WO1996006837A1

WO1996006837A1 - Isoxazoles

Info

Publication number: WO1996006837A1
Application number: PCT/JP1995/001714
Authority: WO
Inventors: Koichi Kojima; Yuichi Aizawa; Isao Kaneko; Junichi Sakai; Masao Kozuka; Kazuo Koyama; Naozumi Samata; Kenji Yoshimi
Original assignee: Sankyo Company, Limited
Priority date: 1994-08-30
Filing date: 1995-08-29
Publication date: 1996-03-07
Also published as: NZ291508A; NO970892L; NO308741B1; CN1162957A; EP0779281B1; HUT77225A; EP0779281A4; NO970892D0; MX9701630A; PT779281E; KR970705549A; DE69532039T2; AU3266095A; HK1018878A1; DK0779281T3; EP0779281A1; RU2140414C1; ATE253057T1; AU688102B2; ES2208690T3

Description

明細書イソキサゾール類 [技術分野]

本発明は、優れた B型モノアミンォキシダ一ゼ阻害作用及び A型モノアミンォキシダ一ゼ阻害作用（特に B型モノアミンォキシダーゼ阻害作用が優れている）を有し、パーキンソン病、うつ病、アルツハイマー病等の神経疾患（特にパ一キンソン病）の治療作用又は予防作用を有するィソキサゾール誘導体及びィソキサゾール誘導体を有効成分とするモノアミンォキシダーゼ阻害剤に関する。

[背景技術]

パーキンソン病は黒質線条体路のドパミン作動性神経の変性の結果、無動、筋硬直及び振戦をきたす慢性進行性疾患である。パーキンソン病の原因は、基底核の変性性、血管性、炎症性変化により、脳内、特に尾状核と被殺に於て神経伝達物質ドパミンの含量が低下することに起因することが知られている。治療薬としては滅少した脳内、特に線条体のドパミンを補う目的でレポドパの投与が最も効果的で広く応用されている。しかし、レポドパの単独療法では副作用が大きいのが問題となっている。近年、ドパミンの分解酵素である B型モノアミンォキシダ —ゼを阻害し、ドパミンの分解を抑制してパーキンソン病を治療する試みが活発になされており、 B型モノアミンォキシダ一ゼ阻害剤としてのデプレニルが、臨床に提供されるようになつている。

ところで、日本特許公報昭 4 7— 6 3 0 2号には、ベンゾイソキサゾール誘導体、例えば化合物 A及び Bが局所麻酔、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、強壮剤及び一般に神経系に対する作用と共に心職循環作用を有している鎮痙剤として使用できることが記載されている。

(化合物 A) (化合物 B) 更に、ファーマコ . エディジョン 'サイアンティフイカ. 第 2 3巻， 1 08 1 頁（ 1 96 8年）及び同第 2 4巻， 440頁（ 1 96 9年） [ Farmaco, Ed. Sci. , 23, 1081 (1968) .. ibid. , 24, 440 (1969) - ] には、化合物 Βが、抗炎症作用、局所 ( 浸潤）麻酔作用を有することが記載されている。しかしながら、化合物 Α及び Β がモノアミンォキシダーゼ阻害作用を有することは、全く知られていない。

[発明の開示]

本発明者はすぐれたパーキンソン病治療薬等の開発を目指し、ィソキサゾール誘導体の合成とその薬理作用について長年に亙り鋭意研究を行った結果、特異な構造を有するィソキサゾ一ル誘導体が強力な B型モノアミンォキシダ一ゼ阻害作用及び A型モノアミンォキシダ一ゼ阻害作用（特に B型モノアミンォキシダーゼ阻害作用が強い）を有し、パーキンソン病、うつ病、アルツハイマー病等の神経疾患（特にパーキンソン病）に対する治療作用又は予防作用を有することを見いだし、本発明を完成した。

本発明は、優れた B型モノアミンォキシダーゼ阻害作用及び A型モノアミンォキシダーゼ阻害作用を有するィソキサゾール誘導体、その製法及びィソキサゾール誘導体を有効成分とするモノアミンォキシダーゼ阻害剤を提供する。本発明のイソキサゾ一ル誘導体は、一般式（ I ) を有する,

( I ) 上記式中、

R ' は、水素原子；ハロゲン原子； C , - C アルキル基；ハロゲン若しくは

C , - C アルコキシで置換された d - C アルキル基； - C アルコキシ基；ハロゲノ C , - C アルコキシ基；水酸基； C , - C アルキルチオ基；アミノ基；モノ C , - C アルキルアミノ基；ジ（ , - C アルキルアミノ基； C！ - C アルカノィル基； C , - C アルカノィルァミノ基； C , - C アルカノィルォキシ基； C , 一 C ₆ アルコキシカルボニル基；カルボキシ基；（C , 一 C アルキルチオ）チォカルボニル基；力ルバモイル基；モノ C , - C アルキル力ルバモイル基；ジ C , - C アルキル力ルバモイル基；ニトロ基；又はシァノ基を示し、

R ² はアミノ基を示し、

mは 1乃至 3の整数を示し、

nは 1乃至 6の整数を示し、

環 Aはィソキサゾールと縮瑱したフヱニル環又はィソキサゾールと縮環したナフチル環、或はイソキサゾ一ルと縮環した、酸素、窒素及び硫黄原子からなるへテロ原子群から選択される 1乃至 2儷のへテロ原子を含む 5員乃至 6員環の芳香族複素環を示し、

Xは酸素原子又は硫黄原子を示す。但し、 mが 2乃至 3の整数を示す場合は、 R ¹ は、同一又は異なった基を示す。

又、本発明のモノアミンォキシダーゼ阻害剤の有効成分は、一般式（ I I ) を有するィソキサゾ一ル誘導体である,

(ID

上記式中、 R ' 、 m、 n、環 A及び Xは前述したものと同意義を示し、 R ²aはアミノ基：モノ C , - C アルキルアミノ基；ジ C , - C アルキルアミノ基；又は 1個の窒素原子を含み、更に 1個の窒素又は酸素原子を含んでもよい 5員乃至 6員の複素瓖基（但し、該基は窒素原子上で結合する。）を示す。

上記一般式（ I ) 及び（ I I ) の R ¹ の定義における「ハロゲン原子」とは、例えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり得、好適には弗素原子、塩素原子又は臭素原子であり、更に好適には、弗素原子又は塩素原子である上記において R ¹ の定義における「じ，一 C₆ アルキル基」は、例えば、メチル基、ェチル基、ブロビル基、イソプロビル基、ブチル基、イソブチル基、ブチル基、 t一ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、 2—メチルブチル基、ネオペンチル基、 1 ーェチルブロビル基、へキシル基、 4ーメチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1 —メチルペンチル基、 3 , 3 ージメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 1 ージメチルブチル基、 1 . 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基又は 2 -ェチルブチル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎮又は分枝鎮アルキル基であり得、好適には C , - C アルキル基であり、更に好適にはメチル基又はェチル基であり、特に好適にはメチル基である。

上記において R ' の定義における「ハロゲン若しくは C , - C₄ アルコキシで置換された C , - C アルキル基」は、前記ハロゲン若しくは後記 C , - C ァルコキシが、前記 - C アルキル基に結合した基を示し、ハロゲンがアルキル基に結合した基としては、例えば、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2 —クロ口ェチル基、 2 . 2 ,

2—トリフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 3—クロロブ口ピル基、

3—ブロモプロビル基、 4一フルォロブチル基又は 4一クロロブチル基であり得、アルコキシがアルキル基に結合した基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、メ卜キシェチル基、エトキシェチル基、プロポキシェチル基、ブトキシェチル基、ブロボキシプロビル基又はブトキシブチル基であり得、好適には、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2 , 2 , 2— トリフルォロェチル基、メトキシメチル基又はメトキシェチル基であり、より好適には、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2 , 2— トリフルォロェチル基、メトキシメチル基又はメトキシェチル基であり、更に好適には、トリフルォロメチル基、 2 , 2 , 2— トリフルォロェチル基又はメトキシメチル基であり、特に好適には卜リフルォロメチル基である。

上記において R ¹ の定義における I' C , - C ₆ アルコキシ基」は、前記「C , - C ₆ アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロボキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 s-ブトキシ基、 t -ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、 2—メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、 1 一ェチルプロボキシ基、へキシルォキシ基、 4—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、 2—メチルペントキシ基、 1 ーメチルペン卜キシ基、 3 , 3—ジメチルブトキシ基、 2 , 2—ジメチルブトキシ基、 1 , 1 ージメチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルブ卜キシ基、 1 ， 3—ジメチルブ卜キシ基、 2 , 3—ジメチルブトキシ基又は 2—ェチルブトキシ基であり得、好適には C i 一 C ₄ アルコキシ基であり、更に好適にはメ卜キシ基又はエトキシ基であり、特に好適にはメトキシ基である。

上記において R ' の定義における「ハロゲノ C , - C アルコキシ基」は、前記ハロゲン原子が前記 C , - C ₆ アルコキシ基に結合した基を示し、例えば、フルォロメトキシ基、クロロメ卜キシ基、プロモメトキシ基、ョ一ドメ卜キシ基、ジフルォロメ卜キシ基、ジクロロメ卜キシ基、ジブロモメトキシ基、トリフルォロメ卜キシ基、トリクロロメトキシ基、 1一フルォロェ卜キシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 2 . 2 , 2— トリフルォロェ卜キシ基、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシ基、 3—フルォロブロボキシ基、 3—ブロモプロポキシ基、 4一フルォロブ卜キシ基、 5—フルォロペン卜キシ基又は 6—ョードへキシルォキシ基であり得、好適にはフルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルォロメ卜キシ基、ジクロロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、卜リク口ロメ卜キシ基、 1一フルォロエトキシ基、 2—フルォロェ卜キシ基、 2—クロ口エトキシ基又は 2 , 2 , 2— トリフルォロェ卜キシ基であり、更に好適にはフルォロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、トリフルォロメ卜キシ基又は 2 , 2 , 2 - トリフルォロメ卜キシ基であり、特に好適にはジフルォロメ卜キシ基である。

上記において R ¹ の定義における「（：， - C アルキルチオ基」は、前記「C 一 C βアルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、プロビルチオ基、イソブロビルチオ基、プチルチオ基、イソブチルチォ基、 s—プチルチオ基、 t一プチルチオ基. ペンチルチオ基、イソベンチルチォ基、 2—メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 1一ェチルプロピルチォ基、へキシルチオ基、 4—メチルペンチルチオ基、 3—メチルペンチルチオ基、 2—メチルベンチルチオ基、 1一メチルペンチルチオ基、 3， 3—ジメチルブチルチオ基、 2， 2—ジメチルブチルチオ基、 1 ， 1一ジメチルブチルチオ基、 1 , 2—ジメチルブチルチオ基、 1， 3—ジメチルブチルチオ基、 2， 3—ジメチルプチルチオ基又は 2—ェチルプチルチオ基であり得、好適には C , 一 C ₄ ァルキルチオ基であり、更に好適にはメチルチオ基又はェチルチオ基であり、特に好適にはメチルチオ基である。

上記において R ' の定義における「モノ C , - C アルキルアミノ基」とは、前記「 C , 一 C ₆アルキル基」がァミノ基に結合した基を示し、例えばメチルァミノ基、ェチルァミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、プチルァミノ基、イソプチルァミノ基、 s—プチルァミノ基、 t一プチルァミノ基、ペンチルァミノ基又はへキシルァミノ基であり得、好適にはモノ C , - C アルキルアミノ基であり、更に好適にはメチルァミノ基又はェチルァミノ基であり、特に好適にはメチルアミノ基である。

上記において R ' の定義における「ジ - C アルキルアミノ基」は、例えば、ジメチルァミノ基、ェチルメチルァミノ基、メチルプロピルアミノ基、イソブロピルメチルァミノ基、プチルメチルァミノ基、イソプチルメチルァミノ基、 s—プチルメチルァミノ基、 t一プチルメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ェチルプロピルアミノ基、ェチルイソブチルァミノ基、ジブ口ビルアミノ基、ジブチルァミノ基、ジペンチルァミノ基又はジへキシルァミノ基であり得、好適にはジ^ 一 C <アルキルアミノ基であり、更に好適にはジメチルァミノ基又はジェチルァミノ基であり、特に好適にはジメチルァミノ基である。

上記において R ¹ の定義における「d - C ₆ アルカノィル基」は、例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノィル基、ビバロイル基、バレリル基又はイソバレリル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖のアルカノィル基であり得、好適には d - C アル力ノィル基であり、更に好適にはホルミル基又はァセチル基である。

上記において R ¹ の定義における「C , - C アルカノィルァミノ基」は、例えばホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、プロピオニルァミノ基、ブチリルァミノ基、イソブチリルアミノ基、ペンタノィルァミノ基、ビバロイルァミノ基、バレリルアミノ基又はィソバレリルアミノ基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖のアルカノィルァミノ基であり得、好適には d - C アルカノィルァミノ基であり、更に好適にはホルミルアミノ基又はァセチルァミノ基である。上記において R ' の定義における「C , - C アルカノィルォキシ基」は、例えばホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、ブロビォニルォキシ基、ブチリルォキシ基、イソプチリルォキシ基、ペンタノィルォキシ基、ビバロイルォキシ基、バレリルォキシ基又はィソバレリルォキシ基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖のアルカノィルォキシ基であり得、好適には C , - C ₄ アルカノィルォキシ基であり、更に好適にはホルミルォキシ基又はァセチルォキシ基である。上記において R ' の定義における「C , - C アルコキシカルボニル基」は、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロボキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボ二ル基、 s-ブトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ペン卜キシカルボ二ル基又はへキシルォキシカルボニル基であり得、好適には - C アルコキシカルボニル基であり、更に好適にはメトキシカルボニル基又はエトキシカルボ二ル基であり、特に好適にはメトキシカルボニル基である。

上記において R ¹ の定義における「（ C , 一 C ₆アルキルチオ）チォカルボ二ル基」は、例えば（メチルチオ）チォカルボニル基、（ェチルチオ）チォカルボニル基、（プロビルチオ）チォカルボニル基、（イソプロピルチオ）チォカルボニル基、（プチルチオ）チォカルボニル基、（イソブチルチオ）チォカルボニル基、（ s—プチルチオ）チォカルボニル基、（ t一プチルチオ）チォカルボニル基、（ペンチルチオ）チォカルボニル基又は（へキシルチオ）チォカルボニル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基が結合したチォカルボニル基であり得、好適には（C , - C アルキルチオ）チォカルボニル基であり、更に好適には（メチルチオ）チォカルボニル基又は（ェチルチオ）チォカルボニル基であり、特に好適には（メチルチオ）チォカルボニル基である。

上記において R ¹ の定義における「モノ C , - C アルキル力ルバモイル基」は、例えばメチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ブロビル力ルバモイル基、イソプロビル力ルバモイル基、ブチルカルバモイル基、イソブチルカルバモイル基、 s-ブチルカルバモイル基、 t-ブチルカルバモイル基、ベンチルカルバモイル基又はへキシルカルバモイル基であり得、好適にはモノ - C . アルキルカルバモイル基であり、更に好適にはメチルカルバモイル基又はェチルカルバモイル基である。

上記において R ¹ の定義における「ジ d - C ₆ アルキル力ルバモイル基」は、例えばジメチルカルバモイル基、ェチルメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ジブ口ビル力ルバモイル基、ジイソプロビル力ルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジイソプチルカルバモイル基、ジー S-ブチルカルバモイル基、ジ一いプチルカルバモイル基、ジペンチルカルバモイル基又はジへキシルカルバモイル基であり得、好適にはジ（：， - C ₄ アルキル力ルバモイル基であり、更に好適にはジメチルカルバモイル基又はジェチルカルバモイル基であり、特に好適にはジメチルカルバモイル基である。

上記において環 Aの定義における「イソキサゾ一ルと縮瓌した、酸素、窒素及び硫黄原子からなるヘテロ原子群から選択される 1乃至 2個のへテロ原子を含む 5員乃至 6員環の芳香族複素璟 J は、例えば、フリル環、チェ二ル瑱、ピロリル環、イミダゾリル環、ビラゾリル環、チアゾリル環、イソチアゾリル瑱、ォキサゾリル瑱、イソキサゾリル瑱、ピリジル環、ビラジニル環、ピリミジニル環又はピリダジニル環であり得、好適には、フリル環、チェニル環又はピリジル環であり、更に好適には、ピリジル環である。

又、フリル環、チェニル環又はピリジル環と縮合したイソキサゾール化合物は、例えば下記の構造式（ I I I ) 乃至（X I I ) を有する化合物であり、好適には構造式（ I I I ) 、（ I V) 、 ( I X) , (X) 、（X I ) 又は（X I I ) を有する化合物であり、更に好適には構造式（ I X) 、（X) 、（X I ) 又は（X I I ) を有する化合物であり、より更に好適には構造式（ I X ) 又は（X I I ) を有する化合物であり、特に好適には構造式（X I I ) を有する化合物である。

(III) (IV) (v)

(VI) (VII) (VIII)

上記において R ²aの定義における「モノ C , - C A アルキルアミノ基」は、前述の R ' における定義と同意義であり、好適にはメチルァミノ基である。

上記において R ²aの定義における「ジ C , 一 C₄ アルキルアミノ基」は、前述の R ¹ における定義と同意義であり、好適にはジメチルァミノ基である。

上記において R ²aの定義における Γ 1個の窒素原子を含み、更に 1個の窒素又は酸素原子を含んでもよい 5員乃至 6員の複素環基（但し、該基は窒素原子上で結合する。）」とは、例えばピロリル基、イミダゾリル基、ビラゾリル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ビラゾリジニル基、ビラゾリニル基、ピペリジニル基、ピベラジニル基又はモルホリニル基であり得、好適にはピペリジニル基又はモルホリニル基である。

本発明の化合物（ I ) 及び（ I I ) において、 R ¹ がァミノ基又はアルキルァミノ基等の塩基性基である場合には、常法に従って酸と処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容される塩にすることができる。例えば、化合物（ I ) 又は（ I I ) を溶剤中（例えばエーテル類、特にジォキサン）、相当する酸と室温で 5分乃至 3 0分間処理し、析出した結晶を據取するか又は滅圧下で溶剤を留去することにより得ることができる。そのような塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の鉱酸塩：メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又は p — 卜ルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩又はマレイン酸塩等のカルボン酸塩；又はグルタミン酸塩若しくはァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙けることができる。

又、本発明の化合物（ I ) 及び（ I I ) において、 R ¹ が水酸基又はカルボキシ基等の酸性基である場合には、常法に従って塩基で処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容される塩にすることができる。例えば、化合物（ I ) 又は（ I I ) を溶剤中（例えばエーテル類、特にエーテル又はテトラヒドロフラン ) 、相当する塩基と室温で 5分乃至 3 0分間処理し、析出した結晶を ϋ取するか又は滅圧下で溶剤を留去することにより得ることができる。そのような塩としてはナ卜リゥム塩又は力リゥム塩等のアル力リ金属塩、カルシウム塩又はマグネシゥム塩等のアル力リ土類金属塩或はグァニジン、トリェチルァミン又はジシクロへキシルアミン等の有機塩基塩を挙げることができる。

又、本発明の化合物（ I ) 又は（ I I ) 或はそれらの塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水を含む化合物塩も本発明に包含される。

本発明の化合物（ I ) 又は（ I I ) 或はそれらの塩は、分子内に不斉炭素を有する場合があり、各々が、 R配位、 S配位である立体異性体が存在する場合があるが、その各々、或はそれらの任意の割合の混合物のいずれも本発明に包含される。

本発明の化合物（ I ) において、好適な化合物としては、

( 1 ) R ' 力水素原子、ハロゲン原子、 C , - C アルキル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2 —クロ口ェチル基、 2 , 2 , 2 — トリフルォロェチル基、メ卜キシメチル基、メトキシェチル基、 C , - C アルコキシ基、フルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、 1一フルォロエトキシ基、 2 —フルォロェ卜キシ基、 2 —クロ口エトキシ基、 2， 2 , 2 — トリフルォロエトキシ基、水酸基、 C , 一

C アルキルチオ基、アミノ基、モノ C , - C アルキルアミノ基、ジ〇，一 C アルキルアミノ基、ホルミル基、ァセチル基、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、 - C アルカノィルォキシ基、 d - C アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、（メチルチオ）チォカルボニル基、（ェチルチオ）チォカルボニル基、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ニトロ基又はシァノ基である化合物、

( 2 ) R ¹ が、水素原子、ハロゲン原子、 - C * アルキル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2 —フルォロェチル基、 2 , 2 , 2 — トリフルォロェチル基、メトキシメチル基、メトキシェチル基、 C - C アルコキシ基、ジフルォロメトキシ基、水酸基、 C , - C アルキルチォ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ホルミル基、ァセチル基、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、

C - C アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ニトロ基又はシァノ基である化合物、

( 3 ) R ¹ 力；、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルォロメトキシ基、水酸基、メチルチオ基、ェチルチオ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルアミノ基、ジメチルァミノ基、ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシ基、力ルバモイル基、ニトロ基又はシァノ基である化合物、 ( 4 ) R ' 力;、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、ジフルォロメ卜キシ基、メトキシカルボニル基、ニトロ基又はシァノ基である化合物、

( 5 ) mが 2である化合物、

( 6 ) mが 1である化合物、

( 7 ) nが 2乃至 4である化合物、

( 8 ) nが 2である化合物、

( 9 ) 環 Aがフエニル環、ナフチル環、フリル環、チェ二ル璟、ピロリル環、イミダゾリル環、ピラゾリル環、チアゾリル環、イソチアゾリル環、ォキサゾリル環、イソキサゾリル環、ピリジル環、ビラジニル瓖、ビリミジニル環又はピリダジニル環である化合物、

1 0 ) 環 Aがフユニル環、ナフチル環又はピリジル環である化合物、

1 1 ) 環 Aがフエニル環又はピリジル環である化合物、

1 2 ) 環 Aがフヱニル環である化合物、

1 3 ) Xが酸素原子である化合物、

1 4 ) 3— （ 2—アミノエトキシ）ベンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2—アミノエチルチオ）ベンゾイソキサゾール、

3— （ 2—アミノエトキシ）一フルォロベンゾイソキサゾール、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一フルォロベンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオローメチルベンゾイソキサゾール、 3— （ 2—アミノエチルチオ）一フルオローメチルベンゾイソキサゾール、 3— （ 2 —アミノエ卜キシ）一フルオローメチルチオべンゾイソキサゾ一ル、 3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオローメトキシカルボニルベンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオロー力ルバモイルペンゾイソキサゾール

3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオローシァノベンゾイソキサゾール、 3— （ 2—アミノエチルチオ）一フルオローシァノベンゾイソキサゾール、 3一 2 -アミノエトキシ）一クロ口べンゾィソキサゾール、

3一 2 -アミノエチルチオ）一クロ口べンゾィソキサゾ一ル、

3 - 2 -アミノエトキシ）一ジクロロべンゾィソキサゾール、

3 - 2 -アミノエチルチオ）ージクロ口べンゾィソキサゾール、

3 - 2 -アミノエトキシ）一クロローメチルベンゾィソキサゾ一ル、

3 - 2 -アミノェチルチオ）一クロローメチルベンゾィソキサゾール、

3 - 2 -アミノエ卜キシ）一クロローカルバモイルペンゾィソキサゾ一ル，

3 - 2 -アミノエトキシ）一クロローシァノベンゾィソキサゾ一ル、

3 - 2 -アミノエチルチオ）一クロローシァノベンゾィソキサゾール、 3一 2 -アミノエトキシ）一ジクロローメチルベンゾィソキサゾール、

3 - 2 -アミノエトキシ） ―ブロモベンゾィソキサゾール、

3一 2 -アミノエ卜キシ）一ブロモーメチルベンゾイソキサゾール、 3一 2 -アミノエトキシ）一メチルベンゾィソキサゾ一ル、

3 - 2 -アミノエチルチオ）一メチルベンゾイソキサゾ一ル、

3 - 2 -アミノエトキシ）一ジメチルベンゾイソキサゾ一ル、

3 - 2 -アミノエトキシ）一メチルーメトキシベンゾイソキサゾール、

3 - 2 -アミノエ卜キシ）一メチルーメチルチオべンゾイソキサゾール、 3一 2 —アミノエトキシ）一メチルーメトキシカルボニルベンゾイソキサゾル、

3 - 2 —アミノエトキシ）ーメチルー力ルバモイルペンゾイソキサゾール、

3 - 2 —アミノエ卜キシ）ーメチルーシァノベンゾイソキサゾール、

3 - 2 —アミノエトキシ）一トリフルォロメチルベンゾイソキサゾ一ル、 3一 2 —アミノエトキシ）ーメトキシベンゾイソキサゾール、

3 - 2 —アミノエチルチオ） —メ卜キシベンゾイソキサゾ一ル、

3一 2 —アミノエ卜キシ）ージフルォロメトキシベンゾイソキサゾール、

3 - 2 —アミノエトキシ）ーヒドロキシベンゾイソキサゾ一ル、

3 - 2 —アミノエ卜キシ）ーァミノべンゾイソキサゾール、

3一 2 —アミノエチルチオ）ーァミノべンゾィソキサゾール、 3— （ 2—アミノエ卜キシ）ーメチルァミノべンゾイソキサゾール、

3— （ 2—アミノエトキシ）ージメチルァミノべンゾイソキサゾール、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）ーァセチルォキシベンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2—アミノエトキシ）一カルボキシベンゾイソキサゾール、

3 - ( 2—アミノエトキシ）ーメトキシカルボニルベンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2—アミノエトキシ）一力ルバモイルベンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一二トロべンゾイソキサゾール、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一二トロべンゾイソキサゾ一ル、

3 - ( 2—アミノエ卜キシ）一シァノベンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）ナフ卜イソキサゾール、

3— （ 2—アミノエトキシ）ビリドイソキサゾール、

3— （ 2—アミノエトキシ）一クロ口ピリドイソキサゾ一ル、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一クロ口ピリドイソキサゾ一ル、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一メチルビリドィソキサゾール、又は

3 - ( 2—アミノエトキシ）一トリフルォロメチルビリドイソキサゾ一ル、を挙げることができ、又（ 1 ) 一（ 4 ) 、（ 5 ) — （ 6 ) 、（ 7 ) — ( 8 ) 、（

9 ) 一 ( 1 2 ) 及び（ 1 3 ) の群から 1乃至 5を選択し、それらを任意に組み合わせたものも好適であり、例えば、以下の組み合わせを挙げることができる。

( 1 5 ) ( 1 ) 及び（ 7 ) 、

( 1 6 ) ( 2 ) 、 ( 7 ) 及び（ 9 ) 、

( 1 7 ) ( 2 ) 、 ( 8 ) 及び（ 1 0 ) 、

( 1 8 ) ( 3 ) 、 ( 8 ) 及び（ 1 0 ) 、

( 1 9 ) ( 3 ) 、 ( 5 ) 、（ 8 ) 及び ( 1 1 ) 、

( 2 0 ) ( 4 ) 、 ( 8 ) 及び（ 1 0 ) 、

( 2 1 ) ( 4 ) 、 ( 5 ) 、 ( 8 ) 及び ( 1 1 ) 、

( 2 2 ) ( 4 ) 、 ( 5 ) 、（ 8 ) 及び ( 1 2 )

本発明のモノアミンォキシダーゼ阻害剤の有効成分である、化合物（ I I ) において、好適な化合物としては、 ( 1 ) R i が、水素原子、ハロゲン原子、 C , - C アルキル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2 —フルォロェチル基、 2 —クロ口ェチル基、 2， 2 , 2 — トリフルォロェチル基、メトキシメチル基、メ卜キシェチル基、 C , 一 C ₄ アルコキシ基、フルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリフルォロメ卜キシ基、トリクロロメトキシ基、 1一フルォロェ卜キシ基、 2 —フルォロエトキシ基、 2 —クロ口エトキシ基、 2 , 2 , 2 — トリフルォロエトキシ基、水酸基、 C , - C * アルキルチオ基、アミノ基、モノ C , - C アルキルアミノ基、ジ C , 一 C アルキルアミノ基、ホルミル基、ァセチル基、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、 C i - C アルカノィルォキシ基、一 C - アルコキシカルボニル基

、カルボキシ基、（メチルチオ）チォカルボニル基、（ェチルチオ）チォカルボニル基、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ニトロ基又はシァノ基である化合物、

( 2 ) ¹ が、水素原子、ハロゲン原子、 d - アルキル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2 —フルォロェチル基、 2 , 2 , 2 — トリフルォロェチル基、メ卜キシメチル基、メ卜キシェチル基、 C

. - C アルコキシ基、ジフルォロメトキシ基、水酸基、 C t - C アルキルチォ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ホルミル基、ァセチル基、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、

C , - C アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ニトロ基又はシァノ基である化合物、

( 3 ) R ' 力、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフル才ロメトキシ基、水酸基、メチルチオ基、ェチルチオ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルアミノ基、ジメチルァミノ基、ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシ基、力ルバモイル基、ニトロ基又はシァノ基である化合物、

( 4 ) R ' 力水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、ジフルォロメトキシ基、メトキシカルボニル基、ニトロ基又はシァノ基である化合物、

( 5 ) R²aがァミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ピペリジノ基又はモルホリノ基である化合物、

( 6 ) R ²aがァミノ基、ピペリジニル基又はモルホリニル基である化合物、 ( 7 ) R ²aがァミノ基である化合物、

( 8 ) mが 2である化合物、

( 9 ) mが 1である化合物、

( 1 0 ) nが 2乃至 4である化合物、

( 1 1 ) nが 2である化合物、

( 1 2 ) 環 Aがフヱニル環、ナフチル環、フリル環、チェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、ピラゾリル環、チアゾリル環、イソチアゾリル環、ォキサゾリル環、イソキサゾリル環、ピリジル環、ビラジニル環、ピリミジニル環又はピリダジニル環である化合物、

( 1 3 ) 環 Aがフエ二ル瑱、ナフチル環又はピリジル環である化合物、

( 1 4 ) 環 Aがフユニル環又はピリジル環である化合物、

( 1 5 ) 環 Aがフヱニル環である化合物、

( 1 6 ) Xが酸素原子である化合物、

( 1 7 ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）ベンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2—アミノエチルチオ）ベンゾイソキサゾール、

3— （ 2—アミノエトキシ）一フルォロベンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオローメチルベンゾイソキサゾ一ル、 3— （ 2—アミノエチルチオ）一フルオローメチルベンゾイソキサゾール、 3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオローメチルチオべンゾイソキサゾール、 3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオローメ卜キシカルボニルベンゾイソキサゾール、

3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオロー力ルバモイルベンゾイソキサゾ一ル

3 - 2 -アミノエトキシ）一フルオローシァノベンゾィソキサゾ一ル、 3一 2 -アミノエチルチオ）一フルオローシァノベンゾィソキサゾール、

3 - 2 -アミノエトキシ） ―クロ口べンゾィソキサゾール、

3一 2 -アミノエチルチオ）一クロ口べンゾィソキサゾール、

3一 2 -アミノエトキシ）一ジクロロべンゾィソキサゾール、

3一 2 -アミノエチルチオ）ージクロ口べンゾイソキサゾール、

3 - 2 -アミノエトキシ）一クロローメチルベンゾイソキサゾール、

3 - 2 -アミノェチルチオ）一クロローメチルベンゾイソキサゾール、 3一 2 -アミノエトキシ）一クロローカルバモイルペンゾイソキサゾ一ル、

3 - 2 -アミノエトキシ）一クロローシァノベンゾィソキサゾール、 3一 2 -アミノエチルチオ）一クロローシァノベンゾイソキサゾール、 3一 2 -アミノエトキシ）一ジクロローメチルベンゾイソキサゾ一ル、

3 - 2 -アミノエトキシ）一ブロモベンゾイソキサゾール、

3一 2 -アミノエ卜キシ） ―ブロモーメチルベンゾイソキサゾール、

3 - 2 -アミノエトキシ）一メチルベンゾイソキサゾール、

3一 2 -アミノエチルチオ）一メチルベンゾイソキサゾール、

3一 2 -アミノエトキシ） ―ジメチルベンゾイソキサゾ一ル、

3 - 2 -アミノエトキシ）一メチルーメチルチオべンゾイソキサゾール、

3 - 2 —アミノエトキシ）一メチルーメトキシカルボニルベンゾイソキサゾル、

3一 2 —アミノエ卜キシ）ーメチルー力ルバモイルペンゾィソキサゾール, 3一 2 —アミノエ卜キシ）ーメチルーシァノベンゾイソキサゾール、 3一 2 —アミノエ卜キシ） - トリフルォロメチルベンゾィソキサゾール、 3一 2 —アミノエ卜キシ）ーメトキシベンゾイソキサゾール、 3— （ 2—アミノエチルチオ）ーメトキシベンゾイソキサゾール、 3— （ 2—アミノエトキシ）ージフルォロメトキシベンゾイソキサゾ一ル、 3— （ 2—アミノエ卜キシ）ーヒドロキシベンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）ーァミノべンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2 —アミノエチルチオ）ーァミノべンゾイソキサゾール、

3— （ 2 —アミノエトキシ）ーメチルァミノべンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）ージメチルァミノべンゾイソキサゾール、 3 - ( 2—アミノエ卜キシ）一ァセチルォキシベンゾイソキサゾール、 3— ( 2—アミノエ卜キシ）一カルボキシベンゾイソキサゾ一ル、

3 - ( 2—アミノエトキシ）ーメトキシカルボニルベンゾイソキサゾ一ル、 3 - ( 2—アミノエトキシ）一力ルバモイルペンゾイソキサゾール、

3— （ 2 —アミノエトキシ）一二トロべンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2 —アミノエチルチオ）一二トロべンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2 —アミノエ卜キシ）一シァノベンゾイソキサゾ一ル、

3— （ 2 —アミノエトキシ）ナフ卜イソキサゾ一ル、

3— （ 2 —アミノエ卜キシ）ピリドイソキサゾ一ル、

3— ( 2 —アミノエトキシ）一クロ口ビリドイソキサゾール、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一クロ口ピリドイソキサゾール、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）ーメチルビリドィソキサゾ一ル、又は

3— （ 2—アミノエトキシ）一トリフルォロメチルピリドイソキサゾール、を挙げることができ、又（ 1 ) 一（ 4 ) 、（ 5 ) - ( 7 ) 、（ 8 ) — （ 9 ) 、 ( 1 0 ) — ( 1 1 ) 、 ( 1 2 ) - ( 1 5 ) 及び（ 1 6 ) の群から 1乃至 6を選択し、それらを任意に組み合わせたものも好適であり、例えば、以下の組み合わせを挙げることができる。

( 1 7 ) ( 1 ) 、（ 5 ) 及び（ 1 0 ) 、

( 1 8 ) ( 2 ) 、 (マ）、 ( 1 0 ) 及び（ 1 2 ) 、

( 1 9 ) ( 2 ) 、（ 7 ) 、（ 1 1 ) 及び（ 1 3 ) 、

( 2 0 ) ( 3 ) 、（ 7 ) 、（ 1 1 ) 及び（ 1 3 ) 、 ( 2 1 ) ( 3 ) 、 ( 7 ) 、 ( 8 ) 、 ( 1 1 ) 及び ( 1 4 ) 、

( 2 2 ) ( 4 ) 、 ( 7 ) 、 ( 1 1 ) 及び ( 1 3 ) 、

( 2 3 ) ( 4 ) 、 ( 7 ) 、 ( 8 ) 、 ( 1 1 ) 及び ( 1 4 ) 、

( 2 4 ) ( 4 ) 、 ( 7 ) 、 ( 8 ) 、 ( 1 1 ) 及び ( 1 5 ) 。

本発明の代表化合物としては、例えば、以下の表に記載する化合物を挙げることができるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。

表中の略号は以下の通りである

A c ：ァセチル

E t ：ェチル

M e ：メチル

P h ：フエニル

P i p ：ビベリジノ

P r ' ：イソプロピル

M o r ：モルホリノ

但し、（ R ¹ ) は、全体で環 A上の一つの置換基, 二つの置換基又は三つの置換基を示す。

【表 1】

(la)

化合物番号 ( R ¹ ) n X

1-1 H 1 0

1-2 H 1 s

1-3 H 2 0

1-4 H 2 s

1-5 H 3 0

1-6 H 3 s

1-7 H 4 0

1-8 H 4 s s z 13-9 J-5 9E-I s I H-S 9E-I s z i-L d-5 -ΐ s z J-9 J-5 εε-ι

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0 aW003-f ΐコ -i 1D-S 229-ΐ s HOOO-t' 3-L 13-S 129-ΐ

0 HOOD-t' Id-L 13-5 029-ΐ s \3-L ID-9 6Ϊ9-Τ

0 \0-L T3-S 8Ϊ9-Ϊ s i-L i-S ΑΪ9-Ϊ

0 i-L H-9 9Τ9-Ϊ s ND-i ST9-T

0 ND-i ΪΊ9-Τ s ND-t' i-L εΐ9-ΐ

0 NO-t' i-L 2Τ9-Ϊ s i-L Π9-ΐ

0 i-L 019-ΐ s \0-V i-L 609-ΐ

0 ΙΟ-ί' i-L 809-ΐ s ND-I i- .09-ΐ

0 ND-i d- 909-ΐ s ID-i J-t' 909-ΐ

0 T3-i - > 刚

s £09-ΐ s J-9 209-ΐ s J-S 109-ΐ

0 J-S 009-ΐ s ^:HN03-i I3-S 669-ΐ

0 ^zMOd-L ID-9 869-ΐ

fUIO/S6dr/X3d Ζ.ε890/96 ΟΛλ 1-626 5-C1 7-C1 4-CN

1-627 5-C1 7-C1 4-CN

【表 2】

(lb)

化合物番号 ( R ' ) n X

2-1 H 1 0

2-2 H 1 s

2-3 H 2 0

2-4 4- F 2 0

2-5 5- F 2 0

2-6 6- F 2 0

2-7 7- F 2 0

2-8 8- F 2 0

2-9 9- F 2 0

2-10 4- Cl 2 0

2-11 5- C1 2 0

2-12 6- C1 2 0

2-13 7- C1 2 0

2-14 8- Cl 2 0

2-15 9- C1 2 0 5

o o o

CD

u

寸 S

S S S 3E

O o o o o

OA!ε雲•

L寸

3； s s s

c t∑i

3：

2卜Αλ XDd卜 £i/96 Ο一

8寸

s I 10-S 6ΐ-ε

0 I 13-9 8ΐ-ε 0 z ID-t' ii-ε s I 9ΐ-ε

0 I ID-fr si-ε 0 z J-9

s I J-9 π-ε

0 I J-9 2ΐ-ε 0 s J-S π-ε s I J-S οι-ε

0 I J-S 6-ε 0 i- 8- ε 0 ε i-f - ε s I i-t 9- ε

0 I i- 9-ε 0 ε H ト ε s z H ε-ε

0 z H τ-ι 0 ΐ H τ-ε χ U ( , Η )

(01)

εΗΝ— ^υ(^εΗ3)

【ε峯】

09

r I0/S6dT/XDd ム £890/96 ΟΛΙ s I -ε

0 I MD-l' 9 ε

0 z 9W-9 - ε 0 ε εΐ--ε s I 3W-9 ι\-ι

0 I - ε 0 I ^aW-9 ο^-ε s I 6ε-ε

0 I aW- 82-ε s z ιι-ι

0 z 9ε-ε s I 13-9 ss-e

0 z 10-9 κ-ε

0 ε ^je-s οε-ε

0 i ^J8-S

s i ιι-ι

0 z

s z T3-9 ΙΟ-ί'

0 z 13-9 ΐθ-ί'

0 ε 13-9 ε2-ε s z 13-9 ζζ-ζ

0 i 13-9 \ζ-ζ

9

f I0/S6dT/X3d £890/96 ΟΛΙ

ΗΝ

寸

is9/

in d) (U d> QJ QJ φ φ

¾： ¾ +J s

OA!卜 £i96/

，

σ o o

卜

00

3S as

s I 92-9

0 ε jg-t' - 9 s z

0 z ^Ja-t- 22-9

0 ε 13-5 6Ϊ-9 s i 10-5 8Ϊ-9

0 i 13-S Ιΐ-9 0 i TO-l- 9Ϊ-9 s i 9Ϊ-9

0 i ID-i' ίΊ-9 0 l 13-i 2ΐ-9 s z T3-A Ζΐ-9

0 z ID-i Π-9 0 ε J-S 01-9 s i J- 6-9

0 z J-S 8- 9 0 ε J-i' 1- 9 s i J-t 9- 9

0 l 9-9 0 H ト 9 s Z H C-9

0 Z H 2- 9 0 \ H ΐ-9

X u ( , Η )

09

W"0/S6<U7XDd 890/96 ΟΜ JedAi £890/96 O

o σ

CD

m卜o/96 OAV

【表 7】

X一 (CH₂)_n— H₂

(R¹)

(ig)

化合物番号 ( R ¹ ) n X

7-1 H 2 0

7-2 H 2 S

7-3 5-F 2 0

7-4 5- F 2 S

7-5 6- F 2 0

7-6 6-F 2 S

7-7 5-C1 2 0

7-8 5- C1 2 s

7-9 6- Cl 2 0

7-10 6-Cl 2 s

7-11 6-Cl 3 0

7-12 5-Br 2 0

7-13 5- Br 2 s

7-14 6- Br 2 0

7-15 6-Br 2 s

7-16 5-Me 2 0

7-17 5- Me 2 s

7-18 6- Me 2 0

7-19 6-Me 2 s

ID CD

3t

-31 5-N0₂ 2 0-32 5-N0₂ 2 S

【表 9】 CH₂)_n— R²b

(Ila)

化合物番号 ( R ¹ ) n R X

9-1 H 2 NHMe 0

9-2 H 2 NMe₂ 0

9-3 H 2 Pip 0

9-4 H 2 or 0

9-5 H 2 NHMe S

9-6 H 2 N e₂ S

9-7 H 2 Pip S

9-8 H 2 Mor S

9-9 4-F 2 Pip 0

9-10 4-F 2 Mor 0

9-11 4-F 2 Pip S

9-12 4- F 2 Mor S

9-13 5- F 2 NHMe 0

9-14 5-F 2 N e₂ 0

9-15 5-F 2 Pip 0

9-16 5-F 2 Mor 0

9-17 5-F 2 NHMe s

9-18 5- F 2 關 e₂ s

9-19 6- F 2 NHMe 0 -20 6-F 2 NMe₂ 0 -21 6-F 2 Pip 0 -22 6-F 2 Mor 0-23 6-F 2 NHMe S-24 6- F 2 NMe₂ S-25 7- F 2 NHMe 0-26 7-F 2 NMe₂ 0-27 7-F 2 Pip 0-28 7-F 2 Mor 0-29 5-F 7-Cl 2 NHMe 0-30 5-F 7-Cl 2 NMe₂ 0-31 5-F 7-Cl 2 Pip 0-32 5-F 7-Cl 2 Mor 0-33 5-F 7-Cl 2 NHMe s-34 5-F 7-Cl 2 NMe₂ s-35 7-F 5-C1 2 Pip 0-36 7-F 5-C1 2 Mor 0-37 4-Cl 2 NHMe 0-38 4-Cl 2 NMe₂ 0-39 4-Cl 2 Pip 0-40 4-Cl 2 Mor 0-41 4-Cl 2 NHMe s-42 4- Cl 2 NMe₂ s-43 5- C1 2 NHMe 0-44 5-C1 2 NMe₂ 0-45 5-C1 2 Pip 0-46 5-C1 2 Mor 0-47 5-C1 2 NHMe s -48 5- C1 2 N e₂ S-49 6- Cl 2 NHMe 0-50 6-Cl 2 NMe₂ 0-51 6-Cl 2 Pip 0-52 6 - CI 2 Mor 0-53 7- Cl 2 NHMe 0-54 7-Cl 2 NMe₂ 0-55 7-Cl 2 Pip 0-56 7-Cl 2 Mor 0-57 4-Cl 6-Cl 2 NHMe 0-58 4-Cl 6-Cl 2 NMe₂ 0-59 4-Cl 6-Cl 2 Pip 0-60 4- Cl 6- Cl 2 Mor 0-61 5- C1 7- Cl 2 NHMe 0-62 5-C1 7-Cl 2 NMe₂ 0-63 5-C1 7-Cl 2 Pip 0-64 5-C1 7-Cl 2 Mor 0-65 5-C1 7-Cl 2 NHMe s-66 5-C1 7-Cl 2 NMe₂ s-67 5-C1 7-Cl 2 Pip s-68 5-C1 7-Cl 2 Mor s-69 4- Br 2 Pip 0-70 5- Br 2 NHMe 0-71 5-Br 2 N e₂ 0-72 5-Br 2 Pip 0-73 5- Br 2 Mor 0-74 6- Br 2 NHMe 0-75 6-Br 2 NMe₂ 0 9-76 6-Br 2 Pip 0 -77 6- Br 2 or 0 -78 7- Br 2 NHMe 0 -79 7-Br 2 NMe₂ 0 -80 7-Br 2 Pip 0 -81 7-Br 2 Mor 0 -82 4- Br 6- C1 2 Pip 0 -83 5- Br 7- C1 2 Pip 0 -84 4-Me 2 NHMe 0 -85 4-Me 2 NMe₂ 0 -86 4-Me 2 Pip 0 -87 4- Me 2 Mor 0-88 5- Me 2 NHMe 0-89 5-Me 2 N e₂ 0-90 5-Me 2 Pip 0-91 5-Me 2 Mor 0-92 5-Me 2 NHMe s-93 5-Me 2 NMe₂ s-94 5-Me 2 Pip s-95 5- Me 2 Mor s-96 6- e 2 NHMe 0-97 6-Me 2 NMe₂ 0-98 6-Me 2 Pip 0-99 6- Me 2 Mor 0-100 7- Me 2 NHMe 0-101 7-Me 2 NMe₂ 0-102 7-Me 2 Pip 0-103 7-Me 2 Mor 0

0 did I 9W0-S οει-6

0 I 9W0-S 6Π-6

0 3画 I 821-6

s did z 92Ϊ-6

s 2 z SZT-6

s aWH z - 6

0 did I

0 I 3WO - Πΐ-6

0 ^aWHN z ΟΠ-6

0 JO_W z 13-9 6Π-6

0 z 8ΐΐ-6

0 JOW z 13-i ϋΐ-6

0 did z 9Π-6

0 z 13-9 ΙΊΐ-6

0 dTd I ^3-9 επ-6

0 dJd I Πΐ-6

0 did z 601-6

s dTd z 13-9 801-6

0 dTd I 01-6

0 dJd I lO-t' 901-6

0 did I 13-i 9W-9 tOI-6 ΐ L

MUO/S6dU7X3d 890/96 ΟΛλ 0 j。w I ^z0H- 651-6 0 did I 8G1-6

0 ^:a關 I "1-6

0 3WHN I ^z0 -V 9ST-6

0 J。w z 13-5 30- SST-6

0 j。W I 13-i ^30-9

0 dTd z 2ST-6

0 I 130-9 Ϊ9Ϊ-6

0 did I 091-6

0 j。w I ^30- 6M-6

0 ^dTd I ^30- 8 -6

0 j。w I -6

0 dTd I 91-1-6

0 dtd I 13-S

0 dTd I 1-6

0 I 3W0-Z, ΪΙΊ-6

0 ³國 I O -6

0 I 9W0-9 6£l-6

0 dTd z 9W0-9 8ΕΪ-6

0 WN z 9W0-9 i£I-6

0 M I 9W0-9 9Π-6

s did I

s I 9W0- εετ-6

Ζ L

f IO/S6dT/X3d !€890/96 ΟΛλ s I 10-L ^J0N-9 Ζ8Ϊ-6

0 did z \3-L ^z0N-S Ϊ8Ϊ-6

0 did z 13-9 081-6

0 JOW z ^ZQ -L 6Π-6

0 z ^z0H-L 8Ζ.Ϊ-6

0 I ^J0N-i LLl-5

0 ^WHN I ^z0N-i 9iI-6

0 j。w I ^:0N-9 SII-6

0 dTd z ^z0N-9 ΙΉ-6

0 ^NN I ^z0N-9 I-6

0 I ^z0N-9 ΖΙΐ-6

s J。w I ^z0N-S UI-6

s ^D I ^z0N-S 0iT-6

s ^z， z ^J0N-9 691-6

s 3WHN I ^∑0N-9 89Ϊ-6

0 j。w I ^z0N-9 Z9T-6

0 ^dTd I ^J0N-9 991-6

0 I 'ON-S S91-6

0 環 N z ^:0N-9 t^9I-6

s JOW z S9T-6

s z ^:0N- 291-6

s ^∑ I Ι9Ϊ-6

s 9WHN I 091-6

PlLlOI^6driIDd Z 890/96 O/A 【表 1 0】

(lib)

化合物番号 ( R ¹ ) n R X

10-1 H 2 NHMe 0

10-2 H 2 NMe₂ 0

10-3 H 2 Pip 0

10-4 H 2 Mor 0

10-5 H 2 NHMe S

10-6 H 2 NMe₂ S

10-7 H 2 Pip S

10-8 H 2 Mor S

10-9 4- F 2 NHMe 0

10-10 5- F 2 N e₂ 0

10-11 6- F 2 Pip 0

10-12 7- F 2 Mor 0

10-13 8- F 2 Pip 0

10-14 9- F 2 Mor 0

10-15 5- F 2 NMe₂ s

10-16 6- F 2 Pip s

10-17 7- F 2 Mor s

10-18 8- F 2 Pip s

10-19 5-C1 2 NMe₃ 0 0 Z ;30-8 - 0ΐ s ^dTd I aWO-8 9卜 Οΐ s j。w I 9W0-A ^-01 s I ■ -9 - 0ΐ s ^:環 I aWO-9 - 01

0 I -i - 01

0 did I 3W0-9 Ot'-OI

0 ^Z^M I 9W0- 6£-0ΐ s 關 I ^3-5 8£-0ΐ

s dTd I 9W-8 9£-0ΐ s JOW I aw-i 3£-0ΐ s dTd I 3W-9 Κ-Οΐ s I 9W-S εε-οτ

0 did I ⁹W-9 02-Οΐ

0 I 62-Οΐ s ^W I 8Ζ-0Ϊ

s dTd z T3-8 9^-Οΐ

s JOW z 10-Z S2-0T

s did I 13-9

0 JOW I 13-i ΐΖ-Οΐ

0 did I 1D-9 02-01 L

f IO/S6df/X3d 890/96 ΟΛλ

【表 1 1】

(He)

化合物番号 ( R ¹ ) n R X

11-1 H 2 NHMe 0

11-2 H 2 NMe₂ 0

11-3 H 2 Pip 0

11-4 H 2 Mor 0

11-5 H 2 NHMe S

11-6 H 2 NMe₂ S

11-7 H 2 Pip S

11-8 H 2 Mor S

11-9 4-F 2 Pip 0

11-10 4-F 2 Mor 0

11-11 4-F 2 Pip S

11-12 4- F 2 Mor S

11-13 5- F 2 NHMe 0

11-14 5-F 2 NMe₂ 0

11-15 5-F 2 Pip 0

11-16 5-F 2 Mor 0

11-17 5-F 2 NHMe S

11-18 5- F 2 Me₂ S

11-19 6- F 2 NHMe 0

00

。Λλ xi/966d

2：

CD

卜

2g

, O ,£890/966 ulid

3E s Φ a

3E 2： z C s s z z: a.

〇

〔W 3

σ o

〔W 3

一W W

さ 3

2 3：

2 2： 2： S

11-132 6-N0₂ 2 Pip 0

11-134 4-N0₂ 6-C1 2 Pip 0

【表 1 2】

(lid) 化合物番号 ( R ¹ ) n R X

12-1 H 2 NHMe 0

12-2 H 2 NUe₂ 0

12-3 H 2 Pip 0

12-4 H 2 Mor 0

12-5 H 2 NHMe S

12-6 H 2 NMe₂ S

12-7 H 2 Pip S

12-8 H 2 Mor S

12-9 7-F 2 Pip 0

12-10 7-F 2 Mor 0

12-11 7-F 2 Pip S

12-12 7-F 2 Mor s

12-13 5-F 2 NHMe 0

12-14 5-F 2 NMe₂ 0

12-15 5-F 2 Pip 0

2： 3： 2：： z s 。

3： 3= 3C 3：

3=

Mor

3： 3： 31 ST

it

2 z s: 3： 3： S na で 3C

2 ¾

ο ο ο

2： S 2: ac

ο ：

•1 2= SC

0 I 13-9 ^z0K-L

0 I

0 did I ^:0N-9

0 I ^J0N-9 ΐει-π

0 3隱 I

s I ^z0N-S

r IO/S6dT/13d 890/96 OM 【表 1 3】

(lie)

化合物番号 ( R ¹ ) n R X

13-1 H 2 NHMe 0

13-2 H 2 NMe₂ 0

13-3 H 2 Pip 0

13-4 H 2 Mor 0

13-5 H 2 NHMe S

13-6 H 2 NMe₂ S

13-7 H 2 Pip S

13-8 H 2 Mor S

13-9 7-F 2 Pip 0

13-10 7-F 2 Mor 0

13-11 7-F 2 Pip S

13-12 7-F 2 Mor S

13-13 4-F 2 NHMe 0

13-14 4-F 2 NMe₂ 0

13-15 4-F 2 Pip 0

13-16 4-F 2 Mor 0

13-17 4-F 2 NHMe S

13-18 4-F 2 NMe₂ S

13-19 6-F 2 NHMe 0 0 did I - ει

0 I

0 ³匪 I

0 z ->a-i -ετ

0 dTd z 13-9 10-L ε ει

0 ^∑ z Ϊ3-9 -L - ει

0 a國 z 13-9 13-i - ει

0 d d z Ϊ3-9

0 ^WN z ID-9 8£-2ΐ

0 9WH z 13-9 is-ετ

s J。W z 9ε-ετ

s ^d z ΐθ-ί' 3ε-ετ

s ^z環 I -εΐ

s a隱 I ΐΟ-Ι' εε-ει

0 J«« I D- ζε-ει

0 I ID-t- τε-ετ

0 ²環 I lO-l' 0S-8T

0 9WH I 5Z-U

s ^£環 I ΐつ- s N I ΐθ-i LI-Z\

0 J°W I ΐΟ-Ι

0 dTd I 10-L

0 I 13-L

0 N I \3-L

0 J。w I J-9 ζζ-ζ\

0 I J-9 02-ετ

68

f IO/S6dr/X3d ム £890/96 ΟΛλ 0 did Z si-ει 0 did z \ -L ³W-9 fL-Zl

0 dTd z 3W-9 ZL-Zl

0 I 3W-9 u-n

0 ^aMH z ³W-9 oi-ετ

s ^WN I ³W-t 69-ετ

s 3WH z ⁹W-t' 89-81

0 I i9-£I

0 dTd I 3W 99-δΐ

0 I SW-I' 99-Π

0 ^aWHN I

s j。w I ^aW-i ε9-π

s did z

s z ΐ9-ει

s 3WH I ⁸W-i 09-ετ

0 J。w z 6S-8T

0 did z 89-ετ

0 z ⁹W-i

0 ⁹WHN I 99-ετ

0 did z 1D-9 ^Ja-i ss-ει

0 did I ^Ja-9 sg-εΐ

0 I Ζ9-ει

s z os-ει

s 3闘 z 6卜 ει

0 z 8ト ει

06

MZ.I0/S6d /XDd 890/96 ΟΛλ o 6dr/ld96 OA £890/1

<υ α s s s s s s s s 3Ξ S S o

2 2 2

o o o o o O：

rn

o

13-132 6-N0₂ 2 Pip 0

【表 1 4】

1)

(Ilf)

化合物番号 ( R ¹ ) n R X

14-1 H 2 NHMe 0

14-2 H 2 NMe₂ 0

14-3 H 2 Pip 0

14-4 H 2 Mor 0

14-5 H 2 NHMe S

14-6 H 2 NMe₂ S

14-7 H 2 Pip S

14-8 H 2 Mor S

14-9 7-F 2 Pip 0

14-10 7-F 2 Mor 0

14-11 7-F 2 Pip S

14-12 7-F 2 Mor S

14-13 4-F 2 NHMe 0

14-14 4-F 2 NMe₂ 0

14-15 4-F 2 Pip 0 0 Z 13-9 13-i

0 I Ϊ3-9 T3-i - H

0 ³闘 Z 10-9 13-i - 0 I 13-5 Ol'-t'T

0 dTd Z ID-S

0 I 13-9 8E-{-I

s JO_W I TO-l' 92-ΙΊ

s did I TD-t'

s I ID-t- s ³WHN I 0-V

0 z -l'

0 I οε-ΐΊ

s I \0-L

s ³画 I TD-i

0 z iD-i

0 I ID-i

0 ³画 I T3-i

0 I i-S ZZ-W

0 I J-G U-W

0 I J-S ΟΖ-ίΊ

s z J-l' 8Ι-Μ

0 z J- 9I-H 6

fILI0/S6dr/13d ム€890/96 ΟΛλ 0 ^Z3M I 9W-9

0 3闘 I

s ^zaWN z 69-ΙΊ

s a闘 z 89-ΙΊ

0 JO_W z

0 dTd I

0 I 59-ΙΊ

s z

s z Ϊ9-ΙΊ

s ³WHN z 09-t-T

0 JO_W z

0 dTd z

0 WN z iS-ΙΊ

0 aWHN z

0 dTd I 13-S SS-ΙΊ

0 J。W I

0 d d I

0 z

0 z IS- s z OS- s 3酬 z 6ト

0 j。w I 8ΗΪ

0 I

0 ^∑3 I 9卜 H

0 3WHN I - H

0 z -

S 6

PlLlO/S6dTllDd 890/96 O/A s J0_W I 66-ΙΊ s did I 3W0-i' 86-ίΊ

s I O- i6-H

s ^WH z 96-

0 j。w I 3W0-1'

0 I M-H

0 I

0 9WH I Z6-f\

s z »W0-i Ϊ6-ΙΊ

s I ^aViO-L 06-ΙΊ

s I ^a -L 68-t-T

s ³WHN I

0 j。w I ⁹WO-i i8-M

0 dTd z aWO-i 98-t-T

0 I ⁹W0-i S8-"

0 9WHN I ^sW0-i

0 j。w z - ΐ

0 I Ϊ8- s JO_W z 08- s z

0 I 8i-f ΐ

0 dTd I LL-^

0 I -L 9Α-ΙΊ

0 dTd I S - I

0 dTd z 13-i ^W-S t -M

0 j。W z ^aW-5 ZL-Vl

0 z ^aW-9 ZL- l

96

i .IO/S6dT/X3d 890/96 OfA. 。

2 ：

o o ： s:

：： s ： o

14-129 4- N0₃ Mor S 14-130 5- N0₂ NHMe 0 14-131 5-N0₂ NMe₂ 0 14-132 5-NO: Pip 0 14-133 5-NO: Mor 0 14-134 7-N0₂ 5-Cl Pip 0

【表 1 5】 1)

dig)

化合物番号 ( R ¹ ) n R X

15-1 H NHMe 0

15-2 H NMe₂ 0

15-3 H Pip 0

15-4 H Mor 0

15-5 H NHMe S

15-6 H N e₂ S

15-7 H Pip s

15-8 H Mor s

15-9 5-F NHMe 0

15-10 5-F NMe₂ 0

15-11 5-F Pip 0 0 WN I »W-9 62-9Ϊ

0 JOW I i£-91

0 ^dTd z 9S-9I

0 ^WN I SS-ST

0 a隱 I i-S-SI

0 JOW I εε-si

s J。w z 13-9

s did z T3-9 ιε-9ΐ

s ^∑3WN z 10-9 οε-9ΐ

s a酬 z 10-9 6Z-ST

0 JOW z 13-9 82-SI

0 did z Ϊ0-9 iZ-9T

0 z T3-9 9Z-9T

0 a國 z 13-9 SZ-ST

0 JOW z 13-S

0 dTd I 10-9

0 I TO-S 22- 1

0 N I 13-9 Π-9Τ

s did I H-9 6T-S1

s I J-9 81-91

s N z £-9

0 d d I J-9 ST-ST

0 I £-9 ΙΊ-5Ϊ

0 M I J-9 si-si

0 ュ ow z J-S

66

W"0/S6dT/X d L£S90/96 ΟΛλ

o

i

15-68 6-EtO 2 Pip 0 15-69 6-EtO 2 or 0 15-70 5-N0₂ 2 NHMe 0 15-71 5-N0₂ 2 N e₂ 0

15-78 6-N0₂ 2 NHMe S 15-79 6-N0₂ 2 NMe₂ s

【表 1 6】

(Ilh)

化合物番号 ( R ¹ ) n R _X

16-1 H 2 NHMe 0

16-2 H 2 NMe₂ 0

16-3 H 2 Pip 0

16-4 H 2 Mor 0 -5 H 2 NHMe S-6 H 2 NMe. S-7 H 2 Pip S-8 H 2 Mor S-9 4-F 2 Pip 0-10 4-F 2 Mor 0-11 4-F 2 Pip S-12 4- F 2 Mor S-13 5- F 2 NHMe 0-14 5-F 2 NMe₂ 0-15 5-F 2 Pip 0-16 5-F 2 Mor 0-17 4-Cl 2 NHMe 0-18 4-Cl 2 NMe₂ 0-19 4-Cl 2 Pip 0-20 4-Cl 2 Mor 0-21 4-Cl 2 NHMe S-22 4-Cl 2 NMe₂ S-23 4-Cl 2 Pip S-24 4- Cl 2 Mor S-25 5- C1 2 NHMe 0-26 5-C1 2 NMe₂ 0-27 5-C1 2 Pip 0-28 5-C1 2 Mor 0-29 4-Br 2 NHMe 0-30 4-Br 2 NMe₂ 0-31 4- Br 2 Pip 0-32 5- Br 2 Mor 0 Ό/S一卜 εϋ o

z:

00

〇

i i

¾w 2:

寸

〇

HHN

本発明の一般式（ I ) を有するィソキサゾール誘導体 [式（ I a) 、 ( l b ) 、（ I c ) 、 ( I d ) 及び（ I e ) ] において好適な化合物としては、 1 一 3、 1 - 1 3 , 1 一 1 5、 1 一 1 9、 1 一 2 2、 1 一 2 5、 1 一 28、 1 — 3 1 、 1 一 38、 1 一 4 1 、 1 一 44、 1 一 47、 1 一 48、 1 一 49、 1 一 50、 1 一 5 1、 1 - 53、 1 一 5 6、 1 一 5 9、 1 一 60、 1 一 62、 1 — 66、 1 一 6 8、 1 - 6 9、 1 一 7 2、 1 一 75、 1 一 7 6、 1 一 85、 1 一 96、 1 - 97 、 1 - 9 8, - 1 0 7 - 1 1 9 - 1 2 2 - 1 2 5 — 1 2 6、

— 1 2 8、 - 1 35 - 1 42 - 1 48 - 1 5 1 - 1 60 ,

— 1 68、 - 1 69 - 1 70 - 1 73 - 1 76 — 1 85、

— 1 86、 - 1 9 1 - 1 93 - 1 97 - 1 98 - 1 99,

— 2 00、 - 2 04 - 2 07 - 2 1 6 - 2 1 7 — 2 1 8、

— 2 1 9、 - 2 2 0 - 2 2 1 - 2 2 4 - 2 3 1 — 240、

— 2 4 1、 - 24 2 - 243 - 244 - 247 — 2 63,

— 2 64 , - 2 6 5 - 2 66 - 267 - 2 68 — 269.

— 2 7 2、 - 2 75 - 2 77 - 2 78 - 28 1 — 2 83 ,

— 2 84、 - 2 85 - 286 - 2 87 - 2 9 1 — 2 92、

— 2 9 3、 - 2 94 - 3 1 0 - 3 1 1 - 3 1 2 — 328、

— 346 , - 3 6 2 - 363 - 364 - 36 5 — 38 1、

— 384、 - 4 0 0 - 40 1 - 402 - 403 — 404,

— 4 0 5 , - 4 0 6 - 4 1 4 - 42 1 - 42 2 — 423、

— 4 2 9、 - 4 3 5 - 438 - 439 - 440 — 44 1、

— 44 2、 - 448. - 457 - 460 - 46 1 — 46 2、

— 4 6 3. - 4 64 - 465 - 47 1 - 47 3 — 474.

— 480、 - 48 1 - 482 - 490 - 497 — 4 98,

— 4 9 9. - 5 0 0 - 50 1 - 502 - 5 1 8 - 5 1 9.

— 5 2 0. - 5 2 1 . - 52 8 - 5 34 - 53 7 — 550.

— 55 3、 - 5 54 , - 5 55 - 556 - 57 2 — 5 73、

— 574、 - 5 7 5 , - 576 - 577 - 578 — 5 79、 1 — 580、 1— 58 1、 1— 582、 1 - 583, 1— 586、 1— 594、

1 一 596、 1 一 598、 1 一 6 1 8、 2— 3、 2— 53、 3— 2、 3 - 3、 3 一 1 8、 3 - 1 9、 3 - 4 1、 3 - 83、 4— 2、 4一 3、 5 - 2、 5 - 3、 6 一 2又は 6— 3を挙げることができる。

更に好適な化合物としては、 1 一 3、 1— 1 3、 1一 1 5、 1— 22、 1 - 2

8、 1 一 3 1、 1 一 38、い 44、 1一 5 1、 1一 53、 1一 59、 1一 60

、 1 一 62、卜 68、 1 — 69、 1— 75、 1一 76、 1一 85、 1一 97、

1 - 98 — 1 07、 1— 1 1 9、 1 — 1 26、 1 - 1 28 1— 1 42、 - 1 48 - 1 5 1. 1— 1 60、 1一 1 69、 1 - 1 70 1— 1 73、 - 1 76 — 1 9 1、 1 — 1 93、 1 — 1 97、 1 - 200 1— 207、 - 224 - 247, 1— 269、 1 — 275、 1 - 277 1— 293、 - 294 一 3 1 2、 1— 328、 1一 346、 1 - 365 1— 384、 - 405 - 406, 1 — 4 14、 1 - 422, 1 -44 1 1 -464, - 473 — 480、 1— 48 1、 1 — 482、 1 -490 1 -498, - 502 — 52 1、 1 - 537. 1 — 556、 1 - 572 1— 574、 - 580 - 581. 1 — 583、 1 — 586、 1 - 594 1 — 596、 - 598 - 6 1 8, 2— 3、 3 - 2 、 3 - 1 8. 3 - 1 9 3—41、 3 -

83又は 4一 2を挙げることができる。

特に好適な化合物としては、

化合物番号 1 - 3 : 3— （2—アミノエトキシ）一 1 , 2—べンゾイソキサゾ —ル、

化合物番号 1 一 1 5 : 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5 -フルォロ - 1 , 2— ベンゾィソキサゾール、

化合物番号 1 - 22 ： 3— （ 2 -アミノエトキシ）一 5—フルオロー 4ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール、

化合物番号 1 - 3 1 ： 3 - (2 -アミノエチルチオ）一 5—フルオロー 1， 2 一べンゾィソキサゾール、

化合物番号 1 — 53 : 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—クロロー 1 , 2 -ベンゾイソキサゾール、

化合物番号 1 - 59 : 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5. 7—ジクロロー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル、

化合物番号 1一 62 ： 3— （ 2—アミノエチルチオ） — 5—クロロー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル、

化合物番号 1一 69 : 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—クロロー 1 , 2— ベンゾィソキサゾール、

化合物番号 1一 85 : 3— （2—アミノエトキシ）一 6—クロロー 1 , 2—べンゾィソキサゾール、

化合物番号 1一 97 : 3— （ 2—アミノエトキシ）一 7—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール、

化合物番号 1— 1 1 9 : 3— (2—アミノエトキシ）一 5—ブロモ - 1 , 2— ベンゾイソキサゾール、

化合物番号 1— 1 42 : 3 - (2—アミノエトキシ）一 5 -メチルー 1 , 2— ベンゾィソキサゾ一ル、

化合物番号 1— 1 5 1 : 3— （2—アミノエチルチオ）一 5—メチル - 1 , 2 一べンゾイソキサゾール、

化合物番号 1— 1 60 : 3— （2—アミノエ卜キシ）一 6—メチルー 1 , 2— ベンゾィソキサゾール、

化合物番号 1一 1 69 : 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 7 -メチルー 1 , 2 - ベンゾィソキサゾール、

化合物番号 1一 1 93 : 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—メトキシー 1. 2 一べンゾィソキサゾ一ル、

化合物番号 1一 1 97 : 3— （2—アミノエチルチオ）一 5—メトキシー 1 , 2—べンゾィソキサゾール、

化合物番号 1一 224 : 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 5 -ジフルォロメトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル、

化合物番号 1一 269 : 3 - (2—アミノエトキシ）一 5—フルォ口 - 4 -メチルチオ一 1 , 2—べンゾイソキサゾール、

化合物番号 1 - 4 2 2 ： 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 5—メ卜キシカルボ二ルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル、

化合物番号 1 — 52 1 : 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—二トロー 1 , 2— ベンゾィソキサゾール、

化合物番号 1一 5 37 : 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—二トロー 1 , 2 一べンゾィソキサゾール、

化合物番号 1一 57 2 : 3— （ 2—アミノエトキシ）一 4ーシァノー 1， 2— ベンゾイソキサゾール、又は

化合物番号 3— 2 ： 3— （ 2—アミノエトキシ）ピリド [ 3, 2 - d] イソキサゾ一ルを挙げることができる。

本発明のモノアミンォキシダ一ゼ阻害剤の有効成分である、一般式（ I I ) を有するイソキサゾール誘導体 [式（ I a ) 、 ( l b) , ( I c ) 、 ( I d) . ( I e ) 、（ I I a ) 、 ( l i b ) , ( l i e ) . ( I I d ) 及び（ I I e ) ] において好適な化合物としては、 1 - 3、 1一 1 3、 1 — 1 5、 1一 1 9、 1一 2 2、 1 - 2 5. 1一 2 8、 1一 3 1、 1一 38、 1一 4 1、 1一 44、 1一 47 、 1一 48、 1 — 4 9、 1一 50、 1一 5 1、 1一 5 3、 1一 56、 1一 59、 1 — 6 0、 1 — 6 2、 1一 6 6、 1一 68、 1一 69、 1一 7 2 一 75、 1 一 76、 1一 8 5、 1一 9 6、 1一 97、 1 — 98、 - 1 07 - 1 1 9、

- 1 2 2 - 1 2 5 - 1 2 6 - 1 2 8 - 1 3 5 - 1 4 2 , - 1 48 - 1 5 1 - 1 60 - 1 68 - 1 6 9 - 1 70 , - 1 7 3 - 1 7 6 - 1 85 - 1 86 - 1 9 1 - 1 93、 - 1 9 7 - 1 98 - 1 99 - 2 00 - 2 04 - 2 0 7. - 2 1 6 - 2 1 7 - 2 1 8 - 2 1 9 - 2 2 0 - 2 2 1. - 2 24 - 2 3 1 - 240 - 24 1 - 242 - 243. - 2 44 - 24 7 - 2 63 - 2 64 - 2 6 5 - 2 66. - 2 6 7 - 2 68 - 2 69 - 2 7 2 - 2 75 - 2 77 , - 2 78 - 2 8 1 - 283 - 2 84 - 2 85 - 2 86、 1 一 2 87、 1 — 2 9 1 、 2 92、 1 — 2 93、 2 94 1 - 3 1 0、 1 — 3 1 1 、 1 — 3 1 2、 3 28、 1 - 346. 362 1 一 363、 1 — 364、 1 — 3 6 5、 38 1 、 1 — 384、 400 1 - 40 1、 1 — 4 0 2、 1 — 4 03、 404、 1 - 405. 406 4 1 4、 1 — 4 2 1、 1 — 42 2、 42 3、 1 — 42 9、 435 4 38、 1 — 43 9、 1 — 44 0、 44 1、 1 — 442、 448 457、 1 — 46 0、 1 — 4 6 1 、 462、 1 — 463、 464 46 5、 1 — 4 7 1 、 1 — 4 7 3、 474、 1 一 480、 48 1 482、 1 — 4 90、 1 — 4 9 7、 498、 1 — 49 9 , 500 50 1、

1 一 5 0 2、 1 一 5 1 8、 5 1 9、 1 — 5 2 0、 52 1 528、 1 — 534、 1 — 53 7、 550、 1 — 553、 554 555、 1 — 5 5 6、 1 - 57 2 » 573、 1 — 5 74、 575' 576、 1 — 57 7、 1 — 578、 579、 1 — 580、 58 1、 582、

1 — 58 3、 1 — 5 86、 594、 1 — 596、 598、 6 1 8、

2 - 3、 2 - 53、 3 - 2、 3一 3、 3 - 1 8, 3— 9 、 4一 2、 4一 3、 5 一 2、 5 - 3、 6 - 2、 6 - 3、 9一 1、 9一 2、 9一 5、 9一 6、 1 0— 1、 1 0 - 2 » 1 0— 5、 1 0 - 6 1、 1 1 - 2、 1 1 一 5、 1 1 一 6、 1

2 - 1 、 1 2 - 2. 1 2 - 5 , 1 2 - 6、 1 3— 1 、 1 3一 2、 1 3 - 5、 1 3 一 6、 1 4 - 1 . 1 4 - 2 , 1 4 - 5. 1 4— 6、 1 5一 1、 1 5 - 2、 1 5— 5、 1 5 - 6. 1 6 - 1、 1 6一 2、 1 6— 5又は 1 6 - 6を挙げることができる。

更に好適な化合物としては、 1 一 3、 1 一 1 3、 1 一 1 5、 1 — 2 2、 1 - 2 8、い 3 1、 1 一 38、 1 - 44、 1 一 5 1、 1 一 53、 1 一 59、 1 - 60 、 1 一 62、 1 一 68、 1 - 6 9、 1 一 75、 1 一 7 6、 1 一 85、 1 一 97、 1 一 98、 1 — 1 0 7、 1 一 1 1 9. 1 一 1 2 6、 1 — 1 28 , 1 — 1 42、 1 一 1 48、 1 — 1 5 1 、 1 一 1 60、 1 一 1 6 9、 1 — 1 70、 1 一 1 73、 1 一 1 7 6、 1 一 1 9 1 、 1 - 1 93、 1 一 1 97、 1 — 2 00、 1 — 2 07、 1 一 2 24、 1 — 2 4 7、 1 — 2 69、 1 — 2 75、 1 — 2 7 7、 1 — 2 93、 1 — 294、 1 - 3 1 2 一 328、 1— 346、 365, 384、一 405、 1 - 406 - 4 1 , 1— 422、 441、 464、一 473、 1 - 480 — 481、 1—482、 490、 498、

— 502、 1 - 52 1 — 537、 1一 556、 572、 574、

— 580、 1 - 58 1 一 583、 1— 586、 594、 596、一 598、 1 - 6 1 8 2— 3、 3— 2、 3— 18、 3 1 9、 3— 4 1、 3— 83又は 4一 2を挙げることができる。

特に好適な化合物としては、

化合物番号 1一 3 ： 3— （ 2—アミノエトキシ）一 1 ， 2—べンゾイソキサゾ —ル、

化合物番号 1一 1 5 : 3— （2—アミノエトキシ）一 5—フルオロー 1 , 2— ベンゾィソキサゾール、

化合物番号 1一 22 ： 3— （2—アミノエトキシ）一 5—フルオロー 4ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール、

化合物番号 1一 3 1 : 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—フルオロー 1， 2 一べンゾィソキサゾール、

化合物番号 1一 53 : 3— （2—アミノエトキシ）一 5—クロロー 1， 2—べンゾィソキサゾール、

化合物番号 1一 59 : 3— （2—アミノエトキシ）一 5, 7—ジクロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル、

化合物番号 1一 62 ： 3— （2—アミノエチルチオ）一 5—クロロー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール、

化合物番号 1一 69 ： 3— （2—アミノエチルチオ） 5—ク一 1 , 2 - ベンゾィソキサゾール、

化合物番号 1一 97 ： 3— （2—アミノエトキシ）一 7—クロロー 1 , 2—べンゾィソキサゾール、化合物番号 1一 1 1 9 : 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—ブロモー 1， 2— ベンゾイソキサゾール、

化合物番号 1一 1 42 : 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—メチル - 1 , 2— ベンゾィソキサゾール、

化合物番号 1 — 1 5 1 : 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—メチルー 1 , 2 一べンゾィソキサゾール、

化合物番号 1一 1 60 : 3— （ 2—アミノエトキシ） — 6—メチルー 1， 2— ベンゾィソキサゾール、

化合物番号 1一 1 69 : 3— （ 2—アミノエトキシ） - 7—メチルー 1， 2— ベンゾィソキサゾール、

化合物番号 1 — 1 9 3 : 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 5—メトキシ— 1， 2 一べンゾィソキサゾ一ル、

化合物番号 1 — 1 9 7 : 3— （ 2—ァミノェチルチオ）一 5—メトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール、

化合物番号 1 — 2 24 : 3— ( 2—アミノエトキシ）一 5—ジフルォロメトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル、

化合物番号 1 — 2 6 9 : 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—フルオロー 4ーメチルチオ一 1 , 2—べンゾイソキサゾール、

化合物番号 1 — 4 2 2 ： 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—メトキシカルボ二ル一 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル、

化合物番号 1 一 5 2 1 : 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—二トロ - 1 , 2— ベンゾイソキサゾール、

化合物番号 1 — 5 3 7 ： 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—二トロー 1 , 2 一べンゾィソキサゾール、

化合物番号 1 — 5 7 2 ： 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 4ーシァノー 1 , 2 _ ベンゾイソキサゾール、又は

化合物番号 3— 2 ： 3 - ( 2—アミノエトキシ）ピリド [ 3. 2 - d] イソキサゾ一ルを挙げることができる。本発明の化合物の製造方法を以下に示す,

[A法]

(R¹)

第 A 1工程

(XIII) (XIV)

第 A 2工程

第 A 3工程

(XVI) (XV)

HX— ( CH₂ ) _n— R4

第 A 4工程

(XVII)

(I)

(XVIII) [B法]

(XV) (XVIIIa)

[c法]

(R¹)

(XIX) (XX)

第 C 2工程 1)

(XV) (XXI) [D法]

(R¹

(XXェェ） (XXIII)

[E法]

第 E 1工程

(XXIV) (XXVI)

(XXVII)

(XXVIII) (XXIX)

(XXX) (XXXI)

上記式中、 R ' 、 R² 、 m、 n、環 A及び Xは、前述したものと同意義を示し、 R 'aは、 C , - C « アルキル基、 C , - C _u アルキルチオ基、 C , - C ₆ アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、ジチォカルボキシ基又は（C , - C アルキルチオ）チォカルボ二ル基を示し、 R 'WiC , — C_B アルキル基を示し、 R ³ はエステル残基を示し、 R ³aは - C アルキル基を示し、 R⁴ は保護されたアミノ基を示し、 Yは水酸基又は脱離基を示し、 Zはハロゲン原子を示し、 m' は 1乃至 2の整数を示す。

R 'aの C , - C ₆ アルキル基又は C , - C アルキルチオ基等の C , - C ァルキル部分は、前述したものと同意義を示し、 R 'aは、例えば、メチル基、ェチル基、プロビル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基、ベンチル基、イソペンチル基、 2—メチルブチル基、ネオベンチル基、 1 一ェチルプロビル基、へキシル基、 4ーメチルペンチル基、 3—メチルベンチル基、 2—メチルペンチル基、 1 ーメチルペンチル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 1 —ジメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 2— ェチルブチル基、メチルチオ基、ェチルチオ基、ブロピルチオ基、イソブロビルチォ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、 s—プチルチオ基、 tーブチルチオ基. ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、 2—メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 1一ェチルブロピルチオ基、へキシルチオ基、 4—メチルベンチルチォ基、 3—メチルベンチルチオ基、 2—メチルペンチルチオ基、 1 ーメチルぺンチルチオ基、 3 , 3—ジメチルブチルチオ基、 2 , 2—ジメチルブチルチオ基、 1 , 1 _ジメチルブチルチオ基、 1， 2—ジメチルブチルチオ基、 1 , 3—ジメチルプチルチオ基、 2 , 3—ジメチルブチルチオ基、 2—ェチルプチルチオ基、、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロボキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 s—ブトキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボニル基、ベンチルォキシカルボニル基、へキシルォキシカルボニル基、カルボキシ基、ジチォカルボキシ基又は（メチルチオ）チォカルボニル基であり得、好適には、 d - C アルキル基、 C , - C アルキルチオ基、 C , - C アルコキシカルボニル基、カルボキシ基又はジチォカルボキシ基であり，更に好適には，メチル基、ェチル基、メチルチオ基、ェチルチオ基又はカルボキシ基である。

R ' bの C , - C « アルキル基は、前述したものと同意義を示し、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロビル基、ブチル基、イソブチル基、 s— ブチル基、 t一ブチル基、ベンチル基、イソペンチル基、 2—メチルブチル基、ネオペンチル基、 1 ーェチルブロピル基、へキシル基、 4ーメチルペンチル基、 3—メチルベンチル基、 2—メチルペンチル基、 1 ーメチルペンチル基、 3， 3 ージメチルブチル基、 2， 2 —ジメチルブチル基、 1， 1 ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基又は 2—ェチルブチル基であり得、好適には C , - C アルキル基であり、更に好適にはメチル基又はェチル基である。

R ³ のエステル残基は、例えば、メチル基、ェチル基、ブロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s—ブチル基、 t—ブチル基、ペンチル基又はへキシル基のような C ! - C アルキル基；又は 2—フルォロェチル基、 2 - クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基、 2 , 2—ジブロモェチル基、 2 , 2， 2 一トリクロ口ェチル基、 3—フルォロブ口ピル基、 4 -クロロブチル基、メトキシメチル基、 1 , 1 ージメチル一 1 ーメトキシメチル基、エトキシメチル基、 n ーブロポキシメチル基、イソプロボキシメチル基、 n _ブトキシメチル基、 t一ブトキシメチル基、 1一エトキシェチル基、 1 ーメチルー 1 ーメトキシェチル基、 1一（イソプロボキシ）ェチル基、 3—メトキシプロピル 4ーメトキシブチル基、フルォロメトキシメチル基、 2 , 2 , 2— トリクロ口エトキシメチル基、ビス（ 2—クロ口エトキシ）メチル基、 3—フルォロブ口ポキシメチル基、 4ークロロブトキシェチル基、ジブロモメ卜キシェチル基、 2—クロ口エトキシブロピル基、フルォロメトキシブチル基、 2—メトキシエトキシメチル基、エトキシメトキシェチル基、メトキシェトキシプロビル基、メトキシェ卜キシブチル基、ベンジル基、フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 4一フエニルブチル基、 α 一ナフチルメチル基、 /3 —ナフチルメチル基、ジフエニルメチル基、トリフエ二ルメチル基、 α—ナフチルジフエニルメチル基、 9一アンスリルメチル基、 4一メチルベンジル基、 2 , 4 , 6—卜リメチルベンジル基、 3， 4 , 5—トリメチルベンジル基、 4ーメ卜キシベンジル基、 4ーメトキシフエ二ルジフエ二ルメチル基、 2—二トロべンジル基、 4一二トロべンジル基、 4一クロ口べンジル基、 4一ブロモベンジル基、 4一シァノベンジル基、 4一シァノベンジルジフエニルメチル基、ビス（ 2—二トロフエニル）メチル基又はビベロニル基のような、置換 C , - C アルキル基（該置換基はハロゲン原子 i d - C アルコキシ基：ハロゲン若しくは C , - C アルコキシで置換された C , - C アルコキシ基；

C β 一 C _{l 4}ァリール基；又は、 C , - C アルキル、 d - アルコキシ、二トロ、ハロゲン及びシァノからなる群より選択される 1乃至 3個の置換基で置換された C ₆ — C ₁₄ァリール基である）であり得、好適には C , - C アルキル基、 2—フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基、 2 , 2 , 2— トリクロ口ェチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、フルォロメトキシメチル基、 2 , 2 , 2— トリクロ口エトキシメチル基、ビス（ 2 —クロロェトキシ）メチル基、ベンジル基、フエネチル基、 4一メチルベンジル基、 2 , 4 , 6— トリメチルベンジル基、 4ーメトキシベンジル基、 4一二トロベンジル基、 4一クロ口ベンジル基又は 4一シァノベンジル基であり、更に好適にはメチル基、ェチル基、 2， 2 , 2— トリクロ口ェチル基、メ卜キシメチル基、エトキシメチル基、フルォロメトキシメチル基、 2 , 2 , 2— 卜リクロロエトキシメチル基、ベンジル基、フエネチル基、 4一メチルベンジル基、 4ーメトキシベンジル基， 4一二卜口べンジル基、 4一クロ口ベンジル基又は 4一シァノベンジル基であり、特に好適にはメチル基又はェチル基である。

R ³aの C , - C アルキル基は、例えば、メチル基、ェチル基、ブロビル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s—ブチル基又は t一ブチル基であり得、好適にはメチル基又はェチル基であり、更に好適にはメチル基である。

R ⁴ の保護されたァミノ基の保護基は、一般に，ァミノ基の保護基として使用される基であれば特に限定はなく用いることができる力例えば、ホルミル基、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基，イソプチリル基、ベンタノィル基、ビバロイル基、バレリル基、イソバレリル基又はへキサノィル基のような C , - C ₆ アルカノィル基：クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルォロアセチル基、 3—フルォロブ口ピオニル基、 4 , 4ージクロロプチリル基、メ卜キシァセチル基、ブトキシァセチル基、エトキシプロピオニル基又はプロボキシプチリル基のような、ハロゲン若しくは C , - C アルコキシで置換された - C アルカノィル基；ァクリロイル基、プロピオロイル基、メタクリロイル基、クロトノィル基又はイソクロ卜ノィル基のような、不飽和 - C アルカノィル基；ベンゾィル基、 α - ナフトイル基、 |3 - ナフトイル基、 2—フルォロベンゾィル基、 2—ブロモベンゾィル基、 2 , 4—ジクロ口ベンゾィル基、 6 —クロロー α - ナフトイル基、 4— トルオイル基、 4—ブロピルベンゾィル基、 4一 t一ブチルベンゾィル基、 2， 4 , 6—卜リメチルベンゾィル基、 6—ェチルー α - ナフトイル基、 4—ァニソィル基、 4ーブロボキシべンゾィル基、 4一 t一ブトキシベンゾィル基、 6—エトキシー α - ナフトイル基、 2 —エトキシカルボニルベンゾィル基、 4一 t—ブトキシカルボニルベンゾィル基、 6—メトキシカルボ二ルー α - ナフトイル基、 4—フヱニルベンゾィル基、 4一フエ二ルー α - ナフトイル基、 6— α - ナフチルベンゾィル基、 4一二ト口べンゾィル基、 2—二トロべンゾィル基又は 6—二卜ロー α - ナフトイル基のような、ハロゲン、 - C アルキル、 - C アルコキシ、 C , - C ァルコキシカルボニル、 C ₆ — C！。ァリール又はニトロで置換されてもよい、 C ₆ 一 C ,。ァリールカルボニル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、 s—ブトキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボニル基、クロロメ卜キシカルボニル基、 2 , 2 , 2 — トリクロ口エトキシカルボニル基、 2 —フルォロブ口ポキシカルボニル基、 .2 —ブロモー t一ブトキシカルボニル基、 2， 2 —ジブロモ— t一ブトキシカルボニル基、トリェチルシリルメトキシカルボニル基、 2 — トリメチルシリルエトキシカルボニル基、 4一卜リブ口ビルシリルブトキシカルボニル基又は tーブチルジメチルシリルプロボキシカルボニル基のようなハロゲン又はトリ C , - C アルキルシリルで置換されてもよい、 C , — C アルコキシカルボニル基；ビニルォキシカルボニル基、ァリルォキシカルボニル基、 1 , 3—ブタジェニルォキシカルボニル基又は 2—ペンテニルォキシカルボニル基のような C ₂ - C ₅ アルケニルォキシカルボニル基：フタロイル基のようなァリールジカルボニル基；ベンジル基、フユネチル基、 3— フエニルプロビル基、 4一フエニルブチル基、 α—ナフチルメチル基、 /3—ナフチルメチル基、ジフエニルメチル基、トリフユニルメチル基、 α—ナフチルジフェニルメチル基又は 9一アンスリルメチル基のようなァラルキル基；或はベンジルォキシカルボニル基、（ 1一フエニル）ベンジルォキシカルボニル基、 α - ナフチルメチルォキシカルボニル基、 /3 - ナフチルメチルォキシカルボニル基、 9 一アンスリルメチルォキシカルボニル基、 ρ—メトキシベンジルォキシカルボ二ル基又は Ρ—二卜口べンジルォキシカルボニル基のような、メトキシ又はニトロで置換されてもよい C ₇ — C _{1 5}ァラルキルォキシカルボニル基であり得、好適には、 d - C アルカノィル基；トリフルォロアセチル基；メトキシァセチル基；ベンゾィル基； α -ナフトイル基； 0 - ナフトイル基；ァニソィル基；ニトロベンゾィル基； C , - C アルコキシカルボニル基；メトキシカルボニル基；ェトキシカルボニル基； t一ブトキシカルボニル基； 2 , 2 , 2— トリクロ口エトキシカルボニル基；トリェチルシリルメ卜キシカルボニル基； 2— 卜リメチルシリルェ卜キシカルボニル基；ビニルォキシカルボニル基；ァリルォキシカルボ二ル基；フタロイル基；ベンジル基；ベンジルォキシカルボニル基；又は二卜口べンジルォキシカルボニル基であり、更に好適には、ホルミル基、ァセチル基、ベンゾィル基、 4ーァニソィル基、 4一二トロベンゾィル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、 t一ブトキシカルボニル基、フタロイル基、ベンジル基、ベンジルォキシカルボニル基又は p—二トロベンジルォキシカルボニル基であり、特に好適には t一ブトキシカルボニル基である

Yの脱離基は、通常、求核性残基として脱離する基であれば特に限定はないが、例えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子のようなハロゲン原子：メタンスルホニルォキシ基、エタンスルホニルォキシ基、プロパンスルホニルォキシ基又はブタンスルホニルォキシ基のような C , - C アルカンスルホニルォキシ基；トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 2 , 2， 2— トリクロ口エタンスルホニルォキシ基、 3 , 3 , 3 , — トリブロモプロパンスルホニルォキシ基又は、 4， 4， 4— トリフルォロブタンスルホニルォキシ基のような、ハロゲノ C , - C - アルカンスルホニルォキシ基；或はベンゼンスルホニルォキシ基、 a 一ナフチルスルホニルォキシ基、 /3—ナフチルスルホニルォキシ基、 p—卜ルェンスルホニルォキシ基、 4一 t一ブチルベンゼンスルホニルォキシ基、メシチレンスルホニルォキシ基又は 6—ェチルー α—ナフチルスルホニルォキシ基のような、 d - C tアルキルを 1乃至 3有してもよい C ₆ — C ,。ァリールスルホニルォキシ基であり得、好適には塩素原子、臭素原子、沃素原子；メタンスルホニルォキシ基、エタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、 2 , 2 , 2— トリクロ口エタンスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホ二ルォキシ基、トルエンスルホニルォキシ基又はメシチレンスルホニルォキシ基であり、更に好適には、塩素原子、臭素原子、沃素原子、メタンスルホニルォキシ基、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基、ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基又はメシチレンスルホニルォキシ基である。

Zのハロゲン原子は、例えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子であり得、好適には弗素原子又は塩素原子である。

尚、本発明の出発原料化合物である化合物（X I I I ) 又は化合物（X I X ) 等は、公知の化合物であるか、又は公知の方法に準拠して製造することができる [例えば、ケミカル · アブストラクト，第 4 9巻， 1 1 5 94頁（ 1 9 5 5年） [Chem.Abstr. ,49.11594 (1955) . ] 、テトラへドロン，第 3 8巻， 1 4 5 7頁，（ 1 9 8 2年） [Tetrahedron, ， 1457(1982). ]、日本公開特許公報平 3— 2 94 2 6 7号、シンセティック ' コミュニケーション，第 9巻， 7 3 1頁（ 1 9 7 9年 ) [Synth. Commun. , 9, 731 (1979). ], ジャーナル - ォブ .オーガニック ' ケミストリー，第 4 4巻， 3 2 9 2頁（ 1 9 7 9年） [ Org. Chem. , 44, 3292 (1979) . ]、ケミツシヱ . ベリヒテ，第 1 0 0巻， 9 54頁（ 1 9 6 7年） [Chem. Ber. , 100, 954 (1967) .】等] 。又、一般式（X V I I ) を有する化合物は公知の化合物であるか、又は公知の方法に準拠して製造することができる [例えば、シンセシス， 366頁（ 1 99 0年） [Synthesis, 366 (1990) .】、ジャーナル ' ォブ ' メディシナル ' ケミストリ一，第 34巻， 1 2 58頁（ 1 99 1年） [丄 Med. Chem. , 1258 (1991) . ]等] 。更に、一般式（X V) を有する化合物に於て、環 Aがピリジル環である化合物は、公知の化合物であるか、又は公知の方法に準拠して製造することができる [ 例えば、ジャーナル ' ォブ . メディシナル ' ケミストリー，第 32巻， 2 1 1 6 頁（ 1 989年） [丄 Med. Chem.，， 2116 (1989).]、ジャーナル . ォブ .ザ · ケミカル ' ソサイァティー ' セクション · （：， 1 72頁（ 1 968年） [丄 Chem. Soc. (C) , 172 (1968) . ] 等] 。

Α法は化合物（ I ) を製造する方法である。

第 A 1工程は一般式（X I I I ) を有する化合物を、不活性溶媒中で塩基存在下、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、一般式（X I V) を有する化合物を製造する工程である。

使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えばへキサン、へブタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、ジイソプロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ブロパノール、イソプロパノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド又はへキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類、水或は上記有機溶剤と水との混合溶剤であり得、好適には、エーテル類、アルコール類、アミド類、スルホキシド類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり，更に好適には、アルコール類（特にメタノール又はエタノール）又は含水アルコール類（特に含水メタノール又は含水エタノール）である。

使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアル力リ金属炭酸塩類：炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリゥム又は水素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナ卜リゥム、水酸化力リゥム又は水酸化リチウムのようなアル力リ金厲水酸化物類；ナトリゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t—ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカブタンナトリウム又はェチルメルカブタンナトリウムのようなメルカブタンアルカリ金厲類；トリエチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロビルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4 - ( N, N—ジメチルァミノ）ビリジン、 N , N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3 . 0 ] ノナ一 5 -ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン（ DA B C O ) 又は 1 ， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0 ] ゥンデク一 7—ェン（D B U ) のような有機アミン類；メチルリチウム、ェチルリチウム又はプチルリチウムのようなアルキルリチウム類；リチウムジイソプロビルアミド又はリチウムジシクロへキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド類であり得、好適には、アルカリ金厲炭酸塩類、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属アルコキシド類であり、更に好適には、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウム又は水酸化力リウム）である。

反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常一 1 01C乃至 1 00 であり、好適には 0°C乃至 5 0 である。

反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 1 0分乃至 1 0時間であり，好適には 3 0分乃至 5時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去し、得られる残渣に水を加え、水層を酸性にして析出物を據取するか、或は反応終了後、反応液に水を加え、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酔酸ェチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈 «、クロマトグラフィー又は酸を加えて塩にすることによって更に精製できる。

第 A 2工程は、基本的にはケミッシヱ · ベリヒテ，第 1 00巻， 9 54頁（ 1 9 6 7年） [Chem.Ber., 1^,954(1967)·] に記載の反応に従い、一般式（ X I V ) を有する化合物を、

( 1 ) 不活性溶媒中で塩化チォニル、ホスゲン又はその等価物（ジホスゲン等） (好適には塩化チォニル）と反応させ、次いで

( 2 ) 不活性溶剤中で塩基と反応させることにより、

一般式（ X V) を有する化合物を製造する工程である。

第（ 1 ) 及び第（ 2 ) 段階で使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えばへキサン、へブタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素又はジクロロエタン）、エーテル類（特にジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ卜ラヒドロフラン又はジォキサン）であり、更に好適にはエーテル類（特にジェチルェ一テル、ジイソプロビルエーテル、テトラヒドロフラン又はジォキサン）である。

第（ 2 ) 段階で使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金厲重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナ卜リゥム又は水素化力リゥムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメ卜キシド、ナトリウムェ卜キシド、カリウム t -ブトキシド又はリチウムメ卜キシドのようなアルカリ金厲アルコキシド類；メチルメルカブタンナ卜リウム又はェチルメルカブタンナトリウムのようなメルカブタンァルカリ金厲類；卜リエチルァミン、卜リブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4一（N, N—ジメチルァミノ）ビリジン、 N , N—ジメチルァニリン、 N, N—ジェチルァニリン、 1 , 5 -ジァザビシクロ [ 4. 3. 0 ] ノナ一5 -ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン（ D A B C O ) 又は 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデク一 7—ェン（ D B U) のような有機アミン類；メチルリチウム、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；又はリチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド類であり得、好適には、有機アミン類であり、更に好適には、トリェチルァミン、トリプチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0 ] ノナー 5 -ェン、 1 , 4 -ジァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン（DA B C O ) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [ 5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン（D BU) ) であり、特に好適には卜リエチルァミンである。

第（ 1 ) 及び第（ 2 ) 段階の反応における、反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常一 1 0^乃至 1 0 O^Cであり、好適には Ot:乃至 50 ^ である。

第（ 1 ) 及び第（ 2 ) 段階の反応における、反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが，通常 1 0分乃至 1 0時間であり、好適には 1 5分乃至 5時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水層を酸性にして析出物を «取するか、又は水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、舴酸ェチル等）を加え抽出し、水洗した後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶 > 再沈 »又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。

第 A 3工程は、不活性溶剤中又は溶剤の非存在下で、塩基存在下又は非存在下 (好適には塩基存在下）、化合物（X V) にハロゲン化剤を反応させて、化合物 ( X V I ) を製造する工程である。

ハロゲン化剤は、例えば、ォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン、ォキシ沃化リン又は五塩化リンであり得、好適には、ォキシ塩化リン、五塩化リン又はその混合物である。

使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えばへキサン、へブタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）又はエーテル類（特にテトラヒドロフラン又はジォキサン）である。

使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアル力リ金厲炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金厲炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナ卜リゥム又は水素化力リゥムのようなアル力リ金厲水素化物類；水酸化ナトリゥム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロビルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ビリジン、 4一 ( N . N—ジメチルァミノ）ピリジン、 N， N—ジメチルァ二リン、 N, N—ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0 ] ノナー 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン（ DA B C O ) 又は 1 . 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0 ] ゥンデクー 7—ェン（ D BU ) のような有機アミン類であり得、好適には、アルカリ金厲炭酸塩類又は有機ァミン類であり、更に好適には有機アミン類（特にトリェチルァミン又はビリジン ) である。

反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常 0 乃至 1 5 0 "Cであり、好適には 1 0で乃至 1 0 0 である。

反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 3 0分乃至 1 0時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばべンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加え抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシゥム等で乾燥後、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈 K又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。

第 A 4工程は、不活性溶剤中、塩基存在下、化合物（X V I ) と一般式（X V I I ) を有する化合物を反応させて、化合物（X V I I I ) を製造する工程である。

使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、へブタン、リグ口イン又は石油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド又はへキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、エーテル類、アミド類又はスルホキシド類であり、更に好適には、エーテル類（特にジェチルエーテル、テトラヒド口フラン又はジォキサン）又はアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアル力リ金厲炭酸塩類；炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金厲炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリゥム又は水素化力リゥムのようなアル力リ金厲水素化物類；水酸化ナ卜リウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；トリェチルァミン、卜リブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4— ( N , N—ジメチルァミノ）ピリジン、 N , N -ジメチルァ二リン、 N, N—ジェチルァニリン、 1 ， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0 ] ノナ一 5—ェン、 1 . 4ージァザビシクロ [ 2. 2. 2 ] オクタン（ DA B C O ) 又は 1 ， 8 -ジァザビシクロ [ 5. 4. 0 ] ゥンデク - 7—ェン（ D B U ) のような有機アミン類；メチルリチウム、ェチルリチウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジシクロへキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド類であり得、好適には、ァルカリ金厲炭酸塩類、アルカリ金厲水素化物類又は有機アミン類であり、更に好適には、アルカリ金属炭酸塩類（特に炭酸ナ卜リゥム又は炭酸力リウム）又はァルカリ金属水素化物類（特に水素化ナトリウム）である。

尚、反応を効果的に行わせるために、ジベンゾー 1 8—クラウン一 6のようなクラゥンエーテル類等を添加することもできる。

反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常一 1 0 乃至 1 50 であり、好適には 0で乃至 80 である。

反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 30分乃至 3 0時間であり、好適には 1時間乃至 1 0時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応液を適宜中和し、不容物が存在する場合にはそれを逋去し、溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、胙酸ェチル等）を加え抽出し、水洗した後、目的化合物を含む有機層を無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。第 A 5工程はァミノ基の保護基を除去して、化合物（ I ) を製造する工程である。

ァミノ基の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法によって以下の様に実施される。

ァミノ基の保護基が、 C , 一 C ₆ アルカノィル基（好適にはホルミル基又はァセチル基）； C ₆ — C ,。ァリールカルボニル基（好適にはベンゾィル基）：ハロゲン又はトリ C , - C アルキルシリルで置換されてもよい、 - C アルコキシカルボニル基（好適にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、 t 一ブトキシカルボニル基、 2 — トリメチルシリルエトキシカルボニル基、 2—ブ口モー t—ブトキシカルボニル基又は 2 . 2—ジブ口モー t一ブトキシカルボ二ル基）； C ₂ - C 5 アルケニルォキシカルボニル基（好適にはビニルォキシカルボニル基）；或はメトキシ又はニトロで置換されてもよい C，一 C _{1 5}ァラルキルォキシカルボニル基（好適にはべンジルォキシカルボニル基、（ 1一フユニル）ベンジルォキシカルボニル基、 9一アンスリルメチルォキシカルボニル基、 p— メトキシベンジルォキシカルボニル基又は p—二トロベンジルォキシカルボニル基）である場合には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で酸で処理することにより除去することができる。尚、その際に、目的化合物を塩として得ることもできる。使用される酸は、例えば，塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸又はトリフルォロ酢酸のような酸であり得、好適には、塩酸、硫酸、臭化水素酸又はトリフルォロ酢酸である。

使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、へブタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類：メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメ卜キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸ェチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ィソブロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ卜アミド又はへキサメチルリン酸トリァミドのようなアミド類：ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、脂肪酸類又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、さらに好適にはハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）、エーテル類（特にテ卜ラヒドロフラン又はジォキサン）、脂肪酸類（特に酢酸）或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒である。反応温度は原料化合物、溶媒又は使用される酸によって変化するが、通常 - 1 0で乃至 1 5 0 であり、好適には 0 乃至 6 0 である。

反応時間は原料化合物、溶媒又は使用される酸によって変化するが、通常 5分乃至 2 0時間であり、好適には 1 0分乃至 5時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応液中に析出した目的化合物を «取するか、又は反応液を適宜中和し、溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、ェ一テル、舴酸ェチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈 »又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。

ァミノ基の保護基がアルカノィル類、ァリールカルボニル類、アルコキシカルボニル類、アルケニルォキシカルボニル類、ァリールジカルボニル類、ァラルキル類又はァラルキルォキシカルボニル類である場合には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で塩基で処理することにより除去することができる。

使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアル力リ金厲炭酸塩類；炭酸水素ナ卜リゥム、炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金厲重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリゥム又は水素化力リゥムのようなアル力リ金厲水素化物類：水酸化ナトリゥム . 水酸化力リゥム又は水酸化リチウムのようなアル力リ金厲水酸化物類；ナトリゥムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t -ブトキシド又はリチウムメ卜キシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカブタンナトリウム又はェチルメルカブタンナトリウムのようなメルカブタンアルカリ金厲類であり得、好適にはアル力リ金厲炭酸塩類（特に炭酸ナトリゥム又は炭酸力リゥム）、アルカリ金属水酸化物類（特に水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）、アルカリ金厲アルコキシド類（特にナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド又はカリウム一 tーブトキシド）或は有機アミン類（特にヒドラジン又はメチルァミン）である。

使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、へブタン、リグ口イン又は石油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ一ル、エタノール、プロパノール、イソブロパノール又はブタノ一ルのようなアルコール類；ジメチルァセ卜アミド又はへキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、ェ一テル類、アルコール類、又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、さらに好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン又はジォキサン）、アルコール類（特にメタノール、エタノール）、又は水と上記溶媒との混合溶媒である。

反応温度は原料化合物、溶媒又は使用される塩基によって変化するが、通常 - 1 0 乃至 1 5 0てであり、好適には 0 乃至 5 0 *Cである。

反応時間は原料化合物、溶媒又は使用される塩基によって変化するが、通常 3 0分乃至 2 0時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応液中に析出した目的化合物を tt取するか、又は溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカリ性にして析出物を «取するか、又は水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈 »又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。

尚、ァミノ基の保護基が夕一シャリーブトキシカルボニル基の場合には、特に不活性溶媒中で，シリル化合物又はルイス酸と処理することによつても除去することができる。

使用されるシリル化合物は、例えば、卜リメチルシリルクロリド、トリメチルシリルイオダイド又は卜リメチルシリルトリフルォロメタンスルホネートであり得、使用されるルイス酸は、例えば塩化アルミニウムである。

使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロ口ホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジォキサンのようなエーテル類；ァセトニトリルのような二トリル類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド、クロ口ホルム）又は二トリル類（特にァセトニトリル）である。

反応温度は原料化合物、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常一 2 0で乃至 1 0 0 であり、好適には 0 乃至 5 0 である。

反応時間は原料化合物、試薬、溶媒又は反応温度等によって変化するが、通常 1 0分乃至 1 0時間であり、好適には 3 0分乃至 3時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカリ性にして析出物を攄取するか、又は水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸ェチル等 ) を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈 »又はクロマトグラフィー等によつて更に精製できる。尚、ァミノ基の保護基がァリルォキシカルボニル基の場合には、パラジウム及びトリフエニルホスフィン又はニッケルテトラカルボニルを使用して、ァラルキル基等の場合の接触還元反応による除去方法と同様な溶剤、反応温度、反応時間等の反応条件を用いて除去することができる。

ァミノ基の保護基が、ァラルキル基又は C ₇ — C ァラルキルォキシカルボ二ル基である場合には、通常、不活性溶媒中で、還元剤と接触（好適には、触媒存在下に接触還元）させることにより除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法により好適に該保護基を除去することができる。

接触還元による保護基の除去反応の場合において、使用される溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン又はシクロへキサンのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジォキサンのようなエーテル類；酢酸ェチル又は酢酸プロビルのようなエステル類；メタノール、ェタノール又はィソブロパノールのようなアルコール類；蠓酸又は酢酸のような脂肪酸類；又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、エステル類、アルコール類、脂肪酸類、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり、更に好適には、アルコール類（特にメタノール又はエタノール）、脂肪酸類（特に孃酸又は酢酸）、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒である。

使用される触媒は、通常の接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、パラジウム一炭素、ラネーニッケル、ロジウム一酸化アルミニゥム又はパラジウム一硫酸バリウムであり得、好適には、パラジウム一炭素又はラネーニッケルである。

水素の圧力は、特に限定はないが、通常 1乃至 1 0気圧であり、好適には 1気圧である。

反応温度は原料化合物、溶媒又は使用される還元剤等によって変化するが、通常乃至 1 0 0 であり、好適には 1 0 乃至 5 0 である。

反応時間は原料化合物、溶媒、使用される還元剤又は反応温度等によって変化するが、通常 1 5分乃至 1 0時間であり、好適には 3 0分乃至 3時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、触媒を ¾去した後溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカリ性にして析出物を ¾取するか、又は水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。

酸化による除去方法において使用される溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、アセトンのようなケトン類；メチレンクロリド、クロ口ホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルのようなニトリル類；ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジォキサンのようなエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド又はへキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、好適には、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、二トリル類、エーテル類、アミド類、スルホキシド類、又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり、更に好適には、ケ卜ン類 (特にアセトン）、ハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド）、二トリル類（特にァセトニ卜リル）、アミド類（特にへキサメチルホスホロトリアミド）、スルホキシド類（特にジメチルスルホキシド）又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒である。

使用される酸化剤は、例えば、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニゥムセリウムナイ卜レイト（ C A N ) 又は 2 , 3—ジクロロー 5 , 6—ジシァノ一 P—べンゾキノン（ D D Q ) であり得、好適には、アンモニゥムセリウムナイトレイト（ C A N ) 又は 2， 3—ジクロロー 5， 6—ジシァノー p—べンゾキノン（ D D Q ) である。

反応温度は原料化合物、溶媒又は使用される酸化剤等によって変化するが、通常 0 乃至 1 5 0 であり、好適には 1 0 乃至 5 0 である。反応時間は化合物、溶媒又は使用される酸化剤等によって変化するが、通常 1 5分乃至 2 4時間であり、好適には 3 0分乃至 5時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、酸化剤を攄去した後溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水層をアルカリ性にして析出物を據取するか、又は水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによつて目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈濺又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。

B法は A法の中間体（XV I I I ) に於て Xが酸素原子である化合物（XV I I I ' ) を別途に製造する方法である。

第 B 1工程は化合物（XV) と一般式（XV I l a) を有する化合物を反応させ、化合物（XV I I l a) を製造する工程である。

Yが水酸基の場合は、基本的には、ブルティン ' ケミカル ' ソサイァティ ' ジャパン，第 40巻， 2380頁（ 1 967年） [ Bui L Chem. Soc. Jap.，， 2380 (1 967). ] に記載の光延反応に従い、不活性溶媒中で、ホスフィン類とァゾ化合物の存在下、化合物（XV) を相当する化合物（X V I I a ) と脱水縮合反応させることにより行われる。

使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えばへキサン、へブタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；或はジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり得、好適には脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類又はエーテル類であり、更に好適にはエーテル類（特にジェチルエーテル又はテトラヒドロフラン）である。

使用されるホスフィン類は、例えば、トリメチルホスフィン、卜リエチルホスフィン、トリブロビルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリベンチルホスフイン又はトリへキシルホスフィン等のトリ C^-C ₆アルキルホスフィン；卜リフェニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のトリ C ₆ — C ,。ァリ一ルホスフィン；或はトリルジフェニルホスフイン、トリトリルホスフィン、トリメシチルホスフィン、トリブチルフエニルホスフィン又は卜リー 6—ェチルー 2—ナフチルホスフィン等の、 C , 一 C *アルキルを置換基として有してもよいトリ（：₆ — C ,。ァリールホスフィンであり得、好適にはトリ C , - C ₆アルキルホスフィン類（特に卜リメチルホスフィン、卜リエチルホスフイン、トリプロビルホスフィン又は卜リブチルホスフィン、）又はトリ C _c 一 C 1₀ァリールホスフィン（特にトリフエニルホスフィン、トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン）であり、更に好適には，トリ C _e — C ,。ァリ一ルホスフィン（特にトリフエニルホスフィン）である。

使用されるァゾ化合物は、例えばァゾジカルボン酸ジメチル、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾジカルボン酸ジプロピル又はァゾジカルボン酸ジブチルのようなァゾジカルボン酸ジ— C , 一 C アルキルであり得、好適にはァゾジカルボン酸ジメチル又はァゾジカルボン酸ジェチルである。

反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常 - 1 0 乃至 1 0 0 ^であり、好適には 0 乃至 5 0 Xである。

反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 1 5分乃至 4 8時間であり、好適には 3 0分乃至 2 4時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合にはそれを ¾去し、溶剤を留去すること、又は溶剤を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加え抽出した後、水洗し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

Yが脱離基の場合には、不活性溶剤中、塩基存在下、化合物（X V ) と相当する化合物（ X V I I a ) を反応させ、化合物（X V I I I a ) を得ることができる。

使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、へブタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ卜アミド又はへキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類：或はジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、アミド類又はスルホキシド類であり、更に好適には、アミド類（特にジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド又はへキサメチルリン酸卜リアミド）である。

使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアル力リ金厲炭酸塩類；炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金厲重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリゥム又は水素化力リゥムのようなアル力リ金厲水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナ卜リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t一ブトキシド又はリチウムメトキシドのようなアル力リ金厲アルコキシド類；メチルメルカブタンナトリゥム又はェチルメルカブタンナトリウムのようなメルカブタンアルカリ金厲類；卜リエチルァミン、卜リブチルァミン、ジイソプロビルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ビリジン、 4一（ N， N—ジメチルァミノ）ビリジン、 N , N— ジメチルァニリン、 N , N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナー 5 -ェン、 1， 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン（ D A B C O ) 又は、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデクー 7—ェン（ D B U ) のような有機アミン類；メチルリチウム、ェチルリチウム又はプチルリチウムのようなアルキルリチウム類；リチウムジイソプロビルアミド又はリチウムジシクロへキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド類であり得、好適には、アルカリ金厲炭酸塩類、アルカリ金厲水素化物類又はアルカリ金厲水酸化物類であり、更に好適には、アルカリ金属水素化物類（特に水素化ナトリウム）である。

反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常一 1 0 乃至 1 0 0 であり、好適には 0 乃至 5 0でである。

反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 3 0分乃至 2 0時間であり、好適には 1時間乃至 5時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応液を適宜中和し、不溶物が存在する場合にはそれを »去し、溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加え抽出し、目的化合物を含む有機層を水洗後、無水硫酸マグネシゥム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈 »又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。

C法は、 A法の中間体又は B法の原料化合物である化合物（X V ) を、別途に製造する方法である。

第 C 1工程は、不活性溶剤中、一般式（X I X ) を有する化合物にジァゾ C , アルカンを反応させて、一般式（X X ) を有する化合物を製造する工程である。

ジァゾ C , - C アルカンは、例えば、ジァゾメタン、ジァゾェタン、ジァゾプロパン又はジァゾブタンであり得、好適にはジァゾメタンである。

使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、へブタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメ卜キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸メチル又は酔酸ェチルのようなエステル類；又は上記溶媒の混合溶媒であり得、好適にはハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類又は上記溶媒の混合溶媒であり、更に好適にはエーテル類（特にジェチルエーテル）、エステル類（特に酔酸ェチル）又は上記溶媒の混合溶媒である。反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常一 1 0て乃至 1 0 0 "Cであり、好適には 1 0 乃至 5 0でである。

反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 1 0分乃至 1 0時間であり、好適には 1 5分乃至 3時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈 »又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。

第 C 2工程は化合物（X X ) を、不活性溶剤中で塩基存在下、ヒドロキシルァミンと反応させることにより、一般式（X X I ) を有する化合物を製造する工程である。

使用される溶剤及び塩基は、第 A 1工程で挙げた溶剤及び塩基と、同様のものである。

反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常 - 1 0 乃至 1 0 0 てであり、好適には 1 0 乃至 5 0 である。

反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 1 0分乃至 1 0時間であり、好適には 3 0分乃至 5時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去して、得られる残渣に水を加え、水層を酸性にして析出物を渡取するか、或は反応終了後、反応液に水を加え、水曆を酸性とした後、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈鰻又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

第 C 3工程は、化合物（ X X I ) を、不活性溶剤中で塩基と反応させることにより、化合物（ X V ) を製造する工程である。

使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、へブタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類：ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類：メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド又はへキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；或は水であり得、好適には、アミド類、スルホキシド類又は水であり、更に好適には水である。

使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアル力リ金厲炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金厲炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリゥム又は水素化力リゥムのようなアル力リ金厲水素化物類；水酸化ナトリゥム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金厲水酸化物類；トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロビルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ビリジン、 4一 ( N , N—ジメチルァミノ）ピリジン、 N, N—ジメチルァ二リン、 N， N -ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一5 -ェン、 1 , 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン（DAB CO) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン（DBU ) のような有機アミン類；メチルリチウム、ェチルリチウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジシクロへキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド類であり得、好適には、ァルカリ金厲炭酸塩類、アル力リ金厲炭酸水素塩類又はアル力リ金 «水酸化物類であり、更に好適にはアルカリ金厲水酸化物類（特に水酸化ナトリウム、水酸化力リウム）である。

反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常 0で乃至 1 50 であり、好適には 1 0 乃至 1 00てである。反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 1 0分乃至 1 0時間であり、好適には 1 5分乃至 5時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、反応液を酸性にして析出物を滅取するか、又は反応終了後、反応液を酸性とした後、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酔酸ェチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機曆を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈 »又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。

D法は A法の中間体（X V I I I ) に於て環 Aの置換基が R ^l aを含む化合物（ X X I I I ) を別途に製造する方法である。

第 D 1工程は、不活性溶剤中で、塩基存在下、化合物（X X I I ) に、ハロゲノ C , 一 C sアルカン、炭酸ガス、二硫化炭素、ジ（^ 一 C ₆アルキルジスルフイド、ジ C！一 C ₆アルキルカーボネー卜、 S— （トリフルォロメチル）ジベンゾチオフエニュームトリフルォロメタンスルホネート又は S - ( トリフルォロメチル）一 3 , 7—ジニトロジベンゾチオフエニュームトリフルォロメタンスルホネートを反応させて（好適にはハロゲノじ ' 一 C ₆アルキル又は炭酸ガス）、化合物（X X I I I ) を製造する工程である。

ハロゲノ C , - C 6 アルカンは、例えば塩化メチル、臭化メチル、沃化メチル、塩化工チル、沃化工チル、臭化プロピル、沃化ブチル、沃化ベンチル又は沃化へキシルであり得、好適には臭化メチル又は沃化メチルであり、更に好適には沃化メチルである。

ジ C , - C ₆ アルキルジスルフィドは、例えばジメチルジスルフィド、ジェチルジスルフィド、ジブ口ビルジスルフィド、ジブチルジスルフィド、ジベンチルジスルフィド又はジへキシルジスルフィドであり得、好適にはジメチルジスルフィド又はジェチルジスルフィドである。

ジ C , 一 C _B アルキルカーボネートは、例えばジメチルカーボネート、ジェチルカ一ボネート、ジブ口ビル力一ボネ一卜、ジイソプロピルカーボネート、ジブチルカーボネート、ジセカンダリーブチルカーボネート、ジターシャリーブチルカーボネート、ジペンチルカ一ボネート又はジへキシルカーボネートであり得、好適にはジメチルカーボネ一卜又はジェチルカ一ボネートである。

使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、へブタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、卜ルェン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメ卜キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； N , N , Ν ' , N ' ーテトラメチルエチレンジァミンのようなジァミン類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド又はへキサメチル亜りん酸トリアミドのようなアミド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、ェ一テル類、アミド類又はスルホキシド類であり、更に好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。

使用される塩基は、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化力リウムのようなアルカリ金厲水素化物類；メチルリチウム、ェチルリチウム、ブチルリチウム又はセカンダリ一ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムビス ( 卜リメチルシリル）アミド、ボタシゥムビス（卜リメチルシリル）アミド又はナトリウムビス（卜リメチルシリル）アミドのようなリチウムアルキルアミド類であり得、好適には、アルキルリチウム類（特にブチルリチウム）又はリチウムアルキルアミド類（特にリチウムジイソプロピルアミド）である。

反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常一 1 0 0 乃至 3 0 X：であり、好適には一 7 0 "C乃至 0 X:である。

反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 5分乃至 1 0時間であり、好適には 1 0分乃至 5時間である。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去すること、又は溶剤を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、齚酸ェチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈 »又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

一方、反応終了後、本工程の目的化合物は、単離精製せずに次工程に用いることもできる。

E法は A法の中間体（XV I I I ) に於て、環 Aの置換基が力ルバモイル基を含む化合物（XXV I I ) 及び次の F法の原料化合物（XXV I I I ) を製造する方法である。

第 E 1工程は、不活性溶剤中、塩基存在下、化合物（XX I V) と一般式（X XV) を有する化合物を反応させて、化合物（XXV I ) を製造する工程である。尚、化合物（XXV I ) に於て Xが硫黄原子である化合物は、 F法の原料化合物（XXV I I I ) である。

使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、へブタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメ卜キシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； N , N , N ' , N ' ーテトラメチルエチレンジァミンのようなジァミン類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド又はへキサメチル亜りん酸トリアミドのようなアミド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得，好適には、アミド類又はスルホキシド類であり、更に好適にはアミド類（特にジメチルホルムァミド）である。

使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアル力リ金厲炭酸塩類；炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金厲炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナ卜リゥム又は水素化力リゥムのようなアル力リ金厲水素化物類；水酸化ナ卜リウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；トリェチルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロビルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4一 ( N , N—ジメチルァミノ）ピリジン、 N， N—ジメチルァ二リン、 N, N—ジェチルァニリン、 1 , 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン、 1 , 4 -ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン（DAB CO) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン（DBU ) のような有機アミン類；メチルリチウム、ェチルリチウム又はブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムジシクロへキシルアミドのようなリチウムアルキルアミド類であり得、好適には、ァルカリ金厲炭酸塩類、アル力リ金厲炭酸水素塩類又はアル力リ金厲水酸化物類であり、更に好適にはアル力リ金厲炭酸塩類（特に炭酸ナトリウム、炭酸力リウム又は炭酸リチウム）である。

反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常一 10t乃至 1 00 でであり、好適には 0 X：乃至 50 である。

反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 30分乃至 30時間であり、好適には 1時間乃至 20時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去すること、又は溶剤を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈 *又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。第 E 2工程は、不活性溶剤中、化合物（X X V I ) と、アンモニアガス又は濃アンモニア水を反応させて、化合物（X X V I I ) を K造する工程である。尚、化合物（ X X V I I ) に於て、 Xが硫黄原子である化合物は、化合物（X V I I I ) に於て、環 Aの置換基が力ルバモイル基を含む化合物である。

使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、へキサン、へブタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルェン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テ卜ラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ブロパノール、イソプロパノール、ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類； N , N , N ' , N ' ーテトラメチルエチレンジァミンのようなジァミン類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド又はへキサメチル亜りん酸トリアミドのようなアミド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、エーテル類又はアルコール類であり、更に好適にはアルコール類（特にメタノール又はエタノール）である。

反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常一 1 0 乃至 1 0 0 であり、好適には 0 乃至 5 0 である。

反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 1時間乃至 3 0時間であり、好適には 3時間乃至 2 0時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去すること、又は溶剤を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

第 E 3工程は、不活性溶剤中、化合物（X X I V ) とアンモニアを縮合させ、化合物（X X V I I ) を別途に製造する工程であり、ペプチド合成法における常法、例えばアジド法、活性エステル法、混合酸無水物法又は縮合法（好適には混合酸無水物法）によって行われる。

上記方法において、アジド法は、化合物（X X I V ) とヒドラジンを、不活性溶剤中（例えばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド又はへキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類であり、好適にはジメチルホルムアミド）、一 1 0で乃至 1 0 0で（好適には 0 乃至 5 0 ）で反応させることによって製造されるアミノ酸ヒドラジドを亜硝酸化合物と反応させ、アジド化合物に変換した後、アンモニアと処理することにより行われる。

使用される亜確酸化合物は、例えば亜硝酸ナトリウムのようなアル力リ金厲亜确酸塩又は亜硝酸ィソアミルのような亜硝酸アルキルである。

反応は、好適には不活性溶剤中で行われ、使用される溶剤は、例えばホルムァミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド又はへキサメチルリン酸卜リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；或は N—メチルビ口リドンのようなピロリドン類であり得、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。

又、本方法の 2つの工程（アジド化及びアンモニアとの反応）は、通常 1つの反応液中で行われる。

反応温度は、原料化合物、試薬等によって変化するが、通常、アジド化の工程は一 7 0 乃至 5 0 （好適には一 5 0 X:乃至 0 ）であり、アンモニアとの反応は— 7 0 乃至 5 0 "t (好適には一 1 0 乃至 1 0で）である。

反応に要する時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常、アジド化の工程は 5分乃至 3時間（好適には 1 0分乃至 1時間）であり、アンモニァとの反応は 5時間乃至（好適には 1 0時間乃至 5日間）である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去すること、又は溶剤を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水疏酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

活性エステル法は、不活性溶剤中、化合物（X X I V ) と活性エステル化剤を反応させ、活性エステルを製造した後、不活性溶剤中、アンモニアと反応させることによって行われる。

両反応に於て使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロビルエーテル、テトラヒド口フラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド又はへキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；或はァセトニトリルのような二トリル類であり得、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）又はアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。

使用される活性エステル化剤は、例えば、 N—ヒドロキシサクシンイミド、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾール又は N—ヒドロキシー 5—ノルボルネンー 2 , 3 -ジカルボキシイミドのような N—ヒドロキシ化合物或はジビリジルジスルフィドのようなジスルフィド化合物であり得、活性エステル化反応は、ジシクロへキシルカルボジィミド、カルボ二ルジィミダゾール又はトリフエニルホスフィンのような縮合剤の存在下に好適に行われる。

反応温度は、原料化合物、試薬等によって変化するが、通常、活性エステル化反応では、一 7 0 乃至 1 5 0 （好適には一 1 0で乃至 1 0 0 ）であり、活性エステル化合物とアンモニアとの反応では一 2 0で乃至 1 0 0 （好適には 0 乃至 5 0て）である。

反応に要する時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、両反応どもに、通常、 3 0分乃至 8 0時間（好適には 1時間乃至 4 8時間）である。反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去すること、又は溶剤を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈 »又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

混合酸無水物法は、不活性溶剤中、塩基存在下、化合物（X X I V ) と混合酸無水物化剤を反応させ、混合酸無水物を製造した後、不活性溶剤中、混合酸無水物とアンモニアを反応させることにより行われる。

混合酸無水物を製造する反応に於て使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する物であれば特に限定はないが、例えば、メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、ジイソプロビルェ一テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；或はホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド又はへキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類であり得、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。混合酸無水物化剤は、例えば、クロル炭酸ェチル又はクロル炭酸イソブチルのような炭酸 C , - C アルキルハラィド、ビバ口イルクロリドのような C , - C アルカノィルハライド或はジェチルシアノリン酸又はジフエ二ルシアノリン酸のような C , - C アルキル若しくはジ C ₆— C ァリールシアノリン酸であり得、好適には、炭酸 d — C <アルキルハライド（特にクロル炭酸イソプチル）である。

使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸リチウムのようなアルカリ金厲炭酸塩類；或はトリェチルァミン、トリプチルァミン、ジイソプロビルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 4一 ( N , N - ジメチルァミノ）ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン， 1， 5 -ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一5 -ェン、 1 , 4一ジァザビシクロ [2. 2. 2 ] オクタン（DABC O) 又は 1 , 8 -ジァザビシクロ [ 5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン（D BU) のような有機アミン類であり得、好適には有機ァミン類（特に卜リエチルァミン）である。

混合酸無水物を K造する反応に於ける反応温度は、原料化合物、試薬等によつて変化するが、通常一 50で乃至 1 00 （好適には一 1 0て乃至 50 ）である。

混合酸無水物を製造する反応に於ける反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 5分乃至 20時間（好適には 1 0分乃至 1 0時間）である。

混合酸無水物とアンモニアの反応に於て使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類或はホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド又はへキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類であり得、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。

混合酸無水物とアンモニアの反応に於ける反応温度は、原料化合物、試薬等によって変化するが、通常一 30"Ό乃至 1 00で（好適には 0 乃至 80で）である。

混合酸無水物とアンモニアの反応に於ける反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 5分乃至 24時間（好適には 1 0分乃至 5時間 ) である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去すること、又は溶剤を留去した残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばベンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加えて目的化合物を抽出し、抽出した有機曆を水洗後、無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法，例えば再結晶、再沈 *又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。

縮合法は、不活性溶剤中、縮合剤存在下、化合物（X X I V ) とアンモニアを縮合剤存在下、直接反応させることによって行われる。

使用される縮合剤は、例えば、ジシクロへキシルカルポジイミド、カルボニルジィミダゾ一ル又は 1 ーメチルー 2—クロロービリジニゥムョージドートリエチルアミンを挙であり得、好適にはジシクロへキシルカルボジィミドである。本反応は、前記の活性エステルを製造する反応と同様の条件下で行うことができる。

F法は A法の中間体（ X V I I I ) に於て、環 Aの置換基がトリフルォロメチル基を含む化合物（ X X I X ) を別途に製造する方法である。

第 F 1工程は、ケミストリ一レターズ， 82 7頁（ 1 9 92年） [Chemistry Letters, 827 (1992). ] 記載の方法に従い，不活性溶剤中、化合物（ X X V I I I ) とテトラブチルアンモニゥムジヒドロゲントリフルオリド（T B A+ H ₂ F ₃" ) 及び 1 ， 3—ジブ口モー 5 , 5—ジメチルヒダン卜イン（ D B H) を反応させて、化合物（ X X I X ) を製造する工程である。

使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えばメチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロェタン、クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロビルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にメチレンクロリド ) である。

反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常一 3 OX:乃至 1 00 であり、好適には 0 乃至 5 である。

反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 1 0分乃至 5時間であり、好適には 3 0分乃至 3時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばべンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加え抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシゥム等で乾燥後、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈 »又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。

G法は、 A法の中間体（X V I I I ) に於て、環 Aの置換基がシァノ基を含む化合物（ X X X I ) を別途に製造する方法である。

第 G 1工程は、不活性溶剤中、化合物（X X X) と脱水化剤を反応させて、化合物（X X X I ) を製造する工程である。使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えばへキサン、ヘプタン、リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類：メチレンクロリド、クロ口ホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ —テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸メチル又は昨酸ェチルのようなエステル類；アセトンのようなケ卜ン類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド又はへキサメチル亜リン酸トリアミドのようなアミド類；或はジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、エーテル類、アミド類又はスルホキシド類であり、更に好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。

使用される脱水化剤は、例えば、ォキシ塩化燐、無水トリフルォロ詐酸、塩化メタンスルホニル、塩化パラトルエンスルホニル又は 5酸化リンであり得、好適にはォキシ塩化煉である。

反応温度は原料化合物、試薬等によって変化するが、通常 - 3 0 乃至 1 0 0 であり、好適には一 1 0で乃至 3 0 である。

反応時間は原料化合物、試薬、反応温度によって変化するが、通常 5分乃至 1 0時間であり、好適には 1 0分乃至 3時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、溶剤を留去し、反応液に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えばべンゼン、エーテル、酢酸ェチル等）を加え抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシゥム等で乾燥後、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈滠又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。又、モノアミンォキシダ一ゼ阻害剤の有効成分である化合物（ I I ) は、公知であるか、又は化合物（XV I ) と、一般式

H X - ( C H ) π 一 R⁴a

(XV I l b )

(式中、 Xは前述したものと同意義を示し、 R⁴aは、アミノ基及びモノ - C , 一 C* アルキルアミノ基が保護されている他、 R²aと同意義を示す。）を有する化合物を第 A 4工程と同様に反応させた後、所望によりアミノ基又はアルキルアミノ基の保護基を第 A 5工程と同様に除去することにより製造される。

更に化合物（ I I ) に於て、 Xが酸素原子である化合物は、化合物（XV I ) と、一般式

Y - ( C H ) „ - R ⁴a

(XV I I c )

(式中、 R⁴a及び Yは前述したものと同意義を示す。）を有する化合物を第 B 1 工程と同様に反応させた後、所望によりアミノ基又はアルキルアミノ基の保護基を第 A 5工程と同様に除去することによつても製造される。

本発明のィソキサゾール誘導体（ I ) 及び（ I I ) は、優れた B型モノァミンォキシダーゼ阻害作用及び A型モノアミンォキシダーゼ阻害作用を有し（特に B 型モノアミンォキシダ一ゼに対して強い阻害作用を有する）、且つ、毒性も弱いので、パーキンソン病、うつ病、アルツハイマー病等の神経疾患（特にパーキンソン病）に対する治療薬或は予防薬として有用である。 [発明を実施するための最良の形態]

以下に実施例、試験例及び製剤例を示し本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。

実施例 1

3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

( a ) 5—クロ口サリチル酸ェチルエステル

5—クロ口サリチル酸（ 500 g) をエタノール（ 2 L) に懸 «させ、室温で授拌しながら濃硫酸（ 40 m l ) を加え、 1 2時間加熱還流した。滅圧下溶剤を留去し、得られた残渣を酢酸ェチルに溶解させ、 1 0 %食塩水及び 4 %炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 »過した後滅圧下溶剤を留去し、目的化合物（ 5 1 4 g、収率 88%) を淡黄色の油状物質として得た。

I Rスペクトル（K B i v-,, cm— ¹ ： 1 680 , 1 475 ； NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 1. 42 ( 3 H , t, J = 7. 3 H z ) , 4. 43 ( 2 H , q , J = 7. 3 H z ) , 6. 9 3 ( 1 H , d ， J = 7. 3 H z ) , 7. 3 5 ( 1 H , d d , J = 7. 3 H z， J = 2. 5 H z ) ， 7. 82 ( 1 H , d . J = 2. 5 H z ) , 1 1. 80 ( 1 H , s ) 。

( b ) 5—クロ口サリチルカルボヒドロキサム酸

塩酸ヒドロキシルァミン（ 1 97 g) を水（ 400m l ) に溶解させ、 5でに冷却下、水酸化カリウム（ 545 g) のメタノール溶液（ 1. 5 L ) を加え、更に同温度で授拌しながら、 5—クロ口サリチル酸ェチルエステル（ 5 00 g ) のメタノール溶液（ 400 m l ) を滴下した。 5〜 1 0でで 30分間損拌した後、室温で 3時間授拌した。減圧下溶剤を留去し、得られた残渣を氷水（ 6 L ) に溶解させ、 «塩酸を用いて溶液の P Hを 2に調節し，析出した結晶を攄取した後水洗することにより、目的化合物（438 g、 9 3 %) を無色の結晶として得た。融点： 2 1 6 - 2 2 0 ；

I Rスペクトル（ K B r ) i/-,' cm— ' ： 3 1 2 7 , 1 6 1 8, 1 57 7 , 1 523 , 1 492 , 1 4 1 3 ；

NMRスペクトル（DMS O— d₆ ) δ p p m ： 6 - 96 ( 1 H , d , J = 7. 3 H z) ， 7. 43 ( 1 H , d d, J = 7. 3 H z , J = 2. 5 H z ) , 9. 3 1 - 9. 52 ( 1 H , b r s ) , 1 0. 88 - 1 1. 03 ( 1 H , b r s ) , 1 1. 66 - 1 1. 87 ( 1 H , b r s ) 。

( c ) 5—クロ口— 3— ヒドロキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル 5 -クロ口サリチルカルボヒドロキサム酸（2 1 6 g) をテトラヒドロフラン ( 600m l ) に溶解させ、 1 0〜 20でで携拌下、塩化チォニル（ 1 00m l ) を滴下し、同温で 2時間携拌した。滅圧下溶剤を留去して、得られた残渣をジォキサン（ 600m l ) に溶解させ、 0~5でに冷却した後、トリェチルァミン ( 383m l ) を滴下し、室温で 1時間 «拌した。減圧下溶剤を留去して、得られた残渣を氷水（ 3 L) に加え、 «塩酸を用いて pHを 2に調節して析出した結晶を «取し、水洗した後、酢酸ェチルより再結晶化させることにより、目的化合物（ 1 72 g、 88%) を無色の針状晶として得た。

融点： 2 1 9— 222 "C ；

I Rスペクトル（K B r) v„,, cm-¹ ： 3400 - 2000, 1 6 1 3 , 1 560. 1 5 1 6 ；

NMRスペクトル（DMS O— d₆ ) δ p p m： 7. 43 - 7. 72 ( 2 H 、 m) , 7. 82 ( 1 H , d, J = 2. 5 H z ) , 1 0. 78 - 1 1. 02 ( 1 H， b r s ) 。

( d ) 2— （N—夕ーシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エタノール 2—アミノエタノール（ 6. 1 g ) をテトラヒドロフランと水の混液（ 1 : 1 , 1 00m l ) に溶解させ、氷冷 »拌下、ジターシャリーブチルジカーボネート ( 2 1. 8 g) を滴下し、同温度で 1時間、更に室温で 5時間 »拌した。反応液に酢酸ェチル（ 200m l ) を加え、水洗した後、有機層を無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥させ、 «過した後、減圧下溶剤を留去することにより、目的化合物（ 1 5. 3 g ) を無色の油状物質として得た。

R f 値（シクロへキサン：酢酸ェチル- 1 : 1 ) ： 0. 35 ； NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m : 1 . 4 5 ( 9 H , s ) ， 2. 3 5 - 2. 5 0 ( 1 H . b r s ) , 3. 2 9 ( 2 H . q . J = 5. 3 H z ) , 3. 7 1 ( 2 H , q， J = 5. 3 H z ) , 4. 85 - 5. 05 ( 1 H . b r s ) 。

( e ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

トリフエニルホスフィン（ 0. 87 g ) のテ卜ラヒドロフラン（ 1 0 m l ) 溶液に、氷冷攪拌下ァゾジカルボン酸ジェチル（ 0. 5 7 g) を滴下し、同温度で 1 0分間損拌した。次いで 2 — （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノール（ 0. 48 g ) 及び 5—クロロー 3—ヒドロキシ _ 1， 2—べンゾィソキサゾール（ 0. 5 1 g) を加え、氷冷下で 1 0分間攪拌した後、更に室温で 2 4時間損抻した。溶剤を滅圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 4 1 ) を用いて精製し、イソプロビルエーテルより結晶化することにより目的化合物（ 0. 70 g) を無色の結晶として得た。

»点： 1 0 6— 1 07 \ ；

I Rスペクトル（ K B r ) v„„ c m— ' ： 337 6, 1 70 6 , 1 6 1 1 , 1 54 1 , 1 5 2 5 ；

NM Rスべクトノレ（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 46 ( 9 H , s ) , 3. 64 ( 2 Η， q , J = 5. 1 H z ) , 4. 50 ( 2 Η , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 9 5 ( 1 Η , b r s ) , 7. 37 ( 1 Η , d , J = 8. 8 Η ζ ) , 7. 49 ( 1 Η , d d , J = 8. 8 Η ζ， J = 2. Ο Η ζ ) , 7 · 63 ( 1 Η , d , J = 2. 0 Η ζ ) 。

( f ) 3— （ 2 —アミノエトキシ）一 5—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3 - ( 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— クロ口— 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 50 g ) に 4規定塩酸 Z 1 . 4 - ジォキサン溶液（ 4. O m l ) を加えて、室温で 1 5分撹拌した。析出した結晶を «取した後 1 , 4一ジォキサン洗浄し、目的化合物（ 0 · 38 g ) を無色の結晶として得た。

融点： 2 1 7— 2 2 1 で（分解）；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) " ·»· c m— ' ： 3 300 - 2 40 0 , 1 6 1 2 , 1 5 34 , 1 5 1 9 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d ₆ ) δ p p m ： 3. 3 3 ( 2 H , t , J = 5. l H z ) ， 4. 6 1 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 7 3 ( 2 H， d ， J = 1 . 4 H z ) , 7. 88 ( 1 H, d , J = 1 . 4 H z ) , 8. 2 8 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 2

3— （ 2—アミノエ卜キシ） — 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩 ( a ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) - 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾールと 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 68 %の収率で得た。

»点： 1 0 6— 1 0 7 ；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) ν ,- cm— ¹ ： 332 6, 1 7 1 6 , 1 7 07 , 1 6 1 5 , 1 5 36 ；

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 46 ( 9 H, s ) , 3. 6 5 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 5 1 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 9 0 - 5. 0 5 ( 1 H , b r s ) , 7. 2 6 - 7. 66 ( 4 H , m) 。

( b ) 3— （ 2 —アミノエ卜キシ）一 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2 — （N -夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 1 . 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 98 %の収率で得た。

»点： 1 94一 1 9 7 （分解）；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) Ι „,' c m— ' ： 3300 - 2400 , 1 6 1 4 , 1 54 1 , 1 5 2 1 ；

NM Rスペクトル（ D 0 ) δ p p m ： 3. 60 ( 2 H、 t、 J = 5. 1 H z ) , 4. 94 ( 2 H， t , J = 5. l H z ) ， 7. 4 1 - 7. 80 ( 4 H , m) 。

実施例 3

3— （ 3—アミノブロボキシ）一 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩 ( a ) 3— （ N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）ブロパノール

3—アミノブロパノール（ 0. 75 g) とジターシャリーブチルジカーボネー卜（ 2. 1 8 s ) を、実施例 1 ( d ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 1 . 6 5 g ) を得た。

R f 値（シクロへキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) : 0. 35 ;

NMRスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 49 ( 9 H , s ) , 1. 70 ( 2 Η , q , J = 5. 9 Η ζ ) , 2. 85 - 2. 95 ( 1 Η , b r s ) , 3 . 33 ( 2 Η， q , J = 5. 9 Η ζ ) , 3. 70 ( 2 Η， q , J = 5. 9 Η ζ ) ， 4. 6 5 - 4. 90 ( 1 Η , b r s ) 。

( b ) 3— （ 3— （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）プロボキシ）一 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルと 3— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）ブロパノールを実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 7596の収率で得た。

融点： 59 - 6 0 ；

I Rスペクトル（ K B r v-,, c m ： 3383 , 1 690 , 1 6 1 3 , 1 5 3 9 , 1 5 2 1 ;

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) S p pm ： 1. 44 ( 9 H, s ) , 2. 0 5 - 2. 1 3 ( 2 Η , m ) , 3. 36 ( 2 Η , q， J = 6. 3 Η ζ , , 4. 5 2 ( 2 Η， t , J = 5. 9 Η ζ ) ， 4. 70 - 4. 85 ( 1 Η , b r s ) , 7. 2 5 - 7. 6 5 ( 4 Η , m ) „

( c ) 3— （ 3—アミノブロボキシ）一 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩 3— （ 3— （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）プロボキシ）ー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 9 696の収率で得た。

融点： 1 4 6 - 1 4 7 X (分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V c m - 33 00 - 2400 , 1 6 1 5 , 1 54 1 , 1 5 3 6 ；

NM Rスペクトル（ D₂ 0 ) δ p p m 2. 2 9 - 2. 3 6 ( 2 H , m ) , 3. 3 1 ( 2 H , t , J = 7. 3 H z ) 4. 5 9 ( 2 H , t , J = 5. 9 H z ) , 7. 40 - 7. 7 8 ( 4 H , m ) _β

実施例 4

3— （ 4一アミノブトキシ）一 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 4 - (N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）ブタノール

4一アミノブタノール（ 0. 89 g) とジタ一シャリーブチルジカーボネート ( 2. 1 8 g ) を、実施例 1 ( d ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 1 . 80 g) を得た。

R f 値（シクロへキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) ： 0. 35 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 44 ( 9 H , s ) , 1 · 5 5 - 1 . 65 ( 4 Η , m) , 3. 1 6 ( 2 Η, q . J = 5. 9 Η ζ ) , 3. 6 7 ( 2 Η, q , J = 5. 9 Η ζ ) , 4. 5 5 - 4. 7 5 ( 1 Η , b r s ) _β

( b ) 3— （ 4一（ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ブトキシ ) 一 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 1 ， 2—べンゾイソキサゾールと 4一（N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ブタノ一ルを実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 7 1 %の収率で得た。

I Rスペクトル（ K B r ) ν„·, cm— ' ： 33 2 1 , 1 7 0 1 , 1 6 1 5 , 1 53 9 , 1 50 9 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 1 4 ( 9 H , s ) , 1 . 6 2 - 1 . 74 ( 2 H , m) , 1 . 9 1 - 1 . 9 7 ( 2 H , m) , 3. 1 5 - 3 . 2 7 ( 2 H , b r s ) , 4. 46 ( 2 H, t , J = 6. 5 H z ) , 4. 5 5 - 4. 7 0 ( 1 H , b r s ) , 7. 24 - 7. 66 ( 4 H， m) 。

( c ) 3— （ 4一アミノブトキシ） — 1 , 2—ベンゾイソキサゾ一ル塩酸

3— （ 4一（ N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）ブトキシ）一 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 9 7 %の収率で得た。

¾点： 1 38— 1 39 （分解）；

I Rスペクトル（Κ Β Γ ) Ι/„,, cm-¹ ： 3300— 2400 , 1 6 1 3 , 1 54 1 ；

NM Rスペクトル（ D₂ 0 ) δ p p m ： 1. 88 - 1. 97 ( 2 H、 m) , 1. 99 - 2. 0 6 ( 2 H , m) , 3. 1 4 ( 2 H， t, J = 7. 6 H z ) , 4 . 50 ( 2 H , t， J = 6. 1 H z ) , 7. 39 - 7. 78 (4 H, m) . 実施例 5

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

( a ) 3— （ 2— （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

5—フルオロー 3—ヒドロキシー 1 , 2—ベンゾイソキサゾ一ルと 2— ( N - ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 60 %の収率で得た。

I Rスペクトル（ K B r ) v„,, cm— ¹ ： 3 338, 1 70 7 , 1 62 3 , 1 54 3 , 1 5 34 , 1 5 04 ；

NM Rスべクトノレ（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 46 ( 9 H , s ) , 3 · 64 ( 2 Η , q , J = 5. 1 Η ζ ) 4. 50 ( 2 Η , t , J = 5. 1 Η ζ ) , 4 . 88 - 5. 0 3 ( 1 Η， b r s ) , 7. 2 2 - 7. 42 ( 3 Η , m) 。

( b ) 3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—フルオロー 1 ， 2 -ベンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

3— ( 2 - ( N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— フルオロー 1， 2 —べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 98 %の収率で得た。

融点： 2 0 9— 2 1 1 X： (分解）；

I Rスぺクトノレ（ K B r ) ! -,, c m-' ： 3 300 - 2400 , 1 62 1 , 1 60 6 , 1 5 3 8 , 1 5 05 ；

NM Rスベクトル（ D₂ 0 ) δ p p m ： 3. 59 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 7 3 ( 2 H , t， J = 5. 1 H z ) , 7. 42 - 7. 58 ( 3 H , m) 。

実施例 6

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 5—メ卜キシー 1， 2—べンゾイソキサゾール

( a) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—メトキシー 1， 2—ベンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 5—メトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾールと 2— （N— 夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 74 %の収率で得た。

I Rスペクトル（Κ Β Γ ) ν,·, cm-' ： 3 2 55 , 1 698, 1 6 1 5 , 1 54 0 , 1 508 ；

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 46 ( 9 H, s ) , 3. 6 5 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 3. 86 ( 3 H, s ) , 4. 50 ( 2 H , t , J = 5. l H z ) ， 4. 90 - 5. 05 ( 1 H , b r s ) , 6. 98 ( 1 H , d , J = 2. 6 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H , d d , J = 9. 2 H z , J = 2. 6 H z ) , 7. 3 3 ( 1 H , d , J = 9. 2 H z ) .

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5 -メトキシー 1 . 2 -ベンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2 _ (N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— メ卜キシー 1 , 2 —べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 96 %の収率で得た。

融点： 2 1 0 - 2 1 2で（分解）；

I Rスペクトル（ K B i vm,, c m— ' ： 3 3 0 0 - 240 0, 1 606 , 1 5 38 , 1 5 2 1 , 1 505 ；

NM Rスペクトル（ D ₂ 0 ) δ p p m ： 3. 59 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 3. 9 0 ( 3 H , s ) , 4. 7 1 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 2 2 ( 1 H , d， J = 2. 6 H z ) , 7 - 32 ( 1 H , d d , J = 9. 2 H z , J = 2. 6 H z ) ， 7. 4 8 ( l H. d, J = 9. 2 H z ) 。

実施例 7

3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

( a ) 5—メチルサリチル酸ェチルエステル

5—メチルサリチル酸を実施例 1 ( a) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 84 %の収率で得た。

( b ) 5—メチルサリチルカルボヒドロキサム酸

5一メチルサリチル酸ェチルエステルと塩酸ヒドロキシルァミンを、実施例 1 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 94 %の収率で得た。

融点： 1 7 2 - 1 7 5 （分解）；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 2. 2 2 ( 3 H , s ) , 6. 7 8 ( 1 H , d , J = 8. 6 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 5 0 ( 1 H , s ) , 9. 2 5 ( 1 H , s ) , 1 1. 33 ( 1 H , s ) , 1 1 . 9 5 ( 1 H , s ) o

( c ) 3—ヒドロキシー 5—メチルー 1. 2—べンゾイソキサゾール

5—メチルサリチルカルボヒドロキサム酸を実施例 1 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 94 %の収率で得た。

融点 95 - 9 7 °C ： NMRスペクトル（C D C 1₃ ) δ p p m ： 2. 45 ( 3 H , s ) , 7. 1 3 - 7. 43 ( 3 H , m ) , 9. 02 - 9. 1 5 ( 1 H , b r s ) 。

( d ) 3— （ 2— （N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5 -メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 5—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルと 2— （N—夕ーシャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 69 %の収率で得た。

I Rスペクトル（Κ Β ι ν-·, cm-¹ ： 3367, 1 7 1 7, 1 6 14 , 1 538 - 1 522 ；

NMRスペクトル（C D C 1₃ ) δ p p m ： 1. 46 ( 9 H , s ) , 2. 45 ( 3 Η , s ) , 3 - 64 ( 2 Η , q , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 50 ( 2 Η, t , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 90 - 5. 05 ( 1 Η , b r s) , 7. 3 1 - 7. 52 ( 3 Η， m ) 。

( e ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

3— （ 2— （ N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 97 %の収率で得た。

融点： 2 1 8— 220 （分解）；

I Rスぺクトノレ（K B i v-u C m-¹ ： 3300 - 2400, 1 625 , 1 6 1 2 , 1 536 , 1 502 ；

NMRスペクトル（DMS 0— d₆ ) δ p p m ： 2. 43 ( 3 H , s ) . 3. 26 - 3. 4 1 ( 2 Η， m ) , 4. 60 ( 2 Η , t , J = 5. Ι Η ζ) , 7 . 48 - 7. 55 ( 3 Η , m ) , 8. 32 ( 3 Η , b r s ) 。

実施例 8

3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—二トロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a) 3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—二トロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3—ヒドロキシー 5—二トロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルと 2 — （ N—タ —シャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させた後、更に 6 0でで 3時間反応させ、後処理することにより、目的化合物を 7 4 %の収率で得た。

融点： 1 3 6 — 1 3 7 °C ；

I Rスペクトル（ K B r ) v„,, c m— ' ： 3 3 4 6 , 1 6 8 8 , 1 6 2 4 , 1 5 5 5 , 1 5 3 1 ；

N M Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 4 6 ( 9 H , s ) , 3. 6 7 ( 2 Η , q , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 5 5 ( 2 Η , t , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 8 7 - 5. 0 5 ( 1 Η , b r s ) , 7. 5 6 ( 1 Η , d , J = 9. 2 Η ζ ) , 8. 4 6 ( 1 Η , d d , J = 9. 2 Η ζ , J = 2. 2 Η ζ ) , 8. 6 2 ( 1 Η , J = 2. 2 Η ζ )

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—二トロー 1 , 2—べンゾイソキサノノレ

3 - ( 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— 二卜ロー 1 ， 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 9 996の収率で得た。

融点： 2 2 8— 2 3 1 （分解）；

I Rスベクトル（ K B r v -u C m-¹ ： 3 3 0 0 - 2 4 0 0 , 1 6 2 0 , 1 5 4 3 , 1 5 1 9 ；

NM Rスべクトノレ（ D M S 0— d _s ) δ p p m ： 3. 3 6 ( 2 H , t， J = 5. 1 H z ) , 4. 6 6 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 9 3 ( 2 H , d , J = 9. 2 H z ) , 8. 3 4 ( 3 H， b r s ) , 8. 54 ( 1 H , d d , J = 9. 2 H z , J = 2. 2 H z ) ， 8. 7 4 ( 1 H , d , J = 2. 2 H z ) 。実施例 9

3— （ 2—アミノエトキシ）一 7—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3 - ( 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 7—クロロー 1， 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 7—クロロー 1， 2—べンゾイソキサゾールと 2 - (N—タ一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 6 2 %の収率で得た。

融点： 64— 6 5で；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) ! ,·, c m— ¹ ： 3 355 , 1 7 1 4, 1 6 90 , 1 6 1 5 , 1 5 5 6 , 1 5 38 ；

NMRスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 46 ( 9 H , s ) , 3. 6 5 ( 2 Η , q， J = 5. 1 Η ζ) ， 4 · 5 3 ( 2 Η , t， J = 5. 1 H z ) , 4. 87 - 5. 0 3 ( 1 Η , b r s ) ， 7. 2 3 ( 1 Η , d d , J = 8. Ο Η ζ , J = 8. 0 Η ζ ) , 7. 52 - 7. 58 ( 2 Η , m) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 7—クロロー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2 — （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一7— クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 98 %の収率で得た。

融点： 1 9 8— 2 0 0 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V„.χ c m" ： 3300 - 2400 , 1 6 1 6 . 1 5 9 9 , 1 54 1 , 1 5 1 6 ；

N M Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 3. 35 ( 2 H , t, J = 5. l H z ) ， 4. 6 5 ( 2 H, t , J = 5. 1 H z ) , 7. 44 ( 1 H , d d , J = 8. 0 H z , J = 8. 0 H z ) , 7. 79 ( 1 H , d, J = 8. 0 H z ) ， 7. 8 3 ( 1 H , d， J = 8. 0 H z ) , 8. 34 ( 3 H , b r s ) 。実施例 1 0 3— （ 2—アミノエ卜キシ）ピリド [ 3 , 2 - d ] イソキサゾール塩酸塩及び 3 _ ( 2—アミノエトキシ）ピリド [ 3 , 2 - d ] イソキサゾ一ル 2塩酸塩

( a ) 2—クロ口ニコチン酸メチルエステル

2—クロ口ニコチン酸（ 1 5. 75 g ) を酢酸ェチル（ 2 00 m i ) に懸濁させ、室温で «拌しながら、過剰のジァゾメタン（ェ一テル溶液）を加え、同温度で 3 0分間揖拌した。滅圧下溶剤を留去し、得られた残渣を K酸ェチルに溶解させ、活性炭を加えた後 ¾過し、滅圧下溶剤を留去することにより目的化合物（ 1 5. 5 g ) を得た。

( b ) 2—クロ口ピリジン一 3—カルボヒドロキサム酸

ヒドロキシルアミン塩酸塩（ 6. 75 g ) を水（ 2 5m l ) に溶解させ、氷冷 «拌下、水酸化ナトリゥム水溶液（ 7. 65 gの水酸化ナトリゥムを 5 Om 1の水に溶解させたもの）を加えた後、 2—クロ口ニコチン酸メチルエステル（ 1 5 . 5 g) のメタノール溶液を加え、室温で 2. 5時間 «拌した。氷冷下、 6 N塩酸を用いて反応液の P Hを 3. 5に調製し、同温で 1時間静置した後、析出した結晶を據取し、水洗した後メタノールとエーテルの混液（ 1 : 1 ) で洗浄することにより、目的化合物（ 1 1 . 0 g) を得た。

融点： 1 7 9 ；

I Rスペクトル（ K B r , ヌジヨール） v„„ c m— ' ： 3 1 54 , 1 64

5 , 1 58 0 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 7. 34 ( 1 H , d d , J = 7. 5 H z , J = 5. 0 H z ) , 7. 80 ( 1 H， d d, J = 7. 5 H z , 2. 0 H z ) , 8. 4 2 ( 1 H , d d, J = 5. O H z , J = 2. 0 H z ) , 9 . 3 0 ( 1 H , s ) , 1 1 . O O H z ( 1 H, s ) ₀

( c ) 3—ヒドロキシビリド [ 3 , 2— d ] イソキサゾール

2—クロロビリジン一 3—カルボヒドロキサム酸（ 2. 60 g ) を 1 0 %水酸化ナトリゥム水溶液（ 2 6 m l ) に溶解させ、 30分間加熱還流した。氷冷下、

6 N塩酸を用いて反応液の p Hを 2. 0に調製し、同温で 30分間静置した後、析出した結晶をを據取し、水洗した後メタノールとエーテルの混液（ 1 ： 1 ) で洗浄することにより、目的化合物（ 1. 68 g ) を得た。

融点： 2 5 8 ；

I Rスベクトル（ K B r , ヌジヨール） v _m,, c m ： 2 7 50 - 2 0 5 0， 1 6 2 0 , 1 6 0 0 ;

NM Rスペクトル（ DM S O - d₆ ) δ p p m ： 7. 4 0 ( 1 H , d d， J = 8. 0 H z , J = 5. 0 H z ) , 8. 40 - 8. 7 0 ( 2 H， m) 。

( d ) 3— ( 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) ピリド [ 3. 2 - d ] イソキサゾール

3—ヒドロキシピリド [ 3 , 2 - d ] イソキサゾールと 2— （N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 6 1 %の収率で得た。

融点： 1 2 7— 1 2 8^ ；

I Rスペクトル（ K B r ) v_., cm— ¹ ： 3335, 1 7 1 6, 1 707 , 1 6 1 5 , 1 605 , 1 537 ；

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 46 ( 9 H, s ) , 3. 6 5 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 54 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) . 4. 85 - 5. 0 5 ( 1 H , b r s ) , 7. 3 1 ( 1 H， d d , J = 7. 9 H z , J = 4. 6 H z ) , 8. 06 ( 1 H , d d , J = 7. 9 H z , J = 1. 5 H z ) , 8. 6 1 ( 1 H , d d， J = 4. 6 H z , J = 1 . 5 H z ) ₀

( e ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）ピリド [ 3, 2 - d ] イソキサゾ一ル 2塩酸塩

3— （ 2 — （N—ターシャリーブトキシカルポニルァミノ）エトキシ）ピリド [ 3 , 2 - d ] イソキサゾールを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 9 9 %の収率で得た。

融点： 2 04— 2 1 0 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) w c m— ' ： 3 300 - 2400 , 1 606 , 1 5 3 8. 1 5 08 ；

N M Rスペクトル（ DM S O— c ) 5 p pm ： 3. 35 ( 2 H , t d . J = 5. 1 H z , J = 5. 1 H z ) , 4. 6 5 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) . 7. 54 ( 1 H , d d , J = 7. 9 H z , J = 4. 6 H z ) , 8. 34 ( 1 H , d d , J = 7. 9 H z , J = 1 . 5 H z ) , 8. 34 ( 3 H , b r s ) , 8. 7

0 ( 1 H , d d， J = 4. 6 H z , J = 1 . 5 H z ) 。

( f ) 3 - ( 2—アミノエトキシ）ビリド [ 3， 2 - d ] イソキサゾ一ル

3— （ 2 —アミノエトキシ）ピリド [ 3 , 2— d] イソキサゾール 2塩酸塩を水（ 1 0 m 1 ) に溶解させ、 5^に冷却下、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（ 1 6 m l ) を加え、同温で 5分間 »拌した。溶剤を滅圧下留去し、得られた残渣をメタノール及び水（ 1 : 1 ) の混合溶媒を用いて再結晶化させることにより、目的化合物（ 3. 2 g , 94 %) を無色の結晶として得た。

融点： 2 1 0— 2 1 3*C (分解）；

I Rスペクトル（K B r ) v«„ c m-¹ ： 30 1 2 , 3003, 2968 , 2 89 9 , 2 845 , 2 803, 27 52， 1 636 , 1 6 1 5 , 1 606,

1 5 38 , 1 50 9 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0 _ d₆ ) δ p p m ： 3. 35 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 6 5 ( 2 H , t, J = 5. 1 H z ) , 7. 54 ( 1 H , d d， J = 7. 9 H z , J = 4. 6 H z ) , 8. 34 ( 1 H , d d, J = 7. 9 H z , J = 1. 5 H z ) , 8. 36 ( 3 H , b r s ) , 8. 70 ( 1 H , d d, J = 4. 6 H z , J = 1 . 5 H z ) 。

実施例 1 1

3— （ 2 —アミノエトキシ）一 6—クロ口 - 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 3 - ( 2 — （ N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 6—クロロー 1 . 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシ一 6 -クロロー 1 ， 2 -ベンゾイソキサゾ一ルと 2 - (N -夕ーシャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 66 %の収率で得た。融点： 95— 96で；

I Rスぺクトノレ（ K B r^ v™,, cm ： 3398, 1 698, 1 6 1 4 , 1 54 1 , 1 5 1 9 ；

NMRスペクトル（C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 46 ( 9 H, s ) . 3. 64 ( 2 H , q, J = 5. 1 H z ) , 4. 50 (2 H， t， J = 5. 1 H z) , 4. 88 - 5. 02 ( 1 H， b r s ) , 7. 27 ( 1 H . d d, J = 8. 4 H z ， J = 1. 5 H z ) , 7. 47 ( 1 H , d, J = 1. 5 H z ) . 7. 55 ( 1 H ， d , J = 8. 4 H z ) „

( b ) 3— （2—アミノエ卜キシ）一 6—クロ口一 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

3 - ( 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 6^ クロロー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 97 %の収率で得た。

»点： 1 98— 202で（分解）；

I Rスペクトル（Κ Β ι ν-·, cm-¹ ： 3300— 2400， 1 6 1 2 , 1 537 ；

NMRスペクトル（DMS O— d₆ ) δ p p m ： 3. 34 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z) , 4. 62 ( 2 H , t, J = 5. 1 H z) , 7. 48 ( 1 H , d d , J = 8. 4 H z , J = 1. 5 H z ) , 7. 8 1 ( 1 H , d , J = 8. 4 H z ) , 7. 92 ( 1 H , d， J = 1. 5 H z) , 8. 36 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 1 2

3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5, 7—ジクロ口一 1. 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a) 3— （ 2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5. 7—ジクロロー 1， 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 5， 7—ジクロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾールと 2— ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 68 %の収率で得た。融点： 94一 9 5 "C ；

I Rスぺクトノレ（ Κ Β Γ ) ,, c m— ' ： 335 9 , 1 67 8 , 1 542 . 1 5 2 4 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 46 ( 9 H， s ) , 3. 64 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 5 1 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 8 5 - 5. 0 0 ( 1 H . b r s ) , 7. 54 ( 2 H , d， J = 1. 0 H z )

( b ) 3— ( 2 —アミノエトキシ）一 5. 7—ジクロロー 1， 2—べンゾィソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5, 7—ジクロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 92 %の収率で得た。

融点： 1 98— 2 03 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r v-,' cm— ¹ ： 3300— 2400 , 1 600 , 1 54 1 , 1 5 1 4 ；

NM Rスぺクトノレ（DMS 0— d₆ ) 6 p p m ： 3. 34 ( 2 H, t , J = 5. 1 H z ) , 4. 6 3 ( 2 H， t , J = 5. 1 H z ) , 7. 9 1 ( 1 H, d , J = 2. 0 H z ) , 8. 03 ( 1 H , d , J = 2. 0 H z ) , 8. 3 1 ( 3 H ， b r s ) 。

実施例 1 3

3— （ 2—アミノエトキシ）一 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 7—メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ルと 2— （N—夕ーシャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 6 6 %の収率で得た。

融点： 54 - 55 X ； I Rスペクトル（ K B r ) i „,, c m— ' ： 3 332 , 1 7 1 3 , 1 6 99 , 1 6 1 5 , 1 5 3 9 , 1 5 06 ；

N M Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 46 ( 9 H , s ) , 2. 5 1 ( 3 H , s ) , 3. 6 5 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 5 1 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 90 - 5. 06 ( 1 H , b r s ) , 7. 1 5 - 7. 4 7 ( 3 H . m ) o

( b ) 3— （ 2 —アミノエトキシ）一 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— ( 2— （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— メチルー 1 . 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 96 %の収率で得た。

融点： 1 9 5— 1 9 7 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) wx c m— ¹ ： 3300 - 2400 , 1 6 1 4 , 1 54 5 , 1 5 2 0， 1 505 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 2. 47 ( 3 H , s ) ， 3. 34 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 62 ( 2 H . t, J = 5. 1 H z ) , 7. 2 8 - 7. 6 1 ( 3 H, m) „

実施例 1 4

3— （ 2—アミノエトキシ）一 6—メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 6—メチル _ 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3—ヒドロキシー 6—メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾールと 2— （N—夕ーシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 64 %の収率で得た。

融点： 1 2 8— 1 2 9で；

I Rスペクトル（ K B r ) c m— ' ： 33 3 1 , 1 7 1 8, 1 7 08 , 1 6 2 9 , 1 6 1 3 , 1 5 34 ； NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 46 ( 9 H， s ) , 2. 5 0 ( 3 H， s ) , 3. 6 5 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 49 ( 2 H， t , J = 5. 1 H z ) , 4. 9 0 - 5. 0 5 ( 1 H , b r s ) . 7. 1 0 ( 1 H , d , J = 8. 0 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H , s ) , 7. 50 ( 1 H , d , J = 8 • 0 H z )

( b ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 6—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 6— メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 92 %の収率で得た。

融点： 2 0 7— 2 1 2で（分解）；

I Rスペクトル（K B r ) !/-,, cm ： 3300 - 2 400 , 1 6 1 8 , 1 60 0 , 1 5 3 3 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 2. 48 ( 3 H , s ) , 3. 3 3 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 59 ( 2 H , t, J = 5. 1 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H , d , J = 8. 0 H z ) , 7. 46 ( 1 H , s ) , 7 - 65 ( 1 H , d , J = 8. 0 H z ) , 8. 33 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 1 5

3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—ブロモー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—ブロモー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 5—ブロモー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルと 2— （ N—夕ーシャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 6796の収率で得た。

融点： 1 2 3 - 1 2 4 °C ；

I Rスペクトル（K B r ) v„„ cm— ' ： 33 1 3 , 1 699 , 1 683 , 1 6 1 1 , 1 54 5 ； N M Rスべクトノレ（ C D C l j ) δ p p m ： 1 . 4 6 ( 9 H , s ) . 3. 6 4 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 5 0 ( 2 H , t . J = 5. 1 H z ) , 4. 8 5 - 5. 0 0 ( 1 H , b r s ) , 7. 3 3 ( 1 H , d , J = 8. 9 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H , d d , J = 8. 9 H z , J = 1 . 9 H z ) . 7. 8 0 ( 1 H , d , J = 1 . 9 H z ) o

( b ) 3 — （ 2—アミノエ卜キシ）一 5—プロモー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3 — （ 2 — （ N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5 - プロモー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 9 5 %の収率で得た。

«点： 2 2 0— 2 2 4 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) c m— ¹ ： 3 3 0 0 - 2 4 0 0. 1 6 1 1 , 1 5 3 5 , 1 5 1 6 ；

N M Rスぺクトノレ（ DM S 0— d _B ) δ p p m ： 3. 3 8 ( 2 H , , J = 5. 1 H z ) , 4. 6 1 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 6 7 ( 1 H , d . J = 8. 9 H z ) ， 7. 8 3 ( 1 H , d d , J = 8. 9 H z， J = 1 . 9 H z ) , 8. 0 2 ( 1 H , d， J = 1 . 9 H z ) . 8. 2 5 ( 3 H , b r s ) ₀ 実施例 1 6

3， 5—ジクロロー 1， 2 —べンゾイソキサゾ一ル

5—クロロー 3—ヒドロキシー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 1 0 0 g ) をォキシ塩化リン（ 8 0 m l ) に懸 Sさせ、室温 »拌下、ピリジン（ 4 8 m l ) を 1時間に直り滴下した後、 5時間加熱還流した。反応液を氷水（ 5 0 0 m l ) に加え、酢酸ェチルで抽出し、有層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた後、減圧下溶剤を留去し、得られた残渣を石油エーテルより再結晶化することにより、目的化合物（ 1 0 2 g > 9 2 %) を無色の針状晶として得た。

融点： 4 3— 4 4 ；

I Rスぺクトノレ（ K B r ) - ,' c m— ¹ ： 1 4 6 8. 1 4 1 9 , 1 2 8 5 NMRスペクトル（C D C l 3 ) 6 p pm ： 7. 59 ( 2 H, d, J = l . 5 H z ) , 7. 70 ( 1 H , b r s ) β

実施例 1 7

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 5—フルオロー 4ーメチルー 1 , 2—べンゾィソキサゾール塩酸塩

( a) 3— （ 2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—フルオロー 1， 2—べンゾイソキサゾール

トリフエニルホスフィン（ 0. 87 g) をテトラヒドロフラン（20m l ) に溶解させ、 5 Xに冷却下、ァゾジカルボン酸ジェチル（0. 57 g) を加え、同温で 1 5分間撹拌した。次いで 5—フルオロー 3—ヒドロキシー 1， 2—べンゾィソキサゾール（ 0. 46 g ) を加え、同温で 1 5分間撮拌した後、 N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルエタノールァミン（0. 48 g) を加え、室温で 24 時間 »拌した。溶剤を滅圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 9Z1 ) を用いて精製し、目的化合物（0. 53 g, 収率 60%) を無色の粉末として得た。

融点： 1 04 - 1 05 ；

I Rスペクトル（K B r) ! -,* cm— ¹ ： 3338, 1 707, 1 623 , 1 543, 1 534, 1 504 ；

NMRスペクトル（C DC 1₃ ) 6 p p m ： 1. 46 ( 9 H , s) , 3. 6 4 ( 2 Η , q , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 50 ( 2 Η , t , J = 5. 1 Η ζ ) , 4 . 95 ( 1 Η , b r s ) . 7. 22 - 7. 42 ( 3 Η , m) 。

( b ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—フルオロー 4—メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルアミノエ卜キシ）一 5—フルオロー 1 , 2—ベンゾイソキサゾ一ル（0. 27 g) をテトラヒドロフラン（ 1 Om 1 ) に溶解させ、窒素雰囲気下、一 7 Otに冷却した後リチウムジイソブ口ビルアミド（ 1. 1 m l , 1. 5Mシクロへキサン溶液）を滴下し，同温で 1 5分間撹拌した後、沃化メチル（ 0. 1 3 g) を加えた。一 7 O で 1 5分間攪拌した後、 Ot まで自然昇温させた。反応液を氷水中（40m l ) にあけ、舴酸ェチルで抽出し（40m lで 2回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、據過した後、溶剤を滅圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（展開剤：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 9/ 1 ) を用いて精製し、目的化合物（ 0. 2 2 g, 収率 94%) を無色の粉末として得た。

融点： 1 24 - 1 27て；

I Rスペクトル（K B r ) ! -,, cm— ¹ ： 3353, 1 688, 1 539 , 1 505 ；

NMRスペクトル（C D C 1₃ ) δ p p m ： 1. 45 ( 9 H , s) ， 2. 50 ( 3 Η , d, J = 2. 0 Η ζ ) , 3. 65 ( 2 Η , q , J = 5. 1 Η ζ ) . 4. 49 ( 2 Η , t , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 88 ( 1 Η , b r s ) , 7. 1 5 一 7. 30 ( 2 Η , m) „

( c ) 3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—フルオロー 4ーメチルー 1 , 2— ベンゾイソキサゾール塩酸塩

3 - ( 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— フルオロー 4一メチル— 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 1 5 g) を 4 N塩酸ジォキサン溶液（ 1. 4m l ) に溶解させ 1 5分間 »拌した。溶剤を減圧下留去して、析出した結晶を ¾取した後、酢酸ェチル（3m l ) を用いて洗浄し、目的化合物（0. 1 3 g, 収率 98%) を無色の粉末として得た。

融点： 2 1 3— 2 1 5^ (分解）；

I Rスぺク卜ノレ（K B r ) v„,复 cm— ' ： 3300 - 2400, 1 630 , 1 583 , 1 537 , 1 505 ；

NMRスペクトル（DMS 0— d₆ ) δ p p m ： 2. 5 1 ( 3 H , d , J = 2. 0 H z ) , 3. 34 ( 2 H , q， J = 5. 1 H z ) . 4. 62 ( 2 H . t , J = 5. 1 H z ) , 7. 45 - 7. 55 ( 2 H， m) , 8. 33 ( 3 H , b r s ) o

実施例 1 8

3— （ 2—アミノエトキシ）一 4一力ルバモイルー 5—フルオロー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 4一カルボキシー 5—フルオロー 1， 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 30 g ) をテ卜ラヒドロフラン ( 2 0 m l ) に溶解させ、窒素雰囲気下一 7 0 に冷却した。リチウムジイソブ口ビルアミド（ 1 . 4 m 1， 1 . 5 Mシクロへキサン溶液）を滴下し、同温で 1 5分間攪拌した後、炭酸ガスを 1 0分間に亙り導入し、 0¾まで自然昇温させた。反応液を氷水（ 40 m l ) にあけ、ジェチルエーテルで洗浄（ 40 m 1で 2回 ) した後、水層を分取し、憐酸第一カリウムで溶液の P Hを 4に調整した後、酔酸ェチルで抽出した（ 4 O m lで 2回）。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、 «過した後、溶剤を滅圧下留去し、目的化合物（ 0. 3 1 g, 収率 90 %) を無色の油状物質として得た。

I Rスペクトル（K B r ) v„,, cm— ¹ ： 3474, 3 358, 3326 ， 3 1 94 , 1 683 , 1 67 3 , 1 6 1 1 , 1 538 , 1 503 ；

NMRスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p pm ： 1. 38 ( 9 H , s ) ， 3. 62 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 52 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 5. 2 7 ( 1 H , b r s ) , 6. 04 ( 1 H , b r s ) , 6. 40 ( 1 H , b r s ) , 7. 34 ( 1 H , t， J = 9. 1 H z ) , 7. 48 ( 1 H , d d, J = 9 . 1 H z , J = 3. 6 H z ) 。

( b ) 3 - ( 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 4一力ルバモイルー 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2 — （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一カルボキシー 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 3 1 g ) をテトラヒドロフラン（ 2 0 m l ) に溶解させ、 5 に冷却した後クロル炭酸イソブチル（ 0. 1 4 g ) 及びトリェチルァミン（ 0. 1 1 g) を加え、 1 5分間撮拌した。次いで、飽和アンモニアテ卜ラヒドロフラン溶液（室温で飽和、 5 m 1 ) を加えて 1 5分間 «拌した後、反応液を氷水中（ 40 m l ) にあけ、ジェチルエーテルで抽出し（ 4 0 m l で 2回）、有機曆を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、 «過した後、溶剤を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 4 Z 1 ) を用いて精製し、目的化合物（ 0. 2 4 g，収率 78%) を無色の粉末として得た。融点： 6 3 - 6 5*0 ；

I Rスべクトノレ（K B i vw c m— ' ： 3473, 3359, 3327 , 3 1 9 5 , 1 683 , 1 673 , 1 6 1 2 , 1 5 38, 1 50 3 ；

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 38 ( 9 H, s ) , 3. 6 2 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 52 ( 2 H， t, J = 5. 1 H z ) , 5. 2 7 ( 1 H, b r s ) , 6. 04 ( 1 H , b r s ) , 6. 40 ( 1 H， b r s ) ， 7. 34 ( 1 H , t , J = 9. 5 H z ) , 7. 48 ( 1 H , d d, J = 9 . 5 H z , J = 3. 6 H z ) 。

( c ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 4一力ルバモイルー 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一力ルバモイルー 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 2 5m g ) と 4 N塩酸 Zジォキサン溶液（ 0. 2 m 1 ) を、実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 2 0m g，収率 99 %) を無色の粉末として得た。

¾点： 2 0 1 — 2 0 5 （分解）；

I Rスベクトル（ Κ Β Γ ) ν„,_χ οπι-' ： 3 382 , 3400 - 2 400 , 1 6 56. 1 6 0 5 , 1 5 90 , 1 543 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d ₆ ) 6 p p m ： 3. 30 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 6 2 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H , t , J = 9. 5 H z ) , 7. 7 7 ( 1 H , d d , J = 9. 5 H z , J = 3. 6 H z ) , 7. 86 ( 1 H . b r s ) . 8. 1 9 ( 4 H , b r s ) 。

実施例 1 9

3— （ 2—アミノエトキシ）一4ーシァノー 5—フルオロー 1 . 2 -ベソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 3— （ 2— N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4ーシァノー 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3— （ 2 — （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一力ルバモイルー 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 2 5 g ) をジメチルホルムアミド（ 2. 0 m l ) に溶解させ、 5^Cに冷却下、ォキシ塩化煥 ( 0. 1 2 g ) を加え、同温で 1 5分間 «拌した。反応液を氷水中（ 2 0m l ) にあけ、詐酸ェチルで抽出した後（ 2 Om 1で 2回）、有機層を無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥させ、攄過した後、滅圧下溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロへキサン/酢酸ェチル = 4 / 1 ) を用いて精製し、目的化合物（ 0. 2 0 g, 収率 87 %) を無色の粉末として得た。

融点： 1 1 6— 1 1 7 ；

I Rスペクトル（K B r ) v„,_x cm— ¹ ： 3368, 2 240 , 1 702 . 1 532 , 1 5 0 7 ；

NMRスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 45 ( 9 H , s ) , 3. 6 7 ( 2 Η， q , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 54 ( 2 Η , t , J = 5. 1 Η ζ ) , 5. 05 ( 1 Η , b r s ) , 7. 43 ( 1 Η , t , J = 9. 5 Η ζ ) , 7. 68 ( 1 Η , d d , J = 9. 5 Η ζ , J = 3. 6 Η ζ ) 。

( b ) 3 - ( 2—アミノエトキシ）一 4一シァノ一 5—フルオロー 1 , 2— ベンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （N -ターシャリ一ブトキシカルポニルァミノ）エトキシ）一 4 - シァノー 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 1 7 g ) と 4 N塩酸ノジォキサン溶液（ 1 . 3 m 1 ) を、実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 2 g, 収率 96 %) を無色の粉末として得た。

融点： 1 9 0— 1 9 3 （分解）；

I Rスぺク卜ノレ（ K B r ) a/_e,, c m— ' ： 3300 - 2400 , 2 240 , 1 607, 1 54 1 , 1 505 ；

NMRスペクトル（ DM S 0— c ) δ p p m ： 3. 34 ( 2 H , t , J = 5. 2 H z ) , 4. 72 ( 2 H , t , J = 5. 2 H z ) . 7. 9 1 ( 1 H , t , J = 9. 5 H z ) , 8. 1 9 ( 1 H , d d , J = 9. 5 H z , J = 3. 7 H z ) ， 8. 30 ( 3 H， b r s ) 。

実施例 20

3— （2—アミノエトキシ）一 5—フルオロー 4ーメトキシカルボ二ルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a) 3— ( 2 - (N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—フルオロー 4ーメトキシカルボ二ルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— （2— （ N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一カルボキシー 5—フルオロー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 31 g) をジェチルエーテル（ 20m l ) に溶解させ、 5 に冷却した後、ジァゾメタンジェチルエーテル溶液を反応液が黄色になるまで滴下し、同温で 1 5分間 «拌した。溶剤を滅圧下留去して、目的化合物（0. 32 g, 収率 1 00%) を油状物質として得た。

I Rスペクトル（K B r) v„., cm-' ： 3457, 1 733, 1 7 1 3 , 1 54 1 , 1 504 ；

NMRスペクトル（C DC 1₃ ) δ p p m ： 1. 46 ( 9 H , s) , 3. 62 ( 2 Η , q, J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 0 1 ( 3 Η , s ) , 4. 49 (2 Η， t , J = 5. 1 Η ζ ) , 5. 08 ( 1 Η , b r s ) . 7. 35 ( 1 Η , t , J = 9. 5 Η ζ ) , 7. 52 ( 1 Η , d d， J = 9. 5 Η ζ , J = 3. 6 Η ζ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 5—フルオロー 4ーメトキシカルボ二ルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— フルオロー 4ーメトキシカルボ二ルー 1. 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 1 8 g ) と 4 N塩酸ジォキサン溶液（ 1. 3m l ) を、実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより，目的化合物（ 0. 1 5 g, 収率 97%) を無色の粉末として得た。

融点： 1 68 - 1 7 0で（分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) v„», c m-' ： 3 30 0 - 24 00 , 1 7 2 9 , 1 584 , 1 5 39 , 1 5 0 1 ；

NM Rスぺクトノレ（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 3. 3 1 ( 2 H , t . J = 5. 1 H z ) , 3. 9 6 ( 3 H , s ) ， 4. 62 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) ， 7. 7 3 ( 2 H , t , J = 9. 5 H z ) , 7. 96 ( 2 H , d d, J = 9. 5 H z , J = 3. 6 H z ) , 8. 2 3 ( 3 H， b r s ) 。

実施例 2 1

3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—フルオロー 4ーメチルチオ一 1 , 2—ベンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) — 5—フルオロー 4ーメチルチオ一 1 , 2—ベンゾイソキサゾ一ル

3— （ 2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— フルオロー 1 , 2 -ベンゾイソキサゾール（ 0. 30 g) をテトラヒドロフラン ( 20m l ) に溶解させ、窒素雰囲気下一 7 O^Cに冷却した後、リチウムジイソプロビルアミド（ 1. 50m l， 1. 5Mへキサン溶液）を滴下し、同温で 1 5 分間損拌した後、ジメチルジスルフィド（0. 2 1 g) を加えた。反応液を一 7 0 で 1 5分間 »拌した後、 0 まで昇させた。反応液を氷水中（40m l ) にあけた後、酢酸ェチルで抽出し（40m lで 2回）、有機曆を無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥させた。 »過した後滅圧下溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 9 / 1 ) を用いて精製し、目的化合物（0. 32 g, 収率 94%) を無色の粉末として得た。

融点： 9 1一 92

I Rスベクトル（K B r v-.' cm-¹ ： 3355, 1 694, 1 6 18 , 1 540 ；

NMRスペクトル（C DC l ₃ ) 5 p pm ： 1. 45 ( 9 H, s ) , 2. 60 ( 3 H, d, J = 2. 1 H z ) , 3. 67 ( 2 H , q, J = 5. 1 H z) , 4. 50 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 5. 04 ( 1 H , b r s ) ， 7. 20 一 7. 30 ( 2 H , m ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—フルオロー 4ーメチルチオ一 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

3 - ( 2— （ N -ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— フルオロー 4ーメチルチオ一 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル（0. 1 8 g) と 4 N塩酸/ジォキサン（ 1. 3 m 1 ) を、実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ，後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 5 g，収率 99 %) を無色の粉末として得た。

融点： 1 8 3— 1 8 5 X (分解）：

I Rスペクトル（ K B r ) v„_e, c m ： 3400 - 2400 , 1 6 1 7 , 1 5 9 2 , 1 5 3 5 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 2. 57 ( 3 H , d， J = 1 . 4 H z ) , 3. 3 5 ( 3 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 64 ( 2 H , t . J = 5. 1 H z ) , 7. 5 9 ( 1 H , t , J = 9. 5 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H , d d , J = 9. 5 H z , J = 3. 6 H z ) , 8. 24 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 2 2

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 4ーメトキシカルボ二ルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩及び 3— ( 2—アミノエトキシ）一 7—メトキシカルボニル一 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3 - ( 2— （N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

トリフエニルホスフィン（ 0. 95 g) をテ卜ラヒドロフラン（ 2 0 m l ) に溶解させ、 5X:に冷却した後、ァゾジカルボン酸ジェチル（ 0. 6 3 g) を加え、同温で 1 5分間 »拌した後、 3—ヒドロキシー 1 ， 2 -ベンゾイソキサゾール ( 0. 4 5 g ) を加えて 1 5分間 «拌し、次いで N—夕一シャリーブトキシカルボニルエタノールァミン（ 0. 53 g ) を加え室温で 24時間 «拌した。溶剤を滅圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロへキサン ΖΒί酸ェチル = 9/ 1 ) を用いて精製し、目的化合物（ 0. 6 3 g , 収率 68 %) を無色の粉末として得た。

融点： 1 0 6 _ 1 0 7て；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) »,, c m-' ： 3 32 6 , 1 7 1 6 , 1 70 7 , 1 6 1 5 , 1 5 36 ；

N M Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 46 ( 9 H, s ) , 3. 65 ( 2 H , q， J = 5. 1 H z ) , 4. 5 1 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) . 4. 90 - 5. 0 5 ( 1 H . b r s ) . 7. 2 6 - 7. 66 ( 4 H， m) 。

( b ) 3— （ 2 — （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 4 -メトキシカルボニル - 1 ， 2—べンゾイソキサゾ一ル及び 3— （ 2— ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7—メトキシカルボ二ルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3 - ( 2 - ( N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 28 g ) をテ卜ラヒドロフラン（ 30 m l ) に溶解させ、窒素雰囲気下一 7 0 に冷却後、ブチルリチウム（ 1 . 40 m l， 1 - 6 Mへキサン溶液）を滴下し、同温で 1 5分間損拌した。反応液に炭酸ガス 1 0分間に亙り導入した後、 O^Cまで自然昇温させた。反応液を氷水中（ 40 m 1 ) にあけ、ジェチルエーテル（40m 1で 2回）で洗浄した後、水曆を分取し、燐酸第一カリウムを用いて P Hを 4に調整した後、舴酸ェチルで抽出し（40 m l で 2回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、 «過した後、溶剤を滅圧下留去して、 3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）一 4一カルボキシー 1， 2—べンゾイソキサゾール及び 3— （ 2 一（ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7—カルボキシ - 1 , 2—べンゾィソキサゾールを無色、油状の混合物（ 0. 3 1 g , 92 %) として得た。

次に、得られた混合物をジェチルエーテル（ 1 5 m l ) に溶解させ、 5 に冷却後、ジァゾメタン/ジェチルエーテル溶液を反応液が黄色になるまで滴下し、同温で 1 5分間 ¾拌した。溶剤を滅圧下留去して、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロへキサン Z詐酸ェチル = 4ノ 1 ) を用いて精製し、目的とする 3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）一 4ーメトキシカルボ二ルー 1 ， 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0 . 1 5 g , 45 %) 及び 3— （ 2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）一 7—メトキシカルボ二ルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0 . 08 g , 24 %) を、それぞれ無色の粉末として得た。

3 - ( 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一メトキシカルボ二ルー 1， 2 —べンゾィソキサゾールの物理データ融点： 9 5— 9 6°C ；

I Rスペクトル（ K B r ) v„_e, c m— ' ： 33 97 , 1 7 0 5 , 1 60 1 , 1 5 3 3 , 1 5 2 4. 1 5 0 3 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 46 ( 9 H , s ) ， 3. 6 6 ( 2 Η , q , J = 5. 1 Η ζ ) , 3. 9 9 ( 3 Η , s ) , 4. 5 1 ( 2 Η , t , J = 5. 1 Η ζ ) , 5. 2 9 ( 1 Η , b r s ) , 7. 55 - 7. 6 5 ( 2 Η , m) , 7. 85 ( 1 Η , d , J = 7. 5 Η ζ ) .

3— （ 2— ( Ν—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— メ卜キシカルボ二ルー 1 , 2—べンゾィソキサゾールの物理データ

融点： 90— 9 1 ；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) Ι/„·_χ c m— ¹ ： 3387 , 1 7 1 8 , 1 693 ， 1 6 2 0 , 1 6 1 0 , 1 5 52 , 1 52 5 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 46 ( 9 H , s ) , 3 - 66 ( 2 Η , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 0 3 ( 3 Η , s ) , 4. 54 ( 2 Η， t , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 9 6 ( 1 Η , b r s ) , 7. 37 ( 1 Η , t , J = 8. 1 Η ζ ) , 7. 85 ( 1 Η , d , J = 8. Ι Η ζ ) , 8. 2 3 ( 3 Η , d , J = 8. 0 Η ζ ) 。

( c ) 3— （ 2 -アミノエトキシ）一 4ーメ卜キシカルボ二ルー 1. 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2 — （Ν—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一メトキシカルボニル— 1， 2—ベンゾイソキサゾール（ 0. 1 0 g) と 4 Ν塩酸ノジォキサン溶液（ 1 . 0 m 1 ) を、実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 08 g , 1 0 0 %) を無色の粉末として得た。

融点： 1 6 9 - 1 7 2で（分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V m. , c m-' ： 3300 - 240 0 , 1 7 1 8 , 1 6 0 1 , 1 5 2 5 , 1 4 9 9 ； NM Rスペクトル（ DM S O _ d _u ) δ p p m ： 3. 34 ( 2 H , t , J = 5. l H z ) ， 3. 93 ( 3 H , s ) , 4. 62 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 7 5 - 7. 85 ( 2 H , m ) , 7. 95 ( 1 H , d, J = 8. 1 H z ) , 8. 2 3 ( 3 H , b r s ) o

( d ) 3 - ( 2—アミノエトキシ）一 7—メ卜キシカルボ二ルー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— ( 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7 - メトキシカルボ二ルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 08 g ) と 4 N塩酸 Zジォキサン溶液（ 1 . 0 m l ) を、実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 06 g， 1 00 %) を無色の粉末として得た。

融点： 2 1 1 — 2 1 3\： (分解）；

I Rスペクトル（Κ Β Γ ) ν-· cm_^l ： 3 300 - 2400 , 1 730 , 1 7 1 9 , 1 6 1 8 , 1 6 08， 1 550 , 1 502 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 3. 36 ( 2 H , t , J = 5 - 1 H z ) , 3. 9 5 ( 3 H , s ) , 4. 6 5 ( 2 H , t, J = 5. 1 H z ) , 7. 5 6 ( 1 H , t , J = 8. 0 H z ) ， 8. 1 0 ( 1 H , d , J = 8. 1 H z ) , 8. 2 3 ( 1 H , d , J = 8. 1 H z ) . 8. 30 ( 3 H , b r s ) 。実施例 2 3

3— （ 2—アミノエトキシ）一 4一力ルバモイルー 1， 2—べンゾイソキサゾ —ル塩酸塩及び 3 - ( 2—アミノエトキシ）一 7—力ルバモイル - 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 4一力ルバモイルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル及び 3— （ 2— （N—夕 —シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7—力ルバモイルー 1 , 2 一べンゾィソキサゾール

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 55 g ) をテトラヒドロフラン（ 30m l ) に溶解させ、窒素雰囲気下一 7 0 °Cに冷却後、ブチルリチウム（ 3. 0 m l , 1. 6 Mへキサン溶液）を滴下し、同温で 1 5分間攪拌した。反応液に炭酸ガスを 1 0分間に亙り導入した後、 0 °Cまで自然昇温させた。反応液を氷水中（ 40 m l ) にあけ、ジェチルエーテルで洗浄した後（ 40 m lで 2回）、水層を分取し、燐酸第一カリウムを用いて P Hを 4に調整した後、酢酸ェチルで抽出し（ 40 m 1 で 2回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、攄過した後、溶剤を減圧下留去して、 3— （ 2— （N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ ) エトキシ）一 4一カルボキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール及び 3— （ 2— ( N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7—カルボキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを無色、油状の混合物（ 0. 48 g ) として得た次に、得られた混合物をテトラヒドロフラン（ 30 m l ) に溶解させ、 5^：に冷却下、クロル炭酸ィソブチル（ 0. 2 3 g ) 及びトリェチルアミン（ 0. 1 8 g ) を加え、 1 5分間損拌した後、アンモニア Zテ卜ラヒドロフラン飽和溶液（室温で飽和、 5 m l ) を加え、 1 5分間携拌した。反応液を氷水中（40 m 1 ) にあけ、酢酸ェチルで抽出した後（4 Om lで 2回）、有機層を無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥させ、 «過した後、溶剤を滅圧下留去し、得られた残逭をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロへキサン/醉酸ェチル = 4 / 1 ) を用いて精製し、目的とする 3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）一 4一力ルバモイルー 1 , 2—べンゾィソキサゾール ( 0. 3 0 g , 4 7 %) 及び 3— ( 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7—力ルバモイルー 1 ， 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 1 7 g , 2 6 %) を、それぞれ無色の粉末として得た。

3— ( 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一力ルバモイルー 1 . 2—べンゾィソキサゾールの物理データ

融点： 1 1 9一 1 2 0 ；

I Rスペクトル（ K B r ) V c m"¹ ： 3488, 3443， 33 58 , 3 1 9 6 , 1 6 88 , 1 6 63 , 1 6 1 0 , 1 592 , 1 5 3 3 ；

NM Rスぺクトノレ（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 42 ( 9 H , s ) ， 3. 7 0 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 6 2 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) . 4. 9 3 ( 1 H, b r s ) , 5. 9 1 ( 1 H , b r s ) , 7. 60 - 7. 70 ( 2 H , m ) , 7. 7 9 ( 1 H , b r s ) , 8. 1 4 ( 1 H , d , J = 7. 0 H z ) .

3 - ( 2 - (N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— 力ルバモイルー 1 , 2—べンゾィソキサゾールの物理データ

融点： 1 5 1 — 1 5 3^C ；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) ν„>·' c m— ¹ ： 3463, 3 396 , 3353 , 3304 , 3 2 3 2 , 3 1 82， 1 7 1 6 , 1 680 , 1 & 1 8 , 1 544 ;

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1 . 46 ( 9 H, s ) , 3. 6 7 ( 2 H , q, J = 5. 1 H z ) , 4. 54 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 9 7 ( 1 H , b r s ) , 5. 95 ( 1 H, b r s ) , 7. 1 4 ( 1 H , b r s ) ， 7. 44 ( 1 H， t， J = 7. 0 H z ) , 7. 83 ( 1 H， d, J = 7. 0 H z ) , 8. 3 5 ( 1 H , d， J = 7. 0 H z ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 4一力ルバモイルー 1 , 2—べンゾィソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一力ルバモイルー 1 ， 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 1 0 g ) と 4 N塩酸/ジォキサン溶液（ 1 . 0 m 1 ) を、実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 08 g, 1 00%) を無色の粉末として得た。融点： 2 1 0 - 2 1 3 （分解）；

I Rスぺク卜ノレ（ K B r ) ! ^,, c m— ¹ ： 3383 , 3 30 0 - 2400 . 1 6 5 6 , 1 6 0 5 , 1 5 9 0 , 1 543 ；

NM Rスベクトル（ DM S O— d₆ ) 5 p pm ： 3 57 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 64 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) 7. 58 ( 1 H， d

, J = 7. 0 H z ) . 7. 7 1 ( 1 H , b r s ) , 7. 7 3 ( 1 H , d d , J = 9. 0 H z , J = 7. 0 H z ) , 7. 7 9 ( 1 H , d, J = 9. 0 H z ) , 7. 9 9 ( l H , b r s ) , 8. 2 1 ( 3 H， b r s ) 。

( c ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 7—力ルバモイルー 1， 2—べンゾィソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— 力ルバモイルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 0 5 g ) と 4 N塩酸 Zジォキサン溶液（ 1 . O m 1 ) を、実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 04 g , 1 00 %) を無色の粉末として得た。融点： 2 2 7— 2 3 0 °C (分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V _m„ cm"¹ ： 346 1， 3 1 80 , 330.0 - 240 0 , 1 675 , 1 6 1 8, 1 596 , 1 547 ；

NMRスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 3. 34 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 65 ( 2 H, t， J = 5. 1 H z ) , 7. 50 ( 1 H , t , J = 7. 0 H z ) , 7. 7 7 ( 1 H , b r s ) , 7. 83 ( 1 H, b r s ) , 7. 95 ( 1 H , d, J = 7. 0 H z ) , 8. 0 5 ( 1 H , d, J = 7. 0 H z ) , 8. 3 1 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 2 4

3— （ 2—アミノエトキシ）一 4ーシァノー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 4ーシァノー 1 , 2 —べンゾイソキサゾ一ル

3 - ( 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一力ルバモイルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 1 5 g ) をジメチルホルムアミド（ 1 . 5 m l ) に溶解させ、 5 に冷却した後、ォキシ塩化燐（ 0. 09 g ) を加え、同温で 1 5分間 »拌した。反応液を氷水中（ 2 0 m l ) にあけ、酔酸ェチルで抽出し（ 2 O m lで 2回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 «過した後、溶剤を滅圧下留去して、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロへキサン Z酢酸ェチル = 4/ 1 ) を用いて精製し、目的化合物（ 0. 1 3 g, 93 %) を無色の粉末として得た。融点 1 1 6 - 1 1 7で；

I Rスぺクトノレ（K B r) v„,, cm-' ： 3370, 2232 , 1 70 1 , 1 60 1 , 1 530 ；

NMRスペクトル（C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 45 (9 H. s ) , 3. 69 ( 2 H , q, J = 5. 1 H z) , 4. 55 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 5. 08 ( 1 H , b r s ) , 7. 60 - 7. 75 ( 3 H , m) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 4ーシァノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4 - シァノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（0. 1 0 g) と 4 N塩酸/ジォキサン溶液（ 1. 0m 1 ) を、実施例 1 7 (c) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（0. 08 g, 1 00%) を無色の粉末として得た。

融点： 2 1 0— 2 1 3 （分解）；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ) ν„· cm— ¹ ： 3400— 2400， 2234 , 1 60 1 , 1 538 ；

NMRスペクトル（DMS O— d₆ ) δ p p m ： 3. 35 ( 2 H , t, J = 5. 1 H z ) , 4. 72 ( 2 H , t, J = 5. 1 H z) , 7. 87 ( 1 H , t . J = 8. 1 H z ) , 7. 98 ( 1 H , d , J = 8. 1 H z) , 8. 09 ( 1 H ， d , J = 8. l H z ) ， 8. 26 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 2 5

3 - ( 2—アミノエトキシ）一 7—シァノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 7—シァノ一 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル

3— （ 2— （N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— 力ルバモイルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0 · 1 0 g) をジメチルホルムアミド（ 1. Om l ) に溶解させ、 5でに冷却した後、ォキシ塩化 » ( 0. 06 O 96/06837 P

1 91

S ) を加え、同温で 1 5分間揖拌した。反応液を氷水中（ 2 0 m l ) にあけ、醉酸ェチルで抽出し（ 2 O m l で 2回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。攄過した後、溶剤を滅圧下留去して、得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロへキサン/酢酸ェチル = 4/ 1 ) を用いて精製し、目的化合物（ 0. 09 g， 90 %) を無色の粉末として得た。融点： 9 1 一 921C ；

I Rスペクトル（ K B r ) !/-,' c m— ¹ ： 3437 , 3349 , 33 1 6 ， 2 2 38 , 1 7 1 9 , 1 7 0 1 , 1 688, 1 62 1 , 1 60 7 , 1 546 , 1 5 2 8 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 45 ( 9 H , s ) , 3. 6 6 ( 2 Η , q , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 54 ( 2 Η , t , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 9 2 ( 1 Η, b r s ) , 7. 40 ( 1 Η , t , J = 8. Ο Η ζ ) , 7. 86 ( 1 Η , d , J = 8. 0 Η ζ ) , 7. 90 ( 1 Η , d , J = 8. 0 Η ζ ) . ( b ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 7—シァノ一 1 , 2—べンゾイソキサノ ^f

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ） — 7— シァノ— 1 , 2—ベンゾイソキサゾール（ 0. 07 g ) と 4 N塩酸/ジォキサン溶液（ 1 . Om l ) を、実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 0 5 g , 1 00 %) を無色の粉末として得た。

融点： 2 0 5 - 2 08 （分解）；

I Rスペクトル（ Κ Β ι ν»,, c m-¹ ： 3 2 4 1 , 340 0 - 2400 ， 2 2 3 9 , 1 6 2 3 , 1 6 0 7， 1 547 ；

NM Rスぺク卜ノレ（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 3. 36 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 67 ( 2 H， t , J = 5. l H z ) ， 7. 6 1 ( 1 H , t , J = 8. l H z ) ， 8. 1 8 ( 1 H , d , J = 8. 1 H z ) , 8. 2 6 ( 1 H , d , J = 8. 1 H z ) , 8. 34 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 2 6

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 3—クロロー 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

5—フルオロー 3—ヒドロキシイソォキサゾ一ル（ 1 . 0 g ) をビリジン（ 0 . 5 3 m l ) に溶解させた後、ォキシ塩化リン（ 0. 89m I ) を加え、 8時間加熱還流させた。反応終了後、反応液を氷水中にあけ、詐酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。據過した後、溶剤を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目的化合物（ 0. 85 g, 77 %) を無色の油状物質として得た。

( b ) 3 - ( 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3—クロロー 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 83 g) をジメチルホルムアミド（ 8 m l ) に溶解させ、窒素雰囲気下、 2—夕一シャリーブトキシカルボニルアミノエタンチオール（ 0. 86 g ) 及び炭酸カリウム（ 0 . 67 g ) を加えた後、 80 で 3時間損拌した。反応終了後、反応液を氷水中にあけ、酢酸ェチルで抽出し、有機曆を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥させた。 ill過した後、滅圧下溶剤を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、目的化合物（ 1. 2 1 g , 8 0 %) を無色の粉末として得た。

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 44 ( 9 H, s ) , 3. 4 1 ( 2 Η , t , J = 6. 2 Η ζ ) ， 3. 58 ( 2 Η , t d , J = 6. 2 Η ζ , J = 6. 2 Η ζ ) , 4. 98 ( 1 Η , b r s ) , 7. 2 1 - 7. 5 1 ( 3 Η , m

( c ) 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—フルオロー 1 ， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—タ一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 一フルオロー 1 ， 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 2 0 g ) をジォキサン（ 2 m 1 ) に溶解させ、 5 に冷却下、 4 N塩酸 Zジォキサン溶液（ 0. 8m l ) を加え、室温で 3 0分間撮拌した。反応終了後、滅圧下溶剤を留去し、得られた残渣をエタノール及び酢酸ェチルを用いて再結晶させ、目的化合物（ 1 . 40 g ) を無色針状晶として得た。

融点： 2 0 2 - 2 0 6 ^ (分解）；

I Rスべク卜ノレ（ K B r ) v„,' c m— ' ： 2 9 92 , 2 9 55 , 2 9 1 5 , 1 5 94 , 1 5 1 1 , 1 4 9 3 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) 5 p pm ： 3 2 5 ( 2 H , t , J = 7. 1 H z ) . 3. 53 ( 2 H , t , J = 7. 1 H z ) 7. 60 - 7. 86 ( 3 H， m ) ， 8. 2 2 ( 3 H， b r s ) 。

実施例 2 7

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 7—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

( a ) 3 , 7—ジクロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

7—クロロー 3—ヒドロキシ一 1 , 2 -ベンゾイソキサゾール（ 0. 85 g ) を、実施例 2 6 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 7 3 g , 7 8 %) を得た。

( b ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 7—クロロー 1， 2—べンゾイソキサゾール

3 , 7—ジクロロー 1， 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 2 0 g) を、実施例 2 6 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 2 2 g ， 6 3 ¾ ) を得た。

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 43 ( 9 H , s ) , 3.

4 2 ( 2 Η , t , J = 6. 2 Η ζ ) , 3. 6 0 ( 2 Η , t d, J = 6. 2 Η ζ ,

J = 6. 2 Η ζ ) , 5. 0 1 ( 1 Η , b r s ) , 7. 24 ( 1 Η， t , J = 9. 1 Η ζ ) , 7. 4 8 ( 1 Η , d , J = 9. 1 Η ζ ) ， 7. 56 ( 1 Η， d , J = 9. 1 Η ζ ) 。

( c ) 3 - ( 2—アミノエチルチオ）一 7—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩 3— （ 2 — （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 7 一クロロー 1 ， 2 —べンゾイソキサゾール（ 0. 1 5 g ) を、実施例 2 6 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 2 g, q u a n t ) を得た。

融点： 1 9 6 - 2 0 1 （分解）；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) ν„,, c m— ' ： 2 9 7 1 , 2 909 , 1 592 ， 1 50 2 , 1 4 9 2 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 3. 2 6 ( 2 H, t , J = 7. 1 H z ) , 3. 5 6 ( 2 H， t , J = 7. 1 H z ) , 7. 45 ( 1 H , t , J = 7. 9 H z ) , 7. 7 9 ( 1 H , d， J = 7. 9 H z ) , 7. 86 ( 1 H ， d , J = 7. 9 H z ) , 8. 2 0 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 2 8

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

( a) 3—クロロー 7—メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 35 g ) を、実施例 2 6 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 3 0 g , 7 7 %) を得た。

( b ) 3— （ 2— （ N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ） — 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3—クロロー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 24 g ) を、実施例 2 6 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 24 g , 5 596) を得た。

NM Rスぺク卜 C D C 1 ₃ ) δ p p m 1 - 43 ( 9 H , s ) , 2. 5 2 ( 3 Η , s ) , 3. 4 2 ( 2 Η , t , J = 6. 2 Η ζ ) , 3. 58 ( 2 Η , t d , J = 6. 2 Η ζ , J = 6. 2 Η ζ ) , 5 - 1 2 ( 1 Η , b r s ) . 7. 1 8 ( 1 Η , t , J = 9. 1 Η ζ ) , 7. 33 ( 1 Η , d , J = 9. 1 Η ζ ) , 7 . 4 0 ( 1 Η， d , J = 9. 1 Η ζ ( c ) 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 7—メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3 - ( 2 — （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 7

-メチルー 1. 2 —べンゾィソキサゾール（ 0. 1 0 g) を、実施例 2 6 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 08 g， q u a n t ) を得た。

融点： 1 98— 2 0 3 ^ (分解）；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) ! ^ c m ： 2 985 , 2 9 1 3 , 1 5 98 , 1 5 0 1 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) 6 p p m ： 2. 5 1 ( 3 H , s ) ， 3. 2 4 ( 2 H， t , J = 7. 1 H z ) , 3. 54 ( 2 H , t , J = 7. 1 H z

) ， 7. 3 3 ( 1 H , t , J = 7. 4 H z ) , 7. 52 ( 1 H , d , J = 7. 4 H z ) , 7. 58 ( 1 H , d, J = 7. 4 H z ) , 8. 22 ( 3 H, b r s ) 。実施例 2 9

3— ( 2 —アミノエチルチオ）一 5， 7—ジクロロー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3 , 5 , 7— トリクロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

5 , 7—ジクロロー 3—ヒドロキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 2 · 0

0 g ) を、実施例 2 6 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 1 . 8 1 g , 83 %) を得た。

( b ) 3— （ 2— （ N—タ一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 5 , 7—ジクロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3 , 5 , 7— トリクロロー 1， 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 2 3 g ) を、実施例 2 6 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0 ·

2 5 g , 6 8 %) を得た。

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 43 ( 9 H， s ) ， 3.

42 ( 2 H , t , J = 6. 2 H z ) , 3. 58 ( 2 H , t d , J = 6. 2 H z , J = 6. 2 H z ) , 5. 0 3 ( 1 H , b r s ) , 7. 48 ( 1 H , s ) , 7. 5 6 ( 1 H , s ) 。

( c ) 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5 , 7—ジクロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 , 7—ジクロロー 1 , 2—べンゾィソキサゾ一ル（ 0. 2 2 g ) を、実施例 26 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 8 g， q u a n t ) を得た。

融点： 1 9 9一 2 0 2 （分解）；

I Rスぺクトノレ（ K B r ) V cm"¹ ： 3003 , 2 97 0 , 2 9 1 5 , 1 5 9 0 , 1 480 ；

NM Rスべク卜ノレ（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 3. 2 5 ( 1 H , t， J = 6. 9 H z ) ， 3. 54 ( 2 H , t , J = 6. 9 H z ) , 8. 00 ( 1 H, s ) , 8. 0 6 ( 1 H , s ) , 8. 1 8 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 3 0

3 — （ 2—アミノエチルチオ） _ 7—二トロー 1 . 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3—クロロー 7—二トロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3—ヒドロキシー 7—二卜口一 1 , 2 -ベンゾイソキサゾ一ル（ 1 . 0 5 g ) を、実施例 2 6 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0 . 9 3 g , 8 0 % ) を得た。

( b ) 3— （ 2 — （ N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 7 —二卜ロー 1 , 2 —べンゾイソキサゾ一ル

3—クロロー 7—二トロー 1， 2—べンゾイソキサゾール（ 0 . 2 3 g ) を、実施例 2 6 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 2 0 g , 5 1 % ) を得た。

N M Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p p m ： 1 . 4 3 ( 9 H , s ) . 3. 4 8 ( 2 H , t , J = 6 . 2 H z ) , 3 · 6 2 ( 2 H , t d , J = 6 . 2 H z , J = 6 . 2 H z ) , 4 . 9 8 ( 1 H , b r s ) ， 7 . 5 0 ( 1 H , t , J = 9. 1 H z ) , 7 . 9 4 ( 1 H， d , J = 9. 1 H z ) , 8. 4 4 ( 1 H , d， J = 9 . 1 H z ) 。

( c ) 3 - ( 2 —アミノエチルチオ）一 7—二卜ロー 1 ， 2 —べンゾイソキサゾール塩酸塩

3 — （ 2 — （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 7 —二卜ロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0 . 1 8 g ) を、実施例 2 6 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 4 _g , q u a n t ) を得た。

融点： 1 9 3 — 1 9 6 （分解）；

I Rスべク卜ノレ（ K B r ) V c m-¹ ： 2 9 9 0 . 2 9 2 4 , 2 8 8 2 , 1 6 2 0 , 1 5 8 9 , 1 5 3 2 , 1 5 1 2 ；

N M Rスベクトル（ D M S 0 — cU ) δ p p m ： 3. 2 8 ( 2 H， t , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 6 1 ( 2 H , t , J = 7 . 1 H z ) , 7 . 6 9 ( 1 H , t , J = 7. 9 H z ) , 8. 24 ( 3 H , b r s ) ， 8. 29 ( 1 H , d , J = 7 . 9 H z ) , 8. 57 ( 1 H , d , J = 7. 9 H z) 。

実施例 3 1

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 7—メトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a) 3—クロ口— 7—メ卜キシ一 1 , 2—ベンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 7—メトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（0. 80 g ) を、実施例 26 ( a) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物 ( 0. 6 1 g . 69 %) を得た。

( b ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 7 -メトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3—クロロー 7—メ卜キシー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル（0. 26 g) を、実施例 26 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（0 . 25 g , 54%) を得た。

NMRスペクトル（C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 44 (9 H, s) ， 3. 42 ( 2 H， t, J = 6. 2 H z) , 3. 58 ( 2 H , t d , J = 6. 2 H z , J = 6. 2 H z ) ， 4. 04 ( 3 H , s ) , 5. 02 ( 1 H , b r s ) , 6. 9 8 ( 1 H , d， J = 9. 1 H z) , 7. 1 5 ( 1 H , d, J = 9. 1 H z) , 7 . 23 ( 1 H , t , J = 9. 1 H z ) o

( c ) 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 7—メトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 7 ーメ卜キシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 1 20mg) を、実施例 26 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 90mg， q u a n t ) を得た。

融点： 232— 237 （分解）；

I Rスペクトル（K B r ) ν„,' cm"¹ ： 30 1 9, 2969, 2907 , 1 6 1 9 , 1 600 , 1 5 1 2 ； N M Rスペクトル（ D M S O — d _B ) δ p p m ： 3 . 2 5 ( 2 H , t , J = 7 . 1 H z ) , 3 . 5 4 ( 2 H , t , J = 7 . 1 H z ) , 3. 9 8 ( 3 H , s ) , 7 . 2 7 - 7 . 4 0 ( 3 H , m ) , 8. 2 1 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 3 2

3 — （ 2 —アミノエチルチオ）一 7—アミノー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル 2塩酸塩

( a ) 3 — （ 2— （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 7—アミノー 1 , 2 —ベンゾイソキサゾール

3 — （ 2 — （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 7 一二トロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 2 5 0 m g ) を 9 0 %酢酸水溶液（ 2 m l ) に溶解させ、氷冷 »拌下、亜鉛末（ 2 5 0 m g ) を加えた後、室温で 3 0分間 »拌した。反応終了後、反応液をセライトを用いて «過し、攄液を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。據過した後、溶剤を滅圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：酢酸ェチル）を用いて精製し、目的化合物（ 2 3 0 m g , q u a n t ) を得た。

N M Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 4 3 ( 9 H， s ) ， 3. 4 1 ( 2 H , t , J = 6. 2 H z ) , 3. 5 9 ( 2 H , t d , J = 6. 2 H z , J = 6 . 2 H z ) , 4 . 0 8 ( 2 H , b r s ) ， 5 . 0 2 ( 1 H , b r s ) , 6 . 8 2 ( 1 H , d , J = 8. 7 H z ) , 6. 9 6 ( 1 H , d , J = 8. 7 H z ) , 7 . 1 2 ( 1 H , t , J = 8. 7 H z ) 。

( b ) 3 - ( 2—アミノエチルチオ）一 7—ァミノ一 1 , 2—べンゾイソキサゾール 2塩酸塩

3— （ 2 — （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）ェチルチオ） — Ί —アミノー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 1 4 0 m g ) を、実施例 2 6 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 1 2 0 m g , q u a n t ) を得た。融点： 1 5 7— 1 6 0 X (分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V c m"¹ ： 303 5. 2 969 , 2 884 , 2 8 0 7 , 2 5 8 1 , 1 6 3 1 , 1 6 1 4 , 1 5 70 , 1 52 1 , 1 504 ;

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 3. 24 ( 2 H， t , J = 7. 0 H z ) , 3. 5 2 ( 2 H , t , J = 7. 0 H z ) ， 4. 05 - 5. 35 ( 2 H , b r s ) , 6. 88 ( 2 H, d , J = 7. 9 H z ) , 7. 1 2 ( 1 H , t , J = 7. 9 H z ) , 8. 2 3 ( 3 H, b r s ) 。

実施例 3 3

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—メトキシー 1 ， 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 3—クロロー 5—メトキシ一 1 , 2—ベンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 5—メ卜キシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 92 0m g ) を、実施例 2 6 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物 ( 7 30 m g , 7 1 %) を得た。

( b ) 3— （ 2— ( N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 5—メトキシ一 1 , 2—べンゾィソキサゾール

3 -クロロー 5—メトキシ - 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 2 60m g ) を、実施例 2 6 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 2 80 m g , 6 1 %) を得た。

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 43 ( 9 H, s ) , 3. 4 0 ( 2 H , t , J = 6. 2 H z ) , 3 - 58 ( 2 H , t d . J = 6. 2 H z , J = 6. 2 H z ) , 3. 86 ( 3 H , s ) , 5. 0 2 ( 1 H , b r s ) , 6. 9 1 ( 1 H , s ) , 7 - 1 8 ( 1 H , d , J = 9. 1 H z ) , 7. 4 3 ( 1 H , d . J = 9. 1 H z )

( c ) 3 - ( 2—アミノエチルチオ）一 5—メ卜キシ一 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 ーメトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 240 m g ) を、実施例 2 6 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 1 9 0 m g . q u a n t ) を得た。

融点： 2 1 3 - 2 1 7 X： (分解）；

I Rスベクトル（ K B r ) V „_{Λ Ά} c m'¹ ： 2 9 9 7 , 2 9 4 7 , 2 8 8 3 , 1 5 9 2 , 1 5 1 4 , 1 4 9 5 ；

N M Rスぺクトノレ（ D M S O— d ₆ ) δ p p m ： 3 2 3 ( 2 H , t , J = 7. 1 H z ) , 3. 5 2 ( 2 H , t , J = 7. 1 H z ) 3. 8 4 ( 3 H , s ) ， 7. 1 6 ( 1 H , s ) , 7. 3 2 ( 1 H , d . J = 9 1 H z ) . 7. 6 9 ( 1 H , d , J = 9. 1 H z ) , 8. 1 7 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 3 4

3 — （ 2—アミノエチルチオ）一 5—メチルー 1 , 2 —べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 3—クロロー 5—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3—ヒドロキシ一 5—メチルー 1 , 2—ベンゾイソキサゾール（ 1 . 0 2 g ) を、実施例 2 6 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（

0. 8 1 , 7 1 96) を得た。

( b ) 3— ( 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ） — 5—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3—クロロー 5—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 9 0 m g ) を、実施例 2 6 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 9 0 m g , 5 6 % ) を得た。

N M Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m . ： 1 , 44 ( 9 H , s ) ， 2.

4 6 ( 3 H , s ) , 3. 4 0 ( 2 Η， t , J = 6. 2 Η ζ ) , 3. 5 8 ( 2 Η , t d , J = 6. 2 Η ζ , J = 6. 2 Η ζ ) ， 5. 0 2 ( 1 Η， b r s ) . 7. 3

8 ( 2 Η , d , J = 9. 1 H z ) , 7. 4 2 ( 1 H . s ) 。

( c ) 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—メチル一 1 , 2 —べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2 — （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 8 0 m g ) を、実施例 2 6 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 6 0 m g , q u a n t ) を得た。

融点： 1 3 2 - 1 3 5 （分解）；

I Rスべクトノレ（ K B r ) v _m,, c m-' ： 2 9 9 6 , 2 9 1 9 , 1 6 0 0 , 1 5 9 2 , 1 4 9 7 ；

N M Rスペクトル（ D M S 0— d s ) δ p p m ： 2. 44 ( 3 H , s ) ,

3. 2 4 ( 2 H , t , J = 7. 1 H z ) , 3. 5 3 ( 2 H , t , J = 7. 1 H z ) ， 7. 5 4 ( 1 H , d , J = 8. 5 H z ) , 7. 5 5 ( 1 H , s ) , 7. 6 5

( 1 H , d , J = 8. 5 H z ) ， 8. 2 1 ( 3 H, b r s ) 。

実施例 3 5

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—二トロー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3—クロロー 5—二トロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3—ヒドロキシー 5—二トロー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 1 . 0 2 g ) を、実施例 2 6 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（

0. 6 3 g , 5 6 % ) を得た。

( b ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）ェチルチォ） - 5—二トロー 1 , 2 —べンゾイソキサゾール

3—クロロー 5—二トロー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 5 6 0 m g ) を、実施例 2 6 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 5 6

0 m g， 5 8 %) を得た。

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1 . 44 ( 9 H , s ) ， 3.

4 7 ( 2 H , t， J = 6. 2 H z ) , 3. 6 2 ( 2 H , t d , J = 6. 2 H z , J = 6. 2 H z ) , 4. 9 6 ( 1 H , b r s ) , 7. 64 ( 1 H , d , J = 9. 1 H z ) , 8 - 4 8 ( 1 H , d , J = 9. 1 H z ) , 8. 5 6 ( 1 H , s ) 。

( c ) 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—二トロー 1 . 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 一二トロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 2 50 m g ) を、実施例 2 6 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 2 00 m g, q u a n t ) を得た。

融点： 1 8 3— 1 8 6て（分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) ! ™,, c m— ' ： 30 1 3 , 2 97 1 , 2 892 , 1 6 1 9 , 1 5 94 , 1 5 3 0 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 3. 2 6 ( 2 H , t , J = 7. 1 H z ) , 3. 59 ( 2 H , t , J = 7. 1 H z ) , 8. 03 ( 1 H , d , J = 9. 1 H z ) , 8. 2 4 ( 3 H , b r s ) , 8. 56 ( 1 H， d , J = 9 . 1 H z ) . 8. 7 2 ( 1 H , s ) 。

実施例 3 6

3 - ( 2—アミノエチルチオ）一 5—アミノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール 2塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 5—アミノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2— （N—夕ーシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 一二トロー 1 , 2—ベンゾイソキサゾール（ 1 50m g) を、実施例 32 ( a) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 1 40m g, q u a n t ) を得た。

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1 . 43 ( 9 H, s ) , 3. 37 ( 2 Η , t , J = 6. 2 Η ζ ) , 3. 5 7. ( 2 Η , t d , J = 6. 2 Η ζ , J = 6. 2 Η ζ ) , 3. 9 1 ( 2 Η , b r s ) , 5. 0 3 ( 1 Η , b r s ) , 6 . 7 7 ( 1 Η , s ) , 6. 94 ( 1 Η , d , J = 8. 7 Η ζ ) , 7. 3 3 ( 1 Η ， d， J = 8. 7 Η ζ ) „

( b ) 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—アミノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール 2塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 —アミノー 1 , 2—ベンゾイソキサゾール（ 2 00 m g ) を、実施例 2 6 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 2 0 0 m g, q u a n t ) を得た。

融点： 2 0 1 - 2 0 5 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V„,., c m-¹ ： 3045 , 302 1 , 2 964 , 2 88 5 , 1 6 2 8 , 1 582 , 1 494 ；

NM Rスぺクトノレ（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 3. 2 6 ( 2 H， t , J = 7. 0 H z ) , 3. 3 5 - 4. 85 ( 2 H , b r s ) , 3. 5 5 ( 2 H , t , J = 7. 0 H z ) , 7. 54 ( 1 H , d , J = 6. 5 H z ) , 7. 56 ( 1 H , s ) ， 7. 80 ( 1 H， d , J = 6. 5 H z ) , 8. 2 4 ( 3 H , b r s ) 。実施例 3 7

3— （ 2—アミノエトキシ）一 1 , 2—ナフ卜 [ 2， 3 - e ] イソキサゾール

( a) 3—ヒドロキシー 1， 2—ナフ卜 [ 2， 3 - e ] イソキサゾ一ル

3—ヒドロキシー 2—ナフトイックァシド（ 1 0. O g ) を実施例 1 ( a ) 、 1 ( b ) 、 1 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 3 . 1 , 3 1 %) を得た。

I Rスペクトル（ K B r ) c m"¹ ： 3044, 3 00 1 , 2 940 , 2 86 9， 2 82 4 , 2 746, 2696 , 2 66 1， 2 62 3 , 1 770, 1 64 5 , 1 6 1 8 , 1 5 98, 1 573 , 1 52 1 ；

NM Rスペクトル（ DM S O - c ) δ p p m ： 7. 45 - 7. 65 ( 2 H, m) , 8. 0 1 ( 1 H， s ) , 8. 04 ( 1 H， d, J = 8. 4 H z ) , 8 . 1 5 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z ) , 8. 43 ( 1 H , s ) , 1 2. 67 ( 1 H , b r s ) 。

( b ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 1 , 2—ナフト [ 2 , 3 - e ] ィソキサゾール

3—ヒドロキシー 1 , 2—ナフ卜 [ 2. 3— e ] イソキサゾ一ル（ 0. 46 g ) と 2— （ N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エタノールを実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 5 9 g , 7 2 % ) を得た。

融点： 1 48 - 1 4 9 °C ；

I Rスぺクトノレ（ K B i v m c m ' ： 3 3 1 4 , 1 7 07 , 1 643 , 1 545 , 1 5 3 5 ；

NM Rスペクトル（ C D C l a ) δ p p m ： 1 . 47 ( 9 H , s ) , 3. 7 0 ( 2 Η， q , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 59 ( 2 Η , t , J = 5. 1 Η ζ ) , 5. 0 1 ( 1 Η , b r s ) , 7. 33 - 7. 60 ( 2 Η , m) ， 7. 8 1 ( 1 Η , s ) ， 7. 94 ( 1 Η , d , J = 8. 4 Η ζ ) , 8. 00 ( 1 Η , d , J = 8 . 4 Η ζ ) , 8. 2 2 ( 1 Η , s ) 。

( c ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 1 , 2—ナフ卜 [2 , 3 - e ] イソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）一 1 , 2—ナフ卜 [ 2 , 3 - e ] イソキサゾ一ル（ 0. 5 0 g) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 40 g, 99 %) を得た。

融点： 2 0 7— 2 1 3 （分解）；

I Rスベクトル（ K B r ) V Mx C m ' ： 33 00 - 240 0 , 1 64 1 , 1 6 1 5， 1 54 5 , 1 5 1 6， 1 505 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) 6 p p m ： 3. 39 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 7 1 ( 2 H, t， J = 5. 1 H z ) , 7. 50 - 7. 70 ( 2 H， m) , 8. 0 9 ( 1 H , d , J = 8. 4 H z ) , 8. 1 3 ( 1 H , s ) ， 8. 1 8 ( 1 H , d， J = 8. 4 H z ) , 8. 36 ( 3 H , b r s ) , 8. 4 7 ( 1 H , s ) 。

実施例 3 8

3— （ 2 アミノエチルチオ）一 5 クロロー 1， 2 ベンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 5—クロロー 1 ， 2—ベンゾイソキサゾール

3 , 5—ジクロ口— 1 , 2—ベンゾイソキサゾ一ル（ 0. 5 3 g ) を実施例 2 6 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 63 g , 6 2 %) を得た。

融点： 9 5 - 96 X ；

I Rスペクトル（ K B r ) v„,, c m— ' ： 32 83 , 1 687 , 1 52 3

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 44 ( 9 H , s ) , 3. 4 2 ( 2 Η , t . J = 6. 3 Η ζ ) , 3. 58 ( 2 Η, q , J = 6. 3 Η ζ ) , 4 · 98 ( 1 Η , b r s ) , 7. 47 ( 1 Η , d , J = 8. 8 Η ζ ) , 7. 52 ( 1 Η , d d , J = 8. 8 H z , J = 1. .5 Η ζ ) , 7. 57 ( 1 Η , d , J = 1 . 5 Η ζ ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—クロロー 1. 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 一クロロー 1 . 2—べンゾィソキサゾ一ル（ 0. 52 g ) を実施例 2 2 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 4 1 g , 97 %) を得た。

融点： 2 0 1 — 2 0 6て（分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) v-,, c m ¹ ： 3 300 - 2 400 , 1 588 , 1 5 2 4 ；

NM Rスぺク卜ノレ（ DM S 0 - d₆ ) δ p p m ： 3. 2 4 ( 2 H , q, J = 7. 0 H z ) , 3. 55 ( 2 H , t， J = 7. 0 H z ) , 7. 7 5 ( 1 H , d d , J = 8. 9 H z , J = 2. 0 H z ) , 7. 83 ( 1 H , d, J = 8. 9 H z に 7. 9 5 ( 1 H , d , J = 2. 0 H z ) , 8. 2 3 ( 3 H , b r s ) 。実施例 3 9

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—フルオロー 4ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩 ( a ) 3— （ 2— （ N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 5—フルオロー 4ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3 - ( 2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ） — 5 —フルォロ— 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. l l g ) を実施例 1 7 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 0 g, 9 1 %) を得た。

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1 . 44 ( 9 H, s ) , 2. 5 5 ( 3 H , s ) , 3. 4 2 ( 2 H , t , J = 6. 1 H z ) , 3. 58 ( 2 H , t d , J = 6. 1 H z , J = 6. 1 H z ) , 5. 0 2 ( 1 H , b r s ) , 7. 1 9一 7. 34 ( 2 H , m ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—フルォロ— 4一メチル— 1， 2 一べンゾイソキサゾール塩酸塩

3 - ( 2— （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 一フルォロ _ 4ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 09 g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 07 g ， q u a n t ) を得た。

融点： 2 09— 2 1 2 X (分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V„. c m-¹ ： 3 1 0 3 , 2 963 , 2 90 1 , 1 49 9 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 2. 5 3 ( 3 H , s ) , 3. 2 6 ( 2 H , t , J = 6. 9 H z ) , 3. 55 ( 2 H , t , J = 6. 9 H z ) ， 7. 5 3 - 7. 6 5 ( 2 H， m ) , 8. 2 0 ( 3 H， b r s ) 。

実施例 40

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—フルオロー 4ーシァノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 5—フルオロー 4一力ルバモイルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— .（ 2— （ N—タ一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 一フルオロー 1 . 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 3 0 g ) を実施例 1 8 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、 3— （ 2— （ N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5—フルオロー 4一カルボキシー 1 , 2 一べンゾィソキサゾール（ 0. 2 5 g , 7 4 %) を得た。次に、得られた 3 - ( 2 — （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5—フルォロー 4一カルボキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 2 3 g ) を実施例 1 8 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 6 g , 7 0 % ) を得た。

N M Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p p m ： 1 . 4 3 ( 9 H , s ) , 3. 3 5 ( 2 H , t， J = 6. 1 H z ) , 3. 5 8 ( 2 H , t d , J = 6. 1 H z , J = 6. 1 H z ) , 5. 0 3 ( 1 H , b r s ) , 6. 0 2 ( 1 H , b r s ) , 6 . 2 9 ( 1 H， b r s ) , 7. 3 7 ( 1 H, t , J = 8. 9 H z ) , 7. 6 2 ( 1 H , d d , J = 3. 8 H z , J = 8. 9 H z ) 。

( b ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 5 —フルオロー 4一シァノ — 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2 — （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 一フルオロー 4一力ルバモイノレ一 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 1 4 g ) を実施例 1 9 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0 - 1 2 g , 9 2 % ) を得た。

N M Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 4 5 ( 9 H , s ) , 3. 4 6 ( 2 Η , t , J = 6. 0 Η ζ ) , 3. 6 0 ( 2 Η， t d , J = 6. 0 Η ζ , J = 6. 0 Η ζ ) , 4. 9 7 ( 1 Η , b r s ) , 7. 4 5 ( 1 Η , t , J = 8. 9 Η ζ ) , 7. 7 7 ( 1 Η . d d , J = 3. 9 Η ζ， J = 8. 9 Η ζ ) 。

( c ) 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—フルオロー 4一シァノ— 1 , 2 一べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ Ν—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 —フルオロー 4—シァノー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. l l g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 0 9 g , q u a n t ) を得た。

融点： 2 1 5— 2 1 9 °C (分解）：

I Rスペクトル（ K B r ) V _M._X c m— ' 34 36 , 30 90 , 30 05 , 1 4 94 ；

N M Rスぺクトノレ（ DM S O— d ₆ ) 5 p pm ： 3 2 7 ( 2 H， t , J = 6. 9 H z ) , 3. 5 9 ( 2 H , t， J = 6. 9 H z ) 7. 94 ( 1 H , t , J = 9. 4 H z ) . 8. 1 9 ( 3 H , b r s ) , 8. 30 ( 1 H , d d， J = 3. 9 H z , J = 9. 4 H z ) 。

実施例 4 1

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 7—メトキシ一 1 , 2 -ベンゾイソキサゾール塩酸塩

( a) 3— ( 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 7—メトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 7—メトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 3 3 g ) を実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0 . 3 9 g , 6 3 %) を得た。

融点： 98 - 9 9 ；

I Rスベクトル（ K B r ) v-.' c m— ' ： 3348. 1 708, 1 683 ， 1 624 , 1 6 1 5， 1 542 , 1 533 , 1 50 9 ；

N M Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 46 ( 9 H， s ) , 3. 64 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 03 ( 3 H , s ) , 4. 5 1 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 9 7 ( 1 H , b r s ) , 6. 95 - 7. 00 ( 1 H , m) , 7. 1 5 - 7. 2 0 ( 2 H, m) 。

( b ) 3 - ( 2—アミノエ卜キシ）一 7—メトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

3— （ 2— ( N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— メトキシ一 1， 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 30 g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 2 3 g , 96 %) を得た,

融点： 2 0 8— 2 1 3 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V c m— ' ： 3 02 2 , 2 98 3 , 2 9 09

, 2 84 0 , 1 6 2 7， 1 6 1 4 , 1 546 , 1 5 09 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d s ) 5 p pm ： 3 30 ( 2 H , t , J

= 5. 1 H z ) , 3. 9 7 ( 3 H , s ) , 4. 6 1 ( 2 H t , J = 5. 1 H z

) ， 7. 2 0 - 7. 2 5 ( 1 H , m ) , 7. 3 0 - 7. 35 ( 2 H， m) , 8. 2 9 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 4 2

3— （ 2 —アミノエ卜キシ）一 5—メトキシカルボ二ルー 1 , 2—ベンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 5—プロモー 3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）一 1 , 2—ベンゾイソキサゾ一ル

5—ブロモー 3— ヒドロキシ一 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 4. 3 0 g ) と 2— （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エタノールを実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 4. 80 g , 67 % ) を得た。

融点： 1 2 3— 1 2 4 ；

I Rスペクトル（ K B r ) v„>,, cm— ¹ ： 33 1 3, 1 699 , 1 683 , 1 6 1 1 , 1 54 5 ；

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 46 ( 9 H, s ) , 3. 64 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 50 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 9 2 ( 1 H , b r s ) , 7. 33 ( 1 H , d， J = 8. 9 H z ) , 7. 62 ( 1 H， d d , J = 8. 9 H z , J = 1. 9 H z ) , 7. 80 ( 1 H , d， J = 1 . 9 H z ) 。

( b ) 3— （ 2— (N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—メ卜キシカルボ二ルー 1， 2—べンゾイソキサゾール

5—プロモー 3— （ 2— （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 1 , 2—べンゾィソキサゾ一ル（ 1. 00 g ) を実施例 2 2 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 2 7 g， 2 9 %) を得た。

融点： 1 54 - 1 5 5 X：；

I Rスペクトル（ K B r ) v„,* c m— ' ： 3 32 6 , 1 7 2 0 , 1 7 0 2 , 1 687 , 1 6 2 9， 1 6 1 1 , 1 5477 ；

NM Rスぺク卜ノレ（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 46 ( 9 H, s ) ， 3. 6 6 ( 2 H , q， J = 5. 1 H z ) , 3. 96 ( 3 H , s ) , 4. 53 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 97 ( 1 H . b r s ) . 7. 4 7 ( 1 H , d . J = 8. 8 H z ) , 8. 2 4 ( 1 H . d d , J = 8. 8 H z , J = 1 . 6 H z ) , 8 . 4 1 ( 1 H , d , J = 1 . 6 H z )

( c ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—メトキシカルボ二ルー 1 , 2—ベンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

3— （ 2— （ N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— メ卜キシカルボ二ルー 1 , 2 —べンゾイソキサゾール（ 0. 2 O g ) を実施例 2 2 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 6 g,

98 %) を得た。

融点： 2 1 1 — 2 1 3 X ；

I Rスぺクトル（ K B r ) -.' cm— ¹ ： 3300 - 2400 , 1 7 1 8 , 1 6 2 5 , 1 6 1 0 , 1 544 ；

NM Rスペクトル（ DM S O - d_e ) 6 p p m ： 3. 37 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 3. 9 1 ( 3 H , s ) . 4. 63 ( 2 H , t, J = 5. 1 H z ) , 7. 80 ( 1 H， d , J = 8. 8 H z ) , 8. 2 6 ( 1 H , d d, J = 8. 8 H z , J = 1 . 6 H z ) , 8. 44 ( 1 H , d， J = 1 . 6 H z ) 。

実施例 4 3

3— （ 2 -アミノエトキシ）一 5—メチルアミノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール 2塩酸塩及び 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 5—ジメチルアミノー 1， 2 一べンゾイソキサゾ一ル 2塩酸塩

( a ) 3 - ( 2 - ( N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—メチルアミノー 1 , 2—ベンゾイソキサゾ一ル及び 3 _ ( 2— （ N—夕 —シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5 -ジメチルアミノー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

5—アミノー 3— （ 2— （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 1 . 2 -ベンゾイソキサゾール（ 0. 88 g ) をテトラヒドロフラン（

1 0 m 1 ) に溶解させ、 5 で «拌下、水素化ほう素ナトリウム（ 0. 66 g ) を加えた後、 3 7 %ホルムアルデヒド水溶液（ 0. 9 9 g ) 及び 3 M硫酸（ 1 · O m l ) のテトラヒドロフラン（ 1 0 m l ) 溶液を滴下し、同温で 1 5分間攢拌した。室温で 1 . 5時間攪拌した後、 5でに冷却して、 3 7 %ホルムアルデヒド水溶液（ 3. 0 g ) 及び水素化ほう素ナトリウム（ 0. 6 6 g ) を更に加えて、同温で 3 0分間攪拌した。反応液を氷水中（ 1 0 0 m l ) にあけ、醉酸ェチルで抽出し（ 5 0 m l で 2回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、據過した後、溶剤を滅圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（展開剤：シクロへキサンノ酢酸ェチル = 4Z 1 ) を用いて精製し、 3 一（ 2 — ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5—メチルァミノ— 1 , 2 —べンゾィソキサゾール（ 0. 4 9 g， 5 3 % ) 及び 3 - ( 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5—ジメチルァミノー 1 , 2—べンゾィソキサゾール（ 0 , 1 4 g , 1 5 % ) を得た。

3 — （ 2— （N -ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— メチルァミノ— 1 , 2—べンゾィソキサゾールの物理データ

融点： 1 2 2 — 1 2 3て；

I Rスペクトル（ K B r ) v„,' c m— ' ： 3 3 9 2 , 3 3 1 7 , 1 6 9 5 , 1 6 7 3 , 1 6 3 6 , 1 6 1 1 , 1 548 , 1 5 3 8 , 1 5 2 3 ：

N M Rスぺク小ル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 4 6 ( 9 H， s ) ， 2. 8 8 ( 3 H , s ) , 3. 6 4 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 3. 7 9 ( 1 H , b r s ) , 4. 4 9 ( 2 H， t , J = 5. 1 H z ) , 4. 9 9 ( 1 H , b r s ) , 6. 6 4 ( 1 H , d , J = 2. 3 H z ) ， 6. 8 7 ( 1 H， d d , J = 8. 9 H z , J = 2. 3 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H , d , J = 8. 9 H z ) .

3 - ( 2 - ( N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5 — ジメチルアミノー 1 , 2—べンゾィソキサゾ一ルの物理データ

I Rスペクトル（ K B r ) V _m., c m"' ： 3 3 8 7 , 2 9 7 9， 2 9 3 4 ， 1 7 0 3 , 1 5 4 7 , 1 5 2 6 , 1 5 0 7 ；

N M Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 6 p p m ： 1 . 4 6 ( 9 H , s ) , 2. 9 7 ( 6 H , s ) , 3. 6 5 ( 2 H , m) , 4. 4 9 ( 2 Η , t , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 9 9 ( 1 Η , b r s ) . 6 · 7 8 ( 1 Η , d , J = 2. 4 Η ζ ) , 7 . 1 0 ( 1 H , d d , J = 9. 2 H z , J = 2. 4 H z ) . 7. 3 0 ( 1 H , d . J = 9. 2 H z ) „

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—メチルアミノー 1 , 2—べンゾィソキサゾール 2塩酸塩

3— （ 2— （ N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— メチルアミノー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 30 g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 2 7 g, 9 9 %) を得た。

融点： 240— 2 5 0 X (分解）；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) τ »,, cm"' ： 3 030 , 2 96 1 , 2 889 , 2 84 1 , 2 7 56， 2 7 2 0 , 2683 , 2 646 , 2609 , 2 579 , 2 5 3 5 , 2 50 6 , 247 9 , 242 1 , 2 37 9 , 1 62 3 , 1 6 04 , 1 5 6 7 , 1 544 , 1 5 2 8 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0 - d₆ ) δ p p m ： 2. 84 ( 3 H , s ) , 3. 34 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 6 1 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z 7. 4 3 ( 1 H , b r s ) , 7. 49 ( 1 H , d, J = 8. 9 H z ) , 7. 64 ( 1 H , d , J = 8. 9 H z ) , 8. 34 ( 3 H , b r s ) .

( c ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5 -ジメチルアミノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール 2塩酸塩

3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— ジメチルアミノー 1 ， 2—ベンゾイソキサゾールを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を得た。

融点： 1 5 0— 1 6 0 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) v„,_x c m— ' ： 3 500 - 3 2 00 , 3 1 0 0 - 2 80 0 , 2 7 00 - 2 4 00 , 1 62 6 , 1 5 5 1 , 1 467 , 1 4 34 ;

N M Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 3. 06 ( 6 H， s ) , 3. 34 ( 2 H , d d , J = 1 0. 6 H z , J = 5. 5 H z ) , 4. 6 2 ( 2 H , t , J = 5. 5 H z ) , 7. 8— 7. 5 ( 3 H , m ) , 8. 37 ( 2 H , b r s )

実施例 44

3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—ジフルォロメトキシー 1 , 2—ベンゾソキサゾール塩酸塩

( a) 5—ヒドロキシー 3— ( 2— （N-夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3 , 5—ジヒドロキシー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル（0. 50 g) を実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 60 g , 62 %) を得た。

融点： 1 52 - 1 53 "Ό ；

I Rスペクトル（K B r ) !/-,, cm— ' ： 3286, 1 672, 1 543 ， 1 529 ；

NMRスペクトル（C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 38 (9 H. s ) , 3. 40 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 34 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z) , 6. 88 ( 1 H , d , J = 2. 5 H z ) , 7. 08 ( 1 H, d d, J = 8. 9 H z . J = 2. 5 H z ) , 7. 42 ( 1 H , d , J = 8. 9 H z ) , 9. 68 ( 1 H , s ) 。

( b ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—ジフルォロメトキシー 1 , 2—べンゾィソキサゾ一ル

5—ヒドロキシ _ 3— ( 2 - ( N -夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル（ l O Omg) をジメチルホルムァミド（4m l ) に溶解させた後、ナトリウムメトキシド（ 90 m g ) を加え、室温で 1 0分間擾拌した後、クロロジフルォロメタンガスを 20分間に亙り導入した。反応液を氷水中（ 30m l ) にあけ、酢酸ェチルで抽出し（ 30 m 1で 2回 ) 、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、攄過した後、溶剤を滅圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：シク口へキサン/ 酸ェチル = 9X1 ) を用いて精製し、目的化合物（ 1 9m g, 1 6 % ) を無色の粉末として得た。融点： 1 5 5 - 1 5 6 ；

I Rスペクトル（ K B r ) v _m», c m— ¹ ： 33 2 2 , 1 69 9 , 1 683 . 1 54 1 ：

NM Rスペクトル（ C D C 1 3 ) δ p p m ： 1 . 46 ( 9 H , s ) , 3. 65 ( 2 Η , q， J = 5. 1 H z ) , 4. 5 1 ( 2 H， t , J = 5. 1 H z ) , 4. 94 ( 1 H , b r s ) , 6. 52 ( 1 H , t , J = 7 3. 4 H z ) , 7. 3 0— 7. 5 0 ( 3 H , m ) 。

( c ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5 -ジフルォロメトキシー 1 , 2 -ベンゾイソキサゾール塩酸塩

3 - ( 2 - ( N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— ジフルォロメ卜キシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 2 5m g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 2 0m g, 95 % ) を得た。

¾点： 1 6 2— 1 64 （分解）；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) ! »,- c m— ¹ ： 3 300 - 2400, 1 6 1 8 , 1 5 9 9 , 1 544 , 1 4 9 7 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 3. 34 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 6 3 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 62 ( 1 H , b r s ) , 7. 2 7 ( 1 H , d . J = 73. 6 H z ) ， 7. 54 ( 1 H , d d , J = 9. 0 H z , J = 2. 3 H z ) , 7. 58 ( 1 H , d , J = 2. 3 H z ) , 7 - 7 5 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ) ， 8. 2 9 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 4 5

3— （ 2—アミノエトキシ）一 7—アミノー 1 ， 2—ベンゾイソキサゾ一ル 2塩酸塩

( a ) 3 - ( 2— （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 7—二トロー 1 , 2—ベンゾイソキサゾ一ル

3—ヒドロキシー 7—二トロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 1 . 80 g ) を実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 2. 2 0 , 68 %) を得た。

融点： 1 1 6 - 1 1 7 °C ；

I Rスペクトル（ K B r ) V _m»_x c m一' 33 59 , 3307 , 1 7 1 8 , 1 7 0 0， 1 6 9 1 , 1 6 2 8, 1 6 04 1 5 5 3 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 46 ( 9 H, s ) , 3.

6 7 ( 2 H， q , J = 5. 1 H z ) , 4. 5 7 ( 2 H， t , J = 5. 1 H z ) , 4. 9 3 ( 1 H , b r s ) , 7. 46 ( 1 H , t , J = 8. 1 H z ) , 7. 99

( 1 H , d, J = 8. 1 H z ) , 8. 4 1 ( 1 H , d， J = 8. 1 H z ) „ ( b ) 3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 7—アミノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2 — （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— 二卜ロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 1. 50 g ) を実施例 32 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 1. 2 6 g， 93 %) を得た。

融点： 1 0 7— 1 08で；

I Rスペクトル（ K B r ) ^, c m— ¹ ： 3438 , 3349 , 1 70 0 , 1 64 0 , 1 604 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 46 ( 9 H， s ) , 3 , 64 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 03 ( 2 H , s ) , 4. 50 ( 2 H , t , J = 5. l H z ) ， 4. 98 ( 1 H , b r s ) , 6. 79 ( 1 H， d , J =

7. 9 H z ) , 7. 0 0 ( 1 H , d , J = 7. 9 H z ) ， 7. 07 ( 1 H , t , J = 7. 9 H z ) 。

( c ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 7—アミノー 1 , 2—ベンゾイソキサゾール 2塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— アミノー 1 , 2 -ベンゾイソキサゾール（ 0. 2 6 g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 2 3 g， 98 %) を得た融点： 1 8 5— 1 9 5 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) v„>_a, c m— ' ： 3 300 - 2 4 0 0 , 30 2 6 ， 2 8 7 0 , 2 5 8 3 , 1 640， 1 6 1 1 , 1 58 2 , 1 5 5 3 , 1 5 2 5 , 1 5 0 9 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 3. 33 ( 2 H , q， J = 5. 1 H z ) , 4. 5 9 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 6. 88 ( 1 H , d , J = 7. 9 H z ) , 6. 9 7 ( 1 H , d , J = 7.. 9 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H , t , J = 7. 9 H z ) , 8. 33 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 4 6

3— （ 2—アミノエトキシ）一 7—カルボキシ一 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

3— ( 2 - ( N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 1， 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 28 g) を実施例 1 8 ( a) と同様に反応させ、後処理した後、次いで実施例 1 (e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 036 g, 1 4%) を得た。

融点： 1 2 3— 1 2 6 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V cm"¹ ： 3 1 40 , 308 1， 3 024 ， 2 96 0 , 2 8 9 6， 1 7 1 4, 1 6 2 0 , 1 6 1 5 , 1 5 53 , 1 548 , 1 4 95 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 3. 36 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 65 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 53 ( 1 H , t , J = 7. 1 H z ) , 8. 0 5 ( 1 H , d , J.= 7. 1 H z ) , 8. 1 8 ( 1 H , d , J = 7. 1 H z ) , 8. 32 ( 3 H， b r s ) 。

実施例 4 7

3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—ヒドロキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— ヒドロキシー 1 , 2 —べンゾィソキサゾール（ 0 · 2 0 g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 6 g . 97 %) を得た。

融点： 2 0 5 - 2 0 9 °C (分解）；

I Rスぺクトノレ（ K B r ) V _m„, c m— ' ： 346 7 , 3 388, 3 1 1 2 , 3 0 2 4 , 2 9 3 2 , 1 6 1 7 , 1 54 1 , 1 528 , 1 50 3 ：

NM Rスペクトル（ DM S O— d_c ) δ p p m ： 3. 32 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 5 7 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H , d , J = 2. 5 H z ) , 7. 1 3 ( 1 H , d d， J = 9. 0 H z , J = 2. 5 H z ) , 7. 45 ( 1 H , d , J = 9. 0 H z ) , 8. 2 6 ( 3 H， b r s ) , 9. 84 ( 1 H , s ) 。

実施例 4 8

3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—ァセトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a) 5—ァセ卜キシー 3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 1 , 2—ベンゾイソキサゾール

3— （ 2— （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— ヒドロキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ l O O m g) をテトラヒドロフラン（ 5 m l ) に溶解させ、 5 で携拌下、トリェチルァミン（ 44m g ) 及び塩化ァセチル（ 34 m g ) を加え、同温で 1 5分間 «拌した。反応液を氷水中（4 O m l ) にあけ、酢酸ェチルで抽出し（ 4 Om 1で 2回）、有機層を無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥させ、 «過した後、溶剤を滅圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロへキサンノ酢酸ェチル = 9Z 1 ) を用いて精製し、目的化合物（ l O l m g, 88 %) を無色の粉末として得た。

融点： 1 0 8— 1 1 0¾ (分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) ν„·_χ c m— ¹ ： 3346 , 1 7 67 , 1 7 05 , 1 6 2 6 , 1 6 1 8 , 1 54 1 , 1 5 2 9 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 46 ( 9 H , s ) ， 2. 34 ( 3 H , s ) , 3. 6 3 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 50 ( 2 H , t , J = 5. l H z ) ， 4. 94 ( 1 H , b r s ) , 7. 2 5 ( 1 H , d d , J = 9. 0 H z , J = 2. 2 H z ) , 7. 39 ( 1 H , d , J = 2. 2 H z ) , 7 . 4 3 ( 1 H , d , J = 9. 0 H z ) 。

( b ) 3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—ァセトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

5—ァセトキシ - 3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 1 , 2—べンゾィソキサゾ一ル（ 80 m g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 59m g, 98%) を得た融点： 1 68— 1 70 （分解）；

I Rスベクトル（ K B r v-.x e m-¹ ： 3064 , 3002 , 2 962 , 2 89 1 , 2 74 1， 1 748, 1 72 6 , 1 6 1 8, 1 59 2. 1 545 , 1 5 1 0 ；

NMRスペクトル（ DMS 0— d₆ ) δ p p m ： 2. 3 1 ( 3 H， s ) , 3. 3 1 ( 2 H， q , J = 5. 1 H z ) , 4. 62 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 4 6 ( 1 H , d d , J = 9. 0 H z , J = 2. 2 H z ) ， 7 - 55 ( 1 H， d , J = 2. 2 H z ) , 7. 7 1 ( 1 H, d , J = 9. 0 H z ) , 8. 2 7 ( 3 H， b r s ) 。

実施例 49

3— （ 2—アミノエトキシ）一 7—メチルアミノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール 2塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 7—メチルアミノー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

7—アミノー 3— （ 2— （ N—タ一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 88 g ) を実施例 43 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 2 g, 1 3 %) を得た。融点： 1 6 2 — 1 64 X ；

I Rスべクトノレ（ Κ Β Γ ) ! »·,, c m— ¹ ： 334 6 , 3 3 1 2. 1 7 0 9 , 1 6 3 9 , 1 6 2 6 , 1 5 50 , 1 5 1 4 ；

N M Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 46 ( 9 H， s ) ， 2. 9 9 ( 3 H , d , J = 5. 0 H z ) ， 3. 6 3 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 3. 6 3 ( 1 H , q , J = 5. 0 H z ) , 4. 49 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 9 8 ( 1 H , b r s ) , 6. 64 ( 1 H , d , J = 7. 8 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H , d , J = 7. 8 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H , t， J = 7. 8 H z ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 7—メチルアミノー 1 , 2—ベンゾィソキサゾ一ル 2塩酸塩

3— ( 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— メチルアミノー 1 , 2—ベンゾィソキサゾール（ 80 m g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 72 m g, 99 %) を得た。

融点： 1 7 1 — 1 8 1 ¾ (分解）；

I Rスペクトル（K B r vm., c m— ¹ ： 30 2 6 , 2 96 5 , 2 9 1 2 , 2 86 6 , 2 7 86 , 2 7 3 0 , 2638, 2 60 0 , 1 5 73 , 1 546 , 1 5 04 ；

NM Rスぺクトノレ（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 2. 82 ( 3 H , s ) , 3. 3 3 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) . 4. 59 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 6. 6 5 ( 1 H , d , J = 7. 9 H z ) , 6. 89 ( 1 H , d , J = 7. 9 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H , t , J = 7. 9 H z ) ， 8. 34 ( 3 H , b r s ) 。実施例 5 0

5—アミノー 3— （ 2—アミノエトキシ）一 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル 2塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—タ一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) — 5—二卜ロー 1 ， 2—べンゾイソキサゾ一ル

3—ヒドロキシ一 5 _ニトロ一 1 ， 2—べンゾイソキサゾール（ 2. 7 0 g ) を実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 3. 6 0 g , 74 %) を得た。

融点： 1 3 6— 1 3 7 ；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) ! -»,, c m— ' ： 3 346 , 1 688, 1 6 24 ， 1 5 5 5 , 1 5 3 1 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 46 ( 9 H， s ) , 3. 6 7 ( 2 H , q， J = 5. 1 H z ) , 4. 55 ( 2 H， t， J = 5. 1 H z ) , 4. 9 5 ( 1 H， b r s ) , 7. 56 ( 1 H， d, J = 9. 2 H z ) , 8. 46 ( 1 H , d d , J = 9. 2 H z , J = 2. 2 H z ) , 8. 62 ( 1 H , d , J = 2. 2 H z ) 。

( b ) 5—アミノー 3 - ( 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）一 1 ， 2—べンゾイソキサゾ一ル

3— ( 2 - (N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— ニトロ— 1 ， 2—べンゾイソキサゾール（ 2. 00 g ) を実施例 3 2 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 1 . 65 g , 9 1 %) を得た。

融点： 1 34 - 1 3 5 ；

I Rスペクトル（ K B r ) ! ■„,, c m— ¹ ： 3470 , 344 2 , 3 384 ， 3 3 6 0， 3 3 2 5 , 3 2 76 , 1 699 , 1 6 3 9 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m . : 1 . 46 ( 9 H， s ) , 3. 6 3 ( 2 H , q， J = 5. 1 H z ) , 3. 7 0 ( 2 H , s ) , 4. 4 7 ( 2 H , t， J = 5. 1 H z ) , 4. 9 5 ( 1 H , b r s ) , 6. 83 ( 1 H， d , J = 2. 7 H z ) , 6. 9 2 ( 1 H, d d , J = 8. 9 H z , J = 2. 7 H z ) , 7 . 2 3 ( 1 H , d , J = 8. 9 H z ) 。

( c ) 5—アミノー 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 1， 2 -ベンゾイソキサゾール 2塩酸塩 5—アミノー 3— ( 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 1 ， 2—べンゾィソキサゾ一ル（ 0. 24 g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 2 1 g , 99 %) を得た融点： 1 8 2 - 2 0 2 (分解）：

I Rスぺク卜ノレ（ K B r ) V _Μ.„ c m"¹ ： 342 8, 3 3 7 9 , 2 963 ， 2 8 59 , 2 7 2 6 , 2 6 6 5， 2 58 1 , 1 65 6， 1 637 , 1 62 8 , 1 6 0 9 , 1 549 , 1 50 7 ；

NM Rスべクトノレ（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 3. 46 ( 2 H , q . J = 5. 1 H z ) , 4. 6 3 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 5 7 ( 1 H , d d, J = 8. 9 H z , J = 2. 0 H z ) , .7. 67 ( 1 H , d , J = 2. 0 H z ) , 7. 9 3 ( 1 H , d, J = 8. 9 H z ) , 8. 35 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 5 1

3— （ 2—アミノエトキシ）一 4, 7—ジメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ ) - 4 , 7—ジメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— メチル一 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 1 5 g ) をテトラヒドロフラン（ 5m l ) に溶解させ、窒素雰囲気下一 7 0 に冷却後、ブチルリチウム（ 0. 7 m l , 1 . 6Mへキサン溶液）を滴下し、同温で 1 0分間撹拌した後、 0 °Cまで自然昇温させた。反応液を一 70 に冷却した後、沃化メチル（ 0. 1 1 g ) を加え、 0 "Cまで自然昇温させた。反応液を氷水中（ 4 0m l ) にあけ、酢酸ェチルで抽出し（ 4 O m l で 2回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、據過した後、溶剤を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開剤：シクロへキサン/舴酸ェチル = 9/ 1 ) を用いて精製し、目的化合物（ 0 · 1 2 g , 80 %) を無色の粉末として得た。

融点： 78— 7 9で； I Rスぺク卜ノレ（ K B r ) v_m», c m— ' ： 33 5 2 , 1 6 94 , 1 6 04 , 1 54 3 , 1 5 1 7 ；

N M Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 4 5 ( 9 H , s ) , 2. 44 ( 3 H , s ) ， 2. 5 6 ( 3 H , s ) , 4. 2 6 ( 2 H . q , J = 5. 1 H z ) , 4. 49 ( 2 H , t， J = 5. l H z ) ， 4. 90 ( 1 H , b r s ) , 6 . 8 9 ( 1 H , d , J = 7. 3 H z ) , 7. 1 5 ( 1 H , d , J = 7. 3 H z )

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 4 , 7—ジメチルー 1， 2—べンゾィソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一4， 7—ジメチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 1 0 g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 08 g, q u a n t ) を得た。

融点： 2 2 2 - 2 2 (分解）；

I Rスぺクトノレ（K B i vm,, c m— ¹ ： 330 0 - 2 400 , 1 60 1 , 1 56 1 , 1 54 2 , 1 5 1 1 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 2. 40 ( 3 H， s ) , 2. 5 7 ( 3 H , s ) , 3. 35 ( 2 H , t， J = 5. l H z ) ， 4. 6 0 ( 2 H， t , J = 5. 1 H z ) , 7. 0 1 ( 1 H , d , J = 7. 3 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H , d， J = 7. 3 H z ) , 8. 3 1 ( 3 H , b r s ) _β

実施例 52

3 - ( 2—アミノエトキシ）一 4ーメ卜キシ一 1， 2 -ベンゾイソキサゾール塩酸塩

( a) 2—フルオロー 6—メトキシ安息香酸メチルエステル

6—フルォロサリチル酸（ 5. 00 g ) をジメチルホルムアミド（ 50m l ) に溶解させ、室温擾拌下、無水炭酸カリウム（6. 00 g ) 及び沃化メチル（6 . Om l ) を加え、室温で 1 2時間激しく攪拌した。反応終了後、反応液をエーテルで希釈し、水洗した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。滅圧下溶媒を留去することにより、目的化合物（5. 80 g, 98%) を油状物質として得た。

NMRスペクトル（C D C l ₃ ) 5 p pm ： 3. 86 (3 H, s ) , 3. 93 ( 3 H , s ) ， 6. 70 - 6. 80 (2 Η, m ) , 7. 28 - 7. 37 ( 1 H， m ) 。

(b) 2—フルオロー 6—メトキシベンゾヒドロキサム酸

2—フルオロー 6—メトキシ安息香酸メチルエステルと塩酸ヒドロキシルアミンを、実施例 1 (b) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 44 % ) を得た。

NMRスペクトル（C D C l ₃ +Me O H— d* ) 5 p pm ： 3. 92 ( 3 H , s ) , 6. 75 - 6. 86 (2 H, m ) , 7. 35 - 7. 45 ( 1 H, m

) o

( c ) 3—ヒドロキシー 4—メトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

2—フルオロー 6—メトキシベンゾヒドロキサム酸（2. 55 g ) 及び水酸化カリウム（ 4. 50 g ) をブタノール（ 25m l ) に溶解させた後、 4時間加熱還流した。反応終了後、反応液を酸性とした後、酢酸ェチルエステルで抽出し、抽出液を水洗した後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をイソプロビルエーテルより再結晶し、目的化合物（ 2. 0 5 g , 90 %) を得た。

融点： 1 83 - 1 85で； NM Rスペクトル（ C D C l a ) ό p p m ： 4. 02 ( 3 H， s ) ， 6. 6 5 ( 1 H , d , J = 8. 2 H z ) , 6. 99 ( 1 H , d， J = 8. 2 H z ) . 7. 5 0 ( 1 H , t , J = 8. 2 H z ) 。

( d ) 3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 4ーメ卜キシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシ— 4ーメトキシー 1 ， 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 8 1 %) を得た。

NM Rスぺク卜ノレ（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 46 ( 9 H, s ) , 3. 6 5 ( 2 H , m) , 3. 9 6 ( 3 Η , s ) , 4. 50 ( 2 Η， t , J = 5. 1 Η ζ ) ， 5. 0 6 ( 1 Η , b r s ) , 6. 6 1 ( 1 Η , d , J = 8. 2 Η ζ ) , 7 . 0 2 ( 1 Η , d , J = 8. 2 Η ζ ) , 7. 43 ( 1 Η , t , J = 8. 2 Η ζ )

( e ) 3— （ 2 -アミノエトキシ）一 4ーメトキシー 1 , 2—ベンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4 - メ卜キシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルを、実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 82 %) を得た。

融点： 1 9 3— 1 9 7 ；

I Rスペクトル（ K B r ) v_m,, c m— ¹ ： 3 4 3 5 , 3 2 2 0 , 2 9 6 0， 1 6 3 0 , 1 6 1 5 , 1 535 , 1 50 5 ；

NM Rスぺクトノレ（ DM S O - d_s ) δ p p m ： 3. 34 ( 2 H , t , J = 5. 2 H z ) , 3. 92 ( 3 H , s ) ， 4. 60 ( 2 H， t， J = 5. 2 H z ) ， 6. 8 6 ( 1 H , d , J = 8. 4 H z ) , 7. 1 7 ( 1 H , d , J = 8. 4 H z ) , 7. 5 8 ( 1 H , t , J = 8. 4 H z ) ₀

実施例 5 3

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 4ーメトキシー 7—メチルー 1 , 2—べンゾィソキサゾ一ル塩酸塩 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一メトキシ一 1 . 2—べンゾイソキサゾールを、実施例 5 1 ( a ) 次いで実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を得た。

融点： 2 0 8 - 2 1 1で；

I Rスペクトル（ K B r ) v„,' c m— ' ： 3 1 6 0 2 8 4 0， 6 4 0， 1 6 2 0. 1 54 0 , 1 5 2 0, 1 5 1 0 ；

NM Rスべクトノレ（ DM S O - d₆ ) 5 p pm ： 2. 35 ( 3 H， s ) , 3. 3 3 ( 2 H , t , J = 5. 4 H z ) , 3. 89 ( 3 H , s ) , 4. 59 ( 2 H， t , J = 5. 4 H z ) , 6. 7 5 ( 1 H， d, J = 8. 1 H z ) . 7. 37 ( 1 H , d, J = 8. 1 H z ) , 8. 30 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 54

3— （ 2—アミノエトキシ）一 4一フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 2， 6—ジフルォ口べンゾヒドロキサム酸

2 , 6ージフルォロ安息香酸メチルエステルと塩酸ヒドロキシルアミンを実施例 1 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 65 % ) を得た。

NM Rスぺクトノレ（ DM S 0— d₆ ) 5 p pm ： 7. 1 4 - 7. 2 5 ( 2 H , m ) , 7. 5 0 - 7. 6 0 ( 1 H, m) , 9. 4 0 ( 1 Η , b r s ) ， 1 1 . 1 5 ( 1 Η , b r s ) 。

( b ) 3—ヒドロキシー 4一フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

2， 6—ジフルォロベンゾヒドロキサム酸を実施例 52 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 36 %) を得た。

融点： 1 7 5— 1 7 8 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 7. 09 ( 1 H , t , J = 8. 5 H z ) , 7 - 40 ( 1 H , d , J = 8. 5 H z ) , 7. 5 7 - 7. 6 5 ( 1 H , m ) 。

( c ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 4一フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 4一フルオロー 1， 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 67 %) を得た。

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 47 ( 9 H， s ) ， 3. 6 5 ( 2 H , m) , 4. 5 1 ( 2 H， t , J = 5. l H z ) ， 4. 90 - 5. 0

6 ( 1 H， b r s ) , 6. 9 1 ( 1 H , t , J = 8. 5 H z ) , 7. 2 3 ( 1 H , t . J = 8. 5 H z ) , 7. 44 - 7. 5 2 ( 1 H , m) 。

( d ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 4一フルオロー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3 - ( 2— （N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一フルオロー 1， 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 75 %) を得た。

¾点： 2 30— 2 3 3 （分解）；

I Rスペクトル（K B r ) -u c m— ¹ ： 3 4 3 5 , 2 9 7 0 , 1 6 3 5 , 1 62 0 , 1 54 5 , 1 5 2 0 , 1 5 1 0 ；

NM Rスペクトル（ DM S O - c ) δ p p m ： 3. 34 ( 2 H , t , J = 5. 2 H z ) , 4. 66 ( 2 H , t , J = 5. 2 H z ) , 7. 2 1 ( 1 H , t , J = 8. 3 H z ) , 7. 5 3 ( 1 H , d， J = 8. 3 H z ) , 7. 68 - 7.

74 ( 1 H , m ) , 8. 3 5 ( 3 H , b r s ) ₀

実施例 5 5

3— （ 2—アミノエトキシ）一 4一フルオロー 5—メチルー 1 , 2—べンゾィソキサゾ一ル塩酸塩及び 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 4一フルオロー 7 -メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3 - ( 2— ( N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 5 1 ( a ) 次いで実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 4一フルオロー 5—メチルー 1 , 2 -ベンゾイソキサゾール塩酸塩及び 3— ( 2—アミノエトキシ）一 4一フルオロー 7—メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩を得た。

( a ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 4一フルオロー 5—メチルー 1 , 2— ベンゾイソキサゾ一ル塩酸塩のデータ

融点： 2 0 1 — 2 08 ；

I Rスペクトル（ K B r ) V _ma, c m"' ： 34 30 , 33 05 , 2 84 0 , 1 64 5 , 1 6 1 5 , 1 54 0 , 1 5 1 5 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 2. 32 ( 3 H , s ) , 3. 34 ( 2 H， q , J = 5. 0 H z ) , 4. 64 ( 2 H , t , J = 5. 0 H z ) , 7. 4 2 ( 2 H , d , J = 8. 4 H z ) , 7. 6 0 ( 1 H , t , J = 8. 4 H z ) , 8. 2 7 ( 3 H , b r s ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 4一フルオロー 7—メチル一 1， 2— ベンゾイソキサゾ一ル塩酸塩のデータ

融点： 1 9 6 - 2 02 ；

I Rスペクトル（ K B r ) !/-,, cm— ' ： 2 97 5, 1 6 35 , 1 55 0 , 1 52 0 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 2. 42 ( 3 H , s ) , 3. 3 5 ( 2 H , t , J = 5. 2 H z ) , 4. 65 ( 2 H , t , J = 5. 2 H z ) , 7. 1 0 ( 1 H , t , J = 8. 9 H z ) . 7. 47 - 7. 5 1 ( 1 H , m ) , 8. 3 2 ( 3 H， b r s ) o

実施例 5 6

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—クロロー 7—メチルー 1 , 2—べンゾィソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 5—クロ口一 7—メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2— （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 一クロロー 1， 2—ベンゾイソキサゾ一ル（ 0. 2 0 g ) を実施例 1 7 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 3 g , 6 2 %) を得た。

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) S p pm ： 1 . 44 ( 9 H, s ) , 2. 5 1 ( 3 H , s ) , 3. 4 0 ( 2 H , t , J = 6. 3 H z ) , 3. 58 ( 2 H , q， J = 6. 3 H z ) , 5. 0 7 ( 1 H , b r s ) , 7. 2 9 ( 1 H , s ) , 7 . 3 6 ( 1 H , s ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエチルチオ） — 5—クロ口 - 7—メチル— 1 , 2 一べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 一クロ口— 7—メチルー 1 , 2—べンゾィソキサゾール（ 0. 1 2 g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 0 g, q u a n t . ) を得た。

融点： 2 0 5 - 2 0 8 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) v„„ cm— ¹ ： 2 9 6 6 , 2 9 2 7 , 2 8 4 8， 2 80 2 , 1 48 1 ；

NM Rスぺク卜ノレ（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 2. 50 ( 3 H , s ) , 3. 2 3 ( 2 H , t , J = 6. 9 H z ) , 3. 53 ( 2 H, t , J = 6. 9 H z ) ， 7. 6 2 ( 1 H , s ) , 7. 74 ( 1 H， s ) , 8. 1 9 ( 3 H , b r s ) 実施例 5 7

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—クロロー 7—シァノー 1 , 2—べンゾィソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—夕一シャリーブ卜.キシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 5—クロロー 7—カルボキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 一クロ口 - 1 ， 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 5 1 g ) を実施例 1 8 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 42 g , 72 %) を得た。

( b ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 5—クロロー 7—力ルバモイルー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル

3— （ 2 — （ N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 一クロロー 7—カルボキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル（ 0. 2 0 g ) を実施例 1 8 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1

7 g , 8 5 %) を得た。

I Rスぺク卜ノレ（ K B r ) V c m— ¹ ： 347 1 , 33 54 , 3 1 4

3 , 1 6 9 3 , 1 6 78 ；

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1 . 45 ( 9 H, s ) , 3.

4 5 ( 2 H , t , J = 6. 1 H z ) , 3. 5 9 ( 2 H , q , J = 6. 1 H z ) , 4. 9 6 ( 1 H, b r s ) , 5. 97 ( 1 H , b r s ) , 7. 1 2 ( 1 H , b r S ) ， 7. 73 ( 1 H， S ) ， 8. 34 ( 1 H， S ) 。

( c ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 5—クロロー 7—シァノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 一クロロー 7—力ルバモイルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 1 5 g) を実施例 1 9 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 3 g , 9 0 %) を得た。

I Rスペクトル（ K B r ) ν„·, cm— ¹ ： 33 66 , 2 240 , 1 685

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 45 ( 9 H , s ) ， 3.

46 ( 2 H , t , J = 6. 2 H z ) , 3. 60 ( 2 H , q , J = 6. 2 H z ) , 4. 9 6 ( 1 H , b r s ) , 7. 8 1 ( l H， s ) ， 7. 84 ( 1 H , s ) 。

( d ) 3 - ( 2—アミノエチルチオ）一 5—クロ口一 7—シァノ一 1 . 2— ベンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 一クロロー 7—シァノー 1， 2—べンゾイソキサゾール（ 0. 1 2 g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 0 g , q u a n t . ) 得た。融点： 1 7 8 - 1 8 1 X： (分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) v_m,， c m— ' ： 34 32 , 303 8 , 2 9 90 ， 2 2 3 5 , 1 6 0 7 , 1 5 98. 1 588 ；

N M Rスペクトル（ DM S O— c ) δ p p m ： 3. 2 5 ( 2 H , t , J = 7. 0 H z ) , 3. 5 7 ( 2 H , t, J = 7. 0 H z ) , 8. 2 3 ( 3 H , b r s ) , 8. 42 ( 1 H , s ) , 8. 4 9 ( 1 H , s ) 。

実施例 5 8

3 - ( 2 —アミノエトキシ）一 5—クロ口ピリド [ 3. 2 - d ] イソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 2 , 5—ジクロロニコチン酸メチルエステル

2， 5—ジクロ口ニコチン酸クロライド（ 5. 0 g ) を、氷冷 »拌下メタノール（ 30 m l ) に溶解させ、室温で 30分間携拌した。滅圧下溶剤を留去し、得られた残渣をエーテルに溶解させ、飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。據過した後滅圧下溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：シクロへキサン酢酸ェチル = 30/ 1 ) を用いて精製し、目的化合物 ( . 2 g , 8 6 %) を得た。

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 3. 98 ( 3 H, s ) , 8. 1 6 ( 1 H , s ) , 8. 4 8 ( 1 H, s ) 。

( b ) 2 , 5 -ジクロロピリジン— 3 -カルボヒドロキサム酸

2 , 5—ジクロ口ニコチン酸メチルエステル（4. 2 g ) を実施例 1 0 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 3. 3 g , 79 %) を得た。

I Rスペクトル（K B i vm,, c m— ' ： 3 1 8 7 , 3 0 7 3 , 3 0 5 8， 2 98 5. 2 9 0 6， 2 85 1 , 1 66 1 , 1 5 75 , 1 5 5 3 ；

N M Rスべク卜ノレ（ DM S O— d₆ ) S p pm ： 8. 1 1 ( 1 H , s ) , 8. 58 ( 1 H , s ) . 9. 50 ( 1 H , s ) , 1 1. 40 ( 1 Η, s ) 。

( c ) 3—ヒドロキシー 5—クロ口ビリド [ 3 , 2 - d ] イソキサゾ一ル 2， 5—ジクロ口ピリジン一 3—カルボヒドロキサム酸（ 1. 5 g) を実施例 1 0 ( c ) と同様に反応させ，後処理することにより、目的化合物（ 0. 82 g ， 66 %) を得た。

I Rスペクトル（K B r v™,, cm— ' ： 3 1 9 3 , 3 1 6 6 , 3 0 6 9, 3055, 3003, 29 1 9， 282 1 , 2783, 2734， 2689 ， 2633 , 2587 , 2550, 1 697 , 1 6 1 5, 1 602 , 1 554, 1 508 ；

NMRスペクトル（DMS 0— ds ) δ p p m ： 8. 40 ( 1 H , s ) , 8. 63 ( 1 H , s ) , 1 2. 90 ( 1 H , b r s ) 。

( d ) 3 - ( 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ.）エトキシ ) ー 5—クロ口ピリド [3, 2— d] イソキサゾール

3—ヒドロキシ一 5—クロ口ビリド [3， 2— d] イソキサゾール（0. 20 g ) を実施例 1 ( e) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 27 g , 73 %) を得た。

I Rスペクトル（K B r ) v_m,_x cm— ¹ ： 3360, 1 709, 1 70 1 , 1 599. 1 537 , 1 525 ；

NMRスペクトル（C D C 1₃ ) δ p p m ： 1. 46 ( 9 H , s ) , 3. 64 ( 2 Η , q , J = 5. 2 Η ζ ) , 4. 52 ( 2 Η , t , J = 5. 2 Η ζ ) , 4. 90 ( 1 Η , b r s ) , 8. 03 ( 1 Η , s ) , 8. 54 ( 1 Η , s ) 。

( e ) 3 - ( 2—アミノエ卜キシ）一 5 -クロ口ピリド [3, 2 - d ] イソキサゾール塩酸塩

3 - ( 2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— クロ口ピリド [3, 2 _ d] イソキサゾール（ 0. 2 1 g) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 9 g, q u a n t . ) を得た。

融点： 225— 230 °C (分解）；

I Rスペクトル（K B r) ν„·, cm— ' ： 3065, 3036, 2978 , 2900 , 1 604 , 1 598, 1 535 ； NM Rスぺク卜ノレ（ DM S O— d。） S p pm ： 3 34 ( 2 H , t， J = 5. 0 H z ) , 4. 64 ( 2 H， t, J = 5. 0 H z ) 8. 2 5 ( 3 H , b r s ) , 8. 5 0 ( 1 H , s ) , 8. 76 ( 1 H , s ) 。

実施例 5 9

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—クロ口ピリド [ 3 , 2 - d ] イソキサゾレ

( a ) 3 , 5—ジクロ口ビリド [ 3 , 2 - d ] イソキサゾ一ル

5—クロロー 3—ヒドロキシビリド [ 3 , 2— d] イソキサゾール（ 0. 2 7

5 ) を実施例 1 6と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 2 1 g , 7 3 %) を得た。

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 8. 08 .( 1 H , s ) , 8.

64 ( 1 Η , s ) 。

( b ) 3 - ( 2— （Ν—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）ェチルチォ）一 5—クロ口ビリド [ 3 , 2— d] イソキサゾ一ル

3 , 5—ジクロ口ピリド [ 3 , 2— d] ィソキサゾ一ル（ 0. 1 0 g ) を実施例 2 6 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 1 2 g , 7 1 %) を得た。

I Rスペクトル（ K B r ) v,., c m— ' ： 3369 , 1 688. 1 5 30

NMRスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 46 ( 9 H, s ) . 3. 44 ( 2 H , t , J = 6. 3 H z ) , 3. 5 9 ( 2 H , q , J = 6. 3 H z ) , 4. 9 7 ( 1 H , b r s ) , 7. 95 ( 1 H , s ) . 8. 57 ( 1 H . s ) 。

( c ) 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—クロ口ピリド [ 3 , 2— d] ィソキサゾール塩酸塩

3— ( 2 - ( N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）ェチルチオ）一 5 -クロロピリド [ 3. 2 - d ] ィソキサゾール（ 0. 1 0 g ) を実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（ 0. 08 g, q u a n t . ) を得た。融点： 1 94一 1 98 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V _ro._x c m一' 3040 , 300 1 . 2 90 9 , 1 58 6 , 1 5 1 5 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 3. 24 ( 2 H , t , J = 7. 1 H z ) , 3. 5 5 ( 2 H , t , J = 7. 1 H z ) , 8. 1 7 ( 3 H , b r s ) , 8. 6 9 ( 1 H , s ) , 8. 79 ( 1 H , s ) 。

実施例 6 0

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 4ーメトキシカルボ二ルー 7—メチルー 1 , 2 一べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 4ーメトキシカルボ二ルー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3 - ( 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 2 2 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 9 1 %) を得た。

融点： 6 2— 64 ；

I Rスペクトル（ K B r ) _{a x} c m"' ： 3380, 1 7 1 5 , 1 703 , 1 6 2 1 , 1 5 9 1 , 1 5 34 , 1 5 1 3

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m 1 . 46 ( 9 H , s ) , 2. 5 6 ( 3 H, s ) , 3. 66 ( 2 H, q) , 3 9 7 ( 3 H , s ) , 4. 5 1 ( 2 H, t , J = 5. 1 H z ) , 5. 3 3 ( 1 H . b r s ) ， 7. 35 ( 1 H , d , J = 7. 6 H z ) , 7. 78 ( 1 H , d , J = 7. 6 H z ) 。

( b ) 3 - ( 2 -アミノエトキシ）一 4—メトキシカルボニル— 7—メチル一 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一メ卜キシカルボ二ルー 7—メチル - 1， 2—ベンゾィソキサゾールを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 97 %) を得た。

融点： 2 0 0— 2 0 2 （分解）： I Rスペクトル（ K B r ) V c m— ¹ ： 3 1 48 , 30 0 3 , 2 95 3 ， 1 6 9 9， 1 6 08 , 1 5 9 1， 1 534 , 1 5 1 1 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— ) δ p p m ： 2. 5 3 ( 3 H , s ) , 3. 34 ( 2 H， t , J = 5. 1 H z ) . 3. 9 1 ( 3 H , s ) , 4. 6 1 ( 2 H， t , J = 5. 1 H z ) , 7. 59 ( 1 H , d， J = 7. 5 H z ) , 7. 7 6 ( 1 H， d , J = 7. 5 H z ) , 8. 1 9 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 6 1

3— （ 2—アミノエトキシ）一 4一力ルバモイルー 7—メチルー 1 , 2—ベンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a) 3 - ( 2 - (N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 4一力ルバモイルー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2— （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 2 3 ( a) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 83 %) を得た。

»点： 1 40— 1 4 1で；

I Rスペクトル（ K B r ) V _K._X c m-¹ ： 345 1 , 3 35 1 , 3 1 99 , 1 7 05， 1 6 7 5 , 1 6 1 8, 1 585 , 1 539 , 1 52 5 , 1 509

NMRスペクトル（ C D C l ₃ ) S p pm ： 1. 43 ( 9 H, s ) , 2. 56 ( 3 H , s ) ， 3. 7 0 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 6 1 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 94 ( 1 H , b r s ) ， 5. 89 ( 1 H , b r s ) , 7. 4 1 ( 1 H , d, J = 7. 6 H z ) , 7. 80 ( 1 H , b r s ) , 8. 0 6 ( 1 H , d , J = 7. 6 H z )

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 4一力ルバモイル一 7—メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2 - ( N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一力ルバモイルー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 99 %) を得た。融点： 2 0 2 - 2 0 5 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V c m"' ： 34 35 , 3347， 32 93 ， 3 2 0 3 , 2 9 5 0 , 1 9 0 1 , 1 687 , 1 6 59 , 1 608 , 1 58 1 , 1 544 , 1 5 1 2 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) 5 p p m ： 2. 50 ( 3 H , s ) ， 3. 34 ( 2 H , t , J = 5. 1 Η ζ ) ， 4. 64 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 5 3 ( 2 H , s ) , 7. 64 ( 1 H， b r s ) , 7. 9 2 ( 1 H , b r s ) , 8. 2 2 ( 3 H， b r s ) 。

実施例 6 2

3— （ 2—アミノエトキシ）一 4ーシァノー 7—メチル一 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— (N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 4ーシァノー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2 — （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一力ルバモイルー 7—メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 24 ( a) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 95 %) を得た。融点： 84— 85^ ；

I Rスペクトル（ K B r ) cm"¹ 3452 , 3 39 7 , 2 2 3 1 , 1 7 1 6 , 1 5 97， 1 5 52 , 1 54 1 1 5 09 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 45 0H, s ) , 2. 5 9 ( 3 H , s ) , 3. 68 ( 2 H , q , J 5. 1 H z ) ， 4. 54 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 5. 1 0 ( 1 H , b r s ) , 7. 40 ( 1 H , d, J = 7. 4 H z ) , 7. 54 ( 1 H , d , J = 7. 4 H z ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 4—シァノー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— ( 2— （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一シァノー 7—メチル— 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 96 %) を得た。融点： 2 0 8— 2 1 1 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V c m"' ： 3 0 9 9 , 3 0 3 6 , 2 9 6 6 , 2 9 0 8 , 2 8 7 3 , 2 8 5 0 , 2 7 54 , 2 7 3 3， 2 2 3 2 , 1 5 9 8 ,

1 5 4 2， 1 5 1 4 ：

N M Rスペクトル（ D M S O— d ₆ ) δ p p m ： 2. 5 6 ( 3 H , s ) , 3. 3 9 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 7 1 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 6 8 ( 1 H， d , J = 7. 5 H z ) , 7. 8 7 ( 1 H . d , J = 7. 5 H z ) , 8. 2 6 ( 3 H , b r s )

実施例 6 3

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 7—メチルー 4ーメチルチオ一 1， 2 —ベンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 7—メチルー 4ーメチルチオ一 1 , 2—ベンゾイソキサゾール

3— （ 2 — （ N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7 — メチルー 1， 2—べンゾィソキサゾ一ル（ 0. 1 5 g ) をテトラヒドロフラン（

2 0 m l ) に溶解させ、窒素雰囲気下一 7 0 に冷却した後、ブチルリチウム（ 0. 7 5 m l , 1 . 6 Mへキサン溶液）を滴下し、同温で 1 5分間 «拌した後、ジメチルジスルフイド（ 0. 1 1 g ) を加えた。反応液を一 7 0 で 1 5分間 Λ 拌した後、 0 まで昇温させた。反応液を氷水中（4 0 m l ) にあけた後、酢酸ェチルで抽出し（ 4 0 m lで 2回）、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。據過した後滅圧下溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（展開剤：シクロへキサン/酢酸ェチル = 9 / 1 ) を用いて精製し、目的化合物（ 0. 1 5 g， 88 %) を無色の粉末として得た。

融点： 8 5 - 8 6て：

I Rスペクトル（ K B r ) „,, c m— ' ： 3 3 7 6 , 1 6 9 9 , 1 6 2 7 , 1 5 8 9 , 1 5 4 9. 1 5 3 3 ；

N M Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p p m ： 1 . 4 6 ( 9 H , s ) , 2. 4 4 ( 3 H , s ) , 2. 5 3 ( 3 H , s ) , 3. 6 6 ( 2 Η . q， J = 5. 1 H z ) , 4. 4 9 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 5. 0 7 ( 1 H , b r s ) , 6 . 86 ( 1 H， d , J = 7. 5 H z ) , 7. 2 2 ( 1 H , d , J = 7. 5 H z )

( b ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 7—メチルー 4ーメチルチオ一 1 , 2 一べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— (N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— メチルー 4ーメチルチオ一 1 , 2—ベンゾイソキサゾールを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物（収率 94 %) を得た。融点： 2 1 6— 2 1 8 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V cm"¹ ： 2 940 , 2 9 1 7 , 2 883 ， 1 6 2 9 , 1 59 3 , 1 54 1 , 1 508 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 2. 39 ( 3 H , s ) , 2. 5 3 ( 3 H , s ) ， 3. 34 ( 2 H, t , J = 5. 1 H z ) , 4. 6 1 ( 2 H， t , J = 5. 1 H z ) , 7. 03 ( 1 H , d, J = 7. 5 H z ) , 7. 4 1 ( 1 H , d , J = 7. 5 H z ) , 8. 2 6 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 64

3— （ 2—アミノエトキシ）一 7 -クロ口一 4一メチル一 1 ， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 7—クロロー 4ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7 _ クロ口— 1 ， 2—べンゾイソキサゾールを実施例 5 1 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 93 %で得た。

I Rスペクトル（ K B r v-,, c m-¹ ： 3 3 5 5 , 1 6 9 1 , 1 6 0 5 , 1 5 5 1 , 1 5 3 6 ；

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 45 ( 9 H, s ) , 2. 5 7 ( 3 H , s ) ， 3. 6 5 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 50 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 87 ( 1 H , b r s ) , 6. 94 ( 1 H , d , J = 7. 8 H z ) , 7. 37 ( 1 H , d, J = 7. 8 H z ) 。

( b ) 3 - ( 2—アミノエ卜キシ）一 7—クロロー 4一メチル一 1 , 2 -ベンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7 _ クロロー 4ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 98 %で得た。

融点： 2 1 5 - 2 1 8 （分解）；

I Rスペクトル（Κ Β ι ν »·, c m— ' ： 3 1 9 4 , 2 9 6 7 , 2 8 9 2. 1 6 0 6 , 1 540 ；

NM Rスぺクトノレ（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 2. 60 ( 3 H， s ) , 3. 3 5 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 63 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z 7. 1 7 ( 1 H , d, J = 7. 7 H z ) , 7. 66 ( 1 H, d , J = 7. 7 H z ) , 8. 2 4 ( 3 H, b r s ) o

実施例 6 5

3— （ 2—アミノエトキシ）一 5 , 7—ジクロロー 4ーメチルー 1 , 2—ベンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— (N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）ェ卜キシ ) 一 5 , 7—ジクロロー 4一メチル— 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2 — （N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5 , 7—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 5 1 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 95 %で得た。

融点： 1 0 9 - 1 1 1 °C ；

I Rスペクトル（ K B r ) !^,' c m— ' ： 3 3 5 4 , 1 6 9 7 , 1 6 1 6 , 1 5 5 2 , 1 5 2 8 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 46 ( 9 H , s ) , 2. 59 ( 3 Η , s ) , 3. 6 3 ( 2 Η , q , J = 5. 1 Η ζ ) ,. 4. 50 ( 2 Η , t , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 93 ( 1 Η , b r s ) , 7. 58 ( 1 Η , s ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 5 , 7—ジクロロー 4一メチル一 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩

3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5 , 7—ジクロロー 4一メチル— 1， 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 9 9 %で得た。融点： 2 2 2 - 2 2 5 （分解）；

I Rスベクトル（K B r ) v„., c m— ¹ ： 3 0 6 2 , 2 9 7 0 , 2 8 9 7 , 2 7 7 0 , 1 6 1 8 , 1 5 96 , 1 542 , 1 5 2 1 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 2. 56 ( 3 H , s ) , 3. 3 8 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 62 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 9 0 ( 1 H , s ) , 8. 2 8 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 6 6

3 - ( 2 —アミノエトキシ）一 7—力ルバモイルー 5—クロロー 1， 2—ベンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 7—力ルバモイルー 5—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル 3— （ 2 — （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— クロロー 1 , 2—べンゾィソキサゾールを実施例 1 8 ( a ) 次いで実施例 1 8 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 88 %で得た

I Rスペクトル（ K B r ) V w cm— ¹ ： 3 4 2 8 , 3 3 7 5 , 3 2 9 7 , 3 1 87 , 1 6 9 1 , 1 6 58, 1 62 0 , 1 560 , 1 53 1 ；

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 46 ( 9 H, s ) , 3. 66 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 5 3 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 94 ( 1 H , b r s ) , 5. 99 ( 1 H , b r s ) , 7. 08 ( 1 H , b r s ) , 7. 80 ( 1 H , d , J = 2. 1 H z ) , 8. 3 1 ( 1 H , d , J = 2. 1 H z ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 7—力ルバモイルー 5—クロロー 1 . 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— 力ルバモイルー 5—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 98 %で得た。融点： 2 3 2— 2 37 (分解）；

I Rスぺク卜ノレ（ K B r ) v„,， cm— ' ： 3 4 5 0 , 3 3 3 9 , 3 2 9 0 , 3 2 38 , 3 1 64 , 3082 , 3047 , 30 1 1 , 2 952 , 2 878 , 2 84 7 , 2 8 1 8 , 2 7 66 , 2 688, 1 67 2， 1 62 6 , 1 608, 1 5 94 , 1 54 7 , 1 5 2 0 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 3. 47 ( 2 H， t , J = 5. 1 H z ) , 4. 6 3 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 94 ( 1 H , b r s ) , 7. 9 7 ( 1 H， b r s ) , 8. 0 3 ( 1 H , d , J = 2. 2 H z ) , 8. 0 5 ( 1 H , d . J = 2. 2 H z ) , 8. 33 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 6 7

3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—クロ口一 7—シァノー 1 , 2—ベンゾイソキサゾール塩酸塩 ( a ) 3— （ 2— （ N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—クロロー 7—シァノ一 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル

3— （ 2— （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— クロロー 7—力ルバモイルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 24 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 92 %で得た。融点： 1 4 1 _ 1 43 X：；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) ν„·,, cm— ' ： 3 3 6 4 , 2 2 4 4 , 1 6 8 4 , 1 6 0 9， 1 54 7 , 1 52 7 ；

NMRスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1 . 45 ( 9 H, s ) , 3. 6 2 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 53 ( 2 H , t， J = 5. 1 H z ) < 4. 90 ( 1 H , b r s ) , 7. 8 1 ( 1 H , d , J = 2. 2 H z ) , 7. 88 ( 1 H , d , J = 2. 2 H z ) o

( b ) 3— （ 2 -アミノエトキシ）一 5—クロロー 7—シァノ一 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （N—夕一シャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— クロロー 7—シァノー 1 , 2—ベンゾイソキサゾールを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 94 %で得た。

融点 2 1 1 — 2 1 4 （分解）；

I Rスペクトル（ K B i vm cm— ¹ ： 3 0 7 0 , 3 0 4 7 , 2 9 4 3 , 2 8 7 8 , 2 8 1 0 , 2 769 , 2 73 9 , 2 685 , 2 63 7 , 2 243 ， 1 6 1 1 , 1 5 8 6 , 1 548, 1 507 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 3. 34 ( 2 H , t , J = 5. 1 Η ζ ) , 4 - 6 5 ( 2 Η , t , J = 5. 1 Η ζ ) ， 8· 32 ( 1 Η , d ， J = 2. 2 Η ζ ) , 8. 3 9 ( 3 Η , b r s ) , 8. 48 ( 1 Η , d, J = 2 . 2 Η ζ ) 。

実施例 6 8

3— （ 2—アミノエ卜キシ）ピリド [ 2， 3 - d ] イソキサゾール塩酸塩 ( a ) 3— ( 2 - (N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) ピリド [ 2 , 3 - d ] イソキサゾ一ル

3—ヒドロキシビリド [ 2 . 3 - d ] イソキサゾールを実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 6 3 %で得た。

融点： 9 4一 9 5 ；

I Rスペクトル（ K B r v -,, c m— ' ： 3 3 7 4 , 3 2 4 7 , 1 7 5 4 ， 1 6 9 8 , 1 6 7 8 , 1 5 8 7 , 1 5 2 9 ；

N M Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p p m ： 1 . 4 4 ( 9 H , s ) , 3. 6 8 ( 2 H , q , J = 5 . 1 H z ) , 4 . 5 9 ( 2 H， t , J = 5. 1 H z ) , 5 . 1 2 ( 1 H , b r s ) , 7. 5 0 ( 1 H , d d , J = 8. 6 H z . J = 4. 4 H z ) , 7 . 8 1 ( 1 H , d d , J = 8. 6 H z , J = 1 . 4 H z ) , 8. 6 8 ( 1 H , d d , J = 4 . 4 H z , J = l , 4 H z ) ₀

( b ) 3 — （ 2—アミノエトキシ）ピリド [ 2 , 3 - d ] イソキサゾール t^i

3 — （ 2 — （ N—ターシャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）ピリド

[ 2 , 3 - d ] イソキサゾールを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 8 9 %で得た。

融点： 2 1 7 — 2 2 2 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) ν _·, c m"¹ ： 3 0 7 0， 3 0 2 0， 2 9 8 0 , 2 9 1 1 , 2 8 7 0， 2 7 8 3 , 2 7 0 0 , 2 6 5 8， 2 6 0 1 , 1 6 3 1 , 1 5 8 6 , 1 5 4 1 ；

N M Rスペクトル（ D M S 0 — d ₆ ) δ p p m ： 3. 3 5 ( 2 H， t , J = 5 . 1 H z ) , 4 . 7 2 ( 2 H . t , J = 5. l H z ) ， 7. 7 3 ( 1 H , d d , J = 8. 6 H z , J = 4 . 4 H z ) , 8. 2 1 ( 1 H , d， J = 8. 6 H z ) , 8. 3 2 ( 3 H , b r s ) , 8. 7 3 ( 1 H , d， J = 4. 4 H z ) 。実施例 6 9

3 — （ 2—アミノエ卜キシ）一 4一トリフルォロメチルビリド [ 3， 2 - d ] イソキサゾール塩酸塩

( a ) 4— トリフルォロメチルニコチン酸 N—ォキシド 4一トリフルォロメチルニコチン酸（5. 00 g ) を酢酸（ 20m l ) と 3 1 %過酸化水素水（ 5m l ) の混液に溶解させ、 1 00 で 1 0時間加熱攪拌した。滅圧下溶剤を留去し、目的化合物（ 5. 40 g, q u a n t) を固体として得た。

融点： 2 1 0 - 2 1 5 （分解）；

NM Rスペクトル（C D C 1₃ ) δ p p m ： 7. 6 1 ( 1 H , d , J = 6 . 9 Η ζ ) , 8. 32 ( 1 Η , d , J = 6. 9 Η ζ ) , 8. 56 ( 1 Η , s ) 。

(b) 2—クロロー 4—卜リフルォロメチルニコチン酸メチルエステル

4一トリフルォロメチルニコチン酸 N—才キシド（2. 00 g ) にォキシ塩化リン（4. Om l ) 及び五塩化リン（4. 0 g ) を加え、 1 0 で 4時間加熱 «拌した。滅圧下、ォキシ塩化リンを留去し、得られた残渣に氷冷下、メタノール（ 30m l ) を加え、室温で 30分間授拌した。反応液に重曹水を加えアルカリ性にした後、エーテルで抽出し、水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 ¾過した後、滅圧下溶剤を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開剤：へキサンノ酔酸ェチル = 9Z 1 ) を用いて精製し、目的化合物（ 3 1 Omg, 1 4%) を油状物質として得た。

NMRスペクトル（C DC 1₃ ) δ p pm : 4. 01 (3 H, s ) . 7 - 5 4 ( 1 H, d , J = 5. 3 H z ) , 8. 65 ( 1 H , d, J = 5. 3 H z) 。

( c ) 3—ヒドロキシー 4一トリフルォロメチルピリド [3， 2 - d ] イソキサゾール

2—クロロー 4一卜リフルォロメチルニコチン酸メチルエステル（ 300mg ) に塩酸ヒドロキシルァミン（450mg) 及び水酸化ナトリウム（ 520mg ) の水溶液（5m l ) を室温で加え、室温で 5日間授拌した。反応液を希塩酸を加えて酸性とした後、酔酸ェチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。滅圧下溶剤を留去し、得られた残渣を酢酸ェチルから再結晶し、目的化合物（ 1 80m g, 67 %) を固体として得た。

融点： 1 96— 202 ；

NMRスペクトル（DMS O— d₆ ) δ p p m ： 7. 81 ( 1 H , d , J = 4. 9 H z ) , 8. 88 ( 1 H， d . J = 4. 9 H z ) , 1 3. 30 ( 1 H , b r s ) 。

( d ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 4一トリフルォロメチルピリド [ 3， 2 - d ] イソキサゾール

3—ヒドロキシー 4一トリフルォロメチルピリド [ 3, 2 - d ] イソキサゾ一ルと 2— （N -ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、固体の目的化合物を収率 7 5 %で得た。

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1 . 45 ( 9 H, s ) , 3. 65 ( 2 H， q , J = 5. 2 H z ) , 4. 55 ( 2 H， t , J = 5. 2 H z ) , 4. 9 0 ( 1 H , b r s ) ， 7. 56 ( 1 H , d , J = 4. 9 H z ) , 8. 77 ( 1 H, d, J = 4. 9 H z) o

( e ) 3 - ( 2—アミノエトキシ）一 4一トリフルォロメチルピリド [ 3 , 2— d] イソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一4— トリフルォロメチルピリド [ 3， 2— d ] ィソキサゾールを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 96 %の収率で得た。

¾点： 2 0 3— 2 07\ ；

I Rスペクトル（ K B r ) v„,, c m-¹ ： 3 1 00, 2 970 , 1 600 ， 1 540 ；

NMRスペクトル（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 3. 34 ( 2 H , t， J = 5. 5 H z ) , 4. 7 1 ( 2 H , t , J = 5. 5 H z ) , 7. 94 ( 1 H , d ， J = 4. 8 H z ) , 8. 2 6 ( 3 H , b r s ) , 8. 97 ( 1 H , d， J = 4 . 8 H z ) 。

実施例 7 0

3 - ( 2—アミノエトキシ）一 7—トリフルォロメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 2一フルォロ一 3—トリフルォロメチル安息香酸メチルエステル 2—フルオロー 3— トリフルォロメチル安息香酸を実施例 52 ( a) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を油状物質として得た。

NMRスペクトル（CD C l ₃ ) 5 p pm ： 3. 96 ( 3 H, s ) , 7. 3 1 ( 1 H , t , J = 5. 0 H z) , 7. 79 ( 1 H , t , J = 5. 0 H z ) , 8. 1 8 ( 1 H , t， J = 5. O H z) 。

( b ) 2—フルオロー 3— トリフルォロメチルベンゾヒドロキサム酸

2—フルオロー 3— トリフルォロメチル安息香酸メチルエステルを実施例 52 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を得た。

NMRスペクトル（DMS O— d₆ ) δ p p m ： 7. 46 ( 1 H, t , J = 5. 0 H z ) , 7. 82 ( 2 H, m) 。

( c ) 3—ヒドロキシー 7—トリフルォロメチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール

2—フルオロー 3— トリフルォロメチルベンゾヒドロキサム酸を実施例 52 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、固体の目的化合物を得た。

融点： 204— 207 ；

NMRスペクトル（DMS O— d_e ) δ p p m ： 7. 54 ( 1 H , t , J = 7. 6 H z ) , 7. 98 ( 1 H , d , J = 7. 6 H z ) . 8. 09 ( 1 H , d ， J = 7. 6 H z ) , 1 2. 80 ( 1 H , b r s) 。

( d ) 3— （2— （ N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) — 7— トリフルォロメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3—ヒドロキシー 7— トリフルォロメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾールと 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノールを、実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、固体の目的化合物を収率 65 % で得た。

NMRスペクトル（C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 45 (9 H, s ) , 3. 65 ( 2 H , q , J = 5. 2 H z ) , 4. 54 ( 2 H， t , J = 5. 2 H z ) , 4. 52 ( 1 H， b r s) . 7. 39 ( 1 H , t, J = 7. 6 H z) ， 7. 79 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z ) . 7. 85 ( 1 H , d , J = 7. 6 H z) 。 ( e ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 7—トリフルォロメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3 - ( 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 7— トリフルォロメチルー 1， 2—ベンゾイソキサゾールを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 77 %で得た。

融点： 1 9 0— 1 94 ；

I Rスペクトル（ Κ Β Γ ) ν„,, c m— ' ： 2 970 , 2 905 , 1 6 1 5 , 1 5 55 , 1 5 1 0 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d_e ) ： 3. 37 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 68 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 62 ( 1 H , t， J = 7 . 6 H z ) , 8. 0 9 ( 1 H , d, J = 7. 6 H z ) , 8. 1 6 ( 1 H , d, J = 7. 6 H z ) , 8. 44 ( 3 H, b r s ) o

実施例 7 1

3— （ 2—アミノエトキシ）一 4一クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

( a ) 3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 4一クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3—ヒドロキシー 4一クロロー 1， 2—べンゾイソキサゾールと 2— （N—タ —シャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノールを実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を 63 %の収率で得た。

融点： 1 1 0 - 1 1 1 ；

I Rスペクトル（K B i vw c m— ¹ r 3357 , 1 69 1 , 1 607 . 1 53 7 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1. 46 ( 9 H , s ) , 3. 66 ( 2 H , q， J = 5. 1 H z ) , 4. 5 1 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 99 ( 1 H , b r s ) , 7. 2 3 ( 1 H , d, J = 7. 6 H z ) , 7. 34 ( 1 H , d , J = 8. 4 H z ) , 7. 44 ( 1 H , d d . J = 8. 4 H z , J = 7. 6 H z ) 。 ( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 4—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3 - ( 2 — （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4— クロロー 1 ， 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 9 9 %で得た。

融点： 2 2 1 - 2 2 6て（分解）；

I Rスペクトル（K B r ) V _m._x c m'¹ ： 3 44 0 , 3 0 7 0 , 3 0 0 6 ， 2 9 6 9 , 2 8 9 8， 1 6 1 0 , 1 5 3 8 , 1 5 1 5 ；

N M Rスペクトル（ DM S 0— d ₆ ) δ p p m ： 3. 3 5 ( 2 H , t， J = 5. 4 H z ) , 4. 6 5 ( 2 H , t , J = 5. 4 H z ) , 7. 4 2 - 7. 4 9 ( 1 H , m) , 7. 6 2 - 7. 7 1 ( 2 H , m) ， 8. 2 3 ( 3 H , b r s ) 。実施例 7 2

3— ( 2—アミノエトキシ）一 6—メチルビリド [ 3 , 2 - d] イソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 2—クロロー 6—メチルニコチン酸ェチルエステル

2—クロロー 6—メチルニコチン酸を実施例 1 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を油状物質として得た。

N M Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) δ p p m ： 1 . 4 1 ( 3 H , t , J = 7 . 2 H z ) , 2. 5 9 ( 3 H , s ) , 4. 4 1 ( 2 H， q , J = 7. 2 H z ) , 7. 1 6 ( 1 H , d . J = 7. 2 H z ) , 8. 0 8 ( 1 H , d， J = 7. 2 H z

) o

( b ) 2—クロロー 6—メチルビリジン一 3—カルボヒドロキサム酸 2—クロロー 6—メチルニコチン酸ェチルエステルを実施例 1 0 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を粉末として得た。

N M Rスペクトル（ D M S 0— d ₆ ) δ p p m ： 2. 5 1 ( 3 H , s ) ,

7. 3 3 ( 1 H , d , J = 7. 8 H z ) , 7. 7 5 ( 1 H , d , J = 7. 8 H z

) =

( c ) 3—ヒドロキシー 6—メチルピリド [ 3， 2— d ] イソキサゾ一ル 2 —クロ口— 6—メチルビリジン一 3—カルボヒドロキサム酸を実施例 1 0 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を粉末として得た。

I Rスペクトル（K B r vw c m-¹ ： 2985, 2907, 2739 ， 2 5 5 9 , 1 66 3 , 1 6 1 0 , 1 5 95 , 1 5 6 1， 1 54 1 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) 6 p p m ： 2. 60 ( 3 H , s ) , 7. 3 0 ( 1 H , d， J = 8. 0 H z ) , 8. 1 4 ( 1 H , d, J = 8. 0 H z

( d) 3— （ 2 - (N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 6—メチルビリド [ 3 , 2 - d ] イソキサゾ一ル

3—ヒドロキシー 6—メチルビリド [3, 2 - d ] イソキサゾ一ルと 2— ( N 一ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エタノールを実施例 1 ( e ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 7 1 %で得た。

»点： 1 5 1 — 1 52 ；

I Rスぺクトノレ（K B i vw Cm— ¹ ： 3332, 1 7 1 8, 1 7 08 , 1 6 1 4 , 1 6 09 , 1 5 34 ；

NMRスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1 . 45 ( 9 H, s ) , 2. 6 9 ( 3 H， s ) ， 3. 64 ( 2 H , q , J = 5. 1 Η ζ ) ， 4. 5 1 ( 2 H， t , J = 5. 1 H z ) , 4. 94 ( 1 H , b r s ) ， 7. 1 5 ( 1 H， d， J = 8. O H z ) , 7. 9 0 ( l H, d， J = 8. O H z ) 。

( e ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 6—メチルピリド [ 3 , 2— d] イソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 6— メチルビリド [ 3 , 2— d ] イソキサゾールを実施例 1 ( f ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 97 %で得た。

融点： 2 09— 2 1 3 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V cm— ' ： 34 2 6 , 306 3， 3 000 . 2 9 3 8 , 1 6 6 9， 1 6 09 , 1 56 5 , 1 536 , 1 506 ；

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 2. 6 3 ( 3 H， s ) ， 3. 3 0 - 3. 4 0 ( 2 H , m ) , 4. 6 2 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7 . 4 0 ( 1 H , d , J = 8. 0 H z ) , 8. 1 8 ( 1 H , d， J = 8. 0 H z ) , 8. 2 9 ( 3 H , b r s ) 。

実施例 7 3

3— （ 2—アミノエトキシ）一 5 -クロロー 4—メチル一 1 ， 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩及び 3 — （ 2—アミノエトキシ）一 5—クロロー 7—メチル一 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—クロ口 _ 4ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル及び 3— ( 2 - ( N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5—クロロー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル

3— （ 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— クロ口— 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 7 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、 3 — （ 2 — （N -夕一シャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）一 5—クロロー 4ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルを収率 4 0 %で、 3— （ 2 — ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）ェトキシ）一 5—クロロー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを収率 3 79 で得た。

3 — （ 2 — ( N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— クロロー 4ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルの物理データ

融点： 1 4 0 - 1 4 1 *C ；

I Rスペクトル（ K B r v -,, c m— ¹ ： 3 3 5 1 . 1 6 8 8 , 1 6 1 5 , 1 6 0 1 , 1 5 3 7 ；

N M Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p p m ： 1 . 4 6 ( 9 H , s ) , 2. 6 2 ( 3 H , s ) , 3. 6 6 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 5 0 ( 2 H， t， J = 5. 1 H z ) , 4. 8 8 ( 1 H , b r s ) , 7. 1 9 ( 1 H . d , J = 8. 8 H z ) , 8. 8 3 ( 1 H , d， J = 8. 8 H z ) .

3— （ 2 — （ N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— クロロー 7—メチルー 1 , 2—べンゾィソキサゾ一ルの物理データ

融点： 94一 9 5 t; ；

I Rスペクトル（ K B r ) v _ro«_x c m— ' ： 33 3 3 , 1 686 , 1 6 1 1 , 1 5 3 9 ；

NM Rスぺクトノレ（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1 . 46 ( 9 H， s ) , 2. 48 ( 3 H , s ) , 3. 6 3 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4 - 49 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 94 ( 1 H , b r s ) , 7. 2 9 ( 1 H , d， J = 1 . 8 H z ) , 7. 44 ( 1 H , d , J = 1 . 8 H z ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 5—クロ口一 4ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2 — （N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— クロロー 4ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 99 %で得た。

融点： 2 2 3— 2 2 6 （分解）；

I Rスペクトル（K B r ) V w c m-' ： 345 1 , 3009, 2 97 0 ， 1 645. 1 6 1 8 , 1 6 05 , 1 536 ；

NM Rスぺク卜ノレ（ DMS 0 - d₆ ) δ p p m ： 2. 62 ( 3 H， s ) , 3. 34 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 63 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 5 2 ( 1 H , d , J = 8. 9 H z ) , 7. 68 ( 1 H , d, J = 8. 9 H z ) ， 8. 2 8 ( 3 H， b r s ) 。

( c ) 3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—クロロー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3 - ( 2 - ( N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— クロロー 7—メチルー 1 , 2 —べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 98%で得た。

融点： 2 08 - 2 1 1 （分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V „. x cm"' ： 3428, 3 056. 2 966 , 2 8 94 , 2 7 7 0 , 1 6 08 , 1 54 1 , 1 5 1 7 ； NM Rスペクトル（ DM S O - d₆ ) δ p p m ： 2. 46 ( 3 H , s ) ， 3. 34 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 60 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 5 9 ( 1 H , d , J = 1. 8 H z ) , 7. 69 ( 1 H , d , J = 1. 8 H z ) , 8. 3 2 ( 3 H , b r s )

実施例 74

3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—プロモー 4ーメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル塩酸塩及び 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—プロモー 7—メチル一 1 , 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— ( 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—ブロモー 4ーメチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール及び 3— （ 2— ( N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5—ブロモー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— プロモー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 7 ( b ) と同様に反応させ、後処理することにより、 3— （ 2— (N—夕一シャリーブトキシカルボニルアミノ）エトキシ）一 5—ブロモー 4一メチル— 1， 2—ベンゾイソキサゾ一ルを収率 7 %で、 3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—クロロー 7—メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾールを収率 68 %で得た。

3— （ 2 — （ N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一5— ブロモー 4ーメチルー 1 , 2—べンゾィソキサゾールの物理データ

融点： 1 4 0— 1 4 1 ；

I Rスぺクトノレ（ K B r v- C m-' ： 33 50 , 1 688, 1 6 1 8 , 1 5 9 5 , 1 5 3 8 ；

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 46 ( 9 H， s ) ， 2. 64 ( 3 H , s ) , 3 - 66 ( 2 H , q, J = 5. 1 H z ) , 4. 50 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 88 ( 1 H , b r s ) , 7. 1 4 ( 1 H , d . J = 8. 8 H z ) , 7. 6 3 ( 1 H . d， J = 8. 8 H z ) . 3 - ( 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— ブロモー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾールの物理データ

融点： 79 - 80 ：

I Rスペクトル（ K B r ) v _m,, c m-' ： 3350 , 1 6 9 2 , 1 6 1 2 , 1 5 3 5 ；

NM Rスペクトル（ C D C 1 ₃ ) 5 p p m ： 1. 46 ( 9 H , s ) , 2. 48 ( 3 Η , s ) , 3. 6 5 ( 2 Η, q , J = 5. 1 Η ζ ) , 4. 49 ( 2 Η , t . J = 5. 1 Η ζ ) ， 4. 95 ( 1 Η , b r s ) ， 7. 2 9 ( 1 Η , d , J = 1 . 8 Η ζ ) , 7. 44 ( 1 Η , d , J = 1. 8 Η ζ ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—ブロモー 4ーメチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

3 - ( 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— プロモー 4ーメチルー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 96 %で得た。

融点： 2 08— 2 1 2 （分解）；

I Rスペクトル（Κ Β Γ ) »,, c m— ' ： 3436 , 3000, 1 6 1 5 , 1 5 9 9 , 1 5 3 5 ；

NM Rスペクトル（ DMS 0— d₆ ) δ p p m ： 2. 64 ( 3 H , s ) , 3. 34 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 63 ( 2 H . t , J = 5. 1 H z ) , 7. 46 ( 1 H . d , J = 8. 9 H z ) , 7. 82 ( 1 H , d , J = 8. 9 H z ) , 8. 24 ( 3 H, b r s) o

( c ) 3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—ブロモー 7—メチルー 1 , 2—ベンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— ブロモー 7—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ，後処理することにより、目的化合物を収率 98%で得た。

»点 2 1 2— 2 1 5で（分解）；

I Rスペクトル（ K B r ) V c m— ' ： 3339 , 3054 , 2 968 , 2 9 2 5 , 2 8 9 2 , 1 6 06 , 1 546 , 1 5 1 6 ：

NM Rスペクトル（ DM S O— d₆ ) δ p p m ： 2. 46 ( 3 H , s ) ,

3. 3 3 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 60 ( 2 H , t， J = 5. 1 H z

) , 7. 7 0 ( 1 H , d， J = 1 . 8 H z ) , 7. 82 ( 1 H , d， J = 1 . 8

H z ) , 8. 2 8 ( 3 H, b r s ) ₀

実施例 7 5

3— （ 2—アミノエトキシ）一 4 , 5—ジメチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) - 4 , 5—ジメチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 5 1 ( a) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 73 %で得た。

融点： 1 2 5— 1 2 6 ；

I Rスペクトル（ K B r ) V _m._x cm"¹ ： 33 52 , 1 694 , 1 678 , 1 6 2 0 , 1 6 0 9 , 1 5 39 ；

NM Rスペクトル（C D C 1 ₃ ) δ p p m 1. 46 ( 9 H , s ) , 2. 3 3 ( 3 H , s ) , 2. 5 1 ( 3 H, s ) , 3 65 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 49 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) 4. 90 ( 1 H , b r s ) , 7

1 3 ( 1 H , d , J = 8. 5 H z ) , 7. 2 9 ( 1 H， d , J = 8. 5 H z )

( b ) 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 4, . 5—ジメチルー 1 , 2—べンゾィソキサゾール塩酸塩

3— （ 2 — （ N—夕一シャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4 , 5—ジメチルー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ルを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 96 %で得た。

融点： 1 80— 1 83 （分解）；

I Rスぺクトノレ（ K B r ) V _m._x c m-' ： 3434, 2 97 1 , 2 924 , 2 7 5 1 , 1 64 3 , 1 6 1 2 , 1 5 38 ；

N M Rスペク , ト . ル（ DM S O— d一 ₆… ) δ— p… p m—— ： 2. 3 2 ( 3 H , s ) , 2. 5 1 ( 3 H , s ) , 3. 34 ( 2 H , t， J = 5. 1 H z ) . 4. 6 1 ( 2

H， t , , JJ == 55.. 11 HH zz )) ,, 77.. 33 11 ( 1 H , d , J = 8. 5 H z ) , 7. 43

( 1 H , d . J = 8. 5 H z ) , 8 . 2 8 ( 3 H , b r s )

実施例 7 6

3— （ 2—アミノエトキシ）一 4ーメチルー 5—メ卜キシー 1 , 2—べソキサゾ一ル塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 4ーメチルー 5—メ卜キシー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル

3 - ( 2 - ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— メトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 5 1 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 88 %で得た。

融点： 1 3 7— 1 38で；

I Rスペクトル（K B r v cm— ¹ ： 336 1 , 1 689 , 1 6 1 8 , 1 5 38 ；

NMRズベクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 45 ( 9 H, s ) , 2. 4 6 ( 3 H . s ) ， 3. 6 5 ( 2 H， q , J = 5. 1 H z ) , 3. 87 ( 3 H , s ) , 4. 48 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 90 ( 1 H . b r s ) , 7 . 1 2 ( 1 H, d , J = 8. 9 H z ) ， 7. 1 8 ( 1 H , d , J = 8. 9 H z )

( b ) 3— （ 2 -アミノエ卜キシ）一 4ーメチルー 5—メトキシー 1 , 2— ベンゾイソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—ターシャリーブ卜キシカルボニルァミノ）エトキシ）一 4一メチルー 5—メトキシー 1 , 2—べンゾィソキサゾールを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 99 %で得た。

融点： 1 7 3 - 1 7 6 （分解）； .

I Rスべク卜ノレ（ K B r ) v„,, cm— ' ： 34 2 3 , 3008, 2 9 7 1 , 2 9 2 0 , 2 842 , 1 6 1 7 , 1 60 1 ， 1 5 36 , 1 500 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0 - d₆ ) δ p p m ： 2. 44 ( 3 H , s ) , 3 , 3 5 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 3. 84 ( 3 H , s ) . 4. 60 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 35 ( 1 H , d, J = 9. 0 H z ) , 7. 40 ( 1 H , d , J = 9. 0 H z ) , 8. 32 ( 3 H , b r s ) 。実施例 7 7

3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—力ルバモイルー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—力ルバモイルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2 — （ N—ターシャリ一ブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一5— プロモー 1 , 2—べンゾイソキサゾールを実施例 2 3 ( a) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 1 2 %で得た。

融点： 1 7 8— 1 80 ；

I Rスペクトル（Κ Β Γ ) ! »,, cm-¹ ： 3 348, 3 1 97 , 1 7 1 7 , 1 6 7 2 , 1 62 4 , 1 5 99 , 1 543 ；

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) 5 p pm ： 1. 46 ( 9 H, s ) , 3. 65 ( 2 H , q , J = 5. 1 H z ) , 4. 53 ( 2 H , t, J = 5. 1 H z ) , 5. 0 0 ( 1 H , b r s ) ， 5. 50 - 6. 50 ( 2 H , b r s ) , 7. 49 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) , 8. 04 ( 1 H, d , J = 8. 8 H z ) , 8. 1 6 ( 1 H， s ) 。

( b ) 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—力ルバモイルー 1， 2—べンゾィソキサゾール塩酸塩

3— （ 2— （ N—夕一シャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— 力ルバモイルー 1， 2—べンゾイソキサゾールを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 96 %で得た。

融点： 2 1 8— 2 2 2 （分解）； .

I Rスペクトル（ K B r ) ! ™,, c m— ¹ ： 342 9 , 3 35 3 , 33 1 7 . 3 1 9 5 , 2 9 7 7 , 2 9 0 1 , 1 67 1， 1 62 2. 1 5 96 , 1 546 , 1 5 0 1 ；

NM Rスペクトル（ DM S 0— d₆ ) δ p p m ： 3. 3 3 ( 2 H , t , J = 5. l H z ) ， 4. 64 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 7. 5 1 ( 1 H , s ) , 7. 7 2 ( 1 H , d, J = 8. 8 H z ) , 8. 1 8 ( 1 H , s ) , 8. 2 1 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) , 8. 3 1 ( 3 H , b r s ) , 8. 40 ( 1 H . s ) ₀

実施例 7 8

3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—シァノー 1， 2—べンゾイソキサゾール塩酸塩

( a ) 3— （ 2— ( N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ ) 一 5—シァノー 1， 2—べンゾイソキサゾール

3— （ 2— （N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— 力ルバモイルー 1， 2—べンゾイソキサゾールを実施例 24 ( a ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 92 %で得た。

融点： 1 3 8— 1 4 0^：；

I Rスペクトル（Κ Β Γ ) ν_β·_χ cm— ¹ ： 3349. 2 2 33, 1 7 1 7 , 1 7 08， 1 6 2 3 , 1 605， 1 540 , 1 5 2 7 ；

NM Rスペクトル（ C D C l ₃ ) S p pm ： 1 . 46 ( 9 H, s ) , 3. 65 ( 2 H . q , J = 5. 1 H z ) , 4. 53 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 9 3 ( 1 H , b r s ) , 7. 56 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) , 7. 7 9 ( 1 H , d, J = 8. 8 H z ) ， 8. 04 ( 1 H , s ) 。

( b ) 3 - ( 2—アミノエ卜キシ）一 5 -シァノ一 1 , 2—べンゾイソキサノ！^

3— （ 2 — （ N—ターシャリーブトキシカルボニルァミノ）エトキシ）一 5— シァノー 1， 2 —べンゾイソキサゾールを実施例 1 7 ( c ) と同様に反応させ、後処理することにより、目的化合物を収率 96 %で得た。

融点： 2 1 2— 2 1 6 （分解）：

I Rスぺクトノレ（ K B r ) v_m,, c m— ' ： 3 1 7 1 , 3096 , 30 58 , 3 0 2 9 , 2 9 5 3 , 2 2 39 , 1 624. 1 6 0 1， 1 544 , 1 5 1 8 :

NM Rスべク卜ノレ（ DM S O— d_e ) δ p P m ： 3. 34 ( 2 H , t , J = 5. 1 H z ) , 4. 6 5 ( 2 H， t , J = 5. 1 H z ) , 7. 9 1 ( 1 H， d ， J = 8. 8 H z ) , 8. 1 2 ( 1 H , d , J = 8. 8 H z ) , 8. 3 5 ( 3 H , b r s ) , 8. 43 ( l H, s ) o

試験例 1

モノアミンォキシダ一ゼ阻害活性

バイオケミカル · ファーマコ口ジ一，第 1 2巻， 1 439頁（ 1 963年） [ Biochem. Pharmacol. , 12, 1439 (1963) . ] 及びジャーナル ' ォブ ' ニューロケミストリー，第 35巻， 1 09頁（ 1 980年） [丄 Neurochem. , ， 109 (1980) . ] に記載の方法に基づいて測定した。マウス脳粗ミトコンドリァ標品（ 30 IX g P r o t e i n) 30 <x lにリン酸緩衝液（pH 7. 4) 2 1 0 μ 1 と被検化合物

( 1 0 % D M S 0—水に溶解させたもの） 30 Μ 1を加え、 38*Cで 20分間ブレインキュベーションした。その後、 B型モノアミンォキシダーゼ阻害活性の測定には、 ^1<C一 2—フエニルェチルァミン（P EA、最終濃度： 20 M) を加え又は A¾モノアミンォキシダーゼ阻害活性の測定には、一 5—ヒドロキシトリブタミン（ 5— HT、最終濃度： 1 00 xM) を加え、 3 で 20分間反応させた。 2 N— H C 1 ( 200 ^ 1 ) を加えて反応を停止させた後、 ¹⁴Cでラベルされた酵素反応による代謝物を溶媒（酢酸ェチル：トルエン = 1 ： 1 ) で抽出し、その" C放射活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定し、コント口ールの¹ <C放射活性を 50 %低下させる化合物の濃度（ I C₅。）を求めた。その結果を表 1 7に示す。

【表 1 7】

モノアミンォキシダーゼ阻害活性実施例番号 B型モノアミンォキシダーゼ

阻害活性（ I C₅。）

1 " 0. 37 n

2 1. 85 n M

5 ·' 1. 35 n M

6 ·' 5. 60 n M 7 *' 0. 5 6 n

8 ·' 0. 5 6 n

9 2 0. 0 n M

1 0 ( e ) 1 0. 2 n M

1 0 ( f ) 1 3. 5 n

1 1 2. 8 n M

1 2 2 6. 5 n M

1 3 2 7. 5 n

1 4 2 1 . 5 n M

1 5 '、 0. 3 2 n M

1 7 4. 2 n M

2 1 4. 7 n M

2 4 6. 8 nM

2 6 2. 7 n M

3 3 4. 5 n M

3 4 2. 2 n M

3 5 9. 0 n M

3 8 2， 9 5 n M

4 2 1 8. 0 n M

4 4 6. 0 n M

5 6 6. 6 n 化合物 A '" 2. 3 5 u M

化合物 B 4. 7 0 M

* ) A型モノアミンォキシダ一ゼ阻害活性と比較して、 4 5 0 0〜5 5 0

0 0倍強い B型モノアミンォキシダーゼ阻害活性を示した。

* * ) 3— （ 2 — N—メチルァミノ）エトキシー 1 , 2—べンゾイソキサゾール

* * * ) 3— ( 2 - N , Ν ' —ジメチルァミノ）エトキシ一 1 ， 2 —べンゾィソキサゾール

製剤例 1

ハード力ブセル剤

標準二分式ハ一ドゼラチンカブセルの各々に、 1 0 0 m gの粉末状の実施例 1 の化合物、 1 5 0 m gのラクトース、 5 O m gのセルロース及び 6 m gのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、単位カプセルを製造し、洗浄後、乾燥して、ハードカブセル剤を得る。

[産業上の利用可能性]

本発明のィソキサゾール誘導体（ I ) 及び（ I I ) は、優れた B型モノアミンォキシダーゼ阻害作用及び A型モノアミンォキシダーゼ阻害作用を有し（特に B 型モノアミンォキシダーゼに対して強い阻害作用を有する）、且つ、毒性も弱いので、パーキンソン病、うつ病、アルツハイマー病等の神経疾患（特にパーキンソン病）に対する治療薬或は予防薬として有用である。

本発明の化合物（ I ) 又は（ I I ) 或はその薬理上許容される塩類を上記神経疾患の治療剤または予防剤等として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カブセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロッブ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。

これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビッ卜のような糖誘導体：トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、 α —デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンブンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシブ口ビルセルロース、ヒドロキシブ口ビルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシゥム、内部架描カルボキシメチルセルロースナトリゥムのようなセルロース誘導体：アラビアゴム；デキストラン：ブルラン：軽質無水珪酸、合成珪酸アルミ二ゥム、メ夕珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体：リン酸カルシゥムのようなリン酸塩誘導体：炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシゥムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン：ボリビニルピロリドン：マグロゴール等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤：クロスカルメロ一スナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橘ボリビ二ルビロリドンのような化学修飾された、デンプン、セルロース誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金厲塩；コロイドシリカ；ビ一ガム、ゲイ口ゥのようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジビン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記め賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、ブロビルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フエニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化べンザルコニゥム；フエノール、クレゾールのようなフエノール類；チメロサール：無水酢酸；ソルビン酸等）、 »味) ¾臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、希釈剤、注射剤用溶剤（例えば、水、エタノール、グリセリン等）等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、 1回当り 1 日下限 l m g (好適には、 l O m g ) 、上限 2 0 0 0 m g (好適には、 4 0 0 m g ) を、静脈内投与の場合には、 1 回当り 1 日下限 0 . 1 m g (好適には、 1 m g ) 、上限 5 0 0 m g (好適には、 3 0 0 m g ) を成人に対して、 1 日当り 1乃至 6回症状に応じて投与することが望ましい。

Claims

請求の範囲一般式

( I )

[式中、 R ' は、水素原子；ハロゲン原子； C , - C アルキル基；ハロゲン若しくは C , - C アルコキシで置換された C - C アルキル基； C , - C ァルコキシ基；ノ、ロゲノ - C アルコキシ基；水酸基； C , - C β アルキルチォ基；アミノ基；モノ - C アルキルアミノ基；ジ C , - C アルキルアミノ基； C , - C アルカノィル基： C , 一 C s アルカノィルァミノ基； C , - C

₆ アルカノィルォキシ基； C , - C アルコキシカルボニル基：カルボキシ基；

( C■ - C β アルキルチオ）チォカルボニル基；力ルバモイル基；モノ C , 一 C アルキル力ルバモイル基；ジ C - C アルキル力ルバモイル基；ニトロ基；又はシァノ基を示し、

R ² はアミノ基を示し、

mは 1乃至 3の整数を示し、

nは 1乃至 6の整数を示し、

環 Aはィソキサゾールと縮環したフエニル環又はィソキサゾールと縮環したナフチル環、或はイソキサゾ一ルと縮環した、酸素、窒素及び硫黄原子からなるへテロ原子群から選択される 1乃至 2個のへテロ原子を含む 5員乃至 6員環の芳香族複素環を示し、

Xは酸素原子又は硫黄原子を示す。但し、 mが 2乃至 3の整数を示す場合は R ¹ は、同一又は異なった基を示す。 ] を有するイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。

2 . 請求の範囲第 1項に於て、 R ¹ が、水素原子、ハロゲン原子、 C > - C アルキル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2 —クロ口ェチル基、 2 , 2 , 2— トリフルォロェチル基、メトキシメチル基、メトキシェチル基、 - C アルコキシ基、フルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリフルォロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、 1一フルォロエトキシ基、 2 一フルォロェトキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 2 , 2 , 2— トリフルォロエトキシ基、水酸基、 - C アルキルチオ基、アミノ基、モノ d - C アルキルァミノ基、ジじ , - C アルキルアミノ基、ホルミル基、ァセチル基、ホルミルァミノ基、ァセチルァミノ基、 - C アルカノィルォキシ基、 - C アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、（メチルチオ）チォカルボニル基、（ェチルチオ）チォカルボニル基、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ニトロ基又はシァノ基であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。

3 . 請求の範囲第 1項に於て、 R ¹ が、水素原子、ハロゲン原子、 C , アルキル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2 , 2— トリフルォロェチル基、メトキシメチル基、メトキシェチル基、 C , - C アルコキシ基、ジフルォロメトキシ基、水酸基、 C , - C アルキルチオ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ホルミル基、ァセチル基、ホルミルアミノ基、ァセチルァミノ基、 C , - C アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ニトロ基又はシァノ基であるイソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。

4 . 請求の範囲第 1項に於て、 R ' が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メ卜キシ基、エトキシ基、ジフルォロメトキシ基、水酸基、メチルチオ基、ェチルチオ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシ基、カルバモイル基、二卜口基又はシァノ基であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。

5 . 請求の範囲第 1項に於て、 R ¹ が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、ジフルォロメ卜キシ基、メトキシカルボニル基、二卜口基又はシァノ基であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。

6 . 請求の範囲第 1項乃至第 5項より選択される一の請求の範囲に於て、 mが 2であるィソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。

7 . 請求の範囲第 1項乃至第 5項より選択される一の請求の範囲に於て、 mが 1であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。

8 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項より選択される一の請求の範囲に於て、 nが 2乃至 4であるィソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。

9 . 請求の範囲第 1項乃至第 7項より選択される一の請求の範囲に於て、 nが 2であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。

1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項より選択される一の請求の範囲に於て、環 Aがフエ二ル瓖、ナフチル環、フリル環、チェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、ビラゾリル環、チアゾリル環、イソチアゾリル環、ォキサゾリル環、イソキサゾリル環、ピリジル環、ビラジニル環、ピリミジニル環又はビリダジニル環であるィソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。

1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項より選^される一の請求の範囲に於て、環 Aがフェニル環、ナフチル環又はピリジル環であるィソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。

1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項より選択される一の請求の範囲に於て、環 Aがフユニル環又はピリジル環であるィソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。

1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 9項より選択される一の請求の範囲に於て、環 Aがフエニル環であるィツキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩。

1 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 3項より選択される一の請求の範囲に於て、

Xが酸素原子であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩。

1 5 . 3— （ 2—アミノエトキシ）ベンゾィソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）ベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一フルォロベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 -アミノエチルチオ）一フルォロベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオローメチルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一フルオローメチルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオローメチルチオべンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオローメトキシカルボニルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオロー力ルバモイルペンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオローシァノベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一フルオローシァノベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一クロ口べンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ） —クロ口べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ージクロ口べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）ージクロ口べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）一クロローメチルベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一クロローメチルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）一クロローカルバモイルペンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）一クロ口一シァノベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— ( 2—アミノエチルチオ） —クロローシァノベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ージクロローメチルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）一ブロモベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ーブロモーメチルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一メチルベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエチルチオ）一メチルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （2—アミノエトキシ）ージメチルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）ーメチルーメトキシベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ーメチルーメチルチオべンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ーメチルーメトキシカルボニルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ーメチルー力ルバモイルペンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）ーメチルーシァノベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一トリフルォロメチルベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ーメトキシベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）ーメトキシベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ージフルォロメトキシベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容.される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ーヒドロキシベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）ーァミノべンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）ーァミノベン.ゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ーメチルァミノべンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）ージメチルァミノべンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 —アミノエトキシ）ーァセチルォキシベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一カルボキシベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）ーメトキシカルボニルベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一力ルバモイルペンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2 —アミノエトキシ）一二トロべンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエチルチオ）一二トロべンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 —アミノエトキシ）一シァノベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 —アミノエトキシ）ナフトイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ビリドイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一クロ口ピリドイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 -アミノエチルチオ）一クロ口ビリドイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 -アミノエトキシ） —メチルビリドィソキサゾール又はその薬理上許容される塩、或は

3 - ( 2—アミノエトキシ）一トリフルォロメチルビリドイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

1 6. 3— （ 2—アミノエトキシ）一 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

1 7. 3— （ 2 —アミノエトキシ）一 5 -フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩。

1 8. 3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 5—フルオロー 4ーメチルー 1 , 2—べンゾィソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩。

1 9. 3 - ( 2—アミノエチルチオ）一 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

20. 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—クロ口一 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

2 1. 3— （ 2 -アミノエトキシ）一 5, 7—ジクロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

22. 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—クロロー 7—メチルー 1， 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

23. 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩。

24. 3— （ 2—アミノエトキシ）一 6—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

25. 3— （ 2—アミノエトキシ）一 7—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

26. 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—プロモー 1 , 2—ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

27. 3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

28. 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—メチルー 1. 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

29. 3— ( 2—アミノエトキシ）一 6—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

30. 3 - ( 2—アミノエトキシ）一 7—メチルー 1 , 2—ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

3 1. 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—メ卜キシー 1 , 2—ベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩。

32. 3 - ( 2—アミノエチルチオ）一 5—メトキシー 1， 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

33. 3 - ( 2 -アミノエトキシ）一 5—ジフルォロメトキシー 1 , 2 -ベンゾィソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

34. 3— （ 2—アミノエトキシ） _ 5—フルオロー 4ーメチルチオ一 1， 2 一べンゾィソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩。

35. 3— ( 2—アミノエトキシ）一 5—メ卜キシカルボ二ルー 1. 2—ベンゾィソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

36. 3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—二トロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

37. 3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—二卜口一 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩。

38. 3— （ 2—アミノエトキシ）一4ーシァノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

39. 3 - ( 2—アミノエトキシ）ビリド [3, 2 - d ] イソキサゾール又はその薬理上許容される塩。

4 0 . 一般式

( ID

[式中、 R ¹ は、水素原子；ハロゲン原子； C , - C アルキル基；ハロゲン若しくは - C アルコキシで置換された C , - アルキル基； C , - C ァルコキシ基；ハロゲノじ , - C アルコキシ基；水酸基； C - C アルキルチォ基；アミノ基；モノ d - C アルキルアミノ基；ジじ , - C アルキルアミノ基； - C s アルカノィル基； C , - C アルカノィルァミノ基； C , 一 C e アルカノィルォキシ基； C - C β アルコキシカルボニル基；カルボキシ基；

( C , - C アルキルチオ）チォカルボニル基；力ルバモイル基；モノ一 C アルキル力ルバモイル基；ジ C , - C アルキル力ルバモイル基；ニトロ基；又はシァノ基を示し、

R ²aはァミノ基；モノ d — C ₄ アルキルアミノ基；ジ^ 一 C ₄ アルキルァミノ基；又は 1個の窒素原子を含み、更に 1個の窒素又は酸素原子を含んでもよい 5員乃至 6貝の複素瓖基（但し、該基は窒素原子上で結合する。）を示し、 mは 1乃至 3の整数を示し、

nは 1乃至 6の整数を示し、

環 Aはィソキサゾ一ルと縮環したフエニル環又はィソキサゾールと縮環したナフチル環、或はイソキサゾ一ルと縮環した、酸素、窒素及び硫黄原子からなるへテロ原子群から選択される 1乃至 2個のへテロ原子を含む 5員乃至 6員環の芳香族複素環を示し、

Xは酸素原子又は硫黄原子を示す。但し、 mが 2乃至 3の整数を示す場合は、 R ¹ は、同一又は異なった基を示す。 ] を有するイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダーゼ阻害剤。

4 1 . 請求の範囲第 4 0項に於て、 R ' が、水素原子、ハロゲン原子、 C , 一 C アルキル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2 —フルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2， 2 , 2— トリフルォロェチル基、メトキシメチル基、メ卜キシェチル基、 C , - C * アルコキシ基、フルォロメトキシ基、クロロメトキシ基、ジフルォロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリフルォロメ卜キシ基、トリクロロメ卜キシ基、 1 —フルォロエトキシ基、 2—フルォロエトキシ基、 2—クロ口エトキシ基、 2， 2 , 2— トリフルォロエトキシ基、水酸基、 C t - C アルキルチオ基、アミノ基、モノ C , - C ァルキルアミノ基、ジ C , - C アルキルアミノ基、ホルミル基、ァセチル基、ホルミルァミノ基、ァセチルァミノ基、 - C アルカノィルォキシ基、 C , - C アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、（メチルチオ）チォカルボニル基、（ェチルチオ）チォカルボニル基、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、二卜口基又はシァノ基であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダーゼ阻害剤。

4 2 . 請求の範囲第 4 0項に於て、 R ¹ が、水素原子、ハロゲン原子、 C , 一 C アルキル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2， 2— トリフルォロェチル基、メ卜キシメチル基、メトキシェチル基、一アルコキシ基、ジフルォロメトキシ基、水酸基、 C【 - C アルキルチオ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基、ホルミル基、ァセチル基、ホルミルァミノ基、ァセチルァミノ基、 C , - C アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、力ルバモイル基、メチルカルバモイル基、ェチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジェチルカルバモイル基、ニトロ基又はシァノ基であるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノァミンォキシダ —ゼ阻害剤。

4 3 . 請求の範囲第 4 0項に於て、 R ¹ が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メ卜キシ基、エトキシ基、ジフルォロメトキシ基、水酸基、メチルチオ基、ェチルチオ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシ基、力ルバモイル基、ニトロ基又はシァノ基であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダーゼ阻害剤。

4 4 . 請求の範囲第 4 0項に於て、 R ' が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、ジフルォロメトキシ基、メ卜キシカルボニル基、二ト口基又はシァノ基であるィソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダ一ゼ阻害剤。

4 5 . 請求の範囲第 4 0項乃至第 4 4項より選択される一の請求の範囲に於て、 R ²aがァミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ビベリジニル基又はモルホリニル基であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダーゼ阻害剤。

4 6 . 請求の範囲第 4 0項乃至第 4 4項より選択される一の請求の範囲に於て、 R ² aがァミノ基、ビペリジニル基又はモルホリニル基であるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダ一ゼ阻害剤。

4 7 . 請求の範囲第 4 0項乃至第 4 4項より選択される一の請求の範囲に於て、 R ² aがアミノ基であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダーゼ阻害剤。

4 8 . 請求の範囲第 4 0項乃至第 4 7項より選択される一の請求の範囲に於て、 mが 2であるィソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダ一ゼ阻害剤。

4 9 . 請求の範囲第 4 0項乃至第 4 7項より選択される一の請求の範囲に於て、 mが 1であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダーゼ阻害剤。

5 0 . 請求の範囲第 4 0項乃至第 4 9項より選択される一の請求の範囲に於て、 nが 2乃至 4であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダ一ゼ阻害剤。

5 1 . 請求の範囲第 4 0項乃至第 4 9項より選択される一の請求の範囲に於て、 nが 2であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダ一ゼ阻害剤。

5 2 . 請求の範囲第 4 0項乃至第 5 1項より選択される一の請求の範囲に於て、環 Aがフエニル環、ナフチル環、フリル環、チェニル環、ピロリル環、イミダゾリル環、ビラゾリル環、チアゾリル環、イソチアゾリル環、ォキサゾリル環、イソキサゾリル環、ピリジル環、ビラジニル環、ピリミジニル環又はビリダジニル瓖であるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダーゼ阻害剤。

5 3 . 請求の範囲第 4 0項乃至第 5 1項より選択される一の請求の範囲に於て、環八がフエニル環、ナフチル環又はピリジル環であるイソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノァミンォキシダーゼ阻害剤。

5 4 . 請求の範囲第 4 0項乃至第 5 1項より選択される一の請求の K囲に於て、環 Aがフヱニル環又はビリジル環であるィソキサゾ一ル誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダーゼ阻害剤。

5 5 . 請求の範囲第 4 0項乃至第 5 1項より選択される一の請求の範囲に於て、環 Aがフユニル瓖であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダーゼ阻害剤。

5 6 . 請求の範囲第 4 0項乃至第 5 5項より選択される一の請求の範囲に於て、 Xが酸素原子であるィソキサゾール誘導体又はその薬理上許容される塩を有効成分とするモノアミンォキシダーゼ阻害剤。

5 7 . 有効成分が、

3— （ 2 —アミノエ卜キシ）ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 —アミノエチルチオ）ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 3 — （ 2—アミノエトキシ） —フルォロベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2 —アミノエチルチオ）一フルォロベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一フルオローメチルベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3 — （2—アミノエトキシ）一フルオローメチルチオべンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一フルオロー力ルバモイルペンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一クロ口べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一クロ口べンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ージクロ口べンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエチルチオ） -ジクロ口べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一クロローメチルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 3— （ 2—アミノエチルチオ）一クロローメチルベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一クロローシァノベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一クロローシァノベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ージクロローメチルベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一ブロモベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ーブロモーメチルベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一メチルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一メチルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ージメチルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ーメチルーメトキシベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）ーメチルーメチルチオべンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ーメチルーメ卜キシカルボニルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ーメチルー力ルバモイルペンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 3— （ 2 —アミノエ卜キシ）ーメチルーシァノベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 — （ 2—アミノエトキシ）一トリフルォロメチルベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 —アミノエトキシ）ーメ卜キシベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ） —メトキシベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ージフルォロメ卜キシベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 —アミノエトキシ）ーヒドロキシベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 -アミノエ卜キシ）ーァミノべンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）ーァミノべンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 — ( 2—アミノエトキシ）ーメチルァミノべンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 —アミノエトキシ）ージメチルァミノべンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）ーァセチルォキシベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 —アミノエ卜キシ）一カルボキシベンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 —アミノエトキシ）ーメトキシカルボニルベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 —アミノエトキシ）一力ルバモイルペンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、 3— （ 2—アミノエトキシ）一二トロべンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一二トロべンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一シァノベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエ卜キシ）ナフトイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される

3— （ 2—アミノエ卜キシ）ビリドイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される

3 - ( 2—アミノエトキシ） -クロロピリドイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一クロ口ピリドイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）ーメチルビリドイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、或は

3— （ 2—アミノエトキシ）一トリフルォロメチルビリドィソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩である請求の範囲第 40項のモノアミンォキシダーゼ阻害剤。

5 8. 有効成分が、

3 - ( 2—アミノエ卜キシ）一 1， 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—フルオロー 1， 2 -ベンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 5 -フルオロー 4ーメチルー 1 , 2—ベンゾィソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—フルオロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、 3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—クロ口一 1， 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5 , 7—ジクロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—クロロー 7—メチルー 1 , 2—べンゾィソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一 6 -クロロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一 7 -クロロー 1， 2—べンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—ブロモー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一 5—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一 6—メチルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエトキシ）一 7—メチルー 1 . 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—メトキシー 1. 2—べンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエチルチオ）一 5—メトキシ一 1 , 2—べンゾイソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—ジフルォロメトキシー 1， 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、 3 - ( 2—アミノエ卜キシ）一 5—フルオロー 4ーメチルチオ一 1， 2—ベンゾィソキサゾ一ル又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエトキシ）一 5—メ卜キシカルボ二ルー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2—アミノエ卜キシ）一 5—二トロー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3 - ( 2—アミノエチルチオ）一 5—二卜口— 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、

3— （ 2 —アミノエ卜キシ）一 4ーシァノー 1 , 2—べンゾイソキサゾール又はその薬理上許容される塩、或は

3 - ( 2 -アミノエ卜キシ）ピリド [ 3. 2— d ] ィソキサゾール又はその薬理上許容される塩である請求の範囲第 4 0項のモノアミンォキシダーゼ阻害剤。

5 9. ( 1 ) —般式

(XV)

[式中、 R ¹ は水素原子；ハロゲン原子； C , 一 C _e アルキル基；ハロゲン若しくは - C アルコキシで置換された C , - C « アルキル基； C , - C アルコキシ基；ノヽロゲノ C > - C アルコキシ基；水酸基； - C アルキルチオ基；アミノ基；モノ C , - C アルキルアミノ基：ジじ， - C アルキルアミノ基； C , 一 C ₆ アルカノィル基； C , 一 C ₆ アルカノィルァミノ基； d - C アルカノィルォキシ基：一 C ₆ アルコキシカルボニル基：カルボキシ基： (

C , - C アルキルチオ）チォカルボニル基：力ルバモイル基：モノ C , - C アルキル力ルバモイル基；ジ C , - C アルキル力ルバモイル基；二ト口基；又はシァノ基を示し、 mは 1乃至 3の整数を示し、

Aはイソキサゾ一ルと縮環したフエニル環又はィソキサゾ一ルと縮環したナフチル環、或はイソキサゾ一ルと縮環した、酸素、窒素及び硫黄原子からなるへテ口原子群から選択される 1乃至 2個のへテロ原子を含む 5員乃至 6員瑁の芳香族複素環を示す。 ] を有する化合物を、ハロゲン化剤と反応させ、一般式

(XVI)

(式中、 R ¹ 、 m及び Aは前述したものと同意義を示し、 Zはハロゲン原子を示す。）を有するハロゲノイソキサゾール誘導体を製造し、化合物（X V I ) を一般式

H X - ( C H ₂ ) „ - R ⁴

(XV I I )

(式中、は保護されたアミノ基を示し、 nは 1乃至 6の整数を示し、 Xは酸素原子又は硫黄原子を示す。）を有する化合物と反応させるか、

( 2 ) 化合物（ X V) を一般式

H 0 - ( C H ) „ - R ⁴

( X V I I a ' )

(式中、及び nは前述したものと同意義を示す。）を有する化合物とホスフイン類及びァゾ化合物の存在下、反応させるか、或は ( 3 ) 化合物（ X V) を一般式

Y a - ( C H ) _n - R ⁴

(X V I I a ' ' )

(式中 R ⁴ 及び nは前述したものと同意義を示し、 Y aは脱離基を示す。）を有する化合物と反応させて、一般式

(XVIII)

(式中、 R ¹ 、、 m、 n、 A及び Xは前述したものと同意義を示す。）を有するイソキサゾール誘導体を製造し、化合物（ X V I I I ) のァミノ基の保護基を除去することを特徴とする、一般式

(I)

(式中、 R ' 、 m、 n、 A及び Xは前述したものと同意義を示し、 R ² はァミノ基を示す。）で表されるイソキサゾール誘導体の製造方法。

6 0. 請求の範囲第 5 9項に於て、

R ¹ が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、ェチル基、卜リフルォロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジフルォロメトキシ基、水酸基、メチルチオ基、ェチルチオ基、アミノ基、メチルァミノ基、ェチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ホルミルォキシ基、ァセチルォキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルボキシ基、力ルバモイル基、ニトロ基又はシァノ基であり、

nが 2であり、

環 Aがフエニル瑱ナフチル環又はピリジル環である製造方法。

6 1 . 請求の範囲第 5 9項において、

R ' が、水素原子、弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、ジフルォロメトキシ基、メトキシカルボニル基、ニトロ基又はシァノ基であり、

R ⁴ がターシャリ一ブトキシカルポニルァミノ基であり、

mが 2であり、

nが 2であり、

環 Aがフヱニル璟又はピリジル環であり、

Xが酸素原子であり、

Zが弗素原子又は塩素原子である製造方法。