WO1996006846A1 - Nuevos derivados de arilpiperazinas - Google Patents
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- the present invention concerns new compounds of general formula JL where X is - (CH 2 ) 3 - or - (CH 2 ) 4 -; m is equal to 0 or 1; n is equal to 1, 2, 3 or 4; Ar is 1-naphthyl, 7-benzofuranyl, 2,3-dihydro-l, 4-benzodioxan-5-yl, 3,4-dihydro-2i-l, 5-benzodioxepin-6-yl, phenyl or alkyl substituted phenyl , halogen, trifluoromethyl, nitro, cyano, alkoxy, amino, alkylcarbamoyl, alkylsulfonamido or alkoxycarbonyl.
- 5-HT 1A receptor agonists play in controlling anxiety and depression (M. Hamon, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 36; P. Blier and C. Montigny, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). So far, the only 5-HT agonist, A marketed is buspirone. However, this drug lacks specificity on said receptor, since it is capable of binding to other types of receptors (dopaminergic, ⁇ -yo adrenergic, ⁇ -aminobutyric acid (GABA) -benzodiazepines and muscarinic).
- GABA ⁇ -aminobutyric acid
- the present invention relates to new arylpiperazine derivatives, which have shown a high affinity for the 5-HT, A receptor.
- the new arylpiperazine derivatives are represented by the general formula I:
- X is - (CH 2 ) 3 - or - (CH 2 ) 4 -; m is equal to 0 or 1; n is equal to 1, 2, 3 or 4
- R 1 , R 2 and R 3 is hydrogen, alkyl, halogen tri-fluoromethyl, nitro, cyano, alkoxy, amino, alkylcarbamoyl, alkylsulfonamido or alkoxycarbonyl
- Non-commercial 1-arylpiperazines have been obtained according to the methods described in the literature: J. A. Chem. Soc, 76, 1853 (1954); J. Med. Chem., 32, 1052 (1989); JP61, 152,655; J. Med. Chem., 31, 1934 (1988).
- the starting products of formula m are obtained by treating the L-proline or ethyl pipecolinate with 2-chloroethyl isocyanate.
- affinities of some of the compounds of general structure I by the serotonergic 5-HT 1A receptor in rat cerebral cortex membranes were determined by radioligand techniques using 3 H-8-OH-DPAT [8-hydroxy-2- (di -n-propylamino) tetralin] with selective ligand.
- mice Male albino rats (Rattus norvegicus albimts), Sprague-Dawley breed, weighing approximately 200 g, are sacrificed by decapitation. Brains are quickly removed and frozen in liquid nitrogen. The tissue is stored at -40 ° C until it is used.
- the cerebral cortex is homogenized in 10 volumes of 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7, at 25 ° C and centrifuged at 28000 x g for 15 min, at 4 ° C. The supernatant is neglected and sediment is washed twice by resuspension and centrifugation under the conditions described.
- the resuspended sediment is incubated at 37 ° C for 10 min.
- the membranes are centrifuged again and the pellet is resuspended in 10 volumes of Tris-HCl buffer with 5 mM MgSO 4 and 0.5 mM NajEDTA (pH 7.4 at 25 ° C).
- Fractions of 100 ⁇ l of the final suspension of the membranes (5 mg / ml protein) are incubated for 10 min at 37 ° C with 3 H 8-OH-DPAT 0.6 nM in the presence or absence of the compound under study in an end volume of 1.1 ml of 50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4.
- Non-specific binding is determined with 10 ⁇ M serotonin.
- the bound radioactive ligands are separated from the free ones by vacuum filtration on Whatman GF / B filter washed twice with 4 ml of 50 M Tris-HCl buffer, pH 7.4 at 4 ° C. After sec the filters for one hour at 60 ° C, 4 ml of scintillation liquid (Aquasol) are added and the radioactivity bound to the membranes is measured by liquid scintillation spectrometry.
- Whatman GF / B filter washed twice with 4 ml of 50 M Tris-HCl buffer, pH 7.4 at 4 ° C. After sec the filters for one hour at 60 ° C, 4 ml of scintillation liquid (Aquasol) are added and the radioactivity bound to the membranes is measured by liquid scintillation spectrometry.
- Aquasol scintillation liquid
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Abstract
La presente invención trata de nuevos compuestos de fórmula general (I), donde X es -(CH2)3-O-(CH2)4-; m es igual a 0 ó 1; n es igual a 1, 2, 3 ó 4; Ar es 1-naftilo, 7-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxan-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-6-ilo, fenilo o fenilo sustituido por alquilo, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alcoxi, amino, alquilcarbamoilo, alquilsulfonamido o alcoxicarbonilo. Se describen los diferentes métodos alternativos de preparación de dichos compuestos, los cuales presentan afinidad por el receptor serotoninérgico 5-HT1A, lo que indica su utilidad desde el punto de vista terapéutico en el tratamiento de trastornos en el SNC, tales como la ansiedad y depresión.
Description
NUEVOS DERIVADOS DE ARILPIPERAZINAS
La presente invención trata de nuevos compuestos de fórmula general JL donde X es -(CH2)3- o -(CH2)4-; m es igual a 0 ó 1; n es igual a 1, 2, 3 ó 4; Ar es 1-naftilo, 7-benzofuranilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxan-5-ilo, 3,4-dihidro-2i -l,5-benzodioxepin-6-ilo, fenilo o fenilo sustituido por alquilo, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alcoxi, amino, alquilcarbamoilo, alquilsulfonamido o alcoxicarbonilo.
Se describen los diferentes métodos alternativos de preparación de dichos compuestos, los cuales presentan afinidad por el receptor serotoninérgico 5-HT1A, lo que indica su utilidad desde el punto de vista terapéutico en el tratamiento de trastornos en el SNC, tales como la ansiedad y depresión.
ANTECEDENTES
Existen antecedentes sobre el importante papel que los agonistas del receptor 5-HT1A juegan en el control de la ansiedad y de la depresión (M. Hamon, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 36; P. Blier y C. Montigny, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). Hasta el momento, el único agonista 5-HT, A comercializado es la buspirona. Sin embargo, este fármaco carece de especificidad sobre dicho receptor, ya que es capaz de unirse a otro tipo de receptores (dopaminérgicos, adrenérgicos α, y o j, del ácido γ-aminobutírico (GABA)-benzodiazepinas y muscarinicos). Por otra parte, sus propiedades farmacocinéticas no son óptimas y su duración de acción es corta (D. P. Taylor y S. L. Moon, Neuropeptides 1991, 19, 15; A. D. Levy y L. D. Van der Ker, Life Sci. 1992, 51, 83; K. V. Kastenhoz y M. L. Crismon, Clin. Pharm. 1984, 3, 600). Por consiguiente, la búsqueda de agentes más selectivos, con mejores propiedades farmacocinéticas y que estén exentos de los efectos colaterales de las benzodiazepinas, constituye un importante objetivo en el tratamiento de la ansiedad y de la depresión.
DESCRIPCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos derivados de arilpiperazinas, los cuales han mostrado una elevada afinidad por el receptor 5-HT,A. Los nuevos derivados de arilpiperazinas se representan mediante la fórmula general I:
, 1-naftilo, 7-benzofuranilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxan-5-ilo, 2,4-
Los compuestos de estructura general I se han obtenido siguiendo las rutas sintética representadas en el Esquema.
Método A
Método C
IV
Método D
Las 1 -arilpiperazinas no comerciales se han obtenido según los métodos que se describen en la literatura: J. A . Chem. Soc, 76, 1853 (1954); J. Med. Chem., 32, 1052 (1989); patente JP61, 152,655; J. Med. Chem., 31, 1934 (1988). Por reacción de Mannich de π con formaldehído y 1 -arilpiperazinas (Método A), se han obtenido los compuestos de estructura general I (1) (n= 1).
Por tratamiento de la L-prolina o del pipecolinato de etilo con isocianato de 2-cloroetilo se obtienen los productos de partida de fórmula m. La reacción de sustitución de m con 1- arilpiperazinas en proporción molar 1 : 1, utilizando acetonitrilo como disolvente en presencia de carbonato sódico conduce a los compuestos de estructura general I (2) (n= 2) (Método B).
Los compuestos de fórmula I (3) (n= 3) (Método C) se sintetizaron por reacción de II con las 4-(3-cloropropil)-l -arilpiperazinas (IV), las cuales se obtienen a partir de l-bromo-3- cloropropano y de la 1-arilpiperazina correspondiente de acuerdo con el método descrito por J. Bourdais, Bull. Soc. Chim. Fr., 3246 (1968). Por tratamiento de π con l-bromo-4-clorobutano en presencia de hidruro sódico en atmósfera de nitrógeno y posterior tratamiento del derivado halogenado V con la 1-arilpiperazina correspondiente se han sintetizado los compuestos de fórmula I (4) (n= 4) (Método D).
MODO DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
EJEMPLO 1 Método A
2-(4-Fenil-l-piperazinilmetil)-l,3-dioxoperhidroimidazo[l,5- ]piridina, la
A una suspensión de l,3-dioxoperhidroimidazo[l,5-íi]piridina (1,5 g) y 1 mi de formaldehído al 35% en 20 mi de etanol, se le adicionan 1,57 g de 1-fenilpiperazina. La suspensión resultante se calienta en baño de agua durante 1 hora. Una vez enfriada la mezcla de reacción se precipita con 30 mi de agua, obteniéndose 3,1 g de la que se aisla en forma de diclorhidrato. P.f. 178-180 °C.
De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos: 2-[4-(o-Metoxifenil)- 1 -piperazinilmetil]- l,3-dioxoperhidroimidazo[ 1 ,5-α]piridina.2HCl.H2O. P.f. 160-162 °C, Ib
2-[4-(OT-Clorofeml)-l-piperazinilmetil]-l,3-dioxoperhidroimidazo[l,5-α]piridina.2HC1.3H2O. P.f. 176-178 °C, ic
2-[4-(/w-Trifluorometilfenil)- 1 -pipeπizbiilmetil]- 1 ,3 -dioxoperhidroimidazo [ 1 , 5- ]piridina.2HC1. P.f. 165-167 °C, id 2-[4-(p-Fluorofenil)- 1 -piperazinilmetil]- 1 , 3 -dioxoperhidroimidazo[ 1 , 5-α]piridina.2HCl.H2O. P.f. 170-172 °C, le
2-[4-(p-Nitrofenil)- 1 -piperazinilmetil]- 1 , 3-dioxoperhidroimidazo[ 1 , 5-α]piridina.2HC1.1 /2H2O . P.f. 176-178 °C, lf 2^4-Feιτü-l-ρiρeraziιιJJmetü l,3-dioxoperhidropirrolo[l,2-c]imidazol.2HC1.3/2H2O. P.f. 178-18 °c, ig
2-[4-(o-Metoxiferύl)-l-piperazirülmetil]-l,3-dioxopertódropirrolo[l,2-c]imidazol.2HCl. P.f. 168-
170 °C, Uι
2-[4-(/í7-Clorofeny)-l-piperazιralmetU]-l,3-dioxoperhidropirrolo[l,2-c]imidazol.2HCl.l/2H2O P.f.
146-148 °C, ü 2-[4-(m-Trifluorometitfeml)-l-piperaziiιi^
P.f. 158-159 °C, Ü
2-[4-(p-Fluorofenil)- 1 -piperazinilmetil]- 1 ,3-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2-c]imidazol.2HCl.H2O. P.f.
180-182 °C, lk
2-[4-(p-Nitrofenil)- 1 -piperazinilmetil]- 1 ,3-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2-c]imidazol.HCl.H2O. P.f. 150- 152 °C, H
2-[4-( 1 -Naftil)- 1 -piperazinilmetil]- 1 ,4-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2- ]pirazina.HC1.3/2H2O. P.f. 256
259 °C, lm
EJEMPLO 2 Método B
2-(2-Cloroetil)-l,3-dioxoperhidropirrolo[l,2-c]imidazol, Ifla
A una suspensión de 5 g de L-prolina en 50 mi de acetona anhidra, se le agregan 4 mi d isocianato de 2-cloroetilo y se calienta a reflujo durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. El sólid resultante se filtra y se cristaliza en dioxano/cloroformo, obteniéndose 8,1 g del ácido l-(2 cloroetilcarbamoil)-2-pirrolidinacarboxílico. P.f. 154-156 °C. A 5 g de dicho ácido se le adiciona 30 mi de ácido clorhídrico al 25 % y la solución resultante se calienta a reflujo durante 35 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite que se disuelve en aceton anhidra y se seca sobre MgSO4 , aislándose 4,3 g de IHa. P e. 80-82 °C (0,01 mm Hg).
2-(2-Cloroetil)- 1 ,3 -dioxoperhidroimidazo [ 1 ,5-α]piridina, UJ
A una suspensión de 4 g de pipecolinato de etilo en 25 mi de acetona anhidra, se le agregan gota a gota 2,2 mi de isocianato de 2-cloroetilo y se calienta ligeramente durante 2 horas en atmósfera de nitrógeno. El disolvente se elimina a presión reducida, obteniéndose 6,3 g de 2-(2- cloroetilcarbamoil)pipecolinato de etilo. P.e. 150-152 °C (0,7 mm Hg). A 6 g de dicho ester se le adiciona una solución de hidróxido potásico en etanol al 10 % hasta pH básico. La solución resultante se calienta a reflujo en 25 mi de etanol durante 45 minutos. El disolvente se elimina a presión reducida, obteniéndose un aceite que se disuelve en éter etílico y se seca sobre MgSO4> aislándose 5,2 g de mb. P.e. 125 °C (0,4 mm Hg).
2-[2-(4-Fenil- 1 -piperazinil)etil]- 1 ,3-dioxoperhidroimidazo[ 1 ,5-úr]piridina, 2a
A una suspensión de 3,25 g de Dlb y 2,93 g de carbonato sódico en 50 mi de acetonitrilo, se le adicionan 2,27 g de 1-fenilpiperazina. La suspensión resultante se calienta a reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción se filtra en caliente y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite que se cromatografia en columna de gel de sílice (acetato de etilo-etanol
9: 1), aislándose 2,52 g de un aceite que se transforma en el diclorhidrato; el sólido así aislado se cristaliza en cloroformo/acetato de etilo. P.f. 193-195 °C. De forma análoga se prepararon los compuestos:
2-[2-[4-(o-Metoxi enU)-l-piperaziM]etil]-l,3-dioxoperhidroimidazo[l,5-α]piridina.2HCl.H2O. P.f. 178-180 °C, 2b
2-[2-[4-(w-Clorofeml)-l-piperaziιτil]etil]-l,3-dioxoperhidroimidazo[l,5-α]piridina.HCl. P.f. 224-
226 °C, 2Í
2-[2-[4-(/M-Trifluorometilfenil)- 1 -piperazinil]etil]- 1 ,3-dioxoperhidroimidazo[ 1 , 5-α]piridina.HCl . P.f.
208-210 °C, 2JÍ 2-[2-[4-(p-Fluorofeml)-l-piperazinil]etil]-l,3-dioxoperhidro¡riτidazo[l,5-fl]piridina.HCl. P.f. 222-
224 °C, 2fi
2-[2-[4-(^ ιtroferal l-piperazinü]etU]-l,3-dioxoperhidroimidazo[l,5-α]piridin^ 252-254
°C, 2f
2-[2-(4-Ferιil-l-piperazinil)et¡l]-l,3-dioxoperhidropirrolo[l,2-c]imidazol. P.f. 116-118 °C, 2fi 2-[2-[4-(o-Metoxi erιil l-piperaziM]etil]-l,3-dioxoperhidropirrolo[l,2-c]imidazol.2HCl. P.f. 186-
188 °C, 21l 2-[2-[4-(m-Clorofer l)-l-piperazirύl]etil]-l,3-dioxoperlιidropiπ-olo[l,2-c]imidazol.2HCl. P.f. 174-
176 °C, 2j
2-[2-[4-(w-Trifluorometilfenil)-l -piperazinil]etil]- 1 ,3-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2-c]imidazol.2HCl. P.f. 206-208 °C, 2j
2-[2-[4-( -Fluorofenil)- 1 -piperazinil]etil]- 1 ,3-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2-c]imidazol.2HCl. P.f. 196- 198 °C, 2Jí
2-[2-[4-(p-Nitrofenil)- 1 -piperazinil]etil]- 1 ,3-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2-c]imidazol.2HCl. P.f. 130- 132 °C, 2J
EJEMPLO 3 Método C
2-[3-(4-Fenil- 1 -piperazinil)propil]- 1 ,4-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2-α]pirazina, 21
A una suspensión de 3 g de 1-fenilpiperazina y 3,07 g de carbonato potásico anhidro en 1 mi de DMF anhidra, se le adicionan, en atmósfera inerte, 2,2 mi de l-bromo-3-cloropropano. L suspensión resultante se deja a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción s filtra y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose un aceite que se cromatografia e columna de gel de sílice (acetato de etilo-hexano 1 : 1), aislándose 3,48 g de IV (aceite).
A una solución de 2 g de l,4-dioxoperhidropirrolo[l,2-¿ι]piraz_na en 14,2 mi de DM anhidra, en atmósfera inerte, se le adicionan, en pequeñas porciones, 0,52 g de hidruro sódico 60% en aceite mineral. La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 1 hora. A esta solución s le añaden, gota a gota, 3,48 g de TV en 14,2 mi de DMF anhidra, y la mezcla se calienta a 110 ° durante 2 horas. Una vez enfriada la mezcla, se elimina el disolvente a presión reducida, el residu se añade sobre agua y se extrae con CH2C12. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, el disolvent se elimina a presión reducida y el aceite resultante se cromatografía en columna de gel de sílic (cloruro de metileno-metanol 9,5:0,5), obteniéndose 4,02 g de 3t que se aisla en forma d clorhidrato. P.f. 244-246 °C. De forma análoga se prepararon los siguientes compuestos:
2-[3-(4-Fenil- 1 -piperazύιil)propil]- 1 ,3-dioxoperhidroimidazo[ 1 ,5-α]piridina.2HCl.H2O. P .f. 213 -21
°C, 2a
2-[3-[4-(r MetoxtfenU)-l-piperazinü]propil]-^
P.f. 208-210 °C, 2b 2-[3-[4-(j7i-Clorofenil)-l-piperazinil]propil]-l,3-dioxoperhidroimidazo[l,5-α]piridina.2HCl. P.
173-175 °C, 3_£
2-[3-[4-(/w-Trifluorometilfenil)- 1 -piperazinil]propil]- 1 ,3-dioxoperhidroimidazo[ 1 ,5 α]piridina.2HC1.4H2O. P.f. 206-208 °C, 3_d_
2-[3-[4-(p-Fluorofenil)-l-piperaziml]propil]-l,3-dioxoperhidroimidazo[l,5-t7]piridina.2HCl. P. 205-207 °C, 3_£
2-[3-[4-(p- ιtrofeíτU)-l-pipera2ÍnU]propü]-l,3-dioxoperhidroimidazo[l,5-α]piridina.2H^ P.f. 118
120 °C, 31
2-[3-[4-(f Tolil l-piperaz U]propU]-l,3-dioxoperi idroirrudazo[l,5-α]piridina.2HCl. P.f. 180-18
°C, 2g 2-[3-[4-(o-Propoxicarbonilfenil)-l-piperazinil]propil]-l ,3-dioxoperhidroimidazo[ l,5 ]piridina.HCl.H2O. P.f. 185-186 °C, 3_h
2-[3-[4-( -Etilsulfonamidofenil)- l -piperazinil]propil]-l,3-dioxoperhidroimidazo[l,5 α]piridina.2HC1.2H2O. P.f. 164-166 °C, 3j
2-[3-(4-Ferül-l-piperazirιil)propU]-l,3-dioxoper¡nidropirrolo[l,2-c]imidazol.2HCl. P.f. 210-212 °C,
2i
2-[3-[4-(o-Metoxifenil)- l-piperazinil]propil]- 1 ,3-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2-c]imidazol.2HCl.H2O.
P.f. 212-214 °C, 3Js 2-[3-[4-(w-Clorofenil)-l-piperazinil]propil]-l,3-dioxoperι idropirrolo[l,2-c]imidazol.2HCl. P.f.
164-166 °C, 3J
2-[3-[4-(OT-Trifluorometilfenil)- 1 -piperazinil]propil]- 1 , 3 -dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2-c]imidazol.2HC1.
2-[3-[4-(p-Fluorofenil)-l-piperazM]propil]-l,3-dioxoperhidropirrolo[l,2-c]imidazol.HCl. P.f. 230- 232 °C, 2n
2-[3-[4-(^Nitrofer l)-l-piperazinil]propil]-l,3-dioxoperhidropirrolo[l,2-c]irnidazol.HCl. P.f. 244-
246 °C, 2ffi
2-[3-[4-(o-Propilcarbamoilfenil)-l -piperazinil]propil]- l ,3-dioxoperhidropirrolo[ l ,2 - c]imidazol.2HCl. P.f. 181-183 °C, 3jι 2-[3-[4-(/w-Bromofenil)-l -piperazinil]propil]-l ,3-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2-c]imidazol.2HCl. P.f.
205-207 °C, 2
2-[3 -[4-(/«-Amhofeml)- 1 -piperaaml] propia
P.f. 151-153 °C, 3 :
2-[3-[4-(o-Butoxiferύl)-l-piperazinil]propil]-l,3-dioxoperhidropirrolo[l,2-c]imidazol.2HCl. P.f. 187-190 0C, 3_s
2-[3-[4-(o-Cianofenil)- 1 -piperazinil]propil]- 1 ,4-dioxoperhidropirrolo [ 1 , 2-£.]pirazina.2HC1. P . f. 214-
2-[3-[4-(o-Tolil)-l-piperazinil]propil]-l,4-dioxoperhidropirrolo[l,2-α]pirazina.2HCl. P.f. 259-261
°C, 2ϊ 2-[3-[4-(o-Propoxicarbonilfenil)- 1 -piperazinil]propil]- 1 ,4-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2 - α]pirazina.HCl.H2O. P.f. 69-70 °C, 2ff
2-[3-[4-(o-Metoxifenil)-l -piperazinil]propil]- 1 ,4-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2-α]pirazina.2HCl.H2O.
P.f. 142-144 °C, 3_χ
2-[3-[4-(o-Butoχjferúl)-l-piperazύrιy]propü]-l,4-dioxoperhidropirido[l,2-α]pirazina.2HCl.H2O. P.f. 187-188 °C, 3_y.
2-[3-[4-(/w-Trifluorometilfenil)-l -piperazinil]propil]-l ,4-dioxoperhidropirido[ l ,2 - α]pirazina.2HCl.H2O. P.f. 276-278 °C, 2z
EJEMPLO 4 Método D
2-[4-[4-(o-Metoxifenil)- 1 -piperazinil]butil]- 1 ,4-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2-α]pirazina, 41
A una solución de 1,5 g de l,4-dioxoperhidropirrolo[l,2-α]pirazina en 10,1 mi de D anhidra, en atmósfera inerte, se le adicionan, en pequeñas porciones, 0,39 g de hidruro sódico 60% en aceite mineral. La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 1 hora. A esta solución le añaden, gota a gota, 2,24 mi de l-bromo-4-cloropropano en 4 mi de DMF anhidra, y la mezc se calienta a 110 °C durante 1 ,5 horas. Una vez enfriada la mezcla, se elimina el disolvente a presi reducida, el residuo se añade sobre agua y se extrae con CH2C12. La fase orgánica se seca sob MgSO4 y el disolvente se elimina a presión reducida, obteniéndose 2 g de V como un aceite amaril pálido. Este aceite se disuelve junto con 2,37 g de l-(o-metoxifenil)piperazina en 16,5 mi acetonitrilo y a la mezcla resultante se le adicionan 1,71 mi de trietilamina y se calienta a reflu durante 18 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción, se elimina el disolvente a presi reducida, se añade agua y se extrae con CH2C12. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, disolvente se elimina a presión reducida y el aceite resultante se cromatografía en columna de g de sílice (cloruro de metileno-metanol 9,5:0,5), obteniéndose 1,44 g de 4t que se aisla en forma diclorhidrato. P.f. 204-206 °C. De forma análoga se obtuvieron los siguientes compuestos:
2-[4-(4-Ferιil-l-piperazinil)butil]-l,3-dioxoperhidroimidazo[l,5- ]piridina.2HCl.H2O. P.f. 198-2
°C, áa
2-[4-[4-(c^Metox¡fenU)-l-piperazinU]butU]-l,3-d¡oxop P
199-201 °C, áb 2-[4-[4-(m-Clorofenil)-l-piperazjjιU]butU]-l,3-dioxoperι idroinιidazo[l,5-σ]piridina.2HCl. P.f. 19
192 °C, 4£
2-[4-[4-(m-Trifluorometilfenil)- 1 -piperaziniljbutil]- 1 ,3-dioxoperhidroimidazo[ 1 ,5 α]piridina.2HCl. l/2H2O. P.f. 140-142 °C, ú
2-[4-[4-(p-Fluoroferύl)-l-piperazinil]butil]-l,3-dioxoperhidroimidazo[l,5- ]piridina.2HC1.2H2 P.f. 168-170 °C, 4*
2-[4-[4-(^>Tιtroferal)-l-piperazinil]butil]- 1 ,3-dioxoperhidroimidazo[ 1 ,5- ]piridina.2HCl. P.f. 20
202 °C, 41
2-[4-[4-(/w- Aminofenil)- 1 -piperazinil]butil]- 1 ,3 -dioxoperhidroimidazo[ 1 , 5-α]piridina.3 HC1. P.f. 16
169 °C, 4g 2-[4-[4-(f ButoxifenU l-piperazirιil]buty]-l,3-dioxoperhidroiιrιidazo[l,5-^ P.f. 21
216 °C, 4Jι
2-[4-[4-(o-PropUcarbamoi^enil)-l-piperazirιil]butil]-l,3-dioxoperhidroiιτιidazo[l,5- ]piridina.H
3/2H2O. P.f. 85-87 °C, 4j
2-[4-(4-Fenil-l-piperazirύl)butil]-l,3-dioxoperludropirrolo[l,2-c]irnidazol.2HCl. P.f. 210-212 ° ái
2-[4-[4-(r Metoxtfenil)-l-piperazinU]butU]-l,3-diox P.f. 17
180 °C, 4k
2-[4-[4-(/w-Clorofenü)-l-piperazM]butU]-l,3-dioxoperhidropirrolo[l,2-c]irnidazol.^ 19
194 °C, 41
2-[4-[4-(/w-Trifluorometüfenil)- 1 -piperaziniljbutil]- 1 ,3-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2-c]imidazol.2HCl.
2 - [4- [4-(/7-Fluorofenil)- 1 -piperazinil]butil] -1,3 -dioxoperhidropirrolo [ 1 , 2-c]imidazol .2HC 1.2H2O .
P.f. 194-196 °C, 4JI 2-[4-[4-(^ ιtrofer)il)-l-piperazina]butU]-l,3-dioxopertódropirrolo[l,2-c]irm P.f. 86-88
°C, áo.
2-[4-[4-(o-Cianofenil)- 1 -piperaziniljbutil]- 1 , 3 -dioxoperhidropirrolo [ 1 , 2-c]imidazol . HC1. P.f. 185-
186 °C, 4e
2-[4-[4-(/w-Etilsulfonamidofenil)-l -piperazinil]butil]-l ,3-dioxoperhidropirrolo[ l ,2 - c]imidazol.2HCl. l/2H2O. P.f. 187-190 °C, 4α
2-[4-[4-(f TolU)-l-pipera2dnU]b^^ P.f. 231-
233 °C, ∑
2-[4-[4-(o-Propoxicarbonilfenil)-l-piperazinil]butil]-l ,3-dioxoperhidropirrolo[ l ,2 - c]imidazol.2HC1.3/2H2O. P.f. 69-70 °C, 4s 2-[4-[4-(o-Butoxifenil)- 1 -piperazinil]butil]-l ,4-dioxoperhidropirrolo[ 1 ,2-α]pirazina.2HC1.2H2O.
P.f. 188-190 °C, 4JI
2-[4-[4-(í7j-Trifluorometilfenil)- l -piperazinil]but¡l]-l ,4-dioxoperhidropirrolo[l ,2 7]pirazina.HCl.H2O. P.f. 182-183 °C, 4y.
2-[4-[4-(c>-Cianoferal)-l-piperazύώ]butU]-l,4-dioxoperhidropirido[l,2-α]pirazina.HCl.H2O. P.f. 98- 100 °C, 4JΪ
2-[4-[4-(o-Propoxicarbonilfenil)- 1 -piperazinil]butil]- 1 ,4-dioxoperhidropirido[ 1 ,2 - α]pirazina.2HC1.2H2O. P.f. 77-78 °C, 4i 2-[4-[4-(f^Tolil)-l-piperazinil]butil]-l,4-d¡oxoperhidropirido[l,2-í7]pirazina.HCl. P.f. 266-267 °C, éx 2-[4-[4-(/w-Etilsulfonamidofenil)- 1 -piperazinil]butil]- 1 ,4-dioxoperhidropirido[ 1 , 2-α]pirazina.2HC1. P.f. 219-220 °C, 4z
EJEMPLO 5
INHIBICIÓN DE LA UNION ESPECIFICA DE Η-8-OH-DPAT AL RECEPTO
SEROTONINERGICO 5-HT1A EN CEREBRO DE RATA IN VITRO
Las afinidades de algunos de los compuestos de estructura general I por el recepto serotoninérgico 5-HT1A en membranas de corteza cerebral de rata se determinaron mediant técnicas de radioligandos utilizando 3H-8-OH-DPAT [8-hidroxi-2-(di-n-propilamino)tetralina] com ligando selectivo.
Procedimiento
Ratas albinas machos (Rattus norvegicus albimts), raza Sprague-Dawley, con un pes aproximado de 200 g, son sacrificadas por decapitación. Los cerebros se extirpan rápidamente y s congelan en nitrógeno líquido. El tejido se guarda a -40 °C hasta el momento de su utilización.
La corteza cerebral se homogeniza en 10 volúmenes de tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7, a 25 °C y se centrifuga a 28000 x g durante 15 min, a 4 °C. El sobrenadante se desprecia y sedimento se lava dos veces mediante resuspensión y centrifugación en las condiciones descrita
Después del tercer lavado el sedimento resuspendido se incuba a 37 °C durante 10 min. La membranas se centrifugan nuevamente y el sedimento se resuspende en 10 volúmenes de tampó Tris-HCl con MgSO4 5 mM y NajEDTA 0,5 mM (pH 7,4 a 25 °C). Fracciones de 100 μl de l suspensión final de las membranas (5 mg/ml de proteina) se incuban durante 10 min a 37°C con 3H 8-OH-DPAT 0,6 nM en presencia o ausencia del compuesto objeto de estudio en un volumen fin de 1,1 mi de tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4. La unión no específica se determina con serotonin 10 μM. Los ligandos radiactivos unidos se separan de los libres por filtración a vacio sobre filtro Whatman GF/B lavados dos veces con 4 mi de tampón Tris-HCl 50 M, pH 7,4 a 4 °C. Tras sec los filtros durante una hora a 60 °C se adicionan 4 mi de líquido de centelleo (Aquasol) y se mid la radiactividad unida a las membranas mediante espectrometría de centelleo líquido.
Para la determinación de la inhibición de la unión de radioligando se utilizan sei concentraciones diferentes del fármaco. Los valores de unión específica obtenidos se representa directamente en función del logaritmo de la concentración del inhibidor. El cálculo de la CI]0 se h realizado mediante regresión no lineal de la curva de desplazamiento, obtenida utilizando l ecuación %UE = 100(1 - C*)/(CI50 b + C*). La conversión de la CI50 a K, se ha llevado a cabo co la ecuación K, = CI^l + LVKD), donde L es la concentración de radioligando y KD su constante d disociación.
3H-8-OH-DPAT de New England Nuclear. Actividad específica aproximadamente 14 Ci/mmol.
Los resultados obtenidos se facilitan en la Tabla 1, junto con el valor de K, de la buspiron como referencia.
Tabla 1. Datos de Afinidad por el Receptor 5-HT1A.
Claims
REIVINDICACIONES
1- Compuestos de fórmula general I
en la que :
X es -(CH2)3- o -(CH2)4-; m es igual a 0 ó 1; n es igual a 1, 2, 3 ó 4
Ar es , 1-naftilo, 7-benzofuranilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxan-5-ilo, 3,4-
dihidro-2/ ,5-benzodioxepin-6-ilo; en donde R1, R2 y R3 es hidrógeno, alquilo, halógeno, trifluorometilo, nitro, ciano, alcoxi, amino, alquilcarbamoilo, alquilsulfonamido o alcoxicarbonilo. 2- Un compuesto según la reivindicación 1, donde X es -(CH^-, m es cero, n es 1 y Ar es un fenilo opcionalmente sustituido por metilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metoxi o amino. 3- Un compuesto según la reivindicación 1, donde X es -(CH2)4-, m es cero, n es 1 y Ar es un fenilo opcionalmente sustituido por metilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metoxi o amino.
4- Un compuesto según la reivindicación 1, donde X es -(CH2)3-, m es 1, n es 1 y Ar es 1- naftilo. 5- Un compuesto según la reivindicación 1, donde X es -(CH2)3-, m es cero, n es 2 y Ar es un fenilo opcionalmente sustituido por metilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metoxi o amino.
6- Un compuesto según la reivindicación 1 , donde X es -(CH2)4-, m es cero, n es 2 y Ar es un fenilo opcionalmente sustituido por metilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, ciano, metoxi o amino.
7- Un compuesto según la reivindicación 1, donde X es -(CH2)3-, m es 0 ó 1, n es 3 y Ar es un fenilo opcionalmente sustituido por metilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, metoxi, butoxi, amino, propilcarbamoilo, etilsulfonamido o propoxicarbonilo.
8- Un compuesto según la reivindicación 1, donde X es -(CH2)4-, m es 0 ó 1, n es 3 y Ar es un fenilo opcionalmente sustituido por metilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, metoxi, butoxi, amino, propilcarbamoilo, etilsulfonamido o propoxicarbonilo.
9- Un compuesto según la reivindicación 1, donde X es -(CH2)3-, m es 0 ó 1, n es 4 y Ar es 1-naftilo, 7-benzofuranilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxan-5-ilo, 3,4-dihidro-2/ -l,5-benzodioxepin-6- ilo o un fenilo opcionalmente sustituido por metilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, metoxi, butoxi, amino, propilcarbamoilo, etilsulfonamido o propoxicarbonilo.
9- Un compuesto según la reivindicación 1, donde X es -(CH2)4-, m es 0 ó 1, n es 4 y Ar es 1-naftilo, 7-benzofuranilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxan-5-ilo, 3,4-dihidro-2H-l,5-benzodioxepin-6- ilo o un fenilo opcionalmente sustituido por metilo, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, nitro, ciano, metoxi, butoxi, amino, propilcarbamoilo, etilsulfonamido o propoxicarbonilo.
10- Un procedimiento para la obtención de compuestos de fórmula general I en donde n es igual a 1, caracterizado por la reacción de II con formaldehído y 1 -arilpiperazinas.
11- Un procedimiento para la obtención de compuestos de fórmula general I en donde n es igual a 2, caracterizado por la reacción de la L-prolina o del pipecolinato de etilo con isocianato de 2-cloroetilo y posterior reacción de sustitución del intermedio DI con 1 -arilpiperazinas.
12- Un procedimiento para la obtención de compuestos de fórmula general I en donde n es igual a 3, caracterizado por la reacción de II con las correspondientes 4-(3-cloropropil)-l- arilpiperazinas. 13- Un procedimiento para la obtención de compuestos de fórmula general I en donde n es igual a 4, caracterizado por la reacción de II con l-bromo-4-clorobutano y posterior tratamiento del derivado halogenado con 1 -arilpiperazinas.
14- Compuestos de fórmula general I para su utilización como medicamentos.
15- Utilización de los compuestos de fórmula general I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos en el SNC, tales como la ansiedad y depresión.
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