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WO1997003060A1 - Derives de la piperazine et leurs utilisations - Google Patents

Derives de la piperazine et leurs utilisations Download PDF

Info

Publication number
WO1997003060A1
WO1997003060A1 PCT/JP1996/001884 JP9601884W WO9703060A1 WO 1997003060 A1 WO1997003060 A1 WO 1997003060A1 JP 9601884 W JP9601884 W JP 9601884W WO 9703060 A1 WO9703060 A1 WO 9703060A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carbonyl
amino
acid
group
salt
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/001884
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jun Inoue
Yuka Yoshida
Ying-She Cui
Mitsuyoshi Azuma
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Senju Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to EP96922253A priority Critical patent/EP0838460A4/en
Priority to US08/983,034 priority patent/US5935959A/en
Publication of WO1997003060A1 publication Critical patent/WO1997003060A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the present invention relates to a cysteine protease inhibitor comprising a piperazine derivative or a salt thereof as an active ingredient.
  • Cysteine protease refers to proteases having a cysteine residue in the active center of the enzyme. Representative examples thereof include lysosomal enzymes, cathepsins B, H, L, and diptidylpeptide. And calpain present in the cytoplasm. Although the physiological role of these enzymes is often unknown, their role has been gradually elucidated in recent years. For example, calpain is a protein that is widely present in the body, is activated by calcium ions, and has an optimal pH near neutrality. The role of calpain has been elucidated to date. These include activation of inactive cell precursors such as cytoskeletal protein ⁇ and protein kinase C, and degradation of receptor protein.
  • cystine protease inhibitors include epoxy succinate peptide derivatives (for example, Japanese Patent Publication No. 1-544348, Japanese Patent Application Laid-Open No. 55-135778), peptide aldehyde derivatives (for example, No. 47-17104, Japanese Patent No. 46-221, etc.), peptide halothane derivatives (Japanese Patent Publication No. 6-229229), peptide halohydrazide derivatives [Eur. J. Med. Chem., 28, 297-311 (1993)].
  • those having a calpain inhibitory activity include peptide aldehyde derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • Non-peptidic compounds such as derivatives (WO 92/11850) and KP-1241 (Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-411067) have also been reported, and those having an inhibitory activity on cathepsins L and B. And aldehyde derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-110924), epoxysuccinic acid derivatives (Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-104683, WO 95/32954) and the like have been reported.
  • the present investigators conducted intensive research with the aim of developing a drug that has strong cysteine protease inhibitory activity, has excellent membrane permeability, and is relatively stable in vivo. As a result, they have found that a piperazine derivative represented by the following general formula (I) has a strong cysteine protease inhibitory activity, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I)
  • R 1 represents a carboxyl group which may be esterified or a carboxamide which may be substituted
  • R 2 represents hydrogen or a lower alkyl group
  • R 3 represents Rui may form a ring with R 4
  • R 3 and R 4 are the same or different and each is hydrogen, indicates an optionally substituted lower alkyl group or an optionally substituted Surufi de group R 3 and R 4 may be linked to form a ring
  • R 5 is a group represented by the formula (II) (Wherein R 6 represents a halogen atom or an alkoxy group) or a formula (III)
  • R 7 is lower alkyl optionally substituted by a group shown also an amino group are also good Ariru or substituted
  • substituted sulfonyl group represented by 2 -R 7 (III) indicates, n represents Indicates 0 or 1. Or a salt thereof.
  • the present invention also relates to a medicament containing the above compound, and more particularly, to a cysteine protease inhibitor containing the above compound.
  • examples of the optionally esterified carboxyl group represented by R 1 include a carboxyl group and an alkoxycarboxyl group.
  • examples of the alkoxy group of the alkoxycarboxyl group include an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, Butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy. Of these, ethoxy is particularly preferred.
  • Examples of the substituent of the optionally substituted carboxamide represented by R 1 include a hydroxy group, an alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy) and an aralkyloxy group (eg, benzyloxy). Preferred are hydroxy and benzyloxy.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n— Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2, 2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • it is hydrogen or methyl.
  • Examples of the ring formed by R 2 linked to R 3 or R 4 include aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine and the like. Of these, pyrrolidine is particularly preferred.
  • R 3 and R 4 represent a lower alkyl group which may be substituted include a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl , Isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, n-hexyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethyl Butyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • methyl, ethyl, isobutyl and sec-butyl Preferred are methyl, ethyl, isobutyl and sec-butyl.
  • substituent which the alkyl group may have include an aromatic ring and a rubamoyl group.
  • aromatic ring include an aromatic carbon ring such as a benzene ring and an aromatic heterocyclic ring such as an indole ring. Of these, a benzene ring is particularly preferred.
  • the sulfide group of the optionally substituted sulfide group represented by R 3 or R 4 is an alkylthioalkyl group, preferably a C 1 to C 4 alkylthio C 1 to C 4 alkyl group, specifically , Dimethyl sulfide, getyl sulfide, dipropyl sulfide, dibutyl sulfide, dipentyl sulfide, dihexyl sulfide, methylethyl sulfide, methyl propyl sulfide, and ethyl butyl sulfide. Preferably, they are dimethyl sulfide and methylethyl sulfide.
  • Examples of the substituent which the sulfide group may have include an acylamino group.
  • Examples of the acylamino group include formylamino, acetylamino, propionylamino, Butyrylamino, isobutyrylamino, norrelylamino, isovalerylamino, vivaloylamino, n-hexanoylamino and the like. Preferably, it is acetylamino.
  • Examples of the ring which may be formed by linking R 3 and R 4 include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane and the like. Of these, cyclopentane is particularly preferred.
  • the halogen atom represented by R 6 includes, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine chambers. Preferably, it is fluorine and chlorine. These halogen atoms may be substituted at any of the meta, para and ortho positions of the phenyl group.
  • the alkoxy group represented by R 6 is an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and the like. Of these, methoxy is particularly preferred.
  • examples of the aryl group which may be substituted with a lower alkyl represented by R 7 include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the lower alkyl group which may be substituted on the aryl group includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like, which may be substituted on any position of the aryl group.
  • an amino group represented by R 7, 1 or 2 linear, alkyl group branched or cyclic having 1 to 6 carbon atoms Substituted with an amino group, for example, methylamino, dimethylamino, ethylamino, acetylamino, propylamino, dipropylamino, isopropylamino, diisopropylamino, butylamino, dibutylamino, cyclohexylamino and the like. Of these, dimethylamino is particularly preferred.
  • the salt of the compound represented by the general formula (I) in the present invention is preferably a physiologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, or an organic acid. And salts with basic or acidic amino acids.
  • a physiologically acceptable salt for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, or an organic acid.
  • salts with basic or acidic amino acids are preferably a physiologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, or an organic acid.
  • salts with basic or acidic amino acids include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt; and an aluminum salt and an ammonium salt.
  • salt with an organic base examples include, for example, trimethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • Salt Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
  • salts with organic acids include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, aspartic acid, glutamic acid, and the like.
  • a conventional method of peptide synthesis in a liquid phase synthesis method or a solid phase synthesis method is used.
  • Such a method of peptide synthesis may be performed according to any known method.
  • Nobuo Izumiya et al. "Basic and Experimental Peptide Synthesis", Maruzen Co., Ltd., 1985; Haruaki Yajima, Shunpei Sakakibara , "Biochemical Experiment Lecture 1", edited by The Biochemical Society of Japan, Tokyo Chemistry Dojin, 1977; Toshiya Kimura, “Seizoku Chemistry Experimental Lecture 1", edited by The Biochemical Society of Japan, Tokyo Chemistry, 1987; Nobuo Suzuki It is manufactured by the method described in “4th Edition Experimental Chemistry Course 22 Organic Synthesis IV”, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd., 1992, or a method analogous thereto.
  • Suitable reactive derivatives at the carboxyl group of compound (IV) include acid halides, acid anhydrides, activated amides, activated esters and the like.
  • Acid halides include acid salts and the like.
  • Acid anhydrides include, for example, substituted phosphoric acids (dialkyl phosphoric acid, phenyl phosphoric acid, diphenyl phosphoric acid, dibenzyl phosphoric acid, halogenated phosphoric acid, etc.).
  • Dialkylphosphorous acid examples include, for example, imidazole, 4-substituted imidazole, dimethylpyrazole, triazole and tetrazole.
  • Suitable examples of the activated ester include, for example, cyanomethyl ester, methoxymethyl ester, dimethyliminomethyl ester, vinyl ester, propargyl ester, p-dimethoxyphenyl ester, trichlorophenylphenyl ester, pentachlorophenyl Esters, methylphenyl esters, phenylazophenyl esters, phenylthioesters, p-Nitrophenyl thioester, p-cresyl thioester, carboxymethyl thioester, vilanyl ester, pyridyl ester, 8-quinolyl thioester, or N, N-dimethylhydroxylamine, 1-hydroxy-1- (1- H) -Pyridone, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimid, ester with N-hydroxy compound such as 1-hydroxy-11H-benzotriazol and the like.
  • Suitable salts of compound (IV) and its reactive derivatives include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, and aluminum salts and ammonium salts. Salts, for example, organic compounds such as trimethylamine salt, triethylamine salt, pyridine salt, picoline salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, dicyclohexylamine salt, ⁇ , ⁇ -dibenzylethylenediamine salt, etc. Base salts such as base salts and the like can be mentioned. These reactive derivatives can be arbitrarily selected depending on the type of the compound (IV) used.
  • Suitable reactive derivatives of the amino group of the compound (V) include a Schiff base imino or enamine tautomer formed by the reaction of the compound (V) with a carbonyl compound such as aldehyde or ketone. Or a silyl derivative formed by the reaction of compound (V) with a silyl compound such as bis (trimethylsilyl) acetamide, mono (trimethylsilyl) acetamide, bis (trimethylsilyl) urea, etc. Derivatives formed by the reaction of (V) with phosphoric acid or phosgene.
  • Suitable salts of compound (V) and its reactive derivatives include, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate and phosphate, for example, formate, acetate, Organics such as trifluoroacetate, fumarate, oxalate, tartrate, maleate, citrate, succinate, malate, methanesulfonate, benzenesulfonate, ⁇ -toluenesulfonate Acid salts.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate and phosphate
  • Organics such as trifluoroacetate, fumarate, oxalate, tartrate, maleate, citrate, succinate, malate, methanesulfonate, benzenesulfonate, ⁇ -toluenesulfonate Acid salts.
  • These reactive derivatives can be arbitrarily selected
  • the reaction between compounds (IV) and (V) is usually carried out in water, for example, alcohols such as methanol and ethanol, acetone, dioxane, acetonitrile, chloroform, and salt
  • the reaction is carried out in a common solvent such as butane, ethylene chloride, tetrahydrofuran, ethyl acetate, N, N-dimethylformamide, pyridine, but can be carried out in any other organic solvent that does not adversely affect the reaction. It can be carried out.
  • These conventional solvents may be used as a mixture with water.
  • reaction it is desirable to carry out the reaction in the presence of a conventional condensing agent such as a so-called Vilsmeier reagent prepared by the reaction with
  • a conventional condensing agent such as a so-called Vilsmeier reagent prepared by the reaction with
  • the reaction can also be carried out with inorganic or organic bases such as metal carbonates, tri (lower) alkylamines, pyridine, N- (lower) monoalkylmorpholines, N, N-di (lower) alkylbenzylamines, etc. May be performed in the presence of
  • the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually performed under cooling, at room temperature or under heating.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof exhibits a thiol protease inhibitory activity, but inhibits the inhibitory activities of calpain, cathepsin L and papain, and serine protease on trypsin by the following method. The measurements were made and the results are shown in Tables 3 and 4.
  • calpain inhibitory activity The activity of calpain (manufactured by Nacalai Tesque, Inc.) was measured according to the method described in the literature [Anal. Biochem., Vol. 208, pp. 387-392 (1993)]. That is, a solution containing 0.5 mg Zml casein, 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 20 mM dithiothreitol, 4 mM chloride, dimethyl sulfoxide solution containing various concentrations of the test drug in a solution containing 2.5 ⁇ l. 0.03 Enzyme unit Calpain was added to start the reaction. The final liquid volume was 2501.
  • the measured value was the control value, and the value obtained by adding 0.2 mM EDTA instead of the 4 mM calcium chloride aqueous solution was used.
  • the inhibition rate was calculated by the following formula, and the relationship with the inhibitor concentration was plotted on a logarithmic graph to determine the amount (IC50) required for 50% inhibition.
  • E64 a compound known as cysteine protease, was used as a control drug.
  • Inhibition rate j x i o o control value-blank value
  • cysteine protease cathepsin L (manufactured by Cosmo Bio) was measured according to the method described in the literature [Methods in Enzymology, 80, 535-561 (1981)]. That is, 20 / M was added to a solution containing 85 mM acetate buffer (pH 5.5), 2 mM dithiothreitol, 1 mM EDTA, 1 ⁇ cathepsin L, and various concentrations of the test drug.
  • Carbobenzoxy-L-Pheny 1 a 1 any 1 -L-Arg inine-4-Methy 1 -Coumary 1-7-Amide (Z-Phe-Arg-MCA) was added, and the reaction was performed at a final liquid volume of 200 / zl. Started. After reacting at 30 ° C for 20 minutes, the reaction was stopped by adding 201 of 1 M Tris-HCl (pH 8.0). The amount of released 4-methyl-7-aminocoumarin was measured using a fluorometer at an excitation wavelength of 360 nm and an emission wavelength of 450 nm. The IC50 was determined in the same manner as above, with the control value measured after treatment in the same manner without the test drug added and the blank value measured without the enzyme. E64 was used as a control drug.
  • Papain and trypsin ⁇ A method for measuring harmful activity
  • the activities of the cysteine protease papain and the serine protease trypsin were determined according to the method described in the literature [Anal. Biochem., 208, 387-392 (1993)]. It was measured. That is, a solution containing 0.5 mg / ml casein, 50 m Tris-HCl (pH 8.0), 20 m dithiothreitol, 0.2 mM EDTA, dimethyl sulfoxide solution containing various concentrations of the test drug, 2.5 ⁇ 1 and 0.03 enzyme unit papain Alternatively, trypsin was added to start the reaction. The final liquid volume was 250-1.
  • Example 3 1.95 Example 3 47.00 Example 32 17.50 Example 21 2.90 Example 33 5.10 Example 23 0.81 Example 34 0.84 Example 24 0.78 Example 35 41.00 Example 25 1.10 Example 37 2400
  • Example 26 0.64 Example 38 3.90 Example 27 0.35 Example 39 0.60 Example 28 0.63 Example 40 6.00 Example 29 0.49 Example 41 145
  • the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof has an inhibitory activity on cysteine proteases such as calpain, cathepsin L and papain, and has an inhibitory activity on serine mouth protease (trypsin). I didn't.
  • the present invention The compound represented by the general formula (I) or a salt thereof can be used for various diseases involving cysteine protease, for example, mammals (eg, mouse, rat, puppies, dogs, cats, puppies, pigs, humans, etc.). It is useful as a preventive or therapeutic agent for ischemic disease, inflammation, muscular dystrophy, immune disease, essential hypertension, Alzheimer's disease, subarachnoid hemorrhage and osteoporosis.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) and a salt thereof can be administered systemically or locally.
  • it can be administered by parenteral methods such as intravenous injection, subcutaneous injection, and intramuscular injection. It can be administered topically to the skin, mucous membranes, nose, eyes, etc.
  • compositions for oral administration to humans include, for example, powders, granules, tablets, capsules, syrups, liquids and the like.
  • any pharmaceutical carrier suitable for formulating a solid composition such as an excipient (starch, dextrose, fructose, sucrose, etc.), a lubricant (Magnesium stearate, etc.), disintegrants (starch, crystalline cellulose, etc.), binders (starch, gum arabic, etc.), etc., even if coated with a coating agent (gelatin, sucrose, etc.) Good.
  • an excipient starch, dextrose, fructose, sucrose, etc.
  • a lubricant Magnnesium stearate, etc.
  • disintegrants starch, crystalline cellulose, etc.
  • binders starch, gum arabic, etc.
  • compositions When the composition is formulated as a syrup or solution, for example, stabilizers (eg, sodium edetate), suspending agents (eg, gum arabic, carmellose), flavoring agents (eg, single mouth drops, glucose, etc.)
  • stabilizers eg, sodium edetate
  • suspending agents eg, gum arabic, carmellose
  • flavoring agents eg, single mouth drops, glucose, etc.
  • a fragrance and the like can be appropriately selected and used.
  • Parenterally formulated compositions include injections, suppositories and the like.
  • compositions When the composition is prepared as an injection, for example, a solvent (eg, distilled water for injection), a stabilizing agent (eg, sodium edetate), a tonicity agent (eg, sodium chloride, glycerin, mannitol), and pH adjustment Suppositories (eg, hydrochloric acid, citric acid, sodium hydroxide, etc.) and suspending agents (eg, methylcellulose).
  • suppositories for example, suppository bases (eg, cocoa butter, macro Goals, etc.) can be appropriately selected and used.
  • suppository bases eg, cocoa butter, macro Goals, etc.
  • examples of the composition for external use include ointments, creams, lotions, nasal drops, eye drops and the like.
  • an ointment base (Vaseline, lanolin, etc.), a solvent (Physiological saline, purified water, etc.), stabilizers (sodium edetate, citric acid, etc.), wetting agents (glycerin, etc.), emulsifiers (polyvinylpyrrolidone, etc.), suspending agents (hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, etc.) , Surfactants (polysorbate 80, polyoxyethylene hard castor oil, etc.), preservatives (shiridani benzalkonium, parabens, porphyrinol, etc.), buffers (boric acid, borax, Known compounds such as sodium acetate, citrate buffer, phosphate buffer, etc., tonicity agent (sodium chloride, glycerin, mannitol, etc.) and pH adjuster (hydrochloric acid, sodium hydrochloric acid, sodium hydrochloric acid, sodium hydrochloric acid, sodium hydro
  • the dose of the compound represented by the general formula (I) of the present invention and a salt thereof varies depending on the disease, symptom, administration subject, administration method, etc., but the dose per administration is usually 1 in oral administration. 5500 mg, preferably 10 ⁇ 200 mg, usually 0.1 ⁇ for injections: 100 mg, preferably 1 550 mg are used for the treatment of disease.
  • N, N, -Dicyclohexyl was added to a solution of N-tert-butoxycarbonylphenylalanine (53 g, 0.2 raol) and p-nitrophenol (27.8 g, 0.2 mol) in ethyl acetate (200 ml) under ice-cooling.
  • a solution of carbodiimide (41.2 g, 0.2 raol) in ethyl acetate (100 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred as it was for 3 hours, and further stirred at room temperature for 20 hours.
  • N-tert-butoxycarbonylleucine (6.94 g, 30 mmol) and N-hydroxys
  • cinsimide (3.45 g, 30 mmol) in dioxane (50 ml) was added N-ethyl N, 1- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride (5.75 g, 30 mmol) under ice cooling.
  • the dioxane solution was added dropwise, and the mixture was stirred as it was for 20 minutes, and further stirred at room temperature for 24 hours.
  • 1- (4-fluorophenyl) pidazine dihydrochloride 1- (4-chlorophenyl) pidazine monohydrochloride was used, and the same operation as in Reference Example 5 was carried out to obtain 2- (4 — (4—Chlorophenyl) 1-1-piperazinyl) 1-2-oxo-1- (2-methylpropyl) ethylcarbamamide acid 1,1-dimethylethyl ester (2.83 g, 94.8%) was obtained.
  • N- (p-methoxyphenyl) pidazine succinate was used, and the same operation as in Reference Example 5 was carried out.
  • (4-Methoxyphenyl) -11-piperazinyl) -12-oxo-11- (2-methylpropyl) ethylcarbamic acid 1,1-dimethylethyl ester (2.73 g, 92.3%) was obtained.
  • N, N-dimethylformamide (50 ml) of N-tert-butoxycarbonyl-l-valine (2.27 g, 10 mmol) and 1- (2-chloro phenyl) pidazine (2.00 g, 10 ramol)
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (2.2 g, 11 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (L 5 g, 11 mmol)
  • L 5 g, 11 mmol 1-hydroxybenzotriazole
  • reaction solution was poured into cold water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer washed with 1 ⁇ % aqueous ammonia solution, saturated saline, 0.1 N hydrochloric acid, saturated saline, saturated sodium bicarbonate, and saturated saline in this order was anhydrous sulfuric acid. After drying over magnesium, the mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel chromatography.
  • Example 8 1- (2-Amino-1-oxo-3-3-phenylpropyl) 4- (4-fluorophenyl) Instead of piperazine hydrochloride, 1- (2-amino-4-methyl-1-oxopentyl) Using the same operation as in Example 1 using (3-chlorophenyl) pidazine hydrochloride, (2s, 3 s) 1 3— [[[[(Is) 1 1— [[4 1- (3-Chlorophenyl) 1-1-piperazinyl] carbonyl] -3-methyl] butyl] amino] carbonyl] oxysilanecarboxylic acid ethyl ester (1.24 g, 68.4%) was obtained.
  • reaction solution was poured into cold water, acidified with 1N hydrochloric acid, the precipitated white substance was taken out, dried, recrystallized from ethyl acetate + hexane, and (2s, 3s) -3--[[[[ (1 s) 1-[[4- (4-Fluorophenyl) -1-1-piperazinyl] carbonyl] -2- (phenyl) ethyl] amino] carbonyl] oxysilanecarboxylic acid (0.36 g, 77.8%) was obtained.
  • Oxysilanecarboxylic acid (1.08 g, 66.5%) is colorless. Obtained as crystals.
  • (2s, 3s) 1-3 [[[[(Is- 1-[[4- (2-chlorophenyl)-1-piperazinyl] carbonyl] ethyl] amino] carbonyl] oxysilane carboxylic acid
  • xylan carboxylate ethyl ester the same operation as in Example 21 was performed to obtain (2s, 3s) — 3— [[(2 s) — 2— [[4-— [1-Piperazinyl] carbonyl] [1-l-pyrrolidinyl] carbonyl] oxylancarboxylic acid (0.94 g, 7.07%) was obtained as colorless crystals.
  • the above ingredients are used as a material for one tablet and formed into tablets by a conventional method. Sugar can be applied if necessary.
  • the above components are mixed by a conventional method to prepare an injection.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present study has a cystine protease inhibitory activity, it may cause muscular dystrophy, muscular atrophy, myocardial infarction, stroke, Alzheimer's disease, impaired consciousness during head trauma, As a remedy for dyskinesia, multiple sclerosis, neuropathy of peripheral nerves, cataract, inflammation, allergy, fulminant hepatitis, osteoporosis, hypercalcemia, breast cancer, prostate cancer, prostatic hypertrophy, etc., or suppressing cancer growth It can be used as a metastasis preventive drug and a platelet aggregation inhibitor.

Landscapes

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Description

明細書
ピペラジン誘導体およびその用途 技術分野
本発明は、 ピぺラジン誘導体もしくはその塩を有効成分として含有してなるシステ インプロテア一ゼ阻害剤に関する。
背景枝術
システィンプロテア一ゼはプロテア一ゼの中で酵素の活性中心にシスティン残基を 有するものをいい、 代表的なものとして、 リソソ一ム酵素であるカテブシン B， H， L， ジぺプチジルぺプチダ一ゼ、 細胞質に存在するカルパイン等が挙げられる。 これ らの酵素の生理的な役割には不明なことも多いが、 近年、 その役割が徐々に解明され つつある。 たとえば、 カルパインは、 生体内に広く存在し、 カルシウムイオンによつ て活性化され、 中性付近に至適 p Hを持つ蛋白^酵素であり、 その役割は、 現在ま で明らかにされているのは、 細胞骨格蛋白質の^^、 プロテインキナーゼ C等の不活 性細胞前駆体の活性化、 レセプタ一蛋白質の分解等である。 さらにこの酵素の活性異 常が多くの疾患に関与している事が明らかとなってきた。 たとえば、 脳卒中、 クモ膜 下出血、 アルツハイマー病、 虚血性疾患、 筋ジストロフィー、 白内障、 血小板凝集、 関節炎、 骨粗鬆症等の難治性疾患への関与が示唆されている。 [Trends in
Pharmacological Sciences, 15卷， 412 頁 （1994年） 〕 。
これまで、 システィンプロテア一ゼ阻害剤としては、 エポキシコハク酸ペプチド誘 導体 （特公平 1— 5 4 3 4 8、 特開昭 5 5— 1 5 3 7 7 8等） 、 ぺプチドアルデヒド 誘導体 （特公昭 4 5— 1 7 1 5 4、 特公昭 4 6— 2 2 0 1 2等） 、 ぺプチドハロメタ ン誘導体 （特公平 6— 2 9 2 2 9 ) 、 ペプチドハロヒドラジド誘導体 〔Eur. J. Med. Chem. , 28巻， 297〜311 頁 （1993年） 〕 等のペプチド類が報告されている。 システィ ンプロテア一ゼのうち、 カルパイン阻害作用を有するものとして、 ペプチドアルデヒ ド誘導体 （特開平 6— 287 1 67) 、 ぺプチドジァゾメタン誘導体 CBiochem. J.， 253， 751〜758 (1988年） 、 J. Med. Chem. , 35巻， 216〜220頁 （1992年） 〕 、 ぺ プチドジスルフィ ド誘導体 〔(： hem. Lett., 191〜； 194頁 （1990年） 〕 等のペプチド類 の他、 イソクマリン誘導体 (WO 92/ 1 1 850) 、 KP- 124 1 (特開平 6 - 4 1 067) 等の非ペプチド性化合物も報告されている。 また、 カテブシン Lおよ び Bの阻害作用を有するものとして、 アルデヒ ド誘導体 （特開平 7— 1 0 1 924 ) 、 エポキシコハク酸誘導体 （特開平 8— 1 04683、 WO 95/329 54) 等が報 告されている。
し力 し、 上記阻害剤は、 細胞への移行性および生体内での安定性において問題があ るものが多く、 また、 その効果において十分ではないものもあり、 未だ実用には至つ ていない。 発明の開示
本究明者らは、 強力なシスティンプロテア一ゼ阻害活性を有し、 かつ、 膜透過性に 優れ、 生体内で比較的安定な薬剤の開発を目的として鋭意研究を行った。 その結果、 下記の一般式 （I) で表されるピぺラジン誘導体が、 強いシスティンプロテア一ゼ阻 害活性を有することを見いだし本発明を完成した。
すなわち本発明は、 式 （I)
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R1 はエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていても よいカルボキサミ ドを示し、 R2は水素または低級アルキル基を示すか、 または R3あ るいは R4と連結して環を形成してもよく、 R3および R4は同一または異なって水素、 置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいスルフィ ド基を示 し、 また R3と R4は連結して環を形成してもよく、 R5は式 （II)
Figure imgf000005_0001
で表わされる置換フヱニル基 （式中、 R6はハロゲン原子またはアルコキシ基を示す） または式 (III)
S02-R7 (III) で表わされる置換スルホニル基 （式中、 R7は低級アルキル基で置換されていてもよい ァリール基または置換されていてもよいアミノ基を示す） を示し、 nは 0または 1を 示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩に関する。
また、 本発明は上記化合物を含有してなる医薬、 さらに詳細には上記化合物を含有 してなるシスティンプロテアーゼ阻害剤に関する。
上記一般式 （I ) 中、 R 1で示されるエステル化されていてもよいカルボキシル基と しては、 たとえば、 カルボキシル基、 アルコキシカルボキシル基が挙げられる。 該ァ ルコキシカルボキシル基のアルコキシ基としては、 たとえば、 炭素数 1〜6のアルコ キシ基、 好ましくは炭素数 1〜 4のアルコキシ基、 具体的には、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシおよび tert —ブトキシなどが挙げられる。 このうち特にエトキシが好ましい。
R 1で示される置換されていてもよいカルボキサミ ドの該置換基としては、 ヒドロキ シ基、 アルコキシ基 （メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ等） 、ァラルキルォキシ基（ベ ンジルォキシ等） が挙げられる。 好ましくは、 ヒドロキシ、 ベンジルォキシである。
R2で示される低級アルキル基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖もしくは分枝状のアル キル基、 好ましくは炭素数 1〜 4のアルキル基、 具体的には、 メチル、 ェチル、 n— プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n 一ペンチル、 イソペンチル、 ·ネオペンチル、 tert—ペンチル、 n—へキシル、 イソへ キシル、 4ーメチルペンチル、 1， 1ージメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチル等が挙げられる。 好ましくは、 水素またはメ チルである。
R2が R 3あるいは R 4と連結して形成する環としては、 たとえば、 アジリジン、 ァゼ チジン、 ピロリジン、 ピぺリジン等が挙げられる。 このうち特にピロリジンが好まし い。
R3および R4が置換されていてもよい低級アルキル基を示す場合としては、 炭素数 1〜6の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、 具体的には、 メチル、 ェチル、 n—プロ ピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、 n—ぺ ンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 tert—ペンチル、 n—へキシル、 4一メチル ペンチル、 1， 1ージメチルブチル、 2， 2—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチ ル、 2—ェチルブチル等が挙げられる。 好ましくは、 メチル、 ェチル、 イソブチル および sec—ブチルである。 該アルキル基が有していてもよい置換基としては、 芳香 環または力ルバモイル基が挙げられる。 該芳香環としては、 たとえば、 ベンゼン環等 の芳香族炭素環、 インドール環などの芳香族複素環が挙げられる。 このうち特にベン ゼン環が好ましい。
R 3または R4で示される置換されていてもよいスルフィ ド基の該スルフィ ド基とし てはアルキルチオアルキル基、 好ましくは、 C l〜C 4アルキルチオ C l〜C 4アルキル 基、 具体的には、 ジメチルスルフィ ド、 ジェチルスルフィ ド、 ジプロピルスルフィ ド、 ジブチルスルフィ ド、 ジペンチルスルフィ ド、 ジへキシルスルフィ ド、 メチルェチル スルフィ ド、 メチルプロピルスルフィ ド、 ェチルブチルスルフィ ド等カ挙げられる。 好ましくは、 ジメチルスルフィ ドおよびメチルェチルスルフィ ドである。 該スルフィ ド基が有していてもよい置換基としては、 ァシルァミノ基が挙げられる。 該ァシルァ ミノ基としては、 たとえば、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ、 イソブチリルァミノ、 ノ レリルァミノ、 イソバレリルァミノ、 ビバ ロイルァミノ、 n—へキサノィルァミノ等が挙げられる。 好ましくは、 ァセチルアミ ノである。
R3と R4が連結して形成してもよい環としては、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン等が挙げられる。 このうち特にシ クロペンタン力好ましい。
式 （II) で示される置換フヱニル基の該置換基のうち、 R6で示されるハロゲン原子 としては、 たとえば、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素室が挙げられる。 好ましくは、 フッ素おょぴ塩素である。 それらハロゲン原子はフエニル基のメタ位、 パラ位または オルト位のいずれの位置に置換されていてもよい。
式 （II) で示される置換フヱニル基の該置換基のうち、 R6 で示されるアルコキシ 基としては炭素数 1〜6のアルコキシ基、 好ましくは、 炭素数 1〜 4のアルコキシ基、 具体的には、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブ トキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシ等が挙げられる。 このうち特にメ トキシが 好ましい。
式 （III) で示される置換スルホニル基の該置換基のうち、 R7で示される低級アル キルで置換されていてもよいァリール基としては、 たとえば、 フエニル基、 ナフチル 基等が挙げられ、 該ァリール基に置換していてもよい低級アルキル基としては、 たと えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル等が挙げられ、 それらはァ リール基のいずれの位置に置換されていてもよい。
式 （III) で示される置換スルホニル基の該置換基のうち、 R7で示されるアミノ基 としては、 炭素数 1〜6の直鎖状、 分枝状または環状のアルキル基が 1または 2個ァ ミノ基に置換したもの、 たとえば、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ィソプロピルァミノ、 ジイソ プロピルァミノ、 ブチルァミノ、 ジブチルァミノ、 シクロへキシルァミノ等が-挙げら れる。 このうち特にジメチルァミノが好ましい。 本癸明における一般式 （I ) で表される化合物の塩としては生理学的に許容される 塩が好ましく、 たとえば、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸 との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。 無機塩基との塩の好適な 例としては、 たとえば、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム 塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥ ム塩等が挙げられる。 有機塩基との塩の好適な例としては、 たとえば、 トリメチルァ ミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノ一 ルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 N， N—ジベンジルエチレンジァミン等との塩 が挙げられる。 無機酸との塩の好適な例としては、 たとえば、 塩酸、 臭化水素酸、 硝 酸、 硫酸、 リン酸等との塩が挙げられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 たとえ ば、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマール酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トル エンスルホン酸等との塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 たとえば、 アルギニン、 リジン、 オル二チン等との塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との 塩の好適な例としては、 たとえば、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等との塩が挙げら れる
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物は下記反応式
Figure imgf000008_0001
( IV ) ( V )
Figure imgf000008_0002
( I ) (式中、 各記号は前記と同意義を有する。 ） により製造することができる。 本製造法 では、 一般式 （IV) で表わされる化合物 〔以下、 化合物 (IV)と記載することもある。〕 またはカルボキシル基におけるその反応性誘導体またはその塩を、 一般式 （V) で表 わされる化合物 〔以下、 化合物 （V) と記載することもある。 〕 またはその反応性誘 導体またはその塩と反応させることにより、 （I ) を製造することができる。
上記製造法は、 たとえば、 液相合成法、 固相合成法のペプチド合成の常套手段が用 いられる。 このようなペプチド合成の手段は、 任意の公知の方法に従えばよく、 たと えば、 泉屋信夫他著、 「ペプチド合成の基礎と実験」 、 丸善株式会社、 1985年；矢島 治明、 榊原俊平著、 「生化学実験講座 1」 、 日本生化学会編、東京化学同人、 1977年； 木村俊也著、 「続生化学実験講座 1」 、 日本生化学会編、 東京化学同人、 1987年；鈴 木信夫著、 「第 4版 実験化学講座 22 有機合成 IV」 、 日本化学会編、 丸善株式 会社、 1992 年などに記載された方法またはそれに準じた方法により製造される。
化合物 （IV) のカルボキシル基における好適な反応性誘導体としては、 酸ハロゲン 化物、 酸無水物、 活性化アミ ド、 活性化エステル等が挙げられる。 酸ハロゲン化物と しては酸塩ィヒ物等が挙げられ、 酸無水物としては、 たとえば、 置換されたリン酸 （ジ アルキルリン酸、 フエニルリン酸、 ジフエニルリン酸、 ジベンジルリン酸、 ハロゲン 化リン酸等） 、 ジアルキル亜リン酸、 亜硫酸、 チォ硫酸、 硫酸、 スルホン酸 （メタン スルホン酸等） 、 脂肪族カルボン酸 （酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 イソ酪酸、 ピバリ ン酸、 ペンタン酸、 イソペンタン酸、 トリクロ口酢酸等）または芳香族カルボン酸 (安 息香酸等） のような酸との混合酸無水物または対称酸無水物等が挙げられる。 活性化 アミ ドの好適な例としては、 たとえば、 イミダゾ一ル、 4—置換イミダゾール、 ジメ チルピラゾール、 トリァゾ一ルまたはテトラゾ一ル等が挙げられる。 活性化エステル の好適な例としては、 たとえば、 シァノメチルエステル、 メ トキシメチルエステル、 ジメチルイミノメチルエステル、 ビニルエステル、 プロパルギルエステル、 p—二ト 口フエニルエステル、 トリクロ口フエニルエステル、 ペンタクロロフェニルエステル、 メチルフエニルエステル、 フエ二ルァゾフエニルエステル、 フエ二ルチオエステル、 p—ニトロフエ二ルチオエステル、 p—クレジルチオエステル、 カルボキシメチルチ ォエステル、 ビラニルエステル、 ピリジルエステル、 8—キノリルチオエステル、 ま たは N，N—ジメチルヒ ドロキシァミン、 1—ヒ ドロキシ一 2— ( 1 H) —ピリ ドン、 N—ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 N—ヒ ドロキシフタルイミ ド、 1—ヒ ドロキシ一 1 H—ベンゾトリアゾ一ル等の N—ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられる。 化 合物 (IV) およびその反応性誘導体の好適な塩としては、 たとえば、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金 属塩、 ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩、 たとえば、 トリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ピリジン塩、 ピコリン塩、 エタノールアミン塩、 ジエタノール アミン塩、 トリエタノールアミン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 Ν, Ν—ジベンジ ルェチレンジァミン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。 これら反応性 誘導体は、 使用する化合物 （IV) の種類によって任意に選択することができる。
化合物 （V) のァミノ基における好適な反応性誘導体としては、 ィ匕合物 （V) とァ ルデヒド、 ケトン等のようなカルボニル化合物との反応によって生成するシッフ塩基 型ィミノまたはェナミン型互変異性体、 または、 化合物 （V) とビス （トリメチルシ リル） ァセトアミ ド、 モノ （トリメチルシリル） ァセトアミ ド、 ビス （トリメチルシ リル） 尿素等のようなシリル化合物との反応によって生成するシリル誘導体、 または、 化合物 （V ) と三塩ィ匕リンまたはホスゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げ られる。 化合物 （V ) およびその反応性誘導体の好適な塩としては、 たとえば、 塩酸 塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 たとえば、 ギ酸塩、 酢 酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 フマール酸塩、 シユウ酸塩、 酒石酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 コハク酸塩、 リンゴ酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ρ—トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。 これら反応性誘導体は、 使用 する化合物 ( V) の種類によって任意に選択することができる。
化合物 （IV) と （V) の反応は通常、 水、 たとえば、 メタノール、 エタノール等の アルコール類、 アセトン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 クロ口ホルム、 塩^メチレ ン、 塩化エチレン、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ピリジンのような常用の溶媒中で行われるが、 反応に悪影響を及ぼさない溶媒で あればその他のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。 これら常用の溶媒 は水との混合物として使用してもよい。 この反応において、 化合物 （IV) を遊離の形 またはその塩の形で使用する場合には N，N，一ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 N ーシクロへキシル一N，一モルホリノェチルカルボジイミ ド、 N—シクロへキシルー N，一 （4—ジェチルアミノシクロへキシル） カルボジイミ ド、 N，N，一ジェチルカ ルボジイミ ド、 N， N，ージイソプロピルカルボジイミ ド、 N—ェチルー N，一 （3— ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド、 N，N，一カルボニルビス （2—メチルイ ミダゾール） 、 ペンタメチレンケテン一 N—シクロへキシルイミン、 ジフエ二ルケテ ンー N—シクロへキシルイミン、 エトキシアセチレン、 1一アルコキシ一 1一クロ口 エチレン、 亜リン酸トリメチル、 ポリリン酸ェチル、 ポリリン酸イソプロピル、 ォキ シ塩ィ匕リン、 ジフエニルホスホリルアジド、 塩^ ί匕チォニル、 塩^ォキサリル、 ハロギ 酸低級アルキル （たとえば、 クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソプロピル等） 、 トリ フエニルホスフィン、 Ν—ヒドロキシベンゾトリアゾ—ル、 1— ( ρ—クロ口べンゼ ンスルホニルォキシ） —6—クロ口一 1 Η—べンゾトリァゾ一ル、 Ν，Ν—ジメチル ホルムアミ ドと塩化チォニル、 ホスゲン、 クロロギ酸トリクロロメチル、 ォキシ塩ィ匕 リン等との反応によって調製したいわゆるビルスマイヤ—試薬等のような常用の縮合 剤の存在下に反応を行うのが望ましい。 反応はまたアル力リ金属炭 素塩、トリ（低 級） アルキルァミン、 ピリジン、 N— (低級） 一アルキルモルホリン、 N，N—ジ（低 級） アルキルべンジルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に行っても よい。 反応温度は特に限定されないが、 通常は冷却下、 室温または加温下に反応が行 われる。
後述の実施例によって得られた化合物の構造式を下記に示す。
Figure imgf000012_0001
表 1一 1 実施例 No. n R1 R2 R3 R4 R6
1 0 -COOEt H benzyl H 4-f luoro
2 0 -COOEt H benzyl H 2- f luoro
3 0 -COOEt H isobutyl H 4-f luoro
4 0 -COOEt H isobutyl H H
7 0 -COOEt H isobutyl H 2-chloro
8 0 -COOEt H isobutyl H 3-chloro
9 0 -COOEt H isobutyl H 4-chloro
10 0 -COOEt H isobutyl H 4-methoxy
11 0 -COOEt H isopropyl H 2-chloro
12 0 -COOEt H H H 2-chloro
13 0 -COOEt H methyl H 2-chloro
14 0 -COOEt H sec-butyl H 2-chloro
15 1 -COOEt H H H 2-chloro
16 0 -COOEt methyl H H 2-chloro
17 0 -COOEt pyrrol idinyl H 2-chloro
18 0 -COOEt H -CH2-S-CH2 HCOCH3 H 2-chloro
19 0 -COOEt H -CH2CH2-S-CH3 H 2-chloro
20 0 -COOEt H -CH2CH2CONH2 H 2-chloro
21 0 -COOH H benzyl H 4-chloro
22 0 -COOH H benzyl H 2 - f luoro
23 0 -COOH H isobutyl H 4-f luoro
24 0 -COOH H isobutyl H H
27 0 -COOH H isobutyl H 2-chloro
28 0 -COOH H isobutyl H 3-chloro
29 0 -COOH H isobutyl H 4-chloro 表 1— 2
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000013_0001
表 2 実施例 No. n R1 R2 R3 R4 R7
5 0 -COOEt H isobutyl H -N(CH3) 2
6 0 -COOEt H isobutyl H
25 0 - C00H H isobutyl H 一 N(CH3) 2
26 0 -C00H H isobutyl H
42 0 — CONHOCH2- J H isobutyl H - - CH3
43 0 -C0NH0H H isobutyl H 次に本発明の化合物の生物活性について記載する。 本発明の一般式 （I ) で表わさ れる化合物またはそれらの塩は、 チオールプロテア一ゼ阻害作用を示すが、 下記の方 法により、 カルパイン、 カテブシン Lおよびパパイン、 およびセリンプロテアーゼの トリプシンに対する阻害活性を測定し、 その結果を表 3および表 4に示した。
ーカルパイン阻害活性の測定法 -カルパイン （ナカライテスク社製） の活性は文献 [ Anal . Biochem. , 208 卷， 387〜392 頁 （1993年） ] に記載された方法に準じて測定した。 即ち、 0. 5 mgZml カゼイン、 50 mM Tri s-HCl (pH 7.4) 、 20 mM ジチオスレィ トール、 4 mM 塩化力 ルシゥムを含む溶液に種々の濃度の被験薬を含むジメチルスルホキシド溶液 2. 5 μ 1 と 0. 03 酵素単位 カルパインを添加し、 反応を開始した。 最終液量は 250 1と した。 30 、 60分間反応させた後、 反応液 100 ^ 1 を別の容器に移し、 精製水 50 μ 1 と 50%クマシ一ブリリアントブル一溶液 100 μ 1 を加えて室温で 15分間静置 した後、 595 nm における吸光度を測定した。 被験薬を含まないジメチルスルホキシ ド溶液 2. 5 ；/ lを添加し、 同様に処理した後測定したものをコントロール値、 4 mM 塩化カルシウム水溶液の代わりに 0. 2 mM EDTA を添加したものをブランク値とし、 以下の式により阻害率を計算し、 阻害剤の濃度との関係を対数グラフにプロッ トし、 5 0 %阻害に必要な量 （I C50) を求めた。 対照薬物にはシスティンプロテア一ゼと して既知の化合物である E 6 4を使用した。 測定値一ブランク値 ，
阻害率 ） = j x i o o コントロール値一ブランク値
Figure imgf000014_0001
阻害活件の測 法
システィンプロテア一ゼであるカテブシン L (コスモバイオ社製） の活性は文献 [Methods in Enzymology, 80卷， 535〜561 頁 （1981年） ] に記載された方法に準じ て測定した。 即ち、 85 mM 酢酸緩衝液 （pH 5. 5) 、 2 mM ジチオスレィ トール、 1 mM EDTA, 1 μ カテブシン L、 種々の濃度の被験薬を含む溶液に 20/ M Carbobenzoxy-L-Pheny 1 a 1 any 1 -L-Arg i n i ne-4-Methy 1 -Coumary 1-7-Amide (Z-Phe-Arg- MCA) を添加し、 最終液量を 200 /z l として反応を開始した。 30°C、 20分間反応させ た後、 1 M Tris-HCl (pH 8.0) を 20 1 加えて反応を停止させた。 遊離した 4— メチル— 7—ァミノクマリンの量を蛍光光度計を用いて、 励起波長 360 nm、 蛍光波 長 450 nmで測定した。 被験薬無添加で同様に処理した後測定したものをコントロー ル値、 酵素無添加のものをブランク値とし、 上記と同様に I C 50を求めた。 対照薬物 には E 6 4を使用した。
パパイン及びトリプシン阳害活性の測定法
システィンプロテア一ゼであるパパイン及びセリンプロテア一ゼであるトリプシン (シグマ社製) の活性は文献 [Anal. Biochem. , 208卷， 387- 392 頁 (1993年) ] に記載された方法に準じて測定した。 即ち、 0.5 mg/ml カゼィン、 50 m Tris-HCl (pH 8.0) 、 20 m ジチオスレィ トール、 0.2 mM EDTAを含む溶液に種々の濃度の 被験薬を含むジメチルスルホキシド溶液 2.5 μ 1 と 0.03酵素単位のパパインまた はトリプシンを添加し、 反応を開始した。 最終液量は 250 1とした。 30° (：、 60分 間反応させた後、 反応液 100 μ 1 を別の容器に移し、 精製水 50 iと 50%クマシ —プリリアントブル一溶液 100 μ 1を加えて室温で 15分間静置した後、 595 nm に おける吸光度を測定した。 被験薬を含まないジメチルスルホキシド溶液 2.5 μ 1 を 添加し、 同様に処理した後測定したものをコント口一ル値、 酵素無添加のものをブラ ンク値とし、 上記と同様に I C 50を求めた。 対照薬物として、 Ε 6 4、 ロイぺプチン を使用した。
表 3 カルパイン 50 %酵素阻害濃度 ( I Cso)
被験薬 M) 被験薬
E-64 0. 66 実施例 3 1 0.95 実施例 3 47. 00 実施例 32 17.50 実施例 21 2. 90 実施例 33 5.10 実施例 23 0. 81 実施例 34 0.84 実施例 24 0. 78 実施例 35 41.00 実施例 25 1. 10 実施例 37 2400
実施例 26 0. 64 実施例 38 3.90 実施例 27 0. 35 実施例 39 0.60 実施例 28 0. 63 実施例 40 6.00 実施例 29 0. 49 実施例 41 145
実施例 30 1. 20 実施例 43 1.90
表 4
50%酵素阻害濃度 （I C50)
被験薬 カテブシン L ノ、 ィン トリプシン
M) 一 M)
E-64 0.015 0.032 >300 ロイぺプチン 7.4 実施例 21 0.012 0.1 10 >3000 実施例 23 0.029 0.079 >3000 実施例 26 0.082 0.2 10 >3000 実施例 27 0.027 0.062 >3000 実施例 32 37.60 4.00 >3000 実施例 34 0.009 0.047 > 3000
このように一般式 （I) で表わされる化合物またはその塩は、 カルパイン、 カテブシ ン Lおよびパパィン等のシスティンプロテア一ゼに対する阻害活性を有し、 セリンプ 口テア一ゼ （トリプシン） に対する阻害作用を有さなかった。 このことから、 本発明 の一般式 （I ) で表わされる化合物またはその塩は、 システィンプロテアーゼが関与 する種々の疾患、 たとえば、 哺乳類 （例、 マウス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥ シ、 ブタ、 ヒ ト等） の虚血性疾患、 炎症、 筋ジストロフィー、 免疫疾患、 本態性高血 圧、 アルツハイマー病、 クモ膜下出血および骨粗鬆症等の予防または治療薬として有 用である。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物およびその塩は、 全身的または局所的に投 与され得る。 全身的には経口投与の他、 静脈内注射、 皮下注射、 筋肉内注射等の非経 口法で投与され得る。 局所的には皮膚、 粘膜、 鼻内、 眼内等に投与され得る。
本発明の一般式 （I ) で表される化合物およびその塩は、 医薬組成物に使用するた めに処方され得る。 ヒ トに経口的に投与される組成物としては、 たとえば粉末、 顆粒、 錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤および液剤等が挙げられる。 組成物が粉末、 顆粒、 錠 剤等として処方される場合、 固形組成物を処方するのに好適な任意の製薬担体、 たと えば賦形剤 （澱粉、 ブドウ糖、 果糖、 白糖等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム 等） 、 崩壊剤 （澱粉、 結晶セルロース等） 、 結合剤 （澱粉、 アラビアゴム等） 等を用 いることができ、 コ一ティング剤 （ゼラチン、 白糖等） でコーティングされていても よい。 また、 組成物がシロップや液剤として処方される場合、 たとえば安定剤 （ェデ ト酸ナトリウム等） 、 懸濁化剤 （アラビアゴム、 カルメロース等） 、 矯味剤 （単シ口 ップ、 ブドウ糖等） 、 芳香剤等を適宜に選択して使用することができる。 非経口的に 処方される組成物としては、 注射剤、 坐剤等が挙げられる。 組成物が注射剤として処 方される場合、 たとえば溶剤 （注射用蒸留水等） 、 安定ィ匕剤（ェデト酸ナトリウム等）、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 グリセリン、 マンニトール等） 、 p H調整剤 （塩酸、 ク ェン酸、 水酸ィ匕ナトリウム等） 、 懸濁化剤 （メチルセルロース等） を用いることがで き、 坐剤として処方される場合、 たとえば坐剤基剤 （カカオ脂、 マクロゴール等） 等 を適宜に選択して使用することができる。 外用組成物としては、 たとえば軟膏、 クリ ーム剤、 ローション剤、 点鼻剤および点眼剤等が挙げられる。 これら外用組成物には 本発明の化合物 （I ) に加えて、 たとえば軟膏基剤 （ワセリン、 ラノリン等） 、 溶剤 (生理食塩水、 精製水等） 、 安定剤 （ェデト酸ナトリウム、 クェン酸等） 、湿潤剤（グ リセリン等） 、 乳化剤 （ポリビニルピロリ ドン等） 、 懸濁化剤 （ヒドロキシプロピル メチルセルロース、 メチルセルロース等） 、 界面活性剤 （ポリソルべ一ト 8 0、 ポリ ォキシエチレン硬ィ匕ヒマシ油等） 、 保存剤 （塩ィ匕ベンザルコニゥム、 パラベン類、 ク 口ロブ夕ノール等） 、 緩衝剤 （ホウ酸、 ホウ砂、 酢酸ナトリウム、 クェン酸緩衝剤、 リン酸緩衝剤等） 、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 グリセリン、 マンニトール等） 、 p H調整剤 （塩酸、 水酸化ナトリウム等） 等の公知の化合物を適宜に選択して使用する ことができる。
本発明の一般式 ( I ) で表される化合物およびその塩の投与量は対象となる疾患、 症状、 投与対象、 投与方法等により異なるが、 一回あたりの投与量は、 経口投与では 通常 1〜 5 0 0 mg、 好ましくは 1 0〜 2 0 0 mg、 注射剤では通常 0 . 1〜： I 0 0 mg、 好ましくは 1〜 5 0 mgが疾患の治療に使用される。 実施例
本発明を以下の参考例、 実施例および製剤例に従いさらに詳細に説明するが、 本発 明はこれらにより何ら限定されるものではない。
参考例 1
N— tert—ブトキシカルボニルフエ二ルァラニン （53 g， 0.2 raol) と p—ニトロ フヱノール （27.8 g, 0.2 mol ) の酢酸ェチル （200 ml) 溶液に、 氷冷下、 N， N，— ジシクロへキシルカルポジイミ ド （41.2 g， 0.2 raol) の酢酸ェチル （100 ml) 溶液 を滴下し、 そのまま、 3時間撹拌し、 さらに 20時間室温で撹拌した。 析出した N， Ν'—ジシクロへキシルカルボジゥレアをろ去し、 ろ液を減圧下に濃縮し、 残留物を 醉酸ェチルーへキサンから再結晶し、 Ν— tert—ブトキシカルボニルフエ二ルァラ二 ン p—ニトロフエニルエステル （61.7 g， 80%) を得た。
参者例 2
N— tert—ブトキシカルボニルロイシン （6.94 g， 30 mmol) と N—ヒ ドロキシス クシンイミ ド （3.45 g, 30 mmol) のジォキサン （50 ml) 溶液に、 氷冷下、 N—ェチ ルー N，一 （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド塩酸塩 (5.75 g， 30 mmol) のジォキサン溶液を滴下し、 そのまま 20分間撹拌し、 さらに 24 時間室温で撹拌し た。 反応液を冷水中にそそぎ齚酸ェチルで抽出し、 10%クェン酸溶液、 10%炭酸水素 ナトリゥム溶液、 飽和食塩水の順に洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後 減圧下に濃縮し、 残留物をイソプロピルエーテルから再結晶し、 N— tert—ブトキシ カルボニルロイシン N—ヒドロキシスクシンイミ ドエステル （7.77 g， 78.9%) を
1 こ o
参考例 3
1一 （4—フルオロフェニル） ピぺラジン二塩酸塩 (2.53 g, 10 mmol) の N，N， ージメチルホルムアミ ド （40 ml) 溶液に、 トリェチルァミン （2.8 ml, 20 mmol) と N— tert—ブトキシカルボニルフエ二ルァラニン p—ニト口フエニルエステル
(2.65 g, 10 mmol) を順次加え、 室温にて一晩撹拌した。 反応液を冷水中にそそぎ、 齚酸ェチルで抽出し、 1%アンモニア水溶液、 飽和食: ^τ 、 0.1N 塩酸、 飽和食 、 飽和炭 素ナトリゥム、 飽和食^ Κの順に洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下に濃縮し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。 クロ 口ホルム ： メタノール （50: 1) で溶出し、 2— (4— (4—フルオロフェニル） ― 1—ピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1— (フエニルメチル）ェチルカルバミ ド酸 1， 1ージメチルェチルエステル （2.7 g， 92.2%) を無色油状物質として得た。
参考例 4
1— (4一フルオロフェニル） ピぺラジン二塩酸塩の代わりに、 1— ( 0—フルォ 口フエニル） ピぺラジン一塩酸塩を用い、 参考例 3と同様の操作をし、 2—（4— (2 —フルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1一（フエニルメチル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステル （1.89 g， 88.4%) を得た。
参考例 5
1— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン二塩酸塩 （0.91 g， 3 mmol) と N— tert 一ブトキシカルボニルロイシン N—ヒ ドロキシスクシンイミ ドエステル （0.99 g， 3 mmol ) のジクロロメタン （50 ml) 混液に、 トリェチルァミン （1.3 ml， 9 腿 ol) を加え、 室温にて 2 0時間撹拌した。 反応液を 0. 1 N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃 縮し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。 酢酸ェチル：へキサン（1： 1) で溶出し、 2— （4— ( 4—フルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル） 一 2—ォ キソー 1一 （2—メチルプロピル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルェ ステル （1.05 g, 89.0%) を無色油状物質として得た。
参老例
1— ( 4—フルオロフェニル） ピぺラジン二塩酸塩の代わりに、 4一フエ二ルピぺ ラジンを用い、 参考例 5と同様の操作をし、 2—（4—フエ二ルー 1ーピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1— ( 2—メチルプロピル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1ージメチル ェチルエステル （7.99 g, 99%) を得た。
参考例 7
1— ( 4—フルオロフェニル） ピぺラジン二塩酸塩の代わりに、 1—ジメチルスル ファモイルビペラジンを用い、 参考例 5と同様の操作をし、 2— （4—ジメチルスル ファモイル一 1—ピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1— ( 2—メチルプロピル） ェチル 力ルバミ ド酸 1， 1ージメチルェチルエステル （7. 19 g， 88.4%) を得た。
参者例 8
1 - ( 4—フルオロフェニル） ピぺラジン二塩酸塩の代わりに、 p—トルエンスル ホニルビペラジンを用い、 参考例 5と同様の操作をし、 2— ( 4— ( 4—メチルフエ ニルスルホニル） 一 1—ピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1— ( 2—メチルプロピル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステル （6.95 g， 79.4%) を得た。
参考例 9
1— ( 4—フルオロフェニル） ピぺラジン二塩酸塩の代わりに、 1— ( 2—クロ口 フエニル） ピぺラジンを用い、 参考例 5と同様の操作をし、 2— （4一 （2—クロ口 フエニル） 一 1—ピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1— (2—メチルプロピル） ェチル 力ルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステル （5.70 g， 95.5%) を得た。
参考例 1 0
1一 （4—フルオロフェニル） ピぺラジン二塩酸塩の代わりに、 1— (m—クロ口 フエニル） ピぺラジン一塩酸塩を用い、 参考例 5と同様の操作をし、 2— (4— (3 一クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル） _ 2—ォキソ一 1— (2—メチルプロピル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステル （2.63 g， 88.4%) を得た。
参考例 1 1
1一 （4一フルオロフェニル） ピぺラジン二塩酸塩の代わりに、 1一 （4一クロ口 フエニル） ピぺラジン一塩酸塩を用い、 参考例 5と同様の操作をし、 2- (4— （4 —クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1— ( 2—メチルプロピル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1ージメチルェチルエステル （2.83 g, 94.8%) を得た。
参者例 12
1 - (4—フルオロフェニル） ピぺラジン二塩酸塩の代わりに、 N—（p—メ トキシ フエニル） ピぺラジンコハク酸塩を用い、 参考例 5と同様の操作をし、 2— (4—（4 ーメ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1— (2—メチルプロピ ル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステル （2.73 g, 92.3%) を得 た。
参考例 13
2— (4 - (4—フルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル）一 2—ォキソ一 1— (フ ェニルメチル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステル （2.7 g， 6.3 mmol) の酢酸ェチル （20 mmol) 溶液に、 4 N塩化水素の酢酸ェチル （20 ml) 溶液を 氷冷下滴下し、 室温にてー晚撹拌した。 析出した結晶をろ取し、 エタノール +ジェチ ルェ一テルから再結晶し、 1— (2—ァミノ一 1—ォキソ一3—フエニルプロピル） 一 4一 （4—フルオロフェニル） ピぺラジン塩酸塩 （2.2 g， 96.1%) を微黄色結晶 として得た。 参考例 14
2— (4— （4一フルオロフェニル） 一 1ーピペラジニル）一 2—ォキソ一 1一（フ ェニルメチル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステルの代わりに、
2— （4一 （2—フルオロフェニル） 一 1ーピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1— (フ ェニルメチル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1ージメチルェチルエステルを用い、 参考 例 13と同様の操作をし、 1— (2—ァミノ一 1一ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一 4— (2—フルオロフェニル） ピぺラジン塩酸塩 (1.3 g, 99.1%) を白色結晶と して得た。
参者例 1 5
2 - (4— (4—フルオロフェニル） 一 1ーピペラジニル）一 2—ォキソ一 1一（フ ェニルメチル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステルの代わりに、
2— (4— （2—フルオロフェニル） 一 1ーピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1一 （2 一メチルプロピル） ェチルカルバミ ド酸 1 , 1ージメチルェチルエステルを用い、 参考例 13と同様の操作をし、 1一（2—ァミノ一 4—メチル一 1一ォキソペンチル） -4 - (4—フルオロフェニル） ピぺラジン塩酸塩 （0.56 g， 70.4%) を白色結晶と して得た。
参者例 1 6
2— （4一 （4一フルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル）一 2—ォキソ一 1— (フ ェニルメチル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステルの代わりに、
2— (4—フエ二ルー 1ーピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1—(2—メチルプロピル） ェチルカルバミ ド酸 1, 1—ジメチルェチルエステルを用い、 参考例 13と同様の 操作をし、 1— (2—ァミノ一 4—メチル一 1—ォキソペンチル） 一 4一フエ二ルビ ペラジン塩酸塩 （6.5 g， 99.2%) を白色結晶として得た。
参■ 1 7
2 - (4一 （4—フルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル）一 2—ォキソ一 1一（フ ェニルメチル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステルの代わりに、 2 - (4—ジメチルスルファモイル一 1—ピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1— (2— メチルプロピル） ェチルカルパミ ド酸 1， 1ージメチルェチルエステルを用い、 参 考例 1 3と同様の操作をし、 1— (2—ァミノ一 4—メチル一 1—ォキソペンチル） —4—ジメチルスルファモイルビペラジン塩酸塩 （5.0 g， 83.3%) を白色結晶とし て得た。
参考例 1 8
2— (4— (4—フルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル）一 2—ォキソ一 1— (フ ェニルメチル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステルの代わりに、
2— （4— (4—メチルフエニルスルホニル） 一 1—ピペラジニル） 一2—ォキソ一
1一 （2—メチルプロピル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステル を用い、 参考例 1 3と同様の操作をし、 1— (2—アミノー 4一メチル一 1一ォキソ ペンチル） 一4— (4—メチルフエニルスルホニル） ピぺラジン塩酸塩 （4.83 g, 78.4%) を白色結晶として得た。
参考例 1 9
2- (4- (4—フルオロフェニル） 一 1ーピペラジニル）一 2—ォキソ一 1一（フ ェニルメチル） ェチルカルバミ ド酸 1 , 1—ジメチルェチルエステルの代わりに、
2— (4 - (2—クロ口フエニル） 一 1ーピペラジニル） 一 2—ォキソー 1一 （2— メチルプロピル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステルを用い、 参 考例 1 3と同様の操作をし、 1— (2—アミノー 4—メチル一 1 _ォキソペンチル） —4— (2—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩 （1.54 g， 62.6%) を白色結晶とし て得た。
参考例 20
2— (4— (4—フルオロフェニル） 一 1ーピペラジニル）一 2—ォキソ一 1一（フ ェニルメチル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1ージメチルェチルエステルの代わりに、
2— （4— (3—クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1一 （2— メチルプロピル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1ージメチルェチルエステルを用い、 参 考例 1 3と同様の操作をし、 1— ( 2—ァミノ一 4ーメチルー 1—ォキソペンチル） 一 4一 （3—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩 （1.40 g， 65. 7%) を白色結晶とし て得た。
参考例 2 1
2— （4— ( 4—フルオロフェニル） 一 1 —ピペラジニル）一 2—ォキソ一 1— (フ ェニルメチル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステルの代わりに、 2 - ( 4— ( 4—クロ口フエニル） 一 1ーピぺラジュル） 一 2—ォキソ一 1一 （2— メチルプロピル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1ージメチルェチルエステルを用い、 参 考例 1 3と同様の操作をし、 1一 （2—ァミノ一 4一メチル一 1一ォキソペンチル） - 4 - ( 4一クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩 （1. 50 g， 65. 3%) を白色結晶とし て得た。
参考例 2 2
2— （4一 （4一フルオロフェニル） 一 1ーピペラジニル）一 2—ォキソ一 1一（フ ェニルメチル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1ージメチルェチルエステルの代わりに、
2— ( 4— （4ーメ トキシフエニル） 一 1—ピペラジニル） 一 2—ォキソ一 1一 （2 一メチルプロピル） ェチルカルバミ ド酸 1， 1—ジメチルェチルエステルを用い、 参考例 1 3と同様の操作をし、 1—( 2—アミノー 4ーメチル一 1—ォキソペンチル） 一 4一 （4—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン塩酸塩 (2.21 g, 87.4%) を白色結晶と して得た。
参考例 2 3
N— tert—ブトキシカルボニル一 L—バリン （2.27 g， 10 mmol) と 1— ( 2—クロ 口フエニル） ピぺラジン （2.00 g， 10 ramol ) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （50 ml) 溶液に、 氷冷下、 1—ェチル一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 （2.2 g, 11 mmol) 及び 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （L 5 g, 11 mmol) のジクロロメタン （50 ml) 溶液を滴下した。 反応混合物を室温で 15 時間撹 拌した後、 減圧下ジクロロメタンを留去し、 残留物に酢酸ェチル （200 ml ) を力 Uえた c 酢酸ェチル層を、 10%クェン酸水溶液、 炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、 飽和食塩水 の順に洗诤後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留まし、 残留物をシリカゲ ルクロマトグラフィーに付して、 酢酸ェチル： n—へキサン （1 : 2， v/v) で溶出し、 2 - (4 - (2—クロ口フエニル） ピペラジニル） 一2—ォキソ一 （s) - 1 - (2 一プロピル） ェチルカルバミン酸 1， 1—ジメチルェチルエステルを得た。 この無 色油状物質を酢酸ェチル （50 ml) に溶かし、 氷冷下、 4N塩化水素の酢酸ェチル溶液
(50 ml) を滴下した後、 室温で 3時間撹拌した。 生成物を濾過し、 酢酸ェチルー n —へキサン （1 : 1， v/v) で洗浄し、 1一 （ （s) — 2—アミノー 3—メチルー 1—ォ キソブチル） 一 4一 （2—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩 （3.32 g， 95.8%) を 無色結晶として得た。
参者例 24
参考例 23と同様の方法を用いて、 N— tert—ブトキシカルボニル一グリシンより、 1 - (2—ァミノ一 1—ォキソェチル） 一 4— (2—クロ口フエニル） ピぺラジン塩 酸塩 (2.4 g, 90.4%) を無色結晶として得た。
参考例 25
参考例 23と同様の方法を用いて、 N— tert—ブトキシカルボニル一 Lーァラニン より、 1— ( (s) — 2—アミノー 1—ォキソプロピル） 一4— (2—クロ口フエ二 ル） ピぺラジン塩酸塩 （1.7 g， 58.8%) を無色結晶として得た。
参者例 26
参考例 23と同様の方法を用いて、 N— tert—ブトキシカルボ二ルー L一イソロイ シンより、 1一 （ （s) — 2—アミノー 3—メチル一 1—ォキソペンチル） 一4— (2 —クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩 (3.4 g, 90.2%) を無色結晶として得た。
参者例 27
参考例 23と同様の方法を用いて、 N— tert—ブトキシカルボ二ルー/?—ァラニン よ.り、 1ー（3—アミノー 1—ォキソプロピル） 一4— (2—クロ口フエニル） ピぺ ラジン塩酸塩 （2.9 g, 90.0%) を無色結晶として得た。 参考例 23
参考例 23と同様の方法を用いて、 N— tert—ブトキシカルボニル一サルコシンよ り、 1— (2—メチルァミノ一 1—ォキソェチル） 一4— (2—クロ口フエニル） ピ ペラジン塩酸塩 （3.0 g， 93.3%) を無色結晶として得た。
者例 29
参考例 23と同様の方法を用いて、 N— tert—ブトキシカルボニル一 L一プロリン より、 1一（1— (2—ピロリジニル） 一 1—ォキソメチル） ー4一 （2—クロロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩 （4.3. g, 98.0%) を無色結晶として得た。
参考例 30
参考例 23と同様の方法を用いて、 N— tert—ブトキシカルボ二ルー （s—ァセト アミ ドメチル） 一L一システィンより、 1— ( (s) — 2—アミノー 3—（ァセチルァ ミノメチルチオ） 一 1—ォキソプロピル） 一4— (2—クロ口フエニル） ピぺラジン 塩酸塩 (4.0 g, 95.9%) を無色結晶として得た。
参考例 3 1
参考例 23と同様の方法を用いて、 N— tert—ブトキシカルボニル一 L一メチォ二 ンより、 1— ( (s) — 2—アミノー 4—メチルチオ一 1—ォキソブチル） 一4— (2 ークロロフヱニル） ピぺラジン塩酸塩 （3.7 g， 97.1%) を無色結晶として得た。
参考例 32
参考例 23と同様の方法を用いて、 N— tert—ブトキシカルボニル一 L—グルタミ ンより、 1一 （ （s) — 2—アミノー 4—力ルバモイル一 1一才キソブチル） 一4— (2—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩 （2.7 g, 60.7%) を無色結晶として得た。
脑 II
1— (2—アミノー 1一ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一 4— (4一フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩 （1.82 g, 5 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （20 ml) 溶液にトリエチルァミン （0.697 ml, 5 mmol) を加え室温で 10分間撹拌した後、 TAMAI 等の方法 〔Chem. Pharm. Bull., 35卷， 1098頁 （1987年） 〕 に準じて合成した、 p—ニトロフエニル L— trans—エポキシコハク酸ェチルエステル （1.41 g， 5 mmol) を加え室温で 20時間撹拌した。 反応液を冷水中にそそぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 1 <%アンモニア水溶液、 飽和食塩水、 0.1N塩酸、 飽和食塩水、 飽和炭酸水素ナトリウ ム、 飽和食塩水の順に洗浄した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃 縮し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。 酢酸ェチル：へキサン（1： 1) で溶出し、 （2s， 3 s) -3- [ [ [ [ (Is) — 1— [ [4一（4—フルオロフ ェニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] 一 2—フエニル] ェチル] ァミノ] カル ボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （1.2 g， 51.1%) を得た。
Ή NMR (CDC13) δ： 1.31 (t， 3H, J=7.0 Hz, -C-CH3), 2.42〜2.50 (m, 1H， piperazine ring), 2.83〜2.94 (m, 2H， piperazine ring), 3.00 (d， 2H， J=7.6 Hz, ph-CH2- C -)， 2.97〜3.07 (m， 1H， piperazine ring), 3.14-3.22 (m, 1H, piperazine ring), 3.35 (d, 1H， J=1.9 Hz, epoxy ring), 3.43〜3.52 (m， 1H， piperazine ring), 3.64 (d, 1H， J=1.9 Hz, epoxy ring), 3.71 (t， 2H, J=5.4 Hz, piperazine ring), 4.25 (dq, 2H， J=7.3， 2.6 Hz, -O-CH2-C) , 5.18 (q， 1H, J =5.3 Hz, -N-CH-CO) , 6.75〜6.83 (m, 2H， aromatic), 6.91〜7,04 (m, 2H， aromatic, 1H, NH), 7.17〜7.34 (m， 5H， aromatic) .
例 2
1— (2—アミノー 1一ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4— (4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— (2—ァミノ一 1—ォキソ一 3—フエ二 ルプロピル） 一4— (2—フルオロフェニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と 同様の操作をし、 （2s， 3s) - 3- [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4 - (2—フルォ 口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] 一 2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （0.83 g, 58.6%) を得た。
¾ NMR (CDC1 ： 1.31 (t, 3H， J=7.1 Hz, -C-CHs), 2.42〜2.49 (m， 1H， piperazine ring), 2.72〜2.90 (m， 2H, piperazine ring), 3.02 (d, 2H， J =8.3 Hz, ph-CH2-C -）， 2.94〜3.10 (m， 1H， piperazine ring), 3.17〜3.29 (m， 1H， piperazine ring), 3.36 (d, 1H， J-1.7 Hz, epoxy ring), 3.44〜3.57 (m, 1H, piperazine ring), 3.65 (d， 1H, J=1.3 Hz, epoxy ring), 3.66〜3.80 (m， 2H， piperazine ring), 4.25 (dq, 2H， J =7.1' 2.3 Hz, -0-CH2-C) , 5.19 (q, 1H， J=7.6 Hz, -N-CH-CO) , 6.8 (t， 1H， J-8.3 Hz，― NH -)， 6.93〜7·11 (m， 4H， aromatic), 7.18〜7.34 (m， 5H, aromatic).
実 例 3
1 - (2—アミノー 1—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4一 （4一フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— (2—ァミノ一 4—メチル一 1一ォキソ ペンチル） 一4— (4—フルオロフェニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と同 様の操作をし、 （2 s, 3 s) — 3— [ [ [ [ (Is) — 1一 [ [4— (4一フルオロフ ェニル） —1ーピペラジニル] カルボニル] 一 3—メチル] ブチル] ァミノ] カルボ ニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （0.30 g， 45.6%) を得た。
¾ NMR (CDC13) δ： 0.93 (d, 3H, J=6.3 Hz, - C- C )， 1.00 (d， 3H, J =6.3 Hz, - C-CH3) , 1.32 (t, 3H， J=7.3 Hz, -C-CH3) , L40〜1.63 (m， 3H， -C-CH2-CH-C2), 3.06〜3.15 (m， 4H， piperazine ring) , 3.49 (d， 1H, J=l.7 Hz, epoxy ring), 3.60〜3.89 (m, 4H, piperazine ring) , 3.68 (d， 1H， J=l.7 Hz, epoxy ring), 4.26 (dq, 2H, J=7.3, 3.3 Hz, -O-CH2-C) , 5.03 (dt， 1H， J=8.91， 4.3 Hz, -N-CH- CO), 6.85〜7.03 (m, 5H， aromatic and -NH).
実施例 4
1一 （2—ァミノ一 1—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一 4一 （4一フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— (2—ァミノ一 4—メチル一 1—ォキソ ペンチル） 一 4一フエ二ルビペラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と同様の操作をし、（2 s, 3 s) - 3 - [ [ [ [ (Is) - 1 - [(4—フエニル一 1ーピペラジニル） カルボ ニル] 一 3—メチル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルェ ステル （3.96 g, 63.3%) を得た。 腿 （CDC13) δ： 0.93 (d, 3H， J =6.3 Hz, -C-CH3) , 1.00 (d， 3H, J =6.3 Hz, - C - CH3)， 1.32 (t, 3H， J=7.3 Hz, -C-CH3) , 1.40〜1.63 (m， 3H， -C-CH2-CH-C2, 3.16 〜3.24 (m， 4H, piperazine ring), 3.49 (d, 1H, J=1.7 Hz, epoxy ring), 3.60〜 3.89 (m， 4H, piperazine ring), 3.68 (d， 1H， J=1.7 Hz, epoxy ring), 4.26 (dq, 2H， J=7.3, 3.3 Hz, -O-CH2-C), 5.03 (dt, 1H， J =8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.90- 6.95 (m， 4H, aromatic and -NH), 7.25〜7.33 (m， 2H, aromatic).
実施例 5
1— (2—ァミノ一 1一ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4一 （4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1一 （2—アミノー 4一メチル一 1一ォキソ ペンチル） 一4—ジメチルスルファモイルビペラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と同様 の摔作をし、 （2 s, 3 s) —3— [ [ [ [ (Is) — 1— [(4—ジメチルスルファモ ィルー 1—ピペラジニル） カルボニル] 一 3—メチル] ブチル] ァミノ]カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （3.7 g， 82.6%) を得た。
¾蘭 (CDC13) δ： 0.92 (d, 3H, J=6.3 Hz， -C-CH3) , 0.89 (d, 3Η， J =6.3 Hz, ― C-CH3) , 1.32 (t， 3Η, J=7.3 Hz, -C-CH3), 1.38〜： 1.60 (m， 3H, -C-CH2-CH-C2) , 2.85 (s， 6H， -N-CH3) , 3.15〜3.38 (m, 4H, piperazine ring), 3.48 (d， 1H， J=1.7 Hz, epoxy ring), 3.52〜3.68 (m, 3H， piperazine ring), 3.67 (d, 1H, J=1.7 Hz, epoxy ring), 3.79〜3·87 (m， 1H， piperazine ring), 4.27 (dq, 2H, J=7.3， 4.0 Hz, -O-CH2-C) , 4.96 (dt, 1H, J =8.9, 4.3 Hz, - N-CH-CO), 6.90 (d, 1H, J =8.6 Hz, -NH-).
実施例 6
1一 （2—アミノー 1—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4— (4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1 - (2—ァミノ一 4—メチル一 1—ォキソ ペンチル） 一4— (4—メチルフエニルスルホニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施 例 1と同様の操作をし、 （2s， 3s) 一 3— [ [ [ [ (2s) — 1— [ [4— (4—メ チルフヱニルスルホニル） 一 1—ピぺラジュル] カルボニル] —3—メチル]ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （4.31 g, 95.1%) を得 た。
¾ NMR (CDC13) δ 0.87 (d， 3H， J=6.3 Hz, -C-CH3), 0.94 (d， 3H， J=6.3 Hz, - C-CH3), 1.30 (t， 3H， J=7.3 Hz, -C-CH3) , 1.3ト 1.55 (in, 3H， -C-CH2-CH-C2), 2.45 (s， 6H, - ph-CH3)， 2.70〜2.84 (m, 2H， piperazine ring), 3.22〜3.54 (m, 4H, piperazine ring), 3.43 (d, IH, J=1.7 Hz, epoxy ring), 3.61 (d, IH, J =2.0 Hz, epoxy ring) , 3.68〜3.78 (m， 1H， piperazine ring) , 3.96〜4.06 (m， 1H， piperazine ring), 4.25 (dq, 2H， J=7.3， 4.0 Hz, -O-CH2-C) , 4.87 (dt， 1H，
J=9.2， 4.0 Hz, -N-CH-CO) , 6.81 (d， 1H， J=8.6 Hz, -NH-), 7.35 (d， 2H， J=7.9 Hz, aromatic), 7.63 (d， 2H, J=8.3 Hz, aromatic).
1 - (2—ァミノ一 1一ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一 4— (4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1一 （2—アミノー 4—メチル一 1—ォキソ ペンチル） 一4— (2—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と同様 の操作をし、 （2s， 3s) —3— [ [ [ [ (Is) 一 1一 [ [4一 （2—クロ口フユ ニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] 一 3—メチル] ブチル] ァミノ] カルボ二 ル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （0.65 g, 35.9%) を得た。
¾ NMR (CDC1 : 0.93 (d, 3H, J=6.3 Hz, -C-CH3), 1.01 (d, 3H, J=6.3 Hz, - C-CH3), 1.32 (t， 3H， J =7.3 Hz, - C- CH3)， 1.4卜 1.61 (m， 3H， -C-CH2-CH-C2) , 2.96 〜3.10 (m, 4H， piperazine ring) , 3.49 (d， IH, J=2.0 Hz, epoxy ring), 3.61〜 3.81 (m， 3H， piperazine ring), 3.68 (d, 1H， J =2.0 Hz, epoxy ring), 3.90- 3.98 (m， 1H， piperazine ring), 4.27 (dq, 2H, J=7.3， 4.0 Hz, -O-CH2-C) , 5.03 (dt, 1H， J=8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO) , 6.91 (d, 1H， J=8.6 Hz, -NH-), 7.00〜7.06 (m, 2H， aromatic), 7.21〜7.27 (m, 1H， aromatic), 7.37〜7.41 (m, 1H，
aromatic) .
実施例 8 1— (2—ァミノ一 1一ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4一 （4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1一 （2—アミノー 4—メチル一 1—ォキソ ペンチル） 一4一 （3—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と同様 の操作をし、 （2s， 3 s) 一 3— [ [ [ [ (Is) 一 1— [ [4一 （3—クロ口フエ ニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] —3—メチル] ブチル] ァミノ] カルボ二 ル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （1.24 g, 68.4%) を得た。
Ή NMR (CDC13) δ： 0.93 (d， 3H， J =6.3 Hz, -C-CH3), 1.00 (d, 3H， J=6.3 Hz, - C-CH3) , 1.32 (t, 3H， J=7.3 Hz, -C-CH3) , 1.42〜1.63 (m, 3H， -C-CH2-CH-C2) , 3.17 〜3.25 (m, 4H， iperazine ring), 3.48 (d， 1H， J=2.0 Hz, epoxy ring), 3.60〜 3.90 (m， 4H, piperazine ring), 3.67 (d， 1H， J=2.0 Hz, epoxy ring), 4.27 (dq, 2H, J=7.3， 4.0 Hz, -O-CH2-C) , 5.02 (dt， 1H， J=8.9， 4.3 Hz, -N-CH-CO) , 6.77〜 6.81 (m, 1H, aromatic), 6.86〜6.89 (m, 3H， aromatic and -NH), 7.16〜7.22 (m, 1H> aromatic).
実施例 9
1— (2—ァミノ一 1一ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4— (4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— (2—ァミノ一 4一メチル一 1—ォキソ ペンチル） 一4— (4一クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と同様 の操作をし、 （2s， 3 s) —3— [ [ [ [ (Is) 一 1— [ [4一（4—クロ口フヱニ ル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] _3—メチル] プチル] ァミノ]カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （0.55 g， 27.1%) を得た。
Ή NMR (CDC13) δ： 0.93 (d， 3H， J=6.3 Hz, -C-CH3), 1.0 (d， 3H， J =6.3 Hz, -C- CH3)， 1.32 (t， 3H, J=7.3 Hz, -C-CH3) , L42〜1.63 (m， 3H, -C-CH2-CH-C2) , 3.12〜 3.20 (m， 4H， piperazine ring), 3.48 (d, 1H， J =2.0 Hz, epoxy ring), 3.60- 3.90 (m, 4H， piperazine ring), 3.67 (d, 1H, J-2.0 Hz, epoxy ring), 4.27 (dq, 2H, J=7.3, 4.0 Hz, -O-CH2-C) , 5.02 (dt, 1H, J =8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO), 6.83- 6.87 (m， 2H， aromatic), 6.90 (d， 1H， J=9.9 Hz, -NH), 7.21〜7.3 (m， 2H， aromatic) .
実施例 10
1— (2—ァミノ一 1—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4— (4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— (2—アミノー 4—メチルー 1一ォキソ ペンチル） 一4一 （4—メ トキシフエ二ル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と同 様'の操作をし、 （2s， 3s) —3— [ [ [ [ (Is) 一 1— [ [4- (4—メ トキシ フエニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] —3—メチル] ブチル] ァミノ] カル ボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （0.94 g, 65.2%) を得た。
¾赚 (CDC13) δ： 0.92 (d， 3H， J=6.6 Hz, -C-CH3) , 1.00 (d， 3H， J =6.3 Hz, - C-CH3) , 1.32 (t, 3H, J=7.3 Hz, -C-CH3) , 1.40〜1.60 (m， 3H， -C-CH2-CH-C2) , 3.03 ~3.11 (m, 4H， iperazine ring) , 3.49 (d， 1H, J=2.0 Hz, epoxy ring), 3.60〜 3.88 (m， 4H， iperazine ring), 3.67 (d, 1H， J =2.0 Hz, epoxy ring), 3.78 (s, 3H， -0-CH3), 4.27 (dq, 2H， J=7.3， 4.0 Hz, -O-CH2-C) , 5.03 (dt, 1H， J =8.9, 4.3 Hz, -N-CH-CO) , 6.83〜6.96 (m， 5H， aromatic and -NH) .
実施例 1 1
Ί一 （2—アミノー 1—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4一 （4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— ( (s) — 2—ァミノ一 3—メチルー 1 —ォキソブチル） 一 4一 （2—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施例 1 と同様の操作をし、 （2s， 3s) —3— [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4— (2—クロ 口フエニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] —2—メチル] プロピル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （1.3 g， 57.4%) を無色油状物 質として得た。
実施例 12
1 - (2—アミノー 1—ォキソー3—フエニルプロピル） 一4— (4一フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— (2—アミノー 1一才キソェチル） 一4 (2—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と同様の操作をし、（2 s， 3s) — 3— [ [ [ [4— (2—クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボ二 ル] メチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （1.75 g, 53.5%) を無色油状物質として得た。
赛施.例 1 3
1一 （2—ァミノ一 1—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4一 （4一フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— ( (s) — 2—アミノー 1一ォキソプロ ピル） 一4— (2—クロロフヱニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と同様の操 作をし、 （2s， 3 s) — 3— [ [ [ (Is) — 1— [ [4— (2—クロロフヱニル） 一' 1ーピペラジニル] カルボニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボ ン酸ェチルエステル （1.23 g， 55.0%) を無色油状物質として得た。
実施例 1 4
1一 （2—ァミノ一 1—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4一 （4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— ( (s) — 2—アミノー 3—メチル一 1 一ォキソペンチル） 一4一 （2—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と同様の操作をし、 （2s， 3 s) — 3— [ [ [ [ (Is) — 1一 [ [4— (2—ク ロロフエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] — 2—メチル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （1.48 g, 56.6%) を無色油状物 質として得た。
荬旆.例 1 5
1一 （2—ァミノ一 1—ォキソ一3—フエニルプロピル） 一4— (4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— (3—アミノー 1—ォキソプロピル） 一 4一 （2—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と同様の操作をし、 (2 s, 3 s) 一 3— [ [ [2— [ [4— (2—クロ口フエ二ル）一 1—ピペラジニル] カルボニル] ェチル] ァミノ] カルボニル]ォキシランカルボン酸ェチルエステル
(1.16, 52.9%) を無色油状物質として得た。
実旆.例 16 1— (2—ァミノ一 1—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4— (4一フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1—(2—メチルァミノ一 1—ォキソェチル） —4 - (2—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と同様の操作をし、 (2 s, 3s) -3- [ [ [ [N- [ [4 - (2—クロロフヱニル） 一 1ーピペラジニ ル] カルボニル] メチル] — N—メチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン 酸ェチルエステル （1.55 g， 76.7%) を無色油状物質として得た。
ま測 1 7
1一 （2—ァミノ一 1—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4— (4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— (1— (2—ピロリジニル） ー 1ーォキ ソメチル） 一4— (2—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施例 1と同様 の操作をし、 （2s， 3s) —3— [ [ (2 s) —2— [ [4—(2—クロロフヱニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] 一 1—ピロリジニル] カルボニル] ォキシラン力 ルボン酸ェチルエステル （1.42 g， 49.9%) を無色油 4犬物質として得た。
1一 （2—アミノー 1—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4— (4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— ( (s) —2—アミノー 3— (ァセチルァ ミノメチルチオ） 一 1—ォキソプロピル） 一 4— (2—クロ口フエニル） ピぺラジン 塩酸塩を用い、 実施例 1と同様の操作をし、 （2s， 3s) 一 3— [ [ [ [ (Is) 一 1 - [ [4一 （2—クロ口フエニル） _ 1ーピペラジニル] カルボニル] 一 2—ァセ チルアミノメチルチオ] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチル エステル （1.19 g， 43.7%) を無色油状物質として得た。
Ί 9
-1— (2—アミノー 1一ォキソ一3 _フエニルプロピル） 一4— (4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— ( (s) — 2—アミノー 4—メチルチオ 一 1一才キソブチル） ー4一 （2—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実施 例 1と同様の操作をし、 （2 s, 3 s) — 3— [ [ [ [ (Is) — 1— [ [4一 （2— クロ口フエニル） — 1—ピペラジニル] カルボニル] 一 4—メチルチオ] ブチル] ァ ミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （1.54 g， 61.5%) を無色 油状物質として得た。
実施例 2 0
1— (2—アミノー 1一ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一4— (4—フルオロフ ェニル） ピぺラジン塩酸塩の代わりに、 1— ( (s) — 2—アミノー 4—力ルバモイ ル一 1—ォキソプチル） 一 4— (2—クロ口フエニル） ピぺラジン塩酸塩を用い、 実 施例 1と同様の操作をし、 （2s， 3 s) - 3 - [ [ [ [ ( Is) ー 1一 [ [4一 （2 一クロ口フエニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] 一 3—力ルバモイル] プロピ ル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル （0.2 g， 5.8%) を 無色油状物質として得た。
荬旆.例 2 〗
(2s, 3s) — 3— [ [ [ [ ( Is) — 1一 [ [4—(4—フルオロフヱニル） 一 1 ーピペラジニル] カルボニル] — 2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステル （0.5 g, 1.06 ramol) のエタノール （20 η ) 溶液 に、 水冷下、 0.1N水酸化ナトリウムのエタノール溶液 （16 ml) を加え、 室温にて 2 0時間撹拌した。 反応液を冷水中にそそぎ、 1 N塩酸で酸性にし、 析出した白色物を 口取し、 乾燥した後、 酢酸ェチル +へキサンから再結晶し、（2s， 3s)- 3 -[[[[(1 s) 一 1一 [ [4—(4—フルオロフェニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] —2 —フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸（0.36 g, 77.8%) を得た。
¾ NMR (CDC13) δ： 2.34〜2.41 (m, 1H， piperazine ring), 2.82〜2.% (m， 2H, iperazine ring) , 2.99~3.08 (m, 1H， piperazine ring) , 3.06 (d， 2H, J=7.3 Hz, ph-CH2-C-) , 3.16〜3.24 (m, 1H， piperazine ring), 3·49〜3·58 (m， 1H， piperazine ring), 3.55 (d, 1H， J=1.7 Hz, epoxy ring), 3.57 (d， 1H, J=1.7 Hz, epoxy ring), 3.71 (t， 2H, J=5.1 Hz, piperazine ring) , 4.5~6.0 (brd, 1H， - C00H), 5.23 (q, 1H， J=7.9 Hz， -N-CH-CO) , 6.74〜6.82 (m， 2H， aromatic), 6.91 〜7.00 (m, 2H， aromatic), 7.20〜7.35 (m， 5H, aromatic), 8.23 (d, 1H, J =8.6 Hz, -NH-).
例 22
(2 s, 3 s) — 3— [ [ [ [ (Is) — 1— [ [4—（4一フルオロフェニル） 一 1 ーピペラジニル] カルボニル] —2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2 s, 3 s) - 3 - [ [ [ [ (Is) 一 1一 [ [4一 （2—フルオロフェニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] —2— フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用 い、 実施例 2 1と同様の操作をし、 （ （2s, 3 s) - 3- [ [ [ [ (Is)- 1 -[[4 一 （2—フルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] —2—フエニル] ェ チル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 （0.1 g， 29.6%) を得た。
匿 (CDC13) δ： 2.38〜2.43 (m, 1H， piperazine ring), 2.83〜2.93 (m, 2H， piperazine ring), 2.95〜3.08 (m， 1H, iperazine ring), 3.06 (d, 2H, J =7.6 Hz, ph-CH2-C-) , 3.20〜3·28 (m, 1H， piperazine ring), 3·49〜3·66 (m, 1H, piperazine ring), 3.55 (d， 1H， J=1.7 Hz, epoxy ring), 3.58 (d， 1H， J=1.3 Hz, epoxy ring), 3.67〜3.80 (m, 2H， piperazine ring), 4.0〜6.0 (brd, 1H, - C00H), 5.23 (q, 1H， J=7.9 Hz, -N-CH-CO) , 6.77〜6.87 (m, 1H, aromatic), 6.93〜7.09 (m， 3H， aromatic), 7.20〜7.36 (m, 5H, aromatic), 8.23 (d, 1H， J =8.6 Hz, - NH-).
実施例 23
(2s, 3 s) ー3— [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4ー（4—フルオロフェニル） 一 1 —ピペラジニル] カルボニル] —2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s, 3s) —3— [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4一（4一フルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] —3— メチル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 2 1と同様の操作をし、 （2s, 3 s) -3- [ [ [ [ (Is) - 1 -[[4-(4 一フルオロフヱニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] —3—メチル] プチル] ァ ミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 （0.13 g， 69.5%) を得た。
'Η NMR (CDC 13) δ： 0.96 (d， 3H， J=6.6 Hz, -C-CH3), 0.99 (d, 3H， J=6.59 Hz, - C-CH3) , 1.42 (ddd, 1H, J=14.1， 10.5, 3.6 Hz, -C-CH2-C) , 1·6〜1.82 (m, 1H, - C- CH-C2) , 1.69 (ddd, 1H, J=14.5, 10.7, 4.23 Hz, -C-CH2-C) , 3.08〜3.26 (m， 4H， piperazine ring), 3.55 (d， 1H， J=l.7 Hz, epoxy ring) , 3.60—3.92 (m, 4H, piperazine ring), 3.62 (d， 1H， J=1.8 Hz, epoxy ring), 5.08 (ddd, 1H, J=10.6, 8.6， 3.6 Hz, -N-CH-CO) , 5.2〜6.4 (brd, 1H， -C00H) , 6.84〜7.03 (m, 4H， aromatic), 8.18 (d， 1H， J-8.6 Hz, -NH-).
実施例 24
. (2s, 3s) —3— [ [ [ [ (Is) — 1— [ [4一（4—フルオロフェニル） 一 1 ーピペラジニル] カルボニル] 一 2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3s) — 3— [ [ [ [ (Is) - 1 - [(4—フエ二ルー 1ーピペラジニル） カルボニル] —3—メチル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 2 1と同 様の操作をし、 （2s， 3s) —3— [ [ [ [ (Is) — 1— [(4—フエ二ルー 1—ピ ペラジニル） カルボニル] —3ーメチル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシラン カルボン酸 （1.06 g, 29.1%) を得た。
¾ NMR (CDCls) δ： 0.96 (d, 3H, J =6.6 Hz, -C-CHs) , 0.99 (d， 3H, J=6.26 Hz, -C-CH3) , 1.37〜1.47 (m， 1H， -C-CH-C2), 1.64〜1.80 (m， 2H， -C-CH2-C-) , 3.17〜 3.36 (m， 4H, piperazine ring) , 3.55 (d， 1H， J=l.7 Hz, epoxy ring), 3.62 (d， 1H， J=1.3 Hz, epoxy ring), 3.70〜3.90 (m, 4H， piperazine ring), 5.10 (m， 1H， -N-CH-CO) , 6.5〜7.5 (brd, 1H， -C00H) , 6.87〜6.96 (m， 3H， aromatic), 7.27- 7.33 (m, 2H, aromatic), 8.20 (d， 1H， J=8.6 Hz, -NH-).
荬旆例 25 (2s， 3s) 一 3— [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4— (4—フルオロフヱニル） 一 1 ーピペラジニル] カルボニル] 一 2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3s) -3 - [ [ [ [ (Is) 一- 1— [(4—ジメチルスルファモイル一 1—ピペラジニル） カルボニル] —3—メ チル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 2 1と同様の操作をし、 （2s， 3s) — 3— [ [ [ [ (Is) - 1 - [(4ージ メチルスルファモイル一 1ーピペラジニル） カルボニル] —3—メチル] ブチル] ァ ミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 （1.28 g, 39.0%) を得た。
'Η腿 (CDC13) δ： 0.94 (d, 3H， J-6.3 Hz, - C-CH3), 0.96 (d， 3H， J=5.6 Hz, 一 C-CH3) , 1.36〜1.44 (m, 1H， -C-CH-C2), 1.6ト 1.68 (m, 2H, -C-CH2-C-) , 2.85 (s， 6H， -N-CH3) , 3.17〜3.35 (m， 4H, piperazine ring), 3.48〜3.60 (m， 2H，
piperazine ring), 3.58 (d, 1H, J=1.7 Hz, epoxy ring), 3.62 (d, 1H， J=1.7 Hz, epoxy ring), 3.70〜3.80 (m, 1H, iperazine ring) , 3.83—3.95 (m， 1H, piperazine ring), 4.95〜5.05 (m, 1H, -N-CH-CO) , 7.7〜8.1 (brd, 1H， -C00H) , 7.94 (d， 1H， J=8.6 Hz, -NH-).
実施例 26
(2 s, 3 s) - 1 - [ [ [ [ (Is) [ [4一（4—フルオロフェニル） 一 1—ピぺ ラジニル] カルボニル] —2—フヱニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキシラン カルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3 s) - 3 - [ [ [ [ ( 1 s) - 1 - [ [4一（4—メチルフエニルスルホニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] —3 —メチル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用 レ、、 実施例 2 1と同様の操作をし、 （2s， 3 s) — 3_ [ [ [ [ (Is) — 1一 [[4 —(4一メチルフエニルスルホニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] —3—メチ ル-] プチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 （2.8 g， 70.0%) を得た。
¾腿 (CDC13) δ： 0.90 (d, 3H， J=6.6 Hz, -C-CH3) , 0.93 (d, 3H, J =6.6 Hz, ― C-CHs) , 1.23〜： L.33 (m， 1H， -C-CH-C2), 1.53〜1.67 (m, 2H, - C-CH2- C- ), 2.45 (s, 3H， -ph-CH3) , 2.73〜2.91 (m, 2H， piperazine ring), 3.28〜3.59 (m, 4H, piperazine ring), 3.45 (d， IH, J=1.7 Hz, epoxy ring), 3.48 (d， IH, J=1.7 Hz, epoxy ring), 3.70〜3.83 (m， 1H， piperazine ring), 3.98〜4.08 (m, IH, piperazine ring), 4,85〜4.97 (m, 1H， -N-CH-CO) , 7.35 (d， 2H, J=7.9 Hz, aromatic), 7.63 (d， 2H， J=8.3 Hz, aromatic), 7.97 (d， IH, J=8.6 Hz, -NH-).
脑 27
(2 s, 3 s) —3— [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4一（4—フルオロフェニル） 一 1 —ピペラジニル] カルボニル] 一 2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3s) — 3— [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4— (2—クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] —3—メ チル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 2 1と同様の操作をし、 （2s， 3s) -3- [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4- (2—クロロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] —3—メチル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 （0.41 , 67.2%) を得た。
匿 (CDC13) δ： 0.97 (d， 3H， J=6.9 Hz, - C - Ofe), 0.98 (d, 3H， J=7.3 Hz, - C-CH3), 1·38〜1.47 (m, IH, -C-CH-C2), 1.65〜1.77 (m， 2H， -C-CH2-C-) , 2.98〜 3.19 (m， 4H, piperazine ring) , 3.55 (d， 1H， J=l.7 Hz, epoxy ring) , 3.61〜 3. (7 (m， 2H， piperazine ring) , 3. 4 ια, IH, J=1.7 Hz, epoxy ring), 3.77〜 3.89 (m, IH, piperazine ring) , 3.89~4.15 (m, 1H， piperazine ring) , 5.04〜 5.18 (m， 1H， -N-CH-CO) , 7.00〜7.06 (m， 2H， aromatic), 7.21〜7·28 (m, 1H， aromatic), 7.37〜7.41 (m， IH, aromatic), 8.25 (d， 1H， J=8.9 Hz, -NH-).
ま麵 28
(2 s, 3 s) 一 3— [ [ [ [ (Is) — 1— [ [4一（4—フルオロフヱニル） 一 1 —ピペラジニル] カルボニル] — 2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s, 3s) -3- [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4— (3—クロ口フエニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] —3—メ チル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 2 1と同様の操作をし、 （2s, 3s) — 3— [ [ [ [ (I s) — 1— [ [4一 (3—クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] — 3—メチル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 （0.39 g, 67.2%) を得た。
¾ NMR (CDC13) δ： 0.96 (d, 3H， J=6.6 Hz, -C-CH3), 0.99 (d， 3H， J=6.6 Hz, -
C-CH3) , 1.36〜1.47 (m， 1H， -C-CH-C2), 1.64〜； 1.80 (m, 2H， - C- CH2-C -)， 3.18〜
3.36 (m， 4H， pi erazine ring) , 3.53 (d， 1H， J=l.7 Hz, epoxy ring) , 3.60〜
3.92 (m， 4H， piperazine ring), 3.62 (d， 1H， J=l.7 Hz, epoxy ring), 5.04— 5.12 (m, 1H， -N-CH-CO), 5.5〜6.5 (brd, 1H， -C0OH), 6.77〜6.82 (m, 1H， aromatic), 6.88〜6.90 (m, 2H, aromatic), 7.17〜7.23 (m, 1H, aromatic), 8.21 (d, 1H, J=8.6 Hz, -NH-).
2 9
(2 s, 3 s) - 3 - [ [ [ [ ( Is) - 1 - [ [4—(4一フルオロフヱニル） 一 1 —ピペラジニル] カルボニル] — 2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s, 3s) -3 - [ [ [ [ (Is) — 1一 [ [4一（4—クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] — 3—メ チル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 2 1と同様の操作をし、 （2s， 3 s) — 3— [ [ [ [ ( I s) — 1— [[4—(4 一クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] — 3—メチル] ブチル] アミ ノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 （0.33 g， 63.4%) を得た。
Ή賺 (CDC13) δ： 0.96 (d， 3H, J =6.6 Hz, -C-CH3), 0.99 (d， 3H， J =6.59 Hz, -C-CH3) , 1.36〜： L 47 (m， 1H， -C-CH-C2) , 1.64〜1,80 (m， 2H， -C-CH2-C-) , 3.10〜 3.όΙ (m, 4H, iperazine ring) , 3.54 (d， 1H， J=l.7 Hz, epoxy ring) , 3.58〜
3.93 (m， 4H, iperazine ring) , 3.62 (d， 1H, J=l.7 Hz, epoxy ring), 5.04 ~ 5.12 (m， 1H， -N-CH-CO), 4·8〜6.5 (brd, 1H， -C00H) , 6.82〜6·88 (m， 2H， aromatic), 7.21〜7.26 (m， 1H, aromatic), 8.18 (d， 1H， J=8.9 Hz， -NH-). Q
(2s, 3s) - 3 - [ [ [ [ ( Is) - 1 - [ [4一（4—フルオロフヱニル） 一 1 ーピペラジニル] カルボニル] — 2—フヱニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2 s, 3 s) - 3 - [ [ [ [ ( 1 s) 一 1一 [ [4一（4ーメ トキシフエ二ル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] 一 3— メチル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 21と同様の操作をし、 （2s， 3 s) -3- [ [ [ [ (Is) — 1—[[4一（4 ーメ トキシフエ二ル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] 一 3—メチル] ブチル] ァ ミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 （0.49 g, 56.7%) を得た。
¾ NMR (CDCh) δ： 0.95 (d, 3H, J=6.3 Hz, -C-CH3) , 0.99 (d, 3Η， J=6.6 Hz, - C-CH3) , 1.38〜1·46 (m， 1Η， -C-CH-C2), 1·63〜1·80 (m, 2Η， -C-CH2-C-) , 3.05〜 3.19 (m， 4Η, iperazine ring) , 3.55 、d， 1Η， J=l.7 Hz, epoxy ring), 3.60~ 3.90 (m, 4H, piperazine ring) , 3.62 (d, 1H, J=l.7 Hz, epoxy ring) , 5.06~ 5.13 (m, 1H， -N-CH-CO), 4.8〜5.8 (brd， 1H， - C00H), 6.84〜7.00， （m， 4H， aromatic), 8.14 (d, 1H， J =8.6 Hz, -NH-).
実施例 31
(2s, 3s) —3— [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4—(4—フルオロフェニル） 一 1 ーピペラジニル] カルボニル] —2—フエニル] ェチル] ァミノ〗 カルボニル] ォキ シ.ランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3s) -3 - [ [ [ [ (Is) 一 1一 [ [4— (2—クロ口フエニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] 一 2—メ チル] プロピル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 21と同様の操作をし、 （2s， 3 s) 一 3— [ [ [ [ (Is) 一 1— [ [4- (2—クロ口フエニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] —2—メチル]プロピル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 （1.09 g， 89.5%) を無色結晶として得 た。
'Η NMR (CDC13) δ： 0.98 (d,3H， J=6.6 Hz, - C - CH3)， 1.01 (d， 3H， J =6.6 Hz, - C-CH3, 2.10 (m， 1H, -CH-C2), 2.98〜3.14 (m, 4H, piperazine ring), 3.64 (d, J=1.6 Hz, 1H， epoxy ring), 3.66 (d， 1H， J-1.6 Hz, epoxy ring), 3·68〜4.01 (m， 4H， piperazine ring), 4.98 (dd, 1H, J=8.9, 5.9 Hz, -N-CH-CO), 7.00〜7.06 (m， 2H， aromatic), 7.24 (m， 1H， aromatic), 7.39 (m， 1H， aromatic), and 8.29 (d，lH， J=8.9, -NH).
龍例 32
(2 s, 3 s) - 3 - [ [ [ [ (Is) — 1— [ [4一（4一フルオロフェニル） 一 1 ーピペラジニル] カルボニル] 一 2—フヱニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3s) -3- [ [ [ [ [4- ぐ 2—クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] メチル] ァミノ] カルボ ニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 21と同様の操作をし、
(2 s, 3 s) -3 - [ [ [ [ [4 - (2—クロ口フエニル） 一 1ーピペラジニル] 力 ルボニル] メチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 （1.08 g， 66.5%) を無色結晶として得た。
¾ NMR (CDC13) δ： 3.02〜3.09 (m, 4H， piperazine ring), 3.63 (m, 2H， piperazine ring) , 3.66 (d, 1H, J=1.6 Hz, epoxy ring) , 3.78 (d, 1H, J=1.6 Hz, epoxy ring), 3.80 (m， 2H, piperazine ring), 4.11 (dd, 1H, J=17.0， 5.4 Hz, - N-CH-CO), 4.33 (dd, 1H, ]=17.0, 5.4 Hz, -N-CH-CO) , 6.99〜7.05 (m， 2H， aromatic) , 7.23 (m, 1H， aromatic) , 7.38 (m， 1H， aromatic), and 8.67 (brd, 1H， -NH).
ま施 133
(2 s, 3 s) - 3 - [ [ [ [ ( Is) - 1 - [ [4—(4一フルオロフェニル） 一 1 ーピペラジニル] カルボニル] —2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3s) 一 3— [ [ [(Is- 1 - [ [4一 （2—クロ口フエニル） ー 1ーピペラジニル] カルボニル] ェチル]ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 21と同様の操作 をし、 （2s, 3s) —3— [ [ [(Is- 1 - [ [4— (2—クロ口フエニル） 一 1— ピペラジニル] カルボニル] ェチル] ァミノ] カルボニル]ォキシランカルボン酸 (0.87 g, 77.5%) を無色結晶として得た。
¾ NMR (CDC13) δ： 1.41 (d， 3H， J =6.8 Hz, -C-CHs), 2·98〜3.13 (m, 4H, piperazine ring) , 3.61 (d, IH, J=1.6 Hz, epoxy ring) , 3.63 (d， IH, J=1.6 Hz, epoxy ring) , 3.67~3.84 (m， 3H， piperazine ring) , 3.95 (m， IH, piperazine ring), 5.06 (dq, 1H， J=8.4， 6.8 Hz, -N-CH-CO) , 7.00〜7.06 (m, 2H, aromatic), 7.24 (m， IH, aromatic), 7.39 (m, 1H， aromatic), and 8.13 (d， IH, J =8.4, 一 H).
旆例 34
(2 s, 3 s) - 3- [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4一（4一フルオロフヱニル） 一 1 —ピペラジニル] カルボニル] —2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3s) 一 3— [ [ [ [ (Is) 一 1一 [ [4— (2—クロ口フエニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] —2—メ チル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 21と同様の操作をし、 （2s， 3s) — 3— [ [ [ [ (ls) — l— [ [4— (2—クロロフヱニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] —2—メチル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 （1.07 g， 77.4%) を無色結晶として得 た。
¾ NMR (CDC13) δ： 0.92 (t, 3H， 1=7.3 Hz, -C-CH3), 1.00 (d, 3H， J =6.8 Hz, - C-CH3) , 1.22 (m， 1H， -CH-C2-) , 1.54 (m， IH, -CH-C) , 1.84 (m， IH, - CH- C)， 2.97 〜3.17 (m， 4H， piperazine ring), 3.60 (d, 1H， J=l.6 Hz, epoxy ring) , 3.64 (d， IH, J=1.6 Hz, epoxy ring), 3.65~3.79 (m， 2H, piperazine ring) , 3.85〜 4.05 (m， 2H, piperazine ring), 4.98 (dd, 1H， J=9.2, 6.3 Hz, -N-CH-CO) , 7.00 〜7.06 (m, 2H, aromatic), 7.24 (m， IH, aromatic), 7.39 (m， 1H， aromatic), and 8.29 (d， IH, J=9.2, -NH). ま施 13
(2 s, 3 s) —3— [ [ [ [ (Is) — 1— [ [4一（4—フルオロフェニル） 一 1 ーピペラジニル] カルボニル] 一 2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3 s) 一 3— [ [ [2 - [ [4 ― (2—クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] ェチル] ァミノ] カル ボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 21と同様の操作をし、 (2 s, 3 s) —3— [ [ [2 - [ [4— (2—クロロフヱ二ル）一 1—ピペラジニル] カルボニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 (0.85 g， 78.9%) を無色結晶として得た。
¾ NMR (DMSO-de) δ： 2.56 (t， 2H, J=6.9 Hz, -C-CH2-C0) , 2.91〜2.98 (m， 4H， piperazine ring), 3.35 (td, 2H， J =6.9, 5.6 Hz, N-CH2-C) , 3.49 (d, 1H， J=2.0 Hz, epoxy ring), 3.59 (d, 1H， J=1.6 Hz, epoxy ring), 3.56〜3.64 (m， 2H， piperazine ring), 3.80 (m， 2H， piperazine ring), 7.07 (td, 1H， J=7.9， 1.7 Hz, aromatic), 7.15 (dd， 1H, J=7.9， 1.7 Hz, aromatic), 7.43 (dd, 1H， J=7.9, 1.7 Hz, aromatic), 7.31 (m， 1H, aromatic), 8.40 (t， 1H, J=5.6 Hz， -NH), and 13.50 (brd, 1H， -C00H) .
実施例 36
(2 s, 3 s) —3— [ [ [ [ (Is) — 1— [ [4一（4—フルオロフェニル） 一 1 —ピペラジニル] カルボニル] —2—フヱニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3s) — 3— [ [ [ [N-[[4 一 （2—クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] メチル]— N—メチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 21と同 様の操作をし、 （2s， 3 s) - 3- [ [ [ [N— [ [4一 （2—クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] メチル] — N—メチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸 （1.08 g, 74.8%) を無色結晶として得た。
¾ NMR (CDC13) δ： 3.01〜3.10 (m， 6H, piperazine ring), 3.27 (s， 3H， ― NCH3)， 3.63〜3.71 (m， 2H， -N-CH2-CO), 3.75 (d, 1H， J=1.9 Hz, epoxy ring), 3.78〜3.90 (m, 2H, piperazine ring), 4.02 (d， 1H， J=1.9 Hz, epoxy ring), 6.98〜7.05 (m， 2H, aromatic), 7.24 (m， 1H， aromatic), and 7.36 (m， 1H， aromatic) .
荬旆例 37
(2s, 3s) —3— [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4— (4—フルオロフェニル） 一 1 —ピペラジニル] カルボニル] —2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3s) - 3 - [ [ (2 s) - 2 一 [ [4一 （2—クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] — 1—ピロリ ジニル] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施例 2 1と同 様の操作をし、 （2s， 3s) — 3— [ [ (2 s) — 2— [ [4— (2—クロ口フエ二 ル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] 一 1—ピロリジニル] カルボニル] ォキシラ ンカルボン酸 （0.94 g， 7.07%) を無色結晶として得た。
¾ NMR (CDC13) δ： 1.94-2.11 (m， 2H, pyrrolidine ring), 2.17〜2.30 (m， 2H， pyrrolidine ring) , 3.06〜3.20 (m, 4H, iperazine ring; , 3.63〜3.76 (m, 2H， piperazine ring), 3.81〜3.85 (m， 5H), 4.00 (dt, 1H， J=13.7, 4.4 Hz, pyrrolidine ring), 4.96 (dd, 1H, J=7.8, 4.3 Hz, pyrrolidine ring) , 6.97〜 7.04 (m， 2H, aromatic), 7.24 (m， 1H， aromatic), and 7.37 (m， 1H， aromatic). 実删 38
(2 s, 3 s) 一 3— [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4ー（4一フルオロフェニル） 一 1 —ピペラジニル] カルボニル] —2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3 s) - 3 - [ [ [ [ ( 1 s) - 1 - [ [4一 （2—クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] —2—ァ セチルアミノメチルチオ] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチ ルエステルを用い、 実施例 21と同様の操作をし、 （2s， 3s) — 3— [ [ [ [ (1 s) — 1— [ [4— （2—クロロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] —2 ーァセチルアミノメチルチオ] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 (0.88 g, 77.9%) を無色結晶として得た。
'Η NMR (CDC13) δ： 2.05 (s， 3H, -COCH3), 2.85 (dd， 1H， J=13.9, 8.3 Hz, -C- CH-S)， 2.96〜3.16 (m， 5H), 3.69 (d， 1H， J=1.6 Hz, epoxy ring), 3.78 (d， 1H， J=1.6 Hz, epoxy ring), 3.71〜3.89 (m, 4H, piperazine ring), 4.39 (d， 2H, J=8.3 Hz, -S-CH2-N) , 5.21 (m, 1H， -N-CH-CO) , 6.97〜7.02 (m, 2H， aromatic), 7.22 (m, 1H， aromatic), 7.36 (ra, 1H, aromatic), 7.80 (d, 1H, J=8.3, -NH), and 9.00 (brd， 1H, -NH).
実施例 39
(2 s, 3 s) —3— [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4一（4一フルオロフヱニル） 一 1 —ピペラジニル] カルボニル] 一 2—フヱニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シ'ランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3s) -3 - [ [ [ [ (Is) — 1一 [ [4一 （2—クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] 一 3—メ チルチオ] プロピル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを 用い、 実施例 21と同様の操作をし、 （2s， 3s) — 3— [ [ [ [ (Is)— 1一 [[4 一 （2—クロ口フエニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] —3—メチルチオ] プ 口ピル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 (1.17 g, 80.7%) を無色結晶 として得た。
Ή醒 (CDC13) δ： 1.98 (dd， 2H， J =6.9, 6.6 Hz, -CH-C-C), 2.12 (s， 3H， - SCH3), 2.57 (dt， 2H， J =6.9, 2.3 Hz, -C-CH2-C-S) , 3.05〜3.19 (m， 4H，
piperazine ring), 3.63 (d, 1H, J=1.9 Hz, epoxy ring), 3.65 (d， 1H, J=1.9 Hz, epoxy ring)', 3.71〜3.94 (m, 4H， piperazine ring), 5.26 (m， 1H, -N-CH-CO) , 7.00〜7.06 (m， 2H， aromatic), 7.24 (m， 1H, aromatic), 7.38 (m, 1H，
aromatic), and 8.18 (d， 1H， J-8.6, -NH).
実細 40
(2s, 3 s) - 3 - [ [ [ [ ( Is) - 1 - [ [4一（4一フルオロフェニル） 一 1 ーピペラジニル] カルボニル] —2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s， 3s) -3 - [ [ [ [ (Is) 一 1— [ [4— (2—クロロフヱニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] 一 3—力 ルバモイル] プロピル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステル を用い、 実施例 2 1と同様の操作をし、 （2s， 3 s) — 3— [ [ [ [ (Is) — 1— [ [4— (2—クロ口フエニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] —3—カルバモ ィル] プロピル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 (0.14 g， 74.5%) を 無色結晶として得た。
¾ NMR (CDCh) δ： 1.85 (brd, 2H, -NH2), 2.14 (m, 1H, - C -CH-C-C0-) , 2.36 〜2.53 (m， 3H, -CH-CH2-C-CO-) , 2·89〜3.06 (m, 4H, piperazine ring), 3.57〜 3.79 (m, 6H, piperazine and epoxy ring), 5.02 (m, 1H, -N-CH-CO) , 6.96〜7.02 (m, 2H， aromatic), 7.21 (m， 1H， aromatic), 7.37 (m, 1H， aromatic), and 7.88 (brd, 1H, -NH).
実施例 41
(2 s, 3 s) 一 3— [ [ [ [ (Is) - 1 - [ [4— (4一フルオロフェニル） 一 1 ーピペラジニル] カルボニル] —2—フエニル] ェチル] ァミノ] カルボニル] ォキ シランカルボン酸ェチルエステルの代わりに、 （2s,3s) — 3— [ [ [ (Is) — 1— [ [4一（4一フルオロフェニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] — 1—シクロ ペンチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸ェチルエステルを用い、 実施 例 2 1と同様の操作をし、 （2s，3s) — 3— [ [ [ (Is) — 1— [ [4— (4—フルォ 口フエニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] — 1ーシクロペンチル] ァミノ] 力 ルボニル] ォキシランカルボン酸 （0.52 g， 55.6%) を無色結晶として得た。
¾ NMR (DMS0- de) δ： 1.61 (m, 4H, cyclopentyl), 1.87 (m, 2H, cyclopentyl), 2.22 (m， 2H, cyclopentyl), 2.97 (m, 4H, piperazine), 3.45 (d, 1H， J=1.6 Hz, epoxy ring), 3.58 (d, 1H, J =2.1 Hz, epoxy ring) , 3.60 (m， 4H, iperazine ring), 6.95〜7.20 (ra， 4H， aromatic), 8.89 (s， 1H, -NH) and 13.4 (brd, 1H, 一 C00H).
42
実施例 26で得られた （2s， 3 s) —3— [ [ [ [ (Is) — 1— [ [4一（4ーメ チルフエニルスルホニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] 一 3—メチル]ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸 （0.935 g, 2 mmol) のジクロロメタン
(15 ml) 溶液に、 0-ベンジルヒ ドロキシルァミン （0.638 g， 4.0 mmol) と N—メチ ルモルホリン （0.405 g， 4.0 mmol) を加えさらにジシクロへキシルカルボジイミ ド
(0.619 g, 3.0 mmol) のジクロロメタン （5 ml) 溶液を、 氷冷下、 滴下した。 室温 で 24時間撹拌した後、 析出物を濾去し、 ジクロロメタン （20 ml) で洗浄し、 濾液 とあわせ、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付した。 酢酸ェチル： へキサン （2 : 1) で 溶出し、 （2s， 3 s) -3- [ [ [ [ (Is) — 1一 [ [4一（4—メチルフエニルス ルホニル） 一 1ーピペラジニル] カルボニル] — 3ーメチル] ブチル] ァミノ] カル ボニル] ォキシランカルボン酸べンジルォキシアミ ド （0.86 g， 75.1%) を得た。
¾腿 (CDC13) δ： 0.84 (d, 3H, J =6.2 Hz, -C-CH3) , 0.91 (d， 3Η, J =6.5 Hz, - C-CH3) , 1·23〜1.31 (ra, 1Η， -C-CH2-C) , 1.36〜； L.58 (m， 2Η， -C-CH-C, -C-CH-C2) , 2.43 (s， 3Η， -ph-CH3) , 2.72〜2.86 (m， 2Η, piperazine ring), 3·14〜3·27 (m， 2H， piperazine ring), 3.31〜3.51 (m， 2H， piperazine ring) , 3.40 (d， 1H，
J=1.4 Hz, epoxy ring) , 3.43 (d， 1H, J=l.7 Hz, epoxy ring) , 3.63〜3.74 (m, 1H， piperazine ring), 3.84~3.98 (m, 1H, piperazine ring) , 4.80~4.90 (m, 1H， -N-CH-C0) , 4.87 (s， 3H， - O-CH2- ph)， 7.30〜7.40 (m, 8H， aromatic, 善）， 7.56〜7.66 (m， 2H， aromatic), 9.05 (s， 1H, -NH-).
伤 3
実施例 42で得られた （2s， 3 s) — 3— [ [ [ [ (Is) — 1— [ [4—（4ーメ チルフエニルスルホニル） 一 1—ピペラジニル] カルボニル] —3—メチル]ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボン酸べンジルォキシアミ ド（0.57 g， 1 mmol) のメタノール （25 ml) 溶液に、 触媒量のパラジウムカーボンを加え接触水素還元を 行った。 反応終了後、 パラジウム力一ボンを濾去し、 濾液を濃縮した後、 残留物をシ リカゲルクロマトグラフィーに付した。 酢酸ェチルで溶出し、 （2s， 3s) — 3—
[ [ [ [ (Is) — 1一 [ [4— (4—メチルフエニルスルホニル） 一 1ーピペラジニ ル] カルボニル] 一 3—メチル] ブチル] ァミノ] カルボニル] ォキシランカルボヒ ドロキサム酸 （0.18 g, 37.3%) を得た。
Ή NMR (CDC13) δ： 0.84 (d， 3H, J=5.9 Hz, -C-CH3) , 0.90 (d， 3Η， J=5.9 Hz, -C-CH3) , 1.24〜1.33 (m, 1H， -C-CH2-C) , 1·50〜1.64 (m， 2Η， -C-CH-C, -C-CH-C2), 2.42 (s， 3H， - ph- CH3)， 2.90〜3.20 (m， 4H， pi erazine ring), 3.44〜3.80 (m， 3H， piperazine ring) , 3.51 (s， 1H, epoxy ring) , 3.68 (s, 1H， epoxy ring) , 4.56〜4.66 (m, 1H， piperazine ring), 4.76〜4.90 (m, 1H， -N-CH-CO) , 7.33 (d, 2H， J=7.8 Hz, aromatic), 7.62 (dd， 2H， J=7.8, 1.7 Hz, aromatic), 7.84〜7.94
(brd， 1H, -NH-) 9.80〜： L0.40 (brd， 1H， -OH). 棚 1 翻
実施例 30の化合物 80 m g
デンプン 1 7mg
- ステアリン酸マグネシウム 3mg
以上の成分を 1錠分の材料として、 常法により錠剤に成型する。 必要に じて糖衣 を付してもょレ、。
製剤例 2 カプセル剤
実施例 25の化合物 50 m g
乳糖 1 0 Omg
デンプン 3 Omg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
以上の成分を混和し、 1カプセル分の材料として、 ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 3 注射剤
- 実施例 28の化合物 2. 5mg
塩化ナトリウム 90 Omg
1 N水酸化ナトリウム
注射用蒸留水 00m l
以上の成分を常法により混和して注射剤とする。
製剂例 4 点眼吝 II
実施例 25の化合物 50 m g
ホウ酸 700 m g
ホウ砂
塩ィ匕ナトリウム 500 mg
- ェデト酸ナトリゥム 0. 05 mg
塩化ベンザルコニゥム 0. 005mg
滅菌精製水 100m l
以上の成分を常法により混和して点眼剤とする。 発明の効果
本究明の一般式 （I) で表される化合物は、 システィンプロテア一ゼ阻害活性を有 しているため、 筋ジストロフィー、 筋萎縮症、 心筋梗塞、 脳卒中、 アルツハイマー病、 頭部外傷時の意識障害や運動障害、 多発性硬化症、 末梢神経のニューロパシー、 白内 障、 炎症、 アレルギー、 劇症肝炎、 骨粗鬆症、 高カルシウム血症、 乳癌、 前立腺癌、 前立腺肥大等の治療薬として、 あるいは癌の増殖抑制、 転移予防薬、 血小板の凝集阻 害薬として用いることができる。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （I )
Figure imgf000051_0001
〔式中、 R 1 はエステル化されていてもよいカルボキシル基または置換されていても よいカルボキサミ ドを示し、 R2は水素あるいは低級アルキル基を示すか、 または R3 あるいは R4と連結して環を形成してもよく、 R3および R4は同一または異なって水素、 置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいスルフィ ド基を示 し、 また R3と R4は連結して環を形成してもよく、 R5は式 （II)
Figure imgf000051_0002
で表わされる置換フエニル基 （式中、 R6はハロゲン原子またはアルコキシ基を示す） または式 (III)
― S02-R (πΐ) で表わされる置換スルホニル基 （式中、 R7は低級アルキル基で置換されていてもよい ァリール基または置換されていてもよいアミノ基を示す） を示し、 nは 0.または 1を 示す。 〕 で表わされる化合物またはその塩。
2 . R 1がエステル化されていてもよいカルボキシル基または、 ヒドロキシ基あるい はァラルキルォキシ基で置換されていてもよいカルボキサミ ドである請求項 1記載の 化合物またはその塩。
3 · R 2が水素またはメチル基である請求項 1記載の化合物またはその塩。
4 . R2が R3 あるいは R4と連結して形成される環がピロリジンである請求項 1記載 の化合物またはその塩。
5 . R3および R4が同一または異なって水素、 芳香環または力ルバモイル基で置換 されていてもよい低級アルキル基、 またはァシルアミノ基で置換されていてもよいス ルフィ ド基である請求項 1記載の化合物またはその塩。
6 . R3 と R4が連結して形成される環がシクロペンタンである請求項 1記載のィ匕合 物またはその塩。
7 . 式 （II) で示される置換フエニル基の R6が塩素またはフッ素である請求項 1記 載の化合物またはその塩。
8 . 式 （III) で示される置換スルホニル基の R7が低級アルキルで置換されていて もよいフエニル基またはジメチルァミノ基である請求項 1記載の化合物またはその塩。
9 . 請求項 1記載の化合物またはその塩を有効成分として含有してなる医薬。
1 0 . 請求項 1記載の化合物またはその塩を有効成分として含有してなるシスティン プロテアーゼ阻害剤。
1 1 . 請求項 1記載の化合物またはその塩を有効成分として含有してなるカルパイン 阻害剤。
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