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WO1996033212A1 - Nouveaux derives peptidiques - Google Patents

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WO1996033212A1
WO1996033212A1 PCT/JP1996/000949 JP9600949W WO9633212A1 WO 1996033212 A1 WO1996033212 A1 WO 1996033212A1 JP 9600949 W JP9600949 W JP 9600949W WO 9633212 A1 WO9633212 A1 WO 9633212A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
salt
peptide derivative
hydroxy
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/000949
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kyoichi Sakakibara
Masaaki Gondo
Koichi Miyazaki
Takeshi Ito
Akihiro Sugimura
Motohiro Kobayashi
Original Assignee
Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. filed Critical Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd.
Priority to AU51627/96A priority Critical patent/AU704973B2/en
Priority to AT96908363T priority patent/ATE196913T1/de
Priority to DK96908363T priority patent/DK0831100T3/da
Priority to US08/945,211 priority patent/US5840699A/en
Priority to EP96908363A priority patent/EP0831100B1/en
Priority to DE69610627T priority patent/DE69610627T2/de
Publication of WO1996033212A1 publication Critical patent/WO1996033212A1/ja
Priority to GR20000402631T priority patent/GR3034924T3/el

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a novel peptide derivative having an antitumor action
  • O represents 1-dimethylamino 2-methylpropyl
  • Q 2 is (R)-or (S)-2-hydroxy-2-phenylethylamino, 2-phenylcyclopropylamino or 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl Represents, or
  • (b) represents a 1-methyl-2-pyrrolidinyl group
  • Q 2 represents one NH—CH—CH 2 —B, where
  • A is a hydrogen atom or
  • ⁇ represents a hydrogen atom or one CORi
  • R is a hydroxy group, a lower alkoxy group, an aralkyloxy group or One ⁇
  • R 2 and R 3 are the same or different and each is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a phenyl group or a 4-7 membered member containing 1 or 2 hetero atoms selected from S, 0 and N. May represent a heterocyclic group or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached may further contain one heteroatom selected from S, 0 and N 4 And -B may form a 7-membered heterocyclic ring), and -B represents a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group, Or a salt thereof.
  • dolastatin 10 is a pentapeptide having the following structural formula extracted from Indian sea snails by Petit et al. In 1998 and has the strongest cell growth inhibitory effect among known compounds. (Petit et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 109, pp. 6883, 1989, and US Pat. 8 16 44 4).
  • dolastatin 10 [Dorastatin 10] Subsequently, the total synthesis of dolastatin 10 was also reported (see US Pat. No. 4,978,744 specification damage).
  • the present inventors have proposed (a) a certain dolastatin 10 derivative in which the C-terminal drafunine ( ⁇ - (thiazolyl) funethylamine) of dolastatin 10 has been substituted with another substituent, and (b) We found that certain dolastatin 10 derivatives, in which the N-terminal drabalin (N, N-dimethylvaline) of dolastatin 10 was replaced with N-methylproline, had a much stronger antitumor effect than dolastatin 10.
  • the N-terminal drabalin N, N-dimethylvaline
  • the term "lower” means that the group or compound to which this term is attached has at most 6, preferably at most 4, carbon atoms.
  • examples of the “lower alkyl group” include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-hexyl and the like.
  • Lower alkoxy includes, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, Isopropoxy, n-butoxy and the like.
  • aralkyloxy group means aryl lower alkyl group, for example, includes benzyloxy, phenethyloxy group and the like, and "halogen atom” includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atom.
  • 13 ⁇ 4 2 or 13 ⁇ 4 3 is an example of the heterocyclic group may represent a "4-7 membered heterocyclic group containing S, 0 and 1 or TeroHara element 2 of the selected from N" , together Azechijiniru, furyl, thienyl, pyridyl, piperidinyl, ⁇ Zepiniru, thiazolyl, I imidazolyl, Okisazoriru, pyrimidone Jiniru, pyridazinyl group and the like, whereas, R 2 and R 3 are the "nitrogen atom to which they are attached And a 4- to 7-membered heterocyclic ring which may further contain one heteroatom selected from S, 0 and N '', examples of the heterocyclic ring include azetidino And pyrrolidino, piperidino, 1-perhydrodroazepinyl, piperazino, morpholino, and thiomorpholino groups.
  • Examples of the group of are amino, methylamino, ethylamino, isopropylamino, tert-butylamino, dimethylamino, ethylamino, phenylamino, N-methyl-N-phenylamino, furilamino, pyridylamino, 2-thiazolylamino, imidazolylamino, Examples include dinylamino, pyrrolidino, piperidino, and morpholino groups.
  • B optionally a halogen atom, a hydroxy group
  • a ⁇ phenyl group optionally substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxy group '' means an unsubstituted phenyl group or a phenyl group substituted with one halogen atom, a hydroxy group, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • phenyl 2-fluorophenyl, 2-chlorophenyl, 2-bromophenyl, 3-fluorophenyl, 3-iodophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 4-bromophenyl, 2-hydroxyphenyl, 4-hydroxyphenyl, Examples thereof include 2-methylphenyl, 4-ethylphenyl, 2-methoxyphenyl, and 4-ethoxyphenyl.
  • Another preferred group of compounds of the present invention (3 2 gar 1111 - (: 11 Ji 11 2 -8 A
  • A represents a hydrogen atom and B represents a halogen atom, especially a fluorine group which may be optionally substituted by a fluorine atom.
  • the peptide compound of the formula (I) may also be present as a salt, and examples of such a salt include hydrochloride, hydrobromide, trifluorophenol, p-toluenesulfonate And acetate.
  • the above-mentioned peptide compound of the formula (I) can be prepared, for example, by a liquid phase synthesis method well-known in the field of peptide chemistry (see “The Peptides” by Lee Schroeder and Gay Lübke, No. 1). Vol., Pp. 76-136, published by Academic Press in 1965), and can be produced by condensing each amino acid or peptide fragment.
  • This is preferably carried out by condensing the above-mentioned fragment with the above-mentioned fragment.
  • the condensation reaction is generally carried out in an inert solvent such as chloroform, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), acetonitrile and the like, if necessary, with an organic base such as triethylamine.
  • Condensing agents such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diphenylphosphoryl azide (DPPA), and cyanophosphate jet in the presence of N-methylmorpholine, diisopropylethylamine (DIEA), etc. It can be carried out by treating with Nore (DEPC), BOP reagent and the like.
  • the reaction temperature is usually about 10 ° C.
  • the use ratio of the compound of the formula (III), the organic base and the condensing agent to the compound of the formula (in) is represented by the formula (II)
  • the reaction between the compound of the formula (IV) and the compound of the formula (V) is also represented by the above formula The reaction can be carried out under the same conditions as in the reaction of the compound of the formula (II) with the compound of the formula (III).
  • the compound of the formula (I) when Y represents a carboquine group can also be produced by hydrolyzing the compound of the formula (I) when Y represents a lower alkoxycarbonyl group with an alkali. .
  • the thus obtained peptide compound of the formula (I) can be isolated and purified from the reaction mixture by recrystallization, ion exchange chromatography, gel filtration, high performance liquid chromatography, or the like.
  • the peptide compound of the formula (I) of the present invention has a stronger antitumor effect than dolastatin 10 and has a large therapeutic ratio.
  • leukemia non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, colon cancer, CNS It is useful for treating or treating cancer, melanoma, ovarian cancer, kidney cancer, gastric cancer, bladder cancer and the like.
  • the antitumor effect of the compound of the formula (I) of the present invention can be measured as follows.
  • mice 7-week-old intraperitoneally CD F 1 mice were implanted with murine leukemia P 388 cells by 0. 1m l (1 O e cellsZ mice).
  • the drug was administered intraperitoneally on the first transplantation (the day after transplantation) and on the fifth day, and the survival rate (ILS,%) was calculated from the following formula based on the results of observing the survival and death of mice for 60 days.
  • T represents the number of days of median survival in the drug administration group
  • C represents the number of days of median survival in the control group.
  • the results are shown in the table below.
  • the antitumor fistula action was expressed as a relative ratio when the survival rate of dolastatin 10 was set to 1.
  • Example 21.9 Example 9 1.3 Dolastatin 101
  • the compound of the present invention may be in a solid form (for example, tablet, hard capsule, soft capsule, granule) depending on its use. , Powders, fine granules, pills, troches, etc.), semi-solid forms (eg, suppositories, ointments, etc.) or liquid forms (injections, emulsions, suspensions, lotions, sprays, etc.) Can be used.
  • a solid form for example, tablet, hard capsule, soft capsule, granule
  • semi-solid forms eg, suppositories, ointments, etc.
  • liquid forms injections, emulsions, suspensions, lotions, sprays, etc.
  • Non-toxic additives that can be used in the above-mentioned preparations include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or salts thereof. , Arabic gum, polyethylene glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol,
  • Examples include propylene glycol, petrolatum, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, and citric acid.
  • the agent may also contain other therapeutically useful agents.
  • the content of the compound of the present invention in the medicament varies depending on the dosage form, but it is generally 0.1 to 50% by weight in solid and semi-solid forms and in liquid form. It is desirable to contain it at a concentration of 0.05 to 10% by weight.
  • the dose of the compound of the present invention can be varied widely depending on the kind of human or other warm-blooded animals, the administration route, the severity of the symptoms, the diagnosis of a doctor, etc. It can be about 50 mgZkg. However, depending on the severity of the patient's symptoms and the diagnosis of the physician, it is of course possible to administer doses below the lower limit or above the upper limit. The above dose can be administered once or divided into several times.
  • B u ' is tert- heptyl group
  • Bo c is tert- butoxycarbonyl group
  • B z 1 Habe Njiru group Z Habe Nji Ruo alkoxycarbonyl group
  • Me represents a methylation group
  • Q 2 B And Y have the meaning given above.
  • reaction solution was diluted with a mixture of ethyl acetate and benzene (4: 1), washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 449 mg of an oil.
  • This was purified by column chromatography on silica gel (eluent: dichloromethane-methanol (30: 1 ⁇ 10: 1)) to obtain the target compound 9 as a colorless oil. 185 mg (41.5% yield).
  • reaction solution is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is dissolved in dichloromethane, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline, and dried.
  • the residue obtained by distilling off the solvent is purified by preparative TLC (developing solvent: dichloromethane-methanol (10: 1)) to obtain the desired compound 13-A (where Y is a hydrogen atom in compound 13). Certain compound) was obtained as a white powder. 14.5 mg (62.0% yield).

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Description

明 細 害
新規なぺプチド誘導体
技術分野
本発明は抗腫瘍作用を有する新規なぺプチド誘導体に関し、 さらに詳 しくは式
！ (I)
Figure imgf000003_0001
式中、
(a) O は 1—ジメチルァミノー 2—メチルプロピル基を表わし、 そして
Q2は （R) —又は （S) — 2—ヒ ドロキシー 2—フヱニルェチルァ ミノ基、 2—フヱニルシクロプロピルアミノ基又は 1， 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リ ンー 2—ィル基を表わすか、 或いは
(b) は 1一メチルー 2—ピロリジニル基を表わし、 そして
Q2は一 NH— CH— C H2— B を表わし、 ここで
A
Aは水素原子又は
Figure imgf000003_0002
を表わし、 ここで
Υは水素原子又は一 CORiを表わし、
R,はヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基又は 一 <
R 3
(ここで、 R 2及び R 3は同一もしくは相異なり、 それぞれ水素原 子、 低級アルキル基、 フエニル基又は S、 0及び Nから選ばれる 1もしくは 2個のへテロ原子を含む 4〜7員の複素環式基を表わ すか、 或いは R 2と R 3はそれらが結合する窒素原子と一緒になつ てさらに S、 0及び Nから選ばれる 1個のへテロ原子を含んでい てもよい 4〜 7員の複素環式環を形成していてもよい） を表わし- Bは場合によりハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基又 は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフヱニル基を表わす, で示されるぺプチド誘導体又はその塩に関する。
背景技術
海の軟体動物であるァメフラシ類縁のタツナミガイ （Dolabella auri cularia) から細胞生長抑制作用及び Z又は抗新生物作用を有する化合 物の単離は今までにいくつかなされており、 それらの化合物はドラスタ チン 1〜 1 5と称されている。 このうち、 ドラスタチン 1 0は、 1 9 8 7年ペチッ ト等によりインド洋産のタツナミガイから抽出された下記構 造式をもつペンタぺプチドで、 既知の化合物の中で最強の細胞生長抑制 作用を有する化合物として知られている （ペチッ ト等， ジャーナル 'ォ ブ . ジ * アメ リカン · ケミカル * ソサイァティー， 1 0 9巻， 6 8 8 3 頁， 1 9 8 7年及びァメ リ力特許第 4 8 1 6 4 4 4号明細書参照） 。
Figure imgf000005_0001
[ドラスタチン 10] また、 その後、 ドラスタチン 10の全合成についても報告された （ァ メ リ力特許第 4978744号明細害参照） 。
—方、 本発明者らは先に、 ある種のドラスタチン 10誘導体について 開示した （W093ノ03054号及び W095 09864号パンフ レッ ト参照） 。
今回、 本発明者らは、 （a) ドラスタチン 10の C末端のドラフユ二 ン （α— （チアゾリル） フ ネチルァミ ン） を他の置換基に代替したあ る種のドラスタチン 10誘導体、 及び （b) ドラスタチン 10の N末端 のドラバリ ン （N， N—ジメチルバリン） を N—メチルプロリンに代替 したある種のドラスタチン 10誘導体が、 ドラスタチン 10に比べては るかに強い抗腫瘍作用を有することを見いだした。
発明の開示
本明細書において 「低級」 なる語は、 この語が付された基又は化合物 の炭素原子数が 6個以下、 好ましくは 4個以下であることを意味する。 前記式 （ I ) において、 「低級アルキル基」 としては、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s e c一プチル、 t e r t—プチル、 n—へキシル基等が挙げられ、 「低級 アルコキシ基」 としては、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ基等を挙げることができる。 また、 「ァ ラルキルォキシ基」 はァリール一低級アルキルォキシ基を意味し、 例え ばベンジルォキシ、 フヱネチルォキシ基等を包含し、 「ハロゲン原子」 にはフッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素原子が包含される。
1¾ 2又は1¾ 3が 「S、 0及び Nから選ばれる 1もしくは 2個のへテロ原 子を含む 4〜7員の複素環式基」 を表わす場合の該複素環式基の例とし ては、 ァゼチジニル、 フリル、 チェニル、 ピリジル、 ピベリジニル、 ァ ゼピニル、 チアゾリル、 ィ ミダゾリル、 ォキサゾリル、 ピリ ミ ジニル、 ピリダジニル基等が挙げられ、 一方、 R 2と R 3が 「それらが結合する窒 素原子と一緒になってさらに S、 0及び Nから選ばれる 1個のへテロ原 子を含んでいてもよい 4〜 7員の複素環式環」 を表わす場合の該複素環 式環の例としては、 ァゼチジノ、 ピロリジノ、 ピペリジノ、 1 一パーヒ ドロアゼピニル、 ピペラジノ、 モルホリノ、 チオモルホリノ基等を挙げ ることができる。
しかして、
Iv 2
— N '\
R 3
の基の例としては、 ァミノ、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 イソプロピ ルァミノ、 t e r t—ブチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミ ノ， フヱニルァミノ、 N—メチルー N—フエニルァミノ、 フリルァミノ、 ピ リジルァミノ、 2—チアゾリルァミ ノ、 イミダゾリルァミノ、 ピリ ミ ジ ニルァミ ノ、 ピロリジノ、 ピペリ ジノ、 モルホリノ基等を挙げることが できる。
記号 Bによって表される 「場合によりハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフヱニル 基」 とは、 未置換のフヱニル基又は 1個のハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基で置換されているフヱニル基 意 味し、 例えばフヱニル、 2—フルオロフ ニル、 2—クロロフヱニル、 2—ブロモフヱニル、 3—フルオロフヱニル、 3—ョー ドフヱニル、 4 一フルオロフヱニル、 4ークロロフヱニル、 4一ブロモフエニル、 2 - ヒ ドロキシフヱニル、 4ーヒ ドロキシフエニル、 2—メチルフヱニル、 4ーェチルフヱニル、 2—メ トキシフヱニル、 4一エトキシフヱニル基 等を挙げることができる。
本発明において好ましい一群の化合物は、 が 1—ジメチルァミノ 一 2—メチルプロピル基を表わし、 そして Q2が （R) —又は （S) — 2—ヒ ドロキシー 2—フヱニルェチルァミノ基を表わす場合の前記式 （ I ) の化合物である。
本発明の好ましい別の一群の化合物は、 （32がー1111-(：11-じ112-8 A
を表わし、 ここで Aが水素原子を表わし、 そして Bが場合によりハロゲ ン原子、 特にフッ素原子で置換されていてもよいフユ二ル基を表わす場 合の前記式 （I) の化合物である。
また、 本発明の好ましい別の一群の化合物は、 Q2が
一 NH— CH— CH2— Bを表わし、 ここで Aが場合により N—低級ァ
I
A ルキルカルバモイルで置換されていてもよい 2—チアゾリル基を表わし、 そして Bが未置換のフエ二ル基を表わす場合の前記式 （ I ) の化合物で め 0 なお、 本発明の前記式 （I ) の化合物において、 イソプロピル基、 s e c—ブチル基、 メ トキシ基及びメチル基がそれぞれ結合している炭素 原子は不整炭素原子であるので、 それらは任意の （R) —又は （S) — の立体配置を有することができ、 それらは全て本発明の範囲に包含され るが、 薬理活 Q性の点からみると、 ドラスタチン 10と同じ立体配置を有 する化合物が好ましい。
前記式 （I ) のペプチド化合物は、 また、 塩として存在することがで き、 そのような塩の例としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 トリフルォロ 胙酸塩、 p — トルエンスルホン酸塩、 酢酸塩等を挙げることができる。 本発明によれば、 前記式 （ I ) のべプチド化合物は、 例えばべプチド 化学の分野で周知の液相合成法 （ィー · シュレーダー及びゲイ · リュブ ケ著 「ザ ·ぺプタイズ」 第 1卷、 76〜136頁、 1965年ァカデミ ツ ク ·プレス発行参照） に従って、 各ァミノ酸又はべプチドフラグメント を縮合させることにより製造することができる。
例えば、 縮合時におけるラセミ化を避けるためには、 下記式 （I I )
Figure imgf000008_0001
式中、 は前記の意味を有する、
のトリぺプチドフラグメ ントと、 下記式 （I I I )
Figure imgf000008_0002
式中、 Q2は前記の意味を有する、 のフラグメントとを縮合させることにより合成するのが好適である。 また、 数多くの本発明化合物を効率よく合成するには、 下記式 （ I V)
Figure imgf000009_0001
式中、 C は前記の意味を有する、
のテトラべプチドフラグメ ントと、 下記式 （V)
H-Q2 (V)
式中、 Q2は前記の意味を有する、
のフラグメン卜とを縮合させることにより行うのが好ましい。
縮合反応は、 一般に、 不活性溶媒、 例えばクロ口ホルム、 酢酸ェチル， テトラヒ ドロフラン （TH F) 、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) 、 ァ セトニトリル等の中で、 必要に応じて有機塩基、 例えばトリェチルァミ ン、 N—メチルモルホリン、 ジィソプロピルェチルァミ ン （D I E A) 等の存在下に、 縮合剤、 例えばジシクロへキシルカルボジイ ミ ド （DC C) 、 ジフエ二ルホスホリルァジ ド （D P P A) 、 シアノ リ ン酸ジェチ ノレ （DEPC) 、 BOP試薬等で処理することにより行うことができる。 反応温度は、 通常一 10°C乃至室温、 好ましくは 0°C前後であり、 式 ( i n の化合物に対する式 （I I I ) の化合物、 有機塩基及び縮合剤 の各々の使用割合は、 式 （ I I) の化合物 1モル当り、 式 （ I I I) の 化合は少なくとも 1モル、 好ましくは 1. 0〜1. 1モル程度、 有機塩 基は 1〜2モル程度、 そして縮合剤は等モル程度用いるのが有利である。 また、 式 （I V) の化合物と式 （V) の化合物の反応も、 上記の式 (I I) の化合物と式 （I I I ) の化合物との反応と同様の条件下に行 なうことができる。
なお、 Yがカルボキン基を表わす場合の式 （ I ) の化合物は、 Yが低 級アルコキシカルボ二ル基を表わす場合の式 （ I ) の化合物をアルカリ で加水分解することにより製造することもできる。
かく して得られる式 （ I ) のべプチド化合物の、 反応混合物からの単 離、 精製は、 再結晶、 イオン交換クロマトグラフィー、 ゲルろ過、 高速 液体クロマトグラフィ一等により行うことができる。
なお、 前記反応において出発原料として使用される前記式 （1 1 ) 、 ( I I I ) 及び （ I V) の化合物の大部分は従来の文献に未載の新規な 化合物であるが、 その構成成分である各ァミノ酸を液相合成法で縮合す ることにより容易に製造することができる。
本発明の式 （ I ) のべプチド化合物は、 ドラスタチン 10よりも強い 抗腫瘍作用を有しており、 また治療比も大きく、 例えば、 白血病、 非小 細胞肺癌、 小細胞肺癌、 大腸癌、 CNS癌、 黒色腫、 卵巣癌、 腎臓癌、 胃癌、 膀胱癌などの処置又は治療に有用である。
本発明の式 （I ) の化合物の抗腫瘍作用は次のようにして測定するこ とができる。
7週齡の CD F 1マウスの腹腔内に、 マウス白血病 P 388細胞を 0. 1m l (1 OecellsZマウス） ずつ移植した。 移植第一曰目 （移植翌日） 及び第五日目に薬物を腹腔内に投与し、 マウスの生死を 60日間観察し た結果から下記式により延命率 （ I L S, %) を算出した。 なお、 下記 式中、 Tは薬物投与群のメディアン生存日数、 Cはコントロール群のメ ディアン生存日数を意味している。 T一 c
延命率 = X 1 0 0
C その結果を下記表に示す。 なお、 抗腫瘻作用は、 ドラスタチン 1 0の 延命率を 1とした場合の相対比で表わした。
¾
化合物の実施例 N o . 抗腫瘍作用
実施例 1 1 . 5
実施例 2 1 . 9 実施例 9 1 . 3 ドラスタチン 1 0 1 本発明に係る化合物は、 薬剤として用いる場合、 その用途に応じて、 固体形態 （例えば錠剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤、 トローチ錠など） 、 半固体形態 （例えば坐剤、 軟膏など） 又は液体形態 （注射剤、 乳剤、 懸濁液、 ローション、 スプレーなど） の いずれかの製剤形態に調製して用いることができる。 しかして、 上記製 剤に使用し得る無毒性の添加剤としては、 例えばでん粉、 ゼラチン、 ブ ドウ糖、 乳糖、 果糖、 マルトース、 炭酸マグネシウム、 タルク、 ステア リン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース 又はその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレングリコール、 p—ヒ ドロキシ 安息香酸アルキルエステル、 シロップ、 エタノール、
プロピレングリコール、 ワセリ ン、 カーボワックス、 グリセリ ン、 塩化 ナトリウム、 亜硫酸ナトリウム、 リ ン酸ナトリウム、 クェン酸等が挙げ られる。 該薬剤はまた、 治療学的に有用な他の薬剤を含有することもで きる。 該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なる が、 一般に固体及び半固体形態の場合には 0. 1〜50重量％の澳度で- そして液体形態の場合には 0. 05〜10重量％の濃度で含有している ことが望ましい。
本発明の化合物の投与量は、 対象とする人間をはじめとする温血動物 の種類、 投与経路、 症状の軽重、 医者の診断等により広範に変えること ができるが、 一般に 1日当たり、 0. 01〜50mgZk g程度とする ことができる。 しかし、 患者の症状の軽重、 医者の診断に応じて上記範 囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろ ん可能である。 上記投与量は 1曰 1回又は数回に分けて投与することが できる。
実施例
以下、 参考例及び実施例により本発明をさらに説明する。
なお、 参考例及び実施例において用いる化合物番号に対応する化合物 の構造については、 以下のフローシート 1〜3を参照されたい。 ここで、 B u 'は t e r t—プチル基、 Bo cは t e r t—ブトキシカルボニル 基、 B z 1はべンジル基、 Zはべンジルォキシカルボニル基、 Meはメ チル基を表わし、 Q2、 B及び Yは前記の意味を有する。
フ □ シー ト 1
0 0 Bzl
Figure imgf000013_0001
化合物 2 参考例 1
3
Figure imgf000013_0002
参考例 2
Figure imgf000013_0003
M
M
Figure imgf000013_0004
2_口 一 シー ト 2
Figure imgf000014_0001
化合物 6 参考例 3
化合物 7
Figure imgf000014_0002
M e 化合物 8 化合物 2
Figure imgf000014_0003
M e
参考例 6
Figure imgf000015_0001
M e
フ ロ ー シ一 ト 3
1 3
Figure imgf000016_0001
参考例 1
化合物 1 830. 7mg (1. 71 ミ リモル） を氷冷下 50 %ト リ フルォロ酔酸 Zジクロルメタン 20m 1に溶かし、 室温にて 2時間撹拌 したのち減圧乾固し、 残渣をジメチルホルムァミ ド （DMF) 5m Iに 溶かし氷冷下トリエチルァミ ン 2. 4m 1を加えて減圧乾固する。
一方、 化合物 2 644. 3mg (1. 71 ミ リモル） を氷冷下 4 N 塩化水素 Zジォキサン 8. 6m〗に溶かし、 室温で 1. 5時間携拌した のち減圧乾固する。
この両方を合わせて DMF 7m 1 に溶かし、 氷冷撹拌下シァノ リン酸 ジェチル （D E P C) 352mg (2. 16 ミ リモル） とトリエチルァ ミ ン 0. 53m l (3. 82ミ リモル） とを加え、 0° から室温にて一 夜撹拌をつづける。 反応液を酢酸ェチルーベンゼン （4 : 1) 混液でう すめ、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し乾燥する。 溶媒を留去して 残る油状物 1. 35 gをへキサン一メタノールージクロルメタン （4 ： 5 : 15) を溶出液とするセフアデックス LH— 20のカラムクロマト グラフィで精製して、 目的の化合物 3を無定形物として得た。 1. 06 g (収率 89. 7%) 。
[α] 28 D— 48.2° (c=0.375, MeOH)
lH-N R(CDCl3, δ 0.7-1. Km). 1.27(3Η, d， J=6.8Hz). 1.6-2.2(m)、 2.25 ( 6H, s). 2.3-2.6(in)、 3.02(3H, s)、 3.30(3H. s). 3.35(3H, s)、 3.9-4.3(m). 4.80(1H, dd, J=9.2Hz, 6.4Hz)、 5.13(2H. s)、 6.86(1H, br. d)、 7.34(5H, s)。
参考例 2
化合物 3 688mg (1. 00ミ リモル） を tーブタノール一水 （9 : 1) 1 0m l に溶かし、 5%パラジゥム炭素 0. 1 gを加え、 水素気 流下 5時間撹拌する。 触媒を慮別、 洗浄し、 據洗液を減圧乾固して、 目 的の化合物 4を無色泡状物として得た。 590mg (収率 98. 7%) 。
[a] 26D-57.3° (c=0.955, eOH)
^-NMRCCDCls. 5) 0.7-1. Km). 1.17(3H, d， J=4.4Hz), 1.6-2.2(ra)、 2.54(6H, s)、 3.04 and 3.08(3H, s)、 3.27 and 3.3K3H, s)、 3.36 an d 3.42(3H， s)、 4.0-4.300、 4.6- 5.0(m)、 5.0-5.4(m)、 6.97(1H, br. 実施例 1
化合物 4 3 Omg (50マイクロモル） 、 （R) — 2—ヒ ドロキシ一 2—フヱニルェチルァミ ン塩酸塩 1 Omg (58マイクロモル） を DM F 0. 5m 1 に溶かし、 氷冷攬拌下で D E P C 9. 5mg (58マイク 口モル） と トリェチルァミ ン 1 6 1 ( 1 1. 5マイクロモル） を加え、 0° から室温にて一夜撹拌をつづける。 反応液をジクロルメタンでうす め、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、 乾燥し、 溶媒を留去して残つ た残渣を分取 TL C (展開溶媒 ： ジクロルメタン一メタノール （ 1 0 ： 1 ) ) 、 ついでへキサン一メ タノール一ジクロルメタン （4 ： 5 ： 1 5) を溶出液とするセフアデックス LH— 20のカラムクロマトグラフィで 精製して、 目的の化合物 5— A (化合物 5において が （R) — 2—ヒ ドロキシー 2—フ ニルェチルァミノ基である化合物） を無定形物とし て得た。 25. 1 mg (収率 69. 9%) 。
[a] 23D-43.8° (c=0.319, MeOH)
•H-NMRCCDCls. δ) 0.7-1. l(m)、 1.27(3H, d, J=7.0Hz)、 1.6- 2.2(m)、 2.27(6H, s)、 2.3-2.6(m)、 3.02(3H. s)、 3.32(3H, s)、 3.43(3H, s)、 3.82(1H, br. d)、 4.0-4.2(ra)、 4.77(1H, dd, J=9.0Hz, 6.8Hz)、 6.6-7. 0(BI)、 7.2-7.5C5H, m)0
実施例 2
実施例 1と同様にして化合物 4と （S) — 2—ヒ ドロキシー 2—フエ ニルェチルァミ ンとから化合物 5— B (化合物 5において Rが （S) — 2—ヒ ドロキシー 2—フヱニルェチルァミノ基である化合物） を得た （収 率 79. 1 %) 。
[α] 28。一 44.5° (c=0.330, MeOH)
^-NMRCCDCls. δ) 0.7-1. Km). 1.26(3Η, d, J=7.0Hz)、 1.5-2.2(m)、 2.65(6H, s), 3.02(3H, s)、 3.32(3H, s)、 3.40(3H, s)、 3.85(1H, dd, J=9.5Hz, 1.5Hz)、 4.0-4.2(oi)、 4.7K1H, dd, J=8.1Hz, 6.8Hz)、 4.8- 5. Km). 6.7-6.9(m)、 7.2-7.5(5H， m)0
実施例 3
実施例 1と同様にして化合物 4と d l — t r a n s— 2—フエニルシ クロプロピルァミ ンとから化合物 5— C (化合物 5において Rが 2—フエ ニルシクロプロピルアミノ基である化合物） を得た （収率 82. 1 %) 。
[a] 24 D— 52.4° (c=0.354, MeOH)
'H-NMRCCDC^. δ) 0.7-1.2(m)、 1.2-1.4(m)、 1.6-2.2(m)、 2.37(6H, s)、 3.02(3H, s)、 3.33 and 3.35(3H, s)、 3.4K3H, s)、 3.8-4.3(ra)、 4.76(1H, dd, J=8.7Hz, 6.9Hz)、 7.26(5H, s)。
実施例 4
実施例 1と同様にして化合物 4と 1, 2, 3， 4ーテトラヒ ドロイソ キノ リ ンとから化合物 5— D (化合物 5において Rが 1, 2, 3, 4— テトラヒ ドロイソキノ リ ンー 2—ィル基である化合物） を得た （収率 6 6. 2%) 。
[a] 23D-48.2° (c=0.320. MeOH)
'H-NMRCCDCls, <5 ) 0.6- l.l(n)、 1.1-1.3(m)、 1.5-2.200、 2.55(6H, s)、 2.7-3.0(m)、 3.00(3H, s)、 3.30(3H, s)、 3.44(3H, s). 3.55-4.0 (m)、 4.0- 4.3(m)、 4.5-5.0(m). 7.15 and 7.19(4H, s)。
参考例 3
化合物 6 0. 85 g (1. 73ミ リモル） を tーブタノール一水 （9 : 1) 15m lに溶かし 5%パラジウム炭素 0. 1 gを加え、 水素気流 下で撹拌する。 3時間反応したのち触媒を滅去洗浄し、 攄洗液を減圧乾 固する。 残渣をベンゼン 2 Om 1に溶かし減圧乾固し、 更にこの操作を もう一度繰り返して油状物を得る。 この油状物を Z—プロリン 0. 48 g (1. 93ミ リモル） 及びシアノ リン酸ジェチル （D E P C) 0. 3 1 ( 1. 90ミ リモル） と共にジメチルホルムァミ ド （DMF) 10 m 1に溶かし、 氷冷撹拌下トリエチルァミ ン 0. 19 g (l. 88ミ リ モル） を DMF 1 m 1に溶かした液を滴下する。
その後 0° で 4時間、 室温で一夜撹拌を続けたのち澄明な反応液を酢 酸ェチルで充分にうすめ、 氷冷 2N塩酸および飽和重曹水で洗い、 乾燥 し、 溶媒を減圧で留去して油状物 1. O l gを得る。 シリカゲルのカラ ムクロマトグラフィ （溶出液 ：酢酸ェチルーへキサン （2 ： 1) ) で精 製して、 目的の化合物 7を無色泡状物として得た。 0. 97 g (収率 9 5. 1%) 。
[α] 27。一 81.7。 （c=l.025、 MeOH)
•H-NMRCCDC , δ) 0.75-1.05(12Η, m)、 1.46(9Η, s)、 1.8-2.2(4Η, π 、 2.3-2.4(2Η, π 、 2.96(3Η, s)、 3.34(3Η, s)、 3.4-3.6(2Η, m)、 3. 8-4.0(1H, m)、 4.2-4.4(1H, m)、 4.73(1H, dd, J=8.9Hz, 6.3Hz)、 5.17 (2H， br. s). 7.32(5H, s)0
参考例 4
化合物 7 0. 50 g (0. 85ミ リモル） をメタノール 2 Om 1に 溶かし 37%ホルマリ ン 1. 0 gと 5%パラジウム炭素 0. 4 gを加え、 水素気流下にて 48時間撹拌を続ける。 触媒を濂別し、 メタノールで洗 い、 濂洗液を減圧乾固して得た油状物を酢酸ェチルーへキサン （1 ： 1) に溶かし不溶物を滅別する。 慮液を減圧乾固し、 残渣の油状物をシリカ ゲルのカラムクロマ卜グラフィ （溶出液：酢酸ェチルーへキサン （2 ： 1) ) で精製して、 目的の化合物 8を無色油状物として得た。 0. 36 g (収率 90. 0%) 。
[ ] 25 D—76, 2° (c=l.10、 MeOH)
•H-NMRCCDC , δ) 0· 7-1.05(12H， m)、 1.46(9H, s)、 1.6-1.9(4H, n) 、 2.3K3H, s)、 2.3-2.45C2H, a0、 2.99C3H, s)、 3.36(3H, s)、 3.75-4. 0(1H, DO、 4.73(1H, dd, J=9.8Hz, 7.1Ηζ)、 7.8K1H, br. d)。
参考例 5
化合物 8 31 Omg (0. 66ミ リモル） を 0。 にて 50%トリフ ルォロ酢酸ノジクロルメタンに溶かし、 室温で 1時間撹拌したのち減圧 固する。
一方、 化合物 2 263mg (0. 70ミ リモル） を 0 ° にて 4 N塩 化水素 ジォキサンに溶かし、 室温で 1時間撹拌したのち減圧乾固する。 残渣を DMF 3m 1に溶かし、 氷冷下トリエチルァミ ン 0. 9 m 1を加 えたのち減圧乾固する。 残渣を DM F 3 m 1に溶かし、 氷冷下 D E P C 136mg (0. 83 ミ リモル） と トリェチルァミ ン 0. 1 1m l (0. 79ミ リモル） とを加え、 そのまま一夜撹拌を続ける。
反応液を酢酸ェチルーベンゼン （4 ： 1) 混液でうすめ、 飽和重曹水 および飽和食塩水で洗い、 乾燥し、 溶媒を減圧で留去して油状物 449 mgを得た。 これをシリ力ゲルのカラムク口マトグラフィ （溶出液： ジ クロルメタン一メタノール （30 : 1→10 : 1) ) で精製して、 目的 の化合物 9を無色油状物として得た。 185mg (収率 4 1.5%) 。
[a」 D n. d.
Figure imgf000022_0001
δ) 0.7-1. Km). 1.27(3H, d, J=7.0Hz)、 1.5-2.3(m)， 2.34(3H, s)、 2.3-2.9(m). 3.00(3H, s)、 3.30(3H, s)、 3.35(3H, s)、 3.85-4.3(m). 4.68(1H, dd, J=8.7Hz, 4.9Hz), 5.13(2H， s). 7.34(5H,
S)0
参考例 6
化合物 9 185mgを tーブタノール一水 （9 ： 1) 3m lに溶か し 5%パラジゥム炭素 4 Omgを加え、 水素気流下 5時間撹拌する。 触 媒を濂去洗浄し、 據洗液を減圧乾固して、 目的の化合物 10を無色油状 物として得た。 155mg (収率 97. 1 %) 。
[a] D-83.3° (c=0.365、 MeOH)
実施例 5
化合物 10 23. 4 m g (40マイクロモル） とフエネチルァミ ン 12. 1 mg (100マイクロモル） とを DMF O. 5m lに溶かし、 氷冷撹拌下 DE PC 9. 6mg (59マイクロモル） と トリェチルアミ ン 8〃 1 とを加えそのまま一夜撹拌を続ける。 反応液をジクロルメタン でうすめ、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗い、 乾燥し、 溶媒を留去し て残渣 23. Omgを得る。 これをセフアデックス LH— 20のカラム クロマトグラフィ （溶出液 ： へキサン一メタノール一ジクロルメタン （4 ： 5 ： 1 5) ) で精製して、 目的の化合物 1 1一 A (化合物 1 1におい て Bがフヱニル基である化合物） を無色ワックス状物として得た。 1 8. 8mg (収率 68. 6%) 。
[a] 25 D— 61.0。 （c=0.39、 MeOH)
Figure imgf000023_0001
1.5-2.2(m)、 2.38(3H, s). 2.83(2H, t, J=7.0Hz)、 3.0K3H, s)、 3.32(3H,s)、 3.36 (3H, s)、 3.2-3.6(m)、 3.84(1H, dd， J=7.9Hz, 2.2Hz)、 3.9-4.2(m)、 4. 7K1H. dd, J=9.2Hz, 7.0Ηζ) 6.3-6.6(1H, m)、 7.23(5H. s)、 7.7-8.1 (1H, m)0
実施例 5と同様にして化合物 1 0とフユネチルアミ ン誘導体とを反応 させて実施例 6〜8の化合物を得た。
実施例 6
化合物 1 1一 B (化合物 1 1において Bが 2—フルオロフヱニル基で ある化合物）
ヮックス状物 （収率 73. 0%)
[a] 28D-61.7° (c=0.326、 MeOH)
»H-N R(CDC13. 5) 0.7-1. Km). 1.2K3H, d. J=7. lHz)、 1.5-2.3(m)、 2.33(3H. s)、 2.3-2.600、 2.88C2H, t, J=7.3Hz)、 3.0K3H, s). 3.32 (3H, s)、 3.37(3H, s)、 3.2-3.7(m)、 3.84(1H, dd, J=8.0Hz, 2.5Hz). 3. 9-4.2(br), 4.5-4.9(1H. m)、 6.4-6.6(1H, m)、 6.8-7.3(4H, m)、 7.6-8. K1H, m)0
実施例 7
化合物 1 1一 C (化合物 1 1において Bが 3—フルオロフヱニル基で ある化合物）
無定形粉末 （収率 70. 9%)
[α] 28。一 56.4° (c=0.287、 MeOH)
lH-NMR(CDCl3, δ) 0.7-1. Km). 1.22(3Η, d, J=7. OHz). 1.5-2.2(m)、 2.34(3H, s). 2.3-2.7(m)、 2.84(2H, t, J=6.8Hz)、 3.02(3H, s)、 3.32 (3H, s)、 3.36(3H， s)、 3.3-3.6(m)、 3.83(1H, dd, J=8.4Hz, 2.2Hz)、 3.9-4.3(ra)、 4.5-4.9(m)、 6.5-6.7(1H. m)、 6.8-7.2(4H, m)、 7.7-8.1(1 H. m)0
実施例 8
化合物 1 1一 D (化合物 1 1において Bが 4一フルオロフヱニル基で ある化合物）
無定形粉末 （収率 72. 7%)
[a] 28。一 55.9° (c=0.285、 MeOH)
•H-NMRCCDCls, δ) 0.7 - 1.1(π)、 1.22(3Η, d, J=7.3Ηζ)、 1.5 - 2.2(ra)、 2.34(3Η, br. s)、 2.80C2H, t, J=7.0Hz). 3.0K3H, s)、 3.32(3H, s)、 3.36(3H, s)、 3.2- 3.6(m)、 3.75-3.95(1H, n 、 3.95-4· 3(m)、 4.5-4.9(m )、 6.4-6.6(1H, ra)、 6.8-7.2(4H, n)。
実施例 9
化合物 8 1 4. 8mg (32マイクロモル） に氷冷下 50% ト リフ ルォロ舴酸 ジクロルメタン 0. 4m 1を加え、 室温にて 4時間撹拌し たのち窒素ガスをフラッシュして乾固する。 一方、 化合物 1 2— A (ィ匕 合物 1 2において Yが水素原子である化合物） 1 4. 3mg (30マイ クロモル） を同様に 50%トリフルォロ酢酸 ジクロルメタン 0. 4 m 1で処理しついで乾固する。 両方を合わせて DMF 1 m 1 に溶かし、 氷 冷下トリエチルァミ ン 85 1を加えたのち減圧乾固する。 これを再び DMF 0. 4m 1 に溶かし、 氷冷撹拌下 DE P C 6. 7mg (4 1マイ クロモル） と トリエチルァミ ン 1 0 1 (72マイクロモル） とを加え、 そのまま一夜撹拌を続ける。
反応液を減圧乾固し、 残渣をジクロルメタンに溶かし、 飽和重曹水お よび飽和食塩水で洗い、 乾燥する。 溶媒を留去して得た残渣を分取 TL C (展開溶媒： ジクロルメタン一メタノール （1 0 ： 1 ) ) で精製して、 目的の化合物 1 3— A (化合物 1 3において Yが水素原子である化合物） を白色粉末として得た。 14. 5mg (収率 62. 0%) 。
[a] 25D-92.4° (c=0.218、 MeOH)
'H-NMRCCDCls, δ) 0.7-1.2(ra)、 1.22(3H, d, J=7.0Hz). 1.5-2.0(m). 2.35(3H, s)、 3.0K3H, s). 3.33(3H, s)、 3.36(3H, s). 3.89(1H, dd, J=7.0Hz, 2.2Hz). 4.0-4.3(1H, m)、 4.66(1H, dd, J=7.9Hz, 6.6Hz). 5.5-5.7(1H, B 、 7.2K5H, s)、 7.73(1H, d, J=3.3Hz)0
実施例 1 0
実施例 9と同様にして化合物 8と化合物 1 2— B (化合物 1 2におい て Yがメ トキシカルボニル基である化合物） とを反応させて、 化合物 1 3 - B (化合物 1 3において Yがメ トキシカルボニル基である化合物） を無定形固体として得た （収率 78. 2%) 。
[a] D n. d.
'H-NMRCCDCla, δ 0.7- l. l(m)、 1.11(3H, d, J=7.0Hz)、 1.5-2. Km), 2.35(3H, s)、 3.02(3H, s)、 3.32(3H, s)、 3.33(3H, s). 3.95(3H, s)、 3.8-4.3(B). 4.70(1H, dd, J=7.5Hz, 6.8Hz). 5.4-5.8(1H, m)、 7.23(5 H, s)、 8.05(1H, s)。 実施例 11
化合物 13— B 38. 7mg (47マイクロモル） に氷冷下 70% ェチルァミ ン水溶液を加え、 溶解したら室温に一夜放置し、 ついで減圧， 乾固する。 残渣を分取 T L C (展開溶媒： ジクロルメタン一メタノール (10 : 1) ) 、 ついでへキサンーメタノ一ルージクロルメタン （4 ： 5 : 15) を溶出液とするセフアデックス LH— 20のカラムクロマト グラフィで精製し、 目的の化合物 13— C (化合物 13において Yが N —ェチルカルバモイル基である化合物） を無定形固体として得た。 34. 8mg (収率 88. 5%) 。
[a] 28D-81.4° (00.309, eOH)
'H-NMRCCDCls, δ) 0.7 - 1. l(ra)、 1.11(3H, d， J=7.3Hz)、 1.26(3H, t, J=7.3Hz) 1.5-2.2(in)、 2.36(3H, s)、 3.02(3H, s)、 3.33(6H, s)、 3. 2- 3.7(m)、 3.8-4.0(1H, br. dd)、 4.0-4.3(ra)、 4.69C1H, dd, J=8.8Hz, 6.8Hz). 5.3-5.7(1H, ra)、 7.24(5H, s)、 7.95(1H, s)。

Claims

請 求 の 範 囲 式
Figure imgf000027_0001
式中、
(a) は 1一ジメチルアミノー 2—メチルプロピル基を表わし、 そして
Q2は （R) —又は （S) — 2—ヒ ドロキシ一 2—フエニルェチルァ ミ ノ基、 2—フヱニルシクロプロピルアミ ノ基又は 1, 2, 3, 4—テ トラヒ ドロイソキノ リンー 2—ィル基を表わすか、 或いは
(b) は 1一メチル一2—ピロリジニル基を表わし、 そして
Q2は一 NH— CH— CH2— B を表わし、 ここで
A
Aは水素原子又は
Figure imgf000027_0002
を表わし、 ここで
Yは水素原子又は一 C OR,を表わし、 はヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ァラルキルォキシ基又は 2
一 N
\ R
(ここで、 R2及び R3は同一もしくは相異なり、 それぞれ水素原 子、 低級アルキル基、 フヱニル基又は S、 0及び Nから選ばれる 1もしくは 2個のへテロ原子を含む 4〜 7員の複素環式基を表わ すか、 或いは R 2と R3はそれらが結合する窒素原子と一緒になつ てさらに S、 0及び Nから選ばれる 1個のへテロ原子を含んでい てもよい 4〜7員の複素環式環を形成していてもよい） を表わし-
Bは場合によりハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 低級アルキル基又 は低級アルコキシ基で置換されていてもよいフヱニル基を表わす， で示されるぺプチド誘導体又はその塩。
2. Q,が 1ージメチルアミノー 2—メチルプロピル基を表わし、 そ して
Q2が （R) —又は （S) — 2—ヒ ドロキシー 2—フヱニルェチルァ ミノ基を表わす請求の範囲第 1項記載のぺプチド誘導体又はその塩。
3. Q，が 1一メチル一 2—ピロリジニル基を表わし、 そして
Q2がー NH— CH— CH2— B を表わし、 ここで Aが水素原子を表わ
A
し、 そして Bが場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいフエ二 ル基を表わす請求の範囲第 1項記載のぺプチド誘導体又はその塩。
4. ハロゲン原子がフッ素原子である請求の範囲第 3項記載のぺプチ ド誘導体又はその塩。
5. C が 1ーメチルー 2—ピロリジニル基を表わし、 そして
Q2が一 NH— CH— CH2— B を表わし、 ここで Aが場合により N—
A
低級アルキル力ルバモイル基で置換されていてもよい 2—チアゾリル基 を表わし、 そして Bが未置換のフ 二ル基を表わす請求の範囲第 1項記 載のぺプチド誘導体又はその塩。
6 . 請求の範囲第 1項記載のぺプチド誘導体又はその塩を含有する医
7. 請求の範囲第 1項記載のぺプチド誘導体又はその塩を含有する抗 腫瘼剤。
8 . 有効量の請求の範囲第 1項記載のぺプチド誘導体又はその塩及び 製薬学的に許容しうる添加剤を含んでなる製薬学的組成物。
9 . 請求の範囲第 1項記載のぺプチド誘導体又はその塩の有効量を患 者に投与することからなる、 患者における腫瘍の処置方法。
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