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WO1996026921A1 - Nouveaux derives de biphenyle ou leurs sels, et agents anti-inflammatoires contenant lesdits derives ou leurs sels - Google Patents

Nouveaux derives de biphenyle ou leurs sels, et agents anti-inflammatoires contenant lesdits derives ou leurs sels Download PDF

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Publication number
WO1996026921A1
WO1996026921A1 PCT/JP1996/000499 JP9600499W WO9626921A1 WO 1996026921 A1 WO1996026921 A1 WO 1996026921A1 JP 9600499 W JP9600499 W JP 9600499W WO 9626921 A1 WO9626921 A1 WO 9626921A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
biphenyl
nmr
difluorophenoxy
solvent
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/000499
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hisaaki Chaki
Hiroshi Kuroda
Shinji Makino
Jun Nitta
Keiichi Tanaka
Takihiro Inaba
Original Assignee
Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co., Ltd. filed Critical Toyama Chemical Co., Ltd.
Priority to AU48444/96A priority Critical patent/AU4844496A/en
Publication of WO1996026921A1 publication Critical patent/WO1996026921A1/ja

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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
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Definitions

  • Novel biphenyl derivative or salt thereof and anti-inflammatory agent containing them Novel biphenyl derivative or salt thereof and anti-inflammatory agent containing them
  • the present invention relates to the general formula [1]
  • R 1 is a lower alkyl or aryl group which may be substituted with a halogen atom or an amino group which may be protected;
  • R 2 is an aryl group which may be substituted or General formula
  • R is an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkylsulfonyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl or heterocyclic group
  • Z is an oxygen atom, a sulfur atom
  • R 3 and R 4 may be the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a methylene group, a carbonyl group or a vinylene group which may be substituted with a hydroxyl group
  • the present invention relates to a biphenyl derivative represented by or a salt thereof, and a COX-2 selective inhibitor containing them and ⁇ : an inflammatory agent.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin and indomethacin have been provided for the treatment of inflammatory diseases including rheumatoid arthritis.
  • the main mechanism of action of these non-steroid acidic anti-inflammatory drugs is the inhibition of the biosynthesis of brostaglandin (PG) based on the inhibitory action of cyclooxygenase (c OX).
  • PG brostaglandin
  • c OX cyclooxygenase
  • clinical side effects such as gastrointestinal tract disorders and renal disorders are also due to COX inhibitory effects, and the onset of anti-inflammatory effects and the occurrence of side effects can be said to be two sides of the same coin.
  • COX-2 the conventional type was named COX-11 was found as an isozyme for this COX.
  • COX-1 is a constitutive enzyme
  • COX-2 is an inducible enzyme, which is an enzyme that is specifically induced at the site of inflammation by inflammation.
  • drugs that selectively inhibit COX-2 may be anti-inflammatory agents with few side effects [Inflammation and Immunity, Vol. 3, No. 1, pp. 14-36 (1995) [Nature, Vol. 367, pp. 215-216 (1994)].
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that the compound of the general formula [1] or a salt thereof has a COX-2 selective inhibitory activity, and has extremely excellent anti-inflammatory and antipyretic properties. It has analgesic and anti-arthritic effects, and further has found that side effects such as gastrointestinal tract disorders are extremely small, thereby completing the present invention.
  • each term is, unless otherwise specified, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; an acyl group is, for example, a formyl group, an acetyl or propionyl group.
  • Ari Alkyl groups include, for example, phenyl and naphthyl; alkyl groups include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, Linear or branched C M, such as hexyl, heptyl and octyl.
  • alkyl group refers to, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptylthio and octylthio; Linear or branched C.
  • alkylthio group means, for example, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, n -propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sec-butylsulfinyl, ten-butylsulfinyl, pentyl Linear or branched C M, such as sulfinyl, hexylsulfinyl, heptylsulfinyl and octylsulfinyl.
  • Alkylsulfinyl group; alkylsulfonyl group means, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, ⁇ -butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl Linear or branched C,.
  • alkylsulfonyl groups such as, hexylsulfonyl, heptylsulfonyl and octylsulfonyl; alkylsulfonyloxy groups; for example, methylsulfonyloxy, ethyl Sulfonyloxy, ⁇ -propylsulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, ⁇ -butylsulfonyloxy, isobutylsulfonyloxy, sec-butylsulfonyloxy, ten-butylsulfonyloxy, pentylsulfonoxy Linear or branched C M, such as niloxy, hexylsulfonyloxy, heptylsulfonyloxy and octylsulfonyloxy.
  • alkylsulfonylamino group means, for example, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, Linear or branched such as isobutylsulfonylamino, sec-butylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, pentylsulfonylamino, hexylsulfonylamino, heptylsulfonylamino and octylsulfonylamino Branched C M.
  • Alkylsulfonylamino group lower alkenyl
  • the group for example, vinyl, Ariru, Burope alkenyl, isopropenyl base alkenyl, butenyl, c 2 straight chain and branched, such Isobuassociatedu and pentenyl, alkenyl group;.
  • An alkenyl group for example, Biel, Ariru, Burope alkenyl, isopropenyl two Le, butenyl, isobutenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl and O click thenyl C 2 straight chain or branched, such as, 0 alkenyl group;.
  • alkoxy groups Is a linear or branched C M such as, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy and octyloxy.
  • An alkoxycarbonyl group; an alkoxycarbonyl group is, for example, a linear or branched group such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and propoxycarbonyl;
  • the aralkyl groups such as benzyl, Jifue two Rumechiru, ar-C such as trityl and phenethyl, 5 alkyl groups;; C alkyl O propoxycarbonyl two Le group.
  • the cycloalkyl group in even ', Shikurobu A C w cycloalkyl group such as mouth pill, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl; a lower alkyl group is, for example, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, n -butyl, sec-butyl, isobutyl, text- butyl and linear pentyl also properly is branched C, 5 alkyl groups;.
  • a lower alkoxy group for example, main butoxy, ethoxy, .eta.
  • Purobokishi isopropoxy, [pi —A straight chain such as butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and pentyloxy
  • the heterocyclic group for example, Azechijiniru, thienyl, furyl, pyrrolyl, Lee Mi Dazoriru, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, Okisazoriru, Isookisazoriru, furazanyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl , Imidazolidinyl, imidazolinyl, virazolidinyl, vilazolinyl, 1,3,4-year-old oxaziazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3 — Triazolyl, 1,2,4—triazolyl, tetrazolyl, thiatriazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, piperidinyl, piperazinyl,
  • a lower alkoxycarbonyl group is, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, ⁇ -propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxy force
  • C alkoxycarbonyl groups such as rubonyl, ten-butoxycarbonyl and pentoxycarbonyl
  • lower alkylidene groups include, for example, C alkylidene such as methylene, ethylidene, propylidene and isopropylidene
  • a lower alkyl group for example, Lay methylthio, Echiruchio, n- propylthio, isopropylthio, n- butylthio, iso Chio, sec- Puchiruchio, also linear, such as ten- Puchiruchio and pentylthio
  • the branched c, 5 a Arukiruchio group;.
  • the lower alkylsulfonyl group for example, methylsulfonyl, Echirusuruhoniru, n- Bro pills sulfonyl, isopropyl sulfonyl, .pi. butylsulfonyl, iso-butylsulfonyl, sec- Buchirusuruho .
  • sulfonyl tert- butylsulfonyl and pentylsulfonyl straight-chain or branched C, such as, 5 alkylsulfonyl two Le group; and halogeno-lower alkyl group, for example, Furuoromechiru, chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, .
  • the Dorokishi lower alkyl group for example, human Dorokishimechiru arsenide de ⁇ Kishi C such as human Dorokishechiru and hydroxycarboxylic propyl, 5 alkyl group;
  • the ⁇ Mi-lower- ⁇ alkyl group e.g., aminomethyl, amino aminoethyl and Ami knob opening pill of any ami no C, 5 alkyl groups;
  • a lower alkoxy force carbonyl-lower alkyl group for example, main butoxycarbonyl methyl, ethoxycarbonylmethyl, .pi. propoxy carbonyl methyl, main butoxycarbonyl E chill And d Kishikarubo the C alkoxycarbonyl over C alkyl group such as a secondary Ruechi le;
  • the cyclic amino group may be, for example, either a saturated cyclic amino group or an unsaturated cyclic amino group, and may further contain one or more nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms, etc. in the ring. It may contain atoms and a carbonyl carbon, and may be monocyclic or bicyclic, and more specifically, aziridine-11-yl, azetidine-11-yl , Pyrrolidine- 1 -yl, pyrroline-1 -yl, pyrrole-1-1 -yl, dihydropyridine-1-1 -yl, pyridino, dihydrodolazepine-1-1, and perhydroroazepine-1- A saturated or unsaturated monocyclic 3- to 7-membered cyclic amino group having one nitrogen atom such as diyl; imidazole-11-yl, imidazolidin-11-yl, imidazoline-11- Yl, villazolidine 1-yl, .
  • Perazine 1-yl 1, 4-dihydropyrazine 1-yl, 1,2-dihydropyrazine Saturated or unsaturated monocyclic 3- to 7-membered cyclic amino groups having 2 nitrogen atoms, such as limidine-11-yl, perhydropyrazine-11-yl and homopiperazine-11-yl; 1,, 1,4-triazole-l, 1,2,3-triazo-l-yl.
  • 1,2-dihydro-l, 2,4-triazine-l-yl and Perhydrol-S-tril Saturated or unsaturated monocyclic 317-membered cyclic amino groups having 3 or more nitrogen atoms such as azine-11-yl; oxazolidin-13-yl, isoxoxazolidine-12-yl, morpholino 1,3-oxazolidin-1-yl, thiazolidine-111-yl, isothiazolidine-111-yl, thiomorpholino, homothiomorpholine-1-1-yl and 1,2,4-thiadiazolin-2-yl Selected from oxygen and sulfur atoms in addition to nitrogen atom Saturated or unsaturated monocyclic having 1 to 4 heteroatoms
  • spiro- or cross-linked saturated or unsaturated 5-membered cyclic amino groups such as nonane-2-yl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptane-7-yl; alkylamino groups; is, for example, Mechiruami Roh, Echirua Mi Roh, Puropirua Mi Roh, to Kishiruami Bruno, Hepuchiruami Bruno, Jimechiruami Bruno, Jechiruami Bruno, mono- or di-C M such Kishiruami Bruno and Mechiruechiruami Bruno to di.
  • the lower Arukiruami amino group for example, Mechiruami Bruno, Echiruami Bruno, Puropiruami Bruno, Jimechiruamino, the Jechiruami Roh and methyl E chill ⁇ Mino of any mono- or di-C M alkyl amino group;
  • Arukiruami amino group and a lower Arukokishii amino group Is, for example, a C alkoxyamino group such as methoxyimino and ethoxyimino;
  • a lower alkylamino lower alkyl group is, for example, methylaminomethyl, methylaminoethyl, ethylaminomethyl, methylaminobutamin.
  • Mono or di-C alkylamino such as pill, propylaminoethyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl and dimethylaminopropyl .
  • the Ariruokishi group e.g., phenoxy and the groups represented by like naphthoquinone preparative alkoxy;; c, 5 alkyl groups and the alkoxy O hexa Lil group, for example, c M0 such main Tokisa Lil and ethoxalyl Arukiruokishio the Kisariru group; alkoxy Okisariruamino groups, e.g., C M such main Tokisariruamino and Etokisarirua amino. Each represents an alkyloxyoxalylamino group.
  • each group in R 2 , R ⁇ R 4 and R ′ is, for example, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an azide group, an optionally protected carboxyl group, an optionally protected hydroxyl
  • Examples of the substituent of the imino group in Z include groups such as a lower alkyl group and an aryl group.
  • the protecting group for the hydroxyl group and the hydroxy lower alkyl group includes all groups which can be usually used as a protecting group for the hydroxyl group, for example, ', benzyloxycarbonyl, 4-nitro Benzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxycarbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, ten-butoxycarbonyl, 1.1 —Dimethylpropoxycarbonyl, isop or rh.
  • Xyloxycarbonyl isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbo Nyl, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl, 2- (triphenylphosphonio) ethoxycal Bonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, S-benzylthiocarbonyl, 4-ethoxy-11-naphthyloxycarbonyl, 8-quino Acetyl groups such as riloxycarbonyl, acetyl, formyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxy
  • amino-protecting groups include all groups that can normally be used as amino-protecting groups, for example, trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, ⁇ -nitrobenzyloxycarbonyl, 0—Bromobenzyloxycarbonyl, (Mono, G, Tri) chloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, Cyclopentanecarbonyl, benzoyl, tert-amyloxycarbonyl, ten-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl , 2 monofurfuryloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, phthaloyl, succ
  • one Grade alkyl one phosphoryl group 5- methyl-2 Okiso 2 Eta - 1, such as a lower alkyl-substituted silyl group such as 3-Jiokisoru one 4- Irumechiru oxygen-containing heterocyclic alkyl groups and trimethylsilyl like can be mentioned.
  • the protecting groups for the carboxyl group and the carboxy lower alkyl group include all groups that can be used as a protecting group for a normal carboxyl group, for example, methyl, ethyl, ⁇ -propyl, lower alkyl groups such as iso-propyl, 1,1-dimethylpropyl, n-butyl and ten-butyl; aryl groups such as phenyl and naphthyl; benzyl, diphenylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl and Al-lower alkyl groups such as bis (p-methoxyphenyl) methyl; lower-alkyl groups such as acetylmethyl, benzoylmethyl, p-2-trobenzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl and p-methanesulfonylbenzoylmethyl Oxygen-containing heterocyclic groups such as 2-tetrahydrobilanyl
  • Examples of the salt of the compound of the general formula [1] include a commonly known salt in a basic group such as an amino group or an acidic group such as a hydroxyl or carboxyl group.
  • Examples of the salt in the basic group include: salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as tartaric acid, formic acid, citric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; Salt strength with sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, mesitylenesulfonic acid, and naphthalenesulfonic acid. ⁇
  • Examples of salts in acidic groups include sodium and potassium.
  • Salts with alkaline metals such as lime; salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium; ammonium salts; and trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, ⁇ , dimethylaniline, dimethyl To biperidine, ⁇ -methylmorpholine, getylamine, dicyclo Shi Ruami down, pro force Lee down, Jibenjiruami down, Nyu- benzyl-Fuenechirua Mi emissions, 1 Efuenami emissions and New, New '- nitrogen such dibenzylethylenediammonium ⁇ Min Motoyu And the like, and preferably, a physiologically acceptable salt.
  • the present invention includes those isomers, It also includes solvates, hydrates and crystals of various shapes.
  • R ′ is a lower alkyl or amino group
  • R: is a general formula—Z—R 5 (R 5 is a lower alkyl group or a substituent which may be substituted with a halogen atom, hydroxyl or oxo group.
  • Z represents an oxygen atom, a sulfur atom, a methylene group, a carbonyl group or a vinylene group.
  • R ′ is a group represented by R ′ and Are the same or different, and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an optionally protected amino group, an optionally protected carboxyl group, an acyl group, an alkoxycarbonyl group or a substituted may be alkyl, alkoxy, Cal Bamoiru is preferably a compound alkylamino or Ashiruamino group, R: is the formula Z- R 5 (R is optionally substituted with a halogen atom cycloalkyl Le, pyridyl or phenyl group the; Z is an oxygen atom, a methylene group, c indicating a carbonyl group or a vinylene group) is a group represented by , R and R 4 are one or more and are more preferably
  • R 1 is a methyl or amino group
  • R 2 is a group of the general formula Z—R 5 (R 5 is a pyridyl or phenyl group optionally substituted by a halogen atom; Z is an oxygen atom .)
  • R and K 4 are the same or different dates, hydrogen atom, Shiano group, also is properly nitro group or a carboxyl group substituted with a halogen atom
  • Compound is a alkyl group is even more preferred.
  • Representative compounds of the compound of the present invention include, for example, the following compounds. . 2— (24-Difluorophenoxy) 1-4-methylthio 14-1-2tro 1,1,1-biphenyl
  • the biphenyl derivative of the general formula [1] or a salt thereof can be produced, for example, according to the following production method. Manufacturing method ⁇
  • R ', R - ⁇ R and R have the same meaning as described above, B U means a blanking ethyl group.”
  • Examples of the salts of the compounds represented by the general formulas [la], [lb], [lc] and [2] include the same salts as described for the compounds represented by the general formula [ ⁇ ].
  • the compound of the general formula [la] can be obtained, for example, by the method described in The Chemical Society of Japan, No. 3, pp. 520-526 (1985). Specifically, for example, it can be obtained by reacting a compound of the formula [2] with a compound of the formula [3] in the presence or absence of a palladium coordination compound as a catalyst.
  • Examples of the palladium coordination compound used in this reaction include tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) norazidium ( ⁇ ), lid and benzyl (chloro) bis ( Triphenylphosphine) palladium ( ⁇ ) and palladium acetate ( ⁇ ).
  • the amount of the catalyst to be used may be 0.001-1 times the molar amount of the compound of the general formula [2], preferably 0.01 to 0.05 times the molar amount.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; alcohols such as methanol and ethanol; esters such as ethyl acetate; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide.
  • These solvents may be used alone or in combination of two or more. This reaction is carried out usually at 40 to reflux, preferably at 70-0, for 30 minutes to 72 hours, preferably for 1 to 5 hours.
  • the compound of the general formula [la] can also be obtained, for example, by the method described in Tetrahedron Letters, Vol. 28, pp. 5093-5096 (1987). Specifically, for example, it can be obtained by reacting a compound of the general formula [2] with a compound of the general formula [4]. This reaction may be usually performed using a palladium coordination compound as a catalyst in the presence of a base.
  • the compound of the general formula [la] in which R : is a styryl group is a compound of the general formula [2] in which the group corresponding to R 2 is a formyl group in the same manner as the compound of the general formula [4]. Then, the formyl group corresponding to R : in the compound of the general formula [la] can be converted into a styryl group by a conventional method.
  • Palladium coordination compounds used in this reaction include, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (trifininylphosphine) palladium (II) chloride, Benji Bis (triphenylphosphine) palladium (II) and palladium sulfate ( ⁇ ).
  • the amount of the catalyst to be used may be 0.0011 to 11 times mol, preferably 0.01 to 0.05 times mol, based on the compound of the general formula [2 ⁇ ] c.
  • Alkali carbonates such as sodium hydrogencarbonate and sodium carbonate
  • alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali metal alcoholates such as sodium methoxide and sodium ethoxide
  • organic bases such as triethylamine and pyridine.
  • the amount of the base to be used may be 1 to 10 times mol, preferably 2 to 4 times mol for the compound of the general formula [2].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • ethers such as dioxane and tetrahydrofuran
  • Halogenated hydrocarbons such as oral form and methylene chloride
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • amides such as N, N-dimethylformamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and water.
  • solvents may be used alone or in combination of two or more. This reaction is carried out usually at 40 to under reflux, preferably at 70-0 for 30 minutes to 72 hours, preferably for 1 to 5 hours.
  • the compound of the formula [lc] can be obtained, for example, by the method described in The Chemical Society of Japan, No. 3, 520-526— (1985). Specifically, it can be obtained, for example, by reacting a compound of the general formula [2] with a compound of the single-arm type [5]. This reaction is usually performed using a palladium coordination compound as a catalyst.
  • Palladium coordination compounds used in this reaction include, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) no, radium () chloride, benzyl Bis (triphenylphosphine) palladium (II) and palladium (II) acetate;
  • the amount of the catalyst used may be 0.001 to 1 times, preferably 0.01 to 0.05 times the mol of the compound of the general formula [2].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, but examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane and tetrahydrofuran.
  • Ethers Halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; alcohols such as methanol and ethanol; esters such as ethyl acetate; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; and dimethyl sulfoxide
  • This reaction may be carried out usually at 40 * C under reflux, preferably at 70-120, for 30 minutes-72 hours, preferably for 1-5 hours.
  • the compound of the general formula [lc] can also be obtained, for example, by the method described in Tetrahedron Letters, Vol. 28, pp. 5093-5096 (1987). Specifically, for example, it can be obtained by reacting a compound of the general formula [2] with a compound of the general formula [6]. This reaction may be usually carried out using a palladium coordination compound as a catalyst in the presence of a base.
  • Palladium coordination compounds used in this reaction include, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II) chloride, benzyl ) Bis (triphenylphosphine) nordum (II) and palladium (II) acetate.
  • the amount of the catalyst used may be 0.001-1 times mole, and preferably 0.01-0.05 times mole, of the compound of the single-arm type [2].
  • Bases used in this reaction include alkali carbonates such as sodium hydrogencarbonate and sodium carbonate; alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal alcoholates such as sodium methoxide and sodium ethoxide. And organic bases such as triethylamine and pyridine.
  • the base may be used in an amount of 1 to 10 moles, preferably 2 to 4 moles, per mole of the compound of the general formula [2].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran Halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; alcohols such as methanol and ethanol; amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and water. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction is usually carried out at 40 to reflux, preferably 70-120, for 30 minutes-72 hours, preferably It should be carried out for one to five hours.
  • the compound of the general formula [lb] can be obtained, for example, by oxidizing the compound of the general formula [la].
  • the oxidizing agent to be used in this reaction is not particularly limited as long as it is a commonly used oxidizing agent.
  • oxidizing agents such as trifluoroperacetic acid, peracetic acid, perbenzoic acid and m-chloroperbenzoic acid. Acid; hydrogen peroxide; chromic acid and potassium permanganate.
  • the amount of the oxidizing agent to be used may be 0.5 to 1.5 times mol, preferably 0.8 to 1.2 times mol, of the compound of the general formula [la].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Examples thereof include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; and halogens such as methylene chloride and chloroform. Hydrocarbons; alcohols such as methanol and ethanol; esters such as ethyl acetate; organic acids such as formic acid and drunk acid; and water. These solvents may be used alone or in combination of two or more. May be. This reaction is usually carried out under reflux from o t :, preferably at 0 to 30 for 30 minutes to 24 hours, preferably for 30 minutes to 12 hours.
  • the compound of the general formula [k] can be obtained, for example, by oxidizing a compound of the general formula [la] or [lb].
  • the oxidizing agent used in this reaction is not particularly limited as long as it is a commonly used oxidizing agent.
  • the amount of the oxidizing agent to be used may be 1.5 to 5 times the molar amount of the compound of the general formula [la], and is preferably .5 to 2.5 times the molar amount.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; methylene chloride and chloroform.
  • Halogenated hydrocarbons alcohols such as methanol and ethanol; esters such as ethyl acetate; organic acids such as formic acid and acetic acid; water; and the like. These solvents may be used alone or in combination. Is also good.
  • This reaction is carried out usually from 0 to under reflux, preferably from 0 to 30, for 30 minutes to 24 hours, preferably for 30 minutes to 2 hours.
  • the compound of the general formula [1] or a salt thereof obtained in this manner is subjected to, for example, an oxidation reaction using perbenzoic acid, manganese dioxide or dichromic acid, catalytic reduction, or a hydride such as lithium aluminum hydride.
  • Reduction and reduction reactions using metals such as iron transfer reactions such as Wolff rearrangement, alkylation, acylation, amidation, sulfonylation, cyclization, substitution such as conversion of nitrile to amidine Reaction, a halogenation reaction using carbon tetrabromide, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, or the like, a dehydration reaction or a hydrolysis reaction such as acid hydrolysis or alkali hydrolysis. Derivation to another compound of general formula [1] or a salt thereof by subjecting to a reaction or combining them as appropriate be able to. Further, it can be isolated and purified according to a conventional method such as extraction, crystallization and column chromatography.
  • the one-branched [2] bromophenyl derivative or a salt thereof can be produced, for example, according to the following production method.
  • R : , R 1 and R 4 have the same meanings as described above, and R is an optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkylsulfonyl, cycloalkyl, aryl.
  • R 2C is a substituted or unsubstituted aryl group or a group represented by the general formula: Z′—R, wherein R 5 has the same meaning as described above; Z 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom, or an optionally substituted imino group.
  • R and R are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an azide group, a nitro group, a carboxyl group, a hydroxyl group, an
  • Oyobi 1 "are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, a force Ruboxyl group, hydroxy group, acyl group, alkoxycarbonyl group or optionally substituted alkyl, alkenyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxy, alkylsulfonylamino, aryloxy, cycloalkyl, cylvamoyl RR “, RR", RR, sulphamoyl, acylamino, oxa mouth, alkoxyoxalyl, alkoxyoxalylamino, a nitrogen-containing heterocyclic carbonyl, aryl or heterocyclic group bonded via a nitrogen atom; 4f , R 4f and R are the same or different, Hydrogen atom, halogen atom, cyan
  • the compound of the general formula [2] can be obtained, for example, by reacting the compound of the general formula [16] with a halide such as an alkyl halide or aryl halide in the presence or absence of a base.
  • a halide such as an alkyl halide or aryl halide
  • the halide used in this reaction includes, for example, methyl iodide, cyclohexyl bromide and bromobenzene, and the amount of the halide is 115 times the molar amount of the compound of the general formula [16]. Should be fine.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction; ', for example, amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Ketones such as acetone; alcohols such as methanol and ethanol; water; and collidine and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • Bases used in this reaction include, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tetrabutoxide; alkali metal alkoxides such as sodium hydride and lithium hydride. Hydrides; alkaline metal carbonates such as carbonated carbonate and sodium carbonate; alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide. The amount of the base used is the general formula
  • the catalyst used in this reaction include copper powder, cuprous oxide, cuprous chloride, and 8-hydroxyquinoline-cuprous chloride. It may be 0.01 to 2 times the mole of the compound of [16].
  • This reaction is usually carried out at -20 to 160 for 30 minutes to 24 hours.
  • diphenyliodium bromide and diphenyl chloride are used in place of the halide, the compound of the general formula [2] in which R 2 is phenoxy can be obtained.
  • the compound of the general formula [2] can be obtained by subjecting the compound of the general formula 6 ] to a Mitsunobu reaction in the presence of alcohol, triphenylphosphine, getyl azodicarboxylate and the like.
  • the alcohol used in this reaction includes Preferably, isopropyl alcohol and cyclohexanol are exemplified.
  • the amount of the alcohol, triphenylphosphine and getyl azodicarboxylate used in this reaction may be 1-3 times the mole of the compound of the general formula [16].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • solvent examples include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; dioxane and tetrahydrofuran. Ethers such as; halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride;
  • Amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the reaction is usually carried out at -20 to reflux, preferably at -20 to 50, for 30 minutes to 24 hours, preferably for 30 minutes to 4 hours.
  • the compound of the general formula [16] can be prepared, for example, by the method described in Journal of Chemical. Perkin 1 (J. Chem. So Perkin I), 802-804 (1977). Can be manufactured.
  • the compound of the general formula [2] can be obtained, for example, by reacting the compound of the general formula [17] with a nitrite in the presence or absence of an acid, and then converting the obtained compound to a bromide. It can be obtained by reacting with cuprous copper.
  • a nitrite compound used in this reaction include aluminum nitrite such as sodium nitrite and potassium nitrite; and alkyl nitrite such as tertiary butyl nitrite.
  • the amount of the nitrite compound used may be 0.5 to 5 times the mol of the compound of the general formula [].
  • Examples of the acid used in this reaction include hydrochloric acid and sulfuric acid, and the amount of the acid used may be 150-fold molar amount to the compound of the general formula [III].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include water, acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, and acetate nitrile.
  • the solvents may be used alone or in combination of two or more. This reaction may be carried out at -20 to 50 for 30 minutes to 24 hours.
  • the obtained compound can be reacted in the presence of an alkali metal halide such as sodium bromide and an inorganic acid with hydrobromic acid or the like.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. However, examples thereof include water, acetic acid, tetrahydrofuran, and dioxane, and these solvents may be used alone or as a mixture of two or more.
  • the reaction, the reaction temperature in particular not limited force?, For example, under cooling or warming,
  • the compound of the general formula [2] can be obtained by reacting the compound of the general formula [18] with an alcohol, phenol or thiophenol in the presence or absence of a base or in the presence or absence of a catalyst. Can be obtained.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. Examples thereof include amides such as N, N-dimethylformamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. Ketones such as acetone; alcohols such as methanol and ethanol; collidine; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • Bases used in this reaction include, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium methoxide and potassium ten-butoxide; alkalis such as sodium hydride and hydrogenation hydride.
  • Examples of the alcohols, phenols and thiocyanols used in this reaction include 2,4-difluorophenol, 2,4-difluorothiophenol and ethanol. 18] with respect to the molar amount of 1 to 5 times.
  • Examples of the catalyst used in this reaction include copper powder, cuprous oxide, cuprous chloride, and 8-hydroxyquinoline cuprous chloride.
  • the amount of the catalyst used is expressed by the general formula [18J It may be 0.01 to 2 moles per mole of the compound. This reaction is usually carried out at -20 to 160 for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [18] can be found, for example, in The 'Journal' of 'Organic-Chemistry, Vol. 44, No. 11, pp. 1784-1787 (1979). It can be manufactured by the method described above.
  • the compound of the general formula [17] can be obtained by reducing the compound of the single-arm type [8].
  • This reaction can be performed using the usual method for reducing nitro groups to amino groups.
  • a method using catalytic reduction using palladium monocarbon, Raney nickel or platinum, a method using iron or tin, a method using sodium sulfide ammonium monochloride, and the like can be mentioned.
  • iron when used, it may be used in an amount of 0.1 to 20 times the molar amount of the compound of the general formula [8], and ammonium chloride or the like is used as a reaction accelerator. Is 0.1 to 3 times the molar amount of the compound of the general formula [8].
  • the solvent used in this reaction is a solvent which does not adversely adverse influence on the reaction, especially limiting force f, for example, alcohols such as methanol Contact and ethanol; ethers such as Jiokisan and as tetrahydrofuran; water; acetic acid And these solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • This reaction is usually carried out at -20 to 160t: for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [8] can be produced, for example, by reacting a compound of the general formula [7] with an alcohol, phenol or thiophenol in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Ketones such as acetone
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • collidine and these solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • Bases used in this reaction include, for example, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide; alkali metal hydrides such as sodium hydride and hydrogen hydride. Alkali metal carbonates such as carbonated sodium and sodium carbonate; alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; and the like.
  • the base may be used in an amount of about 13-fold the amount of the compound of the general formula [7].
  • the alcohols, phenols and thiophenols used in this reaction include, for example, 2,4-difluorophenol, 2,4-difluorothiophenol and ethanol. Expression
  • Catalysts used in this reaction include copper powder, cuprous oxide, cuprous chloride, and 8-hydroxyquinoline monochloride. Copper may be used, and the amount of the catalyst used may be 0.01 to 2 times the molar amount of the compound of the general formula [7]. This reaction is usually carried out at -20 to 160 for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [7] can be prepared, for example, by the method described in Chemical 'Pharmaceutical Bultin (Chem. Pharm. Bull), Vol. 40, No. 9, pp. 2399-2409 (1992). It can be manufactured by such as.
  • the compound of the general formula [17] can be obtained by subjecting the compound of the general formula [11] to a deacetylation reaction in the presence of an acid.
  • the solvent used in this reaction include a mixed solvent of water and a water-organic solvent (for example, methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran and the like).
  • Acids used in this reaction include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and organic acids such as p-toluenesulfonic acid.
  • the acid may be used in an amount of 0.1 to 50 moles per mol of the compound of the general formula [11]. This reaction is usually carried out at 0 to 150 for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [10] can be obtained by subjecting the compound of the general formula [9] to an acetylation reaction in the presence or absence of a base, in the presence or absence of a solvent.
  • the Asechiru agent used in this reaction include forces such as acetic anhydride and ⁇ seven Chi Rukurori de sigma.
  • the acetylating agent may be used in an amount of 1 to 5 times the molar amount of the compound of the general formula [9].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform-form; ,, ⁇ -dimethylforme Amides such as amides and ,, ⁇ -dimethylacetamide; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; and amides such as acetonitrile These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the base used in this reaction include organic amines such as dimethylaminopyridine, triethylamine and pyridine; and alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the amount of the base used may be 11 to 13 times the molar amount of the compound of the general formula [9].
  • the compound of the general formula [11] can be obtained by subjecting the compound of the single-armed type [10] to coupling with aryltributyltin or arylboric acid. This reaction is carried out under the same conditions as for the production of the compound of the single-arm type [la], and is usually carried out at 40 to 160 for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [17] can be obtained by subjecting the compound of the general formula [12] to a demesification reaction in the presence or absence of a solvent in the presence of an acid.
  • Acids used in this reaction include methanesulfonic acid and polyphosphoric acid. The acid may be used in an amount of 1 to 100 times the molar amount of the compound of the general formula [].
  • the solvent used in this reaction include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and dichloroethane. This reaction is usually carried out at 0 to 150 for 30 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [12] can be prepared, for example, by the method described in Chemical 'Pharmaceutical-Bultin, Vol. 40, No. 9, pp. 2399-2409 (1992), etc. Can be manufactured.
  • the compound of the general formula [17] can be obtained by subjecting the compound of the general formula [15] to a deacetylation reaction in the presence of an acid.
  • the solvent used in this reaction include a mixed solvent of water and a water-organic solvent (for example, methanol, ethanol, dioxane, tetrahydrofuran and the like).
  • Acid catalysts used in this reaction include mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; and organic acids such as p-toluenesulfonic acid.
  • the amount of the acid catalyst used may be 0.1 to 50 times mol of the compound of the general formula [15]. This reaction is usually performed at 0-150 for 30 minutes and 24 hours.
  • the compound of the general formula [15] can be obtained by subjecting the compound of the general formula [14] to ordinary ditrophy in the presence or absence of a solvent.
  • the nitrifying agent used in this reaction include concentrated nitric acid, a mixed acid of nitric acid and acetic anhydride, and a mixed acid of nitric acid and sulfuric acid.
  • the amount of the nitrating agent to be used may be 115-fold molar amount to the compound of the general formula [14].
  • the solvent used in this reaction for example, be used, such as acetic force f, typically at 0 150, may be carried out 10 minutes a 24 hours.
  • the compound of the general formula [14] is obtained by converting the compound of the general formula [13] in the presence or absence of a base. It can be obtained by subjecting it to acetylation below.
  • the acetylating agent used in this reaction include acetic anhydride and acetyl chloride.
  • the amount of the acetylating agent to be used may be 115-fold molar amount to the compound of the general formula [13].
  • Examples of the base used in this reaction include organic amines such as triethylamine and pyridin; and alkali metal carbonates such as potassium carbonate and sodium carbonate.
  • the base may be used in an amount of 11 to 13 moles based on the compound of the general formula [13].
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; N, N-dimethylformamide And amides such as N, N-dimethylacetamide; alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; esters such as ethyl acetate; nitriles such as acetonitrile.
  • These solvents may be used alone or as a mixture of two or more. This reaction is usually carried out at -20 to 160 for 10 minutes to 24 hours.
  • the compound of the general formula [13] can be produced, for example, by the method described in JP-A-2-268.
  • Examples of the salts of the compounds represented by the general formulas [2] and [7] to [18] include the same salts as described for the compound represented by the general formula [1].
  • isomers for example, optical isomers, geometric isomers and tautomers
  • the present invention It encompasses all isomers and extends to all crystal forms and hydrates.
  • compounds having an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group may be protected by a conventional protecting group. After the reaction, these protecting groups can be removed as necessary by a method known per se.
  • the compounds of general formulas [2] and [7]-[18] or salts thereof obtained in this way can be used, for example, in an oxidation reaction using perbenzoic acid, manganese dioxide or dichromic acid, etc.
  • WoHT Wolf
  • reactions known per se such as halogenation reactions using carbon tetrabromide, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride or thionyl chloride, dehydration reactions or hydrolysis reactions such as acid hydrolysis and alkali hydrolysis
  • the compound of the general formula [2] and the compound of the formula [7]-[18] or a salt thereof can be derived by subjecting the compound to or by combining them as appropriate. Further, it can be isolated and purified according to a conventional method such as extraction, crystallization, and column chromatography.
  • the compound of the present invention when used as a medicament, it may be formulated by a generally known method, and may optionally be mixed with excipients, carriers and diluents which are usually used for the formulation. These may be administered in the form of tablets, capsules, powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powders, suppositories, ointments or injections according to the usual methods. It can be administered parenterally. In addition, the administration method, dosage and number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight, and condition of the patient. Usually, for adults, about 0.05 to 100 mg / kg orally or non-orally It may be administered orally (eg, by injection, infusion or administration to the rectal site) and may be given in one or several divided doses.
  • COX-1 the microbes of the hedging gland gland microsome (manufactured by Edman Technology Co., Ltd.) are used, and as the COX-2, the purified product of the hitx placenta-derived COX-2 (manufactured by Caiman Chemical) is used.
  • the conditions for measuring the COX-1 activity are determined according to the method of Procaccini et al. [Biochem. Pharmacol., Vol. 26, No. 105, pp. 1057 (1977)]. . That is, a test compound (final concentration 1) dissolved in 0.5 ml of 50 mM Tris buffer (pH 8.0) containing 100 ⁇ g / ml final concentration of microbeads of hedging seminal gland, 5 mM epinephrine and 5 mM glutathione was used. Or 100 ⁇ g ml), pretreat at 37 for 2 minutes. 0.04 Ci [l - '4 C ] Arakido LOnmol arachidonic acid containing acid (manufactured by Amersham) is added (final concentration: 20 M).
  • the measurement of the COX activity is carried out according to the method of Yanagi and Komatsu [Biochemical Pharmacol., Vol. 25, pp. 937-941 (1976)]. That is, 2 ml of a mixture of n-hexane ethyl acetate (2: 1) is added to the reaction solution to stop the reaction, and arachidonic acid is extracted into the organic layer by centrifugation. After repeating the same extraction procedure twice, add 1 ml of ethanol to the aqueous layer, stir, and transfer the entire amount of the supernatant obtained by centrifugation to a vial for liquid scintillation counter to fractionate. .
  • the collected organic layer is used as the arachidonic acid fraction, and 1 ml of the fraction is collected into a vial for liquid scintillation counter.
  • Each fraction of radioactivity was measured by a liquid core guides laser Chillon counter to calculate the ratio of the radioactivity of PGE 2 fraction of the total radioactivity. This was a PG conversion, a decrease in the conversion rate due to the test compound for controls containing only 1% final concentration of dimethyl sulfoxide, and c the results expressed by COX activity inhibition rate shown in Table 1.
  • Test example 2 Adjuvant arthritis inhibitory effect
  • the adjuvant arthritis inhibitory effect was determined according to the method described in Araieistoff-Forschung, Vol. 42 (11), Vol. 7, No. 7, pp. 935-944.
  • a group of five male rats of the Lewis-Lewis strain (weight: 190-230 g) was used.
  • a group of 5 rats was used to suspend and dry mycobacterium tuberculosis at a rate of 6 mg / ml in liquid paraffin as an adjuvant and a biopsy.
  • 0.1 ml was injected intradermally into the ridge.
  • On the 14th day after adjuvant treatment they were divided into groups according to the swelling volume of both hind limbs (Dayl4).
  • Oral administration at a rate of / 100g body weight.
  • the swelling volume of both hind limbs was measured, and the inhibition rate was determined by the following formula. ⁇
  • Inhibition rate (1 - (Day ] 4 edema rate of edema rate dose groups Dayl 8 of dose group) Bruno (edema rate Dayl4 edema rate / ⁇ group Dayl8 of ⁇ group) ) X 100
  • a hard gelatin capsule is prepared using the following ingredients.
  • the above is filled into hard capsules by a conventional method as a material for one capsule.
  • a tablet is prepared using the following ingredients.
  • a tablet is prepared using the following ingredients.
  • a tablet is prepared using the following ingredients.
  • Talc 2mg A total of 225mg or more shall be converted into tablets by the usual method using 1 tablet as an ingredient.
  • a tablet is prepared using the following ingredients.
  • Magnesium stearate 3 mg Total 333 mg or more is converted into tablets by the usual method using 1 tablet as the ingredient.
  • the present invention is not limited to these.
  • the mixing ratios in the eluents were all dose ratios, and silica gel column chromatography was performed using silica gel 60, 70-230 mesh [silica gel 60, 70-230 mesh (Merck)].
  • the solvent described in parentheses after the melting point indicates a solvent for recrystallization of the crystal whose melting point was measured.
  • the abbreviations used below have the following meanings.
  • IRineaDcm 1 1520, 1505,1345
  • the obtained organic layer is washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. To the obtained residue is added isopropyl ether, and the mixture is filtered to obtain 2.20 g of a pale yellow solid. The obtained solid is recrystallized from acetonitrile to obtain 2.00 g of pale yellow crystals of 2-hydroxy-14'-methylsulfonyl-14-212tro 1,1,1'-biphenyl.
  • 2-Benzoyl 4'-Methylsulfonyl 4-1-nitro-1,1'-biphenyl 1.00 g is dissolved in a mixed solvent of ethanol 5 ml, water 5 ml and tetrahydrofuran 10 ml, and ice-cooled Below, 0.10 g of sodium borohydride is added over 10 minutes, and the mixture is stirred at the same temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture is added to a mixed solvent of water and ethyl acetate, adjusted to pH 2.0 with 1 N hydrochloric acid, and the organic layer is separated.
  • the obtained organic layer is washed successively with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained solid is recrystallized from acetonitrile to give 0.65 g of colorless crystals of 2- (c-hydroxybenzyl) 14,1-methylsulfonyl-412-trow. 1.)-Biphenyl.
  • the reaction mixture was introduced into a mixture of ice water and ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was recrystallized from acetonitrile Colorless ⁇ B
  • the reaction mixture is added to ice water, adjusted to pH 2.0 with 1 N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer is washed with water and saturated saline in this order, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained organic layer is washed successively with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Isopropyl ether is added to the obtained residue, and the residue is collected by filtration to obtain 0.44 g of a colorless solid.
  • the obtained solid was recrystallized from isopropyl alcohol to give colorless crystals of 3- (4- (2,4-difluorophenoxy) -13- (4-methylsulfonylphenyl) phenyl) acrylic acid 0.30 get g.
  • Example 37 The compounds in Table 10 are obtained in the same manner as in Example 9.
  • the obtained organic layer is washed successively with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained organic layer is washed successively with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • 10 ml of 6 N hydrochloric acid and 10 ml of 1,4-dioxane are added to the obtained residue, and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours.
  • the obtained organic layer is washed successively with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • 0.10 g of 60% sodium hydride is added to 5 ml of tetrahydrofuran solution containing 0.51 ml of ethyl phosphonoacetate under ice-cooling. Subsequently, 5 ml of a tetrahydrofuran solution of 0.90 g of 2- (2,4-difluorophenoxy) -15- (2-formylethenyl) -14'-methylthio-11,1-biphenyl is added dropwise, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Add the reaction mixture to a mixture of ice water and ethyl acetate, adjust the pH to 1.0 with 2 N hydrochloric acid, and separate the organic layer.
  • the reaction mixture is added to a mixture of ice water and ethyl acetate, adjusted to pHl.O with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated.
  • the obtained organic layer is washed successively with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained organic layer is washed successively with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. After dissolving the obtained residue in 10 ml of toluene, 0.50 g of aluminum silicate is added and heated under reflux for 1 hour. After filtering off the insoluble matter and distilling off the solvent under reduced pressure, a colorless oily substance, 2- (2,4-difluorophenoxy) -15- (1-formylethyl) -14'-methylsulfonyl-1,1,1 0.80 g of -biphenyl is obtained.
  • the obtained organic layer is washed successively with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue is purified by column chromatography [eluent: ethyl acetate] to give colorless crystals 2- (4- (2,4-difluorophenoxy) -3- (4-methylsulfonylphenyl) phenyl ) 0.02 g of propionic acid is obtained.
  • the obtained oil is added to 20 ml of 50% acetone water, 0.42 g of silver nitrate is added at room temperature, and the mixture is stirred for 4 hours.
  • the filtrate is added to a mixture of water and ethyl acetate, and the organic layer is separated.
  • the obtained organic layer is sequentially washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained oil is added to 20 ml of 50% acetone water, 0.42 g of silver nitrate is added at room temperature, and the mixture is stirred for 4 hours.
  • Example 64 6-cyano 6-methylheptyloxy) 1-2- (2,4-difluorophenoxy) -14-methylsulfonyl-1,1,1-biphenyl 0.40 g of concentrated sulfuric acid 2 ml, acetic acid Dissolve in a mixture of 4 mJ and 4 ml of water and ripen at reflux for 3 days. The reaction mixture is added to a mixture of ice water and * ethyl acetate, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • the obtained oil is dissolved in 0.66 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution, washed with ethyl ether, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • Ethyl ether was added to the obtained residue, and the residue was collected by filtration to give colorless crystals of 7- (3- (2,4-difluorophenoxy) -14- (4-methylsulfonylphenyl) phenoxy) -1,2,2-dimethylheptane 0.30 g of the acid is obtained as the sodium salt.
  • 2-Hydroxy-4 Methoxy-4-methylsulfonyl-1,1'-biphenyl 1.50 g, 1N aqueous sodium hydroxide solution 6.5 ml, water 8.5 ml and diphenylethanol chloride 1.71 g are heated and refluxed for 2 hours. Let it. Add the reaction mixture to a mixture of ice water and ethyl acetate, adjust the pH to 1.0 with 2 N hydrochloric acid, and separate the organic layer. The obtained organic layer is washed successively with water and a saturated saline solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.

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Description

明細書
新規なビフヱニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤
技術分野
本発明は、 一般式 [ 1 ]
Figure imgf000003_0001
「式中、 R 1は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルまたはァリ一 ル基もしくは保護されていてもよいァミノ基を； R 2は、 置換されていてもよいァ リール基または一般式
- Z - R 5
(式中、 R，は、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルキルスルホ二 ル、 シクロアルキル、 ァリール、 アルアルキルまたは複素環式基を ； Zは、 酸素 原子、 硫黄原子、 置換されていてもよいイミノ基、 ヒドロキシル基で置換されて いてもよいメチレン基、 カルボニル基またはビニレン基を示す。 ） で表わされる 基を ； R 3および R 4は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 アジド基、 ニトロ基、 保護されていてもよいアミノ基、 保護されていてもよ いカルボキシル基、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 ァシル基、 アルコキ シカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 アルキルスルホ二 ルォキシ、 アルキルスルホニルァミ ノ、 アミジノ、 グァニジノ、 ァリールォキシ、 シクロアルキル、 力ルバモイル、 スルファモイル、 アルキルァミノ、 ァシルア ミ ノ、 ォキサ口、 アルコキシ才キサリル、 アルコキシォキサリルァミ ノ、 窒素原子 を介して結合する含窒素複素環式カルボニル、 ァリールもしくは複素環式基を ； nは、 0、 1 または 2を示す。 」
で表わされるビフエニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する C O X— 2 選択的阻害剤および^:炎症剤に関する。
従来技術 これまで、 慢性閲節リウマチを含む炎症性疾患の治療には、 アスピリン、 イン ドメタシン等を代表とする多くの非ステロイ ド性抗炎症剤が供されている。 これ らの非ステロイ ド系酸性抗炎症剤の主な作用機序は、 シクロォキシゲナーゼ （c O X ) の阻害作用に基づくブロスタグランジン （P G ) の生合成阻害作用である。 一方、 臨床での消化管障害および腎障害などの副作用もまた C O Xの阻害作用に よるものであり、 抗炎症作用の発現と副作用の発現は、 表裏一体の関係にあると いえる。 近年、 この C O Xのァイソザィムとして C O X— 2 (従来型は、 C O X 一 1とされた） が見いだされた。 すなわち、 C O X— 1は、 構成酵素であるのに 対し、 C O X— 2は、 誘導型の酵素であり、 炎症により特異的に炎症部位に誘導 される酵素である。 よって、 C O X— 2を選択的に阻害する薬剤は、 副作用の少 ない抗炎症剤となる可能性が示唆されている [炎症と免疫、 第 3巻、 第 1号、 第 14 - 36頁 （1995年） ] [ネイチヤー （Nature) 、 第 367卷、 第 215— 216頁 （1994 年） ] 。
従来、 上記薬剤は、 その治療に必要な使用量と副作用、 特に潰瘍誘発作用を発 現する使用量との間に大きな差がなく、 満足のできるものではなかった。 そのた め、 副作用の少ない、 安全性の高い抗炎症剤の開発が望まれていた。
発明の開示
このような状況下において、 本発明者らは、 鋭意検討を行なった結果、 一般式 [ 1 ] の化合物またはその塩が、 C O X— 2選択的阻害活性を有し、 極めて優れ た抗炎症、 解熱鎮痛、 抗関節炎作用を有し、 さらに、 消化管障害などの副作用が 極めて少ないことを見いだし、 本発明を完成するに至った。
以下、 本発明化合物について詳述する。
本明細書において各用語は、 特にことわらない限り、 ハロゲン原子とは、 フ ッ 素原子、 塩素原子、 臭素原子およびヨウ素原子を ；ァシル基とは、 たとえば、 ホ ルミル基、 ァセチルもしくはプロピオニルなどの C 2_|0アルカノィル基、 ベンゾィ ルもしくはナフトイルなどのァロイル基およびニコチノィル、 テノィル、 ピロリ ジノカルボニルもしくはフロイル基などの複素環力ルボニル基などのァシル基 を ； ァシルァミノ基とは、 たとえば、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピ ォニルアミノおよびブチリルアミ ノなどのような C ,.|0ァシルアミ ノ基を ；ァリー ル基とは、 たとえば、 フエニルおよびナフチルなどの基を ； アルキル基とは、 た とえば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 sec—ブチル、 イソブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチルおよびォクチルなどの 直鎖状もしくは分枝鎖状の C M。アルキル基を ； アルキルチオ基とは、 たとえば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—ブチルチオ、 イソブチルチオ、 sec—ブチルチオ、 tert—ブチルチオ、 ペンチルチオ、 へキシルチ ォ、 へプチルチオおよびォクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状 C 。アルキル チォ基を ； アルキルスルフィニル基とは、 たとえば、 メチルスルフィニル、 ェチ ルスルフィニル、 n—プロピルスルフィニル、 イソプロピルスルフィニル、 n—ブ チルスルフィニル、 イソブチルスルフィニル、 sec—ブチルスルフィニル、 ten—ブ チルスルフィニル、 ペンチルスルフィニル、 へキシルスルフ ィニル、 へプチルス ルフィニルおよびォクチルスルフィニルなどの直鎖状または分枝鎖状 C M。アルキ ルスルフィニル基を ； アルキルスルホニル基とは、 たとえば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 n—プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 π—ブチ ルスルホニル、 イソブチルスルホニル、 sec—ブチルスルホニル、 tert—ブチルスル ホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニル、 へブチルスルホニルおよび ォクチルスルホニルなどの直鎖状または分枝鎖状 C ,.|0アルキルスルホ二ル基を ； アルキルスルホニルォキシ基とは、 たとえば、 メチルスルホニルォキシ、 ェチル スルホニル才キシ、 π—プロピルスルホニルォキシ、 イソプロピルスルホニルォ キシ、 π—ブチルスルホニルォキシ、 イソブチルスルホニルォキシ、 sec—ブチル スルホニルォキシ、 ten—ブチルスルホニルォキシ、 ペンチルスルホニル才キシ、 へキシルスルホニルォキシ、 へプチルスルホニルォキシおよびォクチルスルホニ ルォキシなどの直鎖状または分枝鎖状 C M。アルキルスルホニルォキシ基を ； ァ ルキルスルホニルァ ミ ノ基とは、 たとえば、 メチルスルホニルァミ ノ、 ェチルス ルホニルァミ ノ、 n—プロピルスルホニルァミ ノ、 イソプロピルスルホニルァミノ、 n—ブチルスルホニルァミ ノ、 ィソブチルスルホニルァミ ノ、 sec—ブチルスルホニ ルアミ ノ、 tert—ブチルスルホニルァミノ、 ペンチルスルホニルァミノ、 へキシル スルホニルァミノ、 へプチルスルホニルァミノおよびォクチルスルホニルアミ ノ などの直鎖状または分枝鎖状 C M。アルキルスルホニルァミノ基を ；低級アルケニ ル基とは、 たとえば、 ビニル、 ァリル、 ブロぺニル、 イソプロべニル、 ブテニル、 ィソブテニルおよびペンテニルなどの直鎖状および分枝鎖状の c 2.，アルケニル基 を ； アルケニル基とは、 たとえば、 ビエル、 ァリル、 ブロぺニル、 イソプロぺニ ル、 ブテニル、 イソブテニル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテニルおよびォク テニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状の C 2.,0アルケニル基を ；アルコキシ基とは、 たとえば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシおよびォクチルォキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状の C M。アル コキシ基を ； アルコキシカルボニル基とは、 たとえば、 メ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボニルぉよびプロポキシ力ルボニルなどの直鎖状もしくは分枝 状の
C アルキルォキシカルボ二ル基を ；アルアルキル基とは、 たとえば、 ベンジル、 ジフエ二ルメチル、 トリチルおよびフエネチル基などのアル C ,.5アルキル基を ； シクロアルキル基とは、 たとえは'、 シクロブ口ピル、 シクロブチル、 シクロペン チル、 シクロへキシルおよびシクロへプチルなどの C wシクロアルキル基を ；低 級アルキル基とは、 たとえば、 メチル、 ェチル、 π—プロピル、 イソプロピル、 n ーブチル、 sec—ブチル、 イソブチル、 text—ブチルおよびペンチルなどの直鎖状も しくは分枝鎖状の C ,.5アルキル基を ；低級アルコキシ基とは、 たとえば、 メ トキ シ、 エトキシ、 η—プロボキシ、 イソプロポキシ、 π—ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシおよびペンチルォキシなどの直鎖状も しくは分枝鎖 状の C ,.5アルコキシ基を ；複素環式基とは、 たとえば、 ァゼチジニル、 チェニル、 フリル、 ピロリル、 イ ミ ダゾリル、 ピラゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 フラザニル、 ピロリジニル、 ピロリニル、 ィ ミダゾリジニル、 イ ミ ダゾリニル、 ビラゾリジニル、 ビラゾリニル、 1 , 3 , 4—才 キサジァゾリル、 1 , 2， 3—チアジアゾリ ル、 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 1 , 3， 4ーチアジアゾリル、 1 , 2 , 3— トリァゾリル、 1， 2 , 4—トリァゾリル、 テ トラ ゾリル、 チアトリァゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリ ミ ジニル、 ピリダジニ ル、 ピペリジニル、 ピペラジニル、 ビラニル、 モルホリニル、 1 , 2 , 4— ト リアジ ニル、 ベンゾチェ二ル、 ナフトチェ二ル、 ベンゾフリル、 イ ソべンゾフリル、 ク ロメニル、 イン ドリ ジニル、 イソイン ドリル、 イン ドリル、 インダゾリル、 プリ ニル、 キノリル、 イ ソキノリル、 フタラジニル、 ナフチリジニル、 キノキサリニ ル、 キナゾリニル、 シノリニル、 フテリ ジニル、 イソクロマニル、 クロマニル、 イン ドリニル、 イソイン ドリニル、 ベンゾ才キサゾリル、 ト リァゾロピリジル、 テトラゾロピリダジニル、 テトラゾロピリ ミジニル、 チアゾロピリダジニル、 チ アジアゾロピリダジニル、 トリァゾロピリダジニル、 ベンズイ ミダゾリル、 ベン ズチアゾリル、 1，2 , 3 , 4—テトラヒ ドロキノリル、 イ ミダゾ 「1 , 2— b ] [ 1 . 2 , 4 ] トリアジニルおよびキヌクリジニルなどのような酸素原子、 窒素原子およ び硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つの異項原子を含有する 4一 7員または縮 合複素環式基を ；含窒素複素環式カルボニル基とは、 たとえば、 ピロリルカルボ ニル、 ピロリジニルカルボニル、 ピペリ ジルカルボニル、 ピペラジニルカルボ二 ル、 イ ミダゾリルカルボニル、 ピラゾリ ルカルボニル、 ピリ ジルカルボニル、 テ トラヒ ドロピリジルカルボニル、 ピリ ミ ジニルカルボニル、 モルホリニルカルボ ニル、 チオモルホリニルカルボニル、 キノリルカルボニル、 キノリジニルカルボ ニル、 テ トラヒ ドロキノリニルカルボニル、 テトラヒ ドロイ ソキノリニルカルボ ニル、 キヌクリジニルカルボニル、 チアゾリルカルボニル、 テトラゾリルカルボ ニル、 チアジアゾリ ルカルボニル、 ピロリニルカルボニル、 イ ミダゾリニルカル ボニル、 イ ミダゾリ ジニルカルボニル、 ビラゾリニルカルボニル、 ビラゾリジニ ルカルボニル、 プリニルカルボニルおよびィンダゾリルカルボニル基などの該環 を形成する異項原子として 1つ以上の窒素原子を含み、 さらに 1つ以上の酸素原 子または硫黄原子を含んでいてもよい 5員もしくは 6員環、 縮合環または架撟環 の複素環式カルボニル基を ；低級アルコキシカルボニル基とは、 たとえば、 メ ト キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 π—プロポキシカルボニル、 イソプロポキ シカルボニル、 n—ブトキシカルボニル、 ィソブトキシカルボニル、 sec—ブトキシ 力ルボニル、 ten—ブトキシカルボニルぉよびぺンチルォキシカルボニルなどの直 鎖状もしくは分枝鎖状の C アルコキシカルボニル基を；低級アルキリデン基と は、 たとえば、 メチレン、 ェチリデン、 プロピリデンおよびイソプロピリデンな どの C アルキリデン基を ；低級アルキルチ才基とは、 たとえば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—ブチルチオ、 イソブチル チォ、 sec—プチルチオ、 ten—プチルチオおよびペンチルチオなどの直鎖状もしく は分枝鎖状の c ,.5アルキルチォ基を；低級アルキルスルホニル基とは、 たとえば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 n—ブロピルスルホニル、 イソプロピル スルホニル、 π—ブチルスルホニル、 イソブチルスルホニル、 sec—ブチルスルホ ニル、 tert—ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニルなどの直鎖状もしくは分 枝鎖状の C ,.5アルキルスルホ二ル基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、 たとえば、 フルォロメチル、 クロロメチル、 ブロモメチル、 ジクロロメチル、 トリフルォロ メチル、 トリクロロメチル、 クロロェチル、 ジクロロェチル、 トリクロ口ェチル およびクロ口プロピルなどのハロゲノー C ,.5アルキル基を ；低級アルコキシ低級 アルキル基とは、 たとえば、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 n—プロボキシメ チル、 メ トキシェチルおよびエトキシェチルなどの C アルコキシ一 C ,.5アルキ ル基を ； カルボキシ低級アルキル基とは、 たとえば、 カルボキシメチル、 カルボ キシェチルおよびカルボキシプロピルなどのカルボキシー C ,.5アルキル基を ； ヒ ドロキシ低級アルキル基とは、 たとえば、 ヒ ドロキシメチル、 ヒ ドロキシェチル およびヒ ドロキシプロピルなどのヒ ド πキシー C ,.5アルキル基を ； ァミ ノ低級ァ ルキル基とは、 たとえば、 アミノメチル、 アミ ノエチルおよびアミ ノブ口ピルな どのアミ ノー C ,.5アルキル基を；低級アルコキシ力ルボニル低級アルキル基とは、 たとえば、 メ トキシカルボニルメチル、 エトキシカルボニルメチル、 π—プロポキ シカルボニルメチル、 メ トキシカルボニルェチルおよびエトキシカルボ二ルェチ ルなどの C アルコキシカルボニルー C アルキル基を ；
環状アミノ基とは、 たとえば、 飽和の環状ァミノおよび不飽和の環状アミ ノ基の いずれでもよ く、 また当該環内にさらに 1つまたはそれ以上の窒素原子、 酸素原 子、 硫黄原子などの異種原子およびカルボニル炭素を含んでいてもよ く、 さらに 単環であっても 2— 3環性であってもよ く、 さらに具体的には、 アジリジン— 1 一ィル、 ァゼチジン一 1一ィル、 ピロリ ジン一 1—ィル、 ピロリン一】一ィル、 ピロール一 1一ィル、 ジヒ ドロピリジン一 1一ィル、 ピぺリ ジノ、 ジヒ ドロアゼ ピン— 1 _ィルおよびパーヒ ドロアゼピン一 1 —ィルなどの窒素原子 1個を有す る飽和または不飽和の単環式 3— 7員の環状アミノ基； ィ ミダゾールー 1一ィル、 イ ミダゾリジン一 1一ィル、 イ ミ ダゾリン一 1一ィル、 ビラゾリジン一 1—ィル、 。ペラジン一 1ーィル 1 , 4—ジヒ ドロピラジン— 1一ィル、 1，2—ジヒ ドロピ リ ミジン一 1一ィル、 ペルヒ ドロピラジン一 1ーィルぉよびホモピペラジン一 1 一ィルなどの窒素原子 2個を有する飽和または不飽和の単環式 3— 7員の環状ァ ミノ基； 1 , 2， 4一ト リァゾールー 1一ィル、 1， 2 , 3—ト リァゾ一ルー 】一ィル. 1 , 2—ジヒ ドロ一 1，2,4—トリアジンー 1ーィルおよびペルヒ ドロ一 S—ト リ アジンー 1一ィルなどの窒素原子 3個以上を有する飽和または不飽和の単環式 3 一 7員の環状アミノ基； ォキサゾリジン一 3—ィル、 イソォキサゾリジン一 2 - ィル、 モルホリノ、 1,3—ォキサゾリジン一 3—ィル、 チアゾリジン一 1一ィル、 イソチアゾリジン一 1一ィル、 チオモルホリノ、 ホモチオモルホリン一 1ーィル および 1， 2,4—チアジアゾリンー 2—ィルなどの窒素原子以外に酸素原子およ び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子 1一 4個を有する飽和または不飽和の単環式
3一 7員の環状ァミ ノ基； イソイン ドリ ン一 2—ィル、 イ ン ドリ ン一 1—ィル、 1 H-インダゾールー 1一ィル、 プリン一 7—ィルおよびテ トラヒ ドロキノリ ン 一 1ーィルなどの飽和または不飽和の 2— 3環性の環状ァミ ノ基；並びに 5—ァ ザスピロ [2,4] へブタン一 5—ィル、 2,8—ジァザビシクロ [4.3.0] ノナ ンー 8—ィル、 3—ァザビシクロ [3.1.0] へキサン一 3—ィル、 2—ォキサ一 5,8—ジァザビシクロ [4.3.0] ノナン一 8 -ィル、 2, 8—ジァザスピロ [4,
4 ] ノナン _ 2—ィルおよび 7—ァザビシクロ [2.2.1 ] ヘプタン一 7—ィルな どのスピロ式または架橋式の飽和または不飽和の 5— 員の環状アミ ノ基を ； アルキルアミノ基とは、 たとえば、 メチルァミ ノ、 ェチルァ ミ ノ、 プロピルア ミ ノ、 へキシルァミ ノ、 ヘプチルァミ ノ、 ジメチルァミ ノ、 ジェチルァミ ノ、 ジへ キシルアミ ノおよびメチルェチルァミ ノなどのモノまたはジー C M。アルキルァミ ノ基を ；低級アルキルァミ ノ基とは、 たとえば、 メチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 プロピルァミ ノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミ ノおよびメチルェチルァミノ な どのモノまたはジー C Mアルキルアミノ基を ；低級アルコキシィ ミノ基とは、 た とえば、 メ トキシィ ミ ノおよびエトキシィ ミノなどの C アルコキシィ ミ ノ基 を ；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、 たとえば、 メチルアミノメチル、 メチルアミノエチル、 ェチルアミノメチル、 メチルアミノブ口ピル、 プロピルァ ミ ノェチル、 ジメチルアミ ノメチル、 ジェチルアミノメチル、 ジェチルアミ ノエ ルおよびジメチルアミ ノプロピルなどのモノまたはジー C アルキルァミ ノー c ,.5アルキル基を ； ァリールォキシ基とは、 たとえば、 フエノキシおよびナフ ト キシなどで表わされる基を ； アルコキシォキサリル基とは、 たとえば、 メ トキサ リルおよびエトキサリルなどの c M0アルキルォキシォキサリル基を ；アルコキシ ォキサリルアミノ基とは、 たとえば、 メ トキサリルアミノおよびエトキサリルァ ミノなどの C M。アルキルォキシォキサリルァミノ基をそれぞれ示す。
R 2、 R \ R 4および R 'における各基の置換基は、 たとえば、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 アジド基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 保護さ れていてもよいヒ ドロキシル基、 保護されていてもよいアミ ノ基、 保護されてい てもよいカルボキシ低級アルキル基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級 アルコキシカルボニル基、 ァシル基、 力ルバモイル基、 ァリール基、 シクコアル キル基、 低級アルケニル基、 アルアルキル基、 低級アルキリデン基、 メルカプト 基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルスルホニル基、 ハロゲノ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 保護されていてもよいヒ ドロキシ低級アルキル 基、 保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル低 級アルキル基、 保護されていてもよい環状アミ ノ基、 保護されていてもよい低級 アルキルァミ ノ基、 低級アルコキシィ ミ ノ基、 ヒ ドロキシィ ミ ノ基、 保護されて いてもよい低級アルキルァミノ低級アルキル基および複素環式基が挙げられ、 こ れら一種以上の置換基で置換されていてもよい。
Zにおけるィ ミノ基の置換基は、 たとえば、 低級アルキル基およびァリール基な どの基が挙げられる。
本発明化合物およびその製造中間体がヒ ドロキシル基、 ア ミ ノ基またはカルボ キシル基を有する場合、 これらの基は公知の保護基で保護されていてもよい。 ここにおいて、 ヒ ドロキシル基およびヒ ドロキシ低級アルキル基の保護基と し ては、 通常ヒ ドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、 たとえ は'、 ベンジルォキシカルボニル、 4—ニ トロべンジルォキシカルボニル、 4ーブ ロモベンジルォキシカルボニル、 4—メ トキシベンジルォキシカルボニル、 3 , 4 ージメ トキシベンジルォキシカルボニル、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボ ニル、 ten—ブトキシカルボニル、 1 . 1 —ジメチルプロポキシカルボニル、 イソプ 口 rh。キシ力ルボニル、 イソブチルォキシカルボニル、 ジフエ二ルメ トキシカルボ ニル、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル、 2 , 2 , 2— トリブロモエトキシ カルボニル、 2— （ トリメチルシリル） エトキシカルボニル、 2— （フエニルス ルホニル） エトキシカルボニル、 2— （ トリフエニルホスホニォ） エトキシカル ボニル、 2—フルフリルォキシカルボニル、 1 ーァダマンチルォキシカルボニル、 ビニルォキシカルボニル、 ァリルォキシカルボニル、 S—べンジルチオカルボ二 ル、 4一エトキシー 1一ナフチルォキシカルボニル、 8—キノリルォキシカルボ ニル、 ァセチル、 ホルミル、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロア セチル、 トリフルォロアセチル、 メ トキシァセチル、 フエノキシァセチル、 ビバ ロイルおよびベンゾィルなどのァシル基； メチル、 ten—ブチル、 2 , 2 , 2— ト リ クロ口ェチルおよび 2— トリメチルシリ ルェチルなどの低級アルキル基； ァリ ル などの低級アルケニル基；ベンジル、 p—メ トキシベンジル、 3 , 4—ジメ トキシべ ンジル、 ジフエニルメチルおよびトリチルなどのァルー低級アルキル基； テ ト ラ ヒ ドロフリル、 テト ラヒ ドロビラニルおよびテトラヒ ドロチォピラニルなどの含 酸素および含硫黄複素環式基； メ トキシメチル、 メチルチオメチル、 ベンジルォ キシメチル、 2—メ トキシエトキシメチル、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシメチル、 2— （トリメチルシリル） エトキシメチルおよび 1一エトキシェチルなどの低級 アルコキシ一および低級アルキルチオ一低級アルキル基； メ タンスルホニルおよ び p—トルエンスルホニルなどのアルカン一も しくはァレーンースルホニル基； ト リメチルシリル、 ト リェチルシリル、 ト リイソプロビルシリ ル、 ジェチルイソプ 口ビルシリル、 ten—ブチルジメチルシリル、 ten—ブチルジフエニルシリル、ジフエ ニルメチルシリルおよび ten—ブチルメ トキシフエニルシリルなどの置換シリ ル 基など力挙げられる。 また、 ァミノ、 ァミ ノ低級アルキル、 ァシルァミノ、 環状 ァミノ、 アルキルァ ミノ、 低級アルキルァミノ、 アルコキシォキサリルァミ ノ、 アルキルスルホニルァミノ、 アミジノ、 グァニジノ、 力ルバモイルおよび低級ァ ルキルアミノ低級アルキル基の保護基と しては、 通常アミノ保護基として使用し 得るすべての基を含み、 たとえば、 トリ クロ口エトキシカルボニル、 トリブロモ エトキシカルホ'二ル、 ベンジルォキシカルホ'二ル、 ρ—二トロべンジルォキシカル ボニル、 0—ブロモベンジルォキシカルボニル、 （モノー、 ジー、 トリー） クロ ロアセチル、 トリフルォロアセチル、 フエ二ルァセチル、 ホルミル、 ァセチル、 シクロペンタンカルボニル、 ベンゾィル、 tert—ァミルォキシカルボニル、 ten—ブ トキシカルボニル、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル、 3 , 4—ジメ トキシべ ンジルォキシカルボニル、 4一 （フエニルァゾ） ベンジルォキシカルボニル、 2 一フルフリルォキシ力ルボニル、 ジフエニルメ トキシカルボニル、 1 , 1 —ジメチ ルプロポキシカルボニル、 イソプロポキシカルボニル、 フタロイル、 スクシ二ル、 ァラニル、 ロイシル、 1ーァダマンチルォキシカルボニルおよび 8—キノリルォ キシカルボニルなどのァシル基；ベンジル、 ジフエニルメチルおよびトリチルな どのアル一低級アルキル基； 2—二トロフエ二ルチオおよび 2 , 4—ジニ トロフエ 二ルチオなどのァリ一ルチオ基； メタンスルホニル、 ブタンスルホニルおよび p —トルエンスルホニルなどのアル力ンーもしくはァレーン一スルホニル基； Ν, Ν ージメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミ ノ一低級アルキリデン基 ； ベンジリデン、 2—ヒ ドロキシベンジリデン、 2—ヒ ドロキシー 5—クロ口ベン ジリデンおよび 2—ヒ ドロキシ一 1 —ナフチルメチレンなどのアル一低級アルキ リデン基； 3—ヒ ドロキシー 4一ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式ァルキ リデン基； シクロへキシリデン、 2—エ トキシカルボニルシクロへキシリデン、 2—エトキシカルボニルシクロペンチリデン、 2—ァセチルシクロへキシリデン および 3 , 3—ジメチルー 5—ォキソシク口へキシリデンなどシクロアルキリデン 基； ジフエ二ルホスホリルおよびジべンジルホスホリルなどのジァリ一ルーも し くはジアル一低級アルキル一ホスホリル基； 5—メチルー 2—ォキソー 2 Η - 1 , 3—ジォキソール一 4—ィルーメチルなどの含酸素複素環式アルキル基並びに ト リメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。 さらに、 力 ルポキシル基およびカルボキシ低級アルキル基の保護基と しては、 通常のカルボ キシル基の保護基と して使用し得るすべての基を含み、 たとえば、 メチル、 ェチ ル、 η—プロピル、 iso—プロピル、 1 , 1 ージメチルプロピル、 n—ブチルおよび ten 一ブチルなどの低級アルキル基； フエニルおよびナフチルなどのァリール基； ベ ンジル、 ジフエニルメチル、 トリチル、 p—二 トロベンジル、 p—メ トキシベンジ ルおよびビス （p—メ トキシフエ二ル） メチルなどのアル一低級アルキル基；ァセ チルメチル、 ベンゾィルメチル、 p—二 トロべンゾィルメチル、 p—ブロモベンゾ ィルメチルおよび p—メタンスルホニルベンゾィルメチルなどのァシル一低級ァ ルキル基； 2—テトラヒ ドロビラニルおよび 2—テトラヒ ドロフラニルなどの含 酸素複素環式基； 2，2 , 2— トリクロロェチルなどのハロゲノ低級アルキル基； 2 一 （トリメチルシリル） ェチルなどの低級アルキルシリルアルキル基； ァ七トキ シメチル、 プロピオニルォキシメチルおよびビバロイルォキシメチルなどのァル キルカルボニルォキシアルキル基； フタルイミ ドメチルおよびスクシンイミ ドメ チルなどの含窒素複素 式一低級アルキル基； シクロへキシルなどのシクロアル キル基； メ トキシメチル、 メ トキシエトキシメチルおよび 2 — （トリメチルシ リ ル） ェトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基； ベンジルォキシメチ ルなどのアル一低級アルコキシ低級アルキル基； メチルチオメチルおよび 2—メ チルチオェチルなどの低級アルキルチオ低級アルキル基； フエ二ルチオメチルな どのァリールチオ低級アルキル基； 1， 1 —ジメチルー 2 -プロぺニル、 3—メチ ルー 3—ブチニルおよびァリルなどの低級アルケニル基並びにトリメチルシリル、 トリェチルシリル、 トリイソプロビルシリル、 ジェチルイソプロビルシリル、 tert ーブチルジメチルシリル、 itーブチルジフエニルシリル、 ジフエ二ルメチルシリ ルおよび ten—ブチルメ トキシフエ二ルシリルなどの置換シリル基などが挙げら ォしる c
一般式 [ 1 ] の化合物の塩と しては、 通常知られているア ミ ノ基などの塩基性 基またはヒ ドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩が挙げら れる。 塩基性基における塩'としては、 たとえば、 塩酸、 臭化水素酸および硫酸な どの鉱酸との塩； 酒石酸、 ギ酸、 クェン酸、 トリクロ口酢酸およびトリフルォロ 酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 p—トルエンスルホン酸、 メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸 などのスルホン酸との塩力 ί、 また、 酸性基における塩と しては、 たとえば、 ナ ト リゥムおよび力リゥムなどのアル力リ金属との塩； カルシウムおよびマグネシゥ ムなどのアルカリ土類金属との塩； アンモニゥム塩；並びに トリメチルァミ ン、 トリェチルァミン、 トリブチルァミ ン、 ピリジン、 Ν, Ν—ジメチルァニリン、 Ν ーメチルビペリジン、 Ν—メチルモルホリン、 ジェチルァミ ン、 ジシクロへキシ ルァミ ン、 プロ力イ ン、 ジベンジルァミ ン、 Ν—ベンジルー ーフエネチルア ミ ン、 1 ーェフエナミ ンおよび Ν, Ν '—ジベンジルエチレンジァミンなどの含窒素有 機塩基との塩などが挙げられ、 好ましくは、 生理学的に許容される塩が挙げられ る
また、 一般式 [ 1 ] の化合物またはその塩において、 異性体 （たとえば、 光学 異性体、 幾何異性体および互変異性体など） が存在する場合、 本発明は、 それら の異性体を包含し、 また、 溶媒和物、 水和物および種々の形状の結晶を包含する ものである。
本発明化合物中、 R 'が低級アルキルまたはアミノ基であり、 R :が一般式— Z - R 5 ( R 5は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシルもしくはォキソ基で置換されていて もよい低級アルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル、 ァリール、 アルアルキルもしくは複素環式基を； Zは、 酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基、 カルボニル基またはビニレン基を示す。 ） で表わされる基であり、 R 'および が同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 保護さ れていてもよいアミ ノ基、 保護されていてもよいカルボキシル基、 ァシル基、 ァ ルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 カル バモイル、 アルキルアミノもしくはァシルァミノ基である化合物が好ましく、 R : が一般式— Z— R 5 ( R は、 ハロゲン原子で置換されていてもよいシクロアルキ ル、 ピリジルまたはフエニル基を ； Zは、 酸素原子、 メチレン基、 カルボニル基 またはビニレン基を示す c ) で表わされる基であり、 R および R 4が冋一または 異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 ァシル基またはカル ボキシル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基である化合 物がさらに好ましく、 R 1がメチルまたはアミノ基であり、 R 2が一般式一 Z— R 5 ( R 5は、 ハロゲン原子で置換されていてもよいピリジルまたはフエ二ル基を； Z は、酸素原子を示す。）で表わされる基であり、 R および K 4が同一または異なつ て、 水素原子、 シァノ基、 ニトロ基またはカルボキシル基も しくはハロゲン原子 で置換されているアルキル基である化合物がさらに一層好ましい。
本発明化合物の代表的化合物としては、 たとえば、 以下の化合物が挙げられる。 . 2— （2 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 ·ーメチルチオ一 4一二トロー 1 , 1， ービフエニル
■ · 2— （2 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 '—メチルスルフィニル一 4一二トロ - 1, 1，ービフエニル
• 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルフィニル一 5—二トロ 一 1， 1，ービフエニル
• 4一フルオロー 4，一メチル一 2—フエノキシ一 1, 1，ービフエニル
· 2—シクロへキシルォキシ一 4，ーメチルスルホニルー 4一二 トロー 1, 1 ·ービ フエニル
• 4一ァセチルー 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4'ーメチルスルホニル 一 1， 1，一ビフヱニル
• 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 4一二トロー 1， 1，ービフエニル
• 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4'—メチルスルホニルー 5—二 トロ一 1， 1，ービフエニル
• 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 5— トリフル ォロメチルー 1, 1，ービフエニル
· 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 5—メチルー 4，ーメチルスルホニル一 1， 1，ービフエニル
' 4 ·ーメチルスルホニル一 4—ニトロ一 2—スチリルー：！， 1 ·ービフエニル
• 4，ーメチルスルホニルー 4—ニトロ一 2—フエノキシ一 1 , 1 ·—ビフエ二ル
• 4—力ルバモイル一 2— （ 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 'ーメチルスルホ ニル一 1 , 1 '—ビフエニル
• 2 - (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 5— (ひーヒ ドロキシイ ミ ノエチル ) 一 4，一メチルスルホニル一 1， 1 'ービフエニル
• 5—シァノ一 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4·—メチルスルホニルー 1， 1 'ービフエニル
· 5—ァミ ノ一 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 4一二トロ一 1, 1，ービフエニル
• 2— （2，4—ジフルオロフエノキシ） 一 5— （ 2—エトキシカルボ二ルェテ二 ル） 一 4，ーメチルスルホニルー 1 , 1 '―ビフエニル
• 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 5—エトキサリルアミノー 4，_メチル スルホ二ルー 1 , 1，ービフエニル
• 5—シァノー 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4'ーメチルスルフィニル 一 1 , 1，ービフエニル
• 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルフィ二ルー 4一トリフ ルォロメチルー 1 , 1，ービフエニル
• 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 5— （テ トラ ゾ一ルー 5—ィル） 一 1, 1，ービフエニル
• 2— （4—ヒ ドロキシフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 5—二トロー 1 1，ービフエニル
· 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 5—フル才ロ一 4，ーメチルスルホニル 一 1， 1，一ビフエニル
• 2 - (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 5— （2—メ チルスルホニルェテニル） 一 1, 1，ービフエニル
• 4一 （2— (4—メチルスルホニルフエニル） 一 4一二ト ロフエノキシ） 安息 香酸
• 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 5—ヒ ドロキシー 4，一メチルスルホニ ル一 1， 1 '—ビフエ二ル
• 2 - ( 2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4ーメチルー 4 'ーメチルスルホニルー 1 , 1，ービフエニル
- 4 - (2— ( 4—メチルスルホニルフエニル） 一 4一二ト ロフエノキシ） シク 口へキサンカルボン酸
• 4ーヒ ドロキシー 4，ーメチルスルホニル一 2—フエノキシ一 1, 1'ービフエ二 ル
• 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4— (ピぺリジン一；！一ィル） カルボ 二ルー 4 '―メチルスルホニルー 1 , 1，ービフエニル
• 2— （2，4ージフルオロフェニル） 一 4 'ーメチルスルホニルー 5—メチルスル ホニルァミノー 1 , 1，一ビフエニル
• 5—二トロ一 4 ·ーメチルスルホニル一 2— [2— （ピリジン一 3—ィル） ェテ ニル， 一 1 , 1 'ービフエニル • 2 - (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4'—メチルスルホニルー 4一二トロ一 1， 1，ービフエ二ルー 5—力ルボン酸
• 4，ーメチルスルホニルー 5—二トロー 2— [2 - (チアゾールー 5—ィル） ェ テニル] 一し； [，一ビフエニル · 2— （2，4ージフルオロフエノキシ） 一 4，一メチルスルホニルー 5—メチルス ルホニルー 1， 1，一ビフエニル
• 5—シァノー 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 4一二トロー 1, 1，一ビフエ二ル
• 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 4一 （テトラ ゾールー 5—ィル） 力ルバモイルー 1， 1，ービフエニル
• 2— (2，4ージフルオロフエノキシ） 一 4'—メチルスルホニルー 5—アミ ノス ルホニルー 1， 1，ービフエニル
• 5—ァミノ一 2— (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 4一二トロー： 1 , 1，一ビフエニル
' 4，ーメチルスルホニル一 4一 [6—メチル一6— (テトラゾ一ル一 5—ィル ) ヘプチルォキシ] ー2—フエノキシ一 1, 1 ·—ビフエニル
- 2— (4— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— (4—メチルスルホニルフエ ニル） フヱニル） 酡酸
- 4一 （4— (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （メチルスルホニルフエ二 ル） フエニル） 酪酸
• 5— （4一 （2, 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （メチルスルホニルフエ二 ル） フユニル） 吉草酸
• 1 - (4一 （2, 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （メチルスルホニルフエ二 ル） フエニル） シクロプロノ ンカルボン酸
· 】 一 （4一 （2,4—ジフルオロフエノキシ） — 3— （メチルスルホニルフエ二 ル） フエニル） シクロプロパンカルボン酸ェチル
• 1— (4一 （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （メチルスルホニルフエ二 ル） フエニル） シクロへキサンカルボン酸
• 2 - (4一 （2,4—ジフルオロフエノキシ） — 3— （4ーメチルスルホニルフエ ニル） フエノキシ） 酢酸
• 2— （2， 4ージフルオロフエノキシ） 一 5— （2—メチルスルホニルェチル） 一 4，ーメチルスルホニルー 1, 1，ービフエニル
• 5—トリフル才ロメチルー 4'ーメチルスルホニルー 2—フエノキシ一 1, 1'一 ビフエニル
• 5—シァノー 2— （2—フルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー；！， 1，ービフエニル
• 5—シァノー 2— （4一フルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 1， 1，ービフエニル
· 5—シァノ一 4，一メチルスルフィニル一 2—フエノキシ一 1, 1，ービフエニル
• 4 ,ーメチルスルホニルー 5—ニトロ一 2— （ 2—ピリジルォキシ） 一 1 , 1 '一 ビフエニル
• 5—シァノー 2—シクロへキシルォキシ一 4，ーメチルスルホニルー 1， 1，ービ フエニル
· 4，一アミノスルホニル一 2— (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 5—ニ トロ一 1， 1 'ービフエニル
• 4'一アミノスルホニルー 2— （2.4—ジフルオロフエノキシ） 一 4—ニトロ一 1 , 1，ービフエニル
• 4 '一アミ ノスルホニルー 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 5— ト リフル ォロメチルー 1 , 1，一ビフエニル
• 4'一アミ ノスルホニル一 2—シクロへキシルォキシ一 5— トリフルォロメチル 一 1 , 1，ービフエニル
• 4，一アミノスルホニルー 5— トリフルォロメチルー 2—フエノキシ一 1, 1 '一 ビフエ二ル
· 4，一アミノスルホニルー 5—シァノ一 2—フエノキシ一 1, 1，ービフエニル
• 4 *一アミ ノスルホニルー 5—シァノ一 2— (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 1 , 1，ービフエニル
• 2— （3— （4一アミ ノスルホニルフエニル） 一 4一 （2, 4—ジフルオロフェ ノキシ） フエニル） 酢酸 • 4一 （3— （4—アミノスルホニルフエニル） 一4一 （2,4—ジフルオロフェ ノキシ） フユニル） 酪酸
• 1一 （3— （4—アミノスルホニルフエニル） 一 4一 （2,4—ジフルオロフェ ノキシ） フエニル） シクロプロパンカルボン酸
· 1— （3— （4一アミノスルホニルフエニル） ー4一 （2,4—ジフルオロフェ ノキシ） フエニル） シクロペンタンカルボン酸
• 1一 （3— （4一アミノスルホニルフエニル） 一 4一 （2,4—ジフルオロフェ ノキシ） フエニル） シクロプロパンカルボン酸ェチル
• 2— （4一 （4一アミノスルホニルフエニル） 一 3— （2,4—ジフルオロフェ ノキシ） フヱニル） 酢酸
• 5—シァノー 2— (3—ヒ ドロキシシクロへキシルォキシ） 一 4·ーメチルスル ホニルー 1， 1，ービフエニル
• 4，一アミ ノスルホニルー 5—シァノー 2— （3—ヒ ドロキシシクロへキシルォ キシ） 一 1， 1，ービフエニル
· 5—シァノー 2— （4ーメチルフエノキシ） 一 4，一メチルスルホニルー 1, 1 ' ービフエニル
• 4，一アミ ノスルホニルー 5—シァノー 2— (4—メチルフエノキシ） 一 1' 1 · ービフエニル
• 5—シァノー 4·ーメチルスルホニルー 2— (2—才キソシクロペンチル） メチ ル一 1， 1，ービフエニル
• 5—シァノー 2— (2—ェチルー 3—才キソブチル） 一 4，ーメチルスルホニル 一； 1 , 1，ービフエニル
• 5—シァノー 2— (2—ェチル一 3—ォキソブテニル） 一 4'ーメチルスルホニ ルー 1， 1，一ビフエニル
· 5—シァノー 2— (2—ェチルー 3—ヒ ドロキシブチル） 一 4，一メチルスルホ 二ルー 1 , 1，ービフエニル
• 2— （2—メ トキシ一 4一 （4ーメチルスルホニルフエニル） 一 5—フエノキ シフエ二ル） 酢酸
• 3— （ 1— (3— （4ーメチルスルホニルフエニル） 一 4 ーフエノキシ） フエ ニル） シクロブ口ピルブロピオン酸
• 1一 （3— （4ーメチルスルホニルフエニル） 一 4ーフエノキシフエネチル） シクロプロパンカルボン酸
• 4一 （3— （4ーメチルスルホニルフエニル） 一 4一フエノキシフエニル） 一 2—ヒ ドロキシメチル酪酸
• 4一 （3— （4ーメチルスルホニルフエニル） 一 4—フエノキシフエニル） 一 4ーヒ ドロキシメチル酪酸
• 4一 （3— （4—メチルスルホニルフエニル） 一 4— (フエノキシフエニル） 吉草酸
- 4 - (3— （4ーメチルスルホニルフエニル） 一 4一フエノキシフエニル） 一 2—メチル酪酸
• 4一 （3— （4ーメチルスルホニルフエニル） 一 4一フエノキシフエニル） シ ク口へキサンカルボン酸
• 5—ヒ ドロキシィ ミ ノー 4-—メチルスルホニル一 2—フエノキシ一 1, 1 'ービ フエニル
• 5— （4—メチルビペラジン一 1—ィル） メチル一 4，一メチルスルホニルー 2 —フエノキシ一 1, 1，一ビフエニル
• 1一 ( 3 - ( 4—メチルスルホニルフエニル） 一 4一フエ ノキシベンジル） 一 4一ピペリジン力ルボン酸
· 5—シァノ一 2— ( 1—メチルー 2—才キソブ口ピルォキシ） 一 4'ーメチルス ルホニルー 1， 1 '一ビフエニル
- 4，一アミノスルホニルー 5—シァノー 2— （ 1ーメチルー 2—ォキソプロピル ォキシ） 一 1, 1，ービフエニル
- 4·一アミ ノスルホニルー 5—シァノー 2— （2—ォキソシクロペンチル） メチ ルー 1， 1 ·ービフエニル
つぎに、 本発明化合物の製造法について説明する。
—般式 [1] のビフヱニル誘導体またはその塩は、 たとえば、 つぎに示す製造 法にしたがつて製造することができる。 製造法 Ί
SnBu,
B(OH).
R1 [6]
「式中、 R '、 R -\ R および R は、 前記したと同様の意味を有し、 B Uは、 ブ チル基を意味する。 」
一般式 [la ] 、 [lb ] 、 [lc ] および [2] の化合物の塩としては、 一般 式 [〗 ] の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。 —般式 [la] の化合物は、 たとえば、 日本化学会誌、 第 3号、 第 520— 526頁 ( 1985年） 記載の方法などにより得ることができる。 具体的には、 たとえば、 一 股式 [ 2〗 の化合物を一般式 [ 3 ] の化合物と触媒であるパラジウム配位化合物 の存在下または不存在下に反応させることにより得ることができる。 この反応で 使用されるパラジウム配位化合物としては、 たとえば、 テトラキス （トリフエ二 ルホスフィン） パラジウム (0)、 ビス （トリフエニルホスフィン） ノ ラジウム（Π)ク 口リ ド、 ベンジル （クロ口） ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム（Π)およ び酢酸パラジウム (Π)などが挙げられる。 触媒の使用量は、 一般式 [ 2 ] の化合物 に対して、 0.001— 1倍モルであればよく、 好ましくは、 0.01 -0.05倍モルであれ ばよい。 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒で あれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンなど の芳香族炭化水素； ジ才キサンおよびテ トラヒ ロフランなどのエーテル類； ク ロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類； メタノールおよび エタノールなどのアルコール類；酢酸ェチルなどのエステル類； Ν, Ν—ジメチル ホルムアミ ドなどのアミ ド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類など が挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。 この 反応は、 通常、 40 から還流下、 好ましくは、 70— 0 で、 30分一 72時間、 好 ましくは、 1一 5時間、 実施すればよい。
また、 一般式 [ la] の化合物は、 たとえば、 テトラへドロンレターズ、 第 28卷、 5093— 5096頁 （1987年） に記載の方法などによっても得ることができる。具体 的には、 たとえば、 一般式 [ 2 ] の化合物と一般式 [ 4 ] の化合物を反応させる ことによって得ることができる。 この反応は、 通常、 塩基の存在下にパラジウム 配位化合物を触媒として使用して行なえばよい。
また、 R :がスチリル基である一般式 [ la] の化合物は、 一般式 [ 2 ] の化合物 の R 2に対応する基がホルミル基である化合物を一般式 [ 4 ] の化合物と同様に反 、させ、 ついで、 一般式 [ la] の化合物の R :に纣応するホルミル基を常法により、 スチリル基に変換することにより得ることができる。 この反 £ 'で使用されるパラ ジゥム配位化合物と しては、 たとえば、 テ トラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム (0)、 ビス （ト リフニニルホスフィ ン） パラジウム（II)クロリ ド、 ベンジ ル （クロ口） ビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム（II)および醉酸パラジゥ ム (Π)などが挙げられる。 触媒の使用量は、 一般式 [ 2〗 の化合物に対して、 0.001 一 1倍モルであればよく、 好ましくは、 0.01 -0.05 倍モルであればよい c この反 応に使用される塩基としては、 炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの 炭酸アルカリ、 水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ 、 ナトリウムメ トキシ ドおよびナト リウムェトキシ ドなどのアルカリ金属アルコ ラート並びにトリエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。 塩基の使用量は、 一般式 [ 2 ] の化合物に対して、 1一 10倍モルであればよく、 好ましくは、 2— 4倍モルであればよい。 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼ ン、 トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素； ジォキサンおよびテトラヒ ドロフランなどのエーテル類 ； クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン 化炭化水素類； メタノールおよびエタノールなどのアルコール類； N, N—ジメチ ルホルムアミ ドなどのアミ ド類； ジメチルスルホキシ ドなどのスルホキシド類並 びに水などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用しても よい。 この反応は、 通常、 40でから還流下、 好ましくは、 70- 0でで、 30分- 72 時間、 好ましくは、 1— 5時間、 実施すればよい。
—股式 [ lc]の化合物は、たとえば、日本化学会誌、第 3号、第 520— 526页（1985 年） 記載の方法などにより得ることができる。具体的には、たとえば、一般式 [ 2 ] の化合物に一股式 [ 5 ] の化合物を反応させることによって得ることができる。 この反応は、 通常、 触媒としてパラジウム配位化合物を使用して行なう。 この反 応で使用されるパラジウム配位化合物としては、 たとえば、テトラキス （トリフエ ニルホスフィ ン） パラジウム（0)、 ビス （トリフエニルホスフィ ン） ノ、°ラジウム（Π) クロリ ド、 ベンジル （クロ口） ビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム（II)お よび酢酸パラジウム (II)などが挙げられる。 触媒の使用量は、 一般式 [ 2 ] の化合 物に対して、 0.001— 1倍モルであればよ く、 好ましくは、 0.01— 0.05倍モルであ ればよい。 この反応で使用される溶媒と しては、 反 ιΐ:、に悪影響を及ぼさない溶媒 であれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレンな どの芳香族炭化水素 ； ジォキサンおよびテトラヒ ドロフランなどのエーテル類 ； クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類； メタノールおよ びエタノールなどのアルコール類；酢酸ェチルなどのエステル類； Ν, Ν—ジメチ ルホルムアミ ドなどのアミ ド類；並びにジメチルスルホキシ ドなどのスルホキシ ド類が挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応は、 通常、 40*Cから還流下、 好ましくは、 70— 120 で、 30分— 72時間、 好ましくは、 1— 5時間、 実施すればよい。
—般式 [ lc]の化合物は、たとえば、 テトラへドロンレターズ、第 28卷、第 5093 一 5096頁 （1987年） に記載の方法などによっても得ることができる。 具体的には、 たとえば、 一般式 [ 2 ] の化合物と一般式 [ 6 ] の化合物を反応させることによつ て得ることができる。 この反応は、 通常、 塩基の存在下にパラジウム配位化合物 を触媒として使用して実施すればよい。 この反応で使用されるパラジウム配位化 合物としては、 たとえば、 テ トラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム (0)、 ビス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム (II)クロリ ド、 ベンジル （クロ口） ビ ス （トリフエニルホスフィン） ノ ラジゥム (Π)および酢酸パラジウム（II)などが挙げ られる。 触媒の使用量は、 一股式 [ 2 ] の化合物に衬して、 0.001— 1倍モルであ ればよく、 好ましくは、 0.01—0.05 倍モルであればよい。 この反応に使用される 塩基としては、 炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ ； 水酸化ナトリウムおよび水酸化力リウムなどの水酸化ァルカ リ ； ナトリウムメ ト キシドおよびナトリ ウムェトキシドなどのアル力リ金属アルコラート並びにト リ ェチルァミンおよびピリジンなどの有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、 —般式 [ 2 ] の化合物に対して、 1—10倍モルであればよく、 好ましくは、 2— 4倍モルであればよレ、。 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及 ぽさない溶媒であれば特に限定されない力、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素； ジォキサンおよびテトラヒドロフランなどの エーテル類； クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類； メ タノールおよびエタノールなどのアルコール類； Ν, Ν—ジメチルホルムァミ ドな どのァミ ド類； ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類並びに水などが挙げ られ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応は、 通常、 40 から還流下、 好ましくは、 70— 120でで、 30分— 72時間、 好ましくは、 1 一 5時間、 実施すればよい。
一般式 [lb] の化合物は、 たとえば、 一般式 [ la] の化合物を酸化することに よって得ることができる。 この反応で使用される酸化剤としては、 通常使用され る酸化剤であれば、 特に限定されないが、 たとえば、 トリフルォロ過酢酸、 過酢 酸、 過安息香酸および m—クロ口過安息香酸などの過酸；過酸化水素； クロム酸 並びに過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。 酸化剤の使用量は、 一般式 [ la] の化合物に対して、 0.5— 1 .5倍モルであればよく、好ましくは、 0.8— 1 .2倍モルで あればよい。 この反応で使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶 媒であれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよびキシレン などの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよびクロ口ホルムなどのハロゲン化炭 化水素類； メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；酢酸ェチルなどの エステル類；蟻酸および醉酸などの有機酸並びに水などが挙げられ、 これらの溶 媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応は、 通常、 o t:から 還流下、 好ましくは、 0— 30でで、 30分一 24時間、 好ましくは、 30分一 2時間実 施すればよレ、。
また、 一般式 [ k] の化合物は、 たとえば、 一般式 [ la] または [ l b] の化合物 を酸化することによつても得ることができる。 この反応で使用される酸化剤と し ては、 通常使用される酸化剤であれば、 特に限定されないが、 たとえば、 トリ フ ルォロ過酢酸、 過酢酸、 過安息香酸および m—クロ口過安息香酸などの過酸； 過 酸化水素； クロム酸並びに過マンガン酸カリウムなどが挙げられる。 酸化剤の使 用量は、 一般式 [ l a] の化合物に対して、 1.5— 5倍モルであればよく、 好ましく は、 】.5— 2.5 倍モルであればよレ、。 この反応で使用される溶媒としては、 反応に 悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 ト ルェンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレンおよびクロ口ホル ムなどのハロゲン化炭化水素類； メタノールおよびエタノールなどのアルコール 類；酢酸ェチルなどのエステル類；蟻酸および酢酸などの有機酸並びに水などが 挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反 応は、 通常、 0 から還流下、 好ましくは、 0— 30でで、 30分一 24時間、 好まし くは、 30分一 2時間で実施すればよい。 —般式 [ la] 、 [ lb] および [lc] の化合物において、 アミノ基、 ヒドロキシル 基またはカルボキシル基を有する化合物は、 予め、 これらの基を通常の保護基で 保護しておき、 反応後、 必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離す ることもできる。
このようにして得られた一般式 [ 1 ] の化合物またはその塩は、 たとえば、 過 安息香酸、 二酸化マンガンまたは重クロム酸などを使用した酸化反応、 接触還元、 水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物による還元および鉄などの金属を使 用した還元反応、 ゥオルフ (Wolff)転移などの転移反応、 アルキル化、 ァシル化、 アミ ド化、 スルホニル化、 環化、 二トリ ルのアミジンへの変換などの置換反応、 四臭化炭素、 ォキシ塩化リン、 三塩化リ ン、 五塩化リンまたは塩化チォニルなど を使用したハロゲン化反応、 脱水反応または酸加水分解、 アルカリ加水分解など の加水分解反応などの自体公知の反応に付すことによって、 または、 それらを適 宜組み合わせることによって、 他の一般式 [ 1 ] の化合物またはその塩に誘導す ることができる。 また、 抽出、 晶出およびカラムクロマトグラフィーなどの常法 にしたがって単離精製することができる。
つぎに、 本発明化合物の原料の製造法について説明する。
一股式 [ 2 ] のブロモフエニル誘導体またはその塩は、 たとえば、 つぎに示す 製造法にしたがって製造することができる。
Figure imgf000027_0001
[ 2 ]
「式中、 R :、 R 1および R 4は、 前記したと同様の意味を有し、 R は、 置換され ていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキルスルホニル、 シク ロ アルキル、 ァリール.、 アルアルキルまたは複素環式基を； R 2Cは、 置換されてい てもよぃァリール基または一般式一 Z '— R， （式中、 R 5は、 前記したと同様の意 味を有し、 Z 1は、酸素原子、硫黄原子、置換されていてもよいィミノ基を示す。） で表わされる基を； R "は、 一般式一 Z 2—R 5 (式中、 R 5は、 前記したと同様 の意味を有し、 Z 2は、 酸素原子、 硫黄原子を示す。 ） で表わされる基を； R および R "は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アジ ド基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 ヒドロキシル基、 ァシル基、 アルコキシカル ボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルコキシ、 アル キルチオ、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 アルキルスルホニルォ キシ、 アルキルスルホニルァミノ、 ァリールォキシ、 シクロアルキル、 カルバモ ィル、 スルファモイル、 ァシルァミノ、 ォキサ口、 アルコキシォキサリル、 アル コキシォキサリルァミノ、 窒素原子を介して結合する含窒素複素環式カルボニル、 ァリールもしくは複素環式基を ； R 2eは、 置換されていてもよいァリール基を ； 1^ 3<)ぉょび1? "は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 力 ルボキシル基、 ヒ ドロキシル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基または置換 されていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキル スルフィニル、 アルキルスルホニル、 アルキルスルホニルォキシ、 アルキルスル ホニルァミノ、 ァリールォキシ、 シクロアルキル、 力ルバモイル、 スルファモイ ル、 ァシルァミノ、 ォキサ口、 アルコキシォキサリル、 アルコキシォキサリルァ ミ ノ、 窒素原子を介して結合する含窒素複素環式カルボニル、 ァリールもしく は 複素環式基を ； R R "、 R R 4f、 R 4fおよび R は、 同一または異 なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アジド基、 ニ トロ基、 カルボキシ ル基、 ヒ ドロキシル基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基または置換されてい てもよいアルキル、 アルケニル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキルスルフ ィ ニル、 アルキルスルホニル、 アルキルスルホニルァミノ、 ァリール才キシ、 シク 口アルキル、 力ルバモイル、 スルファモイル、 ォキサ口、 窒素原子を介して結合 する含窒素複素環式カルボニル、 ァリールもしくは複素環式基を ； R 3f 'および R 4E 'は、 一方がニトロ基であり、 他方が水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アジド 基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシル基、 ァシル基、 アルコキシカルボ ニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルコキシ、 アルキ ルチオ アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 アルキルスルホニルア ミ ノ ァリールォキシ、 シクロアルキル、 力ルバモイル、 スルファモイル、 ォキサ 口、 窒素原子を介して結合する含窒素複素環式カルボニル、 ァリールもしくは複 素環式基を； R "は、 置換されていてもよい低級アルキルもしくはシクロアルキ ル基を； Xは、 ハロゲン原子を； A cは、 ァセチル基を； M sは、 メシル基を示 す。 」
一般式 [ 2 ] の化合物は、 たとえば、 一般式 [16] の化合物をアルキルハラィ ドあるいはァリールハライ ドなどのハロゲン化物と、 塩基の存在下または不存在 下に反応させることにより得ることができる。 この反応で使用されるハロゲン化 物としては、 たとえば、 ヨウ化メチル、 シクロへキシルブロミ ドおよびブロモベ ンゼンなどが挙げられ、 その使用量は、 一般式 [ 16] の化合物に対して 1一 5倍 モルであればよい。 この反応に使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさ ない溶媒であればとくに限定されない力 ;'、 たとえば、 Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類； ジメチルスルホキシ ドなどのスルホキシ ド類； ァセトンなど のケトン類； メタノール、 エタノールなどのアルコール類； 水； コリジンなど力 ί 挙げられ、 これらの溶媒は、 一種または二種以上混合して使用してもよい。 この 反応で使用される塩基としては、 たとえば、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウム ェトキシ ドおよび力リゥム ten—ブトキシ ドなどのアル力リ金属アルコキシ ド；水 素化ナトリウムおよび水素化力リウムなどのアル力リ金属水素化物；炭酸力リ ゥ ムおよび炭酸ナトリ ゥムなどのアル力リ金属炭酸塩、 水酸化ナトリウムおよび水 酸化カリウムなどの水酸化アルカリなどが挙げられる。 塩基の使用量は、 一般式
[16] の化合物に衬して、 1一 3倍モルであればよい。 この反応で使用される触 媒としては、 たとえば、 銅粉、 酸化第一銅、 塩化第一銅、 8—ヒ ドロキシキノ リ ン—塩化第一銅などが挙げられ、 触媒の使用量は、 一般式 [ 16] の化合物に対し て 0.01— 2倍モルであればよい。 この反応は、 通常、 -20— 160 で、 30分一 24時 間実施すればよい。 また、 この反応において、 ハロゲン化物の代わりにジフエ二 ルョー ドニゥムブロ ミ ドぉよびジフエ二ルョー ドニゥムクロリ ドを使用すれば、 R 2がフエノキシである一般式 [ 2 ] の化合物を得ることができる。
また、 一般式 [ 2 ] の化合物は、 一般式 6] の化合物をアルコール、 トリフエ ニルホスフィンおよびジェチルァゾジカルボキシレートなどの存在下、 光延反応 を行うことにより得ることができる。 この反応で使用されるアルコールとしては、 好ましくは、 ィソブロピルアルコールおよびシクロへキサノールなどが挙げられ る。 この反応で使用されるアルコール、 トリフエニルホスフ ィ ンおよびジェチル ァゾジカルボキシレートの使用量は、 一般式 [ 16] の化合物に対し、 1—3倍モ ルであればよい。 また、 この反応に使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及 ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、 たとえば、 ベンゼン、 トルエンおよ びキシレンなどの芳香族炭化水素類； ジォキサンおよびテトラヒ ドロフランなど のエーテル類； クロ口ホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類 ；
Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類； ジメチルスルホキシドなどのスル ホキシド類などが挙げられ、 これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用し てもよい。 この反応は、 通常、 -20 から還流下、 好ましくは、 -20— 50 で、 30 分一 24時間、 好ましくは、 30分一 4時間実施すればよレ、。
—般式 [ 16] の化合物は、 たとえば、 ジャーナル · ォブ · ケミカル . ソサイァ ティ 'パーキン 1 (J.Chem.So Perkin I) 、 第 802— 804頁 （1977年） などに記載 の方法などにより製造することができる。
また、 一般式 [ 2 ] の化合物は、 たとえば、 一般式 [ 17] の化合物を亜硝酸化 合物と、 酸の存在下または不存在下に反応させ、 つぎに、 得られた化合物を臭化 第一銅と反応させることによって得ることができる。 この反応で使用される亜硝 酸化合物としては、 亜硝酸ナトリウムおよび亜硝酸力リウムなどの亜硝酸アル力 リ金厲；並びに亜硝酸第三級ブチルなどの亜硝酸アルキルなどが挙げられる。 亜 硝酸化合物の使用量は、 一般式 [ ] の化合物に対して 0.5— 5倍モルであればよ レ、。 この反応で使用される酸としては、 塩酸および硫酸などが挙げられ、 その使 用量は、 一般式 [ Π] の化合物に対して 1一 50倍モルであればよい。 この反応で 使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればとくに限定さ れないが、 たとえば、 水、 酢酸、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサンおよびァセ ト 二トリルなどが挙げられ、 これらの溶媒は一種または二種以上混合して使用して もよい。 この反応は、 -20— 50 で、 30分一 24時間実施すればよい。
つぎに、 得られた化合物は、 臭化ナトリウムなどのハロゲン化アルカリ金属お よび臭化水素酸などとの無機酸の存在下に反応させることができる。 この反応に 使用される溶媒としては、 反 'に悪影響を及ぼさない溶媒であればとくに限定さ れないが、 たとえば、 水、 酢酸、 テトラヒ ドロフランおよびジォキサンなどが挙 げられ、 これらの溶媒は、 一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反 応は、 反応温度は、 とくに限定されない力 ?、 たとえば、 冷却下または加温下に、
30分一 24時間実施すればよい。
また、 一般式 [ 2 ] の化合物は、 一般式 [ 18] の化合物を塩基の存在下または 不存在下、 触媒の存在下または不存在下にアルコール類、 フヱノール類またはチ オフェノール類などと反応させることにより得ることができる。 この反応に使用 される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればとくに限定されな いが、 たとえば、 N，N—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類； ジメチルスルホ キシドなどのスルホキシド類； ァセトンなどのケトン類； メタノールおよびエタ ノールなどのアルコール類； コリジンなどが挙げられ、 これらの溶媒は、 一種ま たは二種以上混合して使用してもよい。 この反応に使用される塩基としては、 た とえば、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシドおよび力リゥム ten—ブト キシドなどのアル力リ金属アルコキシド ；水素化ナトリゥムおよび水素化力リゥ ムなどのアル力リ金属水素化物；炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのアル 力リ金属炭酸塩、 水酸化ナトリウムおよび水酸化力リウムなどの水酸化アル力リ などが挙げられ、 その使用量は、 一般式 [ 18] の化合物に対して 1一 3倍モルで あればよレ 。 この反応に使用されるアルコール類、 フエノール類およびチ才フエ ノール類としては、 たとえば、 2 , 4 -ジフルオロフェノール、 2 , 4—ジフルォロ チォフエノールおよびエタノールなどが挙げられ、 その使用量は、 一般式 [ 18 ] に対して 1 一 5倍モルであればよい。 この反応に使用される触媒としては、 銅粉、 酸化第一銅、 塩化第一銅および 8—ヒ ドロキシキノリン一塩化第一銅などが挙げ られ、 触媒の使用量は、 一般式 [ 18J の化合物に対して 0.01— 2倍モルであれば よい。 この反応は、 通常、 -20— 160 で、 30分— 24時間実施すればよい。
一般式 [ 18] の化合物は、 たとえば、 ザ ' ジャーナル ' ォブ ' オーガニック - ケミストリー （J.Org.Chem. ) 、 第 44卷、 第 1 1号、 第 1784— 1787頁 （1979年） などに記載の方法などにより製造することができる。
一般式 [ 17] の化合物は、 一股式 [ 8 ] の化合物を還元することによ り得るこ とができる。 この反応は、 通常のニトロ基のアミノ基への還元方法を使用すれば よく、 たとえば、 パラジウム一炭素、 ラネーニッケルまたは白金を使用する接触 還元による方法、 鉄や錫を使用する方法、 硫化ナトリウム一塩化アンモニゥムを 使用する方法などが挙げられる。 たとえば、 鉄を使用する場合、 その使用量は、 一般式 [ 8 ] の化合物に対して 0. 1— 20倍モルであればよく、 反応促進剤として、 塩化アンモニゥムなどが使用され、 その使用量は、 一般式 [ 8 ] の化合物に対し て、 0.1— 3倍モルであればよレ、。 この反応に使用される溶媒としては、 反応に悪 影響を及ぼさない溶媒であればとくに限定されない力 f、 たとえば、 メタノールお よびエタノールなどのアルコール類； ジォキサンおよびテトラヒ ドロフランなど のエーテル類；水；酢酸およびァ七トニトリルなどが挙げられ、 これらの溶媒は、 一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応は、 通常、 -20— 160t:で、 30分一 24時間実施すればよい。
一般式 [ 8 ] の化合物は、 たとえば、 一般式 [ 7 ] の化合物をアルコール類、 フエノール類またはチオフヱノール類と塩基の存在下あるいは不存在下、 触媒の 存在下または不存在下に反応させることにより得ることができる。 この反応に使 用される溶媒としては、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればとくに限定され ないが、 たとえば、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ドなどのアミ ド類； ジメチルスル ホキシ ドなどのスルホキシド類；アセト ンなどのケ トン類； メタノールぉよびェ 夕ノールなどのアルコール類； コリジンなどが挙げられ、 これらの溶媒は、 一種 または二種以上混合して使用してもよい。 この反応に使用される塩基としては、 たとえば、 ナトリウムメ トキシ ド、 ナトリウムエトキシ ドおよびカリウム tert—ブ トキシドなどのアルカリ金属アルコキシ ド；水素化ナトリゥムおよび水素化力リ ゥムなどのアル力リ金属水素化物；炭酸力リゥムおよび炭酸ナトリウムなどのァ ルカリ金属炭酸塩； 水酸化ナトリウムおよび水酸化力リウムなどの水酸化ァル力 リなどが挙げられる。 塩基の使用量は、 一般式 [ 7 ] の化合物に対して〗一 3倍 モルであればよい。 この反応に使用されるアルコール類、 フエノール類およびチ オフエノール類としては、 たとえば、 2， 4ージフルオロフェノール、 2 , 4—ジフ ルォロチォフエノールおよびエタノールなどが挙げられ、 その使用量は、 一股式
[ 7 ] の化合物に対して 1— 5倍モルであればよい。 この反応に使用される触媒 としては、 銅粉、 酸化第一銅、 塩化第一銅、 8—ヒ ドロキシキノリン一塩化第一 銅などが挙げられ、 触媒の使用量は、 一般式 [ 7 ] の化合物に対して 0.01— 2倍 モルであればよい。 この反応は、通常、 -20— 160でで、 30分一 24時間実施すれば よい。
—般式 [ 7 ] の化合物は、 たとえば、 ケミカル ' ファーマシューティカル · ブ ルチン （Chem.Pharm.Bull) 、 第 40卷、 第 9号、 第 2399— 2409頁 （1992年） など に記載の方法などにより製造することができる。
—般式 [ 17] の化合物は、 一般式 [ 1 1 ] の化合物を酸の存在下に脱ァセチル化 反応に付すことにより得ることができる。 この反応に使用される溶媒としては、 たとえば、 水および水一有機溶媒 （たとえば、 メタノール、 エタノール、 ジォキ サンおよびテトラヒドロフランなどが挙げられる） の混合溶媒などが挙げられる。 この反応に使用される酸としては、 塩酸および硫酸などの鉱酸； p—トルエンスル ホン酸などの有機酸が挙げられる。 酸の使用量は、 一般式 [ 1 1 ] の化合物に対し て 0.1— 50倍モルであればよい。 この反応は、通常、 0— 150 で、 30分一 24時間 実施すればよい。
一般式 [ 10] の化合物は、 一般式 [ 9 ] の化合物を、 塩基の存在下または不存 在下、 溶媒の存在下または不存在下にァセチル化反応に付すことにより得ること ができる。 この反応に使用されるァセチル化剤としては、 無水酢酸およびァ七チ ルクロリ ドなど力∑挙げられる。 ァセチル化剤の使用量は、 一般式 [ 9 ] の化合物 に対して、 1 — 5倍モルであればよい。 この反応に使用される溶媒としては、 反 応に悪影響を及ぼさない溶媒であればと くに限定されないが、 たとえば、 塩化メ チレン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類； Ν , Ν—ジメチルホル厶ァミ ドおよび Ν , Ν—ジメチルァセタ ミ ドなどのアミ ド類； メタノールおよびエタノー ルなどのアルコール類； ジォキサンおよびテ トラヒドロフランなどのエーテル 類；酢酸ェチルなどのエステル類； ァセ トニトリルなどの二 トリル類などが挙げ られ、 これらの溶媒は、 一種および二種以上混合して使用してもよい。 この反応 に使用される塩基と しては、 たとえば、 ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァ ミンおよびピリジンなどの有機アミン類 ；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムな どのアルカリ金属炭酸塩などが挙げられる。 塩基の使用量は、 一般式 [ 9 ] の化 合物に対して、 1一 3倍モルであればよレ、。 一般式 [ 1 1 ] の化合物は、 一股式 [ 10] の化合物をァリールトリブチルチンま たはァリールホウ酸とカツプリング反 )3を行なうことにより得ることができる。 この反応は、 一股式 [la] の化合物の製造と同様な条件で実施し、通常、 40— 160 で、 30分一 24時間実施すればよレ、。
—般式 [ 17] の化合物は、 一般式 [ 12 ] の化合物を溶媒の存在下または不存在 下、 酸存在下に脱メシ 化反応に付すことにより得ることができる。 この反応に 使用される酸としては、 メタンスルホン酸およびポリリン酸などが挙げられる。 酸の使用量は、 一般式 [ ] の化合物に対して、 1一 100倍モルであればよい。 こ の反応に使用される溶媒としては、 ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水 素類；塩化メチレンおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げ られる。 この反応は、 通常、 0— 150でで、 30分一 24時間実施すればよい。
一般式 [ 12] の化合物は、 たとえば、 ケミカル ' ファーマシューティカル - ブ ルチン （Chem.Phann.Bull) 、 第 40卷、 第 9号、 第 2399— 2409頁 （1992年） など に記載の方法などにより製造することができる。
一般式 [ 17] の化合物は、 一般式 [ 15 ] の化合物を酸の存在下に脱ァセチル化 反応に付すことによ り得ることができる。 この反応に使用される溶媒としては、 たとえば、 水および水一有機溶媒 （たとえば、 メタノール、 エタノール、 ジォキ サンおよびテトラヒ ドロフランなどが挙げられる） の混合溶媒などが挙げられる。 この反応に使用される酸触媒としては、 塩酸および硫酸などの鉱酸； p—トルェン スルホン酸などの有機酸が挙げられる。 酸触媒の使用量は、 一般式 [ 15] の化合 物に対して 0.1— 50倍モルであればよい。 この反応は、 通常、 0— 150 で、 30分 一 24時間実施すればよレ、。
—般式 [ 15] の化合物は、 一般式 [ 14 ] の化合物を溶媒の存在下または不存在 下に通常の二トロ化に付すことにより得ることができる。 この反応に使用される 二ト口化剤としては、 濃硝酸、 硝酸および無水酢酸の混酸；硝酸および硫酸の混 酸などが挙げられる。 ニトロ化剤の使用量は、 一般式 [ 14] の化合物に吋して 1 一 5倍モルであればよい。 この反応に使用される溶媒としては、 たとえば、 酢酸 など力 f使用され、 通常、 0— 150 で、 10分一 24時間実施すればよい。
一般式 [ 14] の化合物は、 一般式 [ 13 ] の化合物を塩基の存在下または不存在 下にァセチル化に付すことにより得ることができる。 この反応に使用されるァセ チル化剤としては、 無水酢酸およびァ七チルクロリ ドなどが挙げられる。 ァセチ ル化剤の使用量は、 一般式 [13] の化合物に対して 1一 5倍モルであればよい。 この反応に使用される塩基としては、 たとえば、 トリェチルァミンおよびピリジ ンなどの有機ァミン類；炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属 炭酸塩などが挙げられる。 塩基の使用量は、 一般式 [13] の化合物に対して 1 一 3倍モルであればよい。 この反応に使用される溶媒としては、 反応に悪影響を及 ぼさない溶媒であればとくに限定されないが、 たとえば、 塩化メチレンおよびク ロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類； N，N—ジメチルホルムアミ ドおよび N, N—ジメチルァセタ ミ ドなどのァミ ド類； メタノールおよびエタノールなどのァ ルコール類； ジォキサンおよびテトラヒ ドロフランなどのエーテル類；酢酸ェチ ルなどのエステル類 ；ァセトニトリルなどの二トリル類などが挙げられ、 これら の溶媒は、 一種または二種以上混合して使用してもよい。 この反応は、 通常、 -20 一 160でで、 10分— 24時間実施すればよい。
一般式 [13] の化合物は、 たとえば、特開平 2—268号に記載の方法などにより 製造することができる。
一般式 [2] および [7] - [18] の化合物の塩としては、 一般式 [ 1 ] の化 合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
一般式 [2] および [7] - [18] の化合物またはそれらの塩において、 異性 体 （たとえば、 光学異性体、 幾何異性体および互変異性体など） が存在する場合、 本発明は、 それらすベての異性体を包含し、 また、 すべての結晶形および水和物 におよぶものである。
一般式 [2] および [7] — [18] の化合物またはそれらの塩において、 アミ ノ基、 ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、 予め、 これらの 基を通常の保護基で保護しておき、 反応後、 必要に応じて自体公知の方法でこれ らの保護基を脱離することもできる。
このようにして得られた一般式 [2] および [7] — [18] の化合物またはそ れらの塩は、 たとえば、 過安息香酸、 二酸化マンガンまたは重クロム酸などを使 用した酸化反応、 接触還元、 水素化リチウムアルミニウムなどの水素化物による 還元および鉄などの金属を使用した還元反応、 ゥォルフ（WoHT)転移などの転移反 応、 アルキル化、 ァシル化、 アミ ド化、 スルホニル化、 環化、 二トリルのアミジ ンへの変換などの置換反応、 四臭化炭素、 ォキシ塩化リン、 三塩化リン、 五塩化 リンまたは塩化チォニルなどを使用したハロゲン化反応、 脱水反応または酸加水 分解、 アルカリ加水分解などの加水分解反応などの自体公知の反応に付すことに よって、 または、 それらを適宜組み合わせることによって、 他の一般式 [ 2 ] お よび [ 7 ] — [18] の化合物またはその塩に誘導することができる。 また、 抽出、 晶出およびカラムク口マトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製すること ができる。
本発明化合物を医薬として使用する場合、 通常知られている方法で製剤化すれ ばよく、 通常製剤化に使用される賦形剤、 担体および希釈剤などの製剤補助剤を 適宜混合してもよく、 これらは、 常法にしたがって、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 シロップ、 顆粒剤、 丸剤、 懸濁剤、 乳剤、 液剤、 粉体製剤、 坐剤、 軟膏剤または 注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。 また、 投与方法、 投与量および投与回数は、 患者の年齢、 体重および症状に応じて適宜選択するこ とができ、 通常成人に対しては、 1 日当たり、 約 0.05— lOOOmgZkg程度で、 経口 または非経口的投与 （たとえば、 注射、 点滴または直腸部位への投与など） によ り、 これを 1回または数回に分割して投与すればよい。
つぎに、 本発明における化合物の薬理作用を説明する。
試験例 1 C O X— 1および 2の活性抑制率の測定
COX- 1 と してヒッジ精囊腺ミ クロソーム （エドマンテクノロジ一社製） 、 COX- 2としてヒッジ胎盤由来 COX- 2精製品 （カイマンケミカル社製） を使用する。 こ れらによるァラキドン酸から PGE2への転換率を酵素活性とする。
COX- 1活性の測定条件は、 プロカシ一二 （Procaccini) らの方法 [バイオケミ力 ル · ファーマコロジー （Biochem. Pharmacol. ) 、 第 26卷、 第 105卜 1057頁 （1977 年） ] に準じて行なう。すなわち、最終濃度 100 μ g/mlのヒッジ精囊腺ミクロソー ム、 5 mMェピネフリン、 5 mMグルタチオンを含む 50mM トリス緩衝液（pH8.0) 0.5mlに、 ジメチルスルホキシドに溶解させた被験化合物 （最終濃度 1 または 100 μ g ml) を加えた後、 37でで、 2分間前処置を行なう。 0.04 Ci[l -'4 C ]ァラキド ン酸 （アマシャム社製） を含む lOnmolァラキドン酸を添加し （最終濃度 20 M) . 37でで、 4分間反応させる。
COX- 2活性の測定条件は、 ミチエル（Mitchell) らの方法 [プロシーデイングズ ' ォブ ·ザ ·ナショナル 'アカデミー ' ォブ ·サイエンシーズ · ジ ·ュナイテツ ド - ステーズ ' ォブ ' アメリカ （Proc.Natl.Acad. Sci. USA) 、 第 90卷、 第 1 1693- 1 1697 頁 （1993年） ] に準じて行なう。 すなわち、 最終濃度 5 μ g ml ( 10単位 Anl ) のヒ ッジ胎盤由来 COX- 2精製品、 5 mMェピネフリン、 5 mMグルタチオン、 1 M へマチンを含む 50mM トリス緩衝液 （pH8.0) 0.5ml に、 ジメチルスルホキシ ドに 溶解させた被験化合物 （最終濃度 1または 100 g/ml) を加えた後、 37でで、 2 分間前処置を行なう。 0.04 μ Ci[ l -" C ]ァラキドン酸 （アマシャム社製） を含む 3.3nmolァラキドン酸を添加し （最終濃度 6.6 M) 、 37でで、 4分間反応させる。
COX 活性の測定は、 柳と小松の方法 [バイオケ ミカル . ファーマコロジー (Biochem. Pharmacol. ) 、 第 25卷、 第 937-941 頁 （1976年） ] に準じて行なう。 すなわち、 反応液に n—へキサン 酢酸ェチル （2 : 1 ) の混合液 2 mlを加え、 反応を停止させ、 遠心分離によりァラキ ドン酸を有機層に抽出する。 同様の抽出 操作を 2回繰り返した後、水層にエタノール 1 mlを加え、撹拌した後、遠心によつ て得られた上清全量を液体シンチレ一シヨンカウンター用バイアルに移し、 分画とする。回収した有機層をァラキドン酸分画とし、その 1 mlを液体シンチレ一 ションカウンター用バイアルに分取する。 それぞれの分画の放射活性を液体シン チレーシヨンカウンターで測定し、全放射活性のうち PGE2分画の放射活性の割合 を算出する。 これを PG 転換率とし、最終濃度 1 %のジメチルスルホキシドのみ を含むコン トロールに対する被験化合物による変換率の低下を、 COX活性抑制率 で表わす c その結果を表 1に示す。
表 1 実施例 No. COX-1抑制率 COX-2抑制率
+
++ 9 - +++ 10(1) - 10(3) -
10(6) - ++ 10(7) - ++
10(9) - ++ 10(13) - 10(14) -
10(15) - +++ 10(18) - +++
10(20) - +++
10(22) - +++
11 ++
12(4) - +++ 13 - ++
22 - +++
25 - ++
26 - +++
27 - ++ 29 - +++
31 -
34 -*
35(1) -*
35(3) -*
35(6) -* +++"
36 - + 37(1) - 37(3) -
37(5) - ++ 37(6) - ++
37(7) - +++
37(8) - +++
37(11) - 37(12) -
37(13) - ++
37(17) - ++
37(19) - +++
37(21) - ++
41 -* +++*
42 - +++
44 - ++
46(2) -
46(4) - 46(7) -* ++*
46(8) - +++
46(11) - ++
46(20) -* +++'
46(22) - ++
46(23) - ++
52 - +++
61 -* ++*
62 - 64 - 70 - ++
78 - ++ 各化合物の阻害率を、 - (阻害率 0-25%未満） ，+ (阻害率 25-50%未満） .++ (阻害 率 50-75%未満） .+++ (阻害率 75-100%) で示す。 なお、 *印は、 最終濃度 1 μ g/mlでの結果を示す。
試験例 2 アジュバント関節炎抑制作用
ァジュバン ト関節炎抑制作用は、 アルツナイ ミ ッテル ' フォ ルシユン グ (Araieimittel-Forschung) 、 第 42(11)卷、 第 7号、 935-944頁に記載の方法に準じて した o
ゥィスター一ルイス系雄性ラッ ト （体重 190— 230g) を 1群 5匹使用し、 アジュ ノ、'ントとして流動パラフィンに結核菌 （Mycobacterium tuberculosis) の乾燥死菌を 6 mg/mlの割合で懸濁させたものを使用し、尾根部皮内に 0.1ml注射した。アジュ バン ト処理後 14 日目に両後肢腫脹容積により群分けし （Dayl4) 、 1 日 1回連続 4日間、 被験化合物を 0.5%(W/V)メチルセルロース水溶液に懸濁させたものを 1 ml/lOOg 体重の割合で経口投与した。 最終投与の翌日 （Dayl 8) に両後肢腫脹容積 を測定し、 下記の式により抑制率を求めた。 ♦
抑制率 （0/0 ) = ( 1 - (投与群の Dayl 8の浮腫率 投与群の Day】4の浮腫率） ノ (纣照群の Dayl8の浮腫率/衬照群の Dayl4の浮腫率） ） X 100
結果を表 2に示す。
表 2 アジュバン ト関節炎抑制作用 （用量 lOmgZkg) 実施例 No. 抑制率 (％)
30
41
8(2) 39
8(3) 37
8(4) 45*
9 25
10(1 1 ) 22
10(13) 27
10( 14) 38
10(22) 46 34 35
35(1 ) 39
35(2) 62*
35(3) 38
35(4) 57
35(5) 52*
35(7) 57
36 44
37(3) 34
37(6) 42
37(8) 48
37(9) 46
37(10) 56
37( 1 1 ) 47
37(19) 22
46(2) 30
46( 19) 25
88 50
* は、 用量 1 mgZkgで測定した。
試験例 3 潰瘍誘発作用
1群 7— 8匹のウ ィ スター系雄性ラッ ト （体重 180— 230g) を使用し、 24時間 絶食 （水は自由に摂取させる） 後、 0.5%(W V)メチルセルロース水溶液に懸濁させ た被験化合物を〗 ml/100g体重の割合で経口投与した。 絶食絶水下に 24時間放置 した後、 頸椎脱臼によ り致死させ、 胃を摘出し、 】％(V/V)ホルマリ ン溶液で 30 分間固定した。 この胃を大弯にそって切り開き、 実体顕微鏡下で胃粘膜上に発生 した潰瘍を観察し、 潰瘍の発現率を算出した。
その結果を表 3に示す。 表 3 潢瘍誘発作用 実施例 No. 用景 (mg/kg) 潰瘍発現率
7 100 0/7
9 100 0/7
コン トロール 0/8
イン ドメタシン 10 8/8 発明を実施するための最良の方法
つぎに、 本発明化合物の製剤例を具体的に例を挙げて説明する力 本発明は れらに限定されるものではない。
製剤例 1
以下の成分を使用して硬ゼラチンカブセルを調製する。
2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニル一
4一二トロー 1 , 1 'ービフエニル 50mg
乳糖 lM.5mg
コーンスターチ 20mg
ヒ ドロキシプロピルセルロース 2mg
軽質無水ケィ酸 1.5mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg 計 200mg
以上を 1カプセル分の材料として常法により硬カプセルに充填する。
製剤例 2
以下の成分を使用して錠剤を調製する。
2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4'ーメチルスルフィ二ルー
• 4一二トロー 1, 1 ·ービフエニル 25mg 乳糖 49mg 微結晶セルロース 36mg ヒ ドロキシプロピルセルロース lmg 力ルボキシメチルセルロースカルシウム o.6mg ステアリン酸マグネシウム l-2mg タルク l-2mg 計 120mg 以上を 1錠分の材料として常法により錠剤とする。
製剤例 3
以下の成分を使用して錠剤を調製する。
2 - (2,4—ジフルオロフエノキシ〉 一 4，ーメチルスルフィ二ルー
4一二トロ一 1， 1·ービフエニル 50mg 糖 74m e 微結晶セルロース 55mg ヒ ドロキシプロピルセルロース 2mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 15m。 ステアリン酸マグネシウム 2mg タルク 2mg 計 200mg 以上を 1錠分の材料として常法により錠剤とする。
製剤例 4
以下の成分を使用して錠剤を調製する。
2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4·ーメチルスルフィ二ルー
4—ニ トロ一 1.1 ·ービフエニル lOOmg 乳糖 49mg 微結晶セルロース 55mg ヒ ドロキシプロピルセルロース 2mg 力ルボキシメチルセルロースカルシウム 15mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
タルク 2mg 計 225mg 以上を 1錠分の材料として常法により錠剤とする。
製剤例 5
以下の成分を使用して錠剤を調製する。
2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 ·ーメチルスルフィ二ルー
4一二トロー 1 , 1，ービフエニル 200mg
微結晶セルロース l OOmg
グリコール酸ナトリウムデンプン 30mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg 計 333mg 以上を 1錠分の材料として常法により錠剤とする。
つぎに、 本発明化合物の製造法を具体的に参考例および実施例を挙げて説明す る力 本発明はこれらに限定されるものではない。 なお、 溶離液における混合比 は、 すべて用量比であり、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、 シリカゲル 60、 70— 230メ ッシュ [silica gel 60、 70~ 230mesh (メルク社製） ] を 使用した。 融点の後の括弧内に記載の溶媒は、 融点を測定した結晶の再結晶溶媒 を示す。 また、 以下に使用される略号は、 つぎの意味を有する。
d6-DMSO：重ジメチルスルホキシ ド
Me： メチル基
Et： ェチル基
Ph： フエニル基
実施例 1
窒素雰囲気下にユ ーブロモ一 2— （2 , 4 —ジフルオロフエノキシ） ー 4一二トロ ベンゼン 0.65g、 4ーメチルチオフエニルトリブチルチン 0.98gおよびテトラキス (トリフエニルホスフィン） ノ、。ラジウム（0)0.07gをトルエン 13mlに加え、 4時間 加熱還流させる。 不溶物を濾去した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留 物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル = 20: 1 ] で精製す れば、 黄色結晶の 2— （2，4ージフルオロフエノキシ） 一 4 'ーメチルチオ一 4 一 ニトロ一 1 , 1，ービフエニル 0.26gを得る。
融点: 91一 92で [エタノール]
NMR(CDC13): S値 2.50(3H,s)，6.8-8.1 ( 10H,m)
実施例 2
実施例 1 と同様にして以下の化合物を得る。
No.2(l )
2 — ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 'ーメチルチオ一 1 , 1 'ービフエニル一 5—カルボン酸メチル
IRineat^m 1: 1730, 1505
NMR(CDC ） δ値: 2.50(3H，s),3.90(3H，s)，6.7-8.2( 10H,m)
Νο.2(2)
2— （ 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 'ーメチルチオ一； I， 1 ·—ビフエニル一 4一力ルボン酸メチル
IR( neat )cm ': 1720,1505
NMR(CDC1,) δ値: 2.50(3H,s),3.89(3H,s),6.8-8.0( 10H,m)
実施例 3
窒素雰囲気下に 1 ーブロモー 2— （2，4 —ジフルオロフエノキシ） 一 4一二トロ ベンゼン 4.00g、 4ーメチルチオフエニルホウ酸 2.44g、 2 M炭酸ナトリウム水溶 液 12. lmlおよびテ トラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム（0)0.42g を ト ルェン 80mlおよびエタノール 12mlの混合溶媒に加え、 4時間加熟還流させる。 不溶物を濾去した後、 濾液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマ ト グラフィー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル =20: 1 ] で精製すれば、 黄色結晶の 2 一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，一メチルチオ一 4 —ニ トロ一： 1 , 1，一ビ フエニル 4.08gを得る。 融点: 91一 92で [エタノール]
NMRiCDCl,): δ値 2.50(3H,s)，6.8-8.1 ( 10H,m)
実施例 4
実施例 3と同様にして表 1 a— cの化合物を得る,
表 1 a
Figure imgf000046_0001
実施例 No. R1 n R、
Figure imgf000046_0002
4(5) CH3 0 NHCOCH3 H -0-<W>
4(6) CH3 0 H NO,
4(7) CH3 0 NO '2 H -CO-©
Figure imgf000047_0001
表 1 c
Figure imgf000048_0001
実施例 No. R1 R3 ^ R2
4(15) CH3 o H -OH©
4(16) CH3 o H COCH^ -O-^-j 4(17) CH3 o CF3 H -0^)-F
Figure imgf000048_0002
4(20) CH3 0 H CHO - o¾H
Figure imgf000048_0003
表 1 a— cの化合物の物性を以下に示す。
No.4(l)
融点: 81—82で [エタノール]
NMR(CDCI ) S値: 1 , 1 -2.0( 10H,m)，2.50(3H，s)，4.1 -4.7( 1 H,m),7.1 -8.0(7H,m) No.4(2)
IROieatJcm1: 1585.1485,1165
NMR(CDC13) δ値: 2.51 (3H,s),3.76(3H，s)，6.5-7.6( 12H,m)
No.4(3)
融点: 90-91 [エタノール] ,(q)))RCDC1(,， NM:，J7.5HZ2.935HZ2H7.6.88 ==- 〔¾ si690 : 7Η1 "
.
ο
DC
Figure imgf000049_0001
)(，()(),，68，.lH.5s24322 2.603H4. NRCDC.ョ,- 〕【 nsC:131 33 fτ ν t:αH-_-lI-.
()5 N0.4 No.4(13)
IRineaDcm 1: 1520, 1505,1345
NMR(CDC13) 6値: 2.52(3H，s),6.7-8.4(10H,m)
No.4(14)
IR(nea cm ': 1505， 1335
MR(CDC1,) δ値: 2.52(3H，s),6.9-7.7(10H,m)
No.4(15)
IRineatJcm'1: 1590, 1485
NMR(CDC13) δ値: 2.47(3H，s)，6.8-7.8( 12H,m)
No.4(16)
IRineaticm 1: 1680, 1505
NMR(CDC1 δ値: 2.47(3H，s),2.54(3H,s),6.6-8.〗（ l,0H,m)
No.4(17)
IRineaticm 'nSlO.nSO
NMR(CDC1,) S値: 2.52(3H,s),6.8-7.7(】0H,m)
No.4(18)
IR(neat)cni ': 1505,1250
NMR(CDCI,) δ値: 2.34(3H,s),2.45(3H，s),6.6-7.7( 10H,m)
No.4( 19)
IR( neat)cni 1 : 1505 , 1480, 1205
NMR(CDCI ) δ値: 2.53(3H，s),3.84(3H,s),6.6-7.7(10H，m)
No.4(20)
IR(neat)cm ':1695,1505
NMR(CDC1,) δ値: 2.50(3H，s),6.7-8.2( 10H,m)，10.00( l H，s)
No.4(21 )
融点: 94— 95で [エタノール]
NMRiCDCl,) δ値: 2.49(3H,s).6.8-7.8( 10H,m)
実施例 5
(1)窒素雰囲気下に 2—ブロモ一 5—二ト口べンズアルデヒ ド 2. 10g および 4ーメ チルチオフエニルホウ酸 1.50g、 2M炭酸ナトリウム水溶液 9.1mlおよびテ トラキ ス（トリフエニルホスフィ ン）パラジウム（0)0.32gを トルェン 50mlおよびエタノ一 ル 10mlの混合溶媒に加え、 2時間加熱還流させる。 不溶物を濾去した後、 濾液を 水および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に 溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサ ン:酢酸ェチル = 5:1]で精製すれば、黄色結晶の 2—ホルミル一 4'ーメチルチオ 一 4一二トロー； 1， 1 ·ービフエニル 2.00gを得る。
融点: 93— 95で [エタノール]
NMR(CDC ) δ値: 2.52(3H,s)，7.9-8.9(7H,m),10.1(lH,s)
(2)ベンジルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド 0.87gをメタノール 10mlに溶解さ せ、室温で 28%(WW)ナトリウムメ トキシドメタノール溶液 0.35gおよび 2—ホル ミル一 4，ーメチルチオ一 4—ニ トロ一 1， 1，一ビフエ二ル 0.50gを加え、同温度で 2時間撹袢する。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 1 N塩酸 で pH5.0 に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で 順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得ら れた残留物をカラムク口マトグラフィー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル = 5:1 ] で精製すれば、緑黄色油状物の 4，ーメチルチオ一 4—ニトロ一 2—スチリルー 】， 1 '―ビフエニル 0.60gを得る。
IR(neaDcm': 1515.1345
NMR(CDC1,) 5値: 2.60(3H，s),6.4-8.7(14H，m)
実施例 6
窒素雰囲気下に 1—プロモー 2— （2,4—ジフルオロフェニルチオ） 一 4—ニ ト 口ベンゼン 0.90g、 4ーメチルスルホニルフエニルトリブチルチン 1.39gおよびテ トラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム（0)0.09gをキシレン 18mlに加え、 5時間加熱還流させる。 不溶物を濾去した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られ た残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル =2:1] で 精製すれば、 無色結晶の 2— （2,4—ジフルオロフェニルチオ） —4，ーメチルス ルホニルー 4一二トロー 1 , 1，一ビフエニル 0.27gを得る。
融点: 146— 147て [エタノール一ァセトニトリル混合溶媒] NMR(d6-DMSO): S値 3.31 (3H,s),7.1 -8.3( 10H,m)
実施例 7
2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4'ーメチルチオ一 4一二トロー 1, 一 ビフエニル 0.70gを塩化メチレン Mmlに溶解させ、 0— 5でで m—クロ口過安息 香酸 0.29gを加え、同温度で 2時間撹袢する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥ ム水溶液、 チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をエタノー ルで再結晶すれば、 無色結晶の 2— (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチ ルスルフィ二ルー 4一二トロー 1， 1 '―ビフエ二ル 0.5Igを得る。
融点: 137— 138で [エタノール]
NMR(d6-DMSO) 8値: 2.81 (3H，s),7.1 -8.2( 10H,m)
実施例 8
実施例 7と同様にして表 2の化合物を得る。 表 2
Figure imgf000052_0001
実施例 No. R1 n R、
Figure imgf000052_0002
8(2) CH H N02 -O^-F
Figure imgf000052_0003
表 2の化合物の物性を以下に示す c No.8(l )
融点: 125— 126 [エタノール]
NMR(d6-DMSO) δ値: 2.57(3H，s)，2.80(3H，s),7.0-8.1 ( 1 OH,m)
No.8(2)
融点: 165— 166で [エタノール]
NMR(d6-DMSO) 6値: 2.82(3H,s)，6.9-8.4(10H,m)
No.8(3)
融点: 79— 81で [へキサン一ェチルエーテル混合溶媒]
NMR(CDC13) S値: 2.78(3H,s),6.7-7.8( 10H，m)
No.8(4)
融点: 109— 1 10 [へキサン—ィソプロピルエーテル混合溶媒]
NMR(CDC1?) S値: 2.78(3H，s),6.7-7.8( 10H,m)
実施例 9
2— （2，4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 'ーメチルチオ一 4—ニ トロ一 1， 1，一 ビフヱニル 0.70gを塩化メチレン 14mlに溶解させ、 0— 5でで m—クロ口過安息 香酸 0.65gを加え、室温で 2時間撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 チォ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた結晶をァ七トニト リ ルおよびエタノールの混合溶媒で再結晶すれば、 無色結晶の 2— ( 2 , 4—ジフル オロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 4—ニト ロ一 1 , 1 ，ービフエニル 0.62gを得る。
融点: 181—182 [エタノールーァセトニ トリル混合溶媒]
NMR(d6-DMSO) δ値: 3.30(3H,s)，7.0-8.2( 10H，m)
実施例 10
実施例 9と同様にして表 3 a — cの化合物を得る。 表 3 a
Figure imgf000054_0001
実施例 No. R1 n R4 R
10(1) 2 NO, H - ο·®
Figure imgf000054_0002
2 COCHj H -o-¾ /
10(3)
Figure imgf000054_0003
10(5) CH3 2 NHCOCH3 H -0-(H)
Figure imgf000054_0004
10(7) CH, 2 NO, H -CO-©
Figure imgf000055_0001
表 3 c
Figure imgf000056_0001
実施例 No. /?' n R R4 R2
Figure imgf000056_0002
10(19) CH3 2 H OCH ',3 -o¾H
10(20) CH3 2 N02 H ~CH=CH-@ 10(21) CH3 2 H COOCHs -0¾>-F
Figure imgf000056_0003
表 3 a— cの化合物の物性を以下に示す。
No.lO(l)
融点: 149— 149.5T: [エタノール]
NMR(d6-DMSO) 5値: U -2.0( 10H,m),3.12(3H,s),4.2-4.7( 1 H,m)7.3-8.2(7H,m) Νο.10(2)
融点: 159— 160 [ァ七 トニ ト リル]
NMR(CDC1,) δ値: 3.00(3H,s),3.76(3H,s).6.5-7.8(12H,m) Νο.10(3)
融点: 172— 173で [エタノールーァセトニトリル混合溶媒]
NMR(d6-DMSO) δ値: 2.57(3H，s),3.27(3H,s),7.1-8.1 ( 1 OH,m)
No.10(4)
融点: 166— 167で [エタ 'ノ一ルーァセトニトリル混合溶媒]
NMR(d6-DMSO) δ値: 3.28(3H,s),7.卜 8.2( 10H,m)
No.10(5)
融点: 184— 186で [エタノール]
NMR(CDC1?) S 値 ：1.3-2. l (10H,m),2.20(3H，s),3. 10(3H,s)，4.24.5(l H,m),6.8- 8.1 (8H,m)
No.10(6)
融点: 145— 147 [エタノール]
NMR(CDC1,) S値: 1.3-2.2(10H，m),3.10(3H,s),4.3-4.7( lH，m)，6.9-8.4(7H，m)
No.10(7)
融点: 170— 172 [エタノール]
NMR(d6-DMSO) δ値: 3.20(3H，s),7.5-8.6( 12H,m)
No.10(8)
融点: 166- 167 [ァセトニ ト リル]
NMR(CDC1,) 値: 3.00(3H，s),3.80(3H,s),6.7-8.1 ( 10H,m)
No.10(9)
融点: 182— 184 [ァセトニトリル]
NMR(d6-DMSO) δ値: 3.29(3H,s).4.09(2H,s).6.9-8.2( I 2H，m)
No.10(10)
融点: 199一 201 [ァセトニトリル]
NMR(d6-DMSO) 5値: 3.28(3H.s).3.95(3H.s)，7.6-8.3(7H,m)
No.lO(l l )
融点: 219— 220 [エタノール—ァセトニトリル混合溶媒]
NMR(d6-DMSO) δ値: 3.23(3H,s).7.卜 8.4( 1 l H，m)
Νο.10(12) 融点: 125— 126 [エタノール]
NMR(d6-DMSO) 5値: 1.16(3H,tJ=7.5Hz),3.40(2H,q.J=7.5Hz),7.2-8.2( 1 OH.m) No.10(13)
融点:】 86— 187 [エタノールーァセ トニ ト リル混合溶媒]
NMR(d6-DMSO) 5値: 3.30(3H,s)，6.9-8.4( 10H，m)
Νο.10(14)
融点: 103.5— 104.5 [ィソプロピルエーテル]
NMR(CDC1,) δ値: 3.10(3H，s),6.7-8.1 ( 10H,m)
Νο.10(15)
融点: 122.5— 125.0 [ァセトニトリル]
NMR(CDC1,) 値:3.06(3H,s),6.8-8.0( H，m)
No.10( 16)
融点: 153.5— 154.5で [エタノール]
NMR(CDCI,) δ値: 2.60(3H，s),3.09(3H,s)'6.7-8.2( 10H，m)
No.10(17)
融点: 132— 133で [エタノール]
NMR(CDCI δ値: 3.10(3H,s),6.8-8.2( 10H,m)
Νο.10( 18)
融点: 1 19一 120 [イソプロピルエーテル]
NMR(CDCU) S値: 2.38(3H,s),3.06(3H,s),6.7-8.1 ( 10H，m)
Νο.10( 19)
融点: 128— 129 [エタノール]
NMR(CDC1,) a値: 3.08(3H,s),3.86(3H，s),6.5-8.2(】0H，m)
No.10(20)
融点: 218— 219て [ァセ トニ ト リル]
NMR(d6-DMSO) δ値:3.31 (3 5)，6.9-8.7( 14?1,^1)
No.10(21 )
融点: 141.5—142.0で [エタノール]
NMR(CDC1,) δ値: 3.09(3H,s),3.92(3H，s),6.7-8.2( 1 ΟΗ,τη) No.10(22)
融点: 163—】 64 [エタノール]
NMR(CDC13) 8値: 3.10(3H,s),6.8-8.2( 10H,m)
実施例 1 1
(1 ) 2 ーメ トキシー 4，ーメチルスルホニルー 4 一二 トロー 1， 1 ·ービフエニル 5.60gを酢酸 30mlおよび 47%臭化水素酸 30mlの混合液に溶解させ、 4時間加熱還 流させる。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 有機層を分取す る。得られた有機層に氷水を加え、 1 N水酸化ナトリウム水溶液で pH 12に調整し、 水層を分取する。 得られた水層に酢酸ェチルを加え、 1 N塩酸で pH2.0に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物にイソプ 口ピルエーテルを加え、 濾取すれば、 淡黄色固形物 2.20gを得る。得られた固形物 をァセトニトリルで再結晶すれば、 淡黄色結晶の 2 —ヒ ドロキシ一 4 '—メチルス ルホニル一 4一二トロー 1 , 1 '—ビフエニル 2.00gを得る。
融点: 250 以上 [ァセトニトリル]
NMR(d6-DMSO) 5値:3.28(3 5)，7.6-8.3(7^1,01)，1 1.0( 1 }1,5)
(2)窒素雰囲気下に 60%水素化ナトリゥム 0.06gを N，N—ジメチルホルムァミ ド 5 mlに加え、 次いで、 室温で 2 —ヒ ドロキシー 4 ·ーメチルスルホニルー 4一二 トロ — 1 , 1，—ビフユ二ル 0.40gを 5分間で分割添加する。 同温度で 30分間撹袢した 後、 反応混合物に 40 で、 シクロペンチルブロミ ド 0. 17ml の Ν, Ν—ジメチルホ ルムアミ ド 2 ml溶液を 15分間で滴下する。 同温度で 30分間撹袢した後、 室温で 60%(W/W)水素化ナトリウム 0.05gを加える。反応混合物に 40 で、 シクロペンチ ルブロミ ド 0.17mlの Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド 2 ml溶液を 15分間で滴下する。 同温度で 1時間撹袢した後、 反応混合物を冷却し、 氷水および酢酸ェチルの混合 物に加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を水、 1 N塩酸および飽和食塩水 で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得 られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、 濾取すれば、 淡黄色固形物 0.38g を得る。 得られた固形物をァ七トニトリルで再結晶すれば、 淡黄色結晶の 2—シ クロペンチルォキシー 4 ·—メチルスルホニルー 4一二トロ一 1 , 1 'ービフエニル
Figure imgf000060_0001
か i (()((H(87,,,.4ii6m7.93H8.3lH NMO _J.32.48Hm32s4.5Rd DMS.--- 0 69.5 fて J Ttい-.. g .4 J=6.0Hz),7.6-8.2(7H,m)
Νο.12(3)
融点: 204.5— 207で [ァセトニトリル]
NMR(d6-DMSO) S iit:3.27(3H,s),5.34(2H,s),7.42(5H,s),7.5-8.3(7H,m)
No.12(4)
融点: 182— 184 [ァセトニ トリル]
NMR(d6-DMSO) δ値:3.26(3 5)，7.0-8.4(12 111)
No.12(5)
融点: 1 10— 1 12"C [ェチルエーテル]
NMR(d6-DMSO) 値: 0.9-2.4O 2H,m)，3.28(3H,s),4.9-5.5( l H，m),7.5-8.3(7H.m) 実施例 13
4—シァノ一 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー； I 1，ービフエニル 0.25gをジメチルスルホキシ ド 7.5mlに溶解させ、この溶液に 30% 過酸化水素水 0.21mlおよび炭酸カリウム O.Olg を加え、 80でで 2時間撹袢する。 反応混合物を氷水および"^酸ェチルの混合物に加え、 2 N塩酸で pH l .Oに調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をァ七 ト 二トリルで再結晶すれば、 無色結晶の 4—力ルバモィルー 2— （ 2 , 4—ジフル才 ロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニル一 1， 1，一ビフエニル 0.20gを得る。
融点: 233— 234 [ァ七トニトリル]
NMR(d6-DMSO) δ値: 3.27(3H,s)，7.1 -8.2( 12H,m)
実施例 14
実施例 13 と同様にして、 5—力ルバモイルー 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキ シ） 一 4 '―メチルスルホニルー 1 ,】，ービフエニルを得る。
融点: 232— 233 [ァセトニトリル]
NMR(d6-DMSO) 8値: 3.28(3H,s),6.8-8.3( 12H,m)
実施例 15
2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，一メチルスルホニルー 4一二トロ一：！， 1，ービフエニル 0.5g、 鉄粉 0.43g、 塩化アンモニゥム 0.04gをエタノール 5 mlお よび水 2.5mlの混合溶媒に加え、 1時間加熱還流させる。不溶物を濾去した後、 減 圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物を酢酸ェチルに溶解させ、 水および飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られた残留物をァ七トニトリルおよびエタノールの混合溶媒で再結晶すれ ば、 淡黄色結晶の 4一アミノー 2— ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 ーメチ ルスルホニル一 1， 1，一ビフエ二ル 0.33gを得る。
融点: 218— 219で [エタノールーァセトニトリル混合溶媒]
NMR(d6-DMSO) S値:3·20(3H，s)，5.52(2H，s)，6.05(lH,d,J=2.0Hz)，6.44( l H,dd,J=9.8Hz, 2.0Hz),7.0-8.0(8H,m)
実施例 16
実施例 15 と同様にして、 5—アミノー 2— ( 2， 4—ジフルオロフエノキシ）一 4 ' ーメチルスルホニルー 1， 1，ービフエニルを得る。
融点: 131— 132 [エタノール一ァセトニトリル混合溶媒]
NMR(d6-DMSO) δ値: 3.22(3H,s),5.18(2H，s),6.7-8.0( 10H,m)
実施例 17
4一アミノー 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニル一 1 , 1 'ービフエニル 0.2g を塩化メチレン 4 ml に溶解させ、 氷冷下、 トリェチルアミ ン 0.09mlおよび無水酢酸 0.06mlを順次加え、 同温度で 2時間撹袢する。反応混合 物を氷水に加え、 2 N塩酸で pH l .O に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機 層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧 下に溶媒を留去する。 得られた残留物をァ七トニトリルおよびエタノールの混合 溶媒で再結晶すれば、 無色結晶の 4—ァセチルァミ ノ— 2— （2 , 4—ジフルォロ フエノキシ） 一 4，一メチルスルホニルー；！，；！，ービフエニル 0.13gを得る。
融点 :215— 216 [エタノールーァ七トニトリル混合溶媒]
NMR(d6-DMSO) δ値:: 2.02(3H.s),3.24(3H，s),7.1 -8.2(〗 0H,m), 10.12( 1 H,s)
実施例】8
実施例 17と同様にして、 5—ァセチルアミノー 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキ シ） 一 4，ーメチルスルホニルー 1 , 1 '―ビフエ二ルを得る。
融点: 128— 129 [エタノールーァセトニトリル混合溶媒] NMR(d6-DMSO) δ値: 2.10(3H,s)，3.30(3H，s)，6.9-8.1 ( 1 OH,m).l 0.10( 1 H,s)
実施例 19
2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 'ーメチルスルホニルー 1 , 1，ービフエ 二ルー 4一力ルボン酸メチル 0.30gをジォキサン 6 mlに溶解させ、 次いで、 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 6 mlを加え、 室温で 2時間撹袢する。 反応混合物を 2 N 塩酸で pHl .O に調整し、 酢酸ェチルで抽出する。 得られた有機層を水および飽和 食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、 無色結晶の 2— （2 , 4—ジフ ルオロフエノキシ） 一 4 'ーメチルスルホニルー 1 , 1，一ビフエ二ルー 4一カルボ ン酸 0.22gを得る。
融点: 209— 210 [エタノール]
NMR(d6-DMSO) 5値: 3.30(3H,s),7.2-8.1 (10H,m),13.0-13.5( l H,bs)
実施例 20
実施例 19 と同様にして、 2— ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 '—メチルス ルホニルー 1， 1 ' -ビフエニル一 5—力ルボン酸を得る。
融点: 227— 228 [エタノール]
NMR(d6-DMSO) δ値: 3.28(3H,s)，6.6-8.3( 1 1 H.m)
実施例 21
2—べンゾィルー 4 '—メチルスルホ二 'レー 4—ニ トロ一 1， 1 '—ビフエ二ル 1 .00gをエタノール 5 ml、水 5 mlおよびテ トラヒ ドロフラン 10mlの混合溶媒に溶 解させ、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム 0. 10gを 10分間で加え、 同温度で 1時 間撹拌する。 反応混合物を水および酢酸ェチルの混合溶媒に加え、 1 N塩酸で pH2.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次 洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた 残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル = 10: 1 ] で精 製すれば、淡黄色固形物 0.74gを得る。得られた固形物をァセトニトリルで再結晶 すれば、 無色結晶の 2— （ cーヒ ドロキシベンジル） 一 4，一メチルスルホニルー 4一二トロー 1 .】■ービフエニル 0.65gを得る。
融点 :161— 163て [ァセトニ ト リル] NMR(d6-DMSO) δ 値 ：3.30(3H,s),5.80(lH,d.J=4.5Hz),6.30(lH.d，J=4.5Hz),6.9-
8.5(12H,m)
実施例 22
5—ァセチルー 2— （2， 4ージフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 1 , 1，一ビフエニル 0.40g、 塩酸ヒドロキシルァミン 0.07gおよびピリジン 0.08ml をエタノール 10mlに加え、 10分間加熱還流させる。反応混合物を氷水および酢酸 ェチルの混合物に加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩 水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン：酢酸ェチル = 20: 1 ] で精製すれば、 無色結晶の 5— （a—ヒドロキシイミノエチル） —2— （2 , 4ージフルオロフエノキシ）一 4，一メチルスルホニルー 1 , 1 'ービフエニル 0.20g を得る。
融点: 223— 224で [エタノール]
NMR(d6-DMSO) 8値: 2.20(3H,s),3.27(3H，s)，6.8-8.1 ( 10H,m), 1 1.25( 1 H,s)
実施例 23
2 - ( 2， 4ージフルオロフエノキシ） 一 4 '—メチルスルホニルー 1 , 1，ービフエ ニル一 5—力ルボン酸 l .OOg を塩化メチレン 10ml に溶解させ、 塩化チォニル 0.54mlおよび Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド 0.1 mlを加え、 1 .5時間還流させ、減圧 下に溶媒を留去する。得られた残留物をテトラヒ ドロフラン 10ml (こ溶解させ、 25% アンモニア水 1.7mlを氷冷下に滴下し、 20— 25 で 24時間攬袢する。 反応混合物 を氷水および酢酸ェチルの混合物に導入し、 有機層を分取する。 得られた有機層 を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下 に溶媒を留去する。 得られた残留物をァセトニトリルで再結晶すれば、 無色 ± B
Fa 曰曰 の 5—力ルバモイルー 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一4 'ーメチルスルホ 二ルー 1 , 1 '―ビフエ二ル 0.50gを得る。
融点: 232— 233 [ァセトニトリル]
NMR(d DMSO) δ値: 3.28(3H,s),6.8-8.3( H,m)
実施例 24
窒素雰囲気下に 5 ·—ブロモ一 4 ，一 （ 2， 4—ジフルオロフエノキシ） 一 2 '—ニト ロアセトァニリ ド 1.30g、 4ーメチルチオフエニルホウ酸 0.62g、 2 M炭酸ナトリ ゥム水溶液 3.4mlおよびテ トラキス（トリフエニルホスフィ ン）パラジウム (0)(U 2g をトルェン 26mlおよびエタノール 4 mlの混合溶媒に加え、 2時間加熟還流させ る。 不溶物を澳去した後、 濾液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロ マトグラフィー [溶離液； トルエン] で精製すれば、 黄色結晶の 5—ァ七チルァ ミノー 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルチオ一 4一二トロー： I , 1，ービフエニル 0.95gを得る。
融点: 138— 140で [エタノール]
NMR(d6-DMSO) δ値: 2.12(3H,s),2.53(3H,s),6.8-7.9(9H,m), 10.30( 1 H,s)
実施例 25
5—ァセチルアミ ノー 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルチオ一 4一二トロ一 1， 1，一ビフエニル 0,90gを塩化メチレン 20mlに溶解させ、 氷冷下、 m—クロロ過安息香酸 0.99gを加え、同温度で 1時間攬拌する。反応混合物を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液、 チォ硫酸ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次 洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた 残留物をエタノールで再結晶すれば、 黄色結晶の 5—ァセチルアミ ノー 2— ( 2 . 4ージフルオロフエノキシ） 一 4 ·—メチルスルホニルー 4一二 トロ一 1 , 1 '—ビ フエニル 0.60gを得る。
融点: 190- 191.5 [エタノール]
NMR(d6-DMSO) δ値: 2.1 1 (3H,s),3.30(3H,s)，6.8-8.4(9H，m), 10.33( 1 H,s)
実施例 26
5—ァセチルァミノ一 2— ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，一メチルスルホ ニル一 4一二トロ一 1 , 1 'ービフエニル 0.55g をジォキサン ，0mlおよび 6 N塩酸 10mlの混合溶媒に加え、 1時間加熱還流させる。 反応混合物を酢酸ェチルおよび 水の混合溶媒に加え、 炭酸水素ナトリウムで pH8.0に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を酢酸ェチルおよびェチルエー テルの混合溶媒で再結晶すれば、 黄色結晶の 5—アミノー 2— （2 , 4—ジフルォ ロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 4一二 トロー 1 , 1 'ービフエニル 0.23g を得る。
融点 :212— 213 [酢酸ェチルーェチルエーテル混合溶媒]
NMR ( - DMSO) S ii:3.27(3H,s),7.0-8.3(l Ι Η,τη)
実施例 27
5—アミノー 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 '―メチルスルホニルー 4 一二トロー 1 , 1，ービフエニル 0.20gを N，N -ジメチルァセトアミ ド 5 mlに溶解 させ、 氷冷下、 ェチルォキサリルクロリ ド 0.07mlを加え、 室温で 1時間撹拌する。 反応混合物を酢酸ェチルおよび水の混合溶媒に加え、 有機層を分取する。 得られ た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 减圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、 黄色結 曰
BBの 2— ( 2， 4ージフルオロフエノキシ） 一 5—エトキサリルアミ ノー 4 'ーメ手 ルスルホニルー 4一二トロ一 1， 1，一ビフエニル 0.18gを得る。
融点: 158— 159で [エタノール]
NMR(d6-DMSO) δ 値 ：1.35(3H^J=7.0Hz)，3.30(3H，s),4.40(2H，q,J=7.0Hz)，7.0- 8.4(9H,m),1 1.40( l H,bs)
实施例 28
窒素雰囲気下、 60%水素化ナトリウム 0. 15gを無水テ トラヒ ドロフラン 5 mlに懸 濁させ、室温でジェチルホスホノ酢酸ェチル 0.82gを含む無水テ トラヒ ドロフラン 5 ml溶液を滴下し、 同温度で 30分間撹拌する。 反応混合物に 2— （2 , 4—ジフ ルオロフエノキシ） 一 5—ホルミル一 4，ーメチルチオ一 1 , 1 '—ビフエニル 1.30g を含むテトラヒドロフラン 10ml溶液を室温で滴下し、 同温度で 1時間攪拌する。 反応混合物を氷水に加え、 1 N塩酸で pH2.0 に調整し、 酢酸ェチルで抽出する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィ ー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル = 10: 1 ] で精製すれば、 無色油状物の 3— （4一 ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一3— ( 4—メチルチオフエニル） フエニル） ァクリル酸ェチル 1.50gを得る。
IRineaDcm 1: 1710,1505, 1250 NMR(CDC1,) S 値 ：1.30(3H,U=6.0Hz), 2.50(3H,s)， 4.20(2H,q,J=6.0Hz). 6.40(1 H,d，J=16Hz), 6.6-7.9(1 l H,m)
実施例 29
3— （4一 （2， 4ージフルオロフエノキシ） 一 3— （4ーメチルチオフエニル） フエニル） アクリル酸ェチル 1.50gを塩化メチレン 15mlに加え、 15でで m—クロ 口過安息香酸 1.20gを 10分間で分割添加する。 同温度で 1時間撹拌した後、 不溶 物を濂去する。 濾液を氷水に加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 チォ硫酸ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗 诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残 留物にイソプロピルエーテルを加え、 濾取すれば、 無色固形物を得る。 得られた 固形物をエタノールで再結晶すれば、 無色結晶の 3— （4一 （2 , 4—ジフルォロ フエノキシ） 一 3— （4ーメチルスルホニルフエニル） フエニル） アクリル酸ェ チル l .OOgを得る。
融点: 110— 1 12 [エタノール]
NMR(d6-DMSO) δ 値 ：1.27(3H，U=6.0Hz), 3.28(3H,s), 4.20(2H,q,J=6.0Hz), 6.70( 1 H,d,J=16Hz), 6.9-8.4(1 l H,m)
実施例 30
3— （4一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4ーメチルスルホニルフエ ニル） フエニル） アクリル酸ェチル 0.55gをテ トラヒ ドロフラン 10mlおよびエタ ノール 5 mlの混合溶媒に溶解させ、 室温で 1 N水酸化ナトリウム水溶液 1.3mlを 加え、 50 で 30分間撹拌する。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加 え、 水層を分取する。 得られた水層に酢酸ェチルを加え、 1 N塩酸で pH2.0 に調 整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物に ィソプロピルエーテルを加え、 濾取すれば、無色固形物 0.44gを得る。得られた固 形物をイソプロピルアルコールで再結晶すれば、 無色結晶の 3— ( 4— ( 2 , 4 - ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4ーメチルスルホニルフエニル） フエニル） ァ クリル酸 0.30gを得る。
融点: 179— 181 [イソプロピルアルコール] NMR(d6-DMSO) S値: 3.29(3H,s),6.60( l H,d,J=16Hz),6.8-8.4( 12H，m)
実施例 31
5—アミノー 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 1 1，ービフエニル 0.58gを塩化メチレン 10mlに溶解させ、氷冷下、 ピリジン 0.14ml を加える。 次いで、 ェチルォキサリルクロリ ド 0.19mlを滴下し、 同温度で 1時間 撹拌する。 反応混合物を氷水に加え、 2 N塩酸で pHl .O に調整し、 有機層を分取 する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をァセトニトリルおよ びエタノールの混合溶媒で再結晶すれば、無色結晶の 2—（2， 4ージフルオロフ I ノキシ） 一 5—エトキサリルアミノー 4，ーメチルスルホニルー 1 , 1，ービフエ二 ル 0.52gを得る。
融点: 1 11 - 1 12 C [エタノール—ァセ トニトリル混合溶媒]
NMR(d6-DMSO) δ 値 ：1.33(3H,U=7.0Hz),3.26(3H,s),4.33(2H，qJ=7.0Hz),6.9- 8·2(鼠 m)，10.97(】H，s)
実施例 32
実施例 31 と同様にして、 2— （2， 4ージフルオロフエノキシ） 一4一エトキサリ ルアミ ノー 4 'ーメチルスルホニル一 1 , 1 '―ビフエニルを得る。
融点: 159— 160 [エタノールーァセトニトリル混合溶媒]
NMR(d6-DMSO) 5 値 ：1.30(3H, J=7.0Hz),3.27(3H,s),4.32(2H,q,J=7.0Hz),7.2- 8.1 ( 10H,m),10.97( l H,s)
実施例 33
実施例 3と同様にして表 8の化合物を得る。
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H 30N 0 lO ( ) εε
H awo o ( ) εε
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NMR(CDC13) S値: 2.45(3H，s)， 3.12(3H,s), 6.5-7.8(10H,m)
No.33(l l )
IR(KBr)cm-':1370, 1 180
NMR(CDC1,) δ値: 2.52(3H，s)， 2.58(3H,s), 3.86(3H,s), 6.8-7.8(7H,m)
No.33(12)
IR(KBr)cm ':1515, 1345
NMR(CDC13) δ値: 2.54(3H,s)， 3.47(3H,s), 5.26(2H，s)， 7.2-8.2(7H,m)
No.33(13)
IR(KBr)cm ':1710, 1520, 1350
NMR(CDC1?) 値： 1 J-2.6(8H,m)， 2.53(3H,s), 4.2-4.7(lH,m), 4.7-5.4(lH.m), 7.0-
8.3(12H,m)
No.33(14)
IR(KBr)cm ':1510, 1345
NMR(CDC13) δ値: 2.54(3H,s), 6.65(2H,s), 6.9-7.5(7H,m), 7.9-8.6(4H.m)
実施例 34
窒素雰囲気下、 1—ブロモ一 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 5—二トロ ベンゼン 0.18g、 4ーァミノスルホニルフエニルトリブチルチン 0.22gおよびテ ト ラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) O.Olgをキシレン 4 mlに加え, 4時間加熱還流させる。 不溶物を濾去した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られ た残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ] で精製し、 酢酸ェチルーイソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶すれば、 無色 結晶の 4，一アミノスルホニルー 2— ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 5—二 ト ロー 1， 1，ービフエニル 0.】4gを得る。
IR(KBr)cm ':3350, 3260. 1315, 1 165
NMR(CDC1,) δ値: 4.98(2H，bs)， 6.6-7.6(4H,m), 7.6-8.4(6H,m)
実施例 35
実施例 34と同様にして表 9の化合物を得る。 表 9
Figure imgf000072_0001
寞施例 No. R1 n R3 R4 R2
Figure imgf000072_0002
表 9の化合物の物性を以下に示す c (iu'H0【）l'8-9'9 *(sq*H2)lO g '(ZHS Z.=f'b'H3)£I ^H^l i- Z '(zHS'Z>=fTH£)乙 ΓΙ: 潘 9 ('DdZ)) N
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( 'Η9)Γ8_ '(ω'Η^)ε·Ζ.-9'9 '(sq'HZ)WS: S ひ D D)HWN
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(l)S£'ON 6tO0/96dT/X3d ΙΖ69Σ/96 ΟΛ1 No.35(10)
IR(neat)cm 1:3265, 1720, 1505. 1 165
NMR(CDCI?) δ 値 ：1.27(3H, =7.5Hz), 1.7-2.9(6H,m), 4. 13(2H,q.J=7.5Hz). 5.1 1 C2H,bs), 6.6-8.1 ( 10H,m)
No.35(l l )
IR(neat)cm-':3380, 3255， 1700, 1 165
NMR(CDC1,) δ 値 ：1. 19(3H, =7.5Hz), 1.0-1.8(4H,m), 4. 12(2H,q.J=7.5Hz),
4.98(2H，bs)， 6.6-8.1 ( ΙΟΗ,τη)
No.35(12)
IR(neat)cm ':3350, 3265, 1720, 1340, 】 165
NMR(CDC13) δ 値 ：1. 18(3H,U=7.5Hz)， 1.6-2. l(6H,m). 2.4-2.9(2H.m).
4.10(2H，q,J=7.5Hz)， 5.15(2H,bs), 6.6-8.2( 10H,m)
No.35(13)
IR(KBr)cm ':3335, 3245, 1710, 1340, 1 160
NMR(CDCI,) 値: 1.22(3H,U=7.5Hz)， 3.57(2H,s), 4.15(2H,q,J=7.5Hz), 4.60(2H,bs)， 6.6-8.2(10H,m)
No.35( 14)
IR(neat)cm ':3355, 3265, 1720, 1340, 1 165
NMR(CDCI,) δ 値 ：1. 15(3H,U=7.5Hz)， 0.95-1.8(4H,m), 4. 10(2H,q,J=7.5Hz), 4.95(2H,bs), 6.7-8.2( 10H,m)
No.35(15)
IR(KBr)cm ':3300, 1510, 1345, 1 165
NMR(d6-DMSO+D:0) δ iI:2.48(3H,d,J=5.5Hz), 6.9-8.4( 10H,m)
実施例 36
実施例 7と同様にして 5—シァノ一 4，一メチルスルフィ二ルー 2—フエノキシ一 1， 1，一ビフヱニルを得る。
IR(KBr)cm ':2225, 1050
NMR(d6-DMSO) δ値: 2.79(3H,s), 6.8-8.1 ( 12H,m)
実施例 37 実施例 9と同様にして表 10の化合物を得る。
表 10
Figure imgf000076_0001
実施例 NO. R1 R3 R4 R2
37(1) CH3 H N02 -^ OH 37(2) CH, H N02 - ^Q^
37(3) CHa H N02 、
37(4) CH3 H N02 •CH = CH W - J
37(5) CH3 2 H N02 Ow
37(6) CH, H CN 、
37(7) CH, H CN
-
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(),, IR30K】 .Brcm :329010二- (, Hョ8.21一 6.7- ().R IK»rs 1305c一 w NMR(CDC1,) 3値: 3.14(3H,s), 6.7-9.0(1 lH,m)
No.37(22)
IR( Br)cm ': 1515, 1350, 1300, 1 150
NMR(CDC13) 5値: 3.16(3H,s), 6.9-8.6( 13H,m)
No.37(23)
ΠΚΚΒΓ)οτη ': 1710, 1520, 1350, 1315, 1 150
NMR(d6-DMSO) S値: 1.2-2.3(8H,m)， 3.30(3H,s), 4.5-5.5(2H,m), 7.4-8.2( 12H,m) No.37(24)
IR(KBr)cm ':1525, 1345, 1305, 1 145
NMR(d6-DMSO) 3値: 3.29(3H,s), 3.39(3H,s), 5.37(2H,s), 7.6-8.3(7H,m)
実施例 38
2 - ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 ·ーメチルスルホニルー 1 , 1，ービフエ 二ルー 5—力ルボン酸 3.20gおよび触媒量の N， N—ジメチルホルムアミ ドを塩化 メチレン 30mlに溶解させ、塩化チォニル 0.86mlを滴下し、 1時間加熱還流させる。 減圧下に溶媒を留去した後、 トルエンを加え、 再度減圧下に溶媒を留去する。 得 られた黄色油状物を塩化メチレン 30mlに溶解させ、 氷冷下、 ジァゾメタン 3.32g のエーテル溶液に加える。 反応終了後、 酢酸を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 水および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減 圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をエタノールおよびテトラヒ ドロフラン の混合溶媒に溶解させ、室温で安息香酸銀 0.91 gのトリエチルァミン 9.1ml溶液に 加え、 1時間攪拌する。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2 N塩酸で pH2.0 に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食 塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 】 ] で精製し、 イソプロパノールで再結晶すれば、 無色結晶の 2— ( 4 - ( 2 4—ジフルオロフエノキシ） 一3— （ 4ーメチルスルホニルフエニル） フエニル） 酢酸ェチル】.50gを得る。
IR(KBr)cm ':1720, 1315, 1 150
NMR(CDCい 5値: 1.27(3H, =7.5Hz), 3.08(3H，s), 3.64(2H,s), 4. 18(2H,q,J=7.5Hz), 6.6- 7.4(6H,m)， 7.6-8. l(4H,m)
実施例 39
実施例 38と同様にして以下の化合物を得る。
No.39(l)
· 2— （3— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4— (4ーメチルスルホニルフエ ニル） フヱニル） 酢酸ェチル
m(KBr)cm':1735, 1300, 1150
NMRiCDCl,) ^値: 1.23(3H,tJ=7.5Hz)， 3.07(3H,s), 3.57(2H,s), 4.15(2H.q.J=7.5Hz),
6.7- 8.1(10H,m)
No.39(2)
. 4一 (4 - (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— (4 —メチルスルホニルフエ ニル） フヱニル） 酪酸ェチル
IR(neaDcm':1730, 1315, 1150
NMR(CDCI,) δ 値 ：1.22(3H，tJ=7.5Hz), 1.8-2.9(6H,m), 3.04(3H,s), 4.12(2H,q,J=7.5Hz), 6.6-7.3(6H,m), 7.5-8.2(4H,m)
No.39(3)
■ 2— (3— (4—メチルスルホニルフエニル） 一 4一 （2 —ピリジル才キシ） フエニル） 酢酸ェチル
IR(KBr)cm ':1725.1300, 1155
NMR(d6-DMSO) δ 値 ：1.21(3H,t，J=7.5Hz)， 3.I8(3H,s), 3.77(2H,s), 4.13(2H,q,J=7.5Hz), 6.8-8.3(1 lH,m)
実施例 40
2 - (4一 （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4—メチルスルホニルフエ ニル） フエニル） 酢酸ェチル 1.80gを N，N-ジメチルホルムアミ ドに溶解させ、 0— 5 でパラホルムアルデヒ ド 0.14gおよびナトリウムメ トキシ ド 0.05gを力 Πえ、 室温で 1時間攪拌する。 反応混合物を水および酢酸ェチルの混合物に加え、 有機 層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロ マトグラフィ一 [溶離液； トルエン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ] で精製すれば、 無色 油状物の 2— (4 - (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4ーメチルスルホ ニルフエニル） フエニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピオン酸ェチル 0.91eを得る。
Figure imgf000082_0001
NMR(CDCI3) 5値: 1.26(3H,U=7.5Hz)， 3.09(3H,s), 3.7-4.5(5H,m), 6.6-7.4(6H,m), 7.6-8.2(4H,m)
実施例 41
2— （4一 （2， 4ージフルオロフエノキシ） 一 3— （4ーメチルスルホニルフエ ニル） フエニル）一 3—ヒ ドロキシプロピオン酸ェチル 0.90gを塩化メチレンに溶 解させ、 0— 5 でメタ ンスルホニルクロリ ド 0.18ml およびトリェチルァミ ン 0.63mlを加え、 室温で 30分間攪拌する。反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混 合物に加え、 2 N塩酸で pHl.O に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を 水および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に 溶媒を留去する。 得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、 濾取すれば、 無色結晶の 2— （4一 （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4 -メチルスル ホニルフエニル） フエニル） アクリル酸ェチル 0.74gを得る。
IR( Br)cm':1710, 1300, 1150
NMR(CDC1,) <?値: 1.33(3H,t,J=7.5Hz), 3.08(3H,s), 4.30(2H，q,J=7.5Hz), 5.93(lH.s), 6.38(lH.s), 6.6-8.2(10H,m)
実施例 42
ヨウ化トリメチルスルホォキソニゥム 0.50gをジメチルスルホキシ ド 3 mlに溶解 させ、 カリウム tert—ブトキシド 0.25gを加え、 室温で 1時間攪拌する。 次いでジ メチルスルホキシ ド 5 ml に溶解させた 2 - (4— (2,4—ジフルオロフエノキ シ） 一 3— （4ーメチルスルホニルフエニル） フエニル） アクリル酸ェチル 0.86g を加え、 2時間攪拌する。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2 N塩酸で pHl.O に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和 食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン ：酢酸ェチ ル =50 : 1] で精製すれば、 無色結晶の 1一 （4一 （2,4—ジフルオロフエノキ シ） 一 3— （4ーメチルスルホニルフエニル） フエニル） シクロプロノくンカルボ ン酸ェチル o.57gを得る。
IR(KBr)cnT':1710, 1310, 1 145
NMR(CDC13) S値: 1.0-1.4(5H,m), 1.4-1.8(2H,m), 3.08(3H,s). 4. 13(2H,q.J=7.5Hz), 6.6-7.5(6H,m), 7.6-8.2(4H,m)
実施例 43
2— （4一 （2 , 4—ジマルオロフエノキシ） — 3— （4ーメチルスルホニルフエ ニル） フエニル）酢酸ェチル l .OOgおよび 1，4一ジブ口モブタン 0.27mlを Ν, Ν— ジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解させ、 氷冷下に水素化ナトリウム 0.09gを加え， 室温で 1時間攪拌する。再度氷冷下に水素化ナトリウム 0.09gを加え、室温で 1時 間攪拌する。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2 N塩酸で pH 1.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた 残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； トルエン ：酢酸ェチル = 9 ： 1 ] で精製すれば、無色結晶の 1― ( 4一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ）一 3— （4 —メチルスルホニルフエニル） フエニル） シクロペンタンカルボン酸ェチル 0.54g を得る。
IR(KBr)cm ': 1720. 1315, 1 155
NMR(CDCU) δ 値 ：1. 18(3H.t,J=7.5Hz), 1.5-2.9(8H,m), 3.09(3H,s). 4.12(2H,q,J=7.5Hz), 6.6-7.5(6H.m), 7.6-8.2(4H,m)
実施例 44
実施例 43 と同様にして、 1一 （4一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4 ーメチルスルホニルフエニル） フエニル） シクロへキサンカルボン酸ェチルを得 る
IR( Br)cm ': 1720,1315 J 155
NMR(d6-DMSO) 5値: 1. 14(3H，t,J=7.5Hz), 0.9-2.2(8H，m)， 2.2-2.7(2H,m), 3.26(3H,s), 4.10(2H,q,J=7.5Hz), 6.7-7.6(6H,m), 7.7-8.2(4H,m)
実施例 45
2— （4一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） —3— ( 4—メチルスルホニルフエ ニル） フエニル） 酢酸ェチル 2.902をエタノール 15mlに溶解させ、 1 N水酸化ナ トリウム水溶液 15mlを加え、 1時間加熱還流させる。 反応混合物を氷水および酢 酸ェチルの混合物に加え、 2N塩酸で pHl.O に調整し、 有機層を分取する。 得ら れた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、 無 色結晶の 2— （4一 （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一3 - (4—メチルスルホ 二ルフヱニル） フヱニル） 酢酸 1.60gを得る。
IR(KBr)cm':1705, 1310, 1145
NMR(d6-DMSO+D20) δ値: 3.26(3H,s)， 3.68(2H,s), 6.6-7.6(6H,m), 7.6-8.3(4H,m) 実施例 46
実施例 45と同様にして、 表 11の化合物を得る。
表 11
Figure imgf000085_0001
実施例 No. R1 n R3 R4 R2
Figure imgf000085_0002
46(4) 2 H -(CH^COOH
46(5) 2 H -CH(CH2OH)COOH
-o¾
^COOH
46(6) 2 H
Figure imgf000085_0003
46(14) 2 H -OCH2COOH
-0¾ F
46(15) CKJ 2 H -0(CH2)*COONa
Figure imgf000086_0001
46(16) CKJ 2 H N02 -CH=CH-COOH
Figure imgf000086_0002
46(18) 2 H -CHbCOOH
J IN
Figure imgf000086_0003
46(23) NH2 2 -ChtCOOH H
^COOH
46(24) 2 H
-0¾ F
Figure imgf000086_0004
46(26) 2 H -(CH^COOH 表 11の化合物の物性を以下に示す。
46(1)
IR(KBr)cm ':1710, 1300, 1150
NMR(CDC1,+D20) 5値: 2.6-3.2(4H,m), 3.09(3H.s), 6.7-7.4(6H,m), 7.6-8. l(4H,m) 46(2)
IR(KBr)cm ':1700, 1315. 1150
NMR(d6-DMSO) S値: 1.7-2.9(6H，m)， 3.28(3H,s), 6.7-8.3(10H,m), 12.12(lH,bs) 46(3)
IR(KBr)cnT':1685, 1310, 1150 NMR(CDC1,+D20) 値: 3.09(3H,s), 5.98(1 H,d,J=15Hz)， 6.6-8.2(13H.m)
46(4)
m(KBr)cm':1725, 1150, 1295
NMRiCDCl^+D^O) 5値: 1.5-2.0(4H,m), 2.2-2.8(4H,m), 3.08(3H,s)， 6.6-7.3(6H.m), 7.6-8. l(4H,m)
46(5)
IR(KBr)cm':3445, 1735, 1300, 1150
NMR(CDC1,+D20) δ値: 3.09(3H,s)， 3.7-4.4(3H,m), 6.6-7.5(6H,m), 7.6-8.2(4H,m) 46(6)
IR(KBr)cm':1715, 1305, 1150
NMRi^-DMSOaO) 値: 3.23(3H，s), 6.08(lH,s), 6.32(lH,s), 6.7-7.7(6H.m), 7.7-
8.2(4H,m)
46(7)
IR(KBr)cm':1685, 1315, 1155
NMR(CDC1,+D20) S値： 1. l-1.5(2H,m), 1.5-1.9(2H,m), 3.08(3H，s), 6.6-7.5(6H,m), 7.6-8.2(4H,m)
46(8)
IR(KBr)cm':1735, 1685, 1310, 1150
NMR(CDCI,) S値: 3.10(3H,s), 6.6-7.4(5H,m).7.6-8.5(5H,m)
46(9)
IR( Br)cm':3450, 1720, 1300, 1150
NMR(d6-DMSO+D20) (H直: 3.26(3H，s)， 5.10(lH,s), 6.7-8.2(10H,m)
46(10)
IR(KBr)cm ':1730, 1315, 1155
NMR(d6-DMSO+D20) S値: 3.23(3H，s), 6.08(1 H,d,J=48Hz), 6.7-8.3(10H,m)
46(11)
IR(KBr)cm ':3450, 1315, 1150
NMR(d-TFA) S値: 3.30(3H，s), 5.57(1 H，s), 6.7-8.3(10H,m)
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66tO0/96df/IOd 98 IZ69Z96 OM NMR(d6-DMSOD,0) δ値: 1.4-2.8(8H,m), 6.7-8.2( 1 OH.m)
46(22)
IR(KBr)cm ':3330.3210, 1720, 1320, 1160
NMR(d6-DMSO+D,0) 5値: 3.58(2H,s)， 6.7-8. l(lOH.m)
46(23)
IRCKB cm'^SSS, 1685, 1330, 1165
NMR(d6-DMSO+D20) 5値: 1.0-1.6(4H，m), 6.7-7.9(10H,m)
46(24)
IR(KBr)cm ':3365, 3265, 1715, 1335, 1160
NMR(d6-DMSO) S値: 2.3-2.9(4H,m)， 6.6-8.1 (10H,m)
46(25)
IR(KBr)cm ':3360.3280,】735, 1165
NMR(d6-DMSOD30) 5値: 1.6-2.9(6H，m), 6.7-8.2(10H,m)
実施例 47
3— (4— （2.4—ジフルオロフエノキシ） 一3— （4ーメチルスルホニルフエ ニル） フエニル） アクリル酸ェチル 0.75gおよび 5%>パラジウム一炭素 0.25gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 7.5mlに加え、 常温、 常圧下、 水素気流下、 30分間攪 拌する。 不溶物を濾去した後、 濾液に酢酸ェチルを加え、 水および飽和食塩水で 順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得ら れた残留物にイソプロピルエーテルを加え、 濾取すれば、 無色結晶の 3— （4 一 ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— ( 4—メチルスルホニルフエニル） フエ ニル） プロピオン酸ェチル 0.56gを得る。
IR(KBr)cm':1720.1315, 1150
NMR(CDC1?) S ii:1.23(3H,t.J=7.5Hz)2.4-3.1(4H,m).3.08(3H,s), 4.12(2H,q,J=7.5Hz), 6.6-7.4(6H,m)， 7.6-8. l(4H,m)
実施例 48
2 - (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 5—ホルミル一 4'ーメチルチオ一 1, 1 ' -ビフエニル l.OOgおよび （ （ 1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル） メチル） トリフエ ニルホスホニゥムブロミ ド 1.57gを塩化メチレン 10mlに加え、 氷冷下、 カリウム tert—ブトキシド 0.41g を添加する。 同温度で 2時間挽拌した後、 さらに室温で 2 時間攪拌する。 反応混合物を氷水およびクロ口ホルムの混合物に加え、 〗 N塩酸 で pH5.0 に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で 順次洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得ら れた残留物に 6 N塩酸 10mlおよび 1,4一ジォキサン 10mlを加え、室温で 24時間 攪拌する。 反応混合物^氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 有機層を分取す る。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラ フィー [溶離液；へキサン ：酢酸ェチル =4 ： 1] で精製すれば、 無色油状物の 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 5— （2—ホルミルェテニル） 一 4'ーメ チルチオ一 1, 1，一ビフエニル 0.90gを得る。
IR(neat)cm ':1670
NMR(CDC1,) S値: 2.53(3H,s), 6.4-7.8(12H.m), 9.75(1 H,d,J=8.0Hz)
実施例 49
ジェチルホスホノ酢酸ェチル 0.51ml を含むテトラヒ ドロフラン 5 ml の溶液に氷 冷下、 60%水素化ナトリウム 0.10g を分割添加する。 次いで、 2— （ 2, 4—ジフ ルオロフエノキシ） 一 5— （2—ホルミルェテニル） 一 4 'ーメチルチオ一 1 , 1 · ービフエニル 0.90gのテトラヒ ドロフラン溶液 5 mlを滴下し、 室温で 1時間攪拌 する。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2 N塩酸で pHl.O に 調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物に イソプロピルエーテルを加え、 濾取すれば、 無色結晶の 5— （4一 （2,4—ジフ ルオロフエノキシ） 一3— （ 4ーメチルチオフエニル） 一 2, 4—ペンタジェン酸 ェチル 0.52gを得る。
IR(KBr)cm':1710, 1625
NMR(d6-DMSO) δ 値 ：1.25(3H，t,J=7.5Hz), 2.50(3H，s)， 4.18(2H,q,J=7.5Hz), 6.10(lH,d,J=15Hz), 6.7-7.8(13H,m)
実施例 50
実施例 47と同様にして、 5— (4— （2， 4ージフルオロフエノキシ） 一 3— (4 ーメチルスルホニルフエニル） フエニル） 吉草酸ェチルを得る。
Figure imgf000091_0001
NMR(CDC1,) 値: 1.24(3H，U=7.5Hz), 1.5-1.9(4H,m), 2.2-2.9(4H,m). 3.07(3H,s). 4.14(2H,q,J=7.5Hz), 6.6-7.4(6H.m), 7.6-8.2(4H,m)
実施例 51
窒素雰囲気下、メチルスルホニルメチルホスホン酸ジェチル 0.65gをテ トラヒ ドロ フラン 10mlに溶解させ、 -78 に冷却後、 攪拌しな力 fら、 π—ブチルリチウムのへ キサン溶液 （1.68 N) 1.68ml を滴下し、 同温度で 1時間挽拌する。 反応混合物に 2 - (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 5—ホルミル一 4，ーメチルチオ一 1, 1， ービフエニル l.OOgを含むテトラヒドロフラン溶液 10mlを滴下し、 同温度で 1時 間、 室温で 1時間攪拌する。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2N塩酸で pHl.O に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和 食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一 [溶離液； へキサン ：酢酸ェチ ル =3 ： 1] で精製すれば、 無色油状物の 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） - 5 - (2—メチルスルホニルェテニル） 一 4 ·—メチルチオ一 1 , 1 'ービフエ二 ル 1.30gを得る。
IR(KBr)cm ':1295, 1125
NMRfCDCI,) 値: 2.51(3H，s), 3.01(3H,s), 6.6-7.8(12H,m)
実施例 52
実施例 47と同様にして 4 'ーメチルスルホニルー 5—（ 2—メチルスルホニルェチ ル） 一 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 1 , 1 'ービフエニルを得る。
IR(KBr)cm':1305, 1150
NMRiCDCl,) δ 値 :2.89(3H,s), 3.07(3H,s), 2.8-3.4(4H,m), 6.6-7.4(6H.m). 7.6- 8.2(4H,m)
実施例 53
5—ァセチルー 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ）一 4，ーメチルスルホニルー 1 , 1，一ビフエ二ル 1.35g、 ヨウ化トリメチルスルホニゥム 1.03g、 ジメチルスルホ キシド 7 mlおよびテトラヒ ドロフラン 7 mlの混合物に氷冷下、 カリウム tert—ブ トキシド 0.57gを加え、 2時間撹拌した後、 さらに室温で 2時間攪拌する。反応混 合物を氷水およひ 酸ェチルの混合物に加え、 2 N塩酸で pH5.0 に調整し、 有機 層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をトルェン 10ml に溶解させた後、 ケィ酸アルミニウム 0.50gを加え、 1時間加熱還流させる。不溶 物を濾去した後、 減圧下に溶媒を留去すれば、 無色油状物の 2— （2 , 4—ジフル オロフエノキシ） 一 5— （1一ホルミルェチル） 一 4 '—メチルスルホニルー 1 , 1，ービフエニル 0.80gを得る。
NMR(CDC1 S 値 :1.50(3H,d,J=7.5Hz), 3.09(3H,s)， 3.75(lH,q,J=7.5Hz), 6.6- 7.6(6H,m), 7.0-8.2(4H,m), 9.75( 1 H,s)
実施例 54
2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 5— （1—ホルミルェチル） 一 4 'ーメチ ルスルホニルー 1， 1 'ービフエニル 0.80g および硝酸銀 0.98g をエタノール 80ml および水 24mlの混合液に加え、 室温で 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 9.6mlを滴下 する。 同温度で 30分間攪拌した後、 不溶物を濾まし、 濾液を氷水および酢酸ェチ ルの混合物に加え、 6 N塩酸で pHl .O に調整し、 有機層を分取する。 得られた有 機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減 圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液 ； 酢酸ェチル] で精製すれば、無色結晶 2— ( 4— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） - 3 - ( 4ーメチルスルホニルフエニル） フエニル） プロピオン酸 0.02gを得る。
IR(KBr)cm ':1700, 1315, 1 155
NMR(CDC1,+D20) 5値： 1.55(3H,d,J=7.5Hz), 3.08(3H,s), 3.80( 1 H,q,J=7.5Hz), 6.5-
8.2(10H,m)
実施例 55
窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン 5 mlにジイソプロピルアミ ン 0.31mlを加え、 -78 で、 n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （1.68 N ) 1.33ml を滴下し、 同温度 で、 1時間攪拌する。 ついで、 2— （4一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） ー 3 - ( 4ーメチルスルホニルフエニル） フエニル） 酢酸ェチル l .OOgのテ トラヒ ドロ フラン溶液 5 mlを滴下し、 1時間攪拌する。 反応混合物に四臭化炭素 0.74gのテ トラヒドロフラン溶液 5 mlを滴下し、 同温度で 1時間攪拌した後、 室温で 1時間 攪拌する。反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2 N塩酸で pHl.O に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留 物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ] で精 製すれば、 無色;?由状物を得る。 得られた油状物を 50%ァセトン水 20mlに加え、 室 温で硝酸銀 0.42gを加え、 4時間攪拌する。不溶物を濾去後、 濾液を水および酢酸 ェチルの混合物に加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩 水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフ ィー [溶離液； トルエン ：酢酸ェチル =
20： 1 ] で精製すれば、 無色油状物の 2— (4 - (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4ーメチルスルホニルフエニル） フエニル） グルォキシル酸ェチル O.I9g を得る。
IR(nea cm':1735, 1685, 1320, 1150
NMRiCDCl^) δ 値 ：1.42,(3H，U=6.5Hz), 3.10(3H,s), 4.45(2H，q.J=6.5Hz)， 6.7- 7.5(4H,m), 7.7-8.3(6H.m)
実施例 56
2— （4一 （2.4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4—メチルスルホニルフエ ニル） フエニル） 酢酸ェチル 0.20g、 N—ブロモコハク酸 0.08g、 2.2·—ァゾビス (イソプチロニトリル） O.Olgを四塩化炭素 4 mlに加え、 1時間加熟還流させる。 反応混合物を水およびクロ口ホルムの混合物に加え、 有機層を分取する。 得られ た有機層を水および飽和食塩水で順次洗净後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1] で精製すれば、 無色油状物の 2—ブロモ— 2— (4 - (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4ーメチルスルホニルフエニル） フエニル） 酢酸ェチル 0.22gを得る。
IR(nea cm":1740.1315.1155
NMR(CDC1 値: 1.30(3H,U=7.5Hz), 3.08(3H,s)， 4.26(2H,q,J=7.5Hz), 5.35(lH,s), 6.6-8.2(10H,m) 実施例 57
2—ブロモー 2— （4一 （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4ーメチルス ルホニルフエニル） フエニル） 酢酸ェチル 0.60g、 アセトン I2mlおよび水 3 mlの 混合物に硝酸銀 0.58gを加え、室温で 5時間攪拌する。不溶物を濾去した後、 濾液 を水およひ 酸ェチルの混合物に加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を水 および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶 媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィ一 [溶離液； トルエン ： 酢酸ェチル =2 ： 1] で精製すれば、 無色油状物の 2— (4— （2,4—ジフルォ ロフエノキシ） 一 3— （4ーメチルスルホニルフエニル） フエニル） 一 2—ヒ ド ロキシ酢酸ェチル 0.23gを得る。
IR( Br)cm'':3480, 1735, 1305, 1150
NMR(CDC1?+D20) δ 値 ：1.27(3H，t,J=7.5Hz), 3.08(3H,s), 4.28(2H,q.J=7.5Hz), 5.20(1 H,s), 6.6-8.2(10H,m)
実施例 58
2—ブロモ一2— （4一 （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一3— (4—メチルス ルホニルフエニル） フエニル） 酢酸ェチル 0.59gをァ七トニトリル 5 mlに溶解さ せ、 室温でフッ化銀 0.29gを含むァセトニトリル 5 mlを滴下し、 12時間攪拌する。 不溶物を濾去し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマト グ ラフィー [溶離液； へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1 ] で精製すれば、 無色油状物 の 2—フルォロ一 2— （4一 （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— (4—メチ ルスルホニルフエニル） フエニル） 酢酸ェチル 0.45gを得る。
IR(nea cm':1755, 1315, 1150
NMR(CDCI,) δ 値 ：1.28(3H,U=7.5Hz), 3.09(3H，s), 4.28(2H,q,J=7.5Hz). 5.80(lH,d.J=48Hz), 6.6-8.2( 1 OH.m)
実施例 59
2—ブロモ一2— (4— （2,4—ジフルオロフエノキシ） ー3— （4ーメチルス ルホニルフエニル） フエニル） 酢酸ェチル 0.60gを N, N—ジメチルホルムアミ ド 10mlに溶解させ、 室温でアジ化ナトリウム 0.08gを加え、 1時間攙拌する。 反応 混合物を氷水および醉酸ェチルの混合物に加え、 2 N塩酸で pHl.O に調整し、 有 機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムク 口マトグラフィ一 [溶離液； トルエン ：酢酸ェチル = 9 ： 1 ] で精製すれば無色 油状物の 2—アジドー 2— （4— (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— (4 - メチルスルホニルフエニル） フエニル） 酢酸ェチル 0.63gを得る。
IR(neat)cm-':2nO， 1735, 1315, 1150
NMR(CDC13) δ 値 ：1.42(3Η, J=6.5Hz), 3.10(3H,s), 4.44(2H,q,J=6.5Hz), 6.7- 7.3(4H,m), 7.6-8.3(6H,m)
実施例 60
2—アジドー 2— (4— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4ーメチルス ルホニルフエニル）フエニル）酢酸ェ千ル o.63gおよび 5 %パラジウム一炭素 0.20g をエタノールに加え、 常温、 常圧下、 水素気流下、 2時間攪拌する。 不溶物を i慮 去した後、 減圧下に溶媒を留去すれば、 黄色油状物の 2—アミノー 2— (4 - (2 4ージフルオロフエノキシ） 一 3— (4—メチルスルホニルフエニル） フエニル） 鲊酸ェチル 0.12gを得る。
IRdiea cm' SO, 1735, 1315, 1150
NMR(CDCI,) <5値: 1.23(3H，t，J=7.5Hz), 3.08(3H,s), 4.20(2H,q,J=7.5Hz).4.62(lH,s), 6.7-8.2(12H,m)
実施例 61
2— （ 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 '—メチルスルホニルー 5—メチルスル ホニルォキシ一 1， 1，一ビフエ二ル 4.00g、 1 , 4一ジォキサン 30mlおよび 1 N水 酸化ナトリウム水溶液 30mlの混合物を 50でで 4時間攪拌した後、 70でで 2時間攪 拌する。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2N塩酸で pHl.O に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留 物を トルエンで再結晶すれば、 無色結晶の 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 5—ヒ ドロキシー 4，ーメチルスルホニルー 1， 1 'ービフエニル 3.40gを得る。
IR( Br)cm':3460, 1300, 1150
NMR(CDC1,+D,0) 値: 3.08(3H,s)， 6.5-8.2(1 ΟΗ,τη) 実施例 62
2— （ 2， 4ージフルオロフエノキシ） 一 5—ヒ ドロキシー 4，ーメチルスルホニル - 1, 1，一ビフエニル l.OOgおよび Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド 10mlの混合物に 氷冷下、 カリウム tert—ブトキシド 0.33gを分割添加する。 反応混合物にプロモ 酸ェチル 0.49gを加え、室温で 6時間撹拌する。反応混合物を氷水および酢酸ェチ ルの混合物に加え、 2N塩酸で pHI.O に調整し、 有機層を分取する。 得られた有 機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減 圧下に溶媒を溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶 離液； トルエン ：酢酸ェチル = io : 1] で精製すれば、 無色結晶の 2— （4— (2 4ージフルオロフエノキシ） ー3— （4ーメチルスルホニルフエニル） フエノキ シ） 酢酸ェチル l.OOgを得る。
IR(KBr)cm':1745, 1315, 1150
NMR(d6-DMSO) δ 値 ：1.22(3H,U=7.5Hz), 3.25(3H,s), 4.20(2H,q,J=7.5Hz), 4.85(2H,s), 6.7-7.5(6H,m), 7.7-8.2(4H,m)
実施例 63
実施例 62と同様にして以下の化合物を得る。
No.63(l)
• 5 - (4— (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 （3—メチルスルホニルフエ二 ル） フエノキシ） 吉草酸ェチル
IR(neat)cm ':1730, 1315, 1155
NMRiCDCl,) 値： 1.25(3H,t，J=7.5Hz), 1.6-2.2(4H,m), 2.2-2.6(2H,m), 3.06(3H,s),
3.9-4.2(2H,m), 4.13(2H,q.J=7.5Hz), 6.6-7.2(6H,m), 7.6-8.2(4H,m)
No.63(2)
• 5—（6—シァノー 6—メチルヘプチルォキシ）一 2—（ 2, 4—ジフルオロフェ ノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 1， 1，ービフエニル
IR(neat)cm':2235, 1315, 1150
NMR(CDC1?) 5値: l.l-2.1(14H，m), 3.06(3H,s), 3.8-4.2(2H,m), 6.6-7. l(6H,m), 7.6-
8.2(4H,m)
実施例 64 5— （ 6—シァノー 6—メチルヘプチルォキシ） 一 2— （2 , 4—ジフルオロフェ ノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 1 , 1，一ビフエ二ル 0.40g を濃硫酸 2 ml、 酢 酸 4 mJおよび水 4 mlの混合物に溶解させ、 3日間加熟還流させる。 反応混合物 を氷水およひ *|酸ェチルの混合物に加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に 溶媒を留去する。 得ら.れた残留物をカラムクロマトグラフィ ー [溶離液； トルェ ン：酢酸ェチル = 5 ： 1 ] で精製し、 無色油状物 0.39gを得る。得られた油状物を 1 N水酸化ナトリウム水溶液 0.66mlに溶解させ、 ェチルエーテルで洗浄した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物にェチルエーテルを加え、 濾取すれば、 無色結晶の 7— （3— （2 , 4 -ジフルオロフエノキシ） 一 4一 （4ーメチルスル ホニルフエニル） フエノキシ） 一 2， 2—ジメチルヘプタン酸 0.30g をナト リウム 塩として得る。
IR(KBr)cnT,:3420, 1300, 1 150
NMR(d6-DMSO) 値: 0.98(6H，s), 1.2-1.9(8H，m), 3.22(3H,s), 3.8-4.2(2H.m), 6.7- 8.1 (10H,m)
実施例 65
2—ヒ ドロキシー 4 —メ トキシー 4，ーメチルスルホニルー 1 , 1 'ービフエニル 1.50g、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 6.5ml、水 8.5mlおよびジフエ二ルョー ドニゥ ムクロリ ド 1.71 gの混合物を 2時間加熱還流させる。反応混合物を氷水および酢酸 ェチルの混合物に加え、 2 N塩酸で pH l .O に調整し、 有機層を分取する。 得られ た有機層を水および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、 濾取 すれば、無色結晶の 4—メ トキシー 4，一メチルスルホニルー 2—フエノキシ一 1 , 1，ービフエニル 1.75gを得る。
IR(KBr)cm ':1300. 1 145
NMR(d6-DMSO) 値: 3.23(3H，s)， 3.76(3H，s), 6.54( 1 H.d,J=2.0Hz), 6.8-8.1 ( 1 l H,m) 実施例 66
4—メ トキシ一 4 ·ーメチルスルホニルー 2—フエノキシ一 1 , 1 'ービフエニル 1.50gを塩化メチレン 15mlに溶解させ、 氷冷下、 三臭化ホウ素 0.44mlを滴下する。 同温度で 30分間搜拌した後、 室温で一夜放置する。 反応混合物を氷水中に加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物にイソプ 口ピルエーテルを加え、 濾取すれば、 無色結晶の 4ーヒ ドロキシ一 4 'ーメチルス ルホニルー 2—フエノキシ一 1 , 1，ービフエニル 1.34gを得る。
IR(KBr)cm ':3425, 1300, 1 145
NMR(CDC13) 値: 3.05(3H's)， 5.20(lH,bs), 6.4-8. l (12H,m)
実施例 67
4ーヒ ドロキシー 4，ーメチルスルホニルー 2—フエノキシ一 1 , 1，ービフエニル 1.30g、 ヨウ化カリウム 0.70g、 6—クロロー 1 , 1 —ジメチルエナン トニトリ ル 0.73gおよび炭酸力リゥム 0.58gの混合物を 80でで 6時間攪拌する。反) ΐ.混合物を 氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2 Ν塩酸で pH l .O に調整し、 有機層を分 取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグ ラフィー [溶離液； トルエン ：酢酸ェチル = 9 ： 1 ] で精製すれば、 無色結晶の 4一 （6—シァノー 6—メチルヘプチルォキシ） 一 4，ーメチルスルホニル一 2— フエノキシ一 1 , 1，ービフエニル l .36gを得る。
IR(KBr)cm ':2230, 1310, 1 150
NMR(d6-DMSO) 値: 1.0-2.2( 14H,m)， 3.27(3H,s), 3.7-4.2(2H,m), 6.48( 1 H,d.J=2.0Hz) 6.7-8.1 (1 lH,m)
実施例 68
4一 （ 6—シァノー 6—メチルヘプチルォキシ） 一 4 '—メチルスルホニルー 2— フエノキシ一 1 , 1，一ビフエニル 0.50g、 ジメチルスルホキシド 5 ml、 炭酸カリゥ ム 0.02gおよび 30%過酸化水素 0. 15mlの混合物を 80でで 12時間攪拌させる。 反 応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 有機層を分取する。 得られた 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をイソプロピルアルコールで再結晶す れば、 無色結晶の 4— ( 6—力ルバモイルー 6—メチルヘプチルォキシ） 一 4 '一 メチルスルホニルー 2—フエノキシ一 1 , 1，ービフエニル 0.47gを得る。 m(KBr)cm ':3455, 1655, 1300, 1 150
NMR(CDC1,+D20) 値:】.0-2. l (8H，m), 1. 18(6H,s), 3.04(3H,s), 3.90(2H.U=7.5Hz), 6.4-8. l (12H,m)
実施例 69
4一 （6—シァノ一 6—メチルヘプチルォキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 2— フエノキシ一； I， 1，一ビフヱニル 0.75g、 濃硫酸 4 ml、 酢酸 8 mlおよび水 8 mlの 混合物を 2日間加熟還流させる。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に 加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物を イソプロピルエーテルで再結晶すれば、 無色結晶の 7— （4 一 （4ーメチルスル ホニルフエニル） 一 3— （フエノキシ） フエノキシ） 一 2， 2—ジメチルヘプタン 酸 0.56gを得る。
IR(KBr)cm ':1685, 1310. 1 150
NMR(CDC13+D20) 5値: 1.0-2.0(8H，m), 1. 19(6H,s), 3.03(3H,s), 3.7-4. l(2H,m), 6.4- 8.1 ( 12H,m)
実施例 70
4— ( 6—シァノー 6—メチルヘプチルォキシ） 一 4 'ーメチルスルホニルー 2— フエノキシ一 1， 1，一ビフエ二ル 0.50g、 トリブチルチンァジド 1.04gおよびキシ レン 5 mlの混合物を 6時間加熱還流させる。反応混合物を氷水およびトルエンの 混合物に加え、 2 N塩酸で pH l .O に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層 を水および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下 に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフ ィー [溶離液；へキ サン ：酢酸ェチル = 1 : 1 ] で精製すれば、 無色油状物 0.60gを得る。得られた; ί由 状物を 1 Ν水酸化ナトリゥム水溶液 1.04mlに溶解させ、 ェチルエーテルで洗浄し た後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物にェチルエーテルを加え、 濾取 すれば、無色結晶の 4 ·ーメチルスルホニル一 4一（6—メチルー 6— （テトラゾー ルー 5—ィル） ヘプチルォキシ） 一 2—フエノキシ一 1 , 1 '—ビフエ二ル 0.42gを ナトリウム塩として得る。
IRfKBr)cm-':1305, 1 150 NMR(d6-DMSO) δ 値 ：0.9-1.9(14H，m)， 3.20(3H,s). 3.90(2H,t,J=7.5Hz), 6.45(1 H,d,J=2.0Hz), 6.7-8.1(1 lH,m)
実施例 71
実施例 69 と同様にして、 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 'ーメチルチ ォー 1 , 1，ービフエ二ルー 5—力ルボン酸を得る。
IR(KBr)cm ':1685
NMR(d6-DMSO) 3値: 2.53(3H,s)， 6.8-8. l(10H,m), 12.82(lH,bs)
実施例 72
実施例 23と同様にして以下の化合物を得る。
No.72(l)
' 5 - (N—ブチルカルバモイル） 一 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 ' ーメチルチオ一 1 , 1，ービフエニル
IR(neat)cm-':3315, 1685
NMRiCI ^+D^) (5値: 0.7-2.0(9H,m), 2.52(3H,s), 6.6-8.0(10H,m)
No.72(2)
• 1 — (4一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4ーメチルチオフエニル） ベンゾィル） ピロリジン一 2—力ルボン酸
IR(KBr)cm ':1735
NMR(CDCI,) S 値 ：1.6-2.7(4H,m), 2.50(3H，s)， 3.4-4.0(2H,m), 4.5-5.0(lH.m), 8.81(lH,bs), 6.6-8.2(10H,m)
No.72(3)
• ( 4一 （2 , 4 —ジフルオロフエノキシ） 一 3— （4ーメチルスルホニルフエ二 ル） フエニル） カルボニルァミ ノ酢酸メチル
IR(KBr)cm-':3410, 1740， 1655. 1300, 1150
NMR(d6-DMSO) 5値: 3.28(3H，s)， 3.70(3H,s), 3.9-4.4(2H,m), 6.8-8.4(10H,m), 8.9- 9.3(lH,m)
No.72(4)
• 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 5—ピベリジ ノカルボ二ルー：！，】，一ビフエ二ル IR(KBr)cm-':1630, 1315, 1150
NMR(d6-DMS0) S値: 1.4-】.9(6H,m)， 3.26(3H,s), 3.0-3.7(4H,m), 6.7-8.3(10H,m) 実施例 73
実施例 15 と同様にして 5—ァミノ一 2— （2，4ージフルオロフエノキシ） 一4' ーメチルチオ一 1， 1，ービフエニルを得る。
IR(neat)cm'1:3455, 3370
NMR(CDC13) 値: 2.48(3H，s)， 3.60(2H，bs)， 6.4-7.8(10H,m)
実施例 74
5—アミノー 2— （2, 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルチオ一；！，；！ '一 ビフエニル l.OOg を塩化メチレン 10ml に溶解させ、 氷冷下、 トリェチルァミ ン 0.49mlおよびシクロペンタンカルボニルクロライ ド 0.42mlを順次加え、 同温度で 2時間攪拌する。 反応混合物を氷水に加え、 2 N塩酸で pH 1に調整し、 有機層を 分取する。 得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩 水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 减圧下に溶媒を留去すれば 無色油状物の 5—シクロペンチルカルボニルアミ ノー 2— (2,4 —ジフルォロ フエノキシ） 一 4，ーメチルチオ一 1 ,ュ 'ービフエニル 1.20gを得る。
IR(KBr)cm ':3290.1655
NMR(CDC1?+D0) 5値: 1.5-2.3(8H,m), 2.3-3.0(1 H.m).2.47(3H,s), 6.6-7.8(1 OH.m) 実施例 75
実施例 74と同様にして以下の化合物を得る。
No.75(l)
• 2— （2, 4 -ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルチオ一 5—プロピオニルァ ミ ノ一 1， 1 ·ービフエニル
1 31 ':3300.1665
NMRiCDCl,) 0 値 ：1.01(3H，U=7.5Hz), 1.5-2. l(2H,m), 2.35(2H,t,J=7.5Hz), 2.50(3H,s)， 6.7-7.8(10H,m)
No.75(2)
• 5— ト リフルォロアセチルァミ ノ— 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一4 ' -メチルスルホニル一 1， 1 ·ービフエニルを得る。 IR(KBr)cm':3335， 1735, 1295.1150
NMR(CDC1,) S値: 3.10(3H，s), 6.6-8.6(1 lH,m)
実施例 76
5—アミノー 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルチオ一 1 , 1 '一 ビフエニル 0.92g を塩化メチレン 10ml に溶解させ、 氷冷下、 トリェチルァミン 0.45mlおよび n—ブチルスルホニルクロライ ド 0.38mlを順次加え、 同温度で 2時 間攪拌する。 反応混合物を氷水に加え、 2N塩酸で pHl.O に調整し、 有機層を分 取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグ ラフィー [溶離液； へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1 ] で精製すれば、 無色油状物 の 5—ブチルスルホニルァミ ノ _ 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4·ーメ チルチオ一 1, 1，ービフエニル 0.64gを得る。
IR(neat)cm ':3255, 1375, 1150
NMR(CDC1,) δ 値： 0.7-2.3(7H,m), 2.52(3H,s), 2.7-3.6(2H,m), 6.4(IH,bs), 6.6- 7.7(10H,m)
実施例 77
実施例 76 と同様にして 2— (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4'ーメチルスル ホニル一 5—メチルスルホニルァミ ノ一 1 , 1 'ービフエニルを得る。
IR(KBr)cm ':3265, 1325, 1295, 1150
NMR(d6-DMSO) S値: 3.04(3H，s), 3.25(3H,s), 6.8-8.2(10H,m), 9.90(1 H,s)
実施例 78
5—シァノ一 2— (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 1, 1 ビフエニル l.OOgをキシレン 10mlに溶解させ、 トリブチルチンアジド 2.26g を加え、 5時間加熱還流させた後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物に メタノール 28mlおよび 1 N塩酸 20ml を加え、 室温で 1時間攪拌し、 析出した結 晶を濾取する。 得られた結晶をジェチルエーテルで洗浄後、 エタノールで再結晶 すれば無色結晶の 2— （2,4—ジフルオロフエノキシ） 一4'—メチルスルホニル — 5— (テトラゾールー 5—ィル） 一 1， 1 '―ビフエ二ル 0.74gを得る。
IRiKBDcm ':3395, 1300, 1140 NMR(d6-DMSO+D20) 3値: 3.29(3H,s), 6.9-8.3(10H,m)
実施例 79
2—（ 2， 4ージフルオロフエノキシ）一 4 'ーメチルスルホニルー 5—（テ トラゾー ル一 5 -ィル） 一 1, 1，一ビフエニル 0.70g をエーテル 14mlおよび酢酸ェチル 7 mlに溶解させ、 氷冷下、 ジァゾメタン 0.69gのエーテル溶液を加える。 室温で 1 時間攪拌した後、 酢酸を加える。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に 溶媒を留去する。 得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、 無色結晶の 2— (2, 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4,ーメチルスルホニルー 5— （ 1ーメチルー テトラゾールー 5—ィル） 一 1， 1 '―ビフエ二ル 0.40gを得る。
IR(KBr)cm':1310, 1155
NMR(CDC1,) 値: 3.09(3H,s)， 4.4(3H,s), 6.6-8.4(10H,m)
実施例 80
(1 ) 5—シァノー 2— (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，ーメチルスルホニ ルー 1， 1 'ービフエニル l.OOgをエタノール 10mlに溶解させ、 氷冷下、 塩化水素 ガスを導入する。 室温で 24時間攪拌した後、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた 残留物にイソプロピルエーテルを加え、 濾取すれば、 無色結晶の 5—エトキシィ ミ ノー 2— (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 4'ーメチルスルホニルー 1, 1 '— ビフエニル l.Mgを塩酸塩として得る。
(2) 5—エトキシイミノー 2— (2, 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4，一メチル スルホニル一 1， 1，一ビフヱニル塩酸塩 l.OOgをエタノール 5 mlに加え、 氷冷下 2.8 Nの乾燥アンモニア一エタノール溶液 8 mlを加え、 24時間加熱還流させ、 減 圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物を水および酢酸ェチルの混合物に加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をァセトニトリルで再 結晶すれば、 無色結晶の 5—アミジノー 2— (2，4ージフルオロフエノキシ） 一 4，一メチルスルホニルー 1， 1，ービフエニル 0.30gを得る。
IR( Br)cm':3395, 1300， 1145
NMR(d-DMSO) 値: 3.28(3H,s).6.8-8.3(10H,m), 9.1-9.7(3H,m) 実施例 81
(1) 窒素雰囲気下、 60%水素化ナトリウム 0.08gを Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド 5 mlに加える。得られた溶液に室温でブロモメチルトリフエニルホスホニゥム ブロミ ド 0.80gを溶解させた N，N—ジメチルホルムアミ ド 10mlを 10分間かけて 滴下する。 1時間視拌した後、 2—ホルミル一 4，ーメチルチオ一 4一二トロー 1, 1，一ビフエ二ル 0.50g.を溶解させた N，N—ジメチルホルムアミ ド 5 mlを 15 で 30分間かけて滴下する。 反応混合物を室温で 1時間、 ついで 50でで 1時間攪拌し た後、 氷水および齚酸ェチルの混合物に加え、 2N塩酸で pH5.0 に調整し、 有機 層を分取する。 得られた有機層を水、 飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマ ト グラフィー [溶離液；へキサン ：酢酸ェチル =6 ： 1 ] で精製すれば、 黄色結晶 の 2— （2—ブロモェテニル） 一 4,—メチルチオ一 4—ニト ロ一 1, l，ービフエ ニル 0.10gを得る。
IR(KBr)cm ':1515, 1340
NMR(CDCI3) 3値: 2.56(3H,s), 6.8-8.5(9H,m)
(2) 窒素雰囲気下、 4—ピリジルトリブチルチン 0.17g、 2— (2—プロモェ テニル）一 4，ーメチルチオ一 4—ニ トロ一 1, 1 'ービフエニル 0.20gおよびテ トラ キス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （ 0 ) 0.33gをキシレン 10mlに加え、 4時間加熱還流させる。 不溶物を濾去した後、 减圧下に溶媒を留去する。 得られ た残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン ：酢酸ェチル =10： 1 ] で精製すれば、 黄色結晶の 4'ーメチルチオ— 4一二トロー 2— (2 - (4—ピリ ジル） ェテニル） 一 1， 1 ·-ビフエ二ル 0.10gを得る。
IR( Br)cm':1515, 1350
NMR(CDC1 ) 値: 2.57(3H,s).6.9-9.0(13H,m)
実施例 82
実施例 81 (2) と同様にして 4 '―メチルチオ一 4一二トロ一 2— （2— （チアゾー ルー 2—ィル） ェテニル） 一 1 , 1 ·ービフエニルを得る。
IR(KBr)cm':1510, 1345
NMR(CDC1,) δ値: 2.52(3H,s)7.2-8.8( 11 H,m) 実施例 83
2— （3—べンゾィルォキシシクロへキシルォキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 4一二トロー 1 , 1，ービフエニル 0.30gを 1 N水酸化ナトリウム水溶液 3 ml,ジォ キサン 3 mlおよびエタノール 1 mlの混合溶媒に加え、 40分間加熱還流させる。 反応混合物を氷水およびクロ口ホルムの混合物に加え、 有機層を分取する。 得ら れた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥さ せ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶 離液； トルエン ：酢酸ェチル = 5 ： 1 ] で精製すれば、 黄色結晶の 2— （3—ヒ ドロキシシクロへキシルォキシ） 一 4，ーメチルスルホニルー 4一二トロ一 1 , 1 · ービフエニル 1.10gを得る。
IR(KBr)cm':3385, 1520, 1345, 1315, 1155
NMR(d6-DMSO) S値: 0.8-2.6(8H，m)， 3.30(3H,s), 3.0-3.8(lH,m), 4.2-4.9(lH,m), 7.5-
8.2(7H，m)
実施例 84
2—ヒ ドロキシ一 4，ーメチルスルホニルー 4一二 トロー 1， 1 ，ービフエニル 1.00g、 2—ェチルチオブロパノール 0.50g およびトリフエニルホスフィ ン 0.90g をテトラヒ ドロフラン 10mlに溶解させる。反応混合物に 15ででジェチルァゾジカ ルポキシレート 0.77gを滴下し、室温で 6時間攪拌する。得られた反応混合物を氷 水および齚酸ェチルの混合物に加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を水、 1 N水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグ ラフィー [溶離液； トルエン ：酢酸ェチル = 5 ： 1 ] で精製すれば、 黄色結晶の 2— (2—ェチルチオプロポキシ） 一 4 'ーメチルスルホニル一 4—ニ トロ一 1 , 1，一ビフエニル 0.33gを得る。
IR(KBr)cm':1520.1345, 1310, 1150
NMR(d6-DMSO) 5値: 0.8-1.5(6H，m), 2.2-2.8(3H,m), 3.26(3H,s), 4.22(2H,d,J=6.0Hz),
7.6-8.2(7H,m)
実施例 85
■ (1) 実施例 3 と同様にして 2—ホルミル一 4 ·—メチルチオ一 5—ニトロ一 1 ' 1，ービフエニルを得る。
IR KBrJcm 'r^SS, 1525, 1350
NMR(CDC1,) 5値： 2.57(3H,s), 7.0-7.8(4H,m), 8.0-8.7(3H,m), 10.08( l H.s)
(2) 2—ホルミル一 4，一メチルチオ一 5—二トロー 1， 1，ービフエニル 2.00g を N，N—ジメチルホルムアミ ド 20mlに溶解させ、シァノメチレン トリフエニルホス ホラン 2.20gを加える。 反応混合物を 1 10でで 4時間加熱した後、 氷水および酢酸 の混合物に加え、 1 N塩酸で pH5.0 に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機 層を水および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧 下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； へ キサン ：酢酸ェチル = 5 : 1 ] で精製すれば黄色結晶の 2— （2—シァノエテニ ル） 一 4，一メチルチオ一 5—二トロ一 1， 1 'ービフエニル 1.80gを得る。
IR(KBr)cm ':2220, 1520, 1350
NMR(CDC1,) S値: 2.60(3H，s), 5.5-6.2( 1 H,m), 7.0-8.5(8H,m)(E,ZMix)
(3) 窒素雰囲気下、 2— （2—シァノエテニル） 一 4，ーメチルチオ一 5—二ト ロー 1， 1 'ービフエニル 1 .30gおよびトリブチルチンァジド 3.00gをキシレン I 3ml に加え、 6時間加熱還流させる。 反応混合物にメタノール 20ml および I N塩酸 20mlを加え、 室温で 20分間攪拌した後、氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラム クロマトグラフィー 〔溶離液； トルエン ：酢酸ェチル = 10 : 1 ] で精製すれば、 黄色結晶の 4，ーメチルチオ一 5—ニトロ一 2— ( 2 - ( 1 H—テトラゾールー 5 -ィル） ェテニル） 一 1，】，一ビフエニル 0.63gを得る。
IR( Br)cm ' :3450, 1520, 1345
NMR(d6-DMSO+D:0) δ値: 2.54(3H，s)， 6.9-8.5(9H,m)
実施例 86
実施例 69と同様にして以下の化合物を得る。
No.86(1 )
• 4一 （2— （4—メチルスルホニルフエニル） 一 4—ニト ロフエノキシ） 安息 香酸 IR(KBr)cm':1685, 1525， 1345, 1305, 1150
NMR(d6-DMSO) S値: 3.26(3H,s)， 7.1-7.4(3H,m), 7.8-8.6(8H,m)
No.86(2)
• 4，ーメチルスルホニルー 2— (2—ピリジルォキシ） 一 1 , 1 'ービフエ二ルー 5—力ルボン酸
IR( Br)cm':1705, 1300, 1150
NMR(d6-DMSO) δ値: 3.24(3H，s), 7.0-7.5(3H,m), 7.6-8.3(8H,m)
実施例 87
実施例 11 と同様にして 2— （4ーヒドロキシフエノキシ） 一 4·-メチルスルホニ ルー 5—二トロ一 1 , 1，ービフエニルを得る。
IR(KBr)cm':3390, 1520, 1350, 1300, 1145
NMR(d6-DMSO) S値: 3.30(3H，s), 6.8-7.2(5H,m), 7.8-8.4(6H,m), 9.62(1 H,s)
実施例 88
実施例 11 と同様にして 5—シァノー 2— （ 1—メチル一2—ォキソプロピルォキ シ） 一 4，ーメチルスルホニル一 1， 1，ービフエニルを得る。
IR(KBr)cm':2225, 1720, 1300, 1150
NMR(CDC ） 5値: 1.50(3H.d.J=6.8Hz)， 2.13(3H,s), 3.13(3H,s), 4.87(1H. q, J=6.8Hz),
6.90(1 H, d, J=9.0Hz), 7.4-8.3(6H,m)
参考例 1
1ーブロモー 2—クロロー 5—ニトロベンゼン 12.0g、 2， 4ージフルオロフエノー ル 7.30gおよび無水炭酸力リゥム 7.70gを Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド 60mlに加 え、 2時間加熱還流させる。 反応混合物を氷水に加え、 2N塩酸で pHl.O に調整 し、 酢酸ェチルで抽出する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物を カラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル =20:1] で精製すれば、 無色結晶の 1一ブロモ一 2 - (2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 5—二トロベン ゼン 14.3gを得る。
融点: 103— 104て [エタノール]
IR(KBr)cm': 1510,1350, 1255 参考例 2
2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ）一 4一二トロアニリン 27.0gを濃硫酸 1 10ml、 水 66mlおよび酢酸 1 10mlの混合溶媒に加え、 0— 5 * で亜硝酸ナトリウム 7.42g を含む水 66ml溶液を滴下する。 同温度で 1時間撹拌した後、 反応混合物を臭化銅 (I)17.9g、 臭化ナトリウム 12.8g、 47%臭化水素酸 1 10mlおよび水 66mlの混合液中 へ 0— 5 で滴下する。 25でで 1時間撹拌した後、 酢酸ェチルで抽出する。 得ら れた有機層を 6 N塩酸、 水および飽和食塩水で順次洗净後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラ フィー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル =20: 1 ] で精製すれば、 無色結晶の 1 ーブ 口モー 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ）一 4一二トロベンゼン 21.7gを得る。 融点: 103— 104 [エタノール]
IR( Br)cm ': 1530,1505,1350， 1250
参考例 3
参考例 2と同様にして、 表 5 aおよび表 5 bの化合物を得る。
表 5 a
Figure imgf000109_0001
参考例 No. R2 R3 R4
3(1 ) -o-R) N02 H
Ml/
Figure imgf000109_0002
j
表 p
Figure imgf000110_0001
参考例 No. R、 R4
3(9) H COOCH3
Figure imgf000110_0002
3(10) N02 H
Figure imgf000110_0003
3(12) CF3 H
3(13) -0¾>-F H OCH3
3(14) H CH3
Figure imgf000110_0004
表 5 aおよび表 5 bの化合物の物性を以下に示す c No.3(l)
融点: 73— 74 [エタノール]
IR( Br)cm': 1520, 1340
No.3(2)
油状物
IR(neat)cm ':1515.1340, 1275
No.3(3)
融点: 119— 120 [エタノール]
IR(KBr)cm': 1520,1345
No.3(4) 融点: 72— 73"C [エタノール]
IR(KBr)cm': 1680,1505
No.3(5)
融点: 118— 119 [エタノール]
IR( Br)cm':2235,1505
No.3(6)
油状物
Figure imgf000111_0001
No.3(7)
油状物
IR(neat)cml:1725,1505
No.3(8)
融点: 59— 60で [イソプロピルエーテル]
IR(KBr)cm': 1675, 1500
Νο.3(9)
融点: 98.5— 100 [酢酸ェチルーへキサン混合溶媒]
IR( Br)cm ':1710,1505
No.3(10)
融点: 132— 133で [エタノール]
IR( Br)cm 1： 1520, 1505, 1350
No.3(ll)
融点: 63— 65 [エタノール]
IR(KBr)cm': 1700, 1505, 1255
No.3(12)
油状物
IRineat^m1: 1505, 1330
No.3(13)
油状物
DKneaDcm'ilSlOj OS No.3(14)
油状物
IR(neat)cni- ':1505,1490, 1250
No.3(15)
融点: 93— 94 [エタノール]
IR( Br)cm-' :2235, 1505
参考例 4
水酸化ナトリゥム 0.36gを溶解した水溶液 24mlに 2—ブロモー 5—メ トキシフヱ ノール 1.50gおよびジフエニルョ一ドニゥムクロリ ド 2.34gを加え、 1時間加熱還 流させる。 反応混合物を水および酢酸ェチルの混合溶媒に加え、 有機層を分取す る。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去すれば、 無色油状物の 1一プロモー 4ーメ トキ シー 2—フエノキシベンゼン 2.10gを得る。
IR(neat)cm ': 1595,1490,1 170
参考例 5
参考例 4と同様にして、 1一プロモー 4一フルオロー 2—フエノキシベンゼンを ί开る。
IR(neat)cm ': 1580,1490.1210
参考例 6
3 '—クロ口一 4，一二ト ロアセ トフエノ ン 4.60g、 2 , 4—ジフルオロフェノール 3.60gおよび無水炭酸力リウム 3.82gをキシレン 46mlに加え、 2時間加熱還流さ せる。不溶物を濾去した後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をェタノ一 ルで再結晶すれば、 淡黄色結晶の 3，一 （ 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4 '— ニトロァセトフエノ ン 4.50gを得る。
融点: 100— 101 [エタ ノール]
参考例 7
参者例 6と同様にして、 表 6の化合物を得る。 表 6 R2d R3d
R4d
^考例 No. R 2d R 3d R 4d
7(1) H 7(2) - o¾)^ H
7(3) H -C-CH3
II 3
O
Figure imgf000113_0001
7(6) -0¾)- H -CHO 7(7) -O^F H -COOC i 7(8) -0¾-f H CH, 表 6の化合物の物性を以下に示す。
7(1 融点: 116— 117で [エタノール]
7(2 黄色油状物
7(3 融点: 94一 95 [ェタノ一ル]
7(4 融点: 99一 100 [エタノール]
7(5 黄色油状物
7(6 融点: 93_94 [エタノール]
7(7 融点: 88— 89で [エタノール]
7(8 黄色油状物 参考例 8
3，一 （2，4 -ジフルオロフエノキシ） 一 4 '一二トロアセトフエノン 22.6g、 鉄粉 22.6gおよび塩化ァンモニゥム 2.27gをエタノール 360mlおよび水 180mlの混合溶 媒に加え、 1時間加熱還流させる。 不溶物を濾去した後、 減圧下に溶媒を留去す る。 得られた残留物を酢酸ェチルに溶解させ、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物を エタノールで再結晶すれば、 無色結晶の 4，一アミノー 3，一 （2 , 4—ジフルォロ フエノキシ） ァセトフエノン 18.5gを得る。
融点: 1 15.5— 1 16.5 [エタノール]
参考例 9
参考例 8と同様にして、 表 7の化合物を得る。
表 VY R3d
R4d 参考例 No. R2d R 3d R4d
Figure imgf000115_0001
9(6) -O-^-p COOCHs H
Figure imgf000115_0002
表 7の化合物の物性を以下に示す。
No.9(l) 融点 :114_115で [エタノール]
No.9(2) 黄色油状物
Νο.9(3) 融点: 117— 118 [エタノール]
Νο.9(4) 融点: 102— 103で [エタノール]
Νο.9(5) 黄色油状物
Νο.9(6) 融点 :118— 120で [エタノール一へキサン混合溶媒] Νο.9(7) 融点: 82-83 [イ ソプロピルエーテル]
Νο.9(8) 融点: 59— 60Τ [へキサン] 参考例 10
3— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4一二トロべンゾニトリル 8.00gを濃硫 酸 56ml、 酢酸 0mlおよび水 40mlの混合溶媒に加え、 130 で 1時間撹袢する。反 応混合物を 15でに冷却し、 同温度で 1時間撹袢した後、 析出した結晶を濾取すれ ば、淡黄色結晶の 3—（2 , 4—ジフルオロフエノキシ）一 4一二トロ安息香酸 8. H g を得る。
融点: 187— 188 [エタノール]
参考例 1 1
3— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 4一二トロ安息香酸 4.00g、 ジメチル硫 酸 1.88gおよび無水炭酸力リウム 2.06gをアセトン 40mlに加え、 1時間加熟還流 させる。 不溶物を濾去し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物を酢酸ェチ ルに溶解させ、 水および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、 淡黄色結晶の 3— （2 , 4—ジフルオロフヱノキシ） 一 4—ニトロ安息香酸メチル 3.60gを得る。
融点: 79— 81で [エタノール]
参考例 12
2—ブロモー 4—二トロアニリン 6.00gおよび 4 -ジメチルァミ ノピリジン 0J 2g を無水酢酸 30mlに加え、 40 で 24時間撹拌する。 反応混合物を氷水に加え、 1 時間撹袢した後、 析出した結晶を濾取すれば、 黄色結晶の 2 '—プロモー 4 '一二ト ロアセトァニリ ド 5.02gを得る。
融点: 130— 131 [エタノールーァ七トニト リル混合溶媒]
参考例 13
窒素雰囲気下に 2，—プロモー 4，一二トロアセトァニリ ド 3.30g、 4—フルォロ フエニルトリブチルチン 3.89gおよびテ トラキス （トリフエニルホスフィ ン） ノ ラ ジゥム (0)0.44gをトルエン 33mlに加え、 2時間加熱還流させる。 減圧下に溶媒を 留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液:へキサン:酢酸ェチ ル = 3 : 1 ] で精製すれば、 黄色結晶の 2 '— （4 —フルオロフェニル） 一 4，一二 トロアセトァニリ ド 3.05gを得る。 融点: 142.5 - 143.5 [エタノール—ァ七トニトリル混合溶媒]
参考例 14
2，一（4一フルオロフェニル）一 4 '一二 トロアセトァニリ ド 3.00gを濃塩酸 7.5ml 水 7.5mlおよびジォキサン 15mlの混合溶媒に加え、 90* で 1時間撹袢する。 反応 混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 10%水酸化ナトリウム水溶液で pH7.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次 洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた 残留物をエタノールで再結晶すれば、 黄色結晶の 2— （4一フルオロフヱニル） 一 4—二トロア二リン 2.34gを得る。
融点:】40—】4】て [エタノール一ァセ トニ トリル混合溶媒]
参考例 15
2一べンゾィルー 4一二トロア二リン 3.00g をエタノール 30ml、 テ トラヒ ドロフ ラン 20mlおよび水 10mlの混合溶媒に加え、 この溶液に氷冷下、 水素化ホウ素ナ トリゥム 0.90gを 30分間で分割添加する。 室温で〗時間攬拌後、 反応混合物を水 および酢酸ェチルの混合溶媒に加え、 1 N塩酸で pHl .O に調整する。 有機層を分 取し、 水および飽和食塩水で順次洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減 圧下に溶媒を留去すれば、 黄色油状物の 2— （o—ヒドロキシベンジル） 一 4 一 二トロア二リン 3.00gを得る。
IR(neaDcm ':3475.3380.1625， 1505， 1490
参考例 16
2 - ( α—ヒドロキシベンジル） 一 4一二トロアニリン 3.00gを濃硫酸 6 ml、 水 9 mlおよび醉酸 15mlの混合溶媒に加え、 0— 5 Tで亜硝酸ナト リウム l .OOgを含 む水 5 ml溶液を滴下する。 同温度で 1時間撹拌した後、反応混合物を臭化銅（ I ) 2.30g、 臭化ナトリウム 1.60g、 47%臭化水素酸 15mlおよび水 15mlの混合溶液中 へ 0— 5 で滴下する。 25 で 1時間撹袢後、 酢酸ェチルで抽出する。 得られた 有機層を 6 N塩酸、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで 乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル =20: 1 ] で精製すれば、 黄色油状物の 1一ブロモ 一 2— （o—ヒドロキシベンジル） 一 4一二トロベンゼン 2.40gを得る。 IR(neat)ciTT,:3420, 1525,1345
参考例 17
1ーブロモー 2— （a—ヒ ドロキシルベンジル） 一 4一二ト口ベンゼン 3.00gをト リフルォロ酢酸 6.0mlに溶解させ、 室温でトリエチルシラン 4.7mlを 20分間で滴 下し、 同温度で 6時間撹拌する。 反応混合物を水および酢酸ェチルの混合溶媒に 加え、 有機層を分取す.る。 得られた有機層を水、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶 媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン： 酢酸ェチル = 10: 1 ] で精製すれば、 黄色油状物の 2—ベンジル— 1一ブロモ— 4 一二トロベンゼン 1.70gを得る。
IR(neat)cm- 1： 1525， 1340, 1030
参考例 18
1 ーブロモー 2— ( c—ヒ ドロキシルベンジル） 一 4—ニト口ベンゼン 5.00gを ト ルェン 50mlに溶解させ、 室温で電解二酸化マンガン 7.00gを加え、 2時間激しく 撹袢する。 さらに、 電解二酸化マンガン 5.00gを追加し、 同温度で 2時間撹拌する。 不溶物をセライ ト濾去し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物にイソプロ ピルエーテルを加え、 澳取すれば、 無色結晶の 2—べンゾィルー 1一プロモー 4 一二トロベンゼン 3.90gを得る。
融点: 1 16.0— 1 18.0 [エタノール]
参考例 19
2，一 （ 2， 4 ージフルオロフエノキシ） 一 4 ·一二ト ロメ タンスルホンァニリ ド 7.00gをメタンスルホン酸 35mlに加え、 90でで 2時間撹袢する。 反応混合物を氷 水に加え、 10%水酸化ナトリウム水溶液で pH9.0 に調整し、 酡酸ェチルで抽出す る。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラ フィー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル = 3 : 1 ] で精製すれば、 黄色結晶の 2— （2 4ージフルオロフエノキシ） 一 4—二トロア二リン 4.70gを得る。
融点: 120.0— 121.0 [エタノール]
IRi Br)cnT':3490,3355, 1505, 1295 参考例 20
氷冷下、無水酢酸 150mlに 2 — （シクロへキシルォキシ） ァニリン 15.0gを分割添 加し、 同温度で 1時間撹袢する。 減圧下に溶媒を留去し、 得られた残留物を水お よび酢酸ェチルの混合溶媒に加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を水およ び飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を 留去する。 得られた残留物にへキサンを加え、 濾取すれば、 無色結晶の 2 '— （シ ク口へキシルォキシ） ァセトァニリ ド，4.0gを得る。
融点: 70— 71.5で [イソプロピルエーテル]
IR(KBr)cm ':3290,2935,l 660, 1525
参考例 21
2，一 （シクロへキシルォキシ） ァセトァニリ ド 12.0gを無水酢酸 Omlに溶解さ せ、 氷冷下 70%硝酸 9.4ml を 1時間で滴下する。 冋温度で 1時間撹拌後、 反 、混 合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 炭酸水素ナ トリウムで pH8.0 に調 整する。 有機層を分取し、 水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグ ラフィー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル = 10: 1 ] で精製すれば、 黄色結晶の 2 ' ーシクロへキシルォキシ一 4，一二ト ロアセトァニリ ド (I)5.62g および黄色結晶の 2 '―シク口へキシルォキシ一 5 '—二トロア七トァニリ ド (II)5.30gを得る。
(I)融点: 93.5— 95 [エタノール]
(II)融点: 105.5— 109 [エタノール]
参考例 22
水酸化力リウム 3.64gをメタノール 90mlに溶解させ、この溶液に 2，一シクロへキ シルォキシー 4，一二トロアセトァニリ ド 9.00g を加え、 1時間加熱還流させる。 反応混合物を水および酢酸ェチルの混合溶媒に加え、 有機層を分取する。 得られ た有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物にへキサンを加え、 濾取すれば、 2— シクロへキシルォキシ一 4一二トロア二リン 6,90gを得る。
融点 85.5— 88で [エタノール]
参考例 23 参考例 22と同様にして、黄色油状物の 2—シク口へキシルォキシ一 5—二トロア ニリンを得る。
IR(neat)cm l:3490,3385,2940, 1510,1340
参考例 24
4一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3—二トロべンズアルデヒ ド 5.00g、 ェ チレングリコール 20ml、 p-トルエンスルホン酸 0.38gをトルエン 20mlに加え、 加熱下に 3時間共沸脱水を行なう。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶 媒を留去する。 得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、 濾取すれば、 淡 黄色結晶の 4一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3—二トロべンズアルデヒ ド エチレンァセタール 5.70gを得る。
融点: 66— 67で [エタノール]
参考例 25
4一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） 一 3—二トロべンズアルデヒ ドエチレンァ 七タール 5.50gをエタノール 80mlに溶解させ、 5 %パラジウム一炭素 0.25g を加 え、 常温、 常圧下、 水素気流下、 2時間撹拌する。 反応混合物を濂過し、 減圧下 に溶媒を留去する。 得られた残留物にイソプロピルエーテルを加え、 濾取すれば、 無色結晶の 3—アミ ノー 4— ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） ベンズアルデヒ ド エチレンァセタール 3.30gを得る。
融点: 75.0-77.0 [エタノール]
NMR(CDC1,) δ iS:3.5-4.3(6H,m),5.73( 1 H,s),6.6-7.3(6H,m)
参考例 26
3—アミノー 4一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） ベンズアルデヒ ドエチレンァ 七タール l .OOgを濃硫酸 1.6ml、 水 2.4mlおよび酢酸 4.0mlの混合溶媒に加え、 0 - 5 で亜硝酸ナトリウム 0.24gを含む水 3.0ml溶液を滴下し、同温度で 1時間撹 袢する。 反応混合物を臭化銅 (I)0.64g、 臭化ナトリウム 0.46g、 47%臭化水素酸 5 mlおよび水 10mlの混合液に 0— 5 で滴下する。 25 で 1時間撹拌した後、酢酸 ェチルで抽出する。 得られた有機層を 6 N塩酸、 水および飽和食塩水で順次洗净 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留 物をカラムクロマトグラフィー [溶離液；へキサン:酢酸ェチル =20:ュ ] で精製す れば、 淡黄色結晶の 3—プロモー 4一 （2,4—ジフルオロフエノキシ） ベンズァ ルデヒド 0.48gを得る。
融点: 63.0— 65.0 [エタノール]
参考例 27
3，一ブロモ一 4，一（2,4—ジフルオロフエノキシ） ァセトァニリ ド 5.00gを無水 酢酸 50mlに溶解させ、 70 で濃硝酸 1.09mlを滴下する。同温度で 1時間撹拌した 後、 反) ΐ.混合物を酢酸ェチルおよび氷水の混合物に加え、 有機層を分取する。 得 られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、 黄色結晶の 5'-ブロモ一 4 ·— ( 2,4—ジフルオロフエノキシ） 一 2'—二 トロア 七トァニリ ド 2.80gを得る。
融点: 159— 161で [エタノール]
参考例 28
参考例 2と同様にして表 12の化合物を得る。
表 12
Figure imgf000122_0001
考例 No. R2 R3 R4
Figure imgf000122_0002
28(5) -。 H CN 28(6) H CF3 28(7) 一〇 H CN 表 12の化合物の物性を以下に示す。
No.28(l)
IR(neat)cm ':2225
NMR(CDCI,) 3値: 1·卜 2.4(10H，m),4.2-4.7(lH,m),6.8-7.9(3H,m)
No.28(2)
IR(neat)cm ':1330
NMR(CDC1,) S値: 1.0-2.3(10H,m)，4.0-4.6(lH,m),6.7-7.2(lH，m)，7.3-8.2(2H,m) No.28(3)
IR(KBr)cm ':2230
NMR(CDC1,) 値: 6.7-7.7(7H，m)，7.8-8.0( 1 H,m)
No.28(4)
IR(neat)cml:1325 NMR(CDC1,) δ値: 6.8-7.6(7H，m),7.8-8.0( 1 H,m)
No.28(5)
IR(KBr)cm ':2225
NMR(CDCI,) δ値: 6.6-6.9( 1 H.m),7.1 -7.6(5H,m).7.8-8.0( 1 H,m)
No.28(6)
IRineat^m 1: 1500, 1325
NMR(CDC1,) 値: 6.7-7.7(6H,m),7.90( I H,d,J=2Hz)
No.28(7)
IR(KBr)cm ':2230
NMR(CDC13) S値: 6.6-7.3(5H,m),7.5 l ( l H,dd,J=2,8Hz),7.92( 1 H，d,J=2Hz)
参考例 29
1—ブロモ一 2—クロ口一 5—ニトロベンゼン 5.00g および 2—ヒ ドロキシピリ ジン 2.41gを Ν , Ν—ジメチルホルムアミ ド 35mlに加え、 5 - 10ででカリウム ten 一ブトキシド 2.85gを分割添加する。反応混合物を 3時間加熱還流させた後、氷水 および酢酸ェチルの混合物に加え、 2 N塩酸で pH7.0 に調整し、 有機層を分取す る。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラ フィー [溶離液；へキサン ：酢酸ェチル = 6 : 1 ] で精製すれば淡黄色結晶の 1 ーブロモー 5—二ト□一 2— ( 2—ピリジルォキシ） ベンゼン 2.80gを得る。
IR(KBr)cm ': 1510,1345
NMR(CDCI,) δ値: 6.9-7.5(3H,m),7.6-8.3(3H,m),8.4-8,6(l H,m)
参考例 30
参考例 29と同様にして以下の化合物を得る。
No.30( l )
1ーブロモー 5—シァノ一 2— （2—ピリジルォキシ） ベンゼン
IR(KBr)cm ':2235
NMR(CDC1,) δ値: 6·9-8.3(7Η,τη)
Νο.30(2)
】 ーブ口モー 2— ( 4 —メ トキシフエノキシ） 一 5—ニトロベンゼン IR(KBr)cm-':1505,1345
NMR(CDC1,) δ値: 3.81 (3H,s),6.6-7.3(5H,m),7.9-8.2( 1 H,m),8.3-8.6( 1 H.m)
No.30(3)
1 ーブロモー 2— （4ーシァノフエノキシ） 一 5—ニトロベンゼン
IR(KBr)cm ':2220, 1515,1345
NMR(CDC1?) $ 値 ：7.0-7.3(3H,m), 7.71(2H,d,J=9Hz), 8.21( lH,dd.J=9,2Hz),
8.57( lH,d,J=2Hz)
参考例 31
参考例 6と同様にして表 13の化合物を得る。
表 1 3
Figure imgf000124_0001
考例 No. R2 R3 R4
Figure imgf000124_0002
表 13の化合物の物性を以下に示す c
No.31 (l )
IR( Br)cnT':2235, 1535.1360
呦^ 斜 I J ? 8 Γι^ ζ
Ζί
(ZHJ:=f 'Ρ'Η【）Sr8'(ZH6 =rPP'H I ) ' ( HS ' -69:軍 2 ( DaD)HW
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Figure imgf000126_0001
参考例 No. R3 R4
Figure imgf000126_0002
32(4) H CR 32(5) H CN
- o 32(6) H CF3
Figure imgf000126_0003
表 14の化合物の物性を以下に示す。
No.32(l )
IR(KBr)cm ' :3480,3375,2220
NMR(CDC13) S値: 1.0-2.3( 10H,m)，4.0(2H,bs),4.2-4.6( 1 H,m),6.6-7.7(3H,m) No.32(2)
IRineaDcm 1 :3485,3385
NMR(CDC1,) S値: 1 .1 -2.2( 10H,m),3.6-4.2(2H.m),4.0-4.5( 1 H,m),6.8-7.3(3H,m) No.32(3)
lR( Br)cm ':3480,3380,2225
NMR(CDC1 S値: 4.12(2H，bs),6.6-7.6(8H,m)
No.32(4)
IRineaDcm 1: 3490,3390,1340
NMR(CDC13) d ii:3.8-4.2(2H,m).6.8-7.6(8H.m) No.32(5)
IR( Br)cm-' :3490,3365,2215
NMR(CDC1?) δ値: 4.20(2H,bs),6.5-7.9(7H,m)
No.32(6)
IRineaDcm ' :3490,3400
NMR(CDC13) δ値: 4.10(2H,bs),6.6-7.5(7H,m)
No.32(7)
IR(KBr)cm ' :3480,3380,2230
NMR(CDCU) δ値: 4.10(2H,bs),6.5-7.2(7H,m)
参考例 33
4一ブロモベンゼンスルホニルク口ライ ド lO.Ogを無水テ トラヒ ド πフラン 50ml に溶解させ、 氷冷下 25%アンモニア水 8.00gを加え、 同温で 30分、 室温で 24時 間攪拌する。反応混合物を水および酢酸ェチルの混合物に加え、 2 N塩酸で pH2.0 に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留 物にイソプロピルエーテルを加え、 濾取すれば、 無色結晶の 4一アミ ノスルホニ ルー 1一ブロモベンゼン 7.93gを得る。
IR(neat) cm ';3330,3240.1330,1 150
NMR(d6-DMSO) δ値: 7.44(2H,bs),7.68(4H,m)
参考例 34
参考例 33と同様にして
4—ブ πモー 1— ( N—メチルアミ ノスルホニル） ベンゼンを得る。
IR(neat) cm ';3295,1325,1 165
参考例 35
窒素雰囲気下、 4—アミノスルホニル一 1 —ブロモベンゼン 0.50g、 ビストリプチ ルチン 4.85mlおよびテ トラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム （0) 0.04g をキシレン 10mlに加え、 14時間加熱還流させる。不溶物を濾去した後、 減圧下に 溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムク口マトグラフィ ー [溶離液；へキサ ン ：酢酸ェチル = 5 ： 1 ] で精製すれば無色油状物の 4一アミノスルホニルフエ ニルトリブチルチン 0.52gを得る。
IR(neat) ση ';3345,3270, 1340, 1 165
参考例 36
参考例 35と同様にして
4 - ( Ν—メチルアミノスルホニル） フエニルトリブチルチンを得る。
IR(neat) cm ';3295， 1325,1 165
NMR(CDC1,) 5値: 0.6- 1.9(27H,m)，2.65(3H,cU=5.5Hz),4.4-4.9( l H,m)，7.4-8.0(4H,m) 参考例 37
実施例 38と同様にして以下の化合物を得る。
No.37(l )
• 2— （4一ブロモ一3— （2，4—ジフルオロフエノキシ） フエニル） 酢酸ェチ ル
NMR(CDCU) δ 値 ：1.20(3H， =7.5Hz)， 3.49(2H,s), 4. 12(2H,q,J=7.5Hz), 6.7- 7.7(6H,m)
No.37(2)
• 2— （3—ブロモー 4一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） フエニル） 酢酸ェチ ル
IRineaDcm ^ nSS
NMR(CDCI,) δ値: 1.26(3H,t,J=7.5Hz)，3.55(2H,s)，4.17(2H,q,J=7.5Hz),6.6-7.7(6H,m) Νο·37(3)
• 4一 （3—ブロモ一 4— ( 2， 4—ジフルオロフエノキシ） フエニル） 酷酸ェチ ル
IR(neat)cm ': 1735
NMR(CDC1?) δ 値：1.26(3H,tJ=7.5Hz)， 1.7-2.8(6H,m), 4.15(2H,q,J=7.5Hz),6.6- 7.6(6H,m)
参考例 38
実施例 40と同様にして以下の化合物を得る。
No.38(l ) • 2 - (3—ブロモー 4一 （2,4—ジフルオロフエノキシ） フエニル） 一3—ヒ ドロキシブ口ピオン酸ェチル
NMR(CDC1?) δ 値 ：1.23(3H，U=7.5Hz),1.64.1(3H.m).4.22(2H.q.J=7.5Hz).6.6- 7.7(6H,m)
IRineaDcm1 :3425, 1735
No.38(2)
• 2— （4一ブロモ一3— (2,4—ジフルオロフエノキシ） フエニル） 一 3—ヒ ドロキシプロピオン酸ェチル
参考例 39
実施例 41 と同様にして以下の化合物を得る。
No.39(l)
• 2— (3—ブロモ一4— (2,4—ジフルオロフエノキシ） フエニル） アクリル 酸ェチル
NMR(CDC1,) δ値: I ·29(3Η， =7.5Ηζ)，4.23(2Η，ς,】=7.5Ηζ),6.8-7.8(7Η,πι)
IR(neat)cm ':1715
No.39(2)
- 2— (4—ブロモ一3— (2,4—ジフルオロフエノキシ） フエニル） アクリル 酸ェチル
参考例 40
実施例 42と同様にして以下の化合物を得る。
No.40(l)
• 1 - (3—ブロモ一4— ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） フエニル） シクロプ 、°ンカルボン酸ェチル
IR(neat)cm ':1715
NMR(CDC1,) o 値 ：1.18(3H,t，J=7.5Hz),1.0-1.8(4H,m),4.10(2H，q,J=7.5Hz),6.6- 7.7(6H,m)
No.40(2)
• 1一 （4ーブロモー 3— （2,4—ジフルオロフエノキシ） フエニル） シクロブ ンカルボン酸ェチル
Figure imgf000130_0001
NMR(CDC13) δ 値 ：I . 13(3H，U=7.5Hz), 0.95-1.35(2H,m), 1.35-1.70(2H.m), 4.08(2H,q,J=7.5Hz), 6.7-7.7(6H,m)
参考例 41
実施例 43 と同様にして 1一 （3—プロモー 4一 （2，4ージフルオロフエノキシ） フエニル） シクロペンタンカルボン酸ェチルを得る。
IR(neat)cm l:1720
NMR(CDC1,) δ 値 ：1.15(3H，U=7.5Hz), 1.6-2.2(6H,m), 2.3-2.9(2H.m), 4.09(2H,q,J=7.5Hz), 6.6-7.7(6H,m)
参考例 42
実施例 45と同様にして以下の化合物を得る。
No.42(l)
• 3— ( 3—ブロモー 4一 （2 , 4 —ジフルオロフエノキシ） フエニル） プロピオ ン酸
IR(neat)cm ':1710
NMR(CDC13+D20) δ値: 2.4-3.1 (4H，m),6.4-7.9(6H,m)
No.42(2)
• 3—ブロモ一 4 — ( 2， 4ージフルオロフエノキシ） 安息香酸
IR( Br)cm ': 1685
NMR(CDC1,+D;0) δ値: 6.6-7.4(4H,m),7.95( 1 H,dd,J=2,8Hz),8.40( 1 H,d，J=2Hz) No.42(3)
• 4 一プロモー 3— （2 , 4 —ジフルオロフエノキシ） 安息香酸
IR( Br)cm ': 1690
NMR(CDC1?+D20) δ値: 6.8-7.9(6H,m)
参考例 43
ジェチルホスホノ酢酸ェチル 4.2mlをテトラヒ ドロフラン 40mlに溶解させ、 氷冷 下水素化ナトリウム 0.85gを加え、 ついでテトラヒドロフラン 20mlに溶解させた 1ーブロモー 2— （ 2， 4—ジフルオロフエノキシ） 一 5—ホルミルベンゼン 6.00g を加え、 室温で 1時間攪拌する。 反応混合物を氷水および齚酸ェチルの混合物に 加え、 2 N塩酸で pHl .O に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水およ び飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を 留去する。 得られた残留物をイソプロピルエーテルを加え、 濾取すれば、 無色結
B BBの 3— （3—ブロモー 4一 （2，4ージフルオロフエノキシ） フエニル） ァクリ ル酸ェチルを 5.00gを得る。
Figure imgf000131_0001
NMR(CDC)?) δ値: 1.33(3H，t，J=7.5Hz),4.23(2H,q,J=7.5Hz),6.1 -7.9(8H,m)
参考例 44
3— （3—ブロモー 4一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） フエニル） アクリル酸 ェチル 5.00gを N，N—ジメチルホルムアミ ド 50mlに溶解させ、 5 %パラジウム一 炭素 l .OOgを加え、 常温、 常圧下、 水素気流下、 4時間攪拌する。不溶物を濾去し、 減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液； へキサン ：酢酸ェチル = 10： 1 ] で精製すれば、 無色油状物の 3— ( 3—ブロモ 一 4一 （2 , 4—ジフルオロフエノキシ） フエニル） ブロピオン酸ェチル 4.00g を 得る。
IR(neaDcm ':1735
NMR(CDC1?) δ 値 ：1.23(3H,U=7.5Hz),2.4-3. 1 (4H,m),4. 13(2H,q,J=7.5Hz),6.6-
7.9(6H,m)
参考例 45
1—ブロモ一 2—メチル一 5—ニトロベンゼン 3.00g、 N—ブロモコハク酸 3.20g および 2， 2，ーァゾビス （ィソブチロニトリル） O. l l gを四塩化炭素 30mlに加え、 2時間加熱還流させる。 反応混合物を氷水に加え、 有機層を分取する。 得られた 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去すれば、 橙色油状物の 1—プロモ— 2—プロモメチル— 5— ニトロベンセン 4.00gを得る。
NMR(CDCU) S値: 4.65(2H,s)，7.0-8,5(3H,m)
参考例 46
1—ブロモー 2—ブロモメチルー 5—二ト口ベンゼン 4.00gをトルェン 30mlに溶 解させ、ついでトリフエニルホスフィ ン 3.30gを添加し、 60 で 2時間反応させる c 析出した結晶を濂取し、 酢酸ェチルで洗浄すれば、 黄色結晶の 2—プロモー 4 - ニトロベンジルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド 2.00gを得る。
IR(KBr)cm ': 1525, 1345
参考例 47
1 一ブロモ一 2—ブロモメチルー 5—二トロベンゼン 6.8g を Ν, Ν—ジメチルホ ルムアミ ド 35mlに溶解 せ、ついで無水酢酸力リウム 4.50gを加え、 100でで 1時 間反応させる。 反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 1 N塩酸で PH5.0に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次 洗诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた 残留物をカラムクロマトグラフィ一 [溶離液；へキサン ：酢酸ェチル = 5 : 1 ] で精製すれば、 黄色結晶の 2—ァセトキシメチルー 1 一ブロモ— 5—二トロベン ゼン 3.3gを得る。
IR(KBr)cm ':1740, 1525, 1345
NMR(CDC13) δ 値 ： 2.18(3H，s), 5.30(2H,s), 7.64( lH,d,J=8.0Hz), 8.20( 1 H,dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz), 8.44( 1 H,d,J=2.0Hz)
参考例 48
ユ ーブロモ一 2—ァセトキシメチルー 5—二トロベンゼン 4.50g をエタ ノール 22.5mlに溶解させる。氷冷下に 1 N水酸化ナトリウム水溶液を 18ml加え、 室温で 30 分間攪拌する。 反応混合物を氷水および酢酸ェチル中に加え、 1 N塩酸で pH 5に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で顺次洗 浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に、 溶媒を留去する。 得られた 残留物に π-へキサンを加え、 濾取すれば、 無色結晶の 1 一プロモー 2—ヒ ドロキ シメチル一 5—ニトロベンゼン 3.40gを得る。
IR(KBr)cm ':3260,1530.1345
NMR(CDCK) o 値 :2.40(l H,s), 4.84(2H，s)， 7.81 (lH,d.J=8.0Hz),
8.24( 1 H.dd,J=8.0Hz,J=2.0Hz). 8.43( 1 H,d,J=2.0Hz)
参考例 49
1 ーブロモー 2—ヒ ドロキシメチルー 5—二ト口ベンゼン 3.30g を トルェン 50ml に溶解させる。 室温下、 電解二酸化マンガン 3.70gを加え、 激しく攪拌する。 3時 間後、 さらに電解二酸化マンガン 3.70gを追加し、 同温度で 3時間搅拌する c不溶 物を濾去し、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物にイ ソプロピルエーテル を加え、 濾取すれば、 無色結晶の 1—プロモー 2—ホルミル— 5—二トロべンゼ ン 2.80gを得る。
IR(KBr)cm 1： 1690.1525, 1350
NMR(CDC1 0 値 ：8.14(lH,d,J=8.0Hz), 8.38(lH,dd,L=8.0Hz,J=2.0Hz). 8.57(1 H,d,J=2.0Hz), 10.48( lH,s)
参考例 50
窒素雰囲気下、 60%水素化ナトリウム 0.20gを Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド 10ml に加え、 室温で 2—ブロモー 4一二トロべンジルトリフエニルホスホニゥムブロ ミ ド 2.90g を含む Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド 15ml溶液を滴下し、 同温度で 30 分間攪拌する。反応混合物にイソニコチンアルデヒド 0.50gを加え、 80 で 2時間 攪拌する。反応混合物を氷水および酢酸ェチルの混合物に加え、 1 N塩酸で pH2.0 に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物を カラムクロマトグラフィー [溶離液； トルェン ：酢酸ェチル = 10： 1 ] で精製す れば、 黄色結晶の 3 —プロモー 4一 （2— （4一ピリジル） ェテニル） ニ トロべ ンゼン 0.15gを得る。
IR(KBr)cm ': 1520.1350
NMR(CDC ） 8値:6.7-7.3(5 111)，8.0( ,€1 1，』=8.0^^,』=2.(^2)，8.3-8.8(3 01 ) 参考例 51
2—ヒ ドロキシ一 4—二トロア二リン 5.00g を濃硫酸 10ml、 水 15ml および酢酸 25mlの混合溶媒に加え、 0— 5 で亜硝酸ナトリウム 2,70gを含む水溶液 10mlを 滴下する。 同温度で 1時間攪拌した後、 反応混合物を 0— 5でで臭化銅6.00 、 臭 化ナトリウム 4.30g、47%臭化水素酸 25mlおよび水 50mlの混合物に滴下する。25 で 1時間攪拌した後、 酢酸ェチルを加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を 6 N塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減 圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶離液 ； へキサン ：酢酔ェチル = 10： 1 ] で精製すれば、 黄色結晶の 1一ブロモ— 2—ヒ ドロキシ一 4一二ト口ベンゼン 5.70gを得る。
IR(KBr)cm'1:3460, 1510.1345
NMR(CDC1,) δ値: 6.0(〗 H,s)，7.5-8.2(3H,m)
参考例 52
1 ーブロモー 2—ヒ ドロキシー 4一二ト口ベンゼン 3.30g および 3—ベンゾィル ォキシシクロへキサノール4.00gを無水テ トラヒ ドロフラン 30mlに溶解させる。 室温下、 トリフエニルホスフィ ン 4.00gを加え、 ついでジェチルァゾジカルボキシ レート 4.00gを滴下する。反応混合物を同温度で 4時間攪拌した後、氷水および酢 酸ェチルの混合物に加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を水、 飽和炭酸ナ トリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥さ せ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶 雜液；へキサン ：酢酸ェチル = 10 : 1 ] で精製すれば、 黄色結晶の 1一プロモー 2— ( 3—ベンゾィ ルォキシシクロへキシルォキシ） 一 4 -ニ トロベンゼンを 2.00g得る。
IR(KBr)cm 1： 1715, 1525, 1350
NMR(CDC1,) δ値： 1 ·3-2.8(8Η,πι)，4.2-4·8( 1 H,m)，4.8-5.4( 1 H.m),7.2-8.5(8H,m) 参考例 53
1—ブロモー 2—ヒ ドロキシ一 4—ニ トロベンゼン lO.Ogを塩化メチレン 10mlに 溶解させる。 反応混合物に氷冷下、 トリヱチルァミ ン 5.00gを加え、 ついでクロ口 メチルメチルエーテル 4.00gを含む塩化メチレン 10ml溶液を同温度で 20分間かけ て滴下する。 室温で 4時間攪拌した後、 3時間加熱還流させる。 反応混合物を氷 水中に加え、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗 诤後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残 留物にイソプロピルエーテルを加え、 濾取すれば、 黄色結晶の 1一ブロモ— 2— メ トキシメチルォキシー 4—ニトロベンゼン 9.70gを得る。
IR( Br)cm ': 1520,1345
NMR(CDCIJ δ値: 3.55(3H,s).5.36(2H,s),7.5-8.3(3H,m)
参考例 54
1—ブロモー 2— （2 , 4—ジフルオロフエノキシ）一 5—メ トキシベンゼン 15.0g を塩化メチレン 150mlに加え、 氷冷下、 三臭化ホウ素 4.95mlを滴下し、 30分間攪 拌後、 室温で一夜放置する。 反応混合物を氷水に加え、 有機層を分取する。 得ら れた有機層を水および飽和食塩水で順次洗诤後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥さ せ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物をカラムクロマトグラフィー [溶 離液；へキサン ：酢酸ェチル = 9 ： 1 ] で精製すれば無色'油状物の 3—プロモー 4— ( 2 , 4—ジフルオロフエノキシ） フエノール 14.3gを得る。
IR(neat)cm ':3375
NMR(CDC1?) δ値: 6·47( 1 H.bs),6.6-7.5(6H,m)
参考例 55
3—ブロモ一 4一 （2， 4ージフルオロフエノキシ） フエノール 14.5gおよびト リ ェチルァミ ン 7.39mlを塩化メチレン 150mlに溶解させ、 氷冷下攪拌し、 メタンス ルホニルクロリ ド 4.10mlを滴下する。 反応混合物を 1時間攪拌した後、 氷水に加 え、 2 N塩酸で pH l .O に調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を'减圧下に留 去する。 得られた残留物をカラムクロマ トグラフィー [溶離液；へキサン ：酢酸 ェチル = 3 ： 1 ] で精製すれば、 無色油状物の 1 —プロモー 2— ( 2 , 4—ジフル オロフエノキシ） 一 5—メシルォキシベンゼン 17.7gを得る。
IRineaDcm 1: 1375, 1 160
NMRiCDC!,) δ値: 3.16(3H,s),6.4-7.7(6H，m)
参考例 56
2—ブロモ一 5—メ トキシフエノール 8.20gおよびトリエチルァミ ン 6. 19ml を塩 化メチレン 80mlに溶解させ、氷冷下、 メ タンスルホニルクロリ ド 3.44ml を滴下す る。 反応混合物を室温で一夜放置後、 氷水に加え、 2 N塩酸で、 pH l .Oに調整し、 有機層を分取する。 得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、 減圧下に溶媒を留去する。 得られた残留物にへキサ ンを加え、 濾取すれば、 無色結晶の 1 —ブロモ一 2 —メシルォキシ一 4 —メ トキ シベンゼン lO.Ogを得る。
IR( Br)cm ': 1380, 1 185
NMR(CDCI,) δ 値 ：3.24(3H,s), 3.8(3H, s), 6.76( 1 H , dd, J=9.0Hz, J=2.0Hz), 7.02( 1 H,d,J=2.0Hz)， 7.50( 1 H.d,J=9.0Hz)
産業上の利用可能性
本発明化合物のビフエ二ル誘導体またはその塩は優れた抗炎症、 解熱鎮痛、 抗閲 節炎作用等を有し、 医薬品として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式
Figure imgf000137_0001
「式中、 R 1は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルまたはァリー ル基もしくは保護されていてもよいァミノ基を； R 2は、 置換されていてもよいァ リール基または一般式
- Z - R 5
(式中、 R 5は、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルキルスルホ二 ル、 シクロアルキル、 ァリール、 アルアルキルまたは複素環式基を ； Zは、 酸素 原子、 硫黄原子、 置換されていてもよいイミノ基、 ヒ ドロキシル基で置換されて いてもよいメチレン基、 カルボニル基またはビニレン基を示す。 ） で表わされる 基を ； R 1および R 4は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 アジド基、 ニトロ基、 保護されていてもよいアミノ基、 保護されていてもよ いカルボキシル基、 保護されていてもよいヒ ドロキシル基、 ァシル基、 アルコキ シカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキルスルフィニル、 アルキルスルホニル、 アルキルスルホ二 ルォキシ、 アルキルスルホニルァミ ノ、 アミ ジノ、 グァニジノ、 ァリールォキシ、 シクロアルキル、 力 ルバモイル、 スルフ ァモイル、 アルキルァミ ノ、 ァシルア ミ ノ、 ォキサ口、 アルコキシォキサリル、 アルコキシォキサリ ルアミノ、 窒素原子 を介して結合する含窒素複素環式カルボニル、 ァリールもしくは複素環式基を ； nは、 0、 1または 2を示す。
」 で表わされるビフニニル誘導体またはその塩。
2 . R 1が、 低級アルキルまたはァミノ基である請求の範囲 1に記載のビフヱニル 誘導体またはその塩：
3 . 1¾ 'カ?、 メチルまたはアミノ基である請求の範囲 1に記載のビフエニル誘導体 またはその塩。
4 . R 2が、 一般式
一 Z - R 5
(式中、 R 5は、 ハロゲン原子、 ヒドロキシルもしくはォキソ基で置換されていて もよい低級アルキル基または置換されていてもよいシクロアルキル、 ァリール、 アルアルキルもしくは複素環式基を ； zは、 酸素原子、 硫黄原子、 メチレン基、 カルボニル基またはビニレン基を示す。 ） で表わされる基である請求の範囲 1 、
2または 3に記載のビフヱニル誘導体またはその塩。
5 . R および R 4が同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 保護されていてもよいアミノ基、 保護されていてもよいカルボキシル 基、 ァシル基、 アルコキシカルボニル基または置換されていてもよいアルキル、 アルコキシ、 力ルバモイル、 アルキルアミノもしくはァシルァミノ基である請求 の範囲 1 〜 4のいずれかに記載のビフヱニル誘導体またはその塩。
6 . R 2が、 一般式
- Z - R -
(式中、 は、 ハロゲン原子で置換されていてもよいシクロアルキル、 ピリジル またはフエ二ル基を ； Zは、 酸素原子、 メチレン基、 カルボニル基またはビニレ ン基を示す。 ） で表わされる基である請求の範囲 1 、 2、 3および 5のいずれか に記載のビフヱニル誘導体またはその塩。
7 . R および R 4が同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 ァシル基またはカルボキシル基もしくはハロゲン原子で置換されてい てもよいアルキル基である請求の範囲 1 〜 4および 6のいずれかに記載のビフェ ニル誘導体またはその塩。
8 . R 2が、 一般式
- Z - R '
(式中、 R 5は、 ハロゲン原子で置換されていてもよいピリジルまたはフエニル基 を ； Zは、 酸素原子を示す。 ） で表わされる基を ； R ?および R 4が同一または異 なって、 水素原子、 シァノ基、 ニトロ基またはカルボキシル基もしくはハロゲン 原孑で置換されていてもよいアルキル基である請求の範囲 1 、 2および 3のいず れかに記載のビフヱニル誘導体またはその塩。
9. 5—シァノー 4，ーメチルスルホニルー 2—フエノキシ一 1.1 ·ービフエニル またはその塩。
】 0. 4，一アミノスルホニルー 5—シァノー 2—フエノキシ一 1, 1 ·ービフエ二 ルまたはその塩。
1 1. 請求の範囲 1〜 1 0のいずれかに記載のビフヱニル誘導体を有効成分と し て含有する抗炎症剤。
12. 請求の範囲 1〜 1 0のいずれかに記載のビフヱニル誘導体を有効成分とし て含有する C 0 X— 2選択的阻害剤。
1 3. 請求の範囲 1〜 10のいずれかに記載のビフヱニル誘導体またはその塩を 有効成分として含有する抗炎症剤としての利用。
14. 請求の範囲 1〜 1 0のいずれかに記載のビフヱニル誘導体またはその塩を 有効成分として含有する COX— 2選択的阻害剤としての利用。
1 5. 請求の範囲 1〜 1 0のいずれかに記載のビフヱニル誘導体またはその塩を 有効成分として含有する医薬組成物。
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