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WO1996037499A1 - Nouveaux derives de cephem - Google Patents

Nouveaux derives de cephem Download PDF

Info

Publication number
WO1996037499A1
WO1996037499A1 PCT/JP1996/001406 JP9601406W WO9637499A1 WO 1996037499 A1 WO1996037499 A1 WO 1996037499A1 JP 9601406 W JP9601406 W JP 9601406W WO 9637499 A1 WO9637499 A1 WO 9637499A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
vinyl
amino
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/001406
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Eijiro Umemura
Kunio Atsumi
Katsuyoshi Iwamatsu
Atsushi Tamura
Original Assignee
Meiji Seika Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Meiji Seika Kabushiki Kaisha filed Critical Meiji Seika Kabushiki Kaisha
Priority to KR1019970700475A priority Critical patent/KR100227009B1/ko
Priority to EP96914440A priority patent/EP0774466A4/en
Priority to US08/750,945 priority patent/US5883089A/en
Publication of WO1996037499A1 publication Critical patent/WO1996037499A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel e-lactam-based substance, and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof. More specifically, the present invention relates to a novel septum compound having antibacterial activity and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof.
  • Cephem-based substances have excellent antibacterial activity and low toxicity to babies, and are therefore extremely important for treating infections in babies. It has been found that cephem derivatives having an aminothiazolylacetyl group at the 7th position of the near-cephalic ring have strong antibacterial activity and stability against ⁇ -lactamase, and many studies and developments have been made. It has already been used in clinical practice as a treatment for various sensible ⁇ 4 diseases.
  • cefixime cefdinir
  • ME122 cefditoren pivoxil
  • ME122 cefditoren
  • the like compounds having a yS-substituted vinyl side chain at the 3-position of the septum ring, especially a 5- (substituted or unsubstituted imidazo [5,1-b] thiazolyl) vinyl group, have been reported to the present inventors. It has not been.
  • the present inventors have now reported that compounds having an S- (substituted or unsubstituted imidazo [5,1-b] thiazolyl) vinyl group at the 3-position of the septum ring have an extremely broad antibacterial spectrum, It has been found that it has strong antibacterial activity against positive bacteria, gram negative bacteria and even resistant bacteria.
  • the present invention is based on such findings.
  • an object of the present invention is to provide a novel cefm derivative having strong antibacterial activity and having a wide spectrum.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the cefm derivative.
  • the compounds according to the present invention are cefm derivatives represented by the following formula (I), and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an amino protecting group
  • R 2 is a hydrogen atom, C H alkyl (one or more hydrogen atoms of the Arukinore group, a halogen atom, a carboxyl, C ⁇ 4 alkoxycarbonyl, force Rubamoiru, - C 1-4 alkyl force Rubamoiru, Shiano, Amino or Arukiruamino so
  • C 2 _ 4 alkenyl, C 2 _ 4 alkynyl, C, 7 cycloalkyl, or hydroxy protecting group is optionally substituted,
  • R 3 is absent or represents a hydrogen atom, a salt-forming cation, or a carboxyl protecting group
  • R 4 , R 5 , and R Q may be the same or different and are each a hydrogen atom
  • Amino (one of the hydrogen atoms of the Amino groups are formyl, may be substituted with C 1-4 alkyl Cal Boniru or Ji preparative alkylsulfonyl),
  • R 4 , R 5 , and R 6 become “ ⁇ ” to represent C 3 _alkylene, wherein one or more methylene groups of the alkylene group are -NH-, -0-,- S-or -CO- may be substituted,
  • R 7+ represents the cation of absent or 6 alkyl, substituted trialkyl or substituted alkylene
  • n an integer from 0 to 1)
  • the compound represented by the above formula (I) has an extremely wide spectrum of antibacterial spectrum, and has a strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria, Gram-negative bacteria and resistant bacteria. Its antibacterial activity is superior to that of the similar chemicals Cefixime, Cefginir and ME1206. In particular, it has extremely strong antibacterial activity against Staphylococcus aureus (MSSA and MRSA) and enterococci (Feucarlis). Ming specific explanation]
  • alkyl as a group or a part of a group means either linear or branched. Specific examples thereof include methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, t-butyl and the like.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • aryl preferably means phenyl, naphthyl, tolyl, and the like.
  • the protecting group for the amino group represented by is preferably a group which can be easily removed by acid hydrolysis or the like.
  • Specific examples thereof include an alkoxycarbonyl group such as a tertiary butoxycarbonyl group, an acyl group such as formyl and chloroacetyl, and a trityl group.
  • examples of the hydroxy-protecting group represented by R 2 include, for example, trityl group, t-butyldimethylsilyl group, trimethylsilinole group, triethylsilyl group, aryloxycarbonyl group, and p-methoxybenzyloxy group.
  • R examples include alkyl (more preferably C 1-4 alkyl), halogen-substituted C ⁇ e alkyl (more preferably halogen-substituted Ci_ 4 alkyl), and hydroxy-protecting group (for example, trityl group, methoxymethyl Group, methoxetoxymethyl group, formyl group, tetrahydrobilanyl group).
  • the strongly bonded carboxyl group when R 3 is not strongly present, the strongly bonded carboxyl group may be an isolated C 00 _ or may form an inner salt when R 7 ⁇ described below is present.
  • Preferred examples of the salt-forming cation represented by R 3 include cations such as an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, and an ammonium salt. Also, ⁇ G —
  • the carboxyl protecting group represented by R 3 includes a protecting group usually used for cephalosporins.
  • Preferred specific examples include aryl groups, lower alkyl groups, lower alkoxymethyl groups, lower alkylthiomethyl groups, lower alkanoyloxymethyl groups, lower alkoxycarbonyloxyalkyl groups, lower alkylcarbonyloxyalkyl groups and substituents.
  • (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) Methyl group power Particularly preferred are metabolically labile protecting groups that can be hydrolyzed and removed in vivo, and specifically include lower alkoxymethyl groups, lower alkylthiomethyl groups, lower alkanoyloxymethyl groups, and lower alkoxycarbonyl groups. Examples thereof include a xyalkyl group, a lower alkylcarbonyloxyalkyl group, and a (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl group which may have a substituent
  • the bonding position of the imidazo [5, 1-b] thiazolyl group to the vinylizole group at the 3-position of the cefm skeleton is not particularly limited, but the 2-, 3-, and 5-positions of the imidazo [5, 1-b] thiazolyl group are not limited. Position and position 7 are preferred.
  • R 4, R 5, and R 6, which may be the same or different, each represents a hydrogen atom, 0 ⁇ _ 4 alkoxy, ⁇ 4 alkylthio, Shiano, carboxyl, alkoxycarbonyl, force Rubamoiru, N-C ⁇ , alkyl force Rubamoiru, formyl, Amino (hydrogen atom one _h of Amino groups are formyl, may be substituted with Al kill carbonyl or Ji alkylsulfonyl), halogen atom, 0 1-6 alkyl (one or more of the Arukinore group hydrogen atoms, hydroxyl, alkoxy, mercapto, Ji Bok 4 alkylthio, Shiano, halogen atom, Cal Bokishiru, C ⁇ 4 alkoxycarbonyl, force Rubam
  • a preferable group of compounds of the present invention includes a vinyl group in which the hydrogen at the 2-, 3-, 5- or 7-position of the imidazo [5,1-b] thiazole is present at the 3-position of the cefm skeleton.
  • the other one is methyl, ethyl, n-propyl, is 0-propyl, n-butyl, is 0-butyl, sec-butyl, tert-butynole, fluoromethyl , Difluoromethyl group, 1-fluoroethyl group, 1,1-difluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2-chloroethyl group, and 2,2-dichloroethyl group Compound strength.
  • anionic species include halogen ions such as fluorine ion, chloride ion, bromide ion, and iodine ion; inorganic acid ions such as sulfate ion, nitrate ion, phosphate ion, perchlorate ion, and carbonate ion; Acid ion, trichloroacetate ion, trifluorosulfate ion, hydroxysulfate ion, lactate ion, citrate ion, tartrate ion, oxalate ion, benzoate ion, mandelate ion, butyrate ion, maleate ion, propionate ion
  • Organic acid ions such as carboxylic acid ions such as formic acid ion, malic acid ion, etc., amino acid ions such as arginine ion, aspartate ion and glutamate ion, methanesulfonate
  • the cationic species represented by R 7+ are alkyl and C 2 alkylene, which are preferably alkyl and c 2 _ 4 alkylene groups.
  • One or more hydrogen atoms on the alkyl group and the alkylene group may be substituted.
  • Preferred examples of the substituent include a carbamoyl group, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, and halogens such as fluorine and chlorine. Atoms.
  • n is preferably 0.
  • the compound of the formula (I) according to the present invention includes the isomers (E) and (Z) depending on the position of the substituent of the substituted vinyl group at the 3-position. Z) It is intended to include both isomers and mixtures thereof. In addition, isomers due to other groups in the formula (I) may be present, and these isomers and mixtures thereof are also included in the present invention.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention can be present in the form of a salt.
  • Such salts include pharmaceutically acceptable saltwater salts.
  • an amino group And salts in the Z or imidazothiazolyl groups include futsu bT iodic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, and other hydrohalides, sulfates, nitrates, phosphates, perchlorines Acid salts, inorganic salts such as carbonates, acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, hydroxyacetic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, oxalic acid, benzoic acid, mandelic acid, butyric acid, maleic acid, propionic acid, Carboxylates such as formic acid and malic acid; amino acid salts such as arginine salt, aspartate and glutamate; and organic acid salts such as methanesulfonate and p-
  • the compounds of formula (I) according to the present invention may be provided as metabolically labile esters, and may provide the compounds of formula (I) in vivo by metabolism.
  • metabolically unstable esters include bivaloyloxymethyl, 1-acetoxityl, 1-isopropyloxycarboxyl-oxethyl, 1-cyclohexyloxycarboxyl-oxetilka, and the like.
  • the compound of formula (I) according to the present invention can be preferably prepared by the following preparation method (A) or (B).
  • R 8 is an arylene group, W Means halogen
  • a tri-substituted phosphine represented by the formula (III) is allowed to act on the compound represented by the formula (II) or a salt thereof.
  • Suitable salts of the compound of formula (11) include salts with the same bases as those exemplified for the compound of formula (I).
  • This reaction is strongly preferred to be carried out in the presence of a metal halide such as sodium metal iodide, potassium potassium iodide, sodium bromide or the like.
  • a metal halide such as sodium metal iodide, potassium potassium iodide, sodium bromide or the like.
  • the reaction is carried out in acetone, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is not particularly limited, but is preferably room temperature.
  • the compound represented by the formula (IV) may be isolated if necessary.
  • a base is allowed to act on a compound of the formula (W or a salt thereof.
  • Suitable compounds of the formula (IV) include: Salts with the same bases as those exemplified for the formula (I).
  • the base used in this step include alkali metal bicarbonate (for example, sodium bicarbonate and hydrogen carbonate), metal alkali carbonate (for example, sodium carbonate and carbon dioxide), and carbonate.
  • Alkyli-free groups such as metals (for example, calcium carbonate), or tri (lower) alkylamines (for example, trimethylamine, triethylamine), pyridine, N— (lower) alkyl morpholine, N, N— Di (lower) alkylbenzylamines and the like.
  • the reaction is carried out with acetone, tetrahydrofuran, shiridani methylene, water or a mixture of these.
  • the force of performing in a combined solvent ⁇ preferred.
  • the reaction ' is not particularly limited, but room temperature is preferred.
  • the compound represented by the formula (V) may be isolated if necessary.
  • An aldehyde represented by the formula (VI) is allowed to act on the compound represented by the formula (V) or a salt thereof.
  • Suitable salts of the compounds of formula (V) include salts with the same bases as those exemplified for formula (I).
  • This reaction is preferably carried out in methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under cooling or near room temperature. .
  • step (ii) and the step (iiii) may not be carried out sequentially, and the compound of the formula (IV) may be allowed to act on the salt and the aldehyde simultaneously.
  • This step is the addition of R 1. Thus, if a compound of formula (I) in which R 7 is absent is desired, this step may not be necessary.
  • Suitable salts of the compound of formula (W) include salts with the same bases as exemplified for formula (0).
  • This reaction is preferably carried out in methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane or a mixture thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually preferably carried out under cooling or near room temperature. 8 i Manufacturing method (B)
  • the compound of the formula (I) is converted into a compound of the formula (IX) or a reactive derivative at the amino group or a salt thereof, and a compound of the formula (IX) or a carboxyl thereof.
  • a reactive derivative at the group or a salt thereof By reacting a reactive derivative at the group or a salt thereof.
  • the reaction is usually a solvent such as water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl ethyl sulphate, N, N-dimethylformamide, or pyridine.
  • a solvent such as water, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, chloroform, methylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl ethyl sulphate, N, N-dimethylformamide, or pyridine.
  • solvents may be used
  • Preferred examples of the reactive derivative at the amino group of the compound of the formula (V111) include a compound of the formula (VI II) and a carbonyl compound such as an aldehyde or ketone. Examples thereof include a Schiff base imino produced by the reaction or an enamine type isomer which is a tautomer thereof. Further, a silyl derivative such as bis (trimethylsilyl) acetamide or the like, or a derivative formed by reacting a compound of formula (V111) with phosphorus trichloride or phosgene. And the like.
  • Suitable salts of the compounds of formula (VI 11) and formula (IX) include salts with organic acids (eg, acetate, maleate, tartrate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.) Or acid addition salts, such as salts with inorganic salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, etc.), alkali metal or alkaline earth metal salts (eg, sodium, potassium) Metal salts such as salts, calcium salts, magnesium salts, etc.), ammonium salts, organic amine salts (eg, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, etc.).
  • organic acids eg, acetate, maleate, tartrate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, etc.
  • acid addition salts such as salts with inorganic salts (eg, hydrochloride, hydrobromide, s
  • Suitable examples of reactive derivatives at the carboxy group of the compound of formula (IX) include acid halides, acid azides, acid anhydrides, active amides, active esters and the like. More specifically, acid chlorides, acid bromides, substituted phosphoric acids (eg, dialkyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.), dialkyl phosphites, sulfurous acids, thiosulfuric acid, sulfuric acid, alkyl carbonates (eg, methyl carbonate Mixed anhydrides with acids such as aliphatic carboxylic acids (eg, vivalic acid, valeric acid, isovaleric acid, trichloroacetic acid, etc.) or aromatic carboxylic acids (eg, benzoic acid, etc.), imidazole Active amide with dimethylvirazole, triazole or tetrazole, or active ester (eg, cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyl
  • examples of the condensing agent include N, ⁇ '-dicyclohexylcarpoimide, ⁇ -cyclohexyl- N '-morpholinoethyl carbodiimide, ⁇ -cyclohexyl- ⁇ ,-(4-acetylaminocyclohexyl) carbodiimide, ⁇ , N'-getyl carbodiimide, ⁇ , N ' Diisopropylcarbodiimid, ⁇ -ethyl- ⁇ ,-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid, ⁇ , ⁇ -carbinolebis (2-methylimidazole), pentamethyleneketene- ⁇ -cyclo Hexylimine, diphenylketene- ⁇ -cyclohexylimine, ethoxyacetylene, 1-alkoxy-1-cycloethylene
  • Inner salt 1- (p-Cross benzenesulfonyloxy)-6-Chloro Mouth-1H-benztriazole, a so-called Vilsmeier reagent obtained by reaction of dimethylformamide with thionyl chloride, phosgene, phosphorus oxychloride and the like.
  • This reaction may also be performed in the presence of an inorganic or organic base.
  • ⁇ examples of such ⁇ are: Alkali metal bicarbonate (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), Alkali carbonate ⁇ ⁇ metal (eg, calcium carbonate, etc.) PC / JP96 / 01406
  • reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is preferably carried out under cooling or heating.
  • the compound (1) according to the present invention obtained by the above reaction may be subjected to removal of a hydroxyme protecting group and / or a carboxyl protecting group and / or an amino protecting group according to a conventional method, if necessary.
  • the carboxyl group may be converted to a metabolically unstable non-toxic ester group depending on the reaction.
  • a method for removing the amino protecting group may be appropriately selected depending on the kind of the protecting group to be eliminated.
  • the hydrolysis method using an acid is one of general methods, and may be applied to, for example, elimination of groups such as an alkoxycarbonyl group, a formyl group, and a trityl group.
  • the acid to be used formic acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid and the like may be appropriately selected according to the kind of the amino group.
  • the reaction can be carried out without a solvent or in the presence of water, a hydrophilic organic solvent or a mixed solvent thereof.
  • the reaction can be carried out in the presence of anisol.
  • Any conventional method such as hydrolysis, reduction and the like may be applied to the deprotection of the carboxylic acid protecting group.
  • the hydrolysis method using an acid is one of the general methods, and is applied to, for example, elimination of a group such as a silyl group and a diphenylmethyl group.
  • the method of metabolically unstable esterification is a method known per se, for example, a method in which a metal salt is reacted with a corresponding alkyl halide such as bivaloyloxymethyl halide in a solvent with carboxylic acid.
  • a metal salt is reacted with a corresponding alkyl halide such as bivaloyloxymethyl halide in a solvent with carboxylic acid.
  • the compounds according to the invention have a broad and strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative orchids. In particular, it has extremely strong antibacterial activity against Staphylococcus aureus (MSSA and MRSA) and enterococci (Feucarlis). Therefore, the compounds according to the present invention can be used for treating infectious diseases caused by various pathogenic bacteria in animals including humans.
  • MSSA and MRSA Staphylococcus aureus
  • enterococci Feucarlis
  • compositions containing the compound according to the present invention and a pharmacologically acceptable salt thereof effectively can be administered orally or parenterally (eg, intravenous, intramuscular, subcutaneous, rectal, transdermal) It can be administered to humans and non-human animals by this route of administration. Therefore, a medicine or composition comprising the compound according to the present invention as an active ingredient has a suitable dosage form depending on the administration route. Specifically, injections such as intravenous injection and intramuscular injection, capsules, tablets and granules Preparations such as oral preparations, powders, powders, pills, fine granules, troches and the like, administration agents, oils and fats.
  • formulations contain commonly used excipients, bulking agents, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, lubricants, transversions, buffers, preservatives, dissolution aids, It can be produced by a conventional method using a preservative, a flavoring agent, a soothing agent, a stabilizer and the like.
  • non-toxic additives that can be used include, for example, lactose, fructose, pudose, starch, gelatin, magnesium carbonate, synthetic magnesium silicate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, or a salt thereof, gum arabic, polyethylene glycol Syrup, vaseline, glycerin, ethanol, propylene glycol, citric acid, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate and the like.
  • the dosage is determined as appropriate in consideration of the usage, age of the patient, gender, symptoms, etc.For the treatment of infectious diseases, usually about 100 mg to 400 mg per adult per day mg, preferably 500 mg to 2000 mg, which can be administered once or several times a day.
  • the vial is aseptically dispensed to contain 100 mg (potency) of the compound according to the invention.
  • 25 parts (potency) of the compound according to the present invention is added to these uniform base materials, mixed uniformly, and filled into a soft forcepile for rectal administration to obtain a 250 m forcepose.
  • the antimicrobial activity of the compounds according to the invention was evaluated by the usual multiple dilution method.
  • the minimum growth concentration (MIC) was as shown in the following table.
  • the measurement, the test bacteria to the sensitive disk medium N (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) was inoculated with 10 6 CF UZm 1, 35. Evaluation was performed after 18-20 hours of culture in C. Test strain Starved Example 4
  • Example 14 Cefdinir Cefpirome Trans isomer Trans isomer

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Description

明 細 書 新規セ フ ェ ム誘導体
^明の背景]
発明の分野
本発明は新規な) e- ラクタム系 ¾ΐ物質、 ならびにその医薬として許容される 塩およびエステル類に関する。 さらに詳細には、 本発明は抗菌活性を有する新規 なセフヱム系化合物およびその医薬として許容される塩およびエステルに関する。 セフヱム系 物質は優れた抗菌作用を有し、 かつ哺,に対して低い毒性を 有することから哺¾ ^の感染治療に極めて重要である。 近^ セフヱム環 7位に ァミノチアゾリルァセチル基を有するセフエム誘導体が強 ヽ抗菌力と β— ラクタ マーゼに対する安定性をもつことが見出され、数多く研究開発がなされている。 すでに種々の半合成セフヱム系化合物カ沛販さ 各種感^ 4疾病の治 «ijとし て臨床に用いられている。
しかしながら、 これらの化合物のなかで緑膿菌ゃ 菌に対して抗菌活性を示 す治,は数少ない。 またこれらの化合物は耐性菌により される^- ラク夕 マーゼに対して不安定であり、現在臨床上問題とされている耐性菌に対する抗菌 活性が低い等の欠点がある。 また、既存のセフヱム系の薬剤の多くは、 '腕剤と して開発されたものであり、経口投与した場合、 吸収率が悪く、充分な ¾性を 示さないという点もしばしば指摘されていた。
β - ラクタム系化合物の具体例としては、 セフィキシム、 セフジニール、 ME 1 2 0 7 (セフジトレン ピボキシル） 、 ME 1 2 0 6 (セフジトレン） などが 知られている。 しかしながら、 セフヱム環の 3位に yS - 置換ビニル側鎖、 とりわけ ;5 - (置換 または非置換イミダゾ [ 5 , 1 - b] チアゾリル） ビニル基を有する化合物は、 本発明者等が知る限りでは報告されていない。
[発明の概要]
本発明者らは、 今般、 セフヱム環の 3位に) S - (置換または非置換ィミダゾ [ 5 , 1 - b] チアゾリル） ビニル基を有する化合物が、 きわめて広範囲の抗菌 スペクトルを有すること、 そしてグラム陽性菌および、 グラム陰性菌さらに耐性 菌に対しても強い抗菌力を示すことを見出した。 本発明はかかる知見に基づくも のである。
従って、本発明は、 強い抗菌活性を有しかつ広範なスぺクトルを有する新規セ フエム誘導体の提供をその目的としている。
また、本発明は、 このセフエム誘導体を含有してなる医薬組成物の提供をその 目的としている。
更に本発明は、 このセフヱム誘導体を投与する工程を含んでなる、感染症の治 療法の提供をその目的としている。
そして本発明による化合物は下記の式 （I ) で表されるセフエム誘導体、 なら びに製薬学的に許容されるその塩およびそのエステルである。
(I)
Figure imgf000004_0001
(式中、
は、 CHまたは Nを表し、
R 1 は、 水素原子またはアミノ保護基を表し、
R2 は、 水素原子、 CH アルキル （このアルキノレ基の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子、 カルボキシル、 C^4 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 - C1-4 アルキル力ルバモイル、 シァノ、 ァミノまたは アルキルァミノで
Figure imgf000005_0001
置換されていてもよい） 、 C2_4 アルケニル、 C2_4 アルキニル、 C, 7 シクロ アルキル、 またはヒドロキシ保護基を表し、
R3 は、 存在しないか、 または水素原子、 塩形成カチオン、 またはカルボキシ ル保護基を表し、
R4、 R5 、 および RQ は、 同一でも異なっていてもよく、 それぞれ 水素原子、
C{_^ アルコキシ、
c1-4 アルキルチオ、
シァノ、
カルボキシル、
〇 4 アルコキシカルボニル、
力ルバモイル、
N- C卜， アルキル力ルバモイル、
ホルミル、
ァミノ （このァミノ基の一 の水素原子は、 ホルミル、 C1-4 アルキルカル ボニルまたはじト アルキルスルホニルで置換されてもよい） 、
ハロゲン原子、
01-6 アルキル （このアルキル基の一 j¾±の水素原子は、 τΚ酸基、 c1-4 アル コキシ、 メルカプト、 c^,アルキルチオ、 シァノ、 ハロゲン原子、 カルボキシ ル、 01-4 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 N- 01-4 アルキルカルバモ ィル、 ホルミル、 アルキルカルボニル、 ヒドロキシィミノ、 （：ト アルコキシィ ミノ、 ァミノ、 ホルミルァミノ、 〇ト4 アルキルカルボニルァミノ、 ハロゲン原 子で置換されてもよいじト アルキルカルボニルァミノ、 力ルバモイルォキシヽ N- 01-4 アルキル力ルバモイルォキシ、 じト4 アルキルスルホニルァミノ、 ゥ レイド、 N- C1-4 アルキルウレィ ドヽ （： アルキルカルボニルァミノおよび ィミノ 4 アルキルァミノからなる群から選択される基で置換されてもよい） 、
Co g シクロアルキル、
c2 , アルケニル、 または
c2_4 アルキニルを表すか、 あるいは
R4、 R5 、 および R6 のいずれか二つ力く"^になって、 C3_ アルキレンを 表し、 このアルキレン基の一つ以上のメチレン基は、 - NH-、 - 0-、 - S -、 または- CO-で置換されていてもよく、
R7+は、 存在しないか、 または 6 アルキル、 置換されたじ卜 アルキルま たは置換された アルキレンの陽イオンを表し、
nは 0〜1の整数を表す）
上記式 (I) によって表される化合物は、 きわめて広範囲の抗菌スぺク トルを 有し、 グラム陽性菌および、 グラム陰性菌さらに耐性菌に対しても強い抗菌力を 示す。 その抗菌力は、 化 造が類似しているセフィキシム、 セフジニールおよ び ME1206よりも優れている。 特に、 黄色ブドウ球菌 （MSSAおよび MRSA) および腸球菌 （フエカーリス） に対して極めて強い抗菌力を示すもの である。 明の具体的説明]
本明細書において、 基または基の一部としての 「アルキル」 とは、 直鎖または 分岐鎖状のいずれをも意味する。 その具体例としては、 メチル、 ェチル、 プロピ ル、 i s o—プロピル、 n—プチル、 i s o—プチル、 t一ブチルなどが挙げら れる。 また、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 またはヨウ 素原子を意味するものとする。 更に、 「ァリール」 とは好ましくはフエニル、 ナ フチル、 トリルなどを意味するものとする。
化合物
式 （I ) において が表すアミノ基の保護基としては、 酸加水分解等により 容易に脱離できる基力好ましく用いられる。 その具体例としては、 第三級ブトキ シカルボニル基のようなアルコキシカルボニル基、 またはホルミル、 クロロアセ チルのようなァシル基、 もしくはトリチル基力く挙げられる。
式 （I ) において R2 力く表すヒドロキシ保護基としては、 例えば、 トリチル基、 t一プチルジメチルシリル基、 トリメチルシリノレ基、 トリェチルシリル基、 ァリ ルォキシカルボニル基、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル基、 p—二トロ ベンジルォキシカルボニル基が挙げられる。 R の好ましい例としては、 アルキル （より好ましくは C 1-4 アルキル） 、 ハロゲン置換 C ^e アルキル （よ り好ましくはハロゲン置換 C i_4 アルキル） 、 ヒドロキシ保護基 （例えば、 トリ チル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシェトキシメチル基、 ホルミル基、 テトラヒ ドロビラニル基） 力く挙げられる。
式 （I ) において R3 力く存在しない場合、 それ力く結 するカルボキシル基は遊 離した一 C 00 _ であるかまたは後記する R 7 τが存在する場合 内塩を形成し てよい。 また、 R3 が表す塩形成カチオンの好ましい例としては、 アルカリ金属 塩、 アルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩等のカチオンが挙げられる。 また、 ― g —
R3 が表すカルボキシル保護基としては、 通常セファロスポリンに用いられる保 護基、 が挙げられる。 好ましい具体例としては、 ァリール基、 低級アルキル基、 低級アルコキシメチル基、 低級アルキルチオメチル基、 低級アルカノィルォキシ メチル基、 低級アルコキシカルボニルォキシアルキル基、 低級アルキルカルボ二 ルォキシアルキル基および置換基を有してもよい （2 - ォキソ- 1, 3 - ジォキ ソレン- 4 - ィル） メチル基力《挙げられる。 特に生体内において加水分解し、 除 去し得る代謝上不安定な保護基が好ましく、 具体的には、 低級アルコキシメチル 基、 低級アルキルチオメチル基、 低級アルカノィルォキシメチル基、 低級アルコ キシカルボニルォキシアルキル基、 低級アルキルカルボニルォキシアルキル基お よび置換基を有してもよい （2 - ォキソ- 1 , 3 - ジォキソレン- 4 - ィル） メ チル基が挙げられる。
セフエム骨格の 3位に存在するビニゾレ基へのイミダゾ [5， 1 - b] チアゾリ ル基の結合位置は特に限定されないが、 イミダゾ [ 5, 1 - b] チアゾリル基の 2位、 3位、 5位、 および 7位が好ましい。
このイミダゾ [ 5, 1 - b] チアゾリル基上の一以上の水素原子は置換されて いてもよく、 その置換基は式 ( I ) において R4、 R5 、 および として表さ れている。 R4、 R 5 、 および R 6 は、 同一でも異なっていてもよく、 それぞれ 水素原子、 0 }_4 アルコキシ、 〇 4 アルキルチオ、 シァノ、 カルボキシル、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 N- C ^, アルキル力ルバモイル、 ホルミル、 ァミノ （このァミノ基の一 _hの水素原子は、 ホルミル、 アル キルカルボニルまたはじ アルキルスルホニルで置換されてもよい） 、 ハロゲ ン原子、 01-6 アルキル （このアルキノレ基の一以上の水素原子は、 水酸基、 4 アルコキシ、 メルカプト、 じ卜4 アルキルチオ、 シァノ、 ハロゲン原子、 カル ボキシル、 C ^4 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 N- 01-4 アルキル力 ルバモイル、 ホルミル、 アルキルカルボニル、 ヒドロキシィミノ、 じト アルコ キシィミノ、 ァミノ、 ホルミルァミノ、 0ト4 アルキルカルボニルァミノ、 ノヽロ ゲン原子で置換されてもよいじ卜4 アルキルカルボニルァミノ、 力ルバモイルォ キシ、 N- C1-4 アルキル力ルバモイルォキシ、 アルキルスルホニルアミ ノ、 ウレイド、. N- Ct 4 アルキルウレイ ド、 C^4 アルキルカルボニルァミノ およびィミノ c^— 4 アルキルァミノからなる群から選択される基で置換されても よい） 、 c3_6 シクロアルキル、 c„_4 アルケニル、 または アルキニルを 表す。 また、 R4 、 R3 、 および R6 のいずれか二つは、 一緒になって、 C3_6 アルキレンを表し、 このアルキレン基の一つ以上のメチレン基は、 - NH-、 - 0-、 - S - 、 または- C〇- で置換されていてもよい。 また、 R4 、 R3 、 および R6 力くノヽロゲン原子を表す場合、 フッ素原子または塩素原子が好ましい。 これら R4 、 R5 、 および R° の置換位置としては、 イミダゾ [5， 1- b] チ ァゾリル基の 2位、 3位、 5位、 および 7位が好ましい。
本発明の好ましい態様によれば、 イミダゾ [5, 1- b] チアゾリルの 2位、 3位、 5位、 および 7位に C アルキル （より好ましくはじト4 アルキル） 、 ハロゲン置換 アルキル （より好ましくはハロゲン置換 アルキル） を 有する一群の化合物が好ましい。
また、 本発明の好ましい一群の化合物としては、 イミダゾ [5, 1- b] チア ゾールの 2位、 3位、 5位、 または 7位の水素が、 セフエム骨格の 3位に存在す るビニル基に置換し、 残りのいずれか一つがメチル基、 ェチル基、 n—プロピル 基、 i s 0—プロピル基、 n—ブチル基、 i s 0—プチル基、 s e c—プチル基、 t e r t—ブチノレ基、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 1一フルォロェ チル基、 1, 1ージフルォロェチル基、 2—フルォロェチル基、 2, 2—ジフル ォロェチル基、 2—クロ口ェチル基および 2， 2—ジクロ口ェチル基で置換され た化合物力挙げられる。
式 Π).において R7+が存在する場合、 式 （I) の化合物はイミダゾ [5， 1 - b] チアゾリル基の 6位において正の電荷を有することとなる力 この電荷は 上記したように R 3 が存在しないことによる電荷によつて相殺されて 内塩を 形成してもよく、 また、 他の陰イオン種と塩を形成してもよい。 他の陰イオン種 の例としては、 フッ素イオン、 塩素イオン、 臭素イオン、 ヨウ素イオン等のハロ ゲンイオン、 硫酸イオン、 硝酸イオン、 リン酸イオン、 過塩素酸イオン、 炭酸ィ オン等の無機酸イオン、 酸イオン、 トリクロ口酢酸イオン、 トリフルォロ醉酸 イオン、 ヒドロキシ醉酸イオン、 乳酸イオン、 クェン酸イオン、 酒石酸イオン、 シユウ酸イオン、安息香酸イオン、 マンデル酸イオン、 酪酸イオン、 マレイン酸 イオン、 プロピオン酸イオン、 ぎ酸イオン、 リンゴ酸イオン等のカルボン酸ィォ ン、 アルギニンイオン、 ァスパラギン酸イオン、 グルタミン酸イオン等のアミノ 酸イオン、 メタンスルホン酸イオン、 p—トルエンスルホン酸イオン等の有機酸 イオン力く挙げられる。
また、 この R7+が表す陽イオン種は アルキルおよび C 2 アルキレンで あり、 これは好ましくは アルキルおよび c 2_4 アルキレン基である。 この アルキル基およびアルキレン基上の一以上の水素原子は置換されていてもよく、 その置換基の好ましい例としては、 力ルバモイル基、 水酸基、 アミノ基、 カルボ キシル基、 ならびにフッ素および塩素等のハロゲン原子が挙げられる。
式 （I ) において nは 0である化合 «が好ましい。
本発明による式 （I ) の化合物には、 3位の置換ビニル基の置換基の位置に依 存する （E) および （Z) の異性体があり、 本発明はこの （E) 異性体、 (Z) 異性体またはそれらの混合物のいずれをもを包含するものである。 また、 式 （I ) 中の他の基に起因する異性体の存在も考えられるが、 これらの異性体およびその 混合物も本発明に包含されるものである。
本発明による式 （I ) の化合物は、 塩の形態で存在することが出来る。 そのよ うな塩としては、 薬学上許容される 瞎性塩カ嚀げられる。 好適には、 アミノ基 および Zまたはイミダゾチアゾリゥム基における塩としては、 フツイ bT 素酸、 塩 酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン 酸塩、 過塩素酸塩、 炭酸塩等の無機酸塩、 酢酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォ口 齚酸、 ヒドロキシ酢酸、 乳酸、 クェン酸、 酒石酸、 シユウ酸、 安息香酸、 マンデ ル酸、 酪酸、 マレイン酸、 プロピオン酸、 ぎ酸、 リンゴ酸等のカルボン酸塩、 ァ ルギニン塩、 ァスパラギン酸塩、 グルタミン酸塩等のアミノ酸塩、 メタンスルホ ン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸塩等力挙げられ、 カルボキシル基にお ける塩としては、 ナトリウム、 カリウム、 リチウム等のアルカリ金属塩、 カルシ ゥム、 マグネシウム等のアルカリ ±S金属塩、 アンモニゥム塩、 トリェチルアミ ン、 トリメチルァミ ン、 ジェチルァミ ン、 ピリジン、 エタノールァミン、 トリェ 夕ノールァミ ン、 ジシクロへキシルァミン、 プロカイン、 ベンジルァミ ン、 N— メチルビペリジン、 N—メチルモルホリン、 ジェチルァニリン等の有機ァミン塩、 リジン、 ァルギニン、 ヒスチジン等の塩基性ァミノ酸塩、 ピコリン塩、 ジシクロ へキシルァミン塩、 N, N， - ジベンジルエチレンジァミン塩などの有機塩基と の塩が挙げられる。
また、 本発明による式 （I ) の化合物は、 代謝上不安定なエステルとして提供 され、 代謝によりインビボにおいて式 （I ) の化合物力提供されてよい。 そのよ うな代謝上不安定なエステルとしては、 ビバロイルォキシメチル、 1ーァセトキ シェチル、 1一イソプロピルォキシカルボ二ルォキシェチル、 1ーシクロへキシ ルォキシカルボ二ルォキシェチルカ《挙げられる。
本発明の化合物の具体例としては、
(6 R, 7 R) - 7 - 〔 （Z) - 2 - メ トキシィミノ- 2 - (2 - トリチルァ ミノチアゾ一ル - 4 - ィノレ） ァセトアミ ド〕 - 3 - C2 - (イミダゾ [ 5， 1 - b] チアゾール- 3 - ィノレ） ビニル〕 - 3 - セフエム- 4 - カルボン酸パラメ ト キシベンジルエステル （シスおよびトランス異性体混合物） 、 (6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- (2-ァミノチアゾール- 4- ィル） - 2-メ トキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (イミダゾ [5, 1- b] チア ゾール- 3-ィル） ビニル〕 - 3-セフエム- 4-カルボン酸ナトリウム塩 （シ ス異性体） （トランス異性体） 、
(6R, 7R) - 7- 〔 (Z) - 2- (2- トリチルァミノチアゾール- 4 - ィル） - 2- トリチルォキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (イミダゾ [5 , 1- b] チアゾ一ル- 3- ィル） ビニル〕 - 3-セフエム- 4- カルボン酸パ ラメ トキシベンジルエステル （シスおよびトランス異性体混合物） ヽ
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- (2-ァミノチアゾ一ル- 4- ィル） - 2- ヒドロキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (イミダゾ [5, 1- b] チ ァゾール- 3-ィル） ビニル〕 - 3_セフエム- 4-カルボン酸ナトリウム塩 (シス異性体） （トランス異性体） 、
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- (2- トリチルァミノチアゾール- 4- ィル） - 2- トリチルォキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (6- メチルイ ミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 3-ィノレ） ビニル〕 - 3-セフエム- 4- カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル ョードジド （シス異性体） 、
(6R, 7 ) - 7- 〔 (Z) - 2- (2-ァミノチアゾール- 4- ィゾレ） - 2- ヒドロキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- C2- (6- メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾリゥム- 3- ィノレ） ビニル〕 - 3-セフエム- 4- カルボキシレ 一ト （シス異性体） 、
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2-エトキシィミノ- 2- (2- トリチルァ ミノチアゾール - 4-ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- C2- (イミダゾ [5, 1- b] チアゾール- 3-ィル） ビニル〕 - 3-セフエム- 4-カルボン酸パラメ ト キシベンジルエステル （シスおよびトランス異性体混合物） 、
(6R, 7R) - 7- 〔 (Z) - 2— (2-ァミノチアゾール- 4-イソレ） - 一 丄 丄 ——
2-エトキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- (2- (イミダゾ [5, 1- b] チア ゾ一ル- 3-ィル） ビニル〕 - 3-セフエム- 4-カルボン酸ナトリウム塩 （シ ス異性体） （トランス異性体） 、
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2-エトキシィミノ- 2- (2- トリチルァ ミノチアゾール - 4- ィゾレ） ァセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (6-メチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 3-ィノレ） ビニル〕 - 3-セフエム- 4- カルボ ン酸パラメ トキシベンジルエステル ョ一ドジド （シスおよびトランス異性体混 合物） 、
(6R, 7R) - 7- 〔 (Z) - 2- (2-ァミノチアゾール- 4- ィル） - 2 - エトキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- C2- (6- メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾリゥム- 3- ィル） ビニル〕 - 3-セフエム- 4-カルボキシレ- ト （シスおよびトランス異性体混合物） 、 (6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- フルォロメ トキシィミノ- 2- (5- トリチルァミノ- 1, 2, 4-チアジアゾ ール- 3-ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (イミダゾ [5, 1- b] チアゾ ール- 3-ィル） ビニル〕 - 3-セフエム- 4-カルボン酸パラメ トキシベンジ ルエステル （シスおよびトランス異性体混合物） 、
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- (5-ァミノ- 1, 2, 4-チアジアゾ ール- 3-ィノレ） - 2- フルォロメ トキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- C2-
(イミダゾ [5, 1- b] チアゾ一ル- 3-ィル） ビニル〕 - 3-セフエム- 4 - カルボン酸ナトリウム塩 （シス異性体） (トランス異性体） 、
(6R, 7R)— 7- C (Z) - 2- フルォロメ トキシィミノ- 2- (5- ト リチルァミノ- 1, 2, 4-チアジアゾール- 3-ィノレ） ァセトアミ ド〕 - 3-
C2- (6- メチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 3-ィノレ） ビニル〕 - 3-セフエム- 4- カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル ョードジド
(トランス異性体） 、 (6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- (5-ァミノ- 1, 2, 4-チアジアゾ —ル- 3-ィノレ） - 2- フルォロメ トキシィミノァセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (6-メチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 3-ィル） ビニル〕 - 3- セフエム- 4-カルボキシレート （トランス異性体） 、
(6R, 7R)― 7- 〔 (Z) - 2- シクロペンチルォキシィミノ- 2- (5 - トリチルァミノ- 1, 2, 4-チアジアゾ一ル- 3-ィゾレ） ァセトアミ ド〕 -
3- C2- (イミダゾ [5, 1- b] チアゾール- 3- ィル） ビニル〕 - 3- セ フエム- 4-カルボン酸ハ。ラメ トキシベンジルエステル （シスおよびトランス異 性体混合物） 、
(6R, 7R) - 7- 〔 (Z) - 2- (5—ァミノ- 1, 2, 4-チアジアゾ ール- 3-ィル） ― 2- シクロペンチルォキシィミノァセトアミ ド〕 - 3- (2 - (イミダゾ [5, 1- b] チアゾール- 3-ィル） ビニル〕 - 3-セフエム-
4- カルボン酸ナトリゥム塩 （シス異性体） （トランス異性体）、
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- シクロペンチルォキシィミノ- 2- (5 - トリチルァミノ- 1, 2 4-チアジアゾール- 3-ィノレ） ァセトアミ ド〕 - 3- (2- (6-メチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 3-イソレ） ビニ ル〕 - 3-セフエム- 4-カルボン酸ハ。ラメ トキシベンジルエステル ョードジ ド （トランス異性体） 、
(6R, 7 ) - 7- 〔 (Z) - 2- (5-ァミノ- 1, 2, 4-チアジアゾ ール- 3-ィル）一 2- シクロペンチルォキシィミノァセトアミ ド〕 - 3- 〔2 - (6-メチルイミダゾ [5， 1- b] チアゾリゥム- 3-ィノレ） ビニル〕 - 3 - セフエム- 4-カルボキシレート （トランス異性体） 、
(6R, 7R) - 7- 〔2- メ トキシィミノ- 2- (2- トリチルァミノチア ゾール - 4-ィノレ） ァセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (3- メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾール- 2-ィノレ） ビニル〕 - 3-セフエム- 4-カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル （シス異性体） 、
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- (2-ァミノチアゾール - 4-ィル） - 2-メ トキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (3- メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾール- 2-ィル） ビュル〕 - 3-セフエム- 4- カルボン酸ナトリ ゥム塩 （シス異性体） 、
(6 , 7R) - 7- 〔 (Z) - 2-エトキシィミノ- 2- (2- トリチルァ ミノチアゾ一ル- 4-ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (3- メチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾール- 2- ィル） ビニル〕 - 3-セフエム- 4-カルボン 酸パラメ トキシベンジルエステル （シスおよびトランス異性体混合物） ヽ
(6R, 7R) - 7- 〔 (Z) - 2- (2-ァミノチアゾール- 4_ィル） - 2-エトキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (3- メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾール- 2-ィル） ビニル〕 - 3-セフエム- 4-カルボン酸ナトリ ゥム塩 （シスおよびトランス異性体混合物） 、
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2 - エトキンィミノ- 2- (2- トリチルァ ミノチアゾール _ 4-ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- C2- (3, 6- ジメチルイ ミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 2-ィノレ） ビニル〕 - 3-セフエム- 4- カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル ョードジド （シスおよびトランス異 性体混合物） 、
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- (2- ァミノチアゾ一ル - 4-ィル） - 2-エトキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (3, 6- ジメチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 2-ィノレ） ビニル〕 - 3-セフエム- 4-カルボ キシレート （シスおよびトランス異性体混合物） ヽ
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- フルォロメ トキシィミノ- 2- (5- ト リチルァミノ- 1, 2, 4-チアジアゾール- 3-ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- C2- (3-メチルイミダゾ [5, 1- ] チアゾ一ル- 2-ィル） ビニル〕 - 3-セフエム- 4- カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル （シスおよびトラ ンス異性体混合物） 、
(6R, 7R) - 7- [ (Z) - 2- (5- ァミノ- 1, 2, 4-チアジアゾ ール- 3- ィル） - 2- フルォロメ トキシィミノァセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (3- メチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾール- 2-ィル） ビニル〕 - 3-セ フエム- 4- カルボン酸ナトリウム塩 （シス異性体） （トランス異性体） 、
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- フルォロメ トキシィミノ- 2- (5- ト リチルァミノ- 1, 2, 4-チアジアゾール - 3-ィル） ァセトアミ ド〕 - 3 - C2- (3， 6- ジメチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 2-ィル） ビ ニル〕 - 3-セフヱム- 4- カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル ョード ジド （シス異性体） 、
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2— (5-ァミノ— 1, 2 4-チアジアゾ ール- 3-ィル） - 2- フルォロメ トキシィミノァセトアミ ド〕 - 3- C2- (3, 6- ジメチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 2-ィル） ビニル〕 - 3-セフエム- 4-カルボキシレート （シス異性体） 等が挙げられる。
化合物の製造
本発明による""^式 （I) の化合物は、好ましくは下記の製造法 （A) または (B) により好ましく製造することができる。
製造法 （A)
式 （I ) の化合物は下記のスキームに従って製造することができる (
Figure imgf000017_0001
(ϋ)
Figure imgf000017_0002
(VI)
Figure imgf000017_0003
(iv) R7W
(VII)
(I) (式中、 X、 R1 R2、 R3、 R4、 R 5、 R 6 、 および は"^式 ( I ) において定義したものと同じ意味であり、 R 8 はァリーノレ基であり， Wはハロゲ ンを意味する）
各工程について詳しく説明すると、 次のとおりである。
工程 （i )
式 （Π) で示される化合物またはその塩に、 式 （I I I ) で示されるトリ置換ホ スフィンを作用させる。 式 （11) の化合物の適当な塩としては、 式 （I ) の化合 物について例示したものと同じ塩基との塩類が挙げられる。
この反応は、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウィ匕カリウム、 臭化ナトリウム等のアル力 リ金属ハラィドの様な金属ハラィド共存下において実施すること力く好ましい。 反 応は、 アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩ィ匕 メチレン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチルまたはこれらの混合溶媒中で行われ る。 反応'^は特に限定されないが、 室温が好ましい。 式 （IV) で示される化合 物は、 必要であれば単離してもよい。
工程 (ϋ)
式 (W で示される化合物またはその塩に塩基を作用させる。 式 (IV) の化合 物の適当な: «としては、 式 （I ) について例示したものと同じ塩基との塩類が 挙げられる。
この工程で使用される塩基の好ましい例としては、 炭酸水素アルカリ金属 （た とえば炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥムなど） 、 炭酸アル力リ金属 （たと えば炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥムなど） 、 炭酸アル力リ 金属 （たとえば炭 酸カルシウムなど） などの無 ^基類、 またはトリ （低級） アルキルアミン （た とえばトリメチルァミン、 トリェチルァミン） 、 ピリジン、 N— (低級） アルキ ルモルホリン、 N, N—ジ （低級） アルキルベンジルァミン等が挙げられる。 反応は、 アセトン、 テトラヒドロフラン、 塩ィ匕メチレン、 水またはこれらの混 合溶媒中で行われるの力《好ましい。 反応'^は特に限定されないが、 室温が好ま しい。 式 （V) で示される化合物は、 必要であれば単離してもよい。
工程 （i i)
式 （V) で示される化合物またはその塩に、 式 （VI) で示されるアルデヒドを 作用させる。 式 （V) の化合物の適当な塩としては、 式 （I ) について例示した ものと同じ塩基との塩類が挙げられる。
この反応は、 塩ィ匕メチレン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンまたはこれらの 混合溶媒中で行われるの力く好まい 反応温度は特に限定されないが、反応は通 常、 冷却下ないし室温附近で行われるの力好ましい。
また工程 （i i) と工程 (i i i ) は順次行なうことなく、 式 （IV) の化合物に塩 基とアルデヒドとを同時に作用させてもよい。
工程 (i v)
この工程は R 1 を付加するものである。 よって、 R7 が存在しない式 （I ) の 化合物を所望の場合には、行われなくともよい工程である。
式 （VI) で示される化合物またはその塩に、 式 （VI I ) で示されるハロゲン化 アルキルを作用させる。 式 (W の化合物の適当な塩としては、 式 0 ) につい て例示したものと同じ塩基との塩類が含まれる。
この反応は、塩ィ匕メチレン、 テトラヒ'ドロフラン、 ジォキサンまたはこれらの 混合溶 中で行われるのが好ましい。 反応温度は特に限定されないが、反応は通 常、 冷却下ないし室温附近で行われるのが好ましい。 8 一 製造法 （B)
式 （I ) の化合物は下記のスキームに従って製造することができる
Figure imgf000020_0001
(式中、 X、 R 1 R2、 R 3、 R4、 R5、 R6 、 および R7 は ~¾式 （I ) に おいて定義したものと同じ意味であり、 Wはハロゲンを意味する）
この製造法において、 式 （I ) の化合物は、 式 （VI I I) で示される化合物もし くはそのアミノ基における反応性誘導体またはそれらの塩に、 式 （IX) で示され る化合物もしくはそのカルボキシル基における反応性誘導体またはそれらの塩を 反応させ.ることによって製造することができる。 反応は、 通常、 水、 アセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 塩ィ匕メチレン、 テトラヒドロフラ ン、 酔酸ェチル、 N, N- ジメチルホルムアミ ド、 ピリジンのような溶媒または この反応に影響を与えない他の有機溶媒中で行うことが出来る。 これらの溶媒は 水と混合して使用してもよい。
式 （V111) の化合物のアミノ基における反応性誘導体の好ましい例としては、 式 （VI I I) の化合物と、 アルデヒド、 ケトンなどのようなカルボニル化合物との 反応によつて生成されたシッフ塩基型のィミノまたはその互変異性体であるェナ ミン型異性体が挙げられる。 さらに、 式 （VI I I) の化合物とビス （トリメチルシ リル） ァセトアミ ドなどのようなシリル誘導体、 または式 （V1 1 1) の化合物と三 塩化リンまたはホスゲンとの反応によつて生成された誘導体などが挙げられる。 式 （V I 1 1) および式 （IX) の化合物の適当な塩としては、 有機酸との塩 （たと えば酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホ ン酸塩など） または無機塩との塩 （たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リ ン酸塩など） のような酸付加塩、 アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩 （た とえばナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩など） のよう な金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩 （たとえばトリェチルアミン塩、 ジシ クルへキシルアミン塩など） などが挙げられる。
式 （IX) の化合物のカルボキシ基における反応性誘導体の適当な例としては、 酸ハロゲン化物、 酸アジド、 酸無水物、 活性アミ ド、 活性エステルなどが挙げら れる。 さらに詳細には、 酸塩化物、 酸臭化物、 置換リン酸 （たとえばジアルキル リン酸、 ジベンジルリン酸、 ハロゲン化リン酸など） 、 ジアルキル亜リン酸、 亜 硫酸、 チォ硫酸、 硫酸、 炭酸アルキル （たとえば炭酸メチル、 炭酸ェチルなど） 、 脂肪族カルボン酸 （たとえばビバリン酸、 吉草酸、 イソ吉草酸、 トリクロ口酢酸 など） または芳香族カルボン酸 （たとえば安息香酸など） のような酸との混合酸 無水物、 ィミダゾール、 ジメチルビラゾール、 トリアゾ一ルまたはテトラゾール との活性アミ ド、 または活性エステル （たとえばシァノメチルエステル、 メ トキ シメチルエステル、 ジメチルイミノメチル [ (C Hjj ) N = C H -] エステル、 ビニルエステル、 プロハ°ルギルエステル、 p-ニトロフヱニルエステル、 2, 4 - ジニトロフエ二ノレエステノレ、 トリクロ口フエニルエステノレ、 ペンタクロロフエ二 ルエステル、 メシルフェニルエステル、 フヱニルァゾフエニルエステル、 フエ二 ルチオエステル、 P-ニトロフヱニルチオエステル、 p-クレジルチオエステル、 力 ルボキシメチルチオエステル、 ビラニルエステル、 ピリジルエステル、 8 - キノ リルチオエステルなど） 、 もしくは N- ヒドロキシ化合物 （たとえば N， N—ジ メチルヒドロキシルアミン、 1 - ヒドロキシ- 2 - ( 1 H) - ピリ ドン、 N- ヒ ドロキシスクシンィミ ド、 N- ヒドロキシフタルイミ ド、 1 - ヒドロキシ- 6 - クロ口- 1 H- ベンゾトリアゾールなど） とのエステルなど力く挙げられる。 これ らの反応誘導体は使用すべき反応剤である式 （IX) の化合物の種類によって適宜 選択されてよい。
この反応において、 式 （VI I I) の化合物を遊離の形または塩の形で使用する場 合、 縮合剤としては、 たとえば N, Ν' - ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 Ν - シクロへキシル- N' - モルホリノェチルカルボジイミ ド、 Ν- シクロへキシ ル- Ν， - (4 - ジェチルアミノシクロへキシル） カルボジイミ ド、 Ν, N' ― ジェチルカルボジイミ ド、 Ν, N' ージイソプロピルカルボジイミ ド、 Ν- ェチ ル- Ν， - ( 3 - ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド、 Ν, Ν- カルボ二 ノレビス （2 - メチルイミダゾ一ル） 、 ペンタメチレンケテン- Ν- シクロへキシ ルイミン、 ジフエ二ルケテン- Ν- シクロへキシルイミン、 エトキシアセチレン、 1 - アルコキシ- 1 - クロ口エチレン、 亜リン酸トリアルキル、 ポリリン酸ェチ ル、 ポリリン酸イソプロピル、 ォキシ塩化リン、 三塩化リン、 塩化チォニル、 ト リフエニルホスフィン、 2 - ェチル- 5 - (m- スルホフエニル） イソキサゾリ ゥムヒドロキシド^?内塩、 1 - (p - クロ口ベンゼンスルホニルォキシ） - 6 - クロ口- 1 H- ベンズトリァゾール、 ジメチルホルムアミ ドと塩化チォニル、 ホスゲン、 ォキシ塩化リンなどとの反応によって得られるいわゆるビルスマイヤ 一試薬などが挙げられる。
この反応は、 また無機^または有機塩基の存在下に行なわれてもよい。 この ような：^の例としては、 炭酸水素アル力リ金属 （たとえば炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素カリウムなど） 、 炭酸アルカリ ±^金属 （たとえば炭酸カルシウムなど） PC /JP96/01406
- 2 1 - などの無 基類、 またはトリ （低級） アルキルアミン （たとえばトリメチルァ ミン、 トリェチルアミン） 、 ピリジン、 N- (低級） アルキルモルホリン、 N， N- ジ （低級） アルキルベンジルァミン等が挙げられる。 反応温度は特に限定さ れず、反応は通常、 冷却下ないし加温下に行なわれるの力好ましい。
以上の反応で得られた本発明による化合物（1) は、必要であれば常法に従い、 ヒドロキシム保護基および または、 カルボキシル保護基および またはァミノ 保護基の除去が行なわれてもよく、 また必要に応じてカルボキシル基の代謝上不 安定な無毒性エステル基への変換が行われてもよい。 力ルボキシル保護基および
/またはァミノ保護基の除去の方法は、脱離される保護基の種類により適宜選択 されてよい。 ァミノ保護基の脱離反応には加水分解、 還元および保護基がァシル 基である化合物に対してはィミノハロゲン化剤、 次いでィミノエーテル化剤を作 用させた後、必要に応じて加水分解する方法等の慣用される任意の方法を適用で きる。酸を用いた加水分解の方法は一般的な方法の一つであり、 例えばアルコキ シカルボニル基、 ホルミル基、 トリチル基等の基の脱離に適用されてよい。 また 使用される酸としては、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸、塩酸等がァミノ基の種類に応 じて適宜選択されてよい。 反応は無溶媒下でもまたは水、 親水性有機溶媒もしく はそれらの混合溶媒の存在下でも行うことができる。 またトリフルォロ醉酸を用 いる場合はァニソ一ルの存在下に反応を行うことができる。 力ルボキシル保護基 の脱 応には加水分解、 還元等の慣用される任意の方法力《適用されてよい。酸 を用いた加水分解の方法は一般的な方法の一つであり、例えばシリル基、 ジフエ ニルメチル基等の基の脱離に適用される。又代謝上不安定なエステルイ匕の方法は それ自体公知の慣用される方法、 たとえばカルボン酸に金属塩とビバロイルォキ シメチルハライド等の相当するアルキルハラィド等を溶媒中で反応させる方法で あ 。 化合物の用途,医薬組成物
本発明による化合物は、 グラム陽性菌、 グラム陰性蘭に対して幅広く強い抗菌 活性を有している。 特に、 黄色ブドウ球菌 （M S S Aおよび MR S A) および腸 球菌 （フエカーリス） に対して極めて強い抗菌力を示す。 従って本発明による化 合物は、 ヒトを含む動物の各種病原性細菌に起因する感染症の治療に用いること ができる。
本発明による化合物およびその薬理学上許容される塩を有効 として含有し てなる医薬組成物は、経口または非経口 （例えば、 静注、筋注、皮下投与、 直腸 投与、経皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト以外の動物に投与す ることができる。 従って、 本発明による化合物を有効成分としてなる医,成物 は、投与経路に応じて適当な剤形とさ 具体的には主として静注、筋注等の注 射剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠等の経口剤、 投与剤、 油脂 ½ 剤等のいずれかの製剤形態に調整することができる。 これ らの製剤は通常用いられている賦形剤、 增量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、 表 面活性剤、滑沢剤、 分翻、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、矯味矯臭剤、 無痛化剤、安定化剤等を用いて常法により製造することができる。使用可能な無 毒性の上記添加剤としては、 例えば乳糖、果糖、 プドウ糖、 デンプン、 ゼラチン、 炭酸マグネシゥム、 合成ケィ酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネシゥ ム、 メチルセルロース、 またはその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレングリコール、 シロップ、 ワセリン、 グリセリン、 エタノー レ、 プロピレングリコール、 クェン 酸、塩化ナトリゥム、亜硫酸ソーダ、 リン酸ナトリゥム等が挙げられる。
投与量は、用法、患者の年齢、 性別、 症状の 等を考慮して適宜決定される が、 感染症の治療のためには、通常成人 1日 1人当たり約 1 0 0 m g〜4 0 0 0 m g、好ましくは 5 0 0 m g〜2 0 0 0 m gの投与量であり、 これを 1日 1回ま たは数回にわけて投与することができる。 実 施 例
以下、本発明を実施例により説明する。
参考例 1
ィミダゾ [5, 1 - b] チアゾール- 3- カルバルデヒド
3—ヒドロキシメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾール 0. 211 gをジク ロルメタン 20m 1に懸濁させ、 二酸化マンガン 1. 1 gを加え室温で 16時間 攪拌した。 反応液を濾過後、 減圧濃縮乾固して、 表題の化合物 0. 146 g (収 率 71%) を得た。
NMR (CDC 13 ) ： 57.11 (1H, s), 1, 42 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.66 (1H, s) 参考例 2
3- メチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾ一ル- 2- カルバルデヒド
2- ヒドロキシメチル- 3- メチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾール 0. 5
54 gより、参考例 1と同様にして、 ¾ ^の化合物 0. 468 g (収率 83%) を得た。
NMR (CDC 13 ) ： 52.78 (3H, s), 1.13 (1H, s), 1. 3 (1H, s), 8.15 (1H, s),
8.69 (1H, s)
実施例 1
(6R, 7R) - 7- C (Z) - 2- メ トキシィミノ- 2ニ（2- トリチルァ ミノチアゾール- 4- ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (イミダゾ [5, 1- b] チアゾール- 3- ィル） ビュル〕 - 3-セフエム- 4- カルボン酸パラメ ト キシベンジルエステル (シスおよびトランス異性体 1： 3 混合物）
(6R, 7R) — 7— 〔 （Z) — 2—メ トキシィミノ一 2— （2—トリチルァ ミノチアゾールー 4一ィル） ァセトアミ ド〕 一 3—クロロメチルー 3—セフエム 一 4一力ルボン酸ハ。ラメ トキシベンジルエステル 24 Omgとトリフエニルホス フィン 87mgのァセトン溶液 5m 1に、 室温にてヨウ化ナトリウム 5 Omgを 加え 1. 5時間撹拌した。 反応液を £E下に濃縮乾固し次に塩化メチレン 1 Om 1を加えた。 この溶液にイミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ルー 3—カルバルデヒ ド 138 m gを加え、 次いで 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 15m lを加えた。 室温で 4時間撹拌した後に分液し、 水層を塩化メチレンにて抽出した。 抽出液を 有機層と混合して飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後に減 圧下濃縮した。 残渣をセフアデックス LH20カラムクロマトグラフィー （溶出 液：クロ口ホルム：メタノール =1 ： 1) で精製して、 標題化合物 218mg (収率 81%) を得た。
NMR (CDC 1 J ) 6104 (1/4H, d, J=18Hz), 3.43Q/4H, d, J=18Hz), 3.54 (3 /4H, d, J=18Hz,), 3.63 (3/4H, d, J=18Hz), 3.79(3/4H, s), 3.8K9/4H, s), 4.07 (3H , s), 5.22Q/2H, s), 5.25(3/2H, s), 1.22 (1H, s), 7.25Q/4H, s), 7.33(3/4H, s), 8.53(3/4H, s), 8.80Q/4H, s)
餓例 2
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) ― 2- (2- ァミノチアゾール— 4- ィゾレ） -
2- メ トキシィミノァセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (イミダゾ [5, 1- b] チア ゾ-ル- 3- ィル） ビニル〕 ― 3- セフエム- 4- カルボン酸ナトリウム塩 （シ ス異性体） （トランス異性体）
(6R, 7R) — 7— 〔 （Z) — 2—メ トキシィミノ一 2- (2—トリチルァ ミノチアゾールー 4一ィル） ァセトアミ ド〕 — 3— 〔2— (イミダゾ [5， 1— b] チアゾ一ルー 3—^ Tル） ビニル〕 一 3—セフエムー 4一力ルボン酸パラメ ト キシベンジルエステル （シスおよびトランス異性体 1 ： 3混合物） 218mgの ァニソール溶液 lm 1に、 氷冷下トリフルォロ酢酸 2. 5 m 1を滴下した。 氷冷 にて 1時間撹拌した後、 冷却したイソプロピルエーテルを加えた。 生じた沈殿を 濾取し、 これをイソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥させた後、 5%炭酸水素ナ トリウム水溶液で中和した。 これをダイヤイオン HP 20、 セフアデックス LH20カラムクロマトグラフィーで順次分離精製して、 標題化合物のシス異性 体 23. lmg (収率 18%) およびトランス異性体 58. 3mg (収率 45%) を得た。
NMR (D, 〇） （シス体） <53.35 (1H, d, J = 18Hz), 3.59 (1H, d, ]=18Hz), 3.96 (3H, s), 5.26 (1H, d, J=4Hz), 5. ?8(1H, d, J=4Hz), 6.48 (1H, d, I=12Hz), 6.72 (1H, d , J=12Hz), 6.98 (1H, s) 1.23 (1H, s), 1.41 (1H, s), 8.79 (1H, s) (トランス体） 5 3.68 (1H, d, J=18Hz), 3. T9(1H, d, J=18Hz), 3.98 (3H, s), 5.30 (1H, d, J=4Hz), 5.82 (1H, d,
Figure imgf000027_0001
00 (1H, s), I.21 (1H, s), 22 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=l?Hz), 8.55 (1H, s)
難例 3
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) _ 2- (2- トリチルァミノチアゾ一ル- 4- ィル） - 2- トリチルォキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- [2- (イミダゾ [5 , 1- bl チアゾ一ル- 3- ィノレ） ビニル〕 - 3- セフエム- 4- カルボン酸パ ラメ トキシベンジルエステル （シスおよびトランス異性体 1:3 混合物）
(6R, 7R) -7- 〔 （Z) — 2— （2—トリチルァミノチアゾ一ルー 4一 ィゾレ） 一 2—トリチルォキシイミノアセトアミ ド〕 一 3—クロロメチル一 3—セ フエムー 4一力ルボン酸パラメ トキシベンジルエステル 308mgより、実施例 1と同様にして、 標題化合物 272mg (収率 80%) を得た。
NMR (CDC 13 ) 6 06(1/4H, d, J=18Hz), 3.42 (1/4H, d, J=18Hz), 3.53 (3/4H, d, J=18Hz), 3.66 (3/4H, d, J=18Hz), 3.82 (3H, s), 5.24 (2H, s), 1.22 (1H, s) , 7.25(1/4H, s), 7.35(3/4H, s), 8.55 (3/4H, s), 8.82 (1/4H, s)
実施例 4
(6R, 7R) -- 7- 〔 (Z) - 2- (2- ァミノチアゾール- 4- イリレ） - 2- ヒドロキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (イミダゾ [5, 1- b] チ ァゾール- 3- ィル） ビニル〕 - 3 - セフヱム- 4- カルボン酸ナトリウム塩 (シス異性体） （トランス異性体）
(6R， 7R) -7- C (Z) -2- (2—トリチルァミノチアゾール一4一 ィル） 一 2—トリチルォキシイミノアセトアミ ド〕 一3— 〔2— (イミダゾ [5, 1 -b] チアゾ一ル一 3—ィル） ビニル〕 一3—セフエム一 4—カルボン酸パラ メ トキシベンジルエステル （シスおよびトランス異性体 1 ： 3混合物） 272m gおよび P—メ トキシフエノール 50 Omgのァニソ一ル溶液 0. 5m 1に、 氷 冷下、 トリフルォロ酢酸 2. 5 m lを滴下しナ:。氷冷にて 1時間撹拌した後、 冷 却したイソプロピルエーテルを加えた。 生じた沈殿を濾取し、 これをイソプロピ ルエーテルで洗浄し、 乾燥させた後、 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した。 これをダイヤイオン HP 20、 セフアデックス LH 20カラムクロマトグラフィ 一で順次分離精製して、 標題ィ匕合物のシス異性体 11. 2 g (収率 10%) およ びトランス異性体 30. 2mg (収率 24%) を得た。
NMR (D2 0) (シス体） 6133 (1H, d, J=17Hz), 3.55 (1H, d, J=l?Hz), 5.27 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, d, I=5Hz), 6.49 (1H, d, J=llHz), 6. T2(1H, d, J=llHz), 6.96 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.16 (1H, s), 8.80 (1H, s) (トランス体） 61 ?5(1H, d, J=18Hz), 3.85 (1H, d, J=18Hz), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, d, ]=5Hz), 6.76 (1H, d, J=17Hz), 1.02 (1H, s), 16 (1H, s), 1.19 (1H, s), 1.37 (1H, d, J=17Hz), 8.55 (1H, s)
難例 5
(6R， 7R) - 7- C (Z) - 2- (2 - トリチルァミノチアゾール - 4- ィル） 一 2- トリチルォキシイミノアセトアミ ド〕 ― 3- C2- (6- メチルイ ミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 3- ィノレ） ビニ -ル〕 - 3 - セフエム- 4- カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル ョードジド （シス異性体）
(6R, 7R) -7- C (Z) -2- (2—トリチルァミノチアゾール一 4一 ィル） 一2—トリチルォキシイミノアセトアミ ド〕 一3— 〔2— （イミダゾ [5， 1一 b] チアゾ一ル一3 Tル） ビニル〕 一3—セフヱム一 4一力ルボン 酸ノ、。ラメ トキシベンジルエステル （シス異性体） 98. 4mgを塩ィヒメチレン 3 m 1に溶解し、 ヨウ化メチル 1. 5m 1を加え、 室温にて 16時間反応させた。 反応液を減圧下に濃縮乾固し、 残渣をセフアデックス LH20カラムクロマトグ ラフィー （溶出液：クロ口ホルム：メタノール =1 ： 1) で精製して、 標題化合 物 81. 2mg (収率 73%) を得た。
NMR (CDC 13 ) 61 OHlH, d, J=18Hz), 3.42 (1H, d, J=18Hz), 4.10 (3H, s) , .24 (3H, s), 5. 2 (2H, s), 7.32 (1H, s), 7.35 (1H, s), 9.55 (3/ H, s)
実施例
(6R, 7R) - 7- 〔 (Z) - 2- (2- ァミノチアゾ一ル- 4- ィル） - 2- ヒドロキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (6- メチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 3- ィル） ビニル〕 - 3- セフ ÷ム- 4- カルボキシレ ート （シス異性体）
(6R， 7R) — 7— 〔 （Z) — 2— （2—トリチルァミノチアゾール一 4一 ィル） ー2—トリチルォキシイミノアセトアミ ド〕 一 3— 〔2— （6—メチルイ ミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥム— 3—ィル） ビニル〕 一3—セフエムー 4一 カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル ョードジド （シス異性体） 81. 2 mgより、 例 4と同様にして、標題化合物 18. lmg (収率 51%) を得 た。
NMR (D9 0) <53.36 (1H, d,
Figure imgf000029_0001
4.08 (3H, s), 5.29 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H, d, J=5Hz), 6.46 (1H, d, J=llHz), 6.75 (1H, d, J=llHz) , 6.79 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.62 (1H, s), 9.20 (1H, s)
実施例 7
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2-エトキシィミノ- 2- (2- トリチルァ ミノチアゾール- 4- ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- C2- (イミダゾ [5, 1- bl チアゾール- 3-ィル） ビニル〕 - 3-セフヱム- 4-カルボン酸パラメ _二 ン Vルェ _ステル （シスおよびトランス異性体 1:3混合物）
(6R, 7R) 一 7— C (Z) 一 2—エトキシィミノ一 2— (2—トリチルァ ミノチアゾール一4一ィル） ァセトアミ ド〕 一3—クロロメチル一 3—セフエム —4一力ルボン酸パラメ トキシベンジルエステル 243mgより、 例 1と同 様にして、標題化合物 216mg (収率 76%) を得た。
NMR (CDC 1 J ) (51.33(3/4H, t, J=THz), 1.36 (1/4H, t, THz), 3.0H1/4H, d,
Figure imgf000030_0001
3.6H3/4H, d, J = 18Hz ), 4.0Π3Η, s), 4.26 (2H, q,
Figure imgf000030_0002
5.24 (1/2H, s), 5.2Π3/2Η, s), 7.24 (1H, s), 1.23Q/4H, s), ？.37(3/4H, s), 8.58(3/4H, s), 8.8K1/4H, s)
例 8
(6R, 7R) - 7- 〔 (Z) - 2- (2-ァミノチアゾ一ル— 4-ィノレ） - 2-エトキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (イミダゾ [5， 1- b] チア ゾール- 3-ィル） ビニル〕 - 3-セフエム- 4-カルボン酸ナトリウム塩 （シ ス異性体） （トランス異性体）
(6R, 7R) -7- 〔 （Z) -2—エトキシイミノー 2— （2—トリチルァ ミノチアゾールー 4一ィル） ァセトアミ ド〕 一3— 〔2- (イミダゾ [5, 1— b] チアゾール一3—ィル） ビニル〕 一 3—セフエムー 4-カルボン酸ハ。ラメ ト キシベンジルエステル （シスおよびトランス異性体 1 ： 3混合物） 216mgよ り、 例 2と同様にして、 標題化合物のシス異性体 20. Omg (収率 15%) およびトランス異性体 62. 6mg (収率 48%) を得た。
NMR (D2 0) (シス体） 6131 (3Η, t, I=6Hz), 3.36 (1H, d, I=18Hz), 3.60 (1H, d, J=18Hz), 4.27 (2H, q, J=6Hz), 5.29 (1H, d, J=5Hz), 5.81 (1H, d, J=5Hz), 6.52 (1H, i ]=12Hz), 6.76 (1H, d, I=12H2), 1.00 (1H, s), 1.22 (1H, s), 38 (1H, s) , 8.81 (1H, s) (トランズ体） ( 1.35 (3H, t, J=6Hz), 3.74 (1H, d, I=18Hz), 3.85 (1H, d, J = 18Hz), 4.29 (2H, q, J=6Hz), 5.34 (1H, d, J = 5Hz), 5.86 (1H, d, J=5Hz), 6.7 (1H, d, J=15Hz), 7.02 (1H, s), 7.27 (2H, s), I 36 (1H, d, J=15Hz), 8. S3 (1H, s) 実施例 9
(6R, 7R) - 7- 〔（Z) - 2-エトキシィミノ- 2- (2- トリチルァ ミ チアゾーノ 4-ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (6- メチルイミダゾ
[5, 1 - b] チアゾリ ム： 3-ィゾレ） ビニル〕 ― 3-セフエム- 4-カルボ ン酸パラメ トキシベンジルエステル ョ一ドジド （シスおよびトランス異性体 1: 3混合物）
(6R， 7R) — 7— 〔（Z) —2—エトキシィミノ一 2— （2—トリチルァ ミノチアゾールー 4—ィル） ァセトアミ ド〕 一3— C2- (イミダゾ [5, 1— b] チアゾール一3—ィル） ビニル〕 一 3—セフヱムー 4—カルボン酸ハ。ラメ ト キシベンジルエステル （シスおよびトランス異性体 1 ： 3混合物） 250mgよ り、難例 5と同様にして、標題化合物 255mg (収率 88%) を得た。
NMR 3.07 (1/4H, d,
Figure imgf000031_0001
67 (3/4H, d, J=18Hz), 4.07 (3H, s), 4.11 (3H, s), 4.28 (2H, q, J=7Hz), 5.22 (1/2 H, s), 5.25(3/ 2H, s), 1.24 (1H, s), 1.34(1/4H, s), 7.44(3/4H, s), 9.2H3/4H, s), 9. 6Q/4H, s 実施例 10
(6R, 7R) - 7- ί (Z) - 2- (2- ァミノチアゾール- 4-ィル） - 2 -エトキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (6- メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾリゥム- 3-ィノレ） ビニル〕 - 3-セフエム- 4-カルボキシレー ト （シスおよびトランス異性体 1:3混合物）
(6R, 7R) -7- 〔ズ Z) —2—エトキシィミノ一 2— (2—トリチルァ ミノチアゾールー 4一ィル） ァセトアミ ド〕 一3— 〔2— (6—メチルイミダゾ [5, 1 -b] チアゾリゥム一 3—ィル） ビュル〕 — 3—セフエム— 4一カルボ ン酸パラメ トキシベンジルエステル ョ一ドジド （シスおよびトランス異性体 1 3混合物） 255mgより、 例 2と同様にして、 標題化合物 10 lmg (収 率 66%) を得た。
NMR (D9 0) δΐ.290/4Η, t, J=7H2), 1.32 (3/4H, t, J=7Hz), 3.36(3/4H, d, J =18Hz), 3.62(3/4H, d, I=18Hz), 3.16Q/4H, d, J=18Hz), 3.85Q/4H, d, I=18Hz), 4.08O/4H, s), 4.12(3/4H, s), 4.2K1/2H, q, J=THz), 4.30(3/2H, q, J=lHz), 5.28 (3/4H, d, J=4Hz), 5.32Q/4H, d, JMH2), 5.78(3/4H, d, J=4Hz), 5.84(1/4H, d, I=4H 1), 6.4o(l/4H, d, J=12Hz), 6. ?4 (1/ H, d, J=12Hz), 6.77 (3/4H, d, J=16Hz), 6.79 (3/4H, s), 6.98(1/4H, s), 7.35(3/4H, d, J=16Hz), I 36 (1/4H, s), 1.52 (3/4H, s), 7.62Q/4H, s), 7.65 (3/4H, s), 9.20Q/4H, s), 9.34 (3/4H, s)
Figure imgf000032_0001
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) — 2- フルォロメ トキシィミノ- 2— _(5— ト リチルァミノ- 1, 2, 4 -チアジアゾールー 3-ィル） ァセトアミ ド〕 - 3-
C2- (イミダゾ [5, 1 - b] チアゾール- 3-ィル） ビニル〕 - 3-セフヱ ム- 4-カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル （トランス異性体）
(6R， 7R) —7— 〔 (Z) —2—フルォロメ トキシィミノ一 2— （5—ト リチルアミノー 1, 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル） ァセトアミ ド〕 ー3— クロロメチル一 3—フエムー 4一力ルボン酸パラメ トキシベンジルエステル 480mgより、 実施例 1と同様にして、標題化合物 298mg (収率 55%) を得た。
NMR (CDC 13 ) (53.77 (1H, d, J=18Hz), 3.89 (1H, d, J=18Hz), 4.11 (3H, s) , 5.25 (2H, s), 5.88 (1H, d, J=5Hz), 6. ?0(1H, d, J=15Hz), 7.09 (2H, s), 7.33 (1H, ί J=15Hz), 8.36 (1H, s) 実施例 12
(6R, 7R) - 7- C (Z) - 2- (5- ァミノ- 1, 2, 4- チアジアゾ ール- 3_ ィル） - 2- フルォロメ トキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (イミダゾ Γ5, 1- b] チアゾール- 3- ィル） ビニル〕 - 3- セフエム— 4 - カルボン酸ナトリウム塩 （トランス異性体）
(6R, 7R) -7- 〔 (Z) 一 2—フルォロメ トキシィミノー 2— (5—ト リチルァミノ一 1， 2, 4—チアジアゾ一ル—3—ィル） ァセトアミ ド〕 一 3— 〔2— （イミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ルー 3—ィル） ビニル〕 一 3—セフエ ムー 4一力ルボン酸パラメ トキシベンジルエステル （トランス異性体） 198m gより、 例 2と同様にして、 標題化合物 41. 5mg (収率 35%) を得た c NMR (D2 〇） o 3. ?5(1H, d, J=18Hz), 3.86 (1H, d, I=18Hz), 5.31 (1H, d, J=5 Hz), 5.85 (2H, d, J=56Hz), 5.88 (1H, d, J=5flz), 6.67 (1H, d, J=15Hz), 7.08 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.31 (1H, d, J=15Hz), 8.34 (1H, s)
難例 13
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- フルォロメ トキシィミノ- 2- (5- ト リチルァミノ- 1, 2, 4- チアジアゾール- 3- ィル） ァセトアミ ド〕 - 3-
C2- (6- メチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 3- ィノレ） ビニル〕 - 3- セフエム- 4- カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル ョードジド
(トランス異性体）
(6R, 7R) -7- C (Z) 一 2—フルォロメ トキシィミノ一 2— （5—ト リチルアミノー 1, 2, 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル） ァセトアミ ド〕 一3— 〔2— （イミダゾ [5, 1— b] チアゾールー 3—ィル） ビニル〕 一3—セフエ ムー 4—カルボン酸ハ'ラメ トキシベンジルエステル （トランス異性体） 100m gより、 ¾ϋ例 5と同様にして、 標題化合物 94. 6mg (収率 83%) を得た c NMR (CDC 13 ) δΐ 76 (1H, d,
Figure imgf000033_0001
4.10 (6H, s) 4
- 32 -
， 5.25 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 15Hz), 1.38 (1H, d, J=15Hz), 1.55 (1H, s), 9.29 (1H, s)
錢例 14
(6R, 7R) - 7- (2) - 2- (5- ァミノ- 1, 2 4- チアジアゾ ール— 3— ィル） - 2- フルォロメ トキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (6- メチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 3- ィル） ビニル〕 - 3 - セフエム- 4- カルボキシレート （トランス異性体）
(6R, 7R) - 7- C (Z) — 2—フルォロメ トキシィミノー 2— (5—ト リチルアミノー 1， 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル） ァセトアミ ド〕 一 3— 〔2— （6—メチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 3—ィル） ビニル〕 一 3—セフヱム一 4一力ルボン酸ハ°ラメ トキシベンジルエステル ョードジド (トランス異性体） 94. 6mgより、 例 2と同様にして、 標題化合物 27. 5mg (収率 56%) を得た。
NMR (D2 0) δ 3.74 (IH, d, J=18Hz), 3.84 (1H, d, J=18Hz), 4.12 (3H, s), 5 .33 (1H, d, J=5Hz), 5.86 (2H, d, J=54Hz), 5.8H1H, d, J=5Hz), 6. T6 (IH, d, J=15Hz), I 35 (1H, d,
Figure imgf000034_0001
1.52 (IH, s), 1.65 (IH, s), 9.31 (IH, s)
難例 15
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- シクロペンチルォキシィミノ- 2- (5 - トリチル Tミノ - 1, 2, 4- チアジアゾール- 3- ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (イミダゾ [5, 1- b] チアゾール- 3- ィル） ビニル〕 - 3- セ フエム- 4- カルボン酸ハ。ラメ トキシベンジルエステル (シスおよびトランス異 性体 1： 3 混合物）
(6R, 7R) -7- 〔 (Z) 一 2—シクロペンチルォキシィミノ一 2— (5 一トリチルアミノー 1, 2, 4—チアジアゾール—3—ィル） ァセトアミ ド〕 一 3—クロロメチル一 3—セフヱムー 4—カルボン酸パラメ トキシベンジルエステ ル 497mgより、 例 1と同様にして、 標題化合物 505mg (収率 91%) を得た。
NMR (CDC 1 ) 51.55〜2.10(8H, m), 3.09 (1/4H, d, J=18Hz), 3.39 (1/4H , d, J=18Hz), 3.58(3/4H, d, ]=18Hz), 3.66 (3/4H, d, J=18Hz), 4.08 (3H, s), 5.23 ( 2H, s), 1.04 (1H, s), 1.10Q/4H, s), 1.17(3/4H, s), 7.44 (3/4H, s), 7.46(1/4H , s)
餓例 16
(6 , 7R) - 7- 〔 （Z) — 2— (5— ァミノ- 1, 2, 4— チアジアゾ —ル- 3- ィル） - 2- シクロペンチルォキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- (2 - (イミダゾ [5, 1- b] チアゾール- 3- ィル） ビニル〕 - 3- セフエム- 4- カルボン酸ナトリゥム塩 （シス異性体） (トランス異性体）
(6R, 7R) 一 7— 〔 （Z) —2—シクロペンチルォキシィミノ一 2— (5 一トリチルァミノ一 1， 2, 4—チアジアゾールー 3 Γル） ァセトアミ ド〕 一 3- 〔2— (イミダゾ [5, 1-b] チアゾールー 3—ィル） ビニル〕 —3—セ フエム一 4一力ルボン酸パラメ トキシベンジルエステル （シスおよびトランス異 性体混合物） 243mgより、実施例 2と同様にして、 標題化合物のシス異性体 23. 5mg (収率 16%) およびトランス異性体 69. Img (収率 46%) を得た。
NMR (D2 0) (シス体） 51.55〜2.10(8H，m), 3.40 (1H, d, J=18Hz), 3.63 (1H, d, J=18Hz), 5.26 (1H, d, J=5Hz), 5.86 (1H, d, J=5Hz), 6.48 (1H, d, J=llHz), 6.69 (1H, d, J=llHz), 7.06 (1H, s), 1.16 (1H, s), 36 (1H, s) (トランス体） 6155 ~2.10 (8H, m), 3.69(1H, d, J=18Hz), 3.82 (1H, d, J=18Hz), 5.32 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, d, ]=5Hz), 6.69 (1H, d, J=15Hz), T.10 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.35 (1H, d, J =15Hz) 実施例 17
(6R丄 7R - 7- 〔 （Z) - 2- シクロペンチルォキシィミノ- 2- (5 - トリチルァミノ- 1, 2, 4-チアジアゾ一ル- 3-ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (6- メチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥ厶- 3-ィル） ビニ ル〕 - 3-セフヱム- 4- カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル ョードジ ド （トランス異性体）
(6R, 7R) 一 7— 〔 (Z) 一 2—シクロペンチルォキシィミノ一 2— (5 一トリチルアミノー 1， 2， 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル） ァセトアミ ド〕 一 3— 〔2— (イミダゾ [5, 1— b] チアゾ一ルー 3—ィル） ビニル〕 —3—セ フエムー 4—カルボン酸ハ。ラメ トキシベンジルエステル （トランス異性体） 94. 6mgより、 例 5と同様にして、 標題化合物 93. 4mg (収率 86%) を 得た。
NMR (CDC 13 ) 51.55〜2.10(8H， m), 3.58 (1H, d, J=18Hz), 3.66 (1H, d, J =18Hz), 4.08 (3H, s), 4.12 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.82 (1H, d, J=15Hz), ?.10 (1H, d , J=15Hz), 1. U(IR, s), 7.66 (1H, s), 8.33 (1H, s)
難例 18
(6R, 7R) - 7- 〔 (Z) - 2- (5-ァミノ- 1, 2， 4-チアジアゾ 一ル3-ィル） - 2- シクロペンチルォキシィミノァセトアミ ド〕 - 3- (2
- (6 - メチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 3-ィル） ビニ -ル〕 - 3 一セフェム- 4-カルボキシレート （トランス異性体）
(6 , 7R) -7- 〔 (Z) 一 2—シクロペンチルォキシイミノー 2— (5 一トリチルアミノー 1, 2, 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル） ァセトアミ ド〕 一 3— 〔2— （6—メチルイミダゾ [5， 1-b] チアゾリゥムー 3—ィル） ビニ ル〕 一3—セフエム一 4一力ルボン酸ハ。ラメ トキシベンジルエステル ョードジ ド （トランス異性体） 94. 6mgより、 例 2と同様にして、 標題化合物 42. 2mg (81%) を得た。
NMR (D2 0) 51.55〜2· 10(8H, m), 3.70 (1H, d, J = 18Hz), 3.81 (1H, d, J = 18H z), 4.10 (3H, s), δ.35 (1H, d, J=5H2), 5.85 (1H, d, J = 5Hz), 6.81 (1H, d, J=15Hz), 7.12 (1H, d, ]=15Hz), 1.5δ (1H, s), 1.68 (1H, s), 8.35 (1H, s)
実施例 19
(6R, 7 ) - 7- 〔 （Z) - 2- メ トキシィミノ- 2- (2- トリチルァ ミノチアゾール -4- ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- C2- (3- メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾ一ル- 2 - ィル） ビニル〕 - 3- セフエム- 4- カルボン 酸パラメ トキシベンジルエステゾレ (シス異性体:）
(6R, 7R) —7— 〔 （Z) —2—メ トキシイミノー 2— （2—トリチルァ ミノチアゾールー 4—ィル） ァセトアミ ド〕 一 3—クロロメチル一 3—セフエム —4一力ルボン酸パラメ トキシベンジルエステル 24 Omgとトリフエニルホス フィン 87m gとのアセトン溶液 5m 1に、 室温にて、 ヨウィ匕ナトリウム 50m gを加え、 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下に濃縮乾固し、 次に塩化メチレ ン 10m lを加えた。
この溶液に 3—メチルイミダゾ [5， 1一 b] チアゾール一2—カルバルデヒ ド 150 m gを加え、次いで 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液 15m lを加えた。 反応液を室温で 4時間撹拌した後に分液し、 水層を塩化メチレンにて抽出した。 抽出液を有機層と混合し、飽和:^水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後に減圧下濃縮した。残渣をセフアデックス LH20カラムクロマトグラフィ 一 （溶出液：クロ口ホルム：メタノール =1 ： 1) で精製して、 標題化合物 22 5mg (収率 82%) を得た。
NMR (CDC 13 ) o2.33(3H, s), 3.06 (1H, d, ]=18Hz), 3.45 (1H, d, J=18Hz) , 3.95 (1H, s), 4.07 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.36 (1H, d, J=12Hz), 6.55 (1H, d, J=12Hz ), ？.00 (2H, s), 8.08 (1H, s) 雞例 20
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- (2-ァミノチアゾール- 4- ィル） - 2- メ トキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (3- メチルイミダゾ [5, 1 -_b] チアゾ一ル- 2-ィル） ビニル〕 - 3-： Lフエ仝— 4- カ^ボン酸ナトリ ゥム塩 （シス異性体）
(6R, 7R) —7— 〔 （Z) — 2—メ トキシィミノ一 2— (2—トリチルァ ミノチアゾールー 4一ィル） ァセトアミ ド〕 一 3— 〔2— (3—メチルイミダゾ
[5, 1— b] チアゾ一ル一 2—ィル） ビニル〕 一 3—セフエム一 4—カルボン 酸パラメ トキシベンジルエステル （シス異性体） 225mgより、 例 2と同 様にして、 標題化合物 60. 7mg (収率 45%) を得た。
NMR (D 2 0) (52.38 (3H, s), 3.42 (1H, d, I=18Hz), 3.66 (1H, d, J=18Hz), 3.98 (3H, s), 5.38 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, d, ]=5Hz), 6.34 (1H, d, l=12Hz), 6.56 (1H, d, J=12Hz), 6.99 (1H, s), 02 (1H, s), 8.09 (1H, s)
実施例 21
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2-エトキシィミノ- 2- (2— トリチルァ ミノチアゾール- 4-ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (3- メチルイミダゾ
[5, 1- b] チアゾ一ル- 2-ィゾレ） ビニル〕 - 3-セフエム- 4- カルボン 酸パラメ トキシベンジルエステル （シスおよびトランス異性体 2:1 混合物）
(6R, 7R) — 7— 〔 （Z) —2—エトキシイミノー 2— (2—トリチルァ ミノチアゾールー 4一ィル） ァセトアミ ド〕 一3—クロロメチルー 3—セフエム 一 4一力ルボン酸ノ、。ラメ トキシベンジルエステル 50 Omgより、 実施例 19と 同様にして、 標題化合物 416mg (収率 73%) を得た。
NMR (CDC 1 J ) 6133 (1H, t, J=7Hz), 1.36 (2H, t, 7Hz), 2.38 (3H, s), 3.08(2/3H, d, J=18Hz), 3. 2 (2/3 H, d, I=18Hz), 3.54 (1/3H, d, J=18Hz), 3.6H1/3H , d, J=18Hz), 4.08 (3H, s), 4.2δ(2/3Η, q, J=IHz), 4.30(4/3H, q, J=7Hz), 5.24 (2H, s), 1.00 (1H, s), l 23(2/3H, s), 1.35(1/3H, s), 8.33Q/3H, s), 8.41 (2/3H, s) 実施例 22
— (6R, 7R) - 7- 〔 (Z) - 2- (2- ァミノチアゾ一ル— 4-ィノレ） - 2-エトキシィミノァセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (3- メチルイミダゾ [5, 1 - b] チアゾール- 2 -ィル） ビニル〕 - 3-セフエム- 4-カルボン酸ナトリ ゥム塩 （シスおよびトランス異性体 2:1 混合物）
(6R， 7R) — 7— 〔 （Z) — 2—エトキシイミノー 2— （2—トリチルァ ミノチアゾ一ルー 4一ィル） ァセトアミ ド〕 一3— 〔2— （3—メチルイミダゾ
[5， 1 -b] チアゾ一ルー 2—ィル） ビニル〕 一 3—セフエムー 4一力ルボン 酸パラメ トキシベンジルエステル （シスおよびトランス異性体 2： 1混合物） 208mgより、難例 2と同様にして、 標題化合物 63. Omg (収率 50%) を得た。
NMR (D2 0) 6129 (1H, t,
Figure imgf000039_0001
2.39 (1H, s), 2.42 (2H, s) , 3.42(2/3H, d, J=18Hz), 3.67 (2/3H, d, J=18Hz), 3.7H1/3H, d, J=18Hz),
3H, d, J
Figure imgf000039_0002
6.82 (1/3H, d, ]=15Hz), I 00 (1H, s), 7.05 (2/3H, d, J=15Hz), I 08Q/3H, s), 1.16(2/3 H, s), 8.3fl(l/3H, s), 8.35 (2/3 H, s)
難例 23
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2-エトキシィミノ- 2- (2- トリチルァ チアゾール- 4-ィル） ァセトアミ ド〕 一 3- 〔2- (3, 6- ジメチルイ ミダゾ [5, 〕 - b] チアゾリゥム- 2-ィゾレ） ビニル〕 - 3-セフヱム- 4- カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル ョ一ドジド （シスおよび _トランス異 性体 2:1混合物）
(6R, 7R) -7- 〔 (Z) —2—エトキシィミノ一 2— (2—トリチルァ ミノチアゾールー 4—ィル） ァセトアミ ド〕 一3— 〔2— (3—メチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾ一ル一2—ィル） ビニル〕 一 3—セフヱム一 4一力ルボン 酸パラメ トキシベンジルエステル （シスおよびトランス異性体 2 ： 1混合物） 208mgより、 難例 5と同様にして、 標題化合物 188mg (収率 78%) を得た。
NMR (CDC 13 ) 6133 (3H, t, J^Hz), 2.38 (3H, s), 3.10 (2/3H, d, J=18Hz ,)， 3.42(2/3H, d, J=18Hz), 3.55Q/3H, d, ]=18Hz), 3.69Q/3H, d, J=18Hz), 4.08 (3H, s), 4.12 (3H, s), 4.26 (2H, q, ]=7Hz), 5.26 (2H, s), ？.00 (1H, s), 7.53(2/3H, s), 1. o5(l/3H, s), 9.30Q/3H, s), 9.38 (2/3H, s)
実施例 24
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- (2- ァミノチアゾール— 4— ィノレ） - 2- エトキシイミノアセトアミ ド〕 - 3- 〔2- (3, 6- ジメチルイミダゾ
[5， 1- b] チアゾリゥム- 2- ィル） ビニル〕 - 3- セフエム- 4- カルボ キシレート （シスおよびトランス異性体 2:1 合物）
(6R, 7R) — 7— 〔 （Z) — 2—エトキシィミノ一 2— （2—トリチルァ ミノチアゾ一ルー 4—ィル） ァセトアミ ド〕 一3— 〔2— (3， 6—ジメチルイ ミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル） ビニル〕 一3—セフエム— 4一 カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル ョードジド （シスおよびトランス異 性体 1 ： 2混合物） 188mgより、 ¾ϋ例 2と同様にして、 標題化合物 42. lmg (収率 42%) を得た。
NMR (D2 0) οί.3K3H, t, J=7Hz), 2.51 (1H, s), 2.47 (2H, s), 3.44 (2/3H, d,
Figure imgf000040_0001
, 3.86(2/3H, d, J=18H2), 4.06 (3H, s), 4.27 (2H, q, I=7Hz), 5.30Q/3H, d, J=5Hz), 5.40(2/3H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, d, J=5Hz), 6.49 (2/3H, d, J=llHz), 6.6K2/3H, d, J =HHz), 6.86Q/3H, d, J=15Hz), 6.98 (1H, s), 1.01 (1/3H, s), ？.4H2/3H, d, J=15H z), 52 (1/3H, s), 9.1K1/3H, s), 9.15(2/3H, s)
実施例 25
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- フルォロメ トキシィミノ- 2- (5- ト リチルァミノ- 1, 2, 4- チアジアゾール- 3- ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- C2- (3- イミダゾ [5， 1- b] チアゾール- 2- ィル） ビニル〕 - 3- セ フエム- 4- カルボン酸パラメ ヒキシベンジルエステル （シスおよびトランス異 性体 2:1 混合物）
(6R， 7R) -7- C (Z) 一 2—フルォロメ トキシィミノ一 2— （5—ト リチルアミノー 1, 2， 4ーチアジアゾールー 3—ィル） ァセトアミ ド〕 一 3— クロロメチルー 3—セフエム一 4一力ルボン酸パラメ トキシベンジルエステル 2 4 Omgより、 実施例 19と同様にして、 標題化合物 229mg (収率 84%) を得た。
NMR (CDC 13 ) 2.38 (3H, s), 3.1K2/3H, d, J=18Hz), 3.42 (2/3H, d, J=18H ι), 3.52 Q/3H, d, ]=18Hz), 3.68Q/3H, d, J=18Hz), 4.12 (3H, s), 5.24 (2H, s), 5.83 (2H, d, J=55Hz), 7.00 (1H, s), 7.0Π2/3Η, s), 8.05 (1/3H, s), 8.30(2/3H, s) 実施例 26
(6R, 7R) - 7- C (Z) - 2- (5— ァミノ- 1, 2, 4- チアジアゾ ール- 3- ィル） - 2- フルォロメ トキシィミノァセトアミ ド〕 ― 3- 〔2 - (イミダゾ [5, 1- b] チアゾール- 3- ィル） ビニル〕 - 3- セフエム- 4 - カルボン酸ナトリウム塩 （シス異性体） (トランス異性体）
(6R, 7R) -7- C (Z) —2—フルォロメ トキシィミノ一 2— （5—ト リチルアミノー 1, 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル） ァセトアミ ド〕 一 3— 〔2— （3—イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 2—ィル） ビニル〕 一 3—セ フエムー 4—カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル （シスおよびトランス異 性体 2 ： 1混合物） 114mgより、 例 2と同様にして、 標題化合物のシス 異性体 16. 5mg (収率 24%) およびトランス異性体 13. 5mg (収率 19%) を得た。
NMR (D2 0) (シス体） (52.39 (3H, s), 3.41 (1H, d, J=18Hz), 3.66 (1H, d, J =18Hz), 5.38 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, d, J=55Hz), 5.89 (1H, d, I=5Hz), 6.3Ϊ (1H, d ,
Figure imgf000042_0001
Ϊ.01 (1H, s), 8.26 (1H, s) (トランス体） 52.38 (3H, s), 3.73 (1H, d, J=18Hz), 3.85 (1H, d, ]=18Hz), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (1H, d,
Figure imgf000042_0002
6.94 (1H, s), 8.02 (1H, s)
実施例 27
(6R, 7R) — 7— 〔 （Z) - 2- フルォロメ トキシィミノ- 2- (5- ト 1チルァミノ- 1, 2, 4- チアジアゾール- 3二 ィル） ァセトアミ ド〕 - 3- C2- (3, 6- ジメチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 2- ィル） ビ ニル〕 一 3- セフヱム- 4- カルボン酸パラメ トキシベンジルエステル ョード ジド （シス異性体）
(6R, 7R) — 7— 〔 （Z) — 2—フルォロメ トキシィミノー 2— (5—ト リチルアミノー 1， 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル） ァセトアミ ド〕 -3 -
〔2— （3—イミダゾ [5， 1-b] チアゾールー 2—ィル） ビニル〕 一3—セ フエムー 4一力ルボン酸ノ ラメ トキシベンジルエステル （シス異性体） 114m gより、実施例 5と同様にして、 標題化合物 103mg (収率 78%) を得た。
NMR (CDC 13 ) 2.37(3H, s), 3.11 (1H, ά, J=18Hz), 3.40 (1Η, d, J=18Hz), 4.09 (3H, s), 4.12 (3H, s), 5.23 (2H, s), 5.88 (2H, d, J=55Hz), 7.44 (1H, s), 9.08 (1H, s) 餓例 28
(6R, 7R) - 7- 〔 （Z) - 2- (5- ァミノ- 1, 2, 4- チアジアゾ 一ル- 3 - ィル） - 2- フルォロメ トキシィミノァセトアミ ド〕 - 3- C2- (3, 6- ジメチルイミダゾ [5, 1- b] チアゾリゥム- 2- イソレ） ビニル〕 - 3- セフエム- 4- カルボキシレート （シス異性体）
(6R, 7R) -7- C (Z) 一 2—フルォロメ トキシィミノー 2— （5—ト リチルァミノ一 1, 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル） ァセトアミ ド〕 一 3— 〔2— （3， 6—ジメチルイミダゾ [5, 1— b] チアゾリゥムー 2—ィル） ビ ニル〕 一 3—セフエム一 4一力ルボン酸パラメ トキシベンジルエステル ョード ジ ド （シス異性体） 1 03mgより、 実施例 2と同様にして、 標題化合物 30. 2mg (収率 41%) を得た。
NMR (D2 0) 6145 (3Η, s), 3.43 (1H, d, J=18Hz), 3.6H1H, d, J=18Hz), 4.06 (3H, s), 5.40 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, d, J=55Hz), 5.93 (1H, d, J=5Hz), fi.40 (1H, d,
Figure imgf000043_0001
50 (1H, s), 9.16 (1H, s)
製 剤 例
注射用製剤
1バイアル中、 本発明による化合物 100 Omg (力価） を含有するように無 菌的に分注する。
カプセル剤
本発明による 250部 （力価）
乳糖 60部 （力価）
ステアリン酸マグネシウム 5部 （力価）
これらを均一に混合し、 25 Omg (力価） /カプセルとなるようにカプセル に充填する。 EM投与用ソフトカプセル
オリーブ油 160部
ポリオキシエチレンラウリルエーテル 10部
へキサメタリン酸ナトリウム 5部
これらかなる均一な基材に本発明による化合物 25部 （力価） を加えて均一に 混合し、 250 m 力プセルとなるように直腸投与用ソフト力プセルに充填す る。
抗菌活性の評価
本発明によるの化合物の抗菌活性を、 通常の倍数希釈法により評価した。 その 最小発育阳 Iト濃度 (MI C) は次の表に示されるとおりであった。 なお、 測定は、 感性ディスク用培地 N (日水製薬社製） に供試菌を 106 C F UZm 1で接種し、 35。Cで 18〜 20時間培養後に評価して行つた。 試験菌株 餓例 4の 例 14の セフジニル セフピロム トランス異性体 トランス異性体
St. aureus 209PJC-1 0.20 0.20 0.20 0.39
St. aureus M133 3.13 3.13 6.25 12.5
St. aureus M126 12.5 6.25 >100 50
Ent. iiirae ATCC8043 1.56 12.5 50 3.13
Ent. faecalis W-73 0.78 3.13 25 25
E. coli 255 0.78 0.10 50 0.20
E. coli GN206 0.20 <0.025 25 <0.02
5M. morgani i 1510 1.56 0.78 25 0.20
E. cloacae G - 0008 0.39 0.05 6.25 0.05
Ser. marcescens NO.1 0.39 0.05 25 0.05

Claims

請 求 の 範 囲
1. "^式 (I ) で表されるセフエム誘導体、 ならびに製 的に許容され るその塩およびそのエステル。
R1
Figure imgf000045_0001
(式中、
Xは、 C Hまたは Nを表し、
R1 は、 7j素原子またはァミノ保護基を表し、
R2 は、水素原子、 C , , アルキル （このアルキル基の一
：1-6 J:の水素原子は、 ハロゲン原子、 カルボキシル、 4 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 N- C 1-4 アルキル力ルバモイル、 シァノ、 ァミノまたは 0ト4 アルキルアミノ で置換されていてもよい） 、 c 2_4 アルケニル、 c2_A アルキニル、 C ' 3q-一77 シク 口アルキル、 またはヒドロキシ保護基を表し、
R3 は、 存在しないか、 または水素原子、塩形成カチオン、 またはカルボキシ ル保護基を表し、
R4、 R5 、 および R 6 は、 同一でも異なっていてもよく、 それぞれ 水素原子、
Cト 4 アルコキシ、
ο 1-4 アルキルチオ、 シァノ、
カルボキシル、
c1-4 アルコキシカルボニル、
力ルバモイル、
N - C^, アルキル力ルバモイル、
ホルミル、
ァミノ （このァミノ基の一以上の水素原子は、 ホルミル、 C^,! アルキルカル ボニルまたは (^_4 アルキルスルホニルで置換されてもよい） ヽ
ハロゲン原子、
01-6 アルキル （このアルキル基の一以上の水素原子は、 水酸基、 cH アル コキシ、 メルカプト、 アルキルチオ、 シァノ、 ハロゲン原子、 カルボキシ ル、 アルコキシカルボニル、 力ルバモイル、 N- C1-4 アルキルカルバモ ィル、 ホルミル、 アルキルカルボニル、 ヒドロキシィミノ、 じト アルコキシィ ミノ、 ァミノ、 ホルミルァミノ、 0 4 アルキルカルボニルァミノ、 ハロゲン原 子で置換されてもよい アルキルカルボニルァミノ、 力ルバモイルォキシ、 N- C1-4 アルキル力ルバモイルォキシ、 0卜4 アルキルスルホニルァミノ、 ゥ レイ ド、 N- C1-4 アルキルウレィド、 じ アルキルカルボニルァミノおよび ィミノ c^4 アルキルァミノからなる群から選択される基で置換されてもよい） 、 c,_6 シクロアルキル、
c2_A アルケニル、 または
Cn 4 アルキニルを表すか、 あるいは
R¾、 R5 、 および R6 のいずれ力、二つが ~ ^になって、 C。 g アルキレンを 表し、 このアルキレン基の一つ のメチレン基は、 - NH-、 - ◦-、 - S -、 または- CO-で置換されてもよく、
R1'は、 存在しないか、 または g アルキル、 置換された 0ト6 アルキルま たは置換された〇卜6 アルキレンの陽イオンを表し、
nは 0〜1の整数を表す）
2. R2 力く水素原子、 _6 アルキル （このアルキノレ基の一以上の水素原子 は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 c 3_7 シクロアルキル、 またはヒ ドロキシ保護基を表す、 請求項 1記載の化合物。
3. R3 が代謝上不安定なカルボキシル保護基を表す、請求項 1記載の化合 物。
4. R3 力くアルカリ金属またはアルカリ土類金属のカチオンを表す、 請求項 1記載の化合物。
5. R3 が存在せず、 肝内塩の形態にある、 請求項 1記載の化合物。
6. R4 、 R 5 、 または R。 が場合によってハロゲン原子で置換されていて もよい アルキルである、請求項 1記載の化合物。
7. C {_. アルキルがイミダゾ [5, 1 - b] チアゾリル基の 2位、 3位、 5位、 または 7位に存在する、請求項 6記載の化合物。
8. イミダゾ [5, 1 - b] チアゾリル単位がその 3位または 2位において セフヱム骨格に結合してなる、請求項 1記載の化合物。
9. 請求項 1〜 8のいずれか一項に記載の化合物を、 製薬学的に許容される 担体とともに含んでなる、 医毅且成物。
1 0. 抗菌剤として用いられる、請求項 9記載の医薬組成物。
1 1. 請求項 1〜 8の 、ずれか一項に記載の化合物をヒトを含む動物に投与 することを含んでなる、 感染症の治療方法。
1 2. 抗菌剤の製造のための、請求項 1〜 8のいずれか一項に記載の化合物 の使用。
1 3. 抗菌剤としての、 請求項 1〜 8のいずれか一項に記載の化合物の使用 c
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