WO1996011189A1 - Polyazacycloalkane derivatives, their metal complexes and pharmaceutical products incorporating these complexes - Google Patents
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Classifications
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- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
Definitions
- Polyazacycloalkane derivatives their metal complexes and pharmaceutical products incorporating these complexes.
- the subject of the present invention is new N-substituted derivatives of polyazacycloalkanes, paramagnetic metal complexes of these derivatives and pharmaceutical products incorporating these complexes, in particular usable as contrast agents in medical imaging.
- paramagnetic metal complexes in medical imaging has experienced considerable development in recent years.
- the presence of a paramagnetic substance in a tissue in fact decreases the longitudinal relaxation constant Tl of the water molecules, intensifies the signals observed and further contrasts the images obtained.
- the gadolinium ion is particularly preferred because it exhibits the highest paramagnetism and therefore induces the strongest interactions with the hydrogen atoms of the water molecules.
- the gadolinium ion advantageously has a stable oxidation state (+ III) in biological media.
- the gadolinium ion in free or weakly complexed form, cannot be used in vivo due to the fact that it is poorly tolerated in the body and too slowly eliminated.
- the gadolmium complexes have paramagnetic properties superior to those of the known gadoliniu -DOTA complexes, and which make it possible to further enhance the contrast in nuclear magnetic resonance imaging.
- the relaxivity values of the characteristic compounds of the invention are higher than those of gadolinium-DOTA and in certain cases comparable to those of gadolinium alone.
- the subject of the present invention is the poly-N-substituted derivatives corresponding to the general formula:
- Z represents a bivalent radical chosen from the group consisting of
- Rj, R2, R3, R4, R5, R ⁇ independently represent:
- X represents a radical chosen from OH, OR7 in which R7 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms; NRgR in which Rg and R9 independently represent the hydrogen atom, an alkyl radical substituted or not and having from 1 to 6 carbon atoms or a metal salt; it being specified that at least two of Rj, R2, R3, or if appropriate of R ⁇ R2, R3, R4; or where appropriate, Rj, R2, R3, R5, R ⁇ do not represent a hydrogen atom; or: - one of the radicals Rj, R2, R3, R4, R5, R represents a group -CH2-AB or -CO-AB- in which A represents a hydrocarbon group having from 1 to 16 carbon atoms, linear or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted by 1 to 5 hydroxy or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, or A represents an anthracenyl group, or a biphenylenyl or xy
- m, n, p, q, r, s, t, u identical or different, represent an integer equal to 2 or 3; and excluding 1,4,8,11-tetra- (3-methylpropionate) -1,4,8,1 l - tetraazacyclotetradecane.
- alkyl radical means a saturated, linear or branched hydrocarbon group.
- An alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms represented for example by R7, Rg or R9 is in particular a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pentyl or hexyl radical.
- substituted alkyl radical represented by Rg and R9, is meant any alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms and carrying 1 to 5 substituent (s) chosen from hydroxy or alkoxy radicals having from 1 to 4 atoms carbon.
- An unsaturated hydrocarbon group represented by A signifies a hydrocarbon group comprising 1 to 5 double and / or triple bonds.
- Saturated hydrocarbon groups represented by A are preferably hydrocarbon groups having 1 to 16 carbon atoms, and more preferably hydrocarbon groups having 1 to 6 carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted with 1 to 5 hydroxy groups or alkoxy having from 1 to 4 carbon atoms.
- polyazacycloalkane derivatives of formula (I) in which R, R2, R3, and where appropriate R4, R5 and R simultaneously represent a group - (CH2) 2COX can be obtained relatively easily by reaction of the corresponding unsubstituted polyazacycloalkane with a broad excess of a suitable acrylic derivative, in a solvent such as absolute ethanol, according to the following reaction scheme: in which
- Z, X, m and n have the meaning indicated above, and R represents a group ⁇ (CH2) 2COX in which X is as defined above.
- R represents a group ⁇ (CH2) 2COX in which X is as defined above.
- polypropionic acids of polyazacycloalkanes will be carried out by opposing the polyazacycloalkane to a large excess of acrylic acid (approximately 18 times) in absolute ethanol. After stirring the reaction mixture at room temperature for 1 h, the solution is maintained at reflux of ethanol for 12 h. The white solid formed after cooling is filtered, washed several times with ethanol to remove the remaining acrylic acid and recrystallized from water.
- a synthetic route for preparing compounds of formula (I) for which at least one nitrogen atom is unsubstituted, that is to say that at least one of R 1, R 2, R 3 and the where appropriate R4, R5, R represents a hydrogen atom, consists in using, in place of the unsubstituted polyazacycloalkane, a polyazacycloalkane substituted by one or more benzyl group (s) according to the following reaction scheme given as illustrative in the case of a mono-substitution:
- N-benzyl-polyazacycloalkane derivative can be obtained easily by reaction of the polyazacycloalkane with a solution of benzyl bromide in chloroform.
- This method is particularly interesting because it then makes it possible to substitute the hydrogen of the remaining NH with a different radical and makes it possible for example to obtain the bis-cyclic compounds of formula (I) in which one of R, R2, R3 and where appropriate R4, R5, R represents a group -CH2-AB or -CO-AB-.
- Bis-azamacrocycles derivatives such as, for example, derivatives of l, l'-o-xylénylènebis (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane) can be easily synthesized according to a procedure similar to those described above.
- the synthesis of polypropionic esters of bimacrocycles will be carried out by opposing at ambient temperature for 2 to 3 days the bis-polyazacycloalkane dissolved in a polar solvent such as absolute ethanol in the presence of a large excess of methyl or ethylacrylate in solution in the same solvent. After evaporation of the solvents, the hexasubstituted derivative is isolated in the form of a colorless oil.
- the hydrolysis of the ester functions will be carried out by dissolving bis-macrocyle at room temperature in a hydrochloric acid solution at approximately 6 mol / l and maintaining agitation for approximately 4 to 5 days at the same temperature. After several washes with methanol or absolute ethanol, the bis-macrocyle N-hexasubstituted by propionate groups is isolated in the solid state in protonated form.
- the present invention relates to complexes of N-substituted derivatives of polyazacycloalkanes, characterized in that they consist of a gadolinium atom and a derivative of formula:
- Z represents a bivalent radical chosen from the group consisting of
- Ri, R2, R3, R4, R5, R independently represent:
- X represents a radical chosen from OH, OR7 in which R7 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms; NRgRç in which Rg and R9 independently represent the atom hydrogen, an substituted or unsubstituted alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a metal salt; it being specified that at least two of Ri, R2, R3, or where appropriate of Ri, R2, R3, R4; or where appropriate, R, R2, R3, R5, R6 do not represent a hydrogen atom; or alternatively: - one of the radicals Ri, R2, R3, R4, R5, R ⁇ represents a group -CH2-AB or -CO-AB- in which A represents a hydrocarbon group having from 1 to 16 carbon atoms, linear or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted by 1 to 5 hydroxy or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, or A represents an an an organic radicals
- . m, n, p, q, r, s, t, u identical or different, represent an integer equal to 2 or 3.
- a gadolinium atom generally represents the cation Gd ⁇ + .
- a currently preferred subfamily is that of complexes consisting of a gadolinium atom and a derivative of formula (I) as defined above, in which: Z represents a bivalent radical chosen from the group consisting of
- R, R2, R3, R4, R5, R independently represent: - the hydrogen atom; - a radical - (CH2) 2-CO-X in which:
- X represents a radical chosen from OH, OR7 in which R7 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms; NRgRg in which Rg and R9 independently represent the hydrogen atom, an alkyl radical substituted or not and having from 1 to 6 carbon atoms or a metal salt; it being specified that at least two of Ri, R2, R3, or if appropriate of R ⁇ R2, R3, R4; or where appropriate, Ri, R2, R3, R5, R ⁇ do not represent a hydrogen atom;
- . m, n, p, q, r, s, t, u identical or different, represent an integer equal to 2 or 3.
- the complexes constituting the best embodiment of the invention are those which are neutral and which therefore consist of a gadolinium atom and a tri-substituted compound of formula (I).
- the particularly preferred compound is the compound: 1, 4,8-tris- (2-carboxyethyl 1) - 1, 4,8, 11 -tetraazacyclotetradecane
- the complex of the latter compound is particularly interesting, insofar as it is a neutral product which it is therefore not necessary to transform by neutralization for its pharmaceutical application, unlike the gadolinium-DOTA product.
- tetra-substituted compounds are however generally advantageous and among these tetra-substituted compounds, particular mention will be made of the following compound: l, 4.8, ll-tetra- (2-carboxyethyl) -l, 4.8, ll-tetraazacyclotetradecane.
- the preparation of the gadolinium complexes according to the invention can be carried out in a conventional manner, by dissolving or suspending a salt or preferably a gadolinium oxide (Gd2O3) in water or in a solution aqueous buffered or not and / or an alcohol such as methanol or ethanol, and by reacting it with a solution or suspension of the equivalent amount of a complexing acid of general formula (I) above or one of its deprotonated forms. If necessary, the mixture thus obtained is heated to between 50 and 100 ° C until the reaction is complete.
- a salt or preferably a gadolinium oxide (Gd2O3) in water or in a solution aqueous buffered or not and / or an alcohol such as methanol or ethanol
- the complex formed is insoluble in the solvent, it crystallizes and can easily be separated by filtration.
- the complex formed is soluble, it can be isolated by evaporating the solution to dryness.
- inorganic bases hydrogen, potassium or lithium and / or organic bases such as for example primary, secondary and tertiary amines, in particular ethanolamine, glucamine, N-methylglucamine as well as aminobasic acids (lysine, arginine or ornithine).
- the subject of the present invention is a pharmaceutical composition, in particular useful as a nuclear magnetic resonance imaging product usable in vivo and / or in vitro, characterized in that it contains at least one complex of derivative (s ) of polyazacycloalkane (s) as defined above, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.
- the complexes obtained according to the invention can be used without any difficulty in the context of conventional diagnostic or therapeutic methods such as, for example, methods using X-rays, ultrasound, NMR, nuclear medicine.
- the compounds of the invention can be administered parenterally or orally and will preferably be in the form of a solution or suspension in a physiologically acceptable aqueous solvent, containing 1 ⁇ mol / 1 1 mol / 1 of complex (s).
- the dose administered to a human being can generally be from 0.001 to 5 mmol / kg of body weight.
- Such a pharmaceutical composition can be obtained in a manner known per se, by suspending or dissolving the abovementioned complexes in an aqueous medium, optionally with the addition of a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient, and then sterilizing the suspension or solution thus obtained if necessary.
- a suitable pharmaceutically acceptable vehicle mention may, for example, be made of physiological buffers.
- Adjuvants commonly used in pharmacy such as, for example, methylcellulose, lactose; surfactants as well as flavoring substances can also be used in the context of the present invention.
- the condensation is carried out from 1.0 g (0.0053 mol) of tetraazacyciotridecane in 70 ml of absolute ethanol and 6.1 g (0.084 mol) d acrylic acid in 25 ml of absolute ethanol.
- the solution is brought to reflux for 10 h.
- the condensation is carried out from 1.0 g (0.0046 mol) of tetraazacyclopentadecane in 70 ml of absolute ethanol and 6.1 g (0.084 mol) of acrylic acid in 25 ml of absolute ethanol.
- the solution is brought to reflux for 10 h.
- the condensation is carried out from 1.0 g (0.0043 mol) of tetraazacyclohexadecane in 60 ml of absolute ethanol and 5.7 g (0.078 mol) of acrylic acid in 25 ml of absolute ethanol.
- the solution is brought to reflux for 10 h.
- Etgpe a l-benzyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane (hereinafter derivative 1)
- Derivative 2 (6.5 g; 1.18.10 ⁇ 2 mole) is dissolved, under an inert atmosphere, in 150 ml of deoxygenated acetic acid with 1 g of Pd / C at 10%. The reaction medium is then placed under a hydrogen atmosphere and the hydrogenolysis carried out for 5 h. The reaction medium is then filtered through CELTTE®
- the derivative 3_ (0.9 g; 1.96.10 ⁇ 3 mole) is dissolved in 5 ml of methanol and cooled to 5 ° C. by an ice-water bath. 0.175 g of sodium hydroxide dissolved in 10 ml of distilled water The reaction medium is kept at
- Step c l, l'-phtaloylbis (l, 4,8, ll-tétraazacyclotétradécane) (hereafter derivative 3)
- Step d l, l'-o-xylénylènebis (l, 4,8,11-tetraazacyclotétradécane) (hereinafter derivative 4)
- the gadolinium atom is further coordinated to four water molecules.
- the DOPT / Gd (III) and TE3P / Gd (III) complexes were synthesized according to the experimental conditions already described in the literature in the case of the DOTA Gd (III) complex.
- To an equivalent of macrocyle dissolved in the minimum amount of water (the pH of which is previously adjusted to 10 by adding sodium hydroxide pellets) is added 0.9 equivalent of gadolinium oxide dissolved in the same solvent.
- the reaction medium is heated at reflux of the solvent for 12 h.
- the precipitate formed during the reaction is removed by filtration on frit No. 4 and the filtrate evaporated under reduced pressure. After drying under vacuum for 4 h, the expected complex is isolated in the form of a white solid which is used without subsequent purifications for the relaxation time measurements.
- Adding a paramagnetic substance to an aqueous solution increases the frequencies of longitudinal and transverse relaxation, respectively
- (l / Ti) obs corresponds to the relaxation frequency observed in the presence of a paramagnetic substance
- (1 / Tj) d corresponds to the relaxation frequency (diamagnetic) of the solvent in the absence of paramagnetic substance
- the "relaxivity" values of paramagnetic complexes strongly depend on the frequency of recording of the NMR signals (F in Mhz) but also on the temperature and the viscosity.
- equation 2 is verified for paramagnetic complex concentrations between 10 "4 and 5.10 ⁇ 3 mo l / l.
- the ordinate at the origin is generally 0.25 to 0.35 s" l when using distilled and deoxygenated water. For pure compounds, the measurements are reproducible to the nearest 5%. It is generally recommended to carry out the measurements for different frequency ranges, however no NMR spectrometer can modulate the frequency of observation of the nuclei.
- the "relaxivity" measurements were carried out at 400 MHz on four samples and each sample was studied at five different concentrations.
- the measurements were carried out at 295 K and the light water solutions placed in a 1 mm capillary tube; this capillary is then introduced into a cell of 5 mm containing deuterated water.
- the complexes were dissolved in the presence of an equivalent of N-methyl-D-glucamine (meglumine) in order to compare the results with those obtained on a commercial sample of DOTAREM® (DOTA / Gd 111 ). Measurements were also made at 20 MHz at a temperature of 37 ° C.
- DOTP 1,4,7,10-tetra- (2-carboxyethyl) -1,4,7,10-tetraazacylclododecane
- TETP 1,4,8,11-tetra- (2-carboxyethyl) -1,4 , ll-tetraazacyclotetradecane
- TE3P 1,4,8-tris- (2-carboxyethyl) -1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
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Abstract
Novel family of N-substituted polyazacycloalkanes comprising from three to five nitrogen atoms. The derivatives are essentially characterized by the substituents carried by the nitrogen atoms, which are selected, in particular, from the hydrogen atom, propionic acid and some of its derivatives. The invention also concerns the chains introducing a second polyazacycloalkane-derived ring. The novel derivatives of the invention are suitable for preparing paramagnetic gadolinium complexes for the pharmaceutical industry in particular, for use especially as contrast agents in medical imaging.
Description
Dérivés de polyazacycloalcanes. leurs complexes métalliques et produits pharmaceutiques incorporant ces complexes. Polyazacycloalkane derivatives. their metal complexes and pharmaceutical products incorporating these complexes.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés N-substitués de polyazacycloalcanes, des complexes métalliques paramagnétiques de ces dérivés et des produits pharmaceutiques incorporant ces complexes, notamment utilisables en tant qu'agents de contraste en imagerie médicale.The subject of the present invention is new N-substituted derivatives of polyazacycloalkanes, paramagnetic metal complexes of these derivatives and pharmaceutical products incorporating these complexes, in particular usable as contrast agents in medical imaging.
L'utilisation de complexes métalliques paramagnétiques en imagerie médicale a connu un développement considérable ces dernières années. La présence d'une substance paramagnétique dans un tissu diminue en effet la constante de relaxation longitudinale Tl des molécules d'eau, intensifie les signaux observés et contraste davantage les images obtenues.The use of paramagnetic metal complexes in medical imaging has experienced considerable development in recent years. The presence of a paramagnetic substance in a tissue in fact decreases the longitudinal relaxation constant Tl of the water molecules, intensifies the signals observed and further contrasts the images obtained.
Parmi les espèces métalliques utilisables, l'ion gadolinium est particu¬ lièrement préféré car il présente le paramagnétisme le plus élevé et induit donc les interactions les plus fortes avec les atomes d'hydrogène des molécules d'eau. En outre, l'ion gadolinium présente avantageusement un état d'oxydation (+III) stable dans les milieux biologiques.Among the usable metallic species, the gadolinium ion is particularly preferred because it exhibits the highest paramagnetism and therefore induces the strongest interactions with the hydrogen atoms of the water molecules. In addition, the gadolinium ion advantageously has a stable oxidation state (+ III) in biological media.
Cependant, l'ion gadolinium, sous forme libre ou faiblement complexée, n'est pas utilisable in vivo en raison du fait qu'il est mal toléré dans l'organisme et trop lentement éliminé.However, the gadolinium ion, in free or weakly complexed form, cannot be used in vivo due to the fact that it is poorly tolerated in the body and too slowly eliminated.
C'est la raison pour laquelle on s'est orienté vers la recherche de ligands très solubles en milieu aqueux et capables de complexer l'ion Gd^+ avec une cinétique rapide, et de conduire à des complexes plus stables.This is the reason why we have turned to the search for ligands which are very soluble in aqueous medium and capable of complexing the Gd ^ + ion with rapid kinetics, and of leading to more stable complexes.
Certains dérivés de polyazacycloalcanes répondent à cet objectif. II en est ainsi notamment de l'acide gadotérique qui est le complexe du gadolinium de l'acide l,4,7,10-tétra-(carboxyméthyl)-l,4,7,10- tétraazacyclododécane (ou DOTA) et qui entre dans la composition d'un agent de contraste en imagerie par résonance magnétique nucléaire (voir document EP-0 263 861). Ce document EP-0263 861 décrit des compositions de diagnostic pouvant être administrées à l'homme, et qui comprennent une quantité efficace du sel de lysine du complexe gadolinium (III)-DOTA.Certain polyazacycloalkane derivatives meet this objective. This is particularly the case with gadoteric acid which is the gadolinium complex of the acid 1,4,7,10-tetra- (carboxymethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane (or DOTA) and which enters in the composition of a contrast agent in nuclear magnetic resonance imaging (see document EP-0 263 861). This document EP-0263 861 describes diagnostic compositions which can be administered to humans, and which comprise an effective amount of the lysine salt of the gadolinium (III) -DOTA complex.
Il a été découvert, et ceci constitue le fondement de la présente invention, une nouvelle famille de dérivés de polyazacycloalcanes dont les
complexes du gadolmium possèdent des propriétés paramagnétiques supérieures à celles des complexes connus gadoliniu -DOTA, et qui permettent de rehausser encore le contraste en imagerie par résonance magnétique nucléaire.It has been discovered, and this constitutes the basis of the present invention, a new family of polyazacycloalkane derivatives, the gadolmium complexes have paramagnetic properties superior to those of the known gadoliniu -DOTA complexes, and which make it possible to further enhance the contrast in nuclear magnetic resonance imaging.
Il a en particulier été démontré que les valeurs de relaxivité des composés caractéristiques de l'invention sont supérieures à celles du gadolinium- DOTA et dans certains cas comparables à celles du gadolinium seul.In particular, it has been demonstrated that the relaxivity values of the characteristic compounds of the invention are higher than those of gadolinium-DOTA and in certain cases comparable to those of gadolinium alone.
Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention a pour objet les dérivés poly-N-substitués répondant à la formule générale :Thus, according to a first aspect, the subject of the present invention is the poly-N-substituted derivatives corresponding to the general formula:
. Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par. Z represents a bivalent radical chosen from the group consisting of
- < CH2 )p-- <CH 2 ) p -
- ( CH2 )— N- ( CH2 )—- (CH 2 ) - N- (CH 2 ) -
44
. Rj, R2, R3, R4, R5, Rό représentent indépendamment :. Rj, R2, R3, R4, R5, Rό independently represent:
- l'atome d'hydrogène ;- the hydrogen atom;
- un radical - Cϋ^-C - dans lequel :- a radical - Cϋ ^ -C - in which:
X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; NRgR dans lequel Rg et R9 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique ;
étant précisé que deux au moins de Rj, R2, R3, ou le cas échéant de R } R2, R3, R4 ; ou le cas échéant de Rj, R2, R3, R5, Rό ne représentent p.as un atome d'hydrogène ; ou bien : - l'un des radicaux Rj, R2, R3, R4, R5, R représente un groupement -CH2-A-B ou -CO-A-B- dans lesquels A représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou A représente un groupe anthracényle, ou un groupe biphénylényle ou xylényle éventuellement polysubstitués, et B représente un deuxième macrocycle de formule (I) dans laquelle l'un de Rj, R2, R3, R4, R5, ό représente une liaison et les autres représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical - (CH2)2-CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment ; - les autres desdits radicaux Rj, R2, R3, et le cas échéant R4, R5, Rg représentant simultanément un radical -(CH2)2~CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment ;X represents a radical chosen from OH, OR7 in which R7 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms; NRgR in which Rg and R9 independently represent the hydrogen atom, an alkyl radical substituted or not and having from 1 to 6 carbon atoms or a metal salt; it being specified that at least two of Rj, R2, R3, or if appropriate of R } R2, R3, R4; or where appropriate, Rj, R2, R3, R5, Rό do not represent a hydrogen atom; or: - one of the radicals Rj, R2, R3, R4, R5, R represents a group -CH2-AB or -CO-AB- in which A represents a hydrocarbon group having from 1 to 16 carbon atoms, linear or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted by 1 to 5 hydroxy or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, or A represents an anthracenyl group, or a biphenylenyl or xylenyl group optionally polysubstituted, and B represents a second macrocycle of formula (I) in which one of Rj, R2, R3, R4, R5, ό represents a bond and the others independently represent the hydrogen atom or a radical - (CH2) 2-CO-X in which X is as defined above; - the others of said radicals Rj, R2, R3, and where appropriate R4, R5, Rg simultaneously representing a radical - (CH2) 2 ~ CO-X in which X is as defined above;
. m, n, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3 ; et à l'exclusion du l,4,8,ll-tétra-(3-méthylpropionate)-l,4,8,l l - tétraazacyclotétradécane.. m, n, p, q, r, s, t, u, identical or different, represent an integer equal to 2 or 3; and excluding 1,4,8,11-tetra- (3-methylpropionate) -1,4,8,1 l - tetraazacyclotetradecane.
Le l,4,8,ll-tétra-(3-méthylpropionate)-l,4,8,l 1 - tétraazacyclotétradécane (composé de formule (I) dans laquelle Z représente un radicalL, 4.8, ll-tetra- (3-methylpropionate) -l, 4.8, l 1 - tetraazacyclotetradecane (compound of formula (I) in which Z represents a radical
- ( CH2 ) — N- ( CH2 )3 m - (CH 2 ) - N- (CH 2 ) 3 m
I R* m est égal à 2, n est égal à 3, Ri , R2, R3 et R4 représentent un radical -(CH2)2-I R * m is equal to 2, n is equal to 3, Ri, R2, R3 and R4 represent a radical - (CH2) 2-
COOCH3) a été mentionné dans un article publié dans Inorganica Chimica Acta, 210 (1993)COOCH3) was mentioned in an article published in Inorganica Chimica Acta, 210 (1993)
7-9. Cependant, ce composé est simplement décrit en tant que produit intermédiaire dans la synthèse de complexes du nickel.7-9. However, this compound is simply described as an intermediate product in the synthesis of nickel complexes.
Dans le cadre de l'invention, des composés de formule (I) comportant trois substitutions sur trois atomes d'azote sont préférés car ils permettent par la suite d'obtenir des composés neutres lors de la complexation avec le gadolinium.
Dans le cadre de la présente description et des revendications, on entend par radical alkyle, un groupe hydrocarboné saturé, linéaire ou ramifié. Un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone représenté par exemple par R7, Rg ou R9 est notamment un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, isobutyle, pentyle ou hexyle.In the context of the invention, compounds of formula (I) comprising three substitutions on three nitrogen atoms are preferred because they subsequently make it possible to obtain neutral compounds during complexation with gadolinium. In the context of the present description and of the claims, the term “alkyl radical” means a saturated, linear or branched hydrocarbon group. An alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms represented for example by R7, Rg or R9 is in particular a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, pentyl or hexyl radical.
Comme radical alkyle substitué, représenté par Rg et R9, on entend tout radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone et portant 1 à 5 substituant(s) choisi(s) parmi les radicaux hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Un groupe hydrocarboné insaturé représenté par A signifie un groupe hydrocarboné comportant 1 à 5 liaisons doubles et/ou triples.As substituted alkyl radical, represented by Rg and R9, is meant any alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms and carrying 1 to 5 substituent (s) chosen from hydroxy or alkoxy radicals having from 1 to 4 atoms carbon. An unsaturated hydrocarbon group represented by A signifies a hydrocarbon group comprising 1 to 5 double and / or triple bonds.
Des groupes hydrocarbonés saturés représentés par A sont de préférence des groupes hydrocarbonés ayant de 1 à 16 atomes de carbone, et encore de préférence des groupes hydrocarbonés ayant 1 à 6 atomes de carbone, qui peuvent être non substitués ou substitués par 1 à 5 groupes hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.Saturated hydrocarbon groups represented by A are preferably hydrocarbon groups having 1 to 16 carbon atoms, and more preferably hydrocarbon groups having 1 to 6 carbon atoms, which may be unsubstituted or substituted with 1 to 5 hydroxy groups or alkoxy having from 1 to 4 carbon atoms.
Comme groupe hydrocarboné saturé, substitué, on peut citer les groupes 2- hydroxyéthyle, 2-hydroxy-l(hydroxyméthyl)-éthyle, l-(hydroxyméthyl)-éthyle, 2-hydroxypropyle, 3-hydroxypropyle, 2,3-dihydroxypropyle, 2-hydroxybutyle, 3-hydroxybutyle, 4-hydroxybutyle, 2,3,4-trihydroxybutyle et 2-méthoxyéthyle. Les dérivés de polyazacycloalcanes de formule (I) selon l'invention peuvent être obtenus par des procédés semblables à ceux déjà décrits dans la littérature pour des composés macrocycliques analogues et l'homme de métier pourra se reporter à la littérature existante pour déterminer les voies de synthèse appropriées.As saturated and substituted hydrocarbon groups, mention may be made of 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-1 (hydroxymethyl) -ethyl, 1- (hydroxymethyl) -ethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 2 -hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 2,3,4-trihydroxybutyl and 2-methoxyethyl. The polyazacycloalkane derivatives of formula (I) according to the invention can be obtained by methods similar to those already described in the literature for analogous macrocyclic compounds and those skilled in the art can refer to the existing literature to determine the pathways of appropriate synthesis.
Les dérivés de polyazacycloalcanes de formule (I) dans laquelle R , R2, R3, et le cas échéant R4, R5 et R représentent simultanément un groupe -(CH2)2COX peuvent être obtenus relativement aisément par réaction du polyazacycloalcane non substitué correspondant avec un large excès d'un dérivé acrylique approprié, dans un solvant tel que l'éthanol absolu, selon le schéma réactionnel suivant :
dans lequelThe polyazacycloalkane derivatives of formula (I) in which R, R2, R3, and where appropriate R4, R5 and R simultaneously represent a group - (CH2) 2COX can be obtained relatively easily by reaction of the corresponding unsubstituted polyazacycloalkane with a broad excess of a suitable acrylic derivative, in a solvent such as absolute ethanol, according to the following reaction scheme: in which
Z, X, m et n ont la signification indiquée précédemment, et R représente un groupe ~(CH2)2COX dans lequel X est tel que défini précédemment. Les conditions réactionnelles, et en particulier l'excès de dérivé acrylique, la température et la durée de la réaction, et les moyens d'éliminer le dérivé acrylique en excès, pourront être facilement déterminés par l'homme de métier.Z, X, m and n have the meaning indicated above, and R represents a group ~ (CH2) 2COX in which X is as defined above. The reaction conditions, and in particular the excess of acrylic derivative, the temperature and the duration of the reaction, and the means of removing the excess acrylic derivative, can be easily determined by a person skilled in the art.
Par exemple, la synthèse des acides polypropioniques de polyaza- cycloalcanes sera réalisée en opposant le polyazacycloalcane à un large excès d'acide acrylique (18 fois environ) dans l'éthanol absolu. Après agitation du mélange réactionnel à la température ambiante durant 1 h, la solution est maintenue au reflux de l'éthanol durant 12 h. Le solide blanc formé après refroidissement est filtré, lavé plusieurs fois à l'éthanol pour éliminer l'acide acrylique restant et recristallisé dans l'eau.For example, the synthesis of polypropionic acids of polyazacycloalkanes will be carried out by opposing the polyazacycloalkane to a large excess of acrylic acid (approximately 18 times) in absolute ethanol. After stirring the reaction mixture at room temperature for 1 h, the solution is maintained at reflux of ethanol for 12 h. The white solid formed after cooling is filtered, washed several times with ethanol to remove the remaining acrylic acid and recrystallized from water.
Une voie de synthèse permettant de préparer des composés de formule (I) pour lesquels au moins un atome d'azote n'est pas substitué, c'est à dire qu'au moins l'un de R^, R2, R3 et le cas échéant R4, R5, R représente un atome d'hydrogène, consiste à utiliser, en lieu et place du polyazacycloalcane non substitué, un polyazacycloalcane substitué par un ou plusieurs groupe(s) benzyle(s) selon le schéma réactionnel suivant donné à titre illustratif dans le cas d'une mono-substitution :
A synthetic route for preparing compounds of formula (I) for which at least one nitrogen atom is unsubstituted, that is to say that at least one of R 1, R 2, R 3 and the where appropriate R4, R5, R represents a hydrogen atom, consists in using, in place of the unsubstituted polyazacycloalkane, a polyazacycloalkane substituted by one or more benzyl group (s) according to the following reaction scheme given as illustrative in the case of a mono-substitution:
CH^CHCOX I solvantCH ^ CHCOX I solvent
Le dérivé N-benzyl-polyazacycloalcane pourra être obtenu facilement par réaction du polyazacycloalcane avec une solution de bromure de benzyle dans du chloroforme. Cette méthode est particulièrement intéressante car elle permet ensuite de substituer l'hydrogène du NH restant par un radical différent et permet par exemple d'obtenir les composés bis-cycliques de formule (I) dans laquelle l'un de R , R2, R3 et le cas échéant R4, R5, R représente un groupement -CH2-A-B ou -CO-A-B-. Les dérivés de bis-azamacrocycles tels par exemple les dérivés du l,l'-o-xylénylènebis(l,4,8,ll-tétraazacyclotétradécane) peuvent être synthétisés aisément selon un mode opératoire similaire à ceux décrits précédemment. Par exemple, la synthèse des esters polypropioniques des bimacrocycles sera réalisée en opposant à température ambiante pendant 2 à 3 jours le bis-polyazacycloalcane dissous dans un solvant polaire tel l'éthanol absolu en présence d'un large excès de méthyl ou d'éthylacrylate en solution dans le même solvant. Après évaporation des solvants, le dérivé hexasubstitué est isolé sous forme d'une huile incolore.
L'hydrolyse des fonctions esters sera réalisée en dissolvant à température ambiante le bis-macrocyle dans une solution d'acide chlorhydrique à environ 6 mol/1 et en maintenant l'agitation pendant environ 4 à 5 jours à la même température. Après plusieurs lavages par du méthanol ou de l'éthanol absolu, le bis-macrocyle N- hexasubstitué par des groupements propionate est isolé à l'état solide sous forme protonée.The N-benzyl-polyazacycloalkane derivative can be obtained easily by reaction of the polyazacycloalkane with a solution of benzyl bromide in chloroform. This method is particularly interesting because it then makes it possible to substitute the hydrogen of the remaining NH with a different radical and makes it possible for example to obtain the bis-cyclic compounds of formula (I) in which one of R, R2, R3 and where appropriate R4, R5, R represents a group -CH2-AB or -CO-AB-. Bis-azamacrocycles derivatives such as, for example, derivatives of l, l'-o-xylénylènebis (1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane) can be easily synthesized according to a procedure similar to those described above. For example, the synthesis of polypropionic esters of bimacrocycles will be carried out by opposing at ambient temperature for 2 to 3 days the bis-polyazacycloalkane dissolved in a polar solvent such as absolute ethanol in the presence of a large excess of methyl or ethylacrylate in solution in the same solvent. After evaporation of the solvents, the hexasubstituted derivative is isolated in the form of a colorless oil. The hydrolysis of the ester functions will be carried out by dissolving bis-macrocyle at room temperature in a hydrochloric acid solution at approximately 6 mol / l and maintaining agitation for approximately 4 to 5 days at the same temperature. After several washes with methanol or absolute ethanol, the bis-macrocyle N-hexasubstituted by propionate groups is isolated in the solid state in protonated form.
Selon un deuxième aspect, la présente invention a pour objet des complexes de dérivés N-substitués de polyazacycloalcanes, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un atome de gadolinium et d'un dérivé de formule :According to a second aspect, the present invention relates to complexes of N-substituted derivatives of polyazacycloalkanes, characterized in that they consist of a gadolinium atom and a derivative of formula:
( CH2 2 )B (CH 2 2) B
NNOT
II
R, dans laquelle :R, in which:
. Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par. Z represents a bivalent radical chosen from the group consisting of
( CH. )— .(CH.) -.
~ ( CH2 )Γ "N- ( CHa )7 R.~ (CH 2 ) Γ "N- (CH a ) 7 R.
( CH, •N ( CH, i " N l ~ ( * CH, 2 )(CH, • N (CH, i "N l ~ (* CH, 2)
I * τ I ' uI * τ I 'u
R, R 6R, R 6
. Ri , R2, R3, R4, R5, R représentent indépendamment :. Ri, R2, R3, R4, R5, R independently represent:
- l'atome d'hydrogène ;- the hydrogen atom;
- un radical -(CH^-CO-X dans lequel : X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; NRgRç dans lequel Rg et R9 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique ;
étant précisé que deux au moins de Ri, R2, R3, ou le cas échéant de Ri, R2, R3, R4 ; ou le cas échéant de R , R2, R3, R5, R6 ne représentent pas un atome d'hydrogène ; ou bien : - l'un des radicaux Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ représente un groupement -CH2-A-B ou -CO-A-B- dans lesquels A représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou A représente un groupe anthracényle, ou un groupe biphénylényle ou xylényle éventuellement polysubstitués, et B représente un deuxième macrocycle de formule (I) dans laquelle l'un de R , R2, R3, R4, R5, R représente une liaison et les autres représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical - (CH2)2~CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment ; - les autres desdits radicaux Ri, R2, R3, et le cas échéant R4, R5, R5 représentant indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)2~CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment ;- a radical - (CH ^ -CO-X in which: X represents a radical chosen from OH, OR7 in which R7 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms; NRgRç in which Rg and R9 independently represent the atom hydrogen, an substituted or unsubstituted alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a metal salt; it being specified that at least two of Ri, R2, R3, or where appropriate of Ri, R2, R3, R4; or where appropriate, R, R2, R3, R5, R6 do not represent a hydrogen atom; or alternatively: - one of the radicals Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ represents a group -CH2-AB or -CO-AB- in which A represents a hydrocarbon group having from 1 to 16 carbon atoms, linear or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted by 1 to 5 hydroxy or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, or A represents an anthracenyl group, or a biphenylenyl or xylenyl group optionally polysubstituted, and B represents a second macrocycle of formula (I) in which one of R, R2, R3, R4, R5, R represents a bond and the others independently represent the hydrogen atom or a radical - (CH2) 2 ~ CO-X in which X is as defined above; - the others of said radicals Ri, R2, R3, and where appropriate R4, R5, R5 independently representing the hydrogen atom or a radical - (CH2) 2 ~ CO-X in which X is as defined above;
. m, n, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3 .. m, n, p, q, r, s, t, u, identical or different, represent an integer equal to 2 or 3.
Dans le cadre de la présente description un atome de gadolinium représente généralement le cation Gd^+.In the context of the present description, a gadolinium atom generally represents the cation Gd ^ + .
Parmi ces complexes, une sous-famille actuellement préférée est celle des complexes constitués d'un atome de gadolinium et d'un dérivé de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle : . Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué parAmong these complexes, a currently preferred subfamily is that of complexes consisting of a gadolinium atom and a derivative of formula (I) as defined above, in which: Z represents a bivalent radical chosen from the group consisting of
— ( CH, ) —- (CH,) -
— ( CH2 )— N- ( CH2 )7 - (CH 2 ) - N- (CH 2 ) 7
( CH, N- ( CH2 N- ( CH, V(CH, N- (CH 2 N- (CH, V
1 1 . R,1 1. R,
. R , R2, R3, R4, R5, R représentent indépendamment : - l'atome d'hydrogène ;
- un radical -(CH2)2-CO-X dans lequel :. R, R2, R3, R4, R5, R independently represent: - the hydrogen atom; - a radical - (CH2) 2-CO-X in which:
X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; NRgRg dans lequel Rg et R9 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué ou non et ayant de 1 à 6 atomes de -carbone ou un sel métallique ; étant précisé que deux au moins de Ri, R2, R3, ou le cas échéant de R^ R2, R3, R4 ; ou le cas échéant de Ri, R2, R3, R5, Rβ ne représentent pas un atome d'hydrogène ;X represents a radical chosen from OH, OR7 in which R7 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms; NRgRg in which Rg and R9 independently represent the hydrogen atom, an alkyl radical substituted or not and having from 1 to 6 carbon atoms or a metal salt; it being specified that at least two of Ri, R2, R3, or if appropriate of R ^ R2, R3, R4; or where appropriate, Ri, R2, R3, R5, Rβ do not represent a hydrogen atom;
. m, n, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3.. m, n, p, q, r, s, t, u, identical or different, represent an integer equal to 2 or 3.
Dans cette sous-famille on citera en particulier les complexes constitués d'un atome de gadolinium et d'un dérivé de formule (I), dans laquelle Ri, R2 , R3 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical - (CH2)2-COOH Z représente le radical bivalent : -(CH2)q-N(R4)-(CH2)r î R4 représente le radical -(CH2)2"COOH ; m, n, q et r, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3.In this subfamily, mention will be made in particular of the complexes consisting of a gadolinium atom and a derivative of formula (I), in which Ri, R2, R3 independently represent the hydrogen atom or a radical - (CH2 ) 2 -COOH Z represents the bivalent radical: - (CH 2 ) q -N (R 4 ) - (CH2) r î R4 represents the radical - (CH2) 2 "COOH; m, n, q and r, identical or different, represent an integer equal to 2 or 3.
Dans cette sous-famille, les complexes constituant le meilleur mode de réalisation de l'invention sont ceux qui sont neutres et qui sont donc constitués d'un atome de gadolinium et d'un composé de formule (I) tri-substitué. Le composé particulièrement préféré est le composé : 1 ,4,8-tris-(2-carboxyéthy 1)- 1 ,4,8, 11 -tétraazacyclotétradécaneIn this subfamily, the complexes constituting the best embodiment of the invention are those which are neutral and which therefore consist of a gadolinium atom and a tri-substituted compound of formula (I). The particularly preferred compound is the compound: 1, 4,8-tris- (2-carboxyethyl 1) - 1, 4,8, 11 -tetraazacyclotetradecane
Le complexe de ce dernier composé est particulièrement intéressant, dans la mesure où il s'agit d'un produit neutre qu'il n'est donc pas nécessaire de transformer par neutralisation pour son application pharmaceutique, contrairement au produit gadolinium-DOTA.The complex of the latter compound is particularly interesting, insofar as it is a neutral product which it is therefore not necessary to transform by neutralization for its pharmaceutical application, unlike the gadolinium-DOTA product.
Les composés tétra-substitués sont toutefois généralement intéressants et parmi ces composés tétra-substitués, on citera particulièrement le composé suivant: l,4,8,ll-tétra-(2-carboxyéthyl)-l,4,8,ll-tétraazacyclotétradécane.The tetra-substituted compounds are however generally advantageous and among these tetra-substituted compounds, particular mention will be made of the following compound: l, 4.8, ll-tetra- (2-carboxyethyl) -l, 4.8, ll-tetraazacyclotetradecane.
La préparation des complexes de gadolinium selon l'invention peut être effectuée de façon classique, en dissolvant ou en mettant en suspension un sel ou de préférence un oxyde de gadolinium (Gd2Û3) dans l'eau ou dans une solution
aqueuse tamponnée ou non et/ou un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, et en le faisant réagir avec une solution ou suspension de la quantité équivalente d'un acide complexant de formule générale (I) précitée ou de l'une de ses formes déprotonées. Si cela est nécessaire, on chauffe le mélange ainsi obtenu entre 50 et 100'C jusqu'à ce que la réaction soit terminée.The preparation of the gadolinium complexes according to the invention can be carried out in a conventional manner, by dissolving or suspending a salt or preferably a gadolinium oxide (Gd2O3) in water or in a solution aqueous buffered or not and / or an alcohol such as methanol or ethanol, and by reacting it with a solution or suspension of the equivalent amount of a complexing acid of general formula (I) above or one of its deprotonated forms. If necessary, the mixture thus obtained is heated to between 50 and 100 ° C until the reaction is complete.
Si le complexe formé est insoluble dans le solvant, il cristallise et on peut facilement le séparer par filtration.If the complex formed is insoluble in the solvent, it crystallizes and can easily be separated by filtration.
Si le complexe formé est soluble, on peut l'isoler en évaporant la solution à siccité. Lorsque cela s'avère nécessaire, il est possible de neutraliser les complexes ainsi obtenus à l'aide de bases inorganiques (hydroxyde, carbonate ou bicarbonate) par exemple de sodium, de potassium ou de lithium et/ou de bases organiques comme par exemple des aminés primaires, secondaires et tertiaires, en particulier l'éthanolamine, la glucamine, la N-méthylglucamine ainsi que des acides aminobasiques (lysine, arginine ou ornithine).If the complex formed is soluble, it can be isolated by evaporating the solution to dryness. When necessary, it is possible to neutralize the complexes thus obtained using inorganic bases (hydroxide, carbonate or bicarbonate) for example sodium, potassium or lithium and / or organic bases such as for example primary, secondary and tertiary amines, in particular ethanolamine, glucamine, N-methylglucamine as well as aminobasic acids (lysine, arginine or ornithine).
D'une façon générale, l'homme de métier pourra se reporter à la littérature existante pour la détermination des conditions rέactionnelles appropriées à ces préparations.In general, a person skilled in the art can refer to the existing literature for the determination of the reaction conditions suitable for these preparations.
Selon un troisième aspect, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique, notamment utile comme produit d'imagerie par résonance magnétique nucléaire utilisable in vivo et/ou in vitro, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un complexe de dérivé(s) de polyazacycloalcane(s) tel(s) que défini(s) précédemment, en combinaison avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Les complexes obtenus selon l'invention peuvent être utilisés sans aucune difficulté dans le cadre des méthodes classiques de diagnostic ou thérapeutiques comme par exemple les méthodes utilisant les rayons X, les ultra¬ sons, la RMN, la médecine nucléaire.According to a third aspect, the subject of the present invention is a pharmaceutical composition, in particular useful as a nuclear magnetic resonance imaging product usable in vivo and / or in vitro, characterized in that it contains at least one complex of derivative (s ) of polyazacycloalkane (s) as defined above, in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient. The complexes obtained according to the invention can be used without any difficulty in the context of conventional diagnostic or therapeutic methods such as, for example, methods using X-rays, ultrasound, NMR, nuclear medicine.
Dans le cadre de cette utilisation diagnostic ou thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être administrés par voie parentérale ou orale et se présenteront de préférence sous forme d'une solution ou suspension dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable, contenant de 1 μmol/1 à 1 mol/1 de complexe(s). La dose administrable à un être humain peut être généralement de 0,001 à 5 mmol/kg du poids du corps. Une telle composition pharmaceutique peut
être obtenue d'une manière connue en soi, en mettant en suspension ou en dissolvant dans un milieu aqueux les complexes précités, éventuellement avec addition d'un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable, et en stérilisant ensuite si nécessaire la suspension ou solution ainsi obtenue. Comme véhicule pharmaceutiquement acceptable approprié, on peut citer par exemple des tampons physiologiques.In the context of this diagnostic or therapeutic use, the compounds of the invention can be administered parenterally or orally and will preferably be in the form of a solution or suspension in a physiologically acceptable aqueous solvent, containing 1 μmol / 1 1 mol / 1 of complex (s). The dose administered to a human being can generally be from 0.001 to 5 mmol / kg of body weight. Such a pharmaceutical composition can be obtained in a manner known per se, by suspending or dissolving the abovementioned complexes in an aqueous medium, optionally with the addition of a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient, and then sterilizing the suspension or solution thus obtained if necessary. As a suitable pharmaceutically acceptable vehicle, mention may, for example, be made of physiological buffers.
Des adjuvants couramment utilisés en pharmacie comme par exemple la méthylcellulose, le lactose ; des agents tensioactifs ainsi que des substances aromatisantes peuvent également être utilisés dans le cadre de la présente invention.Adjuvants commonly used in pharmacy such as, for example, methylcellulose, lactose; surfactants as well as flavoring substances can also be used in the context of the present invention.
L'invention sera illustrée plus en détail par les exemples non limitatifs suivants :The invention will be illustrated in more detail by the following nonlimiting examples:
Exemple 1 l,4,7,10-tétra-(2-carboxyéthyl)-l,4,7,10-tétraazacyclododécaneEXAMPLE 1 1,4,7,10-tetra- (2-carboxyethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane
A 5,0 g (0,029 mol) de 1,4,7,10-tétraazacyclododécane dans 100 ml d'éthanol absolu est ajoutée, sous forte agitation et par un lent goutte à goutte, une solution de 0,522 mole d'acide acrylique (37,6 g) dans 50 ml d'éthanol absolu.To 5.0 g (0.029 mol) of 1,4,7,10-tetraazacyclododecane in 100 ml of absolute ethanol is added, with vigorous stirring and with a slow drop by drop, a solution of 0.522 mole of acrylic acid ( 37.6 g) in 50 ml of absolute ethanol.
L'agitation est maintenue pendant 1 heure à température ambiante, puis le milieu réactionnel est porté à reflux durant 12 heures. Après retour à température ambiante, le solide blanc formé au cours de la réaction est filtré puis lavé abondamment avec de l'éthanol absolu. On isole 7,3 g du dérivé attendu après séchage sous vide (5-6 heures à 1 mmHg, 20ΦC) et recristallisation dans l'eau distillée (Rdt = 54,7 %).Stirring is continued for 1 hour at room temperature, then the reaction medium is brought to reflux for 12 hours. After returning to room temperature, the white solid formed during the reaction is filtered and then washed thoroughly with absolute ethanol. Is isolated 7.3 g of the expected compound after vacuum drying (5-6 hours at 1 mmHg, 20 Φ C) and recrystallization from distilled water (yield = 54.7%).
RMN!H (δppm, D2O) : 3,35 (t, 8H, CH2CH2CO2H ) ; 3,74 (m, 16H, NCH2);1 H NMR (δppm, D2O): 3.35 (t, 8H, CH2CH 2 CO 2 H); 3.74 (m, 16H, NCH 2 );
3,80(t,8Η, CΗ2CH2CO2Η). RMN 13c(δppm,D2O) : 32,0 ;52,4 ; 178,2.
Exemple 2 l,4,7,10-tétra-(2-carboxyéthyl)-l,4,7,10-tétraazacyclotridécane3.80 (t, 8Η, CΗ 2 CH 2 CO 2 Η). 13c NMR (δppm, D 2 O): 32.0, 52.4; 178.2. Example 2 l, 4,7,10-tetra- (2-carboxyethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclotridecane
Selon un protocole expérimental analogue à celui décrit à l'exemple 1, la condensation est réalisée à partir de 1,0 g (0,0053 mol) de tétraazacyciotridécane dans 70 ml d'éthanol absolu et 6,1 g (0,084 mol) d'acide acrylique dans 25 ml d'éthanol absolu. La solution est portée à reflux pendant lOh. Après recristallisation dans l'eau distillée, on isole 1,27 g (0,0027 mol) du produit souhaité (Rdt = 50 ).According to an experimental protocol analogous to that described in Example 1, the condensation is carried out from 1.0 g (0.0053 mol) of tetraazacyciotridecane in 70 ml of absolute ethanol and 6.1 g (0.084 mol) d acrylic acid in 25 ml of absolute ethanol. The solution is brought to reflux for 10 h. After recrystallization from distilled water, 1.27 g (0.0027 mol) of the desired product are isolated (yield = 50).
RMN !H (δppm, D2O) : 1,8 (4H, q) ; 2,5 (4H, t) ; 2,5 (8H, t) ; 2,6 (4H, t) ; 3,1 (14H, m) RMN 13C (δppm, I>ÎO) : 20,5 ; 22,6 ; 32,0 ; 51,4 ; 52,1 ; 52,7 ; 58,1 ; 177,3.1 H NMR (δppm, D 2 O): 1.8 (4H, q); 2.5 (4H, t); 2.5 (8H, t); 2.6 (4H, t); 3.1 (14H, m) 13 C NMR (δppm, I> ÎO): 20.5; 22.6; 32.0; 51.4; 52.1; 52.7; 58.1; 177.3.
Exemple 3 lAδ.ll-tétra-fë-carboxyéthyD-lAδ.ll-tétraazacvclotétradécaneExample 3 lA l.ll-tétra-fë-carboxyéthyD-lAδ.ll-tétraazacvclotétradécane
COOH) ; 2,9 (t, 8H, CH2-CH -COOH) ; 3,1 (m, 16H, N-CH2-CH2-CH2-N etCOOH); 2.9 (t, 8H, CH 2 -CH -COOH); 3.1 (m, 16H, N-CH 2 -CH 2 -CH2-N and
N-CH2-CΗ2-N)N-CH 2 -CΗ 2 -N)
RMN 13c (δppm, D2O) : 24,0 ; 33,2 ; 50,3 ; 51,0 ; 51,9 ; 180,1.13c NMR (δppm, D 2 O): 24.0; 33.2; 50.3; 51.0; 51.9; 180.1.
Spectrométrie de masse. (FΛ.B. négative) : 487 ([M-H]+; 13,6%), 271 ([M-Mass spectrometry. (FΛ.B. negative): 487 ([M-H] +; 13.6%), 271 ([M-
3CH2CH2COOH-H]+; 35%), 199 ([M-4CH2CH2COOH-H]+; 70%).3CH 2 CH 2 COOH-H] +; 35%), 199 ([M-4CH 2 CH 2 COOH-H] + ; 70%).
Exemple 4 1.4.8.12-tétra-(2-carboxyéthvπ-1.4.8.12-tétraazacyclopentadécaneExample 4 1.4.8.12-tetra- (2-carboxyethvπ-1.4.8.12-tetraazacyclopentadecane
Selon un protocole analogue à celui décrit à l'exemple 1, la condensation est réalisée à partir de 1,0 g (0,0046 mol) de tétraazacyclopentadécane dans 70 ml d'éthanol absolu et 6,1 g (0,084 mol) d'acide acrylique dans 25 ml d'éthanol absolu. La solution est portée à reflux durant 10 h.According to a protocol analogous to that described in Example 1, the condensation is carried out from 1.0 g (0.0046 mol) of tetraazacyclopentadecane in 70 ml of absolute ethanol and 6.1 g (0.084 mol) of acrylic acid in 25 ml of absolute ethanol. The solution is brought to reflux for 10 h.
Après recristallisation dans l'eau distillée, on isole 1,2 g du produit souhaité (Rdt =After recrystallization from distilled water, 1.2 g of the desired product are isolated (yield =
52 %).52%).
RMN H (δppm, D2O) : 2,46 (q, 6 H) ; 3,20 (t, 8 H) ; 3,72-3,89 (m, 20 H) ; 4,12 (s, 4 H).1 H NMR (δppm, D 2 O): 2.46 (q, 6 H); 3.20 (t, 8H); 3.72-3.89 (m, 20H); 4.12 (s, 4H).
RMN 13c (δppm, D2O) : 20,1 ; 22,4 ; 31,3 ; 50,1 ; 51,2 ; 52,1 ; 53,4 ; 58,1 ; 59,1 ;13c NMR (δppm, D2O): 20.1; 22.4; 31.3; 50.1; 51.2; 52.1; 53.4; 58.1; 59.1;
176,0.
Exemple 5 1.5.9.13-tétra-f2-carboxvéthvlVl.5.9.13-tétraazacvclohexadécane176.0. Example 5 1.5.9.13-tetra-f2-carboxvethvlVl.5.9.13-tetraazacvclohexadecane
Selon un protocole analogue à celui décrit à l'exemple 1, la condensation est réalisée à partir de 1,0 g (0,0043 mol) de tétraazacyclohexadécane dans 60 ml d'éthanol absolu et 5,7 g (0,078 mol) d'acide acrylique dans 25 ml d'éthanol absolu. La solution est portée à reflux durant 10 h. Après recristallisation dans l'eau distillée, on isole 1,15 g du produit souhaité (Rdt = 52%).According to a protocol analogous to that described in Example 1, the condensation is carried out from 1.0 g (0.0043 mol) of tetraazacyclohexadecane in 60 ml of absolute ethanol and 5.7 g (0.078 mol) of acrylic acid in 25 ml of absolute ethanol. The solution is brought to reflux for 10 h. After recrystallization from distilled water, 1.15 g of the desired product are isolated (yield = 52%).
RMN lH (δppm, D2O) : 2,40 (q, 8 H, CH2CH2CH2) ; 3,25 (t, 8 H, CH2CH2Cθ2H) ; 3,74-3,85 (m, 24 H, CH2CH CO2H et NCH2) RMN 13C (δppm, D2O) : 19,7 ; 32,4 ; 50,6 ; 54,0 ; 176,3.1 H NMR (δppm, D 2 O): 2.40 (q, 8 H, CH 2 CH2CH 2 ); 3.25 (t, 8H, CH 2 CH 2 Cθ2H); 3.74-3.85 (m, 24 H, CH 2 CH CO 2 H and NCH 2 ) 13 C NMR (δppm, D2O): 19.7; 32.4; 50.6; 54.0; 176.3.
Exemple 6Example 6
1.4.8-tris-(2-carboxyéthvO-l .4.8.11 -tétraazacvclotétradécane1.4.8-tris- (2-carboxyethvO-l .4.8.11 -tetraazacvclotetradecane
Etgpe a l-benzyl-1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane (ci-après dérivé 1)Etgpe a l-benzyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane (hereinafter derivative 1)
Dans un erlenmeyer de 3 1 sont placés 40 g (0,20 mole) de 1,4,8,11- tétraazacyclotétradécane (cyclame), un large excès de carbonate de potassium anhydre (35 g) et 1,6 1 de chloroforme. Une solution de bromure de benzyle (5 g ;40 g (0.20 mole) of 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane (cyclam), a large excess of anhydrous potassium carbonate (35 g) and 1.6 l of chloroform are placed in a 3 l Erlenmeyer flask. Benzyl bromide solution (5 g;
2,95.10~2 mole) dans 100 ml de chloroforme est additionnée goutte à goutte pendant 1 h. Le mélange réactionnel est ensuite laissé à température ambiante sous
agitation vigoureuse pendant 18 h. Après filtration, le solvant est évaporé et le résidu repris par quatre fois 200 ml d'έther diéthylique anhydre. Les phases éthérées combinées sont évaporées et la procédure est répétée deux fois avec2.95.10 ~ 2 mole) in 100 ml of chloroform is added dropwise for 1 h. The reaction mixture is then left at room temperature under vigorous agitation for 18 h. After filtration, the solvent is evaporated and the residue taken up in four times 200 ml of anhydrous diethyl ether. The combined ethereal phases are evaporated and the procedure is repeated twice with
2 x 30 ml d'éther diéthylique anhydre. Le produit pur est obtenu quantitativement sous forme d'une huile incolore (9,4 g ; 2,95.10"2 mole).2 x 30 ml of anhydrous diethyl ether. The pure product is obtained quantitatively in the form of a colorless oil (9.4 g; 2.95.10 "2 mole).
RMN lH (δppm, CDC13) : 1,65-1,84 (qt, 4 H, β-CH2) ; 2,46-2,84 (mult, 16 H, α-CH2) ; 3,55 (s, 2 H, CH2Ph) ; 7,27 (mult, 5 H, Ph)1 H NMR (δppm, CDC1 3 ): 1.65-1.84 (qt, 4 H, β-CH 2 ); 2.46-2.84 (mult, 16 H, α-CH 2 ); 3.55 (s, 2H, CH 2 Ph); 7.27 (mult, 5 H, Ph)
RMN 3c (δppm, CDCI3) : 26,9 ; 29,3 (β-CH2) ; 48,0 ; 48,6 ; 49,6 ; 49,7 ; 49,9 ;3c NMR (δppm, CDCI3): 26.9; 29.3 (β-CH 2 ); 48.0; 48.6; 49.6; 49.7; 49.9;
51,3 ; 53,8 ; 55,3 (α-CH2) ; 58,4 (CH2Ph) ; 127,4 ; 128,6 ; 129,8 ; 139,3 (Ph).51.3; 53.8; 55.3 (α-CH 2 ); 58.4 (CH 2 Ph); 127.4; 128.6; 129.8; 139.3 (Ph).
Etape bStep b
1.4.8-tris-f3-méthvlpropionateVl 1 -benzvl- .4.8.11 -tétraazacvclotétradécane1.4.8-tris-f3-methvlpropionateVl 1 -benzvl- .4.8.11 -tetraazacvclotetradecane
Le dérivé 1 (3,5 g ; 1,20.10"^ mole) est dissous dans 30 ml d'éthanol absolu et on ajoute 15 ml de méthylacrylate. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 4 h, puis laissé à température ambiante pendant 12 h. Après évaporation de la solution, on récupère une huile jaune pâle qui est reprise parCompound 1 (3.5 g; 1,20.10 "^ mole) was dissolved in 30 ml of absolute ethanol and 15 ml of methyl acrylate The reaction medium is refluxed for 4 h, then left at room temperature for. 12 h After evaporation of the solution, a pale yellow oil is recovered which is taken up in
30 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est de nouveau évaporé. Le produit pur est obtenu quantitativement sous forme d'une huile incolore (6,5 g ;30 ml of absolute ethanol. The reaction medium is again evaporated. The pure product is obtained quantitatively in the form of a colorless oil (6.5 g;
1,18.10-2 mole). RMN lH (δ ppm, CDCI3) : 1,14-1,21 (mult) ; 1,57 (β-CH2) ; 2,32-2,72 (mult ; α-CH2) ; 3,46 (CH2Ph) ; 3,57 ; 3,60 ; 3,63 (O-CH3) ; 7,20-7,26 (Ph)1.18.10-2 mole). 1 H NMR (δ ppm, CDCI3): 1.14-1.21 (mult); 1.57 (β-CH 2 ); 2.32-2.72 (mult; α-CH 2 ); 3.46 (CH 2 Ph); 3.57; 3.60; 3.63 (O-CH3); 7.20-7.26 (Ph)
RMN 1 c (δ ppm, CDCI3) : 24,3 ; 24,6 (β-CH2) ; 33,0 (CH3-O-) ; 51,1 ; 51,7 ;1 c NMR (δ ppm, CDCI3): 24.3; 24.6 (β-CH 2 ); 33.0 (CH3-O-); 51.1; 51.7;
51,9 (Cycle azoté) ; 60,3 (CH2-Ph) 127,3 ; 128,6 ; 129,4 ; 140,5 (Ph) ; 173,4 ;51.9 (Nitrogen cycle); 60.3 (CH 2 -Ph) 127.3; 128.6; 129.4; 140.5 (Ph); 173.4;
173,8 (C=O).173.8 (C = O).
Etape cStep c
1.4.8-tris-(3-méthvlpropionateVl .4.8.11 -tétraazacvclotétradécane1.4.8-tris- (3-methvlpropionateVl .4.8.11 -tetraazacvclotetradecane
Le dérivé 2 (6,5 g ; 1,18.10~2 mole) est dissous, sous atmosphère inerte, dans 150 ml d'acide acétique désoxygéné avec 1 g de Pd/C à 10 %. Le milieu réactionnel est alors mis sous atmosphère d'hydrogène et l'hydrogénolyse conduite pendant 5 h. Le milieu réactionnel est ensuite filtré sur CELTTE®Derivative 2 (6.5 g; 1.18.10 ~ 2 mole) is dissolved, under an inert atmosphere, in 150 ml of deoxygenated acetic acid with 1 g of Pd / C at 10%. The reaction medium is then placed under a hydrogen atmosphere and the hydrogenolysis carried out for 5 h. The reaction medium is then filtered through CELTTE®
(PROLABO, FRANCE), l'acide acétique évaporé et le résidu neutralisé puis amené à pH 12 par une solution de potasse 4 mol/1.
La phase aqueuse est extraite cinq fois par 50 ml de chloroforme. Les phases organiques combinées sont séchées sur MgSθ4, filtrées puis évaporées. Le composé trisubstitué est obtenu sous forme d'une huile jaune pâle (3,35 g ; 7,31.10-3 mole ; Rdt = 62 %).(PROLABO, FRANCE), the acetic acid evaporated and the residue neutralized then brought to pH 12 with a 4 mol / 1 potassium solution. The aqueous phase is extracted five times with 50 ml of chloroform. The combined organic phases are dried over MgSθ4, filtered and then evaporated. The trisubstituted compound is obtained in the form of a pale yellow oil (3.35 g; 7.31.10-3 mole; Yield = 62%).
RMN lH (δ ppm, CDC13) : 1,52 ; 1,62 (qt, β-CH2) ; 2,29-2,73 (mult ; α-CH2 et β-CH2) ; 3,59 ; 3,60 ; 3,61 (O-CH3)1 H NMR (δ ppm, CDC1 3 ): 1.52; 1.62 (qt, β-CH2); 2.29-2.73 (mult; α-CH 2 and β-CH 2 ); 3.59; 3.60; 3.61 (O-CH3)
RMN 13c (δ ppm, CDCI3) : 25,7 ; 26,5 ( β-CH2) ; 31,5 ; 32,0 ; 32,1 (CH3-O) ; 47,8 ; 48,4 ; 49,3 ; 49,4 ; 50,6 ; 51,2 ; 51,6 ; 52,0 ; 52,2 ; 53,1 ; 54,1 (cycle azoté) ; 173,3 ; 173,8 ; 173,9 (C=O).13c NMR (δ ppm, CDCI3): 25.7; 26.5 (β-CH 2 ); 31.5; 32.0; 32.1 (CH3-O); 47.8; 48.4; 49.3; 49.4; 50.6; 51.2; 51.6; 52.0; 52.2; 53.1; 54.1 (nitrogen cycle); 173.3; 173.8; 173.9 (C = O).
____££_______ ££ ___
1.4.8-tris-(2-carboxyéthvD-1.4.8.11 -tétraazacvclotétradécane1.4.8-tris- (2-carboxyethvD-1.4.8.11 -tetraazacvclotetradecane
Le dérivé 3_ (0,9 g ; 1,96.10"3 mole) est dissous dans 5 ml de méthanol et refroidi à 5*C par un bain d'eau-glace. On ajoute lentement 0,175 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 10 ml d'eau distillée. Le milieu réactionnel est maintenu àThe derivative 3_ (0.9 g; 1.96.10 −3 mole) is dissolved in 5 ml of methanol and cooled to 5 ° C. by an ice-water bath. 0.175 g of sodium hydroxide dissolved in 10 ml of distilled water The reaction medium is kept at
5*C pendant 1 h, puis laissé à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés et le produit blanc obtenu sous forme sodique est séché sous vide pendant 1 h. Il est ensuite repris par 50 ml d'éthanol absolu et refroidi à -10*C.5 * C for 1 h, then left at room temperature for 24 h. The solvents are evaporated and the white product obtained in sodium form is dried under vacuum for 1 h. It is then taken up in 50 ml of absolute ethanol and cooled to -10 ° C.
Après addition de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, un solide blanc précipite (1,0 g). Le composé protoné ainsi obtenu est purifié sur résine échangeuse d'ionsAfter addition of 1 ml of concentrated hydrochloric acid, a white solid precipitates (1.0 g). The protonated compound thus obtained is purified on ion exchange resin
(Dowex® 50X8.200, commercialisé par Aldrich). Après lavages à l'eau et élution par une solution d'ammoniaque (0,5 mol/1), le dérive neutre est isolé sous forme d'un solide blanc (0,15 g).(Dowex® 50X8.200, marketed by Aldrich). After washing with water and elution with an ammonia solution (0.5 mol / 1), the neutral drift is isolated in the form of a white solid (0.15 g).
RMN lH (δ ppm, CDCI3) : 1,63 (mult) ; 2,29 (qt, β-CH2) ; 2,44-2,69 (mult) RMN 13c (δ ppm, CDCI3) : 24,5 ; 25,8 (β-CH2) ; 32,3 ; 34,7 ; 37,7 (β-CH2) ;1 H NMR (δ ppm, CDCI3): 1.63 (mult); 2.29 (qt, β-CH 2 ); 2.44-2.69 (mult) 13c NMR (δ ppm, CDCI3): 24.5; 25.8 (β-CH 2 ); 32.3; 34.7; 37.7 (β-CH 2 );
44,8 ; 45,7 ; 48,7 ; 48,9 ; 49,3 ; 50,0 ; 51,7 ; 52,2 ; 52,4 ; 52,6 ; 52,8 (α-CH2) ;44.8; 45.7; 48.7; 48.9; 49.3; 50.0; 51.7; 52.2; 52.4; 52.6; 52.8 (α-CH 2 );
179,3 ; 182,4 ; 182,7 (C=O).
Exemple 7 1.4.8.11-tétra-f2-carbamovéthvn-1.4.8.11-tétraazacvclotétradécane179.3; 182.4; 182.7 (C = O). Example 7 1.4.8.11-tetra-f2-carbamovethvn-1.4.8.11-tetraazacvclotetradecane
On dissout à température ambiante 1,5 g de 1 ,4,8,11-tétraazacyclo- tétradécane dans 100 ml d'éthanol absolu. On additionne ensuite lentement 10 g d'acrylamide dissous dans 75 ml d'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 h. Un produit blanc précipite qui est filtré puis lavé de nombreuses fois à l'éthanol et séché sous vide (m = 2,90 g ; Rdt = 80 %).1.5 g of 1, 4,8,11-tetraazacyclotetradecane are dissolved at room temperature in 100 ml of absolute ethanol. 10 g of acrylamide dissolved in 75 ml of absolute ethanol are then added slowly. The reaction medium is then brought to reflux for 4 h. A white product precipitates which is filtered then washed many times with ethanol and dried under vacuum (m = 2.90 g; Yield = 80%).
RMN lH (δ ppm, D2O) : 1,66 (qt, 4H) ; 2,43 (t, 8H) ; 2,56 (t, 8H) ; 2,66 (s, 8H) ;1 H NMR (δ ppm, D 2 O): 1.66 (qt, 4H); 2.43 (t, 8H); 2.56 (t, 8H); 2.66 (s, 8H);
2,77 (t, 8H)2.77 (t, 8H)
RMN 13c (δ ppm, D2O ) : 23,4 ; 35,4 ; 50,1 ; 52,7 ; 53,5 ; 180,613c NMR (δ ppm, D 2 O): 23.4; 35.4; 50.1; 52.7; 53.5; 180.6
IR (Nujol, cm-1) : 1671,3 (v C=O) Spectrométrie de masse (DCI) : 485 [M + H]+, 414 [M-(CH2-CH2-CONH2)]+,IR (Nujol, cm-1): 1671.3 (v C = O) Mass spectrometry (DCI): 485 [M + H] +, 414 [M- (CH 2 -CH 2 -CONH2)] + ,
343 [M-2(CH2-CH2-CONH2)]+, 272 [M-3(CH2-CH2-CONH2)]+, 201 [M-343 [M-2 (CH2-CH 2 -CONH2)] + , 272 [M-3 (CH 2 -CH 2 -CONH 2 )] + , 201 [M-
4(CH2-CH2-CONH2)]+ 4 (CH 2 -CH 2 -CONH2)] +
Analyse élémentaire : C22H44Ngθ4, 2H O. Trouvée : C : 50,9%, H : 9,3%, N :Elemental analysis: C22H44Ngθ4, 2H O. Found: C: 50.9%, H: 9.3%, N:
21,5%. Calculée : C : 50,77%, H : 9,23%, N : 21,54%.21.5%. Calculated: C: 50.77%, H: 9.23%, N: 21.54%.
Exemple 8Example 8
1.4.8.11-tétra-f3-éthylpropionateWl .4.8. 1 -tétraazacvclotétradécane1.4.8.11-tetra-f3-ethylpropionateWl .4.8. 1 -tetraazacvclotetradecane
Après évaporation sous pression réduite, on récupère une huile limpide qui est séchée sous vide (m = 4,15 g ; Rdt = 92,2 %).After evaporation under reduced pressure, a clear oil is recovered which is dried under vacuum (m = 4.15 g; Yield = 92.2%).
RMN lH (δ ppm, CDC13) : 1,24 (t) ; 1,50 (q) ; 2,40 (m) ; 2,47 (s) ; 2,71 (t) ; 4,09 (q)1 H NMR (δ ppm, CDC1 3 ): 1.24 (t); 1.50 (q); 2.40 (m); 2.47 (s); 2.71 (t); 4.09 (q)
RMN 13c (δ ppm, CDCI3) : 14,6 ; 24,5 ; 33,1 ; 51,0 ; 51,6 ; 51,7 ; 60,6 ; 173,1 Spectrométrie de masse (DCI) : M+l à 60113c NMR (δ ppm, CDCI3): 14.6; 24.5; 33.1; 51.0; 51.6; 51.7; 60.6; 173.1 Mass spectrometry (DCI): M + l to 601
Exemple 9 :Example 9:
Synthèse du l.l'-o-xylénylènebis (1.4.8.11 -tétraazacvclotétradécaneSynthesis of l.l'-o-xylénylènebis (1.4.8.11 -tétraazacvclotétradécane
Etape aStep a
1 ,4,8-tris(tert-buty loxy carbony 1)- 1 ,4,8, 11 -tétraazacy clotétradécane (ci -après dérivé _)1, 4,8-tris (tert-buty loxy carbony 1) - 1, 4,8, 11 -tetraazacy clotetradecane (hereinafter derivative _)
On dissout à température ambiante 5 g (0,025 mol) de 1,4,8,11- tétraazacyclotétradécane (cyclame) dans 1,2 1 de dichlorométhane distillé. On ajoute goutte à goutte pendant une heure 2,5 équivalents de di-tert-
butyldicarbonate (13,6 g ; 0,0625 mol) dissous dans 100 ml de dichlorométhane distillé. Après agitation à température ambiante pendant 6 h et évaporation du solvant, le brut réactionnel est chromatographié sur gel de silice (5 x 40 cm). La fraction recueillie avec l'éluant MeOH/CH2Cl2 (3 à 8 % en MeOH) est évaporée et le solide blanc isolé est séché sous vide. Le composé trisubstitué est obtenu avec un rendement de 65 % (8,1 g ; 0,016 mol). RMN lH (CDC13) . δ(ppm) : t-Bu (s, 3x9H) : 1,45 β-CH2 (signal large; 2x2H) : 1,70 ; 1,92 CH2NH (t; 2x2H) : 2,60 ; 2,77 CH2NBoc (signal large; 6x2H) : 3,27-3,395 g (0.025 mol) of 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane (cyclam) are dissolved at room temperature in 1.2 l of distilled dichloromethane. 2.5 equivalents of di-tert- butyldicarbonate (13.6 g; 0.0625 mol) dissolved in 100 ml of distilled dichloromethane. After stirring at room temperature for 6 h and evaporation of the solvent, the reaction crude is chromatographed on silica gel (5 x 40 cm). The fraction collected with the eluent MeOH / CH2Cl2 (3 to 8% in MeOH) is evaporated and the isolated white solid is dried under vacuum. The trisubstituted compound is obtained with a yield of 65% (8.1 g; 0.016 mol). 1 H NMR (CDC1 3 ). δ (ppm): t-Bu (s, 3x9H): 1.45 β-CH 2 (wide signal; 2x2H): 1.70; 1.92 CH 2 NH (t; 2x2H): 2.60; 2.77 CH 2 NBoc (wide signal; 6x2H): 3.27-3.39
RMN 13c (CDCI3) . δ(ppm) : t-Bu : 29,1 ; 79,8 α-CH2: 44,7 ; 46,5 ; 47,3 ; 48,3 ; 50,6 ; 51,1 CO : 156,0 ; 156,8 Spectrométrie de masse (DCI) : m/z = 501 ([M+H]+) ; 400 ([M-Boc]+) ; 299 ([M- 2Boc]+) ; 199 ([M-3Boc]+).13c NMR (CDCI3). δ (ppm): t-Bu: 29.1; 79.8 α-CH 2 : 44.7; 46.5; 47.3; 48.3; 50.6; 51.1 CO: 156.0; 156.8 Mass spectrometry (DCI): m / z = 501 ([M + H] + ); 400 ([M-Boc] +); 299 ([M-2Boc] +); 199 ([M-3Boc] +).
Etape bStep b
1 , l'-phtaloylbis(4,8,l 1 -tris(tert-buty loxycarbonyl)- 1 ,4,8,11 -tétraazacyclo- tétradécane) (ci-après dérivé 2)1, l'-phthaloylbis (4,8, l 1 -tris (tert-buty loxycarbonyl) - 1, 4,8,11 -tetraazacyclotetetradecane) (hereinafter derivative 2)
BOCBOC
A 2,78 g (5,55 mmol) du dérivé i dissous sous argon dans 50 ml de THF et2.78 g (5.55 mmol) of the derivative i dissolved in argon in 50 ml of THF and
0,2 ml de triéthylamine, sont ajoutés 0,4 ml (2,78 mmol) de dichlorure de phtaloyle dilué dans 30 ml de THF. Après agitation pendant 1 h, la solution est versée dans 20 ml d'une solution de potasse à 2 mol.l~l et la phase aqueuse est extraite deux fois au chloroforme. La phase organique est sέchée puis évaporée et
à_0.2 ml of triethylamine is added 0.4 ml (2.78 mmol) of phthaloyl dichloride diluted in 30 ml of THF. After stirring for 1 h, the solution is poured into 20 ml of a 2 mol.l ~ l potassium solution and the aqueous phase is extracted twice with chloroform. The organic phase is dried and then evaporated and at_
le résidu chromatographié sur gel de silice (5 x 10 cm) en éluant avec un mélange MeOH / CH2CI2 (1 à 3 % en MeOH). La fraction recueillie est évaporée puis séchée, le biscyclame pur est obtenu avec un rendement de 97 % (3,04 g).the residue chromatographed on silica gel (5 × 10 cm), eluting with a MeOH / CH2Cl2 mixture (1 to 3% in MeOH). The collected fraction is evaporated and then dried, the pure biscyclame is obtained with a yield of 97% (3.04 g).
Spectrométrie de masse (DCI) : m/z = 1132 ([M+H]+) ; 1032 ([M-Boc]+) ; 531 ([M-6Boc]+).Mass spectrometry (DCI): m / z = 1132 ([M + H] +); 1032 ([M-Boc] +); 531 ([M-6Boc] +).
Etape c l,l'-phtaloylbis(l,4,8,ll-tétraazacyclotétradécane) (ci-après dérivé 3)Step c l, l'-phtaloylbis (l, 4,8, ll-tétraazacyclotétradécane) (hereafter derivative 3)
A 13,3 g (88,5 mmol) d'iodure de sodium anhydre est ajouté sous atmosphère d'argon 9,61 g (88,5 mmol) de chlorure de triméthylsilyle, et la suspension est agitée pendant 3 h à température ambiante. Le dérivé 2 (1 g ; 8,85.10-4 mol) dissous dans 10 ml de dichlorométhane sous atmosphère d'argon est alors additionné goutte à goutte. Après agitation pendant 15 min, 3 ml de méthanol sont ajoutés puis les solvants évaporés. Le résidu est repris dans 50 ml de chloroforme et 20 ml d'eau, 1 g de thiosulfate de sodium et des pastilles de potasse (= 5g) sont ensuite ajoutées afin d'ajuster le pH à une valeur supérieure à 10. Après quatre extractions de la phase aqueuse au chloroforme, séchage et évaporation, un solide blanc est isolé avec un rendement de 93 % (436 mg). RMN H (CDCI3) . δ(ppm) : β-CH2 (q; 4x2H) : 1,62 ; 1,85 ; 1,94 α-CH2(m, 16x2H) : 2,75-3,73 xylényle(d, 2x2H) : 7,28 ; 7,41 RMN 13c (CDCI3) . δ(ppm) : β-CH2 : 25,9 ; 26,2 ; 28,3 ; 28,8 α-CH2 : 43,5-50,3 xylényle : 126,6 ; 126,9 ; 129,4 ; 135,6. CO pontant : 171,0
Spectrométrie de masse (DCI) : m/z = 530 ([M]+)To 13.3 g (88.5 mmol) of anhydrous sodium iodide is added under an argon atmosphere 9.61 g (88.5 mmol) of trimethylsilyl chloride, and the suspension is stirred for 3 h at room temperature . The derivative 2 (1 g; 8.85.10-4 mol) dissolved in 10 ml of dichloromethane under an argon atmosphere is then added dropwise. After stirring for 15 min, 3 ml of methanol are added and then the solvents evaporated. The residue is taken up in 50 ml of chloroform and 20 ml of water, 1 g of sodium thiosulfate and potassium pellets (= 5g) are then added in order to adjust the pH to a value greater than 10. After four extractions from the aqueous phase with chloroform, drying and evaporation, a white solid is isolated with a yield of 93% (436 mg). 1 H NMR (CDCI3). δ (ppm): β-CH 2 (q; 4x2H): 1.62; 1.85; 1.94 α-CH 2 (m, 16x2H): 2.75-3.73 xylenyl (d, 2x2H): 7.28; 7.41 13c NMR (CDCI3). δ (ppm): β-CH 2 : 25.9; 26.2; 28.3; 28.8 α-CH 2 : 43.5-50.3 xylenyl: 126.6; 126.9; 129.4; 135.6. Bridging CO: 171.0 Mass spectrometry (DCI): m / z = 530 ([M] + )
Etape d l,l'-o-xylénylènebis(l, 4,8,11-tétraazacyclotétradécane) (ci-après dérivé 4)Step d l, l'-o-xylénylènebis (l, 4,8,11-tetraazacyclotétradécane) (hereinafter derivative 4)
A une solution de 3,28 g (2,9 mmol) du dérivé 3 dans 6 ml de THF sont ajoutés, sous atmosphère d'argon et à 0*C, 25 ml d'une solution de diborane à 1 mol.1-1 dans le THF. Après chauffage pendant 24 h, la solution est refroidie à 10'C et l'excès de diborane est hydrolyse par 5 ml du mélange MeOH/ H2O (1/1). La solution est alors évaporée et le résidu porté à reflux dans 25 ml d'acide chlorhydrique (6 mol.l~l) pendant 3 h. La solution refroidie est ajustée à pH>10 et après cinq extractions au chloroforme, séchage et évaporation, le résidu est repris dans 20 ml de toluène puis filtré. L'évaporation du solvant et le séchage sous vide conduit à un solide blanc avec un rendement de 60% (874 mg). Spectrométrie de masse (DCI) : m/z = 504 ([M+H]+) ; 307 ([M-cyclame]+)To a solution of 3.28 g (2.9 mmol) of the derivative 3 in 6 ml of THF are added, under an argon atmosphere and at 0 ° C, 25 ml of a 1 mol diborane solution. 1 in THF. After heating for 24 h, the solution is cooled to 10 ° C. and the excess of diborane is hydrolyzed with 5 ml of the MeOH / H2O mixture (1/1). The solution is then evaporated and the residue brought to reflux in 25 ml of hydrochloric acid (6 mol.l ~ l) for 3 h. The cooled solution is adjusted to pH> 10 and after five extractions with chloroform, drying and evaporation, the residue is taken up in 20 ml of toluene and then filtered. Evaporation of the solvent and drying under vacuum gives a white solid with a yield of 60% (874 mg). Mass spectrometry (DCI): m / z = 504 ([M + H] +); 307 ([M-cyclam] +)
Exemple de préparation de complexe de Gdlϋ selon l'invention Exemple 10Example of preparation of Gdlϋ complex according to the invention Example 10
1.4.8.1 l-r2-carboxyéthvn-1.4.8.11-tétraazacvclotétradécane/Gd mn1.4.8.1 l-r2-carboxyethvn-1.4.8.11-tetraazacvclotetradecane / Gd mn
On fait réagir une solution aqueuse de 1,4,8,1 l-tétra-(2- carboxyéthyl)-l,4,8,ll-tétraazacyclotétradécane 0,04 molaire tamponnée par ajout d'un tampon (acide acétique/acétate de sodium = 1/1 ; pKa = 4,7) avec une solution équimoléculaire de nitrate de gadolinium (Gd(N03)3, 5H2O) préparée dans le même tampon. Des cristaux incolores de [(TETP, Gd(III)), 6H2O] ont été obtenus par évaporation lente à 293 K du mélange réactionnel et isolés à l'état
monocristallin. Une analyse diffractométrique a ainsi permis de caractériser le complexe isolé à l'état solide.An aqueous solution of 1,4,8,1 l-tetra- (2-carboxyethyl) -1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane 0.04 molar buffered is reacted by adding a buffer (acetic acid / acetate of sodium = 1/1; pKa = 4.7) with an equimolecular solution of gadolinium nitrate (Gd (N03) 3, 5H2O) prepared in the same buffer. Colorless crystals of [(TETP, Gd (III)), 6H2O] were obtained by slow evaporation at 293 K of the reaction mixture and isolated in the state monocrystalline. A diffractometric analysis thus made it possible to characterize the isolated complex in the solid state.
Analyse élémentaire: GdC22N4θ H37,6H2θ (750,25 g/mol). Trouvée : C : 34,0%, H : 6,2%, N : 8,9%, Gd 18,9 %. Calculée : C : 35,2%, H : 6,5%, N : 7,5%, Gd : 20,9%.Elemental analysis: GdC22N4θ H37.6H2θ (750.25 g / mol). Found: C: 34.0%, H: 6.2%, N: 8.9%, Gd 18.9%. Calculated: C: 35.2%, H: 6.5%, N: 7.5%, Gd: 20.9%.
DIFFRACTION X :DIFFRACTION X:
L'analyse diffractométrique a permis de montrer que le complexe obtenu cristallise dans le système monoclinique avec le mode de réseau C, groupe Spatial C2/c. Le ligand l,4,8,ll-(2-carboxyéthyl)-l,4,8,ll- tétraazacyclotétradécane (TETP) n'est pas coordiné à l'atome de gadolinium via les atomes d'azote du cycle mais en revanche l'élément métallique est lié à quatre atomes d'oxygène de quatre groupements carboxylate appartenant à quatre ligands TETP différents (avec une distance de liaison moyenne < Gd-O > = 2,35 Â). L'atome de gadolinium est de plus coordiné à quatre molécules d'eau.Diffractometric analysis has shown that the complex obtained crystallizes in the monoclinic system with the network mode C, Spatial group C2 / c. The ligand 1,4,8,11- (2-carboxyethyl) -1,4,8,11- tetraazacyclotetradecane (TETP) is not coordinated to the gadolinium atom via the nitrogen atoms of the ring but on the other hand the metallic element is linked to four oxygen atoms from four carboxylate groups belonging to four different TETP ligands (with an average bonding distance <Gd-O> = 2.35 Å). The gadolinium atom is further coordinated to four water molecules.
Données cristallographiquesCrystallographic data
Synthèse du complexe 1.4.8-tris-f2-carboxvéthvn-l.4.8.11- tétraazacvclotétradécane/gadoliniumSynthesis of the 1.4.8-tris-f2-carboxvethvn-l.4.8.11- tetraazacvclotetradecane / gadolinium complex
On fait réagir une solution aqueuse de l,4,8-tris-(2-carboxyéthyl)- 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane 0,1 molaire avec une solution équimoléculaire de nitrate de gadolinium (Gd(N03)3, 5H2O) préparée dans le même solvant. La formation du complexe est contrôlée par R.M.N. H.An aqueous solution of 1,4,8-tris- (2-carboxyethyl) - 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane 0.1 molar is reacted with an equimolecular solution of gadolinium nitrate (Gd (N03) 3,5H2O ) prepared in the same solvent. The formation of the complex is controlled by R.M.N. H.
Exemple 12Example 12
Synthèse des complexes DOPT/Gdffln et TE3P/GdflffîSynthesis of the DOPT / Gdffln and TE3P / Gdflffî complexes
Les complexes DOPT/Gd(III) et TE3P/Gd(III) ont été synthétisés selon les conditions expérimentales déjà décrites dans la littérature dans le cas du complexe DOTA Gd(III). A un équivalent de macrocyle dissous dans le minimum d'eau (dont le pH est préalablement ajusté à 10 par addition de soude en pastilles) est ajouté 0,9 équivalent d'oxyde de gadolinium dissous dans le même solvant. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 12 h. Le précipité formé lors de la réaction est éliminé par filtration sur fritte n* 4 et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Après séchage sous vide pendant 4 h, le complexe attendu est isolé sous forme d'un solide de couleur blanc qui est utilisé sans purifications ultérieures pour les mesures de temps de relaxation.The DOPT / Gd (III) and TE3P / Gd (III) complexes were synthesized according to the experimental conditions already described in the literature in the case of the DOTA Gd (III) complex. To an equivalent of macrocyle dissolved in the minimum amount of water (the pH of which is previously adjusted to 10 by adding sodium hydroxide pellets) is added 0.9 equivalent of gadolinium oxide dissolved in the same solvent. The reaction medium is heated at reflux of the solvent for 12 h. The precipitate formed during the reaction is removed by filtration on frit No. 4 and the filtrate evaporated under reduced pressure. After drying under vacuum for 4 h, the expected complex is isolated in the form of a white solid which is used without subsequent purifications for the relaxation time measurements.
Exemple 13Example 13
Etude des propriétés paramagnétiques des complexes conformes à l'inventionStudy of the paramagnetic properties of the complexes according to the invention
Rappel théoriqueTheoretical reminder
L'ajout d'une substance paramagnétique dans une solution aqueuse augmente les fréquences de relaxation longitudinale et transversale, respectivementAdding a paramagnetic substance to an aqueous solution increases the frequencies of longitudinal and transverse relaxation, respectively
1 Tι et I/I2, des atomes d'hydrogène des molécules d'eau. Les contributions diamagnétiques et paramagnétiques s'additionnent et peuvent être données par l'équation ci-dessous (éq. 1) :1 Tι and I / I2, hydrogen atoms of water molecules. The diamagnetic and paramagnetic contributions add up and can be given by the equation below (eq. 1):
(I^i)obs = (1 i)d + (l^i)p Pour * = !> 2 (1)
A(I ^ i) obs = (1 i) d + (l ^ i) p P our * =!> 2 (1) AT
où :or :
(l/Ti)obs correspond à la fréquence de relaxation observée en présence d'une substance paramagnetique ; (1/Tj)d correspond à la fréquence de relaxation (diamagnétique) du solvant en l'absence de substance paramagnetique ;(l / Ti) obs corresponds to the relaxation frequency observed in the presence of a paramagnetic substance; (1 / Tj) d corresponds to the relaxation frequency (diamagnetic) of the solvent in the absence of paramagnetic substance;
(1/Tj)p correspond à la contribution paramagnetique du complexe dissous (soluté). En l'absence d'interactions de type soluté-soluté, il a été établi que la fréquence de relaxation du solvant dépend linéairement de la concentration en espèces paramagnétiques [M]. La "relaxivité" Rj d'une substance M est ainsi définie comme la pente de la droite 1/Tj = f([M]) exprimée en M- s"l ou plus communément en mM-ls"l (éq.2) :(1 / Tj) p corresponds to the paramagnetic contribution of the dissolved complex (solute). In the absence of solute-solute interactions, it has been established that the relaxation frequency of the solvent depends linearly on the concentration of paramagnetic species [M]. The "relaxivity" Rj of a substance M is thus defined as the slope of the line 1 / Tj = f ([M]) expressed in M- s " l or more commonly in mM-ls" l (éq.2) :
(l^i)obs = (1 Ti)d + Rj[M] pour i = 1, 2 (2)(l ^ i) obs = (1 Ti) d + Rj [M] for i = 1, 2 (2)
Les valeurs de "relaxivité" de complexes paramagnétiques dépendent fortement de la fréquence d'enregistrement des signaux RMN (F en Mhz) mais également de la température et de la viscosité. En solution aqueuse, l'équation 2 est vérifiée pour des concentrations en complexe paramagnetique comprises entre 10"4 et 5.10~3 mol/l. L'ordonnée à l'origine est généralement de 0,25 à 0,35 s"l lorsqu'on utilise de l'eau distillée et désoxygénée. Pour des composés purs, les mesures sont reproductibles à 5 % près. Il est généralement recommandé de réaliser les mesures pour différentes gammes de fréquence, cependant aucun spectromètre RMN ne permet de moduler la fréquence d'observation des noyaux.The "relaxivity" values of paramagnetic complexes strongly depend on the frequency of recording of the NMR signals (F in Mhz) but also on the temperature and the viscosity. In aqueous solution, equation 2 is verified for paramagnetic complex concentrations between 10 "4 and 5.10 ~ 3 mo l / l. The ordinate at the origin is generally 0.25 to 0.35 s" l when using distilled and deoxygenated water. For pure compounds, the measurements are reproducible to the nearest 5%. It is generally recommended to carry out the measurements for different frequency ranges, however no NMR spectrometer can modulate the frequency of observation of the nuclei.
Il est à noter qu'aucune mesure systématique de "relaxivité" en fonction de la concentration in vivo de la substance paramagnetique n'a, à notre connaissance, été réalisée à ce jour. Toutefois, des mesures ex vivo laissent supposer que la valeur 1/Tj peut ne pas être, pour certains tissus, linéairement dépendante de la concentration [M].It should be noted that no systematic measure of "relaxivity" as a function of the in vivo concentration of the paramagnetic substance has, to our knowledge, been carried out to date. However, ex vivo measurements suggest that the value 1 / T j may not, for certain tissues, be linearly dependent on the concentration [M].
Mesures expérimentalesExperimental measurements
Les mesures de "relaxivité" ont été réalisées à 400 MHz sur quatre échantillons et chaque échantillon a été étudié à cinq concentrations différentes. Les mesures ont été réalisées à 295 K et les solutions en eau légère placées dans un tube capillaire de 1 mm ; ce capillaire est ensuite introduit dans une cellule de 5
mm contenant de l'eau deutérée. Les complexes ont été dissous en présence d'un équivalent de N-méthyl-D-glucamine (méglumine) afin de comparer les résultats avec ceux obtenus sur un échantillon commercial de DOTAREM® (DOTA/Gd111). Des mesures ont également été réalisées à 20 MHz à une température de 37*C.The "relaxivity" measurements were carried out at 400 MHz on four samples and each sample was studied at five different concentrations. The measurements were carried out at 295 K and the light water solutions placed in a 1 mm capillary tube; this capillary is then introduced into a cell of 5 mm containing deuterated water. The complexes were dissolved in the presence of an equivalent of N-methyl-D-glucamine (meglumine) in order to compare the results with those obtained on a commercial sample of DOTAREM® (DOTA / Gd 111 ). Measurements were also made at 20 MHz at a temperature of 37 ° C.
Tableau 1 : Valeurs de Temps de Relaxation (en secondes)Table 1: Values of Relaxation Time (in seconds)
Concentration (mol/1)Concentration (mol / 1)
4,75.10-3 3,80.10-3 2,85.10-3 1,90.10-3 0,95.10-34.75.10-3 3.80.10- 3 2.85.10-3 1.90.10-3 0.95.10-3
GdDI seul 1,75.10-2 2,25.10-2 2,97.10-2 4,56.10-2 9,39.10-2 DOTA/GdHI 5,49.10-2 6,96.10-2 9,35.10-2 13,84.10-2 17,17.10-2GdDI alone 1.75.10-2 2.25.10-2 2.97.10-2 4.56.10-2 9.39.10-2 DOTA / GdHI 5.49.10-2 6.96.10-2 9.35.10-2 13.84.10-2 17,17.10-2
TETP/Gd11! 2,70.10-2 3,32.10-2 3,99.10-2 7,22.10-2 8,67.10-2 TE3P/Gd--π 1,69.10-2 2,25.10-2 2,93.10-2 4,42.10-2 10,15.10-2TETP / Gd 11 ! 2.70.10-2 3.32.10-2 3.99.10-2 7.22.10-2 8.67.10-2 TE3P / Gd - π 1.69.10-2 2.25.10-2 2.93.10-2 4.42.10- 2 10.15.10-2
Tableau 2 : Mesures de Relaxivité réalisées à 400 MHz*Table 2: Relaxivity measurements performed at 400 MHz *
GdlΗ seuι DOTA/Gdπi TETP/Gdm TE3P/GdπiGdlΗ seu ι DOTA / Gdπi TETP / Gd m TE3P / Gdπi
"relaxivité""relaxation"
Rj en 12,15 3,85 6,64 12,64 mM""ls~lRj in 12.15 3.85 6.64 12.64 mM "" ls ~ l
Coefficient de régression 0,99969 0,99973 0,99879 0,99858 linéaire rRegression coefficient 0.99969 0.99973 0.99879 0.99858 linear r
41 correspondant à la pente de la droite l/Tj-f([M])
Tableau 3: Mesures de "relaxivité" réalisées à 20 MHz 41 corresponding to the slope of the line l / Tj-f ([M]) Table 3: Measures of "relaxivity" carried out at 20 MHz
Complexe DTPA/GdDI DOTA/Gd11! DOTP/Gdm TETP/Gdl11 DTPA / GdDI complex DOTA / Gd 11 ! DOTP / Gd m TETP / Gdl 11
"relaxivité""relaxation"
Ri en 3,7 3,3 5,5 5,7 mM- 1 Ri in 3.7 3.3 5.5 5.7 mM- 1
Coefficient de régression 0,99876 0,99916 0,99920 0,99989 linéaire rRegression coefficient 0.99876 0.99916 0.99920 0.99989 linear r
Abréviations utilisées :Abbreviations used:
DOTP : l,4,7,10-tétra-(2-carboxyéthyl)-l,4,7,10-tétraazacylclododécane TETP : l,4,8,ll-tétra-(2-carboxyéthyl)-l,4,8,ll-tétraazacyclotétradécane TE3P : l,4,8-tris-(2-carboxyéthyl)-l,4,8,ll-tétraazacyclotétradécaneDOTP: 1,4,7,10-tetra- (2-carboxyethyl) -1,4,7,10-tetraazacylclododecane TETP: 1,4,8,11-tetra- (2-carboxyethyl) -1,4 , ll-tetraazacyclotetradecane TE3P: 1,4,8-tris- (2-carboxyethyl) -1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane
La valeur obtenue dans le cas du DOTA/GdlH est très proche de celle décrite dans la littérature. A titre d'exemple, à 20 Mhz, 20^=3^ mM-ls_l pour le complexe DOTA/GdHl (Références : Tweedle M.F. Lanthanide Probes in Life, Chemical and earth Sciences, Elsevier Ed. .' Amsterdam, 1989 127-179. et b) Alexander, V Chem. Rev. 1995, 95 273-342). Les valeurs de "relaxivitc" obtenues respectivement dans le cas du cyclame tétrapropionate/Gd^^ et du cyclame tripropionate/GdlH sont dans les deux cas supérieures à celle du DOTA/Gd^'.
The value obtained in the case of DOTA / GdlH is very close to that described in the literature. For example, at 20 MHz, 20 ^ = 3 ^ mM-ls _ l for the DOTA / GdHl complex (References: Tweedle MF Lanthanide Probes in Life, Chemical and earth Sciences, Elsevier Ed. 'Amsterdam, 1989 127 -179. And b) Alexander, V Chem. Rev. 1995, 95 273-342). The values of "relaxivity" obtained respectively in the case of cyclam tetrapropionate / Gd ^^ and cyclam tripropionate / GdlH are in both cases higher than that of DOTA / Gd ^ '.
Claims
1. Dérivés N-substitués de polyazacycloalcanes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale :1. N-substituted polyazacycloalkane derivatives, characterized in that they correspond to the general formula:
N IN I
R3 dans laquelle : R 3 in which:
. Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par. Z represents a bivalent radical chosen from the group consisting of
- < CH2 )- ;- <CH 2 ) -;
— ( CH2 )— N- ( CH2 )— ;- (CH 2 ) - N- (CH 2 ) -;
RR
44
. Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ représentent indépendamment :. Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ independently represent:
- l'atome d'hydrogène ;- the hydrogen atom;
- un radical -(CH2)2~CO-X dans lequel : X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; NRgRg dans lequel Rg et R9 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique ; étant précisé que deux au moins de Ri, R2, R3 ; ou le cas échéant de Ri, R2, R3, R4 ; ou le cas échéant de Ri, R2, R3, R5, Rβ ne représentent pas un atome d'hydrogène ; ou bien :- a radical - (CH2) 2 ~ CO-X in which: X represents a radical chosen from OH, OR7 in which R7 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms; NRgRg in which Rg and R9 independently represent the hydrogen atom, an alkyl radical substituted or not and having from 1 to 6 carbon atoms or a metal salt; it being specified that at least two of Ri, R2, R3; or where appropriate of Ri, R2, R3, R4; or where appropriate, Ri, R2, R3, R5, Rβ do not represent a hydrogen atom; or :
- l'un des radicaux Ri, R2, R3, R4, R5, Rό représente un groupement -CH2-A-B ou -CO-A-B- dans lesquels A représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, où A représente un groupe anthracényle, ou un groupe biphenylenyle ou xylényle éventuellement polysubstitués, et B représente un deuxième macrocycle de formule (I) dans laquelle l'un de R , R2, R3, R4, R5, Rβ représente une liaison et les autres représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical -- one of the radicals Ri, R2, R3, R4, R5, Rό represents a group -CH2-AB or -CO-AB- in which A represents a hydrocarbon group having from 1 to 16 carbon atoms, linear or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted by 1 to 5 hydroxy or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, where A represents an anthracenyl group, or a biphenylenyl or xylenyl group optionally polysubstituted, and B represents a second macrocycle of formula (I) in which one of R, R2, R3, R4, R5, Rβ represents a bond and the others independently represent the hydrogen atom or a radical -
(CH2)2-CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment ;(CH2) 2-CO-X in which X is as defined above;
- les autres desdits radicaux Ri, R2, R3, et le cas échéant R4, R5, R5 représentant simultanément un radical -(CH2)2~CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment ;- the others of said radicals Ri, R2, R3, and where appropriate R4, R5, R5 simultaneously representing a radical - (CH2) 2 ~ CO-X in which X is as defined above;
. m, n, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à. m, n, p, q, r, s, t, u, identical or different, represent an integer equal to
2 ou 3 ; et à l'exclusion du 1,4,8,1 l-tétra-(3-méthylpropionate)- 1,4,8,11- tétraazacyclotέtradécane.2 or 3; and excluding 1,4,8,1 l-tetra- (3-methylpropionate) - 1,4,8,11-tetraazacyclotέtradécane.
2. Complexes de dérivés N-substitués de polyazacycloalcanes, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un atome de gadolinium et d'un dérivé de formule :2. Complexes of N-substituted derivatives of polyazacycloalkanes, characterized in that they consist of a gadolinium atom and a derivative of formula:
R 3 dans laquelle : R 3 in which:
. Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par. Z represents a bivalent radical chosen from the group consisting of
( CH2 ) —(CH 2 ) -
( CH2 )Γ N- ( CH, )— ~(CH 2 ) Γ N- (CH,) - ~
( CH2 )^-N- ( CH2 î-^- N- ( CH2 )u- . R, . Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ représentent indépendamment :(CH 2 ) ^ - N- (CH 2 î - ^ - N- (CH 2 ) u -. R, . Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ independently represent:
- l'atome d'hydrogène ;- the hydrogen atom;
- un radical -(C ^- O-X dans lequel : X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; NRgR9 dans lequel Rg et R9 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique ; étant précisé que deux au moins de R^ R2, R3, ou le cas échéant de Ri, R2, R3 R4, ou le cas échéant de Ri, R2, R3, R5, Rβ ne représentent pas un atome d'hydrogène ; ou bien :- a radical - (C ^ - OX in which: X represents a radical chosen from OH, OR7 in which R7 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms; NRgR9 in which Rg and R9 independently represent the atom of hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a metal salt; it being specified that at least two of R ^ R2, R3, or where appropriate of Ri, R2, R3 R4, or the case appropriate of Ri, R2, R3, R5, Rβ do not represent a hydrogen atom; or else:
- l'un des radicaux Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ représente un groupement -CH2-A-B ou -CO-A-B- dans lesquels A représente un groupe hydrocarboné ayant de 1 à 16 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par 1 à 5 groupes hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, où A représente un groupe anthracényle, ou un groupe biphenylenyle ou xylényle éventuellement polysubstitués, et B représente un deuxième macrocycle de formule (I) dans laquelle l'un de Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ représente une liaison et les autres représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical - (CH2)2~CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment ;one of the radicals Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ represents a group -CH2-AB or -CO-AB- in which A represents a hydrocarbon group having from 1 to 16 carbon atoms, linear or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted by 1 to 5 hydroxy or alkoxy groups having from 1 to 4 carbon atoms, where A represents an anthracenyl group, or an optionally polysubstituted biphenylenyl or xylenyl group, and B represents a second macrocycle of formula ( I) in which one of Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ represents a bond and the others independently represent the hydrogen atom or a radical - (CH2) 2 ~ CO-X in which X is such as defined above;
- les autres desdits radicaux Ri, R2, R3, et le cas échéant R4, R5, Rβ représentant indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)2-CO-X dans lequel X est tel que défini précédemment ; . m, n, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à- the others of said radicals Ri, R2, R3, and where appropriate R4, R5, Rβ independently representing the hydrogen atom or a radical - (CH2) 2-CO-X in which X is as defined above; . m, n, p, q, r, s, t, u, identical or different, represent an integer equal to
2 ou 3 .2 or 3.
3. Complexes selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un atome de gadolinium et d'un dérivé de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle : . Z représente un radical bivalent choisi dans le groupe constitué par - ( CH2 )p-3. Complexes according to claim 2, characterized in that they consist of a gadolinium atom and a derivative of formula (I) as defined above, in which:. Z represents a bivalent radical chosen from the group consisting of - (CH 2 ) p -
( CH2 )— N- ( CH2 ) - R.(CH 2 ) - N- (CH 2 ) - R.
— ( CH, N- ( CH2 ( CH2 ); R.- (CH, N- (CH 2 (CH 2 ); R.
. Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ représentent indépendamment : - l'atome d'hydrogène ; - un radical -(CH2)2_CO-X dans lequel :. Ri, R2, R3, R4, R5, Rβ independently represent: - the hydrogen atom; - a radical - (CH2) 2 _ CO-X in which:
X représente un radical choisi parmi OH, OR7 dans lequel R7 représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; NRgR dans lequel Rg et R9 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène, un radical alkyle substitué ou non et ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un sel métallique ; étant précisé que deux au moins de Ri, R2, R3, ou le cas échéant de R , R2, R3,X represents a radical chosen from OH, OR7 in which R7 represents an alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms; NRgR in which Rg and R9 independently represent the hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms or a metal salt; it being specified that at least two of Ri, R2, R3, or where appropriate of R, R2, R3,
R4 ; ou le cas échéant de Ri, R2, R3, R5, Rβ ne représentent pas un atome d'hydrogène ;R4; or where appropriate, Ri, R2, R3, R5, Rβ do not represent a hydrogen atom;
. m, n, p, q, r, s, t, u, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3. . m, n, p, q, r, s, t, u, identical or different, represent an integer equal to 2 or 3.
4- Complexes selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont constitués d'un atome de gadolinium et d'un dérivé de formule (I) telle que définie précédemment, dans laquelle :4- Complexes according to claim 3, characterized in that they consist of a gadolinium atom and a derivative of formula (I) as defined above, in which:
R , R2 , R3 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical - (CH2)2-COOH Z représente le radical bivalent : -(CH2)q-N(R4)-(CH2)r ; R4 représente le radical -(CH2)2-COOH ; m, n, q et r, identiques ou différents, représentent un nombre entier égal à 2 ou 3.R, R2, R3 independently represent the hydrogen atom or a radical - (CH2) 2 -COOH Z represents the bivalent radical: - (CH 2 ) q -N (R4) - (CH2) r ; R4 represents the radical - (CH2) 2-COOH; m, n, q and r, identical or different, represent an integer equal to 2 or 3.
5. Complexes selon la revendication 3 ou 4, caractérisés en ce que le dérivé de formule (I) précité est choisi parmi les composés suivants : 1 ,4,7,10-tétra-(2-carboxyéthyl)- 1 ,4,7, 10-tétraazacyclododécane ; l,4,8,ll-tétra-(2-carboxyéthyl)-l,4,8,ll-tétraazacyclotétradécane ; l,4,8-tris-(2-carboxyéthyl)-l,4,8,l 1 -tétraazacyclotétradécane. l,4,7-tris-(2-carboxyéthyl)-l,4,7,10-tétraazacyclododécane. 5. Complexes according to claim 3 or 4, characterized in that the derivative of formula (I) mentioned above is chosen from the following compounds: 1, 4,7,10-tetra- (2-carboxyethyl) - 1, 4,7 , 10-tetraazacyclododecane; 1,4,8,11-tetra- (2-carboxyethyl) -1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane; 1,4,8-tris- (2-carboxyethyl) -1,4,8,1 l -tetraazacyclotetradecane. 1,4,7-tris- (2-carboxyethyl) -1,4,7,10-tetraazacyclododecane.
6. Composition pharmaceutique, notamment utile comme produit d'imagerie par résonance magnétique nucléaire, utilisable in vivo et/ou in vitro caractérisée en ce qu'elle contient au moins un complexe de dérivé(s) N- substitué(s) de polyazacycloalcane(s) tel que défini à la revendication 2, 3, 4 ou 5 en combinaison avec un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.6. Pharmaceutical composition, in particular useful as a nuclear magnetic resonance imaging product, usable in vivo and / or in vitro, characterized in that it contains at least one complex of N-substituted derivative (s) of polyazacycloalkane ( s) as defined in claim 2, 3, 4 or 5 in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle or excipient.
7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution ou suspension dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable, contenant 1 μmol/1 à 1 mol/1 de complexe(s). 7. Pharmaceutical composition according to claim 6, characterized in that it is in the form of a solution or suspension in a physiologically acceptable aqueous solvent, containing 1 μmol / 1 to 1 mol / 1 of complex (s).
8. Composition selon la revendication 6 ou 7, caractérisée en ce que lors de l'administration à être humain, ladite composition pharmaceutique contient de 0,001 à 5 mmoles de complexe(s) par kg du poids du corps. 8. Composition according to claim 6 or 7, characterized in that during administration to humans, said pharmaceutical composition contains from 0.001 to 5 mmol of complex (s) per kg of body weight.
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