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WO1996010569A1 - Derive de quinoleine - Google Patents

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Publication number
WO1996010569A1
WO1996010569A1 PCT/JP1995/001998 JP9501998W WO9610569A1 WO 1996010569 A1 WO1996010569 A1 WO 1996010569A1 JP 9501998 W JP9501998 W JP 9501998W WO 9610569 A1 WO9610569 A1 WO 9610569A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
added
mmol
carbon atoms
single bond
alkylene
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/001998
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mitsuo Masaki
Masao Yamamoto
Kaoru Hara
Shinichi Yoshida
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Chemiphar Co., Ltd. filed Critical Nippon Chemiphar Co., Ltd.
Priority to AU35784/95A priority Critical patent/AU3578495A/en
Publication of WO1996010569A1 publication Critical patent/WO1996010569A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention relates to novel quinoline derivatives.
  • the present invention particularly relates to a quinoline derivative which is effective as a novel anti-allergic agent having TXA 2 synthase P harmful activity and LTD 4 antagonistic activity.
  • brostaglandin PG.
  • Thromboxane TX
  • leukotriene LT
  • TXA 2 is a analogue of Bok Ronbokisan is known to be a potent blood / H3 ⁇ 4 simultaneously potent smooth muscle contractile agents If it is aggregated material. Therefore, the known TXA 2 synthase inhibitor (E) —3- [p— (1H-imidazole-11-ylmethyl) phenyl] propenoic acid (generic name: ozagrel) and its sodium salt are It is known that it is useful as a therapeutic agent for asthma or cerebral thrombosis (Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-313). Ozagrel has the following chemical structure, and its structural features include an imidazole structure and an acidic group (carboxyl).
  • Substances having TXA 2 synthase inhibitory activity having similar characteristics include, in addition to ozagrel, 1- [3- (4-benzhydryl-1-1-biperazinyl) propyl] 13- (1H-imidazole-1-ylmethyl 1) H-indole-1-carboxylic acid (as described in WO 93/20065) and (E) -3- [3- (1H-imidazole-1-ylmethyl) 1-2-methyl-1 H—Indone-l-yl] propanoic acid (described in ⁇ Med. Chem. 1986, 29, p342) is known.
  • This branlukast has the following chemical structure, and its structural features are that it has an arylalkyloxyphenyl structure and an acidic group (tetrazole).
  • Compounds having similar characteristics include 5- [2- [4-1- (quinolin-12-ylmethyloxy) phenyloxymethyl] phenylmethyl] tetrazole (described in U.S. Pat. No. 4,939,011), quinoline 12-ylmethyoxyphenylalkanoic acid derivatives (described in European Patent Publication Nos.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having TXA 2 synthase inhibitory activity and LTD antagonistic activity.
  • the present inventor has been conducting research on antiallergic agents.
  • the inventors have found that all of the quinoline derivatives represented by (IV) to (IV) have both TXA 2 synthase inhibitory activity and LTD antagonism, and completed the present invention.
  • a 1 is one C0 2 R '', one CN, -CONHSOz R 12, one C0NR 13 R '4, -OR' 6, a tetrazolyl or substituted tetrazolyl, R 'l, R 13, R " Contact And R 16 are each a hydrogen atom, an alkyl or an alkali metal
  • R ′ 2 is a hydrogen atom, an alkyl, a haloalkyl, an aryl or an aralkyl
  • the S substituent of the substituted tetrazolyl is an alkyl, carboxyalkyl or alkoxycarbonyl
  • L is a single bond or an alkylene having 1 to 6 carbon atoms
  • X ' is a nitrogen-containing heterocyclic group
  • L' 2 is a single bond or an alkylene having 1 to 6 carbon atoms.
  • L 13 is a single bond or an alkylene having 1 to 6 carbon atoms; Y ′ is an oxygen atom or a sulfur atom; L ′′ is a single bond or 1 to 6 carbon atoms Is an alkylene of 6 Then, the two main ing from the broken line and the solid line means a single bond or a double bond)
  • a a is -C0 2 R a ⁇ -CN, -CONHSO ⁇ R 22 , one C0NR 23 R a4 , -OR ", a tetrazolyl or substituted Te Bok Razoriru, R 2l, R 23,
  • Contact and R 2S are each a hydrogen atom, an alkyl or an alkali metal
  • R 22 is a hydrogen atom, alkyl, haloalkyl, Ariru or Aralkyl
  • the substituent of the substituted tetrazolyl is alkyl, carboxyalkyl or alkoxycarbonylalkyl
  • L 21 is a single bond or an alkylene having 1 to 6 carbon atoms
  • X 2 is is nitrogen heterocycles ⁇
  • L 22 represents a single bond or a carbon atoms is alkylene of 1 to 6
  • L 23 represents a single bond or a carbon atoms is alkylene of 1 to 6
  • Y 2 represents an oxygen Is
  • a 3 are, -C0 2 R 31, one CN, -C0NHS0 2 R 32, one C0NR 33 R ", a -OR 86, tetrazolyl or conversion tetrazolyl, R 3 ', R 33, R”
  • R" is a hydrogen atom, alkyl, haloalkyl, aryl or aralkyl
  • the substituent of the substituted tetrazolyl is alkyl, carboxyalkyl or L 31 is a single bond or an alkylene having 1 to 6 carbon atoms
  • X s is a nitrogen-containing heterocyclic group
  • L 3Z is a single bond or 1 carbon atom.
  • L 33 represents a single bond or a carbon atoms is alkylene of 1 to 6;
  • Y 3 is an oxygen atom or a sulfur atom; and is a single bond or a carbon atoms 1 to 6 Is an alkylene) (IV)
  • a 4 shows an C0 2 R a ', one CN, -CONHSO2 R 42, one C0NR 43 R ", -OR 45, tetrazolyl or g conversion tetrazolyl, R, R', R"
  • L 41 is a single bond or an alkylene having 1 to 6 carbon atoms
  • X 4 is a nitrogen-containing heterocyclic group; is one CONH— or one NHCO—
  • L 43 is Is a single bond or an alkylene having 1 to 6 carbon atoms; is an oxygen atom or a sulfur atom; and is a single bond or an alkylene having
  • a 1 is a derivative of an acidic group or an acidic group, specifically -C0 2 R ll, one CN, -CONHSO2 R l2, -CONR, s R ' ⁇ -OR 15, tetrazolyl Or a substituted tetrazolyl.
  • One C0 2 and tetrazolyl preferably, a C0 2 R 11 forces particularly preferred.
  • R ′′, R 13 , R 14 and R 16 are each a hydrogen atom, alkyl or alkali metal.
  • the R ia represents a hydrogen atom, alkyl, haloalkyl, was Ariru or a Ararukiru.
  • the substituent of the substituted tetrazolyl is alkyl, carboxyalkyl or alkoxycarbonylalkyl.
  • the alkyl and alkoxy preferably have 1 to 6 carbon atoms. Examples of alkyl include methyl Le, ethyl and provir. Examples of alkali metals include sodium and potassium.
  • the haloalkyl preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • haloalkyl examples include chloromethyl, chloroethyl and fluoroethyl.
  • aryls examples include phenyl and naphthyl.
  • aralkyls examples include benzyl, phenethyl and benzhydryl.
  • the carboxyalkyl preferably has 2 to 7 carbon atoms.
  • carboxyalkyl examples include carboxyethyl.
  • the alkoxy portion and the alkyl portion of the alkoxycarbonylalkyl preferably have 1 to 6 carbon atoms, respectively.
  • alkoxycarbonylalkyl examples include ethoxycarbonylethyl.
  • L 1 ′ is a single bond or an alkylene having 1 to 6 carbon atoms.
  • a single bond or an alkylene having 1 to 3 carbon atoms is preferred, and methylene and ethylene are preferred.
  • L 11 is the 3-, 4-, 5- or 6-position of a benzo [b] furan ring, or the 2-, 3-, 4-, or 5-position of a 2,3-dihydrobenzo [b] furan ring Or it can be linked to position 6.
  • L '1 is Rukoto force to bind to the 5-position of the ring 5 particularly preferred.
  • X ′ is a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the nitrogen-containing heterocyclic ring preferably has 3 to 7 members, more preferably 5 or 6 members.
  • the number of nitrogen atoms contained in the heterocyclic ring is preferably 1 to 3.
  • the atoms constituting the heterocyclic ring are preferably composed of only a nitrogen atom and a carbon atom. Further, it is preferable that the heterocyclic ring is unsaturated and has aromaticity.
  • the complex may have a substituent. Examples of the substituent include alkyl.
  • the alkyl has preferably 1 to 6 carbon atoms. Examples of alkyl include methyl and ethyl.
  • Examples of the nitrogen-containing hetero II group include imidazolyl and pyridyl. Imidazolyl, particularly imidazolyl, is preferred.
  • L 12 is a single bond or alkylene having 1 to 6 carbon atoms.
  • a single bond or an alkylene force having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and an alkylene force having 1 to 3 carbon atoms i is particularly preferable.
  • Lia is a single bond or alkylene having 1 to 6 carbon atoms.
  • Single bond or Is preferably a methylene atom, and a single bond is particularly preferred.
  • L 12 and L '3 to the benzene ring interposed, ortho, may be attached at any position of the meta and para.
  • V 1 is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • An oxygen atom is preferred.
  • L is a single bond or an alkylene having 1 to 6 carbon atoms. Alkylene having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and methylene or ethylene is particularly preferable. L" is 2-position of the quinoline ring. It is preferable to bind to
  • a double line consisting of a broken line and a solid line means a single bond or a double bond. It is preferred that the condensed ring containing an oxygen atom represented by the formula (I) be a benzo [b ⁇ furan ring].
  • a 1 and X 1 have the same meaning as in formula (I). “1” is 1 or 2. m is 1, 2 or 3. n is 1 or 2.
  • a 2 is a derivative of an acidic group or an acidic group, in particular one C0 2 R ", one CN, -CONHSO2 R 22, one C0NR 23 R 24, -OR 25, tetrazolyl or substituted tetrazolyl. one C0 2 R 2 'and tetrazolyl, and particularly preferably one C0 2 R 21.
  • R 21 , R 2a and R ′′ are each a hydrogen atom, an alkyl or an alkali metal.
  • R aa is a hydrogen atom, an alkyl, a haloalkyl, an aryl or an aralkyl.
  • the substituent of the substituted tetrazolyl Is an alkyl, carboxyalkyl or alkoxyl alkenylalkyl.
  • the alkyl preferably has 1 to 6 carbon atoms.Examples of alkyl include methyl, ethyl and Propyl. Examples of the alkali metal include sodium and potassium.
  • the haloalkyl preferably has 1 to 6 carbon atoms.
  • haloalkyl examples include chloromethyl, cloethyl, and fluoroethyl.
  • aryls include phenyl and naphthyl.
  • aralkyls include benzyl, phenethyl and Benzhydryl forces.
  • the carboxylalkyl preferably has 2 to 7 carbon atoms.
  • carboxyalkyl include carboxyethyl carb.
  • the alkoxycarbonyl and alkyl portions of the alkoxycarbonylalkyl preferably have 1 to 6 carbon atoms, respectively.
  • alkoxycarbonylalkyl examples include ethoxycarbonylethyl.
  • L 2 1 is a single bond or a carbon atoms is an alkylene of 1 to 3. Alkylene forces having 1 or 2 carbon atoms are particularly preferred.
  • L 2 1 is 3-position of the benzene ring, 4-position, can be attached to the 5-position or 6-position. L 2 1 is particularly preferably bound to the 4-position.
  • X 2 is a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the nitrogen-containing heterocycle is preferably a 3- to 7-membered ring, more preferably a 5- or 6-membered ring.
  • the number of nitrogen atoms contained in the heterocycle is preferably 1 to 3.
  • the atoms constituting the heterocyclic ring are preferably composed of only a nitrogen atom and a carbon atom. Further, the complex is preferably unsaturated and has aromaticity.
  • the heterocyclic ring may have a substituent. Examples of the substituent include alkyl.
  • the alkyl has preferably 1 to 6 carbon atoms. Examples of alkyl include methyl and ethyl.
  • Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group include imidazolyl and pyridyl. Imidazolyl, especially imidazole-1-ylka, is preferred.
  • L 22 is a single bond or an alkylene having 1 to 4 carbon atoms. Alkylene having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • L 23 is a single bond or methylene. Single bonds are preferred. L 22 and L 23, to the benzene ring interposed, Ol Bok, may be attached at any position of the meta and para.
  • Y a is oxygen atom or sulfur atom.
  • An oxygen atom is preferred.
  • a 2 and X 2 have the same meaning as in formula ( ⁇ ). “1” is 1 or 2. m is 1, 2 or 3. n is 1 or 2.
  • a 3 is a derivative of an acidic group or an acidic group, in particular one C0 2 R ", one CN, -CONHSO2 R '2, -C0NR a3 R 3 ⁇ -OR 36.
  • one 0R the as, one C0 2 R 31 and Te Torazoriruka preferably, particularly preferred C0 2 R ai is.
  • a 3 may be coupled to the position of the arbitrary benzene ring.
  • a 3 is this a force i particularly preferably bonded to a position adjacent to the following L 32.
  • R 32 is a hydrogen atom, alkyl, haloalkyl, aryl or aralkyl.
  • the substituent is alkyl, carboxyalkyl or alkoxycarbonylalkyl, wherein the alkyl has preferably 1 to 6. Examples of alkyl include methyl, ethyl and propyl. Examples include sodium and potassium forces.
  • the haloalkyl preferably has 1 to 6 carbon atoms. Examples of haloalkyl include chloromethyl, chloroethyl and fluoro. Includes ethyl.
  • Examples of the above aryl include phenyl and naphthyl.
  • Examples of the above aralkyls include benzyl, phenethyl and benzhydryl.
  • the carboxyalkyl preferably has 2 to 7 carbon atoms.
  • Examples of carboxyalkyl include carboxymethyl and carboxyethyl.
  • the alkoxy and alkyl portions of the alkoxycarbonylalkyl preferably have 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the alkoxycarbonylalkyl include ethoxycarbonylethyl.
  • L 3 ′ is a single bond or alkylene having 1 to 3 carbon atoms. Alkylene having 1 or 2 carbon atoms is particularly preferred. L 3 'can be bonded to any position on the benzene ring. L 3 ′ is particularly preferably a compound that binds to position 4 (the binding position of A 3 is position 1).
  • X 3 is a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the nitrogen-containing heterocycle is preferably a 3- to 7-membered ring, more preferably a 5- or 6-membered ring.
  • the number of nitrogen atoms contained in the heterocycle is preferably 1 to 3.
  • the atoms constituting the complex are preferably composed of only a nitrogen atom and a carbon atom. Further, it is preferable that the heterocyclic ring is unsaturated and has aromaticity.
  • the heterocyclic ring may have a substituent. Examples of the substituent include alkyl.
  • the alkyl has preferably 1 to 6 carbon atoms. Examples of alkyl include methyl and ethyl.
  • Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group include imidazolyl and pyridyl. Imidazolyl, especially imidazole-11-yl, is preferred.
  • L 32 is a single bond or alkylene having 1 to 4 carbon atoms. Alkylenes having 1 to 3 carbon atoms are particularly preferred.
  • Y 3 is an oxygen atom or a sulfur atom.
  • An oxygen atom is preferred.
  • the ability to be methylene or ethylene is particularly preferred.
  • Particularly preferred quinoline derivatives are represented by the following formula (III-a):
  • a 3 and X 3 have the same meaning as in formula (III). “ ⁇ 1” is 1 or 2. m is 1, 2 or 3. n is 1 or 2. Further, the positional relationship between 1- (CH 2 ) possibly0- and-(CH 2 ) m- attached to the benzene ring is preferably a meta- (m) or para- (p) positional relationship.
  • a 4 is a derivative of an acidic group or an acidic group, one particular C0 2 R 4 is the 'one CN, -CONHSOa R 42, one CONR "R", -OR 46, tetrazolyl Or a substituted tetrazolyl.
  • One C0 2 R 4 one OR "and Te Torazoriru preferably one OR” force i particularly preferred.
  • R “, R”, R “and R” are each a hydrogen atom, an alkyl, a carbonyloxyalkyl or an alkali metal.
  • the substituent of the above substituted tetrazolyl is alkyl, carboxyalkyl or alkoxycarbonylalkyl.
  • the alkyl has preferably 1 to 6 carbon atoms. Examples of alkyl include methyl, ethyl and propyl. Examples of alkali metals include sodium and potassium.
  • the haloalkyl preferably has 1 to 6 carbon atoms. Examples of haloalkyl include chloromethyl, chloromethyl and fluormethyl.
  • Examples of the above aryl include phenyl and naphthyl.
  • Examples of the above aralkyls include benzyl, phenethyl and benzhydryl.
  • the carboxyalkyl preferably has 2 to 7 carbon atoms.
  • Examples of carboxyalkyl include carboxymethyl and carboxyethyl.
  • the alkoxy and alkyl portions of the alkoxycarbonylalkyl preferably have 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the alkoxycarbonylalkyl include ethoxycarbonylethyl.
  • L represents a single bond or the number of carbon purple atom is alkylene of 1 to 3. Alkylene force of carbon atoms 1 to 2 i particularly preferred. L 4 1 may be any of a benzene ring It is particularly preferred that the bond to position 4 or 5 (the position of A4 binding is position 1).
  • X 4 is a nitrogen-containing heterocyclic group.
  • the nitrogen-containing heterocycle is preferably a 3- to 7-membered, more preferably a 5- or 6-page ring.
  • the number of nitrogen atoms contained in the heterocycle is preferably 1 to 3.
  • the atoms constituting the heterocyclic ring are preferably composed of only a nitrogen atom and a carbon atom. Further, the complex is preferably unsaturated and has aromaticity.
  • the heterocyclic ring may have a substituent. Examples of the substituent include alkyl.
  • the alkyl has preferably 1 to 6 carbon atoms. Examples of alkyl include methyl and ethyl.
  • Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group include imidazolyl and pyridyl. Imidazolyl, especially imidazole-1-ylka, is preferred.
  • L is one C ONH— or one NHCO—.
  • L 4a is a single bond or methylene. Single bonds are preferred. And may be bonded to the intervening benzene ring at any of ortho, meta and para positions.
  • An oxygen atom is preferred.
  • L is a single bond or an alkylene having 1 to 3 carbon atoms. Methylene or ethylene is particularly preferable. It is preferably bonded to the 2-position of the quinoline ring.
  • a 4 , X 4 and L 42 have the same meaning as in formula (IV).
  • "1 J is 1 or 2.
  • n is 1 or 2.
  • One (CH a ) radical one and one L attached to the benzene ring is the same as the meta ( m ). Power 5 is preferred.
  • the quinoline ring to which L ", L", L "or is bonded may have a substituent.
  • substituent include halogen, alkyl and alkoxy.
  • halogen include chlorine, bromine and fluorine
  • the alkyl preferably has 1 to 6 carbon atoms
  • alkyl include methyl and ethyl. Has preferably 1 to 6.
  • alkoxy include methoxy and ethoxy.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salts of the compounds of the present invention include acidic salts such as hydrochloric acid and acetic acid and basic salts such as alkali metals (eg, sodium and potassium).
  • acidic salts such as hydrochloric acid and acetic acid
  • basic salts such as alkali metals (eg, sodium and potassium).
  • the quinoline derivative represented by the formula (I) can be synthesized, for example, by the following synthetic route.
  • the compounds represented by formulas (II), (III) and (IV) can be synthesized by the same synthetic route.
  • the quinoline derivative of the present invention and a salt thereof both have an inhibitory action on tocopomboxane A 2 synthase and an antagonistic action on leukotriene D ⁇ . Therefore, it is possible to use the compounds of the present invention as a therapeutic agent or prophylactic agent for a disease TXA 2 or LTD 4 are involved.
  • the compound of the present invention is useful, for example, as a therapeutic or preventive agent for bronchial asthma, allergic disease, Sf inflammation, thrombosis, stroke, myocardial infarction, angina pectoris, ischemic cerebral circulation disorder.
  • the method of administering the compound of the present invention may be oral or parenteral.
  • Oral dosage forms include tablets, capsules, powders, granules and syrups.
  • Methods of parenteral administration include mucosal administration, body surface administration, vascular administration, and tissue administration.
  • mucosal administration use as eye drops, inhalant, spray or suppository.
  • intravascular or intravascular administration use as an injection.
  • the above-mentioned oral administration preparation can be produced using ordinary excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and diluents.
  • an excipient glucose and lactose are generally used.
  • disintegrants include starch and calcium carboxymethylcellulose.
  • Lubricants include magnesium stearate and talc.
  • binders hydroxybutyl cellulose, gelatin and polyvinylidone are used.
  • Preparations for parenteral administration can also be produced in a usual manner.
  • ordinary distilled water for injection physiological saline or Ringer's solution may be used.
  • the dose of the compound of the present invention is 0.1 to 200 mg / day for injection and 1 to 500 mg / day for oral administration for normal adults.
  • the dosage will vary according to age, race, symptoms, etc.
  • the reaction solution was poured into water (500 mL), and the precipitated crystals were collected and washed with water (400 mL ⁇ 3).
  • the obtained crystals were dried under vacuum, dissolved in chloroform (200 mL) by heating, hexane (250 mL) was added while the solution was hot, and the solution was cooled to room temperature with stirring.
  • 2- (chloromethyl) quinoline hydrochloride (5.0 g, 23.4 mmol) was added to a mixed solvent of water (40 mL) and dichloromethane (10 mL), and sodium bicarbonate (2.38 g, 28.3 mmol) was added little by little, and the organic layer was separated. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2- (chloromethyl) quinoline.
  • 2- (chloromethyl) quinoline hydrochloride (5. Og, 23.4 mmol) was added to a mixed solvent of water (40 mL) and dichloromethane (10 mL), and sodium bicarbonate (2.38 g, 28 (3 mmol) was added little by little, and the organic layer was separated. After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2- (chloromethyl) quinoline. This was dissolved in dry DMF (8 mL), added dropwise to the above reaction solution under ice-cooling, stirred at room temperature for one hour, poured into ice water (100 mL), extracted with black hole form (80 mL), and extracted with water. (40mLx2), and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
  • the above compound (4) (0.30 g, purity: 97.9%, 0.57 mmol) is dissolved in ethanol, and a 1N aqueous sodium hydroxide solution (1. OmL) is added at room temperature, followed by stirring for 1 hour and 30 minutes. Thereafter, a 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.43 mL) was further added, and the mixture was stirred for 13 hours and 30 minutes. Ethanol was distilled off under reduced pressure at 30. Water (4 mL) was added to the residue, and a 1N aqueous hydrochloric acid solution was added under ice-cooling until the pH reached 7.
  • the compound (3) (100 mg, 0.37 mmol) synthesized in Synthesis Example 4 was dissolved in dry DMF (1 mL), and the mixture was cooled on ice with 60% sodium hydride (15 mg, 0.38 mmol). ) was added, and the mixture was stirred for 30 minutes, and then dried DMF (4 mL) of the compound (9) (105 mg, 1.83 mmol) synthesized in Synthesis Example 1 was added dropwise. After stirring at room temperature for 21 hours and 20 minutes, the reaction solution was poured into ice water (14 mL), extracted with chloroform (8 mL ⁇ 3) while passing through a suitable filter, and washed with water (10 mL ⁇ 2).
  • Zanhama To the mixture was added water (10 OmL), and extracted with ethyl acetate (10 OmL). 0.5N hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to 7, and then extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 2). The extract was combined with the above ethyl acetate layer and dried over anhydrous sodium sulfate. The title compound (2) obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was used for the next reaction as a crude product.
  • the reaction solution was poured into ice water (20 OmL), extracted with ethyl acetate (10 OmL X 2), washed with water (100 mL X 2) and saturated saline (100 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. It was dried in a realm.
  • the reaction solution was poured into ice water (150 mL), extracted with ethyl acetate (100 mL X 2), and washed with water (100 mL X 2) and saturated saline (100 mL). And dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the extract was acidified by adding concentrated hydrochloric acid, and extracted again with ether (200 mL, 15 OmL). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 9.40 g (yield: 37.4%) of the title compound (1) as pale brown crystals.
  • water 50 O mL
  • extracted with ether 500 mL
  • dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to remove 6.4 O g of the crude product of the title compound (1) in brown. Obtained as crystals.
  • Acetonitrile (124 mL) was added to the above compound (1) (9.30 g, 60.7 mimol) and anhydrous potassium carbonate (12.6 g, 91.2 mimol), and dimethyl sulfide was added. (7.2 mL, 75.9 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous solution of glycine (31 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at 50 for 1 hour. After cooling to room temperature, the mixture was extracted with ether (31 mL ⁇ 2), and washed with iN aqueous sodium hydroxide solution (15 mL). After drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 10.0 g (purity: 98.3%, yield: 96.9%) of the title compound (2) was obtained as a yellow oil. Obtained.
  • imidazole (3.42 g. 50.2 mmol) is dissolved in dry dimethylformamide (17 mL), and the mixture is cooled with ice and cooled to 60% sodium hydride (2.0, 50.3 mmol). Was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the reaction solution was again ice-cooled, and a solution of the above-mentioned residue A in dry DMF (2 OmL) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water (10 OmL), extracted with a black hole form (5 OmL x 2), washed with water (100 mL x 2), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the above compound (4) was dissolved in 1.00 g (4.56 mmol) of dry dimethylformamide (3 O mL), and then cooled to 60% sodium hydrogen hydride under ice-cooling. mg (5.03 mmol) was added and stirred for 30 minutes. Then, ethyl ethyl bromoacetate (0.51 mL, 4.60 mmol) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was poured into ice water (200 mL), extracted with ethyl acetate (100 mL X 2), and washed with water (100 mL X 2) and saturated saline (100 mL).
  • the above compound (7) (5.30 g, 18.1 millimol) was dissolved in methanol (50 mL), and the mixture was dissolved in ice-cooled 1N aqueous sodium hydroxide solution (54.3 mL) and Methanol (10 O mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for one hour.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and water (100 mL) and 1 N hydrochloric acid were added to the residue to adjust the pH to 7.
  • the precipitated crystals were filtered, washed with water (50 mL ⁇ 2), and dried under reduced pressure to obtain 74 g (yield: 93%) of the title compound (8) as pale yellow crystals.
  • Zinc dust (50.0 g, 1.67 mol), copper sulfate (70 mg, 0.44 mmol), and sodium hydroxide (16.0 g, 0.67 mol) were added to water (6 OmL). Suspended. Under ice-cooling, gradually add 4-aminophthalimide (25.0 g, 0.15 mol), add water (7 OmL), and add 10 to 70-80 * C. Time Heated. Insolubles were removed by filtration through celite. Concentrated hydrochloric acid was added to the resulting aqueous solution under ice-cooling to adjust the pH to 2, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After cooling, sodium carbonate was added to adjust the pH to 8, and the precipitated crystals were collected to quantitatively obtain 22.9 g of the title compound (1) as light brown crystals.
  • the above compound (4) (127 mg, 0.48 mmol) was dissolved in methanol (2.5 mL), 10% palladium / carbon (13 mg) was added, and the mixture was heated to room temperature under a hydrogen atmosphere at room temperature. Stirred for hours. The insolubles were separated, and the resulting solution was concentrated under reduced pressure to obtain 124 mg of a colorless oily substance.
  • the compound (5) was eluted with a mixed solvent of the following solvent: 11.5 mg (yield 81%) as a colorless oil.

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Description

明 細 書
キノリン誘導体
[技術分野]
本発明は、 新規なキノリン誘導体に関する。 本発明は特に、 TXA2 合成酵素 P且害作用および LTD4 拮抗作用を有する新規な抗アレルギー剤として有効なキ ノリン誘導体に関する。
[背景技術]
ァラキドン酸代謝物であるブロスタグランジン （PG.) 、 トロンボキサン （T X) あるいはロイコ卜リエン （LT) は、 多種多様な生理、 病理および薬理作用 を持ち、 種々の疾患に関わっていること力 *知られている。
このうち、 卜ロンボキサンの類縁体である TXA2 は、 強力な血/ h¾凝集物質 であると同時に強力な平滑筋収縮物質であることが知られている。 従って、 公知 の TXA2 合成酵素阻害剤である （E) — 3 - [p— （1 H—イミダゾールー 1 一ィルメチル） フエニル] ブロペン酸 （一般名：ォザグレル） 及びそのナ卜リウ ム塩は、 気管支喘息治療剤または脳血栓症治療剤として有用であることが知られ ている （特開昭 55— 313号公報） 。 ォザグレルは、 下記の化学構造を持ち、 その構造上の特徴として、 イミダゾール構造と酸性基 （カルボキシル） を有する ことが挙げられる。 同様の特徴を有する TXA2 合成酵素阻害作用を有する物質 としては、 ォザグレル以外にも、 1一 [3— （4一べンズヒドリル一 1ービペラ ジニル） プロビル] 一 3— （ 1 H—イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 1 H—ィ ンドール一 —カルボン酸 （国際特許公開 93/20065号明細書に記載） 、 そして （E) -3- [3- ( 1 H—イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2—メチ ルー 1 H—インド一ルー 1一ィル] プロパン酸 （丄 Med. Chem. 1986, 29, p342 に記載） が知られている。
(ォザグレル）
Figure imgf000003_0001
ロイコトリェンにも種々の類緣体がある。 類縁体のうち、 LTD4 は、 気管支 収縮を起こし、 粘液分泌を亢進させ、 また血管透過性を亢進させる作用を有する ことが知られている。 このため、 LTD*拮抗作用を有する 8— [P— （4ーフ ェニルブトキシ） ベンゾィル] アミノー 2— （テトラゾールー 5—ィル） 一 4一 ォキソ一 4 H— 1一べンゾビラン （一般名：プランルカスト） は抗アレルギー剤 として有用であることカ 告されている （特開昭 61— 50977号公報） 。 こ のブランルカストは下記の化学構造を持ち、 その構造上の特徴は、 ァリールアル キルォキシフエニル構造および酸性基 （テトラゾール） を有することである。 同 様の特徴を有する化合物としては、 5— [2- [4一 （キノリン一 2—ィルメチ ルォキシ） フエニルォキシメチル] フエニルメチル] テトラゾール （米国特許第 4920131号明細書に言己載） 、 キノリン一 2—ィルメ卜キシフエ二ルアルカ ン酸誘導体 （欧州特許公開 349062号、 339416号および 344519 号各明細書に記載） 、 そして置換基として酸性基を有する 1一 （キノリン- 2— ィルメ卜キシフエニルメチル） インドール （特開平 5— 345778号公報に記 載） 力 s知られている。 しかしながら、 ォザグレルおよびブランルカストの双方の 薬理作用 （TXA2 合成酵素阻害作用および LTD 拮抗作用） を共に有する化 合物については、 知られていない。
(プランルカス卜）
Figure imgf000004_0001
本発明の目的は、 TXA2 合成酵素阻害作用および LTD 拮抗作用を有する 新規な化合物を提供することである。
[発明の開示]
本発明者は、 抗アレルギー剤に関する研究を進めていたところ、 下記式 （ I) 〜（IV) で表わされるキノリン誘導体がいずれも、 TXA2 合成酵素阻害作用お よび LTD 拮抗作用を共に有することを見出し、 本発明を完成した。
(I)
Figure imgf000005_0001
(A1 は、 一 C02 R''、 一 CN、 -CONHSOz R12、 一 C0NR13R'4、 -OR'6, テトラゾリルまたは置換テトラゾリルであって、 R'l、 R13、 R"お よび R16は、 それぞれ水素原子、 アルキルまたはアルカリ金属であり、 R'2は、 水素原子、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールまたはァラルキルであり、 そして 置換テトラゾリルの S換基は、 アルキル、 カルボキシアルキルまたはアルコキシ カルボニルアルキルである； し"は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアル キレンである； X' は、 含窒素複素環基である； L'2は、 単結合または炭素原子 数が 1乃至 6のアルキレンである； L13は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6 のアルキレンである； Y' は、 酸素原子または硫黄原子である； L"は、 単結合 または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである；そして、 破線と実線とからな る二本線は、 単結合または二重結合を意味する）
(Π)
Figure imgf000005_0002
(Aa は、 -C02 Ra\ -CN、 -CONHSO^ R22、 一 C0NR23Ra4， -OR", テトラゾリルまたは置換テ卜ラゾリルであって、 R2l、 R23、 お よび R2Sは、 それぞれ水素原子、 アルキルまたはアルカリ金属であり、 R22は、 水素原子、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールまたはァラルキルであり、 そして 置換テ卜ラゾリルの置換基は、 アルキル、 カルボキシアルキルまたはアルコキシ カルボニルアルキルである； L21は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアル キレンである； X2 は、 含窒素複素璟基である； L22は、 単結合または炭素原子 数が 1乃至 6のアルキレンである； L23は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6 のアルキレンである； Y2 は、 酸素原子または硫黄原子である；そして、 L"は 単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである）
(ΠΙ)
Figure imgf000006_0001
(A3 は、 -C02 R31、 一 CN、 -C0NHS02 R32、 一 C0NR33R"、 -OR86, テトラゾリルまたは 換テトラゾリルであって、 R3'、 R33、 R"お よび R "は、 それぞれ水素原子、 アルキル、 カルボキシアルキルまたはアルカリ 金属であり、 R "は、 水素原子、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールまたはァラ ルキルであり、 そして置換テトラゾリルの置換基は、 アルキル、 カルボキシアル キルまたはアルコキシカルボニルアルキルである； L31は、 単結合または炭素原 子数が 1乃至 6のアルキレンである； Xs は、 含窒素複素璟基である； L3Zは、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである； L33は、 単結合または 炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである； Y3 は、 酸素原子または硫黄原子で ある；そして は単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである） (IV)
Figure imgf000007_0001
(A4 は、 一 C02 R"、 一 CN、 -CONHSO2 R42、 一 C0NR43R"、 -OR45, テトラゾリルまたは g換テトラゾリルであって、 R 、 R"、 R"お よび は、 それぞれ水素原子、 アルキル、 カルボキシアルキルまたはアルカリ 金属であり、 は、 水素原子、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールまたはァラ ルキルであり、 そして置換テ卜ラゾリルの S換基は、 アルキル、 カルボキシアル キルまたはアルコキシカルボニルアルキルである； L41は、 単結合または炭素原 子数が 1乃至 6のアルキレンである； X4 は、 含窒素複素環基である； は、 一 CONH—もしくは一 NHCO—である； L43は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである； は、 酸素原子または硫黄原子である；そして は単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである）
[発明を実施するための最良の形態]
以下、 式 （I)〜（IV) について詳細に説明する。
式 （I) において、 A1 は酸性基または酸性基の誘導体であって、 具体的には -C02 Rll、 一 CN、 -CONHSO2 Rl2、 -CONR,sR'\ -OR15, テトラゾリルまたは置換テトラゾリルである。 一 C02 およびテトラゾリル が好ましく、 一 C02 R 11力特に好ましい。
上記 R''、 R13、 R 14および R 16は、 それぞれ水素原子、 アルキルまたはアル カリ金厲である。 上記 Riaは、 水素原子、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールま たはァラルキルである。 上記置換テトラゾリルの置換基は、 アルキル、 カルボキ シアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルである。 上記アルキルおよびァ ルコキシの炭素原子数は、 好ましくは 1乃至 6である。 アルキルの例には、 メチ ル、 ェチルおよびプロビルが含まれる。 アルカリ金属の例には、 ナトリウムおよ びカリウムが含まれる。 上記ハロアルキルの炭素原子数は、 好ましくは 1乃至 6 である。 ハロアルキルの例には、 クロロメチル、 クロ口ェチルおよびフルォロェ チルが含まれる。 上記ァリールの例には、 フエニルおよびナフチルが含まれる。 上記ァラルキルの例には、 ベンジル、 フヱネチルおよびべンズヒドリルが含まれ る。 上記カルボキシアルキルの炭素原子数は、 好ましくは 2乃至 7である。 カル ボキシアルキルの例には、 カルボキシェチルが含まれる。 上記アルコキシカルボ ニルアルキルのアルコキシ部分とアルキ 分の炭素原子数は、 好ましくはそれ ぞれ 1乃至 6である。 アルコキシカルボニルアルキルの例には、 エトキシカルボ ニルェチルが含まれる。
式 （I ) において、 L 1 'は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレン である。 単結合または炭素原子数が 1乃至 3のアルキレン力好ましく、 メチレン とエチレン力《特に好ましい。 L 1 1は、 ベンゾ [ b] フラン環の 3位、 4位、 5位 または 6位、 あるいは 2 , 3—ジヒドロべンゾ [ b ] フラン環の 2位、 3位、 4 位、 5位または 6位に結合することができる。 L ' 1は、 上記の環の 5位に結合す ること力5特に好ましい。
X ' は、 含窒素複素環基である。 含窒素複素環は、 好ましくは、 3員乃至 7員 璟、 さらに好ましくは 5員または 6員璟である。 複素環に含まれる窒素原子数は 1乃至 3であることが好ましい。 また、 複素環を構成する原子は、 窒素原子と炭 素原子のみからなること力 ί好ましい。 さらに、 複素環は、 不飽和であって芳香族 性を有していること力好ましい。 複素璟は、 置換基を有していてもよい。 置換基 の例には、 アルキルが含まれる。 アルキルの炭素原子数は、 好ましくは 1乃至 6 である。 アルキルの例には、 メチルおよびェチルが含まれる。 含窒素複素 II基の 例としては、 イミダゾリル及びピリジルを挙げることができる。 イミダゾリル、 特にィミダゾ一ルー 1一ィルカ好ましい。
式 （I ) において、 L 12は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレン である。 単結合または炭素原子数が 1乃至 4のアルキレン力好ましく、 炭素原子 数が 1乃至 3のアルキレン力 i特に好ましい。
L i aは、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである。 単結合また はメチレン力 ί好ましく、 単結合が特に好ましい。
L 12および L'3は、 介在するベンゼン環に対して、 オルト、 メタおよびパラの いずれの位置で結合してもよい。
V1 は、 酸素原子または硫黄原子である。 酸素原子が好ましい。
L"は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである。 炭素原子数 が 1乃至 3のアルキレン力好ましく、 メチレンまたはエチレンであること力特に 好ましい。 L"は、 キノリン環の 2位に結合すること力好ましい。
式 （I) において、 破線と実線とからなる二本線は、 単結合または二重結合を 意味する。 二 吉合であること、 すなわち、 式 （I) で示される酸素原子を含む 縮合環がベンゾ [b〗 フラン環であること力 i好ましい。
特に好ましいキノリン誘導体を下記式 （ I一 a) で示す。
(I-a)
Figure imgf000009_0001
式中、 A1 及び X1 は、 式 （I) と同じ意味を持つ。 「1」 は 1または 2であ る。 mは 1、 2または 3である。 nは 1または 2である。
式 （II) において、 A2 は酸性基または酸性基の誘導体であって、 具体的には 一 C02 R"、 一 CN、 -CONHSO2 R22、 一 C0NR23R24、 -OR25, テトラゾリルまたは置換テトラゾリルである。 一 C02 R2'およびテトラゾリル が好ましく、 一 C02 R 21が特に好ましい。
上記 R21、 R2a、 および R "は、 それぞれ水素原子、 アルキルまたはアル カリ金属である。 上記 Raaは、 水素原子、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールま たはァラルキルである。 上記置換テトラゾリルの置換基は、 アルキル、 カルボキ シアルキルまたはアルコキシ力ルポニルアルキルである。 上記アルキルの炭素原 子数は、 好ましくは 1乃至 6である。 アルキルの例には、 メチル、 ェチルおよび プロピルが含まれる。 アルカリ金属の例には、 ナトリウムおよびカリウムが含ま れる。 上記ハロアルキルの炭素原子数は、 好ましくは 1乃至 6である。 ハロアル キルの例には、 クロロメチル、 クロ口ェチルおよびフルォロェチルが含まれる。 上記ァリールの例には、 フエニルおよびナフチルが含まれる。 上記ァラルキルの 例には、 ベンジル、 フエネチルおよびべンズヒドリル力 i含まれる。 上記カルボキ シアルキルの炭素原子数は、 好ましくは 2乃至 7である。 カルボキシアルキルの 例には、 カルボキシェチルカ含まれる。 上記アルコキシカルボニルアルキルのァ ルコキシ部分とアルキル部分の炭素原子数は、 好ましくはそれぞれ 1乃至 6であ る。 アルコキシカルボニルアルキルの例には、 エトキシカルボニルェチルが含ま れる。
式 （II) において、 L 2 1は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 3のアルキレン である。 炭素原子数が 1乃至 2のアルキレン力 ί特に好ましい。 L 2 1は、 ベンゼン 環の 3位、 4位、 5位または 6位に結合することができる。 L 2 1は、 4位に結合 することが特に好ましい。
X 2 は、 含窒素複素環基である。 含窒素複素環は、 好ましくは、 3員乃至 7員 環、 さらに好ましくは 5員または 6員環である。 複素環に含まれる窒素原子数は 1乃至 3であること力 ί好ましい。 また、 複素環を構成する原子は、 窒素原子と炭 素原子のみからなること力好ましい。 さらに、 複素璟は、 不飽和であって芳香族 性を有していること力 i好ましい。 複素環は、 置換基を有していてもよい。 置換基 の例には、 アルキルが含まれる。 アルキルの炭素原子数は、 好ましくは 1乃至 6 である。 アルキルの例には、 メチルおよびェチルが含まれる。 含窒素複素瑋基の 例としては、 イミダゾリル及びピリジルを挙げることができる。 イミダゾリル、 特にイミダゾールー 1ーィルカ好ましい。
式 （II) において、 L 22は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 4のアルキレン である。 炭素原子数が 1乃至 3のアルキレンが特に好ましい。
L 23は、 単結合またはメチレンである。 単結合が好ましい。 L 22及び L 23は、 介在するベンゼン環に対して、 オル卜， メタおよびパラのいずれの位置で結合し てもよい。
Y a は、 酸素原子または硫黄原子である。 酸素原子が好ましい。 L"は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 3のアルキレンである。 メチレンま たはエチレンでであること力 ί特に好ましい。 L"は、 キノリン瑋の 2位に結合す ること力 i好ましい。
式 （Π) において、 一 CH = CHA2 で表わされる部分構造は、 トランス型で あっても、 シス型であってもよい。
特に好ましいキノリン誘導体を下記式 （II- a) で示す。
(Π-a)
Figure imgf000011_0001
式中、 A2及び X2 は、 式 （Π) と同じ意味を持つ。 「1」 は 1または 2であ る。 mは 1、 2または 3である。 nは 1または 2である。
式 （ΠΙ)において、 A3 は酸性基または酸性基の誘導体であって、 具体的には 一 C02 R"、 一 CN、 -CONHSO2 R'2、 -C0NRa3R3\ -OR36. テトラゾリルまたは B換テトラゾリルである。 一 0Ras、 一 C02 R31およびテ トラゾリルカ好ましく、 一 C02 Raiが特に好ましい。 A 3 は、 ベンゼン環の任 意の位置に結合することができる。 A3 は、 下記 L32に隣接する位置に結合する こと力 i特に好ましい。
上記 R3'、 R"、 および Rasは、 それぞれ水素原子、 アルキル、 カルボキ シアルキルまたはアルカリ金属である。 上記 R32は、 水素原子、 アルキル、 ハロ アルキル、 ァリールまたはァラルキルである。 上記置換テトラゾリルの置換基は アルキル、 カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルである。 上 記アルキルの炭素原子数は、 好ましくは 1乃至 6である。 アルキルの例には、 メ チル、 ェチルおよびプロビル力 i含まれる。 アルカリ金属の例には， ナトリウムお よびカリウム力 <含まれる。 上記ハロアルキルの炭索原子数は、 好ましくは 1乃至 6である。 ハロアルキルの例には、 クロロメチル、 クロ口ェチルおよびフルォロ ェチルが含まれる。 上記ァリールの例には、 フエニル及びナフチルが含まれる。 上記ァラルキルの例には、 ベンジル、 フエネチルおよびべンズヒドリルが含まれ る。 上記カルボキシアルキルの炭素原子数は、 好ましくは 2乃至 7である。 カル ボキシアルキルの例には、 カルボキシメチルとカルボキシェチルが含まれる。 上 記アルコキシカルボニルアルキルのアルコキシ部分とァルキル部分の炭素原子数 は、 好ましくはそれぞれ 1乃至 6である。 アルコキシカルボニルアルキルの例に は、 エトキシカルボニルェチルが含まれる。
式 （III)において、 L 3 'は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 3のアルキレン である。 炭素原子数が 1乃至 2のアルキレンが特に好ましい。 L3 'は、 ベンゼン 環の任意の位置に結合することができる。 L 3 'は、 4位 （A 3 の結合位置を 1位 とする） に結合すること力 s特に好ましい。
X 3 は、 含窒素複素環基である。 含窒素複素環は、 好ましくは、 3員乃至 7員 環、 さらに好ましくは 5員または 6員環である。 複素環に含まれる窒素原子数は 1乃至 3であること力 s好ましい。 また、 複素瑋を構成する原子は、 窒素原子と炭 素原子のみからなること力 ί好ましい。 さらに、 複素環は、 不飽和であって芳香族 性を有していること力好ましい。 複素環は、 置換基を有していてもよい。 置換基 の例には、 アルキルが含まれる。 アルキルの炭素原子数は、 好ましくは 1乃至 6 である。 アルキルの例には、 メチルおよびェチルが含まれる。 含窒素複素璟基の 例としては、 イミダゾリル及びピリジルを挙げることができる。 イミダゾリル、 特にイミダゾールー 1一ィルが好ましい。
式 （III)において、 L 32は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 4のアルキレン である。 炭素原子数が 1乃至 3のアルキレンカ s特に好ましい。
は、 単結合またはメチレンである。 単結合が好ましい。 L 32及び L "は、 介在するベンゼン環に対して、 オルト、 メタおよびパラのいずれの位置で結合し てもよい。
Y 3 は、 酸素原子または硫黄原子である。 酸素原子が好ましい。
は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 3のアルキレンである。 メチレンま たはエチレンでであること力 i特に好ましい。 L "は、 キノリン環の 2位に結合す ること力 s好ましい。 特に好ましいキノリン誘導体を下記式 (III一 a) で示す,
(ΠΙ-a)
Figure imgf000013_0001
式中、 A3 及び X3 は、 式 （III)と同じ意味を持つ。 Γ1」 は 1または 2であ る。 mは 1、 2または 3である。 nは 1または 2である。 また、 ベンゼン環に付 いた一 （CH2 ) „ 0-と- (CH2 ) m-との位置関係は、 メタ （m) あるい はパラ （p) の位置関係にあることが好ましい。
式 （IV) において、 A4 は酸性基または酸性基の誘導体であって、 具体的には 一 C02 R4'、 一 CN、 -CONHSOa R42、 一 CONR"R"、 -OR46, テトラゾリルまたは置換テトラゾリルである。 一 C02 R4 一 OR"およびテ トラゾリルが好ましく、 一OR"力 i特に好ましい。 は、 ベンゼン璟の任意の 位置に結合することができるが、 下記 に隣接する位置、 あるいはその次の位 置に結合すること力特に好ましい。
上記 R"、 R"、 R"および R"は、 それぞれ ¾ίに水素原子、 アルキル、 力 ルポキシアルキルまたはアルカリ金属である。 は、 水素原子、 アルキル、 ノ、 口アルキル、 ァリールまたはァラルキルである。 上記 換テトラゾリルの置換基 はアルキル、 カルボキシアルキルまたはアルコキシカルボニルアルキルである。 上記アルキルの炭素原子数は、 好ましくは 1乃至 6である。 アルキルの例には、 メチル、 ェチルおよびプロビルが含まれる。 アルカリ金属の例には、 ナトリウム およびカリウム力含まれる。 上記ハロアルキルの炭素原子数は、 好ましくは 1乃 至 6である。 ハロアルキルの例には、 クロロメチル、 クロ口ェチルおよびフルォ 口ェチルが含まれる。 上記ァリールの例には、 フヱニルおよびナフチルが含まれ る。 上記ァラルキルの例には、 ベンジル、 フヱネチルおよびべンズヒドリルが含 まれる。 上記カルボキシアルキルの炭素原子数は、 好ましくは 2乃至 7である。 カルボキシァルキルの例には、 カルボキシメチル及びカルボキシェチルが含まれ る。 上記アルコキシカルボニルアルキルのアルコキシ部分とアルキル部分の炭素 原子数は、 好ましくはそれぞれ 1乃至 6である。 アルコキシカルボニルアルキル の例には、 エトキシカルボニルェチルが含まれる。
式 （IV) において、 L "は、 単結合または炭紫原子数が 1乃至 3のアルキレン である。 炭素原子数が 1乃至 2のアルキレン力 i特に好ましい。 L4 1は、 ベンゼン 環の任意の位置に結合することができる。 は、 4位もしくは 5位 （A4 の結 合位置を 1位とする） に結合すること力 s特に好ましい。
X 4 は、 含窒素複素環基である。 含窒素複素環は、 好ましくは、 3員乃至 7員 瑋、 さらに好ましくは 5員または 6頁環である。 複素環に含まれる窒素原子数は 1乃至 3であること力好ましい。 また、 複素環を構成する原子は、 窒素原子と炭 素原子のみからなること力好ましい。 さらに、 複素璨は、 不飽和であって芳香族 性を有していることが好ましい。 複素環は、 置換基を有していてもよい。 置換基 の例には、 アルキルが含まれる。 アルキルの炭素原子数は、 好ましくは 1乃至 6 である。 アルキルの例には、 メチルおよびェチルが含まれる。 含窒素複素環基の 例としては、 イミダゾリル及びピリジルを挙げることができる。 イミダゾリル、 特にイミダゾールー 1ーィルカ好ましい。
式 （IV) において、 L "は、 一 C O N H—もしくは一 N H C O—でである。
L 4aは、 単結合またはメチレンである。 単結合が好ましい。 及び は、 介在するベンゼン環に対して、 オルト、 メタおよびパラのいずれの位置で結合し てもよい。
は、 酸素原子または硫黄原子である。 酸素原子が好ましい。
L"は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 3のアルキレンである。 メチレンま たはエチレンでであること力特に好ましい。 は、 キノリン環の 2位に結合す ることが好ましい。
特に好ましいキノリン誘導体を下記式 (IV - a ) で示す。
2 (IV-a)
Figure imgf000015_0001
式中、 A4、 X4 、 および L42は、 式 （IV) と同じ意味を持つ。 「1 J は 1ま たは 2である。 nは 1または 2である。 ベンゼン環に付いた一 （C Ha ) „ 一と 一 L "一との位置関係は、 メタ （m ) の位置関係にあること力5好ましい。
'なお、 上記の各式において、 L "、 L "、 L "または が結合しているキノ リン環は、 置換基を有していてもよい。 置換基としては、 ハロゲン、 アルキル及 びアルコキシが挙げられる。 ハロゲンの例には、 塩素、 臭素及びフッ素が含まれ る。 上記アルキルの炭素原子数は、 好ましくは 1乃至 6である。 アルキルの例に は、 メチル及びェチルが含まれる。 上記アルコキシの炭素原子数は、 好ましくは 1乃至 6である。 アルコキシの例にはメトキシ及びエトキシが含まれる。
以上の本発明の化合物の薬理学的に許容される塩としては、 塩酸や酢酸のよう な酸性塩やアルカリ金属 （例、 ナトリウム、 カリウム） のような塩基性塩が挙げ られる。
以下に、 式 （I) 〜 （IV) で表わされるキノリン誘導体の具体例を示す。
( I - 1 ) 5- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 7— [4一 （キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b] フラン一 2—カル ボン酸
(1-1)
Figure imgf000016_0001
(1 -2) 5- (イミダゾ一ルー 1一ィルメチル） —7— [3— （キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b〗 フラン一 2—カル ボン酸
(1-2)
Figure imgf000016_0002
(1-3) 5- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 7— [2— （キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b] フラン一 2—カル ボン酸
(1-3)
Figure imgf000017_0001
(1 -4) 5- [5- (イミダゾールー 1一^ Tルメチル） 一 7— [4 - (キノ リン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b] フラン一 2 一ィル] テトラゾール
(1-4)
Figure imgf000017_0002
(1 -5) 5- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 7— [4一 （キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b] フラン一 2—カル ボン酸ェチルエステル
(1-5)
Figure imgf000017_0003
(1 -6) 5— （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 7— [4- (キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b] フラン一 2—カル ボン酸
(1-6)
Figure imgf000018_0001
(1 -7) 5- [5- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 7— [4一 （キノ リン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ペンゾ [b] フラン一 2 一ィル] 一 1ーメチルテトラゾール ·二塩酸塩
(1-7)
Figure imgf000018_0002
(1 -8) 5- [5- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 7— [4一 （キノ リン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ〕 ベンゾ [b] フラン一 2 一ィル] 一 2—メチルテ卜ラゾ一ル ·二塩酸塩
(1-8)
Figure imgf000018_0003
(1 -9) 5— （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 7— [4- (キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b] フラン一 2—カル ボキサミド
(1-9)
Figure imgf000019_0001
(1— 10) N— [5- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 7— [4一 （キ ノリンー 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b] フラン一 2—カルボニル〗 一 2—メチルベンゼンスルホンアミド
(M0)
Figure imgf000019_0002
(II一 1 ) トランス一 3— [4- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [ 3— （キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] フエニル] ブ 口ペン酸
(IM)
Figure imgf000019_0003
(Π— 2) シス一 3— [4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [3— (キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] フエニル] ブロぺ ン酸
Figure imgf000020_0001
(II一 3) 卜ランス一 3— [4- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [ 4- (キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] フエニル] ブ 口ペン酸
Figure imgf000020_0002
(II一 4) シス一 3— [4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [4— (キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] フエニル] ブ口べ ン酸 (Π-4)
Figure imgf000021_0001
(II一 5) 卜ランス一 N— [3— [4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル) — [4一 （キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] つ -- ] 一 （E) —ブロぺノィル] 一 2—メチルベンゼンスルホンアミド
(Π-5)
Figure imgf000021_0002
(Π- 6) トランス一 5— [2— [4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） — [4一 （キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] フエ. ] ェテュル] テトラゾール
【化 34】 („.6)
Figure imgf000021_0003
(III一 1) 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [3— （キノリン —ィルメチルォキシ） ベンジルォキシ] 安息香酸 (ΙΠ-1)
Figure imgf000022_0001
(III- 2) 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 3— [3— （キノリン —ィルメチルォキシ） ベンジルォキシ] フヱノキシ醉酸
(ΠΙ-2)
Figure imgf000022_0002
(III一 3) 4- (イミダゾ一ルー 1一ィルメチル） 一 3— [4一 （キノリン一 —ィルメチルォキシ） ベンジルォキシ] フエノキシ酢酸
(ΙΠ-3)
Figure imgf000022_0003
(IV- 1 ) 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 3— [3 - (キノリン —ィルメチルォキシ） ベンゾィルァミノ] フヱノキシ酢酸 (IV- 1)
Figure imgf000023_0001
(IV— 2) 4— [3— （イミダゾールー 1一ィル） プロビル] 一 2— [2—才 キソー 2— [3- (キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルァミノ] ェチル 〗 安息香酸
(IV-2)
Figure imgf000023_0002
(IV— 3) 4- [3— （イミダゾールー 1一ィル） プロビル] 一 2— [2—才 キソー 2— [3— （キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルァミノ] ェチル ] 安息香酸メチル ·二塩酸塩
(IV-3)
Figure imgf000023_0003
(IV— 4) 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [3— （キノリン —ィルメチルォキシ） ベンゾィルァミノ] フエノキシ酢酸
(IV-4)
Figure imgf000024_0001
(IV— 5) 4- (イミダゾール一 1一ィルメチル） 一 2— [4一 （キノリ ン一 —ィルメチルォキシ） ベンゾィルァミノ] フエノキシ酔酸
(IV-5)
Figure imgf000024_0002
(IV— 6) 4— （イミダゾ一ルー 1一ィルメチル） 一3— [4一 （キノリン一 —ィルメチルォキシ） ベンゾィルァミノ] フエノキシ酢酸
(IV-6)
0八 C02H 式 （I ) で表されるキノリン誘導体は、 例えば、 下記の合成経路にて合成する こと力 iできる。 式 （II) 、 （III)および （IV) で表される化合物も同様の合成経 路で合成できる。
Figure imgf000025_0001
soa2/CHa3
Figure imgf000025_0002
式 ω 本発明のキノリン誘導体およびその塩は、 卜口ンボキサン A2 合成酵素阻害作 用およびロイコトリェン D < 拮抗作用を共に有する。 このため、 本発明の化合物 を T X A 2 あるいは L T D4 が関与する疾患の治療剤あるいは予防剤として使用 することができる。 本発明の化合物は、 例えば、 気管支喘息、 アレルギー疾患、 Sf炎、 血栓症、 脳卒中、 心筋梗塞、 狭心症、 虚血性脳循障害の治療剤あるいは予 防剤として有用である。
本発明の化合物の投与方法は、 経口投与でも非経口投与でもよい。 経口投与剤 の剤型としては、 錠剤、 カブセル剤、 散剤、 顆粒剤およびシロッ ^力 ί挙げられ る。 非経口投与の方法としては、 粘膜投与、 体表投与、 血管投与および組織内投 与がある。 粘膜投与の塌合は、 点眼剤、 吸入剤、 噴霧剤あるいは座剤として使用 する。 体表投与の場合は、 軟胥剤として使用する。 血管投与および組織内投与の 場合は、 注射剤として使用する。
上記経口投与剤の製造は、 通常の賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 色素や希 釈剤を用いて行うことができる。 賦形剤としては、 ブドウ糖や乳糖が一般に使用 される。 崩壊剤の例には、 澱粉およびカルボキシメチルセルロースカルシウムが 含まれる。 滑沢剤としては、 ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられ る。 結合剤としては、 ヒドロキシブ口ビルセルロース、 ゼラチンおよびポリビニ ルビ口リ ドンが用いられる。
非経口投与製剤も通常の方法で製造できる。 例えば、 注射剤の場合、 通常の注 射用蒸留水、 生理食塩水あるいはリンゲル液を用いればよい。
本発明の化合物の投与量は、 通常の成人で、 注射剤で 1日に 0. 1乃至 200 mg、 経口投与で 1日 1乃至 500m gである。 もちろん、 投与量は、 年齢、 人 種、 症状などに応じて増減する。
【実施例】
[合成例 1] 5— （イミダゾールー 1—ィルメチル） 一 7— [4一 （キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] 一べンゾ [b] フラン一 2—力 ルボン酸ェチルエステル （ I一 5) 、 および 5— （イミダゾ一ルー 1ーィルメチ ル） 一 7— [4一 （キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ペンゾ [b] フラン一 2—力ルボン酸 （I一 1 ) の合成
( 1 ) 5—ジメチルアミノメチルー 2—ヒドロキシー 3—メ トキシベンズアル デヒドの合成 （反応式は下記）
35%ホルマリン水溶液 （21. 1 g、 246ミリモル） および 40%ジメチ ルァミン水溶液 （29. 5g、 262ミリモル） をエタノール （ 150 m L) に 溶解し、 0—バニリン （25. 0g、 164ミリモル） を加え、 5時間加熱還流 した。 放冷後、 溶媒を減圧留去し、 残港にェ一テルを加え固体を粉砕した後、 粉 碎物を據取し、 エーテルで洗浄した。 これを減圧乾燥することにより、 標題化合 物 （ 1) 31. 2 g (収率 90. 9%) を黄色結晶性粉末として得た。 融点： 110. 0〜111. 5
Ή-NMR (CDC 1 a ) ： 6 =
2. 25 (6H, s)
3. 39 (2H, s)
3. 93 (3H， s)
7. 09 (1 H, d, J = 2Hz)
7. 13 (1 H， d. J = 2Hz)
9. 90 (1 H, s)
Figure imgf000027_0001
(2) 2—ヒドロキシー 3—メトキシー 5—メチルベンズアルデヒドの合成 （ 反応式は下記）
窒素雰囲気下、 上記化合物 （1) (30. 9g、 148ミリモル） を無水酢酸 (150mL) に溶解させ、 24時間加熱還流した。 放冷後、 反応溶媒を減圧留 去し残 ¾に濃塩酸 （150mL) を加え、 室温で 1時間 30分撹拌すると、 反応 混合物中にクロロメチル体の結晶が析出した。 この反応混合物に p—ジォキサン (120ml) を加え、 60〜70 で加熱溶解した。 これに塩化スズニ水和物 (50. 1 g、 222ミリモル） を加え、 30分間加熱還流した。 室温まで放冷 後、 酒塩酸 （60mL) を加え希釈した後、 クロ口ホルム （200mL) で 3回 抽出した。 得られた有機暦を、 6N塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 留去し、 残澄をシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィー （溶離液： n—へキサン Z酢酸ェチル ==3Z1) により精製すること によって、 標題化合物 （2) 10. 2 g (収率 41. 6%) を黄色結晶として得 た。 H-NMR (CDC 1 a ) ： 6 =
2. 34 (3H, s)
3. 90 (3H, s)
6. 94 (1 H, d, J= 1 Hz)
6. 95、 ( 1 H, d, J= 1 Hz)
9. 85 ( 1 H, s)
10. 9 ( 1 H, s)
Figure imgf000028_0001
(3) 7—メトキシー 5—メチルー 2—べンゾフランカルボン酸ェチルエステ ルの合成 （反応式は下記）
上記化合物 （2) (9. 18 g、 55. 2ミリモル） 、 ブロモ酢酸ェチル （1 8. 4mL、 166ミリモル） および炭酸力リウム （30. 5 g、 221ミリモ ル） を混合し、 140 で 17時間撹拌した。 室温まで冷却した後、 反応混合物 に水 （200mL) を加え、 酢酸ェチル （50mL) で 3回抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を E留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶離液： n—キサン 酸ェチル =4Z1 ) により精製す ることによって、 標題化合物 （3) 2. 63 g (収率 20. 3%) を白色結晶と して得た。
Ή-NMR (CDC 1 a ) ： δ =
1. 41 (3 Η, t. J = 7Hz)
2. 43 (3H. s)
3. 99 (3H, s) 4. 42 (2H, q, J = 7Hz)
6. 72 (1 H, s)
7. 02 (1 H, s)
7. 43 (1 H, s)
Figure imgf000029_0001
(4) 5—ブロモメチル一7-メトキシ一2-ベンゾ [b] フランカルボン酸 ェチルエステルの合成 （反応式は下記）
上記化合物 （3) (2. 60 g, 11. 1ミリモル） 、 NBS (=N-ブロモ スクシンイミド、 1. 98g、 11. 1ミリモル） 、 A I BN (=ァゾビスイソ プチロニトリル、 0. 148g、 0. 902ミリモル） を四塩化炭素 （100m L) に懸港し、 6時間加熱還流した。 室温まで冷却後、 反応混合物中の不溶物を 綿栓據過により除去し、 溶媒を S留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶離液： n—へキサン Z酢酸ェチル -5Z1) により精製すること によって、 標題化合物 （4) 2. 40g (収率 69. 0%) を微黄色結晶性粉末 として得た。
Ή-NMR (CDC 13 ) ： δ =
1. 42 (3Η, t, J = 7Hz)
4. 04 (3H, s)
4. 44 (2H, q. J = 7Hz)
4. 59 (2H， s)
6. 95 ( 1 H, d, J= 1 Hz)
7. 27 (1 H, d, J= 1 Hz)
7. 47 ( 1 H, s) O ヽ C02C2H5
OCHつ
Figure imgf000030_0001
(4)
(3)
(5) 5- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 7—メ卜キシ _2—ベンゾ [ b] フランカルボン酸ェチルエステルの合成 （反応式は下記）
イミダゾール （0. 519g、 7. 63ミリモル） を乾燥 DMF (=ジメチル ホルムアミド、 20mL) に溶解し、 60%水素化ナトリウム （0. 305 g、 7. 63ミリモル） を加え、 室温で 1時間 30分撹拌した。 これに、 上記化合物
(4) (2. 39g、 7. 63ミリモル） の^ DMF (60mL) 溶液を 10 分間かけて滴下した。 室温で 24時間撹拌した後、 反応混合物を氷水 （300m L) に注ぎ、 酢酸ェチル （l OOmL) で 3回抽出した。 抽出した有機層を、 水
( 1 OOmL) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下にて 留去した。 残渣を冷凍庫中にて結晶化させ、 n—へキサンを加え、 結晶を攄取す ることにより、 標題化合物 （5) 1. 76g (収率 76. 8%) を白色結晶とし て得た。
Ή-NMR (CDC 1 s ) ： δ-
1 - 41 (3Η. t, J = 7Hz)
3. 97 (3Η, s)
4. 44 (2 Η, q, J = 7Hz)
5. 19 (2 Η, s)
6. 67 (1 H, d, J = 2 H z)
6. 92 (1 Η, s)
7. 04 (1 Η, d, J = 2 Hz)
7. 1 1 (1 Η, s)
7. 45 (1 Η, s)
7. 58 (1 Η, s)
Figure imgf000031_0001
(5)
(4)
(6) 7—ヒドロキシー 5— （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2—べンゾ [b] フランカルボン酸の合成 （反応式は下記）
上記化合物 （5) (0. 073 g、 純度： 96. 0%、 0. 233ミリモル） をクロ口ベンゼン （1. 5mL) に加温溶解し、 塩化アルミニウム （0. 190 g、 1. 40ミリモル） を加え、 30分間加熱還流した。 溶媒を減圧留去したの ち、 残澄に水を加えて溶解させ、 胙酸ェチルで洗浄した。 水層を静置し、 析出し た結晶を攄取し、 水洗後風乾することによって、 標題化合物 (6) 0. 050 g
(収率 83. 1%) を白色結晶性粉末として得た。
lH-NMR (DMS0-d6 ) ： ό =
5. 21 (2Η, s)
6. 75 ( 1 H, s)
6. 93 ( 1 H, s)
7. 05 ( 1 H, s)
7. 18 (1 H, s)
7. 56 (1 H, s)
7. 80 ( 1 H, s)
10. 4 ( 1 H, br s)
Figure imgf000031_0002
(5) (6) (7) 7—ヒドロキシー 5— （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2—べンゾ [b] フランカルボン酸ェチルエステルの合成 （反応式は下記）
上記化合物 （6) (0. 047g、 0. 180ミリモル） をエタノール （ 1 m し） に溶解し、 濃硫酸を一滴加え、 4時間加熱還流した。 溶媒を減圧留去したの ち、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンを加え、 ジクロ ロメタンで抽出した。 有機屑を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 溶媒を E留去することにより、 標題化合物 (7) 0. 01 1 g (収率 21. 3%) を白色結晶性粉末として得た。
lH-NMR (CDC 13 /CD3 0D= 10/1 ) ： δ =
1. 42 (3Η, t, J = 7Hz)
4. 43 (2 Η, q. J = 7Hz)
5. 15 (2 Η, s)
6. 74 (1 Η, d， J = 1 Hz)
6. 94 (1 Η, s)
6. 97 (1 Η, d, J = 1 H z)
7. 04 (1 Η, s)
7. 47 (1 Η, s)
7. 60 (1 H, s)
Figure imgf000032_0001
(6) (7) (8) 4- (2-キノリニルメチルォキシ） ペンジルアルコールの合成 （反応 式は下記）
窒素雰囲気下、 乾燥 DMF (80mL) に 60%水素化ナトリウム （1 1. 2 &、 280ミリモル） を懸濁させ、 これに氷冷下 4ーヒドロキシベンジルアルコ ール （29· 0g、 234ミリモル） の乾燥 DMF (80mL) 溶液を滴下し、 40分間攬拌した。
別途、 2— （クロロメチル） キノリン塩酸塩 （50. Og、 234ミリモル） を水 （400mL) およびジクロロメタン （l OOmL) の混合溶媒に加え、 氷 冷下、 炭酸水素ナトリウム （23. 8g、 283ミリモル） を少量ずつ加え、 有 機層を分液した。 無水硫酸ナトリウムで^後、 溶媒を減圧留去し、 2— （クロ ロメチル） キノリンを得た。 これを^ DMF (65mL) に溶解させ、 氷冷下 先の反応溶液に滴下し、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液を水 （500mL) に注 ぎ、 析出した結晶を據取し、 水 （400mLx3) で洗浄した。 得られた結晶を 真空乾燥後、 クロ口ホルム （200mL) に加熱溶解し、 溶液が熱いうちにへキ サン （250mL) を加え、 撹拌下、 室温にまで冷却した。 析出した結晶を ¾|取 し、 クロ口ホルム へキサン = 1ノ 1混合溶媒 （100mLx3) で洗浄後、 真 空乾燥して、 34. 8 g (収率 56. 0%) の標題化合物 (8) を淡黄色結晶と して得た。
融点： 136. 4
Ή-NMR (CDC 1 a , 400MHz) ： δ =
1 · 65 ( 1 Η, b r s)
4. 61 (2H, d, J = 5Hz)
5. 37 (2 H, s)
6. 98-7. 03 (2H， m)
7. 26〜7. 31 (2H, m)
7. 51〜7. 57 ( 1 H, m)
7. 66 (1 H, d, J = 8Hz)
7. 74 (1 H， ddd, J= 1 Hz. 8Hz， 7Hz)
7. 82 ( 1 H, d, J = 8Hz) 8. 08 (1 H， d, J = 8Hz)
8. 18 ( 1 H, d, J = 8Hz)
Figure imgf000034_0001
(9) 4- (2—キノリニルメチルォキシ） ベンジルクロリ ドの合成 （反応式 は下記）
上記化合物 （8) (34. 8g、 131ミリモル） を乾燥クロ口ホルム （34 OmL) に魅濁させ、 氷冷下、 塩化チォニル （17. 2mL、 237ミリモル） をゆつく りと滴下した。 塩化チォニルを加えると結晶は溶解した。 反応溶液を室 温で 30分間撹拌し、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、 pH7〜8に なるまで加え、 有機層を分液した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去して、 36. 9 g (収率 99. 2%) の標題化合物 （9) を淡黄色結晶として 得た。
融点： 103. 8*C
Ή-NMR (CDC 1 , 400ΜΗΖ) ： δ =
4. 55 (2 H, s)
5. 39 (2 Η, s)
6. 96〜7. 03 (2Η, m)
7. 26〜7. 33 (2Η, m)
7. 51〜7. 58 ( 1 Η， m)
7. 65 ( 1 Η, d, J = 8H ζ)
7. 74 ( 1 Η, ddd, J = 2Hz, 8Η ζ, 7Hz) 7. 83 ( 1 H， d, J = 8Hz)
8. 08 ( 1 H, d, J = 8 H z )
8. 1 9 ( 1 H, d, J = 8Hz)
Figure imgf000035_0001
( 10) 5- (イミダゾ一ルー 1一ィルメチル） 一 7— [4一 （キノリン一 2 一ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] 一べンゾ [b] フラン一 2—カル ポン酸ェチルエステル （I一 5) の合成 （反応式は下記）
前記化合物 （7) (0. 010g、 0. 035ミリモル） の乾燥 DMF (2m L) 溶液に、 氷冷下、 60%水素化ナトリウム （0. 0014 g、 0. 035ミ リモル） を加え、 室温で 30分間撹拌した。 これに上記化合物 (9) の乾燥 DM F (2mL) 溶液を滴下し、 室温で 3時間撹拌した。 さらに 2時間加熱還流した 後放冷し、 反応混合物を氷水 （10mL) に注いだ。 析出した結晶を ϊ¾取し、 減 圧乾燥した後、 分取薄 JSクロマトグラフィー （溶離液：クロ口ホルム /メタノー ル = 10/1) により精製することによって、 標題化合物 （ 10) 0. 014 g (純度 98. 3%. 収率 73. 7%) を白色結晶性粉末として得た。
'H - NMR (CDC 1 a ) ： 6 =
1. 4 1 (3H, t, J = 7Hz)
4. 42 (2 H， q, J = 7Hz)
5. 1 3 (2H, s)
5. 19 (2H， s)
5. 39 (2H, s)
6. 70 ( 1 H, s)
6. 86 (1 H, s)
7. 03 ( 1 H, s) 7. 09 ( 1 H, s)
7. 36 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 44 ( 1 H, s)
7. 52-7. 57 (1 H, m)
7. 58 (1 H, s)
7. 67 (1 H, d, J = 8Hz)
7. 71〜7. 76 ( 1 H, m)
7. 82 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 08 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 19 ( 1 H， d, J = 8Hz)
Figure imgf000036_0001
( 1 1) 5- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 7— [4一 （キノリン -2 一ィルメチル才キシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b] フラン一 2—カルボ ン酸 （ I一 1 ) の合成 （反応式は下記）
上記化合物 （10) ( 0. 014 g、 純度： 98. 3 %、 0. 026ミリモル ) をエタノール （2mL) と p—ジォキサン （lmL) 混合溶媒に溶解し、 0. 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 78niL) を加え、 室温にて 22時間撹拌し た。 反応終了を確認後、 0. 1 N塩酸を加えて pH6に調整し、 溶媒を 40 以 下で減圧留去し、 乾固した残澄に少量の水を加え、 固体を 取し減圧乾燥するこ とにより、 標題化合物 （1 1) 0. 009 g (収率 70. 8%) を白色結晶性粉 末として得た。 Ή-NMR (CDC 13 /CD3 0D= 10/1) ： δ =
5. 16 (2 H, s)
5. 18 (2 H, s)
5. 38 (2H, s)
6. 74 (1 H, s)
6. 91 (1 H, s)
7. 02-7. 07 (4H, m)
7. 36〜7. 41 (3H， m)
7. 58 ( 1 H, t, J = 8Hz)
7. 63 (1 H, s)
7. 70 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 74〜7. 79 ( 1 H, m)
7. 86 (1 H, d, J = 8Hz)
8. 08 (1 H， d, J = 8Hz)
8. 26 (1 H, d. J = 8Hz)
I R (KB r) cm-'：
3423、 1608、 1599、 1514, 1356、 1304、 124 、 1209、 1138、 1 1 13、 1092、 980、 943, 837、 78 、 752
Figure imgf000038_0001
[合成例 2] 5— （イミダゾ一ルー 1一ィルメチル） 一 7- [3- (キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b] フラン一 2—カル ボン酸 （1—2) の合成
( 1) 3- (2—キノリニルメチルォキシ） ベンジルアルコールの合成 窒素雰囲気下、 乾燥 DMF (8mL) に、 60%水素化ナトリウム （1. 12 g、 28. 0ミリモル） を懸濁させ、 これに氷冷下 3-ヒドロキシベンジルアル コール （2. 90g、 23. 4ミリモル） の乾燥 DMF (8mL) 溶液を滴下し て、 30分間撹拌した。
別途、 2— （クロロメチル） キノリン塩酸塩 （5. 0g、 23. 4ミリモル） を水 （40mL) およびジクロロメタン （10mL) の混合溶媒に加え、 氷冷下 で、 炭酸水素ナトリウム （2. 38g、 28. 3ミリモル） を少量ずつ加え、 有 機餍を分液した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 2— （クロ ロメチル） キノリンを得た。 これを乾燥 DMF (6. 5mL) に溶解させ、 氷冷 下、 先の反応溶液に滴下し、 室温で一晩撹拌した後、 氷水 （50mL) に注ぎ、 クロ口ホルム （30mL) で抽出し、 水 （40mLx2) で洗浄後、 無水硫酸ナ トリウムで した。 溶媒を海旺留去し、 残植をシリカゲルカラムクロマトクラ フィー （酢酸ェチル Zへキサン =1Z1) で精製して， 3. 71 g (収率 59. 8%) の標題ィヒ合物 （1) を淡黄色結晶として得た。
融点 : 91. 4-92. 4
Ή-NMR (CDC 13 , 400ΜΗζ) : δ =
1. 83 (1 H， t, J = 6Hz)
4. 67 (2 H, d, J = 6Hz)
5. 38 (2H, s)
6. 90-7. 00 (2H, m)
7. 04-7. 10 ( 1 H, m)
7. 27 ( 1 H, t. J = 8Hz)
7. 50〜7. 58 (1 H, m)
7. 67 (1 H, d, J = 8Hz)
7. 73 (1 H, ddd, J=2Hz, 8Hz, 7Hz)
7. 82 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 08 ( 1 H， d, J = 8Hz)
8. 18 ( 1 H, d, J = 8Hz)
(2) 3— （2—キノリニルメチルォキシ） ペンジルクロリ ドの合成 上記化合物 （1) (1. 90g、 7. 16ミリモル） をジクロロメタン （ 14 mL) に溶解し、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 9mL、 12. 4ミリモル） をゆ つくりと滴下した。 塩化チォニルを加えると結晶力 ί析出したが、 しばらくすると 溶解した。 反応溶液を室温で 30分間攉拌し、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を ρΗ7〜8になるまで加え、 有機層を分液した。 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 2. 04g (純度 99. 5¾，収率99. 9%) の 標題化合物 （2) を淡黄色結晶として得た。
融点： 54. 2-55. 8
Ή-NMR (CDC 1 a , 400MHz) ： 6 = 4. 54 (2H， s)
5. 39 (2H, s)
6. 95〜7. 01 (2H, m)
7. 07〜7. 10 ( 1 H, m)
7. 26 ( 1 H, t, J = 8Hz)
7. 55 ( 1 H, ddd, J= 1 Hz, 8Hz, 7Hz)
7. 67 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 74 ( 1 H, ddd, J = 2Hz, 8H z, 7Hz)
7. 83 (1 H, d, J = 8Hz)
8. 09 (1 H, d， J = 8Hz)
8. 19 ( 1 H, d， J = 8Hz)
(3) 5- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 7— [3— （キノリン一 2— ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b] フラン一 2—力ルボン 酸ェチルエステルの合成
合成例 1で得た化合物 （7) (146mg、 0. 51ミリモル） の乾燥 DM F (4mL) 溶液に、 60%水素化ナトリウム （21 mg、 0. 53ミリモル） を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 これに、 上記化合物 （2) (176mg、 0. 6 2ミリモル） を加え、 室温にて 4時間撹拌した。 この反応混合物を氷水 （20m L) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 次いで、 飽和食塩水で 洗い、 硫酸ナトリウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下留去して暗褐色油状物 420 mgを得て、 中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Zメタノ ール =40/1) により精製して、 標題化合物 （3) 108mgを白色結晶性粉 末として得た。 （収量： 39. 6%)
Ή-NMR (CDC 1 a ) ： 6 =
1. 41 (3 H, t, J = 7Hz)
4. 43 (2 H, q, J = 7Hz)
5. 08 (2 H, s)
5. 25 (2H, s)
5. 38 (2H, s) 6. 66 (1 H, d, J= 1 Hz)
6. 83 (1 H. s)、 6. 9〜7. 0 (2H, m)
7. 04 (1 H, d, J = 8Hz)
7. 08 (1 H, s)
7. 14 (1H， s)
7. 29 ( 1 H, dd, J = 8Hz, 8Hz)
7. 43 (1 H. s)
7. 5〜7. 6 (2H， m)
7. 65 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 72 ( 1 H, ddd, J= 1 Hz, 8Hz， 8Hz)
7. 81 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 06 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 16 ( 1 H, d, J = 8Hz)
I R (KBr) cm_'：
1700、 1595、 1580、 1300、 1200
(4) 5— （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 7— [3— （キノリン一 2— ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b] フラン一 2—力ルボン 酸 （ I一 2 ) の合成
上記化合物 14 ( 107mg, 0. 20ミリモル） をエタノール （4mL) と P—ジォキサン （2mL) の混合溶媒に溶解し、 0. 1 N水酸化ナトリウム水溶 液 （4mL) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 水 （1 OmL) で希釈し、 クェン 酸を加え、 PH5に調整した。 析出した結晶を 取し、 水 （2mL) で 5回洗浄 し、 減圧乾燥して標題化合物 （4) 88m gを白色結晶性粉末として得た。 （収 量： 85%)
融点： 130〜134で
Ή-NMR (DMSOde ) δ =
5. 23 (2H, s)
5. 26 (2 H, s)
5. 38 (2H, s) 6. 91 ( 1 H, s)
7. 0〜7. 3 (6 H, m)
7. 34 ( 1 H, dd, J = 8Hz, 8H z)
7. 6〜7. 7 (3H， m)
7. 7〜7. 8 (2H, m)
7. 9〜8. 0 (2 H, m)
8. 39 (1 H， d, J = 9Hz)
I R (KB r) cm-1：
3400、 1600、 1380、 1320、 1265、 1210、 1 14 5、 780
[合成例 3] 5— （イミダゾールー 1一ィルメチル） —7— [2— （キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b] フラン一 2—カル ボン酸 （I一 3) の合成
(1) 2- (2—キノリニルメチルォキシ） ベンジルアルコールの合成 窒素雰囲気下で、 乾燥 DMF (8mL) に 60%水素化ナトリウム （1. 00 g、 25. 0ミリモル） を魅濁させ、 これに氷冷下、 2—ヒドロキシベンジルァ ルコール （2. 80g、 22. 6ミリモル） の乾燥 DMF (8mL) 溶液を滴下 し、 30分間撹拌した。
別途、 2— （クロロメチル） キノリン塩酸塩 （5. Og、 23. 4ミリモル） を水 （40mL) 及びジクロロメタン （10mL) の混合溶媒に加え、 氷冷下、 炭酸水素ナトリウム （2. 38g、 28. 3ミリモル） を少量ずつ加え、 有機層 を分液した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 2— （クロロメ チル） キノリンを得た。 これを乾燥 DMF (8mL) に溶解させ、 氷冷下、 先の 反応溶液に滴下し、 室温で一晚撹拌した後、 氷水 （ l OOmL) に注ぎ、 クロ口 ホルム （80mL) で抽出し、 水 （40mLx2) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(酢酸ェチルノへキサン- 1Z1 ) で精製した後、 クロ口ホルム （5mL) に溶 解した。 この溶液にへキサン （13mL) を加え、 析出した結晶を攄取し、 真空 乾燥して 4. 15 (収率： 69. 0%) の標題化合物 （1) を白色結晶として 得た。
融点： 1 0 1. 4〜 102. 8*0
•H-N R (CDC 1 a , 400MHz) ： δ =
4. 06 (1 Η, br s)
4. 83 (2H, s)
5. 47 (2 H, s)
6. 94-7. 0 1 (2 H, m)
7. 2 1〜7. 27 ( 1 H, m)
7. 33 ( 1 H, dd. J= 1 Hz, 7Hz)
7. 53 ( 1 H， d, J = 7Hz)
7. 55 ( 1 H, ddd, J= 1 Hz, 8Hz, 7Hz)
7. 73 ( 1 H, ddd, J= l Hz, 8Hz， 7Hz)
7. 82 ( 1 H, dd, J= 1 H z, 8Hz)
8. 08 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 18 ( 1 H, d, J = 8Hz)
(2) 2— （2—キノリニルメチルォキシ） ベンジルクロリ ドの合成 上記化合物 （ 1 ) ( 1. 00 g、 3. 77ミリモル） をジクロロメタン （7m L) に溶解し、 氷冷下、 塩化チォニル （0. 47mL, 6. 47ミリモル） をゆ つくりと滴下した。 塩化チォニルを加えると結晶が析出した。 反応溶液を室温で 1時間撹拌し、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を pH7〜8になるまで 加え、 有機層を分液した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残 渣をへキサン （10mL) に懸溜した。 結晶を墟取し、 真空乾燥して、 0. 98 g (収率： 9 1. 5%) の檁題化合物 （2) を白色結晶として得た。
融点： 108. 2〜1 09. 2Ό
Ή-N R (CDC 1 a , 400MHz) : δ =
4. 79 (2 Η, s)
5. 46 (2H, s)
6. 94-7. 00 (2 H, m)
7. 27 ( 1 H, J= 1 H z, 8H z) 7. 40 ( 1 H, d d, J= 1 H z, 8 H z)
7. 56 ( 1 H, t, J = 8Hz)
7. 74 ( 1 H, ddd, J= 1 H z, 8Hz, 7Hz)
7. 77 ( 1 H, t, J = 8Hz)
7. 84 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 08 (1 H, d， J = 8Hz)
8. 21 ( 1 H, d, J = 8Hz)
(3) 5- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 7— [2— （キノリン— 2— ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b] フラン一 2—力ルボン 酸ェチルエステルの合成
合成例 1で得られた化合物 （7) (286mg、 1. 00ミリモル） の乾燥 D MF (4mL) 溶液に、 60%水素化ナトリウム （40mg、 1. 0ミリモル） を加え、 室温で 30分間撹拌した。 これに、 上記化合物 17 (341mg、 1. 20ミリモル） を加え、 室温で 3時間攩拌した。 この反応混合物を氷水 （20m L) に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 次いで、 飽和食塩水で 洗い、 硫酸ナトリウム上乾燥した。 溶媒を EE下留去して、 白色結晶 886m g を得て、 アセトン、 次いでへキサンで洗浄して、 標題化合物 （3) 290m gを 白色結晶性粉末として得た。 （二次晶： 75mg、 収量： 68. 4%)
融点： 145~146°C
Ή-NMR (CDC 1 a , 400MHz) ： δ =
1. 40 (3 Η, t, J = 7Hz)
4. 42 (2 Η, q, J = 7Hz)
5. 10 (2H, s)
5. 44 (4H, s)
6. 82 ( 1 H, d, J= 1 Hz)
6. 84 ( 1 H, s)
6. 9〜7. 0 (3 H, m)
7. 06 ( 1 H, s)
7. 27 ( 1 H, m) 7. 44 (1 H, s)
7. 5〜7. 6 (3 H, m)
7. 66 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 73 ( 1 H, ddd, J = 2Hz, 8Hz, 8Hz)
7. 82 (1 H, d, J = 8Hz)
8. 06 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 15 ( 1 H, d, J = 8Hz)
I R (KBr) cm-'：
1710、 1600、 1580、 1490、 1350、 1310、 125 5、 1200、 755
(4) 5- (イミダゾ一ルー 1一ィルメチル） 一 7— [2— （キノリン一 2— ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] ベンゾ [b】 フラン一 2—力ルボン 酸 （ I一 3 ) の合成
上記化合物 （3) (267mg¾ 0. 50ミリモル） をエタノール （ 10 m L ) と P—ジォキサン （5mL) の混合溶媒に溶解し、 0. 1 N水酸化ナトリウム 水溶液 （1 OmL) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 水 （25mL) で希釈し、 クェン酸を加え PH5にした。 析出結晶を攄取し、 水 （5mL) で 4回洗浄し、 減圧乾燥して、 標題化合物 (4) 232m gを白色結晶性粉末として得た。 （収 量： 91. 8%)
融点： 215-217で （分解）
Ή-NMR (DMSO-de , 400MHz) ： δ =
5. 25 (2 H, s)
5. 39 (2 H, s)
5. 46 (2 H, s)
6. 91 ( 1 H, s)
7. 00 ( 1 H, dd, J = 7Hz, 7Hz)
7. 14 (1 H, d, J = 8Hz)
7. 2〜7. 4 (4H, m)
7. 5〜7. 6 (3H, m) 7. 66 (1 H， d, J = 9 Hz)
7. 76 ( 1 H, m)
7. 82 (1 H, s)
7. 92 (1 H, d, J = 8Hz)
7. 99 (1 H, d, J = 8Hz)
8. 29 ( 1 H, d, J = 9Hz)
I R (KBr) cnT1：
3400、 1600、 1490、 1370、 1350、 1320、 125 0、 1200、 1140、 745
[合成例 4] 卜ランス一 3— [4一 （イミダゾール - 1 -ィルメチル） 一 2- [ 3— （キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] フエニル] ブ 口ペン酸 （Π— 1) の合成
(1) 7-ブロモメチルクマリンの合成
7—メチルクマリン （5. 00g、 31. 2ミリモル） と N—ブロモスクシン イミド （5. 56 , 31. 2ミリモル） とを四塩化炭素 (1 OOmL) に懸濁 し、 500Wタングステンランプ照射下で 2時間 30分損拌した。 室温まで冷却 後、 結晶を油取し、 四塩化炭素 （20mL) で洗浄した。 この結晶をクロ口ホル ム （250mL) および水 (150mL) の混合溶媒に懸濁し、 不溶物を ΐί過に より除去後、 有機層を分液した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 して 6. 05g (収率： 81. 1%) の標題化合物 （ 1 ) を微黄色結晶として得 た。
融点： 176. 0-178. 8
Ή-N R (CDC 13 , 400MHz) : δ =
4. 52 (2 H, s)
6. 43 (1 H, d, J= 1 OHz)
7. 31 (1 H, dd, J = 2 H z, 8Hz)
7. 35 ( 1 H, s)
7. 46 (1 H, d, J = 8Hz)
7. 69 (1 H, d, J= 1 OHz) (2) 7— （イミダゾールー 1 -ィルメチル） クマリンの合成
イミダゾール （1. 71 g、 25. 1ミリモル） を乾燥 DMF (8. 5mL) に溶解させ、 氷冷下で、 60%水素化ナトリウム （ 01 g、 25. 3ミリモ ル） を加え、 室温で 30分授拌した。 反応液を氷冷し、 上記化合物 （ 1 ) (6. 00g、 25. 1ミリモル） の乾燥 DMF (1 OOmL) 溶液を滴下後、 室温で 19時間搜拌した。 反応溶液を氷水 (300mL) に注ぎ、 1規定塩酸水溶液を PH8になるまで加え、 析出した結晶を據取した。 水 （l OOmL) で洗浄後、 真空乾燥して 4. 38 g . : 92. 8%、 収率： 71. 7%) の標題化合物 (2) を白褐色結晶として得た。
融点： 133
Ή-NMR (CDC 1 a , 400MHz) ： δ =
5. 21 (2Η, s)
6. 44 (1 Η, d, J = 9Hz)
6. 92 ( 1 H, d, J= 1 Hz)
7. 01 ( 1 H, dd, J= 1 Hz. 8Hz)
7. 10〜7. 16 (2H, m)
7. 47 (1 H, d. J = 8Hz)
7. 58 (1 H. s)
7. 68 (1 H, d, J = 9 Hz)
(3) トランス一 3— [4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2—ヒドロ キシフヱニル] プロペン酸ェチルエステルの合成
金厲ナトリウム （0. 19g、 8. 26ミリモル） を乾燥エタノール （4 m L ) に溶解し、 上記化合物 (2) (1. 00 g、 純度： 92. 8%、 4. 10ミリ モル） を加え、 2時間加熱還流した。 反応溶液を氷冷し、 冷やした 2 N—塩酸水 溶液 （6mL) に注ぎ、 1規定水酸化ナトリウム水溶液を pH7になるまで加え た。 酢酸ェチル （30mLx3) で抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒 を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜 メタノール Zクロ口ホルム = 1 20) により精製して 0. 60g (収率 53. 7%)の標題化合物 (3) を淡黄色結晶として得た。 融点： 162. 0-163. 0
Ή-NMR (CDC 13 , 400MHz) ： δ =
1. 34 (3 H, t, J = 7Hz)
4. 25 (2 H, q， J = 7Hz)
5. 1 1 (2H， s)
6. 33 ( 1 H, d, J = 9Hz)
6. 68 (1 H, d, J= 16Hz)
6. 75 (1 H, dd, J= 1 Hz, 8Hz)
6. 91 (1 H, t, J= 1 Hz)
7. 01 ( 1 H, t, J= 1 H z)
7. 45 (1 H, d， J = 8Hz)
7. 51 ( 1 H, s)
7. 98 ( 1 H, d, J= 16Hz)
(4) 卜ランス一 3— [4一 （イミダゾ一ルー 1一ィルメチル） 一 2— [3— (キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] フエニル] ブロぺ ン酸ェチルエステルの合成
上記化合物 （3) (0. 50g、 1. 84ミリモル） を乾燥 DMF (3mL) に溶解し、 氷冷下、 60%水素化ナトリウム （74mg、 1. 85ミリモル） を 加え、 30分攪拌後、 合成例 2で合成した化合物 （2) (0. 52 g、 1. 83 ミリモル） の乾燥 DMF (4mL) を滴下した。 室温で 13時間攢拌後、 反応溶 液を氷水 （70mL) に注ぎ、 適宜セライト墟過しながらクロ口ホルム （30m LX3) で抽出し、 水 （70mL) で洗浄した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロ口ホルム〜メタノール Zクロ口ホルム =3Z200) により精製して、 0. 87g (純度： 97. 9%、 収率： 89. 6%) の標題化合物 (4) を淡黄色結 として得た。
融点： 104. 4-106. 4°C
Ή-NMR (CDC 13 , 400MHz) ： 5 =
1. 30 (3H, t, J = 7Hz) 4. 24 (2H， q, J = 7Hz)
5. 02 (2H， s)
5. 06 (2H， s)
5. 38 (2H, s)
6. 51 (1 H， d, J = 16 H z )
6. 59 ( 1 H, d, J = 9Hz)
6. 71 (1 H, dd, J- 1 Hz, 8Hz)
6. 81 ( 1 H, t, J= 1 Hz)
6. 92〜7. 01 (2H, m)
7. 02-7. 07 (1 H, m)
7. 09 ( 1 H, s)
7. 29 ( 1 H, t, J = 8H z)
7. 45 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 49 ( 1 H, s)
7. 50〜7. 57 ( 1 H, m)
7. 66 (1 H, d, J = 8Hz)
7. 68〜7. 76 ( 1 H, m)
7. 81 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 99 (1 H, d, J= 16Hz)
8. 07 ( 1 H， d, J = 8Hz)
8. 16 ( 1 H， d， J = 8Hz)
(5) 卜ランス一 3— [4一 （イミダゾ一ルー 1一ィルメチル） 一 2— [3— (キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] フエニル] ブ口べ ン酸 （II- 1) の合成
上記化合物 （4) (0. 30g、 純度： 97. 9%、 0. 57ミリモル） をェ タノールに溶解し、 室温で 1規定水酸ィヒナトリウム水溶液 （1. OmL) を加え て 1時間 30分攪拌後、 さらに 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 43mL) を加え、 13時間 30分攬拌した。 30 でエタノールを減圧留去し、 残渣に水 (4mL) を加え、 氷冷下、 1規定塩酸水溶液を pH 7になるまで加えた。 水を 真空で減圧留去後、 残渣をクロ口ホルム （30mL) に懸濁し、 不溶物を濂過に より除去した。 不溶物をクロ口ホルムで洗浄し、 洗浄液と據液を合わせ、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣にエタノール （5mL) を 加え、 エタノールを真空で減圧留去して 0. 29 g (純度： 95. 2%、 収率： 98. 5%) の標題化合物 (5) を淡黄色アモルファス体として得た。
Ή-NMR (CDC 1 a , 400MHz) ： δ- 4. 93 (2Η, s)
4. 96 (2 Η, s)
5. 36 (2H, s)
6. 48 ( 1 H, d, J= 1 6Hz)
6. 52 ( 1 H, d)
6. 60 ( 1 H, d， J = 7Hz)
6. 79 ( 1 H, s)
6. 84 ( 1 H, d, J = 7Hz)
6. 92 ( 1 H, d, J = 7Hz)
7. 08 ( 1 H, s)
7. 1 5~7. 24 (2H, m)
7. 37 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 43〜7. 50 ( 1 H, m)
7. 51 ( 1 H, s)
7. 60〜7. 70 (2 H, m)
7. 73 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 96〜8. 1 9 (3H, m)
I R (KB r) cm ：
3398、 3059、 1 630、 1 608、 1 60 1、 1 506、 1 2 9、 1 381、 1 265、 1 1 57、 1032、 827、 744
[合成例 5] シス一 3— [4- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [3- (キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] フエニル] ブロぺ ン酸 （II一 2) の合成 合成例 4で合成した化合物 （2) (0. 25 g、 純度： 92. 8%, 1. 03 ミリモル） をエタノール （5mL) に懸溷し、 水酸化ナトリウム （0. 20g、 5· 00ミリモル) の水 （0. 3 mL)溶液を加えて、 8時間加熱還流した。 室 温まで冷却し、 合成例 2で合成した化合物 （2) (0. 88g、 3. 10ミリモ ル） を加え、 室温で 13時間捜拌した後、 エタノールを ff留去した。 残港に水 (1 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5mL) で洗浄後、 1規定塩酸水溶液を pH 7になるまで加えた。 クロ口ホルム （10mL) で抽出し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロ口ホルム〜メタノール/クロ口ホルム = 1ノ10) により精製した後、 クロ 口ホルム （0. 2mL) に魅濁し、 エタノール Zへキサン = 1/2混合溶媒 （0 . 6mL) を加え、 結晶を滅取した。 得られた結晶をエーテル Zへキサン = 1Z 1混合溶媒 （0. 8mLZl. 2mL) で洗浄し、 真空 ½ϋして 94mg (収率 ： 18. 6%)の標題化合物を白色結晶として得た。
融点： 173. 0〜174. 4で
Ή-NMR (CD3 0 D/CDC 13 = 1/10, 400MHz) ： δ =
5. 01 (2 Η, s)
5. 05 (2 Η, s)
5. 38 (2H, s)
5. 99 (1 H, d, J= 12Hz)
6. 24 (1 H, d)
6. 70 ( 1 H, d, J = 8Hz)
6. 86〜6. 87 (1 H, s)
6. 96 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 00 ( 1 H, dd, J = 2Hz, 8Hz)
7. 02 (1 H, s)
7. 07〜7. 14 (2H， m)
7. 10 ( 1 H, d, J= 12 Hz)
7. 30 ( 1 H, t, J = 8Hz)
7. 51 ( 1 H, d, J = 8Hz) 7. 52 ( 1 H， s)
7. 55-7. 60 ( 1 H, m)
7. 70 (1 H, d, J = 9Hz)
7. 76 (1 H, ddd, J= 1 Hz, 8Hz, 7 Hz)
7. 85 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 08 ( 1 H, d, J = 9Hz)
8. 24 (1 H, d, J = 9Hz)
I R ( Br) cm-1：
3433、 31 16、 1633、 1595、 1506、 1504、 142 9、 1423、 1275、 1219、 121 1、 1 161、 1 1 1 1、 1093 、 1063、 837、 822、 783
[合成例 6] トランス一 3— [4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [ 4一 （キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] フエニル] ブ 口ペン酸 （II一 3) の合成
(1) トランス一 3— [4- (イミダゾ一ルー 1一ィルメチル） —2— [4-
(キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] フエニル] プロべ ン酸ェチルエステルの合成
合成例 4で合成した化合物 （3) (100mg、 0. 37ミリモル） を乾燥 D MF ( 1 mL) に溶解し、 氷冷下、 60%水素化ナ卜リウム （15m g、 0. 3 8ミリモル） を加え、 30分攪拌後、 合成例 1で合成した化合物 （9) (105 mg、 1. 83ミリモル） の乾燥 DMF (4m L) を滴下した。 室温で 21時間 20分攪拌後、 反応溶液を氷水 （14mL) に注ぎ、 適宜セラィ卜攄過しながら クロ口ホルム （8mLx3) で抽出し、 水 （10mLx2) で洗浄した。 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム〜メタノール Zクロ口ホルム = 1Z100) により精製 して、 180mg (収率： 94. 6%) の標題化合物 （1) を淡黄色結晶として 得た。
融点： 107. 0〜108. 2て
Ή-NMR (CDC 13 , 400MHz) ： δ = 1. 30 (3H, , J = 7Hz)
4. 23 (2 H, q， J = 7Hz)
5. 00 (2H， s)
5. 07 (2H, s)
5. 40 (2 H, s)
6. 49 ( 1 H, d, J= 16Hz)
6. 62 ( 1 H, s)
6. 74 ( 1 H， d, J = 8Hz)
6. 81〜6. 85 ( 1 H, m)
7. 0卜 7. 06 (2H, m)
7. 09-7. 12 (1 H, m)
7. 26〜7. 31 (2H, m)
7. 49 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 52 ( 1 H, s)
7. 55 ( 1 H, ddd, J= 1 H z, 8Hz, 7Hz)
7. 68 (1 H, d, J = 8Hz)
7. 74 ( 1 H, ddd, J= 1 H z, 8Hz， 7Hz)
7. 83 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 97 (1 H, d, J= 16Hz)
8. 07 (1 H， d, J = 8Hz)
8. 20 ( 1 H, d, J = 8Hz)
(2) トランス- 3— [4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [4一 (キノリン一 2-ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] フエニル] ブロぺ ン酸 （Π— 3) の合成
上記化合物 （1) ( 1 OOmg, 0. 19ミリモル） をエタノール （ 1 mL) に溶解し、 室温で 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 48mL) を加え、 15 時間搜拌した。 30 でエタノールを ¾¾2留去し、 残渣に水 （2mL) を加え、 氷冷下、 1規定塩酸水溶液を PH7になるまで加えた。 析出した結晶を據取し、 水 （10mL) で洗浄後、 真空乾燥して 74mg (収率： 78. 9%) の標題化 合物 （2) を白色結晶として得た。
融点： 78. 4
Ή-NMR (CDC 1 a , 400 MHz) 6 =
5. 01 ( 2 Η, s)
5. 09 ( 2Η, s)
5. 38 ( 2 Η, s)
6. 50 ( 1 Η, d, J= 16Hz)
6. 67 ( 1 Η, s)
6. 75 ( 1 Η, d, J = 7Hz)
6. 87 ( 1 Η, s)
7. 01〜 7. 06 (3 Η, m)
7. 31 ( 2 H. d. J = 8Hz)
7. 52 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 55 ( 1 H, s)
7. 55〜 7. 60 ( 1 H, m)
7. 70 ( 1 H, d， J = 8Hz)
7. 76 ( 1 H. d d d, J= 1 H z, 8Hz， 7 Hz)
7. 86 ( 1 H, d d, J= 1 Hz, 8Hz)
7. 89 ( 1 H, d, J= 16Hz)
8. 08 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 25 ( 1 H, d, J = 8Hz, m)
I R (KB r) cm''：
3398、 3064、 2924、 1697、 1610、 1512、 142 9、 1383、 1315、 1292、 1246、 1244、 1 174、 1 1 1 1 、 101 1、 823
[合成例 7] シス一 3— [4一 （イミダゾールー 1 -ィルメチル） 一 2— [4一 (キノリン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルメチルォキシ] フエニル] ブロぺ ン酸 （Π— 4) の合成
合成例 4で合成した化合物 （2) (250mg、 純度： 92. 896、 1. 03 ミリモル） をエタノール （5mL) に魅濁し、 水酸化ナトリウム （ 1 0 Omg、 5. 00ミリモル） の水 （0. 3mL) 溶液を加え、 8時間加熱還流した。 室温 まで冷却し、 これに合成例 1で合成した化合物 （9) (880mg、 3. 10ミ リモル） を加え、 室温で 1 3時間 «拌後、 エタノールを ME留去した。 残清に水
( 1 OmL) を加え、 酢酸ェチル （5mLx 2) で洗浄後、 1規定塩酸水溶液を pH7になるまで加えた。 クロ口ホルム （1 0mL) で抽出し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 溶媒を ¾£留去した。 残澄をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ 一 (クロ口ホルム〜メタノール Zクロ口ホルム = 1ノ 1 0) により精製した後、 クロ口ホルム Zエタノール = 1 4 (0. 5mL) に懸濁し、 へキサン （0. 2 mL) を加えて、 結晶を油取した。 得られた結晶をエタノール （l mL) で洗浄 し、 真空乾燥して 94mg (純度 99. 1 %、 収率： 18. 4%) の標題化合物 を淡黄色結晶として得た。
融点： 188. 0-19 1. 0
lH-NMR (CDC 1 a , 400MHz) ： δ =
4. 95 (2 Η, s)
5. 09 (2 Η, s)
5. 38 (2Η, s)
5. 97 ( 1 H, d, J= 1 2 H z)
6. 67 ( 1 H, s)
6. 72 ( 1 H, d, J = 8Hz)
6. 90 ( 1 H, s)
7. 01〜7. 06 (3H， m)
7. 14 ( 1 H, d, J= 1 2 Hz)
7. 27〜7. 32 (2H, m)
7. 54— 7. 6 1 (3H, m)
7. 70 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 76 ( 1 H, ddd, J= 1 H z, 8Hz, 7H z)
7. 86 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 09 ( 1 H, d, J = 9Hz) 8. 24 ( 1 H， d, J = 9 Hz)
I R (KB r) cm"：
3433、 1691、 1610、 1514、 1454、 1429、 137 7、 1275、 1244、 1227、 1201、 1 174、 1 153、 1 107 、 1065、 1024、 823、 820、 748
[合成例 8] 4— （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [3— （キノリン- 2—ィルメチルォキシ） ベンジルォキシ] 安息香酸（III一 1) の合成
( 1 ) 2—ヒドロキシー 4ーメチリ 息香酸メチルエステルの合成
2—ヒドロキシ -4-メチル安息香酸 （20. Og、 131ミリモル） をメタ ノール （130mL) に溶解し、 氷冷下にて、 塩酸ガスを 30分間吹き込んだ。 反応溶液を 16時間加熱還流し、 室温まで冷却した後、 40て以下で溶媒を減圧 留去した。 残渣をクロ口ホルム （50mL) に溶解し、 氷冷下、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を水層が PH8になるまで加え、 有機層を分液後、 飽和食塩水で 洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで!^し、 溶媒を E留去して 20. 6g (収率
： 94. 7%) の標題化合物 （1) を淡褐色油状物として得た。
Ή-NMR (CDC 13 , 400MHz) ： δ =
2. 34 (3Η, s)
3. 93 (3H, s)
6. 69 ( 1 H, dd， J= 1 H z, 8H z)
6. 79 ( 1 H, s)
7. 1 1 ( 1 H, d, J = 8Hz)
10. 7 ( 1 H, s)
(2) 2—ァセチルォキシー 4一メチル安息香酸メチルエステルの合成 上記化合物 （1) (10. Og、 60. 2ミリモル） を乾燥 DMF (5 OmL
) に溶解し、 氷冷下、 60%水素ィヒナトリウム （2. 41 g, 60. 3mL) を 少しずつ加え、 30分間搜拌した。 さらに塩化ァセチル （4. 3mL、 60. 5 ミリモル） の乾燥 DMF (1 OmL) 溶液を滴下し、 室温で 2時間搜拌した。 反 応溶液を氷水に注ぎ、 クロ口ホルム （50mLx2) で抽出し、 水 （l OOmL X 2 ) で洗浄後、 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して 13. 2 g (純度： 91. 9%、 収率： 96. 8%) の標題化合物 （2) を淡褐色油状物 として得た。
Ή-NMR (CDC 13 , 400MHz) ： 5 =
2. 34 (3H, s)
2. 39 (3H, s)
3. 85 (3H, s)
6. 91 (1 H, d, J= 1 Hz)
7. 1 1 (1 H， dd, J= 1 Hz, 8Hz)
7. 91 ( 1 H， d, J = 8Hz)
(3) 2-ヒドロキシー 4一 （イミダゾ一ルー 1一ィルメチル） 安息香酸メチ ルエステルの合成
上記化合物 （2) (13. 2 g、 純度： 91. 9%、 58. 3ミリモル） 、 N 一プロモスクシンイミド （NBS) (10. 4 g、 58. 4ミリモル） 、 および α, α' —ァゾビスイソブチロニトリル （A I ΒΝ) (0. 78g、 4. 75ミ リモル） を四塩化炭素 （60mL) に懸濁し、 7時間加熱乾留した。 室温まで冷 却後、 不溶物を 過により除去し、 少量の四塩化炭素で不溶物を洗浄した。 ¾液 と洗浄液を合わせ、 溶媒を減圧留去し、 残渣に NBS (7. 80 g、 43. 8ミ リモル） 、 AI BN (0. 17 g、 1. 04ミリモル） およ 燥ベンゼン （5 OmL) を加え、 500Wタングステンランプ照射下で 3時間 50分加熱還流し た。 反応溶液を氷冷後、 不溶物を據過により除去し、 四塩化炭素 （5 OmL) で 不溶物を洗浄除去した。 墟液と洗浄液を合わせ、 溶媒を減圧留去し、 残渣に四塩 化炭素 （50mL) を加え、 不溶物を據過により除去した。 四塩化炭素 （50m L) で不溶物を洗浄し、 ¾液と洗浄液を合わせ、 溶媒を ' E留去して 23. 3 g の 4一プロモメチルー 2—ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを褐色油状物とし て得た。 これを精製することなく、 次の反応に用いた。
次に、 イミダゾール （3. 97g、 58. 3ミリモル） を乾燥 DMF (100 mL) に溶解し、 60%水素化ナトリウム （2. 33 g, 58. 3mL) を少し ずつ加え、 90てで 1時間报拌した。 反応溶液を氷冷後、 上記 4一ブロモメチル 一 2—ヒドロキシ安息香酸メチルエステルを （23. 3 g) の乾燥 DMF (50 mL) 溶液を滴下し、 室温で 30分間搜拌した。 反応溶液を氷水 （300mL) に注ぎ、 クロ口ホルム （80mLx3) で抽出し、 水 （ 100mLx2) および 飽和食塩水 （l OOmL) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム 〜メタノール/クロ口ホルム = 1Z100〜： IZ50) によって精製して、 1. 78g (純度： 83. 9%、 収率： 1 1. 0%) の標題化合物 (3) を褐色油状 物として得た。
•H-NMR (CDC 13 , 400MHz) : δ =
3. 95 (3 H. s)
5. 10 (2 H, s)
6. 62 ( 1 H， dd, J = 2 Hz, 8Hz)
6. 76 ( 1 H, d, J = 2Hz)
6. 90 ( 1 H, s)
7. 1 1 ( 1 H, s)
7. 55 ( 1 H, s)
7. 81 ( 1 H, d, J = 8Hz)
MS (FAB) m/z * 233 (MH* )
(4) 4- (イミダゾールー 1—ィルメチル） 一 2— [3— （キノリン一 2— ィルメチルォキシ） ベンジルォキシ] 安息香酸メチルエステルの合成
上記化合物 (3) (1. 78g、 純度： 83. 9%、 6. 43ミリモル） を乾 燥 DMF (7mL) に溶解し、 氷冷化、 60%水素化ナトリウム （0. 26g、 6. 50ミリモル） を少しずつ加え、 30分間攙拌した。 さらに合成例 2で合成 した化合物 （2) (1. 84 g、 純度： 99. 5%、 6. 45ミリモル） の乾燥 DMF (7mL) 溶液を滴下し、 室温で 6時間搜拌後、 60 で 17時間撹拌し た。 反応溶液を氷水 （50mL) に注ぎ、 クロ口ホルム （50mL) で抽出し、 水 （50mL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜メタノール Zクロ 口ホルム = 1 100〜1Z25) により精製して 2. 21 g (純度 : 96. 2 %. 収率 68. 9%) の標題化合物 (4) を淡褐色油状物として得た。 Ή-NMR (CDC " ， 400MHz) 6 =
3. 89 (3H, s)
5. 06, 5. 07 (4H, 各 s)
5. 39 2H, s)
6. 64 1 H, s)
6. 73 1 H, d， J = 8Hz)
6. 78〜6. 84 ( 1 H, m)
6. 97 (1 H, dd, J = 2Hz, 8Hz)
7. 03 (1 H, d, J = 8Hz)
7. 10 (1 H， br s)
7. 15 ( 1 H, b r s)
7. 29 ( 1 H， t, J = 8Hz)
7. 51 ( 1 H, br s)
7. 54 ( 1 H, ddd, J= 1 Hz, 8Hz, 7Hz)
7. 65 ( 1 H, ddd, J = 8Hz)
7. 73 ( 1 H, ddd, J = 2Hz, 8Hz, 7Hz)
7. 77 (1 H, d, J = 8Hz)
7. 80〜7· 83 ( 1 H， m)
8. 07 ( 1 H, d. J = 8Hz)
8. 16 ( 1 H, d, J = 8Hz)
(5) 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [3— （キノリン一 2— ィルメチルォキシ） ベンジルォキシ] 安息香酸（III一 1) の合成
上記の方法により得られた化合物 （4) (0. 25g、 純度： 92. 2%、 0 . 48ミリモル） をメタノール （3mL) に溶解し、 室温で 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （1. mL) を加え、 15時間 20分 拌後、 さらに 1規定水酸化ナ トリウム水溶液 （0. 50mL) を加え、 6時間搜拌した。 30 で減圧留去し た後、 残港に水 （2mL) を加え、 氷冷下、 1規定塩酸水溶液を pH 7になるま で加えた。 水を真空で留去後、 残 ¾をメタノール クロロホルム = 1Z1混合溶 媒 （2mL) に魅港し、 不溶物を據過により除去後、 溶媒を減圧留去して 0. 2 2 g (純度： 93. 8%、 収率： 91. 7%) の標題化合物 （5) を淡褐色ァモ ルファス体として得た，
Ή-NMR (CD3 OD/CDC 13 = 1/10, 40 OMH z) ： δ =
5. 14 (2Η, s)
5. 15 (2 H, s)
5. 39 (2 H, s)
6. 74 ( 1 H, s)
6. 84 ( 1 H, d)
6. 87— 6. 91 ( 1 H, m)
6. 95 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 04 (1 H, dd, J = 2Hz, 8Hz)
7. 09 (1 H, s)
7. 31 (1 H, t , J = 8Hz)
7. 44 ( 1 H, s)
7. 55〜7. 62 (2 H, m)
7. 73〜7. 80 (2H, m)
7. 87 (1 H, d, J = 7Hz)
7. 99 ( 1 H， m)
8. 07 ( 1 H, m)
8. 26 ( 1 H, d, J = 8Hz)
I R (KB r) cm"1：
3398、 3390、 1691、 1612、 1610、 1506、 142 7、 1292、 1255、 1 157、 1082、 1032、 781、 746 [合成例 9] 4 - (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 3— [3— （キノ リ ン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィルォキシ] フエノキシ酢酸 （III 一 2 ) の合成
( 1 ) メチル 2 -ヒ ドロキシー 4ーメ トキシメ トキシベンゾェ一卜の合成 窒素棼囲気下、 97%の 2 , 4—ジヒ ドロキシ安息香酸メチル （ 1 9. 0 g,
1 1 0ミ リモル） を乾燥 TH F ( 1 0 OmL) に溶解した後、 塩氷冷下、 これに クロロメチルメチルエーテル （8. 4 OmL, 1 10ミリモル） を 3分間かけて 滴下し、 20分間撹拌した。 次いで氷冷下、 乾燥卜リエチルァミン （ 1 5. 4 m L， 1 1 0ミリモル） を 5分間かけて滴下し、 室温で 1 5時間攪拌した。 溶媒を 減圧留去し、 酢酸ェチル （ 20 OmL) を加え、 不溶物を據過後、 酢酸ェチル層 を飽和食塩水 （ 20 OmL) で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リゥムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、 得られた粗体を中圧液体クロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精 製することにより、 標題化合物 （ 1 ) 14. 7 g (収率 63. 1 % ) を淡黄色油 状物として得た。
Ή - NM R ( C D C 13 , 400 MH z) ： 5 =
3. 47 ( 3 H, s )
3. 9 1 ( 3 H , s )
5. 1 9 ( 2 H , s )
6. 53 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 8 H z)
6. 6 1 ( 1 H, d , J = 2 H z )
7. 74 ( 1 H, d, J = 8 H z )
1 0. 88 ( 1 H , s )
(2 ) 2 -ヒ ドロキシー 4 -メ 卜キシメ トキシベンジルアルコールの合成 窒素雰囲気下、 水素化リチウムアルミニウム （729m g, 1 9. 2ミリモル
) を乾燥エーテル （5 OmL) に魅濁させ， 氷冷下、 上記 （ 1 ) (3. 40 g. 1 6. 0ミ リモル） の乾燥エーテル （30 mL) 溶液を 1 0分間かけて滴下し、 室温で 3時間攒拌した後、 更に 4時間加熱還流した。 氷冷下、 反応溶液にエーテ ル （5 OmL) を加えた後、 飽和硫酸ナト リゥム水溶液を加えた。 次いで、 TH F ( 1 50 m L) を加え、 デカンテーシヨンした。 残渣に再度 T H F ( 1 50m L) を加え、 デカンテーシヨンし、 前出の TH F層とあわせ減圧留去した。 残濱 に水 （ 1 0 Om L) 加え、 酢酸ェチル （ 1 0 OmL) で抽出した。 水層に 0. 5 規定塩酸を加え、 P H 7とした後、 酢酸ェチル （ 1 00 m L X 2 ) で抽出し、 前 出の酢酸ェチル層とあわせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去す ることにより得られた檁題化合物 （2 ) は粗体のまま次の反応に用いた。
(3) 4 -メ 卜キシメ トキシー 2 - [3— （キノ リン一 2 -ィルメチルォキシ ) ベンジルォキシ] ベンジルアルコールの合成
窒素棼囲気下、 上記化合物 （2 ) (60 Om g) を乾燥 DMF ( 5 m L ) に溶 解後、 氷冷下、 60%水素化ナトリウム （ 1 57m g, 3. 93ミ リモル） を加 え、 1時間撹拌した。 次いで氷冷下、 3 - (2—キノ リニルメチルォキシ） ベン ジルクロリ ド （合成例 2の化合物 （2) ) ( 926 m g, 3. 26ミ リモル） の 乾燥 DMF (5mL) 溶液を加え、 室温で一晚撹拌した。 反応溶液を氷水 （20 OmL) に注入し、 酢酸ェチル （ 1 0 OmL X 2) で抽出した後、 水 （ 1 00m L X 2 ) 及び飽和食塩水 （ 1 00 m L) で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗体を中圧液体クロマトグラフィー （クロロホ ルム〜メタノール/クロ口ホルム = 1 200) で精製することにより、 標題化 合物 （ 3 ) 82 Omg ( ( 1 ) からの収率： 52. 6%) を黄色油状物として得
H - N M R ( C D C 13 , 400MH z) ： δ =
2. 40 ( 1 H , t , J = 6 H z )
3. 45 ( 3 H , s )
4. 59 ( 2 H , d , J = 6 H z )
5. 04 ( 2 H， s )
5. 1 2 ( 2 H , s )
5. 40 ( 2 H， s )
6. 58〜6 · 62 ( 2 H, m)
6. 97〜マ . 1 6 ( 4 H , m)
7. 29 ( 1 H , t , J = 8 H z )
7. 55 ( 1 H , t , J = 8 H z )
7. 65 ( 1 H， d, J = 8 H z ) 7. 7 3 ( 1 H , d d d , J = 1 H z , 8 H z , 7 H z )
7. 8 2 ( 1 H , d , J = 8 H z )
8. 0 9 ( 1 H , d , J = 8 H z )
8. 1 7 ( 1 H, d , J = 8 H z )
( 4 ) 4一 （イミダゾ一ルー 1一ィルメチル） 一 3— [3— （キノ リン一 2— ィルメチルォキシ） ベンジルォキシ] フエノールの合成
窒素雰囲気下、 ィミダゾール （ 1 9 0 m g, 2. 79ミリモル） を乾燥 DM F
( 5 m L) に溶解した後、 氷冷下、 60 %水素化ナトリウム （ 2 2 3 m g、 5.
5 8ミリモル） を加え、 2 0分間捎拌した。
別途、 窒素棼囲気下、 上記化合物 （3 ) ( 6 0 O m g , 1 . 3 9ミ リモル） を 乾燥塩化メチレン （ 1 0 m L) に溶解した後、 塩氷冷下、 塩化チォニル （0. 1
1 m L， 1 . 5 1 ミリモル） を加え、 3 0分間撹拌し、 溶媒を減圧留去した。 こ の残渣の乾燥 DM F ( 5 m L) 溶液を上記の反応溶液に加え、 室温で 5時間撹拌 した。 反応溶液を氷水 （ 1 5 0 m L) に注入し、 酢酸ェチル （ 1 0 0 m L X 2 ) で抽出後、 水 （ 1 0 O m L x 2 ) 及び飽和食塩水 （ 1 0 Om L) で洗浄し、 無水 硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残澄を中圧液体クロマ 卜グラフィー（ クロ口ホルム〜メタノール/クロ口ホルム = 1 Z50 ) で粗精製 した。 この粗体 （4 0 O m g) を、 混合溶媒 （T H F ( 1 0 m L) - メタノール
( l m L) に溶解後、 氷冷下、 1規定塩酸 （3. 2 m L) を加え、 室温で一晩撹 拌した。 さらに、 1規定塩酸 （2. 4 m L) を追加し、 50 で 4時間加熱撹拌 した。 溶媒を減圧留去し、 氷冷下、 水 （2 O m L) 及び 1規定塩酸を加え、 p H 7とした。 析出した結晶を油過した後、 水 （ 1 O m L) で洗浄し、 減圧乾燥する ことにより、 標題化合物 （4 ) 1 5 2 m g (収率 4 1 . 9 %) を白色ァモルファ ス体として得た。
'H - NM R ( C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) ： 5 =
4. 7 9 ( 2 H, s )
4. 8 7 ( 2 H, s )
5. 3 0 ( 2 H , s )
6. 40 ( 1 H , d d, J = 2 H z , 8 H z) 6 4 5 ( 1 H , d , J = 2 H z )
6 7 7〜6. 9 6 ( 6 H , m)
7 1 6 1 H , t , J = 8 H z )
7 4 3 1 H, s )
7 50 1 H, t , J = 8 H z )
7 6 1 1 H， d, J = 8 H z )
7 68 1 H , d d d , J = 1 H z 8 H z , 7 H z )
7 7 6 1 H, d, J = 8 H z )
8 0 5 1 H , d , J = 8 H z )
8 1 2 1 H, d , J = 8 H z )
( 5 ) ェチル 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 3— [ 3— （キノ リ ンー 2—ィルメチルォキシ） ベンジルォキシ] フエノキシアセテートの合成 窒素雰囲気下、 上記化合物 （4 ) ( 1 50 m g , 0. 34 3ミリモル） を乾燥 DM F ( 4 m L) に溶解した後、 氷冷下、 6 0 %水素化ナト リウム （ 1 5 m g , 0. 3 7 5ミリモル） を加え、 2 0分間撹拌した。 次いで氷冷下、 臭化酢酸ェチ ル （0. 04 m L, 0. 3 6 1 ミリモル） を加え、 室温で 6時間撹拌した。 反応 溶液を氷水 （ 1 50 m L ) に注入し、 酢酸ェチル （ 1 0 0 m L X 2 ) で抽出後、 水 （ 1 0 0 m L X 2 ) および飽和食塩水 （ 1 0 0 m L) で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗体を薄層クロマトグラフィー (メタノール クロロホルム = 1 Z 1 00 ) で精製することにより、 標題化合物 ( 5 ) 6 0 m g (収率 3 3. 3 %) を淡黄色油状物として得た。
lH - N M R (CDC l a , 4 00 M H z ) ： δ =
1 . 2 8 ( 3 H, t , J = 7 H z )
4. 2 5 ( 2 H , t , J = 7 H z )
4. 5 6 ( 2 H , s )
4. 9 5 ( 2 H， s )
4. 9 9 ( 2 H , s )
5. 3 9 ( 2 H， s )
6. 3 6 ( 1 H , d d , J = 2 H z , 8 H z ) 6 57 1 H . d , J = 2 H z )
6 84 1 H, s )
6 9 1 7. 02 ( 5 H, m)
7 30 1 H , t , J = 8 H z )
7 45 1 H, s )
7 53 1 H, t , J = 8 H z )
7 65 1 H, d , J = 8 H z )
7 72 1 H, d d d , J = 1 H z 8 H z , 7 H z )
7 80 1 H , d , J = 8 H z )
8 07 1 H， d, J = 8 H z )
8 1 6 1 H, d, J = 8 H z )
( 6 ) 4一 （イミダゾールー 1 -ィルメチル） - 3— [ 3 - (キノ リン一 2— ィルメチルォキシ） ベンジルォキシ] フユノキシ酢酸 （III 一 2) の合成 上記化合物 （5) ( 57 m g, 0. 1 1ミ リモル） をエタノール （5m L) に 溶解した後、 氷冷下、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （0. 2 mL) を加え、 室 温で一晩撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 氷冷下、 水 （ 10mL) 及び 1規定塩酸 を加え、 P H 7とした。 析出した結晶を據過した後、 水 （5mL) で洗浄し、 減 圧乾燥することにより、 標題化合物 （6) 4 1 m g (収率 75. 9%) を白色結 晶として得た。
m p ： 1 37〜 1 39
Ή - NM R (CD, 0 D, 400 MH z ) ： 6 =
4. 46 ( 2 H. s )
5 07 ( 2 H s)
5 14 ( 2 H s)
5 37 ( 2 H s )
6 5 1 ( 1 H d d J = 2 , 8 H z
6 66 ( 1 H, d , J = 2 H z)
6 95 ( 1 H, d, J = 8 H z )
7 02〜7. 25 ( 5 H, m) 7 3 1 ( 1 H , t , J 8 H z )
7 6 1 ( 1 H . t , J 8 H z )
7 69 ( 1 H , d , J 8 H z )
7 78 ( 1 H, t , J 8 H z )
7 93 ( 1 H, d , J 8 H z )
8 03 ( 1 H, d , J 8 H z )
8 25 ( 1 H, s )
8 34 ( 1 H , d , J = 8 H z )
I R ( K B r ) cm"1 :
3427, 3 1 37, 1 6 1 6, 1 587, 1454 , 1 383 , 1 28 6 , 1 1 7 1 , 1 1 26, 1 053 , 825. 762
[合成例 1 0] 4— （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 3— [3 - (キノ リン 一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィルァミノ ] フエノキシ酢酸 （IV— 1 ) の合成 ( 1 ) 3 -ニトロ一 4一メチルフエノールの合成
水 （ 50 OmL) を氷浴で冷却し、 濃硫酸 （ 183mL) をゆっく りと加え、 4ーァミノ - 2—二トロ トルエン （25. 0 g, 1 64ミ リモル） を加えた後、 95 に加温して固形物を溶解させた。 1 5 X まで冷却後、 氷を加えながら 5 を超えないようにして亜硝酸ナトリウム （ 1 3. 4 g , 1 94ミリモル） の水 （ 83 m L) 溶液を滴下した。 さらに、 尿素 （ 1 025 g, 20, 8ミ リモル） お よび氷 （8 g) を加え、 0 で放 gした （溶液 A) 。
別途、 蒸留用の冷却装置を付けたフラスコで、 濃硫酸 （ 1 67mL) 、 水 （ 1 67mL) 、 及び硫酸ナトリウム （250 g) を混合し、 加熱還流した。 ここに 溶液 Aを滴下し、 黄色の流出液を集めた （溶液 Aの滴下速度と黄色の蒸留液の流 出速度を合わせた） 。 滴下終了後、 残渣に水 （30 OmL) 滴下し、 蒸留を続け た。 流出液を合わせ、 エーテル （250mL、 200 m L) で抽出後、 1 0 %水 酸化ナト リゥム水溶液 （40 OmL) 及び水 （ 10 OmL) で抽出した。 抽出液 に濃塩酸を加えて酸性とし、 再びエーテル （ 200mL, 1 5 OmL) で抽出し た。 無水硫酸ナト リゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して 9. 40 g (収率 37. 4%) の摞題化合物 （ 1 ) を淡褐色結晶として得た。 また、 蒸留残渣に水 （50 O m L) を加え、 エーテル （ 5 00 m L) で抽出後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥 し、 溶媒を滅圧留去して 6. 4 O gの標題化合物 （ 1 ) の粗体を褐色結晶として 得た。
m ρ ： 7 6. 6〜7 7. 4 Ό
1 H - N M R ( C D C 1 3 ， 4 00MH z ) ： δ =
2. 52 ( 3 Η, s )
5. 0 9 ( 1 Η, s )
7. 00 ( 1 Η, d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ)
7. 2 0 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ )
7. 4 7 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ)
( 2 ) 4—メ トキシー 2—二トロ トルエンの合成
上記化合物 （ 1 ) ( 9. 3 0 g , 60. 7ミ リモル） と無水炭酸カリウム （ 1 2. 6 g, 9 1 . 2ミ リモル） にァセトニト リル （ 1 24m L) を加え、 ジメチ ルスルフイ ド （7. 2 m L, 7 5. 9モリモル） を加えて、 室温で 5時間撹拌し た。 溶媒を減圧留去し、 残 ¾にグリシンの飽和水溶液 （3 1 m L) を加え、 50 で 1時間撹拌した。 室温まで冷却後、 エーテル （3 1 m L x 2 ) で抽出し、 i 規定水酸化ナ卜 リゥム水溶液 （ 1 5 mL) で洗浄した。 無水硫酸ナ卜リゥムで乾 燥し、 溶媒を減圧留去して 1 0. 0 g (純度 9 8. 3 %, 収率 9 6. 9 %) の標 題化合物 （ 2 ) を黄色油状物として得た。
Ή - NMR ( C D C 1 s . 4 00 MH z ) ： δ =
2. 53 ( 3 Η , s )
3. 8 5 ( 3 Η, s )
7. 0 6 ( 1 Η , d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ )
7. 2 3 ( 1 Η， d , J = 8 Η ζ)
7. 50 ( 1 Η, d, J = 2 Η ζ)
( 3 ) α - (イミダゾールー 1一ィル） 一 4ーメ トキシー 2—二卜口 トルエン の合成
上記化合物 （ 2 ) ( 8. 5 3 g, 純度 98. 3 %, 50. 2ミリモル） と N - プロモスクシンイミ ド （N B S , 8. 93 g, 50. 2ミリモル） とを四塩化炭 素 （60mL) に懸濁し、 タングステンランプ （500W) 照射下、 50分間撹 拌した。 反応溶液を氷冷した後、 不溶物を濂過により除去し、 四塩化炭素 （ 1 5 mL) で洗浄した。 據液と洗浄液をあわせたのち、 溶媒を減圧留去して、 残渣 A を得た。
別途、 イミダゾール （3. 42 g. 50. 2ミリモル） を乾燥ジメチルホルム アミ ド （ 1 7mL) に溶解し、 氷冷下、 60%水素化ナトリウム （2. 0 1， 5 0. 3ミ リモル） を少しずつ加え、 室温で 30分間攬拌した。 再び反応溶液を氷 冷し、 先の残澄 Aの乾燥 DMF (2 OmL) 溶液を滴下後、 室温で 2時間撹拌し た。 反応溶液を氷水 （ 1 0 OmL) に注ぎ、 クロ口ホルム （5 OmL x 2 ) で抽 出し、 水 （ 1 00mL x 2 ) で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ クロ口ホルム〜メタ ノール/ クロ口ホルム = 1ノ 50) で精製して 6. 38 g (純度 97. 2 %, 収 率 53. 0%) の標題化合物 （3) を淡黄色油状物として得た。
Ή - NM R ( C D C 1 a , 400MH z) ： 6 =
3. 88 ( 3 H， s )
5. 48 ( 2 H , s )
6. 80 ( 1 H , d , J = 8 H z )
6. 93 ( 1 H , t， J = 1 Η ζ )
7. 1 1 ( 1 Η , d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ )
7. 1 3 ( 1 Η， b r s )
7. 57 ( 1 Η , s )
7. 65 ( 1 Η , d , J = 2 Η ζ )
(4) 4 - (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 3—ニトロフヱノールの合成 上記化合物 （3) (6. 38 g , 純度 7. 2%, 26. 6ミリモル） をクロ口べ ンゼン （63 OmL) に溶解し、 氷冷下にて、 無水三塩化アルミニウム （ 1 2. 1 g. 90. 7ミリモル） を加え、 60 で 1時間、 90てで 2時間撹拌した。 反応溶液を氷冷した後、 氷水 （ 6 Oml)および濃塩酸 （ 1 5mL) を加え、 水層 を分取した。 氷冷下、 固形水酸化ナトリウムを p H 7になるまで加え、 析出した ゲル状物質を據過により除去後、 クロ口ホルム/メタノール = 1 / 1 0混合溶媒 で洗浄し、 ゲル状物質を乾燥した。 a液と洗浄液とを合わせ、 溶媒を減圧留去し 、 残澄と乾燥したゲル状物質とを合わせ、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム〜メタノール Zクロ口ホルム = 2Z2 5 ) で精製して、 3. 1 0 S ( 5 3. 2 %) の標題化合物 （4 ) を淡黄色結晶として得た。
m p ： 2 1 3〜2 1 4で
Ή - NM R (C D3 0 D , 4 00 MH z ) ： δ =
5. 4 7 ( 2 H， s )
6. 9 8〜7. 0 1 ( 1 H, m)
7. 0 1 ( 1 H, d， J = 8 H z)
7. 0 7〜7. 1 0 ( 1 H , m)
7. 0 8 ( 1 H, d d , J = 2 H z , 8 H z )
7. 4 8 ( 1 H, d , J = 2 H z)
7. 7 1 ( 1 H , s )
M S ( F A B ) ： m/z 2 2 0 (MHつ
( 5 ) ェチル 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 3—二トロフエノキ シァセテ一卜の合成
窒素雰囲気下、 上記化合物 （4 ) 1 . 00 g (4. 5 6ミリモル） 乾燥ジメチ ルホルムアミ ド （3 O m L) に溶解した後、 氷冷下で、 6 0 %水素化ナト リウム 2 0 1 m g ( 5. 0 3ミリモル） を加え、 3 0分間撹拌した。 次いで氷冷下、 ブ ロモ酢酸ェチル （0. 5 1 m L, 4. 6 0ミ リモル） を加え、 室温で 6時間撹拌 した。 反応溶液を氷水 （ 2 00 m L) に注入し、 酢酸ェチル （ 1 0 0 m L X 2 ) で抽出後、 水 （ 1 0 O m L X 2 ) 及び飽和食塩水 （ 1 0 O m L) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗体を中圧液体クロマ 卜グラフィー（ ロロホルム〜メタノールノクロ口ホルム = 1 /50 ) で精製する ことにより、 標題化合物 （ 5 ) 9 1 6 m g (収率 6 5. 9 %) を淡褐色結晶とし て得た。
'Η - NMR ( C D C 1 a , 4 0 0 MH z ) ： δ =
1 . 3 1 ( 3 Η, t , J = 7 H z)
4. 2 8 ( 2 H, q , J = 7 H z) 4. 69 ( 2 H， s )
5. 49 ( 2 H , s )
6. 78 ( 1 H , d , J = 8 H z)
6. 93 ( 1 H, s )
7. 1 1〜7. 1 4 ( 2 H, m)
7. 57 ( 1 H, s )
7. 66 ( 1 H , d , J = 2 H z )
( 6 ) ェチル 3—アミノー 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） フエノキ シァセテー卜の合成
上記化合物 （5) ( 802 m g, 2. 63ミ リモル） をエタノール （40mL ) に溶解後、 1 0%パラジウム Z炭素 （24 Om g) を加え、 水素置換し、 室温 で 2時間撹拌した。 触媒を逋過し、 母液を減圧留去することにより、 標題化合物 (6) 682 m g (収率 94. 3%) を淡褐色結晶として得た。
m p： 99一 1 0 1
lH - NM R ( C D C 1 a , 400MH z) ： δ =
1. 29 ( 3 Η , t , J = 7 Η ζ )
3 8 1 ( 2 Η , b r s )
4 25 ( 2 Η , q , J = 7 Η ζ )
4 56 ( 2 Η， s )
4 99 ( 2 Η , s )
6 28〜6. 3 1 ( 2 Η, m)
6 89 ( 1 Η， s )
6 94 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ
7 05 ( 1 Η, s )
7 60 ( 1 Η , s )
(7) メチル 3— （キノ リン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾエー卜の合成 窒素雰囲気下、 メチル 3—ヒ ドロキシベンゾェ一卜 （ 5. 00 g , 32. 9 ミリモル） を乾燥ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 OmL) に溶解した後、 氷冷下、 60%水素化ナト リウム 1. 45 g (36. 3ミ リモル） を加え、 30分間撹拌 した。 次いで氷冷下、 クロロメチルキノ リン （ 5. 84 g , 3 2. 9ミ リモル） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液を氷水 （3 00 m L) に注入し、 酢酸ェ チル （ 1 50 m L X 2 ) で抽出した後、 水 （ 1 00 m L X 2 ) および飽和食塩水 ( 1 0 O m L) で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗体を中圧液体クロマ卜グラフィー （酢酸ェチル へキサン = 1 /3 0 〜； I Z5 ) で精製することにより、 標題化合物 （7 ) 5. 4 0 g (収率 5 6. 0 %) を淡黄色結晶として得た。
m p : 54〜5 6て
'Η - NM R ( C D C 1 3 ， 4 0 0 MH z ) ： δ =
3. 9 0 ( 3 Η , s )
5. 4 2 ( 2 Η , s )
7. 2 2 ( 1 Η , m)
7. 3 5 ( 1 H, t， J = 8 H z )
7. 5 5 ( 1 H , m)
7. 6 5〜7. 6 8 ( 2 H, m)
7. 7 2〜7 · 7 6 ( 2 H, m)
7. 83 ( 1 H , d , J = 8 H z )
8. 0 9 ( 1 H , d , J = 8 H z )
8. 1 9 ( 1 H , d , J = 8 H z )
( 8 ) 3 - (キノ リン一 2 -ィルメチルォキシ） 安息香酸の合成
上記化合物 （ 7 ) ( 5. 3 0 g , 1 8. 1 ミ リモル） をメタノール （ 5 0 m L ) に溶解した後、 氷冷下、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 54. 3 m L) 及び メタノール （ 1 0 O m L) を加え、 室温で一晚捎拌した。 溶媒を減圧留去し、 残 渣に水 （ 1 0 0 m L) 及び 1規定塩酸を加え、 p H 7とした。 析出した結晶を攄 過後、 水 （ 50 m L x 2 ) で洗浄し、 減圧乾燥することにより、 標題化合物 （8 ) . 74 g (収率 9 3 %) を淡黄色結晶として得た。
m p ： 1 8 2〜 1 84
Ή - NM R ( C D3 0 D , 4 00 ΜΗ ζ ) ： δ =
5. 44 ( 2 Η , s ) 7. 3 1 ( 1 H , d d， J = 2 , 8 H z )
7. 4 1 ( 1 H, t , J = 8 H z)
7. 6 3〜7. 7 1 ( 3 H , m)
7. 7 6〜7. 84 ( 2 H , m)
7. 9 8 ( 1 H , d , J = 8 H z )
8. 08 ( 1 H , d , J = 8 H z )
8. 4 5 ( 1 H， d , J = 8 H z )
( 9 ) ェチル 4一 3 — [ 3— （キノ リン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィ ルァミノ ] フエノキシアセテートの合成
窒素雰囲気下、 上記化合物 （8 ) ( 5 00 m g, 1 . 79ミ リモル） に、 氷冷 下、 塩化チォニル （ 1 . 2 m L) を加え、 2時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残濱を乾燥クロ口ホルム （ 5 m L) に懸濁して、 氷冷下、 乾燥卜リエチルァミン 1 . 3 m L ( 9. 3 3ミリモル） を加え、 1 0分間撹拌した。 次いで氷冷下、 前 記化合物 （ 6 ) (4 9 2 m g , 1 . 7 9ミリモル） の乾燥クロ口ホルム （ 5 m L ) 溶液を加え、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応溶液に塩化メチレン （ 2 O m L) を加え、 氷水 （ 5 O m L) に注入した。 塩化メチレン （5 O m L) で抽出後、 水 ( 5 O m L) 及び飽和食塩水 （ 5 O m L) で洗浄し、 無水硫酸ナ卜 リゥムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去し、 得られた粗体を中圧液体クロマ卜グラフィー（ メタノ ールノクロ口ホルム = 1 1 0 0〜1 Z5 0) で精製することにより、 標題化合 物 （ 9 ) 3 9 8 m g (収率 4 1 . 5 %) を淡黄色ァモルファス体として得た。
Ή - NM R (C D C 1 a , 4 0 0 M H z ) ： δ =
1 . 2 9 ( 3 Η , t , J = 1 H z)
4 2 6 ( 2 H , q , J = 7 H z )
4 6 2 ( 2 H, s )
5 0 8 ( 2 H , s )
5 4 2 ( 2 H， s )
6 8 0 ( 1 H , d d , J = 2 , 8 H z
6 8 5 ( 1 H, s )
7 0 6〜 7. 09 ( 2 H, m) 7 1 9〜7. 23 ( 2 H, m)
7 35 ( 1 H , t , J = 8 H z)
7 43〜7. 49 ( 2 H , m)
7 55 ( 1 H m)
7 66 ( 1 H d， J = 8 H z)
7 73 ( 1 H m)
7 83 ( 1 H d , J = 8 H z)
7 9 1 ( 1 H s)
8 07 ( 1 H d , J = 8 H z )
8 20 ( 1 H, d , J = 8 H z )
( 1 0) 4 - イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 3— [3— （キノ リ ン一 2 一ィルメチルォキシ） ベンゾィルァミノ ] フヱノキシ酢酸 （IV— 1 ) の合成 上記化合物 （9 ) ( 74 m g, 0. 697ミリモル） をエタノール （ 5mL) に溶解後、 氷冷下、 1規定水酸化ナト リウム水溶液 （0. 9mL) を加え、 室温 で 1 4時間撹拌した。 溶媒を減圧留去後、 氷冷下、 水 （5mL) 及び 1規定塩酸 を加え、 P H 7とした。 析出した結晶を墟過後、 水 （ 1 OmL) で洗浄し、 減圧 乾燥することにより、 標題化合物 （ 1 0) 294m g (収率 83. 1 %) を白色 として得た。
m ： 1 90~ 1 92
1 H - N M R (C D3 0 D , 400 M H z ) ： δ =
4. 57 ( 2 H, s )
5. 29 ( 2 H, s )
5. 43 ( 2 H , s )
6. 93〜6. 96 ( 2 H， m)
7. 23〜7. 3 1 (4 H, m)
7. 44 ( 1 H. t, J = 8 H z)
7. 5 1〜7. 63 ( 3 H, m)
7. 74 ( 1 H, d, J = 8 H z)
7. 79 ( 1 H, m) o
CO
89 ^ ΐ ΐ
0 o ω ^ 0 Λ -
N N N
X X X in
00 O 00 t 00
II II II CO
-3 -3 < n T) M -a ΙΛ
CO CM
ε t CD o n CM
ΙΩ in Oi O
Figure imgf000074_0001
[合成例 1 1 ] 4 - [3— （イミダゾ一ルー 1 -ィル） プロビル] 一 2— [2— ォキソ一 2— [3—キノ リ ン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルァミノ〗 ェチル ] 安息香酸 （IV - 2 ) の合成
( 1 ) 5—アミノフタリ ドの合成
亜鉛末 （50. 0 g, 1. 67モル） 、 硫酸銅 （70m g， 0. 44ミリモル ) 、 そして水酸化ナト リウム （ 1 6. 0 g, 0. 67モル） を水 （6 OmL) に 懸濁させた。 ここに氷冷下で 4ーァミノフタルイミ ド （25. 0 g, 0. 1 5モ ル） を徐々に加え、 更に水 （7 OmL) を追加した後、 70〜80*Cで 1 0時間 加熱した。 不溶物をセライ ト濂過することによって除去した。 得られた水溶液に 氷冷下で濃塩酸を添加して pH 2とし、 2時間加熱還流した。 これを冷却したの ち、 炭酸ナトリウムを加えて pH 8とし、 析出した結晶を ¾取して、 標題化合物 ( 1 ) 22. 9 gを淡褐色結晶として定量的に得た。
Ή-NMR (C D3 0 D, 40 OMH z ) ： δ =
5. 1 7 (2 H, s ) ( 1 H, s)
6. 65 ( 1 H , s )
6. 73 ( 1 H, d d, J = 8 H z , 2 H z )
7. 51 ( 1 H, d , J = 8 H z )
(2 ) メチル 5—アミノー 2—メ 卜キシカルボニルフエニルアセテートの合 成
上記化合物 （ 1 ) (22. 9 g , 0. 1 5モル） とシアン化力リウム （ 11.5 g, 0. 18モル） をジメチルスルホキシド （2 1 5m L) に懸濁させ、 1 70 〜1 75 で 1 1時間加熱した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣に 4規定水酸 化ナト リゥム水溶液 （ 1 2 OmL) を加え、 5時間加熱還流させた。 更にこの反 応溶液の溶媒を減圧留去して得られた残渣に、 メタノール （250mL) と濃硫 酸 （ 25mL) を加え、 5時間加熱還流させた。 溶媒を留去して得られた残渣に 水を加え、 1規定水酸化ナト リウム水溶液を用いて中和した。 ここで不溶物を逋 別し、 クロ口ホルム抽出を行なった。 得られた有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥後、 溶媒を留去した。 こうして得られた粗体を再結晶 （クロロホ ルム， メタノール エーテル， へキサン） することにより標題化合物 （2 ) 5. 7 9 g (収率 1 6. 8 %) を淡褐色結晶として得た。
Ή - N M R ( C D C 1 a , 4 00 MH z ) ： δ =
3. 7 0， 3. 80 ( 6 Η， 各 s )
3. 8 7 ( 2 H, s )
3. 9 3 ( 2 H, s )
6. 48 ( 1 H . d, J = 2 H z )
6. 5 7 ( 1 H, d d , J = 8 H z , 2 H z )
7. 88 ( 1 H , d , J = 8 H z )
( 3 ) メチル 5—ョードー 2—メ トキシカルボニルフエニルアセテートの合 成
上記化合物 （2 ) ( 1 . 5 6 g， 7. 0ミリモル） を、 濃塩酸 （3. 3 m L ) と水 （4. 4 m L) の混合液に溶解し、 亜硝酸ナトリウム （0. 53 g , 7. 7 ミリモル） を水冷撹拌下、 5 以下で 1 0分要して加え、 5eC以下で 3 0分間攢 拌した。 得られた赤色懸濁液に、 ヨウ化カリウム （3. 9 2 g , 2 3. 6ミリモ ル） を加え、 室温で 1時間撹袢後、 一晚静置した。 この反応混合物をエーテルで 抽出し、 水、 飽和重曹水、 5 %重亜硫酸ナトリウム水溶液、 次いで、 飽和食塩水 で順次洗い、 硫酸ナ卜 リゥム上乾燥した。 溶媒を留去して赤色油状物 1 . 4 1 g を得、 中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、 クロ口ホルムで溶出し て標題化合物 （ 3 ) を黄色油状物として 1 . 0 4 g (収率 3 4. 2 %) 得た。
Ή - M R ( C D C 1 a ， 4 0 0 MH z ) ： δ =
3. 7 0 ( 3 Η, s )
3. 86 ( 3 Η , s )
3. 9 5 ( 2 Η , s )
7. 6 4 ( 1 Η , m)
7. 7〜7. 8 ( 2 H , m)
M S (E I ) ： m/z 3 34 (MH+ )
( 4 ) メチル 5 — （ 3—ヒ ドロキシー 1 ーブロビニル） 一 2—メ 卜キシカル ボニルフエニルァセテー卜の合成
上記化合物 （3 ) ( 6 6 8 m g , 2ミリモル） 、 プロパルギルアルコール （ 2 24 m g , 4ミ リモル） 、 塩化パラジウム （7m g， 0. 04ミ リモル） 、 ヨウ 化銅 （ 1 3m g, 0. 068ミリモル） 、 卜リフエニルホスフイ ン （ 1 9 m g， 0. 037ミ リモル） 、 及びジェチルァミン （8mL) を混合し、 窒素雰囲気下 室温で 2 1時間搜拌した。 ジェチルァミンを減圧下留去し、 酢酸ェチルで抽出し て、 2規定塩酸、 水、 次いで、 飽和食塩水で順次洗い、 硫酸ナト リウム上で乾燥 した。 溶媒を留去して暗褐色油状物 678mgを得て、 中圧シリカゲルカラムク ロマ卜グラフィ一に処し、 メタノール/クロ口ホルム = 1/1 00の混合溶媒で 溶出して標題化合物 （4) を微黄色結晶として 467m g (収率 89. 0%) 得 た。
m p ： 88〜 9 1 X：
■H - NMR (C D C 13 , 400MH z) δ =
1. 67 ( 1 H, t , J = 6 Η ζ )
3. 70 ( 3 H , s )
3 · 87 ( 3 H , s )
3. 98 (2 H, s )
4. 50 ( 2 H , d , J = 6 Η ζ )
7. 33 ( 1 H, s )
7. 41 ( 1 Η, d , J = 8 Η ζ )
7 · 96 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ )
I R ( Κ Β r ) cm-' :
3350, 2950, 2350, 2330, 1 730, 1 7 1 0, 1 60 0, 1430, 1 420, 1 345, 1 300, 1 275, 1 260, 1 200 , 1 1 70， 1 085. 1 0 1 0, 740
(5) メチル 5— （3—ヒ ドロキシプロビル） 一 2—メ 卜キシカルボニルフ ェニルァセテ一卜の合成
上記化合物 （4) ( 1 27mg, 0. 48ミ リモル） をメタノール （2. 5 m L) に溶解し、 1 0%パラジウム/炭素 （ 1 3mg) を加え、 水素雰囲気下、 室 温で 1 8時間掼拌した。 不溶物を據別し、 據液を滅圧下濃縮して無色油状物 1 2 4m gを得て、 これを中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに処し、 メタノ ール Zクロ口ホルム = 1 / 1 0 0の混合溶媒で溶出して標題化合物 （5 ) を無色 油状物として 1 0 5 m g (収率 8 1 %) 得た。
Ή - NM R ( C D C 1 3 , 4 00MH z ) ： δ =
1 . 2 7 ( 1 Η , t , J = 5 Η ζ )
1 . 9 0 ( 2 Η, m)
2. 7 5 ( 2 Η, t , J = 8 Η ζ )
3. 68 ( 2 Η , m)
3. 7 0 ( 3 Η , s )
3. 8 5 ( 3 Η , s )
3. 9 9 ( 2 Η, s )
7. 0 9 ( 1 Η , d , J = 1 Η ζ )
7. 2 0 ( 1 Η , d d， J = 1 Η ζ , 8 Η ζ )
7. 9 5 ( 1 Η, d , J = 8 Η ζ )
( 6 ) メチル 5— （ 3—ブロモブロビル） 一 2—メ 卜キシカルボニルフエ二 ルァセテー卜の合成
上記化合物 （ 5 ) ( 1 0 5 m g， 0. 39ミリモル） 、 及び四臭化炭素 （ 1 6 9 m g, 0. 5 1 ミ リモル） をジクロロメタン （ l m L ) に溶解し、 トリフエ ニルホスフィ ン （ 1 34 m g , 0. 5 1 ミリモル） を室温、 撹拌下 1 5分要して 加えた。 この混合物を室温で 2 1時間撹拌後、 減圧下濃縮し、 中圧シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに処した。 クロ口ホルムで溶出して標題化合物 （ 6 ) を 無色油状物として 1 1 9 m g (収率 9 2 %) 得た。
' H - N M R ( C D C 1 3 , 4 0 0 MH z ) ： δ =
2. 1 8 ( 2 Η , t t , J = 7 Η ζ , 7 Η ζ )
2. 82 ( 2 Η , t , J = 7 Η ζ )
3. 3 9 ( 2 Η , t , J = 7 Η ζ )
3. 70 ( 3 Η , s )
3. 8 6 ( 3 Η, s )
3. 9 9 ( 2 Η, s )
7. 0 9 ( 1 Η , d , J = 1 Η ζ ) 7· 20 ( 1 H , d d, J = 1 H z , 8 H z )
7. 96 ( 1 H, d, J = 8 H z )
(7) メチル 5— [3— （イミダゾ一ルー 1一ィル） プロビル〗 一 2—メ 卜 キシカルボニルフエニルァセテー卜の合成
水素化ナトリウム （ 1 8m g. 0. 44ミリモル） ％無水ジメチルホルムアミ ド （0. 4mL) に溶解し、 イミダゾール （30mg， 0. 44ミリモル） を加 え、 室温で 1時間撹拌した。 得られた溶液に、 上記化合物 （6) ( 1 32m g, 0. 4ミリモル） を無水ジメチルホルムアミ ド （0. 4mL) に溶解して加え、 室温で 1 8時間掼拌した。 この反応混合物に齚酸ェチルと水を加え、 酢酸ェチル 層を 1規定塩酸で抽出した。 この水層を炭酸カリウムで塩基性とし、 酢酸ェチル で抽出した。 この舴酸ェチル層を水、 次いで、 飽和食塩水で洗い、 硫酸ナト リウ ム上乾燥した。 溶媒を減圧下留去して標題化合物 （7) を無色油状物として 80 m g (収率 63%) 得た。
'Η— NMR ( C D C 1 a , 400MH z) ： δ =
2 1 4 ( 2 Η t t , J = 7 Η ζ 7 Η ζ )
2 64 ( 2 Η , J = 7 Η ζ )
3 7 1 (3 Η s )
3 86 ( 3 Η s)
3 94 ( 2 Η t , J = 7 Η ζ )
3 99 (2 Η s)
6 9 1 ( 1 Η s)
7 03 ( 1 Η, d, J = 2 Η ζ )
7 08 ( 1 Η , s )
7 1 5 ( 1 Η, d d, J = 2 Η ζ , 8 H z )
7 46 ( 1 Η , s)
7 96 ( 1 Η, d , J = 8 Η ζ )
(8) 2 - (3—二卜口フヱノキシメチル） キノ リンの合成
m—二トロフエノール （ 1. 67 g， 1 2ミリモル） をエタノールに溶解させ 、 粉末の水酸化ナト リウム （0. 96 g， 24ミ リモル） と 2—クロロメチルキ ノ リン ·塩酸塩 （ 2. 1 4 g, 1 0ミ リモル） を加えて、 室温で一晩撹拌後、 4 時間加熱還流した。 反応混合物にクロ口ホルムを加え、 水洗した後、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をェタノ一ルーへキサンから結晶 化させ、 白色結晶性粉末である標題化合物 （8) ( 1. 88 g, 収率 67%) を 得た。
Ή - NM R ( C D C 1 a , 400MH z) ： δ =
5. 45 ( 2 Η, s )
7. 3〜8. 5 ( 1 0 Η , m)
(9 ) 3 - (2—キノ リルメチルォキシ） ァニリンの合成
上記化合物 （8) ( 1. 49 g， 5. 3ミリモル） をメタノール （ 1 2mL) と酢酸 （ 1 2 mL) との混合物に溶解させ、 外温 45てで塩化スズ（II) · 2水和 物 （9. 5 g) の濃塩酸溶液 （9. 5mL) を 1 0分で加え、 このまま 8時間撹 袢し、 さらに室温で一晩撹拌した。 上記化合物 （8) (0. 28 g, 0. 1 ミ リ モル） から同様の反応を行って得た反応混合物を合わせ、 ジクロロメタンと 1規 定水酸化ナト リウム水溶液とを加えて、 不溶物をセライ ト據過、 有機層を分取し て、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム Z酢酸ェチル = 3Z 1 ) を用いて精製し た。 これをエーテル一へキサンから結晶化させ、 淡黄色結晶性粉末である標題化 合物 （9 ) ( 1. 03 g, 収率 65%) を得た。
1 H - N M R ( C D C 1 a , 400MH z ) ： b:
3. 65 ( 2 H , s )
5. 35 ( 2 H , s )
6 - 30 ( 1 H , d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ )
6. 36 ( 1 Η , t , J = 2 Η ζ )
6. 43 ( 1 Η， d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ )
7. 04 ( 1 Η , , J = 2 Η ζ )
7 - 5〜7. 9 (4 Η, m)
8. 07 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ )
8 - 1 7 ( 1 Η, d , J = 8 Η ζ ) ( 1 0) 4— [3— （イミダゾールー 1一ィル） プロビル] 一 2— [2—ォキ ソー 2— [ 3 - (キノ リ ン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルァミノ ] ェチル] 一安息香酸 （IV - 2 ) の合成
前記化合物 （7) ( 1. 1 7 g, 3. 70ミ リモル） をメタノール （30m L ) に溶解し、 1規定水酸化ナト リウム水溶液 （1 5mL) を加え、 5時間加熱還 流した。 溶媒を減圧下で留去してジナト リウム塩 （A) を得た。 これを水に溶解 し、 2規定塩酸で酸性とし、 減圧下濃縮した。 残留物をトルエンに溶解し、 これ を減圧下で濃縮した、 この濃縮操作を再度行なった後、 真空乾燥してジカルボン 酸 （B) を得た。 次いでジカルボン酸 （B) に塩化ァセチル （ 1 6mL) を加え て、 2時間加熱還流した。 この反応混合物を減圧下濃縮し、 残留物を上記の方法 でトルエンから 2回減庄下濃縮して酸無水物 （C) を得た。 これに上記の化合物
(9 ) (2. 75 g, 1 1 ミリモル） を加え、 1 20てで 2時間撹袢した。 この 反応混合物をメタノールに懸濁し、 不溶物を據別した。 この據液を減圧下濃縮し て暗赤色固形物 4. 5 gを得、 Cosmosil 75C18-0PN (ナカライテスク） を用いて 中圧力ラムクロマ卜グラフィ一に処し、 水 Zメタノール = 1 Z2の混合溶媒で m 出して赤色油状物 2. 1 gを得た。 これを中圧シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に処し、 メタノール Zクロ口ホルム = 1 Z 4の混合溶媒で溶出して標題化合 物 （ 1 0) を淡褐色粉末として 0. 28 g (収率 1 5%) 得た。
(A)
Η - ΝΜ R ( Da 0 400MH z) ： δ =
2. 14 ( 2 Η m)
2. 60 ( 2 Η t , J = 8 Η ζ )
3. 72 (2 Η s )
4. 0044 ((22 ΗΗ, t , J = 7 Η ζ )
7. 0〜7. 2 ( 4 Η . m)
7. 39 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ )
7. 67 ( 1 Η , s )
(Β)
Ή - Ν Μ R ( D 2 0， 400MH z) ： δ = 2. 30 ( 2 H , t t , J = 7 H z , 7 H z )
2. 78 ( 2 H , t , J = 7 H z )
3. 94 ( 2 H , s )
4. 26 ( 2 H , t , J = 7 H z )
7. 1〜7. 4 ( 4 H , m)
7. 86 ( 1 H, d, J = 8 H z )
8. 57 ( 1 H, s )
(O
'H - NM R ( D 2 0， 400MH z) ： δ =
2. 33 ( 2 H . t t , J = 7 H z , 7 H z ) 2. 80 ( 2 H, t , J = 7 H z )
4. 29 ( 2 H , t , J = 7 H z )
7. 2〜7. 5 (4 H. m)
7. 89 ( 1 H , d, J = 8 H z )
8. 59 ( 1 H, s )
化合物 （ 1 0)
m p ： 250〜 260 °C (分解）
H一 NMR (C D3 0 D, 400MH z) b
2 1 2 ( 2 H m)
2 59 ( 2 H t , J = 8 H z )
3 96 ( 2 H s )
4 03 ( 2 H t , J = 7 H z )
5 29 ( 2 H s )
6 72 ( 1 H d , J = 8 H z )
7 0〜7. 2 ( 6 H , m)
7 39 ( 1 H , s )
7 58 ( 1 H , d d , J = 7 H z 8 H z ) 7 65 ( 1 H , d, J = 9 H z )
7 76 ( 1 H , d d , J = 7 H z 8 H z ) 7. 79 ( 1 H, d， J = 8 H z )
7. 84 ( 1 H , s )
7. 90 ( 1 H, d, J = 8H z)
8. 0 1 ( 1 H, d, J = 8 H z )
8. 3 1 ( 1 H, d, J = 9 H z)
[合成例 1 2] メチル 4一 [3 - (イミダゾールー 1 -ィル） プロビル] 一 2 一 [2—ォキソ一 2— [3— （キノ リン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルアミ ノ ] ェチル] ベンゾエー卜 '二塩酸塩 （IV— 3) の合成
( 1 ) メチル 4一 [3— （イミダゾールー 1一ィル） プロピル] 一 2— [2 一ォキソ一 2— [3— （キノ リン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルァミノ ] ェ チル] ベンゾエー卜の合成
メチル 5— [3— （ィミダゾ一ルー 1一ィル） プロビル] 一 2—メ トキシカ ルポニルフエ二ルアセテート （合成例 1 1で得られた化合物 （7) ) ( 1. 1 1 g . 3. 51ミリモル） をメタノール （80mL) に溶解し、 水 （ 1 8mL) を 加えた。 これに、 氷冷下 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （3. 5mL, 3. 5ミ リモル） を加え、 室温で 1 6時間撹拌した。 メタノールを 40 以下で減圧下留 去し、 ジクロロメタンで洗浄した。 水層を 2規定塩酸で中和し、 50 で減圧下 «雜した。 残渣に 2規定塩酸 （2mL) を加え、 減圧下濃縮した。 この残澄をト ルェンから 2回減圧下濃縮後、 真空乾燥してモノカルボン酸 ·塩酸塩 （白色油状 物） と白色結晶 （食塩） の混合物 （A) を得た。 これを無水ジクロロメタン （7 0 m L) に懸港し、 塩化チォニル （0. 77mL, 1 0. 5ミ リモル） を 1分要 して加え、 室温で 1 7時間搜拌後、 2時間加熱還流した。 この反応混合物を減圧 下濃縮し、 さらに残渣に無水ジクロロメタンを加え、 減圧下酒縮を繰り返した。 この残渣を無水ジクロロメタン （35mL) に魅濁し、 3— （キノ リン一 2—ィ ルメチルォキシ） ァニリン （ 1. 75 g, 7ミ リモル） を無水ジクロロメタン （ 1 8mL) に溶解した溶液に、 氷冷下 1 0分要して滴下した。 この混合物を氷冷 下に 30分、 続いて室温で 6時間攒袢後、 飽和重曹水 （50mL) を加え、 ジク ロロメタン層を飽和食塩水で洗い、 硫酸ナトリウム上乾燥した。 溶媒を減圧下留 去して赤色油状物 3. 03 gを得、 中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに O 処し、 メタノール Zクロ口ホルム- 1 Z20の混合溶媒で溶出して標題化合物 （ 1 ) を黄色アモルファス体として 0. 39 g (収率 2 1 %) 得た。
混合物 （A)
Ή - ΝΜ R ( D a 0 400MH z ) ： δ =
2 30 2 Η t t , J = 7 Η ζ , 7 Η ζ )
2 77 2 Η t , J = 7 Η ζ )
3 87 3 Η s)
3 98 2 Η s)
4 26 2 Η t , J = 7 H z )
7 1 8 1 Η s)
7 28 1 Η d， J = 8 H z )
7 36 1 Η s )
7 43 1 Η s)
7 92 1 Η d , J = 8 H z )
8 59 1 Η s)
化合物 （ 1 )
Ή - ΝΜ R ( C D C " , 400MH z) δ =
2. 1 4 2 H , t t , J = 7 H z , H z )
2 64 2 H , t, J = 7 H z )
3 93 2 H , s )
3 94 2 H , t , J = 7 H z )
3 95 3 H , s )
5 35 2 H , s )
6 7 1 1 H , d d , J = 2 H z , 8 H z )
6. 92 1 H , s )
7. 0-7 . 4 ( 6 H , m)
7. 48 1 H, s )
7. 54 1 H , d d , J = 7 H z , 8 H z )
7. 66 1 H , d, J = 9 H z ) 7. 72 ( 1 H, d d d , J = 1 H z , 7 H z , 8 H z )
7. 8 1 ( 1 H, d d , J = 1 H z , 8 H z )
7. 88 ( 1 H， d, J = 8 H z )
8. 0 7 ( 1 H, d, J = 8 H z )
8. 1 7 ( 1 H, d, J = 9 H z )
9. 2 0 ( 1 H, s )
( 2 ) メチル 4一 [ 3— （イミダゾールー 1一ィル） プロビル] 一 2 — [ 2 一才キソー 2— [ 3— （キノ リ ン一 2—ィルメチルォキシ） フエニルァミノ ] ェ チル] ベンゾエー卜 ·二塩酸塩 （IV— 3 ) の合成
上記化合物 （ 1 ) ( 0. 1 7 g, 0. 3 2ミ リモル） をメタノール （2 m L) に溶解し、 濃塩酸 （0. 0 5 5 m L, 0. 6 6ミリモル） を加えた。 この溶液を 減圧下濃縮し、 残逭に水を加え、 減圧下濃縮する操作を 3回繰り返した。 この残 渣を真空乾燥後、 粉砕して、 標題化合物 （2 ) を黄色アモルファス体として 0. 2 0 g (収率： 1 0 0 %) 得た。
Ή - NM R ( D 2 0 , 4 0 0 MH z ) ： δ =
2 2 7 (2 H. t t , J = 7 Η ζ , 7 Η ζ )
2 7 3 (2 Η , t , J = 7 Η ζ )
3 7 6 ( 3 Η, s )
4 0 3 (2 Η , s )
4 2 5 (2 Η, t , J = 7 Η ζ )
5 6 7 (2 Η. s )
6 9〜7. 1 ( 2 Η , m)
7 2〜7 · 5 C 6 Η, m)
7. 88 ( 1 Η , d, J = 8 Η ζ )
7. 9 0 ( 1 Η, d d, J = 7 Η ζ 8 Η ζ )
8. 0 2 ( 1 Η, d , J = 9 Η ζ )
8. 09 ( 1 Η , d d , J = 7 Η ζ 8 Η ζ )
8. 1 8 ( 1 Η, d, J = 8 Η ζ )
8. 2 1 ( 1 Η, d, J = 8 Η ζ )
080 1 ' 0 S T T ' 06 ΐ ΐ Ό L Z ' 0 Z I 'οε¾ '06 I '0 2 ' 009 I Ό L 9 T 'O I L !
: I _ UI O ( J g ) H I ( 2 H 6 = Γ 'P 'H I ) 66 - 8
( s ' H I ) Z 9 · 8
86610/S6df/X3d 画 9 [合成例 1 3 ] 4— （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [ 3 - (キノ リ ン - 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィルァミノ ] フエノキシ酢酸 （IV- 4) の合成
( 1 ) 4ーヒ ドロキシ一 3—二トロべンズアルデヒ ドの合成
4ーヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （20. 0 g, 1 64ミ リモル） を舴酸 （ 8 OmL) に懸濁し、 水冷下、 硝酸 （ 1 2. 7mL, 比重 1. 38， 278ミ リモ ル） を加え、 徐々に温度を上げた。 27 付近で発熱反応が始まったので氷冷し た （内温は最萵 55*0まで昇温した） 。 室温まで冷却した後、 35*0で 5分間搜 拌し、 再び氷冷した。 析出した結晶を據取し、 水 （70mL x 3) で洗浄後、 減 圧下乾燥して 1 3. 2 g (収率 48. 2%) の摞題化合物 （ 1 ) を黄色結晶とし て得た。
m p ： 14 1. 8〜143. 2で
lH - NM R ( C D C 1 a , 400MH z) ： δ =
7. 32 ( 1 H, d, J = 8 H 2 )
8. 14 ( 1 H, d d, J = 2 H z, 8H z)
8. 64 ( 1 H, d, J = 2 H z )
9. 95 ( 1 H, s )
1 1. 02 ( 1 H， s )
(2 ) 4—メチルォキシメチルォキシ一 3—二卜口べンズアルデヒ ドの合成 上記化合物 （ 1 ) ( 1 0. O g, 59. 8ミリモル） をァセトン （ 80 m L) に懸濁し、 室温で炭酸カリウム （8. 82 g, 63. 8ミリモル） 及びクロロメ チルメチルエーテル （4. 8mL, 63. 8ミ リモル） を加え、 一晚撹拌した。 不溶物を ill過により除去し、 次いで溶媒を減圧留去した。 不溶物に水 （200m L) を加え、 残 Sと合わせ、 舴酸ェチル （200mL, l O OmL) で抽出し、 飽和食塩水 （ 1 0 OmL) で洗浄した。 無水硫酸ナ卜リゥムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去して 1 1. 0 g (収率 （87. 1 % ) の檁題化合物 （2 ) を黄色結晶とし て得た。
m p： 98. 4〜99. 6 *C
Ή - NM R ( C D C 1 a , 400MH z) ： 5 =
3. 55 ( 3 H, s ) 5. 40 ( 3 H, s )
7. 48 ( 1 H, d. J = 8 H z)
8. 05 ( 1 H , d d , J = 2 H z , 8 H z )
8. 32 ( 1 H, d, J = 2 H z)
9. 95 ( 1 H, s )
(3 ) 4—メチルォキシメチルォキシ一 3 -二トロべンジルアルコールの合成 上記化合物 2 ( 5. 00 g, 23. 7ミリモル） を乾燥 TH F (=テ卜ラヒ ド 口フラン、 30mL) に魅港し、 氷冷下で、 水紫化ホウ素ナト リウム （0. 50 g, 1 3. 2ミリモル） を少しづつ加え、 水浴で冷却しながら、 1時間 30分撹 拌した。 再び氷冷し、 飽和硫酸ナトリウム水溶液 （ 20mL) を少しづつ加え、 析出した結晶を ¾t過により除去後、 T H Fを減圧留去した。 残渣を酢酸ェチル ( 1 5 m L x 2 ) で抽出し、 飽和食塩水 （ 20 m L X 2 ) で洗浄後、 無水硫酸ナ卜 リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 残 ¾をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （酢酸ェチル へキサン- 1 1 ) で精製して 4. 75 g (純度 97. 6 96, 収率 9 1. 7%) の標題化合物 （3) を黄色油状物として得た。
Ή - M R ( C D C 1 a , 400MH z) ： δ =
1. 78 ( 1 Η . , J = 6 H z )
3. 53 ( 3 H, s )
4. 70 ( 2 H , d , J = 6 H z )
5. 29 ( 3 H, s )
7. 3 1 ( 1 H , d , J = 8 H z )
7. 5 1 ( 1 H, d d . J = 2 H z , 8 H z )
7. 83 ( 1 H , d, J = 2 H z )
(4) 4一メチルォキシメチルォキシ一 3—二トロべンジル プロミ ドの合成 上記化合物 （ 3 ) ( 1. 66 g, 純度 97. 6%, 7. 60ミリモル） と四臭 化炭素 （ 3. 27 g, 9. 86ミリモル） とをジクロロメタン （ 1 l mL) に溶 解し、 室温でト リフエニルホスフィ ン （2. 59 g , 9. 87ミリモル） を、 温 度が上がらないように少量ずつ加え 1時間擅拌した。 溶媒を減圧留去し、 残 に エーテル （ 2 O mL) および氷水 （ 1 OmL) を加え、 析出した結晶を據過によ り除去した。 結晶を少量のエーテルで洗浄し、 洗浄液と攄液を合わせて分液後、 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残澄をリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製して 1. 80 g (収率 85. 8 %) の檁題化合物 （4 ) を黄色結晶として得た。
m p : 87. 5〜89. 3
Ή - NM R ( C D C 1 a , 400MH z) : δ =
3. 53 ( 3 H， s )
4. 46 ( 2 H, d, J = 6 H z )
5. 30 (3 H, s )
7. 30 ( 1 H , d , J = 8 H z )
7. 54 ( 1 H, d d, J = 2 H z , 8 H z)
7. 85 ( 1 H, d, J = 2 H z )
( 5 ) a - (イミダゾールー 1一ィル） 一 4一メチルォキシメチルォキシ一 3 一二トロ トルエンの合成
イミダゾール （0. 46 g, 6. 76ミ リモル） を乾燥 DM F ( 2 m L) に溶 解し、 氷冷下で、 60%水素化ナトリウム （0. 27 g, 6. 75ミリモル） を 少しずつ加え、 室温で 30分間摟拌した。 再び反応溶液を氷冷し、 上記の化合物
(4) ( 1. 70 g, 6. 1 5ミ リモル） の乾燥 DM F (7mL) 溶液を滴下し た後、 室温で一晚擋拌した。 反応溶液を氷水 （50mL) に注ぎ、 クロ口ホルム
( 1 5 m L X 3 ) で抽出し、 水 （ 50 m L X 2 ) で洗浄後、 無水硫酸ナト リウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残 Sをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ クロ口ホルム〜メタノール Zクロ口ホルム = iノ50) で精製して、 1. 47 g
(収率 90. 7%) の標題化合物 （5) を黄色油状物として得た。
Ή - NMR (C D C 1 a , 400 H z ) ： δ =
3. 52 ( 3 Η s )
5. 1 2 ( 2 Η s )
5. 29 ( 2 Η s )
6. 90 ( 1 Η t , J = 1 H z )
7. 1 2 ( 1 Η b r s ) 7. 2 6 ( 1 H , d d , J = 2 H z , 8 H z )
7. 3 2 ( 1 H, d , J = 8 H z )
7. 5 6 ( 1 H , s )
7. 6 5 ( 1 H, d , J - 2 H z )
( 6 ) 6— （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2—メチルォキシメチルォキ シァニリ ンの合成
窒素雰囲気下、 上記化合物 （ 5 ) ( 1 . 47 g, .5. 58ミ リモル） をェ夕ノ ール （ 1 O m L) に溶解し、 1 0 %—パラジウム Z炭素 （0. 5 9 g , 0. 5 5 ミ リモル） を加えた。 反応系内を水素ガスで置換し、 2時間擋拌した。 反応系内 から水紫ガスを追い出し、 不溶物を攄過により除去した後、 エタノール （ 1 0 m L) で洗浄した。 ¾液と洗浄液を合わせ、 溶媒を減圧留去したところ、 中間体で あるヒ ドロキシルアミン体が残存していたため、 残渣をエタノール （ 1 O m L) に溶解し、 1 0 %—パラジウムノ炭素 （0. 5 9 g, 0. 5 5 ミ リモル） を加え 、 反応系内を水素ガスで置換し、 1時間 3 0分撹拌した。 反応系内から水素ガス を追い出し、 不溶物を據過により除去後、 エタノール （ 1 O m L) で洗浄した β 據液と洗浄液を合わせ、 溶媒を減圧留去し、 残渣にトルエン （ 3 m L) を加え、 真空下、 溶媒を減圧留去して 1 . 2 2 g (純度 87. 1 %, 収率 8 1 . 7 %) の 標題化合物 （ 6 ) を黄色結晶として得た。
m p ： 6 5. 6〜6 8. 0
Ή - NM R (C D C 1 a , 4 00 MH z ) ： 6 =
3. 4 9 ( 3 H, s )
4. 9 8 ( 2 H , s )
5. 1 9 ( 2 H, s )
6. 4 9 ( 1 H , d , J = 2 H z )
6. 5 2 ( 1 H , d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ )
6. 8 9〜 6. 9 1 ( 1 Η . m )
6. 9 8 ( 1 Η, d . J = 8 Η ζ )
7. 09 ( 1 Η , b r s )
7. 60 ( 1 Η , s ) (7) N— [5— （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2—メチルォキシメチ ルォキシフエニル] 一 3— （キノ リ ン一 2—ィルメチルォキシ） ペンズアミ ドの 合成
3— （キノ リ ンー 2—ィルメチルォキシ） 安息香酸 （合成例 10で合成した化 合物 （8) (0. 42 g, 50ミリモル） に氷冷下、 塩化チォニル （0. 9 6mL, 13. 2ミ リモル） を加え、 3時間摟拌後、 過剰の塩化チォニルを減圧 留去した。 残 ¾をクロ口ホルム （2. 4mL) に懇 Sし、 氷冷下、 卜リエチルァ ミン （ 1 · 06mL, 7. 60ミリモル） を加え、 10分間攬拌した。 さらに、 上記化合物 （6) ( 0. 40 g , 純度 87. 1 %, 1. 49ミ リモル） のクロ口 ホルム （ 1. 4mL) 溶液を加え、 室温で一晚攬拌した。 反応溶液に氷水 （ 10 mL) を加え、 撹拌後、 有機層を分液し、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 （5m L) で洗浄した。 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマ卜グラフィー （クロ口ホルム〜メタノール Zクロ口ホルム = 1/50) で精製して 0. 30 g (収率 40. 9%) の標題化合物 （7) を淡黄 色結晶として得た。
m p ： 141. 0〜； 143. 4て
lH - NM R (CDC l a , 400MHz) ： δ =
3. 48 ( 3 H, s )
5. 08 ( 2 H , s )
5. 23 ( 2 H , s )
5. 46 ( 2 H, s )
6. 80 ( 1 H. d d, J = 2 H z , 8 H z )
6. 94 ( 1 H, t , J= 1 Hz)
7. 07 ( 1 H, b r s)
7. 13 ( 1 H, d. J = 8Hz)
7. 20〜7. 25 ( 1 H, m)
7. 40〜7. 47 ( 2 H, m)
7. 53〜7. 59 ( 1 H. m)
7. 59〜 7. 62 ( 1 H. m) 7. 5 5 ( 1 H , s )
7. 6 7 ( 1 H, d, J = 8 H z )
7. 7 5 ( 1 H , d d d , J = 1 H z 8 H z , 7 H z )
7. 84 ( 1 H, d , J = 8 H z )
8. 1 0 ( 1 H, d, J = 8 H z )
8. 2 2 ( 1 H, d , J = 8 H z )
8. 5 3 ( 1 H, d, J = 2 H z )
8. 5 3 ( 1 H, s )
( 8 ) N - [ 2—ヒ ドロキシー 5— （イミダゾールー 1一ィルメチル） フエ二 ル] 一 3— （キノ リ ン一 2—ィルメチルォキシ） ペンズアミ ドの合成
上記化合物 （7 ) ( 0. 2 5 g， 0. 5 1 ミ リモル） を丁 H F ( 2 m L) およ びメタノール （0. 6 m L) の混合溶媒に溶解し、 氷冷下で、 1規定塩酸水溶液 ( 1 . 6 m L) を加え、 室温で一晚摟拌した。 反応溶液に、 1規定塩酸水溶液 （ 1 . 4 m L) を加え、 50*Όで攬拌し、 4時間後および 5時間後にそれぞれ 1規 定塩酸水溶液 （0. 7 m L， 0. 7 m L) を加え、 さらに同温度で 1時間 3 0分 攬拌した。 反応溶液を氷冷し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を p H 7になるま で加えた後、 水 （ 1 O m L) を加えた。 析出した結晶を據取し、 水 （ 1 O m L X 2 ) で洗浄後、 減圧下乾燥して 0. 2 2 g (収率 9 6. 1 ) の標題化合物 （8 ) を淡黄色結晶として得た。
m p ： 1 0 5. 6 Ό
1 H - N M R (C D, O DZC DC l a = 1 /2 0. 400 M H z ) ： δ：
5. 0 6 ( 2 Η , s )
5. 44 ( 2 Η, s )
6. 8 5 ( 1 Η , d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ )
6. 9 2 ( 1 Η, d , J = 8 Η ζ )
6. 9 5 ( 1 Η, t , J = I Η ζ )
7. 03 ( 1 Η , b r s )
7. 2 3 ( 1 Η, d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ )
7. 4 1 ( 1 Η, t , J = 8 Η ζ ) 7. 53〜7. 55 ( 1 H, m)
7. 55 ( 1 H, s )
7. 56〜7. 61 ( 1 H, m)
7. 63 ( 1 H, t, J = 2 H z)
7. 71 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 77 ( 1 H , d d d , J = 1 H z 7 H z , 8 H z )
7. 85 ( 1 H, d, J = 2 H z )
7. 86 ( 1 H, d, J = 8Hz)
8. 09 ( 1 H, d , J = 8 H z )
8. 26 ( 1 H. d, J = 8 H z )
(9) t e r t—ブチル 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [3 一 （キノ リ ン一 2—ィルメチルォキシ） ペンゾィルァミノ ] フエノキシァセテ一 卜の合成
上記化合物 （8) (0. 20 g, 0. 44ミ リモル） を、 乾燥アセトン （4 m L) および乾燥 DMF ( 1 mL) の混合溶媒に懸濁し、 無水炭酸カリウム （64 m g , 0. 46ミリモル） および t e r t—ブチル ブロモアセテート （0. 0 68mL, 0. 46ミ リモル） を加えて室温で 3時間撹拌後、 60てで 2時間 3 0分搜袢した。 さらに、 反応溶液に無水炭酸カリウム （9mg, 0. 065ミ リ モル） および t e r t—ブチル ブロモアセテート （0. 013mL， 0. 08 9ミ リモル） を加え、 60てで 2時間 «拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残 Sに 氷水 （5mL) を加え、 クロ口ホルム （1 OmL) で抽出し、 水 （ 1 OmL) で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残 Sをシリカゲル カラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜メタノール Zクロ口ホルム = 3/2 00) で精製して 0. 20 g (収率 79. 5%) の標題化合物 （9) を黄色結晶 として得た。
m p： 137. 6〜139. 4 Ό
Ή - NM R ( C D C 1 a . 400MHz) ： 6 =
1. 46 ( 9 H, s )
4. 58 ( 2 H. s ) 5 09 2 H , s )
5 47 2 H, s )
6 77 1 H, d d , J = 2 H z 8 H z )
6 83 1 H , d , J = 8 H z )
6 94 1 H, t , J = 1 H z )
7 08 1 H, b r s )
7 22 1 H, dd, J = 2 H z 8 H z )
7 42 1 H , t , J = 8 H z )
7 54 7. 58 ( 1 H , m)
7 55 1 H, s )
7 62 1 H, d , J = 8 H z )
7 69 1 H , d , J = 8 H z )
7 1〜7. 77 ( 2 H, m)
7 84 ( 1 H , d , J = 8 H z )
8 09 ( 1 H , d. J = 8 H z )
8 20 ( 1 H, d . J = 8 H z )
8 55 ( 1 H, d, J = 2 H z )
9 23 ( 1 H , s )
( 10) 4一 イ ミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [3— （キノ リ ン一 2 一ィルメチルォキシ） ベンゾィルァミノ ] フヱノキシ酢酸 （IV— 4) の合成 上記化合物 （9) (0. 19 g, 0. 34ミリモル） をジクロロメタン （3m L) に溶解し、 氷冷下、 ト リフルォロ酢酸 （0. 66mL, 8. 68ミ リモル） を加え、 室温で 16時間撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に THFZへキサン = 1ノ3混合溶媒 （8rnL) を加え、 析出した結晶を攄取後、 減圧下乾燥した。 得られた結晶を水 （ 1 OmL) に懸港し、 0. 28%アンモニア水を p H 7なる まで加え、 更にエタノール （5mL) を加えた後、 40でで 20分間擋拌した。 結晶を據取し、 エタノール Z水- 1Z2混合溶媒 （5mL) 、 エタノール （0. 5mL) 、 エタノール へキサン- 1Z2混合溶媒 （3mL) 、 およびへキサン (2mL) で陬次洗浄後、 減圧下乾燥して 0. 10 g (収率 58. 8%) の標題 化合物 （ 1 0) を白色結晶として得た。
m p ： 97. 0
Ή - NM R (C Ds O D/C DC 1 , = 1 /20, 400 MH z ) δ =
4 73 2 Η, s)
5 1 0 2 Η, s)
5 54 2 Η, s)
6 84 1 Η, d d, J = 2 Η ζ 8 Η ζ)
6 97 1 Η , t , J = 1 Η ζ )
6 98 1 Η, d, J = 8 Η ζ )
7 05 1 Η, b r s )
7 26〜7. 36 ( 1 Η, m)
7 46 1 Η , t , J = 8 Η ζ )
7 57 7. 65 ( 1 Η, m)
7 62 1 Η, s )
7 73 1 Η d . J = 8 Η ζ )
7 78 1 Η t , J = 8 Η ζ )
7 84 1 Η d , J = 8 Η ζ )
7 88 1 Η s)
7 89 1 Η d , J = 8 Η ζ )
8, 1 0 1 Η d J = 8 Η ζ )
8. 32 1 Η d J = 8 Η ζ )
δ . 43 1 Η d J = 2 Η ζ )
I R ( Β r ) cm-' :
34 1 0, 3064 1 664, 1 599， 1 54 1 , 1 506, 147 9, 1 439, 1 404, 1 325, 1 271 , 1 225. 746
[合成例 14] 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2 - [4— （キノ リン 一 2—ィルメチルォキシ） ペンゾィルァミノ] フヱノキシ酢酸 （IV— 5) の合成 ( 1 ) メチル 4一 [ (キノ リン一 1一ィルメチル） ォキシ] ペンゾエー卜の 合成 4ーヒ ドロキシ安息香酸メチル （ 0. 7 1 g , 4. 67ミリモル） を乾燥 DM F ( 2 m L) に溶解し、 氷冷下， 6 0 %水素化ナトリウム （0. 2 2 g， 5. 5 0ミリモル） を少量ずつ加え、 3 0分間撹拌した。 2—クロロメチルキノ リン （ 0. 8 3 g, 4. 6 7ミリモル） の乾燥 DM F ( 3 m L) 溶液を滴下した後、 室 温で 1 6時間摟拌し、 ジクロロメタン （ 1 5 m L) に溶解した。 この溶液を氷水 ( 2 O m L) に注ぎ、 ジクロロメタン （2 0 m L) で抽出し、 水 （3 0 m L) お よび飽和食塩水 （ 2 O m L) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去し、 残 Sをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜メタ ノール クロロホルム- 1 / 1 0 0 ) により粗精製後、 得られた結晶を酢酸ェチ ル （ l m L) に加熱溶解し、 熱いうちにへキサン （ 5 m L) を加えた。 室温で放 Sし、 析出した結晶を據取後、 酢酸ェチル Zへキサン = 1 5混合溶媒 （ 3 m L ) 、 酢酸ェチル Zへキサン = 1 / 1 0混合溶媒 （3 m L ) 、 そしてへキサン （ 3 m L) で順次洗浄し、 真空乾燥して 0. 94 g (収率 6 8. 5 %) の標題化合物 ( 1 ) を淡黄色結晶として得た。
m p ： 1 1 4. 0〜1 1 5. 0 *C
Ή - NMR ( C D C 1 a , 4 00 MH z ) : 5 - 3. 88 ( 3 H, s )
5. 44 ( 2 H, s )
7. 0 3〜7. 08 ( 2 H, m)
7. 5 6 ( 1 H, d d d , J = 1 H z 7 H z , 8 H z )
7. 64 ( 1 H, d , J = 8 H z )
7. 7 5 ( 1 H , d d d , J = 1 H z 7 H z , 8 H z
7. 8 3 ( 1 H , d. J = 8 H z )
7. 9 6〜8. 0 2 ( 2 H, m)
8. 0 9 ( 1 H , d , J = 9 H z )
8. 2 0 ( 1 H , d , J = 9 H z )
( 2 ) 4— [ (キノ リンー 1一ィルメチル） ォキシ] 安息香酸の合成
上記 （ 1 ) ( 0. 50 g , 1 . 70ミ リモル） をメタノール （ 2 m L) と T H F ( 2 m L) の混合溶媒に溶解し、 氷冷下にて， 1規定水酸化ナトリウム水溶液 (3. 4 m L) 、 メタノール （3m L) と TH F ( 5 m L) を加え、 室温で 1 6 時間攆拌した。 溶媒を 30 以下で滅圧留去し、 残 ¾を水 （ 2 mL) に懸, · し、 氷冷下、 1規定塩酸水溶液を pH 7になるまで加えた。 結晶を a取し、 水で洗浄 後、 真空乾燥して 0. 3 Om g (収率 7. 1 8%) の標題化合物 （ 2 ) を淡黄色 fe とし 得に β
m ρ ： 209. 0〜2 1 1. 4 （分解）
lH - NMR (C DC " , 400MH z) ： δ =
5. 43 ( 2 H, s )
7. 04〜7. 09 ( 2 Η, m)
7. 59 ( 1 Η , d d d , J = 1 Η ζ 7 H z , 8 H z )
7. 68 ( 1 Η, d, J = 8 Η ζ )
7. 77 ( 1 Η , d d d , J = 1 Η ζ 7 H z , 8 H z )
7. 86 ( 1 Η, d , J = 8 Η ζ )
7. 99-8. 04 ( 2 Η, m)
8. 09 ( 1 Η , d , J = 8 Η ζ )
8. 25 ( 1 Η , d, J = 8 Η ζ )
(3 ) Ν - [5— （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2—メチルォキシメチ ルォキシフエニル] 一 4一 （キノ リン一 2—ィルメチルォキシ） ベンズアミ ドの 合成
上記化合物 （ 2) (0. 42 g, 1. 50ミリモル） に氷冷下、 塩化チォニル (0. 96 m L, 1 3. 2ミ リモル） とジクロロメタン （2mL) を加え、 室温 で 3時間攪拌した後、 過剰の塩化チォニルを減圧留去した。 残 ¾をクロ口ホルム (2. 4 m L) に懸潘し、 氷冷下、 卜リエチルァミン （に 06mL, 7. 60 ミ リモル） を加え、 10分間搜袢した。 さらに、 6— （ィミダゾ一ルー 1 ーィル メチル） 一 2—メチルォキシメチルォキシァニリン （合成例 1 3で合成した化合 物 （6) ) (0. 40 g, 純度 87. 1 %, 1. 49ミリモル） のクロ口ホルム ( 1. 4mL) 溶液を加え、 室温で一晩損拌した。 反応溶液に氷水 （ 1 OmL) を加え、 撹拌後、 有機眉を分液し、 飽和炭酸水紫ナトリウム水溶液 （5mL) で 洗浄した · 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去後、 残港をシリカゲル カラムクロマ トグラフィー （クロ口ホルム〜メタノール Zクロ口ホルム = 1 Z5 0) で精製して 0. 24 g (収率 32. 9¾) の標題化合物 （3) を黄色結晶と して得た。
m ： 158. 4〜161. 8*C
•H - NMR (CDC 13 , 400MHz) δ =
3 49 3 Η, s )
5 07 2 Η, s )
5 25 2 Η, s )
5 46 2 Η. s )
6 78 1 Η , d d , J = 2 Η ζ , 8 Η ζ )
6 93 1 Η, t , J = 1 Η ζ )
7 06 1 Η , b r s )
7 10 7. 15 ( 2 Η, m)
7 12 1 Η, d, J = 8 Η ζ )
7 54 1 Η, s )
7 54 7. 60 ( 1 Η, m)
7 65 1 Η, d , J = 8 Η ζ )
7 76 1 Η , d d d , J = 1 Η ζ 7 Η ζ , 8 Η ζ )
7 82〜7. 88 ( 3 Η, m)
8 10 ( 1 Η, d , J = 8 Η ζ )
8 21 ( 1 Η , d . J = 8 Η ζ )
8 49 ( 1 Η, s )
8 53 ( 1 Η, d , J = 2 Η ζ )
(4) Ν - [2—ヒ ドロキシー 5— （イミダゾールー 1一ィルメチル） フエ二 ル] - 4一 （キノ リ ン一 2—ィルメチルォキシ） ベンズアミ ドの合成
上記化合物 （3) (0. 20 g, 0. 40ミリモル） を THF ( 1. 5mL) とメタノール （0. 8mL) との混合溶媒に溶解し、 氷冷下、 1規定塩酸水溶液 ( 1. 3mL) を加え、 室温で一晩搜拌した。 反応溶液に 1規定塩酸水溶液 （ 1 . OmL) を加え、 50 で攬拌し、 4時間後および 5時間後にそれぞれ 1規定 塩酸水溶液 （ 0. 5mL, 0. 5mL) を加え、 さらに同温度で 1時間 30分擋 拌した。 反応溶液を氷冷し、 飽和炭酸水紫ナト リゥム水溶液を p H 7になるまで 加えたのち、 水 （ I OmL) を加えた。 析出した結晶を ¾取し、 水 （ 1 OmL x 2 ) で洗浄後、 減圧下乾燥して 0. 1 7 g (収率 95. 0%) の標題化合物 （4 ) を淡黄色結晶として得た，
rap : 2 1 8. 8〜222. 0 l
Ή - NM R (CD, 0 D/C D C 1 , = 1 /1 0, 400MH z) ： 5 =
5. 05 ( 2 H， s )
5 45 ( 2 H, s )
6 82 ( 1 H, d d， J = 2 H z 8 H z )
6 90 ( 1 H , d, J = 8 H z )
6 95 ( 1 H , b r s )
7 0 1 ( 1 H, b r s )
1 0〜7. 1 5 ( 2 H, m)
7 54 ( 1 H, s )
7 57〜7. 6 1 ( 1 H, m)
7 68 ( 1 H, d, J = 8 H z )
7 78 ( 1 H, d d d , J = 1 H z 7 H z , 8 H z )
7 87 ( 1 H, d, J = 8 H z )
7 88〜7. 9 1 ( 2 H, m)
7 92 ( 1 H, d , J = 2 H z )
8 1 0 ( 1 H, d, J = 8 H z )
8 26 ( 1 H, d, J = 8 H z )
( 5) t e r t—ブチル 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [4 - (キノ リン一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィルァミノ ] フエノキシァセテ一 卜の合成
上記化合物 （4) (0. 1 5 g, 0. 33ミリモル） を乾燥ァセトン （3mL ) と乾燥 DMF (0. 75mL) との混合溶媒に し、 無水炭酸カリウム （4 8m g, 0. 35ミリモル） および t e r t—ブチル ブロモアセテート （0. 05 1 m L , 0. 35ミ リモル） を加え、 室温で 3時間撹拌後、 60てで 2時間 30分攬拌した。 さらに、 反応溶液に無水炭酸カリウム （ 1 4 m g , 0. 1 0ミ リモル） および t e r t一ブチル ブロモアセテート （0. 0 1 9mL, 0. 1 3ミリモル） を加え、 60 で 2時間撹拌した後、 溶媒を減圧留去した。 残濱に 氷水 （ 5mL) を加え、 クロ口ホルム （ 1 OmL) で抽出し、 水 （ 1 OmL) で 洗浄後、 無水硫酸ナ卜 リゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残 ¾をシリカゲル カラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム〜メタノール Zクロ口ホルム = 3 / 1 00) で精製して 0. 1 2 g (収率 63. 6%) の標題化合物 （5) を淡黄色結 晶として得た。
m p ： 1 27. 4〜 1 30. 0
Ή - NM R (C DC 13 ， 4 00 H z ) ： δ
1 47 9 H， s )
4 58 2 H , s )
5 08 2 H , S )
5 46 2 H, S )
6 75 1 H, d d， J = 2 H z . 8 H z )
6 82 1 H, d , J = 8 H z )
6 93 1 H, b r s )
7 07 1 H , b r s )
1 0〜7. 1 5 ( 2 H, m)
7 54 1 H, s)
7 54〜7. 5 6 ( 1 H , m)
7 67 1 H . d, J = 8 H z )
7 75 1 H , d d d . J = 1 H z 7 H z , 8 H z )
7 84 1 H , d , J = 8 H z )
7 96 8. 0 1 (2 H, m)
8 10 1 H, d, J = 8 H z )
8 2 1 1 H, d . J = 8 H z )
8 54 1 H, d, J二 2 H z ) 9. 14 ( 1 H, s )
(6) 4- (イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 2— [4一 （キノ リ ン一 2— ィルメチルォキシ） ベンゾィルァミノ] フヱノキシ酢酸 （IV— 5) の合成 上記化合物 （5) (0. 1 1 g, 0. 19ミリモル） をジクロロメタン （2m L) に溶解し、 氷冷下、 トリフルォロ酔酸 （0. 37mL, 4. 87ミリモル） を加え、 室温で 16時間搜拌した， 溶媒を滅圧留去し、 残 Sに THF/へキサン = 1Z2混合溶媒 （6mL) を加え、 析出した結晶を攄取後、 減圧下乾燥した， 得られた結晶を水 （6mL) に魅 Sし、 0. 28 %アンモニア水を ρ H 7なるま で加え、 さらにエタノール （3mL) を加えた後、 40*0で 20分間撹拌した。 結晶を爐取し、 エタノール/水 = 1 2混合溶媒 （3mL) 、 エタノール （0. 3 mL) 、 へキサン エタノール- 1 2混合溶媒 （ 1. 8mL) 、 およびへキ サン （ 1. 2mL) で順次洗浄後、 滅圧下に乾燥して 0. 06 g (収率 63. 2 %) の檁題化合物を淡褐色結晶として得た，
m p ： 213. 8〜 215. 6 *C
Ή - NM R (CD3 0 D/C D C 1 s = 1/20, 400MHz) ： δ =
4. 68 ( 2 H, s )
5. 10 ( 2 H, s )
5. 44 ( 2 H， s )
6. 84 ( 1 H, d, J = 8 H z )
6. 90 ( 1 H , d , J = 8 H z )
6. 96〜7. 15 ( 2 H, b r s )
7. 12 (2H, d, J = 9 H z )
7. 55〜7. 62 ( 1 H, m)
7. 65〜7. 80 ( 1 H. br s)
7. 68 ( 1 H , d, J = 8 H z )
7. 72〜7. 80 ( 1 H, m)
7. 86 ( 1 H, d, J = 8 H z)
7. 98 ( 2 H , d . J = 9 H z )
8. 09 ( 1 H, d , J = 8 H z )
8 Sム
'09ム ' L 90 I '08 I Τ Ό 92 I ' ΐ 8 t7 T ' 68 ^ 1 ' ε 8 ΐ '0 I 9 I '9 ^ 9 1 * I 09 ΐ ' 99 1 '9262 49 ε I ε ' 86 S 8
： ぃ UJ O ( a e ¾ ) Η I ( ζ Η 2 = Γ 1 Ρ Ή Τ ) ΐ ^ - 8 ( ζ Η 8 = Γ ' Ρ ' Η I ) 9 Ζ ' 8
69501/96 Ο/Α
866I0S6df/XD<I [合成例 15] 4— （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 3— [4一 （キノリン 一 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィルァミノ] フエノキシ酢酸 （VI— 6) の合成
(1) ェチル 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 3—二トロフエニル ォキシアセテートの合成
4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 3—二トロフエノール （合成例 10 で合成した化^ (4) ) (0. 80g, 3. 65ミリモル） を、 I ^アセトン
(10mL) と!^ IDMF (ImL) との混合溶媒に懸 Sし、 無水炭酸カリウム
CO. 56g, 4. 05ミリモル） を加え、 室温で 10分間撹拌した。 次いで氷 冷下、 プロモ詐酸ェチル （0. 45mL, 4. 04ミリモル） を加えて室温で一 晚摟拌し、 溶媒を 留去した。 残; Sに氷水 (2 OmL) を加え、 クロ口ホルム
(15mLx2) で抽出し、 水 （20mL) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒を ^留去し、 残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム〜メタノール/クロ口ホルム = 1/50) で精製して 0. 49g (純度 97. 6%, 収率 42. 8%) の標題化^ (1) を淡黄色結晶として得た。 lH-NMR (CDC 1 a , 400MHz) ： δ =
1. 30 (3Η, t, J = 7Hz)
3. 57 (2H, brs)
4. 27 (2H, q, J = 7Hz)
4. 58 (2H， s)
4. 99 (2H, s)
6. 30 (1 H, d, J = 2Hz)
6. 33 (1H， dd， J = 2Hz, 8Hz)
6. 90 ( 1 H, t, J- 1 Hz)
6. 98 ( 1 H, d, J = 8Hz)
7. 09 (1H， brs)
7. 57 (1 H, s)
(2) ェチル 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 3— [4一 （キノリ ンー 2—ィルメチルォキシ） ベンゾィルァミノ〗 フエノキシアセテートの合成
4一 （キノリンー 1一ィルメチル） 才キシ] 安息香酸 （合成例 14で合成した 化合物 （2) ) (0. 16 g, 0. 57ミリモル） を乾燥トルエン （ 1 mL) に 懸濁し、 氷冷下、 塩化チォニル （1. 37mL, 18. 9ミリモル） を加え、 室 温で 3時間 30分撹拌後、 塩化チォニルおよびトルエンを減圧留去した。 残渣を 乾燥ジクロロメタン （3mL) に懸滞し、 氷冷下、 卜リエチルァミン （0. 41 mL, 2. 94ミリモル） を加え、 10分間 ίΐ^した。 さらに、 ェチル 3—ァ ミノー 4一 （イミダゾ一ルー 1一ィルメチル） フエノキシアセテート （合成例 1 0で合成した化合物 (6) 、 0. 15 g, 0. 54ミリモル） の乾燥ジクロロメ タン （3mL) 溶液を加え、 室温で一晩^後、 60°Cで 1時間撹拌した。 反応 溶液に氷水 （5mL) を加え、 後、 有機層を分液し、 飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （4mL) で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム〜メタノールノ クロ口ホルム =： 1 50) で精製して 57mg (収率 19. 3%) の標題化合物
(2) を淡黄色結晶として得た。
mp： 173. 6〜： I 75. 4°C
JH-NMR (CDC 1 a ， 400MHz) δ =
1. 28 3Η, s)
4. 25 2 Η, s)
4. 61 2Η， s)
5. 08 2 Η, s)
5. 43 2Η, s)
6. 79 1 H, dd, J = 2 Hz, 8Hz)
6. 84 1 H, br s)
7. 03' 7. 1 1 (3H, m)
7. 08 1 H, d, J = 8Hz)
7. 21 1 H， d, J = 2Hz)
7. 42 1 H, b r s)
7. 53' 7. 60 ( 1 H, m)
7. 64 1 H, d, J = 8Hz)
7. 75 1 H, ddd, J= 1 Hz, 7Hz, 8Hz) 7. 82 (1 H, s)
7. 83 (1 H, d, J = 8Hz)
7. 66-7. 70 (2H, m)
8. 09 (1 H， d， J = 8Hz)
8. 20 ( 1 H, d, J = 8Hz)
(3) 4一 （イミダゾールー 1一ィルメチル） 一 3— [4一 （キノリン一 2— ィルメチルォキシ） ベンゾィルァミノ] フエノキシ酢酸
上記化合物 (2) (5 Omg, 0. 093ミリモル） をエタノール （1. 2m L) と THF (2. 4mL) との混合溶媒に溶解し、 室温で 1規定水酸化ナトリ ゥム水溶液 （0. 2mL) を加え、 一晩辦した。 反応溶液に水 （4mL) を加 え、 氷冷下、 1規定塩酸水溶液を pH 7になるまで加えた後、 結晶を逋取した。 得られた結晶を水 （2mL) で洗浄し、 減圧下乾燥して 4 Omg (収率 84. 9 %) の標題化合物 (3) を淡黄色結晶として得た。
mp： 228. 4X,
Ή-NMR (CD 3 OD/CDC 13 = 1/40, 400MHz) ： δ =
4. 59 2Η, s)
5. 13 2H， s)
5. 44 2H, s)
6. 84 1 H, dd， J = 2 Hz, 8Hz
6. 91 1 H, d, J = 2Hz)
6. 94 1 H， br s)
7. 03 1 H, s)
7. 04 1 H, d， J = 8Hz)
7. 1 1 2H, d, J = 9Hz)
7. 59 1 H, t, J = 7Hz)
7. 63 1 H, b r s)
7. 69 1 H, d， J = 8Hz)
7. 74' 7. 82 (1 H, m)
7. 82 (2H, d, J = 9Hz
0 3 7. 87 (1 H, d, J = 8Hz)
8. 09 (1 H, d, J = 8Hz)
8. 26 ( 1 H, d, J = 8Hz)
I R (KBr) cm-1：
3415, 3267, 3136, 1632, 1610, 1510, 150 8， 1485, 1400, 1398， 1311, 1255, 1180, 839 [薬理実験 1 ] トロンボキサン A 2合成 阻害作用
ゥサギ血/ fiホモジネート 20uL (5ug蛋白） 、 l OOmM卜リス-塩酸 緩衝液 （PH7. 4) 5 OuLおよび試験化合物溶液 （1%ジメチルスルホキシ ドを含有する上記トリスー塩酸緩衝液） l OwLを混合して、 4°Cで 5分間ブレ インキュベートした後、 基質であるブロスタグランジン H2溶液 （5txM、 1. 8%アセトンを含有する上記卜リス塩酸緩衝液） 20nmLを加え、 4 で 5分 間インキュベートして反応を行なった。 そして停止液 [0. 9%NaCl、 0. 1 %ゥシ血清アルブミン及び 1 UM 0KY-046 (Eur. J. Pharmacol. 91， 41 (1983))塩酸含有 1 OOmMリン酸緩衝液] を加え、 反応を停止させた。
上記反応液 50 xLを用い、 ^した卜ロンボキサン B 2 (TXB2 )量 （T XA2 は緩衝液中で不安定で、 TXB2 に変換される） をェンザィムィムノアツ セィ法 （アマシャム社製トロンボキサン E I Aシステムを使用する方法） により 測定した。
試験化合物の阻害率は、 次式により算出し、 さらに TXB2生成を 50%阻害 する濃度 （IC5。） を求めた。
試 化合物添加時の TXB2生成量-ブランクの TXB2生成量 阻害率 {%) 1 - ― ■ X 1 00
コント口ールの TXB2生成量—ブランクの TXB2生成量
(註） コントロール：纖化合物を添加しないときの値
ブランク：停止液を基貧より先に添加したときの値 [薬理実験 2〗 ロイコ卜リエン D 拮抗作用
雄性モルモット （ハートレイ系） の肺から以下に記す方法により膜画分を調製 した。
組織を緩衝液 [5 OmM卜リス一塩酸、 pH7. 4、 ^卜リブシンインヒビ ター （15wg/mL) 、 バシトラシン （bacitracin, 100 ju g/mL) 、 ベ ンズアミジン （10 w g/mし） 、 PMSF (1 OuM) 〗 中で、 ホモジナイザ 一 (YA ATO Ultra-Disperser ) を用い均一化した。 ホモジネートは 10 00 X gおよび 50000 X gで各々 10分間遠心分離した。
沈港を緩衝液 （5 OmM卜リス一塩酸、 pH7. 4) に再 滞し、 ホモジナイ ザ一で均一化した。 ホモジネートを 500 OOxgで 10分間遠 、分離し、 沈澱 に対して同じ操作を繰り返した。 最終沈澱を緩衝液に ¾g滞して- 80。Cで保存 した。
膜標品 （250ug蛋白 ZmL) は、 [3 H〗 ロイコ卜リエン D 4 (0. 5 n M) (NEN、 比活性： 4699GBqZミリモル） および試験ィヒ^ Iとともに 最終用量 250 "Lの緩衝液 （5 OmM卜リス一塩酸、 PH7. 4、 1 OmM- CaCl2、 1 OmM-MgC 12. 1 OmM—システィン） 中で 25"Cにて、 30分間ィンキュペートした。 反応後、 セルハーべスタ （Brandei M-48R) を用いてフィルタ （Whatmann GF/C) にて吸引 適した。
フィルタは 3mLの洗浄用緩衝液 （50mM卜リス一塩酸、 pH7. 4) で 3 回洗浄し、 フィルタ上に捕捉した 活性を液体シンチレーシヨンカウンタ （ァ ロカ LSC— 3600) にて測定した。
試験化合物の阻害率は次式により算出した。 被検物 K存在下の 射活性ー非特 合の放射活性
阻軎率 (¾) 1― ■ X 1 00 被検物 R非存在下の故射活性ー非特 SIS合の放射活性
各合成例で合成した本発明の各化^についての薬理実験 1および 2の試験結 果を下記第 1表に示す。 第 1表 化合物 TXAa I Cso ( ) LTD4 ( 10"5M¾) 才ザグレル 2. 0X10'9
ブランルカスト 00
Figure imgf000108_0001
τ 2 1
Figure imgf000108_0002
II- 2 3. 2x10 87
Figure imgf000108_0003
II 4 1. 0 X 10"9 95
III- 1 8. 9 10"7 98
III- 2 7. 2 X 10-" 97
IV - 1 < 1. 0 X 10"8 67
IV- 2 9. 4 X 10-8 99
IV- 4 3. 2 X 10-8 92
Figure imgf000108_0004
IV— 6 1 · ox io-7 57 上記試験化合物 I 1 1-2 II- 1, II 2 11-3 II 4 111-1 111-1 IV- 1, IV- 2, IV- 4 IV- 5, そして IV— 6は、 本明細書に、 具体 例および合成例として記載した化合物である。
第 1表に示される結果から明らかなように、 本発明の化合物は、 トロンボキサ ン Α2 合成酵素阻害作用を有すると同時に、 優れたロイコトリェン 拮抗作用 を有する。
[薬理実験 3] トロンボキサン Aa 合成 S ^阻害作用 （動物実験）
ウィスター系雄性ラッ卜に Ιί^化合物を経口で投与し、 1時間後にエーテル麻 酔下で開腹し、 腹部大動脈より採血した （2mL) 。 採血した血液を、 37 で 2時間、 ィンキュベーシヨンしたのち、 1 0分間、 1 600 X gの遠心分離にか け、 血清を得た。 この血清中の生成したトロンボキサン B2 (TXB2.) 量 （T XA2 は緩衝液中で不安定で、 TXB2 に変換される） をェンザィムィムノアツ セィ法 （アマシャム社製トロンボキサン E I Aシステムを使用する方法） により 測定した。
試験化合物の阻害率は、 前記の薬理実験 1に記載の方法により算出した。
[薬理実験 4] ロイコトリェン 誘発血管透過性亢進作用
モルモッ卜の背部を電気バリカンで毛刈りし、 3時間以上経過したものを実験 に使用した。
モルモッ卜に試験化合物を経口投与し、 その 1時間後に、 モルモッ卜の後肢静 脈よりエバンスブルー （Evans blue) (0. 5mL) を経口投与し、 その直後に ロイコトリェン D4 (LTD, ) と生理食塩水とを背部皮内に、 50 ti L/サイ 卜で経口投与した。 30分後、 放血致死させ、 LTD4刺激によって現われた青 斑部を皮虔より採取した。 採取した皮虔を、 水酸化カリウム水溶液 （l mL) に 浸潢し、 37 で 1 8時間かけて、 加水分解を行なった。 この溶液にリン酸
(2. 5mL) とアセトン （6. 5mL) とを加え、 混和したのち、 1600X gで 1 5分間、 遠心分離処理し、 上澄み中のエバンスブル一の量を分光高度計を 用い、 620 nmの吸光値を測定し、 コントロールに対する阻害率を求めた。 各合成例で合成した本発明の各化合物についての薬理実験 3および 4の試験結 果を下記第 2表に示す。
第 2表 化合物 TXA: LTDH
IV- 2 1 1. 7% ( 1 Omg/k g) 35. 0% ( 1 Omg/k g) IV - 3 33. 7% ( 1 Omg/k g) 50. 0% ( 1 Omg/k g)
64. 5% (5 Omg/k g) 74. 5% (5 Omg/k g) 上記化合物 IV - 2および IV - 3は、 各具体例および合成例に記載の化合物であ る。
第 2表に示される結果からも明らかなように、 本発明の化合物は、 トロンボキ サン A 2 合成酵素阻害作用を有すると同時に、 優れたロイコトリェン D 4拮抗作 用を有する。
[産業上の利用可能性]
前記の各一般式で表わされる本発明のキノリン誘導体は、 T X A2 あるいは L T D . の関与する疾患に有用である。 従って、 例えば、 本発明のキノリン誘導体 は脳梗塞治療剤、 気管支喘息治療剤あるいはアレルギー疾患治療剤として用いる ことができる。

Claims

請求の範囲
1- 下記式 （ I) で表わされるキノリン誘導体およびその薬理学的に許容され る 。
(D
Figure imgf000111_0001
(Al は、 一 C02 Rl\ 一 CN、 -CONHSO2 R'2、 -C0NR'3R"、 -OR15, テトラゾリルまたは置換テ卜ラゾリルであって、 Rll、 Rl R"お よび は、 それぞれ水素原子、 アルキルまたはアルカリ金属であり、 R12は、 水素原子、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールまたはァラルキルであり、 そして g換テトラゾリルの置換基は、 アルキル、 カルボキシアルキルまたはアルコキシ カルボニルアルキルである； L11は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアル キレンである； X1 は、 含窒素複素環基である； L12は、 単結合または炭素原子 数が 1乃至 6のアルキレンである； L13は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6 のアルキレンである； Y1 は、 酸紫原子または硫黄原子である； L"は、 単結合 または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである；そして、 TOと実線とからな る二本線は、 単結合または二重結合を意味する）
2. 下記式 （I一 a) で表わされる請求の範囲第 1項に記載のキノリン誘導体 およびその薬理学的に許容される塩。
(I-a)
Figure imgf000111_0002
(A1 および X1 は、 請求の範囲第 1項に記載の意味を持ち、 「1」 は 1または 2、 mは 1、 2または 3、 そして nは 1または 2である）
3. 下記式 （Π) で表わされるキノリン誘導体およびその薬理学的に許容され
(Π)
Figure imgf000112_0001
(A2 は、 一 C02 R21、 一 CN、 -CONHSOz R22、 一 C0NR23R24、 -OR23. テトラゾリルまたは置換テトラゾリルであって、 R2'、 R23、 お よび R2Sは、 それぞれ水素原子、 アルキルまたはアルカリ金属であり、 R22は、 水素原子、 アルキル、 八口アルキル、 ァリールまたはァラルキルであり、 そして 置換テトラゾリルの置換基は、 アルキル、 カルボキシアルキルまたはアルコキシ カルボニルアルキルである； L21は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアル キレンである； X2 は、 含窒素複素環基である； L22は、 単結合または炭素原子 数が 1乃至 6のアルキレンである； L "は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6 のアルキレンである； Y2 は、 酸素原子または硫黄原子である；そして、 L"は 単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである）
4. 下記式 （Π— a) で表わされる請求の範囲第 3項記載のキノリン誘導体お よびその薬理学的に許容される塩。
(Π-a)
Figure imgf000112_0002
96/10569
(Aa および Xa は、 請求の範囲第 3項の式 （Π) と同じ意味を持ち、 「1」 は 1または 2、 mは 1、 2または 3、 そして nは 1または 2である）
5. 下記式 （III)で表わされるキノリン誘導体およびその薬理学的に許容され る塩。
(ΠΙ)
Figure imgf000113_0001
(A3 は、 - C02 R3 一 CN、 -CONHSO2 R32、 -C0NR33R3\ -OR35, テ卜ラゾリルまたは S換テトラゾリルであって、 R31、 R33、 R "お よび R3Sは、 それぞれ水素原子、 アルキル、 カルボキシアルキルまたはアルカリ 金属であり、 R32は、 水素原子、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールまたはァラ ルキルであり、 そして置換テ卜ラゾリルの置換基は、 アルキル、 カルボキシアル キルまたはアルコキシカルボニルアルキルである； Laiは、 単結合または炭素原 子数が 1乃至 6のアルキレンである； X' は、 含窒素複素環基である； L"は、 単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである； L33は、 単結合または 炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである； Ya は、 酸素原子または硫黄原子で ある；そして L"は単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである）
6. 下記式 (ΙΠ— a) で表わされる請求の範囲第 5項に記載のキノリン誘導体 およびその薬理学的に許容される塩。
(m-a)
Figure imgf000113_0002
(A3 および X3 は、 請求の範囲 5の式 （III)と同じ意味を持ち、 Γ 1 Jは 1ま たは 2、 mは 1、 2または 3、 そして nは 1または 2である）
7. 下記式 （IV) で表わされるキノリン誘導体およびその薬理学的に許容され る ίηο
(IV)
Figure imgf000114_0001
(Α4 は、 -C02 R"、 -CN、 -C0NHS02 R42、 -C0NR43R"、 -OR45, テ卜ラゾリルまたは置換テ卜ラゾリルであって、 R"、 R"、 お よび は、 それぞれ水素原子、 アルキル、 カルボキシアルキルまたはアルカリ 金属であり、 は、 水素原子、 アルキル、 ハロアルキル、 ァリールまたはァラ ルキルであり、 そして β換テ卜ラゾリルの置換基は、 アルキル、 カルボキシアル キルまたはアルコキシカルボニルアルキルである； L41は、 単結合または炭素原 子数が 1乃至 6のアルキレンである； X4 は、 含窒素複素環基である； L"は、 -CONH-もしくは一 NHC0—である； L "は、 単結合または炭素原子数が
1乃至 6のアルキレンである； は、 酸素原子または硫黄原子である；そして L "は単結合または炭素原子数が 1乃至 6のアルキレンである）
8. 下記式 （IV— a) で表わされる請求の範囲第 7項に記載のキノリン誘導体 およびその薬理学的に許容される塩。
(rv-a)
χ4"(α¾) (A4 、 X4 および は、 それぞれ請求の範囲 7の式 （IV) と同一の意味を持 ち、 「1 J は 1または 2、 そして nは 1または 2である）
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0799826A1 (en) * 1996-04-02 1997-10-08 Kowa Co. Ltd. Heteroaryl substituted phenylene derivatives, their preparation and their use as leukotriene receptor antagonists
WO2003016254A1 (fr) * 2001-08-09 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives d'acide carboxylique et medicaments comprenant ces composes comme principe actif
EP1424101A3 (en) * 2002-11-29 2004-08-18 NOZAKI, Masako Use of a leukotriene C4 and D4 receptor antagonist for the preparation of a medicament for treating or preventing brain inflammation and sepsis
JP2008515971A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 閉塞性動脈疾患のためのスルホンアミドぺリ置換二環式化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05345778A (ja) * 1991-10-24 1993-12-27 Lilly Ind Ltd 薬剤組成物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05345778A (ja) * 1991-10-24 1993-12-27 Lilly Ind Ltd 薬剤組成物

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0799826A1 (en) * 1996-04-02 1997-10-08 Kowa Co. Ltd. Heteroaryl substituted phenylene derivatives, their preparation and their use as leukotriene receptor antagonists
US5885987A (en) * 1996-04-02 1999-03-23 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
US6011033A (en) * 1996-04-02 2000-01-04 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
WO2003016254A1 (fr) * 2001-08-09 2003-02-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes derives d'acide carboxylique et medicaments comprenant ces composes comme principe actif
RU2315746C2 (ru) * 2001-08-09 2008-01-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные карбоновых кислот и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента
US7491748B2 (en) 2001-08-09 2009-02-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivative compounds and drugs comprising these compounds as the active ingredient
US7786161B2 (en) 2001-08-09 2010-08-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and pharmaceutical agent comprising the same as active ingredient
EP1424101A3 (en) * 2002-11-29 2004-08-18 NOZAKI, Masako Use of a leukotriene C4 and D4 receptor antagonist for the preparation of a medicament for treating or preventing brain inflammation and sepsis
JP2008515971A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 閉塞性動脈疾患のためのスルホンアミドぺリ置換二環式化合物

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