WO1996038422A1 - Derives condenses de benzodiazepinone et composition pharmaceutique les ayant pour base - Google Patents

Description

明 細 書 縮合べンゾジァゼピノン誘導体及びその医薬組成物 技術分野

本発明は、 医薬、 特に縮合べンゾジァゼピノン誘導体又はその塩並びに該化合 物を含有する医薬組成物に関する。 これらの物質はムスカリン M₂ 受容体が関与 する心臓疾患の予防若しくは治療に有用である。 背景技術

心臓の刺激伝導系の機能的あるいは器質的障害により脈拍数が低下する症状が 徐脈性不整脈である。 徐脈性不整脈の主なものは洞不全症候群と房室プロックで あるが、 そのうち全徐脈患者の約 5 0 %を占める洞不全症候群は心臓ペースメ一 カーの役割を持つ洞結節の障害が原因であり、 房室プロックは心房と心室を結ぶ 房室結節の障害によるものである。

徐脈患者では心臓からの血液の拍出量が少ない為、 体内への酸素需要が不足し、 めまい、 けいれん等の症状を引き起こし、 重篤な場合では死に至ることもしばし ばある。

現在、 徐脈性不整脈の治療方法としては、 主に人工ペースメーカーの装着が行 われている。 加えて、 人工ペースメーカーの適応となっている疾患として神経性 失神 （迷走血管失神等） がある。 この疾患は、 心臓の過収縮および精神的不安に より、 迷走神経が過興奮し、 一過性の心停止を介した脳虚血の結果として失神を おこすものである。

これらの疾患に有用な薬剤としては、 心臓の過収縮を抑制する /S遮断薬、 テオ フィリン及びジソピラミ ド、 また機能的障害の原因である迷走神経過興奮を抑制 するアト口ピン （ムスカリン受容体拮抗薬） が使用されているが、 特に副作用の 改善されたムス力リン受容体拮抗剤はケミカルペースメーカーとして人工ペース メーカーに替わることが期待される。 従来、 ムス力リン受容体拮抗作用を有する化合物は、 頻脈、 抗徐脈、 気誉支拡 張、 胃腸運動抑制、 酸分泌抑制、 ロ渴、 散瞳、 膀胱収縮抑制、 発汗減少等の種々 の生理作用を引き起こすことが知られている。 このムスカリン受容体には、 少な くとも 3種のサブタイプが存在することが知られている。 主に 受容体は脳等 に、 M₂ 受容体は心臓等に、 また M₃ 受容体は平滑筋や腺組織に存在する。

ムスカリン受容体に親和性を有する化合物は、 現在まで多数知られている。 中 でも、 アト口ピンはムスカリン受容体に強い親和性を有し、 その作用を遮断する こと力、ら、 抗徐脈剤として用いられる。

しかし、 アト口ピンは、 ムスカリン受容体のサブタイプである M, ， ₂ , M₃ のすべてにほぼ同様に親和性を有し、 非選択的に拮抗するので （生体の化学、 4 2 (5) , 3 8 1 ( 1 9 9 1 ) ) . 目的とする抗徐脈作用以外のムス力リン受容 体拮抗作用に起因すると考えられるロ渴、 悪心、 尿閉、 便秘、 散瞳などの副作用 を有することが知られていた。 特に、 アト口ピンはその中枢移行性に起因する精 神障害等の中枢性の副作用を有することが知られており、 その改善が求められて いた。

近年、 ムスカリン受容体のサブタイプの研究が進み、 , Μ₂ , M₃ 受容体 に夫々選択的に拮抗する化合物が検討されてきた。

その中で、 特に M₂ 受容体に選択的な拮抗作用を有する化合物は、 抗徐脈等の 効果が期待され、 且つ他のムスカリン受容体サブタイプ拮抗作用に基づく副作用 が少ないと予想される。

更に、 中枢移行性の低い化合物は、 中枢系の副作用、 特に 受容体に起因す る精神障害等の作用を有することなく、 心臓のみに作用する薬剤として期待され る。

従来知られている] i₂ 受容体拮抗作用に基づく抗徐脈不整脈作用を有する化合 物としては、 置換アミノアルキルカルボ二ル基を有する縮合べンゾジァゼピノン 誘導体であるピリ ドベンゾジ了ゼピノン誘導体が知られている。 即ち、 特公平 5 - 6 8 4 7 4号公報に 1一ピペリジニルアルキルカルボ二ル基を 1 1位に有する 5 , 1 1—ジヒドロ一 6 H -ピリド [ 2 , 3 - b ] [ 1， 4 ] 一べンゾジァゼピ ン— 6—オン誘導体が開示されており、 これに包含されている 1 1一 [ [2— (ジェチルアミノメチル） 一 1ーピペリジニル] ァセチル] 一 5， 1 1一ジヒド 口一 6 H—ピリ ド [2, 3 -b] [1， 4]ベンゾジァゼピン一 6—オン （AF -DX 1 16) は現在開発中の化合物である。

本発明化合物である縮合べンゾジァゼピノン誘導体は置換フエ二ルァセチル基 を有する点でこれらの化合物とは構造を異にし、 更に M₂ 選択性及び M₂ 受容体 拮抗作用においてもはるかに優れるものである。

又、 置換フエ二ルァセチル基を有する縮合べンゾジァゼピノン誘導体に関し、 Cohen V. I. 等の文献 (Eur. J. Med. Chem. Vo 1 30, 61 - 69 ( 1 995) ) には、 中枢移行性の高い M₂ 受容体拮抗作用を有する 下記一般式で示されるジベンゾジァゼピノン誘導体が開示され、 アルツハイマー 等の中枢性の疾患に有用である可能性が報告されている。 しかし、 これらの化合 物の心臓作用については何等開示はなく、 又、 その高い中枢移行性の点から、 心 臓疾患の治療剤として用いる場合には、 中枢系の副作用の発現が懸念されるもの であった。

(式中、 nは 2〜5を、 R, 及び R₂ は低級アルキル基等を示す。 ）

本発明化合物は、 置換フニ二ルァセチル基を有する縮 1

導体、 即ち、 後記の様に、 酸素原子、 硫黄原子若しくは窒素原子を介してフエ. ルァセチル基に結合する置換基 ) を有する縮合べンゾジァゼピノン誘導体である点で当

該文献の化合物とは構造を異にし、 更に、 M₂ 選択性にも優れ、 殊に中枢移行性 が低い点で全く異なる。

本発明の目的は、 従来化合物とは化学構造を異にする強力かつ選択的なムス力 リン M₂ 受容体拮抗作用を有し、 且つ中枢移行性の低い、 心臓特異的な作用を有 する化合物を提供することにある。 発明の開示

本発明者等は、 上記ムス力リン M₂ 受容体拮抗作用を有する化合物につき、 鋭 意検討した結果、 置換フエニルァセチル基、 即ち、 酸素原子、 硫黄原子若しくは 窒素原子を介してフヱニル基に結合する置換基で置換されたフヱニルァセチル基 を 5位に有する新規な縮合べンゾジァゼピノン誘導体が優れたムス力リン M₂ 受 容体の関与する心臓疾患の予防 ·治療作用を有し、 かつ副作用が低いことを見い 出し本発明を完成した。

即ち、 本発明は、 下記一般式 （I ) で示される縮合べンゾジァゼピノン誘導体 又はその塩に関する。

(式中の記号は以下の意味を有する、 X； C H又は N

Y ;酸素原子又は式 NR ⁴ , S (0) „ 若しくは NR ⁵ C Oで示される基

R⁴ , R ⁵ ；同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基

n ； 0乃至 2の整数

A；低級アルキレン基

R ¹ , R² ；同一又は異なって、 水素原子， 低級アルキル基， シクロアルキル基, 置換基を有していてもよいァリ一ル基， 置換基を有していてもよい ァラルキル基， 又は R ¹ と とは結合する窒素原子と一体となり、 更に酸素原子， 硫黄原子又は窒素原子のいずれか 1つを含んでいて もよい 4乃至 9員含窒素飽和へテ口環基を形成してもよく、 該 4乃 至 9員含窒素飽和へテ口環基は更に置換基を有していてもよい R ³ ：水素原子， 置換基を有していてもよい低級アルキル基， 水酸基， 低級アル コキシ基， ニトロ基， ハロゲン原子， 低級ァシル基又は置換基を有していて もよぃァミノ基）

本発明化合物において好ましい化合物としては、 上記一般式 ( I ) において、 R ¹ 及び R ² が同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル 基、 下記 B群の置換基で置換されていてもよいァリール基、 下記 B群の置換基で 置換されていてもよいァラルキル基、 又は R ¹ と とは結合する窒素原子と一 体となり、 更に酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子のいずれか 1つを含んでいても よい 4乃至 9員含窒素飽和へテ口環基を形成してもよく、 該 4乃至 9員含窒素飽 和へテロ環基は更に下記 C群で示される置換基を有していてもよく、 R ³ が水素 原子、 下記 D群の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、 水酸基、 低級 アルコキシ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級ァシル基又は下記 E群の基でモノ 一若しくはジ—置換されていてもよい了ミノ基である、 縮合ベン ゾジァゼピノン誘導体またはその塩である。

B群：ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノ一若しくはジー低級アルキル了ミノ基、 メ チレンジォキシ基、 低級アルキル基で置換されてレ、てもよい 5乃至 7員含窒 素飽和へテロ環基、 低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい 5 乃至 7員含窒素飽和へテロ環基、 又はハロゲン原子で置換されてレ、てもよい 低級アルキル基、

C群：低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 B群の置換 基で置換されてレ、てもよいァリ一ル基、 B群の置換基で置換されていてもよ ぃァラルキル基、 B群の置換基で置換されていてもよいァリールォキシ基、 B群の置換基で置換されていてもよいァラルキルォキシ基、 B群の置換基で 置換されていてもよいァリ一ルチオ基、 B群の置換基で置換されていてもよ ぃァラルキルチオ基、 アミノ基、 モノー若しくはジー低級アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 又はァラルキルアミノ基、 一

D群：ハロゲン原子、 水酸基又はァミノ基、

E群：低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 又は低 級アルキルスルホニル基。

更に好ましい化合物としては、 R ¹ 及び R ² が同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 低級アルキル基で置換されていてもよい 5 乃至 7員含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよいァリール基、 低級ァルキ ル基で置換されていてもよい 5乃至 7員含窒素飽和へテ口環基で置換されていて もよぃァラルキル基、 又は R ¹ と R ² とは結合する窒素原子と一体となり、 更に 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子のいずれか 1つを含んでレ、てもよい 4乃至 9員 含窒素飽和へテロ環基を形成してもよく、 該 4乃至 9員含窒素飽和へテロ環基は 更に下記 C 1群で示される置換基を有していてもよく、 R ³ が水素原子、 低級ァ ルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級ァシル基 又は下記 E群の基でモノ—置換されていてもよいァミノ基である、

縮合べンゾジァゼピノン誘導体またはその塩である。

C 1群：低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 了リール 基、 ァラルキル基、 ァリールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリールチオ 基、 ァラルキルチオ基、 アミノ基、 モノー若しくはジ一低級アルキルアミノ 基、 ァリールアミノ基、 又はァラルキルアミノ基、 E群：低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 又は低 級アルキルスルホニル基。

また、 Xが C Hである . 縮合べンゾジァゼピノン誘導体またはそ の塩、 Yが酸素原子である 縮合べンゾジァゼピノン誘導体または その塩、 若しくは、 Yが式 NH C Oで示される基である. 縮合ベン ゾジァゼピノン誘導体またはその塩が特に好ましい。

本発明は、 上記一般式 （ I ) で示される縮合べンゾジァゼピノン誘導体または その塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物、 殊に、 ムスカリン M 2 受容体の関与する心臓疾患の予防又は治療薬にも関するものである。 特には、 洞徐脈、 洞休停止若しくは徐脈頻脈症候群を含む洞不全症候群又は房室遮断を含 む迷走神経興奮誘発性徐脈を含む徐脈性不整脈、 神経性失神 （頸動脈洞過敏性を 含む） の予防又は治療薬である医薬組成物が好ましい。

以下、 本発明化合物 （ I ) にっき詳細に説明する。

本明細書の一般式の定義において、 「低級」 なる用語は、 特に断らない限り、 炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分技状の炭素鎖を意味する。

従って、 「低級アルキル基」 とは、 具体的には例えばメチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ぺ ンチル基、 1 一メチルブチル基、 2 —メチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプロピ ル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2 _メチルペンチ ル基、 3 —メチルペンチル基、 1， 1ージメチルブチル基、 1 , 2 —ジメチルブ チル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1 , 3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメ チルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブ チル基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1， 2， 2—トリメチルプロピル 基、 1 一ェチル— 1 —メチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基等 が挙げられる。 好ましくはメチル基、 ェチル基である。

「低級アルキレン基」 としては、 炭素数が 1乃至 6個のアルキレン基が好適で あり、 具体的には、 メチレン基、 エチレン基、 メチルメチレン基、 トリメチレン 基、 プロピレン基、 2—プロピレン基、 ジメチルメチレン基、 テトラメチレン基、 1ーメチルトリメチレン基、 2—メチルトリメチレン基、 3—メチルトリメチレ ン基、 1一ェチルエチレン基、 2—ェチルエチレン基、 2， 2—ジメチルェチレ ン基、 1 , 1ージメチルエチレン基、 ェチルメチルメチレン基、 ペンタメチレン 基、 1ーメチルテトラメチレン基、 2—メチルテトラメチレン基、 3—メチルテ トラメチレン基、 4ーメチルテトラメチレン基、 1 , 1ージメチルトリメチレン 基、 2 , 2—ジメチルトリメチレン基、 3 , 3—ジメチルトリメチレン基、 1， 3—ジメチルトリメチレン基、 2 , 3—ジメチルトリメチレン基、 1 , 2—ジメ チルトリメチレン基、 1 , 1 , 2—トリメチルエチレン基、 ジェチルメチレン基、 へキサメチレン基、 1ーメチルペンタメチレン基、 1 , 1ージメチルテトラメチ レン基、 2 , 2—ジメチルテトラメチレン基等が挙げられる。 好ましくは、 ェチ レン基、 トリメチレン基である。

「シクロアルキル基」 とは、 炭素数が 3〜8個のものが好適であり、 具体的に はシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等である。 好ましくはシクロへキシル基である。

「ァリール基 _) としては、 特に断わらない限り、 炭素環ァリール基を意味し、 具体的にはフエニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル基等が挙げ られる。 好ましくはフエニル基である。

Γァラルキル基」 は、 上記 「低級アルキル基」 の任意の水素原子が上記 「ァリ —ル基」 で置換した基を意味し、 例えばァリール基としてフエニル基で例示すれ ば、 具体的にはべンジル基、 フエネチル基、 1一フエニルェチル基、 3—フエ二 ルプロピル基、 2—フエニルプロピル基、 1一フエニルプロピル基、 1—メチル 一 2—フエニルェチル基、 ジフエニルメチル基 （ベンズヒドリル基） 、 トリチル 基等が挙げられる。 好ましくはべンジル基、 フエネチル基である。

「R ' と R ² とは結合する窒素原子と一体となり、 更に酸素原子、 硫黄原子又 は窒素原子のレ、ずれか 1つを含んでレ、てもよい 4乃至 9員含窒素飽和へテ口環基 を形成してもよく」 における 「含窒素飽和へテロ環基」 の好適な具体例は、 以下 に式示するもの等が挙げられる。

「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が挙げられる。 「低級ァシル基」 とは、 ホルミル基及びァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリ ル基、 イソブチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基、 へキサノ ィル基等の低級アル力ィル基を意味する。

「置換基を有していてもよいァリール基」 若しくは 「置換基を有していてもよ ぃァラルキル基」 における置換基は、 通常ァリール基の置換基として用いられる ものであればいずれでもよいが、 好ましくは、 前記 B群に示された置換基であり、 より好ましくは低級アルキル基で置換されていてもよい 5乃至 7員含窒素飽和へ テロ環基である。 これらの置換基は 1乃至複数個置換していてもよい。

ここで 「 5乃至 7員含窒素飽和環基」 としては、 前記 「含窒素飽和へテロ環基」 のうち、 5乃至 7員環のものであり、 好ましくは、 ピロリジル基、 ピペリジル基、 モルホニル基、 ピペラジニル基等が挙げられる。

「R ' と R ² とは結合する窒素原子と一体となり、 更に酸素原子、 硫黄原子又 は窒素原子のいずれか 1つを含んでいてもよい 4乃至 9員含窒素飽和へテロ環基 を形成してもよく、 該 4乃至 9員含窒素飽和へテロ環基は更に置換基を有してレ、 てもよい」 における置換基としては含窒素飽和へテ口環の炭素原子もしくは窒素 原子上の置換基として用いられるものであればいずれでもよいが、 好ましくは前 記 C群に示された置換基であり、 'より好ましくは、 前記 C 1群に示された置換基 である。 特に好ましくは、 低級アルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ァリー ルォキシ基、 了リールァミノ基又はァラルキルォキシ基である。

R ³ における 「置換基を有していてもよい低級アルキル基」 における置換基と しては低級アルキル基の置換基として通常用いられるものであればいずれでもよ いが、 好ましくは前記 D群の基である。

R ³ における 「置換基を有していてもよいアミノ基 J における置換基としては ァミノ基の窒素原子の置換基として通常用いられるものであればいずれでもよい が、 好ましくは、 前記 E群の基である。 特に好ましくは低級ァシル基である。 ァ ミノ基は、 これらのいずれかの基でモノー若しくはジー置換されていてもよい。 好ましくはモノー置換である。

「低級アルキルチオ基」 、 「低級アルコキシ基」 はそれぞれメルカプト基もし くは水酸基の水素原子が前記 「低級アルキル基 J で置換された基であり、 好まし くは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 もしくは、 メトキシ基、 エトキン基等が挙 げられる。

「モノ—若しくはジ—低級アルキルアミノ基」 はァミノ基の水素原子の 1若し くは 2が前記 「低級アルキル基」 で置換された基であり、 好ましくは、 メチルァ ミノ基、 ェチルァミノ基、 ジメチルァミノ塞、 ジェチルァミノ基が挙げられる。

「低級アルコキシカルボニル基 j としては、 メトキシカルボニル基、 エトキン カルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキ シ力ルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s e c—ブトキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 イソペンチル ォキシカルボニル基、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 t e r t—ペンチルォ キシカルボニル基、 へキシルォキシカルボ二ル基等炭素数 1乃至 6個の直鎖又は 分岐状のアルコールと、 カルボキシ基とでエステル形成された基が挙げられる。 また、 「低級アルキルスルホニル基」 とはスルホニル基の硫黄原子に前記 「低 級アルキル基」 のいずれかの基が置換した基を意味する。

「ァリールォキシ基」 や 「ァリールチオ基」 としては具体的にはフエノキシ (又はフエ二ルチオ） 基、 ナフチルーォキシ （又はチォ） 基等の芳香族単環又は 多環式炭化水素ヒドロキシ又はメルカプト化合物より誘導されたエーテル又はチ ォエーテル残基が挙げられる。

「ァラルキルォキシ基」 や 「ァラルキルチオ基」 は、 前記 「低級アルコキシ基」 や 「低級アルキルチオ基」 の任意の水素原子が、 前記 「ァリール基」 で置換され た基を意味し、 具体的には、 例えばべンジルーォキシ （又はチォ） 基、 フエネチ ルーォキシ （又はチォ） 基、 1一フエ二ルーエトキシ （又はェチルチオ） 基、 3 —フヱ二ループロボキシ （又はプロピルチオ） 基、 2—フヱニループロボキシ (又はプロピルチオ） 基、 1—フヱニループロボキシ （又はプロピルチオ） 基等 が挙げられる。

「ァリ一ルァミノ基」 や 「ァラルキルアミノ基」 は、 ァミノ基の任意の水素原 子が前記 「ァリール基」 や 「ァラルキル基」 で置換された基を意味し、 具体的に は、 フエニルァミノ基、 ナフチルァミノ基、 ベンジルァミノ基、 フエネチルアミ ノ基等が挙げられる。

本発明化合物 （I ) は、 置換基の種類によっては、 互変異性体、 幾何異性体、 及び不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する場合がある。 本発明にはこれら 異性体の単離されたもの、 あるいは混合物の全てが含まれる。

本発明化合物 （ I ) は酸と塩を形成する場合がある。 かかる塩としては塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等との鉱酸や、 ギ酸、 酢酸、 プ ロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマール酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 炭酸、 ピクリン酸、 メタンスルホン酸、 エタンス ルホン酸、 グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。 さらに、 本発明には化合物 （ I ) の水和物、 エタノール等の溶媒和物や結晶多形の物質も 包含される。

[製造法]

本発明化合物 （ I ) は、 種々の製造法を適用して製造することができる。 以下 にその代表的な製造法について説明する。 (製法 1)

(I)

(式中、 R¹ , R² , R³ , A, X及び Yは前記の意味を有し、 R¹ '， R² ' は R¹ ， R² と同様の基か又はアミノ基の保護基を、 Ζはハロゲン原子を夫々意 味する。 ）

一般式 (I)で示される本発明化合物は、 アルキルハラィド類 (I) とァミノ 類（ΒΙ) との反応により製造される。

本反応は、 無溶媒下あるいはベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルム アミ ド、 ジクロルメタン、 ジクロルェタン、 メタノール、 エタノール等の反応に 関与しない有機溶媒中、 化合物 （H) に対して化合物 （Μ)を等モル乃至やや過 剰モルを用いて、 室温乃至加温下、 あるいは加熱還流して実施するのが有利であ る。

この反応に際し、 ピリジン、 ピコリン、 N, N—ジメチルァニリン、 N—メチ ルモルホリン、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジメチルァミン等の二， 三級塩基やヨウ化ナトリゥ厶、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリ ゥム等の無機塩基を添加することが反応を円滑に進行させる上で有利な場合があ る。

また副反応を抑制する上で化合物 （10 のァミノ基に保護基を導入して反応さ せ、 反応後保護基を脱離させる方法を採用することもできる。 このような保護基 としては、 化合物 （Π0 としてフタル酸イミ ドカリウムを用いるか、 またはトル エンスルホニル基、 ァセチル基、 フエナシルスルホニル基、 トリフルォロメタン スルホニル基、 ビスベンゼンスルホニル基等が挙げられる。 保護基の脱離は酸や 塩基ゃヒドラジン 1 τΚ和物を用いる常法の加水分解によって容易に達成できる。 式 （Μ) の化合物が有する基である R ¹ ' , R² ' が意味する 「ァミノ基の保 護基 J とは当業者が通常使用する保護基を意味し、 代表的なものとしてはァシル 系ァ ノ基の保護基としてホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基等の低級ァ ルカノィル基、 メトキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 B O C等の低級 アルコキシカルボニル基、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基等の低級ァ ルカンスルホニル基、 メトキシァセチル基、 メトキシプロピオニル基、 ベンゾィ ル基、 ベンジルォキンカルボニル基、 p—二トロべンジルォキシカルボ二ル基等 の脂肪族ァシル基が、 或いはチェニルァセチル基、 チアゾリルァセチル基、 テト ラゾリルァセチル基等の複素環低級ァルカノィル基、 ァゾリルグリォキシロイル 基、 チェニルグリオキシロイル基等の複素環ァシル基が挙げられる。

また、 ァラルキル系ァミノ基の保護基としてべンジル基、 p—二トロべンジル 基、 ベンズヒドリル基、 トリチル基等が挙げられる。 さらに、 トリメチルシリル 基等のトリ低級アルキルシリル基が挙げられる。

ァミノ基の保護基の除去は、 常法に従えばよく、 たとえば保護基がトリ低級ァ ルキルシリル基などであるときは、 水で処理することにより容易に行うことがで きる。 また、 ベンズヒドリル基、 p—メトキシベンジル基、 トリチル基、 t e r t一ブチル基、 ホルミル基などの保護基であるときは、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸、 トリフルォロ酢酸一ァニソール混液、 臭化水素酸一酢酸混液、 塩酸一ジォキサン 混液などの酸で処理することにより容易に除去される。

また、 アミノ基の保護基を除去した後のァミノ化合物に還元的ァミノ化、 ハロ ゲン化合物との置換などの常法により N—アルキル反応を行うことで本発明化合 物 （I)を得ることができる。

(製法 2)

:

(式中、 R' , R² , R³ , A, X, R¹ '， R² ' 及び Zは前記の意味を、 Y² は〇又は Sを意味する。 ）

本発明化合物中、 Yが酸素原子又は硫黄原子である化合物は、 ヒドロキン又は チォ化合物 （H ' ) とアルキルハライド類（Iff ' ) とを反応させて得ることもで さる o

本反応はジメチルホルムァミ ド、 へキサメチルホスホラミ ド、 ァセトニトリル、 ジメチルエーテルなどの溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩 基の存在下、 通常室温下乃至加温下に行なわれる。

本反応においてァミノ基の保護基の導入、 除去等は製法 1と同様に行うことが できる。 又、 Y² が Sである場合には酸化により Yがスルホキシド （s o) 又は スルホン （S 0₂ ) である化合物に導くこともできる。

このようにして製造された本発明化合物 （ I ) は、 遊離のまま、 あるいは常法 による造塩処理を施し、 その塩として単離 '精製される。 単離 '精製は抽出、 濃 縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種ク oマトグラフィ一等の通常の化学操作 を適用して行われる。

(原料化合物の製造法）

本発明の原料化合物 （I) は、 以下 I又は ITの方法により製造できる。

I . 本発明化合物 （ I ) 中、 Yが 0又は S (0) » である化合物の原料化合物の 製造法

(i)

加水分解

(b工程）

(W) (VI)

(珊）

(c工程）

(Vtt)

(式中、 R³ ， A, X, Zは前記の意味を有し、 R' はエステル残基を、 Y² は 〇又は Sを、 Y³ は SO又は S〇₂ を及び Z' はハロゲン原子を各々意味する。 ） 本発明化合物 （I)中、 Yが〇又は S (0) „ (n： 0〜2)である化合物の 原料化合物 （la)又は （lb) は、 上記反応式中、 a〜(！の各工程により製造 できる。

( a工程）

本工程は、 ヒドロキシ又はチォ化合物 （W) と、 アルキルハラィド類（V) と を反応させ、 化合物 （VI) を得る工程である。

本反応はジメチルホルムアミ ド、 へキサメチルホスホラミ ド、 ァセトニトリル、 ジメチルエーテルなどの溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩 基の存在下、 通常室温下乃至加温下に行なわれる。

( b工程）

本工程は、 エステル体である化合物 （YD を加水分解し、 カルボン酸である化 合物 （W) を得る方法である。 ― 本反応は、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリゥム等の塩基又はトリフルォロ酢酸、 塩酸等の存在下に加水分解する常法が適用できる。

(。工程）

本工程は、 ァミン 01) またはその塩と一般式 ( ) で示されるカルボン酸ま たはその反応性誘導体とを、 常法に従って縮合することによりアミ ド化合物 （I a ) を得る工程である。

化合物 (W) の反応性誘導体としては酸クロライド、 酸プロマイドの如き酸ハ ライド；酸アジド； N—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （HO B T) 、 P—二ト ロフヱニルゃ N—ヒドロキシスクシンィミ ド等との活性エステル；対称型酸無水 物；アルキル炭酸、 p—トルエンスルホン酸等との混合酸無水物等が挙げられる。 化合物 （W) を遊離のカルボン酸で反応させるときは、 ジシクロへキシルカル ポジイミ ド、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド、 1， 1 ' 一カルボニルジイミダゾール、 N， N' —ビス （2—ォキソ一 3—ォキ サブリジニル） ホスフィン酸クロリ ド、 アジ化ジフエニルホスホリル （D P P A) 等の縮合剤の存在下に実施するのが有利である。

反応条件は原料化合物、 殊に化合物 （W) の反応性誘導体の種類によって若干 異なるが、 ピリジン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 エーテル、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 メチレンクロライド、 ジ クロルェタン、 クロロホルム、 酢酸ェチル、 ァセトニトリル等反応に不活性な有 機溶媒中、 原料化合物 （观） 、 (VII) を等モル乃至原料化合物 （W) を過剰モル 用レ、て反応させるのが有利である。

反応性誘導体の種類によって、 あるいは原料化合物 （珊） の塩を用いる場合な ど、 反応に際し、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 ジメチルァニリン、 N—メチルモルホリン等の有機塩基、 炭酸力リウ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 7j酸化力リウム 等の無機塩基等の塩基の存在下に実施するのが有利な場合がある。 なお、 ピリジ ンは溶媒を兼ねることもできる。

反応温度は反応性誘導体の種類によって異なり、 適宜設定される。

( d工程）

本工程は、 化合物 （IT a ) 中 Y² が Sである化合物を酸化することにより、 本 発明化合物 （I ) 中 Yがスルホキシド （S O) 又はスルホン （S 0₂ ) である化 合物の原料化合物 (l b ) を得る工程である。

本反応において、 スルフィ ド （S) を過酸化水素あるいは過酸 （メタクロ口過 安息香酸や過酢酸など） を用いて穏和な条件下で酸化するとスルホキシド （S O) が得られる。 また過剰の酸化剤の存在下、 強い条件で行うとスルホン （S 0₂ ) が得られる。

(ii)

(式中、 R³ , X, Υ² , Ζは前記の意味を有する。 ）

本発明化合物 （I)中、 Υが 0又は Sである化合物の原料化合物 （1' ) は化 合物 （珊） をカルボン酸誘導体 （vr ) と常法により縮合することによりアミ ド 化合物 （n' ) を得ることができる。 反応は前記 （c工程） と同様にして行うこ とができる。

I. 本発明化合物 （I)中、 Yが NR⁴ 又は NR⁵ COである化合物の原料化合 物の製造法

(Ic) (Id) (式中、 R³ , A, X, Z， Z は前記の意味を有する。 ） 本発明化合物 （I)中、 Yが NR⁴ 又は NR⁵ COである化合物の原料化合物 (Ic)及び（Hd)は、 上記反応式中の a〜cの各工程により製造できる。 (a工程）

本工程は、 化合物 （H) と化合物 （VIV)とをアミ ド化反応により反応させ、 化 合物 （X)を得る工程である。

本反応は前記 I (c工程） に記載の方法とほぼ同様にして実施できる。

(b工程）

本工程は、 ニトロ基を有する化合物 （X)を還元することにより、 アミノ基を 有する化合物 （XI)を得る工程である。

還元は金属 ·金属塩 （亜鉛， 鉄， 塩化第 1スズ等） を用いた還元や、 接触還元 (触媒：パラジウム Z炭素， 酸化白金， ラネ一ニッケル等） の常法に従い行うこ とができる。

( c - 1工程）

本工程は、 化合物 （XI) と化合物 （ΧΠ)とをアミ ド化反応により反応させ、 化 合物 （He) (本発明化合物 （I)中、 Yが NR⁵ COである化合物の原料化合 物） を得ることができる。

本反応は、 前記 I (c工程） に記載の方法とほぼ同様にして実施できる。 (c - 2工程）

本工程は、 化合物 （XI) と、 アルキルハラィド （V) とを反応させ、 化合物 (Id) (本発明化合物中、 Yが NR⁴ である化合物の原料化合物） を得ること ができる。

本反応は、 前記 I (a工程） に記載の方法とほぼ同様にして実施できる。 產業上の利用可能性

本発明化合物は、 M₂ 受容体が関与する心臓疾病の予防若しくは治療に有用で める。

例えば、 洞徐脈、 洞休停止、 徐脈頻脈症候群のような洞不全症候群；房室遮断 その他の迷走神経興奮誘発性徐脈等の徐脈性不整脈、 神経性失神 （頸動脈洞過敏 性等） の予防治療剤として有用である可能性を有する。

特に本発明化合物は M₃ 受容体に比較して、 M₂ 受容体に対する選択性が高く、 又、 中枢移行性が低いことからロ渴ゃ中枢への影響などの副作用の少ない徐脈性 不整脈の予防 ·治療剤として有用である。

本発明化合物のムス力リン受容体に対する親和性（IV , M₂ 及び M₃ )、 M₂ 受容体拮抗に基づく抗徐脈作用、 及び中枢移行性は、 以下の試験により確認 された。

ムスカリン受容体親和性試験（i n v i t r o ) _

Wi s t e r系雄性ラット （300〜350 g) をドライアイスによる二酸化 炭素で窒息死させた後、 大脳皮質、 心臓、 顎下腺を摘出し、 常法により膜画分を 調製し膜標本を得た。 大脳皮質膜標本は ³H—p i r e n z e p i n eとともに

(Mi a s s a y) 、 心臓膜標本は ³H— qu i nu c l i d i ny l b en z i 1 a t e (QNB) とともに （M₂ a s s ay) . 顎下腺膜標本は ³H— N 一 me t hy l s c op o l am i n e (NMS) とともに (M₃ a s s a ) それぞれ 4 5分 i n c ub a t i on後、 Wh a tma nGF/B f i 1 t e rを用レ、て濾過し、 液体シンチレーシヨンカウンタ一にて放射線量を計測した。

Non s p e c i f i c b i n d i ngはそれぞれ 2X 1 0^_5M a t r o P i n eを同時に加えて i n c ub a t i onすることで決定した。 また、 膜の 調製、 化合物の調製、 および i n c ub a t i onには、 すべて HE P ES b u f f e r [4— （2— hya r oxy— e t hy l ) - 1 -p i p e r z a i n e t han e s u l f on i c a c i d 20 mM, N a C 1 1 0 0m M， gC 12 1 OmM, pH7.5] を使用した。

本化合物のムス力リン受容体に対する親和性は C h e ng an d P r υ s o f f CB i o c h em. Phama c o l . , 22， 30 9 9, 1 973) に 従って、 標識リガンドである ³H— p i r e n z e p i n e (M, a s s ay)、

³H-QNB (M₂ a s s ay) , ³H-NMS ( ₃ a s s a y) の結合を 5 0%抑制する被検化合物濃度（I C₅。） より算出した解離定数の負の対数値 （p K i )で求めた。

上記ムス力リン受容体親和性試験の結果を表 1に示す c

表 1

上記ムスカリン親和性試験結果より、 本発明化合物は M₂ 受容体に高い結合性 を示し、 さらに他のムスカリン受容体、 特に M₃ 受容体に比して M₂ 受容体選択 性が高いことが確認された。

ムス力リン受容体拮抗作用に基づく徐脈抑制並びに唾液分泌抑制試験 ( i n v i vo)

1) M₂ As s ay (背髄破壊ラットォキソトレモリン誘発性徐脈抑制作用）

W i s t e r系雄性ラット （300〜 350 g) を用い、 ペントバルビタール 6 Omg/kg i.p. 麻酔後、 気管力ニューレ、 頸動脈力ニューレ、 左右迷走神 経切断を行った後、 脊髄破壊を行った。 人工呼吸下、 15分の安定化の後にァテ ノロ一ル 1 OmgZkg i.v. 投与 1 5分後に、 評価化合物又は生理食塩水を投 与し、 さらに 15分経過後、 ォキソトレモリンを累積的に投与した。 評価化合物 は大腿静脈より i.v. 投与した。

ォキソトレモリン投与直前の心拍数を 1 00 とし、 評価化合物存在下、 非存 在下での、 ォキソトレモリン累積投与による心拍数減少率を求めて、 用量作用曲 線を得た。 評価化合物非存在下 （コントロール） での ED₅₀値 （ォキソトレモリ ンによる 50%心拍数減少作用用量） と、 存在下での ED₅。値との比から、 用量 作用曲線の右方移動幅（Dos e— r a t i o) を算出後、 S c h i 1 d p i o tに展開し、 DR,。を求め、 負の対数値（pDR,。 ,mo 1/kg)で表記し た。

2) M₅ As s ay (ォキソトレモリン誘発性ラット唾液分泌抑制作用）

Wi s t e r系雄性ラット （300〜350 g) を用い、 ウレタン 1.2 gZk g i.p. 麻酔 10分後、 評価化合物又は生理食塩水を投与し、 さらに 15分経過 後、 ォキソトレモリンを 0.8 /mo 1ノ kg i.v. 投与した。 ォキフトレモリン 投与直後から 5分間に分泌された唾液を回収し、 その重量を唾液分泌量とした。 評価化合物は大腿静脈より i.v. 投与した。

コントロールの唾液分泌量を 100%とし、 評価化合物による唾液分泌抑制率 を求め、 5 0 %抑制用量（ I D₅。値） を算出し、 負の対数値は （p I Dso ，mo lZkg)で表記した。

上記ムス力リン受容体拮抗試験 （i n v i vo) の結果を表 2に示す。 表 2

M₂ /Uz ：ァトロピンの M₂ / ₃ 比を 1としたときの各化合物の相対比 化合物 A：特公平 5 - 68474号公報 例 32化合物

1 1一 [ [2- (ジェチルァミノメチル） 一 1―ピペリジニル] ァセチル] 一 5, 1 1—ジヒドロ一 6H—ピリ ド [2， 3-b] [1， 4] ベンゾジァゼピン一 6—オン 上記試験結果より、 本発明化合物は i n V i v oにおいても M₃ 受容体拮抗 作用に起因する唾液の分泌抑制作用に比して M₂ 受容体拮抗作用による徐脈抑制 作用がはるかに強力であることが確認された。 従って、 ロ渴等の M₃ 受容体に起 因する副作用が低減された心臓疾患の予防 ·治療剤となる可能性が示された。 中枢移行性試験 （覚醒マウス ·ォキソトレモリン誘発性振せん抑制作用) _

I CR系雄性マウス （35〜60 g) を用い、 覚醒下に評価化合物又は溶媒 (生理食塩水ほか） を尾静脈に投与した （i. v. ：) 。 1 5分後にォキソトレモ リン lmg/kgを背中の皮下に投与 （s. c ) し、 さらに 5, 1 0， 1 5分 後に行動観察した。

判定はすべて b l i ndで行レ、、 以下の基準でォキソトレモリン投与後 5 , 1 0, 15分の行動をスコア一化した。 3点の観察時間のうちの最大のスコア一を ί木用した。

評価基準 + + +： とても激しい振せん。

+ + ：静穏状態で目視できる振せん。

+ ：尾の付け根を持ってつり上げると、 振せんが発生する。 土 ：自発運動と振せんの区別不明瞭である。

又は、 尾の付け根を持って振り回すと、 振せんが発生する。 一 ：特に目立った行動異常なし。

評価化合物非存在下（コントロール） でのスコア一を 100%とし、 評価化合 物存在下のスコア一を換算し、 ％で表示した。 結果を表 3に示す。 表 3

X：全例死亡 上記中枢移行性試験によりアト口ピンは l m g/k gの投与から中枢移行性を 示し、 中枢における振せんの発生を抑制したのに対し、 本発明化合物は、 3 0〜 1 0 O m gZk gの高投与量においても中枢作用を示さず、 中枢移行性が低いこ とが示された。

従って、 本発明化合物は中枢性の副作用の低い心臓疾患の予防■治療剤となる 可能性が示された。

本発明化合物又はその塩の一種又は二種以上を有効成分として含有する製剤は、 通常の製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他添加剤を用いて調製される。 製剤用の担体ゃ賦形剤としては、 固体又は液体状の非常性医薬用物質が挙げら れる。 これらの例としては、 たとえば乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、 ス夕一 チ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 ォリーブ油、 ゴマ油、 カカオバター、 エチレングリコール等やその他常用のものが例示される。

投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 ある いは静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮剤、 吸入剤あるいは膀胱内注入等による 非経口投与のいずれの形態であってもよい。 投与量は症状、 投与対象の年合、 性 別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、 通常経口投与の場合成人 1日当たり 0. 0 l m g/k g乃至 1 0 O m gZk g程度であり、 これを一回で、 あるいは 2〜4回に分けて投与する。 また、 症状によって静脈投与される場合は、 通常成人 1回当たり、 0. 0 0 l m gZk g乃至 1 O m g/k gの範囲で 1日に 1 回乃至複数回投与される。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、 錠剤、 散剤、 顆粒剤等が 用いられる。 このような固体組成物においては、 ひとつ又はそれ以上の活性物質 が、 少なくともひとつの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロ リ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従 つて、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステアリン酸マグネシウムのような 潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壤剤、 ラクトースのような安 定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していても よい。 錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセル口 ース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若 しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例え ば精製水、 エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、 懸濁 剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。 非経口投与のための注射剤としては、 無菌の水性又は非水性の溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含する。 水性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えば注射剤用蒸留水及び 生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸溺剤としては、 例えばプロピレン グリコール、 ポリエチレングリコール、 オリ一ブ油のような植物油、 エタノール のようなアルコール類、 ポリソルべ一ト 8 0等がある。 このような組成物は、 さ らに防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラクトース） 、 溶解 補助剤 （例えば、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸） の うな補助剤を含んでもよ レ、。 これらは例えばバクテリア保管フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照 射によって無菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無 菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態

以下、 実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。 本発明化合物は下記実施 例に記載の化合物に限定されるものではなく、 また前記一般式 ( I ) に示される 化合物、 その塩、 その水和物、 その溶媒和物、 その幾何並びに光学異性体、 結晶 多形の全てを包含するものである。

なお、 本発明化合物の原料化合物には新規化合物が含まれており、 これらの化 合物の製造例を参考例として説明する。

参考例 1 a

( i ) メチル 4ーヒドロキシ一 3 —ニトロフエニルアセテート 2. 5 gのァセト 二トリル溶液 （3 0 m l ) に 1， 3—ジブロモプロパン 1 3. 3 7 gと炭酸力リウ ム 2.1 gを加え、 80°Cでー晚攪拌した。 不溶物を濾去し、 濾液を減圧留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 0 : 1) で精製し、 メチル 4一 （3—ブロモプロボキシ） ー 3—二トロフエ ニルァセテート 3.57 gを黄色油状物質として得た。

質量分析値（mZz) ： (FAB) 332 (MH⁺ )

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

δ ： 2.22-2. 9(m, 2H), 3.62(s.2H)， 3.66(t， 2H, J=6.2Hz), 3.72(s, 3H), 4.25(t. 2H. J=5.7Hz), 7.16(d, 1H， J=8.6Hz), 7.47(dd. IH. J=8.6, 2.5Hz).7.79(d, IH, J=2.2Hz). (ii) メチル 4一 （3—ブロモプロボキシ） 一 3—ニトロフエニルアセテート 6.98 gのメタノール溶液 （30ml) に 1規定水酸化ナ小リウム水溶液 31.5 mlを 0°Cで滴下した後、 室温で 2時間攪拌した。 溶液を減圧留去した後得られ た残渣を 1規定塩酸で pHを酸性にした。 クロ口ホルムで抽出し、 硫酸マグネシ ゥムで乾燥させた有機層を減圧留去し、 得られた残渣をへキサンで固化して 4一 (3—ブロモプロボキシ） 一 3—二トロフエニル酢酸 6.44 gを得た。 構造式並 びに融点を表 4に示す。

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ , TMS内部標準）

δ ： 2.22-2.49 (m, 2H).3.65(t.2H， J=6.2Hz).3.66(s, 2H).4.25(t.2H, J=5.8Hz). 7.07(d, IH, J=8.6Hz), 7.47(dd, IH, J=8.6.2.3Hz), 7.80(d. IH. J=2.2Hz).

同様にして表 4の参考例 1 b〜 1 pを得た。

参考例 2 a

4一 （3—ブロモプロボキシ） — 3—二トロフエニル酢酸 6· 42 gのジォキサ ン溶液 （50ml ) に塩化チォニル 2.94m 1と N， N—ジメチルホルムアミ ド 1滴を加え、 70°Cに加熱した。 1時間反応させた後反応液を減圧留去した。 得 られた残渣のテトラヒドロフラン溶液 （60m l) に 1 1一ォキソ一 1 0, 1 1 —ジヒドロー 5 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン 3.54 gおよびジ メチルァニリン 2.05 m 1を加え、 80てで 8時間攪拌した。 反応液を減圧留去 し、 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し 0.1規定塩酸水溶液、 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、 濾液を減圧留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 エタノールで結晶化させることにより 5 - [ [4 - (3—ブロモプロボキシ） 一 3—二トロフヱニル] ァセチル] 一 5， 1 0—ジヒドロ一 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1， 4] ジァゼピン一 1 1—ォ ンと 5— [ [4一 （3—クロ口プロボキン） _ 3—二トロフエニル] ァセチル] - 5, 1 0—ジヒドロー 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 1, 1—オンの混合物 5.57 gを白色結晶として得た。 構造式並びに質量分析値を表 5に示す。

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）

δ： 2.17-2.33(m.2H), 3.58-3.72(m, 4H).4.16(brs, 2H), 6.97(d, IH, J=7.9Hz), 7.13(d, IH, J=7.9Hz).7.21-7.61 On, 8H), 7.96(dd, IH, J=7.9.1.2Hz), 8.57-8.81 (tn.1 H).

同様にして、 あるいは更に常法の基の修飾反応を加えて、 表 5の参考例 2 b〜 2 rを得た。

参考例 3

4一二トロフエニル酢酸 3.1 gを 62m 1のジクロルメタン溶解し、 氷冷下に ォキザリルジクロリ ド 2.98m lおよび 0.05m lの N, N—ジメチルホル厶ァ ミ ドを加えた後に室温に戻した。 発泡終了後に濃縮し、 さらに 3回ジクロルメタ ンにて共沸を施した。 これを 1 0m 1のジクロルメタンに溶解した後に、 1 1一 ォキソ一 1 0, 1 1—ジヒドロ一 5 H—ジベンゾ [b, e] [1， 4] ジァゼピ ン 3.0 gおよびジメチルァニリン 2.1 6m 1のテトラヒドロフラン溶液に滴下し た。 この溶液を 6時間加熱還流した後に溶媒を留去した。 得られた残渣をジクロ ルメタンに溶解し、 0.5 N塩酸水溶液および飽和食塩水にて洗浄後硫酸マグネシ ゥムで乾燥後に溶媒を留去した。 得られた残渣を溶媒系クロ口ホルム一アセトン (7 : 3) のシリカゲルカラムにて精製した後にトルエンから再結晶を行い、 5 - [ (4一二トロフエニル） ァセチル] — 5， 1 0—ジヒドロー 1 1 H—ジベン ゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン— 1 1一オンの淡褐色結晶 4.48 gを得た。 融点： 255— 256 °C 質量分析値 （mZz) ： (FAB) 374 (MH⁺ )

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 , TMS内部標準）

δ： 3.77(s, 2H).7.96(d, 1H), 8.09(br, 2H).

参考例 4

5 - [ (4—ニトロフエニル） ァセチル] 一 5, 1 0—ジヒドロ一 1 1 H—ジ ベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1一オン 4.2 gを N, N—ジメチル ホルムアミ ド 84m lに溶解し、 ラネーニッケル 8.4m 1を加え、 常温、 常圧に て水素添加を行った。 水素吸収終了後に触媒を濾去し、 減圧下に濃縮した。 残渣 をジクロルメタンに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水にて 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去後に得られた残渣を 2—プロ パノールから再結晶を行い、 5— [ (4ーァミノフエニル） ァセチル] — 5, 1 0—ジヒドロー 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1一オン の淡褐色結晶 3.1 gを得た。

融点： ' 1 8 1 - 1 82 °C融解

質量分析値 （mZz) ： (FAB) 344 (MH+ )

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13， TMS内部標準）

δ： 3.51 (br.2H), 6.46(s, 1H), 6.71 (m, 1H), 7.56(t, 1H), 7.95(d, 1H), 8.4-8.9 (m, 1H).

参考例 5

5一 C (4—ァミノフエ二ル） ァセチル] 一 5, 1 0—ジヒドロー 1 1 H—ジ ベンゾ [b， e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1一オン 1.0 gをァセトニトリル 2 Om lに溶解し、 3—クロ口プロピオニルクロリ ド 0.39m lを加えた。 これを 30分間加熱還流後に氷冷した。 析出した結晶を濾取し、 ァセトニトリルにて洗 浄後、 減圧にて乾燥し、 5— [ [4— (3—クロ口プロピオナミ ド） フヱニル] ァセチル] — 5， 1 0—ジヒドロー 1 1 H—ジベンゾ [b， e] [1, 4 ] ジァ ゼピン— 1 1一オンの無色結晶 1.1 7 gを得た。

融点： > 230て分解

質量分析値 （mZz) ： (FAB) 434 ( H⁺ ) 核磁気共鳴スぺクトル （CDC 1₃ ， TMS内部標準）

δ ： 2.770η.2Η), 3.60(q, 2H), 3.85(m, 2H), 6.8-7.0(m.2H).9.19(s, IH), 9.6-10. Km, IH).

参考例 6

5 - [ [4 - (3—ブロモプロピルチオ） フエニル] ァセチル] —5, 1 0— ジヒドロー Γ 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1一オンと 5 一 [ [4— (3—クロ口プロピルチオ） フエニル] ァセチル] 一 5， 1 0—ジヒ ドロ一 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1—オン 600m gの塩化メチレン溶液 （1 0ml) に一 75 °C下メタクロ口過安息香酸 260 m gを加え、 30分攪拌した。 反応液に 5 %炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 塩 化メチレン （1 Om l X 2) で抽出した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒 を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ 口ホルム： メタノール = 50 : 1) で精製して、 5— [ [4一 （3—ブロモプロ ピルスルフィニル） フエニル] ァセチル] 一 5, 1 0—ジヒドロ一 1 1 H—ジべ ンゾ _[b, e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1一オンと 5— [ [4一 （3—クロ口 プロピルスルフィエル） フエニル] ァセチル] 一 5, 1 0—ジヒドロ— 1 1 H— ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1一オンの混合物 53 Omgを得 た。

質量分析値 (m/z) ： (FAB) 4 97 (MH+ ) (B r) , 453 ( H+ ) (C D

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13 ， TMS内部標準）

δ 1.96-2.10(m, 1H).2.20-2.36(m. IH).2.82-2.90 (m, IH).2.93-3.100η, IH), 3. 43-3.36(m.2H), 3.70-3.78 (m, 2H), 7.12-7.95 (m, 12H).

参考例 7

5 - [ [4— (3—ブロモプロピルチオ） フエニル] ァセチル] 一 5, 1 0— ジヒドロ一 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1—オンと 5 — [ [4— (3—クロ口プロピルチオ） フエニル] ァセチル] 一 5, 1 0—ジヒ ドロ一 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1一オン 380 m gの塩化メチレン溶液 （1 Oml) に氷冷下メタクロ口過安息香酸 38 Omgを 加え、 2時間攪拌した。 反応液に 5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メ チレン （1 Om l X 2) で抽出した後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム： メタノール =50 : 1) で精製して、 5— [ [4 - (3—ブロモプロピル スルフィニル） フエニル] ァセチル] 一 5, 1 0—ジヒドロー 1 1 H—ジベンゾ

[b， e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1一オンと 5— [ [4一 （3—クロ口プロ ピルスルフォニル） フエニル] ァセチル] 一 5, 1 0—ジヒドロ一 1 1 H—ジべ ンゾ [b， e] [1, 4] ジァゼピン— 1 1一オンの混合物 36 Omgを得た。 質量分析値 (m/z) ： (FAB) 5 1 3 (MH+ ) (Br) , 4 69 (MH+ )

(C D

核磁気共鳴スペクトル （DMSO— ds , TMS内部標準）

<5： 2.15-2.37(m, 2H).3.20-3.31 (m.2H), 3.55-3.62(m, 2H), 3.75-3.82(m, 2H).7. 10(d, 1H),7.20-7.97(m.9H).

表 4

表 5

参考例 質量分析値（m/z)

-R³ 一 Y² —A - X

No. (Br体） / (CI体)

2 a 一 N0₂ ④— 0^·^ CH (FAB) 510(MH⁺)/466( H⁺)

2 b 一 C2tl5 ④— CH (FAB) 493(MH⁺)/449(MH⁺)

2 c 一 H ④—

CH (FAB) 465(MH⁺)/421( H⁺)

2 d 一 H ③ー0 CH (FAB) 451(MH⁺)/407(MH⁺)

2 e 一 H ②ー CH (FAB) 465(MH⁺)/421(MH⁺)

2 f 一 H ⑧ー 0^·^ CH (FAB) 465(MH⁺)/421(MH⁺)

2 g 一 H ②ー CH (FAB) 451( H⁺)/407(MH⁺)

2 h 一 H ④—

CH (FAB) 451( H⁺)/407(MH⁺)

2 i -COCHs ④— 0 ^^^ CH (FAB) 507(MH⁺)/463(MH⁺)

2 j -H ④ -0^^ N (CI) 466( H⁺)/422(MH⁺)

2 k -Br ④— 0^-^ CH (FAB) 543(MH⁺)/499(MH⁺)

2 1 -0CH₃ ④— Ο CH (FAB) 495(MH⁺)/451( H⁺)

2 m 一 CI ④ー0 CH (FAB) 499(MH⁺)/455( H⁺)

2 n -N0₂ ④— 0·^^ N (FAB) 511(MH⁺)/467(MH⁺)

2 o - COC2H6 ④ -0^^ CH (FAB) 521(MH⁺)/477(MH⁺)

2 P - CH2CH2CH3 ④ー0~^^ CH (FAB) 507(MH⁺)/463(MH⁺)

2 q 一 H ④ - s /^\ CH (FAB) 481(MH⁺)/437(MH⁺)

2 r -F ④— 0 χ^·^ CH (FAB) 483(MH+)/439(MH⁺) 実施例 1

5 - [ [4 - (3—クロ口プロピオニルァミノ） フエニル] ァセチル] —5, 1 0—ジヒドロ _ 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1一才 ン 4.29 gのァセトニトリル溶液 （86m l ) に室温下ェチルアミン 10.3m 1 とテトラプチルアンモニゥムブロマイド 32 Omgを加えた。 反応液を 1時間加 熱還流した後、 溶媒を減圧下濃縮した。 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水での洗浄、 硫酸マグネシウムで 乾燥後溶媒を留去した。 得られた残渣をエタノール 70m 1に溶解し、 4規定塩 酸含有酢酸ェチル溶液 （3.7 1 m 1 ) を加え氷冷下攪拌した。 析出した結晶を濾 取し、 エタノールにて洗浄し、 5— [ [4一 （3—ジェチルァミノプロピオナミ ド） フエニル] ァセチル] 一 5, 1 0—ジヒドロー 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1， 4] ジァゼピン一 1 1一オン塩酸塩 4.7 1 gを無色結晶として得た。 融点： 204— 206 °C

元素分析値（C₂₈H₃₀N₄0₃ ' HC 1 · Η₂0として）

C (%) Η (%) Ν {%) C 1 {%) 理論値 64.05 6.33 10.67 6.75

実験値 63.92 6.32 10.68 6.94

質量分析値（mZz) ： (FAB) 47 1 (MH⁺)

核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

δ： 1.22(t, 6H), 2.83(t.2H), 3.12-3.15(m.4H), 3.35-3.37(m, 2H).3.43-3.60

(m, 2H).6.96(d.2H).7.14-7.27(m, 2H).7.38-7.49(m, 4H), 7.54-7.78(m.4H), 10.21

(brs, 1H).10.58(d.1H).

実施例 2

5 - [ [4一 （3—ブロモプロボキシ） — 3—ニトロフエニル] ァセチル] 一 5, 1 0—ジヒドロ一 1 1 H—ジベンゾ [b， e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1 —オンと 5— [ [4— (3—クロ口プロボキン） 一 3—ニトロフエニル] ァセチ ル] — 5, 1 0—ジヒドロ一 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン 一 1 1一オンの混合物 5.00 gのァセトニトリル溶液 （25m l) にピペリジン (5.0 6m l ) とヨウ化ナトリウム （1 5 3mg) を加え、 8 0°Cで 4時間攪拌 した。 溶媒を減圧下濃縮した後、 得られた残渣をクロ口ホルムに溶解し、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水での洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥後 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口 ホルム： メタノール：アンモニア水 =30 ： 1 ： 0.1 ) で精製し、 5— [ [3— ニトロ一 4— (3—ピペリジノプロボキシ） フエニル] ァセチル] 一 5, 1 0— ジヒドロ一 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1—オン 5.1 0 gを黄色アモルファスとして得た。 更にこの化合物 7 Omgをエタノールに溶 解し 4規定塩酸含有ジォキサン溶液を適量加え塩酸塩にすることにより白色結晶 6 5m を得た。

質量分析値（mZz) ： (FAB) 5 1 5 (MH+ )

核磁気共鳴スペクトル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

6： 1.38-1.50(6H. m), 1.88 (2H. brs)， 2.36(6H. brs).3.63-3.80 (2H, m), 4.16(2 H, brs), 7.23(1H, d, J=8.5Hz).7.31-7.33(2H, m).7.47-7.50(5H. m), 7.62-7.66(1H, m), 7.79(1H. d, J=7.9Hz)， 8.35(1H. brs), 10.68(1H, m).

実施例 3

5 - [ [3—ニトロ一 4一 （3—ピペリジノプロボキシ） フエニル] ァセチル] 一 5, 1 0—ジヒドロー 1 1 H-ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1一オン 5.0 gのメタノール溶液（80m l) 中に、 1 0%パラジウム一カーボ ン 525mgを加え、 常圧水素雰囲気下、 室温で一晩攪拌した。 不溶物を濾去し た後セライト濾液を減圧下濃縮して、 5— [ [3—アミノー 4一 （3—ピベリジ ノプロボキシ） フエニル] ァセチル] 一 5， 1 0—ジヒドロー 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン— 1 1—オン 5.4 7 gを淡黄色結晶として得た。 質量分析値（mZz) ： (FAB) 4 8 5 (MH⁺)

核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d₆ , TMS内部標準）

δ 1.37-1.38(m, 2H).1.46-1.51 (m.4H), 1.81-1.87(m, 2H).2.32(brs.4H).2.3 9(t, 2H, J=7.3Hz), 3.29-3.43(m.2H), 3.90(t, 2H, J=7.3Hz), 4.64-4.65(m.2H), 6.09 (d, 1H, J=7.3Hz).6.39(s.1H), 6.62(d, 1H, J=7.9Hz), 7.19-7.81 (m, 8H), 10.61 (brs, 1 H).

実施例 4

5 - C [3—アミノー 4一 （3—ピペリジノプロボキシ） フエニル] ァセチル] — 5, 1 0—ジヒドロー 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1， 4] ジァゼピン一 1 1—オン 5.76 gのピリジン溶液 （50m l) 中に無水酢酸 1.68m lを加え、 '室温で 2時間攪拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 残渣をクロ口ホルム （80 m l) に溶解し、 0.1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した 後、 クロ口ホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 30 : 1) で精製し、 2— （3—ピペリジノプロボキシ） 一 5— [ [ (1 1ーォ キソー 5， 1 0—ジヒドロー 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン 一 5—ィル） カルボニル] メチル] ァセトァニリ ド 6.5 1 gを油状物質として得 た。 得られた油状物をへキサンから粉末化することにより 2— （3—ピペリジノ プロボキシ） 一 5— [ [ ( 1 1—ォキソー 5, 1 0—ジヒドロー 1 1 H—ジベン ゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 5—ィル） カルボニル] メチル] ァセトァ 二リ ドを得た。

元素分析値 （C₃,H₃₄N₄0₄ · 1.0H₂Oとして）

C {%) H (%) N {%)

理論値 68.36 6.66 10.29

実験値 68.06 6.59 10.0 9

質量分析値 （mZz) ： (FAB) 527 (MH+)

核磁気共鳴スぺクトル （DMSO— d_s , TMS内部標準）

δ： 1.40-1.520η, 6Η).1.92(brs.2H), 2.08(s, 3H), 2.40(brs, 6H), 3.35-3.56(m, 2H), 4. OKbrs. IH), 6.67(brs, 1H)， 6.90(t, IH, J=8.6Hz), 7.19-7.77(m.9H), 8.88(br s， IH), 10.55-10.57(m, IH).

2— (3—ピペリジノプロボキシ） 一 5— [ [ (1 1一ォキソ一 5, 1 0—ジ ヒドロ一 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 5—ィル） カルボ ニル] メチル] ァセトァニリ ド 4.1 3 gのメタノール溶液 （200 m 1 ) に 4規 定塩酸含有酢酸ェチル溶液 （2.3'5m l) を加え、 減圧留去した。 エタノールか ら結晶化することにより、 2— （3—ピペリジノプロボキシ） 一 5— [ [ (1 1 —ォキソ一5, 1 0—ジヒドロー 1 1 H—ジベンゾ [b， e] [1, 4] ジァゼ ピン一 5—ィル） カルボニル] メチル] ァセトァニリ ド塩酸塩 4.1 8 gを白色結 として得た。

元素分析値 (C₃,H₃4N40₄ · HC 1 0.5H₂0として）

C (%) H (%) N (%) C 1 (%)

理論値 65.08 6.34 9.79 6.20

65.07 6.46 9.95 6.35

質量分析値 （m/z) (FAB) 564 (MH+)

実施例 5

5- [ (4ーァミノフエニル） ァセチル] 一 5, 1 0—ジヒドロー 1 1H—ジ ベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 1 1一オン 40 Omgをへキサメチル ホスホラミ ド 8m 1に溶解後、 1, 3—ジブロモプロパン 0.1 3m 1を加え、 1 00°Cにて 2時間反応を行った。 反応液を室温に戻した後にピぺリジン 0.83 m 1を加え、 さらに 1時間 1 00てにて反応を行った。 反応液を水にあけクロロホ ルムにて 2回抽出を行い、 抽出液を合せ、 これを飽和塩化ナトリウム水溶液にて 洗浄後に硫酸マグネシウムにて乾燥した。 溶媒を留去して得られた残渣を溶媒系 クロ口ホルム一メタノール一 28%アンモニア水 （ 1 5 ： 1 ： 0.1 ) のシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製を行い、 5— [4— [N— （3—ピベリジ ノプロピルァミノ） 一フエニル] ァセチル] 一 5, 1 0—ジヒドロ一 1 1 H—ジ ベンゾ [b, el [1, 4] ジァゼピン一 1 1一オン 1 5 Omgを泡状物質とし て得た。

核磁気共鳴スぺクトル （CDC 13， TMS内部標準）

δ： 1.46(br.2H), 1.60(計 4H), 1.77(t, 2H), 2.42(計 6H), 3.12(br.2H).3.54(br. 2H), 4.74Cbr. IH), 6.45(計 2H), 6.69(br, IH), 7.24(m, IH).7.57(m. IH).7.7-8.1 (計 2 H).

次表に上記実施例 1〜 5並びに本発明の別の実施例 5〜 60について、 化合物 の構造式を融点とともに掲記する。 次表の実施例 6〜 7の化合物は実施例 1と同 様にして、 実施例 8〜5 0の化合物は実施例 2と同様にして実施例 5 1〜5 2の 化合物は実施例 3と同様にして、 実施例 5 3〜6 0の化合物は実施例 4と同様に して得た。

表 6

⁰し

前記表 の実施例化合物中、 amorphous として得られた化合物の核磁気共鳴ス ぺクトルを下表に示す。

表 7 実施例

核磁気共鳴スぺクトル （D M S〇— d ₆ , TM S内部標準） δ ：

J 0 .

0. 95(3H, t, J=7. 2Hz), 1. 02(3H. t, J=7. 2Hz), 1. 81 (2H, t, J=6. 4Hz), 2. 35 (2H. q, J=7. 2Hz), 2. 39-2. 50 (6H. m), 3. 05-3. 08 (4H. m), 3. 32(2H. o

8 ヽ O lゥ Cn OU ιτ ゥ CO_0 C fOU >τ O fio/OU 4- 1—Ω —

S , o. 4o o. DU n. m , o. ϋό-ό. Όό , w , o. y ^n. t , J=b. nZヽ c i

) , 6. id (2H, d, J=8. OHz), 6. 82(2H. d, J=8. OHz), 6. 87C2H. d, J=8. 4Hz), 7. 10(2H , d, J=8. 8Hz), 7. 17-7. 27(2H. m), 7. 36-7. 46(2H. m), 7. 52-7. 80(4H, m), 10. 58(1H, s)

1. 29 (6H. d), 1. 33(6H. d). 2. 10-2. 22(2H, m), 3. 17-3. 22(2H, m). 3. 59-

1 1 3. 65(2H, m)， 4. 00-4. 09(2H, m), 6. 81 (2H. d), 6. 91 (2H， d), 7. 15-7. 77 (8H, m), 10. 59(1H. s)

1. 19(3H， t. J=7. 3Hz), 2. 06C2H. brs), 2. 97-3. 03(4H. m). 3. 45-3. 58

1 4 (2H. m). 3. 97(2H. brs). 4. 18(2H. brs). 6. 75 (2H. brs), 6. 91 (2H, d, J=8.

6Hz), 7. 20-7. 76C13H, m), 10. 57( 1H, brs)

1. 02(3H. t. J=7. 3Hz), 2. 58 (2H. q. J=7. 3Hz), 2. 79(2H, t, J=6. 1Hz), 3. 4

1 5 4-3. 67C4H, m), 3. 96(2H， brs), 6. 40-6. 90(4H. m), 7. 12-7. 63(14H, m)， 10. 54(1H, brs)

1. 02(6H. brs), 1. 87(2H， brs). 2. 64(6H, brs). 3. 49-3. 62(2H, m), 3. 94

1 8 (2H, t, J=6. 1Hz). 6. 55(2H. brs). 6. 75-6. 77(7H. m)， 7. 12-7. 53(6H. m), 7. 63-7. 77(3H， m), 10. 55-10. 58(7H. m) 実施例

核磁気共鳴スペク トル （DMSO— d₆ , TMS内部標準） 5：

IN 0.

0.98(6H, t, J=7.3Hz), 2.56(4H, brs).2.78 (2H, brs), 3.49-3.65 (2H, m) 丄 y , o. b4^ n. DrSノ， D. DO D. OD^^n, lil , D, 0 D. ί ovln. Wf ί · ΙΔ ί . (Ό Ό{\, m), 10.55-10.57(lH,m)

20 0.96(6H, brs).2.50-2.80 (6H. m), 3.67-3.70 (2H, m).3.98 (2H. brs),

D. ol . /o ZH. ΙΪ1 1U- DyUn» DrSy

0.98(6H, brs), 2.56(4H, brs).2.78(2H. brs), 3. 3-3.61 (2H, m), 3.98

21 (2H, brs).6· 79(2H, d, J=7.3Hz), 6· 89(2H, d, J=7.3Hz), 7, 19-7· 27(3H, m , 1. oi l. lo un, W, 1U. t)b、丄 H, Sリ

0.83(6H. t, J=7.3Hz), 1.39(4H. brs), 1.80 (2H, brs), 2.32(6H, brs),

25 3.42-3.56(2H, m).3.96(2H. brs).6.77-6.84 (4H, m), 7.19-7.76(8H, m) ,10.57(1H, s)

1. OOU^H, t, J-b. lnz , I. Ub- . l n, m ， z. l v2H. brs;.2.94一 2.98

4 6 (4H. m), 3.23-3.25(2H, m), 3.42-3.59 (2H. m).4.02-4.03(2H， m)， 6.81 (2H. d, J=7.9Hz), 6.92(2H. d. J=8.5Hz), 7.19-7, 79(8H. m), 9.25(1H, br SJ, iu. byuH, s

1· 70-1.77(6H, m), 1· 95-2.01(2H， m), 2· 80-2.83(2H, m)， 3.00(2H, t),

A Q

0. UD o. ίυ Δη, W_t 0.00 o. ΌΚΔΠ, Wf o. DU 0. Do n, W* b. DO 1.

(12H， m)，10.60(1H, brs)

49 1· 65-1.76(6H, m), 1· 89(1H， brs), 2, 05(1H， brs), 3.66(1H, dd), 3.79

(、\丄 Π，

， 7 f · 0-7 - 7 /β 0Π I Δ OUΓί, Π1ノ， 11 nU. UOQTliHrif ぐ ί>、ノ

0.98 (6H, brs).1.8 C2H, brs).2.54 (6H. brs).3.33-3.44 (2H, m), 3.92

51 (2H, t, J=6.9Hz), 4.62C2H, brs), 6.10(1H. d, J=7.8Hz), 6.62(1H, d, J= 7.8Hz), 6.40C1H, d, J=2. OHz), 7.19-7.82(8H， m), 10.60-10.62(1H, m) 以下に、 本発明の別の化合物 （実施例 A— 1〜A— 88)の化学構造式を表形 式で s己 15 ^る。 これらの化合物は前記実施例や構造法に記載の方法とほぼ同様にして、 或は、 れらに当業者に自明の若干の変法を適用することにより容易に製造可能である _c 表 8

表 9

表 1 0

<

> >

o

実施例 o. n R

一 0 ^v の位置

A— 45 ② 1 NE t ₂

③ 1 NE t ₂

A -47 ④ 1 NE t ₂

Α - 48 ② 2 N E t 2

A - 49 ③ 2 NE t 2

④ 2 NMe 2

E t

\ Z

A - 51 ③ 1 N

1

B n

E t

\ Z

④ 2 N

1

B n

A -53 ② 2 、0

A -54 ③ 2 0

④ 3 0 表 1 1

表 12

< < < <

卜卜ト

O Cト

実施例 No. R* R^b Y

A-67 H H - S

A-68 Me H S

A - 69 H Me 0

H H NHCO

A - 71 Me H 0

H Me S

H E t S

A - 74 Me E t 0

A -75 Me E t S

H E t NHCO

E t E t 〇 表 1 3

実施例 No. R^s R^b Y

A -78 H H S

A - 79 Me H S

A -80 H Me 0

A - 81 H H NHCO

A— 82 Me H 0

A - 83 H Me S

A - 84 H E t S

A— 85 Me E t 0

A - 86 Me E t S

A - 87 H E t NHCO

A— 88 E t E t 0 表 1 4

Claims

1. 下記一般式 (I)で示される縮合べンゾジァゼピノン誘導体又はその塩

請 (I)

囲

(式中の記号は以下の意味を示す。

X； GH又は N

Y ;酸素原子又は式 NR⁴ , S (0) „ 若しくは NR⁵ COで示される基

R⁴， R⁵ ；同一又は異なって、 水素原子又は低級アルキル基

n； 0乃至 2の整数

A；低級アルキレン基

R¹ , R² ；同一又は異なって、 水素原子， 低級アルキル基， シクロアルキル基， 置換基を有していてもよいァリール基， 置換基を有していてもよい ァラルキル基、 又は R' と R² とは結合する窒素原子と一体となり、 更に酸素原子， 硫黄原子又は窒素原子のいずれか 1つを含んでいて もよい 4乃至 9員含窒素飽和へテ口環基を形成してもよく、 該 4乃 至 9員含窒素飽和へテロ環基は更に置換基を有してレ、てもよい R³ ；水素原子， 置換基を有していてもよい低級アルキル基， 水酸基， 低級アル コキシ基， ニトロ基， ハロゲン原子， 低級ァシル基又は置換基を有していて もよぃァミノ基）

2 . R ¹ 及び R ² が同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロア ルキル基、 下記 B群の置換基で置換されていてもよいァリール基、 下記 B群の置 換基で置換されていてもよいァラルキル基、 又は R ¹ と R ² とは結合する窒素原 子と一体となり、 更に酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子のいずれか 1つを含んで いてもよい 4乃至 9員含窒素飽和へテロ環基を形成していてもよく、 該 4乃至 9 員含窒素飽和へテロ環基は更に下記 C群で示される置換基を有していてもよく、 R ³ が水素原子、 下記 D群の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基、 水 酸基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級ァシル基又は下記 E群 の基でモノ—若しくはジー置換されていてもよいァミノ基である、 請求の範囲 1 記載の縮合べンゾジァゼピノン誘導体またはその塩。

B群：ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノー若しくはジー低級アルキルアミノ基、 メ チレンジォキシ基、 低級ァルキル基で置換されていてもよい 5乃至 7員含窒 素飽和へテロ環基、 低級アルコキシ力ルポニル基で置換されていてもよい 5 TJ 7員含窒素飽和へテロ環基、 又はハロゲン原子で置換されていてもよい 低級アルキル基。

C群：低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 B群の置換 基で置換されていてもよぃァリール基、 B群の置換基で置換されていてもよ ぃァラルキル基、 B群の置換基で置換されていてもよいァリールォキシ基、 B群の置換基で置換されていてもよいァラルキルォキシ基、 B群の置換基で 置換されていてもよいァリ一ルチオ基、 B群の置換基で置換されてレ、てもよ ぃァラルキルチオ基、 アミノ基、 モノー若しくはジ—低級アルキルアミノ基、 ァリールアミノ基、 又はァラルキルアミノ基。

D群：ハロゲン原子、 水酸基又はアミノ基。

E群：低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 又は低 級アルキルスルホニル基。

3 . R ' , R ² が同一又は異なって、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアル キル基、 低級アルキル基で置換されてレ、てもよい 5乃至 7員含窒素飽和へテロ環 基で置換されていてもよいァリ一ル基、 低級アルキル基で置換されていてもよい

5乃至 7員含窒素飽和へテロ環基で置換されていてもよいァラルキル基、 又は R' と とは結合する窒素原子と一体となり、 更に酸素原子、 硫黄原子又は窒 素原子のいずれか 1つを含んでいてもよい 4乃至 9員含窒素飽和へテロ環基を形 成していてもよく、 該 4乃至 9員含窒素飽和へテロ環基は更に下記 C 1群で示さ れる置換基を有していてもよく、 R³ が水素原子、 低級アルキル基、 7K酸基、 低 級アルコキシ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 低級ァシル基又は下記 E群の基でモ ノ—置換されていてもよいァミノ基である、 請求の範囲 1記載の縮合ベンゾジァ ゼピノン誘導体またはその塩。

C 1群：低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ァリール 基、 ァラルキル基、 ァリールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァリ一ルチオ 基、 ァラルキルチオ基、 アミノ基、 モノー若しくはジー低級アルキルアミノ 基、 ァリールアミノ基、 又はァラルキルアミノ基。

E群：低級アルキル基、 低級ァシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 又は低 級アルキルスルホニル基。

4. Xが CHである請求の範囲 1記載の縮合べンゾジァゼピノン誘導体または その塩。

5. Yが酸素原子である請求の範囲 1記載の縮合べンゾジァゼピノン誘導体ま たはその塩。

6. Yが式 NHCOで示される基である請求の範囲 1記載の縮合べンゾジァゼ ピノン誘導体またはその塩。

7. 5 - [ [4 - (3—ジェチルァミノプロピオナミ ド） フエニル] ァセチル ] - 5, 1 0—ジヒドロー 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一

1 1一オンである請求の範囲 1記載の縮合べンゾジァゼピノン誘導体またはその塩

8. 2- (3—ピペリジノプロボキシ） 一 5— [ [ (1 1—ォキソ一 5, 1 0 —ジヒドロ一 1 1 H—ジベンゾ [b, e] [1, 4] ジァゼピン一 5—ィル） 力 ルポニル] メチル] ァセトァニリ ドである請求の範囲 1記載の縮合べンゾジァゼ ピノン誘導体またはその塩。

9 . 請求の範囲 1記載の縮合べンゾジァゼピノン誘導体またはその塩と製薬学 的に許容される担体とからなる医薬組成物。

1 0 . ムスカリン M₂ 受容体の関与する心臓疾患の予防又は治療薬である請求 の範囲 9記載の医薬組成物。

1 1 . 洞徐脈、 洞休停止若しくは徐脈頻脈症候群を含む洞不全症候群又は房室 遮断を含む迷走神経興奮誘発性徐脈を含む徐脈性不整脈、 神経性失神 （頸動脈洞 過敏性を含む） の予防又は治療薬である請求の範囲 1 0記載の医薬組成物。