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WO1996026922A1 - Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments - Google Patents

Nouveaux derives bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments Download PDF

Info

Publication number
WO1996026922A1
WO1996026922A1 PCT/FR1996/000285 FR9600285W WO9626922A1 WO 1996026922 A1 WO1996026922 A1 WO 1996026922A1 FR 9600285 W FR9600285 W FR 9600285W WO 9626922 A1 WO9626922 A1 WO 9626922A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compounds
represent
group
integer
Prior art date
Application number
PCT/FR1996/000285
Other languages
English (en)
Inventor
Serge Halazy
Michel Perez
Gareth John
Peter Pauwels
Jean-Pierre Valentin
Jean Martinez
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament filed Critical Pierre Fabre Medicament
Priority to AU48827/96A priority Critical patent/AU4882796A/en
Publication of WO1996026922A1 publication Critical patent/WO1996026922A1/fr

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines

Definitions

  • New sulfonamide bi-tryptamine derivatives process for their preparation and their use as medicaments
  • the present invention relates to new indole sulfonamides as well as to their methods of preparation, the pharmaceutical compositions containing them and their use as a medicament.
  • Serotonin or 5-hydroxytryptamine (5HT) plays an important role both at the level of the nervous system and at the cardiovascular level and serotonergic receptors have been identified, whether at the central or peripheral level. It is generally accepted that serotonin can play an important role in various types of pathological conditions such as certain psychiatric disorders (anxiety, depression, aggression, panic attacks, obsessive compulsive disorders, schizophrenia, tendency to suicide), certain neurodegenerative disorders (disease Alzheimer's,
  • Parkinsonism migraine, headache and alcoholism-related disorders (cf. E. Zifa and
  • the compounds according to the present invention are new compounds having a very high affinity and a very good selectivity for the receptors commonly called SHTj .lce and more particularly for the receptors called HTj3 and 5HTu), according to the new nomenclature recently proposed by P. Humphrey , P. Hartig and D. Hoyer
  • the active ingredients of the present invention find their use in both curative and preventive treatment of diseases related to dysfunction of the SHT j .
  • the compounds of the present invention are powerful and selective ligands for SHT ⁇ iik g receptors which can act as agonists, partial agonists or antagonists at the level of these receptors, and can therefore find an application in the serotonin-related disorders mentioned above.
  • Most of the compounds of the present invention are more particularly potent agonists (both in terms of their affinity and in terms of their efficacy or intrinsic) and selective activity of the 5HTIJJ and 5HT ⁇ r receptors
  • the agonists of the SHTi.iJkg receptors and more particularly of the HT ⁇ j receptors exhibit selective vasoconstrictor activity and find their use in the treatment of migraine and vasospastic disorders [(see for example A Doenicke et al., The Lancet, 1, 1309-1311, 1988; MD Ferrari, PR Saxena, Cephalalgia, H, 151-165, 1993; SJ Peroutka, Headache, 30, 5-1 1, 1990; MA.
  • the compounds of the present invention which are, for the most part, powerful and selective agonists of the SHT ⁇ i ⁇ g receptors, therefore find more particularly their use in the curative and prophylactic treatment of "classic" migraine attacks.
  • the present invention describes a new class of indole sulfonamides which is unambiguously distinguished from all the derivatives closest to the prior art by their original and different chemical structure, but also by their biological profile and their therapeutic potential since many compounds according to the present invention have a very high affinity and selectivity for "SHT " ]. ⁇ 'receptors, and remarkable efficiency.
  • the derivatives of the present invention therefore find, for the most part, more particularly their utility as active principles of medicinal compositions for the treatment of migraine and various related disorders.
  • the present invention relates to derivatives of general formula (I)
  • R represents an amino residue of formula (i) or (ii)
  • R] and R2 which are identical or different, represent a hydrogen or a linear or branched alkyl comprising from 1 to 6 carbon atoms, and for formula (ii), the dotted line represents an optional double bond k represents an integer between 1 and 2,
  • X is chosen from the following groups of formulas X ⁇ to Xg: Xl - - (CH 2 ) n -
  • X9 represents X ⁇ , X 2 or Ar
  • X 10 represents X h X 2 , Ar, - CH (OR 3 ) - (CH 2 ) q -,
  • m 'and p' independently represent an integer between 2 and 6
  • q represents zero or an integer between 1 and 6
  • Y and Z independently represent an oxygen or 2 hydrogens then forming a methylene with the carbon to which they attached
  • R and R4 independently represent a hydrogen or an alkyl residue comprising from 1 to 6 carbon atoms
  • Ar represents an aromatic or heteroaromatic residue such as phenyl, pyridyl, thienyl, imidazole, it being understood that the substituents to which it is attached can be in various relative positions on the carbon atoms of the aromatic nucleus, their salts, solvates and bioprecursors acceptable for therapeutic use
  • the compounds of formula (I) containing one or more asymmetric centers having isomeric forms The racemates and the pure enantiomers of these compounds as their mixtures in all proportions are also part of this invention.
  • salts acceptable for the therapeutic use of indoles of general formula (I) mention will be made of salts formed by addition with organic or mineral acids and for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, fumarates and maleates.
  • Other salts may be useful in the preparation of the compounds of formula (I), for example adducts with creatinine sulfate.
  • bioprecursors as used in the present invention applies to compounds whose structure differs from that of the compounds of formula (I), but which, administered to an animal or to a human being, are converted in the body into a compound of formula (I).
  • R 1 and R 2 which may be identical or different, represent hydrogen or methyl.
  • Ar represents a phenyl group disubstituted in ortho, metha or para.
  • X represents a group of formula Xj in which n is an integer between 2 and 6, preferably 6, or X represents a group of formula X in which X9 represents X ⁇ and in this case n is equal to 2 or 3, or Ar, Y and Z identical represent an oxygen, and R 3 and R4 identical represent a hydrogen atom or a methyl group, m and p being defined previously, or X represents a group of formula X4 in which identical Y and Z represent oxygen, and R 3 represents a hydrogen atom.m and p being defined above, or X represents a group of formula X5 in which identical Y and Z represent oxygen, m and p being defined previously.
  • the compounds of the present invention are generally prepared by condensation of at least two equivalents of an indolic sulfonamide of general formula (II)
  • This condensation reaction is generally carried out in basic medium, preferably using an inorganic (for example sodium or potassium hydride) or organic (such as for example potassium hutylate or diisopropylamide) base. lithium) in an anhydrous polar solvent such as DMF, THF, DMSO, DME, t_ butanol at a temperature between - 20 ° and 60 ° C in the presence or not of a co-solvent such as HMPT, DABCO or a crown ether.
  • a co-solvent such as HMPT, DABCO or a crown ether.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be obtained by then converting a compound of general formula (I) prepared according to the process defined above, or a salt or a derivative comprising a protecting group for such a compound, into another compound of general formula (I).
  • an alternative but preferred method of preparation consists in condensing at least two equivalents of a derivative d carboxylic acid of formula (IV)
  • the condensation with one of the diamines V a , Vj> or V c can be carried out in the presence of a base such as a tertiary amine (DBU, DBN , N-methyl morpholine, DEPEA, triethylamine) in an anhydrous solvent such as dichloromethane or THF at a temperature between - 20 ° C and 60 ° C.
  • a base such as a tertiary amine (DBU, DBN , N-methyl morpholine, DEPEA, triethylamine
  • anhydrous solvent such as dichloromethane or THF
  • the condensation of intermediate (IV) in which P represents OH with an amine of formula (V) can be carried out directly using peptide coupling reagents such as for example BOP, pyBOP, DCC, HOBT or else ethyl chloroformate.
  • an alternative but particularly appreciated method of synthesis consists in condensing an amine of formula (VI) with a carboxylic acid derivative of formula (IV) by the methods and techniques well known for this type of transformation such as by example those described above.
  • an alternative but particularly preferred method of preparation consists in condensing at least two equivalents of an amine of formula (VI) ) with an electrophile such as phosgene (C1COC1), carbonyldiimidazole or any other equivalent synthon which leads to the formation of a symmetrical urea after reaction with a primary or secondary amine.
  • an electrophile such as phosgene (C1COC1), carbonyldiimidazole or any other equivalent synthon which leads to the formation of a symmetrical urea after reaction with a primary or secondary amine.
  • the intermediates of formula (IV) are prepared by condensation of an intermediate of formula (II) with an electrophile of formula (VIII)
  • L represents a leaving group such as a halogen (Cl, Br or I), a tosylate, a mesylate or a triflate, followed by deprotection of the ester function.
  • the initial condensation can be carried out in the presence of a base such as sodium or potassium hydride or potassium t- butoxide in an anhydrous polar solvent such as DMF, THF, DMSO or DME.
  • a base such as sodium or potassium hydride or potassium t- butoxide
  • an anhydrous polar solvent such as DMF, THF, DMSO or DME.
  • the intermediates of formula (VI) are prepared by condensation of an intermediate of formula (II) with an electrophile of formula (IX)
  • L represents a leaving group and P represents a function which will be subsequently transformed into an amine.
  • P may represent an NO residue which will be transformed into an amine by a reduction reaction using reagents well known for this type of transformation such as for example SnCl 2 , H 2 on palladium or rhodium.
  • Rj is defined as previously followed by a possible reduction of the intermediate unsaturated piperidine.
  • the initial condensation of the bis-indole derivative of structure corresponding to formula (X) with a piperidone is carried out in the presence of a base such as a sodium alcoholate or pyrrolidine in a polar solvent such as methanol, ethanol or isopropanol at a temperature between 20 and 80 ° C.
  • a base such as a sodium alcoholate or pyrrolidine
  • a polar solvent such as methanol, ethanol or isopropanol
  • a compound according to the invention in the form of a salt, for example a salt by addition with an acid
  • this can be achieved by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably in equivalent quantity, or with creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • an appropriate acid preferably in equivalent quantity
  • creatinine sulfate in an appropriate solvent.
  • the new compounds of general formula (I) When the new compounds of general formula (I) have one or more asymmetric centers, they can be prepared in the form of a racemic mixture or in the form of enantiomers, either by enantion-selective synthesis or by resolution.
  • the compounds of formula (I) having at least one asymmetric center can for example be separated into their enantiomers by the usual techniques such as the formation of diastereomeric pairs by formation of a salt with an optically active acid such as the acid (- ) -di-p-toluoyl-l-tartaric, acid (+) - di-p-toluoyl-l- tartaric, acid (+) - camphorsulfonic, acid (-) - camphorsulfonic, acid (+) - phenylpropionic, (-) - phenylpropionic acid followed by fractional crystallization and regeneration of the free base.
  • K ⁇ is a hydrogen comprising at least one
  • the syrup obtained is chromatographed on a "Flash" column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol / triethylamine mixture (49.5: 49.5: 1).
  • the pure product is obtained in the form of a colorless syrup which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 1 in the form of a white powder (467 mg; 33%).
  • 1,4-Phenylene diamine (500 mg; 4.62 mmol) in solution in methyl ethyl ketone (18 ml) in the presence of potassium carbonate (1.92 g; 13.86 mmol) is treated at 0 ° C with chloracetyl chloride (0.77 ml; 9.7 mmol).
  • the medium is diluted with ethyl acetate, washed with 2N soda, with water and then with a saturated solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
  • the crude product obtained (1.12 g; 93%) is used without further purification for the next step.
  • Compound 2 is prepared from 3- (2-dimethylamino-ethyl) -1H-indol-5-yl-
  • N-methyl-methanesulfonamide 50 mg; 0.17 mmol
  • compound 2A 22 mg; 0.085 mmol
  • the syrup obtained is chromatographed on a "Flash" column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol triethylamine mixture (49.5: 49.5: 1).
  • the pure product is obtained in the form of a pale yellow syrup which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 2 in the form of a white powder (10 mg; 15%).
  • Compound 3 is prepared from 3- (2-dimethylamino-ethyl) -1H-indol-5-yl-
  • the syrup obtained is chromatographed on a "Flash" column of silica gel eluted with a dichloromethane / methanol triethylamine mixture (49.5: 49.5: 1).
  • the pure product is obtained in the form of a pale yellow syrup which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 3 in the form of a white powder (12 mg; 21%).
  • Compound 4 is prepared from 2- [3- (1-methyl-piperidin-4-yl) -lH-indol-5-yl] -N-methyl-ethanesulfonamide (250 mg; 0.746 mmol) and a , ⁇ '-dichloro- / r -xylene (65 mg; 0.373 mmol) according to the conditions described for the preparation of Example 1.
  • the syrup obtained is chromatography on a "Flash" column of silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol / triethylamine (49.5: 49.5: 1).
  • the pure product is obtained in the form of a colorless syrup which leads, after treatment with hydrochloric acid in ether, to compound 4 in the form of a white powder (34 mg; 12%).
  • the human receptors 5HTi £) ⁇ and 5HTij) ⁇ were cloned according to the sequences published by M. Hamblin and M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40, 143 (1991) and Weinshenk et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 3630 (1992).
  • Transient transfection and permanent transfection of genes from these receptors was carried out in Cos-7 and CHO-Kj cell lines using an electroporator.
  • the HeLa HA7 cell line expressing the human 5HTI A receptor was obtained from Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) and cultivated according to the method of Fargin et al., J. Biol. Chem. 264, 14848 (1989).
  • Palmier Neuropharmacology, 33, 67, 1994.
  • the incubation media for these binding measurements include 0.4 ml of cell membrane preparation, 0.05 ml of a tritiated ligand [[3H] -5CT (final concentration: 2 nM) for the 5HTiD ⁇ and 5HTiD ⁇ receptors and [3H] -8OH-DPAT (final concentration: 1 nM) for the 5HT1A receptor] and 0.05 ml of the test molecule (final concentrations: 0.1 to 1000 nM) or 10 ⁇ M (final concentration) of serotonin (5HTj £ and 5HT ⁇ rj ⁇ ) or 1 ⁇ M (final concentration) of spiroxatrine
  • Example No. 1 compares the results obtained with the compound described as Example No. 1, in comparison with sumatriptan and naratriptan.
  • the compounds of the present invention are ligands more affine to the human receptors 5HTij) ⁇ and 5HT ⁇ rj ⁇ and are also more agonists powerful at the 5HT j ⁇ ⁇ receptor.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention are particularly useful for the treatment and prevention of disorders linked to serotonin in the central nervous system and the vascular system. These compounds can therefore be used in the treatment and prevention of depression, obsessive compulsive disorders, bulimia, aggression, alcoholism, smoking, hypertension, nausea, sexual dysfunction , asocial behavior, anxiety, migraine, spasticity, Alzheimer's disease and memory impairment.
  • the present invention also relates, as medicaments, to the compounds of formula (I). It also relates to pharmaceutical compositions comprising at least one compound of general formula (I) as active component, in which it is associated with any pharmaceutically acceptable vehicle, which may be inert or physiologically active.
  • the compositions according to the invention can be used by the oral, nasal, parenteral, rectal or topical route.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • liquid compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers.
  • Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, eye drops, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 0.001 g and 1 g (preferably between 0.005 g and 0.25 g) per day preferably orally for an adult with unit doses ranging from 0.1 mg to 500 mg of active substance, preferably from 1 mg to 50 mg.
  • active component means one or more (generally one) of the compounds of formula
  • Tablets They can be prepared by direct compression or by wet granulation.
  • the direct compression procedure is preferred, but it may not be suitable in all cases depending on the doses and the physical properties of the active component.
  • a - By direct compression mg for one active component tablet 10.0 microcrystalline cellulose B.P.C. 89.5 magnesium stearate 0.5
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m side, it is mixed with the excipients and it is compressed using 6.0 mm punches. Tablets with other mechanical strengths can be prepared by varying the compression weight with the use of appropriate punches.
  • the active component is passed through a sieve with a mesh opening of 250 ⁇ m and mixed with lactose, starch and pregelatinized starch.
  • the mixed powders are moistened with purified water, they are granulated, dried, sieved and mixed with magnesium stearate.
  • the lubricated granules are put into tablets as for the formulas by direct compression.
  • Sugar tablets can also be coated.
  • the active component, the buffer, the flavor, the color and the preservative are dissolved in part of the water and the glycerin is added. The remainder of the water is heated to 80 ° C. and the sucrose is dissolved therein and then cooled. The two solutions are combined, the volume is adjusted and mixed. The syrup obtained is clarified by filtration.
  • a suspension of the active component in Witepsol H15 is prepared and introduced into a suitable machine with 1 g suppository molds.
  • Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and adjust the pH to maximum stability and / or to facilitate the dissolution of the active component by means of a dilute acid or alkali or by adding buffer salts. appropriate.
  • the solution is prepared, clarified and introduced into suitable size vials which are sealed by melting the glass.
  • the liquid for injection can also be sterilized by heating in an autoclave according to one of the acceptable cycles.
  • the solution can also be sterilized by filtration and introduced into a sterile ampoule under aseptic conditions.
  • the solution can be introduced into the ampoules in a gaseous atmosphere.
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and made into fine particles before mixing with lactose for tablets in a high energy mixer.
  • the powder mixture is introduced into hard gelatin capsules No. 3 on an appropriate encapsulating machine.
  • the contents of the cartridges are administered using a powder inhaler.
  • Pressure aerosol with metering valve mg / dose for 1 can micronized active ingredient 0.500 120 mg oleic acid Codex 0.050 12 mg trichlorofluoromethane for pharmaceutical use 22.25 5.34 g dichlorodifluoromethane for pharmaceutical use 60.90 14.62 g
  • the active component is micronized in a fluid energy mill and put into the state of fine particles.
  • the oleic acid is mixed with the trichlorofluoromethane at a temperature of 10-15 ° C. and the micronized drug is introduced into the solution using a mixer with a high shearing effect.
  • the suspension is introduced in measured quantity into aluminum aerosol cans on which are fixed appropriate metering valves delivering a dose of 85 mg of the suspension; dichlorodifluoromethane is introduced into the boxes by injection through the valves.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés bi-tryptaminiques sulfonamides de formule générale (I), dans laquelle: R, k, et X sont définis dans la description. Elle concerne également leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant.

Description

Nouveaux dérivés bi-tryptaminiques sulfonamides, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre de médicaments
La présente invention se rapporte à de nouvelles sulfonamides indoliques ainsi qu'à leurs procédés de préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicament.
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5HT) joue un rôle important tant au niveau du système nerveux qu'au niveau cardio-vasculaire et des récepteurs sérotoninergiques ont été identifiés que ce soit au niveau central ou périphérique. Il est généralement admis que la sérotonine peut jouer un rôle important dans divers types de conditions pathologiques tels que certains désordres psychiatriques (anxiété, dépression, agressivité, attaques de panique, désordres compulsifs obsessionnels, schizophrénie, tendance au suicide), certains désordres neurodégénératifs (maladie d'Alzheimer,
Parkinsonisme), la migraine, les céphalées et les troubles liés à l'alcoolisme (cf. E. Zifa et
G. Fillion, Pharm. Reviews, 44, 401, 1992; A. Moulignier, Rev. Neuro. (Paris) 150, 3-
15, 1994; S. Langer, N. Brunello, G. Racagni, J. Mendlecvicz, "Serotonin receptors subtypes : pharmacological significance and clinical implications" Karger éd.; 1992; B.E. Léonard, Int. Clin. Psychopharmacology, 7, 13-21, 1992; D.G. Grahame-Smith, Int.
Clin. Psychopharmacology, 6, Suppl. 4, 6-13, 1992; E. Zifa, G. Fillion, Pharmacological
Reviews, 44, 401-458, 1992; R.W. Fuller, J. Clin. Psychiatry, 53, 36-45, 1992).
Les composés selon la présente invention sont des composés nouveaux ayant une très haute affinité et une très bonne sélectivité pour les récepteurs communément appelés SHTj .lce et plus particulièrement pour les récepteurs appelés HTj3 et 5HTu), selon la nouvelle nomenclature récemment proposée par P. Humphrey, P. Hartig et D. Hoyer
(TIPS, 14, 233-236, 1993).
Les médicaments incluant (seuls ou en association avec d'autres agents thérapeutiques), les principes actifs de la présente invention trouvent leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des maladies liées au dysfonctionnement des récepteurs SHTj.i^g incluant les récepteurs 5HTiβ, 5HTi£)α et 5HTιrj)β, à leur dérégulation ou à des modifications de l'activité du ligand endogène (généralement la sérotonine).
Les composés de la présente invention sont des ligands puissants et sélectifs des récepteurs SHTμiikg qui peuvent agir comme agonistes, agonistes partiels ou antagonistes au niveau de ces récepteurs, et peuvent donc trouver une application dans les désordres liés à la sérotonine mentionnés ci-dessus.
La plupart des composés de la présente invention sont plus particulièrement des agonistes puissants (tant au niveau de leur affinité qu'au niveau de leur efficacité ou activité intrinsèque) et sélectifs des récepteurs 5HTIJJ et 5HTιr Les agonistes des récepteurs SHTi.iJkg et plus particulièrement des récepteurs HTιj) présentent une activité vasoconstrictrice sélective et trouvent leur utilisation dans le traitement de la migraine et des désordres vasospastiques [(voir par exemple A. Doenicke et al., The Lancet, 1, 1309-1311, 1988; M.D. Ferrari, P.R. Saxena, Cephalalgia, H, 151-165, 1993; S.J. Peroutka, Headache, 30, 5-1 1, 1990; MA. Moskowitz, TiPS, 13, 307-31 1, 1992; W. Feniuk, P.P. Humphrey, M.S. Perren, H E. Connor, E.T. Whalley, J. Neurol., 238, S57-S61, 1991; A V. Deligonis, S.J. Peroutka, Headache, 31, 228-231, 1991)].
Les composés de la présente invention, qui sont, pour la plupart, des agonistes puissants et sélectifs des récepteurs SHT^i^g, trouvent donc plus particulièrement leur emploi dans le traitement curatif et prophylactique des crises de migraine "classique"
(avec aura), "commune" (sans aura), l'algie vasculaire de la face, les céphalées chroniques vasculaires et des désordres vasospastiques.
L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par : les demandes de brevet EP-0303507-A2, WO 93/14087, WO
94/02460, WO 92/14708 et les brevets US 4,839,377, GB 2124210A et GB 2162532 A qui décrivent des sulfonamides dérivées de tryptamines (incluant le sumatriptan) comme antimigraineux; les demandes de brevet GB 2191488A, GB 2185020A et GB 2168347A qui décrivent des alkylamides dérivées de tryptamine; la publication décrivant des indoles bivalents comme ligands des récepteurs 5HTij3 et 5HTJA (Bioorg. Med. Chem. Lett. 5, 123, 1995); les demandes de brevet européen 0313397. 0486666, 0494774-A1,
0494774, 0497512-A2, 0501568-A1, 0464558, 0548813-A1 et la demande de brevet WO 92/13856 et 93/11106 qui décrivent des dérivés hétérocycliques dérivés de tryptamine comme agonistes des récepteurs 5HTj- like.
La présente invention décrit une nouvelle classe de sulfonamides indoliques qui se distingue sans ambiguïté de tous les dérivés les plus proches de l'art antérieur par leur structure chimique originale et différente, mais aussi, par leur profil biologique et leur potentiel thérapeutique puisque de nombreux composés selon la présente invention présentent une très forte affinité et sélectivité pour les récepteurs "SHT"].^^', et une efficacité remarquable. Les dérivés de la présente invention trouvent donc, pour la plupart, plus particulièrement leur utilité comme principes actifs de compositions médicamenteuses pour le traitement de la migraine et de divers troubles voisins.
La présente invention concerne des dérivés de formule générale (I)
Figure imgf000005_0001
(I) dans laquelle
R représente un reste aminé de formule (i) ou (ii)
Figure imgf000005_0002
dans lesquelles R] et R2 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et pour la formule (ii), la ligne pointillée représente une double liaison éventuelle k représente un nombre entier compris entre 1 et 2, X est choisi parmi les groupes de formules X\ à Xg suivantes : Xl - - (CH2)n -
X2 = -(CH2)m-Ar-(CH2)p-
Y z
Il II
X3 = -(CH2)m-C-N-X9-N-C-(CH2)p-
R3 R4
Figure imgf000005_0003
(CH2) .C_N N— C (CH2)p
X5 = m X6 = - (CH2)ny - N - C - X10 - C - N- (CH2)p-
R3 R4
7 = " (CH2 - N - C - (CH2)i m
R3
O
X8 = - (CH2)m. - N - C - N -(CH2)p. -
R3 R4
dans lesquelles
X9 représente X\, X2 ou Ar
X10 représente Xh X2, Ar, - CH(OR3) - (CH2)q - ,
- CH(OR3) -(CH2)q - CH(OR4)- ou - (CH2)q - CH = CH - n représente un nombre entier compris entre 2 et 12, m et p représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et
6, m' et p' représentent indépendamment un nombre entier compris entre 2 et 6, q représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 6, Y et Z représentent indépendamment un oxygène ou 2 hydrogènes formant alors un méthylène avec le carbone auquel ils sont attachés,
R et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un résidu alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone,
Ar représente un reste aromatique ou hétéroaromatique tel qu'un phényle, pyridyle, thiényle, imidazole étant entendu que les substituants auxquels il est attaché peuvent être en diverses positions relatives sur les atomes de carbone du noyau aromatique, leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique Les composés de formule (I) contenant un ou plusieurs centres asymmétriques présentant des formes isomères Les racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes proportions sont également partie de cette invention.
Parmi les sels acceptables pour l'usage thérapeutique des indoles de formule générale (I), on citera des sels formés par addition avec des acides organiques ou minéraux et par exemple les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les fumarates et les maléates. D'autres sels peuvent être utiles dans la préparation des composés de formule (I), par exemple les adduits avec le sulfate de créatinine.
L'expression "bioprécurseurs" telle qu'elle est utilisée dans la présente invention s'applique à des composés dont la structure diffère de celle des composés de formule (I), mais qui, administrés à un animal ou à un être humain, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule (I).
D'une manière avantageuse, R] et R2 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un méthyle.
De préférence, Ar représente un groupe phényle disubstitué en ortho, métha ou para.
Selon différents modes avantageux de réalisation de l'invention, X représente un groupe de formule Xj dans laquelle n est un entier compris entre 2 et 6, de préférence 6, ou X représente un groupe de formule X dans laquelle X9 représente X\ et dans ce cas n est égal à 2 ou 3, ou Ar, Y et Z identiques représentent un oxygène, et R3 et R4 identiques représentent un atome d'hydrogène ou ungroupe méthyle, m et p étant définis précédemment, ou X représente un groupe de formule X4 dans laquelle Y et Z identiques représentent un oxygène, et R3 représente un atome d'hydrogène.m et p étant définis précédemment, ou X représente un groupe de formule X5 dans laquelle Y et Z identiques représentent un oxygène, m et p étant définis précédemment.
Les composés de la présente invention sont généralement préparés par condensation de au moins deux équivalents d'une sulfonamide indolique de formule générale (II)
Figure imgf000007_0001
dans laquelle R et k sont définis comme précédemment avec un électrophile ambident de formule (III)
L-X-L (III) dans laquelle X est décrit comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mésylate ou un triflate. Cette réaction de condensation est réalisée d'une manière générale en milieu basique, de préférence en utilisant une base inorganique (par exemple l'hydrure de sodium ou de potassium) ou organique (telle que par exemple le Hutylate de potassium ou le diisopropyl-amidure de lithium) dans un solvant polaire anhydre tel que le DMF, le THF, le DMSO, le DME, le t_butanol à une température comprise entre - 20° et 60°C en présence ou non d'un co-solvant tel que le HMPT, le DABCO ou un éther couronne.
On peut obtenir les composés de formule (I) selon l'invention en convertissant ensuite un composé de formule générale (I) préparé selon le procédé défini ci-dessus, ou un sel ou un dérivé comportant un groupe protecteur d'un tel composé, en un autre composé de formule générale (I).
L'utilisation d'un nombre d'équivalents de base identique à celui du composé (II) est généralement préférée pour ce type de transformation. Dans le cas de la préparation de composés de formule (I) dans lesquels sont présents des groupes sensibles ou base forte on utilisera plutôt des intermédiaires (II) et (III) transformés par des groupes protecteurs adéquats pour effectuer la condensation qui sera alors suivie d'une étape de déprotection pour conduire au composé de formule (I).
Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X = X3, X4 ou X5, m = p et Z = Y = oxygène une méthode de préparation alternative mais appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'un dérivé d'acide carboxylique de formule (IV)
Figure imgf000008_0001
dans laquelle R et k sont définis comme précédemment et P représente OH ou Cl ou encore le reste "COP" représente un ester activé, avec une diamine de formule Va, VD ou V
(Va)
W - NH
Figure imgf000009_0001
HN NH (Vc)
en utilisant les méthodes et techniques bien connues de l'homme de métier pour la préparation d'amides à partir d'acides carboxyliques (ou de leurs dérivés) et d'aminés primaires ou secondaires.
A titre d'exemple, lorsque P représente Cl dans la formule (IV), la condensation avec une des diamines Va, Vj> ou Vc peut être réalisée en présence d'une base telle qu'une aminé tertiaire (DBU, DBN, N-méthyl morpholine, DEPEA, triéthylamine) dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane ou le THF à une température comprise entre - 20°C et 60°C. De même, la condensation de l'intermédiaire (IV) dans lequel P représente OH avec une aminé de formule (V) peut être réalisée directement en utilisant des réactifs de couplage peptidique tels que par exemple BOP, pyBOP, DCC, HOBT ou encore le chloroformiate d'éthyle.
Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente X , m' = p', R = R4 et X = Y = oxygène, une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'une aminé de formule VI
Figure imgf000009_0002
dans laquelle R, k, m' et R3 sont définis comme précédemment avec un dérivé électrophile de formule (VII)
Figure imgf000009_0003
dans laquelle XI Q est décrit comme précédemment et P représente Cl ou OH, ou encore les groupes "COP" représentent chacun un ester activé. La condensation des intermédiaires VI et VII est effectuée par les techniques et méthodes bien connues pour ce type de transformation telles que par exemple celles décrites précédemment.
Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente
X7 tel que défini précédemment une méthode de synthèse alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser une amine de formule (VI) avec un dérivé d'acide carboxylique de formule (IV) par les méthodes et techniques bien connues pour ce type de transformation telles que par exemple celles décrites précédemment.
Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle X représente Xg, m' = p' et R3 = R4 une méthode de préparation alternative mais particulièrement appréciée consiste à condenser au moins deux équivalents d'une amine de formule (VI) avec un électrophile tel que le phosgène (C1COC1), le carbonyldiimidazole ou tout autre synthon équivalent qui conduit à la formation d'une urée symétrique après réaction avec une amine primaire ou secondaire.
Les intermédiaires de formule (IV) sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) avec un électrophile de formule (VIII)
Figure imgf000010_0001
dans laquelle R3 et m sont définis comme précédemment, L représente un groupe partant tel qu'un halogène (Cl, Br ou I), un tosylate, un mésylate ou un triflate, suivi de la déprotection de la fonction ester. La condensation initiale peut être effectuée en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou de potassium ou le t_butylate de potassium dans un solvant polaire anhydre tel que le DMF, le THF, le DMSO ou le DME. La transformation de l'ester ainsi formé en acide carboxylique de formule (IV) dans laquelle P = OH peut être accomplie par les méthodes classiques d'hydrolyse d'ester en acide telles que l'utilisation de conditions acides ou basiques.
Les intermédiaires de formule (VI) sont préparés par condensation d'un intermédiaire de formule (II) avec un électrophile de formule (IX)
L-(CH2)m'-P (IX)
dans laquelle m' est défini comme précédemment L représente un groupe partant et P représente une fonction qui sera ultérieurement transformée en amine. A titre d'exemple, P peut représenter un reste NO qui sera transformé en amine par une réaction de réduction faisant appel à des réactifs bien connus pour ce type de transformation tels que par exemple SnCl2, H2 sur palladium ou rhodium.
Dans le cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R est représenté par le reste (ii) comme défini précédemment, une méthode de synthèse alternative mais qui doit être considérée comme faisant partie de la présente invention, consiste à condenser un intermédiaire de formule (X)
Figure imgf000011_0001
(X) dans laquelle k et X sont définis comme précédemment avec au moins deux équivalents d'une pipéridone de formule (XI)
Figure imgf000011_0002
dans laquelle Rj est défini comme précédemment suivi d'une éventuelle réduction de la pipéridine insaturée intermédiaire. La condensation initiale du dérivé, bis-indolique de structure répondant à la formule (X) avec une pipéridone est effectuée en présence d'une base telle que un alcoolate de sodium ou la pyrrolidine dans un solvant polaire tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol à une température comprise entre 20 et 80°C. Lorsque l'on souhaite préparer par cette méthode un composé de formule (I) dans laquelle R représente une pipéridine saturée, l'intermédiaire saturé obtenu comme ci- dessus est ensuite soumis à une réduction de la double liaison du cycle pipéridine en utilisant par exemple une réaction d'hydrogénation à pression atmosphérique d'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que PtO2. On comprendra que dans certaines réactions ou suites de réactions chimiques qui conduisent à la préparation de composés de formule générale (I) il soit nécessaire ou souhaitable de protéger des groupes ou fonctions sensibles dans les intermédiaires de synthèse afin d'éviter des réactions secondaires indésirables. Ceci peut être réalisé par utilisation de groupes protecteurs conventionnels tels que ceux décrits dans "Protective groups in organic synthesis", T.W. Greene, J. Wiley & Jones, 1981 et "Protecting groups" de P.J. Kocienski, Thieme Verlag, 1994. Les groupes protecteurs adéquats seront donc introduits puis enlevés au niveau des intermédiaires synthétiques les plus appropriés pour ce faire et en utilisant les méthodes et techniques décrites dans les références citées précédemment. Lorsque l'on désire isoler un composé selon l'invention à l'état de sel, par exemple de sel par addition avec un acide, on peut y parvenir en traitant la base libre de formule générale (I) par un acide approprié de préférence en quantité équivalente, ou par le sulfate de créatinine dans un solvant approprié. Lorsque les procédés décrits ci-dessus pour préparer les composés de l'invention donnent des mélanges de stéréoisomères, ces isomères peuvent être séparés par des méthodes conventionnelles telles que la chromatographie préparative.
Lorsque les nouveaux composés de formule générale (I) possèdent un ou plusieurs centres asymétriques, ils peuvent être préparés sous forme de mélange racémique ou sous forme d'énantiomères que ce soit par synthèse énantionsélective ou par résolution. Les composés de formule (I) possédant au moins un centre asymétrique peuvent par exemple être séparés en leurs énantiomères par les techniques habituelles telles que la formation de paires diastéréomériques par formation d'un sel avec un acide optiquement actif tel que l'acide (-)-di-p-toluoyl-l-tartrique, l'acide (+)-di-p-toluoyl-l- tartrique, l'acide (+)-camphorsulfonique, l'acide (-)-camphorsulfonique, l'acide (+)- phénylpropionique, l'acide (-)-phénylpropionique suivie par cristallisation fractionnée et régénération de la base libre. Les composés de formule (I) dans lesquels K\ est un hydrogène comprenant au moins un centre asymétrique peuvent également être résolus par formation d'amides diastéréomériques qui sont séparés par chromatographie et hydrolyses pour libérer l'auxiliaire chiral.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
EXEMPLE 1 Chlorhydrate de la C-[3-(2-diméthylamino-éthyl)-lH-indo.-5-yl]-N-(4-{[3- (2-diméthylamino-éthyl)-lH-indol-5-ylméthanesulfonyl]-méthyl-aminométhyl}- benzyl)-N-méthyl-méthanesulfonamide
Figure imgf000012_0001
I
Le 3-(2-diméthylamino-éthyl)-lH-indol-5-yl-N-méthyl-méthanesulfonamide
(Humphrey P.P. A. et al. Drugs of the future 1989,14,35-39) (1, 1 g ; 3,72 mmol) en solution dans le diméthylformamide sec (22 ml) est traité à 0°C par l'hydrure de sodium (60 % dans l'huile) (186 mg ; 4,65 mmol). Après 1 h d'agitation de 0°C à température ambiante le α.α'-dichloro- -xylène (325 mg ; 1.86 mmol) est additionné. Après une nuit d'aεitation à température ambiante le milieu est traité par du sulfate dε sodium humide puis filtré sur sulfate de sodium et évaporé à sec. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne "Flash" de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol/triéthylamine (49,5 : 49,5 : 1). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 1 sous la forme d'une poudre blanche (467 mg ; 33%).
Analyse élémentaire (C36H50CI2N6O4S2 ; l,5H2O)
% calculés : C 54,57 ; H 6,76 ; N 10,48 ; Cl 9,05
% trouvés : C 54,53 ; H 6,74 , N 10,60 ; Cl 8,94
RMN *H DMSO-d6 (ppm) : 2,57 s, 6H ; 2,83 s, 12 H ; 3,18 m, 4H ; 3,32 m, 4H , 4,14 s, 4H ; 4,53 s, 4H ; 7,17 d, 2H ; 7,25 s, 4H , 7,28 d, 2H ; 7,40 d, 2H ; 7,68 s, 2H ; 10,67 s, 2H ; 11,15 d, 2H.
Point de fusion : 140°C
EXEMPLE 2 2-{[3-(2(diméthylamino-éthyl)-lH-indo--5-ylméthanesuIfony.]-méthy.- amino}-N-[4-(2-{[3-(2-diméthylamino-éthyl)-lH-indol-5-ylméthanesulfonyl]- méthyl-amino}-acétylamino)-phényl]-acétamide
Figure imgf000013_0001
2A - 2-chloro-N-[4-(2-chloro-acétylamino)-phényl]-acétamide
La 1,4-phénylène diamine (500 mg ; 4,62 mmol) en solution dans la méthyléthylcétone (18 ml) en présence de carbonate de potassium (1,92 g ; 13,86 mmol) est traité à 0°C par le chlorure de chloracétyle (0,77 ml ; 9,7 mmol). Après 1 h d'agitation à température ambiante, le milieu est dilué à l'acétate d'éthyle, lavé à la soude 2N, à l'eau puis par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec. Le produit brut obtenu (1,12 g ; 93 %) est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante. 2 - 2-{(3-(2(diméthylamino-éthyl)-lH-indol-5-ylméthanesulfonyl]- méthyl-amino}-N-[4-(2-{[3-(2-diméthylamino-éthyl)-lH-indol-5- ylméthanesuIfonyI]-méthyl-amino}-acétylamino)-phényI]-acétamide
Le composé 2 est préparé à partir de la 3-(2-diméthylamino-éthyl)-lH-indol-5-yl-
N-méthyl-méthanesulfonamide (50 mg ; 0,17 mmol) et du composé 2A (22 mg ; 0,085 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple l. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne "Flash" de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol triéthylamine (49,5 : 49,5 : 1). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop jaune pâle qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 2 sous la forme d'une poudre blanche (10 mg ; 15%).
RMN !H, DMSO-d6 (ppm) : 2,81 s, 12H ; 2,84 s, 6H ; 3,05 m, 4H ; 3,33 s, 4H ; 3,95 s, 4H ; 4,52 s, 4H ; 7,15 d, 2H ; 7,26 d, 2H ; 7,35 d, 2H ; 7,53 s, 4H ; 7,63 s, 2H ; 10,10 s, 2H ; 11,08 s, 2H.
EXEMPLE 3 Chlorhydrate de la C-[3-(2-diméthylamino-éthyl)-lH-indol-5-yl]- N-(4-{[3- (2-diméthylamino-éthyl)-lH-indol-5-ylméthanesulfonyl]-méthyl-amino}-hexyl)-N- méthyl-méthanesulfonamide
Figure imgf000014_0001
Le composé 3 est préparé à partir de la 3-(2-diméthylamino-éthyl)-lH-indol-5-yl-
N-méthyl-méthanesulfonamide (50 mg ; 0,17 mmol) et du 1,6-dibromohexane (13 μl , 0,085 mmol) selon la procédure décrite pour la préparation de l'exemple L
Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne "Flash" de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane/méthanol triéthylamine (49,5 : 49,5 : 1). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop jaune pâle qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 3 sous la forme d'une poudre blanche (12 mg ; 21%). EXEMPLE 4 Chlorhydrate de la 2-{[3-(l-méthy_-pipéridin-4-yl)-lH-indol-5-yl}-4- (méthyl-{2-[3-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indol-5-yI]-éthanesulfonyl}- aminométhyl)-benzyl}-éthanesulfonamide
Figure imgf000015_0001
4
Le composé 4 est préparé à partir de la 2-[3-(l-méthyl-pipéridin-4-yl)-lH-indol- 5-yl]-N-méthyl-éthanesulfonamide (250 mg ; 0,746 mmol) et du a,α'-dichloro-/r -xylène (65 mg ; 0,373 mmol) selon les conditions décrites pour la préparation de l'exemple 1. Le sirop obtenu est chromatographie sur colonne "Flash" de gel de silice éluée par un mélange dichlorométhane méthanol/triéthylamine (49,5 : 49,5 : 1). Le produit pur est obtenu sous la forme d'un sirop incolore qui conduit, après traitement à l'acide chlorhydrique dans l'éther, au composé 4 sous la forme d'une poudre blanche ( 34 mg ; 12 %).
RESULTATS BIOLOGIQUES
Les récepteurs humains 5HTi£)α et 5HTij)β ont été clones selon les séquences publiées par M. Hamblin et M. Metcalf, Mol. Pharmacol., 40, 143 (1991) et Weinshenk et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. 89, 3630 (1992).
La transfection transitoire et la transfection permanente de gènes de ces récepteurs a été réalisée dans des lignées cellulaires Cos-7 et CHO-Kj en utilisant un électroporateur.
La lignée cellulaire HeLa HA7 exprimant le récepteur 5HTI A humain a été obtenue de Tulco (Duke Univ., Durham, N.C., USA) et cultivée selon la méthode de Fargin et coll., J. Biol. Chem.264, 14848 (1989).
L'étude de la liaison des dérivés de la présente invention avec les récepteurs 5HTi£)α, 5HTIDR et 5HTI A humains a été réalisée selon la méthode décrite par P.
Pauwels et C. Palmier (Neuropharmacology, 33, 67, 1994).
Les milieux d'incubation pour ces mesures de liaison comprennent 0,4 ml de préparation de membrane cellulaire, 0,05 ml d'un ligand tritié [[3H]-5CT (concentration finale : 2 nM) pour les récepteurs 5HTiDα et 5HTiDβ et [3H]-8OH-DPAT (concentration finale : 1 nM) pour le récepteur 5HT1A] et 0,05 ml de la molécule à tester (concentrations finales : 0,1 à 1000 nM) ou 10 μM (concentration finale) de sérotonine (5HTj£ et 5HTιrjβ) ou 1 μM (concentration finale) de spiroxatrine
(5HT1 A).
L'étude de l'inhibition de la formation d'AMP cyclique (stimulée par la forskoline) médiée par le récepteur 5HTi£ β humain a été réalisée dans les cellules CHO-KI transfectées par le récepteur selon la technique décrite préalablement pour le récepteur 5HTiβ (P. Pauwels et C. Palmier, Neuropharmacology,33,67,1994).
A titre illustratif, le tableau ci-dessous compare les résultats obtenus avec le composé décrit comme exemple n°l, en comparaison avec le sumatriptan et le naratriptan.
Figure imgf000016_0001
Si l'on se réfère au sumatriptan, les composés de la présente invention, comme l'indiquent l'exemple illustratif du tableau ci-desssus, sont des ligands plus affins pour les récepteurs humains 5HTij)α et 5HTιrjβ et sont aussi des agonistes plus puissants au niveau du récepteur 5HTjτ β. Ces résultats montrent que les produits de la présente invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention de la migraine et des désordres associés.
Ceci est d'ailleurs confirmé par l'évaluation des composés de la présente invention qui ont été identifiés comme des agonistes particulièrement puissants dans le modèle de la contraction des anneaux de veine saphène de lapin qui a été étudié selon une technique adaptée de Van-Heuven Nolsen et al. [Eur. J. Pharmacol. 191.375.19901 et de Martin et Me Lennan [Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342.111.19901. Dans ces conditions, les pD2 reflétant la puissance relative des produits ont été déterminés. C'est ainsi que l'exemple 1 de la présente invention (pD2 = 6.50) s'est avéré être sensiblement plus puissant que le sumatriptan (pD2 = 5.75) ou le naratriptan (pD2 = 5.68).
En thérapeutique humaine, les composés de formule générale (I) selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et la prévention des désordres liés à la sérotonine au niveau du système nerveux central et du système vascuiaire. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, du tabagisme, de l'hypertension, de la nausée, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la migraine, de la spasticité, de la maladie d'Alzheimer et des troubles de la mémoire. La présente invention concerne également à titre de médicaments les composés, de formule (I). Elle concerne également les compositions pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule gélérale (I) comme composant actif, dans laquelle il est associé à tout véhicule pharmaceutiquement acceptable, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les compositions selon l'invention peuvent être employés par voie orale, nasale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylène glycol, un polyéthylène glycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compo- sitions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylène glycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 0,001 g et 1 g (de préférence comprises entre 0,005 g et 0,25 g) par jour de préférence par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 0,1 mg à 500 mg de substance active, de préférence de 1 mg à 50 mg.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention [dans ces exemples, le terme
"composant actif désigne un ou plusieurs (généralement un) des composés de formule
(I) selon la présente invention] :
Comprimés On peut les préparer par compression directe ou en passant par une granulation au mouillé. Le mode opératoire par compression directe est préféré mais il peut ne pas convenir dans tous les cas selon les doses et les propriétés physiques du composant actif. A - Par compression directe mg pour un comprimé composant actif 10,0 cellulose microcristalline B.P.C. 89,5 stéarate de magnésium 0.5
100,0 On passe le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm de côté, on mélange avec les excipients et on comprime à l'aide de poinçons de 6,0 mm. On peut préparer des comprimés présentant d'autres résistances mécaniques en modifiant le poids de compression avec utilisation de poinçons appropriés.
B - Granulation au mouillé mg pour uncomprimé composant actif 10,0 lactose Codex 74,5 amidon Codex 10,0 amidon de maïs prégélatinisé Codex 5,0 stéarate de magnésium 0.5
Poids à la compression 100,0
On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de 250 μm et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangées par de l'eau purifiée, on met à l'état de granulés, on sèche, on tamise et on mélange avec le stéarate de magnésium. Les granulés lubrifiés sont mis en comprimés comme pour les formules par compression directe. On peut appliquer sur les comprimés une pellicule de revêtement au moyen de matières filmogènes appropriées, par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxy-propyl-méthyl-cellulose, selon des techniques classiques. On peut également revêtir les comprimés de sucre.
Capsules
mg pour une capsule composant actif 10,0
* amidon 1500 89,5 stéarate de magnésium Codex 0,5
Poids de remplissage 100,0
*une forme d'amidon directement compressible provenant de la firme Colorcon Ltd, Orpington, Kent, Royaume Uni. On fait passer le composant actif au travers d'un tamis à ouverture de maille de
250 μm et on mélange avec les autres substances. On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dure n°2 sur une machine à remplir appropriée. On peut préparer d'autres unités de dosage en modifiant le poids de remplissage et, lorsque c'est nécessaire, en changeant la dimension de la capsule.
Sirop mg par dose de 5 ml composant actif 10,0 saccharose Codex 2750,0 glycérine Codex 500,0 tampon ) arôme ) colorant ) q.s. préservateur ) eau distillée 5,0
On dissout le composant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le préservateur dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le restant de l'eau à 80°C et on y dissout le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on règle le volume et on mélange. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.
Suppositoires Composant actif 10, 0 mg
* Witepsol H15 complément à 1,0 g
* Marque commercialisée pour Adeps Solidus de la Pharmacopée Européenne. On prépare une suspension du composant actif dans le Witepsol H15 et on l'introduit dans une machine appropriée avec moules à suppositoires de 1 g.
Liquide pour administration par injection intraveineuse g 1 composant actif 2,0 eau pour injection Codex complément à 1000,0
On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et régler le pH à la stabilité maximale et/ou pour faciliter la dissolution du composant actif au moyen d'un acide ou d'un alcali dilué ou en ajoutant des sels tampons appropriés. On prépare la solution, on la clarifie et on l'introduit dans des ampoules de dimension appropriée qu'on scelle par fusion du verre. On peut également stériliser le liquide pour injection par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et introduire en ampoule stérile dans des conditions aseptiques. La solution peut être introduite dans les ampoules en atmosphère gazeuse.
Cartouches pour inhalation
g/cartouche composant actif micronisé 1,0 lactose Codex 39,0
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules avant mélange avec du lactose pour comprimés dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange pulvérulent est introduit en capsules de gélatine dure n°3 sur une machine à encapsuler appropriée. Le contenu des cartouches est administré à l'aide d'un inhalateur à poudre.
Aérosol sous pression à valve doseuse mg/dose pour 1 boîte composant actif micronisé 0,500 120 mg acide oléique Codex 0,050 12 mg trichlorofluorométhane pour usage pharmaceutique 22,25 5,34 g dichlorodifluorométhane pour usage pharmaceutique 60,90 14,62 g
Le composant actif est micronisé dans un broyeur à énergie de fluide et mis à l'état de fines particules. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on introduit dans la solution à l'aide d'un mélangeur à haut effet de cisaillement le médicament micronisé. La suspension est introduite en quantité mesurée dans des boîtes aérosol en aluminium sur lesquelles on fixe des valves doseuses appropriées délivrant une dose de 85 mg de la suspension ; le dichlorodifluorométhane est introduit dans les boîtes par injection au travers des valves.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Composés répondant à la formule générale (I)
Figure imgf000022_0001
(D dans laquelle
R représente un reste aminé de formule (i) ou (ii)
Figure imgf000022_0002
dans lesquelles Ri , R2 identiques ou différents représentent un hydrogène ou un alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et pour la formule (ii), la ligne pointillée représente une double liaison éventuelle k représente un nombre entier compris entre 1 et 2,
X est choisi parmi les groupes de formules Xj à Xg suivantes : X1 = - (CH2)n - 2 = " (CH2)m - Ar - (CH2)p -
Y Z
X3 = - (CH2)m - C - N - X9 - N - C - (CH2)p
R3 R4
Figure imgf000022_0003
R3
Y
II
-N N— C (CH2)p
X5 = - - (CH2)m— C - Y Z
Il II
X6 = - (CH2)m. - N - C - - X10 - C - N- (CH2)p-
I I
R3 R4
Xη = - (CH2)m- - N - C - (CH2)m -
I
R3
O
II
X8 = " (CH2)m. - N - C - N -(CH2)p. -
I I
R3 R4
dans lesquelles X9 représente Xj, X2 ou Ar XlO représente Xj, X , Ar, - CH(OR3) - (CH2)q - , - CH(OR3) -(CH2)q - CH(OR4)- ou - (CH2)q - CH = CH - n représente un nombre entier compris entre 2 et 12, m et p représentent indépendamment un nombre entier compris entre 1 et 6. m' et p' représentent indépendamment un nombre entier compris entre 2 et 6, q représente zéro ou un nombre entier compris entre 1 et 6,
Y et Z représentent indépendamment un oxygène ou 2 hydrogènes formant alors un méthylène avec le carbone auquel ils sont attachés, R3 et R4 représentent indépendamment un hydrogène ou un résidu alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, Ar représente un reste aromatique ou hétéroaromatique tel qu'un phényle, pyridyle, thiényle, imidazole étant entendu que les substituants auxquels il est attaché peuvent être en diverses positions relatives sur les atomes de carbone du noyau aromatique, leurs sels, solvats et bioprécurseurs acceptables pour l'usage thérapeutique, les racémiques et les énantiomères purs de ces composés comme leurs mélanges en toutes proportions.
2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un reste aminé de formule (i) dans laquelle R] et R2 représentent un méthyle.
3. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un reste aminé de formule (ii) dans laquelle Rj représente un méthyle.
4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Ar représente un groupe phényle disubstitué en ortho, métha ou para.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X\ dans laquelle n est un entier compris entre 2 et 6, de préférence 6.
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X3 dans laquelle Xo, représente Xj et dans ce cas n est égal à 2 ou 3, ou Ar,
Y et Z identiques représentent un oxygène, et
R et R4 identiques représentent un atome d'hydrogène ou ungroupe méthyle, m et p étant définis précédemment.
7. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X4 dans laquelle
Y et Z identiques représentent un oxygène, et R3 représente un atome d'hydrogène, m et p étant définis précédemment.
8. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X représente un groupe de formule X5 dans laquelle
Y et Z identiques représentent un oxygène, m et p étant définis précédemment.
9. Procédé de préparation des composés de formules (I) selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'on fait réagir au moins deux équivalents d'une sulfonamide indolique de formule générale (II)
Figure imgf000024_0001
dans laquelle R et k sont définis comme précédemment avec un électrophile ambident de formule (III)
L-X-L (III)
dans laquelle X est décrit comme précédemment et L représente un groupe partant tel qu'un halogène (chlore, brome ou iode), un tosylate, un mesylate ou un triflate en présence d'une base.
10. Procédé de fabrication des composés de formule (I) selon la revendication
9, caractérisé en ce que l'on convertit ensuite un composé de formule générale (I) préparé selon le procédé de la revendication 9, ou un sel ou un dérivé comportant un groupe protecteur d'un tel composé, en un autre composé de formule générale (I).
11. A titre de médicaments, les composés selon l'une des revendications 1 à 8.
12. Médicament selon la revendication 11, utile pour le traitement tant curatif que préventif des désordres liés à la sérotonine en particulier de la migraine, de l'algie vasculaire de la face et des céphalées chroniques vasculaires, de la dépression, des désordres compulsifs obsessionnels, de la boulimie, de l'agressivité, de l'alcoolisme, des nausées, du dysfonctionnement sexuel, du comportement asocial, de l'anxiété, de la spasticité, des maladies d'Alzheimer ou de Parkinson.
13. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent au mins un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 8, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
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