ一、 ポ リ ビニルメ 夕 ク リ レー 卜 、 ポ リ エチレング リ コ —ル、 ブルロニヅ ク、 ゼラチン、 メ チルビ二ルェ一テル無水マレイ ン酸共重合体、 可溶性デンプン、 ブルラ ン、 アク リル酸メ チル、 ァ ク リル酸一 2 —ェチルへキシル共重合体等が挙げられる。
多価アルコール :
本発明の外用剤組成物の溶解性や保湿性を髙める。 この多価ァ ルコールの例と しては、 プロ ピレ ング リ コール、 1 , 3 —ブチ レン グ リ コール、 グ リセ リ ン、 ソル ビ トール、 マンニ トール等が挙げら れる。
基剤添加物 :
前記親水性高分子の他、 外用剤の基剤中に添加される物質である 例えばパップ剤では、 カオ リ ン、 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケ ィ素、 無水ケィ 酸、 メ タケイ酸アルミ ン酸マグネシウ ム、 水酸化ァ ル ミ二ゥム、 水酸化マグネシウム、 合成ケィ 酸アルミ ニウム、 タル ク、 ベン ト ナイ ト 、 炭酸カルシウム、 酸化チタ ン、 アルミ ニウムグ リ シネー ト 、 酸化亜鉛等が ; ま た、 軟膏剤では、 セタ ノール、 ステ ァ リルアルコール、 セ トステア リ ルアルコール、 ステア リ ン酸、 白 色ワセ リ ン、 親水軟膏、 吸水軟膏、 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケ ィ 素、 無水ケィ 酸、 酸化チタ ン、 酸化亜鉛等が ; 更に 、 液剤では、 セタ ノ ール、 ステア リ ルアルコール、 セ トステア リルアルコール、 ステア リ ン酸、 軽質無水ケィ酸、 含水二酸化ケイ 素、 無水ケィ酸、 酸化チタ ン等がそれぞれ挙げられる。
安定化剤 :
安定化剤と しては、 ェデ ト酸ナ ト リ ウム、 クェン酸、 クェン酸ナ ト リ ウム、 ォキシベンゾン、 ァス コル ビン酸、 ト コフ エロール、 ジ ブチル ヒ ドロキシ トルエン、 ブチルヒ ドロキシァニソ ール、 没食子 酸プロ ビル、 亜硫酸水素ナ ト リ ウム等が挙げられる。 P H調節剤 :
P H餳節剤と しては、 酒石酸、 クェ ン酸、 リ ンゴ酸、 乳酸、 塩酸 リ ン酸、 舴酸、 フマル酸、 マレイ ン酸、 水酸化ナ ト リ ウム、 アンモ ニァ、 尿素、 エチレン ジァ ミ ン、 ジイ ソブ 'ノ ールァ ミ ン、 ジェ タ ノ一ルァ ミ ン、 ト リ イ ソブ 'ノールァ ミ ン、 ト リ エタ ノ ールァ ミ ン等が挙げられる。
吸収促進剤 :
吸収促進剤と しては、 エタ ノ ール、 イ ソブロ ビルアルコール、 ラ ゥ リルアルコール、 ォ レイ ルアルコール、 ォクチル ド デカ ノ ール、 ミ リ スチン酸イ ソブロ ビル、 アジ ビン酸ジイ ソブロ ビル、 セバシ ン 酸ジェチル、 セバシン酸ジイ ソブロ ビル、 カブ リ ン酸プロ ピ レ ング リ コール、 中鎖脂肪酸 ト リ グ リ セ リ ド 、 ス ク ヮラ ン等が挙げられる 乳 化 剤 :
乳化剤と しては、 レ シチン、 レシチ ン誘導体、 プロ ピレング リ コ ール脂肪酸エステル、 グリセ リ ン脂肪酸エステル、 ソルビタ ン脂肪 酸エステル、 ポ リ オキ シエチレ ンソル ビタ ン脂肪酸エステル、 ポ リ エチレ ングリ コール脂肪酸エステル、 ポ リ オキシエチ レン硬化ひま し油、 ポ リ オキシエチ レンアルキルエーテル、 ブル口 ニッ ク等が挙 げ られる。
防 腐 剤 :
防腐剤と しては、 メ チルパラベン、 ェチルパラペン 、 プロ ビルパ ラベン等のバラベン類、 ベンジルアルコール、 塩化べ ンザルコニゥ ム、 塩化べンゼ トニゥム、 ク ロ ロブ夕 ノール等が挙げ られる。
本発明の外用剤組成物において、 特に好ま しい使用形態は、 当該 組成物をパップ剤膏体 と して布ゃ不織布等の支持基体上に展延 して 得るパップ剤である。
バッブ剤膏体と して用いる場合には、 前記多価アルコールを本発 明の外用剤組成物の霣量に対し、 0 .0 1 〜 8 0重量%程度となる よ う に配合する こ とが好ま し く 、 0.1 〜 5 0重量%の範囲内で配 合する こ とが特に好ま しい。 多価アルコールの配合量が 0 .0 1重 量%よ り も低く なる と 、 保湿効果が低下 し、 8 0重量%よ り も高く なる と刺激が強 く なる。 剤型が液剤である場合も同程度の多価アル コールを配合する こ とが好ま しい。
また、 本発明の外用剤組成物をパップ剤膏体と して用いる場合、 前記親水性髙分子を本発明の外用剤組成物の重量に対 し、 0 .0 1 〜 5 0重量%程度となるよう に配合するこ とが好ま し く 、 0 .1〜 3 0重量%の範囲内で配合する こ とが特に好ま しい。 親水性高分 子の配合量が、 0 .0 1重量% よ り も低 く なる と、 半固形製剤とす る こ とが非常に困難にな り 、 5 0重量%よ り も高く な ると、 粘度が 髙く な り 、 吸収性が低 く なる。
かく して得られる本発明の外用剤組成物は、 後記するよう にジク 口 フエナクの水溶性塩を製剤中に安定に溶解 し、 しかもその絰皮吸 収性も優れているので、 外用の消炎 · 鎮痛剤や、 日焼け止め化粧品 等と して有利に使用できるものである 。
次に本発明の実施例および比較例を示して本発明を詳細に説明す るが、 本発明はこれに よ り何ら制限さ れるものではな い。 実 施 例 1
ローシ ョ ン剤
( 組 成 ) (重量% )
ジク ロ フェナクナ ト リ ウム 2 .0 g
ラ ウ リ ン酸ジエタ ノ ールァ ド 2 .0 ヒ ド ロ キシブ口 ビルセル口 ス 0 .5 ブル口ニッ ク F — 6 8 1 .0 プロ ピ レ ング リ コール 2 .0 イ ソステア リ ルアルコール 5 .0 ォキシベンゾン 0 .5 メ チルパラベン 0 .1 5 ブロ ビルノ ラベン 0 .0 5 M ^ 水 8 6 ,8
合 計 1 0 0 .0
( 製 法 )
糖製水にジク ロフェナクナ ト リ ウム及びラ ウ リ ン酸ジェ夕 ノ ール ア ミ ド を加え均一な溶解液を蒯製する 。 これに他の添加剤を加えて ホモ ミ キサーで乳化し、 一次乳化液と する。 更にこの一次乳化液を マン ト ンゴー リ ンホモ ジナイザーで 3 0 0 k gノ c m 2で 5回処理 し、 乳溷性ロー シ ョ ン剤を得た。 実 施 例 2
軟 膏 剤
( 組 成 ) (重量% )
ジク ロ フェナクナ ト リ ウム 2 .0 ラウ リ ン酸ジエタ ノ ールアミ ド 1 .0 ヤシ油脂肪酸ジエタ ノ ールア ミ ド 1 .0 ポ リ ソルベー ト 6 0 3 .0 セ夕 ノ ール 4 .0 ステア リルアルコール 5 .0 ォクチル ドデカノ ール 5 .0
中鎖脂肪酸 卜 リ グ リ セ リ ド 6 .0 ソルビ トール 1 0 .0 ブチル ヒ ドロ キシァ二ソール 0 .0 1 メ チルパラベ ン 0 .1 ブロ ビルノ、'ラベン 0 .1 JB 製 A 6 2 .7 9 合 計 1 0 0 .0
( 製 法 )
精製水にジク ロ フェ ナクナ ト リ ウム 、 ラ ウ リ ン酸ジエタ ノ ール、 ヤシ油脂肪酸ジェ夕 ノ ールア ミ ド を加えて溶か し、 更にポ リ ソルべ
— ト 6 0、 ソル ビ トール、 メ チルパラベンを加え約 7 5 'Cに加熱し て溶解し水相とする。 別に油相と してセタノ ール、 ステア リ ルァ ルコール、 ォクチル ドデカ ノ ール、 中鎖脂肪酸 ト リ グ リセ リ ド、 ブ チルヒ ド ロキシァニソ一ル、 プロ ビルパラベンを約 7 5。Cで加熱敏 解 してお く 。
上記水相と油相を真空乳化機を用いて ¾化 し、 朕気、 冷却 して均 —な乳 ¾性軟育剤を得た。 実 施 例 3
パ 、ソ ブ 剤
( 組 成 ) (重量% )
ジクロ フェナクナ ト リ ウム 2 .0 ポ リ アク リル酸ナ ト リ ウム 4 .0 カルメ ロースナ ト リ ウム 2 .0 ヒ ドロ キシブ口 ビルメ チルセル口一ス 2 .0 ヤシ油脂肪酸ジエタ ノ ールァ 2 .0
ォレイ ルアルコール 1 .0
1 , 3 —ブチ レ ング リ コール 1 0 .0
7 0 % ソルビ トール液 3 0 .0 アル ミ ニウム グ リ シネー ト 0 .2 酒 石 酸 0 .3
M _ ^ _ * 4 6 .5
計 0 0 .0
( 製 法 )
精製水にジク ロ フェナクナ ト リ ウム 、 ヤシ油脂肪酸ジエタ ノ ール ア ミ ド及びヒ ド ロキシブ口 ビルメ チルセルロ ース を加え均一な溶解 液とする。 これに残り の添加剤を加え携拌 し均一なゲルを得る。 こ れを不織布の上に均一な厚さ になるよ う に展延し、 パ ップ剤を得た
実 施 例 4
ローシ ョ ン剤
( 組 成 ) % )
ジク ロ フェナ クナ ト リ ウム 3 .0 ラ ウ リ ン酸ジエタ ノ ールァ 卜 * 2 .0 ヒ ド ロ キシブ口 ビルセル口 ス 0 .5 ブルロニヅ ク F— 6 8 1 .0 プロ ピ レ ング リ コール 2 .0 ラ ウ リ ルアルコール 5 .0 ォキシベンゾン 0 .5 メ チルノ、 'ラベン 0 .1 5 2
ブロ ピルパラベン 0 .0 5
8 5 .8 _ 合 計 1 0 0 .0
( 製 法 )
精製水にジク ロ フェ ナクナ ト リ ウム及びラ ウ リ ン酸ジェ夕 ノ ール ア ミ ド を加え均一な溶解液を黼製する。 これに他の添加剤を加えて ホモ ミ キサーで乳化し、 一次乳化液と する。 更に この一次乳化液を マン ト ンゴー リ ンホモ ジナイザーで 3 O O k gノ c m 2で 5回処理 し、 乳溷性ローシ ョ ン剤を得た。 実 施 例 5
軟 膏 剤
( 組 成 ) (重量% )
ジクロ フェナ クナ ト リ ウム 3 .0 0 ラ ウ リ ン酸ジエタ ノ ールア ミ ド 1 .0 0 ヤシ油脂肪酸ジエタ ノ ールア ミ ド 1 .0 0 ポ リ ソルベー ト 6 0 3 .0 0 セタ ノ ール 4 .0 0 ステア リ ルアルコール 5 .0 0 ォクチル ドデカノ ール 5 .0 0 ス クヮラ ン 6 .0 0 ソルビ トール 1 0 .0 0 ブチル ヒ ドロ キシァ二ソール 0 .0 1 メ チルパラベン 0 .1 0 ブロ ビルパラベン 0 .1 0 3
6 1 , 7 9 合 計 1 0 0 .0
( 製 法 )
精製水にジク ロフェナクナ ト リ ウム 、 ラ ウ リ ン酸ジエタ ノ ール、 ヤシ油脂肪酸ジエタ ノ ールア ミ ド を加えて溶か し、 更にポ リ ソルべ ー ト 6 0、 ソル ビ トール、 メ チルパラベンを加え約 7 5。Cに加熱 し て溶解 し水相とする。 別に油相と してセ夕 ノ ール、 ステア リ ルァ ルコール、 ォクチル ドデカ ノ ール、 中鎖脂肪酸 卜 リ グ リセ リ ド 、 ブ チルヒ ド ロキシァニソ ール、 ブロ ビルパラベンを約 7 5。Cで加熱 ¾ 解 してお く 。
上記水相と油相を真空乳化機を用いて乳化 し、 脱気、 冷却 して均 —な乳潘性軟膏剤を得た。 実 施 例 6
軟 膏 剤
( 組 成 ) (重量% )
ジク ロ フェナクナ ト リ ウム 3 .0 0 ヤシ油脂肪酸ジエタ ノ ールァ 4 .0 0 グ リ セ リ ン 5 .0 0 イ ソプロ ビルアルコール 3 0 .0 0 ヒ ドロ キシェチルセルロース 2 .0 0 メ チルセルロ ース 2 .0 0 才レイ ルアルコール 1 .0 0 ォキシベンゾン 0 .5 0 メ チルパラベン 0 .1 5 プロ ビルパラベン 0 .5 0 4
5 1 .8 5 合 計 1 0 0 .0 0
( 製 法 )
精製水にヤシ油脂肪酸ジエタ ノ ールア ミ ドおよびジ クロフ ェナク ナ ト リ ウムを加え、 均一な溶解液を調製する。 これにイ ソプロ ビル アルコール、 グ リセ リ ン、 ォキ シベンゾン、 メ チルノ1?ラベン、 ブロ ビルパラベンを加えて ¾拌 し、 更にヒ ドロキシェチルセルロースお よびメ チルセルロース を加え十分撹拌 し、 均一なゲル軟膏を得た。
実 施 例 7
パ ヅ ブ 剤
( 組 成 ) % )
ジク ロ フェナ クナ ト リ ウム 1 .0 0 ポ リ アク リル酸ナ ト リ ウム 4 .0 0 カルメ ロース ナ ト リ ウム 2 .0 0 ヒ ドロ キシブ口 ビルメ チルセル口一ス 2 .0 0 ラウ リ ン酸ジエタ ノ ールアミ ド 2 .0 0 ラウ リ ルアルコール 1 .0 0 プロ ピ レ ング リ コール 1 0 .0 0
7 0 % ソルビ トール液 3 0 .0 0 水酸化アルミ ニウム 0 .2 0 酒 石 酸 0 .3 0
_ _ _ 4 7 .5
合 計 0 0 .0 0 ( 製 法 )
精製水にジク ロフエナクナ 卜 リ ゥム、 ラ ウ リ ン酸ジエタ ノ ールァ ミ ドを加え均一な溶解液とする。 これに 7 0 %ソルビ トール液およ びラウ リ ルアルコールを加え均一な溶液となるよ う に搜拌する。 更 に残り の添加剤をブロ ビレング リ コール中に分散させ、 先に餳製 し た溶液に加え攬拌 し、 均一なゲルを得る。 こ れを不織布の上に均一 な厚さ になるよ う に展延し、 パップ剤を得た。 実 施 例 8
パ ッ ブ 剤
( 組 成 ) (重量% )
ジク ロ フ ェナ クナ ト リ ウム 2 .0 軽質無水ケィ 酸 2 .0 ポ リ アク リル酸ナ ト リ ウム 4 .0 カルメ ロース ナ ト リ ウム 2 .0 ヒ ド ロ キシブ口 ビルメ チルセル口一ス 2 .0 ヤシ油脂肪酸ジエタ ノ ールア ミ ド 2 .0 ォ レイ ルアルコール 1 .0
1 ,3—ブチ レ ングリ コール 1 0 .0
7 0 % ソルビ トール液 3 0 .0 アル ミ ニウム グリ シネー ト 0 .2 酒 石 酸 0 .3
_Jtt _ SS _ 2k 44 .5
合 計 0 0 .0
( 製 法 )
精製水にジク ロ フェナクナ ト リ ウム 、 ヤシ油脂肪酸ジェタ ノ一ル ア ミ ド及びヒ ド ロキシブ口 ピルメ チルセルロ ースを加え均一な溶解 液とする。 これに残り の添加剤を加え搜拌し均一なゲルを得る。 こ れを不織布の上に均一な厚さ になるよ う に展延 し、 バ ッブ剤を得た
比 較 例 1
ロ ーシ ョ ン剤
ラ ウ リ ン酸ジエタ ノ ールア ミ ド を配合 しな いこ と以外は、 実施例
1 と同様に して ローシ ョ ン剤を調製した。 比 較 例 2
軟 育 剤
ラ ウ リ ン酸ジエタ ノ ールア ミ ド及びヤシ油脂肪酸ジエタ ノ ールァ ミ ドを配合 しな いこ と以外は、 実施例 2 と同様に して軟膏剤を調製 した。 比 較 例 3
パ ッ ブ 剤
ヤシ油脂肪酸ジエタ ノールア ミ ドを配合 しないこ と以外は、 実施 例 3 と同様に してパップ剤を調製 した。 実 験 例 1
組成物の安定性評価試験 :
前記実施例お よび比較例で得た組成物を 4 °Cで 3 力 月間冷蔵保存 し、 結晶の析出状況か らその安定性を評価 した。 その結果を表 1 に 示す。 表 1
Figure imgf000019_0001
評価基準 :
評 価 内 容
◎ 結晶の析出は全く 認め られなかっ た。 〇 わずかに結晶の析出が認め られる 。
Δ かな り結晶の析出が認め られる。
X 著 しい結晶の析出が認め られた。
の結果から 本発明の外用剤組成物は基剤中にジ ク ロフ ェナク ナ ト リ ゥムが溶解 し、 製剤の安定性も良好である こ と が明らかとな つた。 実 験 例 2
組成物の経皮吸収性試驗 :
実施例 3及び比較例 3で得た組成物の経皮透過性及び吸収性につ いて実験を行った。
( 1 ) 経皮透過性試験
透通膜と してラ ヅ 卜 の背部皮膚を摘出 して使用 し、 フラ ンツ型の 拡張セル (透過面の直径 1 5 m m ) を用いて 、 経皮透通性を試験 し た。 透過性は、 レセブ夕一側のジク ロ フェナクナ ト リ ウムの累稗透 過量によ り判定 した。 サンプルは、 実施例 3及び比較例 3で調製 し たゲルを不維布に展延せずにゲルのま ま約 2 gを使用 した。 絰時的なジク ロ フェ ナクナ ト リ ウムの累積透通量 ( gZ c m 2) を表 2 に示す。
2
Figure imgf000020_0001
( 2 ) ラ ッ ト の経皮吸収試驗
6通齡のゥイ ス夕一系雄性ラ ッ トの背部を実験前日 にバ リ カンで 剃毛する。 このラ ッ ト の背部皮膚 5 c m x 4 c mの範囲に比較例 3 の処方で翻製されたパ ップ剤をそれぞれ約 3 g投与し、 不織布の上 をテ一ビングテープで固定した。 それぞれのラ ヅ トか ら経時的に採 血し、 血中のジク ロフ ェナクナ ト リ ウムの濃度を H P L Cで測定 し た。
経時的なジク ロフェナクナ ト リ ウムの血中濃度 ( Zi gZin l ) 推 移を表 3 に示す。
表 3
血 中 Ά 度 (/ig/m l )
2時間 4時間 8時間 12時間 実施例 3の 2.27 4.29 5.60 6.46
組 成 物
比較例 3の 0.10 0.43 0.47 0.39
組 成 物 902
1 9
この結果よ り 、 本発明の外用剤組成物は絰皮透過性及び経皮吸収 性の高い組成物である こ とが証明された。 産業上の利用可能性
本発明の外用剤組成物によれば、 ジク ロ フェナク水溶性塩の吸収 性に優れ、 製剤中にお いて溶解性が高 く 、 かつ安定な ジク ロ フェナ ク外用剤組成物を得る こ とができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ジ ク ロフ エナクの水溶性塩、 水並びに脂肪酸ジアルキロ ール ア ミ ド及び 又はそのポ リ オキシエチ レン付加物を含有する こ と を 特徴とする外用剤組成物。
2 . 脂肪酸ジアルキロールア ミ ドの脂肪酸部分がヤシ油脂肪酸、 パーム核油脂肪酸、 ステア リ ン酸、 ラ ウ リ ン酸、 ォレ イ ン酸、 リ ノ ール酸若 し く はイ ソス テア リ ン酸であ り 、 アルキロールア ミ ド部分 が、 ジエタ ノ ールァ ミ ン又はジイ ソブロパノ ールァ ミ ンであ る請求 項第 1 項記載の外用剤組成物。
3 . 更に親水性高分子および多価アルコールの少な く とも 1 種以 上を含有する請求項第 1項又は第 2項記載の外用剤組成物。
4 . 液剤、 ク リ ーム剤ま たは軟膏剤である請求項第 1 項ない し第 3項のいずれかの項に記載の外用剤組成物。
5 . 請求項第 1 項ない し第 3項のいずれかの項に記載の外用剤組 成物を支持基体上に展延せしめてなるパップ剤。
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